CN112509641B - 一种基于深度学习监测抗生素与金属联合产物的智能方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种基于深度学习监测抗生素与金属联合产物的智能方法，将深度学习智能算法方法引入抗生素与金属反应产生的降解产物的预测和识别中，属于抗生素降解与环保监测技术领域，具体包括主要包括3个步骤：(1)利用高效液相分离技术与高分辨质谱结合自编程序建立抗生素与重金属反应产生的降解产物特征信息数据库；(2)利用深度学习智能算法结合反演控制设计对步骤(1)中降解产物特征信息数据进行分层训练和一体化测试，选出最优模型；(3)通过步骤(2)中的最优模型寻找潜在致毒标志物(簇)，揭示抗生素和重金属联合产物的生理响应机制和代谢转化机理，实现抗生素与金属反应产生的降解产物的提前预警、预测和防治。

Description

一种基于深度学习监测抗生素与金属联合产物的智能方法
技术领域
本发明涉及抗生素降解与环保监测技术领域，具体涉及一种基于深度学习监测抗生素与 金属联合产物的智能方法。
研究背景
抗生素是二十世纪最重要的发现之一，广泛应用于医疗、畜牧业、养殖业等众多领域中， 为人类社会发展做出了重要的贡献。抗生素结构复杂，可依据不同化学组成结构对抗生素进 行分类，如常见的大环内酯类、磺胺类、四环素类、β-内酰胺类、多肽类以及氨基糖苷类抗 生素等。
更为严重的是抗生素与重金属的共存常会改变污染物的环境行为和毒理效应，但其毒性、 毒理及代谢方式等往往差别较大，有的甚至会出现毒性增加，造成比母体抗生素更高的二次 污染，具有更高的环境风险，也因此成为近年来日益受关注的潜在环境危险源。已有研究表 明，环境中重金属会不断影响抗生素抗性基因的产生和传播，英国斯特拉斯克莱德大学的 Knapp等人发现英国多个地区的土壤中：Pb、Cr、Ni、Cd等金属与一些特定的抗生素抗 性基因呈显著正相关,而Cu与tetM、tetW、blaOXA等多种抗生素抗性基因的相对丰度呈 正相关。华东师范大学的Wu等对上海老港垃圾填埋场中垃圾渗滤液样品进行调查,结果发现 抗生素抗性基因丰度如四环素类抗性基因(tetQ、tetM)、磺胺类抗性基因(sul1、sul2)等与重金 属如Ni、Cr、Cd等含量呈显著相关。进一步的研究结果发现重金属与抗生素抗性基因的协 同选择抗性机制主要有:协同抗性机制、交叉抗性机制、协同调控机制和生物膜形成诱导机 制。
基于目前的研究结果，重金属的存在影响着抗生素的去除,更容易使其在某种条件下形 成抗生素-金属离子络合物,部分抗生素会在重金属的作用下水解生成水解产物或者形成异构 体，其主要影响因素包括:抗生素的抗性基团数量和组成，环境的pH和金属离子的电迁移 率。但由于抗生素与重金属的相互作用复杂，中间产物结构复杂，导致污染物以多种形态赋 存且难以识别。同时缺乏敏感、特异、准确可预测污染物毒性危害的分子标志物，导致抗生 素降解产物毒性难以评价，更无法实现早预警、早发现、早防治。
根据国家智能制造的发展要求，以深度学习为代表的人工智能技术已渗入到人们生活的 各个方面，利用图像处理技术进行物体缺陷检测和识别的场景越来越多，因此采用深度学习 方法实现物体特征的快速识别的应用成为众多学者的研究方向。尤其对于抗生素与重金属联 合产物(污染物)的提前预警、预测和防治方面，通过智能数据库的建立并结合深度学习方 法快速、准确、有效的识别抗生素降解产物，并对其进行准确定量变得愈加重要。
因此开发一种方法简单，智能化程度高，绿色环保且能高效、高精、有效的识别抗生素 与重金属联合反应的降解产物，同时对这些降解产物进行准确定量，并对其生态毒性提供技 术支持和评价，成为目前科研工作者亟待解决的问题。
发明内容
本发明的目的在于提供一种基于深度学习监测抗生素与金属联合产物的智能方法，该方 法将深度学习方法引入抗生素与金属降解产物的识别中，以期实现对抗生素与金属联合产物 的早预警、早发现、早防治。其方法流程如图1所示，主要包括以下步骤：
(1)利用高效液相分离技术与高分辨质谱结合自编程序建立抗生素与重金属反应产生的 降解产物特征信息数据库；
(2)利用深度学习智能算法结合反演控制设计对步骤(1)中降解产物特征信息数据进 行分层训练和一体化测试，选出最优模型；
