CN109584969B - 一种先导化合物的量子动力学计算方法 - Google Patents

Abstract

一种先导化合物的量子动力学计算方法，包括构建先导化合物的量子动力学模型库；将先导化合物的相关信息进行量子化处理，构建出先导化合物的数据库；使用量子筛选随机发现活性化合物；在数据库系统中搜索符合所需性质的先导化合物和活性成份，通过量子动力学模型产生真随机数进行组合，由量子筛选机制构造各种化合物模型；通过量子动力学模型构造活性化合物分子间的相互作用，以及与生物体细胞间的相互作用。根据量子动力学演化机制来检验药效；对合成的活性化合物进行后期的量子检验模拟实验，建立化合物分子与靶点蛋白结合时的量子动力学模型。本发明通过量子动力学方法演化分析分子结构间的相互作用，能够以更高准确率和更低成本得到对应某种病理结构的先导化合物。

Description

一种先导化合物的量子动力学计算方法

技术领域

本发明涉及先导化合物领域和计算机辅助药物设计领域，具体是一种先导化合物的量子动力学计算方法。

背景技术

自从人类诞生以来，新药的研发和测试都是极其费时、费力、费钱、且充满风险的过程。官方的统计资料显示，通常新药的上市过程平均需要十几年的研发时间，以及十几亿美元的研发费用。随着计算机和信息技术的快速发展，人们试图使用计算机技术辅助开发新药，提高新药研发的成功率及降低其成本。1981年10月5日，美国《Fortune》杂志发表了论文＂Next Industrial Revolution:Designing Drugs by Computer at Merck＂，公开提出了使用计算机技术进行新药物研发和模拟，即计算机辅助药物设计 (Computer-AidedDrag Design，CADD)。所谓计算机辅助药物合成就是通过模拟和计算受体与配体的这种相互作用，进行先导化合物的优化与设计。利用计算机的高速运算与大存储量，能够快速准确的识别活性分子，找到活性分子的构效关系，大大缩短了先导化合物的发现时间，节省大量的人力、财力、物力。通常，可将计算机辅助药物设计分为基于配体的药物设计(Ligand-based drug design，LBDD)和基于靶点结构的药物设计(Structure-based drug design，SBDD)。在过去的几十年中，计算机辅助药物设计日渐完善，陆续出现了多种方法，包括生物信息学、同源建模、药效团、分子对接、定量构效、高通量筛选技术 (High-throuputscreening，HTS)、虚拟筛选技术(Virtual screening)、分子动力学模拟等。

目前，计算机辅助药物设计己经广泛用于药物研发的不同阶段，显著降低了新药研发中的成本、风险等问题。但是当前的计算机辅助新药研发仍然存在一定缺陷，阻碍了人类进一步获取新药的进程。

首先，活性化合物发现的准确性有待提高。活性化合物发现的准确性通常包括两个主要方面，即以化学成份为主的活性成份，和以药理活性为导向的有效成份。如果要提高活性化合物发现的准确性，就需要在化学成份的分离提取纯化过程中不能盲目分离其中的成份，而是始终以活性成份为目的物。通过药理活性或生物活性指导新药研发能够提高新药发现的准确性，但是在新药研发过程中的评估对象实则是各种含有不同化合物的混合物，其活性评估结果无法为新药研发提供更多的参考信息，导致活性化合物的发现仍然是盲目的，而且也难以避免在新药研发过程中丢失我们所需的活性化合物成份。

其次，当前的计算机辅助药物设计成功率较低。计算机技术的发展为发现活性成份和设计新药提供了大量的先进技术，但迄今为止，并没有显著提高活性化合物的发现效率。例如计算机辅助药物设计被用于活性苗头化合物(Hit)的大规模筛选，其中随机筛选(random screening)或高通量筛选(highthroughput screening)技术被公认是颠覆性的新药研发技术。然而，这些方法筛选到Hit的成功率仍然较低。计算机辅助药物设计的发展过程可以发现，各种新技术结合的不同步和并行性差是限制活性化合物设计成功率的重要因素之一。

再次，当前的计算机辅助药物设计成本较高。当前的计算机辅助药物设计往往需要构建和维持化合物库、设计自动化检测方法、对筛选方法的验证等，这些复杂的新药研发过程往往需要较高的准备成本，限制了计算机辅助药物设计的进一步推广和应用。虽然在新药研发过程中还采用了大量新技术和优化技术，包括分子化学技术和生物学药理学活性评价技术，但在使用这些技术时往往采用传统的模型和数学方法，难以提高研究效率或降低设计成本。

最后，当前的计算机辅助药物设计真实性不足。虚拟筛选是一种以计算机为依托的新药辅助设计工具，只有真实地模拟出药物分子和生物体蛋白质分子的反应和药物效应才能够为新药研发提供可靠的数据支撑。但是当前的各类计算机辅助药物设计手段或虚拟筛选技术的真实性仍然不足，比如使用计算机模拟随机数进行随机筛选。进一步地，如何对新药的药效和分子对接程序按照真实的场景进行评分，如何考虑人体体质和生物学特征，减少假阳性等仍然是当前医学界和药学界悬而未决的问题。所以，探索新型的新药研究方法和手段，特别是非经典的研发技术是提高活性化合物发现效率的重要途径。

随着计算机技术的迅猛发展，特别是量子动力学技术的迅速发展，为发现先导化合物和研究新型药物提供了技术上的可能，但是，到目前为止，市场上仍然未有一种先导化合物的量子动力学计算方法。

发明内容

为了解决当前先导化合物发现效率低、准确度不高、效果有限等问题，本发明提供一种先导化合物的量子动力学计算方法，该方法通过使用量子动力学构造先导化合物模型，通过量子动力学方法演化分析分子结构的相互作用，更容易得到更多针对某种病理结构的先导化合物。

本发明采取的技术方案为：

一种先导化合物的量子动力学计算方法，包括以下步骤：

步骤1：构建先导化合物的量子动力学模型库；将先导化合物的相关信息进行量子化处理，构建出先导化合物的数据库；将病症的病理学特征进行量子化处理，构建病症的病理学数据库；将已有的各类药物及其成份信息和药效进行量子化处理，构建药物数据库；

