JP2008222574A - 分子設計装置、分子設計方法及びプログラム - Google Patents

Abstract

【課題】標的分子に結合させる分子を短時間に、安価に、あるいは高度な技能を要せずに設計するための分子設計装置等を提供することである。
【解決手段】処理部１は、設計対象のペプチドを表す複数の第０世代のペプチドデータ、及び、標的分子を表す標的分子データを取得し、各々の候補データにつき、この候補データが表すペプチドと標的分子データが表す標的分子との結合しやすさを示す数値を、これらの候補データ及び標的分子データに基づいて特定する。そして、各候補データのうち、標的分子データが表す分子との結合の特性が良好なペプチドを表すものを、特定された数値に基づき、所定の基準に従って選択し、選択されたペプチドが変異を起こしたものにあたる次世代のペプチドデータを生成して、更に数値の特定を行う。
【選択図】図１

Description

本発明は、分子設計装置、分子設計方法及びプログラムに関する。

特定の標的分子の機能を制御する（例えば、標的分子である蛋白質のうち、生体にとって有害な機能を有する部位の活性を阻害する）ため、この標的分子にペプチド等の分子を結合させるという手法が用いられている。

この目的で用いる分子を設計する手法としては、例えば、ペプチドと、このペプチドを結合させる標的の蛋白質とを結合させてその特性を観察する実験をin vitroで行い、次いで、良好な特性を示したペプチドについて、例えば非特許文献１に開示されている手法によりin vitroで人為的に変異を起こし、得られたペプチドを用いて更に観察を繰り返す、という手法が採られていた。
Yohei Yokobayashi et al., Directed evolution of trypsin inhibiting peptides using a genetic algorithm, Journal of Chemical Society, Perkin Transactions 1, 1996, pp. 2435-2437

しかし、上述の手法では、標的分子に結合させるべき適切な分子を得るまでに多大の時間及びコストを必要とする。また、in vitroの実験には高度な技能も必要である。

本発明は、このような問題点に鑑みてなされたもので、標的分子に結合させる分子を短時間に、安価に、あるいは高度な技能を要せずに設計するための分子設計装置、分子設計方法及びプログラムを提供することを目的とする。

この目的を達成するため、本発明の第１の観点に係る分子設計装置は、
設計対象の分子の複数の候補を表す複数の候補データ、及び、設計対象の分子を結合させる対象である標的分子を表す標的分子データを取得するデータ取得手段と、
各々の前記候補データにつき、当該候補データが表す分子と前記標的分子データが表す標的分子との結合しやすさを示す数値を、当該候補データ及び当該標的分子データに基づいて特定する数値特定手段と、
各前記候補データのうち、前記標的分子データが表す分子との結合の特性が良好である分子を表すものを、前記特定された数値に基づき、所定の基準に従って選択する選択手段と、を備える、
ことを特徴とする。

このような分子設計装置によれば、標的分子に結合させる対象の分子は、in vitroでの実験を要せず、分子を表すデータを用いてin silicoで設計される。このため短時間かつ安価に分子の設計を行うことができ、また、in vitroでの実験の差異に要求されるような高度の技能は不要となる。

前記候補データは、前記設計対象の分子の候補を構成する原子を表すデータを含んでいてもよく、前記標的分子データは、前記標的分子を構成する原子を表すデータを含んでいてもよい。
この場合、前記数値特定手段は、各々の前記候補データにつき、当該候補データが表す分子内の原子と前記標的分子データが表す標的分子内の原子との相互作用に起因するエネルギーの最低値を表すスコアを、当該候補データが表す分子内の原子と前記標的分子データが表す標的分子内の原子との複数の組み合わせについて、前記数値として特定する手段より構成されるものであってもよい。
このような構成を有していれば、標的分子と設計対象の分子との結合の良好さは、スコアを用いて適切に判断される。また、このような構成を有している場合、設計対象の分子が標的分子のどの部位と結合しやすいのかがそもそも不明であるような場合も、結合しやすい部位の特定が容易になる。

前記数値特定手段は更に、前記標的分子データが表す標的分子内の原子のうち、当該原子について得られた前記スコアが示すエネルギーがもっとも低い所定個数の原子の位置を示すデータを生成する手段を備えるものであってもよい。

前記候補データが前記設計対象の分子の候補を構成する原子を表すデータを含んでおり、前記標的分子データが前記標的分子を構成する原子を表すデータを含んでいる場合、前記数値特定手段は、各々の前記候補データにつき、当該候補データが表す分子内の原子と前記標的分子データが表す標的分子の所定部位内の原子との相互作用に起因するエネルギーの最低値を表すスコアを、前記数値として特定する手段より構成されるものであってもよい。
このような構成を有していれば、標的分子と設計対象の分子との結合の良好さは、スコアを用いて適切に判断される。また、このような構成を有していれば、設計対象の分子を結合させたい標的分子の部位が予め決まっている場合に、標的分子全体を評価の対象とする場合に比べて効率的に（すなわち、より短時間に、又は、時間が同じであればより精密に）分子の設計を行うことができる。

前記選択手段は、選択した前記候補データを所定の規則に従って変更したものに相当する新たな世代の候補データを生成する手段を備えるものであってもよく、
前記数値特定手段は、前記選択手段が生成した前記新たな世代の候補データにつき、当該候補データが表す分子と前記標的分子データが表す標的分子との結合しやすさを示す数値を、当該候補データ及び当該標的分子データに基づいて特定する手段を備えるものであってもよい。
このような構成を有していれば、設計対象の分子の構成は自動的に改善され、途中で人の判断による選抜の過程を設ける必要がない。

前記選択手段は、もっとも新しい世代の候補データにつき前記数値特定手段が求めた前記数値が、当該世代の直近の前世代の候補データにつき前記数値特定手段が求めた前記数値を基準として所定の範囲に収束しているか否かを判別し、収束していると判別したとき、前記新たな世代の候補データの生成を中止する手段を備えるものであってもよい。
このような構成を有していれば、設計対象の分子の構成の改善がほぼ完了したと見られる時点で設計は自動的に中止され、その際に人の判断を介在させる必要がない。

