JP2002530727A - 定量的構造活性相関におけるファーマコフォア・フィンガープリント並びにプライマリ・ライブラリの構築 - Google Patents

定量的構造活性相関におけるファーマコフォア・フィンガープリント並びにプライマリ・ライブラリの構築

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Abstract

(57)【要約】 【課題】 本発明は、改良されたファーマコフォア・フィンガープリントと、フィンガープリントを形成してこれを利用する改良された方法とを提供する。また、本発明の一態様として、ファーマコフォア・フィンガープリントを利用した構造活性相関解析を行う。 【解決手段】 所定の化合物に関するファーマコフォア・フィンガープリントにより、その化合物の構造にマッチングするファーマコフォア群を特定することができる。フィンガープリントが、エネルギ的に望ましい種々のコンホメーションにマッチングする様々なファーマコフォアを含むと考えられる。第一のコンホメーションにマッチングし、第二のコンホメーションにはマッチングしないファーマコフォアが存在する一方で、第二のコンホメーションにマッチングし、第一のコンホメーションにはマッチングしないファーマコフォアが存在する。この場合、２つのコンホメーションは、それぞれ、化合物の活性に大きく寄与する。すなわち、フィンガープリントは、任意の適当なコンホメーションにマッチングするファーマコフォアを特定する。本発明は、さらに、ケミカルスペースの高活性領域を特定し、表現し、生産的に利用する装置並びに方法を提供する。ケミカルスペースを表すものとしては、様々な表現が用いられており、さらに別のものを想定することも可能である。本発明の好適な態様では、少なくとも二種類の表現で、有用な情報が得られる。第一の表現は、ファーマコフォアの基本セットにより定義される多数の次元と、さらに、（薬理活性等の）所定の化学活性を表す１つあるいは複数の追加次元を用いるものである。第二の表現は、次元数を削減したものであり、適当な数学的手法を用いて、第一の表現から第二の表現の座標値を誘導する。第二の表現の例としては、例えば、化合物群に関するファーマコフォア・フィンガープリント/活性データを用いて、主要コンポーネント解析により得られる主要コンポーネントが挙げられる。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、化合物のファーマコフォア表現に関する。さらに詳しくは、本発明
は、ファーマコフォア・フィンガープリント並びに、構造活性相関へのファーマ
コフォア・フィンガープリントの適用に関する。また、本発明は、化合物ライブ
ラリの構築に関し、さらに詳しくは、本発明は、化合物のプライマリ・ライブラ
リの構築に関する。本発明は、また、一般的な表現で表されるケミカルスペース
において、薬剤発見等に有用なプライマリ・ライブラリの構築に役立つ活性サブ
空間（例えば、バイオ活性空間）を特定する手法に関する。
【０００２】
【発明の背景】
コンビナトリアル・ケミストリとハイスループット・スクリーニングの最近の
発展に伴い、数多くの化合物に対する実験的アプローチが可能になった（D. K.
Agrafiotis et al., Molecular Diversity, 1999, 4,1; U. Eichler et al., Dr
ugs of the Future, 1999, 24, 177; A. K. Ghose et al., J. Comb. Chem., 1,
1999, 55; E. J. Martin et al., J. Comb. Chem., 1999, 1, 32; P. R. Menar
d et al., J. Chem. Inf. Comput. Sci., 1998, 38, 1204; R. A. Lewis et al.
, J. Chem. Inf. Comput. Sci., 1997, 37, 599; M. Hassan et al., Molecular
Diversity, 1996, 2, 64; M. J. McGregor et al., J. Chem. Inf. Comput. Sc
i., 1999, 39, 569; R. D. Brown, Perspectives in Drug Discovery and Desig
n, 1997, 7/8, 31参照。以上を本明細書に参考文献として組み入れる）。このた
め、数多くの化合物に関する演算特性を解析する技術が、薬剤開発において、ま
すます重要になってきている。特定ライブラリ、すなわち、標的ライブラリの構
築並びにプライマリ・ライブラリの構築という２つの適用例では、数多くの化合
物に関する演算特性の解析により、薬剤設計にとって特に重要な情報を提供する
ことができる。
【０００３】 標的ライブラリの構築は、本質的には、スキャフォールド（３次元構造モチー
フ）設計とビルディングブロックの選択に定量的構造活性相関（QSAR）を利用す
る計算化学と分子モデルの技術を発展させたものである。QSARでは、分子記述子
（デスクリプタ）を算出し、この分子記述子を用いて、個々の標的に対する生理
活性を予想するモデルを構築する。
【０００４】 プライマリ・ライブラリを利用して、レセプタ（受容体）やリガンド（受容体
に結合するもの）の構造に関する情報を必要とすることなく、１つあるいは複数
の標的に対する活性化合物を生成することが可能である。また、多くの構造的に
無関係な多様な標的に対して、プライマリ・ライブラリのスクリーニングを行う
ことができる。さらに、薬剤活性分子の重要な活性であるリガンド結合に無関係
な特性である、最適の吸収、分布、代謝、排泄（ADME）、並びに、毒性プロファ
イルを有する化合物の生成にプライマリ・ライブラリを利用することも可能であ
る。
【０００５】 さらに、構造的に関連のある化合物群に対して活性のある化合物の同定に、中
間ライブラリを用いることも可能である。従って、中間ライブラリは、標的ライ
ブラリとプライマリ・ライブラリの２つに特徴的な特性をあわせもつ。
【０００６】 分子構造を特徴づける記述子群の特定は、数多くの化合物を解析するプロセス
では重要な工程である。数多くの記述子が提案されているが、分子構造へのアプ
ローチに応じて、これらを分類することができる（M. Hassan et al., Molecula
r Diversity, 1996, 2, 64; M. J. McGregor et al., J. Chem. Inf. Comput. S
ci., 1999, 39, 569; R. D. Brown, Perspectives in Drug Discovery and Desi
gn, 1997, 7/8, 31参照。以上は先に本明細書に参考文献として組み入れた。R.
D. Brown et al., J. Chem. Inf. Comput. Sci. 1996, 36, 572; R. D. Brown e
t al., J. Chem. Inf. Comput. Sci. 1996, 37, 1; D. E. Patterson et al., J
. Med. Chem. 1996, 39, 3049; S. K. Kearsley et al., J. Chem. Inf. Comput
. Sci. 1996, 36, 118参照。以上を本明細書に参考文献として組み入れる）。１
次元（１D）特性は、分子量やclogP等の全体的な分子特性をあらわす。２次元特
性（２D）には、分子の機能性や結合性が含まれる。２D記述子の実例としては、
MDLサブストラクチャーキー（MDL Information Systems Inc., 14600 Catalina
St., San Leandro, CA 94577） (M. J. McGregor et al., J. Chem. Inf. Compu
t. Sci., 1997, 37, 443参照。これを本明細書に参考文献として組み入れる)や
ＭＳＩ50記述子（Molecular Simulations Inc., 9685 Scranton Road, San Dieg
o, CA 92121-3752）が挙げられる。例えば、薬剤化合物に対する要件を特定する
際に有用な、周知の５つの法則は、１次元記述子及び２次元記述子から導かれる
（C. A. Lipinski et al., Advanced Drug Delivery Reviews, 1997, 23, 3参照
。これを本明細書に参考文献として組み入れる）。
【０００７】 ３次元記述子（３D）の算出には、適度なエネルギを有する少なくとも１つの
３次元構造体が必要である。更に、複数のコンホメーション（立体配座）からの
寄与を考慮にいれて、３次元記述子を算出してもよい。また、リガンド結合にお
いて重要な特徴に基づいて、あるいは、その他の重要な所望の特徴に応じて、記
述子を選択するようにしてもよい。あるいは、数多くの化合物群の解析に多数の
記述子を用いる場合には、主要コンポーネント解析（ＰＣＡ）や部分最小２乗法
（ＰＬＳ）等の統計手法により最少数の重要な記述子群を求めればよい。
【０００８】 ファーマコフォア（薬の担体）のスクリーニングは、コンピュータ支援薬剤デ
ザインにおいて、ルーチンとして行われている手法である（P. W. Sprague et a
l., Perspectives in Drug Discovery and Design, ESCOM Science Publishers
B. V., K. Muller, ed. 1995, 3, 1; D. Barnum et al., J. Chem. Inf. Comput
. Sci., 1996, 36, 563; J. Greene et al., J. Chem. Inf. Comput. Sci., 199
4, 34, 1297参照。以上を本明細書に参考文献として組み入れる）。ファーマコ
フォアのスクリーニングは、ハイスループット・スクリーニングとコンビナトリ
アル・ケミストリとにより与えられる数多くの化合物の解析に有効であると考え
られる。ファーマコフォアの概念は、水素結合やイオン化，疎水性結合等の分子
認識で観察される相互作用に基づく。ファーマコフォアは、リガンド群と１つの
生物学的標的との間の共通相互作用を表わす特異的なコンホメーション（例えば
、三角形）における官能基群の種類（例えば、芳香族中心、マイナス電荷中心、
水素結合供与体等）として定義される。この定義において、ファーマコフォアは
、立体的な記述子（３Ｄ記述子）である。
【０００９】 ファーマコフォアのスクリーニングを実行する市販のソフトウェアシステムと
しては、例えば、Catalyst（Molecular Simulations Inc.製9685 Scranton Road
, San Diego, CA 92121-3752）(P. W. Sprague et al., Perspectives in Drug
Discovery and Design, ESCOM Science Publishers B. V., K. Muller, ed. 199
5, 3, 1; D. Barnum et al., J. Chem. Inf. Comput. Sci., 1996, 36, 563; J.
Greene et al., J. Chem. Inf. Comput. Sci., 1994, 34, 1297参照）やChem-X
のChemDiverseモジュール（Chemical Design Ltd.製、Roundway House, Cromwel
l Park, Chipping Norton, Oxfordshire, OX7 5SSR, U.K.）（S. D. Pickett et
al., J. Chem. Inf. Comput. Sci., 1996, 36, 1214参照。これを本明細書に参
考文献として組み入れる）が挙げられる。ただし、残念ながら、これらのソフト
ウェアシステムの利用にあたっては、製造者が所有する閉鎖的なデータベースシ
ステムへの化合物の登録が義務づけられている。
【００１０】 ファーマコフォア・フィンガープリントは、種々の距離範囲を有する様々な種
類のファーマコフォアによりファーマコフォアの基本セットを構成する上述のア
プローチを拡張したものである。ファーマコフォアの基本セットを化合物群に適
用して、リガンド−レセプタ結合において重要な特徴を示す記述子であるファー
マコフォア・フィンガープリントを生成する。ファーマコフォア・フィンガープ
リントに関してはA. C. Good et al., J. Comput. Aided Mo. Des., 1995, 9, 3
73; J. S. Mason et al., Perspective in Drug Discovery and Design, 1997,
7/8/, 85; S. D. Pickett et al., J. Chem. Inf. Comput. Sci., 1998, 38, 14
4; S. D. Pickett et al., J. Chem. Inf. Comput. Sci., 1996, 36, 1214; C.
M. Murray et al., J. Chem. Inf. Comput. Sci., 1999, 39, 46; J. S. Mason
et al., J. Med. Chem., 1999, 39, 46; S. D. Pickett et al., J. Chem. Inf.
Comput. Sci., 1998, 38, 144; R. Nilakantan et al., J. Chem. Inf. Comput
. Sci., 1993, 33, 79 に詳述されている。また、構造活性相関への適用に関し
ては、X. Chen et al., J. Chem. Inf. Comput. Sci., 1998, 38, 1054に報告さ
れている。以上の各々を本明細書に参考文献として組み入れる。
【００１１】 算出された分子記述子は、いくつかの所望の特徴を有している。記述子は、分
子類似性の定量的な目安を与えるものであることが望ましい。実験的に測定可能
な特性に関連づけることにより、分子記述子の用途が広がる。例えば、ｌｏｇＰ
の演算値を可能な限り測定値に近づけることができる。生物学的標的に対するリ
ガンドの結合は、薬剤デザインにおける重要な特性である。標的の構造が（例え
ば、ドッキング演算を用いることで）利用できる場合には、リガンドの結合を明
確に計算することができる。しかし、通常は、リガンドの結合を、独立変数とみ
なせる、もっと簡単な算出特性から推定する場合が多い。コンホメーションの情
報を含む記述子は、生理活性を推測するより優れたツールとなる。また、３D記
述子の方が、２D記述子よりも優れていると考えられる。ただし、２D記述子が３
D記述子よりも実際上優れている場合もあるので、これを実証することは困難で
ある。
【００１２】 ３次元ファーマコフォア・フィンガープリントは、単一の標的に対する活性に
化学構造を関係づける場合に有用である。特徴的な活性を有する既知リガンド群
から、一種類のファーマコフォア仮説あるいは少数の異なったファーマコフォア
仮説を誘導することができる。ファーマコフォア・フィンガープリントを利用し
て得られたファーマコフォア仮説を化合物データベースを用いた数理的なスクリ
ーニングにかけて、実際の生物学的スクリーニング用の化合物を選択する。理論
的には、この記述子を用いて選択された化合物は、ランダムに（無作為的に）選
択された化合物よりも、高い割合で、所定の生物学的標的に結合すると考えられ
る。すなわち、ファーマコフォア・フィンガープリント記述子に基づくリガンド
結合予測により、様々な生物学的レセプタに対するQSAR（定量的構造活性相関）
解析を行うことができる。３次元ファーマコフォア・フィンガープリントを用い
て開発された構造活性の相関関係は、単一の標的に対して、高いアフィニティ（
親和性）と特異性で結合する化合物からなる標的ライブラリの構築に重要な意味
を持つ。
【００１３】 ファーマコフォア・フィンガープリントの有用性並びに情報性から、この記述
子がプライマリ・ライブラリの構築においても有用であることがわかる。薬剤の
プライマリ・ライブラリ構築を成功させるためには、いくつかの条件を満たす必
要がある。第一の条件は、適切に構築された薬剤プライマリ・ライブラリが、様
々な生物学的標的に対して活性を有する化合物を含むことである。第二の条件は
、薬剤プライマリ・ライブラリが、レセプタやリガンドの構造に関する知識を必
要とすることなく、ある生物学的標的に結合する最大数の化合物を与えることで
ある。第三の条件は、薬剤プライマリ・ライブラリが、高い特異性で生物学的標
的に結合する化合物を与えることである。最後の条件は、薬剤プライマリ・ライ
ブラリが、生物学的標的への結合に無関係な、吸収、分布、代謝、排泄等の薬剤
特性を最適化することである。すなわち、この意味から、プライマリ・ライブラ
リは、測定可能レベルの生理活性を有する化合物に類似の特性分布を有する一群
の化合物を与えることが望ましい。この結果、ケミカルスペース（化学空間）と
「バイオ活性空間」と称されるサブ空間とを概念的に区別することが可能になる
。また、同様に、分子の多様性を最大にすることと、バイオ活性空間の最適な範
囲を特定することの違いも明確にすることができる。
【００１４】 ファーマコフォアのアプローチを採用するか否かにかかわらず、数多くの化合
物を用いた新しいスクリーニングの手法が現代の薬剤研究においてその重要性を
増していくにつれて、生理活性、分子多様性、並びに、薬剤に特徴的な特性に分
子記述子を関連づけるための方法の開発・改良が強く求められている。すなわち
、本発明の目的は、分子記述子を生理活性に関連づけ、膨大なデータ群に簡単に
適用可能な、数理的に効率のよい方法を提供することである。さらに、本発明の
目的には、このような方法を用いることにより、最適な特性分布を有するコンビ
ナトリアル・ライブラリの構築に利用可能な、バイオ活性分子の重要な特性を定
義するプライマリ・ライブラリを与えることにある。
【００１５】
【発明の概要】
本発明は、改良されたファーマコフォア・フィンガープリントと、フィンガー
プリントを形成し、これを利用する改良された方法と、を提供する。また、本発
明の一態様として、ファーマコフォア・フィンガープリントを利用した構造活性
相関解析を行う。所定の化合物に関するファーマコフォア・フィンガープリント
により、その化合物の構造にマッチングするファーマコフォア群を特定すること
ができる。フィンガープリントが、エネルギ的に望ましい種々のコンホメーショ
ンにマッチングする様々なファーマコフォアを含むことが好ましい。第一のコン
ホメーションにマッチングし、第二のコンホメーションにはマッチングしないフ
ァーマコフォアが存在する一方で、第二のコンホメーションにマッチングし、第
一のコンホメーションにはマッチングしないファーマコフォアが存在する。この
場合、２つのコンホメーションは、それぞれ、化合物の活性に大きく寄与する。
すなわち、フィンガープリントは、任意の適当なコンホメーションにマッチング
するファーマコフォアを特定する。
【００１６】 フィンガープリントを定義するために利用可能なファーマコフォアが「基本セ
ット」由来のものであることが望ましい。すなわち、本発明の１つの形態は、フ
ァーマコフォアの基本セットである。基本セットに含まれる各々のファーマコフ
ォアは、少なくとも３つの空間的に離れたファーマコフォア中心を含むことを特
徴とする。各ファーマコフォア中心は、（i）空間位置と（ii）ある化学特性を
特定する所定のファーマコフォア型とを含むことを特徴とする。基本セットのフ
ァーマコフォア型には、少なくとも、水素結合受容体（アクセプター）、水素結
合供与体（ドナー）、マイナス電荷中心、プラス電荷中心、疎水性中心、芳香族
中心、ならびに、他のいずれのファーマコフォアの型にも入らないデフォルトカ
テゴリが含まれる。基本セットの最後のカテゴリ（すなわち、デフォルトカテゴ
リ）を用いることにより、ファーマコフォア・フィンガープリントに基づく構造
活性相関の予測能力を高めることができる。部分原子電荷のようなパラメータに
基づいて、デフォルトカテゴリを、さらに、サブカテゴリに分類するようにして
も良い。
【００１７】 ファーマコフォア中心の空間位置を、隣接するファーマコフォア中心間の隔絶
距離、あるいは、より好ましくは、隔絶距離範囲として与えるようにしてもよい
。例えば、ファーマコフォアが、各々、３つのファーマコフォア中心を有するよ
うな構成でもよい。また、中心の位置が、原子の位置あるいは（例えば、芳香族
中心の場合）環セントロイドの位置に対応するようにしてもよい。
【００１８】 基本セットは、活性に影響を与える可能性のあるファーマコフォアの大部分を
含むのに充分な大きさと多様性を有していることが好ましい。例えば、基本セッ
トが、少なくとも５０００の異なったファーマコフォアを含む、より好ましくは
、１０，０００の異なったファーマコフォアを含む構成でもよい。
【００１９】 ファーマコフォア・フィンガープリントは、好ましくは、ビット列であり、種
々のファーマコフォアに対応する個々のビットにより基本セットが形成される。
例えば、基本セットに５０００のファーマコフォアが含まれる場合、フィンガー
プリントは５０００ビットであり、各ビットの位置が、基本セットに含まれる各
々のファーマコフォアに対応する。例えば、値「１」に設定されたビット位置は
、該当するファーマコフォアが、フィンガープリントの対象である化合物の構造
にマッチングすることを示す。また、値「０」に設定されたビット位置は、該当
するファーマコフォアが、対象化合物の構造にマッチングしないことを示す。こ
の例では、「１」に設定されたビット位置の集合が、対象化合物にマッチングす
るファーマコフォアの集合になる。記憶容量の節約のために、ビット列を圧縮し
てもよい。
【００２０】 本発明で用いられるファーマコフォア・フィンガープリントは、以下のステッ
プを備える方法で作成される。すなわち、ファーマコフォア・フィンガープリン
トの作成方法は、（a）所定の化合物を表す機械読み取り可能な３次元表現を入
力するステップと、（b）各々異なる化学特性を規定するファーマコフォア型を
、前記化合物の３次元表現における位置に割り当てるステップと、（c）前記化
合物の対象コンホメーションを選択するステップと、（d）ファーマコフォア型
に関係づけられた３以上の空間的に隔たったファーマコフォア中心を各々有する
ファーマコフォアからなるファーマコフォアの基本セットを、化合物の対象コン
ホメーションと比較して、マッチングするものを特定するステップと、（e）前
記化合物と前記基本セットに含まれるファーマコフォアとのマッチングに基づき
、ファーマコフォア・フィンガープリントを作成するステップと、を備える。通
常、ステップ（a）ないしステップ（e）を繰り返して実行し、フィンガープリン
トの対象となる化合物群に含まれるすべての化合物に対するファーマコフォア・
フィンガープリントを作成する。ファーマコフォア・フィンガープリントは、好
ましくは、ビット列であり、種々のファーマコフォアに対応する個々のビットに
より基本セットが形成される。この場合、フィンガープリントを圧縮してもよい
。
【００２１】 所定の化合物の機械読み取り可能な３次元表現は、前記化合物中に含まれる原
子、原子の相対的な空間位置、並びに、前記化合物中に含まれる結合の結合次数
を規定する。ファーマコフォア型を化合物内の位置に対応させる場合、芳香族中
心ファーマコフォア型を、前記化合物の３次元表現における芳香族環内部の位置
に対応させるようにしてもよい。この場合、水素結合受容体、水素結合供与体、
マイナス電荷中心、プラス電荷中心、および、疎水性中心等の他のファーマコフ
ォア型は、前記化合物の３次元表現における原子の位置に対応させる。
【００２２】 ファーマコフォアの基本セットを化合物の対象コンホメーションと比較して、
マッチングするものを特定するステップは、化合物の対象コンホメーションに含
まれるファーマコフォア型に対応づけられた位置と同一の相対的な位置に存在す
る同一のファーマコフォア型を有するファーマコフォアを、基本セット内で、特
定することにより実行される。
【００２３】 化合物の３次元表現に含まれる結合を回転することにより、化合物のコンホメ
ーションを調整することが望ましい。対象となる化合物が、基本セットとの比較
、マッチングに際して考慮すべきコンホメーションを複数有している場合がある
。この場合、化合物の３次元表現に含まれる複数の結合を繰り返し回転すること
により、これら複数のコンホメーションを実現できる。
【００２４】 ファーマコフォア・フィンガープリントを構造記述子として用いて、構造活性
相関を実行することができる。したがって、本発明の別の態様は、化合物に関す
