JP2008517929A

JP2008517929A - ジヒドロベンゾフラン誘導体の不斉合成

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Publication number: JP2008517929A
Application number: JP2007538064A
Authority: JP
Inventors: ダフイ・チョウ; ゲイリー・ポール・スタック; アレクサンデル・ヴェー・ゴンチャロフ
Original assignee: Wyeth LLC
Current assignee: Wyeth LLC
Priority date: 2004-10-21
Filing date: 2005-10-21
Publication date: 2008-05-29
Also published as: WO2006047288A3; AU2005299757A1; CA2584775A1; US20060089405A1; GT200500296A; AR053980A1; BRPI0516236A; TW200619215A; CN101107238A; PA8650501A1; WO2006047288A2; PE20061033A1; MX2007004637A; EP1802598A2

Abstract

本発明は、ベンゾフラン誘導体を調製するための方法に関する。いくつかの態様において、これらの化合物は、式Ｉ（式中、Ｒ’、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４の各々は、本明細書に定められている通りである）を有する。

Ｉ

Description

本発明は、ジヒドロベンゾフラン誘導体の不斉合成のための方法に関する。

精神分裂症は、約５００万人に影響を与えている。精神分裂症に対する最も普及している治療は、現行では、ドーパミン（Ｄ_２）およびセロトニン（５−ＨＴ_２Ａ）受容体アンタゴニズムを組み合わせた「異型」抗精神病薬である。典型的な抗精神病薬と比較して異型抗精神病薬の効能および副作用傾向が改善されていることが報告されているにもかかわらず、これらの化合物は、精神分裂症のすべての症状を十分に治療することはなく、体重増加のような厄介な副作用を伴う（Allison, D．B.らの論文、Am．J．Psychiatry、156: 1686-1696、1999；Masand, P．S.、Exp．Opin．Pharmacother．I: 377-389、2000；Whitaker, R.、Spectrum Life Sciences．Decision Resources．2: 1-9、2000）。

異型抗精神病薬は、また、高い親和性で５−ＨＴ_２Ｃ受容体に結合し、５−ＨＴ_２Ｃ受容体アンタゴニストまたはインバースアゴニストとして機能する。体重増加は、クロザピンおよびオランザピン等の異型抗精神病薬に対応づけられる厄介な副作用であり、５−ＨＴ_２Ｃ拮抗作用は、体重増加の原因であることが示唆された。逆に、５−ＨＴ_２Ｃ受容体の刺激は、食物摂取量および体重の低下をもたらすことが知られている（Walshらの論文、Psychopharmacology 124: 57-73、1996；Cowen, P.J.らの論文、Human Psychopharmacology 10: 385-391、1995；Rosenzweig-Lipson、S.らの論文、ASPET abstract、2000）。

精神分裂症の治療薬としての５−ＨＴ_２Ｃ受容体アゴニズムまたは部分的アゴニズムの役割がいくつかの証拠によって裏づけられている。５−ＨＴ_２Ｃアンタゴニストは、ドーパミンのシナプスレベルを増加させ、パーキンソン病の動物モデルにおいて効果的でありうることが調査によって示唆されている（Di Matteo, V.らの論文、Neuropharmacology 37: 265-272、1998；Fox, S．H.らの論文、Experimental Neurology 151: 35-49、1998）。精神分裂症の陽性症状は、ドーパミンのレベル増加に対応づけられるため、５−ＨＴ_２Ｃアゴニストおよび部分的アゴニスト等の５−ＨＴ_２Ｃアンタゴニストの作用に対向する作用を有する化合物は、シナプスドーパミンのレベルを低下させることになる。５−ＨＴ_２Ｃアゴニストは、クロザピン等の薬物の重要な抗精神病効果を媒介すると考えられる脳領域である前前頭皮質および側座核におけるドーパミンのレベルを低下させることが最近の調査で証明された（Millan, M．J.らの論文、Neuropharmacology 37：953-955、1998；Di Matteo, V.らの論文、Neuropharmacology 38：1195-1205、1999；Di Giovanni, Gらの論文、Synapse 35: 53-61、2000）。しかし、５−ＨＴ_２Ｃアゴニストは、錐体外路副作用に最も密接に対応づけられる脳領域である線条体におけるドーパミンレベルを低下させない。加えて、５−ＨＴ_２Ｃアゴニストは、腹側被蓋野（ＶＴＡ）における燃焼を低減するが、黒質における燃焼を低減しないことが最近の調査で証明されている。黒質線条体経路と比較して中脳辺縁系における５−ＨＴ_２Ｃアゴニストの効果が異なることは、５−ＨＴ_２Ｃアゴニストが、辺縁系選択性を有し、典型的な抗精神病薬に対応づけられる錐体外路副作用をもたらしにくいことを示唆するものである。