前記設計対象の分子は、１個の環をなすようペプチド結合した９個のアミノ酸からなる環状ペプチドであって、当該９個のアミノ酸のうち２個はシステインであり、当該２個のシステインは、前記環内で互いに隣接する、という条件の下にあれば、設計対象の分子がペプチドである場合も、当該ペプチドの立体構造の不確定さなどにより前記数値の特定が困難になるという問題が起きにくく、分子の設計が効率的になる。

前記数値特定手段は、各々の前記候補データにつき、当該候補データが表す分子が所定条件下で有する電荷数を、当該候補データに基づいて、前記数値として特定する手段を備えていてもよい。
この場合、前記選択手段は、各前記候補データのうち、特定された前記数値が所定範囲内にあるものを、前記標的分子データが表す分子との結合の特性が良好である分子を表すものとして選択する手段を備えるものであってもよい。
このような構成を有していれば、例えば設計対象である分子が水溶液中で標的分子と結合させるべきものであって、電荷数が所定の範囲にあることが親水性を有する条件である、という場合、候補である分子の親水性の有無が適切に判別される。

前記候補データは、前記標的分子に結合させる対象であるペプチドを構成するアミノ酸を示すデータからなっていていて、当該ペプチドは、１個の環をなすようペプチド結合した９個のアミノ酸からなる環状ペプチドであってもよい。
この場合、前記選択手段は、各前記候補データのうち、特定された前記数値が−１以上＋１以下であるものを、前記標的分子データが表す分子との結合の特性が良好である分子を表すものとして選択する手段を備えるものであってもよい。ペプチドの電荷数が−１以上＋１以下」であれば、このペプチドは水に対して良好な溶解度を示す。
あるいは、前記選択手段は、各前記候補データのうち、特定された前記数値が−２以上＋２以下であるものを、前記標的分子データが表す分子との結合の特性が良好である分子を表すものとして選択してもよい。ペプチドの電荷数の許容範囲を−２以上＋２以下としても、標的分子へと結合させるという目的を達成できる程度の溶解度は確保できる。
あるいは、前記選択手段は、各前記候補データのうち、特定された前記数値が−３以上＋３以下であるものを、前記標的分子データが表す分子との結合の特性が良好である分子を表すものとして選択してもよい。電荷数が−３未満であるか又は＋３を超える場合は、ペプチド同士がコロイドあるいは好ましくない２次構造を形成してしまう等の要因により、親水性を確保することが極めて困難になる。このため、電荷数−３以上＋３以下という許容範囲は、水溶液中で設計対象の分子を用いることができる最低限の条件を画することとなる。

前記候補データは、前記標的分子に結合させる対象であるペプチドを構成するアミノ酸を示すデータからなっていてもよい。
この場合、前記数値特定手段は、各々の前記候補データにつき、当該候補データが表すペプチドの質量に対する疎水性アミノ酸の質量の割合を、当該候補データに基づいて、前記数値として特定する手段を備えるものであってもよく、
前記選択手段は、各前記候補データのうち、特定された前記数値が所定範囲内にあるものを、前記標的分子データが表す分子との結合の特性が良好である分子を表すものとして選択する手段を備えるものであってもよい。
このような構成を有していれば、例えば設計対象の分子であるペプチドが水溶液中で標的分子と結合させるべきものであって、疎水性アミノ酸の割合が所定の範囲にあることが親水性を有する条件である、という場合、候補である分子の親水性の有無が適切に判別される。

また、本発明の第２の観点に係る分子設計方法は、
設計対象の分子の複数の候補を表す複数の候補データ、及び、設計対象の分子を結合させる対象である標的分子を表す標的分子データを取得するデータ取得ステップと、
各々の前記候補データにつき、当該候補データが表す分子と前記標的分子データが表す標的分子との結合しやすさを示す数値を、当該候補データ及び当該標的分子データに基づいて特定する数値特定ステップと、
各前記候補データのうち、前記標的分子データが表す分子との結合の特性が良好である分子を表すものを、前記特定された数値に基づき、所定の基準に従って選択する選択ステップと、より構成される、
ことを特徴とする。

このような分子設計方法によっても、標的分子に結合させる対象の分子は、in vitroでの実験を要せず、分子を表すデータを用いてin silicoで設計される。このため短時間かつ安価に分子の設計を行うことができ、また、in vitroでの実験の差異に要求されるような高度の技能は不要となる。

また、本発明の第３の観点に係るプログラムは、
コンピュータを、
設計対象の分子の複数の候補を表す複数の候補データ、及び、設計対象の分子を結合させる対象である標的分子を表す標的分子データを取得するデータ取得手段と、
各々の前記候補データにつき、当該候補データが表す分子と前記標的分子データが表す標的分子との結合しやすさを示す数値を、当該候補データ及び当該標的分子データに基づいて特定する数値特定手段と、
各前記候補データのうち、前記標的分子データが表す分子との結合の特性が良好である分子を表すものを、前記特定された数値に基づき、所定の基準に従って選択する選択手段と、
して機能させることを特徴とする。

このようなプログラムを実行するコンピュータによっても、標的分子に結合させる対象の分子は、in vitroでの実験を要せず、分子を表すデータを用いてin silicoで設計される。このため短時間かつ安価に分子の設計を行うことができ、また、in vitroでの実験の差異に要求されるような高度の技能は不要となる。