步骤2：使用量子筛选随机发现活性化合物；在数据库系统中搜索符合所需性质的先导化合物和活性成份，通过量子动力学模型产生真随机数进行组合，由量子筛选机制构造各种化合物模型；通过量子动力学模型构造活性化合物分子间的相互作用，以及与生物体细胞间的相互作用，以便搜索能治理某种病理性质的化合物模型。

步骤3：根据量子动力学演化机制来检验药效；对合成的活性化合物进行后期的量子检验模拟实验，建立化合物分子与靶点蛋白结合时的量子动力学模型，计算分析活性化合物发挥作用的详细过程；精准检测出合成产物的异构体的生物活性结构与生物体的副作用、假阳性数据，以更真实地符合实际药物应用情况；对具有药效进行分子结构优化，提高药效并抵制副作用，或将副作用用于其他病症的治理；通过动物实验和人体实验获取真实数据，并校对和更新量子动力学模型。

步骤1所述的先导化合物的量子动力学模型库包括以下数据：

先导化合物的数据：即现有治疗药物中起作用的活性成份，包括基团、构象、三维结构、能量等物理、化学、光学性质等的量子态描述，与病理状态相对应的疗效数据的量子态数据；先导化合物分子的作用机理和量子动力学行为，与病变细胞的交互机理和量子动力学演化机制，治疗过程相关数据与量子动力学模型；

病症的病理学特征数据：即生物体机体稳态特征的量子态描述，以及非稳态或不平衡态特征的量子态描述，正常稳态情况下工作机理和量子动力学模型；病变细胞特征和靶点蛋白特征的量子态描述，发生病变的细胞或病理症状的量子动力学模型。

药物数据：即药效基团及药效基团元素在三维空间的分布和量子态描述，有生物活性化合物的不同结构活性关系，不同药物的特征结构关系和量子动力学模型；还包括活性化合物与其靶标的复合物晶体结构关系的量子态描述，以及相应的三维药效基团的量子动力学模型，分子对接的量子动力学模型；还包括对接前对化合物数据库的预处理操作，以便有针对性地搜索对靶标生物大分子有活性的三维小分子结构。

步骤1中的数据库系统分为以下步骤：

子步骤1-1，数据库的划分：数据库系统用于存储量子态的数据和量子动力学模型，采用分布式多层结构，划分为客户层，中间层和数据层，采用多种编程工具设计出基本的框架结构和基本的功能以导入数据；

子步骤1-2，数据库的导入：数据库系统需要先导入数据，不同的数据根据类型不同导入不同的子数据库，先导化合物子数据库用于存储先导化合物的量子态数据和量子动力学模型，正常细胞子数据库用于存储不同生物组织的正常细胞量子态数据和量子动力学模型，病变细胞子数据库用于存储不同生物组织的病变细胞量子态数据和量子动力学模型；

子步骤1-3，数据库的建模：本步骤需要完成先导化合物、病症、药物的量子态模建，即对生物大分子或蛋白质进行量子化、电荷归属、结构优化，确定先导化合物小分子结合位点，建立各类数据的计算网格模型；对不同的先导化合物、病症、药物进行聚类分析，建立细胞、基因、分子化合物的结构模型，组成三维分子数据库，对每个分子模型进行量子态描述和量子动力学建模，建立先导化合物的量子动力学模型数据库。

步骤2中的使用量子筛选随机发现活性化合物，包括以下子步骤：

子步骤2-1，化合物的成份分离：从先导化合物数据库内查找符合所需要求的先导化合物，如基团，结构等，根据其量子态描述和量子动力学特征进一步分离组成成份；尽管无法完全明确其中的成份结构和药效，但由于每个成份中包含的化合物结构数量较少，根据分离的结果能够确保对得到的活性成份方便地进行重复制备，后续的成份鉴定和药效评分作好准备。在制备过程中采用紫外光谱进行检测，增加了成份的数据描述，以便能够根据指定的信息有目的获取特定成份。

子步骤2-2，量子随机筛选：基于量子力学的基本原理，能够产生真正的随机数；根据随机选取的化合物成份进行分子对接，即利用计算机技术寻找小分子或配体与大分子或受体活性位点的低能结合模式，真正的随机筛选能够研究不同配体与受体的各种结合模式，并确定不同小分子的活性构象及其与活性位点相互作用的量子动力学行为；基于量子随机筛选的分子对接能够在分子水平上真实模拟配体与受体间的作用机理，并为后期的评估、检测环节提供重要的参考信息，并能提供在动物和人体实验中无法获取的很多信息。

子步骤2-3，活性评价和计算：经过量子随机筛选以后，可以获得大量活性化合物模型，可以使用量子并行计算，从模型稳定性、可靠性、预期药效对其进行一一评价；针对连续分离获得的一系列化合物，由于分离程度限制，某些化合物成份可能存在于紧邻的成份中，一个化合物中也可能同时存在多种不同成份，有可能干扰活性化合物的准确获取；进一步地，可以根据有限的化合物进行重复计算，而获得所需的活性化合物；在分析活性化合物的存在部位时，还需要计算其特殊性。

步骤3中根据量子动力学演化机制来检验药效，包括以下子步骤：

子步骤3-1，药效的量子动力学演化：经过前两步的量子建模和量子随机筛选，可会得到成千上万个可用于对接的化合物构象，如果需要对每个构象都进行评估与计算，需要了解其药效的量子动力学演化过程；使用立体网格点构成的场描述三维空间中各种分子不同属性的量子动力学行为，并在场中找出与生物活性相关的量子态矢量，将分子生物活性与所在的场关联起来，为先导化合物性质及参数之间建立量子态函数关系，刻画药物分子随时间演化的量子动力学特征；在药效的量子动力学演化过程中，能够以三维可视化方法清晰地观察药物成份是如何影响生物体细胞和机能的。

