JP2007509167A - ジヒドロベンゾフラニルアルカンアミンおよびそれらを含む医薬組成物 - Google Patents

ジヒドロベンゾフラニルアルカンアミンおよびそれらを含む医薬組成物 Download PDF

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Abstract

脳セロトニン受容体の２ｃサブタイプのアゴニストまたは部分アゴニストである式（１）の化合物：
Figure 2007509167

式１
または医薬上許容されるその塩を提供する。本化合物および本化合物を含む組成物は、統合失調症などの様々な中枢神経系障害の処置に使用可能である。

Description

発明の詳細な説明
（関連出願の相互参照）
本発明は、２００３年１０月２４日に出願された米国仮出願第６０／５１４，２６６号の優先権の利益を主張し、該出願はすべての目的について出典明示により完全に本明細書の一部とする。
（技術分野）
本発明は、５−ＨＴ２Ｃ受容体のアゴニストおよび部分アゴニストとして作用する新規１−（２，３，−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル）アルカンアミン誘導体、それらの調製方法、並びに薬剤におけるそれらの使用に関する。
（発明の背景）
統合失調症はおよそ５００万人に影響を及ぼしている。現在では、統合失調症のもっとも一般的な処置は、ドーパミン（Ｄ２）とセロトニン（５−ＨＴ２Ａ）受容体アンタゴニズムとを組み合わせた「非定型」抗精神病薬である。典型的な抗精神病薬と比較して、非定型抗精神病薬の効能や副作用負担について改善が報告されているにもかかわらず、これらの化合物は統合失調症のすべての症状を十分に処置するものではないようであり、体重増加など、問題となる副作用を伴う(Allison, D. B.ら、 Am. J. Psychiatry, 156: 1686-1696, 1999; Masand, P. S., Exp. Opin. Pharmacother. I: 377-389, 2000; Whitaker, R., Spectrum Life Sciences. Decision Resources. 2:1-9, 2000)。
非定型抗精神病薬もまた、５−ＨＴ２Ｃ受容体に対して高い親和性をもって結合し、５−ＨＴ２Ｃ受容体アンタゴニストまたはインバースアゴニストとして機能する。体重増加は、クロザピンおよびオランザピンなどの非定型抗精神病薬と関連する問題の副作用であり、５−ＨＴ２Ｃアンタゴニズムが増大する体重増加の原因であることが示唆されている。これとは逆に、５−ＨＴ２Ｃ受容体刺激により、食事摂取量や体重が減少することが知られている(Walshら、 Psychopharmacology 124: 57-73, 1996; Cowen, P. J.ら、 Human Psychopharmacology 10: 385-391, 1995; Rosenzweig-Lipson, S.ら、 ASPET abstract, 2000)。
様々な証拠が、統合失調症処置としての、５−ＨＴ２Ｃ受容体アゴニズムまたは部分アゴニズムの役割を支持している。研究により、５−ＨＴ２Ｃアンタゴニストは、ドーパミンのシナプスレベルを増大させること、およびパーキンソン病の動物モデルにて効果的であり得ることが示されている(Di Matteo, V.ら、 Neuropharmacology 37: 265-272, 1998; Fox, S. H.ら、 Experimental Neurology 151: 35-49, 1998)。統合失調症の陽性症状は増大されたドーパミンレベルと関連があるため、５−ＨＴ２Ｃアンタゴニストの作用と反対の作用を有する化合物、例えば５−ＨＴ２Ｃアゴニストおよび部分アゴニストが、シナプスのドーパミンレベルを低下させるはずである。最近の研究で、５−ＨＴ２Ｃアゴニストが、クロザピンのような薬剤の重要な抗精神病薬の効果を媒介すると考えられている脳領域、前頭前皮質および中隔側坐核において、ドーパミンレベルを低下させることが実証された(Millan, M. J.ら、 Neuropharmacology 37: 953-955, 1998; Di Matteo, V.ら、 Neuropharmacology 38: 1195-1205, 1999; Di Giovanni, G.ら、 Synapse 35: 53-61, 2000)。しかしながら、５−ＨＴ２Ｃアゴニストは、錐体外路の副作用に非常に深く関係する脳領域、線条体ではドーパミンレベルを低下させない。さらに、最近の研究で、５−ＨＴ２Ｃアゴニストは腹側被蓋領域（ＶＴＡ）では熱症を軽減するが、黒質では軽減しないことが実証された。黒質線条体経路に対する中脳辺縁系経路での５−ＨＴ２Ｃアゴニストの異なる効果は、５−ＨＴ２Ｃアゴニストが辺縁系選択性を有しており、典型的な抗精神病薬に伴う錐体外路の副作用を起こす傾向を低下させることを示唆している。
（発明の概要）
本発明は、特定のジヒドロベンゾフラニルアルカンアミン誘導体、および薬剤におけるその使用に関する。１つの態様において、本発明は、５−ＨＴ２Ｃ受容体のアゴニストまたは部分アゴニストとして作用する新規１−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル）アルカンアミン誘導体に関する。この化合物は、例えば統合失調症およびそれに伴う気分障害並びに統合失調症の認知障害の処置に使用することができる。本発明の化合物は、好ましいことに、現在の非定型抗精神病薬に伴う体重増加を起こしにくい。本発明の化合物はまた、肥満症およびその併存疾患の処置に使用することができる。
特定の実施形態において、本発明は、式（１）の化合物：
Figure 2007509167
 式（１）
［式中、
ＲおよびＲ’は、独立して、水素、１〜６個の炭素原子を有するアルキル、３〜６個の炭素原子を有するシクロアルキルまたはシクロアルキル環中に３〜６個の炭素を有する４〜１２個の炭素原子のアルキルシクロアルキルであり；
別に、ＲおよびＲ’は、それらが結合している窒素と一緒になって、２〜５個の炭素原子を含む環を形成してもよく、その環炭素原子の１つが窒素、硫黄または酸素により置換されていてもよい。
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、水素、１〜６個の炭素原子を有するアルキル、３〜６個の炭素原子を有するシクロアルキルまたは１〜６個の炭素原子を有するペルフルオロアルキルであり；
Ｒ３ａおよびＲ３ｂは、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、１〜６個の炭素原子を有するアルキル、１〜６個の炭素原子を有するペルフルオロアルキル、１〜６個の炭素原子を有するアルコキシまたは１〜６個の炭素原子を有するペルフルオロアルコキシであり；
Ｒ４とＲ５またはＲ５とＲ６またはＲ６とＲ７から選択される２つの隣接置換基は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、３〜８個の炭素原子を有する単環式シクロアルキル、５〜１０個の炭素原子を有する架橋シクロアルキル、それぞれ独立して窒素、酸素もしくは硫黄から選択される１〜３個のヘテロ原子を有する３〜８員ヘテロシクロアルキル、５〜１０個の炭素原子を有するアリール、またはそれぞれ独立して窒素、酸素もしくは硫黄から選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリールから選択される環部分を形成し（ここで、その単環式シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環部分は、単一の炭素原子において、３〜５個の炭素原子を有するシクロアルキル、またはそれぞれ独立して窒素、酸素もしくは硫黄から選択される１個または２個のヘテロ原子を含む３〜５員ヘテロシクロアルキルで置換されてスピロ環基を形成していてもよい）；
残りのＲ４〜Ｒ７置換基は、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、カルボキシル、１〜８個の炭素原子を有するアルキル、１〜６個の炭素原子を有するペルフルオロアルキル、１〜６個の炭素原子を有するアルコキシ、１〜６個の炭素原子を有するペルフルオロアルコキシ、５〜１０個の炭素原子を有するアリール、５〜１０個の炭素原子を有するアリールオキシ、それぞれ独立して窒素、酸素もしくは硫黄から選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリール、２〜８個の炭素原子を有するアルケニル、２〜６個の炭素原子を有するアルカノイル、２〜６個の炭素原子を有するアルカノイルオキシ、２〜６個の炭素原子を有するカルボアルコキシ、カルボキサミド、２〜６個の炭素原子を有するアルカンアミド、１〜６個の炭素原子を有するアルカンスルホンアミド、アミノ、１〜６個の炭素原子を有するモノアルキルアミノ、アルキル部分につき１〜６個の炭素原子を有するジアルキルアミノ、３〜８個の炭素原子を有するシクロアルキル、またはそれぞれ独立して窒素、酸素もしくは硫黄から選択される１〜３個のヘテロ原子を有する３〜８員ヘテロシクロアルキルであり；および
ｎは、１、２または３である；
（ここで、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル基はいずれも、飽和または一部飽和であり、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル基のいずれも、ハロゲン、ヒドロキシル、１〜６個の炭素原子を有するアルキル、１〜６個の炭素原子を有するペルフルオロアルキル、１〜６個の炭素原子を有するアルコキシまたは１〜６個の炭素原子を有するペルフルオロアルコキシから独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよい）］
または医薬上許容されるその塩に関する。
特定の他の実施形態において、本発明は、統合失調症、分裂病様障害、統合失調感情障害、妄想性障害、物質誘発性精神病性障害、Ｌ−ＤＯＰＡ誘発性精神病、アルツハイマー痴呆に関連する精神病、パーキンソン病に関連する精神病、レビ小体病（Lewy body disease）に関連する精神病、痴呆、記憶障害、アルツハイマー病に関連する知的機能欠損（intellectual deficit）、躁鬱病、抑うつ障害、気分エピソード、不安障害、適応障害、摂食障害，癲癇、睡眠障害、片頭痛、性機能障害、物質乱用、アルコールおよびコカインやニコチンを含む種々の他の薬物に対する中毒、胃腸障害、肥満症、または外傷、脳卒中もしくは脊髄損傷に関連する中枢神経系欠陥から選択される症状を患っている患者を処置する方法であって、式（１）の化合物または医薬上許容されるその塩の治療上有効な量を患者に投与することを含む方法に関する。
さらに別の実施形態において、本発明は、式（１）の化合物または医薬上許容されるその塩、および１つまたはそれ以上の医薬上許容される担体、賦形剤または希釈剤を含む組成物に関する。
（実施形態の詳細な説明）
本発明は、脳セロトニン受容体の２ｃサブタイプのアゴニストまたは部分アゴニストである新規１−（２，３，−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル）アルカンアミン誘導体に関する。
用語「アルキル」は、本明細書中にて用いる場合、８個までの炭素原子、好ましくは１〜６個の炭素原子、より好ましくは１〜４個の炭素原子を有する脂肪族炭化水素鎖を意味する。用語「アルキル」は、限定するものではないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ｎｅｏ−ペンチル、ｎ−ヘキシルおよびイソヘキシルなどの直鎖および分岐鎖を含む。いくつかの実施形態において、アルキル基は、好ましくは３〜８個の炭素原子を有する分岐鎖である。用語「低級アルキル」は、１〜３個の炭素原子を有するアルキル基を意味する。
用語「アルケニル」は、本明細書中にて用いる場合、１〜３個の二重結合を含むことある２〜８個の炭素原子を有する脂肪族直鎖または分岐鎖炭化水素鎖を意味する。アルケニル基の例として、ビニル、ｐｒｏｐ−１−エニル、アリル、メタリル、ブト−１−エニル、ブト−２−エニル、ブト−３−エニルまたは３，３−ジメチルブト−１−エニルが含まれる。いくつかの実施形態において、アルケニルは、好ましくは３〜８個の炭素原子を有する分岐鎖アルケニルである。
用語「シクロアルキル」は、本明細書中にて用いる場合、３〜１０個の炭素原子、好ましくは３〜８個の炭素原子、より好ましくは５〜７個の炭素原子を含む、飽和または一部飽和炭化水素環である。明細書中に特に明記しない限り、シクロアルキル基は、単環式または二環式であり得る。シクロアルキルは、単環式であることが好ましい。二環式シクロアルキル基は、好ましくは５〜１０個の炭素原子を含んで架橋されている。「架橋」は、シクロアルキル環の２つの非隣接炭素原子間に少なくとも１つの炭素−炭素結合を含むシクロアルキル基を意味する。シクロアルキル基は飽和であることが好ましい。シクロアルキル基は、以下に記載のように置換されていても置換されていなくてもよい。
用語「アルキルシクロアルキル」は、本明細書中にて用いる場合、シクロアルキルは上記で定義したとおりであり、Ｒは１〜６個、好ましくは１〜４個、より好ましくは１〜３個の炭素原子を有するアルキル部分である−Ｒ−シクロアルキル基を意味する。
用語「ヘテロシクロアルキル」は、本明細書中にて用いる場合、シクロアルキル基の１〜３個の炭素原子が、酸素、窒素または硫黄から独立して選択されるヘテロ原子で置換されている、３〜８員、より好ましくは５〜７員のシクロアルキル基を意味する。ヘテロシクロアルキル基は飽和または一部飽和であってよく、特に明記しない限り、単環式または二環式（例えば架橋）であってよい。ヘテロシクロアルキルは単環式であることが好ましい。ヘテロシクロアルキル基は、以下に記載するように置換されていても置換されていなくてもよい。
「一部飽和」は、本明細書中にて用いる場合、少なくとも１つの二重結合および好ましくは１つまたは２つの二重結合を含む非芳香族シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル基を意味する。
用語「スピロ環」は、本明細書中にて用いる場合、二置換されていてもよいシクロアルキル基、二置換されていてもよいヘテロシクロアルキル基、または連結された２つの環の中で唯一の共通メンバーである単一のｓｐ３炭素原子により連結された一置換されていてもよいシクロアルキル基と一置換されていてもよいヘテロシクロアルキル基を意味する。
用語「アリール」は、本明細書中にて用いる場合、５〜１０員炭素環式芳香環を意味する。特に明記しない限り、アリール単環式または二環式であってよく、置換されてても置換されていなくてもよい。単環式アリール基は５、６または７員であることが好ましく、二環式アリール基は８、９または１０員であることが好ましい。アリール基の具体例として、フェニルおよびナフチルが挙げられる。
用語「アリールオキシ」は、本明細書中にて用いる場合、前記のようにＡｒが５〜１０個の炭素原子を有するアリール基であるＡｒ−Ｏ−基を意味する。
用語「ヘテロアリール」は、本明細書中にて用いる場合、特に明記しない限り、窒素、硫黄もしくは酸素から独立して選択される１〜３個の環員を有する芳香環を含む５〜１０員の単環式または二環式炭素を意味する。単環式環は好ましく５〜６員の、二環式環は好ましくは８〜１０員の環構造を有する。ヘテロアリール基は、以下に記載のとおり、置換されていても置換されていなくてもよい。ヘテロアリールの例として、限定するものではないが、チエニル、フリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、インドリル、インダゾリル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾチエニル、イソベンゾチエニル、キノリル，イソキノリル、キノキサリニルまたはキナゾリニルが挙げられる。
用語「ペルフルオロアルキル」は、本明細書中にて用いる場合、全ての水素がフッ素で置換されている、１〜６個の炭素原子、好ましくは１〜３個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖脂肪族炭化水素鎖を意味する。
用語「アルカンアミド」は、本明細書中にて用いる場合、Ｒが１〜５個の炭素原子を有するアルキル基であるＲ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−基を意味する。
用語「アルカノイル」は、本明細書中にて用いる場合、Ｒが１〜５個の炭素原子を有するアルキル基であるＲ−Ｃ（＝Ｏ）−基を意味する。
用語「アルカノイルオキシ」は、本明細書中にて用いる場合、Ｒが１〜５個の炭素原子を有するアルキル基であるＲ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−基を意味する。
用語「アルカンスルホンアミド」は、本明細書中にて用いる場合、Ｒが１〜６個の炭素原子を有するアルキル基であるＲ−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ−基を意味する。
用語「アルコキシ」は、本明細書中にて用いる場合、Ｒが１〜６個の炭素原子を有するアルキル基であるＲ−Ｏ−基を意味する。
用語「ペルフルオロアルコキシ」は、本明細書中にて用いる場合、Ｒが１〜６個の炭素原子を有するペルフルオロアルキル基であるＲ−Ｏ基を意味する。
用語「モノアルキルアミノ」および「ジアルキルアミノ」は、本明細書中にて用いる場合、ＲおよびＲａが１〜６個の炭素原子を有するアルキル基から独立して選択されるそれぞれ−ＮＨＲおよび−ＮＲＲａを意味する。
用語「カルボキサミド」は、本明細書中にて用いる場合、ＮＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−基を意味する。
用語「カルボアルコキシ」は、本明細書中にて用いる場合、Ｒが１〜５個の炭素原子を有するアルキル基であるＲ−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−基を意味する。
用語「カルボキシ」は、本明細書中にて用いる場合、−ＣＯＯＨ基を意味する。
用語「ハロゲン」または「ハロ」は、本明細書中にて用いる場合、塩素、臭素、フッ素またはヨウ素を意味する。
用語「置換された」は、本明細書中にて用いる場合、ハロゲン、ヒドロキシル、１〜６個の炭素原子を有するアルキル、１〜６個の炭素原子を有するペルフルオロアルキル、１〜６個の炭素原子を有するアルコキシもしくは１〜６個の炭素原子を有するペルフルオロアルコキシから独立して選択される１〜約５個の置換基、より好ましくは１〜約３個の置換基を有する、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルまたはスピロ環部分などの部分を意味する。好ましい置換基は、ハロゲン原子、低級アルキル、１〜３個の炭素原子を有するペルフルオロアルキル、１〜３個の炭素原子を有するアルコキシ基または１〜３個の炭素原子を有するペルフルオロアルコキシである。
用語「有効な量」および「治療上有効な量」は、本明細書中にて用いる場合、患者に投与する場合に、患者が罹患している症状を少なくとも部分的に処置するのに有効な式（１）の化合物の量を意味する。そのような症状には、限定するものではないが、統合失調症、統合失調感情障害、分裂病様障害、Ｌ−ＤＯＰＡ誘発性精神病、躁鬱病、肥満症、強迫性障害、抑うつ症、パニック障害、睡眠障害、摂食障害および癲癇が含まれる。
用語「医薬上許容される塩(群)」または「医薬上許容される塩」は、式（１）の化合物を、例えば酢酸、乳酸、クエン酸、桂皮酸、酒石酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、マロン酸、マンデル酸、リンゴ酸、シュウ酸、プロピオン酸、塩酸、塩化臭素酸、リン酸、硝酸、硫酸、グリコール酸、ピルビン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、サリチル酸、安息香酸または類似の既知の許容される酸などの有機または無機酸で処理して誘導される塩を意味する。
用語「患者」は、本明細書中にて用いる場合、哺乳動物を意味する。
用語「投与する」「投与すること」または「投与」は、本明細書中にて用いる場合、化合物または組成物を患者に直接投与するか、あるいは患者の体内で同等量の活性化合物または物質を形成することとなるプロドラッグ誘導体またはその化合物の類似物を患者に投与することを意味する。
用語「処置する」または「処置」は、本明細書中にて用いる場合、症状を部分的にまたは完全に緩和、阻害、予防、改善および／または軽減することを意味する。
用語「罹患する」または「罹患」は、本明細書中にて用いる場合、患者が診断された、または有することが疑われる１つまたはそれ以上の症状を意味する。
特定の実施形態において、本発明は、式（１）の化合物：
Figure 2007509167
 式（1）
［式中、
ＲおよびＲ’は、独立して、水素、１〜６個の炭素原子を有するアルキル、３〜６個の炭素原子を有するシクロアルキルまたはシクロアルキル環中に３〜６個の炭素を有する４〜１２個の炭素原子のアルキルシクロアルキルであり；
別にＲおよびＲ’は、それらが結合している窒素と一緒になって、２〜５個の炭素原子を含む環を形成していてもよく、ここで、その環炭素原子の１つが窒素、硫黄または酸素により置換されていてもよく；
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、水素、１〜６個の炭素原子を有するアルキル、３〜６個の炭素原子を有するシクロアルキルまたは１〜６個の炭素原子を有するペルフルオロアルキルであり；
Ｒ３ａおよびＲ３ｂが、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、１〜６個の炭素原子を有するアルキル、１〜６個の炭素原子を有するペルフルオロアルキル、１〜６個の炭素原子を有するアルコキシまたは１〜６個の炭素原子を有するペルフルオロアルコキシであり；
Ｒ４とＲ５またはＲ５とＲ６またはＲ６とＲ７から選択される２つの隣接置換基は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、３〜８個の炭素原子を有する単環式シクロアルキル、５〜１０個の炭素原子を有する架橋シクロアルキル、それぞれ独立して窒素、酸素もしくは硫黄から選択される１〜３個のヘテロ原子を有する３〜８員ヘテロシクロアルキル、５〜１０個の炭素原子を有するアリールまたはそれぞれ独立して窒素、酸素もしくは硫黄から選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリールから選択される環部分を形成し、ここで、その単環式シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環部分は、単一の炭素原子において、３〜５個の炭素原子を有するシクロアルキル、またはそれぞれ独立して窒素、酸素もしくは硫黄から選択される１個または２個のヘテロ原子を含む３〜５員ヘテロシクロアルキルで置換されてスピロ環基を形成していてもよく；
残りのＲ４〜Ｒ７置換基が、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、カルボキシル、１〜８個の炭素原子を有するアルキル、１〜６個の炭素原子を有するペルフルオロアルキル、１〜６個の炭素原子を有するアルコキシ、１〜６個の炭素原子を有するペルフルオロアルコキシ、５〜１０個の炭素原子を有するアリール、５〜１０個の炭素原子を有するアリールオキシ、それぞれ独立して窒素、酸素もしくは硫黄から選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリール、２〜８個の炭素原子を有するアルケニル、２〜６個の炭素原子を有するアルカノイル、２〜６個の炭素原子を有するアルカノイルオキシ、２〜６個の炭素原子を有するカルボアルコキシ、カルボキサミド、２〜６個の炭素原子を有するアルカンアミド、１〜６個の炭素原子を有するアルカンスルホンアミド、アミノ、１〜６個の炭素原子を有するモノアルキルアミノ、アルキル部分につき１〜６個の炭素原子を有するジアルキルアミノ、３〜８個の炭素原子を有するシクロアルキル、またはそれぞれ独立して窒素、酸素もしくは硫黄から選択される１〜３個のヘテロ原子を有する３〜８員ヘテロシクロアルキルであり；および
ｎが１、２または３である；
（ここに、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル基はいずれも、飽和または一部飽和であり、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル基のいずれも、ハロゲン、ヒドロキシル、１〜６個の炭素原子を有するアルキル、１〜６個の炭素原子を有するペルフルオロアルキル、１〜６個の炭素原子を有するアルコキシまたは１〜６個の炭素原子を有するペルフルオロアルコキシから独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよい）］
または医薬上許容されるその塩を意味する。
特定の他の実施形態において、本発明は式（１）の化合物
［式中、
ＲおよびＲ’が、独立して、水素、１〜６個の炭素原子を有するアルキルまたは３〜６個の炭素原子を有するシクロアルキであり；
別にＲおよびＲ’は、それらが結合している窒素と一緒になって、環炭素原子の１つが窒素、硫黄または酸素により置換されていてもよい２〜５個の炭素原子を含む環を形成し；
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、水素、１〜６個の炭素原子を有するアルキル、３〜６個の炭素原子を有するシクロアルキルまたは１〜６個の炭素原子を有するペルフルオロアルキルであり；