特定のジヒドロベンゾフランは、５−ＨＴ_２Ｃ受容体に対して親和性を有すると考えられる。好ましくは、当該ジヒドロベンゾフランは、５−ＨＴ_２Ｃ受容体においてアゴニストまたは部分的アゴニストとして作用し、例えば上述した様々な医薬用途に有用であると考えられる。本発明は、ジヒドロベンゾフランを合成するための立体選択的方法を提供する。

本明細書に記載されているように、本発明は、５−ＨＴ_２Ｃアゴニストまたは部分的アゴニストとしての活性を有する化合物を調製するための方法を提供する。これらの化合物は、精神分裂症、分裂病様障害、分裂情動性障害、妄想的障害、物質誘発精神病、Ｌ−ＤＯＰＡ誘発精神病、アルツハイマー痴呆に対応づけられる精神病、パーキンソン病に対応づけられる精神病、レービー体病に対応づけられる精神病、痴呆、記憶喪失、アルツハイマー病に対応づけられる知的障害、双極性障害、憂鬱性障害、気分的発作、不安症、適応障害、摂食障害、てんかん、睡眠障害、偏頭痛、性的機能障害、胃腸障害、肥満、または外傷、卒中または脊髄損傷に対応づけられる中枢神経系不全を含む障害を治療するのに有用である。当該化合物は、式ＩＩの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を含む。

ＩＩ
（式中、Ｒ^１ａ、Ｒ^２ａ、Ｒ^３ａ、Ａｒ、ｑおよびｙの各々は、本明細書に定められている通りである。）

本発明は、当該化合物を調製するのに有用な合成中間体をも提供する。

本発明の方法および中間体は、例えば、２００５年４月２２日に出願され、それぞれがすべての目的に対して全面的に参照により本明細書に組み込まれている、２００４年１０月２１日に出願された米国出願第１０／９７０，０１４号および２００３年１０月２４日に出願された米国仮出願第６０／５１４，４５４号の有益性を主張する、出願番号１１／１１３，１７０を有する、Jonathan Grossらの名前で出願された「ジヒドロベンゾフラニルアルカンアミン誘導体およびその使用方法（Dihydrobenzofuranyl Alkanamine Derivatives and Methods for Using Same）」という題名の米国特許出願に記載されている化合物を調製するのに有用である。２００４年１０月２１日に出願された米国出願第１０／９７０，０１４号は、米国第２００５／０１４３４５２Ａ１号として公開されている。それには、例えば、ジメチルスルホキシド等の溶媒中にてアジ化ナトリウムで処理した後に、アジ化物を還元し、または適切に置換されたアミンで直接処理することによってトシレート（７）のアミン（１）への変換を達成して、式１の化合物を与えることが可能であることが教示されている。また、ジメチルスルホキシド等の溶媒中にてシアン化ナトリウムで化合物（７）を処理し、その後、ニトリルを還元することによって、より長いアルキル鎖（例えば２−アミノエチル）を調製することができる。

特定の実施形態において、本化合物は、一般には、以下に記載されるスキームＩに従って調製される。

上記スキームＩにおいて、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^６、Ｒ^８、Ｙ、ＸおよびＸ^１の各々は、以下に定められる通りであり、本明細書に記載されているクラスおよびサブクラスに含まれる。