量子动力学演化过程(Quantum Dynamics)，是相对于经典动力学(classicaldynamics) 演化的量子形式，其核心框架是使用含时的薛定谔方程描述诸如药物分子、基因、蛋白质、离子、化学成份、病毒等的运动机理和演化过程。量子动力学演化过程应用量子力学的方法研究生物体系和药物体系的动量能量交换，其中的分子量子动力学也是理论化学的一个分支，能够从分子角度描述药物和生物体的电子与原子核的量子力学演化，即量子物理与化学的结合表述。

子步骤3-2，药效评估与优化：不同于经典的评分函数，量子评分函数能够完成|0>和|1>态的叠加，挑选出更合理的、更符合实际情况的对接构象；对初步获得的化合物构象进行优化，并在优化过程中允许部分分子自由运动，以获得全局最优的分子构象；基于量子动力学的构象搜索方法能够搜索数据库中所有可能的配体构象，避免在新药研发过程中丢失所需的活性化合物成份，量子动力演化模型能够自动模拟配体的作用方式，并根据药效评分计算最优的作用方式；能够在优化药效的同时，对药物研发成本、制造成本、使用成本进行优化。

构象搜索方法，用于不同初始构型的不同优化结果的比较和搜索，从而得到真正的全局最小点，产生能量最优的活性化合物成份。对于给定的先导化合物分子，在优化药理活性和生物活性时，由于最低能量构象往往在所有可能出现的构象中占有最大的比例，构象搜索方法可以迅速找到最低能量构象。

子步骤3-3，毒副作用的检测和筛选；基于量子动力学模型构造出先导化合物的异构体，对不同的药物进行毒副作用检测，并判断所得异构体是否已经存在于初步得到的化合物中，判断已经得到的异构体是否已被淘汰；从得到的多个化合物模型中筛选出毒副作用小的、药效好的药物，并标记具有完全相反生理活性的结构，并验证假阳性水平；对药物的副作用与其他病症的治理机理进行研发和筛选，以便发现可能治理其他病症的新药。

基于量子动力学模型，遵循量子力学第一性原理方法(First-Principlescalculations)，借助数值求解薛定谔(Schrodinger)方程，描述各种先导化合物分子和生物体细胞和分子间的物理化学反应和性质。该模型可以给出体系内各种先导化合物分子和生物体内电子结构性质等重要信息，能够清晰描述药物作用过程中或病理形成过程中的化学键的断裂和重组及电子的重排(如化学反应、生物反应)，大大提高先导化合物药理活性和生物活性的描述和筛选，根据不同的原子的种类和坐标便可精确计算出不同分子体系的各种理化性质。

与传统的先导化合物发现方法相比，本发明一种先导化合物的量子动力学计算方法，的显著益处在于：

首先，本发明发现活性化合物的准确性更高。由于使用量子动力学模型构造先导化合物，可以准确的描述化学成份为主的活性成份和药理活性为主的有效成份。先导化合物的量子动力学模型，还能够进行准确的性能分析和数据分析，更准确的计算药理活性或生物活性的活性成份或有效成份的理化性质，包括从量子力学角度分析分子间的相干作用、叠加作用、纠缠效应、非确定性因素等，从而为我们提供更多的参考信息和非经典的理化性质，避免在新药研发过程中丢失我们所需的活性化合物成份。

其次，本发明设计新药的成功率更高。不同于经典数据非1即0，或反之，量子信息具备高度并行性，能够轻松完成|0>和|1>态的叠加，以及量子算符计算，能够完成大量信息的数据库搜索来寻找符合药效模型的化合物。而且量子计算能够产生真正的随机数，而不同于经典计算中的伪随机数，从而大概提高不同先导化合物结合的几率，能够发现经典计算难以发现的结合方式。另外，量子计算的并行性能够降低计算的时间复杂度，使得相应的计算过程和检测更加精简，但却能包含更多有用的信息。

再次，本发明所用技术有助于大大降低新药设计成本。相比于传统的分析和计算技术，量子动力学模型可以在计算机上并行进行大量的先导化合物模拟检验实验，大大降低了传统检测方法所需的高成本，以及新药研发过程所需的高准备成本。不同于经典动力学，量子动力学模型能够排除经典动力学理论本身所产生的模型误差或实验误差。本方法能够弥补经典新药开发理论、计算方法、实验体系的不足，比如在检验阶段，能够提供非经典的量子动力学模型和数学方法，对药物分子不同异构体进行生理活性检测，并为是否需要分离或进一步操作提供指导。

最后，本发明能够提供更加真实的药物设计模型和方法。相对于已有的经典设计方法或技术，量子动力学模型能够更真实地在计算机上进行量子力学模拟实验，避免了经典计算模型模拟分子动力学行为时所产生的误差。量子动力学模型也能够产生真正的随机数，可以分析大量化合物，计算及选择先导化合物的不同参数，并且为先导化合物性质及参数之间建立量子态函数关系，即真正的定量构效关系，从而大大减少了传统算法中容易遗漏有效成份的现象。进一步地，通过动物实验和人体实验获取真实数据，并校对和更新量子动力学模型和参数；进一步地，能够对现有的新药设计提供更加真实有效的虚拟筛选、药效评估、生物学特征模拟、假阳性模拟等，为新药研发提供一种新的思路和途径。

附图说明

图1为本发明的方法流程图。

具体实施方式

图1所示为本发明所示的一种先导化合物的量子动力学计算方法，其具体实施方式包括：

步骤1，构建先导化合物的量子动力学模型库，优选地，使用磁盘阵列，最大存储容量24TB，外接主机通道每个控制器4个6Gb/秒SAS端口，单机磁盘数量12个，双SAS 控制器，配有12个硬盘托架的机箱，产品重量小于20kg；优选地，数据库服务器，CPU 频率不低于2.1GHz，智能加速主频2.6GHz，最大CPU数量4颗，制程工艺14nm，三级缓存30MB，总线规格QPI 8GT/s，CPU核心十二核(Magny-Cours)，CPU线程数24线程，主板扩展槽最多6个PCIe，内存类型DDR4，内存容量32GB，内存标配2×16G 2400T-R DDR4，内存插槽数量48，最大内存容量3072GB，硬盘接口类型SATA/SAS，标配硬盘容量120GB以上，硬盘支持8块2.5英寸SFF(可扩充)，磁盘控制器Smart Array P440AR/2GB 缓存阵列控制器，网络控制器1个1Gb 331FLR以太网适配器，四端口控制器，电源2颗 1200W热插拔电源；优选地，可以选用两台及以上同型数据库服务器；优选地，数据库软件为Oracle Database 12c第2版Oracle Solaris(x86系统，64位)。优选地，使用量子计算机和量子存储器构成的服务器和数据库。