(3)通过步骤(2)中的最优模型寻找潜在致毒标志物(簇)，揭示抗生素和重金属联合 产物的生理响应机制和代谢转化机理，实现提前预警、预测和防治。
其中，步骤(1)所述的降解产物特征信息数据库包括抗生素母体、已知产物和未知降解 中间体。
其中，步骤(2)所述的反演控制设计可借助深度学习神经网络函数的逼近技术,形成基 本反演控制器和神经网络反演控制器的数学模型，对无精确模型信息的数据进行分层训练， 保证模型的稳定性和收敛性。
其中，步骤(3)所述的提前预测指的是可预测抗生素和重金属联合产物的毒性。
与现有技术相比，本发明具有以下优点：
(1)本发明将深度学习智能算法方法引入抗生素与金属反应产生的降解产物的预测和识 别中，提高了对这些降解产物的预测能力和识别效率，不仅为重金属和抗生素的鉴定及其相 互作用下多形态中间体的测定提供技术支撑，同时为建立更特异、敏感准确的早期生态毒理 指标和方法提供理论支撑；
(2)本发明可以利用高效液相分离技术与高分辨质谱结合自编程序，对于已知的抗生素 及其降解产物直接利用质量数、保留时间和二级质谱信息进行检索，然后利用分子量偏差和 二级质谱得分缩小检索范围，随后用标准品验证；对于未知的降解中间体则先通过不加药对 照组进行空白扣除和统计分析进行干扰离子去除，从而筛选出与对照组有显著差异的潜在降 解中间体，随后采用自建特征碎片结构智能数据库检索进行中间体的定性验证，最后建立抗 生素与重金属反应产生的降解产物特征信息数据库，为后期最优模型的建立提供数据基础；
(3)本发明可以利用深度学习智能算法结合反演控制设计得到的最优模型揭示抗生素和 重金属联合产物的生理响应机制和代谢转化机理，实现抗生素与金属反应产生的降解产物的 提前预警、预测和防治；
(4)本发明可以快速、准确、有效的识别大环内酯类、磺胺类、四环素类、β-内酰胺类、多肽类以及氨基糖苷类抗生素与铜、铝、镍、钛、铬、铅等金属反应产生的降解产物。
附图说明
图1为本发明的方法流程图；
图2为本发明高效液相分离技术与高分辨质谱结合自编程序的原理图。
具体实施方式
为更好地理解本发明内容，以下结合附图和具体实施例对本发明技术方案进行详细介绍， 所举实例只用于解释本发明，并不用于限定本发明的范围。
实施例1
抗生素在重金属的催化作用下部分会形成络合物，部分会在重金属的作用下水解生成水 解产物或者形成异构体，同时进入水体的抗生素会与多种金属元素反应发生多级降解，有的 还会形成差向异构体如四环素类，多数异构体和降解产物的药效和活性降低或消失，但其毒 性、毒理及代谢方式等往往差别较大，有的甚至会出现毒性增加，造成比母体抗生素更高的 二次污染，具有更高的环境风险。以四环素为例，在水环境中通常是母体、水解、异构和光 降解产物以及复合物同时并存的混合体系，而对于识别这些降解产物及中间体以及揭示其毒 性仍然存在很大挑战。
因此结合本发明图1的方法流程并以淡水微球绿藻、四环素类抗生素和金属铜为研究对 象，利用本发明图2中的高效液相分离技术与高分辨质谱结合自编程序建立四环素与金属铜 反应产生的降解产物特征信息数据库。降解产物特征信息数据库包括四环素类抗生素母体、 已知产物和未知降解中间体，为了更好的定性未知风险物质(未知降解中间体)，此处首先构 建一个涵盖将近超过1000种药物、毒素、添加剂的风险物质数据库，数据库中包含风险物 质的精确质量、保留时间、二级碎片、二级谱图等信息，随后针对不同实验条件采集的数据， 采用一种有效的保留时间校正方法用于不同分析条件获得保留时间的校正。
对于已知的四环素类抗生素及其降解产物直接利用质量数、保留时间和二级质谱信息进 行检索，然后利用分子量偏差和二级质谱得分缩小检索范围，随后用标准品验证；对于未知 的降解中间体则先通过不加药对照组进行空白扣除和统计分析进行干扰离子去除，从而筛选 出与对照组有显著差异的潜在降解中间体，随后采用自建特征碎片结构智能数据库检索进行 中间体的定性验证，最后建立四环素类抗生素与金属铜反应产生的降解产物特征信息数据库， 且数据种类大于5000。
利用深度学习进行图像等数据分类识别所需模型的实验过程其实质就是获取模型最优参 数数据的过程，对于降解产物特征信息识别检测所需模型选择过程即是利用已知数据集对模 型进行训练和度量，以获取适用于降解产物及中间体识别模型最佳参数的过程。