本発明によれば、標的分子に結合させる分子を短時間に、安価に、あるいは高度な技能を要せずに設計するための分子設計装置、分子設計方法及びプログラムが実現される。

以下、本発明の実施の形態を、標的分子に結合させるペプチドの設計及び評価を支援するペプチド設計システムを例とし、図面を参照して説明する。

（構成）
図１は、この発明の実施の形態に係るペプチド設計システムの構成を示す図である。図示するように、このペプチド設計システムは、処理部１と、主記憶部２と、外部記憶部３と、表示部４と、入力部５と、入出力部６とより構成されている。主記憶部２、外部記憶部３、表示部４、入力部５及び入出力部６は、いずれも処理部１に接続されている。

処理部１は、ＣＰＵ（Central Processing Unit）やＧＰＵ（Graphics Processing Unit）等からなるプロセッサより構成されており、外部記憶部３が記憶しているペプチド設計プログラムに従って、後述する動作を行う。

主記憶部２は、ＲＡＭ（Random Access Memory）等からなる揮発性メモリより構成されており、処理部１のワークエリアとなる記憶領域を提供する。

外部記憶部３は、ハードディスク装置、ＲＯＭ（Read Only Memory）等からなる不揮発性メモリより構成されており、ペプチド設計プログラムと、後述の標的分子データ及びペプチドデータとを処理部１の指示に従って記憶し、また、処理部１の指示に従ってこれらのプログラム及びデータを読み出して処理部１に供給する。

表示部４は、液晶ディスプレイ等の表示デバイスより構成されており、処理部１の指示に従った内容の文字や図形を、自己の表示画面上に表示する。

入力部５は、キーボードと、マウス等のポインティングデバイスとより構成されており、操作者の操作に従った信号を処理部１に供給する。

入出力部６は、例えばＵＳＢ（Universal Serial Bus）等のインターフェース回路からなっており、処理部１より供給されたデータをこのペプチド設計システムの外部の装置へと送信し、また、外部の装置より供給されたデータを受信して処理部１へと供給する。

なお、入出力部６は更に、記録媒体（例えば、ＣＤ（Compact Disc）やＤＶＤ（Digital Versatile Disc）など）に記録されたデータを読み取って処理部１に供給する記録媒体ドライブ装置（ＣＤ−ＲＯＭドライブやＤＶＤ−ＲＯＭドライブなど）を備えていてもよい。この記録媒体ドライブ装置は更に、自己にセットされたデータ書込可能な記録媒体（例えば、ＣＤ−Ｒ（Recordable）やＤＶＤ−Ｒなど）に、処理部１から供給されたデータを記録する機能を有していてもよい。

（動作）
次に、このペプチド設計システムの動作を、図２〜図４を参照して説明する。
以下では、このペプチド設計システムによる設計及び評価の対象となるのは、図２に示すように１個の環をなすようペプチド結合した９個のアミノ酸からなる環状ペプチドであるものとする。また、これら９個のアミノ酸のうち２個はＬ−システイン（図２において“Cys”と表記したもの）であるものとし、これら２個のシステインは、図示するように、環内で互いに隣接した位置に置かれるものとする。また、他の７個のアミノ酸（図２においては“#1”〜“#7”と表記したもの）は、それぞれ、蛋白質を構成する２０種のアミノ酸として知られているもの（すなわち、アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン、グルタミン酸、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リシン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、トレオニン、トリプトファン、チロシン及びバリン。うち光学異性体のないグリシン以外はＬ型のもの）のいずれかであるものとする。なお、当該７個のアミノ酸のうちに更にシステインが含まれていても差し支えない。

一方、ペプチドを結合させる対象の分子である標的分子の構造は任意であるとする。標的分子として想定される分子は、典型的には、ペプチドを結合させることにより活性を阻害すべき部位を含んだ蛋白質、例えば、ガン細胞を構成する蛋白質などである。

（動作：ペプチドと標的分子全体との結合の評価を行う場合）
このペプチド設計システムは、処理部１が、ユーザが入力部５を操作して行う指示（ペプチドと標的分子全体との結合の評価を行う旨の指示）に応答する等して、外部記憶部３が記憶するペプチド設計プログラムにアクセスし、これを実行することにより、図３に示す処理を開始する。

すなわち、ペプチド設計プログラムを開始するとまず、処理部１は、標的分子の分子構造を表すデータである標的分子データを生成あるいは外部より取得し、外部記憶部３に記憶させる（図３、ステップＳ１）。
標的分子データの生成は、例えば、ユーザが入力部を操作することにより供給する指示に従って行えばよく、また、外部からの標的分子データの取得は、例えば、通信制御部を介して外部のコンピュータから行えばよい。

標的分子データは、例えば、標的分子を構成する個々の原子を特定するデータを含んでおり、また、当該データにより特定されるそれぞれの原子につき、当該原子の種類ないし原子番号を示すデータと、当該原子に隣接する他の原子を特定するデータと、所定の水素イオン濃度（ｐＨ）の所定溶媒中、例えば生理的ｐＨの水溶液中における当該原子からみた当該他の原子の方向及び距離を示すデータとを更に含んでいる。

一方、ステップＳ１で処理部１は、評価の対象とする最初の（すなわち、第０世代の）ペプチドの分子構造を表すデータである第０世代のペプチドデータを複数個、生成あるいは外部より取得して外部記憶部３に記憶させる。なお、処理部１は、第０世代のペプチドデータの生成又は取得を、標的分子データの生成又は取得と同様の手法により行えばよい。

ペプチドデータは、例えば、上述の環状のペプチドを構成する９個のアミノ酸のうち、２個の互いに隣接するシステインを除いた７個のアミノ酸とその配列を特定する情報（例えば、環状のペプチドから当該７個のアミノ酸がなす直鎖の部分のみに着目した場合におけるＮ末端又はＣ末端からの各アミノ酸の順位を示す情報）を含むデータであればよい。