工程Ｓ−１において、金属−ハロゲン交換反応に続いて有機銅塩を形成することにより、式Ａの化合物を式Ｃ（式中、Ｒ^８は水素である）の化合物に変換する。最初に、式Ａの化合物を好適なグリニャール試薬またはアルキルリチウムで処理し、次いで式Ｂのキラル非ラセミエポキシドで処理する。

Ｂ
（式中、Ｒ^７は、好適なヒドロキシル保護基である。）他の実施形態において、前記試薬は、式ＲＭｇＸ^２（式中、Ｘ^２は水素であり、Ｒはアルキル基である）で表される。いくつかの実施形態において、有機銅塩は、ＣｕＢｒＳＭｅ_２またはＣｕＣＮを利用して形成される。他の実施形態において、キラル非ラセミグリシジルエーテルは、グリシジルベンジルエーテルである。式Ｃ（式中、Ｒ^８は水素である）の化合物を、Ｒ^８が水素保護基になるように保護できることを当業者なら認識するであろう。

工程Ｓ−２において、好適な脱保護条件によって、式Ｃのヒドロキシル保護基Ｒ^６を除去する。ヒドロキシル保護基を除去するための脱保護条件は、当業者に知られており、T.W．GreeneおよびP．G．M．Wutsの論文、「有機合成における保護基（Protecting Groups in Organic Synthesis）」（1991年）に詳述されている基を含む。ヒドロキシル保護基を除去するための広範な技術および試薬が利用可能である。当該技術および試薬は、当業者に知られている。例えば、塩基加水分解、酸加水分解または水素化によってヒドロキシル保護基を除去することが可能である。いくつかの実施形態において、ヒドロキシル保護基の除去は、酸加水分解によって達成される。いくつかの実施形態において、酸加水分解は、ＢＢｒ_３、またはＢＢｒ_３とＢＣｌ_３の混合物の存在下で実施される。他の実施形態において、保護基の除去は、塩基条件下で達成される。

特定の実施形態において、Ｒ^６保護基は、ＨＢｒ／ＨＯＡｃ条件下で除去され、Ｒ^８保護基およびＹ基をそれぞれアセチルおよびブロモとして式Ｄの化合物に組み込むことができることを当業者なら認識するであろう。

工程Ｓ−３に描かれている式Ｄの化合物の式Ｅの化合物への環化は、様々な条件によって達成される。例えば、Ｒ^８が塩基易動性ヒドロキシル保護基である場合は、式Ｄの化合物を処理することで、Ｒ^８基の脱保護と環化の両方を実行することが可能である。あるいは、Ｒ^８保護基を、該基の除去に好適な条件によって環化の前に除去することができる。当該条件としては、Greeneの論文に記載されているような還元および酸処理等が挙げられる。Ｒ^８保護基を、ジオール化合物が形成されるように環化の前に除去すると、式Ｅの化合物を与える該化合物の環化を脱水によって達成できる。当該脱水反応は、当業者に知られており、ミツノブ反応を含む。

本明細書に定められているように、式ＦのＸ基は、ハロゲンまたはトリフレートである。式Ｅの化合物の式Ｆ（式中、Ｘはハロゲンである）の化合物への変換は、ハロゲン化反応によって達成される。式Ｅの化合物から式Ｆの化合物を調製するのに様々なハロゲン化剤が好適であることを当業者なら認識するであろう。特定の実施形態において、Ｘは、ブロモであり、工程Ｓ−４で使用されるハロゲン化剤は、臭素である。他の実施形態において、Ｘは、ブロモであり、工程Ｓ−４で使用されるハロゲン化剤は、Ｎ−Ｂｒ基を含有する化合物（例えば、Ｎ−ブロモスクシンイミド）である。他の臭化剤は、当業者に知られている。

式Ｆ（式中、Ｘ基はトリフレートである）の化合物を調製するために、最初に式Ｅの化合物をホルミル化し、次いでバイヤービリガー操作によりホルミル基をヒドロキシル基に変換する。次いで、得られたヒドロキシル基を通常の方法によってトリフレート基に変換する。