步骤1：构建先导化合物的量子动力学模型库；将先导化合物的相关信息进行量子化处理，构建出先导化合物的数据库；将病症的病理学特征进行量子化处理，构建病症的病理学数据库；将已有的各类药物及其成份信息和药效进行量子化处理，构建药物数据库。

量子动力学模型，使用波函数

描述量子体系的量子态，对应的三维空间上的经典体系(x,y,z)使用相空间几率分布函数ρ(x,y,z)描述。运动态的粒子质量为m，速度为v，动量为θ，几率为p，针对纯态体系的含时波函数/>

的Wigner函数能够描述为：

Wigner函数中其运动的方程是：

对于运动中的粒子，势能为V，则：

步骤2：使用量子筛选随机发现活性化合物；在数据库系统中搜索符合所需性质的先导化合物和活性成份，通过量子动力学模型产生真随机数进行组合，由量子筛选机制构造各种化合物模型；通过量子动力学模型构造活性化合物分子间的相互作用，以及与生物体细胞间的相互作用；

步骤3：根据量子动力学演化机制来检验药效；对合成的活性化合物进行后期的量子检验模拟实验，建立化合物分子与靶点蛋白结合时的量子动力学模型，计算分析活性化合物发挥作用的详细过程；精准检测出合成产物异构体的生物活性结构与生物体的副作用、假阳性数据；对具有药效进行分子结构优化，提高药效并抵制副作用，或将副作用用于其他病症的治理；通过动物实验和人体实验获取真实数据，并校对和更新量子动力学模型。

量子动力学演化机制(Quantum Dynamics)，是相对于经典动力学(classicaldynamics) 演化的量子形式，其核心框架是使用含时的薛定谔方程描述诸如药物分子、基因、蛋白质、离子、化学成份、病毒等的运动机理和演化过程。量子动力学演化过程应用量子力学的方法研究生物体系和药物体系的动量能量交换，其中的分子量子动力学也是理论化学的一个分支，能够从分子角度描述药物和生物体的电子与原子核的量子力学演化，即量子物理与化学的结合表述。

量子检验模拟，使用仿真或微化的方法来对所设计的药物进行有效性模拟检验，主要步骤包括确定药物检验对象、收集相关检验资料、制订检验方案和模型、建立检验模型计算程序、设计检验试验计划、进行模拟检验操作，和分析检验结果。量子检验模拟能对高度复杂的药物与生物体的内部交互作用机制进行研究和实验，并能预先设想各种不同方案并分别观察它们对生物体结构和行为的影响；能够反映药物和生物体不同因素间的相互关系，挖掘更重要或容易忽略的因素，观察其影响机制；能够研究药物分子和生物体在不同时期的相互影响和动态关联，反映系统行为随时间变化而变化的情况；能够验证检验模型的假设，改进模型设计，在低成本、低风险和高效的状态下达到对药物活性或生物活性的检验和修改。

所述数据库包括以下数据：

先导化合物的数据，病症的病理学特征数据，药物数据。

先导化合物的数据：即现有治疗药物中起作用的活性成份，包括基团、构象、三维结构、能量等物理、化学、光学性质等的量子态描述，与病理状态相对应的疗效数据的量子态数据；先导化合物分子的作用机理和量子动力学行为，与病变细胞的交互机理和量子动力学演化机制，治疗过程相关数据与量子动力学模型；

量子态描述，使用量子比特(qubit)作为量子计算中的基本存储单位，每—个量子比特或量子位也是双态系统。经典的电子计算机中，信息的编码是按位(bit)链进行的，1比特信息可能是0或1两种情况之一。但与前者不同，量子比特可处于|0>或|1>态中之一，也可处于|0>或|1>态的任意叠加态中。因此，一个n位的量子存储器具有多达2ⁿ个相干叠加态 |φ>，即能够同时表示多达2ⁿ个数。量子态可用如下方式描述基态|φ>和叠加态|φ_i>：

病症的病理学特征数据：即生物体机体稳态特征的量子态描述，以及非稳态或不平衡态特征的量子态描述，正常稳态情况下工作机理和量子动力学模型；病变细胞特征和靶点蛋白特征的量子态描述，发生病变的细胞或病理症状的量子动力学模型；

药物数据：即药效基团及药效基团元素在三维空间的分布和量子态描述，有生物活性化合物的不同结构活性关系，不同药物的特征结构关系和量子动力学模型；还包括活性化合物与其靶标的复合物晶体结构关系的量子态描述，以及相应的三维药效基团的量子动力学模型，分子对接的量子动力学模型；还包括对接前对化合物数据库的预处理操作。

药效基团及药效基团元素在三维空间的分布和量子态，使用量子态波函数描述药效基团及药效基团元素的三维结构特征数据、三维分子结构和分子尺度的分布特征，以及三维结构和生物活性或药理活性的关联数据，不同三维结构和药效基团假设的关系，以及不同先导化合物组合的框架或接口。

活性化合物与其靶标的复合物晶体结构关系的量子态描述，使用量子态波函数描述药物活性成分，以及生物体内具有药效功能并能被药物作用的生物大分子，包括一些蛋白质和核酸等生物大分子；并使用量子态波函数构建这些化合物与复合物的内部原子、离子、分子在三维空间周期性的规则排列，建立其基本的晶体结构特征。

三维药效基团的量子动力学模型和分子对接的量子动力学模型分别描述三维药效基团的分子运动和不同药效团之间分子对接的分子运动；进一步地，使用量子动力学方程描述和分析这些不同分子运动的生物活性和药理活性。