る構造活性相関解析を実行する方法を提供することである。この方法は、（a）
トレイニングセットに含まれる化合物のファーマコフォア・フィンガープリント
で、各々、ファーマコフォアの３次元の重なりを規定するファーマコフォア・フ
ィンガープリントを入力するステップと、（b）前記トレイニングセットに含ま
れる化合物の活性値を入力するステップと、（c）フィンガープリントを活性値
に関連づける関数を用いて、構造活性相関を実行するステップと、を備える。構
造活性相関を実行した後、「テストセット」に含まれる化合物のフィンガープリ
ントを用いて、構造活性相関の妥当性を評価するようにしてもよい。測定可能な
物理特性あるいは化学特性のうち任意のものを活性として利用可能であるが、現
在のところ、生理活性が最もよく用いられている。生理活性は、例えば、トレイ
ニングセットに含まれる化合物に対する結合アフィニティ（親和性）として表す
ことができる。
【００２５】 任意の適当な関数を用いて、フィンガープリントを構造活性相関における活性値
に関係づけることができる。例えば、回帰関数を用いることができる。回帰関数
の特に望ましい例としては、部分最小２乗法が挙げられる。他に、ニューラルネ
ットワーク（神経回路網）や遺伝的アルゴリズムも好適に用いられる。
【００２６】 以上のようにして本発明の方法で実行される構造活性相関は、様々に適用可能
である。重要な適用例の１つとして、化合物のプライマリ・ライブラリあるいは
標的ライブラリを構築するために、化合物群をスクリーニングする際に、構造活
性相関が利用される。
【００２７】 本発明は、さらに、ケミカルスペース（化学空間）の高活性領域を特定し、表
現し、生産的に利用する装置並びに方法を提供する。ケミカルスペースを表すも
のとしては、様々な表現が用いられているおり、さらに別のものを想定すること
も可能である。本発明の好適な態様では、少なくとも二種類の表現で、有用な情
報が得られる。第一の表現は、ファーマコフォアの基本セットにより定義される
多数の次元と、さらに、（薬理活性等の）所定の化学活性を表す１つあるいは複
数の追加次元を用いるものである。第二の表現は、次元数を削減したものであり
、適当な数学的手法を用いて、第一の表現から第二の表現の座標値を誘導する。
第二の表現の例としては、例えば、化合物群に関するファーマコフォア・フィン
ガープリント/活性データを用いて、主要コンポーネント解析により得られる主
要コンポーネントが挙げられる。
【００２８】 適当な「変換」法により、第一表現と第二表現の間の変換を行うようにしても
よい。「調査対象」とした一群の化合物に含まれる化合物に関するファーマコフ
ォア・フィンガープリントをケミカルスペースの第二の表現に変換する場合には
、スクリーニングを実行して、これらの化合物のうち高活性を有するものを抽出
する。高活性領域内に存在する化合物は所望の活性をもち、一方、高活性領域外
に存在する化合物は所望の活性をもたないと考えられる。高活性領域内の化合物
を選択して、高活性領域の特異性に応じて、プライマリ・ライブラリ、あるいは
、より限定されたライブラリ（例えば、特定ライブラリ）を作成するようにして
もよい。
【００２９】 本発明の別の態様は、ケミカルスペース内で所定の活性を有する１つあるいは
複数の領域の特定である。最初に、所定の活性に関係する化合物からなる化合物
の「リファレンス（参照）」セットを準備する。つぎに、リファレンスセットの
ファーマコフォア・フィンガープリントを作成する。その後、リファレンスセッ
トのファーマコフォア・フィンガープリントを所定の活性に関連づける。この場
合、所定の活性に関連づけられるケミカルスペースの少なくとも１つの領域を特
定することが望ましい。関連づけの工程では、さらに、所定の表現で表されるケ
ミカルスペースを削減された次元数で表される空間に変換するようにしてもよい
。
【００３０】 たとえば、薬理活性のような生理活性を所定の活性としてもよい。あるいは、
吸収、分布、経口生物学的利用率、代謝、排泄等の、生物学的標的への結合に無
関係な特性を所定の活性としてもよい。薬理活性を所定の活性とした場合、リフ
ァレンスセットには薬理活性化合物が含まれる。この場合、薬理活性化合物のデ
ータベースのサブセットをリファレンスセットとしてもよい。例えば、リファレ
ンスセットは、ＭＤＬ Drug Data Reportを構成する化合物である。あるいは、
ＭＤＬ Drug Data Reportのサブセットをリファレンスセットとしてもよい。ま
た、生理活性分子で構成される他のデータセットをリファレンスセットとしても
よい。
【００３１】 炭素、窒素、酸素、水素、イオウ、リン、フッ素、臭素、塩素、ヨウ素原子の
いずれか、あるいはその混合物のみを含む所定の分子量範囲（約２００ダルトン
から約７００ダルトンの範囲）の化合物を選択することにより、薬理活性化合物
のデータベースからサブセットを準備するようにしてもよい。例えば、データベ
ースに含まれる１つの化合物の構造表現と別の化合物の構造表現との間のTanimo
to係数が設定値（例えば、約０．８）よりも大きい場合には、その化合物をサブ
セットから除外するようにしてもよい。
【００３２】 任意の適当な数学的手法を用いて、リファレンスセットのファーマコフォア・
フィンガープリントをケミカルスペースにおける所定の活性に関係づけることが
できる。特に好ましい手法は、関連づけと同時にケミカルスペースの次元数も削
減する主要コンポーネント解析である。他に、バックプロパゲーション・ニュー
ラルネットワーク（逆誤差伝搬神経回路網）、部分最小２乗法、多重直線回帰、
遺伝的アルゴリズム等の適当な手法を用いてもよい。
【００３３】 また、ファーマコフォア・フィンガープリントを所定の活性に関連づける場合
に、ケミカルスペースを表す表現を、ファーマコフォア基本セットの各構成要素
がケミカルスペースの次元に対応する第一の表現から、主要コンポーネントがケ
ミカルスペースの次元に対応する第二の表現に変換するようにしてもよい。例え
ば、主要コンポーネントを次元軸とするケミカルスペースの第二の表現で、リフ
ァレンスセットの化合物を表示するようにしてもよい。
【００３４】 本発明のさらに別の態様は、化合物ライブラリの作成である。まず、（可能な
らば、上述の方法にしたがって）所定の活性を有する１つあるいは複数の領域を
ケミカルスペース内で特定する。次に、ライブラリ用の調査対象とした一群の化
合物（以下、調査セットという）に含まれる化合物のファーマコフォア・フィン
ガープリントを準備する。その後、調査対象セットに含まれる化合物のうち、所
定の活性を有する１つあるいは複数の領域内に存在するファーマコフォア・フィ
ンガープリントを有する化合物のサブセットを特定する。サブセットが、化合物
ライブラリを構成する。ケミカルスペース内で所定の活性を有する１つあるいは
複数の領域と実質的にオーバーラップする調査セットの構成要素を特定すること
により、調査セット化合物のサブセットを選択してもよい。例えば、ライブラリ
がプライマリ・ライブラリで、ケミカルスペース内で所定の活性を有する１つあ
るいは複数の領域は、複数の治療活性にまたがるような構成でもよい。
【００３５】 また、本発明は、調査セットの化合物の中からサブセットを選択する一般的な
方法を提供する。この方法は、例えば、遺伝的アルゴリズムであり、（a）調査
対象とした一群の化合物（以下、調査対象セットという）の中から対象サブセッ
トをランダムに抽出するステップと、（b）対象サブセットと、ケミカルスペー
スの所定領域内のリファレンスセットとのオーバーラップ（重なり）を算出する
ステップと、（c）算出されたオーバーラップに基づいて、調査対象セットの化
合物の中から抽出された現対象サブセットあるいは前対象サブセットのいずれか
を選択するステップと、（d）選択されたサブセットの突然変異を実行し、その
構成要素を交換するステップと、（e）オーバーラップが収束するまでステップ
（b）ないしステップ（d）を繰り返して行うステップと、を備える。例えば、グ
リッド（格子）により、ケミカルスペースをセルに分割してもよい。この場合、
グリッド内の各セルに関してオーバーラップを算出して、それを平均する。
【００３６】 本発明のさらに別の態様は、機械読み取り可能な媒体上に記憶されるケミカル
スペースの表現を実現するコンピュータプログラム製品である。ケミカルスペー
スの表現は、ファーマコフォア・フィンガープリントとリファレンスセットの化
合物の中から選択された複数の化合物に関する活性から誘導される１つあるいは
複数の主要コンポーネントに関する位置により、化合物を同定する。また、ケミ
カルスペースの表現は、所定の活性を有する１つあるいは複数の領域を規定する
。
【００３７】 本発明の上述した、あるいは、他の特徴や利点を、以下、関連する図面を参照
しながら説明する。
【００３８】
【好適な実施例の詳細な説明】
以下、さらに理解を深めるために、本発明を、図面を参照しながら、説明する
。好適な実施例に関して本発明を詳述するが、本発明は以下の実施例に何ら限定
されるものではなく、本発明の要旨の範囲内で、様々に、変更、変形可能である
。
【００３９】 図１は、ファーマコフォア・フィンガープリントを作成し、作成されたファー
マコフォア・フィンガープリントを構造活性相関（例えば、定量的構造活性相関
（ＱＳＡＲ））に適用する処理を示すフローチャートである。結果として得られ
た構造活性相関を用いて、特定ライブラリを構築する。図１には、本発明で利用
される重要な演算処理の概要を示す。
【００４０】 図１の処理が開始されると、まず、ステップ１で、ファーマコフォア・フィン
ガープリントのためのトレイニングセットを特定する。トレイニングセットは、
最終的には、構造活性相関作成のために用いられる。トレイニングセットは、例
えば、２００の構造的に多様な化合物の集合であり、そのうち１００は、標的Ａ
に結合することが、また、残りの１００は、標的Ａに結合しないことが知られて
いる。
【００４１】 次に、ステップ３で、トレイニングセットに含まれる各化合物に関してファー
マコフォア・フィンガープリントを作成する。この工程に関しては、図２を参照
して詳細に後述する。作成されたファーマコフォア・フィンガープリントにより
、１つあるいは複数のコンホメーションを有する化合物の構造を、簡便に表すこ
とができる。ファーマコフォアの基本セットに対して、対象となる化合物のコン
ホメーションをマッチングさせることにより、フィンガープリントが作成される
。
【００４２】 フィンガープリント作成が完了した後、ステップ５で、構造活性モデルを形成
する。モデル形成のために、適当な手法で、トレイニングセット化合物の活性と
フィンガープリントを入力する。ここで、フィンガープリントは、構造記述子（
デスクリプタ）として機能する。次に、活性をファーマコフォア構造に相関させ
たモデルを作成する。例えば、ニューラルネットワーク（神経回路網）、遺伝的
アルゴリズム、回帰法等の手法により、ファーマコフォア・フィンガープリント
を生理活性に相関させる。好適な一例として、回帰法の一手法である部分最小２
乗法（ＰＬＳ）を用いて、活性とファーマコフォア・フィンガープリントを関連
づけるようにしてもよい。
【００４３】 ステップ５で作成されたモデルの妥当性を、ステップ７で、化合物のテストセ
ットを用いて評価することが望ましい。妥当性の評価は、作成されたモデルの予
測能力を確認することにより行われる。このため、化合物のテストセットには、
トレイニングセット以外の化合物が含まれる。テストセットの化合物の活性は既
知であるか、あるいは、合理的に予測可能なものであればよい。テストセットの
ファーマコフォア・フィンガープリントを作成して、ステップ５で形成されたモ
デルに入力する。モデルは、ファーマコフォア・フィンガープリントに基づいて
、活性の予測を行う。よいモデルであれば、正確に活性を予測することができる
。予測能力は、テストセットに対するモデルのクロス評価結果（ｑ2 ）で測定さ
れる。ただし、トレイニングセットの活性データに関連づけたモデルの能力は、
ノンクロス評価結果（ｒ2 ）で測定される。
【００４４】 テストセットにより、作成されたモデルが充分に高い予測能力を有していると
判定された場合には、そのモデルの「妥当性が評価され」、活性の予測に用いる
ことができる。逆に、作成されたモデルがテストセットの活性予測に不適切であ
った場合には、モデルをリファインするか、あるいは、捨てる。例えば、トレイ
ニングセットを変更してもよいし、あるいは、別の回帰手法を採用してもよい。
【００４５】 モデルの妥当性が評価された場合には、図１のステップ９で、ファーマコフォ
アモデルを用いて、ライブラリあるいはコーポレートデータベースのデザインお
よび／あるいはスクリーニングを行う。例えば、モデルを用いて、コンビナトリ
アルライブラリやコーポレートデータベースを数理的にスクリーニングして、生
理活性化合物のアナログ（類縁体）を見つける。類似のファーマコフォア・フィ
ンガープリントを有する分子は、通常、類似の活性を有する。ただし、２つの化
合物間のファーマコフォア類似性あるいは非類似性のすべてが活性に関係するわ
けではない。ステップ５で作成され、ステップ７で評価された構造活性モデルに
より、ファーマコフォア類似性／非類似性の中で活性と関係するものを、関係し
ないものと識別する。活性に関係するファーマコフォア情報を用いて、ライブラ
リをデザインする。
【００４６】 ファーマコフォア・フィンガープリントは、構造活性モデル以外の観点からも
、かなりの重要性をもつ。Tanimoto係数は、２つの分子のファーマコフォア・フ
ィンガープリントの類似性測定に便利な方法である。簡単に説明すると、Tanimo
to係数は、N1&2/(N1 + N2 − N1&2) と定義される。ここで、N1は、ビットスト
リング１に設定されたビット数であり、 N2は、ビットストリング２に設定され
たビット数である。また、 N1&2 は、ビットストリング１とビットストリング２
とのブールAND 演算により形成されたビットストリングに設定されたビット数で
ある。すなわち、 N1&2 は、ビットストリング１とビットストリング２が共有す
るビット数である。 ライブラリを構成する要素の候補と生理活性分子との間のT
animoto係数により、その候補の潜在値がおおまかに最初の指標として示される
。ただし、ファーマコフォア・フィンガープリントがかなりの程度オーバーラッ
プする場合には、外見上構造が非類似の化合物でも類似の生理活性を持つことが
ある。すなわち、ファーマコフォア・フィンガープリントにより、化合物間の隠
された構造類似性の特定が可能になる。
【００４７】 上述したように、モデル作成の最初の段階として、化合物のトレイニングセッ
トを注意深く選択する必要がある。一般的にいって、トレイニングセットに含ま
れる各構成要素は、合成され、既知の活性を有するものならば、いかなる化合物
でもかまわない。ただし、トレイニングセットに含まれる化合物は、構造的に多
様であり、広い範囲に異なる生理活性を有し、標的にかなりの特異性をもつもの
でなければならない。構造および活性が大きく異なっていれば、作成されたモデ
ルの妥当性を高めることができるし、また、トレイニングセットに含まれる化合
物が同一のファーマコフォア・フィンガープリントを持ちながら異なった生理活
性を有するという負の可能性を減少させることができる。トレイニングセットに
含まれる化合物のうちかなりの割合のものは不活性である必要がある。これによ
り、活性を制御する構造特性が明確に特定可能になる。表面的な構造類似性を有
する一方、非常に異なった活性を持つ化合物群が、モデル作成に望ましい。
【００４８】 例えば、トレイニングセットが、連続的に分布するリガンドアフィニティ値（
ＩＣ50あるいはＥＣ50）からなる生理活性値を有する構造的に多様なリガンドか
ら構成されるようにしてもよい。トレイニングセットに含まれる各化合物の生理
活性の大きさのオーダーが数次にわたっていることが望ましい。この場合、所定
の生物学的標的（例えば、エストロゲンレセプタ）に対するリガンドアフィニテ
ィから、リガンドの生理活性値が誘導される。
【００４９】 別のアプローチとして、トレイニングセットに含まれる各化合物を活性か不活
性かで規定するようにしてもよい。この場合には、正確な活性値は用いない。例
えば、１．０と０．０のような所定の数値を活性グループと不活性グループに割
り当てる。この手法は、活性測定値の精度が限られている場合などに適している
。例えば、生理活性に関して、プライマリ・ライブラリの最初のスクリーニング
で、化合物を活性グループと不活性グループに分類する。実際には、活性化合物
は、所定の閾値以上の活性値（例えば、アフィニティ値（ＩＣ50あるいはＥＣ50
））を有する。例えば、代表的なアッセイで、１．０ m以上のアフィニティ値を
有する化合物を活性とし、１．０ m未満のアフィニティ値を有するリガンドを不
活性としてもよい。
【００５０】 図１に示したように、ステップ３で、トレイニングセットに含まれる各化合物
のフィンガープリントが実行される。フィンガープリントにより、対象となる化
合物の構造を表すファーマコフォアのリストが作成される。フィンガープリント
を以下の手順で実行するようにしてもよい。まず、ファーマコフォア型（例えば
、マイナス電荷、水素結合供与体、疎水性領域等）をフィンガープリントの対象
となっている化合物のサブストラクチャー（例えば、原子）に対応づける。次に
、対象構造のエネルギ的に妥当なコンホメーションすべてを規定して、ファーマ
コフォア基本セットとのマッチングを行う。マッチングは、ファーマコフォア基
本セットに含まれる構成要素と各妥当なコンホメーションとを比較することによ
り行われる。対象コンホメーションに含まれるファーマコフォア中心間の距離を
測定して、基本セットに含まれるファーマコフォアのいずれかにマッチングする
可能性のあるマッチング候補を求める。対象コンホメーションに含まれるファー
マコフォア候補が基本セットに含まれるファーマコフォアとマッチングした場合
には、対象構造に関するファーマコフォア・フィンガープリントに登録する。対
象構造に関して規定されたすべてのコンホメーションと基本セットとの比較を行
うことにより、その対象構造に関するファーマコフォア・フィンガープリントを
完成させる。
【００５１】 図２は、ファーマコフォア・フィンガープリントを作成する好適な方法の詳細
を示すフローチャートである。適切に構成されたディジタルコンピュータ等を用
いて、フィンガープリントを規定する工程を自動化することが望ましい。
【００５２】 まず、ステップ２０１で、コンピュータシステムは、ファーマコフォアの基本
セットを入力する。基本セットは、前もって作成し、様々な化合物のフィンガー
プリントに利用可能なようにしておくことが望ましい。基本セットは、通常、広
範囲の活性（例えば、エストロゲンレセプタ結合、レトロウィルス由来の逆転写
酵素阻害剤等）に関係する可能性のある構造を表すように作成される。あるいは
、所定の活性群に関して、基本セットを特別に設計するようにしてもよい。
【００５３】 基本セットに含まれる各ファーマコフォアは、ファーマコフォア中心群を有す
る。基本セットに含まれるすべてのファーマコフォアが、同一数（例えば、３）
の中心を有することが望ましい。各ファーマコフォア中心は、相対的な位置とフ
ァーマコフォア型により規定される。相対的な位置は、化学特性（ファーマコフ
ォア型）の空間的な配置を表す。
【００５４】 図３は、ある種類の基本セット構造で用いられる３点ファーマコフォアを示す
。ここで、ファーマコフォア中心Ｐ1、Ｐ2、Ｐ3が三角形の頂点を形成し、Ｄ1、
Ｄ2、Ｄ3は、それぞれ、Ｐ2とＰ3、Ｐ1とＰ3、Ｐ1とＰ2間の距離を表す。
【００５５】 基本セット構造で用いられるファーマコフォア型の数を、適用に応じて変更す
るようにしてもよい。望ましい構成の一例として、基本セットで利用可能なファ
ーマコフォア型は、水素結合受容体（Ａ）、水素結合供与体（Ｄ）、負の形式電
荷群（Ｎ）、正の形式電荷群（Ｐ）、疎水性群（Ｈ）、ならびに、芳香族群（Ｒ
）を含む。さらに好ましくは、基本構造に含まれるファーマコフォア型が、上述
６種類の型に加えて、上述の６種類の型のいずれにも分類されない原子を表すデ
フォルト群（Ｘ）を含む。
【００５６】 ファーマコフォア型を隔てている距離の数並びに大きさも変更可能である。活
性に影響を与え、実際の化合物の大きさを表していると考えられる距離に基づき
、その変更範囲を選択する。例えば、６種類の距離範囲（Ｄ1、Ｄ2、Ｄ3）を２
．０−４．５オングストローム、４．５−７．０オングストローム、７．０−１
０．０オングストローム、１０．０−１４．０オングストローム、１４．０−１
９．０オングストローム、１９．０−２４．０オングストロームで基本セットを
形成するようにしてもよい。
【００５７】 ファーマコフォア毎の中心数が固定されている場合、基本セットを構成するフ
ァーマコフォアの数は、利用可能なファーマコフォア型の数および利用可能な距
離範囲の数によって決まる。当然のことながら、距離範囲やファーマコフォア型
の数が多ければ多いほど、基本セットを構成するファーマコフォアの数が多くな
る。以下に説明する例では、１０，０００を越えるファーマコフォアをフィンガ
ープリント処理に用いることができる。
【００５８】 図２に戻って、ステップ２０１で適当な基本セットを入力した後、コンピュー
タシステムは、ステップ２０３で、フィンガープリントの対象化合物を選択し、
その化合物の構造を入力する。トレイニングセットの場合、多数の化合物のフィ
ンガープリントが順に実行される。この場合には、各化合物が、順番に、「対象
化合物」として選択される。
【００５９】 入力構造は、その化合物に含まれる原子の相対的な空間位置と、原子を接続す
る結合の種類（イオン結合、共有単結合、二重結合等）とを規定することが望ま
しい。原子の位置は、３次元空間で規定される。標準化されたフォーマットで化
合物の構造がコンピュータシステムに入力されることが望ましい。システムが、
化合物データベースにアクセスして、その中から化合物を選択するようにしても
よい。入力構造の望ましいフォーマットの１つを、図４を参照して後述する。
【００６０】 対象化合物の３次元構造を入力後、システムは、ステップ２０５で、その構造
に含まれる原子にファーマコフォア型を対応させる。原子マッピングアルゴリズ
ムを用いて、ファーマコフォア型を対応させるべき位置のサブストラクチャー検
索を実行するようにしてもよい（D. J. Gluck, J. Chem. Doc., 1965, 5, 43参
照。これを本明細書に参考文献として組みいれる）。サブストラクチャーは、通
常、原子であり、場合によっては、環中心（例えば、芳香族中心）である。いず
れのサブストラクチャーがいずれのファーマコフォア型に対応するかを示すヒュ
ーリスティックスでファーマコフォア型の割り当てを行う。例えば、アミン窒素
をプラス電荷（Ｐ）に、カルボキシラート基酸素を水素結合受容体（Ａ）に、フ
ェニル基を芳香族中心（Ｒ）に対応させる。望ましくは、ステップ２０５におい
て、どの型にもラベリングされず残った原子をＸ型ファーマコフォア型とする。
【００６１】 補遺に、本発明の好適な実施例で用いられるヒューリスティックスの例を示す
。このヒューリスティックスでは、６種類のファーマコフォア型、すなわち、水
素結合受容体（Ａ）、水素結合供与体（Ｄ）、疎水性（Ｈ）、マイナス電荷（Ｎ
）、プラス電荷（Ｐ）、芳香族（Ｒ）が規定される。
【００６２】 補遺の第一段落に、サブストラクチャーを規定するために用いられるフォーマ
ットを示す。まず、補遺の第一レコードを説明すると、ライン１のハッシュ記号
は、新しいレコードの開始を示す。第一レコードのライン２は、サブストラクチ
ャーに含まれる原子数と結合数を示す。この場合、サブストラクチャーは酸素原
子であるため、サブストラクチャーに含まれる原子数は１で、結合数は０である
。これを、ライン２で１、０と示す。第一レコードのライン３は、原子の種類、
ラベリング状態、他の原子に対する結合数を示す。すなわち、Ｏは原子の種類が
酸素であることを示し、Ｙ、０は、ラベリングされたこと、任意の数の原子に酸
素が結合可能であることを、それぞれ示す。
【００６３】 第二レコードは、任意の二重結合性窒素原子を示す。第二レコードのライン２
の３、２は、それぞれ、サブストラクチャーに３つの原子と２つの結合が含まれ
ることを示す。第二レコードのライン３のＮ、Ｙ、２は、それぞれ、原子の種類
が窒素で、ラベリングされたこと、他の原子に対する結合数が２であることを示
す。ライン３および４は、２つのＡ原子が他の原子に対して任意の結合数を有す
ることを示す。最後のライン５および６は、結合状態を規定する。１つめの数字
と２つめの数字が結合に関与する原子を示し、３つめの数字が結合次数を規定す
る。すなわち、ライン５は、第一Ａ原子と窒素原子との間の単結合を、ライン６
は、第二Ａ原子と窒素原子との間の二重結合を示す。