なお、処理部１は、標的分子データの生成又は取得を行う前に外部記憶部３にアクセスし、外部記憶部３が既に標的分子データを記憶しているか否かを判別して、記憶していると判別した場合は、標的分子データの生成又は取得を省略してもよい。同様に、第０世代のペプチドデータについても、その生成又は取得を行う前に外部記憶部３にアクセスし、外部記憶部３が既に第０世代のペプチドデータを記憶しているか否かを判別して、記憶していると判別した場合はその生成又は取得を省略してもよい。

標的分子データ及びペプチドデータの記憶が完了すると、処理部１は、外部記憶部３が記憶しているペプチドデータが表すペプチドが上記所定のｐＨの所定溶媒中で帯びる電荷数を特定する（ステップＳ２）。
具体的な特定の手法としては、例えば、生理的ｐＨの水溶液中において、塩基性側鎖を有するリシン、アルギニン及びヒスチジンが正に荷電し、酸性側鎖を有するアスパラギン酸及びグルタミン酸が負に荷電することが知られている点に着目して、正に荷電するアミノ酸及び負に荷電するアミノ酸のペプチド内における個数をそれぞれ特定した上、正に荷電するアミノ酸の個数から負に荷電するアミノ酸の個数を差し引くことにより、ペプチドの電荷を特定する、という手法が考えられる。

次に、処理部１は、個々のペプチドデータについて、当該ペプチドデータが表すペプチドが親水性を有するか否かを、ステップＳ２で特定した電荷数が所定の範囲内にあるか否かを判定することにより判別し、親水性を有しないと判別したペプチドを表すペプチドデータを、ステップＳ３以降の処理の対象から除外することと決定する。

ペプチドの電荷数についての上述の所定の範囲は、「−１以上＋１以下」であることが望ましい。しかし、例えば「−２以上＋２以下」であってもよく、また「−３以上＋３以下」であってもなおペプチドの設計は可能である。
９個のアミノ酸からなる環状のペプチドの場合、ペプチドの電荷数が「−１以上＋１以下」であれば、このペプチドは水に対して良好な溶解度を示す。また、電荷数の許容範囲を「−２以上＋２以下」としても、標的分子へと結合させるという目的を達成できる程度の溶解度を確保できる。しかし、電荷数が−３未満であるか又は＋３を超える場合は、ペプチド同士がコロイドあるいは好ましくない２次構造を形成してしまう等の要因により、親水性を確保することが極めて困難になる。

一方、ステップＳ２において、処理部１は、外部記憶部３が記憶するペプチドデータが表すペプチドに含まれている疎水性のアミノ酸の割合（例えば、質量パーセント）を特定する。そして、当該割合が所定の範囲内にあるか否かを個々のペプチドデータ毎に判別し、ないと判別したペプチドデータは、やはり親水性を有しないものとしてステップＳ３以降の処理の対象から除外することと決定する。
なお、疎水性のアミノ酸としては、例えば側鎖として水素のみを有するグリシン、脂肪族側鎖を有するアラニン、バリン、ロイシン及びイソロイシンや、親水基のない芳香族側鎖を有するフェニルアラニン及びトリプトファンがある。

次に、処理部１は、ステップＳ２で処理の対象から除外されなかったペプチドデータのそれぞれについて、当該ペプチドデータが表すペプチドの立体構造を特定し、特定した立体構造を表すデータを生成して、外部記憶部３の記憶領域に格納する。すなわち、ペプチドのモデリングを行う（ステップＳ３）。

ペプチドの立体構造を表すデータ（以下、ペプチド構造データと呼ぶ）は、例えば標的分子データと同様に、評価の対象であるペプチドを構成する個々の原子を特定するデータを含んでいればよく、また、当該データにより特定されるそれぞれの原子につき、当該原子の種類（具体的には、例えば原子番号）を示すデータと、所定ｐＨの所定溶媒中において当該原子に隣接する他の原子を特定するデータと、当該原子からみた当該他の原子の方向及び距離を示すデータとを更に含んでいればよい。

ペプチドのモデリングは、例えば分子軌道法などの手法により行えばよい。また、当該ペプチドの内部で相互に静電相互作用などの相互作用を及ぼし合い、その程度が無視できないような原子の組がある場合は、当該相互作用による立体構造の歪みをモデリングに反映させてもよい。
なお、外部記憶部３は、ペプチドデータが表すペプチドを構成しうる２０種のアミノ酸の立体構造を表すデータを予め記憶していてもよく、処理部１は、ペプチドのモデリングを行うためにこれらのデータを外部記憶部３より読み出し、読み出したデータを結合することにより、ペプチド構造データを生成するようにしてもよい。

ペプチドのモデリングが完了すると、処理部１は、外部記憶部３に現に格納されている標的分子データと、それぞれのペプチド構造データとを用いてドッキングシミュレーションを実行し、実行結果を表すスコアデータ（後述）を生成する（ステップＳ４）。ステップＳ４におけるドッキングシミュレーションは、例えばＦａｓｔＤｏｃｋ（商標）等の公知のプログラムを実行することにより行えばよい。処理部１が公知のプログラムを実行することによりドッキングシミュレーションを行う場合、外部記憶部３は、当該公知のプログラムを予め記憶していればよい。

ステップＳ４において処理部１は、具体的には、ペプチド構造データが表すペプチドを構成するそれぞれの原子について、標的分子データが表す標的分子を構成するそれぞれの原子と結合した場合における当該結合の強さの評価値（スコア）を特定し、当該スコアを表すスコアデータを生成する。ペプチドを構成する原子の数をｊ個、標的分子を構成する原子の数をｋ個（ｊ及びｋは自然数）とすれば、スコアは（ｊ×ｋ）個特定される。
なお、スコアデータは、具体的には、スコアと、当該スコアがペプチドのどの原子と標的分子のどの原子との間についてのスコアであるのかを示す情報とを含んだデータである。