化合物数据库的预处理操作指对所收集的先导化合物数据所做的审核、筛选、排序等必要的处理，包括数据清理、数据集成、数据变换、数据归约等，以便进一步进行分类或分组。这些数据预处理技术在数据挖掘之前使用，能够提高数据质量和挖掘模式的效率，减少后期处理所需要的时间。

具体实施方式包括：分析正常细胞中现有治疗药物起作用的活性成份基团、构象、三维结构、能量等物理、化学、光学性质与病理状态相对应的信息数据，以及分析信号分子的作用机理或者病变细胞正常状态下工作机理的数据；分析发生病变的细胞处于某种病理症状的信息数据，通过分子探针来探测简单的分子或碎片如何与生物大分子活性位点进行结合，记录分子探针作用过程所得到的数据信息；通过对分子或碎片与生物大分子活性位点的相互作用情况的分析，找到这些分子或碎片在活性部位中的可能的结合位置以及结合时的自由能变化；分析得到上述过程中所得受体蛋白活性位点的信息数据与分析病变细胞的细胞膜上受体蛋白的三维结构信息数据。

步骤1所述的数据库系统分为以下步骤：

步骤1-1，数据库的划分；数据库的划分：数据库系统用于存储量子态的数据和量子动力学模型，采用分布式多层结构，划分为客户层，中间层和数据层，采用多种编程工具设计出基本的框架结构和基本的功能以导入数据；

存储量子态的数据和量子动力学模型，使用量子比特(qubit)作为量子计算中的基本存储单位，每—个量子比特或量子位也是双态系统。经典的电子计算机中，信息的编码是按位(bit)链进行的，1比特信息可能是0或1两种情况之一。但与前者不同，量子比特可处于 |0>或|1>态中之一，也可处于|0>或|1>态的任意叠加态中。因此，一个n位的量子存储器具有多达2ⁿ个相干叠加态|φ>，即能够同时表示多达2ⁿ个数。量子态可用如下方式描述基态|φ>和叠加态|φ_i>：

系统采用分布式多层结构。第一层是客户层，客户通过使用GUI与应用程序进行交互；第二层是中间层，由多个应用服务器组成，处理客户的请求，然后将结果返回客户层；第三层为数据层，用于维护、更新、驻留业务数据，处理业务数据时，可以通过中间层访问数据层。

分层的数据库应当阐明先导化合物的量子态结构和功能关系，从而指导设计能够激活或阻断其发挥其生物功能的化学药物，其中，生物学数据、化学数据在数据库中是相互联系、有机统一的。进一步地，数据库中存储的实体包括各种相关的生物和化学数据，如各种基因组图谱数据库、核酸序列库、蛋白质序列数据库、蛋白质和核酸及多糖结构数据库、小分子结构数据库、医药信息数据库、化合物结构与活性关系数据库、药物分子代谢数据库、毒理学数据库等。优选地，可以编制数据库管理系统和数据分析软件来对这些种类庞杂的数据进行聚类分析和量子计算。进一步地，所设计的数据库管理系统可以精确有效地管理海量的先导化合物的理化数据，为后期的检索、分析、对接、量子动力学演化、药效评估提供数据的支撑。

步骤1-2，数据库的导入；数据库的导入：数据库系统需要先导入数据，不同的数据根据类型不同导入不同的子数据库，先导化合物子数据库用于存储先导化合物的量子态数据和量子动力学模型，正常细胞子数据库用于存储不同生物组织的正常细胞量子态数据和量子动力学模型，病变细胞子数据库用于存储不同生物组织的病变细胞量子态数据和量子动力学模型；

量子态数据和量子动力学模型，使用量子比特(qubit)作为量子计算中的基本存储单位，每—个量子比特或量子位也是双态系统。经典的电子计算机中，信息的编码是按位(bit)链进行的，1比特信息可能是0或1两种情况之一。但与前者不同，量子比特可处于|0>或|1> 态中之一，也可处于|0>或|1>态的任意叠加态中。因此，一个n位的量子存储器具有多达 2ⁿ个相干叠加态|φ>，即能够同时表示多达2ⁿ个数。量子态可用如下方式描述基态|φ>和叠加态|φ_i>：

正常细胞量子态数据和量子动力学模型，正常细胞相对于病变细胞而言的，即能够履行正常的生理功能，细胞数据包括细胞壁、细胞膜、细胞质等组成结构和成份数据。进一步地，包括八大系统的正常细胞数据和动力学模型，即运动系统、神经系统、内分泌系统、血液循环系统、呼吸系统、消化系统、泌尿系统、生殖系统等中的细胞数据和模型。进一步地，对这些细胞数据使用量子态函数描述，并根据所属的不同系统使用量子动力学模型描述正常细胞的运动机理，以及细胞间相互协调、通信、物质交换、能量交换的过程。

病变细胞量子态数据和量子动力学模型，病变细胞相对于正常细胞而言的，即无法履行正常的生理功能或有功能欠缺，细胞数据包括细胞壁、细胞膜、细胞质等组成结构和成份数据。进一步地，包括八大系统的病变细胞数据和动力学模型，即运动系统、神经系统、内分泌系统、血液循环系统、呼吸系统、消化系统、泌尿系统、生殖系统等中的细胞数据和模型。进一步地，对这些细胞数据使用量子态函数描述，并根据所属的不同系统使用量子动力学模型描述病变细胞的运动机理，以及细胞间相互协调、通信、物质交换、能量交换的过程。

所得到的已知信息根据能细化的最小单位来进行量子化处理，分成基团，构象，能量，病理性质等多个量子，然后对这些量子进行处理，转换成一组可供计算机识别计算的代码后，然后计算机就可以对量子进行数字化处理；

步骤1-3，数据库的建模；数据库的建模：用于完成先导化合物、病症、药物的量子态模建，即对生物大分子或蛋白质进行量子态波函数描述、电荷归属、结构优化，确定先导化合物小分子结合位点，建立各类数据的计算网格模型，即先导化合物、病症、药物之间的相互关联和计算关系；对不同的先导化合物、病症、药物进行聚类分析，建立细胞、基因、分子化合物的结构模型，即分子尺度上的三维拓扑结构模型，组成三维分子数据库，包括细胞三维结构数据、基因三维结构数据、先导化合物三维结构数据；进一步地，对每个分子模型进行量子态描述和量子动力学建模，使用波函数