【００６４】 図２に戻って、対象化合物にファーマコフォア型を対応させた後、ステップ２
０７で、その化合物に関して適当と思われるコンホメーションを特定する。ここ
で、対象構造に関して、エネルギ的に妥当なコンホメーションすべてを特定する
ことが望ましい。これには、環状構造（例えば、シクロヘキサン環のアキシアル
配座およびエクアトリアル配座）のコンホメーションや様々な結合の回転位置が
含まれる。環状コンホメーションの各々を、独自の回転結合コンホメーションを
有する別々の化合物として処理するようにしてもよい。このような化合物のフィ
ンガープリントは、各環状コンホメーションに関するファーマコフォア・マッチ
ングの複合体として得られる。
【００６５】 処理の手順を説明する。まず、対象化合物のすべての回転可能な結合を特定し
、回転される対象構造の原子の数に基づいて、回転可能結合をランク分類する。
最も重要な結合は、対象構造において最も多くの原子を回転させるものである。
次に、対象構造のすべてのコンホメーションを再帰的に形成する。そして、各コ
ンホメーションのエネルギを計算して、閾値よりも高いエネルギレベルのコンホ
メーションを捨てる。次に、すべての可能なコンホメーションの中から残ったサ
ブセットを用いて、対象化合物のファーマコフォア・フィンガープリントを作成
する。演算処理の負荷を軽くするために、処理されるコンホメーションの数を所
定数（例えば、１０００）に限定するようにしてもよい。この場合、最大数の原
子を回転させる回転可能結合を最初に回転して、コンホメーションが所定数に到
達した場合でも、もっとも重要度の低い回転が評価されずに残るようにする。す
なわち、この場合には、より高い重要度にランクされたコンホメーションのみが
処理対象となる。そうでなければ、コンホマー（配座異性体）を処理する順番に
何の意味もなくなってしまう。適当なコンホメーション作成処理の一例を、図７
Ａ、７Ｂ、７Ｃを参照して、後述する。
【００６６】 対象化合物に関して、すべての適当と思われるコンホメーションを特定した後
、順にそのコンホメーションを調べる。コンホメーションを１つ選択し、これと
基本セットとのマッチングを行い、次に、別のコンホメーションを選択し、これ
と基本セットとのマッチングを行うという処理を繰り返して、すべてのコンホメ
ーションに関してマッチングを行う。すなわち、図２のステップ２０９で、選択
された対象コンホメーションの３次元構造を形成し、ステップ２１１で、形成さ
れた構造と基本セットとのマッチングを行う。マッチングが完了した後、ステッ
プ２１３で、未処理のコンホメーションが残っているか否かを判定する。未処理
のコンホメーションがある場合には、処理がステップ２０９に戻り、次のコンホ
メーションを選択して、その３次元構造を形成する。ある対象構造に対してステ
ップ２０７で特定されたすべての可能なコンホマーに関して、基本セットとのマ
ッチングが完了するまで、この処理を繰り返す。
【００６７】 対象コンホメーションにおける３つのサブストラクチャーのすべての可能な組
み合わせに関して（３点ファーマコフォアの場合）、ステップ２１１のマッチン
グ処理を実行するようにしてもよい。各組み合わせに対して、（ステップ２０５
で割り当てられた）対応するファーマコフォア型と隔絶距離とを求める。これに
よって規定されたファーマコフォア候補を基本セットのファーマコフォアと比較
する。マッチングするものは、すべて、フィンガープリントに寄与するものとし
て記憶する。最終的なフィンガープリントでは、マッチングする基本セットファ
ーマコフォアに対応するビット位置に１を設定する。図１２は、エストロゲンレ
セプタの天然リガンドであるエストラジオール（上）と強力なアンタゴニストで
あるジエチルスチルベストロール（下）に対する所定のファーマコフォアのマッ
チングを示す。
【００６８】 対象化合物に関して、すべての適当と思われるコンホマーの処理を完了すると
、ステップ２１３の判定結果がＮＯとなる。この時点で、処理は２１５に進み、
対象化合物に関するビット列で表されたフィンガープリントが完成する。一般的
にいって、異なった環状コンホメーションに由来するものも含むすべての適当と
思われるコンホマーの処理が完了したときにはじめて、フィンガープリントが完
成する。
【００６９】 対象構造のファーマコフォア・フィンガープリントが、 ビットの長さのバイ
ナリ−ビットストリングを含むようにしてもよい。ここで、 は、、基本セット
に含まれるファーマコフォアの数を示す。各ビット位置が、基本セットの各ファ
ーマコフォアに対応する。望ましい一例では、対象化合物のファーマコフォア・
フィンガープリントが１０，５４９ビットのビットストリングからなり、各ビッ
トが基本セットファーマコフォアの各構成要素に対応する。
【００７０】 ビット位置に１が設定されている場合には、対象化合物の少なくとも１つのコ
ンホメーションに関して、対応する基本セットファーマコフォアが存在すること
を示す。ビット位置に０が設定されている場合には、対象化合物のエネルギ的に
妥当な立体配置のいずれに関しても、対応する基本セットファーマコフォアが存
在しないことを示す。ステップ２１５で、対象構造に関して完成したファーマコ
フォア・フィンガープリントに加えて、対象化合物のトラックを保存するラベル
となる「化合物ＩＤ」を所定のデータフィールドに出力するようにしてもよい。
【００７１】 フィンガープリントを他のフォーマットで作成することもできる。上述のフォ
ーマットでは、所定のファーマコフォアを１つのビットで表し、化合物中にその
ファーマコフォアが何度出現するかにかかわらず、値「１」が設定される。基本
セットに含まれる所定のファーマコフォアが化合物中で複数回出現することも充
分にありえる。このため、ファーマコフォアの出現回数をフィンガープリントで
規定するようにしてもよい。また、当業者に周知のさらに別のフォーマットを用
いてもよい。
【００７２】 記憶容量を節約するために、ステップ２１７で、ファーマコフォア・フィンガ
ープリントを圧縮するようにしてもよい。例えば、３２ビットのコンピュータを
使う場合には、フィンガープリントのビットストリングにおける各３２ビットを
コンピュータメモリの１整数単位（integer）として表すことができる。したが
って、１０，５４９ビットからなるビットストリングを、コンピュータメモリの
３３０整数単位に圧縮することができる。あるいは、６４ビットのコンピュータ
であれば、ビットストリングにおける各６４ビットを１整数単位に圧縮できる。
この場合には、１０，５４９ビットからなるビットストリングを、コンピュータ
メモリの１６５整数単位に圧縮することができる。演算の必要に応じて、ファー
マコフォア・フィンガープリントを簡単に１整数単位あるいはビット毎の浮動小
数点数に分解可能である。ただし、演算によっては、ビット列の分解は必要では
ない。例えば、Tanimoto係数を、通常のプログラミング言語におけるビット演算
子を用いて算出するようにしてもよい。
【００７３】 適当なフォーマットで対象化合物のフィンガープリントを作成し、これを記憶
した後、ステップ２１９で、処理すべき化合物が残っているか否かを判定する。
トレイニングセットには、通常、多くの異なった化合物が含まれ、その各々に関
してフィンガープリントを作成する必要がある。ステップ２１９の判定がＹＥＳ
であれば、処理はステップ２０３に戻り、次の処理対象化合物（新しい「対象化
合物」）に関する構造を入力する。ステップ２１９の判定がＮＯであれば、トレ
イニングセットを構成するすべての化合物に関してファーマコフォア・フィンガ
ープリントを作成したことになるので、処理を完了する。
【００７４】 上述したように、フィンガープリントに、基本セットに含まれる各ファーマコ
フォアの識別子を含むように構成してもよい。図２の処理では、ステップ２０１
で基本セットを準備し、ステップ２１１で基本セットを用いてマッチングを行う
。前記したように、基本セットのファーマコフォアは、３点ファーマコフォアで
ある。言い換えると、ファーマコフォアは、通常、三角形で規定され、場合によ
っては、線として規定される。２、４、５、６点中心等、他の数の中心をファー
マコフォアがもつようにしてもよい。２点ファーマコフォアは１次元で、３点フ
ァーマコフォアは、１次元あるいは２次元である。それ以上の数の中心点を持つ
ファーマコフォアは、１次元、２次元、あるいは、３次元になる。
【００７５】 ファーマコフォアに含まれる各ファーマコフォア中心は、ファーマコフォア型
に対応する。ファーマコフォア型には、例えば、芳香族中心（Ｒ）、水素結合受
容体（Ａ）、水素結合供与体（Ｄ），マイナス電荷中心（Ｎ）、プラス電荷中心
（Ｐ）、疎水性中心（Ｈ）がある。さらに、これらのいずれの型にも分類されな
い原子を、デフォルト型（Ｘ）とすることが望ましい。用いられるファーマコフ
ォア型が上述の７種類の型のみという構成が特に望ましい。（図３に示すＤ1、
Ｄ2、Ｄ3に関して）６種類の距離範囲、すなわち、２．０−４．５オングストロ
ーム、４．５−７．０オングストローム、７．０−１０．０オングストローム、
１０．０−１４．０オングストローム、１４．０−１９．０オングストローム、
１９．０−２４．０オングストロームで、ファーマコフォア中心が隔てられるよ
うに構成してもよい。基本セット形成に用いられるファーマコフォアの数、なら
びに、距離範囲の数および距離範囲の値は容易に変更可能である。
【００７６】 ファーマコフォア型と距離のすべての可能な組み合わせを実現することにより
、種々のファーマコフォア基本セットを作成可能である。望ましい構成として、
２つの追加条件を加えることにより、３点ファーマコフォアからなる基本セット
の大きさを削減することができる。三角形ルールにより、幾何学的に不可能な３
点ファーマコフォアが除外される。図３において、３点ファーマコフォアを規定
する三角形の一辺の長さが他の２辺の長さの合計を超える場合には、そのファー
マコフォアを基本セットから除く。次に、基本セットにすでに存在する３点ファ
ーマコフォアに対称群として関連づけられる３点ファーマコフォアを基本セット
から除く。
【００７７】 上述の２つの条件を適用することにより、例えば、基本セットは、７種類の異
なったファーマコフォア型と６種類の異なった距離範囲の組み合わせで規定され
る１０，５４９の３点ファーマコフォアを含む。あるいは、上述の２つの条件を
適用することにより、例えば、基本セットは、６種類の異なったファーマコフォ
ア型と６種類の異なった距離範囲の組み合わせで規定される６，７２６の３点フ
ァーマコフォアを含む。
【００７８】 先に述べたように、活性に関係する大部分の構造を規定可能なように、基本セ
ットは充分大きなものでなければならない。多くの場合には、基本セットが少な
くとも５，０００の化合物をその構成要素として含むことが望ましい。さらに好
ましくは、少なくとも１０，０００の化合物を含む。
【００７９】 フィンガープリントに用いられる対象化合物の構造表現は、ファーマコフォア
の基本セットとの比較がしやすいものでなければならない。すなわち、ファーマ
コフォアとのマッチング結果を示すことができるものでなければならない。ファ
ーマコフォアは、所定の距離だけ離れたファーマコフォア型の組み合わせで規定
されるため、化合物の構造表現もファーマコフォア型とその間の隔絶距離とを示
すものでなければならない。
【００８０】 ＳＭＩＬＥＳや２Ｄ−３Ｄ等の周知のフォーマットで化合物を表現するように
してもよい。このようなフォーマットでは、所定の結合により接続される原子の
一覧として、化合物を示す。ファーマコフォアとのマッチングに利用可能なよう
に、化合物に含まれる原子を３次元空間で表現する必要がある。そのように表現
された化合物を図２の処理（ステップ２０３の工程）で用いる。
【００８１】 図２の処理において有用な３次元構造作成法の一手法を図４に示す。図示する
ように、対象化合物を、ＳＭＩＬＥＳフォーマット（４０１）、２Ｄ−３Ｄフォ
ーマット（４０３）、あるいは、他の適当な２次元構造ファイルで表現したもの
を準備する。このようなフォーマットでの表現を３次元モデルビルダー（４０５
）に入力すると、入力ファイルに含まれる原子および結合の情報が３次元表現４
０７に変換される。モデルビルダー４０５は、図示するような３次元表現４０７
を出力する。
【００８２】 モデルビルダー４０５は、化合物に含まれる原子の３次元座標を与えることが
できるどのようなモジュールでもよい。モデルビルダーの好適な例としては、Ox
ford Molecular, Ltd., Oxford, England （J. Gasteiger et al., Tetrahedron
Comp. Methods, 1990, 3, 547参照。これを本明細書に参考文献として組み入れ
る）から入手可能なCorinaソフトウェアプログラムが挙げられる。このプログラ
ムは、バッチモードで 動き、種々の標準分子フォーマットを適用可能で、高品
質の構造を作成することが知られている（J. Sadowski et at., J. Chem. Inf.
Comput. Sci., 1994, 34, 1000参照。これを本明細書に参考文献として組み入れ
る）。
【００８３】 図４には、図２のステップ２０３で入力可能な３次元構造表現を表すデータ構
造の一例を示す。データ構造には、対象化合物を同定するプライマリキー４０９
が含まれる。対象化合物は、化合物データベースから選択したものでもよく、そ
の場合、プライマリキーは、データベースに含まれる各化合物を同定するもので
ある。データ構造は、さらに、化合物に含まれる各原子を番号でラベリングした
原子ブロック４１１を含む。原子ブロック４１１は、さらに、含まれる元素と、
その元素の３次元の位置とを規定する。例えば、原子ブロックには、原子１が水
素で、原子２が炭素、原子３が窒素で、原子４がリンという情報が含まれる。デ
ータ構造は、各原子の３次元の位置をｘ、ｙ、ｚの直角座標で特定する。データ
構造４０７は、また、原子間の接続と結合の次数とを含む結合ブロック４１３を
含む。図示されている例では、原子１が原子２に単結合で接続され、原子２は原
子３に単結合で接続され、原子２はさらに原子４に二重結合で接続される。
【００８４】 対象化合物の３次元原子表現を３次元ファーマコフォア表現に変換する必要が
ある（図２のステップ２０５）。化合物を構成する元素と、それら元素の化合物
内における状況とを考慮するヒューリスティックスを利用して、この変換を行う
ようにしてもよい。これらを考慮することにより、ファーマコフォア型を、化合
物が占める３次元空間に位置するサブストラクチャー（例えば、原子や芳香族中
心）に対応させることができる。図２のステップ２０５で利用可能なヒューリス
ティックスの一例全体を補遺に示す。この例（ならびに、ここでの議論の大部分
）では、考慮対象となっている構造は、炭素、窒素、酸素、水素、イオウ、リン
、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素から選択される原子のみを含む構造である。ただ
し、本発明は、当然のことながら、このような化合物に限定されるものではない
。
【００８５】 ファーマコフォア型のサブストラクチャーへの対応は、例えば、カルボキシラ
ート基酸素をマイナス電荷（Ｎ）と水素結合受容体（Ａ）に、脂肪族アミンをプ
ラス電荷（Ｐ）に、ヒドロキシル基を水素結合供与対（Ｄ）と水素結合受容体（
Ａ）の両方に対応させる。水素原子は、ファーマコフォア型には対応させない。
ヒューリスティックの一例では、疎水性ファーマコフォア型を、窒素、酸素、リ
ン、あるいはメルカプタン官能基から３以上の結合ぶん隔てられた、炭素、塩素
、臭素、あるいは、ヨウ素原子に対応させる。
【００８６】 図５Ａ、５Ｂ、５Ｃは、原子へのファーマコフォア型の対応を示す図である。
図５Ａは、単純なアシル塩素を示す。塩素原子は、他の６種類のファーマコフォ
ア型いずれにも当てはまらないため、デフォルトファーマコフォア型（Ｘ）に対
応する。この塩素原子は、酸素原子から２結合以内に位置するため（上述のヒュ
ーリスティック参照）、疎水性には分類できない。一方、図５に示すオルトクロ
ロフェノール中の塩素原子は、フェノール性ヒドロキシル基から３結合以上離れ
ているため、疎水性ファーマコフォア型（Ｈ）に対応する。
【００８７】 図５Ｃは、好適な例で用いられる７種類のファーマコフォア型すべてを含むス
マトリプタンのアナログ（類縁体）を示す。説明は、構造の左から始めて、順に
右に移動する。窒素に結合するメチル基炭素はデフォルトのファーマコフォア型
（Ｘ）に対応する。この炭素は、水素結合受容体、水素結合供与体、プラス電荷
中心、マイナス電荷中心、疎水性部位（窒素原子に結合する）、芳香族基のいず
れにも分類されないため、デフォルトに対応づけられる。このメチル基炭素に結
合する窒素原子は、水素結合供与体（ドナー）（Ｄ）ファーマコフォア型に対応
する。スルホニル酸素は、水素結合受容体（アクセプター）（Ａ）ファーマコフ
ォア型に対応し、イオウ原子はデフォルト（Ｘ）ファーマコフォア型に対応する
。ベンゼン環とスルホンアミドとの間のメチレン基は、デフォルト（Ｘ）ファー
マコフォア型に対応する。また、ベンゼン環は、芳香族（Ｒ）ファーマコフォア
型に対応する。Ｒの軌跡は、ベンゼン環のセントロイドである。置換ベンゼン炭
素は、デフォルト（Ｘ）ファーマコフォア型に、隣接する芳香族炭素は、疎水性
（Ｈ）ファーマコフォア型に対応する。残りのベンゼン炭素は、すべて、デフォ
ルト（Ｘ）ファーマコフォア型である。インドール窒素は、ドナー（Ｄ）ファー
マコフォア型に、また、インドール窒素に隣接するインドール炭素は、デフォル
ト（Ｘ）ファーマコフォア型に対応する。他のインドール炭素およびインドール
環に隣接するメチレン基も、デフォルト（Ｘ）ファーマコフォア型である。カル
ボキシラート官能基は、マイナス電荷（Ｎ）ならびにアクセプター（Ａ）ファー
マコフォア型に対応する。このカルボキシル基は、２種類の異なったファーマコ
フォア型が対応するファーマコフォア中心の一例である。最後に、分子構造の右
端にあるメチレン基と完全にアルキル化されたアミンに隣接するメチル基は、デ
フォルト（Ｘ）ファーマコフォア型に、また、アミン窒素は、プラス電荷（Ｐ）
ファーマコフォア型に対応する。
【００８８】 マッチング処理（図２のステップ２１１）を容易にするために、ファーマコフ
ォア型が特定された対象化合物を表すデータ構造を作成する。図６は、酢酸アニ
オン（陰イオン）６０５に関するこのようなデータ構造６０３の一例を示す。一
般的にいって、 アレイで原子の様々なファーマコフォア型への分類が行われ
る。ここで、 は、水素原子以外の原子の数、 は、ファーマコフォア型の数を示
す。この例では、４ ７アレイが、それぞれ、水素原子以外の原子の数、ファー
マコフォア型の数に対応する。アレイの各セルは、ある原子があるファーマコフ
ォア型に割り当てられるか否かを示す。この例では、１は、対象原子が所定のフ
ァーマコフォア型に対応することを、一方、０は対応しないことを示す。すなわ
ち、原子１のカルボニル酸素では、アクセプター（Ａ）ファーマコフォア型カラ
ムが１に設定されている。原子１に関するほかのカラムは、すべて０に設定され
ている。原子２のカルボニル炭素に関しては、デフォルト（Ｘ）ファーマコフォ
ア型カラムが１に設定されている。原子３のカルボキシラート酸素に関しては、
アクセプター（Ａ）とマイナス電荷（Ｎ）ファーマコフォア型カラムに１が設定
されている。また、原子４のメチル炭素に関しては、デフォルト（Ｘ）ファーマ
コフォア型に１が設定されている。
【００８９】 ファーマコフォア型の割り当てに関して、一般的に、いくつかの条件がある。
水素原子は、いずれのファーマコフォア型にも割り当てないことが望ましい。通
常、原子へのナンバリング（番号づけ）は任意の方法で行えばよい。ファーマコ
フォア型の割り当て、Corina、およびオリジナルの入力データにおいて、同一の
原子ナンバリングを採用する構成が望ましい。また、芳香族中心を擬似原子とし
て加えるようにしてもよい。さらに、結合を単結合と二重結合に限り、共鳴安定
化構造に特徴的な部分二重結合を認めないようにしてもよい。
【００９０】 図２のステップ２０７および２０９に示すように、対象化合物に適当と思われ
るコンホメーションを作成し、作成したコンホメーションに関して、１つずつ独
立に、ファーマコフォア型基本セットとのマッチングを調べる。立体の重なりの
程度が甚だしくないコンホメーションに関してのみ、マッチングを調べるような
構成が望ましい。立体障害が激しい多くのコンホメーションは、まったく存在し
ないか、あるいは、たとえ存在しても、その内部エネルギが強大なため非常に短
い時間しか存在し得ない。高い内部エネルギをもつコンホマーは生理活性に有意
な影響を与えないため、このようなコンホマーを除外することが望ましい。
【００９１】 図７Ａは、４元数回転アルゴリズム（K. Shoemake, SIGGRAPH, 1985, 19, 245
参照。これを本明細書に参考文献として組み入れる）を利用して、ファーマコフ
ォア・フィンガープリントにおいて、化学構造のコンホメーションを作成する好
適な方法を示すフローチャートである。すなわち、図７Ａは、図２のステップ２
０７の処理を示す。
【００９２】 まず、ステップ７０１で、コンピュータシステムは、対象構造において回転可
能な結合すべてを特定する。周知のヒューリスティックスを用いて、いずれの結
合が回転可能かを判定し、その回転角度を求める。例えば、sp3-sp3 結合は、１
２０度ずつ異なる３つの回転異性体を有する。sp2-sp2 結合は、１８０度異なる
２つの回転異性体を有する。一般に、環内の結合は、回転不能と考えられる。（
Corinaプログラム等の）３次元モデルビルダーの多重環コンホメーションの選択
肢として、共通の環状化合物のコンホメーション異性体（配座異性体）が挙げら
れる。このような環状コンホマーを互いに独立に用いて、非環状結合を軸とする
回転に基づく、コンホマーのグループをそれぞれ作成することができる。２つの
グループのコンホマーは、それぞれ、ファーマコフォアの基本セットに対して、
独立にマッチング処理され、化合物のフィンガープリントが作成される。
【００９３】 図７Ｂを参照して、ステップ７０１の処理を説明する。図７Ｂのプロピルシク
ロヘキサンは、結合７２１および７２３を軸とする回転によるコンホメーション
異性体が存在する化合物である。図７Ａのステップ７０１の処理では、この２つ
の結合が特定される。シクロヘキサン環内の結合は回転不能であるが、モデルビ
ルダーが一置換シクロヘキサンのアキシアル配座異性体とエクアトリアル配座異
性体の両方を与えるような構成が望ましい。対称フラグメント（例えば、フェニ
ル等）を見つけて、そのような対象フラグメントに対する結合を回転不能と考え
ることにより、リダンダントな（余分の）コンホメーションを除外する。
【００９４】 図７Ａに戻って、ステップ７０３で、回転される原子の数に基づいて、回転可
能な結合のランクづけを行う。これは、結合を軸とする回転により動かされる原
子の数が増えるほど、対象となるコンホメーション空間がより広範囲となるため
である。図７Ｂの例では、結合７２１を軸とする回転で動く原子は２個である。
このため、回転によりたった１つの原子しか動かさない結合７２３よりも、結合
７２１のほうが上のランクになる。同一数の原子を回転させる結合は同じランク
に分類され、その場合にはどちらを先に回転させてもよい。
【００９５】 すべての回転可能な結合をランク付けした後、対象構造に関して可能なコンホ
メーションをすべて再帰的に作成する。すなわち、図７Ａのステップ７０５で、
新しいコンホマーを順次作成する。再帰ツリーのブランチは化合物の個々の結合
により規定され、より高いブランチは、より高いランクの結合に対応する。プロ
ピルシクロヘキサンのコンホメーション総数は１８である（すなわち、３ ３ ２
）。まず、シクロヘキサン環には、回転異性体７２７、７２９がある。プロピル
基の配向によりアキシアル配座（７２７）とエクアトリアル配座（７２９）が存
在する。次に、結合７２１を軸とする回転に基づく、３つの回転異性体がある。
同様に、結合７２３を軸とする回転により、（結合７２１に基づく回転異性体１
つにつき）さらに３つの回転異性体が存在する。ステップ７０５で所定のコンホ
マーを再帰的に作成する毎に、ファーマコフォアマッチングのためにそのコンホ
マーを保存するか、あるいは無関係として捨てるか、を判定しなければならない
。この判定は、図７Ａのステップ７０７、７０９、７１１の処理により実行され
る。まず、ステップ７０７で、対象コンホメーションのエネルギを算出する。（
AMBER力場のLennard-Jonesポテンシャル等の）単純なエネルギ関数を用いて、回
転異性体のエネルギ算出を行うようにしてもよい。簡単に言えば、この方法は、
対象コンホメーション内の原子対間の引力と斥力を合計するものである（S. J.