原子間の結合の強さは、結合の対象である２個の原子間に作用する静電相互作用の強さ及びファン・デル・ワールス力の強さの総和（以下この総和を「相互作用エネルギー」と呼ぶ）により定義される。処理部１はステップＳ４において、ペプチドと標的分子とが取りうる様々な位置関係、具体的には、ペプチドの重心からみた標的分子の重心の距離（動径）及び角度（偏角）を種々変化させた各場合についてこれら２個の原子の相互作用エネルギーを求め、その最低値（すなわち、もっとも安定した状態にある場合の値）を、これら２個の原子の組のスコアとして特定する。

なお、相互作用エネルギーには、上述の通り静電相互作用のファクターが含まれるため、このファクターを正確に反映させるため、各原子の分極ないし解離の状況を特定するようにしてもよい。このために処理部１は、ステップＳ４で特定の２個の原子間の相互作用エネルギーを特定するに際して、例えば、これら２個の原子の分極ないし解離に寄与する他の原子の種類及び位置を示すデータも参照することとしてもよい。また、溶媒の種類やｐＨも更にパラメータとして取り込んでよい。

また、２個の原子間が取りうる位置関係の範囲は、ペプチド又は標的分子を構成する他の原子の存在に起因する立体障害や、溶媒や溶媒内の溶質をなす分子の存在によって制約されることがあり得る。このため処理部１は、ステップＳ４では、これらの制約原因に抵触しない範囲の位置関係についてのみ相互作用エネルギーを求めることとしてもよい。そして、これらの制約原因に抵触しない範囲を特定するために、処理部１は、ステップＳ４において、スコアを特定する対象の２個の原子以外の原子の種類及び位置を示すデータも参照することとしてもよい。また、溶媒の種類やｐＨも更にパラメータとして取り込んでよい。

ペプチド内の原子と標的分子内の原子との組み合わせすべてについてスコアを特定し、スコアデータを生成すると、処理部１は、生成されたスコアデータに基づき、標的分子内の原子のうちペプチドともっとも安定に結合するものを、ペプチドデータ（ないしは当該ペプチドデータに基づいて生成されたペプチド構造データ）が表す個々のペプチド毎に、所定個数（例えば１００個）ずつ特定し、特定された原子を示すデータを生成する。（ステップＳ５）。当該データは、特定されたそれぞれの原子とペプチド内の原子との間のスコアの最低値を示す情報を更に含んでいてもよい。

ステップＳ５で処理部１は、具体的には、例えば生成されたスコアデータが表すスコアのうち、値がもっとも低い（すなわち、結合の安定性がもっとも高いことを示している）ものを１個抽出し、抽出したスコアがペプチド内の原子と標的分子のどの原子との間についてのスコアであるのかをスコアデータに基づいて特定する。そして以下、既に抽出されたスコアのうちから値がもっとも低いものを１個抽出し、抽出したスコアがペプチド内の原子と標的分子のどの原子との間についてのスコアであるのかをスコアデータに基づいて特定する、という処理を、標的分子内の上記所定個数の原子が特定されるまで繰り返す。このような処理を行うことにより、１個のペプチドについて、標的分子内の上記所定個数の原子を特定する。

標的分子内の所定数の原子が特定されると、処理部１は、ステップＳ５で特定された原子を位置を示すデータを生成し、当該データ又は当該データの内容を表す図形を、表示部４の表示画面上に表示させる（ステップＳ６）。表示の態様は任意であり、例えば処理部１は、標的分子の形状を標的分子データに基づいて特定した上、特定した図形を表す画像と、特定された原子の当該画像上における位置を示す図形とを重ねて表示させるようにしてもよい。また、処理部１は、特定された原子を示すデータを、入出力部６を介して外部に出力したり、記録媒体に記録したりしてもよい。

ステップＳ３で生成されたすべてのペプチド構造データについてステップＳ６までの処理が終わると、処理部１は、これらのペプチド構造データが表すそれぞれのペプチドについて、当該ペプチド内の原子と、標的分子内の所定の部位（例えば、活性を阻害したい部位として予め定められている部位）内の原子との間のスコアの最低値を特定した上、これらペプチド構造データが表すすべてのペプチドについてのこれらの最低値の平均値を示すデータを生成し、外部記憶部３に記憶させる（ステップＳ７）。なお、当該所定の部位を示す情報は、例えばユーザが入力部５を操作して予め供給すればよく、処理部１は、供給されたこの情報を参照して、当該特定の部位を特定すればよい。

次に処理部１は、これら最新のペプチド構造データの生成に用いた各ペプチドデータ（つまり、モデリングに用いた最新のペプチドデータ）の世代が第０世代であるか否かを判別して（ステップＳ８）、第０世代であれば直ちに処理をステップＳ１０に移し、第０世代でなければ（すなわち第１世代以降であれば）、処理をステップＳ９に移す。

ステップＳ９で処理部１は、モデリングに用いた最新のペプチドデータが表すペプチドについてステップＳ７で求めた最新の平均値が、一定の範囲に収束しているか否かを判別する。具体的には、例えば、当該最新の平均値が、最新のペプチドデータの一つ前の世代のペプチドデータが表すペプチドについて求めた平均値を基準として一定の比率（例えば偏差５％以内）に収まっているか否かを判別する。そして、収束していると判別すると、このペプチド設計システムは動作を終了し、収束していないと判別すると、処理をステップＳ１０に移す。

ステップＳ１０で処理部１は、最新のペプチド構造データ（ないしは最新のペプチドデータ）が表すペプチドのうち、標的分子内の上述の所定の部位への結合がもっとも良好である所定数のペプチドを選抜する。具体的には、ステップＳ１０で処理部１は、例えば、ペプチド構造データが表す各ペプチドについてステップＳ７で求めた最低値に基づいて、各ペプチドのうち、当該最低値が最も低いものから所定数を選抜する。