Ｒ３ａおよびＲ３ｂが、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、１〜６個の炭素原子を有するアルキル、１〜６個の炭素原子を有するペルフルオロアルキル、１〜６個の炭素原子を有するアルコキシまたは１〜６個の炭素原子を有するペルフルオロアルコキシであり；
Ｒ４とＲ５またはＲ５とＲ６またはＲ６とＲ７から選択される２つの隣接置換基は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、３〜８個の炭素原子を有する単環式シクロアルキル、５〜１０個の炭素原子を有する架橋シクロアルキル、それぞれ独立して窒素、酸素もしくは硫黄から選択される１〜３個のヘテロ原子を有する３〜８員ヘテロシクロアルキル、５〜１０個の炭素原子を有するアリール、またはそれぞれ独立して窒素、酸素もしくは硫黄から選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリールから選択される環部分を形成し；
残りのＲ４〜Ｒ７置換基が、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、カルボキシル、１〜８個の炭素原子を有するアルキル、１〜６個の炭素原子を有するペルフルオロアルキル、１〜６個の炭素原子を有するアルコキシ、１〜６個の炭素原子を有するペルフルオロアルコキシ、２〜８個の炭素原子を有するアルケニル、２〜６個の炭素原子を有するアルカノイル、２〜６個の炭素原子を有するアルカノイルオキシ、２〜６個の炭素原子を有するカルボアルコキシ、カルボキサミド、２〜６個の炭素原子を有するアルカンアミド、１〜６個の炭素原子を有するアルカンスルホンアミド、アミノ、１〜６個の炭素原子を有するモノアルキルアミノ、またはアルキル部分につき１〜６個の炭素原子を有するジアルキルアミノであり；および
ｎが、１、２または３である；
（ここで、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル基はいずれも、飽和または一部飽和であり、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル基のいずれも、ハロゲン、ヒドロキシル、１〜６個の炭素原子を有するアルキル、１〜６個の炭素原子を有するペルフルオロアルキル、１〜６個の炭素原子を有するアルコキシまたは１〜６個の炭素原子を有するペルフルオロアルコキシから独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよい）］
または医薬上許容されるその塩に関する。
本発明の他の実施形態は、ｎが１であり、Ｒ’が水素であり、Ｒ、Ｒ１およびＲ２が、独立して、水素、１〜６個の炭素原子を有するアルキルまたは１〜６個の炭素原子を有するペルフルオロアルキルである式（１）の化合物に関する。
その他の実施形態において、式（１）のＲ、Ｒ’、Ｒ１およびＲ２が、好ましくはそれぞれ独立して水素または１〜６個の炭素原子を有するアルキル、より好ましくは水素から選択される。
他の実施形態において、Ｒ３ａおよびＲ３ｂは、好ましくはそれぞれ独立して水素または１〜３個の炭素原子を有するアルキルから選択され、より好ましくは水素である。
本発明の特定の実施形態において、残りの(すなわち、縮合されていない)Ｒ４〜Ｒ７置換基は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、１〜８個の炭素原子を有するアルキル、１〜６個の炭素原子を有するアルコキシ、５〜１０個の炭素原子を有するアリールオキシ、３〜８個の炭素原子を有するシクロアルキル、それぞれ独立して窒素、酸素もしくは硫黄から選択される１〜３個のヘテロ原子を有する３〜８員ヘテロシクロアルキル、５〜１０個の炭素原子を有するアリール、またはそれぞれ独立して窒素、酸素もしくは硫黄から選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリールである。
本発明の他の実施形態において、残りの(すなわち、縮合されていない)Ｒ４〜Ｒ７置換基は、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、カルボキシル、１〜８個の炭素原子を有するアルキル、１〜６個の炭素原子を有するペルフルオロアルキル、１〜６個の炭素原子を有するアルコキシ、１〜６個の炭素原子を有するペルフルオロアルコキシ、２〜８個の炭素原子を有するアルケニル、２〜６個の炭素原子を有するアルカノイル、２〜６個の炭素原子を有するアルカノイルオキシ、２〜６個の炭素原子を有するカルボアルコキシ、カルボキサミド、２〜６個の炭素原子を有するアルカンアミド、１〜６個の炭素原子を有するアルカンスルホンアミド、アミノ、１〜６個の炭素原子を有するモノアルキルアミノ、またはアルキル部分あたり１〜６個の炭素原子を有するジアルキルアミノ、より好ましくは水素、ハロゲン、ヒドロキシル、１〜８個の炭素原子を有するアルキル、１〜６個の炭素原子を有するペルフルオロアルキル、１〜６個の炭素原子を有するアルコキシまたは１〜６個の炭素原子を有するペルフルオロアルコキシである。
本発明の特定の他の実施形態において、Ｒ４およびＲ５は、独立して、水素、ハロゲン、１〜８個の炭素原子を有するアルキルまたは１〜６個の炭素原子を有するアルコキシであり、Ｒ６およびＲ７は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、３〜８個の炭素原子を有する単環式シクロアルキル、５〜１０個の炭素原子を有する架橋シクロアルキル、それぞれ独立して窒素、酸素もしくは硫黄から選択される１〜３個のヘテロ原子を有する３〜８員ヘテロシクロアルキル、５〜１０個の炭素原子を有するアリールまたはそれぞれ独立して窒素、酸素もしくは硫黄から選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリールを形成する。
本発明のさらなる好ましい実施形態において、Ｒ６およびＲ７は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、５〜１０個の炭素原子を有する架橋シクロアルキル、３〜８個の炭素原子を有する単環式シクロアルキル、またはそれぞれ独立してアルキル、ハロゲンもしくはアルコキシ基から選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよい５〜１０個の炭素原子を有するアリールを形成し；Ｒ４およびＲ５は、独立して水素、１〜８個の炭素原子を有するアルキル、１〜６個の炭素原子を有するアルコキシまたはハロゲンであり；Ｒ、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ水素または１〜６個の炭素原子を有するアルキルである。
本発明の特定の他の実施形態において、Ｒ６およびＲ７は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、５〜１０個の炭素原子を有する架橋シクロアルキル、またはそれぞれ独立して１〜６個の炭素原子を有するアルキル基、ハロゲンまたは１〜６個の炭素原子を有するアルコキシ基から選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい３〜８個の炭素原子を有する単環式シクロアルキルを形成し；Ｒ４およびＲ５は、独立して、水素、１〜６個の炭素原子を有するアルキル、１〜４個の炭素原子を有するアルコキシまたはハロゲンであり；Ｒ、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ水素である。
本発明の他の実施形態において、Ｒ６およびＲ７は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、それぞれ独立して１〜６個の炭素原子を有するアルキル基、ハロゲンまたは１〜６個の炭素原子を有するアルコキシ基から選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい５〜８個の炭素原子を有する架橋シクロアルキル基を形成し、Ｒ４およびＲ５は、独立して、水素、ハロゲンまたは１〜４個の炭素原子を有するアルキルであり、Ｒ、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ水素である。
本発明の他の実施形態において、Ｒ４とＲ５またはＲ５とＲ６は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、それぞれ独立して１〜６個の炭素原子を有するアルキル基、ハロゲンまたは１〜６個の炭素原子を有するアルコキシ基から選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい、５〜１０個の炭素原子を有する架橋シクロアルキルまたは３〜８個の炭素原子を有する単環式シクロアルキルを形成し、Ｒ４およびＲ５は、独立して、水素、ハロゲン、１〜４個の炭素原子を有するアルコキシまたは１〜６個の炭素原子を有するアルキルであり、Ｒ、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ水素である。
好ましいアリール基には、フェニルおよびナフチルが含まれ、好ましいヘテロアリール基には、チエニル、フリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、インドリル、インダゾリル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾチエニル、イソベンゾチエニル、キノリル,イソキノリル、キノキサリニルおよびキナゾリニルが含まれる。
好ましいヘテロシクロアルキル基には、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、テトラヒドロフラニル、１，３−ジオキソラニル、１，２−ジオキソラニル、テトラヒドロチオフェン−イル、１，３−ジチオールアニル、１，２−ジチオールアニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ヘキサヒドロピリミジニル、ヘキサヒドロピリダジニル、テトラヒドロピラニル、１，４−ジオキサニル、１，３−ジオキサニル、１，２−ジオキサニル、テトラヒドロピラニル、１，４−ジチアニル、１，３−ジチアニル、１，２−ジチアニル、チアゾリジニル、オキサゾリジニル、１，３−オキサチオールアニル、イソキサゾリジニル、１，２−オキサチオールアニル、チオモルホリニル、モルホリニル、１，４−オキサチアニル、１，３−チアジンアニル、１，３−オキサジンアニル、１，３−オキサチアニル、１，２−チアジンアニル、１，２−オキサジンアニルおよび１，２−オキサチアニルが含まれる。
本発明のさらにより好ましい実施形態において、式（１）の化合物は：
（±）−１−（３，６，７，８−テトラヒドロ−２Ｈ−インデノ［４，５−ｂ］フラン−２−イル）メタンアミン、
（＋）−１−（３，６，７，８−テトラヒドロ−２Ｈ−インデノ［４，５−ｂ］フラン−２−イル）メタンアミン、
（−）−１−（３，６，７，８−テトラヒドロ−２Ｈ−インデノ［４，５−ｂ］フラン−２−イル）メタンアミン、
（±）−１−（２，３，６，７，８，９−ヘキサヒドロナフト［１，２−ｂ］フラン−２−イル）メタンアミン、
（＋）−１−（２，３，６，７，８，９−ヘキサヒドロナフト［１，２−ｂ］フラン−２−イル）メタンアミン、
（−）−１−（２，３，６，７，８，９−ヘキサヒドロナフト［１，２−ｂ］フラン−２−イル）メタンアミン、
（±）−１−（５−メチル−３，６，７，８−テトラヒドロ−２Ｈ−インデノ［４，５−ｂ］フラン−２−イル）メタンアミン、
（＋）−１−（５−メチル−３，６，７，８−テトラヒドロ−２Ｈ−インデノ［４，５−ｂ］フラン−２−イル）メタンアミン、
（−）−１−（５−メチル−３，６，７，８−テトラヒドロ−２Ｈ−インデノ［４，５−ｂ］フラン−２−イル）メタンアミン、
（±）−１−（２，３−ジヒドロナフト［１，２−ｂ］フラン−２−イル）メタンアミン、
（＋）−１−（２，３−ジヒドロナフト［１，２−ｂ］フラン−２−イル）メタンアミン、
（−）−１−（２，３−ジヒドロナフト［１，２−ｂ］フラン−２−イル）メタンアミン、
（±）−１−（２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロナフト［２，３−ｂ］フラン−２−イル）メタンアミン、
（±）−１−（１，２，６，７，８，９−ヘキサヒドロナフト［２，１−ｂ］フラン−２−イル）メタンアミン、
（９−メトキシ−４−オキサテトラシクロ［９．２．１．０２，１０．０３，７］テトラデカ−２，７，９−トリエン−５−イル）メチルアミン、
（±）−１−（５−メトキシ−２，３，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−６，９−エタノナフト［１，２−ｂ］フラン−２−イル）メタンアミン、
（＋）−１−（５−メトキシ−２，３，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−６，９−エタノナフト［１，２−ｂ］フラン−２−イル）メタンアミン、
（−）−１−（５−メトキシ−２，３，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−６，９−エタノナフト［１，２−ｂ］フラン−２−イル）メタンアミン、
（２Ｒ＊）−１−［（２Ｒ＊）−３，６，７，８−テトラヒドロ−２Ｈ−インデノ［４，５−ｂ］フラン−２−イル］エチルアミン、
（±）−１−（５−クロロ−２，３−ジヒドロナフト［１，２−ｂ］フラン−２−イル）メタンアミン、
（±）−１−（５−クロロ−２，３−ジヒドロナフト［１，２−ｂ］フラン−２−イル）−Ｎ−メチルメタンアミン、
（±）−１−（４−クロロ−３，６，７，８−テトラヒドロ−２Ｈ−インデノ［４，５−ｂ］フラン−２−イル）メタンアミン、
（−）−１−（４−クロロ−３，６，７，８−テトラヒドロ−２Ｈ−インデノ［４，５−ｂ］フラン−２−イル）メタンアミン、
（＋）−１−（４−クロロ−３，６，７，８−テトラヒドロ−２Ｈ−インデノ［４，５−ｂ］フラン−２−イル）メタンアミン、
（±）−１−（４−クロロ−３，６，７，８−テトラヒドロ−２Ｈ−インデノ［４，５−ｂ］フラン−２−イル）−Ｎ−メチルメタンアミン、
（±）−１−（５−クロロ−３，６，７，８−テトラヒドロ−２Ｈ−インデノ［４，５−ｂ］フラン−２−イル）メタンアミン、
（−）−１−（５−クロロ−３，６，７，８−テトラヒドロ−２Ｈ−インデノ［４，５−ｂ］フラン−２−イル）メタンアミン、または
（＋）−１−（５−クロロ−３，６，７，８−テトラヒドロ−２Ｈ−インデノ［４，５−ｂ］フラン−２−イル）メタンアミンである。
式（１）の化合物は、脳セロトニン受容体の２ｃサブタイプに対して親和性を有し、脳セロトニン受容体の２ｃサブタイプのアゴニストまたは部分アゴニスト活性を有しており、それゆえ妄想型、解体型、緊張型および未分化型を含む統合失調症などの精神病性障害、分裂病様障害、統合失調感情障害、妄想性障害、物質誘発性精神病性障害並びに特定不能の精神病性障害；Ｌ−ＤＯＰＡ誘発性精神病；アルツハイマー痴呆に関連する精神病；パーキンソン病精神病に関連する精神病；レビ小体病に関連する精神病；躁鬱病、例えば双極性障害Ｉ型、双極性障害ＩＩ型および循環病；抑うつ障害、例えば大うつ病性障害、気分変調性障害、物質誘発性気分障害および特定不能の抑うつ障害；気分エピソード、例えば大うつ病エピソード、躁病エピソード、混合性エピソードおよび軽躁病エピソード；不安障害、例えばパニック発作、広場恐怖、パニック障害、特定恐怖症、対人恐怖、強迫性障害、心的外傷後ストレス障害、急性ストレス障害、全般性不安障、分離不安障害、物質誘発性不安障害および特定不能の不安障害；適応障害、例えば不安および／または抑うつ気分の適応障害；知的機能欠損障害、例えば痴呆、アルツハイマー病および記憶障害；摂食障害（例えば、過食症、神経性大食症または神経性無食欲症）および哺乳動物にもたらされるであろうこれらの精神障害の組合せの精神障害の処置に重要である。例えば、抑うつ障害または躁鬱病などの気分障害は、統合失調症などの精神病性障害をしばしば伴う。前記の精神障害さらなる詳細は、精神障害の診断と統計マニュアル、第４版、（the Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 4th edition）、ワシントンＤＣ、米国精神医学会（１９９４）に記されており、出展明示によりその全てを本発明の一部とする。
式（１）の化合物はまた、癲癇；片頭痛；性機能障害；睡眠障害；物質乱用（アルコールおよびコカインやニコチンを含む種々の薬物中毒を含む）；胃腸障害、例えば胃腸運動の機能不全；および肥満症の結果として生じる、ＩＩ型糖尿病、心臓血管疾患、高血圧、高脂血症、脳卒中、変形性関節症、睡眠時無呼吸、胆嚢疾患、痛風、何らかの癌、何らかの不妊症および早期死亡を含む共存疾患と共に処置するのに重要である。式（１）の化合物はまた、例えば外傷、脳卒中および脊髄損傷に付随する中枢神経系欠損症の処置に使用してもよい。したがって、式（１）の化合物は、問題となる疾患もしくは外傷中に、またはその後に中枢神経系の活性を改善させるか、さらなる低下を阻害するのに使用できる。これらの改善には、運動性および自動運動性スキル、制御、調整および強度の維持または改善が含まれる。
従って、特定の実施形態において、本発明は、哺乳動物、好ましくはヒトにおける上記したそれぞれの疾患の予防、阻害または緩和を含む処置方法であって、かかる疾患に罹患していると疑われる患者に式（１）の化合物の治療上有効な量を投与することを含む方法を提供する。
他の実施形態において、本発明は、少なくとも１つの式（１）の化合物もしくはその立体異性体または医薬上許容されるその塩、および１つまたはそれ以上の医薬上許容される担体、賦形剤または希釈剤を含む組成物に関する。かかる組成物は、中枢神経系の病状または症状を処置または制御する医薬組成物を含む。特定の実施形態において、その組成物は、１つまたはそれ以上の式（１）の化合物の混合物を含む。
特定の式（１）の化合物は、立体炭素原子または他のキラル要素を含むために、エナンチオマーおよびジアステレオマーを含む立体異性体が生じる。好ましい実施形態において、本発明は、１−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル）アルカンアミン誘導体のすべての立体異性体、および立体異性体の混合物に関する。本出願を通して、生成物の名称は、不斉中心の絶対配置が示されていない場合、個々の立体異性体および立体異性体の混合物を含むこととする。あるエナンチオマーをその他のものやラセミ体から区別する必要がある場合、旋光性の標識［（＋）、（−）および（±）］を用いる。さらに、本出願を通して、Ｒ＊およびＳ＊の表示は、最も小さい番号の不斉中心に自動的にＲ＊を付与するケミカルアブストラクツ（Chemical Abstracts）の慣習を採用して、相対的立体化学を示すために用いる。
あるエナンチオマーが好ましい場合、いくつかの実施形態では、それに対応するエナンチオマーを実質的に含まないで提供され得る。従って、対応するエナンチオマーを実質的に含まないとは、分離技術を介して単離または分離されるか、あるいは対応するエナンチオマーを含まないで調製される化合物を意味する。「実質的に含まない」とは、本明細書中にて用いる場合、化合物が非常に高い割合で１つのエナンチオマーを作製することを意味する。好ましい実施形態において、化合物は少なくとも重量あたり約９０％の好ましいエナンチオマーを含んで作製される。本発明の他の実施形態において、化合物は少なくとも重量あたり約９９％の好ましいエナンチオマーを含んで作製される。好ましいエナンチオマーは、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）、およびキラル塩の結晶化を含む当業者に既知方法のいずれかによりラセミ混合物から単離することができ、好ましいエナンチオマーは、本明細書中に記載の方法により調製可能である。好ましいエナンチオマーの調製方法は、例えば、Jacqueら、Enantiomers, Racemates and Resolutions (Wiley Interscience、ニューヨーク、1981); Wilen, S.H.,ら、Tetrahedron 33:2725 (1977); Eliel, E.L. Stereochemistry of Carbon Compounds (McGraw-Hill、ニューヨーク、1962);およびWilen, S.H. Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions p. 268 (E.L. Eliel, Ed., Univ. of Notre Dame Press、ノートルダム、インディアナ州 1972)に記載されており、それぞれを出展明示によりその全てを本明細書の一部とする。
本発明はまた、式（１）の化合物または医薬上許容されるその塩の調製方法であって、以下の工程：
ａ）式(７）の化合物：
Figure 2007509167
 （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、請求項１と同意義である）をアジ化ナトリウムと反応させ、その生成物を還元して、ｎが１であり、ＲとＲ’がいずれもＨである式(１)の化合物を得る工程；
または、
ｂ）上記定義の式(７)の化合物を、式ＮＨＲＲ’(ここで、ＲおよびＲ’は請求項１と同意義である)のアミンと反応させて、ｎが１である式（１）に相当する化合物を得る工程；
または
ｃ）上記定義の式(７)の化合物をシアン化ナトリウムと反応させ、次いで還元して、ｎが２であり、ＲとＲ’がいずれもＨである式(１)の化合物を得る工程；
ｄ）請求項１で定義される式(１)の化合物を医薬上許容される塩に転換するか、またその逆を行う工程；
または
ｅ）請求項１にて定義される式(１)の化合物または医薬上許容されるその塩の特定のエナンチオマーまたはジアステレオマーを、それらの混合物から単離する工程
のうちいずれかを含む方法を提供する。
式（１）の１−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル）アルカンアミン誘導体は、スキーム１に示すように調製することができる。
Figure 2007509167
用いる可変基は、特に記載がない限り式（１）と同意義である。適当に置換されたフェノール（２）を、適当に置換された臭化アリルとＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの溶媒中の炭酸カリウムなどの適切な塩基とでアルキル化する。別法として、フェノール（２）を光延条件（Mitsunobu conditions）を利用して適当に置換されたアルコール（３）でアルキル化することができる。式（１）の化合物の合成に適当なフェノール、臭化アリルおよびアリルアルコールは、商業的に入手可能であり、当業者であれば容易に調製できる。得られたアリルエーテル（４）を、還流メシチレンまたは他の適切な高沸点溶媒中で処理して、所望のクライゼン転位生成物を得る。２−アリルフェノール（５）は中間体であり、その二重結合をジクロロメタン中の３−クロロペルオキシ安息香酸でエポキシ化し、続いて得られたエポキシフェノール中間体をメタノールなどの溶媒中の炭酸カリウムなどの適切な塩基で処理して環化を誘導し、２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル）メタノール（６）を得る。（６）をｐ−トルエンスルホニルクロリドおよびピリジンなどの適切な塩基で処理してトシレート（７）を得る。（７）のアミン（１）への転換は、ジメチルスルホキシドなどの溶媒中のアジ化ナトリウムで処理して、続いてそのアジドを還元することにより達成するか、または適当に置換されたアミンで直接処理して、ｎ＝１である式（１）の化合物を得る。別法として、トシレート（７）をＤＭＳＯ中のシアン化ナトリウムで置換し、続いて対応するニトリルの触媒的還元により、ｎ＝２である式（１）の第一級アミンを得る。適当なアルキルまたはシクロアルキルを用いる後の反応を用いることで、第２級または第３級アミンを生成することができる。
加えて、式（１）の化合物はスキームＩＩに示すように立体選択的な様式にて調製することができる。
Figure 2007509167
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの溶媒中の臭化ベンジルと炭酸カリウムなどの適切な塩基で処理することにより、ベンジルなどの適切な保護基でフェノール（５）を保護してベンジルエーテル（８）を得る。二重結合の立体選択的酸化反応について当業者であれば知っている既存の方法論、例えばシャープレス不斉ジヒドロキシ化（Ａ−Ｄ）を利用して（８）を処理し、立体化学的に富む形態でジオール（９）を得る。当業者であれば利用することのできる、（９）に存在する立体化学的情報を、立体化学的完全性を保持して式（１）の化合物に転換するための方法が数多く存在する。そのような方法の１つとして、メタノールなどの溶媒中、水素雰囲気（４５ｐｓｉ）下、パラジウム炭素触媒でベンジルエーテルを脱保護してチオール（１０）を得ることが挙げられる。前記の２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル）メタノール（６）の形成は、酢酸中の臭化水素で（９）を処理して中間体ビシナルアセトキシブロミド（vicinal acetoxy bromide）を得て、続いてメタノールなどの溶媒中の炭酸カルウムなどの適切な塩基で環化することで達成することができる。
別法として、式（１）の化合物は、スキームＩＩＩに示すように適切な保護基でジオール（９）を選択的に単一保護して調製することができる。
Figure 2007509167