工程Ｓ−５において、スズキカップリング反応により、式ＦのＸ基をＲ^３のアリールまたはヘテロアリール環に結合させる。工程Ｓ−５のスズキ反応のための触媒および反応条件は、当該技術分野でよく知られている。例えば、Miyaura, N.；Suzuki, A.の論文、Chem．Rev．1995、95、2457を参照されたい。特定の実施形態において、工程Ｓ−５のスズキカップリングは、パラジウム含有化合物の存在下で実施される。他の実施形態において、パラジウム含有化合物は、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４である。

本明細書に定められているように、式Ｄ、Ｅ、ＦおよびＧのＹ基は、好適な脱離基である。工程Ｓ−６において、式ＧのＹ基を好適に保護されたアミノ基に代えて、式Ｉ（式中、Ｒ^４は、保護アミノ基または式ＨＮ（Ｒ^５）（Ｒ^５ａ）のアミノ基である）の化合物を形成する。あるいは、式Ｆの化合物をアルカリ金属アジ化物で処理して、式Ｇ（式中、Ｒ^４はＮ_３である）の化合物を生成する。

特に指定のない限り、以下の用語は、以下の意味を有する。

本明細書に用いられている「アルキル」という用語は、１から８個の炭素原子、好ましくは１から６個の炭素原子、より好ましくは１から４個の炭素原子を有する炭化水素基を意味する。「アルキル」という用語は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシルおよびイソヘキシル等の直鎖および分枝の基を含むが、それらに限定されない。

本明細書に用いられている「アルケニル」という用語は、２から８個の炭素原子を有し、１から３の二重結合を含む直鎖または分枝の炭化水素基を意味する。アルケニル基の例としては、ビニル、プロプ−１−エニル、アリル、メタリル、ブト−１−エニル、ブト−２−エニル、ブト−３−エニル、または３，３−ジメチルブト−１−エニルが挙げられる。「低級アルケニル」という用語は、１から４個の炭素原子を有する直鎖または分枝のアルケニル基を意味する。

本明細書に用いられている「脂環式」という用語は、３から１０個の炭素原子、より好ましくは５から７個の炭素原子を有する飽和または部分不飽和炭化水素単環または二環を意味する。特定の実施形態において、環状脂環式基は架橋されている。本明細書に用いられている「架橋された」という用語は、シクロアルキル環の２つの非隣接炭素原子間に少なくとも１つの炭素−炭素結合を含む脂環式基を意味する。本明細書に用いられている「部分不飽和」という用語は、少なくとも１つの二重結合、特定の実施形態では二重結合を１つだけ含む非芳香族脂環式基を意味する。特定の実施形態において、脂環式基は飽和されている。脂環式基は、以降に記載されるように、無置換であってもよいし、置換されていてもよい。

本明細書に用いられている「アルキル脂環式」という用語は、脂環式が上述のように定められ、ｒが１から６、好ましくは１から４、より好ましくは１から３である−（ＣＨ_２）ｒ脂環式基を意味する。

本明細書に用いられている「ヘテロシクロアルキル」という用語は、酸素、窒素または硫黄から独立に選択される１〜３個のヘテロ原子を有する３から１０員の単環または二環を意味する。特定の実施形態において、ヘテロシクロアルキルは、酸素、窒素または硫黄から独立に選択される１〜２のへテロ原子を有する５から７員環を意味する。ヘテロシクロアルキル基は、飽和されていても部分不飽和であってもよく、単環でも（架橋されたような）二環でもよい。好ましくは、ヘテロシクロアルキルは単環である。ヘテロシクロアルキル基は、以降に記載されるように、無置換であってもよいし、置換されていてもよい。