描述量子体系的量子态，对应的三维空间上的经典体系(x,y,z)使用相空间几率分布函数ρ(x,y,z)描述。运动态的粒子速度为v，动量为θ，几率为p，针对纯态体系的含时波函数/>

的Wigner函数能够描述为：

进一步地，建立各类不同的先导化合物的量子动力学模型数据库，包括先导化合物的分子结构、量子动力学运动方程、相干/叠加和相互作用机制模型、药理活性模型、生物活性模型。

使用量子动力学分析粒子在空间中的分布和结合方式，包括以下步骤：

子步骤1：量子动力学模型使用波函数

描述量子体系的量子态，对应的三维空间上的经典体系(x,y,z)使用相空间几率分布函数ρ(x,y,z)描述。质量m的运动态的粒子速度为v，动量为θ，几率为p，针对纯态体系的含时波函数/>

的Wigner函数能够描述为：

Wigner函数中其运动的方程是：

子步骤2：对于运动中的粒子，势能为V，则：

子步骤3：根据上述方程计算出先导化合物的量子动力学轨线以及分布。

量子相空间之中，量子纠缠轨线的运动方程能够被描述为

其中，Θ为与势能V有关的式子:

步骤2，使用量子筛选随机发现活性化合物，包括以下子步骤：

子步骤2-1，化合物的成份分离；从先导化合物数据库内查找符合所需要求的先导化合物，根据其量子态描述和量子动力学特征进一步分离组成成份；在制备过程中采用紫外光谱进行检测，增加了成份的数据描述。

量子态描述和量子动力学特征使用量子比特(qubit)作为量子计算中的基本存储单位，每—个量子比特或量子位也是双态系统。经典的电子计算机中，信息的编码是按位(bit)链进行的，1比特信息可能是0或1两种情况之一。但与前者不同，量子比特可处于|0>或|1> 态中之一，也可处于|0>或|1>态的任意叠加态中。因此，一个n位的量子存储器具有多达 2ⁿ个相干叠加态|φ>，即能够同时表示多达2ⁿ个数。量子态可用如下方式描述基态|φ>和叠加态|φ_i>：

在数据库中找到相应病理条件下受体三维结构以及结合位点信息数据，用于确定与靶点受体活性部位互补配对的小分子化合物的空间结构和典型特征。

子步骤2-2，量子随机筛选；基于量子力学的基本原理，能够产生真正的随机数；根据随机选取的化合物成份进行分子对接，即利用计算机技术寻找小分子或配体与大分子或受体活性位点的低能结合模式，真正的随机筛选能够研究不同配体与受体的各种结合模式，并确定不同小分子的活性构象及其与活性位点相互作用的量子动力学行为。

在量子动力学势能面中，所有的“山谷”为极小点，该点在势能面上向任何方向移动，都会轻微改变结构，并引起势能升高，极小点对应于体系的平衡结构，即稳定的小分子或配体与大分子或受体活性位点的低能结合。对于单一分子，不同的极小点对应于不同的构象或结构异构体；对于反应体系，极小点对应于反应物、产物，中间物等。因此，利用计算机算法自行寻找小分子或配体与大分子或受体活性位点的低能结合模式，将大大减少人工计算的难度和工作量。

在受体的结合位点进行结合部位模拟，利用量子随机筛选产生一个填充受体分子表面的结构，进行模型的分析，或利用结构相似性，通过能够与该结合位点结合的已知分子的三维结构得到配体分子的三维结构，用该结构构建出一个形状互补的三维分子骨架，得到受体与化合物空间结构匹配的三维结构模板。

配体与受体结合位点的识别过程是进行分子对接的重要步骤。当需要筛选的先导化合物数量非常多时，详细确定受体作用的具体位置是比较困难的，可以利用量子搜索算法来进行全空间寻找。量子全空间搜索会对平动以及转动的多维空间进行全局搜索并采集构象，以便后面使用评价函数对所采集到的构象进行评价，进一步排除某些不合理的构象。如果量子算法能够确定配体与受体的相互作用位点，则可在限定区域进行局部搜索，以减少搜索范围，并加快搜索速度。

分子对接的量子筛选算法，可以借助量子力学自身的高度并行性显著提高计算的准确度和速度，可以在很短时间内完成数十万、甚至更多个化合物筛选。不同于经典的随机筛选使用的伪随机数，量子筛选和分子对接对活性化合物的富集率是经典随机筛选的上千倍，甚至更高。

子步骤2-3，活性评价和计算；经过量子随机筛选以后，可以获得大量的活性化合物模型，使用量子并行计算，从模型稳定性、可靠性、预期药效对其进行一一评价；针对连续分离获得的一系列化合物，由于分离程度限制，某些化合物成份可能存在于紧邻的成份中，一个化合物中也可能同时存在多种不同成份，有可能干扰活性化合物的准确获取；进一步地，可以根据有限的化合物进行重复计算，而获得所需的活性化合物；在分析活性化合物的存在部位时，还需要计算其特殊性。

在数据库内查找符合某种病理状态条件的量子化信息(如基团，构象等)，将其视为若干片段结构的集合，按照上述步骤中所得到的三维结构模板进行拼接，使用量子筛选和拼接程序进行分子动力学轨线的分析；优选地，使用可视化程序VMD1.9和PyMOL1.4.1 将集合中的几个片段拼接到三维结构模型上，构建出三维化合物模型，从而初步得到多个基本符合条件的先导化合物模型；进一步地，使用量子并行计算比较各个化合物模型的活性，选取能量较小的，作为优势构象。

根据活性评价的结果挑选评分比较高的化合物进行类药性评价，进一步地，对命中小分子(hit molecules)进行生物实验测试。分子对接和活性评价是整个流程的核心环节，所需的计算量较大，使用量子并行计算能够提高计算有速度和有效性；进一步地，为了降低计算成本，也可以把计算量较小的类药性评价步骤或后期的药效评估提前到分子对接前进行。