Ｎ，Ｎ，−ジメチルホルムアミドなどの溶媒中、イミダゾールなどの適切な塩基の存在下にてｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリドで（９）を処理し、続いて、前記したように水素雰囲気下のパラジウム炭素触媒でベンジルエーテルを脱保護してフェノール（１２）を得る。トルエンなどの溶媒中のアゾジカルボン酸ジエチルの存在下にてトリフェニルホスフィンなどの標準の光延条件を用いて（１２）を脱水環化し、シリルエーテルで保護された２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル）メタノール（１３）を得る。テトラヒドロフランなどの溶媒中のテトラブチルアンモニウムフッ化物などの標準条件を用いて（１３）中のシリルエーテルを除去し、その後アルコール（６）を得て、それを前記のように（スキームＩ）、式（１）の化合物に転換することができる。
保護基の代わりに、ジオール（９）を、ｐ−トルエンスルホニルクロリドおよびピリジンなどの適切な塩基で処理することによりモノ−トリル化誘導体（１２ａ）に転換し、スキームＩＶに示す所望の生成物を得ることができる。
Figure 2007509167
パラジウム炭素触媒を用いてベンジルエーテルを脱保護して、フェノール（１２ｂ）を得て、続いて前記したようにアゾジカルボン酸ジエチルの存在下にてトリフェニルホスフィンで脱水環化して、前記の２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル）メチル ４−メチルベンゼンスルホナート（７）を得る。
立体化学的に富む式（１）の化合物を生成するさらなる工程をスキームＶに示す。
Figure 2007509167
ジクロロメタン中のジクロロビス（アセトニトリル）パラジウム（ＩＩ）などの適当な触媒を用いて、前記の２−アリルベンジルエーテル（８）中にある二重結合をパラジウムまたは遷移金属の触媒転位により、スチレン誘導体（１４）を得る。ジオキサン中の二酸化セレンで（１４）を処理してカルボニル誘導体（１５）を得る。カルボニルのアリル型アルコールへの還元（１６）は、ジクロロメタンなどの溶媒中のテトラブチルアンモニウムなどの適当な還元剤で処理することにより達成することができる。アリル型アルコール（１６）は、その立体化学的完全性を式（１）の化合物に移すことができる、酸化の立体選択的導入に適切な中間体を提供する。シャープレス不斉エポキシ化（Ａ−Ｅ）反応は、アリル型アルコールを立体選択的にエポキシ化する一般的な方法であり、（１６）を適当な条件下にて処理することにより、立体選択性の高いエポキシアルコール（１７）を得る。次いで（１７）中に存在するアルコールを、前記したようにｐ−トルエンスルホニルクロリドでトシル化し、誘導体（１８）を得ることができる。シャープレスＡ−Ｅにより導入された立体化学的情報を維持したまま、エポキシドの付随する位置選択的開裂を伴ってベンジルエーテルを脱保護して、適当な条件下でエタノールなどの溶媒中水素雰囲気下にてパラジウム炭素で（１８）を処理することにより達成する。次いで、前記したように光延条件を用いた脱水環化により、２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル）メチル ４−メチルベンゼンスルホナート（７）を得る。
特定の実施形態において、本発明は、少なくとも１つの式（１）の化合物または立体異性体あるいは医薬上許容されるその塩、および１つまたはそれ以上の医薬上許容される担体、賦形剤または希釈剤を含む組成物に関する。かかる組成物は、許容される製薬製法、例えば、Remingtons Pharmaceutical Sciences, 第１７版, 著者 Alfonoso R. Gennaro, Mack Publishing Company, Easton, PA(1985)に記載の方法に従って調製され、出展明示によりその全てを本発明の一部とする。医薬上許容される担体は、製剤中の他の成分と混和可能であり、生物学的に許容される。
式（１）の化合物は、経口または非経口的に、単独または通常の医薬担体と組み合わせて投与することができる。適用可能な担体は、芳香剤、滑沢剤、溶解補助剤、懸濁化剤、充填剤、流動促進剤、圧縮補助剤、結合剤、錠剤−分解剤またはカプセル化物質としても作用し得る１つまたはそれ以上の物質を含んでいてもよい。粉剤の場合、担体は、細かく砕かれた固体であり、細かく砕かれた有効成分と共に混合物中に存在する。錠剤の場合、有効成分は適切な割合で必要な圧縮特性を有する担体と混合され、所望の形および大きさに圧縮される。粉剤および錠剤の場合、好ましくは９９％までの有効成分を含む。適切な固体担体は、例えば、リン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖、ラクトース、デキストリン、澱粉、ゼラチン、セルロース、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ポリビニルピロリジン、低融点ワックスおよびイオン交換樹脂を含む。
液体担体は、溶液、懸濁液、乳剤、シロップおよびエルキシル剤の調製に使用可能である。有効成分は、水、有機溶媒、両者の混合物または医薬上許容される油脂などの医薬上許容される液体担体中に溶解または懸濁してもよい。液体担体は、他の適切は医薬品添加物、例えば、溶解補助剤、乳化剤、バッファー、保存剤、甘味剤、芳香剤、懸濁化剤、糊料、着色剤、粘性調節剤、安定剤または浸透圧調節剤を含んでいてもよい。経口および非経口投与のための液体担体の適切な例として、水(特に上記した、例えば、セルロース誘導体、好ましくはナトリウムカルボキシメチルセルロース溶液などの添加剤を含む)、アルコール(一価アルコール、およびグリコールなどの多価アルコールを含む)およびそれらの誘導体、並びに油状物(例えば、分留されたやし油および落花生油)が含まれる。非経口投与の場合、担体は、油性エステル、例えばオレイン酸エチルおよびミリスチン酸イソプロピルであってもよい。滅菌液体担体は、非経口投与用の滅菌液体型組成物にて使用される。加圧組成物用の液体担体は、ハロゲン化炭化水素または他の医薬上許容される噴射剤（propellant）であってもよい。
滅菌溶液または懸濁液である液体医薬組成物は、例えば、筋肉内、腹膜内または皮下注射により投与することできる。滅菌溶液は静脈注射により投与することもできる。経口投与用組成物は、液体形状または固体形状であってもよい。
式（１）の化合物は、経直腸または経膣的に通常の坐剤の形状にて投与することができる。鼻腔内もしくは気管支内吸入または吹送による投与の場合、式（１）の化合物は、水性または一部水性溶液中に製剤化することができ、次いで、エアロゾルの形状に利用し得る。式（１）の化合物はまた、活性化合物およびその活性化合物に対して不活性であり、皮膚に無害であり、そして皮膚を介して血流中に入り全身吸収性の薬剤運搬を可能にする担体を含む、経皮パッチの使用を通じて経皮的に投与することも可能である。担体は、多数の形状、例えばクリームおよび軟膏、ペースト、ゲル並びに閉塞デバイス（occlusive devices）をとることができる。クリームおよび軟膏は、粘性液体、または水中油型もしくは油中水型のいずれかの半固体乳濁液であってよい。有効成分を含み、鉱油または親水性油中に散在している吸水性粉末からなるペーストもまた、適切であり得る。様々な閉塞デバイス、例えば担体を含むまたは含まない、有効成分を含有する貯蔵体もしくは有効成分を含むマトリックス覆う半透膜などは、血流中に有効成分を放出するために使用することができる。他の閉塞デバイスは、文献にて既知である。
好ましくは医薬組成物は単位投与形状であり、例えば錠剤、カプセル剤、粉剤、溶液、懸濁液、乳濁液、粒剤または坐剤である。かかる形状の場合、組成物は適当な量の有効成分を含む単位容量に補助的に分けられ、その単位投与形状は、例えば袋詰めされた粉剤、バイアル、アンプル剤、予め充填された注射器または液体を含む小袋など、袋詰めされた組成物であってよい。単位投与形状は、例えば、カプセルまたは錠剤それ自体であってもよいし、もしくはかかる組成物のいずれかの適当数を袋詰めした形態であってもよい。
患者に提供される量は、投与する対象、投与の目的、例えば予防または治療および患者の状態、投与方法などによって変化するであろう。治療への適用において、式（１）の化合物は、既に罹患している患者に対して、疾患およびその合併症の症状を治療するため、または少なくとも部分的に改善させるのに十分な量で提供される。これを達成するのに十分な量を「治療上有効な量」と定義する。特定の症例の治療に使用される投与量は、主治医により主観的に決定されなければならない。関連する変量には、特定の状態並びに患者の身長、年齢および反応パターンが含まれる。物質乱用の治療は、主治医の指示の下で対象となる薬物投与と同じ方法で行われる。通常の１日投与量は、固有の化合物、治療方法および治療される状態に依存する。通常の１日投与量は、経口投与の場合０．０１〜１０００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは０．５〜５００ｍｇ／ｋｇであり、非経口投与の場合０．１〜１００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは０．５〜５０ｍｇ／ｋｇである。化合物は、経口的、経直腸的、非経口的または局所的に皮膚および粘膜に投与される。
特定の実施形態において、本発明は式（１）の化合物のプロドラッグに関する。用語「プロドラッグ」は、本明細書中にて用いる場合、インビボ（in vivo）にて代謝方法により（例えば加水分解により）式（１）の化合物に変換可能な化合物を意味する。プロドラッグの様々な形状は、例えばBundgaard,(著)、Design of Prodrugs, Elsevier(1985); Widderら(著)、Methods in Enzymology, vol. 4, Academic Press(1985); Krogsgaard-Larsenら(著). “Design and Application of Prodrugs, Textbook of Drug Design and Development, Chapter 5, 113-191(1991)、Bundgaardら、 Journal of Drug Delivery Reviews, 8:1-38(1992)、Bundgaard, J. of Pharmaceutical Sciences, 77:285 et seq.(1988);並びにHiguchiおよび Stella(著)Prodrugs as Novel Drug Delivery Systems, American Chemical Society(1975)などに記載され、当分野で周知であり、それらは出展明示によりその全てを本発明の一部とする。
中間体１：５−アリル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル ベンジルエーテル
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３５０ｍＬ）中の炭酸カリウム（２３．４９ｇ、０．１７０ｍｏｌ）懸濁液にインダン−４−オール（７．６０ｇ、０．０５７ｍｏｌ）に続いて臭化アリル（８．２２ｇ、０．０６８ｍｏｌ）を加え、該反応混合物を室温で１２時間攪拌した。反応混合物を水（１０００ｍＬ）で希釈して全ての固体を溶かし、ジエチルエーテル（３×２５０ｍＬ）で抽出した。合した有機層を水（４×５００ｍＬ）、塩化ナトリウム水溶液（４００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、溶媒を減圧にて除去して、４−（アリルオキシ）インダンを得た。アリルエーテルをメシチレン（４０ｍＬ）に溶かし、還流温度で８時間加熱した。減圧にて溶媒を除去し、５−アリルインダン−４−オールを得て、それをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２５０ｍＬ）に再び溶かした。炭酸カリウム（１４．２８ｇ、０．１０３ｍｏｌ）、臭化ベンジル（６．４８ｇ、０．０３８ｍｏｌ）およびヨウ化テトラブチルアンモニウム（２．５４ｇ、０．００７ｍｏｌ）を反応混合物に加えた。反応混合物を室温で１２時間攪拌した。その反応混合物を水（１０００ｍＬ）で希釈してすべての固体を溶かし、ジエチルエーテル（３×２５０ｍＬ）で抽出した。合した有機層を水（４×５００ｍＬ）、塩化ナトリウム水溶液（４００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、溶媒を減圧にて除去して、粗油状物を得た。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、酢酸エチル：ヘキサン １：９）により精製して、１０．２２ｇ（６８％）の５−アリル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル ベンジルエーテルを淡黄色油状物として得た。Rf＝0.45(シリカ、酢酸エチル:ヘキサン １：１９); C19H20Oの理論値: C, 86.32; H, 7.63。測定値： C, 85.90; H, 7.49。
中間体２： （±）−３−［４−（ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル］プロパン−１，2-ジオール
０℃の水（２００ｍＬ）中のＡＤ−ｍｉｘ−α（５３．００ｇ）懸濁液にｔｅｒｔ−ブチルアルコール（２００ｍＬ）中の５−アリル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル ベンジルエーテル（１０．００ｇ、３７．８ｍｍｏｌ）溶液をゆっくりと加え、反応混合物を室温で１２時間攪拌した。反応混合物に亜硫酸水素ナトリウムを加えることによりクエンチし、水（５００ｍＬ）および酢酸エチル（４００ｍＬ）で希釈した。水相を酢酸エチル（３×２００ｍＬ）で抽出し、合した有機抽出物を水（２×２５０ｍＬ）、塩化ナトリウム水溶液（４００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、溶媒を減圧にて除去して、粗油状物を得た。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、酢酸エチル：ヘキサン １：１）により精製して、９．１０ｇ（９１％、３１％ ｅｅ）の（±）−３−［４−（ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル］プロパン−１，２−ジオールを無色の油状物として得た。Rf＝0.3(シリカ、酢酸エチル:ヘキサン １：１); C19H22O3の理論値: C, 76.48; H, 7.43。測定値： C, 76.14; H, 7.52。
中間体３： （±）−１−［４−（ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル］−３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝プロパン−２−オール
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５０ｍＬ）中の（±）−３−［４−（ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル］プロパン−１，２−ジオール（９．１０ｇ、３０．５ｍｍｏｌ）溶液にｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（４．８３ｇ、３２．０４ｍｍｏｌ）に続いてイミダゾール（２．４９ｇ、３６．６０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物をメタノール（５ｍＬ）でクエンチし、ジエチルエーテル（５００ｍＬ）で希釈した。有機層を塩化水素水溶液（２００ｍＬ、０．５Ｎ）、水（３×２００ｍＬ）、飽和塩化ナトリウム水溶液（２００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、溶媒を減圧にて除去して、粗油状物を得た。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、酢酸エチル：ヘキサン １：４）により精製して、９．２０ｇ（７３％）の（±）−１−［４−（ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル］−３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝プロパン−２−オールを無色の油状物として得た。Rf＝0.37(シリカ、酢酸エチル:ヘキサン １：４); C25H36O3Siの理論値: C, 72.77; H, 8.79。測定値： C, 72.3; H, 8.48。
中間体４： （±）−５−（３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−ヒドロキシプロピル）インダン−４−オール
エタノール（２００ｍＬ）中の（±）−１−［４−（ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル］−３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝プロパン−２−オール（９．２０ｇ、２２．２９ｍｍｏｌ）溶液にパラジウム炭素（１．００ｇ、１０重量％）加え、反応混合物をＨ２雰囲気（５０ｐｓｉ）下で４時間振盪させた。反応混合物を濾過（セライト）し、溶媒を減圧にて除去して、粗油状物を得た。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、酢酸エチル：ヘキサン １：６）により精製して、６．７８ｇ（９４％）の（±）−５−（３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−ヒドロキシプロピル）インダン−４−オールを無色の油状物として得た。Rf＝0.47(シリカ、酢酸エチル：ヘキサン １：３); C18H30O3Siの理論値: C, 67.03; H, 9.38。測定値： C, 66.01; H, 9.33。
中間体５： （±）−ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）（３，６，７，８−テトラヒドロ−２Ｈ−インデノ［４，５−ｂ］フラン−２−イルメトキシ）シラン
０℃に冷却したテトラヒドロフラン（２１０ｍＬ）中の（±）−５−（３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−ヒドロキシプロピル）インダン−４−オール（６．７８ｇ、２１．０２ｍｍｏｌ）溶液に、トリフェニルホスフィン（５．７９ｇ、２２．０７ｍｍｏｌ）に続いてアゾジカルボン酸ジエチル（３．８４ｇ、２２．０７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物に水（１０ｍＬ）を加えることによりクエンチし、溶媒を減圧にて除去して、粗固体を得た。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、酢酸エチル：ヘキサン １：７）により精製して、２．９３ｇ（４６％）の（±）−ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）（３，６，７，８−テトラヒドロ−２Ｈ−インデノ［４，５−ｂ］フラン−２−イルメトキシ）シランを無色の油状物として得た。Rf＝0.86(シリカ、酢酸エチル:ヘキサン １：５); C18H28O2Siの理論値: C, 71.0; H, 9.27。測定値： C, 69.77; H, 9.21。
中間体６： （±）−３，６，７，８−テトラヒドロ−２Ｈ−インデノ［４，５−ｂ］フラン−２−イルメタノール
０℃に冷却したテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）中の（±）−ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）（３，６，７，８−テトラヒドロ−２Ｈ−インデノ［４，５−ｂ］フラン−２−イルメトキシ）シラン（２．９３ｇ；９．６２ｍｍｏｌ）溶液にフッ化テトラブチルアンモニウム（１０．６ｍＬ、テトラヒドロフラン中１．０Ｍ溶液）を加え、反応混合物を室温で８時間攪拌した。反応混合物を水（２００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×１５０ｍＬ）で抽出した。合した有機抽出物を飽和塩化ナトリウム水溶液（４００ｍＬ）、乾燥させ（硫酸マグネシウム）で洗浄し、溶媒を減圧にて除去して、粗油状物を得た。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、酢酸エチル：ヘキサン １：３）により精製して、１．６７ｇ（９１％）の（±）−３，６，７，８−テトラヒドロ−２Ｈ−インデノ［４，５−ｂ］フラン−２−イルメタノールを無色の油状物として得た。Rf＝0.63(シリカ、酢酸エチル:ヘキサン 1:2); C12H14O2:の理論値 C, 75.76; H, 7.42。測定値： C, 74.46; H, 7.44。
中間体７： （±）−ベンジル ３，６，７，８−テトラヒドロ−２Ｈ−インデノ［４，５−ｂ］フラン−２−イルメチルカルバメート
０℃に冷却したテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）中の（±）−１−（３，６，７，８−テトラヒドロ−２Ｈ−インデノ［４，５−ｂ］フラン−２−イル）メタンアミン（０．５６８ｇ、３．００ｍｍｏｌ）溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（０．４２７ｇ、３．３０ｍｍｏｌ）に続いてクロロギ酸ベンジル（０．５３８ｇ、３．１５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を０℃で１時間攪拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液（１００ｍＬ）を加えることによりクエンチし、ジエチルエーテル（２×１５０ｍＬ）で抽出した。合した有機抽出物を飽和塩化ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、溶媒を減圧にて除去して、粗油状物を得た。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、酢酸エチル：ヘキサン １：９）により精製して、０．６６３ｇ（６８％）の（±）−ベンジル ３，６，７，８−テトラヒドロ−２Ｈ−インデノ［４，５−ｂ］フラン−２−イルメチルカルバメートを白色固体として得た。Rf＝0.30(シリカ、酢酸エチル:ヘキサン １：９);融点99-101℃;C20H21NO3の理論値: C, 74.28; H, 6.55; N, 4.33。測定値： C, 73.82; H, 6.53; N, 4.25。（±）−ベンジル ３，６，７，８−テトラヒドロ−２Ｈ−インデノ［４，５−ｂ］フラン−２−イルメチルカルバメート（キラルセルＯＪ、イソプロパノール：ヘキサン ７：３）のキラルＨＰＬＣ分離により２つの画分を得た。画分１（Ｒｔ＝１３．２３７分、キラルセルＯＪ、イソプロパノール：ヘキサン ３：７）；画分２（Ｒｔ＝１６．５２６分、キラルセルＯＪ、イソプロパノール：ヘキサン ３：７）
中間体８： ２−アリル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル ベンジルエーテル
概して中間体１について記載の手順に従って、２−アリル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−オール（１８．４８ｇ、０．０９８ｍｏｌ）を炭酸カリウム（４１．４６ｇ、０．３００ｍｏｌ）、臭化ベンジル（１８．８１ｇ、０．１１０ｍｏｌ）およびヨウ化テトラブチルアンモニウム（７．３９ｇ、０．０２０ｍｏｌ）で処理して、２４．０５ｇ（８８％）の２−アリル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イルベンジルエーテルを淡黄色油状物として得た。Rf＝0.39(シリカ、酢酸エチル:ヘキサン １：１９); C20H22O 0.2H2Oの理論値: C, 85.19; H, 8.01。測定値： C, 84.95; H, 7.75。
中間体９： （±）−３−［１−（ベンジルオキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル］プロパン−１，２−ジオール
概して中間体２について記載の手順に従って、２−アリル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル ベンジルエーテル（１１．０２ｇ、０．０４０ｍｏｌ）をＡＤ−ｍｉｘ−α（５５．４２ｇ）で処理して、９．６ｇ（７８％、３２％ ｅｅ）の（±）−３−［１−（ベンジルオキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル］プロパン−１，２−ジオールを無色の油状物として得た。Rf＝0.42(シリカ、酢酸エチル:ヘキサン １：１); C20H24O・0.5H2Oの理論値: C, 74.74; H, 7.84。測定値： C, 74.39; H, 7.60。
中間体１０： （±）−１−［１−（ベンジルオキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル］−３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝プロパン−２−オール