また、ステップＳ１０で処理部１は、ペプチドを選抜するに際して、標的分子内の上述の所定の部位以外への部位への結合の起きにくさ（スコアの高さ）を反映させてもよい。
具体的には、ステップＳ１０で処理部１は、例えば、ペプチド構造データが表すそれぞれのペプチドについて、ステップＳ７で求めた最低値（所定部位との結合の強さを表す第１のパラメータ）と、各ペプチド内の原子と、標的分子内の所定外の部位内の原子との間のスコアの最低値（所定外の部位との結合の強さを表す第２のパラメータ）とを変数とする所定の関数の値を求め、この関数の値に基づいてペプチドを選抜するようにしてもよい。この場合、この関数は、例えば第１のパラメータの値が低いほど、また、第２のパラメータの値が高いほど低い値を示すものとし、ペプチドの選抜は、関数の値が低い順に行われるものとすればよい。

ペプチドを選抜すると、処理部１は、選抜されたペプチドを表すペプチドデータと用いて、当該ペプチドを変異させたものを表す新たなペプチドデータを生成し、外部記憶部３に記憶させる（ステップＳ１１）。選抜されたペプチドデータが第ｎ世代（ｎは０以上の整数）であるとすれば、新たに生成されるペプチドデータは第（ｎ＋１）世代のペプチドデータである。

ステップＳ１１におけるデータの生成の手法は任意であり、例えば、非特許文献１に開示されている手法によるペプチドの交叉が起こったものとした場合に生成されるペプチドを表すデータを生成することとしてもよい。

ステップＳ１１で新たなペプチドデータを生成すると、処理部１はステップＳ２に処理を移し、当該新たなペプチドデータと、既に外部記憶部３に記憶されている標的分子データとを用いて、ステップＳ２以降の処理を行う。

（動作：ペプチドと標的分子の所定部位との結合の評価を行う場合）
一方、このペプチド設計システムは、処理部１が、ユーザが行う指示が、ペプチドと標的分子の所定の部位との結合の評価を行う旨の指示である場合も、外部記憶部３が記憶するペプチド設計プログラムにアクセスし、これを実行する。この場合は、図４に示す処理を行う。なお、当該所定の部位を示す情報は、例えばユーザが入力部５を操作して供給すればよく、処理部１は、供給されたこの情報を参照して、当該特定の部位を特定すればよい。

図４に示す処理は、ステップＳ１〜Ｓ３については図３に示す処理と同一である。
一方、ステップＳ４で処理部１は、標的分子のうちでは当該所定の部位に属する原子のみを対象として、標的分子の当該所定部位とそれぞれのペプチド構造データが表すペプチドとの結合の強さについて、上述のドッキングシミュレーションを実行する。
ただし、相互作用エネルギーのうち静電相互作用のファクターを正確に反映させるため、あるいは、スコアを特定する対象の２個の原子間が立体障害等に抵触せず取りうる位置関係の範囲を特定するために、標的分子のうち所定部位以外に属する原子の種類及び位置を示すデータも参照することとしてもよい。

そして、ペプチド内の原子と標的分子の所定の部位内の原子との組み合わせすべてについてスコアを特定し、スコアデータを生成すると、処理部１は直ちに処理をステップＳ６に移す。

ステップＳ６で処理部１は、ステップＳ４で特定されたスコアの、ペプチド毎の最低値を示すデータを生成し、当該データ又は当該データの内容を表す図形を、表示部４の表示画面上に表示させ、処理をステップＳ７に移す。ステップＳ６における表示の態様は任意であり、また、処理部１は、スコアないしその最低値を示すデータを、入出力部６を介して外部に出力したり、記録媒体に記録したりしてもよい。

そして、ステップＳ７で処理部１は、ステップＳ６で特定された最低値の平均値を示すデータを生成し、外部記憶部３に記憶させ、ステップＳ８に処理を移す。ステップＳ８の処理は図３に示す処理と同一であり、最新のペプチドデータが第０世代であれば処理部１はステップＳ１０へと処理を移し、第０世代でなければステップＳ９に処理を移す。

ステップＳ９及びＳ１０での処理は図３に示す処理と同一である。ただし、図４に示す処理では、標的分子内の所定の部位以外への部位とペプチド内の原子との間のスコアは求める過程は存在しないため、ステップＳ１０で処理部１は、ペプチドを選抜するに際して、ただし、図４に示す処理では、標的分子内の当該所定の部位以外への部位とペプチド内の原子との間のスコアを反映させることはできない。

ステップＳ１０の処理をおけると、処理部１はステップＳ１１へと処理を移す。ステップＳ１１の処理は図３に示す処理と同一である。ステップＳ１１で新たなペプチドデータを生成すると、図４の処理においても処理部１はステップＳ２に処理を移し、ステップＳ１１で生成された新たなペプチドデータと、既に外部記憶部３に記憶されている標的分子データとを用いて、ステップＳ２以降の処理を行う。

以上説明したこのペプチド設計システムは、評価の対象となるペプチド内のアミノ酸の配列を示すペプチドデータに基づいて、このペプチドの立体構造を示すペプチド構造データの生成（すなわちモデリング）を行い、このペプチド構造データと、標的分子の立体構造を表す標的分子データとを用いて、ペプチドと標的分子全体、又はペプチドと標的分子の所定部位との結合の強さを評価する。そして、評価の結果に基づき、標的分子との結合の特性が良好であるペプチドが選抜され、これを変異させたものに相当する新たなペプチドデータが生成され、特性が収束を示すまで更に評価が繰り返される。

このようなペプチド設計システムによれば、in vitroでの実験を要せずin silicoでのペプチドの設計を行うことができ、従って短時間かつ安価にペプチドの設計を行うことができ、また、in vitroでの実験の差異に要求されるような高度の技能は不要である。また、ペプチド内のアミノ酸の配列は自動的に改善され、途中で人の判断による選抜の過程を設ける必要がない。

また、このペプチド設計システムは、候補であるペプチドについて標的分子との結合の特性の評価に移る前に、当該ペプチドの親水性の有無が予め判別され、疎水性の強い（従って、薬剤として生体内で用い得る見込みの低い）ペプチドは、評価の対象から除外される。このため、無駄なモデリング及びドッキングシミュレーションは行われなくなり、ペプチドの設計は効率的に進行する。