Weiner et al., J. Am. Chem. Soc., 1984, 106, 765参照。これを本明細書に参
考文献として組み入れる）。
【００９６】 対象コンホメーションのエネルギを算出した後、ステップ７０９で、そのコン
ホメーションの算出エネルギを所定のエネルギ閾値と比較する。通常、閾値には
大きな値を設定する。例えば、エネルギ閾値を約１００．０kcal/moleに設定す
る。コンホマーのエネルギの方が閾値よりも大きい場合には、そのコンホメーシ
ョンを除外する。この操作により、対象化合物に関して、立体的に好ましくない
回転コンホマー（回転配座異性体）が排除される。一方、コンホマーのエネルギ
が閾値未満であれば、図７Ａのステップ７１１で、そのコンホマーを、次の処理
工程のために選択されたコンホマーのサブセットに加える。すなわち、このサブ
セットには、図２のステップ２１１で基本セットとマッチング処理され、対象化
合物のファーマコフォア・フィンガープリントに寄与する回転コンホマーが含ま
れる。
【００９７】 対象コンホメーションの取捨選択後、ステップ７１３で、処理すべきコンホマ
ーがまだ他に残っているか否かを判定する。すなわち、再帰ツリーに属するすべ
てのコンホマーに対する処理が完了したかどうかが判定される。すべてのコンホ
マーに対する処理が完了していない場合には、処理がステップ７０５に戻り、再
帰ツリーに属する次のコンホマーが作成される。新しく作成されたコンホマーの
エネルギを算出して、上述した閾値と比較する。コンホマーのエネルギが閾値未
満であれば、ファーマコフォアのマッチング用のコンホマーのサブセットに、そ
のコンホマーを加える。最後のコンホマーの処理が終わるまで、このようにして
、順次コンホマーを処理していく。最後のコンホマーの処理が終わると、ステッ
プ７１３の判定がＮＯになり、すべての処理が完了する。再帰処理の反復数を所
定の数（例えば、１０００）に限定するようにしてもよい。評価対象となるコン
ホマーの最大数はユーザーが規定するため、簡単に変更可能である。すなわち、
必ずしもすべてのコンホマーを処理する必要はない。コンホマーの処理数を削減
することにより、多くのコンホメーションがすでにマッチング用に特定されてい
るような、非常に柔軟度の高い化合物に対する演算負荷を軽減することができる
。
【００９８】 ファーマコフォア・フィンガープリントは、様々な用途に適用可能である。フ
ァーマコフォア・フィンガープリントを用いて、２つの異なった化合物間の構造
のオーバーラップ（重なり）を特定することができる。ファーマコフォア基本セ
ットの選択を誤らなければ、オーバーラップの度合いが大きいものは、類似の活
性を持つと考えられる。ただし、すべてのファーマコフォアのオーバーラップが
類似の活性に対応するわけではない。ファーマコフォア・フィンガープリントの
非常に有効な利用法として、ファーマコフォア・フィンガープリントを構造記述
子（デスクリプタ）として用いる構造活性相関がある。
【００９９】 本発明の構造活性モデルは、化合物のファーマコフォア・フィンガープリント
に適用された場合の活性を予測するものである。例えば、モデルを用いて、大き
なデータベースあるいはライブライ内のどの化合物が所定の生物学的標的に対し
て活性を持つかの予測が行える。
【０１００】 トレイニングセットのファーマコフォア・フィンガープリントに基づき構造活
性相関を実行する処理に関しては、図１の処理工程のステップ５で言及した。前
述したように、任意の適当な相関法を構造活性相関に用いることができる。（後
述するいくつかの実施例で用いられる）部分最小２乗（ＰＬＳ）法（P. Geladi,
Analytica Chimica Acta, 1986, 185, 1; W. Lindberg et al., Anal. Chem. 1
983, 55, 643; S. J. Wold et al., Encyclopedia of Computational Chemistry
, John Wiley & Sons, 1998, 2006参照。以上を、本明細書に参考文献として組
み入れる）が、その好適な一例として挙げられる。
【０１０１】 ＰＬＳ法は、連続活性範囲にも、離散活性範囲にも適用可能である。ファーマ
コフォア・フィンガープリントは、解析の独立変数である構造記述子として機能
する。トレイニングセットに含まれる構成要素の活性が従属変数となる。例えば
、連続的に分布するリガンドアフィニティ値がこれにあたる。あるいは、トレイ
ニングセットを構成する要素を活性と不活性の２つに分類する場合には、生理活
性値は１．０あるいは０．０のいずれかとなる。
【０１０２】 ＰＬＳ法により、ファーマコフォア空間の構造の意味を解釈可能である。ＰＬ
Ｓ解析は、各ファーマコフォアの活性に対する相対的な寄与に基づいて、基本セ
ットのファーマコフォアの重みづけを行う。この解析で大きな重みを与えられた
ファーマコフォア型は、活性に対する構造要件に重大な影響を与えるものである
。
【０１０３】 重みづけ処理されたファーマコフォア型を、ＰＬＳ解析で用いられる主要コン
ポーネントに関連づける。主要コンポーネントの各々に対して、重みベクトルが
設定される。重みベクトルの長さは、独立変数／ファーマコフォア／データマト
リックスのカラムの数を表す。重みベクトルにより、各コンポーネントへのビッ
トストリングの変換が規定される。
【０１０４】 構造活性相関により、トレイニングセットを構成する化合物の活性にファーマ
コフォア・フィンガープリントを相関させる。相関係数ｒ2 の値が大きければ、
相関の精度が高いことを示す。モデルはトレイニングセットに含まれるデータに
よく適合するように作成されるため、トレイニングセット外の化合物の活性予測
に同等の精度を持たせる必要はない。一般的な予測ツールとしての有用性を評価
するために、テストデータセットを用いてモデルの妥当性を評価する（図１のス
テップ９参照）。
【０１０５】 テストセットの構成要素は、トレイニングセットに含まれる化合物と同じもの
であってはならない。また、テストセットの構成要素は、広範囲な構造と活性を
有するものでなければならない。通常、トレイニングセットを準備する際に用い
た基準をテストセットの準備の際にも用いる。モデルの妥当性は、クロス評価相
関係数であるパラメータｑ2 で表される。
【０１０６】 図８は、化合物ライブラリをデザインする場合の一般的な工程を示すフローチ
ャートである。ここで、ライブラリは、通常、プライマリ・ライブラリであり、
場合によっては、より限定されたライブラリ（例えば、上述したような特定ライ
ブラリ、すなわち、標的ライブラリ）である。前述したように、特定ライブラリ
は、所定の標的に対するスクリーニングを行うために構築される。プライマリ・
ライブラリは、一般に、複数の標的に対して可能性のあるリガンドを含み、互い
に関係のない多数の標的に対するスクリーニングのために構築される。プライマ
リ・ライブラリの重要な一例は、産業的に有用な薬剤からなるケミカルスペース
（化学空間）の領域を含むものである。
【０１０７】 通常、プライマリ・ライブラリは、そこに含まれる化合物群が任意の有用な特
性あるいは活性を持つようにデザインされる。例えば、プライマリ・ライブラリ
が、生理活性あるいは薬理活性を有する構成要素からなるようにしてもよい。プ
ライマリ・ライブラリが、ヒトの様々な病態に対して有効な薬剤化合物に特徴的
な特性を有する構成が望ましい。プライマリ・ライブラリは、例えば、薬剤とな
る可能性のある化合物として、望ましい吸収、分布、経口生物学的利用率、代謝
、ならびに、排泄特性をもつ化合物から構成される。あるいは、プライマリ・ラ
イブラリが、薬理活性以外の特性を有する様々な種類の化学化合物を網羅するよ
うにしてもよい。例えば、プライマリ・ライブラリが、除草能等、他の生理活性
を有する可能性のある有機化合物から構成されるようにしてもよい。あるいは、
プライマリ・ライブラリが、高い伝導性、超伝導性、触媒能、誘電性、ルミネセ
ンス、磁気歪特性、強誘電性等の特性を有する可能性のある無機化合物から構成
されるようにしてもよい。図８は、本発明において利用可能な処理工程の概要を
示す。
【０１０８】 図８の処理が開始されると、最初に、ステップ８０１で、リファレンスセット
を選択する。通常、リファレンスセットは、対象となる所定の活性を持つ化合物
から構成される。また、リファレンスセットを、互いに関連する複数の活性を持
つ構成要素から形成するようにしてもよい。結果として構築されるライブラリが
、リファレンスセットと同じ所定の１つあるいは複数の活性を有する化合物から
構成されることが望ましい。特に望ましい特性を有する化合物データベースのサ
ブセットを作成して、これをライブラリ構築の際のリファレンスセットとして用
いるようにしてもよい。多数の化合物の中から所定のサブセットを選択して形成
する方法の詳細に関しては、図９を参照して、後述する。
【０１０９】 続いて、ステップ８０３で、リファレンスセットの各構成要素に関してファー
マコフォア・フィンガープリントが作成される。この処理の詳細に関しては、先
に説明した（図２ならびにそれに関係する説明参照）。
【０１１０】 リファレンスセットのファーマコフォア・フィンガープリントは、所定の表現
で表されるケミカルスペースにおける一領域を規定するものである。リファレン
スセットに含まれる各化合物は、その化合物のファーマコフォア・フィンガープ
リントにより規定される位置を、領域内で占める。リファレンスセットに含まれ
る各化合物の位置を、さらに、第二の表現で表されるケミカルスペースにおいて
、例えば、リファレンスセット化合物のファーマコフォア・フィンガープリント
とその化合物の既知活性との主要コンポーネント解析により規定するようにして
もよい。第二の表現が、「主要コンポーネント」を軸、すなわち、次元とするよ
うな構成でもよい。リファレンスセット化合物の構造は、主要コンポ−ネント軸
に対する相対的な位置を示す空間座標により規定される。すなわち、リファレン
スセットを構成する化合物間の構造相関は、ケミカルスペースにおける相対的な
位置で規定される。一般的にいって、ケミカルスペースで互いに近接する化合物
は、構造的に類似で、場合によっては、類似の活性を有することが期待される。
【０１１１】 所望の活性を有する化合物が存在するケミカルスペース内の領域を規定するこ
とにより、所望の活性と化学構造との間の関係が求められる。ケミカルスペース
を表す第一の表現が、ファーマコフォア基本セットのすべての構成要素を独立変
数として用いる（各構成要素を別々の次元すなわち軸として表す）ものであれば
、高活性の一領域（あるいは複数の領域）を視覚化、あるいは別の方法で表現す
ることは困難である。このような表現を容易にするために、上述した主要コンポ
ーネント解析あるいはその他の方法により、主要コンポーネントを用いたケミカ
ルスペースの第二の表現を実現する。
【０１１２】 所定の数学的手法によりケミカルスペースの次元数を削減するように構成して
もよい。例えば、ステップ８０５で、所定の１つあるいは複数の活性にファーマ
コフォア・フィンガープリントを関連づけることにより、オリジナルデータに含
まれる情報を規定する独立直交記述子の数を削減する。すなわち、ファーマコフ
ォア・フィンガープリントを関連づけることにより、ケミカルスペース内でリフ
ァレンスセットの個々の構成要素の位置決めを行う。ここで、直交記述子は次元
軸を表す。このような関連づけを行うことにより、（ファーマコフォアの基本セ
ットを用いる）ケミカルスペースの第一の表現から（削減された次元数を用いる
）ケミカルスペースの第二の表現に、任意の化学物質を「変換」することができ
る。（必ずしもケミカルスペースの次元数を削減することなく）ファーマコフォ
ア・フィンガープリントを所定の活性に関連づけるために利用可能な他の数学的
手法として、例えば、バックプロパゲーション・ニューラルネットワーク（逆誤
差伝搬神経回路網）や遺伝的アルゴリズムがある。
【０１１３】 かなり特定された高活性領域を有するケミカルスペースの第二の表現（例えば
、主要コンポーネントを用いた表現）を２次元プロットのグラフとして表すよう
にしてもよい。この場合、高活性は、例えば、高薬理活性である。２次元グラフ
の各点が、既知の薬理活性を有するリファレンスセットの化合物を表す。これら
の点の集合が、「高活性」領域を形成する。グラフの水平軸および鉛直軸は、主
要コンポーネント解析により得られた主要コンポーネントに対応する。
【０１１４】 図８に戻って、ステップ８０７で、化合物の調査セットを規定する。一般的に
は、調査セットは、任意の化合物群から構成されればよい。例えば、調査セット
をコンビナトリアル・ライブラリとしてもよい。特に望ましい特性を有する調査
セット中のサブセットを規定して、ライブラリ構築の際の調査セットとして用い
るようにしてもよい。調査セットの少なくとも一部が、リファレンスセットの構
成要素が示す所定の１つあるいは複数の活性を有することが望ましい。
【０１１５】 通常、この段階では、リファレンスセットの構成要素が示す所定の１つあるい
は複数の活性を、調査セットを構成する化合物のうちで持っているものがあるの
か、また、その場合、いずれの化合物が持っているのか、はわからない。そこで
、図８に示す処理により、リファレンスセットの構成要素が示す所定の１つある
いは複数の活性を、調査セットを構成するいずれの化合物が持っているのかを判
別する。
【０１１６】 ステップ８０９で、調査セットの各構成要素に関して、ファーマコフォア・フ
ィンガープリントを作成する。ステップ８０９の処理は、ステップ８０３の処理
と相違しないことが望ましい。ファーマコフォア・フィンガープリントに関する
詳細は先に説明した（図２参照）。
【０１１７】 調査セットを構成する各化合物の、ケミカルスペースにおける位置は、ファー
マコフォア・フィンガープリントにより規定される。調査セットに含まれる化合
物間の構造相関は、ケミカルスペースにおけるそれらの化合物の相対的な位置に
より規定される。同様に、調査セットに含まれる化合物とリファレンスセットに
含まれる化合物間の構造相関も、ケミカルスペースにおけるそれらの化合物の相
対的な位置により規定される。前述したように、ケミカルスペース内で互いに近
接する化合物は、構造の類似性を示し、そのため、何らかの機能的な類似性を持
つ。
【０１１８】 ファーマコフォア・フィンガープリントの変換が、ステップ８０５の処理の一
部を構成する。この変換処理により、任意のファーマコフォア・フィンガープリ
ントを、第二の表現(主要コンポーネント)で表したケミカルスペース内の座標に
変換する。図８の処理工程のステップ８１１では、この手法を利用して、調査セ
ットのファーマコフォア・フィンガープリントを主要コンポーネントに基づく座
標に変換する。一般的には、ステップ８１１で実行される主要コンポーネント解
析等を利用した変換により、第二の表現で表されるケミカルスペースにおける調
査セットの化合物の位置決めを行い、リファレンスセットと視覚的に簡単に比較
可能にする。すなわち、調査セットの化合物とリファレンスセットの化合物を、
（例えば、上述した変換によって得られる表現のような）所定の表現で表された
ケミカルスペース内に表示する。この所定の表現は、迅速な比較を可能にする図
式的な表現でもよい。
【０１１９】 最後に、ステップ８１３で、ケミカルスペースの高活性領域に対する調査セッ
ト中のサブセットの重なり（オーバーラップ）あるいは分子多様性（モレキュラ
・ダイバーシティ）を算出する。セルに基づく選択、クラスタに基づく選択、非
類似性に基づく選択等、種々の選択法を適用して、ケミカルスペースの高活性領
域に対して、最大のオーバーラップあるいは分子多様性を有するサブセットを調
査セットから選択する（R. D. Brown et al., Exp. Op. Ther. Patents, 1998,
8(11), 1447等参照。これを、本明細書の参考文献として組み入れる）。例えば
、リファレンスセットに関連づけられた高活性領域内に存在する調査セットの化
合物を選択するようにしてもよい。ただし、調査セットが非常に大きい場合には
、このような化合物のサブセットを１つだけ選択することが望ましい。高活性領
域は、明確な境界を持つものでなくてもよく、完全に特定されないものでもかま
わない。また、遺伝的アルゴリズムを用いて、調査セットからサブセットを選択
する構成も好適である（D. E. Goldberg, Genetic Algorithms in Search, Opti
mization and Machine Learning, Addison Wesley, New York, N. Y.等参照。こ
れを、本明細書に参考文献として組み入れる）。遺伝的アルゴリズムを用いて調
査セットからサブセットを選択する処理の詳細は、図１０を参照しながら後述す
る。
【０１２０】 リファレンスセットにより規定される高活性領域外の領域を特定することが望
ましい場合もある。例えば、ケミカルスペースにおいて、活性化合物の大部分が
すでに見つかっている範囲外の領域の処理が求められる場合がある。活性領域に
対する処理を続けても新しい化合物がまったく見つからない場合には、ケミカル
スペースの非選択領域に重要な化合物が隠れている可能性がある。また、サブ領
域がマイナスの電荷のような特定の特性をもっていること、あるいは、サブ領域
に多くの代表的なファーマコフォアがふくまれていることがことがわかっている
場合には、活性領域のサブ領域を処理することが求められる場合もある。高い薬
理活性を有するより大きな領域に含まれる重要なサブ領域を示す詳細なマップを
構築するようにしてもよい。
【０１２１】 ファーマコフォア・フィンガープリントをライブラリのデザインに直接利用す
るようにしてもよい。上述したように、Tanimoto係数は、２つの分子のファーマ
コフォア・フィンガープリント間の類似性を測定するのに便利な方法である。ラ
イブラリを構成する要素の候補と既知の生理活性分子との間のTanimoto係数によ
り、その候補の潜在値がおおまかに最初の指標として示される。ただし、ファー
マコフォア・フィンガープリントがかなりの程度オーバーラップする場合には、
外見上構造が非類似の化合物でも類似の生理活性を持つことがある。すなわち、
ファーマコフォア・フィンガープリントにより、化合物間の隠された構造類似性
の特定が可能になる。Tanimoto係数の単純な比較により、調査セットの化合物を
高活性領域に関連づけることができる。調査セットの任意の構成要素とリファレ
ンスセットの任意の構成要素との間のTanimoto係数が充分に高ければ、調査セッ
トのその構成要素をライブラリに入れるべきだと考えられる。
【０１２２】 上述したように、ライブラリ作成処理の最初の段階で、化合物のリファレンス
セットを注意深く選択する必要がある。一般的にいって、リファレンスセットに
含まれる各構成要素は、合成され、所定の活性を有するものならば、いかなる化
合物でもかまわない。リファレンスセットの各構成要素が、対象となる活性を有
することが知られている化合物であることが望ましい。さらに望ましくは、リフ
ァレンスセットの構成要素である化合物は、構造的に多様であり、対象となる活
性を強く呈するものである。
【０１２３】 リファレンスセットにおける所定の活性は、化合物あるいは化学物質群により
示されるいかなる活性でもかまわない。例えば、薬理活性、超伝導性、クロマト
グラフにおける移動度、香気、匂い等をリファレンスセットにより示される所定
の活性とする構成も、本発明の要旨の範囲内である。あるいは、除草能、通常の
伝導性、触媒能、誘電性、ルミネセンス、磁気歪特性、強誘電性等でもよい。「
生理活性」を有するリファレンスセットの構成要素が、所定の活性として、吸収
、分布、代謝、排泄等、生物学的標的に対する結合に無関係な薬剤特性を有する
構成も、本発明の要旨の範囲内である。プライマリ・ライブラリ用のリファレン
スセットは、通常、複数の活性を示す。上に挙げたリファレンスセットの活性は
、何ら、本発明の範囲を限定するものではない。
【０１２４】 上述の方法は、プライマリ・ライブラリの作成に限定されるものではない。こ
れらの方法を適用して、構造的に関連する多数の標的に対して活性な化合物を構
成要素とするより限定された中間ライブラリや、上述した特定ライブラリを作成
することもできる。
【０１２５】 薬剤として作用する可能性のある化合物のプライマリ・ライブラリを構築する
場合に、多数の標的に結合する化合物を、リファレンスセットの構成要素として
もよい。ここでの標的は、通常、（レセプタや酵素等の）生物学的標的である。
この場合には、ケミカルスペースにおける所定の活性の全体領域は、複数の治療
活性にまたがって存在する。
【０１２６】 薬理活性領域を特定する好ましいアプローチとして、リファレンスセットがか
なりの数の既知の薬理活性化合物から構成されることが望ましい。さらに望まし
くは、リファレンスセットが、既知の薬理活性化合物のデータベースであるMDL
Drug Data Report (ＭＤＤＲ) の最新バージョンである。データベースは、MDL
Information Systems Inc., 14600 Catalina St. San Leandro, CA 94577から入
手可能である。現在のところ、ＭＤＤＲの最新バージョンは、バージョン98.1で
ある。リファレンスセットがＭＤＤＲのサブセットである構成がさらに望ましい
。例えば、リファレンスセットは、ＭＤＤＲのバージョン98.1のサブセットであ
る。フィルターにかけないリファレンスセットの使用は、向精神薬活性や血管拡
張活性等、より細かく設定された活性に限定するようにしてもよい。
【０１２７】 大きな化合物データベースの特定サブセットを図８で説明した処理工程におい
て、リファレンスセットとして用いる構成も望ましい。あるサブセットを用いる
かどうかは、プライマリ・ライブラリで示すべき所望の活性範囲を、そのデータ
ベース化合物の集合がどのくらい厳密に表すかによる。以下に、一実施例として
、図９を参照しながら、ＭＤＤＲのサブセットを選択する処理の詳細を説明する
。分子量範囲、原子組成、構造ホモロジー等のフィルター処理によって、データ
ベース化合物の数を削減することができる。化合物データベースのサブセットは
、任意の有効な基準を用いて作成可能である。すなわち、図９に示す処理工程は
、単に一例に過ぎず、何ら、本発明の範囲を限定するものではない。このフィル
ター処理工程を、適当に構成されたデジタルコンピュータ等を用いて自動化する
ことが望ましい。
【０１２８】 ステップ９０１で、コンピュータシステムは、化学構造の大きなデータベース
を入力する。入力されるデータベースの好ましい一例は、９２，６０４個の化合
物からなるＭＤＤＲバージョン98.1全体である。次のステップ９０３で、データ
ベースの有機構造から、対イオン等の結合していない小さなフラグメントを排除
する。例えば、StripSaltと呼ばれるプログラムを用いて、該当する塩を排除す
るようにしてもよい（１９９８年７月１３日に出願されたS. M. Muskal et al.,
U. S. Patent Application Serial No. 09/114,694参照。これを、本明細書に
参考文献として組み入れる）。このような塩部分を除去した後、分子に含まれる
薬剤的に重要な有機部分の分子量を正確に算出することができる。これは、図９
のその後の処理において、重要な役割を果たす。通常、有機分子の対イオンは、
生理活性を決める重要な因子ではない。
【０１２９】 続くステップ９０５で、所定の範囲外の分子量を有する化合物をステップ９０
１で入力されたデータベースから排除する。例えば、分子量が２００ダルトン未
満、あるいは、７００ダルトンより大きな化合物をＭＤＤＲデータベースから除
外する。重要な低分子薬剤化合物の大部分は、分子量が２００ダルトンから７０
０ダルトンの範囲内である。ただし、単純に５，０００ダルトンより大きな分子
量を特定することにより、容易に、化合物データベースから巨大分子のみからな
るサブセットを構成することも可能である。
【０１３０】 ステップ９０７で、原子組成に基づいて、所定の化学構造を消去することによ
り、ステップ９０５で得られた化合物セットをさらに限定する。例えば、Ｃ、Ｎ
、Ｏ、Ｈ、Ｓ、Ｐ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ以外の原子を含む構造をデータベースか
ら取り除く。重要な生理活性化合物の大部分は、これらの原子からのみ構成され
ている。ただし、少なくとも１つの金属が欠如している構造を除外することによ
り、金属錯体を含むサブセットをデータベースから形成するようにしてもよい。
【０１３１】 ステップ９０９で、リファレンスセットを過度に偏らせないように、リファレ
ンスセットから類似のアナログを除外する。化学構造の類似性を算出する便利な
指標にTanimoto係数がある。化合物をバイナリ・ビットストリングで表した場合
、Tanimoto係数を用いて、バイナリ・ビットストリングを比較することにより、
化合物の類似性を表す有効な尺度が得られる。２次元フラグメントに基づく記述
子であるMDL 166ユーザーキーを用いてTanimoto係数を算出する方法が提案され
ている（M. J. McGregor et al., J. Chem. Inf. Comput. Sci., 1997, 37, 443
参照。これは、先に参考文献として組み入れた）。MDL 166キーは、MDLデータベ
ースに含まれる化合物に関して自動的に演算され、解析のために出力可能な１６
６の２次元サブストラクチャーフラグメントを用いるバイナリ記述子である。す
なわち、MDL 166キーは、１６６ビットの２次元情報を含むバイナリ・フィンガ
ープリントである。例えば、０．８よりも大きいTanimoto係数を有する化合物を
データベースから除外する。１つのレセプタに対して異なった結合アフィニティ
を持つもの、あるいは、同じレセプタに結合して異なった生物学的応答を示すも
の（例えば、アゴニストおよびアンタゴニスト活性）等、他の基準を用いて化合
物データベースの分類をするようにしてもよい。
【０１３２】 次のステップ９１１で、生理活性に基づいて、ステップ９０９の処理で得られ
た化合物を分類する。例えば、ステップ９０９で得られた化合物を、酵素やレセ
プタ等、所定の生物学的標的に対するアフィニティに従い、活性クラスに分類す
るようにしてもよい。化合物の中には、複数の異なった標的に対して活性を示す
ものもあり、そういう化合物は２つ以上の活性クラスに属することになる。結合
アフィニティ、炭素原子の数、官能基の種類等、他の基準を用いて化合物データ
ベースを分類するようにしてもよい。すなわち、最初の化合物データベースを、
いくつのクラスに分類してもかまわない。
【０１３３】 最後に、ステップ９１３で、所定のサイズよりも小さな活性クラスをリファレ
ンスセットから除外する。例えば、８未満の構成要素しか持たない活性クラスを
リファレンスセットから除く。
【０１３４】 図９に示した処理により、大きなデータベースから、比較的偏りの少ない小さ
なリファレンスセットが得られる。リファレンスセットが小さければ小さいほど
、図８の処理における演算効率が高くなり、この観点からのみ判断すれば、大き
なリファレンスセットよりも好ましい。図９の手順で作成されたリファレンスセ
ットは、大きなデータベース内の関連する活性を表すものでなければならない。
例えば、リファレンスセットが、市販の薬剤に見られる特徴を表すものであって
もよい。図９に示す手順と同様の手順により、大きなデータベースから、任意の
１つあるいは複数の活性に関して、演算効率が高く、偏りの少ないリファレンス
セットを作成することができる。
【０１３５】 図８に示す処理工程のステップ８０５で説明したように、リファレンスセット
のファーマコフォア・フィンガープリントは、所定の１つあるいは複数の活性に
関連づけられる。上述したように、この関連づけには、任意の適当な手法が用い
られる。好適に用いられる手法の１つは、主要コンポーネント解析である（P. G
eladi, Analytica Chimica Acta, 1986, 185, 1参照。これは、先に参考文献と
して組み入れた）。あるいは、多重回帰法、部分最小２乗法、バックプロパゲー
ション・ニューラルネットワーク（逆誤差伝搬神経回路網）、遺伝的アルゴリズ
ム等、他の手法を用いて、ファーマコフォア・フィンガープリントを所定の活性
に関連づけるようにしてもよい。
【０１３６】 図８に示す処理工程のステップ８０５で、リファレンスセットの主要コンポー
ネント解析を行う。前述したように、ファーマコフォア・フィンガープリントの
次元数は、基本セットに含まれるファーマコフォアの数によって規定される。好
適な一例では、ファーマコフォア・フィンガープリントが１０，５４９の異なっ
た次元を持ち、各次元が基本セットに含まれる各々のファーマコフォアに対応す
る。したがって、ファーマコフォア・フィンガープリントをビット列で表したも
のでは、個々のビットがケミカルスペース表現の１つの軸に対応する。この例の
場合、ファーマコフォア・フィンガープリントによって規定されるケミカルスペ
ースは、１０，５４９の次元を持つ。リファレンスセットに含まれる各化合物の
ケミカルスペース内での位置は、対応するファーマコフォア・フィンガープリン
トのビット値で表される。
【０１３７】 この関連づけは、２つの変数グループ間の関係を見つけるために行われる。変
数グループの１つは、従属変数の集合であり、独立変数の集合の関数で表される
。本発明においては、通常、従属変数が１つあるいは複数の活性クラスであり、
独立変数がリファレンスセット構成要素（例えば、ＭＤＤＲのサブセット）のフ
ァーマコフォア・フィンガープリントである。図８に示す手順で作成されたリフ
ァレンスセットを用いる場合、（活性クラスに対応する）１５２の従属変数と（
ファーマコフォア・フィンガープリントの次元数に対応する）１０，５４９の独
立変数が存在する。
【０１３８】 直線回帰式（Ｙ＝ＸＢ+ｅ）は、独立変数と従属変数の関係を表すものである
（ここで、Ｙは、マトリックスで表される従属変数（すなわち、リファレンスセ
ットの構成要素の活性）、Ｘは、マトリックスで表される独立変数（すなわち、
ファーマコフォア・フィンガープリント）、Ｂは、マトリックスで表される回帰
係数、ｅは、剰余系を、それぞれ示す）。
【０１３９】 図１４に示すように、主要コンポーネント解析により、マトリックス（行列）
Ｘは、２つのベクトル、スコアベクトルＴとローディングベクトルＰの外積とし
て表される。例えば、Ｘがファーマコフォア・フィンガープリントを、Ｔが削減
された次元数で表される空間における座標値を示す。ローディングベクトルＰを
フィンガープリントに適用することにより、フィンガープリントを前述の削減さ
れた次元数で表される空間に変換する。このようにして、主要コンポーネント解
析により、マトリックスＸの次元数を削減して、図式的に表現可能な低次元数空
間に変換する。上述したように、ファーマコフォア・フィンガープリントは、解
析の際に独立変数として用いられる。一方、リファレンスセット構成要素の活性
は従属変数である。リファレンスセットの構成要素が活性と不活性に分類される
場合には、生理活性は１．０か０．０の値をとる。リファレンスセットがＭＤＤ
Ｒのサブセットである場合には、生理活性はバイナリ値で示される。
【０１４０】 好適な一例として、ディジタルコンピュータ上で便利に実行される非線形反復
部分最小２乗法（ＮＩＰＡＬＳ）アルゴリズムを用いて、スコアベクトルＴとロ
ーディングベクトルＰを算出するようにしてもよい（P. Geladi, Analytica Chi
mica Acta, 1986, 185, 1参照。これは、先に参考文献として組み入れた）。Ｎ
ＩＰＡＬＳは、一度にすべての主要コンポーネントを演算するものではない。Ｎ
ＩＰＡＬＳアルゴリズムが収束するまで、各コンポーネントの演算が反復して続
けられる。
【０１４１】 別の例として、固有ベクトル／固有値方程式を解いて、マトリックスＸの主要
コンポーネントを求めるようにしてもよい。ＮＩＰＡＬＳアルゴリズムの演算結
果と固有ベクトル方程式の演算結果は等しくなるはずである。
【０１４２】 ステップ８０５で実行されるリファレンスセットの主要コンポーネント解析に
より、ファーマコフォア基本セットを次元とするケミカルスペースを主要コンポ
ーネントを次元とするケミカルスペースに変換する。これにより、例えば、１０
，５４９次元のケミカルスペースが、２ないし１０次元のケミカルスペースに変
換される。
【０１４３】 さらに、リファレンスセットのデータマトリックスを少数の主要コンポーネン
トに変換することにより、次元軸として主要コンポーネントを用いて表現される