步骤3，根据量子动力学演化机制来检验药效，包括以下子步骤：

子步骤3-1，药效的量子动力学演化；将所得到的化合物模型与数据库中受体蛋白的配体结合位点进行对接模拟；基于化合物分子与蛋白质之间的特异性作用，计算化合物分子与靶点蛋白间的结合能力，检验所得到的化合物模型是否具有相应的药效活性；

基于药效基团的量子动力学模型方法能够用于间接药物设计方法，也可以可用于先导化合物的发现。药效基团一般是指可与受体结合位点形成氢键相互作用、静电相互作用、范德华相互作用和疏水键相互作用的原子或官能团。结合计算机图形技术，能够在药物研究中图形化演示药效基团模型和量子动力学演化过程；进一步地，本发明地新药研发过程中不仅能够演示药效基团本身的属性，也能够演示各药效基团之间的空间关系。

子步骤3-2，药效评估与优化；将所得到的配体分子分为若干基本片段结构，将其中一个或者几个基本片段放入受体结合部位空腔内，在活性部位构建分子的其余部分，并从震动频率，基组等方面进行量子计算，最终得到理论上的最优结合方式。优选地，进行多次基于LGA搜索的分子对接；进一步地，使用AutoDuck4.2进行评分函数计算每个分子最终的最佳结合构象的结合能，并按照评分依次排序，最终输出分数较前的(例如前50个) 小分子构象；进一步地，对药理活性或生物活性、药物研制成本、制造成本、检测成本、用户使用成本进行综合优化。

通过药效评估与优化的量子计算有助于借助量子态的叠加特性和相干特性，发现现有药物的其它作用靶标，甚至能在较短的时间内获得具备临床意义的化合物；进一步地，能够优化合成了的新化合物，并评估这些新化合物的受体结合活性、酶抑制活性和免疫抑制活性；当今，随着蛋白组学的迅猛发展，以及大量与人类疾病相关基因的发现，药物作用的靶标分子急剧增加，借助量子计算的高度并行性，能够为药效评估和新型药物的发现提供了更为便捷有效的途径，加速新药研发进程。

子步骤3-3，毒副作用的检测和筛选；利用先导化合物结合过程中量子动力学行为数据，计算所得配体与受体之间的自由能，从而衡量配体与受体之间的结合亲和性，通过计算所得分子的类药性质，将所得到的数据与数据库中同等条件下的化合物数据进行比对，估计其性质(吸收、代谢、排泄、毒性等)，从而排除不具有类药性质以及不适合进一步药物开发的分子；进一步地，在计算机上模拟构建出上述步骤中所得分子的对映异构体，进行毒副作用检测。进一步地，筛选毒副作用小的结构，与受体蛋白进行模拟对接得到数据，并与原分子对接所得到的数据进行比对，分析数据结果，若二者具有相同生理活性，则在实际合成中不用分离对映异构体；反之，若二者具有相反生理活性，则在实际合成中需注意分离其对映异构体。

通过以上步骤，能够完成海量先导化合物的大规模筛选，得到合理数量的化合物，对其进行实际合成，分离需要分离的对映异构体，而后进行实际的生物测试。

上述的实施例仅为本发明的优选技术方案，而不应视为对于本发明的限制，本发明的保护范围应以权利要求记载的技术方案，包括权利要求记载的技术方案中技术特征的等同替换方案为保护范围。即在此范围内的等同替换改进，也在本发明的保护范围之内。

Claims (6)

1.一种先导化合物的量子动力学计算方法，其特征在于包括以下步骤：

步骤1：构建先导化合物的量子动力学模型库；将先导化合物的相关信息进行量子化处理，构建出先导化合物的数据库；将病症的病理学特征进行量子化处理，构建病症的病理学数据库；将已有的各类药物及其成份信息和药效进行量子化处理，构建药物数据库；

步骤2：使用量子筛选随机发现活性化合物；建立先导化合物的数据库、病症的病理学数据库、药物数据库的数据之间的关联映射，在数据库系统中搜索符合所需性质的先导化合物和活性成份，通过量子动力学模型产生真随机数进行组合，由量子筛选机制构造各种化合物模型；通过量子动力学模型构造活性化合物分子间的相互作用，以及与生物体细胞间的相互作用；

步骤3：根据量子动力学演化机制来检验药效；对合成的活性化合物进行后期的量子检验模拟实验，建立化合物分子与靶点蛋白结合时的量子动力学模型，计算分析活性化合物发挥作用的详细过程；精准检测出合成产物的异构体的生物活性结构与生物体的副作用、假阳性数据，对具有药效进行分子结构优化，提高药效并抵制副作用，或将副作用用于其他病症的治理；通过动物实验和人体实验获取真实数据，并校对和更新量子动力学模型，根据真实数据调整先导化合物的数据库、病症的病理学数据库、药物数据库、及相互间的关联映射，提高本方法的准确性和真实性，并优化用户使用药物的成本和药物设计制造成本。

2.根据权利要求1所述一种先导化合物的量子动力学计算方法，其特征在于：步骤1所述的先导化合物的量子动力学模型库包括以下数据：

先导化合物的数据：即现有治疗药物中起作用的活性成份，包括基团、构象、三维结构、能量物理、化学、光学性质的量子态描述，与病理状态相对应的疗效数据的量子态数据；先导化合物分子的作用机理和量子动力学行为，与病变细胞的交互机理和量子动力学演化机制，治疗过程相关数据与量子动力学模型；

病症的病理学特征数据：即生物体机体稳态特征的量子态描述，以及非稳态或不平衡态特征的量子态描述，正常稳态情况下工作机理和量子动力学模型；病变细胞特征和靶点蛋白特征的量子态描述，发生病变的细胞或病理症状的量子动力学模型；微生物、病原体、化学颗粒、气体成份、体液、血液、基因、正常细胞、免疫细胞、病变细胞、环境因素相互作用的量子动力学模型；