また、このペプチド設計システムは、ペプチドと標的分子全体との結合の評価と、ペプチドと標的分子の所定部位との結合の評価とを別個に行える。このため例えば、まずペプチドと標的分子全体との結合の評価に基づいて第１段階のペプチドの設計を行い、次いで、第１段階の設計により得られたペプチドと当該標的分子の所定部位との結合のより精密な評価に基づいて、第１段階の設計により得られたペプチドを更に最適化した第２段階のペプチドの設計を行う、といった処理も可能となる。

なお、このペプチド設計システムの構成は、上述のものに限られない。
例えば、上述した例において、設計及び評価の対象となるペプチドをアミノ酸９個からなる環状ペプチドに限定したのは、主としてモデリングの容易さを確保し、設計の効率の向上を図るためである。しかし、モデリングの結果が発散する等の事情が生じず、効率性の観点からみて許容できるのであれば、設計及び評価の対象となるペプチドは上述の構成のものに限られず、より多くのアミノ酸からなるものでもよいし、鎖状をなすペプチドでもよく、また、互いに隣接する２個のシステインを含んでいる必要もない。更には、設計及び評価の対象となる分子はペプチドに限られず、例えば核酸やその他任意の分子であってよい。

また、このペプチド設計システムは、標的分子についてもモデリングを行ってよい。この場合、標的分子データは、必ずしも標的分子を構成する原子間の結合の方向又は距離を表すデータを当初から含んでいなくてもよい。

また、このペプチド設計システムは、たとえば図５に示すような構成をとることにより、ＡＳＰ（Application Service Provider）として機能してもよい。すなわち、図示するように、ペプチド設計システムの入出力部がモデム等の通信制御装置Ｍを更に備え、この通信制御装置Ｍを介して外部のネットワークＮに接続されているものとし、当該ネットワークＮを介して、コンピュータ等からなる外部の装置のひとつＥＸよりペプチドデータ及び標的分子データと、ペプチドの設計び評価を指示するデータとが供給されたとき、これらのデータが供給されたことに応答して図３又は図４に示す上述の動作を行い、当該動作の結果得られた最終の世代のペプチドデータ及びその他当該動作の過程で得られた任意のデータを、指示の供給元である当該外部の装置ＥＸに、ネットワークＮを介して返送するものとしてもよい。なお、このペプチド設計システムがＡＳＰとしてのみ機能する場合、このペプチド設計システムは必ずしも表示部４又は入力部５を備えている必要はない。

以上、この発明の実施の形態を説明したが、この発明にかかる分子設計装置は、専用のシステムによらず、通常のコンピュータシステムを用いて実現可能である。
例えば、パーソナルコンピュータに上述のペプチド設計プログラム、ないしは上述のペプチド設計システムの動作を実行させるためのプログラムを格納した記録媒体（ＣＤ−ＲＯＭ、ＤＶＤ−ＲＯＭ等）から該プログラムをインストールすることにより、上述の処理を実行するペプチド設計システムを構成することができる。

また、例えば、通信回線を介してアクセス可能な外部のサーバが提供するＢＢＳにこれらのプログラムをアップロードし、これらを通信回線ないしコンピュータネットワークを介して配信してもよく、また、これらのプログラムを表す信号により搬送波を変調し、得られた変調波を伝送し、この変調波を受信した装置が変調波を復調して該プログラムを復元するようにしてもよい。
そして、これらのプログラムを起動し、ＯＳの制御下に、他のアプリケーションプログラムと同様に実行することにより、上述の処理を実行することができる。

なお、ＯＳが処理の一部を分担する場合、あるいは、ＯＳが本願発明の１つの構成要素の一部を構成するような場合には、記録媒体には、その部分を除いたプログラムを格納してもよい。この場合も、この発明では、その記録媒体には、コンピュータが実行する各機能又はステップを実行するためのプログラムが格納されているものとする。

本発明の実施形態に係るペプチド設計システムの構成を示す図である。 設計の対象となるペプチドの構造を示す図である。 ペプチドと標的分子全体との結合の評価を行う場合における処理の流れを示すフローチャートである。 ペプチドと標的分子の所定部位との結合の評価を行う場合における処理の流れを示すフローチャートである。 図１のペプチド設計システムの変形例の構成を示す図である。

符号の説明

１ 処理部
２ 主記憶部
３ 外部記憶部
４ 表示部
５ 入力部
６ 入出力部
Ｎ ネットワーク

Claims (14)