ケミカルスペース内で、リファレンスセットに含まれる化合物を図式的に表すこ
とが可能になる。例えば、主要コンポーネント１および２を次元軸としてもよい
し、あるいは、主要コンポーネント２および３を次元軸とすることもできる。４
以上の主要コンポーネントを次元軸に用いることもできるが、この場合には、ケ
ミカルスペースの図式的表現が難しくなる。
【０１４４】 ステップ８１１の処理により、調査セットのファーマコフォア・フィンガープ
リントが、ステップ８０５の処理によって得られたケミカルスペース表現に変換
される。例えば、調査セットのファーマコフォア・フィンガープリントを、ファ
ーマコフォア基本セットを次元とするケミカルスペースの第一表現から主要コン
ポーネントを次元とするケミカルスペースの第二表現へと変換する。ステップ８
０５で算出されたローディングマトリックスＰを用いて、主要コンポーネントを
次元とする空間に、調査セットのファーマコフォア・フィンガープリントを変換
するようにしてもよい。
【０１４５】 調査セットのフィンガープリントを簡略化された主要コンポーネント座標値に
変換することにより、次元軸として主要コンポーネントを用いて表現されるリフ
ァレンスセットのケミカルスペースにおいて、調査セットに含まれる化合物を図
式的に表現することが可能になる。最初の２あるいは３の主要コンポーネントを
次元軸として用いることが望ましい。
【０１４６】 ステップ８１３の処理は、ケミカルスペースの高活性領域に対する調査セット
中のサブセットのオーバーラップあるいは分子多様性を算出するものである。簡
単な処理手順の一例として、リファレンスセットと実質的にオーバーラップする
サブセットを調査セットから選択するようにしてもよい。このサブセットに含ま
れる化合物により、プライマリライブラリ、あるいは、より限定されたライブラ
リが構成される。別の簡単な方法として、分子多様性の基準に基づいて、調査セ
ットの「活性」サブセットの中から、サブセットを選択するようにしてもよい。
調査セットが大きい場合、あるいは、調査セットの多様性の程度が特に高いもの
である場合には、より複雑な手順でライブラリの構成要素を選択するようにして
もよい。前述したように、調査セットの中から適当なサブセットを選択する処理
には、数多くの選択手法を適用可能である。
【０１４７】 遺伝的アルゴリズムを用いて、調査セットからサブセットを選択するようにす
る構成も好適である。簡単に説明すれば、遺伝的アルゴリズムは、自然淘汰のメ
カニズムを利用するアルゴリズムである進化アルゴリズムの一手法である。すな
わち、遺伝的アルゴリズムは、生殖、突然変異、競争、選択といった進化の過程
に見られる特徴を利用して、時間の経過とともに、より優秀な結果を導き出すも
のである。遺伝的アルゴリズムの通常の手順を以下に示す。（１）Ｎ個の構成要
素からなる初期母集団をランダムに初期化する（２）適応関数を用いて、各構成
要素の適応度を計算する（３）生殖用に両親を選択する（４）交差および/ある
いは突然変異を利用して、子孫を生み出す（５）適応関数を用いて、各子孫の適
応度を計算する（６）母集団の構成要素の中で適応度の小さなものを適応度がそ
れよりも大きい子孫と交換する（７）ステップ３に戻って、終結あるいは収束す
るまで繰り返す。
【０１４８】 図１０は、本発明の一実施例として、遺伝的アルゴリズムを用いて、リファレ
ンスセットと実質的にオーバーラップする一あるいは複数のサブセットを調査セ
ットから選択する処理、あるいは、分子多様性に基づいて選択する処理を示す。
図１０の処理が開始されると、まず、ステップ１００１で、主要コンポーネント
で表現されるケミカルスペースにおいて、立方体セルを規定する。ケミカルスペ
ースのセルへの分割には特に規定がなく、実験的な必要に応じて変更するように
してもよい。セルの次元数は、通常、この解析を実行するために用いられるケミ
カルスペースの次元数に対応する。分割されたセルに含まれる分子を数えること
により、リファレンスセットに含まれる分子と調査セットに含まれる分子の相対
数を求めることができる。次に、図１０の処理工程のステップ１００３で、調査
セットを（通常ランダムに）多数のサブセットに分割する。分割された各々のサ
ブセットが問題解決のための処理対象となる。対象サブセットをコンビナトリア
ル・ライブラリからランダムに選択するようにしてもよい。対象サブセットの母
集団はランダムなものでもよいし、あるいは、必要に応じて偏ったものでもよい
。このステップは、一般的な遺伝的アルゴリズムにおいて、初期母集団を初期化
する工程に対応する。
【０１４９】 ステップ１００５で、リファレンスセットに対する調査セット中の対象サブセ
ットのオーバーラップ（重なり）パーセントあるいは分子多様性の尺度を求める
関数の演算を行う。本実施例では、オーバーラップ・パーセントあるいは分子多
様性の尺度が、適応関数であり、これを用いて、調査セット中のサブセットの評
価を行う。オーバーラップ・パーセントを算出する、あるいは、分子多様性の尺
度を与える方法は、当業者に周知である（M. Snarey et al., J. Mol. Graphic
s Modeling, 1998, 15(6), 372参照。これを、本明細書中に参考文献として組み
入れる）。各セルに含まれる調査セット構成要素とリファレンスセット構成要素
の相対数を計測する。すべてのセルで平均したセル内の計測数の割合（調査セッ
ト：リファレンスセット）が調査セット構成要素の総数とリファレンスセット構
成要素の総数の割合に近づくにつれて、関数の演算値が増加する。
【０１５０】 次のステップ１００７で、ランダムに選択した対象サブセットの突然変異を行
う。例えば、対象サブセットがコンビナトリアル・ライブラリから選択されたも
のである場合には、サブセット中に存在する任意に選択されたモノマー（単量体
）ユニットを、サブセット中には存在しない任意に選択されたモノマーと交換す
る。あるいは、交差のようなメカニズムを利用して、対象サブセットの突然変異
を行ってもよい。続いて、ステップ１００９で、突然変異を起こしたサブセット
に関して、関数演算を行う。通常は、ステップ１００５で演算した関数と同じ関
数をステップ１００９で用いる。
【０１５１】 ステップ１００９で適応関数を演算した後、処理はステップ１０１１に進む。
ステップ１０１１では、ステップ１００７で実行された突然変異を受け入れるか
否かが判定される。例えば、Metropolis関数を用いて、突然変異を受け入れるか
拒絶するかを判定する（W. H. Press et al., Numerical recipes in C, page 2
44, Cambridge University Press, 1988参照。これを、本明細書に参考文献とし
て組み入れる）。Metropolis関数は、関数値を改善する突然変異を受け入れる。
関数値が改善されない場合には、現在の関数値と先に突然変異を実行した時の関
数値との差に応じた確率で、突然変異を受け入れる。関数値を改善しない突然変
異を受け入れる確率は、アルゴリズムが進むにつれて、減少する。突然変異を評
価する様々な方法は、当業者に周知である。
【０１５２】 ステップ１０１１で対象サブセットの突然変異を受け入れると判定した場合に
は、処理がステップ１００７に戻る。この場合には、突然変異を起こしたサブセ
ットを対象サブセットとして、再び、ステップ１００７で突然変異を実行する。
一方、ステップ１０１１で突然変異が拒絶された場合には、処理はステップ１０
１３に進む。
【０１５３】 図１０の処理工程のステップ１０１３で、対象サブセットが収束したか否かが
判定される。当業者に周知の様々な方法で、収束の判定を行うことができる。例
えば、ステップ１０１３で、オーバーラップ・パーセントあるいは分子多様性の
閾値を用いて、収束したかどうかを判定するようにしてもよい。あるいは、前の
処理サイクルからのオーバーラップあるいは分子多様性の改善量をモニターして
、それが充分に低い値になったときに、収束基準に達したとみなすようにしても
よい。例えば、所定数の処理サイクルを経ても関数値の改善がみられない場合に
、収束したと判定する構成でもよい。
【０１５４】 ステップ１０１３の処理で、関数値の改善が続いているかどうかの評価を行う
。ステップ１０１３の判定がＹＥＳになれば（すなわち、収束に達した場合には
）、処理が完了し、対象サブセットを「最適」サブセットとして選択する。選択
されたサブセットが最適関数値をもつことが望ましい。
【０１５５】 ステップ１０１３の判定がＮＯである場合には、処理はステップ１００７に戻
り、再び、対象サブセットの突然変異を実行する。この場合、前の処理サイクル
において突然変異が拒絶されているため、現在の対象サブセットは、前の処理サ
イクルにおける対象サブセットと同一である。ステップ１００７、１００９、１
０１１、１０１３の処理を充分に繰り返すことにより、関数の演算値として最大
の値を持つサブセットを調査セットから選択することができる。このようにして
調査セットから選択されたサブセットでプライマリ・ライブラリを構成するよう
にしてもよい。
【０１５６】 プライマリ・ライブラリが、ライブラリ構築のテンプレートとして用いられる
リファレンスセットの特性を反映したものであることが望ましい。例えば、リフ
ァレンスセットとしてＭＤＤＲを用いる場合には、プライマリ・ライブラリは、
少なくとも同じ生物学的標的に対して有効なものでなければならない。したがっ
て、原理的には、プライマリ・ライブラリは、既知の生物学的標的に対して、新
しいリード化合物を規定するものである。あるいは、プライマリ・ライブラリを
用いて、リガンド並びに構造が未知の、新しい生物学的標的のスクリーニングを
行うこともできる。ＭＤＤＲに含まれる化合物は、既知の生物学的標的に対して
共通の活性を有するため、本発明の方法に従って構築されたプライマリ・ライブ
ラリが新しい生物学的標的に対して活性であることが期待できる。さらに、プラ
イマリ・ライブラリのデザイン原理を、コンビナトリアル・ライブラリの評価と
デザインに適用可能である。
【０１５７】 本発明の実施例で実行される様々な処理工程では、データは１つあるいは複数
のコンピュータシステムに記憶あるいはコンピュータシステムを介して伝送され
る。上述したような処理を実行する装置も、本発明の態様に含まれる。この装置
は、必要な目的に応じて専用に構成されたものでもよいし、あるいは、汎用コン
ピュータを用いて、コンピュータ内に記憶されるコンピュータプログラムおよび
/あるいはデータ構造により選択的に起動され、再構成されたものでもよい。本
明細書で説明した処理は、いかなる特定のコンピュータあるいはその他の装置に
対しても、固有に関連づけられたものではない。種々の汎用機械を本発明の原理
に従うプログラムとともに用いてもよいし、あるいは、必要な処理を実行するよ
うに専用の装置を構成するようにしてもよい。これら様々な機械で必要な構造に
関して、以下に説明する。
【０１５８】 さらに、コンピュータで様々な演算処理を実行するためのプログラム・インス
トラクション（命令）および／あるいは（データ構造を含む）データを備えるコ
ンピュータ読み取り可能な媒体やコンピュータプログラム製品も、本発明の態様
に含まれる。媒体やプログラム・インストラクションは、本発明の目的に応じて
専用に設計・構成されたものでもよいし、あるいは、コンピュータソフトウェア
分野の当業者に周知で利用可能なものでもよい。コンピュータ読み取り可能な媒
体の例としては、それらに限定されるものではないが、ハードディスク、フロッ
ピー（登録商標）ディスク、磁気テープ等の磁気媒体、ＣＤ−ＲＯＭディスク等 の光媒体、フロプティカルディスク等の光磁気媒体、リードオンリーメモリ（Ｒ ＯＭ）やランダムアクセスメモリ（ＲＡＭ）等、プログラム・インストラクショ ンを記憶して実行するように専用に構成されたハードウェア装置が挙げられる。 本発明のデータやプログラム・インストラクションを搬送波やその他のトランス ポート媒体に体現化するようにしてもよい。プログラム・インストラクションは 、例えば、コンパイラにより形成されるマシンコードでもよく、また、インタプ リタを用いてコンピュータにより実行される高水準コードを含むファイルでもよ い。
【０１５９】 図１１は、本発明の一実施例に従うコンピュータシステムを示す。コンピュー
タシステム１１００は、任意の数のプロセッサ（中央演算処理装置、すなわちＣ
ＰＵとも称する）１１０２を備え、このプロセッサ１１０２は、主記憶装置１１
０６（ランダムアクセスメモリ、すなわちＲＡＭ）と主記憶装置１１０４（リー
ドオンリーメモリ、すなわちＲＯＭ）とを含む記憶装置に接続されている。当業
者に周知のように、主記憶装置１１０４は、ＣＰＵに対してデータ並びにインス
トラクションを単方向に伝送し、一方、主記憶装置１１０６は、双方向にデータ
並びにインストラクションを伝送する。これらの主記憶装置のいずれも、上述し
たようなコンピュータ読み取り可能な媒体を備えるものでもよい。大容量記憶装
置１１０８を、さらに、ＣＰＵ１１０２に双方向に接続し、データ記憶容量を増
大させる。大容量記憶装置１１０８が、上述したようなコンピュータ読み取り可
能な媒体を備えるようにしてもよい。大容量記憶装置１１０８には、プログラム
やデータ等が記憶可能である。大容量記憶装置１１０８は、通常、主記憶装置よ
りも処理速度が遅いハードディスク等の二次記憶媒体である。場合によっては、
大容量記憶装置１１０８に格納された情報を、標準的な方法で、仮想メモリとし
て、主記憶装置１１０６の一部に組み込むようにしてもよい。ＣＤ-ＲＯＭ１１
１４等、特定の大容量記憶装置もＣＰＵに単方向にデータを伝送する。
【０１６０】 ＣＰＵ１１０２は、さらに、ビデオモニター、トラックボール、マウス、キー
ボード、マイクロフォン、タッチセンサーディスプレイ、変換カード・リーダ、
磁気あるいは紙テープリーダ、タブレット、スタイラス、音声あるいは手書き認
識装置、他のコンピュータ等の周知の入力装置など、１つあるいは複数の入力／
出力装置を備えるインターフェース１１１０に接続されている。また、ＣＰＵ１
１０２が、ネットワーク接続１１１２を利用して、コンピュータネットワークや
テレコミュニケーションネットワークに接続されるようにしてもよい。上述した
ような本発明の処理を実行する間に、このようなネットワーク接続を介して、Ｃ
ＰＵが、ネットワークから情報を入力したり、ネットワークに情報を出力したり
できる。上述した装置や素材は、コンピュータハードウェア並びにソフトウェア
分野の当業者に周知である。
【０１６１】 ＜実施例＞ 以下の実施例は、本発明を例示する目的で、本発明のいくつかの態様を説明す
るものであり、さらに、当業者が本発明を理解し、実行する助けとなるように、
トレイニングセットを特定し、これをテストする方法に関して説明する。これら
の実施例は、いかなる意味においても本発明を限定するものではない。
【０１６２】 トレイニングセットとして、エストロゲン・レセプタ用のものを選択した。こ
れは、最近の治療動向として、エストロゲン・レセプタ・リガンドに関するＱＳ
ＡＲモデルの開発が注目されているためである（C. L. Williams et al., In Go
odman and Gillman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, 9th editi
on, eds. J. G. Hardman and L. E. Limbird, McGraw-Hill, New York 1996, 14
11; W. Tong et al., Environ. Health Perspect, 1997, 105, 1116; W. Tong e
t al., Endocrinology, 1997, 138, 4022; C. L. Waller et al., Environ. Hea
lth Perspect., 1996, 103, 702; S. P. Bradbury et al., Environ. Toxicol.
Chem., 1996, 15, 1945: T. G. Gantchev et al., J. Med. Chem., 1994, 37, 4
164; C. L. Waller et al., Chem. Res. Toxicol., 1996, 19, 1240; W. Tong e
t al., J. Chem. Inf. Comput. Sci., 1998, 38, 669参照。以上を、本明細書に
参考文献として組み入れる）。３種類の他のＱＳＡＲ法を、実施例１および２で
用いた化合物のトレイニング・セットに対して実施した。その処理結果を、本発
明の方法にしたがう処理結果と比較する。これらの方法では、様々な分子記述子
に対してＰＬＳを適用する。第１の方法は、比較分子場解析（ＣｏＭＦＡ）であ
る（R. D. Cramer et al., J. Am. Chem. Soc., 1988, 110, 5959参照。これを
、本明細書に参考文献として組み入れる）。ＣｏＭＦＡ法は、広く用いられてお
り、各リガンドを中心とするグリッド上で立体場および静電場を算出する方法で
ある（W. Tong et al., J. Chem. Inf. Comput. Sci., 1998, 38, 669参照）。
第２の方法は、ＣｏＤＥＳＳＡプログラムである。これは、量子力学特性と共に
、２次元および３次元構造に関する記述子を算出する方法である（W. Tong et a
l., J. Chem. Inf. Comput. Sci., 1998, 38, 669参照）。最後に、第３の方法
は、ホログラムＱＳＡＲ（ＨＱＳＡＲ）である。これは、サブストラクチャー分
子フラグメントの計数から構築される分子ホログラムを記述子として利用する方
法である（W. Tong et al., J. Chem. Inf. Comput. Sci., 1998, 38, 669参照
）。ＨＱＳＡＲ記述子は、厳密な意味で２次元記述子である。
【０１６３】 最初の３つの実施例で得られた結果を相関係数ｒ2 およびクロス評価相関係数
ｑ2 で表し、活性予測値と活性実測値との比較を行う。ｑ2 を算出してモデルの
妥当性を評価する一つ抜き（Leave One Out:ＬＯＯ）法で、構造活性モデルを作
成する所定の手法（ＰＬＳ等）の有効性を評価することができる。たとえば、ト
レイニングセットが１００の構成要素からなると仮定する。まず、ＰＬＳ法を１
番目から９９番目までの構成要素に適用して、１００番目の構成要素の活性値を
予測する。次に、ＰＬＳ法を２番目から１００番目までの構成要素に適用して、
１番目の構成要素の活性値を予測する。この場合には、トレイニングセットの構
成要素から９９個を選択する１００種類の異なった組み合わせにＰＬＳ法を適用
して、トレイニングセットの１００の構成要素すべてに関して１００の予測値が
得られる。クロス評価値（ｑ2 ）は、クロス評価ｒ2 値であり、（SD−press）/
SDと等しい。ＳＤは、各生物学的特性値の平均からの偏差の２乗和であり、pres
s（predictive sum of squares）は、すべての化合物に関する生物学的特性の予
測値と実測値との差の２乗和である。ｒ2 は、ＰＬＳ演算でトレイニングセット
に含まれる１００の構成要素すべてを用いて算出され、トレイニングセットの構
成要素１００すべてに関する活性値を予測する。相関係数（ｒ2 ）は、前述のよ
うに定義される。
【０１６４】 実施例１： ヒト エストロゲン・レセプタに結合する３１のリガンド群をトレイニングセ
ットとして用いた（G. Kuiper et al., Endocrinology, 1997, 138, 863参照。
これを、本明細書に参考文献として組み入れる）。トレイニングセットに含まれ
る構成要素の活性は、ヒト エストロゲン・レセプタの天然リガンドであるエス
トラジオールの活性値を１００．０として、この活性値に対する相対結合アフィ
ニティ（ＲＢＡ）で示されている。ヒト エストロゲン・レセプタに対するトレ
イニングセット構成要素のＲＢＡ値は、約０．００１から約４６８の範囲の値で
ある。７種類のファーマコフォア型（Ａ、Ｄ、Ｈ、Ｎ、Ｐ、Ｒ、Ｘ）と６種類の
距離範囲（２．０−４．５オングストローム、４．５−７．０オングストローム
、７．０−１０．０オングストローム、１０．０−１４．０オングストローム、
１４．０−１９．０オングストローム、１９．０−２４．０オングストローム）
を用いて、１０，５４９のファーマコフォアからなる基本セットを構築し、これ
を用いて、トレイニングセットのフィンガープリントを行った。ＰＬＳ法を用い
て、構造活性モデルを作成した。トレイニングセットをテストセットとして、Ｌ
ＯＯ法でモデルの妥当性を評価した。ファーマコフォア・フィンガープリントの
結果をｒ2 値およびｑ2 値で示す。ＣｏＭＦＡ、ＨＱＳＡＲ、ＣｏＤＥＳＳＡ法
を同一のトレイニングセットに適用したＱＳＡＲの結果を、以下に、比較のため
に示す（W. Tong et al., J. Chem. Inf. Comput. Sci., 1998, 38, 669参照）
。最後の行（ＰＣｓ）は、それぞれのモデルに寄与する主要コンポーネントの数
を示す。
【０１６５】
【表１】
【０１６６】 以下に、ＰＬＳ解析による重みづけの結果を示す。ここでは、第１主要コンポ
ーネントに関する重みづけのランクが上から１０番までのファーマコフォアを示
す。
【０１６７】
【表２】
【０１６８】 ６種類のファーマコフォア型Ａ、Ｄ、Ｈ、Ｎ、Ｐ、Ｒしか用いないで、このト
レイニングセットを選択するための基本セットを構築した場合には、ｑ2 の統計
値は約０．６０未満になる。これは、本実施例において基本セット構築に用いた
デフォルトＸ型のファーマコフォアが、重要な情報、おそらくは分子容量に関係
する情報、を与えることを示す。非クロス評価値ｒ2 は、４つの方法のいずれで
でも同じような値をとる。一方、各手法の予測能力の尺度となるクロス評価値ｑ 2 は、他の３つの方法のいずれよりも、本実施例で用いたファーマコフォア・フ
ィンガープリント−ＰＬＳ相関法で高くなっている。ｑ2 値は、本実施例におい
て、主要コンポーネントの数と正の相関を示す。これらの結果から、本発明の３
次元コンホメーションに柔軟度を持たせたアプローチが優れていることがわかる
。
【０１６９】 上記の結果は、化学的、構造的な観点からも解釈可能である。このような解釈
は、従来の計算手法の多くでは困難であった。上に示したファーマコフォア・フ
ィンガープリントのＰＬＳ解析による重みづけは、構造的に重要な情報を与える
。上から４番目までの重みづけランクのファーマコフォア（１−４）は、Ｘ型の
ファーマコフォア基を備え、このため、Ｘ型のファーマコフォア基を持たないフ
ァーマコフォアと比較して、構造との関連づけが難しい。ただし、４番目のラン
クのファーマコフォアと５番目のランクのファーマコフォア（ファーマコフォア
番号が１６１７と１６２４）は、ファーマコフォア型が１つ異なっているだけな
ので、トレイニングセットの活性化合物を表すよい例となる。重みづけランクが
４番目と５番目のファーマコフォアは、水素結合受容体（Ａ）あるいは水素結合
供与体（Ｄ）から２．０−４．５オングストロームの距離を隔てて、芳香族基（
Ｒ）を有する。この芳香族基（Ｒ）は、多くの活性化合物で共通の特徴であるフ
ェノール基にマッピングする。最初のＡ/Ｄ原子から７−１０オングストローム
の距離を隔てて、別のＡ原子が存在する。このＡ原子は、遠く離れた他のヒドロ
キシル基、あるいは、リガンドによっては、カルボニル基にマッピングする。図
１２に、これらのファーマコフォアを、天然のリガンドであるエストラジオール
（１２０１）の分子構造と、セット1で最も活性な化合物であるジエチルスチル
ベストール（１２０３）の分子構造とにどのようにマッピングさせるかを示す。
図１２では、３次元空間内で種々のファーマコフォア型を正確に位置付けるため
に、これらの生理活性リガンドの炭素骨格がリジッドなフレームワークを与える
ものと仮定して、１２０１および１２０３を図示する。エストラジオールとジエ
チルスチルベストールのファーマコフォアが非常に似ていることから、表面上は
異なっているリガンドを構造レベルで相関させることができる本発明の利点が明
らかである。リストの他のファーマコフォアも、これらの特徴を大なり小なり備
えている。上から１０番目のランクのファーマコフォアのみをここでは示した。
しかし、基本セットに含まれる１０，５４９個のファーマコフォアすべてが、そ
のうちのかなりの部分は負の重みを持つものであったが、ＰＬＳモデルに寄与し
たことを明記しておく。
【０１７０】 実施例２： ラット エストロゲン・レセプタに結合する３１のリガンド群をトレイニングセ
ットとして用いた（G. Kuiper et al., Endocrinology, 1997, 138, 863参照）
。トレイニングセットに含まれる構成要素の活性は、ラット エストロゲン・レ
セプタの天然リガンドであるエストラジオールの活性値を１００．０として、こ
の活性値に対する相対結合アフィニティ（ＲＢＡ）で示されている。ラット エ
ストロゲン・レセプタに対するトレイニングセット構成要素のＲＢＡ値は、約０
．００１から約４０４の範囲の値である。７種類のファーマコフォア型（Ａ、Ｄ
、Ｈ、Ｎ、Ｐ、Ｒ、Ｘ）と６種類の距離範囲（２．０−４．５オングストローム
、４．５−７．０オングストローム、７．０−１０．０オングストローム、１０
．０−１４．０オングストローム、１４．０−１９．０オングストローム、１９
．０−２４．０オングストローム）を用いて、１０，５４９のファーマコフォア
からなる基本セットを構築し、これを用いて、トレイニングセットのフィンガー
プリントを行った。ＰＬＳ法を用いて、構造活性モデルを作成した。トレイニン
グセットをテストセットとして、ＬＯＯ法でモデルの妥当性を評価した。ファー
マコフォア・フィンガープリントの結果をｒ2 値およびｑ2 値で示す。ＣｏＭＦ
Ａ、ＨＱＳＡＲ、ＣｏＤＥＳＳＡ法を同一のトレイニングセットに適用したＱＳ
ＡＲの結果を、以下に、比較のために示す（W. Tong et al., J. Chem. Inf. Co
mput. Sci., 1998, 38, 669参照）。最後の行（ＰＣｓ）は、それぞれのモデル
に寄与する主要コンポーネントの数を示す。
【０１７１】
【表３】
【０１７２】 ６種類のファーマコフォア型Ａ、Ｄ、Ｈ、Ｎ、Ｐ、Ｒしか用いないで、このト
レイニングセットを選択するための基本セットを構築した場合には、ｑ2 の統計
値は約０．６０未満になる。これは、本実施例において基本セット構築に用いた
デフォルトＸ型のファーマコフォアが、重要な情報、おそらくは分子容量に関係
する情報、を与えることを示す。非クロス評価値ｒ2 は、４つの方法のいずれで
でも同じような値をとる。一方、各手法の予測能力の尺度となるクロス評価値ｑ 2 は、他の３つの方法のいずれよりも、本実施例で用いたファーマコフォア・フ
ィンガープリント−ＰＬＳ相関法で高くなっている。ｑ2 値は、本実施例におい
て、主要コンポーネントの数と正の相関を示す。すなわち、本実施例の方法は、
他の３つの方法に比べて、リガンドに関する３次元コンホメーション情報を多く
与えることができる。この実施例の結果は、さらに、ＰＬＳ法によりファーマコ
フォア・フィンガープリントを生理活性に関連づける手法の妥当性を支持するも
のである。
【０１７３】 実施例３： ヒト エストロゲン・レセプタに結合する１７の私有複素環式化合物と実施例
１のトレイニングセットで用いられた３１のリガンドを含む４８のリガンド群を
トレイニングセットとして用いた。トレイニングセットおよびテストセットに含
まれる構成要素の活性は、ヒト エストロゲン・レセプタの天然リガンドである
エストラジオールの活性値を１００．０として、この活性値に対する相対結合ア
フィニティ（ＲＢＡ）で示されている。ヒト エストロゲン・レセプタに対する
私有複素環式化合物のＲＢＡ値は、約０．００２から約５．５の範囲の値である
。７種類のファーマコフォア型（Ａ、Ｄ、Ｈ、Ｎ、Ｐ、Ｒ、Ｘ）と６種類の距離
範囲（２．０−４．５オングストローム、４．５−７．０オングストローム、７
．０−１０．０オングストローム、１０．０−１４．０オングストローム、１４
．０−１９．０オングストローム、１９．０−２４．０オングストローム）を用
いて、１０，５４９のファーマコフォアからなる基本セットを構築し、これを用
いて、トレイニングセットのフィンガープリントを行った。ＰＬＳ法を用いて、
構造活性モデルを作成した。ヒト エストロゲン・レセプタに結合し、約０．０
１７から約９．４の範囲のＲＢＡ値をもつ１８の私有複素環式化合物からなるテ
ストセットを用いて、モデルの妥当性の評価を行った。ファーマコフォア・フィ
ンガープリントの結果をｑ2 値で示す。
【０１７４】
【表４】
【０１７５】 各手法の予測能力の尺度となるクロス評価値ｑ2 は、これまでの実施例の中で
一番高い値をとる。トレイニングセットの様々な研究から得られた構造的に多様
なリガンドの混合を用いることにより、テストセットの化合物の活性値として、
妥当な予測値を与えることができる。この実施例は、本発明の方法が、データを
一般化して、トレイニングセットに含まれていない化合物に関して正確な予測が
できることを示している。この実施例の結果は、さらに、ＰＬＳ法によりファー
マコフォア・フィンガープリントを生理活性に関連づける手法の妥当性を支持す
るものである。
【０１７６】 実施例４： 活性クラスを含むデータに関連づけた生理活性化合物のデータベースであるＭ
ＤＤＲ（MDL Drug Data Report）を薬剤様化合物のリファレンスとして用いた（
MDL Information Systems Inc., 14600 Catalina St. San Leandro, CA 94577）
。バージョン98.1には９２，６０４の化合物がエントリーされている。図９に示
す手順に従って、以下の基準を用いて、ＭＤＤＲのサブセットを作成した。
【０１７７】 まず、分子量が約２００ダルトンから約７００ダルトンまでの構造のみをサブ
セットに入れた。「StripSalt」と呼ばれるプログラムを用いて、塩等の小さな
結合されていないフラグメントをＳＤファイルから除いた（１９９８年７月１３
日に出願されたS. M. Muskal et al., U. S. Patent Application Serial No. 0
9/114,694参照。これは、先に参考文献として組み入れた）。
【０１７８】 次に、Ｃ、Ｎ、Ｏ、Ｈ、Ｓ、Ｐ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ原子以外の原子を含まな
い化合物のみをサブセットに入れた。さらに、他のすべての構造から充分に２次
元的に異なっている構造のみをサブセットに入れた。すなわち、解析を偏らせる
可能性のある類似のアナログを排除した。化学的同一性の指標としてMDL166ユー
ザーキーとTanimoto係数を用いた。そして、約０．８よりも大きな閾値を持つ化
合物をサブセットから排除した。MDL166ユーザーキーは、２Ｄフラグメントに基
づく記述子であり、MDL ISISデータベースで自動的に演算される(M. J. McGrego
r et al., J. Chem. Inf. Comput. Sci., 1997, 37, 443参照。これは、先に参
考文献として組み入れた)。
【０１７９】 ＭＤＤＲのactiv_classおよびactiv_indexフィールドで与えられる化合物活性
クラスは、一つの標的（酵素あるいはレセプタ）を特定するものである。ＭＤＬ
によって作成されたクラスリストであるfile activity.txtを手動で調べて、こ
のようなクラスをすべて抽出した。８未満の構成要素しかもたないクラス、並び
に、そのようなクラスのみに属する化合物をサブセットから排除する。この処理
により、９１０３の化合物（ＭＤＤＲ９１０４）と１５２クラスを含むＭＤＤＲ
サブセットが形成され、これを、プライマリ・ライブラリをデザインするための
リファレンスセットとして用いた。各化合物は２つ以上のクラスに属することが
できるが、ＭＤＤＲ９１０４のうち複数のクラスに属する化合物は１０８３個だ
けだった（１１．９％）。
【０１８０】 ７種類のファーマコフォア型（Ａ、Ｄ、Ｈ、Ｎ、Ｐ、Ｒ、Ｘ）と６種類の距離
範囲（２．０−４．５オングストローム、４．５−７．０オングストローム、７
．０−１０．０オングストローム、１０．０−１４．０オングストローム、１４
．０−１９．０オングストローム、１９．０−２４．０オングストローム）を用
いて、１０，５４９のファーマコフォアからなる基本セットを構築し、これを用
いて、ＭＤＤＲ９１０４のフィンガープリントを行った。Corinaプログラム（J.