概して中間体３について記載の手順に従って、（±）−３−［１−（ベンジルオキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル］プロパン−１，２−ジオール（９．６ｇ、０．０３１ｍｏｌ）をｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（４．８６ｇ、０．０３２ｍｏｌ）およびイミダゾール（２．５１ｇ、０．０３７ｍｏｌ）で処理して、７．９３ｇ（６１％）の（±）−１−［１−（ベンジルオキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル］−３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝プロパン−２−オールを無色の油状物として得た。Rf＝0.63(シリカ、酢酸エチル:ヘキサン １：３); 1H NMR(DMSO-d6)δH 7.48(d, 2H); 7.35(m, 3H); 7.03(d, 1H); 6.78(d, 1H); 4.77(q, 2H); 4.55(d, 1H); 3.75(m, 1H); 3.45(m, 2H); 2.85(dd, 1H); 2.69(m, 4H)、2.51(dd, 1H); 1.68(m, 4H); 0.8(s, 9H); 0.0(d, 6H)。
中間体１１： （±）−２−（３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−ヒドロキシプロピル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−オール
概して中間体４について記載の手順に従って、（±）−１−［１−（ベンジルオキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル］−３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝プロパン−２−オール（７．９３ｇ、０．０１９ｍｏｌ）をパラジウム炭素（１０重量％、０．８０ｇ）で処理して、５．７５ｇ（９２％）の（±）−２−（３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−ヒドロキシプロピル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−オールを無色の油状物として得た。Rf＝0.55(シリカ、酢酸エチル:ヘキサン １：３); C19H32O3Si・0.3C4H8O2の理論値: C, 66.84; H, 9.55。測定値： C, 66.47; H,9.74。
中間体１２： （±）−ｔｅｒｔ−ブチル（２，３，６，７，８，９−ヘキサヒドロナフト［１，２−ｂ］フラン−２−イルメトキシ）ジメチルシラン
概して中間体５について記載の手順に従って、（±）−２−（３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−ヒドロキシプロピル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−オール（５．７５ｇ、０．０１７ｍｏｌ）をトリフェニルホスフィン（４．７１ｇ、０．０１８ｍｏｌ）およびアゾジカルボン酸ジエチル（３．１２ｇ、０．０１８ｍｏｌ）で処理して、４．３８ｇ（８０％）の（±）−ｔｅｒｔ−ブチル（２，３，６，７，８，９−ヘキサヒドロナフト［１，２−ｂ］フラン−２−イルメトキシ）ジメチルシランを無色の油状物として得た。Rf＝0.71(シリカ、酢酸エチル:ヘキサン １：５);C19H30O2Siの理論値: C, 71.64; H, 9.49。測定値： C, 71.4; H, 9.62。
中間体１３： （±）−２，３，６，７，８，９−ヘキサヒドロナフト［１，２−ｂ］フラン−２−イルメタノール
概して中間体６について記載の手順に従って、（±）−ｔｅｒｔ−ブチル（２，３，６，７，８，９−ヘキサヒドロナフト［１，２−ｂ］フラン−２−イルメトキシ）ジメチルシラン（４．３８ｇ；０．０１４ｍｏｌ）をフッ化テトラブチルアンモニウム（１６．５ｍＬ、テトラヒドロフラン中１．０Ｍ溶液）で処理して、１．９ｇ（６７％）の（±）−２，３，６，７，８，９−ヘキサヒドロナフト［１，２−ｂ］フラン−２−イルメタノールを無色の油状物として得た。Rf＝0.12(シリカ、酢酸エチル:ヘキサン １：４); C13H16O2・0.1H2Oの理論値: C, 75.77; H, 7.92。測定値： C, 75.77; H, 7.93。
中間体１４： （±）−２，３，６，７，８，９−ヘキサヒドロナフト［１，２−ｂ］フラン−２−イルメチル ４−メチルベンゼンスルホナート
ジクロロメタン（５０ｍＬ）中の（±）−２，３，６，７，８，９−ヘキサヒドロナフト［１，２−ｂ］フラン−２−イルメタノール（１．３７ｇ、６．７１ｍｍｏｌ）溶液にｐ−トルエンスルホニルクロリド（２．５６ｇ、１３．４１ｍｍｏｌ）、４−（ジメチルアミノ）ピリジン（０．１６４ｇ、１．３４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．７０ｇ、１６．７７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を４０℃で１２時間攪拌した。反応混合物を水（２５０ｍＬ）で希釈し、水層をジクロロメタン（２×１５０ｍＬ）で抽出した。合した有機抽出物を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、溶媒を減圧にて除去して、粗油状物を得た。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、酢酸エチル：ヘキサン １：５）により精製して、２．０５ｇ（８５％）の（±）−２，３，６，７，８，９−ヘキサヒドロナフト［１，２−ｂ］フラン−２−イルメチル ４−メチルベンゼンスルホナートを無色の油状物として得た。Rf＝0.5(シリカ、酢酸エチル:ヘキサン １：４); C20H22O4Sの理論値: C, 67.01; H, 6.19。測定値： C, 66.50; H, 6.27。
中間体１５： （±）−ベンジル ２，３，６，７，８，９−ヘキサヒドロナフト［１，２−ｂ］フラン−２−イルメチルカルバメート
概して中間体７について記載の手順に従って、（±）−１−（２，３，６，７，８，９−ヘキサヒドロナフト［１，２−ｂ］フラン−２−イル）メタンアミン（０．８４６ｇ、４．１６ｍｍｏｌ）をジイソプロピルエチルアミン（０．５９２ｇ、４．５８ｍｍｏｌ）に続いてクロロギ酸ベンジル（０．７４５ｇ、４．３７ｍｍｏｌ）で処理して、１．１１ｇ（７９％）の（±）−ベンジル ２，３，６，７，８，９−ヘキサヒドロナフト［１，２−ｂ］フラン−２−イルメチルカルバメートを白色固体として得た。Rf＝0.39(シリカ、酢酸エチル:ヘキサン １：４);融点88-90℃; 1H NMR(DMSO-d6)δH 7.49(t, 1H); 7.33(m, 4H); 6.87(d, 1H); 6.50(d, 1H); 5.02(s, 2H); 4.76(m, 1H); 3.20(m, 3H); 2.83(dd, 1H); 2.62(s, 2H); 2.49(m, 2H); 1.67(m, 4H)。（±）−ベンジル ２，３，６，７，８，９−ヘキサヒドロナフト［１，２−ｂ］フラン−２−イルメチルカルバメート（キラルセルＯＪ、イソプロパノール：ヘキサン ９：１）のキラルＨＰＬＣ分離により２つの画分を得た。画分１（Ｒｔ＝１１．５７６分、キラルセルＯＤ、イソプロパノール：ヘキサン １：９）；画分２（Ｒｔ＝１４．７２９分、キラルセルＯＤ、イソプロパノール：ヘキサン １：９）
中間体１６： ５−アリル−４−（ベンジルオキシ）−７−メチルインダン
概して中間体１について記載の手順に従って、７−メチルインダン−４−オール（１０．００ｇ、０．０６７ｍｏｌ）を炭酸カリウム（３７．３ｇ、０．２７０ｍｏｌ）および臭化アリル（９．８０ｇ、０．０８１ｍｏｌ）で処理して、４−（アリルオキシ）−７−メチルインダンを得た。概して中間体１について記載の手順に従って、メシチレン中のアリルエーテルを還流して５−アリル−７−メチルインダン−４−オールを得た。概して中間体１について記載の手順に従って、フェノールを炭酸カリウム（２７．９９ｇ、０．２０３ｍｏｌ）および臭化ベンジル（１２．７０ｇ、０．０７４ｍｏｌ）で処理して、８．４１ｇ（４５％）の５−アリル−４−（ベンジルオキシ）−７−メチルインダンを無色の油状物として得た。Rf＝0.42(シリカ、酢酸エチル:ヘキサン １：１９);C20H22O・0.3H2Oの理論値: C, 84.65; H, 8.03。測定値： C, 84.64; H, 7.78。
中間体１７： （±）−３−［４−（ベンジルオキシ）−７−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル］プロパン−１，２−ジオール
概して中間体２について記載の手順に従って、５−アリル−４−（ベンジルオキシ）−７−メチルインダン（８．４１ｇ、０．０３０ｍｏｌ）をＡＤ−ｍｉｘ−α（４２．２９ｇ）で処理して、９．１２ｇ（９７％、２６％ ｅｅ）の（±）−３−［４−（ベンジルオキシ）−７−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル］プロパン−１，２−ジオールを白色固体として得た。Rf＝0.45(シリカ、酢酸エチル:ヘキサン 1:1);融点77-80℃;C20H24O3の理論値: C, 76.89; H, 7.74。測定値： C, 76.79; H, 7.7。
中間体１８： （±）−（５−メチル−３，６，７，８−テトラヒドロ−２Ｈ−インデノ［４，５−ｂ］フラン−２−イル）メチル ４−メチルベンゼンスルホナート
０℃に冷却した無水ピリジン（２９０ｍＬ）中の（±）−３−［４−（ベンジルオキシ）−７−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル］プロパン−１，２−ジオール（９．１２ｇ、０．０２９ｍｏｌ）溶液にｐ−トルエンスルホニルクロリド（５．８４ｇ、０．０３１ｍｏｌ）を加え、反応混合物を０℃で１２時間攪拌した。反応混合物に水（１０ｍＬ）を加えることによりクエンチし、その反応混合物を室温で１５分間攪拌した。反応混合物を酢酸エチル（８００ｍＬ）で希釈し、塩化水素水溶液（４×１０００ｍＬ、２．０Ｎ）、水（５００ｍＬ）、飽和塩化ナトリウム水溶液（５００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、溶媒を減圧にて除去して、（±）−３−［４−（ベンジルオキシ）−７−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル］−２−ヒドロキシプロピル ４−メチルベンゼンスルホナートを粗固体として得た。概して中間体１１について記載の手順に従って、トシレートをパラジウム炭素（１０重量％、１．５０ｇ）で処理して、（±）−２−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシ−７−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）プロピル ４−メチルベンゼンスルホナートを得た。概して中間体１２について記載の手順に従って、フェノールをトリフェニルホスフィン（１０．１７ｇ、０．０３９ｍｏｌ）およびアゾジカルボン酸ジエチル（６．７５ｇ、０．０３９ｍｏｌ）で処理して、９．４４ｇ（９１％）の（±）−（５−メチル−３，６，７，８−テトラヒドロ−２Ｈ−インデノ［４，５−ｂ］フラン−２−イル）メチル ４−メチルベンゼンスルホナートを白色固体として得た。Rf＝0.62(シリカ、酢酸エチル:ヘキサン １：４);融点61-64℃;C20H22O4Sの理論値: C, 67.01; H, 6.19。測定値： C, 67.02; H, 6.15。
中間体１９： （±）−ベンジル（５−メチル−３，６，７，８−テトラヒドロ−２Ｈ−インデノ［４，５−ｂ］フラン−２−イル）メチルカルバメート
概して中間体１５について記載の手順に従って、（±）−１−（５−メチル−３，６，７，８−テトラヒドロ−２Ｈ−インデノ［４，５−ｂ］フラン−２−イル）メタンアミン（２．２８ｇ、１１．２ｍｍｏｌ）をジイソプロピルエチルアミン（２．１６ｇ、１６．７ｍｍｏｌ）に続いてクロロギ酸ベンジル（２．１９ｇ、１２．８ｍｍｏｌ）で処理して、４．０５ｇ（８１％）の（±）−ベンジル（５−メチル−３，６，７，８−テトラヒドロ−２Ｈ−インデノ［４，５−ｂ］フラン−２−イル）メチルカルバメートを白色固体として得た。Rf＝0.33(シリカ、酢酸エチル:ヘキサン １：４);融点109-113℃;C21H23NO3の理論値: C, 74.75; H, 6.87; N, 4.15。測定値： C, 74.42; H, 6.91; N, 4.10。（±）−ベンジル（５−メチル−３，６，７，８−テトラヒドロ−２Ｈ−インデノ［４，５−ｂ］フラン−２−イル）メチルカルバメート（キラルセルＯＪ、メタノール）のキラルＨＰＬＣ分離により２つの画分を得た。画分１（Ｒｔ＝１９．００１分、キラルセルＯＪ、メタノール）；画分２（Ｒｔ＝２３．１２５分、キラルセルＯＪ、メタノール）。
中間体２０： （＋）−ベンジル（５−メチル−３，６，７，８−テトラヒドロ−２Ｈ−インデノ［４，５−ｂ］フラン−２−イル）メチルカルバメート
(±）−ベンジル（５−メチル−３，６，７，８−テトラヒドロ−２Ｈ−インデノ［４，５−ｂ］フラン−２−イル）メチルカルバメートのキラルＨＰＬＣ分離（キラルセルＯＪ、メタノール）から得た画分１の単離により、（＋）−ベンジル（５−メチル−３，６，７，８−テトラヒドロ−２Ｈ−インデノ［４，５−ｂ］フラン−２−イル）メチルカルバメートを白色固体として得た。［α］２５ Ｄ＝+36.02(クロロホルム中c 10.0);融点128-131℃;C21H23NO3・0.2H2Oの理論値:C, 73.96; H, 6.92; N, 4.11。測定値：C, 73.86; H, 6.73; N, 4.07。
中間体２１： （−）−ベンジル（５−メチル−３，６，７，８−テトラヒドロ−２Ｈ−インデノ［４，５−ｂ］フラン−２−イル）メチルカルバメート
（±）−ベンジル（５−メチル−３，６，７，８−テトラヒドロ−２Ｈ−インデノ［４，５−ｂ］フラン−２−イル）メチルカルバメートのキラルＨＰＬＣ分離（キラルセルＯＪ、メタノール）から得た画分２の単離により、（−）−ベンジル（５−メチル−３，６，７，８−テトラヒドロ−２Ｈ−インデノ［４，５−ｂ］フラン−２−イル）メチルカルバメートを白色固体として得た。［α］２５ Ｄ＝-37.00(クロロホルム中c 10.0);融点128-131℃;C21H23NO3・0.2H2Oの理論値: C, 73.96; H, 6.92; N, 4.11。測定値： C, 73.77; H, 6.77; N, 4.05。
中間体２２： （±）−１−［１−（ベンジルオキシ）−２−ナフチル］−３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝プロパン−２−オール
概して中間体２について記載の手順に従って、２−アリル−１−（ベンジルオキシ）ナフタレン（１５．００ｇ、５４．７ｍｍｏｌ）をＡＤ−ｍｉｘ−α（７６．５４ｇ）で処理して、１６．００ｇ（６９％）の（±）−３−［１−（ベンジルオキシ）−２−ナフチル］プロパン−１，２−ジオールを油状物として得た。概して中間体３について記載の手順に従って、そのジオールをｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（８．６０ｇ、５７．１ｍｍｏｌ）およびイミダゾール（４．４２ｇ、６４．９ｍｍｏｌ）で処理をして１９．３ｇ（８３％、４２％ ｅｅ）の（±）−１−［１−（ベンジルオキシ）−２−ナフチル］−３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝プロパン−２−オールを無色の油状物として得た。C26H34O3Si・0.5H2Oの理論値: C, 72.35; H, 8.17。測定値： C, 72.34; H, 8.16。
中間体２３： （±）−ｔｅｒｔ−ブチル（２，３−ジヒドロナフト［１，２−ｂ］フラン−２−イルメトキシ）ジメチルシラン
概して中間体４について記載の手順に従って、（±）−１−［１−（ベンジルオキシ）−２−ナフチル］−３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝プロパン−２−オール（１９．００ｇ、４５．０ｍｍｏｌ）をパラジウム炭素（１０重量％、１．９０ｇ）で処理して、１３．２ｇ（９１％）の（±）−２−（３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−ヒドロキシプロピル）−１−ナフトールを油状物として得た。そのフェノールをトリフェニルホスフィン（１０．５２ｇ、４０．１ｍｍｏｌ）に続いてアゾジカルボン酸ジエチル（６．９８ｇ、４０．１ｍｍｏｌ）で処理し、５．４９ｇ（４４％）の（±）−ｔｅｒｔ−ブチル（２，３−ジヒドロナフト［１，２−ｂ］フラン−２−イルメトキシ）ジメチルシランを無色の油状物として得た。C19H26O2Siの理論値: C, 72.56; H, 8.33。測定値： C, 72.23; H, 8.61。
中間体２４： （±）−２−（アジドメチル）−２，３−ジヒドロナフト［１，２−ｂ］フラン
概して中間体６について記載の手順に従って、（±）−ｔｅｒｔ−ブチル（２，３−ジヒドロナフト［１，２−ｂ］フラン−２−イルメトキシ）ジメチルシラン（２．７０ｇ；８．５９ｍｍｏｌ）をフッ化テトラブチルアンモニウム（９．４ｍＬ、テトラヒドロフラン中の１．０Ｍ溶液）で処理して、（±）−２，３−ジヒドロナフト［１，２−ｂ］フラン−２−イルメタノールを得た。概して中間体１４について記載の手順に従って、そのアルコールをｐ−トルエンスルホニルクロリド（１．６４ｇ、８．５９ｍｍｏｌ）、４−（ジメチルアミノ）ピリジン（０．１０５ｇ、０．８６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．６７ｇ、１２．８９ｍｍｏｌ）で処理をして（±）−２，３−ジヒドロナフト［１，２−ｂ］フラン−２−イルメチル ４−メチルベンゼンスルホナートを得た。ジメチルスルホキシド（５０ｍＬ）中のそのトシレートの溶液にアジ化ナトリウム（０．５５８ｇ、８．５９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を７０℃で１２時間攪拌し、室温まで冷却し、水（２００ｍＬ）で希釈し、ジエチルエーテル（２×１００ｍＬ）で抽出した。合した有機抽出物を水（４×７５ｍＬ）、飽和塩化ナトリウム水溶液（７５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、溶媒を減圧にて除去して、粗油状物を得た。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、酢酸エチル：ヘキサン １：９）により精製して、１．３８ｇ（７１％）の（±）−２−（アジドメチル）−２，３−ジヒドロナフト［１，２−ｂ］フランを無色の油状物として得た。Rf＝0.46(シリカ、酢酸エチル:ヘキサン １：９);C13H11N3O・0.1H2Oの理論値: C, 68.77; H, 4.97; N, 18.51。測定値： C, 68.4; H, 4.62; N, 18.12。
中間体２５： （±）−ベンジル ２，３−ジヒドロナフト［１，２−ｂ］フラン−２−イルメチルカルバメート
概して中間体７について記載の手順に従って、（±）−１−（２，３−ジヒドロナフト［１，２−ｂ］フラン−２−イル）メタンアミン（１．１９ｇ、５．９７ｍｍｏｌ）をジイソプロピルエチルアミン（０．８４９ｇ、６．５７ｍｍｏｌ）に続いてクロロギ酸ベンジル（１．０７ｇ、６．２７ｍｍｏｌ）で処理して、１．８０ｇ（９０％）の（±）−ベンジル ２，３−ジヒドロナフト［１，２−ｂ］フラン−２−イルメチルカルバメートを白色固体として得た。Rf＝0.47(シリカ、酢酸エチル:ヘキサン １：４);融点110-112℃;C21H19NO3 の理論値: C, 75.66; H, 5.74; N, 4.2。測定値： C, 75.4; H, 5.57; N, 4.12。（±）−ベンジル ２，３−ジヒドロナフト［１，２−ｂ］フラン−２−イルメチルカルバメート（キラルセルＯＪ、エタノール）のキラルＨＰＬＣ分離により２つの画分を得た。画分１（Ｒｔ＝１９．５７２分、キラルセルＯＪ、エタノール）；画分２（Ｒｔ＝３０．７８２分、キラルセルＯＪ、エタノール）。
中間体２６： （±）−ベンジル ２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロナフト［２，３−ｂ］フラン−２−イルメチルカルバメート
概して中間体２について記載の手順に従って、１−アリル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イルベンジルエーテルおよび３−アリル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イルベンジルエーテル（２６．１２ｇ、０．０９４ｍｏｌ）の混合物をＡＤ−ｍｉｘ−α（１３１．３６ｇ）で処理して、（±）−３−［３−（ベンジルオキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル］プロパン−１，２−ジオールおよび（±）−３−［２−（ベンジルオキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル］プロパン−１，２−ジオールの混合物を得た。概して中間体３について記載の手順に従って、そのジオール（５．００ｇ、１６．００ｍｍｏｌ）をｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（２．６５ｇ、１７．６ｍｍｏｌ）およびイミダゾール（１．３１ｇ、１９．２ｍｍｏｌ）で処理して、（±）−１−［３−（ベンジルオキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル］−３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝プロパン−２−オールおよび（±）−１−［２−（ベンジルオキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル］−３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝プロパン−２−オールを得た。概して中間体４について記載の手順に従って、ベンジルエーテル（５．２ｇ、１２．２ｍｍｏｌ）をパラジウム炭素（１０重量％、０．５２ｇ）で処理して、（±）−３−（３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−ヒドロキシプロピル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−オールおよび（±）−１−（３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−ヒドロキシプロピル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−オールを得た。概して中間体５について記載の手順に従って、そのフェノール（４．３２ｇ、１２．８ｍｍｏｌ）をトリフェニルホスフィン（４．０４ｇ、１５．４ｍｍｏｌ）およびアゾジカルボン酸ジエチル（２．６８ｇ、１５．４ｍｍｏｌ）で処理して、（±）−ｔｅｒｔ−ブチル（２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロナフト［２，３−ｂ］フラン−２−イルメトキシ）ジメチルシランおよび（±）−ｔｅｒｔ−ブチル（１，２，６，７，８，９−ヘキサヒドロナフト［２，１−ｂ］フラン−２−イルメトキシ）ジメチルシランを得た。概して中間体６について記載の手順に従って、ジヒドロベンゾフラン（２．８２ｇ、８．９１ｍｍｏｌ）をフッ化テトラブチルアンモニウム（１０．０ｍＬ、テトラヒドロフラン中の１．０Ｍ溶液）で処理して、（±）−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロナフト［２，３−ｂ］フラン−２−イルメタノールおよび（±）−１，２，６，７，８，９−ヘキサヒドロナフト［２，１−ｂ］フラン−２−イルメタノールを得た。概して中間体１４について記載の手順に従って、そのアルコール（２．５３ｇ、１２．４ｍｍｏｌ）をｐ−トルエンスルホニルクロリド（３．５４ｇ、１８．６ｍｍｏｌ）、４−（ジメチルアミノ）ピリジン（０．１５１ｇ、１．２４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２．２６ｇ、２２．３ｍｍｏｌ）で処理して、（±）−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロナフト［２，３−ｂ］フラン−２−イルメチル ４−メチルベンゼンスルホナートおよび（±）−１，２，６，７，８，９−ヘキサヒドロナフト［２，１−ｂ］フラン−２−イルメチル ４−メチルベンゼンスルホナートを得た。概して中間体２４について記載の手順に従って、そのトシレート（３．００ｇ、８．３７ｍｍｏｌ）をアジ化ナトリウム（１．６３ｇ、２５．１ｍｍｏｌ）で処理して、（±）−２−（アジドメチル）−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロナフト［２，３−ｂ］フランおよび（±）−２−（アジドメチル）−１，２，６，７，８，９−ヘキサヒドロナフト［２，１−ｂ］フランを得た。概して実施例２について記載の手順に従って、得られたアジドをパラジウム炭素（１０重量％、０．１９１ｇ）で処理して、（±）−１−（２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロナフト［２，３−ｂ］フラン−２−イル）メタンアミンおよび（±）−１−（１，２，６，７，８，９−ヘキサヒドロナフト［２，１−ｂ］フラン−２−イル）メタンアミンを得た。概して中間体７について記載の手順に従って、そのアミン（１．３４ｇ、６．５７ｍｍｏｌ）をジイソプロピルエチルアミン（２．１２ｇ、１６．４４ｍｍｏｌ）およびクロロギ酸ベンジル（１．２３ｇ、７．２３ｍｍｏｌ）で処理して、（±）−ベンジル ２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロナフト［２，３−ｂ］フラン−２−イルメチルカルバメートおよび（±）−ベンジル １，２，６，７，８，９−ヘキサヒドロナフト［２，１−ｂ］フラン−２−イルメチルカルバメートを得た。構造異性体のキラルＨＰＬＣ分離（キラルセルＯＪ、エタノール）によりベンジル ２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロナフト［２，３−ｂ］フラン−２−イルメチルカルバメートを白色固体として得た。融点114-115℃;C21H23NO3の理論値: C, 74.75; H, 6.87; N, 4.15。測定値： C, 74.7; H, 6.95; N, 4.12。