1. 設計対象の分子の複数の候補を表す複数の候補データ、及び、設計対象の分子を結合させる対象である標的分子を表す標的分子データを取得するデータ取得手段と、
   各々の前記候補データにつき、当該候補データが表す分子と前記標的分子データが表す標的分子との結合しやすさを示す数値を、当該候補データ及び当該標的分子データに基づいて特定する数値特定手段と、
   各前記候補データのうち、前記標的分子データが表す分子との結合の特性が良好である分子を表すものを、前記特定された数値に基づき、所定の基準に従って選択する選択手段と、を備える、
   ことを特徴とする分子設計装置。
2. 前記候補データは、前記設計対象の分子の候補を構成する原子を表すデータを含んでおり、前記標的分子データは、前記標的分子を構成する原子を表すデータを含んでおり、
   前記数値特定手段は、各々の前記候補データにつき、当該候補データが表す分子内の原子と前記標的分子データが表す標的分子内の原子との相互作用に起因するエネルギーの最低値を表すスコアを、当該候補データが表す分子内の原子と前記標的分子データが表す標的分子内の原子との複数の組み合わせについて、前記数値として特定する手段より構成される、
   ことを特徴とする請求項１に記載の分子設計装置。
3. 前記数値特定手段は更に、前記標的分子データが表す標的分子内の原子のうち、当該原子について得られた前記スコアが示すエネルギーがもっとも低い所定個数の原子の位置を示すデータを生成する手段を備える、
   ことを特徴とする請求項２に記載の分子設計装置。
4. 前記候補データは、前記設計対象の分子の候補を構成する原子を表すデータを含んでおり、前記標的分子データは、前記標的分子を構成する原子を表すデータを含んでおり、
   前記数値特定手段は、各々の前記候補データにつき、当該候補データが表す分子内の原子と前記標的分子データが表す標的分子の所定部位内の原子との相互作用に起因するエネルギーの最低値を表すスコアを、前記数値として特定する手段より構成される、
   ことを特徴とする請求項１に記載の分子設計装置。
5. 前記選択手段は、選択した前記候補データを所定の規則に従って変更したものに相当する新たな世代の候補データを生成する手段を備え、
   前記数値特定手段は、前記選択手段が生成した前記新たな世代の候補データにつき、当該候補データが表す分子と前記標的分子データが表す標的分子との結合しやすさを示す数値を、当該候補データ及び当該標的分子データに基づいて特定する手段を備える、
   ことを特徴とする請求項１乃至４のいずれか１項に記載の分子設計装置。
6. 前記選択手段は、もっとも新しい世代の候補データにつき前記数値特定手段が求めた前記数値が、当該世代の直近の前世代の候補データにつき前記数値特定手段が求めた前記数値を基準として所定の範囲に収束しているか否かを判別し、収束していると判別したとき、前記新たな世代の候補データの生成を中止する手段を備える、
   ことを特徴とする請求項５に記載の分子設計装置。
7. 前記設計対象の分子は、１個の環をなすようペプチド結合した９個のアミノ酸からなる環状ペプチドであって、当該９個のアミノ酸のうち２個はシステインであり、当該２個のシステインは、前記環内で互いに隣接する、
   ことを特徴とする請求項１乃至６のいずれか１項に記載の分子設計装置。
8. 前記数値特定手段は、各々の前記候補データにつき、当該候補データが表す分子が所定条件下で有する電荷数を、当該候補データに基づいて、前記数値として特定する手段を備え、
   前記選択手段は、各前記候補データのうち、特定された前記数値が所定範囲内にあるものを、前記標的分子データが表す分子との結合の特性が良好である分子を表すものとして選択する手段を備える、
   ことを特徴とする請求項１乃至７のいずれか１項に記載の分子設計装置。
9. 前記候補データは、前記標的分子に結合させる対象であるペプチドを構成するアミノ酸を示すデータからなっており、
   前記選択手段は、各前記候補データのうち、特定された前記数値が−１以上＋１以下であるものを、前記標的分子データが表す分子との結合の特性が良好である分子を表すものとして選択する手段を備える、
   ことを特徴とする請求項８に記載の分子設計装置。
10. 前記候補データは、前記標的分子に結合させる対象であるペプチドを構成するアミノ酸を示すデータからなっており、当該ペプチドは、１個の環をなすようペプチド結合した９個のアミノ酸からなる環状ペプチドであって、
    前記選択手段は、各前記候補データのうち、特定された前記数値が−２以上＋２以下であるものを、前記標的分子データが表す分子との結合の特性が良好である分子を表すものとして選択する手段を備える、
    ことを特徴とする請求項８に記載の分子設計装置。
11. 前記候補データは、前記標的分子に結合させる対象であるペプチドを構成するアミノ酸を示すデータからなっており、当該ペプチドは、１個の環をなすようペプチド結合した９個のアミノ酸からなる環状ペプチドであって、
    前記選択手段は、各前記候補データのうち、特定された前記数値が−３以上＋３以下であるものを、前記標的分子データが表す分子との結合の特性が良好である分子を表すものとして選択する手段を備える、
    ことを特徴とする請求項８に記載の分子設計装置。
12. 前記候補データは、前記標的分子に結合させる対象であるペプチドを構成するアミノ酸を示すデータからなっており、当該ペプチドは、１個の環をなすようペプチド結合した９個のアミノ酸からなる環状ペプチドであって、
    前記数値特定手段は、各々の前記候補データにつき、当該候補データが表すペプチドの質量に対する疎水性アミノ酸の質量の割合を、当該候補データに基づいて、前記数値として特定する手段を備え、
    前記選択手段は、各前記候補データのうち、特定された前記数値が所定範囲内にあるものを、前記標的分子データが表す分子との結合の特性が良好である分子を表すものとして選択する手段を備える、
    ことを特徴とする請求項１乃至１１のいずれか１項に記載の分子設計装置。
13. 設計対象の分子の複数の候補を表す複数の候補データ、及び、設計対象の分子を結合させる対象である標的分子を表す標的分子データを取得するデータ取得ステップと、
    各々の前記候補データにつき、当該候補データが表す分子と前記標的分子データが表す標的分子との結合しやすさを示す数値を、当該候補データ及び当該標的分子データに基づいて特定する数値特定ステップと、
    各前記候補データのうち、前記標的分子データが表す分子との結合の特性が良好である分子を表すものを、前記特定された数値に基づき、所定の基準に従って選択する選択ステップと、より構成される、
    ことを特徴とする分子設計方法。
14. コンピュータを、
    設計対象の分子の複数の候補を表す複数の候補データ、及び、設計対象の分子を結合させる対象である標的分子を表す標的分子データを取得するデータ取得手段と、
    各々の前記候補データにつき、当該候補データが表す分子と前記標的分子データが表す標的分子との結合しやすさを示す数値を、当該候補データ及び当該標的分子データに基づいて特定する数値特定手段と、
    各前記候補データのうち、前記標的分子データが表す分子との結合の特性が良好である分子を表すものを、前記特定された数値に基づき、所定の基準に従って選択する選択手段と、
    して機能させることを特徴とするプログラム。

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