Gasteiger et al., Tetrahedron Comp. Methods, 1990, 3, 537; J. Sadowski
et at., J. Chem. Inf. Comput. Sci., 1994, 34, 1000参照。これらは、先に参
考文献として組み入れた）により得られた単一の３Ｄ分子構造を私有プログラム
（M. J. McGregor et al., J. Chem. Inf. Comput. Sci., 1999, 39, 569参照。
これは、先に参考文献として組み入れた）に入力した。これは、ファーマコフォ
ア型を原子に割り当て、結合を中心として回転させることにより複数のコンホメ
ーションを作成し、ファーマコフォア基間の距離を測定することによりファンが
−プリントを作成するプログラムである。この結果、分子内に存在するファーマ
コフォアに関する情報を含むバイナリ・ビットストリングが出力される。
【０１８１】 実施例５： 実施例４で準備したＭＤＤＲ９１０４および１５２クラスを、本実施例のトレ
イニングセット並びにテストセット選択の際にも用いた。７７５のリガンド群を
トレイニングセットとして用いた。トレイニングセット構成要素の活性を、０あ
るいは１で示した。これは、化合物を活性か不活性かに分類し、信頼できるIC50
EC50情報は得られない、プライマリ・ライブラリの最初のスクリーニングで、通
常適用される手法である。ヒト エストロゲン・レセプタに対するＲＢＡ値が１
０．０以上の１５の化合物を、実施例１で用いたトレイニングセットから選んだ
。実際のアフィニティ値を無視して、これらの化合物の活性値を１．０に設定し
た。トレイニングセットの残りの７５０個の化合物は、ＭＤＤＲサブセットのエ
ストロゲンを除く任意の活性クラスから、ランダムに選んだ。実際のアフィニテ
ィ値を無視して、これらの化合物の活性値を０に設定した。トレイニングセット
処理の工程で、活性化合物を５０倍に複製し、トレイニングセットにおける活性
化合物と不活性化合物の影響を等しくした。７種類のファーマコフォア型（Ａ、
Ｄ、Ｈ、Ｎ、Ｐ、Ｒ、Ｘ）と６種類の距離範囲（２．０−４．５オングストロー
ム、４．５−７．０オングストローム、７．０−１０．０オングストローム、１
０．０−１４．０オングストローム、１４．０−１９．０オングストローム、１
９．０−２４．０オングストローム）を用いて、１０，５４９のファーマコフォ
アからなる基本セットを構築し、これを用いて、トレイニングセットのフィンガ
ープリントを行った。ＰＬＳ法を用いて、構造活性モデルを作成した。８６２６
個の化合物からなるテストセットを用いて、モデルの妥当性評価を行った。テス
トセットの化合物を３種類の化合物クラスに分類した。ヒト エストロゲン・レ
セプタに対する結合アフィニティが１ Ｍよりも大きい８６個の私有化合物（Ａ
ＲＩ活性）を第１クラスとした。このクラスには、実施例３で用いたトレイニン
グセットに入れられた化合物の多くが含まれる。第２クラスは、ＭＤＤＲサブセ
ットのエストロゲン活性クラスから抽出した。トレイニングセットに含まれる明
らかな前駆薬剤ならびに化合物を排除するスクリーニングを行った結果、２５０
の活性なＭＤＤＲリガンドが選択された。第３クラスは、トレイニングセットで
用いた７５０の化合物を除いたＭＤＤＲサブセットの残りで、エストロゲンを除
く任意の活性クラスから選択した。これにより、８２９０の不活性なＭＤＤＲ化
合物が選択された。当然のことながら、エストロゲン・レセプタに対するスクリ
ーニングを実際に行ったわけではないので、不活性化合物の不活性は単に仮定に
過ぎない。評価結果を図１３に図式的に示し、さらに、平均、標準偏差、正確度
パーセントとして統計的に表す。
【０１８２】
【表５】
【０１８３】 上記の結果は、本実施例の方法がどのくらい正確に化合物の分類ができるかを
示すものである。ここでは、ＭＤＤＲバックグラウンドグループが不活性であり
、ＭＤＤＲエストロゲングループとＡＲＩ化合物グループが活性であると仮定し
、任意の識別カットオフを０．２とした。ＭＤＤＲバックグラウンド、ＭＤＤＲ
エストロゲン、ＡＲＩ化合物に関する結果は、それぞれ、８９．２％、９２．４
％、８７．２％であった。
【０１８４】 図１３からわかるように、テストセットの中で、８２９０個のＭＤＤＲバック
グラウンド化合物は０付近にかたまっている。一方、２５０個のＭＤＤＲエスト
ロゲンテスト化合物と８６個のＡＲＩエストロゲン化合物は、０．０と１．０の
間に分布している。図１３のグラフから、２５０個のＭＤＤＲエストロゲンテス
ト化合物および８６個のＡＲＩエストロゲン化合物とバックグラウンド化合物と
の間の分布の相違がわかる。ＡＲＩ化合物の分布は、ＭＤＤＲエストロゲン化合
物の分布よりも左側に位置している。ＭＤＤＲエストロゲン化合物が通常トレイ
ニングセットと同じクラスに属することを考えれば、この現象は理解できる。一
方、ＡＲＩ化合物は、私有コンビナトリアル・ライブラリから選択され、いずれ
もトレイニングセットには含まれない３種類の異なったクラスにまたがっている
。これは、異なったクラスの分子にまたがる予測能力の指標を与えるものである
。
【０１８５】 実施例６： 演算特性で類似の分子は、生理活性においても類似であると考えられる。実施
例４で説明したように活性クラスに分類されるＭＤＤＲ９１０４データセットを
用いて、以下の方法により、分子記述子の識別能力を評価する。分子記述子の判
別能力を評価する従来の解析では、通常、一度に１つの標的しか用いない（S. K
. Kearsley et al., J. Chem. Inf. Comput. Sci. 1996, 36, 118参照。これは
、先に参考文献として組み入れた）。
【０１８６】 まず、(n２ −n)/2化合物対すべての分子間比較を行う。次に、分子間比較を
同一クラス内の比較とクラス間の比較に分ける。対の中の１つの化合物がいくつ
かのクラスに属していても、対の化合物が少なくとも一つのクラスを共有してい
る場合には、同一のクラスと考える。この方法では、同一クラスに属する化合物
は、異なったクラスに属する化合物よりも、より類似度の高い生理活性を有する
、と仮定する。化合物対の分子間比較により、分子類似性を示す２つの分布が得
られる。分子類似性の分布平均の差は、以下の式によって、標準誤差単位で表さ
れる。
【０１８７】 t' = (X1 − X2) / sqrt(s2 1/n1 + s2 2/n2) ここで、検体１および２に関して、Ｘは平均を、ｓ２は分散を、ｎは検体の大き
さを示す。上の式は、小さな検体に関するStudentのt分布にしたがう。一方、大
きな検体は正規分布にしたがう。ｔ’統計値は、ときに、2つの分布間の相違の
意味を示すものとして用いられる。表１に示した結果では、統計値は非常に重要
な意味をもつ。表にはｔ’統計の絶対値を示した。一般に、絶対値が大きいほど
、識別にすぐれていることを示す。ｔ’統計値は、クラスに分類された任意のデ
ータセットや類似性を表す任意の他の指標に対して、算出可能である。
【０１８８】
【表６】
【０１８９】 表１の上部に、３種類の異なる分子記述子、すなわち、１Ｄ記述子である分子
量、２Ｄ記述子であるＭＤＬ１６６キー、３Ｄ記述子であるファーマコフォア・
フィンガープリント、に対するＭＤＤＲ９１０４のｔ’統計値を示す。ＭＤＬ１
６６キーとファーマコフォア・フィンガープリントでは、比較にTanimoto係数を
用い、分子量記述子では、分子量の差を比較に用いた。
【０１９０】 分子量は、それほど高い予測能力を示す記述子だとは考えていなかった。が、
驚くべきことに、分子量（t' =321.3）は、ＭＤＬ１６６キー（t' =301.8）より
もよい結果を示した。しかし、このどちらも、ファーマコフォア・フィンガープ
リントの結果（t' =455.8）には遠く及ばない。
【０１９１】 ＭＳＩ50記述子とファーマコフォア・フィンガープリント記述子のＰＣＡ解析
の結果を、あわせて（表１の下部に）示した。ＭＳＩ50は、ＭＳＩ（Molecular
Simulations Inc., 9685 Scranton Road, San Diego, CA 92121-3752）製のソフ
トウェアパッケージCerius2で用いられる５０個のデフォルト記述子である。Ｍ
ＳＩ記述子の次元は様々である。いくつかの記述子は、単一の３Ｄ構造から演算
される。ただし、いずれの記述子も、複数のコンホメーションを用いて演算され
ることはない。ＭＳＩ50は、ＱＳＡＲ適用例の多くで用いられる典型的な記述子
群である。最大２０次元で演算されたユークリッド距離を類似性の指標に用いる
。
【０１９２】 ＭＳＩ50の結果では、１２次元においてｔ’が最大値３７５．７に達する（表
１参照）。主要コンポーネントが５の場合には、ｔ’値は３７２．１である。一
方、ファーマコフォア・フィンガープリントでは、主要コンポーネントが４で、
ｔ’が最大値４５５．２に達する（表１参照）。コンポーネントの数が増えるに
したがい、ｔ’値は低下する。
【０１９３】 したがって、表１に示すｔ’値の結果から、予想されていたことではあるが証
明するのが難しかった、３Ｄで１コンホマーの記述子よりも３Ｄでコンホメーシ
ョンに柔軟度のある記述子のほうが優れているということが、確認できた。３Ｄ
で１コンホマーの記述子は、２Ｄ記述子よりは優れている。ｔ’値の結果から、
さらに、ファーマコフォア・フィンガープリント/ＰＣＡの結果がファーマコフ
ォア・フィンガープリント/Tanimotoの結果に匹敵することがわかる。これは、
ファーマコフォア・フィンガープリントの変換によって得られる低次元空間で、
ＭＤＤＲ９１０４を評価可能であることを意味している。低次元空間での評価は
、演算負荷を軽くし、２あるいは３次元での視覚化を可能にする。
【０１９４】 実施例７： ＭＤＤＲ９１０４（実施例４参照）のファーマコフォア・フィンガープリント
に対して、主要コンポーネント解析を行い、図式的な表現に適した低次元空間に
変換した。ファーマコフォア・フィンガープリントを１０，５４９個の独立変数
として扱い、１５２の活性クラスを従属変数とした。フィンガープリントのビッ
トを、０．０（ファーマコフォアが存在しない）あるいは１．０（ファーマコフ
ォアが存在する）の実数に変換した。ＭＤＤＲ９１０４の各化合物の活性値とし
て、所定の活性クラスへの結合の存在を示す値１．０、あるいは、活性クラスへ
の結合が存在しないことを示す値０．０を入力した。反復ＮＩＰＡＬＳアルゴリ
ズムを用いて、ファーマコフォア・フィンガープリントを視覚化に適した低次元
空間に変換した（参照。これは、先に参考文献として組み入れた）。データは、
平均をとったもので、分散は評価対象とはしなかった。表１（実施例６参照）に
は、各コンポーネントに関する分散も含めた。
【０１９５】 種々のグラフを作成し、ケミカルスペースにおけるＭＤＤＲ９１０４の分布を
示した。グラフのプロットは、図１１に示すＴマトリックスの座標を示す。ＭＤ
ＤＲ９１０４に含まれる各化合物を、グラフの中の１点として表す。第１主要コ
ンポーネントおよび第２主要コンポーネント（ｘ軸およびｙ軸）に関するＭＤＤ
Ｒ９１０４の分布は、おおまかには楔形を呈し、水平軸とほぼ平行な３つのピー
クをもつ。２次元ケミカルスペースにおけるＭＤＤＲ９１０４の分布は、ランダ
ムではなく、密度の高い部分と低い部分が存在する。
【０１９６】 類似の生理活性を有する化合物が、ケミカルスペースで互いに隣接するという
のが理想的である。逆にいえば、異なった生理活性を有する化合物は、ケミカル
スペースの中で、異なった領域に存在するものでなければならない。図式的な表
現により、上述の実施例６に示したｔ’統計値によって算出される活性クラスの
分離を、定性的・視覚的に表すことができる。活性クラスの大部分が、ケミカル
スペースの同一領域に集まっている。これは、ファーマコフォア仮説が物理的重
要性を持つという考え方を支持するものである。おもしろいことに、活性クラス
の分離の大部分は、第１主要コンポーネントに対応する水平軸にそってみられる
。
【０１９７】 ＭＤＤＲ９１０４の主要コンポーネント解析において重要な目的の一つは、個
々のファーマコフォアの主要コンポーネントに対する寄与を求めることである。
ファーマコフォア・フィンガープリントに設定されているビットの数（すなわち
、分子内に存在するファーマコフォアの数）をグラフに表示することができる。
設定されているビット数が多いということは、大きく、柔軟度が高い、高機能分
子を示している。水平軸に沿って右から左にビット数が増えていくにしたがって
、第１主要コンポーネント（ｘ軸）に関する分離をはっきりと観察することがで
きる。
【０１９８】 ＭＤＤＲ９１０４の化合物における形式電荷数をグラフに表示すると、第２主
要コンポーネントに関する分離をはっきりと観察できる。マイナスの電荷をもつ
化合物は水平軸の上に、プラスの電荷をもつ化合物は水平軸の下に分布する。一
方、両性イオンおよび非イオン性化合物は、水平軸まわりに集まる。
【０１９９】 適当な色づけを行い、３Ｄ−コンピュータグラフィックのスクリーン上に表示
すれば、第３主要コンポーネントと第４主要コンポーネントとにより、ＭＤＤＲ
９１０４における水素結合、芳香族基、並びに、疎水性基の傾向をあらわすこと
ができる。ただし、上述したビット数や電荷による結果に比べると、これらの傾
向はそれほどはっきりしたものではない。
【０２００】 実施例８： 現時点で入手可能な情報を与えるバイオ活性分子すべてを広く代表するように
、ＭＤＤＲ９１０４を選択した（実施例４参照）。ＭＤＤＲ９１０４の主要コン
ポーネント解析により得られるバイオ活性空間が普遍的なバイオ活性空間を表す
ものか、あるいは、バイオ活性空間がデータベースの内容に強く依存するものか
を確認することができるようなテストを行った（実施例７参照）。
【０２０１】 ＭＤＤＲ９１０４の１５２種類のクラスからランダムに選択したサブセットに
関して、主要コンポーネント解析を行った。サブセットを構成する化合物が属す
るクラスの数を１９、３８、５７、７６、９５、１１４、１３３種類と増やしな
がら、サブセットを形成した。すなわち、大きなサブセットは小さなサブセット
を含むセットになる。これは、新たな標的に対する活性化合物が発見され、ＭＤ
ＤＲデータベースに加えられていく、という状況をシミュレーションしたもので
ある。
【０２０２】 主要コンポーネント解析における変換は、ローディングマトリックスＰ（図１
４参照）によって規定される。各サブセットのＰマトリックスを、その前のより
小さなサブセットのＰマトリックスと比較し、その結果を、最初の４つの主要コ
ンポーネントに関して、平均２乗の平方根（ Ｐで示す）であらわす。
【０２０３】 まず、１９種類のランダムに選択されたクラスに属する化合物のサブセットに
関して、主要コンポーネント解析を行った。次に、別の１９種類のランダムに選
択されたクラスを加え、３８種類のランダムに選択されたクラスのサブセットに
関して、主要コンポーネント解析を行った。そして、１９種類のランダムに選択
されたクラスのサブセットと３８種類のランダムに選択されたクラスのサブセッ
ト間の Ｐ(19,38)値を計算した。続いて、さらに別の１９種類のランダムに選択
されたクラスを加え、５７種類のランダムに選択されたクラスのサブセットを形
成し、３８種類のランダムに選択されたクラスのサブセットと５７種類のランダ
ムに選択されたクラスのサブセット間の Ｐ(38,57)値を算出した。ＭＤＤＲ９１
０４の１５２種類のクラス全部に達するまで、この処理を繰り返す。ここまでの
全処理工程を、別々のランダムに選択されたクラスのサブセットを用いて、１０
回繰り返す。クラスの数が増えていくにつれ、特に、演算の後の段階になるにつ
れ、 Ｐの値が小さくなり、これは、新しいクラスの追加が、その時点までのＭ
ＤＤＲ９１０４で表されるバイオ活性空間の性質に大きな変化をもたらさないこ
とを示す。
【０２０４】 得られた Ｐの算出値を図１６に示す。値は、最初の４つの主要コンポーネン
トの合計の平均２乗の平方根（ＲＭＳ）である。クラス追加が進むにつれ、グラ
フが明らかな下降傾向を示し、ベースラインに近づいている。これは、将来的に
新しいクラスを追加しても、ＭＤＤＲ９１０４によって表されるバイオ活性空間
の性質に大きな影響を与えないことを示す。この結果から、ファーマコフォア・
フィンガープリント記述子を用いて、ＭＤＤＲ９１０４により、リガンド結合部
位の一般的な特徴が代表的にサンプリングされていることがわかる。ただし、分
子のより詳細な記述（例えば、４点ファーマコフォア）のためには、さらにサン
プリングが必要になる。
【０２０５】 実施例９： 図１５に示す、頻繁に用いられ、かつ、多様な８種類のスキャフォールド（３
次元構造モチーフ）を用いて、コンビナトリアル解析のためのライブラリを構築
した。これらのスキャフォールドは、化学分野の当業者に周知のものである。各
スキャフォールドは、３つのダイバーシティ・センター（多様性中心）を持つ。
２０のビルディング・ブロックを、このダイバーシティ・センターに列挙形式で
組み合わせることにより、８０００の分子からなる８種類のライブラリを構築す
ることができる。これにより、ライブラリの比較が簡単になる。ビルディング・
ブロックは、２０のコード化されたアミノ酸の側鎖と同じものである。ただし、
プロリンは例外で、シクロペンチルグリシンに代えた。
【０２０６】 あるいは、合成の容易さや便利さに基づいて、各スキャフォールドに用いるビ
ルディング・ブロックを選択し、（アミン、アルデヒド等）様々な化学種から構
成されるようにしてもよい。アミノ酸の側鎖は、化学的に多様であり、かつ、生
物学的な関連性があるため、この実施例では、アミノ酸の側鎖を用いた。
【０２０７】 overlap関数や分子多様性関数のような関数が最適化されるように、ビルディ
ング・ブロックのサブセットを選択した。選択は、各スキャフォールドの各位置
に対して、独立に行った。トータルで、４８０のビルディング・ブロックを選択
した（つまり、８種類のスキャフォールドの３箇所の各々で２０のビルディング
・ブロックを選択した）。コンビナトリアルの制約にしたがって、選んだビルデ
ィング・ブロックを列挙形式で各スキャフォールドにあてはめた。たとえば、第
１位置で選択したすべてのビルディング・ブロックを第２位置で選択したすべて
のビルディング・ブロックに列挙形式で組み合わせる。最初に、ビルディング・
ブロックの５０％をランダムに選択し、６４，０００個の可能性のある分子の中
から選択された約８０００の分子のサブセットを形成した。
【０２０８】 アルゴリズムが開始されると、最初に、ビルディング・ブロックのセットをラ
ンダムに選択し、選択した結果について関数の演算を行う。次に、ランダムに選
択されたビルディング・ブロックの内一つをセットから除き、選択されなかった
残りのものから、新たに一つビルディング・ブロックを選択して、セットに入れ
る。そして、新たな選択結果について、関数の再評価を行う。Metropolis（確率
）関数を用いて、現在の選択結果を受け入れるか、拒絶するかを判定する。選択
結果の改善が認められなくなるまで、この処理を繰り返して行う。
【０２０９】 第１の関数として、バイオ活性空間における化合物サブセットとＭＤＤＲ９１
０４のオーバーラップを示すoverlap関数を用いた。overlap関数値を最大にする
ことにより、列挙された化合物の分布を最適化し、ＭＤＤＲ９１０４によって表
される空間にもっとも類似したサブセットが得られる。
【０２１０】 ＭＤＤＲ９１０４セットに対するＰＣＡ演算の結果得られた座標空間を、３次
元で、2.0単位の大きさの立方体セルに分割した。この解析には、主要コンポー
ネント１、２、３を用いた。各セルにおける座標ポイントの数（すなわち、ライ
ブラリ化合物の数）を数え、ライブラリのサイズに応じてスケーリングを行った
。次に、分布のオーバーラップを示す尺度を、次式に従って、算出した。
【０２１１】 Overlap = Σ {n1i + n2i − abs(n1i-n2i)} / (N1+N2)*100.0 ここで、 N1 ＝セット１の化合物総数、 N2 ＝セット２の化合物総数、 n1i ＝セルiに存在するセット１の化合物数、 n2i ＝セルiに存在するセット２の化合物数、 である。
【０２１２】 構成要素をもつ立方体セルすべてが、同じ比率のリファレンスセット構成要素
と調査セット構成要素を持つ場合に、この関数は最大値をとる。この比率は、リ
ファレンスセットの構成要素総数と調査セットの構成要素総数の比に等しい。第
２の関数として、各分子に関して、最も近い隣接分子までの距離を合計した値を
示すmaxmin関数を用いた（M. Snarey et al., J. Mol. Graphics Modeling, 19
98, 15(6), 372参照。これは、先に参考文献として組み入れた）。この関数が最
大値をとる場合に、設定空間内でポイントを可能な限り分散させることができ、
ライブラリの分子多様性が最適化される。
【０２１３】
【表７】
【０２１４】 表２は、ＰＣＡ空間における各ライブラリ間およびＭＤＤＲ９１０４との間の
オーバーラップを示す。ＭＤＤＲ９１０４とのオーバーラップ値が、ライブラリ
の潜在的な生理活性を表す。前半の４つのライブラリのＭＤＤＲ９１０４とのオ
ーバーラップ・パーセントは約２０％から約３０％の間で変動し、オーバーラッ
プにかなりの変動があることがわかる。一方、後半の４つのライブラリのＭＤＤ
Ｒ９１０４とのオーバーラップ・パーセントは、１０％未満である。この結果か
ら、後半のライブラリは、プライマリ・ライブラリの有力候補にならないことが
わかる。ただし、中間ライブラリや特定ライブラリのように、より特化した適用
において、これら後半の４つのライブラリが有用である可能性も残されている。
ライブラリ間のオーバーラップ・パーセントを、異なったライブラリ間の類似性
の指標として解釈することが可能である。上述したように、かなりの変動が存在
するため（表２参照）、図１５に示すスキャフォールドを参照して、ライブラリ
間のオーバーラップ・パーセントを解釈するようにしてもよい。
【０２１５】 上述したビルディング・ブロック選択シミュレーションを、独立に１０回行っ
て、overlap関数とmaxmin関数の演算を実行した。１０回のシミュレーションで
得られた結果の平均と標準偏差を表３に示す。ＭＤＤＲ９１０４とのオーバーラ
ップを示すoverlap関数を最適化した結果は、初期（すなわち、ランダム）オー
バーラップが２９．７％（２．０％）、最適化オーバーラップが５２．６％（０
．３％）であった。ＭＤＤＲ９１０４セットを２等分した場合、その２等分され
た部分間のオーバーラップ・パーセントは約６８．１％にすぎない。このことか
ら、１００％に近づけることがいかに困難であるかがわかるであろう。
【０２１６】
【表８】
【０２１７】 表３は、初期および最終コンビナトリアル・ライブラリ、並びに、ＭＤＤＲ９
１０４に関する統計値を与えるものであり、最適化の計算には用いなかった、分
子量やclogPといった記述子に関する結果も示されている（Daylight Chemical I
nformation Systems, Inc., 27401 Los Altos, Suite#370, Mission Viejo, CA9
2691）。さらに、ＭＤＬデータベースから抽出した２種類のリファレンスセット
に関する結果も、比較のために示した。ＣＭＣ（分子量範囲１５０から７５０、
ＭＤＤＲにおける原子型でフィルタリング。塩は除いた）ＡＣＤ（分子量範囲１
から１０００でフィルタリング。塩は除いた）（J. Greene, J. Chem. Inf. Com
put. Sci., 1994, 34, 1297-1308参照。これを、本明細書に参考文献として組み
入れる）。