药物数据：即药效基团及药效基团元素在三维空间的分布和量子态描述，有生物活性化合物的不同结构活性关系，不同药物的特征结构关系和量子动力学模型；还包括活性化合物与其靶标的复合物晶体结构关系的量子态描述，以及相应的三维药效基团的量子动力学模型，分子对接的量子动力学模型；还包括对接前对化合物数据库的预处理操作；药理活性或生物活性的量子动力学模型；还包括三维药效基团与病变的细胞或病理症状相互作用的量子动力学模型。

3.根据权利要求1所述一种先导化合物的量子动力学计算方法，其特征在于：步骤1中的数据库系统分为以下步骤：

子步骤1-1，数据库的划分：数据库系统用于存储量子态的数据和量子动力学模型，采用分布式多层结构，划分为客户层，中间层和数据层，采用多种编程工具设计出基本的框架结构和基本的功能以导入数据；

子步骤1-2，数据库的导入：数据库系统需要先导入数据，不同的数据根据类型不同导入不同的子数据库，先导化合物子数据库用于存储先导化合物的量子态数据和量子动力学模型，正常细胞子数据库用于存储不同生物组织的正常细胞量子态数据和量子动力学模型，病变细胞子数据库用于存储不同生物组织的病变细胞量子态数据和量子动力学模型；

子步骤1-3，数据库的建模：用于完成先导化合物、病症、药物的量子态模建，即对生物大分子或蛋白质进行量子态波函数描述、电荷归属、结构优化，确定先导化合物小分子结合位点，建立各类数据的计算网格模型；对不同的先导化合物、病症、药物进行聚类分析，建立细胞、基因、分子化合物的结构模型，组成三维分子数据库，对每个分子模型进行量子态描述和量子动力学建模，建立先导化合物的量子动力学模型数据库。

4.根据权利要求1所述一种先导化合物的量子动力学计算方法，其特征在于：步骤2中的使用量子筛选随机发现活性化合物，包括以下子步骤：

子步骤2-1，化合物的成份分离：从先导化合物数据库内查找符合所需要求的先导化合物，根据其量子态描述和量子动力学特征进一步分离组成成份；在制备过程中采用紫外光谱进行检测，增加了成份的数据描述；

子步骤2-2，量子随机筛选：基于量子力学的基本原理，能够产生真正的随机数；根据随机选取的化合物成份进行分子对接，即利用计算机技术寻找小分子或配体与大分子或受体活性位点的低能结合模式，真正的随机筛选能够研究不同配体与受体的各种结合模式，并确定不同小分子的活性构象及其与活性位点相互作用的量子动力学行为；

子步骤2-3，活性评价和计算：经过量子随机筛选以后，可以获得大量活性化合物模型，使用量子并行计算，从模型稳定性、可靠性、预期药效对其进行一一评价；针对连续分离获得的一系列化合物，由于分离程度限制，某些化合物成份可能存在于紧邻的成份中，一个化合物中也可能同时存在多种不同成份，有可能干扰活性化合物的准确获取；进一步地，可以根据有限的化合物进行重复计算，而获得所需的活性化合物；在分析活性化合物的存在部位时，还需要计算其特殊性。

5.根据权利要求1所述一种先导化合物的量子动力学计算方法，其特征在于：步骤3中根据量子动力学演化机制来检验药效，包括以下子步骤：

子步骤3-1，药效的量子动力学演化：经过前两步的量子建模和量子随机筛选，能够得到成千上万个可用于对接的化合物构象，如果需要对每个构象都进行评估与计算，需要建立其药理活性或生物活性的量子动力学演化过程；使用立体网格点构成的场描述三维空间中各种分子不同属性的量子动力学行为，并在场中找出与生物活性相关的量子态矢量，将分子生物活性与所在的场关联起来，为先导化合物性质及参数之间建立量子态函数关系，刻画药物分子随时间演化的量子动力学特征；在药效的量子动力学演化过程中，能够以三维可视化方法清晰地观察药物成份是如何影响生物体细胞和机能；

子步骤3-2，药效评估与优化：不同于经典的评分函数，量子评分函数能够完成|0>和|1>态的叠加，挑选出更合理的、更符合实际情况的对接构象；对初步获得的化合物构象进行优化，并在优化过程中允许部分分子自由运动，以获得全局最优的分子构象；基于量子动力学的构象搜索方法能够搜索数据库中所有可能的配体构象，避免在新药研发过程中丢失所需的活性化合物成份，从而显著提升药物合成的成功率；量子动力演化模型能够自动模拟配体的作用方式，并根据药效评分计算最优药理活性或生物活性的作用方式；通过动物实验和人体实验获取真实数据，并校对和更新量子动力学模型，根据实验数据纠正先导化合物的数据库、病症的病理学数据库、药物数据库、及相互间的关联映射，使本方法更准确、真实地反映实际药效和治理过程，并根据实验数据优化用户使用药物的成本和药物设计制造成本；

子步骤3-3，毒副作用的检测和筛选：基于量子动力学模型构造出先导化合物的异构体，对不同的药物进行毒副作用检测，并判断所得异构体是否已经存在于初步得到的化合物中，判断已经得到的异构体是否已被淘汰；根据最优药理活性或生物活性，从得到的多个化合物模型中筛选出毒副作用小的、药效好的药物，并标记具有完全相反生理活性的结构，并验证假阳性水平；考虑人体体质和生物学特征，减少假阳性；对药物的副作用与其他病症的治理机理进行研发和筛选；根据最优药理活性或生物活性，优化药物设计成本、药物制造成本、药物使用成本。

6.根据权利要求1所述一种先导化合物的量子动力学计算方法，其特征在于：数据库的建模；使用量子动力学方程描述分析粒子在空间中的分布和结合方式，包括以下步骤：

子步骤1：量子动力学模型使用波函数

描述量子体系的量子态，对应的三维空间上的经典体系(x,y,z)使用相空间几率分布函数ρ(x,y,z)描述；运动态的粒子速度为v，动量为θ，几率为p，针对纯态体系的含时波函数

的Wigner函数能够描述为：

Wigner函数中其运动的方程是：

子步骤2：对于运动中的粒子，势能为V，则：

子步骤3：根据上述方程计算出先导化合物的量子动力学轨线以及分布。

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