中間体２７： （１Ｒ＊，４Ｓ＊）−５−（アリルオキシ）−８−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，４−メタノナフタレン
概して中間体１について記載の手順に従って、（１Ｒ＊，４Ｓ＊）−８−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，４−メタノナフタレン−５−オール（１４．６１ｇ、０．０７７ｍｏｌ）を炭酸カリウム（３１．８４ｇ、０．２３ｍｏｌ）および臭化アリル（１０．６８ｇ、０．０８８ｍｏｌ）で処理して、１５．８ｇ（８９％）の（１Ｒ＊，４Ｓ＊）−５−（アリルオキシ）−８−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，４−メタノナフタレンを無色の油状物として得た。 C15H18O2・0.3H2Oの理論値: C, 76.44; H, 7.95。測定値： C, 76.43; H, 7.79。
中間体２８： （１Ｒ＊，４Ｓ＊）−６−アリル−８−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，４−メタノナフタレン−５−オール
概して中間体１について記載の手順に従って、（１Ｒ＊，４Ｓ＊）−５−（アリルオキシ）−８−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，４−メタノナフタレン（１５．８ｇ、０．０６９ｍｏｌ）を還流メシチレン中で処理して、１２．５８ｇ（８０％）の（１Ｒ＊，４Ｓ＊）−６−アリル−８−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，４−メタノナフタレン−５−オールを無色の油状物として得た。C20H22O・0.2H2Oの理論値: C, 77.02; H, 7.93。測定値： C, 76.68; H, 7.88。
中間体２９： （１Ｒ＊，４Ｓ＊）−６−アリル−５−（ベンジルオキシ）−８−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，４−メタノナフタレン
概して中間体１について記載の手順に従って、（１Ｒ＊，４Ｓ＊）−６−アリル−８−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，４−メタノナフタレン−５−オール（１４．２ｇ、６１．６６ｍｍｏｌ）を炭酸カリウム（３４．０９ｇ、０．２４７ｍｏｌ）、臭化ベンジル（１１．０７ｇ、６４．７４ｍｍｏｌ）およびヨウ化テトラブチルアンモニウム（０．２２４ｇ、６．１６６ｍｍｏｌ）で処理して、１７．８６ｇ（９０％）の（１Ｒ＊，４Ｓ＊）−６−アリル−５−（ベンジルオキシ）−８−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，４−メタノナフタレンを無色の油状物として得た。C22H24O2・0.5H2Oの理論値: C, 80.21; H, 7.65。測定値： C, 79.81; H, 7.48。
中間体３０： （２Ｓ＊）−３−［（１Ｒ＊，４Ｓ＊）−５−（ベンジルオキシ）−８−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，４−メタノナフタレン−６−イル］プロパン−１，２−ジオール
概して中間体２について記載の手順に従って、（１Ｒ＊，４Ｓ＊）−６−アリル−５−（ベンジルオキシ）−８−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，４−メタノナフタレン（１７．８０ｇ、５５．５５ｍｍｏｌ）をＡＤ−ｍｉｘ−α（７７．７７ｇ）で処理して、１３．９９ｇ（７１％）の（２Ｓ＊）−３−［（１Ｒ＊，４Ｓ＊）−５−（ベンジルオキシ）−８−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，４−メタノナフタレン−６−イル］プロパン−１，２−ジオールを無色の油状物として得た。C22H26O4・0.3H2Oの理論値: C, 73.43; H, 7.45。測定値： C, 73.23; H, 7.7。
中間体３１：［（２Ｒ＊，６Ｒ＊，９Ｓ＊）−５−メトキシ−２，３，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−６，９−メタノナフト［１，２−ｂ］フラン−２−イル］メチル ４−メチルベンゼンスルホナート
概して中間体１８について記載の手順に従って、（２Ｓ＊）−３−［（１Ｒ＊，４Ｓ＊）−５−（ベンジルオキシ）−８−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，４−メタノナフタレン−６−イル］プロパン−１，２−ジオール（１３．９５ｇ、３９．５６ｍｍｏｌ）を無水ピリジン（３５０ｍＬ）中のｐ−トルエンスルホニルクロリド（８．２５ｇ、４３．９２ｍｍｏｌ）で処理して、（２Ｓ＊）−３−［（１Ｒ＊，４Ｓ＊）−５−（ベンジルオキシ）−８−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，４−メタノナフタレン−６−イル］−２−ヒドロキシプロピル ４−メチルベンゼンスルホナートを得た。概して中間体４について記載の手順に従って、そのトシレートをパラジウム炭素（１０重量％、１．６ｇ）で処理して、１２．７７ｇ（７７％）の（２Ｓ＊）−２−ヒドロキシ−３−［（１Ｒ＊，４Ｓ＊）−５−ヒドロキシ−８−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，４−メタノナフタレン−６−イル］プロピル ４−メチルベンゼンスルホナートを得た。概して中間体５について記載の手順に従って、そのフェノール（１２．７３ｇ、３０．４ｍｍｏｌ）をトリフェニルホスフィン（８．７８ｇ、３３．５ｍｍｏｌ）に続いてアゾジカルボン酸ジエチル（５．８３ｇ、３３．５ｍｍｏｌ）で処理して、７．６７ｇ（４８％）の［（２Ｒ＊，６Ｒ＊，９Ｓ＊）−５−メトキシ−２，３，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−６，９−メタノナフト［１，２−ｂ］フラン−２−イル］メチル ４−メチルベンゼンスルホナートを無色の油状物として得た。C22H24O5Sの理論値: C, 65.98; H, 6.04。測定値： C, 65.61; H, 5.92。
中間体３２：６−アリル−５−（ベンジルオキシ）−８−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，４−エタノナフタレン
概して中間体１について記載の手順に従って、８−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，４−エタノナフタレン−５−オール（１１．３０ｇ、０．０５５ｍｏｌ）を炭酸カリウム（２２．９４ｇ、０．１６６ｍｏｌ）および臭化アリル（７．３６ｇ、０．０６１ｍｏｌ）で処理して、５−（アリルオキシ）−８−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，４−エタノナフタレンを得た。概して中間体１について記載の手順に従って、そのアリルエーテルを還流メシチレン中で処理して、６−アリル−８−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，４−エタノナフタレン−５−オールを得た。概して中間体１について記載の手順に従って、そのフェノールを炭酸カリウム（２０．０４ｇ、０．１４５ｍｏｌ）、臭化ベンジル（９．０９ｇ、０．０５３ｍｏｌ）およびヨウ化テトラブチルアンモニウム（１．７９ｇ、０．００５ｍｏｌ）で処理して、１５．０５ｇ（８２％）の６−アリル−５−（ベンジルオキシ）−８−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，４−エタノナフタレンを無色の油状物として得た。C23H26O2・0.1H2Oの理論値: C, 82.16; H, 7.85。測定値： C, 81.98; H, 7.71。
中間体３３： （±）−３−［５−（ベンジルオキシ）−８−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，４−エタノナフタレン−６−イル］プロパン−１，２−ジオール
概して中間体２について記載の手順に従って、６−アリル−５−（ベンジルオキシ）−８−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，４−エタノナフタレン（１５．００ｇ、４４．８ｍｍｏｌ）をＡＤ−ｍｉｘ−α（６２．７９ｇ）で処理して、１５．８５ｇ（９６％、３６％ ｅｅ）の（±）−３−［５−（ベンジルオキシ）−８−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，４−エタノナフタレン−６−イル］プロパン−１，２−ジオールを無色の油状物として得た。C23H28O4・0.4H2Oの理論値: C, 73.53; H, 7.73。測定値： C, 73.14; H, 7.59。
中間体３４： （±）−３−［５−（ベンジルオキシ）−８−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，４−エタノナフタレン−６−イル］−２−ヒドロキシプロピル ４−メチルベンゼンスルホナート
概して中間体１８について記載の手順に従って、（±）−３−［５−（ベンジルオキシ）−８−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，４−エタノナフタレン−６−イル］プロパン−１，２−ジオール（１５．８２ｇ、０．０４３ｍｏｌ）を無水ピリジン（４００ｍＬ）中のｐ−トルエンスルホニルクロリド（９．００ｇ、０．０４７ｍｏｌ）で処理して、２０．１２ｇ（９０％）の（±）−３−［５−（ベンジルオキシ）−８−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，４−エタノナフタレン−６−イル］−２−ヒドロキシプロピル ４−メチルベンゼンスルホナートを無色の油状物として得た。C30H34O6S・0.5H2Oの理論値: C, 67.77; H, 6.64。測定値： C, 67.86; H, 6.55。
中間体３５： （±）−２−ヒドロキシ−３−（５−ヒドロキシ−８−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，４−エタノナフタレン−６−イル）プロピル ４−メチルベンゼンスルホナート
概して中間体４について記載の手順に従って、（±）−３−［５−（ベンジルオキシ）−８−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，４−エタノナフタレン−６−イル］−２−ヒドロキシプロピル ４−メチルベンゼンスルホナート（２０．００ｇ、３８．３ｍｍｏｌ）をパラジウム炭素（１０重量％、２．０ｇ）で処理して、１５．１８ｇ（９２％）の（±）−２−ヒドロキシ−３−（５−ヒドロキシ−８−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，４−エタノナフタレン−６−イル）プロピル ４−メチルベンゼンスルホナートを褐色油状物として得た。C23H28O6Sの理論値: C, 63.34; H, 6.56。測定値： C, 62.98; H, 6.66。
中間体３６： （±）−（５−メトキシ−２，３，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−６，９−エタノナフト［１，２−ｂ］フラン−２−イル）メチル ４−メチルベンゼンスルホナート
概して中間体５について記載の手順に従って、（±）−２−ヒドロキシ−３−（５−ヒドロキシ−８−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，４−エタノナフタレン−６−イル）プロピル ４−メチルベンゼンスルホナート（１５．１４ｇ、３５．０ｍｍｏｌ）をトリフェニルホスフィン（１０．１０ｇ、３８．５ｍｍｏｌ）に続いてアゾジカルボン酸ジエチル（６．７１ｇ、３８．５ｍｍｏｌ）で処理して、１０．９ｇ（７５％）の（±）−（５−メトキシ−２，３，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−６，９−エタノナフト［１，２−ｂ］フラン−２−イル）メチル ４−メチルベンゼンスルホナートを白色固体として得た。融点136-141℃;C23H26O5Sの理論値: C, 66.64; H, 6.32。測定値： C, 66.53; H, 6.51。
中間体３７：２−アリル−４−クロロ−１−ナフトール
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６００ｍＬ）中の４−クロロ−１−ナフタノール（１７．８ｇ、０．１０ｍｏｌ）溶液に、水素化ナトリウム（４．４ｇ、０．１１ｍｏｌ）を加え、該混合物を３０分間攪拌した。臭化アリル（１４．５ｇ、０．１２ｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で２０時間攪拌した。溶媒を減圧にて除去し、残渣を酢酸エチル（５００ｍＬ）で希釈し、水（２×２５０ｍＬ）、飽和塩化ナトリウム水溶液（２５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、褐色油状物に濃縮した。その油状物をメシチレン（１０００ｍＬ）に再び溶かし、還流温度で２４時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、溶媒を減圧にて除去して、粗油状物を得た。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン）により精製して、２０．０ｇ（９１％）の２−アリル−４−クロロ−１−ナフトールを白色固体として得た。融点55-57℃;C13H11ClOの理論値: C, 71.40; H, 5.07。測定値： C, 71.26; H, 5.15。
中間体３８： （±）−３−［１−（ベンジルオキシ）−４−クロロ−２−ナフチル］プロパン−１，２−ジオール
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（７００ｍＬ）中の２−アリル−４−クロロ−１−ナフトール（２０．０ｇ、０．０９１ｍｏｌ）溶液に、水素化ナトリウム（６０重量％、４．３９ｇ、０．１１ｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で３０分攪拌した。次いで、臭化ベンジル（１８．８ｇ、０．１１ｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で２時間攪拌した。溶媒を減圧にて除去し、粗油状物を得た。残渣を酢酸エチル（５００ｍＬ）に再び溶かし、有機層を水（２×２５０ｍＬ）、飽和塩化ナトリウム水溶液（２５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、溶媒を減圧にて除去して、粗油状物を得た。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ジクロロメタン：ヘキサン １：４）により精製して、２３．０ｇ（８２％）の２−アリル−１−（ベンジルオキシ）−４−クロロナフタレンを淡褐色油状物として得た。概して中間体２について記載の手順に従って、そのベンジルエーテルをＡＤ−ｍｉｘ−α（１０４．３ｇ）で処理して、２４．０ｇ（９４％）の（±）−３−［１−（ベンジルオキシ）−４−クロロ−２−ナフチル］プロパン−１，２−ジオールを白色固体として得た。融点69-71℃;C20H19ClOの理論値: C, 70.07; H, 5.59。測定値： C, 68.01; H, 5.47。
中間体３９： （±）−３−［１−（ベンジルオキシ）−４−クロロ−２−ナフチル］−２−ヒドロキシプロピル ４−メチルベンゼンスルホナート
概して中間体１８について記載の手順に従って、（±）−３−［１−（ベンジルオキシ）−４−クロロ−２−ナフチル］プロパン−１，２−ジオール（２４ｇ、０．０７ｍｏｌ）をピリジン（６００ｍＬ）中のｐ−トルエンスルホニルクロリド（１４ｇ、０．０７４ｍｏｌ）で処理して、２７．９ｇ（８０％）の（±）−３−［１−（ベンジルオキシ）−４−クロロ−２−ナフチル］−２−ヒドロキシプロピル ４−メチルベンゼンスルホナートを白色固体として得た。融点85-87℃;C27H25ClO5Sの理論値: C, 65.25; H, 5.07。測定値： C, 65.37; H, 4.97。
中間体４０： （±）−ベンジル（５−クロロ−２，３−ジヒドロナフト［１，２−ｂ］フラン−２−イル）メチルカルバメート
概して中間体７について記載の手順に従って、（±）−１−（５−クロロ−２，３−ジヒドロナフト［１，２−ｂ］フラン−２−イル）メタンアミン（０．８３ｇ、３．０７ｍｍｏｌ）をジイソプロピルエチルアミン（１．２０ｇ、９．２８ｍｍｏｌ）に続いてクロロギ酸ベンジル（０．７９ｇ、４．６０ｍｍｏｌ）で処理して、１．００ｇ（８９％）の（±）−ベンジル（５−クロロ−２，３−ジヒドロナフト［１，２−ｂ］フラン−２−イル）メチルカルバメートを白色固体として得た。融点117-119℃;C21H18ClNO3 .0.5 H2Oの理論値: C, 66.93; H, 5.08; N, 3.72。測定値： C, 66.81; H, 4.96; N, 3.67。
中間体４１： （±）−メチル（５−クロロ−２，３−ジヒドロナフト［１，２−ｂ］フラン−２−イル）メチルカルバメート
概して中間体７について記載の手順に従って、（±）−（５−クロロ−２，３−ジヒドロナフト［１，２−ｂ］フラン−２−イル）メチルアミン（２．６０ｇ、９．６２ｍｍｏｌ）をジイソプロピルエチルアミン（３．７３ｇ、２８．８５ｍｍｏｌ）およびクロロギ酸メチル（１．３６ｇ、９．６２ｍｍｏｌ）で処理して、２．６０ｇ（９３％）の（±）−メチル（５−クロロ−２，３−ジヒドロナフト［１，２−ｂ］フラン−２−イル）メチルカルバメートを白色固体として得た。融点128-130℃;C15H14ClNO3の理論値: C, 61.76; H, 4.84; N, 4.80。測定値： C, 61.43; H, 4.87; N, 4.68。
中間体４２： １−（アリルオキシ）−４−クロロ−２−メトキシベンゼン
概して中間体３７について記載の手順に従って、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６００ｍＬ）中の４−クロロ−２−メトキシフェノール（４０．００ｇ、０．２５ｍｏｌ）を水素化ナトリウム（６０重量％、１２．０ｇ、０．３０ｍｏｌ）に続いて臭化アリル（４０．５４ｇ、０．３４ｍｏｌ）で処理して、５０．０ｇ（９９％）の１−（アリルオキシ）−４−クロロ−２−メトキシベンゼンを淡褐色油状物として得た。1H NMR(CDCl3) δH 6.80(m, 3H); 6.08(m, 1H); 5.35(dd, 2H); 4.60(dd, 2H); 3.85(s, 3H)。
中間体４３：２−アリル−４−クロロ−６−メトキシフェノール
概して中間体１について記載の手順に従って、１−（アリルオキシ）−４−クロロ−２−メトキシベンゼン（５０ｇ、０．２５ｍｏｌ）を還流メシチレン（１５００ｍＬ）中で処理して、４４．７ｇ（８９％）の２−アリル−４−クロロ−６−メトキシフェノールを淡黄色油状物として得た。 1H NMR(CDCl3)δH 6.78(m, 2H); 6.00(m, 1H); 5.65(s, 1H); 5.10(m, 2H); 3.85(s, 3H); 3.40(dd, 2H)。
中間体４４： ２−アリル−４−クロロ−６−メトキシフェニル トリフルオロメタンスルホナート
０℃に冷却したジクロロメタン（５００ｍＬ）中の２−アリル−４−クロロ−６−メトキシフェノール（２４．８ｇ、０．１２５ｍｏｌ）溶液にジイソプロピルエチルアミン（２８．３ｍＬ、０．１６２ｍｏｌ）に続いてトリフルオロメタンスルホン酸無水物（４５．８ｇ、０．１６２ｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で２時間攪拌した。反応混合物をジクロロメタン（５００ｍＬ）で希釈し、有機層を塩化水素水溶液（１．０Ｎ、２×５００ｍＬ）、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（５００ｍＬ）および飽和塩化ナトリウム水溶液（５００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、その溶媒を減圧にて除去し、粗油状物を得た。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン）により精製して、３０．０ｇ（７５％）の２−アリル−４−クロロ−６−メトキシフェニル トリフルオロメタンスルホナートを淡黄色油状物として得た。 1H NMR(CDCl3)δH 6.90(s, 2H); 5.90(m, 1H); 5.20(m, 2H); 3.90(s, 3H); 3.45(dd, 2H)。
中間体４５： ６−クロロ−４−メトキシインダン
０℃に冷却した９−ボラビシクロ［３．３．１］ノナン（１３０ｍＬ、テトラヒドロフラン中０．５Ｍ）に、テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）中の２−アリル−４−クロロ−６−メトキシフェニル トリフルオロメタンスルホナート（１６．５ｇ、０．０５０ｍｏｌ）、ジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加物（１．５ｇ、１．８４ｍｍｏｌ）およびリン酸カリウム（１６．０ｇ、０．０７５ｍｏｌ）を加え、反応混合物を還流温度で２０時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、水酸化ナトリウム水溶液（２．５Ｎ、３０ｍＬ）を加え、続いて過酸化水素（３０重量％、２５ｍＬ）を加え、攪拌を１時間続けた。溶媒を減圧にて除去し、粗油状物を得た。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン）により精製して、６．２ｇ（６８％）の６−クロロ−４−メトキシインダンを白色固体として得た。融点38-40℃;C10H11ClOの理論値: C, 65.76; H, 6.07。測定値： C, 66.08; H, 6.11。
中間体４６： ６−クロロインダン−４−オール
６−クロロ−４−メトキシインダン（１２．０ｇ、０．０７２ｍｏｌ）に臭化水素（酢酸中３０重量％、３２５ｍＬ）を加え、反応混合物を５０℃で２４時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチル（７５０ｍＬ）で希釈し、水（３×５００ｍＬ）、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２×５００ｍＬ）、飽和塩化ナトリウム水溶液（５００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、溶媒を減圧にて除去して、褐色油状物を得た。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ジクロロメタン）により精製して、１０．５ｇ（８０％）の６−クロロインダン−４−オールを黄白色固体として得た。融点56-59℃;C9H9ClO・0.2H2Oの理論値: C, 62.77; H, 5.50。測定値： C, 62.75; H, 5.26。
中間体４７：４−（アリルオキシ）−６−クロロインダン
概して中間体３７について記載の手順に従って、６−クロロ−４−インダノール（６．５ｇ、０．０３８５ｍｏｌ）を水素化ナトリウム（２．１２ｇ、０．０５３ｍｏｌ）に続いて臭化アリル（６．９９ｇ、０．０５８ｍｏｌ）で処理して、４−（アリルオキシ）−６−クロロインダンを褐色油状物として得た。1H NMR(CDCl3)δH 6.82(s, 1H); 6.62(s, 1H); 6.00(m, 1H); 5.40(dd, 1H); 5.30(dd, 1H); 4.50(dd, 2H); 2.90(t, 2H); 2.85(t, 2H); 2.10(m, 2H)。
中間体４８： ５−アリル−６−クロロインダン−４−オール
概して中間体１について記載の手順に従って、４−（アリルオキシ）−６−クロロインダン（８．０ｇ、０．０３８ｍｏｌ）を還流メシチレン（２７０ｍＬ）中で処理して、４．５ｇ（５６％）の５−アリル−６−クロロインダン−４−オールを無色油状物として得て、それを白色固体になるまで放置して凝固させた。融点37-39℃;C12H13ClO・0.1H2Oの理論値: C, 68.48; H, 6.32。測定値： C, 68.54; H, 6.29。