【０２１８】 初期のライブラリ・サブセットでは、原子数や分子量等、いくつかの値が、Ｍ
ＤＤＲ９１０４セットの値に近い数値を示している。一方、Ｈ−結合供与体の余
剰数、疎水性基および芳香族基の相対的な欠如、clogP値には、大きな相違があ
る。一般的にいって、maxmin関数を最適化した場合に比べて、overlap関数を最
適化した場合に、最終ライブラリの統計値をＭＤＤＲ９１０４の統計値により近
づけることができる。また、maxmin関数と比較して、overlap関数のほうが、シ
ミュレーションで用いなかった記述子（例えば、clogP）を最終ライブラリで、
よりよく最適化できる。
【０２１９】
【表９】
【０２２０】
【表１０】
【０２２１】 表４は、表３の最適化したライブラリにおけるスキャフォールドとビルディン
グ・ブロックの出現頻度を示す。標準偏差の値が比較的小さなものは、表４に示
す結果に再現性があることを示している。ＭＤＤＲ９１０４とのoverlap関数に
関して最適化したライブラリにおいて、前半の４つのスキャフォールドの出現頻
度は、後半の４つのスキャフォールドの出現頻度よりも高い。この結果は、表２
に示した各ライブラリ間のオーバーラップの結果と一致する。ビルディング・ブ
ロックの出現頻度から、疎水性側鎖や芳香族側鎖が好まれ、荷電側鎖や極性側鎖
が好まれないことがわかる。Maxmin関数に関して最適化したライブラリにおいて
も、スキャフォールド並びにビルディング・ブロックの出現頻度は同様の傾向を
示すが、小さな分子よりも大きな分子がより好まれる傾向がみられる。
【０２２２】 ライブラリ化合物を持たない各立方体セルにおけるＭＤＤＲ９１０４化合物の
数を数えることにより、最適化したライブラリが占める空間における穴を特定し
た。Overlap関数により最適化され、最大数のＭＤＤＲ９１０４化合物を含むサ
ブセットの一つのセルには、４４のＭＤＤＲ９１０４化合物が含まれていた。そ
のうちのいくつかを図１７に示す。これらのＭＤＤＲ９１０４化合物は、多くの
場合、芳香族環とＨ−結合受容体を持ち、一方、Ｈ−結合供与体を持たない中性
分子である。図１５に示したスキャフォールドを視覚的に検討すると、一つ（No
.4のアミドスキャフォールド）を除いた残り全部のスキャフォールドは、少なく
とも一つの供与体を備えている。また、ビルディング・ブロックの構造を検討し
てみると、供与体を持たず受容体を備える中性の側鎖が存在しないことがわかる
。これらのことから、ＭＤＤＲ９１０４によって表されるバイオ活性空間の所定
の部分においては、最適化したライブラリに欠陥があることがわかる。が、これ
を演繹的に予測することは困難である。新しいスキャフォールドおよび/あるい
は側鎖を解析に組み込むことで、最適化したコンビナトリアル・ライブラリの欠
陥が克服されると考えられる。
【０２２３】 上記の結果は、コンビナトリアル・ライブラリの一般的特性最適化にＭＤＤＲ
９１０４/主要コンポーネント解析空間（すなわち、バイオ活性空間）を利用す
ることの妥当性を示している。また、上述したように、ＭＤＤＲ９１０４／主要
コンポーネント解析空間と比較することにより、コンビナトリアル・ライブラリ
の欠陥も特定できる。２０のアミノ酸側鎖から構成されるコンビナトリアル・ラ
イブラリは、既知のバイオ活性化合物に比べて、分布に偏りがあるため、２０の
アミノ酸側鎖すべてを用いることがリガンドをデザインする場合の最適な選択肢
ではない可能性もある。
【０２２４】 一応、これに関して、２通りの説明が考えられる。第１に、タンパク質の結合
部位は疎水性を示す傾向があるため、親水性の残基はタンパク質の外側においや
られる。第２に、リガンドは、結合部位において、アミノ酸と一致するのではな
く、相補的である必要がある。例えば、タンパク質がより多くのＨ−結合供与体
を備える場合、リガンドとして適しているものは、Ｈ−結合受容体をより多く含
むリガンドである。
【０２２５】 以上、本発明の理解を容易にするために、本発明の実施例を詳述したが、これ
らは、クレームの範囲内で様々に変形・変更して実施可能である。例えば、様々
な基本セットをトレイニングセットやリファレンスセット、参照セットのフィン
ガープリントに用いることができる。また、遺伝的アルゴリズムやニューラル・
ネットワーク等、様々な方法を適用して、生理活性をファーマコフォア・フィン
ガープリントに関連づけることができる。輸送、毒性、経口生物学的利用率など
、いろいろな種類の活性をファーマコフォア・フィンガープリントに関連づける
ことが可能である。また、種々の方法を用いて、ファーマコフォア・フィンガー
プリントをケミカルスペースに変換可能である。さらに、様々な基準および手順
を利用して、リファレンスセットからプライマリ・ライブラリをデザインするこ
とができる。本発明の方法や装置は、様々な態様で実現可能である。したがって
、上述の実施例は、本発明を例示するものにすぎず、何ら本発明を限定するもの
ではない。本発明は、上述の詳細に限定されるものではなく、クレームの要旨の
範囲内で様々に変更可能である。
【０２２６】 ＜補遺＞ フォーマット ライン１： ハッシュ記号−レコード開始 ％ｃ−ファーマコフォア/フィールド型 Ａ−水素結合受容体 Ｄ−水素結合供与体 Ｈ−疎水性 Ｎ−マイナス電荷 Ｐ−プラス電荷 任意のコメント
【０２２７】 ライン２： ％３ｄ％３ｄ−原子数、結合数 原子： ％ｃ％ｃ−原子の種類 ％ｃ−Ｙ＝ラベリングする、Ｎ＝ラベリングをはずす、それ以外はそのまま ％３ｄ−他の原子に対する結合数（０＝任意） 結合： ％３ｄ％３ｄ％３ｄ−結合を規定する原子１、原子２、結合次数（０＝任意）
【０２２８】 ＃Ａ 任意の酸素 １０ ＯＹ０
【０２２９】 ＃Ａ Ａ−Ｎ＝Ａ ３２ ＮＹ２ Ａ０ Ａ０ １２１ １３２
【０２３０】 ＃Ａ 非芳香族Ｎ ６６ ＮＮ０ Ａ０ Ａ０ Ａ０ Ａ０ Ａ０ １２２ １３１ ２４１ ３５２ ４６２ ５６１
【０２３１】 ＃Ａ シアノ ２１ ＮＹ１ Ｃ０ １２３
【０２３２】 ＃Ｄ Ｏ−Ｃ ２１ ＯＹ１ Ｃ０ １２１
【０２３３】 ＃Ｄ 非カルボン酸 ４３ ＯＮ１ Ｃ０ Ｏ０ Ｃ０ １２１ ２３２ ２４１
【０２３４】 ＃Ｄ Ｓ−Ｃ ２１ ＳＹ１ Ｃ０ １２１
【０２３５】 ＃Ｄ Ｎ−Ａ ２１ ＮＹ１ Ａ０ １２１
【０２３６】 ＃Ｄ Ｎ＝Ａ ２１ ＮＹ１ Ａ０ １２２
【０２３７】 ＃Ｄ Ａ−Ｎ−Ａ ３２ ＮＹ２ Ａ０ Ａ０ １２１ １３１
【０２３８】 ＃Ｈ 炭素 １０ ＣＹ０
【０２３９】 ＃Ｈ 塩素 １０ ＣｌＹ０
【０２４０】 ＃Ｈ 臭素 １０ ＢｒＹ０
【０２４１】 ＃Ｈ ヨウ素 １０ ＩＹ０
【０２４２】 ＃Ｈ 非Ｎ−Ａ ２１ Ｎ０ ＡＮ０ １２０
【０２４３】 ＃Ｈ 非Ｏ−Ａ ２１ Ｏ０ ＡＮ０ １２０
【０２４４】 ＃Ｈ 非Ｐ−Ａ ２１ Ｐ０ ＡＮ０ １２０
【０２４５】 ＃Ｈ 非Ｈ−Ｓ−Ａ ２１ Ｓ１ ＡＮ０ １２０
【０２４６】 ＃Ｈ 非Ｎ−Ａ−Ａ ３２ Ｎ０ ＡＮ０ ＡＮ０ １２０ ２３０
【０２４７】 ＃Ｈ 非Ｏ−Ａ−Ａ ３２ Ｏ０ ＡＮ０ ＡＮ０ １２０ ２３０
【０２４８】 ＃Ｈ 非Ｐ−Ａ−Ａ ３２ Ｐ０ ＡＮ０ ＡＮ０ １２０ ２３０
【０２４９】 ＃Ｈ 非Ｈ−Ｓ−Ａ−Ａ ３２ Ｓ１ ＡＮ０ ＡＮ０ １２０ ２３０
【０２５０】 ＃Ｎ カルボン酸 ４３ Ｏ１ ＣＹ０ Ｏ０ Ｃ０ １２１ ２３２ ２４１
【０２５１】 ＃Ｎ テトラゾール ６６ ＮＹ２ Ｎ２ Ｎ２ Ｎ２ Ｃ０ Ｃ０ １２０ １３０ ２４０ ３５０ ５６０ ４５０
【０２５２】 ＃Ｎ 硫酸塩、スルホン酸塩 ５４ ＳＹ４ Ｏ１ Ｏ１ Ｏ１ Ａ０ １２１ １３２ １４２ １５１
【０２５３】 ＃Ｎ リン酸塩、ホスホン酸塩 ２+ ５４ ＰＹ４ Ｏ１ Ｏ１ ＯＹ１ Ａ０ １２１ １３１ １４２ １５１
【０２５４】 ＃Ｎ リン酸塩 １+ ５４ ＰＹ４ Ｏ１ Ｏ２ Ｏ２ Ｏ１ １２１ １３１ １４１ １５２
【０２５５】 ＃Ｐ 任意の窒素 １０ ＮＹ０
【０２５６】 ＃Ｐ 非Ｎ＝Ａ ２１ ＮＮ０ Ａ０ １２２
【０２５７】 ＃Ｐ 非Ｎ（三重結合）Ａ ２１ ＮＮ０ Ａ０ １２３
【０２５８】 ＃Ｐ 非Ｎ−Ａ＝Ａ ３２ ＮＮ０ Ａ０ Ａ０ １２０ ２３２
【０２５９】 ＃Ｐ Ｎ＝Ａ,−Ａ,−Ａ ４３ ＮＹ０ Ｃ０ Ｃ０ Ｃ０ １２２ １３１ １４１
【０２６０】 ＃Ｐ グアニジノ ５４ ＣＹ３ Ｎ１ Ｎ１ Ｎ２ Ｃ０ １２０ １３０ １４０ ４５０
【０２６１】 ＃Ｐ イミダゾール ５５ ＮＹ０ Ｃ０ Ｃ０ Ｎ０ Ｃ０ １２１ １３１ ２４２ ３５２ ４５１
【０２６２】 ＃Ｐ アミジン ４３ Ｎ１ ＣＹ３ Ｎ１ Ｃ０ １２１ ２３２ ２４１
【図面の簡単な説明】
【図１】 ファーマコフォア・フィンガープリントを作成し、作成されたファーマコフォ
ア・フィンガープリントを定量的構造活性相関（ＱＳＡＲ）および特定ライブラ
リの構築に適用するアプローチの概要を示すフローチャートである。
【図２】 所定の化合物セットに関するファーマコフォア・フィンガープリントを作成す
るための好適な方法を示すフローチャートである。
【図３】 一般的な３点ファーマコフォアを示す説明図である。
【図４】 本発明の一実施例として、ファーマコフォア・フィンガープリントを作成する
際に用いられる分子構造の入力表現を示す説明図である。
【図５Ａ】 本発明の一実施例として、デフォルトのファーマコフォア型に対応する塩素原
子を含む構造フラグメントを示す説明図である。
【図５Ｂ】 本発明の一実施例として、疎水性のファーマコフォア型に対応する塩素原子を
含む化学構造を示す説明図である。
【図５Ｃ】 本発明の一実施例として、７種類のファーマコフォア型をそれぞれ表す部分を
含む化学構造を示す説明図である。
【図６】 ファーマコフォア・フィンガープリントの作成において、酢酸基の原子にファ
ーマコフォア型を対応させるデータ構造を示す説明図である。
【図７Ａ】 ファーマコフォア・フィンガープリントにおいて、化学構造のコンホメーショ
ンを作成する好適な方法を示すフローチャートである。
【図７Ｂ】 回転可能な炭素−炭素sp3-sp3結合を有する化合物を示す説明図である。
【図７Ｃ】 図７Ｂに示した化合物に関して評価可能な、アキシアル配座およびエクアトリ
アル配座の同位体を示す説明図である。
【図８】 化合物ライブラリを作成するアプローチの概要を示すフローチャートである。
【図９】 薬理活性化合物のデータベースをスクリーニングして、化合物のリファレンス
セットを得る処理を示すフローチャートである。
【図１０】 ケミカルスペースの高活性領域に対する調査対象セットから抽出されたサブセ
ットのオーバーラップあるいは分子多様性を算出する好適な方法を示すフローチ
ャートである。
【図１１】 本発明の方法および装置に適用可能な一般的なコンピュータシステムを示すブ
ロック図である。
【図１２】 エストロゲンレセプタの天然リガンドであるエストラジオール（上）と周知の
強力なアンタゴニストであるジエチルスチルベストロール（下）に対する数理学
的に作成されたファーマコフォア（P1 = A/D; P2 = A/D; P3 = R; D1= 2-4.5;
D2 = 7-10; D3 = 10-14）のマッピングを示す説明図である。
【図１３】 テストセットの活性を予測するために用いられるバイナリ活性値でトレイニン
グセットの活性を示すグラフである。
【図１４】 マトリックスの形で主要コンポーネント変換を示す説明図である。
【図１５】 実施例５で解析した８つのコンビナトリアル・スキャフォールドを示す説明図
である。
【図１６】 実施例4で算出した Ｐの演算値を示すグラフである。
【図１７】 実施例５のコンビナトリアル・ライブラリに含まれない、ＰＣＡ空間の領域を
占めるＭＤＤＲ９１０４の分子を示す説明図である。
【手続補正書】
【提出日】平成１３年５月１８日（２００１．５．１８）
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００６９
【補正方法】変更
【補正内容】
【００６９】 対象構造のファーマコフォア・フィンガープリントが、ηビットの長さのバイ
ナリ−ビットストリングを含むようにしてもよい。ここで、ηは、基本セットに
含まれるファーマコフォアの数を示す。各ビット位置が、基本セットの各ファー
マコフォアに対応する。望ましい一例では、対象化合物のファーマコフォア・フ
ィンガープリントが１０，５４９ビットのビットストリングからなり、各ビット
が基本セットファーマコフォアの各構成要素に対応する。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００８８
【補正方法】変更
【補正内容】
【００８８】 マッチング処理（図２のステップ２１１）を容易にするために、ファーマコフ
ォア型が特定された対象化合物を表すデータ構造を作成する。図６は、酢酸アニ
オン（陰イオン）６０５に関するこのようなデータ構造６０３の一例を示す。一
般的にいって、η×ψアレイで原子の様々なファーマコフォア型への分類が行わ
れる。ここで、ηは、水素原子以外の原子の数、ψは、ファーマコフォア型の数
を示す。この例では、４×７アレイが、それぞれ、水素原子以外の原子の数、フ
ァーマコフォア型の数に対応する。アレイの各セルは、ある原子があるファーマ
コフォア型に割り当てられるか否かを示す。この例では、１は、対象原子が所定
のファーマコフォア型に対応することを、一方、０は対応しないことを示す。す
なわち、原子１のカルボニル酸素では、アクセプター（Ａ）ファーマコフォア型
カラムが１に設定されている。原子１に関するほかのカラムは、すべて０に設定
されている。原子２のカルボニル炭素に関しては、デフォルト（Ｘ）ファーマコ
フォア型カラムが１に設定されている。原子３のカルボキシラート酸素に関して
は、アクセプター（Ａ）とマイナス電荷（Ｎ）ファーマコフォア型カラムに１が
設定されている。また、原子４のメチル炭素に関しては、デフォルト（Ｘ）ファ
ーマコフォア型に１が設定されている。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (31)優先権主張番号 ０９／４１１，７５１ (32)優先日 平成11年10月４日(1999．10．4) (33)優先権主張国 米国（ＵＳ） (31)優先権主張番号 ０９／４１６，５５０ (32)優先日 平成11年10月12日(1999．10．12) (33)優先権主張国 米国（ＵＳ） (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ )，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ， ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ， ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，Ｃ Ｒ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ， ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，Ｋ Ｚ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ， ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，Ｓ Ｌ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (71)出願人 Ｇｌａｘｏ Ｗｅｌｌｃｏｍｅ Ｈｏｕｓ ｅ，Ｂｅｒｋｅｌｅｙ Ａｖｅｎｕｅ Ｇ ｒｅｅｎｆｏｒｄ，Ｍｉｄｄｌｅｓｅｘ ＵＢ６ ０ＮＮ，Ｇｒｅａｔ Ｂｒｉｔａ ｉｎ (72)発明者 ムスカル・スティーブン・エム． アメリカ合衆国 カリフォルニア州95148 サン・ホセ，ヘッセルベイン・ウェイ， 2656 Ｆターム(参考） 2G045 AA40 DA77 JA01 JA04 5B046 AA00 KA06 5B075 ND02 UU18

Claims (78)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 機械読み取り可能な形式で与えられるファーマコフォアの基
    本セットで、各ファーマコフォアは、少なくとも３つの空間的に離れたファーマ
    コフォア中心を含み、各ファーマコフォア中心は、 （ｉ）空間位置と、 （ｉｉ）ある化学特性を特定する所定のファーマコフォア型と、を含み、 基本セットのファーマコフォア型には、少なくとも、水素結合受容体、水素結合
    供与体、マイナス電荷中心、プラス電荷中心、疎水性中心、芳香族中心、ならび
    に、他のいずれのファーマコフォアの型にも入らないデフォルトカテゴリが含ま
    れるファーマコフォアの基本セット。
  2. 【請求項２】請求項１記載の基本セットであって、前記空間位置を、隣接す
    るファーマコフォア中心間の隔絶距離あるいは隔絶距離範囲として与える基本セ
    ット。
  3. 【請求項３】請求項１記載の基本セットであって、各ファーマコフォアが、
    隣接するファーマコフォア中心から、それぞれ異なった隔絶距離範囲だけ離れた
    ファーマコフォア中心を有する基本セット。
  4. 【請求項４】請求項１記載の基本セットであって、各ファーマコフォアが、
    ３つのファーマコフォア中心を有する基本セット。
  5. 【請求項５】 請求項１記載の基本セットであって、各ファーマコフォア中
    心が、水素結合受容体、水素結合供与体、マイナス電荷中心、プラス電荷中心、
    疎水性中心、芳香族中心、ならびに、他のいずれのファーマコフォアの型にも入
    らないデフォルトカテゴリのいずれか１つであるファーマコフォア型を少なくと
    も備える基本セット。
  6. 【請求項６】 請求項１記載の基本セットであって、少なくとも約５，００
    ０の異なったファーマコフォアを含む、基本セット。
  7. 【請求項７】 請求項１記載の基本セットであって、少なくとも約１０，０
    ００の異なったファーマコフォアを含む、基本セット。
  8. 【請求項８】 化合物のファーマコフォア・フィンガープリントであって、 前記フィンガープリントがビット列で表され、個々のビットが請求項１記載の
    基本セットに含まれる各々のファーマコフォアに対応するファーマコフォア・フ
    ィンガープリント。
  9. 【請求項９】 請求項８記載のファーマコフォア・フィンガープリントで、
    前記ビット列が圧縮されるファーマコフォア・フィンガープリント。
  10. 【請求項１０】 化合物のファーマコフォア・フィンガープリントを作成す
    る方法で、 （ａ）前記化合物を表す３次元表現を入力するステップと、 （ｂ）各々異なる化学特性を規定するファーマコフォア型を、前記化合物の３次
    元表現における位置に割り当てるステップと、 （ｃ）前記化合物の、あるコンホメーションを対象コンホメーションとして選択
    するステップと、 （ｄ）ファーマコフォア型に関係づけられた３以上の空間的に隔たったファーマ
    コフォア中心を各々有するファーマコフォアからなるファーマコフォアの基本セ
    ットを、化合物の対象コンホメーションと比較して、マッチングするものを特定
    するステップと、 （ｅ）前記ステップ（ｃ）および前記ステップ（ｄ）を少なくとももう一度繰り
    返して、少なくとも２つのコンホメーションを考慮するステップと、 （ｆ）前記化合物と前記基本セットに含まれるファーマコフォアとのマッチング
    に基づき、ファーマコフォア・フィンガープリントを作成するステップと、を備
    えるファーマコフォア・フィンガープリントの作成方法。
  11. 【請求項１１】 請求項１０記載の方法で、前記化合物を表す３次元表現は
    、前記化合物中に含まれる原子、原子の相対的な空間位置、並びに、前記化合物
    中に含まれる結合の結合次数を規定するファーマコフォア・フィンガープリント
    の作成方法。
  12. 【請求項１２】 請求項１０記載の方法で、前記ファーマコフォア型が、少
    なくとも、水素結合受容体、水素結合供与体、マイナス電荷中心、プラス電荷中
    心、疎水性中心、および、芳香族中心を含む、ファーマコフォア・フィンガープ
    リントの作成方法。
  13. 【請求項１３】 請求項１２記載の方法で、前記芳香族中心ファーマコフォ
    ア型を、前記化合物の３次元表現における芳香族環内部の位置に対応させ、前記
    水素結合受容体、水素結合供与体、マイナス電荷中心、プラス電荷中心、および
    、疎水性中心等の他のファーマコフォア型を、前記化合物の３次元表現における
    原子の位置に対応させるファーマコフォア・フィンガープリントの作成方法。
  14. 【請求項１４】 請求項１０記載の方法で、前記ファーマコフォア型が、少
    なくとも、水素結合受容体、水素結合供与体、マイナス電荷中心、プラス電荷中
    心、疎水性中心、芳香族中心、ならびに、他のいずれのファーマコフォアの型に
    も入らないデフォルトカテゴリを含む、ファーマコフォア・フィンガープリント
    の作成方法。
  15. 【請求項１５】 請求項１０記載の方法で、前記ファーマコフォアの基本セ
    ットを化合物の対象コンホメーションと比較して、マッチングするものを特定す
    るステップは、前記化合物の対象コンホメーションに含まれるファーマコフォア
    型に対応づけられた位置と同一の相対的な位置に存在する同一のファーマコフォ
    ア型を有するファーマコフォアを、前記基本セット内で、特定することにより実
    行されるファーマコフォア・フィンガープリントの作成方法。
  16. 【請求項１６】 請求項１０記載の方法で、前記化合物の３次元表現に含ま
    れる結合を回転することにより、前記化合物のコンホメーションを調整するファ
    ーマコフォア・フィンガープリントの作成方法。
  17. 【請求項１７】 請求項１０記載の方法で、前記化合物の３次元表現に含ま
    れる複数の結合を繰り返し回転することにより、複数の対象コンホメーションを
    得るファーマコフォア・フィンガープリントの作成方法。
  18. 【請求項１８】 請求項１０記載の方法で、前記フィンガープリントがビッ
    ト列で表され、個々のビットが前記基本セットに含まれる各々のファーマコフォ
    アに対応するファーマコフォア・フィンガープリントの作成方法。
  19. 【請求項１９】 請求項１８記載の方法で、ファーマコフォアを表すビット
    列を圧縮するステップをさらに備えるファーマコフォア・フィンガープリントの
    作成方法。
  20. 【請求項２０】 化合物に関する構造活性相関解析を実行する方法であって
    、 トレイニングセットに含まれる化合物のファーマコフォア・フィンガープ リントで、各々、ファーマコフォアの３次元の重なりを規定するファーマコフォ
    ア・フィンガープリントを入力するステップと、 前記トレイニングセットに含まれる化合物の活性値を入力するステップと、 前記フィンガープリントを前記活性値に関連づける関数を用いて、構造活性相
    関を実行するステップと、 を備える構造活性相関解析方法。
  21. 【請求項２１】 請求項２０記載の方法で、前記活性が生理活性である構造
    活性相関解析方法。
  22. 【請求項２２】 請求項２０記載の方法で、前記活性値が、結合アフィニテ
    ィである構造活性相関解析方法。
  23. 【請求項２３】 請求項２０記載の方法で、前記フィンガープリントを活性
    値に関連づける関数が、回帰法である構造活性相関解析方法。
  24. 【請求項２４】 請求項２０記載の方法で、前記フィンガープリントを活性