因此，在上述降解产物特征信息数据库中随机选出4500种进行训练神经网络，随机选出 500种数据验证超参数并测试实测模型，最后选出最优模型。进一步，在训练神经网络的同 时，针对非线性或可变参数应用反演控制设计对降解产物特征信息数据进行分层训练随后进 行一体化测试，提高模型的收敛效率和结果的可靠性。其基本思想是将复杂的高阶非线性模 型分解为不超过模型阶数的更为简单的子模型，然后根据Lyapunov稳定性判据为分解出的 每一个子模型分别设计Lyapunov函数以及中间的虚拟控制量。从最后一级子模型开始，层层 回退直至整个模型。同时反演控制设计可借助深度学习神经网络函数的逼近技术，形成基本 反演控制器和神经网络反演控制器的数学模型，对无精确模型信息的数据进行分层训练，保 证模型的稳定性和收敛性，为最终形成一体化训练和测试方法奠定基础，使其达到渐进稳定， 以此完成整个模型系统的设计，大大提高了模型的优化效率和可靠性。
为进一步检测本发明最优模型的可靠性，从降解产物特征信息数据库中另外保存的无标 签数据中多次随机选取多类数据进行应用检测，并利用图像处理标准库(PythonImaging Library,PIL)中的draw.text方法将分类结果直接在图片以画图标注的形式更直观地显示，以 此在实际应用时可使判读记录人员直观地识别出判读结果。进一步结合以上说明，当遇到未 知降解产物或者中间体时，该模型已具备了智能识别能力，可以快速、准确、有效的识别抗 生素降解产物，并对其进行准确定量。
进一步，抗生素在重金属的催化作用下的降解产物的毒性作用可以通过淡水微球绿藻进 行研究，结合体外生化指标等常规细胞毒性评价方法与代谢组学数据处理和分析，通过精准、 连续、动态分析微生物胞外和胞内代谢产物变化及其交互作用并结合上述深度学习的最优模 型，可以快速、准确、有效地寻找潜在致毒标志物(簇)，以此来揭示四环素类抗生素和金属 铜联合暴露的生理响应机制和代谢转化机理，实现二者联合毒性的早期预警。
实施例2
结合本发明图1的方法流程并以淡水微球绿藻、大环内酯类抗生素和金属镍为研究对象， 利用本发明图2中的高效液相分离技术与高分辨质谱结合自编程序建立大环内酯类抗生素与 金属镍反应产生的降解产物特征信息数据库，且数据种类大于5000。降解产物特征信息数据 库包括大环内酯类抗生素母体、已知产物和未知降解中间体。重复实施例1中的步骤方法， 即可实现快速、准确、有效的识别大环内酯类抗生素降解产物，并对其进行准确定量，同时 揭示大环内酯类抗生素和金属镍联合暴露的生理响应机制和代谢转化机理，实现二者联合毒 性的早期预警。
本发明的上述实施例是为了说明本发明所做的举例，并不用于限定本发明的实施方式， 凡是在本发明精神和原则内，对本发明方法、步骤或条件所作的任何修改、改进等，均属于 本发明的范围。

Claims (4)

1.一种基于深度学习监测抗生素与金属联合产物的智能方法，其特征在于，主要包括以下步骤：
(1)利用高效液相分离技术与高分辨质谱结合自编程序建立抗生素与重金属反应产生的降解产物特征信息数据库；
(2)利用深度学习智能算法结合反演控制设计对步骤(1)中降解产物特征信息数据进行分层训练和一体化测试，选出最优模型；
(3)通过步骤(2)中的最优模型寻找潜在致毒标志物，揭示抗生素和重金属联合产物的生理响应机制和代谢转化机理，实现提前预警、预测和防治。
2.根据权利要求1所述的一种基于深度学习监测抗生素与金属联合产物的智能方法，其特征在于，步骤(1)所述的降解产物特征信息数据库包括抗生素母体、已知产物和未知降解中间体。
3.根据权利要求1所述的一种基于深度学习监测抗生素与金属联合产物的智能方法，其特征在于，步骤(2)所述的反演控制设计可借助深度学习神经网络函数的逼近技术,形成基本反演控制器和神经网络反演控制器的数学模型，对无精确模型信息的数据进行分层训练，保证模型的稳定性和收敛性。
4.根据权利要求1所述的一种基于深度学习监测抗生素与金属联合产物的智能方法，其特征在于，步骤(3)所述的提前预测指的是可预测抗生素和重金属联合产物的毒性。
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