中間体４９： ５−アリル−４−（ベンジルオキシ）−６−クロロインダン
概して中間体３８について記載の手順に従って、５−アリル−６−クロロインダン−４−オール（４．５ｇ、０．０２１６ｍｏｌ）を水素化ナトリウム（６０重量％、１．３２ｇ、０．０３３ｍｏｌ）に続いて臭化ベンジル（６．０ｇ、０．０３５ｍｏｌ）で処理して、５．７６ｇ（８９％）の５−アリル−４−（ベンジルオキシ）−６−クロロインダンを無色の油状物として得た。1H NMR(CDCl3)δH 7.40(m, 5H); 7.05(s, 1H); 6.00(m, 1H); 5.00(m, 2H); 4.90(s, 2H); 3.53(dd, 2H); 2.90(m, 4H); 2.05(m, 2H)。
中間体５０： （±）−３−［４−（ベンジルオキシ）−６−クロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル］プロパン−１，２−ジオール
概して中間体２について記載の手順に従って、５−アリル−４−（ベンジルオキシ）−６−クロロインダン（５．７６ｇ、０．０１９３ｍｏｌ）をＡＤ−ｍｉｘ−α（２７．０ｇ）で処理して、５．７６ｇ（９１％）の（±）−３−［４−（ベンジルオキシ）−６−クロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル］プロパン−１，２−ジオールを白色固体として得た。融点101-104℃;C19H21O3Clの理論値: C, 68.57; H, 6.36。測定値： C, 68.24; H, 6.33。
中間体５１： （±）−３−［４−（ベンジルオキシ）−６−クロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル］−２−ヒドロキシプロピル ４−メチルベンゼンスルホナート
概して中間体１８について記載の手順に従って、（±）−３−［４−（ベンジルオキシ）−６−クロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル］プロパン−１，２−ジオール（５．６０ｇ、０．０１６８ｍｏｌ）をピリジン（２００ｍＬ）中のｐ−トルエンスルホニルクロリド（３．７０ｇ、０．０１９４ｍｏｌ）で処理して、６．３０ｇ（７７％）の（±）−３−［４−（ベンジルオキシ）−６−クロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル］−２−ヒドロキシプロピル ４−メチルベンゼンスルホナートを淡黄色油状物として得た。1H NMR(DMSO-d6)δH 7.65(d, 2H); 7.40(m, 7H); 7.05(s, 1H); 5.25(s, 1H); 4.90(s, 2H); 3.80(m, 3H); 2.90(m, 2H); 2.80(m, 3H); 2.65(dd, 1H); 2.40(s, 3H); 2.00(m, 2H)。
中間体５２： （±）−３−（６−クロロ−４−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−２−ヒドロキシプロピル ４−メチルベンゼンスルホナート
概して中間体４について記載の手順に従って、（±）−３−［４−（ベンジルオキシ）−６−クロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル］−２−ヒドロキシプロピル ４−メチルベンゼンスルホナート（６．３０ｇ、０．０１３ｍｏｌ）をパラジウム炭素（５重量％、０．５１ｇ）および塩化水素（３．４ｍＬ、イソプロパノール中４Ｍ）で処理して、４．７ｇ（９１％）の（±）−３−（６−クロロ−４−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−２−ヒドロキシプロピル ４−メチルベンゼンスルホナートを淡黄色固体として得た。融点125-127℃;C19H21ClO5S・0.1H2Oの理論値: C, 57.24; H, 5.36。測定値： C, 56.92; H, 5.23。
中間体５３： （±）−（４−クロロ−３，６，７，８−テトラヒドロ−２Ｈ−インデノ［４，５−ｂ］フラン−２−イル）メチル ４−メチルベンゼンスルホナート
概して中間体５について記載の手順に従って、（±）−３−（６−クロロ−４−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−２−ヒドロキシプロピル ４−メチルベンゼンスルホナート（４．７ｇ、０．０１２ｍｏｌ）をトリフェニルホスフィン（４．６４ｇ、０．０１８ｍｏｌ）およびアゾジカルボン酸ジイソプロピル（３．５７ｇ、０．０１８ｍｏｌ）で処理して、４．０９ｇ（９１％）の（±）−（４−クロロ−３，６，７，８−テトラヒドロ−２Ｈ−インデノ［４，５−ｂ］フラン−２−イル）メチル ４−メチルベンゼンスルホナートを白色固体として得た。融点95-97℃;C19H19ClO4Sの理論値: C, 60.23; H, 5.05。測定値： C, 60.12; H, 4.97。
中間体５４： （±）−ベンジル（４−クロロ−３，６，７，８−テトラヒドロ−２Ｈ−インデノ［４，５−ｂ］フラン−２−イル）メチルカルバメート
概して中間体７について記載の手順に従って、（±）−１−（４−クロロ−３，６，７，８−テトラヒドロ−２Ｈ−インデノ［４，５−ｂ］フラン−２−イル）メタンアミン（１．１１ｇ、４．２７ｍｍｏｌ）をジイソプロピルエチルアミン（１．６５ｇ、１２．８ｍｍｏｌ）に続いてクロロギ酸ベンジル（０．８７ｇ、５．１２ｍｍｏｌ）で処理して、１．５ｇ（９８％）の（±）−ベンジル（４−クロロ−３，６，７，８−テトラヒドロ−２Ｈ−インデノ［４，５−ｂ］フラン−２−イル）メチルカルバメートを白色固体として得た。融点127-130℃;C20H20ClNO3の理論値: C, 67.13; H, 5.63; N, 3.91。測定値： C, 67.03; H, 5.42; N, 3.80。（±）−ベンジル（４−クロロ−３，６，７，８−テトラヒドロ−２Ｈ−インデノ［４，５−ｂ］フラン−２−イル）メチルカルバメートのキラルＨＰＬＣ分離（キラルセルＯＤ、メタノール：水 ９：１）により２つの画分を得た。画分１（Ｒｔ＝１２．７１４分、キラルセルＯＤ、メタノール：水 ９：１）；画分２（Ｒｔ＝１６．６４４分、キラルセルＯＤ、メタノール：水 ９：１）。
中間体５５： （±）−メチル（４−クロロ−３，６，７，８−テトラヒドロ−２Ｈ−インデノ［４，５−ｂ］フラン−２−イル）メチルカルバメート
概して中間体７について記載の手順に従って、（±）−１−（４−クロロ−３，６，７，８−テトラヒドロ−２Ｈ−インデノ［４，５−ｂ］フラン−２−イル）メタンアミン塩酸塩（０．６０ｇ、２．３ｍｍｏｌ）をジイソプロピルエチルアミン（０．８９ｇ、６．９ｍｍｏｌ）およびクロロギ酸メチル（０．４４ｇ、４．６ｍｍｏｌ）で処理して、０．６ｇの（±）−メチル（４−クロロ−３，６，７，８−テトラヒドロ−２Ｈ−インデノ［４，５−ｂ］フラン−２−イル）メチルカルバメートを白色固体として得た。融点139-141℃;C14H16ClNO3の理論値: C, 59.68; H, 5.72; N, 4.97。測定値： C, 58.99; H, 5.72; N, 4.86。
中間体５６： （±）−３−［２−（ベンジルオキシ）−５−クロロ−３−メトキシフェニル］プロパン−１，２−ジオール
概して中間体３８について記載の手順に従って、２−アリル−４−クロロ−６−メトキシフェノール（２０．０ｇ、０．１ｍｏｌ）を水素化ナトリウム（４．７ｇ、０．１１７ｍｏｌ）および臭化ベンジル（２２．３ｇ、０．１３ｍｏｌ）で処理して、２８．０ｇの１−アリル−２−（ベンジルオキシ）−５−クロロ−３−メトキシベンゼンを淡黄色油状物として得た。概して中間体２について記載の手順に従って、そのベンジルエーテルをＡＤ−ｍｉｘ−α（１３２．０ｇ）で処理して、２０．２（６５％）ｇの（±）−３−［２−（ベンジルオキシ）−５−クロロ−３−メトキシフェニル］プロパン−１，２−ジオールを白色固体として得た。融点65-68℃;C17H19ClO4の理論値: C, 63.26; H, 5.93。測定値： C, 75.17; H, 6.31。
中間体５７： （±）−（５−クロロ−７−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル）メチル ４−メチルベンゼンスルホナート
概して中間体１８について記載の手順に従って、（±）−３−［２−（ベンジルオキシ）−５−クロロ−３−メトキシフェニル］プロパン−１，２−ジオール（３２．２８ｇ、０．１ｍｏｌ）をピリジン（１０００ｍＬ）中のｐ−トルエンスルホニルクロリド（２１ｇ、０．１１ｍｏｌ）で処理して、（±）−３−［２−（ベンジルオキシ）−５−クロロ−３−メトキシフェニル］−２−ヒドロキシプロピル ４−メチルベンゼンスルホナートを得た。概して中間体４について記載の手順に従って、そのトシレートをパラジウム炭素（５重量％、２．３２ｇ）および塩化水素（１９ｍＬ、イソプロパノール中４．０Ｍ）で処理して、（±）−３−（５−クロロ−２−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシプロピル ４−メチルベンゼンスルホナートを得た。概して中間体５について記載の手順に従って、そのフェノールをトリフェニルホスフィン（２３．６ｇ、０．０９ｍｏｌ）およびアゾジカルボン酸ジイソプロピル（１８．２ｇ、０．０９ｍｏｌ）で処理して、２８．２ｇ（７６％）の（±）−（５−クロロ−７−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル）メチル ４−メチルベンゼンスルホナートを黄白色固体として得た。融点99-102℃;C17H17ClO5Sの理論値: C, 55.36; H, 4.65。測定値： C, 55.35; H, 4.62。
中間体５８： （±）−（６−アリル−５−クロロ−７−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル）メチル ４−メチルベンゼンスルホナート
（±）−（５−クロロ−７−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル）メチル ４−メチルベンゼンスルホナート（２２．１ｇ、０．０６ｍｏｌ）を臭化水素（酢酸中３０重量％、４００ｍＬ）に続いて炭酸カリウム（４．１５ｇ、０．０３ｍｏｌ）で処理して、（±）−（５−クロロ−７−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル）メチル ４−メチルベンゼンスルホナートを褐色油状物として得た。概して中間体３７について記載の手順に従って、そのフェノールを水素化ナトリウム（３．２ｇ、０．０５３ｍｏｌ）および臭化アリル（６．４ｇ、０．０５３ｍｏｌ）で処理して、（±）−［７−（アリルオキシ）−５−クロロ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］メチル ４−メチルベンゼンスルホナートを得た。概して中間体１について記載の手順に従って、そのアリルエーテルを還流メシチレン（２５０ｍＬ）中で処理して、４．５ｇ（１９％）の（±）−（６−アリル−５−クロロ−７−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル）メチル ４−メチルベンゼンスルホナートを黄白色固体として得た。融点128-131℃;C19H19ClO5Sの理論値: C, 57.79; H, 4.85。測定値： C, 58.28; H, 4.68。
中間体５９： （±）−（５−クロロ−３，６，７，８−テトラヒドロ−２Ｈ−インデノ［４，５−ｂ］フラン−２−イル）メチル ４−メチルベンゼンスルホナート
概して中間体４４について記載の手順に従って、（±）−（６−アリル−５−クロロ−７−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル）メチル ４−メチルベンゼンスルホナート（４．５ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）をジイソプロピルエチルアミン（２．１８ｍＬ、１２．５ｍｍｏｌ）に続いてトリフルオロメタンスルホン酸無水物（２．１１ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）で処理して、４．８ｇ（８１％）の（±）−（６−アリル−５−クロロ−７−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル）メチル ４−メチルベンゼンスルホナートを褐色油状物として得た。概して中間体４５について記載の手順に従って、そのトリフレートを９−ボラビシクロ［３．３．１］ノナン（２５ｍＬ、テトラヒドロフラン中０．５Ｍ）に続いてジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加物（０．３ｇ、０．３７ｍｍｏｌ）およびリン酸カリウム（２．９６ｇ、１３．９ｍｍｏｌ）で処理して、１．４ｇ（４０％）の（±）−（５−クロロ−３，６，７，８−テトラヒドロ−２Ｈ−インデノ［４，５−ｂ］フラン−２−イル）メチル ４−メチルベンゼンスルホナートを白色固体として得た。融点82-84℃;C19H19ClO4Sの理論値: C, 60.23; H, 5.05。測定値： C, 60.59; H, 5.06。
中間体６０： （±）−ベンジル（５−クロロ−３，６，７，８−テトラヒドロ−２Ｈ−インデノ［４，５−ｂ］フラン−２−イル）メチルカルバメート
概して中間体７について記載の手順に従って、（±）−１−（５−クロロ−３，６，７，８−テトラヒドロ−２Ｈ−インデノ［４，５−ｂ］フラン−２−イル）メタンアミン（０．５１ｇ、１．９６ｍｍｏｌ）をジイソプロピルエチルアミン（０．７６ｇ、５．８８ｍｍｏｌ）に続いてクロロギ酸ベンジル（０．５０ｇ、２．９４ｍｍｏｌ）で処理して、０．５８ｇ（８４％）の（±）−ベンジル（５−クロロ−３，６，７，８−テトラヒドロ−２Ｈ−インデノ［４，５−ｂ］フラン−２−イル）メチルカルバメートを白色固体として得た。融点118-121℃;C20H20ClNO3の理論値: C, 67.13; H, 5.63; N, 3.91。測定値： C, 66.95; H, 5.93; N, 3.82。（±）−ベンジル（５−クロロ−３，６，７，８−テトラヒドロ−２Ｈ−インデノ［４，５−ｂ］フラン−２−イル）メチルカルバメートのキラルＨＰＬＣ分離（キラルパックＡＤ、ヘキサン：イソプロパノール ９：１）により２つの画分を得た。画分１（Ｒｔ＝１１．１９１分、キラルパックＡＤ、ヘキサン：イソプロパノール ９：１）；画分２（Ｒｔ＝１２．７３５分、キラルパックＡＤ、ヘキサン：イソプロパノール ９：１）。
実施例１： （±）−１−（３，６，７，８−テトラヒドロ−２Ｈ−インデノ［４，５−ｂ］フラン−２−イル）メタンアミン
テトラヒドロフラン（２５ｍＬ）中の（±）−３，６，７，８−テトラヒドロ−２Ｈ−インデノ［４，５−ｂ］フラン−２−イルメタノール（０．５００ｇ、２．６３ｍｍｏｌ）溶液にトリフェニルホスフィン（１．０３ｇ、３．９４ｍｍｏｌ）、フタルイミド（０．５８ｇ、３．９４ｍｍｏｌ）に続いてアゾジカルボン酸ジエチル（０．６８７ｇ、３．９４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１２時間攪拌した。該反応物に水（５ｍＬ）を加えることによりクエンチし、溶媒を減圧にて除去した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、酢酸エチル：ヘキサン １：３）により精製して、０．６５ｇの（±）−２−（３，６，７，８−テトラヒドロ−２Ｈ−インデノ［４，５−ｂ］フラン−２−イルメチル）−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオンを白色固体として得た（融点１３１〜１３５℃）。その固体をメタノール（１０ｍＬ）に再び溶かし、ヒドラジン一水和物（０．１５３ｇ、３．０６ｍｍｏｌ）を反応混合物に加えた。反応混合物を還流温度で１２時間加熱し、濃塩化水素（１２．１Ｍ、３ｍＬ）を加え、さらに１時間加熱を続けた。反応混合物を室温まで冷却し、水（１５０ｍＬ）および水酸化ナトリウム水溶液（２．５Ｎ、１０ｍＬ）で希釈した。反応混合物を酢酸エチル（２×７５ｍＬ）で抽出し、合した有機層を乾燥させ（硫酸マグネシウム）、溶媒を減圧にて除去した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、１０％水酸化アンモニウム水溶液／メタノール：酢酸エチル １：１９）により精製して、無色の油状物を得た。その油状物をイソプロパノール（１ｍＬ）に再び溶かし、塩化水素（ジエチルエーテル中１．０Ｎ、５ｍＬ）を加えた。得られた沈殿物を濾過し、洗浄し（ジエチルエーテル）、乾燥させて０．４２ｇ（７１％）の（±）−１−（３，６，７，８−テトラヒドロ−２Ｈ−インデノ［４，５−ｂ］フラン−２−イル）メタンアミンを白色固体、塩酸塩として得た。融点＞230℃(dec);C12H15NOHClの理論値: C, 63.85; H, 7.14; N, 6.21。測定値： C, 63.64; H, 7.25; N, 6.02。
実施例２： （＋）−１−（３，６，７，８−テトラヒドロ−２Ｈ−インデノ［４，５−ｂ］フラン−２−イル）メタンアミン
エタノール（２５ｍＬ）中の（±）−ベンジル ３，６，７，８−テトラヒドロ−２Ｈ−インデノ［４，５−ｂ］フラン−２−イルメチルカルバメートのキラルＨＰＬＣ分離（キラルセルＯＪ、イソプロパノール：ヘキサン ７：３）から得られた０．１９０ｇの画分１の溶液にパラジウム炭素（１０重量％、０．０５ｇ）を加え、反応混合物を水素雰囲気（５０ｐｓｉ）下で４時間振盪させた。反応混合物を濾過し（セライト）、溶媒を減圧にて除去して、粗油状物を得た。その油状物をイソプロパノール（１ｍＬ）に再び溶かし、塩化水素（ジエチルエーテル中１．０Ｎ、５ｍＬ）を加えた。得られた沈殿物を濾過し、洗浄して（ジエチルエーテル）、乾燥させて０．１０２ｇ（７６％）の（＋）−１−（３，６，７，８−テトラヒドロ−２Ｈ−インデノ［４，５−ｂ］フラン−２−イル）メタンアミンを白色固体、塩酸塩として得た。［α］２５ Ｄ＝+39.00(メタノール中c 10.0);C12H15NOHClの理論値: C, 63.85; H, 7.14; N, 6.21。測定値： C, 63.87; H, 7.34; N, 6.14。
実施例３： （−）−１−（３，６，７，８−テトラヒドロ−２Ｈ−インデノ［４，５−ｂ］フラン−２−イル）メタンアミン
概して実施例２について記載の手順に従って、（±）−ベンジル ３，６，７，８−テトラヒドロ−２Ｈ−インデノ［４，５−ｂ］フラン−２−イルメチルカルバメートのキラルＨＰＬＣ分離（キラルセルＯＪ、イソプロパノール：ヘキサン ７：３）から得られた０．４１０ｇの画分２をパラジウム炭素（１０重量％、０．０５ｇ）で処理して、０．２３５ｇ（８３％）の（−）−１−（３，６，７，８−テトラヒドロ−２Ｈ−インデノ［４，５−ｂ］フラン−２−イル）メタンアミンを白色固体、塩酸塩として得た。［α］２５ Ｄ＝-39.98(メタノール中c 10.0);C12H15NOHClの理論値: C, 63.85; H, 7.14; N, 6.21。測定値： C, 63.81; H, 7.07; N, 6.14。
実施例４： （±）−１−（２，３，６，７，８，９−ヘキサヒドロナフト［１，２−ｂ］フラン−２−イル）メタンアミン
概して中間体２４について記載の手順に従って、（±）−２，３，６，７，８，９−ヘキサヒドロナフト［１，２−ｂ］フラン−２−イルメチル ４−メチルベンゼンスルホナート（２．０５ｇ、５．７２ｍｍｏｌ）をアジ化ナトリウム（０．９２９ｇ、１４．３０ｍｍｏｌ）で処理して、（±）−２−（アジドメチル）−２，３，６，７，８，９−ヘキサヒドロナフト［１，２−ｂ］フランを得た。概して実施例２について記載の手順に従って、そのアジドをパラジウム炭素（１０重量％、０．０９４ｇ）で処理して、０．９１７ｇ（６７％）の（±）−１−（２，３，６，７，８，９−ヘキサヒドロナフト［１，２−ｂ］フラン−２−イル）メタンアミンを白色固体、塩酸塩として得た。融点＞220℃(dec.);C13H17NOHCl・0.1H2Oの理論値: C, 64.15; H, 7.50; N, 5.75。測定値： C, 64.41; H, 7.64; N, 5.67。
実施例５： （＋）−１−（２，３，６，７，８，９−ヘキサヒドロナフト［１，２−ｂ］フラン−２−イル）メタンアミン
概して実施例２について記載の手順に従って、（±）−ベンジル ２，３，６，７，８，９−ヘキサヒドロナフト［１，２−ｂ］フラン−２−イルメチルカルバメートのキラルＨＰＬＣ分離（キラルセルＯＪ、イソプロパノール：ヘキサン ９：１）から得られた０．２８５ｇの画分１をパラジウム炭素（１０重量％、０．０３ｇ）で処理して、０．０８８ｇ（４３％）の（＋）−１−（３，６，７，８−テトラヒドロ−２Ｈ−インデノ［４，５−ｂ］フラン−２−イル）メタンアミンを白色固体、塩酸塩として得た。［α］２５ Ｄ＝+35.2(メタノール中c 10.0);融点＞220℃(dec); 1H NMR(DMSO-d6)δH 8.12(s, 3H); 6.91(d, 1H); 6.56(d, 1H); 4.96(m, 1H); 3.29(m, 1H); 3.14(m, 1H); 2.95(m, 2H); 2.65(m, 2H); 2.5(m, 2H); 1.70(m, 4H)。
実施例６： （−）−１−（２，３，６，７，８，９−ヘキサヒドロナフト［１，２−ｂ］フラン−２−イル）メタンアミン
概して実施例２について記載の手順に従って、（±）−ベンジル ２，３，６，７，８，９−ヘキサヒドロナフト［１，２−ｂ］フラン−２−イルメチルカルバメートのキラルＨＰＬＣ分離（キラルセルＯＪ、イソプロパノール：ヘキサン ９：１）から得られた０．６５０ｇの画分２をパラジウム炭素（１０重量％、０．０７ｇ）で処理して、０．３２６ｇ（７０％）の（−）−１−（３，６，７，８−テトラヒドロ−２Ｈ−インデノ［４，５−ｂ］フラン−２−イル）メタンアミンを白色固体、塩酸塩として得た。［α］２５ Ｄ＝-37.8(メタノール中c 10.0);融点＞220℃(dec); 1H NMR(DMSO-d6)δH 8.12(s, 3H); 6.91(d, 1H); 6.56(d, 1H); 4.96(m, 1H); 3.29(m, 1H); 3.14(m, 1H); 2.95(m, 2H); 2.65(m, 2H); 2.5(m, 2H); 1.70(m, 4H)。
実施例７： （±）−１−（５−メチル−３，６，７，８−テトラヒドロ−２Ｈ−インデノ［４，５−ｂ］フラン−２−イル）メタンアミン
概して中間体２４について記載の手順に従って、（±）−（５−メチル−３，６，７，８−テトラヒドロ−２Ｈ−インデノ［４，５−ｂ］フラン−２−イル）メチル ４−メチルベンゼンスルホナート（０．８６２ｇ、２．４０ｍｍｏｌ）をアジ化ナトリウム（０．４６９ｇ、７．２１ｍｍｏｌ）で処理して、（±）−（５−メチル−３，６，７，８−テトラヒドロ−２Ｈ−インデノ［４，５−ｂ］フラン−２−イル）メチルアジドを得た。概して実施例２について記載の手順に従って、そのアジドをパラジウム炭素（１０重量％、０．０５５ｇ）で処理して、０．４６０ｇ（８０％）の（±）−１−（５−メチル−３，６，７，８−テトラヒドロ−２Ｈ−インデノ［４，５−ｂ］フラン−２−イル）メタンアミンを白色固体、塩酸塩として得た。融点＞200℃(dec.);C13H17NOHClの理論値: C, 65.13; H, 7.57; N, 5.84。測定値： C, 64.97; H, 7.61; N, 5.67。
実施例８： （＋）−１−（５−メチル−３，６，７，８−テトラヒドロ−２Ｈ−インデノ［４，５−ｂ］フラン−２−イル）メタンアミン
概して実施例２について記載の手順に従って、（＋）−ベンジル（５−メチル−３，６，７，８−テトラヒドロ−２Ｈ−インデノ［４，５−ｂ］フラン−２−イル）メチルカルバメート（０．９３ｇ、２．７４ｍｍｏｌ）をパラジウム炭素（１０％、０．０９３ｇ）で処理して、０．４２７ｇ（６５％）の（＋）−１−（３，６，７，８−テトラヒドロ−２Ｈ−インデノ［４，５−ｂ］フラン−２−イル）メタンアミンを白色固体、塩酸塩として得た。［α］２５ Ｄ＝+48.0(メタノール中c 10.0);融点＞220℃;C13H17NOHCl・0.1H2Oの理論値: C, 64.64; H, 7.59; N, 5.80。測定値： C, 64.63; H, 7.63; N, 5.76。
実施例９： （−）−１−（５−メチル−３，６，７，８−テトラヒドロ−２Ｈ−インデノ［４，５−ｂ］フラン−２−イル）メタンアミン
概して実施例２について記載の手順に従って、（−）−ベンジル（５−メチル−３，６，７，８−テトラヒドロ−２Ｈ−インデノ［４，５−ｂ］フラン−２−イル）メチルカルバメート（１．３９ｇ、４．１２ｍｍｏｌ）をパラジウム炭素（１０重量％、０．１３９ｇ）で処理して、０．８６２ｇ（８７％）の（−）−１−（３，６，７，８−テトラヒドロ−２Ｈ−インデノ［４，５−ｂ］フラン−２−イル）メタンアミンを白色固体、塩酸塩として得た。［α］２５ Ｄ＝+48.6(メタノール中c 10.0);融点＞220℃;C13H17NOHCl・0.1H2Oの理論値: C, 64.64; H, 7.59; N, 5.80。測定値： C, 64.62; H, 7.66; N, 5.77。
実施例１０： （±）−１−（２，３−ジヒドロナフト［１，２−ｂ］フラン−２−イル）メタンアミン
概して実施例２について記載の手順に従って、（±）−２−（アジドメチル）−２，３−ジヒドロナフト［１，２−ｂ］フラン（１．６１ｇ、７．１５ｍｍｏｌ）をパラジウム炭素（１０重量％、０．１６０ｇ）で処理して、１．４８ｇ（８８％）の（±）−１−（２，３−ジヒドロナフト［１，２−ｂ］フラン−２−イル）メタンアミンを白色固体、塩酸塩として得た。融点＞250℃(dec.);C13H13NOHClの理論値: C, 66.24; H, 5.99; N, 5.94。測定値： C, 66.23; H, 6.07; N, 5.77。