    値に関連づける関数が、部分最小２乗法である構造活性相関解析方法。
  25. 【請求項２５】 請求項２０記載の方法で、前記フィンガープリントを活性
    値に関連づける関数が、ニューラルネットワークあるいは遺伝的アルゴリズムで
    ある構造活性相関解析方法。
  26. 【請求項２６】 請求項２０記載の方法で、テストセットに含まれる化合物
    のフィンガープリントを用いて、構造活性相関の妥当性を評価するステップをさ
    らに備える構造活性相関解析方法。
  27. 【請求項２７】 請求項２０記載の方法で、構造活性相関を、化合物ライブ
    ラリのスクリーニングあるいはデザインに適用するステップをさらに備える構造
    活性相関解析方法。
  28. 【請求項２８】 請求項２０記載の方法で、各ファーマコフォアは、少なく
    とも３つの空間的に離れたファーマコフォア中心を含み、各ファーマコフォア中
    心は、 （ｉ）空間位置と、 （ｉｉ）ある化学特性を特定する所定のファーマコフォア型と、を含み、 基本セットのファーマコフォア型には、少なくとも、水素結合受容体、水素結合
    供与体、マイナス電荷中心、プラス電荷中心、疎水性中心、芳香族中心、ならび
    に、他のいずれのファーマコフォアの型にも入らないデフォルトカテゴリが含ま
    れる構造活性相関解析方法。
  29. 【請求項２９】 請求項２０記載の方法で、前記ファーマコフォア・フィン
    ガープリントが、ビット位置からなるビット列で表され、個々のビット位置が各
    々のファーマコフォアに対応する構造活性相関解析方法。
  30. 【請求項３０】 化合物のファーマコフォア・フィンガープリントを作成す
    るためのプログラムコードが記憶される機械読み取り可能な媒体を備えるコンピ
    ュータプログラム製品で、前記プログラムコードが、 （ａ）前記化合物を表す３次元表現を入力する工程と、 （ｂ）各々異なる化学特性を規定するファーマコフォア型を、前記化合物の３次
    元表現における位置に割り当てる工程と、 （ｃ）前記化合物の、あるコンホメーションを対象コンホメーションとして選択
    する工程と、 （ｄ）ファーマコフォア型に関係づけられた３以上の空間的に隔たったファーマ
    コフォア中心を各々有するファーマコフォアからなるファーマコフォアの基本セ
    ットを、化合物の対象コンホメーションと比較して、マッチングするものを特定
    する工程と、 （ｅ）前記ステップ（ｃ）および前記ステップ（ｄ）を少なくとももう一度繰り
    返して、少なくとも２つのコンホメーションを考慮する工程と、 （ｆ）前記化合物と前記基本セットに含まれるファーマコフォアとのマッチング
    に基づき、ファーマコフォア・フィンガープリントを作成する工程と、 を規定するコンピュータプログラム製品。
  31. 【請求項３１】 請求項３０記載のコンピュータプログラム製品で、前記化
    合物を表す３次元表現は、前記化合物中に含まれる原子、原子の相対的な空間位
    置、並びに、前記化合物中に含まれる結合の結合次数を規定するコンピュータプ
    ログラム製品。
  32. 【請求項３２】 請求項３０記載のコンピュータプログラム製品で、前記フ
    ァーマコフォア型が、少なくとも、水素結合受容体、水素結合供与体、マイナス
    電荷中心、プラス電荷中心、疎水性中心、芳香族中心、ならびに、他のいずれの
    ファーマコフォアの型にも入らないデフォルトカテゴリを含む、コンピュータプ
    ログラム製品。
  33. 【請求項３３】 請求項３０記載のコンピュータプログラム製品で、前記フ
    ァーマコフォアの基本セットを化合物の対象コンホメーションと比較して、マッ
    チングするものを特定する工程は、前記化合物の対象コンホメーションに含まれ
    るファーマコフォア型に対応づけられた位置と同一の相対的な位置に存在する同
    一のファーマコフォア型を有するファーマコフォアを、前記基本セット内で、特
    定することにより実行されるコンピュータプログラム製品。
  34. 【請求項３４】 化合物に関する構造活性相関解析を実行するためのプログ
    ラムコードが記憶される機械読み取り可能な媒体を備えるコンピュータプログラ
    ム製品で、前記プログラムコードが、 トレイニングセットに含まれる化合物のファーマコフォア・フィンガープリン
    トで、各々、ファーマコフォアの３次元の重なりを規定するファーマコフォア・
    フィンガープリントを入力する工程と、 前記トレイニングセットに含まれる化合物の活性値を入力する工程と、 前記フィンガープリントを前記活性値に関連づける関数を用いて、構造活性相
    関を実行する工程と、 を規定するコンピュータプログラム製品。
  35. 【請求項３５】 請求項３４記載のコンピュータプログラム製品で、前記フ
    ィンガープリントを活性値に関連づける関数が、部分最小２乗法であるコンピュ
    ータプログラム製品。
  36. 【請求項３６】 請求項３４記載のコンピュータプログラム製品で、各ファ
    ーマコフォアは、少なくとも３つの空間的に離れたファーマコフォア中心を含み
    、各ファーマコフォア中心は、 （ｉ）空間位置と、 （ｉｉ）ある化学特性を特定する所定のファーマコフォア型と、を含み、 基本セットのファーマコフォア型には、少なくとも、水素結合受容体、水素結合
    供与体、マイナス電荷中心、プラス電荷中心、疎水性中心、芳香族中心、ならび
    に、他のいずれのファーマコフォアの型にも入らないデフォルトカテゴリが含ま
    れるコンピュータプログラム製品。
  37. 【請求項３７】 ケミカルスペースにおいて、所定の活性を有する１つある
    いは複数の領域を特定する方法であって、 前記所定の活性に関係する化合物からなる化合物のリファレンスセットを入力
    するステップと、 前記リファレンスセットに含まれる化合物のファーマコフォア・フィンガープ
    リントで、各々、基本セットのファーマコフォアの３次元の重なりを規定するフ
    ァーマコフォア・フィンガープリントを準備するステップと、 前記リファレンスセットに含まれる化合物のファーマコフォア・フィンガープ
    リントを前記所定の活性に関連づけることにより、前記ケミカルスペース内で、
    前記所定の活性に関連づけられる少なくとも１つの領域を特定するステップと、 を備える特定方法。
  38. 【請求項３８】 請求項３７記載の方法で、前記所定の活性が生理活性であ
    る特定方法。
  39. 【請求項３９】 請求項３８記載の方法で、前記生理活性が薬理活性である
    特定方法。
  40. 【請求項４０】 請求項３７記載の方法で、前記所定の活性が、吸収、分布
    、経口生物学的利用率、代謝、排泄のなかから選択される特定方法。
  41. 【請求項４１】 請求項３７記載の方法で、前記リファレンスセットが、薬
    理活性化合物からなる特定方法。
  42. 【請求項４２】 請求項３７記載の方法で、前記リファレンスセットが、Ｍ
    ＤＬドラッグデータリポートの化合物、あるいは、化合物から得られるものであ
    る特定方法。
  43. 【請求項４３】 請求項３７記載の方法で、前記リファレンスセットが、薬
    理活性化合物データベースのサブセットである特定方法。
  44. 【請求項４４】 請求項４３記載の方法で、前記サブセットは、 前記データベースから、所定の分子量範囲の化合物を選択し、 前記データベースから、炭素、窒素、酸素、水素、イオウ、リン、臭素、塩素
    、ヨウ素のなかから選択される原子からなる化合物を選択する ことによって形成される特定方法。
  45. 【請求項４５】 請求項４４記載の方法で、データベースに含まれる１つの
    化合物の構造表現と別の化合物の構造表現との間のＴａｎｉｍｏｔｏ係数が設定
    値よりも大きい場合には、その化合物を前記サブセットから除外するステップを
    さらに備える特定方法。
  46. 【請求項４６】 請求項３７記載の方法で、前記リファレンスセットに含ま
    れる化合物のファーマコフォア・フィンガープリントを準備するステップが、 （ａ）前記リファレンスセットに含まれる化合物を表す３次元表現を入力する
    ステップと、 （ｂ）各々異なる化学特性を規定するファーマコフォア型を、前記化合物の３
    次元表現における位置に割り当てるステップと、 （ｃ）前記化合物の、あるコンホメーションを対象コンホメーションとして選
    択するステップと、 （ｄ）ファーマコフォア型に関係づけられた３以上の空間的に隔たったファー
    マコフォア中心を各々有するファーマコフォアからなるファーマコフォアの基本
    セットを、化合物の対象コンホメーションと比較して、マッチングするものを特
    定するステップと、 （ｅ）前記化合物と前記基本セットに含まれるファーマコフォアとのマッチン
    グに基づき、ファーマコフォア・フィンガープリントを作成するステップと、 を備える特定方法。
  47. 【請求項４７】 請求項３７記載の方法で、前記ファーマコフォア・フィン
    ガープリントを所定の活性に関連づけるステップが、回帰法により実行される特
    定方法。
  48. 【請求項４８】 請求項３７記載の方法で、前記ファーマコフォア・フィン
    ガープリントを所定の活性に関連づけるステップが、主要コンポーネント解析に
    より実行される特定方法。
  49. 【請求項４９】 請求項３７記載の方法で、前記ファーマコフォア・フィン
    ガープリントを所定の活性に関連づけるステップが、ニューラルネットワークあ
    るいは遺伝的アルゴリズムによって実行される特定方法。
  50. 【請求項５０】 請求項３７記載の方法で、前記ファーマコフォア・フィン
    ガープリントを所定の活性に関連づけるステップが、前記ケミカルスペースを表
    す表現を、ファーマコフォア基本セットの各構成要素を次元とする第一の表現か
    ら、１つあるいは複数の主要コンポーネントを次元とする第二の表現に変換する
    特定方法。
  51. 【請求項５１】 請求項５０記載の方法で、主要コンポーネントを次元軸と
    するケミカルスペースの第二の表現で、リファレンスセットの化合物を表示する
    ステップをさらに備える特定方法。
  52. 【請求項５２】 請求項５１記載の方法で、前記化合物の表示に用いられる
    主要コンポーネントの数が２または３である特定方法。
  53. 【請求項５３】 請求項３７記載の方法で、前記ファーマコフォア・フィン
    ガープリントを所定の活性に関連づけるステップが、前記ケミカルスペースの次
    元数を削減する特定方法。
  54. 【請求項５４】 請求項５３記載の方法で、前記ファーマコフォア・フィン
    ガープリントを関連づけるステップが、直交主要コンポーネントに次元数を削減
    する特定方法。
  55. 【請求項５５】 請求項５４記載の方法で、前記主要コンポーネントが、前
    記ケミカルスペースの第二の表現における軸に対応する特定方法。
  56. 【請求項５６】 化合物ライブラリを作成する方法で、 ケミカルスペースにおいて、所定の活性を有する１つあるいは複数の領域を特
    定するステップと、 ライブラリ用に、調査対象とした一群の化合物に含まれる化合物のファーマコ
    フォア・フィンガープリントを準備するステップと、 前記調査対象とした一群の化合物の中から、前記所定の活性を有する１つある
    いは複数の領域に含まれるファーマコフォア・フィンガープリントを有する化合
    物のサブセットを特定し、該サブセットをライブラリとするステップと、 を備えるライブラリ作成方法。
  57. 【請求項５７】 請求項５６記載の方法で、前記ケミカルスペースにおいて
    、所定の活性を有する１つあるいは複数の領域を特定するステップが、 前記所定の活性に関係する化合物からなる化合物のリファレンスセットを入力
    するステップと、 前記リファレンスセットに含まれる化合物のファーマコフォア・フィンガープ
    リントで、各々、基本セットのファーマコフォアの３次元の重なりを規定するフ
    ァーマコフォア・フィンガープリントを準備するステップと、 前記リファレンスセットに含まれる化合物のファーマコフォア・フィンガープ
    リントを前記所定の活性に関連づけることにより、前記ケミカルスペース内で、
    前記所定の活性に関連づけられる少なくとも１つの領域を特定するステップと、 を備えるライブラリ作成方法。
  58. 【請求項５８】 請求項５６記載の方法で、前記調査対象とした一群の化合
    物の中からサブセットを特定するステップが、ケミカルスペース内で所定の活性
    を有する１つあるいは複数の領域と実質的にオーバーラップする構成要素からな
    る調査対象とした一群の化合物のサブセットを選択するライブラリ作成方法。
  59. 【請求項５９】 請求項５８記載の方法で、前記調査対象とした一群の化合
    物のサブセットを選択するステップが、 （ａ）前記調査対象とした一群の化合物の中から、あるサブセットを対象サブ
    セットとしてランダムに抽出するステップと、 （ｂ）前記抽出された対象サブセットと、ケミカルスペースの所定領域内のリ
    ファレンスセットとのオーバーラップを算出するステップと、 （ｃ）前記算出されたオーバーラップに基づいて、前記調査対象とした一群の
    化合物の中から抽出された最新の対象サブセットあるいはそれ以前に抽出された
    対象サブセットのいずれかを選択するステップと、 （ｄ）選択されたサブセットの突然変異を実行し、その構成要素を交換するス
    テップと、 （ｅ）オーバーラップが収束するまで前記ステップ（ｂ）ないし前記ステップ
    （ｄ）を繰り返して行うステップと、 を備えるライブラリ作成方法。
  60. 【請求項６０】 請求項５８記載の方法で、前記調査対象とした一群の化合
    物のサブセットを選択するステップが、 （ａ）前記調査対象とした一群の化合物の中からサブセットをランダムに抽出
    するステップと、 （ｂ）前記抽出されたサブセットと、ケミカルスペースの所定領域内のリファ
    レンスセットとのオーバーラップを算出するステップと、 （ｃ）あるサブセットを対象サブセットとしてランダムに抽出するステップと
    、 （ｄ）前記対象サブセットの突然変異を実行し、その構成要素を交換するステ
    ップと、 （ｅ）前記対象サブセットと前記ケミカルスペースの所定領域内のリファレン
    スセットとのオーバーラップを算出するステップと、 （ｆ）前記対象サブセットの突然変異を受け入れるか否かを判定するステップ
    と、 （ｇ）前記対象サブセットの突然変異が拒絶されるまで、前記ステップ（ｃ）
    ないし前記ステップ（ｅ）を繰り返して行うステップと、 （ｈ）前記対象サブセットと前記リファレンスセットとのオーバーラップが収
    束したかどうかを評価するステップと、 （ｉ）前記対象サブセットと前記リファレンスセットとのオーバーラップが収
    束するまで、前記ステップ（ｃ）ないし前記ステップ（ｇ）を繰り返して行うス
    テップと、 （ｊ）前記ケミカルスペースにおいて所定の活性を有する１つあるいは複数の
    領域と実質的にオーバーラップする前記調査対象セット化合物のすべてのサブセ
    ットの特定が完了するまで、前記ステップ（ｃ）ないし前記ステップ（ｉ）を繰
    り返して行うステップと、 を備えるライブラリ作成方法。
  61. 【請求項６１】 請求項５６記載の方法で、前記所定の活性が生理活性であ
    るライブラリ作成方法。
  62. 【請求項６２】 請求項６１記載の方法で、前記所定の活性が薬理活性であ
    るライブラリ作成方法。
  63. 【請求項６３】 請求項６２記載の方法で、前記化合物ライブラリが特定ラ
    イブラリであり、前記活性が所定の標的に対する結合であるライブラリ作成方法
    。
  64. 【請求項６４】 請求項６２記載の方法で、前記ライブラリがプライマリ・
    ライブラリであり、前記ケミカルスペースにおいて所定の活性を有する１つある
    いは複数の領域が、複数の治療活性にまたがるライブラリ作成方法。
  65. 【請求項６５】 請求項５６記載の方法で、前記ケミカルスペースにおいて
    所定の活性を有する１つあるいは複数の領域が、ＭＤＬドラッグデータリポート
    による領域であるライブラリ作成方法。
  66. 【請求項６６】 請求項５７記載の方法で、前記リファレンスセットが、薬
    理活性化合物のデータベースであるあるいは、データベースから得られるライブ
    ラリ作成方法。
  67. 【請求項６７】 請求項５７記載の方法で、前記ファーマコフォア・フィン
    ガープリントを関連づけるステップが、主要コンポーネント解析により実行され
    るライブラリ作成方法。
  68. 【請求項６８】 請求項５７記載の方法で、前記ファーマコフォア・フィン
    ガープリントを所定の活性に関連づけるステップが、前記ケミカルスペースを表
    す表現を、ファーマコフォア基本セットの各構成要素を次元とする第一の表現か
    ら、１つあるいは複数の主要コンポーネントを次元とする第二の表現に変換する
    ライブラリ作成方法。
  69. 【請求項６９】 請求項５６記載の方法で、前記調査対象セットに含まれる
    化合物のファーマコフォア・フィンガープリントを準備するステップが、 （ａ）前記調査対象セットに含まれる化合物を表す３次元表現を入力するステ
    ップと、 （ｂ）各々異なる化学特性を規定するファーマコフォア型を、前記化合物の３
    次元表現における位置に割り当てるステップと、 （ｃ）前記化合物の対象コンホメーションを選択するステップと、 （ｄ）ファーマコフォア型に関係づけられた少なくとも３つの空間的に隔たっ
    たファーマコフォア中心を各々有するファーマコフォアからなるファーマコフォ
    アの基本セットを、化合物の対象コンホメーションと比較して、マッチングする
    ものを特定するステップと、 （ｅ）前記化合物と前記基本セットに含まれるファーマコフォアとのマッチン
    グに基づき、ファーマコフォア・フィンガープリントを作成するステップと、 を備えるライブラリ作成方法。
  70. 【請求項７０】 ケミカルスペースにおいて、所定の活性を有する１つある
    いは複数の領域を特定するためのプログラムコードが記憶される機械読み取り可
    能な媒体を備えるコンピュータプログラム製品で、前記プログラムコードが、 前記所定の活性に関係する化合物からなる化合物のリファレンスセットを入力
    する工程と、 前記リファレンスセットに含まれる化合物のファーマコフォア・フィンガープ
    リントで、各々、基本セットのファーマコフォアの３次元の重なりを規定するフ
    ァーマコフォア・フィンガープリントを準備する工程と、 前記リファレンスセットに含まれる化合物のファーマコフォア・フィンガープ
    リントを少なくとも前記所定の活性に関連づけることにより、前記ケミカルスペ
    ース内で、前記所定の活性に関連づけられる少なくとも１つの領域を特定する工
    程と、 を規定するコンピュータプログラム製品。
  71. 【請求項７１】 請求項７０記載のコンピュータプログラム製品で、前記所
    定の活性が生理活性であるコンピュータプログラム製品。
  72. 【請求項７２】 化合物ライブラリを作成するためのプログラムコードが記
    憶される機械読み取り可能な媒体を備えるコンピュータプログラム製品で、前記
    プログラムコードが、 ケミカルスペースにおいて、所定の活性を有する１つあるいは複数の領域を特
    定する工程と、 ライブラリ用に、調査対象とした一群の化合物に含まれる化合物のファーマコ
    フォア・フィンガープリントを準備する工程と、 前記調査対象とした一群の化合物の中から、前記所定の活性を有する１つある
    いは複数の領域に含まれるファーマコフォア・フィンガープリントを有する化合
    物のサブセットを特定し、該サブセットをライブラリとする工程と、 を規定するコンピュータプログラム製品。
  73. 【請求項７３】 請求項７２記載のコンピュータプログラム製品で、前記ケ
    ミカルスペースにおいて、所定の活性を有する１つあるいは複数の領域を特定す
    る工程が、 前記所定の活性に関係する化合物からなる化合物のリファレンスセットを入力
    する工程と、 前記リファレンスセットに含まれる化合物のファーマコフォア・フィンガープ
    リントで、各々、基本セットのファーマコフォアの３次元の重なりを規定するフ
    ァーマコフォア・フィンガープリントを準備する工程と、 前記リファレンスセットに含まれる化合物のファーマコフォア・フィンガープ
    リントを前記所定の活性に関連づけることにより、前記ケミカルスペース内で、
    前記所定の活性に関連づけられる少なくとも１つの領域を特定する工程と、 を備えるコンピュータプログラム製品。
  74. 【請求項７４】 請求項７２記載のコンピュータプログラム製品で、前記調
    査対象とした一群の化合物の中からサブセットを特定する工程が、ケミカルスペ
    ース内で所定の活性を有する１つあるいは複数の領域と実質的にオーバーラップ
    する構成要素からなる調査対象とした一群の化合物のサブセットを選択するコン
    ピュータプログラム製品。
  75. 【請求項７５】 請求項７２記載のコンピュータプログラム製品で、前記ケ
    ミカルスペースを表す表現を、ファーマコフォア基本セットの各構成要素を次元
    とする第一の表現から、１つあるいは複数の主要コンポーネントを次元とする第
    二の表現に変換する工程をさらに規定するコンピュータプログラム製品。
  76. 【請求項７６】 請求項７２記載のコンピュータプログラム製品で、前記調
    査対象とした一群の化合物のサブセットを選択する工程が、 （ａ）前記調査対象とした一群の化合物の中から対象サブセットをランダムに
    抽出する工程と、 （ｂ）前記抽出された対象サブセットと、ケミカルスペースの所定領域内のリ
    ファレンスセットとのオーバーラップを算出する工程と、 （ｃ）前記算出されたオーバーラップに基づいて、前記調査対象とした一群の
    化合物の中から抽出された現対象サブセットあるいは前対象サブセットのいずれ
    かを選択する工程と、 （ｄ）選択されたサブセットの突然変異を実行し、その構成要素を交換する工
    程と、 （ｅ）オーバーラップが収束するまで前記ステップ（ｂ）ないし前記ステップ
    （ｄ）を繰り返して行う工程と、 を備えるコンピュータプログラム製品。
  77. 【請求項７７】 ケミカルスペースを表す表現が記憶される機械読み取り可
    能な媒体を備えるコンピュータプログラム製品で、 前記ケミカルスペースの表現は、ファーマコフォア・フィンガープリントとリ
    ファレンスセットの化合物の中から選択された複数の化合物に関する活性から誘
    導される１つあるいは複数の主要コンポーネントを含み、 前記ケミカルスペースの表現は、所定の活性を有する１つあるいは複数の領域
    を規定するコンピュータプログラム製品。
  78. 【請求項７８】 請求項７７記載のコンピュータプログラム製品で、前記所
    定の活性が生理活性であるコンピュータプログラム製品。
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