実施例１１： （＋）−１−（２，３−ジヒドロナフト［１，２−ｂ］フラン−２−イル）メタンアミン
概して実施例２について記載の手順に従って、（±）−ベンジル ２，３−ジヒドロナフト［１，２−ｂ］フラン−２−イルメチルカルバメートのキラルＨＰＬＣ分離（キラルセルＯＪ、エタノール）から得られた０．８３ｇの画分１をパラジウム炭素（１０重量％、０．０８３ｇ）で処理して０．４５２ｇ（７７％）の（＋）−１−（２，３−ジヒドロナフト［１，２−ｂ］フラン−２−イル）メタンアミンを白色固体、塩酸塩として得た。［α］２５ Ｄ＝+10.85(メタノール中c 9.95);融点＞250℃;の理論値C13H13NOHCl: C, 66.24; H, 5.99; N, 5.94。測定値： C, 66.03; H, 5.95; N, 5.87。
実施例１２： （−）−１−（２，３−ジヒドロナフト［１，２−ｂ］フラン−２−イル）メタンアミン
概して実施例２について記載の手順に従って、（±）−ベンジル ２，３−ジヒドロナフト［１，２−ｂ］フラン−２−イルメチルカルバメートのキラルＨＰＬＣ分離（キラルセルＯＪ、エタノール）から得られた１．２２ｇの画分２をパラジウム炭素（１０重量％、０．１２２ｇ）で処理して、０．４９８ｇ（５８％）の（−）−１−（２，３−ジヒドロナフト［１，２−ｂ］フラン−２−イル）メタンアミンを白色固体、塩酸塩として得た。［α］２５ Ｄ＝-13.23(メタノール中c 9.75);融点＞250℃;C13H13NOHClの理論値: C, 66.24; H, 5.99; N, 5.94。測定値： C, 65.88; H, 5.93; N, 5.86。
実施例１３： （±）−１−（２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロナフト［２，３−ｂ］フラン−２−イル）メタンアミン
概して実施例２について記載の手順に従って、（±）−ベンジル ２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロナフト［２，３−ｂ］フラン−２−イルメチルカルバメート（１．００ｇ、２．９６ｍｍｏｌ）をパラジウム炭素（１０重量％、０．１００ｇ）で処理して、０．６４３ｇ（９１％）の（±）−１−（２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロナフト［２，３−ｂ］フラン−２−イル）メタンアミンを白色固体、塩酸塩として得た。融点＞225℃;C13H17NOHClの理論値: C, 65.13; H, 7.57; N, 5.84。測定値： C, 65.0; H, 7.87; N, 5.77。
実施例１４： （±）−１−（１，２，６，７，８，９−ヘキサヒドロナフト［２，１−ｂ］フラン−２−イル）メタンアミン
概して実施例２について記載の手順に従って、（±）−ベンジル ２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロナフト［２，３−ｂ］フラン−２−イルメチルカルバメートおよび（±）−ベンジル １，２，６，７，８，９−ヘキサヒドロナフト［２，１−ｂ］フラン−２−イルメチルカルバメートのキラルＨＰＬＣ分離（キラルセルＯＪ、エタノール）から得られた（±）−ベンジル １，２，６，７，８，９−ヘキサヒドロナフト［２，１−ｂ］フラン−２−イルメチルカルバメート（１．００ｇ、２．９６ｍｍｏｌ）をパラジウム炭素（１０重量％、０．１００ｇ）で処理して、０．４５５ｇ（６４％）の（±）−１−（１，２，６，７，８，９−ヘキサヒドロナフト［２，１−ｂ］フラン−２−イル）メタンアミンを白色固体、塩酸塩として得た。融点＞225℃;C13H17NOHClの理論値: C, 65.13; H, 7.57; N, 5.84。測定値： C, 64.64; H, 7.68; N, 5.8。
実施例１５： （９−メトキシ−４−オキサテトラシクロ［９．２．１．０２，１０．０３，７］テトラデカ−２，７，９−トリエン−５−イル）メチルアミン
概して中間体２４について記載の手順に従って、［（２Ｒ＊，６Ｒ＊，９Ｓ＊）−５−メトキシ−２，３，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−６，９−メタノナフト［１，２−ｂ］フラン−２−イル］メチル ４−メチルベンゼンスルホナート（１．２ｇ、２．３０ｍｍｏｌ）をアジ化ナトリウム（０．７８ｇ、１１．９９ｍｍｏｌ）で処理して、（２Ｒ＊，６Ｒ＊，９Ｓ＊）−２−（アジドメチル）−５−メトキシ−２，３，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−６，９−メタノナフト［１，２−ｂ］フランを得た。概して実施例２について記載の手順に従って、そのアジドをパラジウム炭素（１０重量％、０．１０ｇ）で処理して、０．４５ｇ（５３％）の（９−メトキシ−４−オキサテトラシクロ［９．２．１．０２，１０．０３，７］テトラデカ−２，７，９−トリエン−５−イル）メチルアミンを白色固体、塩酸塩として得た。融点＞200℃(dec);C16H21NO2HClの理論値: C, 63.94; H, 7.15; N, 4.97。測定値： C, 64.68; H, 7.63; N, 4.5。（９−メトキシ−４−オキサテトラシクロ［９．２．１．０２，１０．０３，７］テトラデカ−２，７，９−トリエン−５−イル）メチルアミンの立体異性体の分離により＞９９％の光学純度を有する化合物を得た。
実施例１６
（９−メトキシ−４−オキサテトラシクロ［９．２．１．０２，１０．０３，７］テトラデカ−２，７，９−トリエン−５−イル）メチルアミンのジアステレオノマーを白色固体、塩酸塩として得た。［α］２５ Ｄ＝+77.00(メタノール中c 10.00);融点＞180℃(dec);C15H19NO2HClの理論値: C, 63.94; H,7.15; N, 4.97。測定値： C, 63.54; H, 7.21; N, 4.95。
実施例１７
（９−メトキシ−４−オキサテトラシクロ［９．２．１．０２，１０．０３，７］テトラデカ−２，７，９−トリエン−５−イル）メチルアミンのジアステレオノマーを白色固体、塩酸塩として得た。［α］２５ Ｄ＝-74.5(メタノール中c 10.00);融点＞150℃(dec);C15H19NO2HCl・0.1H2Oの理論値: C, 63.53; H, 7.18; N, 4.94。測定値： C, 63.28; H, 7.07; N, 4.58。
実施例１８
（９−メトキシ−４−オキサテトラシクロ［９．２．１．０２，１０．０３，７］テトラデカ−２，７，９−トリエン−５−イル）メチルアミンのジアステレオノマーを白色固体、塩酸塩として得た。［α］２５ Ｄ＝+7.3(メタノール中c 8.91);融点＞150℃(dec);C15H19NO2HCl・0.2H2Oの理論値: C, 63.13; H, 7.21; N, 4.91。測定値： C, 62.87; H, 6.93; N, 4.69。
実施例１９： （±）−１−（５−メトキシ−２，３，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−６，９−エタノナフト［１，２−ｂ］フラン−２−イル）メタンアミン
概して中間体２４について記載の手順に従って、（±）−（５−メトキシ−２，３，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−６，９−エタノナフト［１，２−ｂ］フラン−２−イル）メチル ４−メチルベンゼンスルホナート（５．４５ｇ、１３．１ｍｍｏｌ）をアジ化ナトリウム（３．４１９ｇ、５２．６ｍｍｏｌ）で処理して、（±）−２−（アジドメチル）−５−メトキシ−２，３，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−６，９−エタノナフト［１，２−ｂ］フランを得た。概して実施例２について記載の手順に従って、そのアジドをパラジウム炭素（１０重量％、０．３５０ｇ）で処理して、２．８８ｇ（７４％）の（±）−１−（５−メトキシ−２，３，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−６，９−エタノナフト［１，２−ｂ］フラン−２−イル）メタンアミンを白色固体、塩酸塩として得た。融点＞210℃;C16H21NO2HClの理論値: C, 64.97; H, 7.5; N, 4.74。測定値： C, 64.71; H, 7.69; N, 4.54。
実施例２０： （＋）−１−（５−メトキシ−２，３，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−６，９−エタノナフト［１，２−ｂ］フラン−２−イル）メタンアミン
概して中間体７について記載の手順に従って、（±）−１−（５−メトキシ−２，３，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−６，９−エタノナフト［１，２−ｂ］フラン−２−イル）メタンアミン（２．５ｇ、８．４５ｍｍｏｌ）をジイソプロピルエチルアミン（２．７３ｇ、２１．１２ｍｍｏｌ）に続いてクロロギ酸ベンジル（１．７３ｇ、１０．１４ｍｍｏｌ）で処理して、３．０８ｇ（９３％）の（±）−ベンジル（５−メトキシ−２，３，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−６，９−エタノナフト［１，２−ｂ］フラン−２−イル）メチルカルバメートを無色の油状物として得た。（±）−ベンジル（５−メトキシ−２，３，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−６，９−エタノナフト［１，２−ｂ］フラン−２−イル）メチルカルバメートのキラルＨＰＬＣ分離（キラルセルＯＪ、メタノール）により２つの画分を得た。画分１（Ｒｔ＝１３．２５２分、キラルセルＯＪ、メタノール）；画分２（Ｒｔ＝１８．１９６分、キラルセルＯＪ、メタノール）を得た。概して実施例２について記載の手順に従って、（±）−ベンジル（５−メトキシ−２，３，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−６，９−エタノナフト［１，２−ｂ］フラン−２−イル）メチルカルバメートのキラルＨＰＬＣ分離（キラルセルＯＪ、メタノール）から得られた０．４６０ｇの画分１をパラジウム炭素（１０重量％、０．０５ｇ）で処理して、０．３０４ｇ（８８％）の（＋）−１−（５−メトキシ−２，３，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−６，９−エタノナフト［１，２−ｂ］フラン−２−イル）メタンアミンを白色固体、塩酸塩として得た。［α］２５ Ｄ＝+40.03(メタノール中c 9.99);融点＞220℃;C16H21NO2HClの理論値: C, 64.97; H, 7.5; N, 4.74。測定値： C, 64.62; H, 7.79; N, 4.54。
実施例２１： （−）−１−（５−メトキシ−２，３，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−６，９−エタノナフト［１，２−ｂ］フラン−２−イル）メタンアミン
概して実施例２について記載の手順に従って、（±）−ベンジル（５−メトキシ−２，３，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−６，９−エタノナフト［１，２−ｂ］フラン−２−イル）メチルカルバメートのキラルＨＰＬＣ分離（キラルセルＯＪ、メタノール）から得られた１．９１ｇの画分２をパラジウム炭素（１０重量％、０．２０ｇ）で処理して、１．１８ｇ（８２％）の（−）−１−（５−メトキシ−２，３，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−６，９−エタノナフト［１，２−ｂ］フラン−２−イル）メタンアミンを白色固体、塩酸塩として得た。［α］２５ Ｄ＝-40.98(メタノール中c 10.01);融点＞220℃;C16H21NO2HClの理論値: C, 64.97; H, 7.5; N, 4.74。測定値： C, 64.61; H, 7.56; N, 4.53。
実施例２２： （２Ｒ＊）−１−［（２Ｒ＊）−３，６，７，８−テトラヒドロ−２Ｈ−インデノ［４，５−ｂ］フラン−２−イル］エチルアミン
０℃に冷却したトルエン（５００ｍＬ）中のインダン−４−オール（６．７１ｇ、５０．００ｍｍｏｌ）溶液にトリフェニルホスフィン（１４．４３ｇ、５５．００ｍｍｏｌ）を加え、続いてアゾジカルボン酸ジエチル（９．５８ｇ、５５．００ｍｍｏｌ）、そして最後に３−ブテン−２−オール（３．９７ｇ、５５．００ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で３時間攪拌した。反応混合物に水（１０ｍＬ）を加えることによりクエンチし、溶媒を減圧にて除去して、粗固体を得た。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、酢酸エチル：ヘキサン １：９９）により精製して、（±）−４−［（１−メチルプロプ−２−エニル）オキシ］インダンを得た。概して中間体１について記載の手順に従って、アリルエーテルを還流メシチレン中で処理して、５−［（２Ｅ）−ブト−２−エニル］インダン−４−オールを得た。０℃に冷却したジクロロメタン（４００ｍＬ）中のオレフィン（７．７４ｇ、４１．１ｍｍｏｌ）溶液に３−クロロペルオキシ安息香酸（２５．３４ｇ、０．１０３ｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で４時間攪拌した。溶媒を減圧にて除去し、残渣をメタノール（４００ｍＬ）に再び溶かした。炭酸カリウム（２８．４２ｇ、０．２０６ｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１時間攪拌した。溶媒を減圧にて除去し、残渣を酢酸エチル（２５０ｍＬ）と水（５００ｍＬ）の間に分配した。水層を酢酸エチル（２５０ｍＬ）で抽出し、合した有機層を水（２×２５０ｍＬ）、飽和塩化ナトリウム水溶液（２００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、溶媒を減圧にて除去して、粗油状物を得た。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、酢酸エチル：ヘキサン ２：３）により精製して、（２Ｓ＊）−１−［（２Ｒ＊）−３，６，７，８−テトラヒドロ−２Ｈ−インデノ［４，５−ｂ］フラン−２−イル］エチルアミンを得た。概して中間体１８について記載の手順に従って、そのアルコール（３．０５ｇ、１４．９３ｍｍｏｌ）をピリジン（１５０ｍＬ）中のｐ−トルエンスルホニルクロリド（４．２７ｇ、２２．４０ｍｍｏｌ）で処理して、（１Ｓ＊）−１−メチル−２−［（２Ｒ＊）−３，６，７，８−テトラヒドロ−２Ｈ−インデノ［４，５−ｂ］フラン−２−イル］エチル ４−メチルベンゼンスルホナートを得た。概して中間体２４について記載の手順に従って、そのトシレート（４．５５ｇ、１２．７ｍｍｏｌ）をアジ化ナトリウム（３．３０ｇ、５０．８ｍｍｏｌ）で処理して、（２Ｒ＊）−２−［（２Ｓ＊）−２−アジドプロピル］−３，６，７，８−テトラヒドロ−２Ｈ−インデノ［４，５−ｂ］フランを得た。概して実施例２について記載の手順に従って、そのアジドをパラジウム炭素（１０重量％、０．２９０ｇ）で処理して、２．２９ｇ（７５％）の（２Ｒ＊）−１−［（２Ｒ＊）−３，６，７，８−テトラヒドロ−２Ｈ−インデノ［４，５−ｂ］フラン−２−イル］エチルアミンを白色固体、塩酸塩として得た。融点＞250℃;C13H17NOHClの理論値: C, 65.13; H, 7.57; N, 5.84。測定値： C, 65.16; H, 7.69; N, 5.63。
実施例２３： （±）−１−（５−クロロ−２，３−ジヒドロナフト［１，２−ｂ］フラン−２−イル）メタンアミン
概して中間体４について記載の手順に従って、（±）−３−［１−（ベンジルオキシ）−４−クロロ−２−ナフチル］−２−ヒドロキシプロピル ４−メチルベンゼンスルホナート（４．６ｇ、９．２６ｍｍｏｌ）をパラジウム炭素（５重量％、０．５０ｇ）およびイソプロパノール（４．０Ｍ、４．０ｍＬ）中の塩化水素で処理して、（±）−３−（４−クロロ−１−ヒドロキシ−２−ナフチル）−２−ヒドロキシプロピル ４−メチルベンゼンスルホナートを得た。概して中間体５について記載の手順に従って、そのフェノールをトリフェニルホスフィン（３．５ｇ、１３．３ｍｍｏｌ）に続いてアゾジカルボン酸ジイソプロピル（２．６９ｇ、１３．３ｍｍｏｌ）で処理して、（±）−（５−クロロ−２，３−ジヒドロナフト［１，２−ｂ］フラン−２−イル）メチル ４−メチルベンゼンスルホナートを無色の油状物として得た。概して中間体２４について記載の手順に従って、そのトシレートをアジ化ナトリウム（１．１ｇ、１６．４ｍｍｏｌ）で処理して、（±）−（５−クロロ−２，３−ジヒドロナフト［１，２−ｂ］フラン−２−イル）メチルアジドを薄茶色油状物として得た。概して実施例２について記載の手順に従って、そのアジドを硫化白金炭素（sulfided platinum on carbon）（５重量％、０．１５ｇ）で処理して、１．０７ｇ（４３％）の（±）−１−（５−クロロ−２，３−ジヒドロナフト［１，２−ｂ］フラン−２−イル）メタンアミンを白色固体、塩酸塩として得た。融点269-271℃;C13H12ClNOHCl・0.8 H2Oの理論値: C, 54.87; H, 5.17; N, 4.92。測定値： C, 54.68; H, 4.78; N, 4.79。
実施例２４： （±）−１−（５−クロロ−２，３−ジヒドロナフト［１，２−ｂ］フラン−２−イル）−Ｎ−メチルメタンアミン
テトラヒドロフラン（４５ｍＬ）中の水素化アルミニウムリチウム（９５重量％、０．４５ｇ、１１．２５ｍｍｏｌ）懸濁液に（±）−メチル（５−クロロ−２，３−ジヒドロナフト［１，２−ｂ］フラン−２−イル）メチルカルバメート（１．１６ｇ、３．９８ｍｍｏｌ）を加え、得られた反応混合物を室温で４０時間攪拌した。反応混合物をテトラヒドロフラン（１５０ｍＬ）で希釈し、飽和塩化アンモニウム（５０ｍＬ）でクエンチし、有機層を分離し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）、飽和塩化ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、溶媒を減圧にて除去して、粗油状物を得た。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、メタノール：ジクロロメタン １：３９）により精製して、淡褐色油状物を得た。その油状物をテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）に再び溶かし、塩化水素水溶液（１．０Ｎ、１ｍＬ）を加えた。得られた沈殿物を濾過し、洗浄して（ジエチルエーテル）、乾燥させて、０．２３ｇ（２０％）の（±）−１−（５−クロロ−２，３−ジヒドロナフト［１，２−ｂ］フラン−２−イル）−Ｎ−メチルメタンアミンを白色固体、塩酸塩として得た。融点224-226℃;C14H14ClNOHCl・0.1 H2Oの理論値: C, 58.80; H, 5.36; N, 4.90。測定値： C, 58.65; H, 5.30; N, 4.84。
実施例２５： （±）−１−（４−クロロ−３，６，７，８−テトラヒドロ−２Ｈ−インデノ［４，５−ｂ］フラン−２−イル）メタンアミン
概して中間体２４について記載の手順に従って、（±）−（４−クロロ−３，６，７，８−テトラヒドロ−２Ｈ−インデノ［４，５−ｂ］フラン−２−イル）メチル ４−メチルベンゼンスルホナート（４．０ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）をアジ化ナトリウム（２．７５ｇ、４２．２ｍｍｏｌ）で処理して、（±）−（４−クロロ−３，６，７，８−テトラヒドロ−２Ｈ−インデノ［４，５−ｂ］フラン−２−イル）メチルアジドを得た。概して実施例２について記載の手順に従って、そのアジドを硫化白金炭素（５重量％、０．６３ｇ）に続いて塩化水素（３ｍＬ、イソプロパノール中４Ｍ）で処理して、２．１ｇ（７６％）の（±）−１−（４−クロロ−３，６，７，８−テトラヒドロ−２Ｈ−インデノ［４，５−ｂ］フラン−２−イル）メタンアミンを白色固体、塩酸塩として得た。融点251-254℃;C12H14ClNOHClの理論値: C, 55.40; H, 5.81; N, 5.38。測定値： C, 55.10; H, 5.68; N, 5.29。
実施例２６： （−）−１−（４−クロロ−３，６，７，８−テトラヒドロ−２Ｈ−インデノ［４，５−ｂ］フラン−２−イル）メタンアミン
概して実施例２について記載の手順に従って、（±）−ベンジル（４−クロロ−３，６，７，８−テトラヒドロ−２Ｈ−インデノ［４，５−ｂ］フラン−２−イル）メチルカルバメートのキラルＨＰＬＣ分離（キラルセルＯＤ、メタノール：水 ９：１）から得られた０．３４ｇの画分１をパラジウム炭素（５重量％、０．１３ｇ）および塩化水素（イソプロパノール中４．０Ｍ、０．７ｍＬ）で処理して、０．２３ｇ（９３％）の（−）−１−（４−クロロ−３，６，７，８−テトラヒドロ−２Ｈ−インデノ［４，５−ｂ］フラン−２−イル）メタンアミンを白色固体、塩酸塩として得た。融点265-268℃; ［α］２５ Ｄ＝-51.96(メタノール中c 10);C12H14ClNOHCl.0.5 H2Oの理論値: C, 53.55; H, 5.99; N, 5.20。測定値： C, 53.50; H, 5.59; N, 4.99。
実施例２７： （＋）−１−（４−クロロ−３，６，７，８−テトラヒドロ−２Ｈ−インデノ［４，５−ｂ］フラン−２−イル）メタンアミン
概して実施例２について記載の手順に従って、（±）−ベンジル（４−クロロ−３，６，７，８−テトラヒドロ−２Ｈ−インデノ［４，５−ｂ］フラン−２−イル）メチルカルバメートのキラルＨＰＬＣ分離（キラルセルＯＤ， メタノール：水 ９：１）から得られた０．２６ｇの画分２をパラジウム炭素（５重量％、０．１０ｇ）および塩化水素（イソプロパノール中４．０Ｍ、０．７ｍＬ）で処理して、０．１８ｇ（９５％）の（＋）−１−（４−クロロ−３，６，７，８−テトラヒドロ−２Ｈ−インデノ［４，５−ｂ］フラン−２−イル）メタンアミンを白色固体、塩酸塩として得た。融点265-268℃; ［α］２５ Ｄ＝+54.02°(メタノール中c 10);C12H14ClNOHCl.0.5 H2Oの理論値: C, 53.55; H, 5.99; N, 5.20。測定値： C, 53.27; H, 5.54; N, 5.01。
実施例２８： （±）−１−（４−クロロ−３，６，７，８−テトラヒドロ−２Ｈ−インデノ［４，５−ｂ］フラン−２−イル）−Ｎ−メチルメタンアミン
概して実施例２４について記載の手順に従って、（±）−メチル（４−クロロ−３，６，７，８−テトラヒドロ−２Ｈ−インデノ［４，５−ｂ］フラン−２−イル）メチルカルバメート（０．６０ｇ、２．１２ｍｍｏｌ）を水素化アルミニウムリチウム（９５重量％、０．３５ｇ、８．７５ｍｍｏｌ）で処理して、０．１５ｇ（３０％）の（±）−１−（４−クロロ−３，６，７，８−テトラヒドロ−２Ｈ−インデノ［４，５−ｂ］フラン−２−イル）−Ｎ−メチルメタンアミンを白色固体として得た。融点58-60℃;C13H16ClNOの理論値: C, 65.68; H, 6.78; N, 5.89。測定値： C, 65.31; H, 6.79; N, 5.52。
実施例２９： （±）−１−（５−クロロ−３，６，７，８−テトラヒドロ−２Ｈ−インデノ［４，５−ｂ］フラン−２−イル）メタンアミン
概して中間体２４について記載の手順に従って、（±）−（５−クロロ−３，６，７，８−テトラヒドロ−２Ｈ−インデノ［４，５−ｂ］フラン−２−イル）メチル ４−メチルベンゼンスルホナート（１．４ｇ、３．７０ｍｍｏｌ）をアジ化ナトリウム（０．９６ｇ、１４．７８ｍｍｏｌ）で処理して、（±）−（５−クロロ−３，６，７，８−テトラヒドロ−２Ｈ−インデノ［４，５−ｂ］フラン−２−イル）メチルアジドを粗油状物として得た。概して実施例２について記載の手順に従って、そのアジドを硫化白金炭素（５重量％、０．１５ｇ）で処理して、０．７４ｇ（７７％）の（±）−１−（５−クロロ−３，６，７，８−テトラヒドロ−２Ｈ−インデノ［４，５−ｂ］フラン−２−イル）メタンアミンを白色固体、塩酸塩として得た。融点270℃(dec);C12H14ClNOHClの理論値: C, 55.4; H, 5.81; N, 5.38。測定値： C, 55.4; H, 5.8; N, 4.91。
実施例３０： （−）−１−（５−クロロ−３，６，７，８−テトラヒドロ−２Ｈ−インデノ［４，５−ｂ］フラン−２−イル）メタンアミン
（±）−ベンジル（５−クロロ−３，６，７，８−テトラヒドロ−２Ｈ−インデノ［４，５−ｂ］フラン−２−イル）メチルカルバメートのキラルＨＰＬＣ分離（キラルパックＡＤ、ヘキサン：イソプロパノール ９：１）から得られた０．３ｇの画分１に臭化水素（酢酸中３０重量％、７ｍＬ）を加え、反応混合物を１時間攪拌した。反応混合物をジエチルエーテル（２０ｍＬ）で希釈し、得られた沈殿物を濾過し、洗浄して（ジエチルエーテル）、乾燥させて０．１９２ｇ（７６％）の（−）−１−（５−クロロ−３，６，７，８−テトラヒドロ−２Ｈ−インデノ［４，５−ｂ］フラン−２−イル）メタンアミンを白色固体、臭化水素酸塩として得た。融点＞330℃; ［α］２５ Ｄ＝-43.5°(メタノール中c 10);C12H14ClNOHBrの理論値: C, 47.32; H, 4.96; N, 4.6。測定値： C, 46.97; H, 4.76; N, 4.5。
実施例３１： （＋）−１−（５−クロロ−３，６，７，８−テトラヒドロ−２Ｈ−インデノ［４，５−ｂ］フラン−２−イル）メタンアミン
概して実施例３０について記載の手順に従って、（±）−ベンジル（５−クロロ−３，６，７，８−テトラヒドロ−２Ｈ−インデノ［４，５−ｂ］フラン−２−イル）メチルカルバメートのキラルＨＰＬＣ分離（キラルパックＡＤ、ヘキサン：イソプロパノール ９：１）から得られた０．１２ｇの画分２を臭化水素（酢酸中３０重量％、７ｍＬ）で処理して、０．０６６ｇ（６４％）の（＋）−１−（５−クロロ−３，６，７，８−テトラヒドロ−２Ｈ−インデノ［４，５−ｂ］フラン−２−イル）メタンアミンを白色固体、臭化水素酸塩として得た。融点＞330℃; ［α］２５ Ｄ＝+42.9°(メタノール中c 10);C12H14ClNOHBrの理論値: C, 47.32; H, 4.96; N, 4.6。測定値： C, 46.98; H, 4.77; N, 4.55。
実施例３２：式１の結合親和性およびアゴニスト活性の決定
５ＨＴ２Ｃアゴニストおよび部分的なアゴニストとして作用する本発明化合物の能力を、種々の標準的な薬理試験手順を用いて確立し、用いた手順および得られた結果を以下に示す。試験手順において、５−ＨＴは５−ヒドロキシトリプタミン、ｍＣＰＰはメタ−シクロロフェニルピペラジン、ＤＯＩは１−（２，５−ジメトキシ−４−ヨードフェニル）イソプロピルアミンを表す。
５−ＨＴ２Ｃ受容体に対する種々の式１の化合物の親和性を評価するために、ヒト５−ヒドロキシトリプタミン−２Ｃ（ｈ５−ＨＴ２Ｃ）受容体を発現するｃＤＮＡを用いてトランスフェクトされたＣＨＯ（チャーイニーズハムスター卵巣）細胞系を、胎児ウシ血清、グルタミンおよびマーカーとして、グアニンホスホリボシルトランスフェラーゼ（ＧＴＰ）とヒポキサンチンチミジン（ＨＴ）を含むＤＭＥＭ（ダルベッコ改変イーグル培地）中で維持した。この細胞を、培地を途中で交換し、分割して大きい培養皿で密集するまで増殖させた。密集すると、細胞をスクラップして回収した。回収した細胞を半分量の新鮮な生理学的リン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）溶液中に懸濁し、低速（９００×ｇ）で遠心分離した。この操作をもう一度繰り返した。次いで、集められた細胞を、１０倍量の５０ｍＭ トリスＨＣｌ、ｐＨ７．４および０．５ｍＭ ＥＤＴＡ中で１５秒間、セッティング７番のポリトロンを用いてホモジナイズした。このホモジネートを９００×ｇで１５分間遠心して核粒子や他の細胞の残骸を取り除いた。ペレットを廃棄し、上澄みを４０，０００×ｇで３０分間遠心した。この結果得られたペレットを少量のトリスＨＣｌ緩衝液に再懸濁し、組織蛋白質含有物を１０〜２５マイクロリッター（μＬ）にて決定した。ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）を、ローリーらの方法（J. Biol. Chem., 193:265 (1951）のによる蛋白質決定の標準物質として用いた。懸濁された細胞膜の容量を、懸濁液の組織蛋白質濃度が１〜２ｍｇ／ｍｌとなるように０．１％アスコルビン酸、１０ｍＭパルギリンおよび４ｍＭ ＣａＣｌ２を含む５０ｍＭトリスＨＣｌ緩衝を用いて調節した。調製した膜懸濁液（数倍に濃縮されている）を１ｍｌ容量に小分けにして、次の結合測定に使用するまで−７０℃で保存した。
結合測定は、９６ウェルのマイクロタイタープレート形式で総量２００μＬにて実施した。各ウェルに、４ｍＭ ＣａＣｌ２；２０μＬの［１２５Ｉ］ＤＯＩ（S.A., 2200 Ci/mmol, NEN Life Science）を含む５０ｍＭトリスＨＣｌ緩衝液（ｐＨ７．４）で作製されたインキュベーション緩衝液６０μＬを添加した。
［１２５Ｉ］ＤＯＩの濃度を増加させる飽和結合により、ヒト・セロトニン５−ＨＴ２Ｃ受容体における［１２５Ｉ］ＤＯＩの解離定数・ＫＤは０．４ｎＭであった。受容体蛋白質５０μｇを含む組織懸濁液１００μＬを最終的に加えることで、この反応を開始させた。非特異結合を、２０μＬ容量中に添加された１μＭの非標識ＤＯＩの存在下で測定した。試験化合物を２０μＬ中に添加した。その混合液を室温で６０分間インキュベートした。インキュベーションは素早く濾過することで停止させた。結合したリガンド−受容体複合体を、パッカード・フィルターメート（登録商標）１９６ハーベスターを用いる９６ウェル・ユニフィルターにて濾過した。そのフィルターディスクに捕捉された結合複合体を真空オーブンで６０℃にまで加熱して乾燥させ、放射能を、６個の（６）フォトマルチプライアー検出器を備えたパッカード・トップカウント（登録商標）にて４０μＬマイクロシント−２０シンチラントを用いて液体シンチレーションにより測定した。
特異的結合は、１μＭの非標識ＤＯＩの存在下での結合量よりも小さい総結合放射能として定義される。種々の濃度の検査薬物が存在する中での結合を、薬物が存在しない中での特異的な結合のパーセントとして表する。次に、これらの結果をログ％結合に対する試験薬物のログ濃度としてプロットする。データポイントの非線形回帰分析により、９５％密集度制限での試験化合物のＩＣ５０およびＫｉ値の両方が得られる。別法として、直線回帰線の減衰データポイントをプロットし、そこからＩＣ５０値をその曲線から読み取ることができ、Ｋｉ値は以下の方程式を解くことにより決定することができる：
Figure 2007509167
 ［式中、Ｌは用いた放射能リガンドの濃度であり、ＫＤは受容体に対するリガンドの解離定数であり、両方ともｎＭで表される］。
以下のＫｉの（９５％信頼区間）が種々の参照化合物に対して得られる。
Figure 2007509167
式１の化合物の脳５−ＨＴ２Ｃでのアゴニスト応答を生ずる能力を、以下の手順を用いてカルシウム流動におけるその影響を決定することで評価した：ヒト５−ＨＴ２Ｃ受容体を安定に発現するＣＨＯ細胞を、１０％胎児ウシ血清および非必須アミノ酸を含むダルベッコ改変イーグル培地（ＤＭＥＭ）中にて培養した。５ＨＴ２Ｃ受容体刺激によるカルシウム流動の評価を行う２４時間前に、細胞を９６ウェルの透明底の黒色ウェルに４０Ｋ細胞／ウェルの密度で撒いた。カルシウム研究のために、３７℃のハンク緩衝食塩水（ＨＢＳ）中で６０分間、細胞にカルシウム指示薬である色素フルオ−３−ＡＭを付加した。細胞を室温のＨＢＳで洗浄し、カルシウムイメージを取得するためにフルオロメトリック・イメージング・プレートリーダー（FLIPR, Molecular Devices, Sunnyvale, CA）に移した。４８８ｎｍの励起はアルゴンイオンレーザーを用いて行い、５１０−５６０ｎｍの発光フィルターを用いた。蛍光イメージおよび相対強度を１秒間隔で取得し、ＦＬＩＰＲの内部液体モジュールを用いて１０回の基底線測定を行った後に、アゴニストを添加して細胞を刺激した。蛍光のカウントが増加するのに対応して、細胞内カルシウムが増加する。
アゴニストの薬理を評価するために、種々のアゴニスト濃度存在下でのカルシウム変化は、生の蛍光カウントデータの最大値から最小値を差し引いて決定した。次に、カルシウム変化は、５−ＨＴの最大有効濃度を用いて観察された応答のパーセンテージとして表され、ＥＣ５０値は、４つのパラメーターの理論式を用いて、ログ−濃度％最大５−ＨＴ応答曲線を非線形回帰分析して評価した。
以下のＥＣ５０が種々の参照化合物について得られた。
Figure 2007509167
上記段落に記載の標準的な実験試験手法の結果を以下に示す：
Figure 2007509167
本明細書中で引用または掲載した特許、特許出願および刊行物の全ての内容は、それぞれ出典明示により本明細書の一部とする。

Claims (24)

  1. 式（１）の化合物：
    Figure 2007509167
     式（１）
    ［式中
    ＲおよびＲ’は、独立して、水素、１〜６個の炭素原子を有するアルキル、３〜６個の炭素原子を有するシクロアルキルまたはシクロアルキル環中に３〜６個の炭素を有する４〜１２個の炭素原子のアルキルシクロアルキルであり；
    別に、ＲおよびＲ’は、それらが結合している窒素と一緒になって２〜５個の炭素原子を含む環を形成してもよく、ここで、その環炭素原子の１つが窒素、硫黄または酸素により置換されていてもよく；
    Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、水素、１〜６個の炭素原子を有するアルキル、３〜６個の炭素原子を有するシクロアルキルまたは１〜６個の炭素原子を有するペルフルオロアルキルであり；
    Ｒ３ａおよびＲ３ｂは、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、１〜６個の炭素原子を有するアルキル、１〜６個の炭素原子を有するペルフルオロアルキル、１〜６個の炭素原子を有するアルコキシまたは１〜６個の炭素原子を有するペルフルオロアルコキシであり；
    Ｒ４とＲ５またはＲ５とＲ６またはＲ６とＲ７から選択される２つの隣接置換基は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、３〜８個の炭素原子を有する単環式シクロアルキル、５〜１０個の炭素原子を有する架橋シクロアルキル、それぞれ独立して窒素、酸素もしくは硫黄から選択される１〜３個のヘテロ原子を有する３〜８員ヘテロシクロアルキル、５〜１０個の炭素原子を有するアリール、またはそれぞれ独立して窒素、酸素もしくは硫黄から選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリールから選択される環部分を形成し、ここで、単環式シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環部分は、単一の炭素原子において、３〜５個の炭素原子を有するシクロアルキルまたはそれぞれ独立して窒素、酸素もしくは硫黄から選択される１個または２個のヘテロ原子を含む３〜５員ヘテロシクロアルキルで置換されてスピロ環基を形成してもよく；
    残りのＲ４〜Ｒ７置換基は、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、カルボキシル、１〜８個の炭素原子を有するアルキル、１〜６個の炭素原子を有するペルフルオロアルキル、１〜６個の炭素原子を有するアルコキシ、１〜６個の炭素原子を有するペルフルオロアルコキシ、５〜１０個の炭素原子を有するアリール、５〜１０個の炭素原子を有するアリールオキシ、それぞれ独立して窒素、酸素もしくは硫黄から選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリール、２〜８個の炭素原子を有するアルケニル、２〜６個の炭素原子を有するアルカノイル、２〜６個の炭素原子を有するアルカノイルオキシ、２〜６個の炭素原子を有するカルボアルコキシ、カルボキサミド、２〜６個の炭素原子を有するアルカンアミド、１〜６個の炭素原子を有するアルカンスルホンアミド、アミノ、１〜６個の炭素原子を有するモノアルキルアミノ、アルキル部分につき１〜６個の炭素原子を有するジアルキルアミノ、３〜８個の炭素原子を有するシクロアルキル、またはそれぞれ独立して窒素、酸素もしくは硫黄から選択される１〜３個のヘテロ原子を有する３〜８員ヘテロシクロアルキルであり；および
    ｎは、１、２または３である；
    （ここに、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル基のいずれも飽和または一部飽和であり、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル基のいずれも、ハロゲン、ヒドロキシル、１〜６個の炭素原子を有するアルキル、１〜６個の炭素原子を有するペルフルオロアルキル、１〜６個の炭素原子を有するアルコキシまたは１〜６個の炭素原子を有するペルフルオロアルコキシから独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよい）］
    または医薬上許容されるその塩。
  2. Ｒ’が水素であり、Ｒ、Ｒ１およびＲ２は、独立して、水素、１〜６個の炭素原子を有するアルキルまたは１〜６個の炭素原子を有するペルフルオロアルキルであるところの、請求項１記載の化合物。
  3. Ｒ、Ｒ’、Ｒ１およびＲ２が、それぞれ独立して水素および１〜６個の炭素原子を有するアルキルから選択されるところの、請求項１記載の化合物。
  4. Ｒ、Ｒ’、Ｒ１およびＲ２が、それぞれ水素であるところの、請求項１記載の化合物。
  5. Ｒ３ａおよびＲ３ｂが、それぞれ水素および１〜６個の炭素原子を有するアルキルから選択されるところの、請求項１〜４のいずれかに記載の化合物。
  6. 残りのＲ４〜Ｒ７置換基がそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、１〜８個の炭素原子を有するアルキル、１〜６個の炭素原子を有するアルコキシ、５〜１０個の炭素原子を有するアリールオキシ、３〜８個の炭素原子を有するシクロアルキル、それぞれ独立して窒素、酸素もしくは硫黄から選択される１〜３個のヘテロ原子を有する３〜８員ヘテロシクロアルキル、５〜１０個の炭素原子を有するアリール、またはそれぞれ独立して窒素、酸素もしくは硫黄から選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリールであるところの、請求項１〜５のいずれかに記載の化合物。
  7. Ｒ４およびＲ５が、独立して、水素、ハロゲン、１〜８個の炭素原子を有するアルキルまたは１〜６個の炭素原子を有するアルコキシであるところの、請求項１〜５のいずれかに記載の化合物。
  8. Ｒ４およびＲ５が、独立して、水素、１〜６個の炭素原子を有するアルキル、１〜４個の炭素原子を有するアルコキシまたはハロゲンであるところの、請求項１〜５のいずれかに記載の化合物。
  9. Ｒ６およびＲ７が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、３〜８個の炭素原子を有する単環式シクロアルキル、５〜１０個の炭素原子を有する架橋シクロアルキル、それぞれ独立して窒素、酸素もしくは硫黄から選択される１〜３個のヘテロ原子を有する３〜８員ヘテロシクロアルキル、５〜１０個の炭素原子を有するアリール、またはそれぞれ独立して窒素、酸素もしくは硫黄から選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリールを形成するところの、請求項１〜８のいずれかに記載の化合物。
  10. Ｒ６およびＲ７が、５〜１０個の炭素原子を有する架橋シクロアルキル、３〜８個の炭素原子を有する単環式シクロアルキル、またはそれぞれ独立してアルキル、ハロゲンもしくはアルコキシ基から選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよい５〜１０個の炭素原子を有するアリールを形成するところの、請求項１〜８のいずれかに記載の化合物。
  11. Ｒ６およびＲ７が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、５〜１０個の炭素原子を有する架橋シクロアルキル、またはそれぞれ独立して１〜６個の炭素原子を有するアルキル基、ハロゲンもしくは１〜６個の炭素原子を有するアルコキシ基から選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよい３〜８個の炭素原子を有する単環式シクロアルキルを形成するところの、請求項１〜８のいずれかに記載の化合物。
  12. Ｒ６およびＲ７が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、それぞれ独立して１〜６個の炭素原子を有するアルキル基、ハロゲンまたは１〜４個の炭素原子を有するアルコキシ基から選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい、５〜８個の炭素原子を有する架橋シクロアルキル基を形成するところの、請求項１〜８のいずれかに記載の化合物。
  13. Ｒ４とＲ５またはＲ５とＲ６またはＲ６とＲ７から選択される２つの隣接置換基が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、３〜８個の炭素原子を有する単環式シクロアルキル、５〜１０個の炭素原子を有する架橋シクロアルキル、それぞれ独立して窒素、酸素もしくは硫黄から選択される１〜３個のヘテロ原子を有する３〜８員ヘテロシクロアルキル、５〜１０個の炭素原子を有するアリール、またはそれぞれ独立して窒素、酸素もしくは硫黄から選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリールから選択される環部分を形成し；および
    残りのＲ４〜Ｒ７置換基が、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、カルボキシル、１〜８個の炭素原子を有するアルキル、１〜６個の炭素原子を有するペルフルオロアルキル、１〜６個の炭素原子を有するアルコキシ、１〜６個の炭素原子を有するペルフルオロアルコキシ、２〜８個の炭素原子を有するアルケニル、２〜６個の炭素原子を有するアルカノイル、２〜６個の炭素原子を有するアルカノイルオキシ、２〜６個の炭素原子を有するカルボアルコキシ、カルボキサミド、２〜６個の炭素原子を有するアルカンアミド、１〜６個の炭素原子を有するアルカンスルホンアミド、アミノ、１〜６個の炭素原子を有するモノアルキルアミノ、またはアルキル部分につき１〜６個の炭素原子を有するジアルキルアミノである；
    （ここに、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル基のいずれも、飽和または一部飽和であり、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル基のいずれも、ハロゲン、ヒドロキシル、１〜６個の炭素原子を有するアルキル、１〜６個の炭素原子を有するペルフルオロアルキル、１〜６個の炭素原子を有するアルコキシまたは１〜６個の炭素原子を有するペルフルオロアルコキシから独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよい）
    ところの、請求項１〜５のいずれかに記載の化合物。
  14. Ｒ４およびＲ５が、独立して、水素、ハロゲンまたは１〜６個の炭素原子を有するアルキルであり、Ｒ、Ｒ１およびＲ２が、それぞれ水素であるところの、請求項１３記載の化合物。
  15. ｎが１であるところの、請求項１〜１４のいずれかに記載の化合物。
  16. 以下：
    （±）−１−(３，６，７，８−テトラヒドロ−２Ｈ−インデノ［４，５−ｂ］フラン−２−イル）メタンアミン、
    （＋）−１−(３，６，７，８−テトラヒドロ−２Ｈ−インデノ［４，５−ｂ］フラン−２−イル）メタンアミン、
    （−）−１−(３，６，７，８−テトラヒドロ−２Ｈ−インデノ［４，５−ｂ］フラン−２−イル）メタンアミン、
    （±）−１−(２，３，６，７，８，９−ヘキサヒドロナフト［１，２−ｂ］フラン−２−イル）メタンアミン、
    （＋）−１−(２，３，６，７，８，９−ヘキサヒドロナフト［１，２−ｂ］フラン−２−イル）メタンアミン、
    （−）−１−(２，３，６，７，８，９−ヘキサヒドロナフト［１，２−ｂ］フラン−２−イル）メタンアミン、
    （±）−１−(５−メチル−３，６，７，８−テトラヒドロ−２Ｈ−インデノ［４，５−ｂ］フラン−２−イル）メタンアミン、
    （＋）−１−(５−メチル−３，６，７，８−テトラヒドロ−２Ｈ−インデノ［４，５−ｂ］フラン−２−イル）メタンアミン、
    （−）−１−(５−メチル−３，６，７，８−テトラヒドロ−２Ｈ−インデノ［４，５−ｂ］フラン−２−イル）メタンアミン、
    （±）−１−(２，３−ジヒドロナフト［１，２−ｂ］フラン−２−イル）メタンアミン、
    （＋）−１−(２，３−ジヒドロナフト［１，２−ｂ］フラン−２−イル）メタンアミン、
    （−）−１−(２，３−ジヒドロナフト［１，２−ｂ］フラン−２−イル）メタンアミン、
    （±）−１−(２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロナフト［２，３−ｂ］フラン−２−イル）メタンアミン、
    （±）−１−(１，２，６，７，８，９−ヘキサヒドロナフト［２，１−ｂ］フラン−２−イル)メタンアミン、
    （９−メトキシ−４−オキサテトラシクロ［９．２．１．０２，１０．０３，７］テトラデカ−２，７，９−トリエン−５−イル）メチルアミン、
    （±）−１−(５−メトキシ−２，３，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−６，９−エタノナフト［１，２−ｂ］フラン−２−イル）メタンアミン、
    （＋）−１−(５−メトキシ−２，３，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−６，９−エタノナフト［１，２−ｂ］フラン−２−イル）メタンアミン、
    （−）−１−(５−メトキシ−２，３，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−６，９−エタノナフト［１，２−ｂ］フラン−２−イル）メタンアミン、
    （２Ｒ＊）−１−［（２Ｒ＊）−３，６，７，８−テトラヒドロ−２Ｈ−インデノ［４，５−ｂ］フラン−２−イル］エチルアミン、
    （±）−１−(５−クロロ−２，３−ジヒドロナフト［１，２−ｂ］フラン−２−イル）メタンアミン、
    （±）−１−(５−クロロ−２，３−ジヒドロナフト［１，２−ｂ］フラン−２−イル）−Ｎ−メチルメタンアミン、
    （±）−１−(４−クロロ−３，６，７，８−テトラヒドロ−２Ｈ−インデノ［４，５−ｂ］フラン−２−イル）メタンアミン、
    （−）−１−(４−クロロ−３，６，７，８−テトラヒドロ−２Ｈ−インデノ［４，５−ｂ］フラン−２−イル）メタンアミン、
    （＋）−１−(４−クロロ−３，６，７，８−テトラヒドロ−２Ｈ−インデノ［４，５−ｂ］フラン−２−イル）メタンアミン、
    （±）−１−(４−クロロ−３，６，７，８−テトラヒドロ−２Ｈ−インデノ［４，５−ｂ］フラン−２−イル）−Ｎ−メチルメタンアミン、
    （±）−１−(５−クロロ−３，６，７，８−テトラヒドロ−２Ｈ−インデノ［４，５−ｂ］フラン−２−イル）メタンアミン、
    （−）−１−(５−クロロ−３，６，７，８−テトラヒドロ−２Ｈ−インデノ［４，５−ｂ］フラン−２−イル）メタンアミン、または、
    （＋）−１−(５−クロロ−３，６，７，８−テトラヒドロ−２Ｈ−インデノ［４，５−ｂ］フラン−２−イル）メタンアミン；
    のいずれか、または医薬上許容されるその塩であるところの、請求項１記載の化合物。
  17. 統合失調症、分裂病様障害、統合失調感情障害、妄想性障害、物質誘発性精神病性障害、Ｌ−ＤＯＰＡ誘発性精神病、アルツハイマー痴呆に関連する精神病、パーキンソン病に関連する精神病、レビ小体病に関連する精神病、痴呆、記憶障害またはアルツハイマー痴呆に関連する知的機能欠損障害に罹患している患者の処置方法であって、請求項１〜１６のいずれかにおいて定義される少なくとも１つの式(１)の化合物、または医薬上許容されるその塩の治療上有効な量を投与することを含む方法。
  18. 患者が統合失調症に罹患しているところの、請求項１７記載の方法。
  19. 躁鬱病、抑うつ障害、気分エピソード、不安障害、適応障害または摂食障害に罹患している患者の処置方法であって、請求項１〜１６のいずれかにおいて定義される少なくとも１つの式（１）の化合物、または医薬上許容されるその塩の治療上有効な量を投与することを含む方法。
  20. 症状が抑うつ障害、躁鬱病または気分エピソードであるところの、請求項１９に記載の方法。
  21. 癲癇、睡眠障害、片頭痛、性機能障害、薬物中毒、アルコール中毒、胃腸障害または肥満症に罹患している患者の処置方法であって、請求項１〜１６のいずれかにおいて定義される少なくとも１つの式(１)の化合物、または医薬上許容されるその塩の治療上有効な量を投与することを含む方法。
  22. 外傷、脳卒中または脊髄損傷に関連する中枢神経系欠陥に罹患している患者の処置方法であって、請求項１〜１６のいずれかにおいて定義される少なくとも１つの式(１)の化合物、または医薬上許容されるその塩の治療上有効な量を投与することを含む方法。
  23. 請求項１〜１６のいずれかにおいて定義される少なくとも１つの式(１)の化合物、または医薬上許容されるその塩、および１つもしくはそれ以上の医薬上許容される担体を含む組成物。
  24. 請求項１記載の式（１）の化合物または医薬上許容されるその塩の調製方法であって、以下の工程：
    ａ）式(７）の化合物：
    Figure 2007509167
     （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、請求項１と同意義である）をナトリウムアジドと反応させ、その生成物を還元して、ｎが１であり、ＲとＲ’がいずれもＨである式(Ｉ）の化合物を得る工程；
    または、
    ｂ）上記定義の式(７)の化合物を式ＮＨＲＲ’(ここにＲおよびＲ’は請求項１と同意義である)のアミンと反応させて、ｎが１である式（１）に対応する化合物を得る工程；
    または
    ｃ）上記定義の式(７)の化合物をシアン化ナトリウムと反応させ、続いて還元して、ｎが２であり、ＲとＲ’がいずれもＨである式(１）の化合物を得る工程；
    ｄ）請求項１で定義される式(１）の化合物を医薬上許容される塩に変換するか、もしくはその逆の変換を行う工程；
    または
    ｅ）請求項１で定義される式(１）の化合物または医薬上許容されるその塩の特定のエナンチオマーまたはジアステレオマーをその混合物から単離する工程、
    のいずれかを含む方法。
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