単独、または「アラルキル」、「アラルコキシ」または「アリールオキシアルキル」のようなより大きい部分の一部として用いられる「アリール」という用語は、全部で６から１４の環員を有し、系内の少なくとも１つの環は芳香族であり、系内の各環は３から７の環員を含む単環、二環および三環系を意味する。「アリール」という用語は、「アリール環」という用語と区別なく用いられてもよい。本明細書に用いられている「アリールオキシ」という用語は、Ａｒが６〜１０員のアリール基である−ＯＡｒ基を意味する。本明細書に用いられている「アラルコキシ」という用語は、式−Ｏ（ＣＨ_２）_ｒＡｒ（式中、ｒは１〜６である）の基を意味する。本明細書に用いられている「アリールオキシアルキル」という用語は、式−（ＣＨ_２）_ｒＯＡｒ（式中、ｒは１〜６である）の基を意味する。

単独、または「ヘテロアラルキル」または「ヘテロアリールアルコキシ」のようなより大きい部分の一部として用いられる「ヘテロアリール」という用語は、全部で５から１４の環員を有し、系内の少なくとも１つの環は芳香族であり、系内の少なくとも１つの環は、窒素、酸素または硫黄から独立に選択される１個または複数個のヘテロ原子を含み、系内の各環は、３から７の環員を含む単環、二環および三環系を意味する。「ヘテロアリール」という用語は、「ヘテロアリール環」という用語または「複素環式芳香族」という用語と区別なく用いられてもよい。特定の実施形態において、当該ヘテロアリール環系としては、フラニル、チエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、ピロリル、ピリジル、ピリミジル、ピリダジニル、トリアジニル、チアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、インドリニル、インダゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、ベンズイソキサゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾキサゾリル、イソインドリルおよびアクリジニルが挙げられるが、それらはほんの一例である。いずれのアリール、ヘテロアリール、脂環式またはヘテロシクロアルキルもハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、炭素数１〜６のアルキル、炭素数１〜６のパーフルオロアルキル、炭素数１〜６のアルコキシ、または炭素数１〜６のパーフルオロアルコキシから独立に選択される１から５個の置換基で所望により置換されていてもよい。

いずれのアリール、ヘテロアリール、脂環式または複素脂環式基もハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルキル、Ｏ（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）またはＯ（Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルキル）から独立に選択される１から５個の置換基で所望により置換されていてもよい。

本明細書に用いられている「ヘテロアラルキル」という用語は、式−（ＣＨ_２）_ｒＨｅｔ（式中、Ｈｅｔは、以上に定められたヘテロアリール基であり、ｒは１〜６である）の基を意味する。本明細書に用いられている「ヘテロアリールアルコキシ」という用語は、式−Ｏ（ＣＨ_２）_ｒＨｅｔ（式中、Ｈｅｔは、以上に定められたヘテロアリール基であり、ｒは１〜６である）の基を意味する。

本明細書に用いられている「パーフルオロアルキル」という用語は、すべての水素原子がフッ素で置換されている本明細書に定められているアルキル基を意味する。

本明細書に用いられている「低級ハロアルキル」という用語は、１つまたは複数の水素原子がハロゲン原子で置換されている本明細書に定められているＣ_１〜Ｃ_４アルキル基を意味する。

本明細書に用いられている「アルカンスルホンアミド」という用語は、Ｒが、炭素数１から６のアルキル基であるＲ−Ｓ（Ｏ）_２−ＮＨ−基を意味する。

本明細書に用いられている「アルコキシ」という用語は、Ｒが、炭素数１から６のアルキル基であるＲ−Ｏ−基を意味する。

本明細書に用いられている「パーフルオロアルコキシ」という用語は、Ｒが、炭素数１から６のパーフルオロアルキル基であるＲ−Ｏ基を意味する。

本明細書に用いられている「モノアルキルアミノ」および「ジアルキルアミノ」という用語は、それぞれ、Ｒ、Ｒ^ａおよびＲ^ｂが、それぞれ独立に選択されたＣ_１〜Ｃ_６アルキル基である−ＮＨＲおよび−ＮＲ^ａＲ^ｂを意味する。

本明細書に用いられている「ハロゲン」または「ハロ」という用語は、塩素、臭素、フッ素またはヨウ素を意味する。

「ヒドロキシル保護基」および「アミン保護基」等の「保護基」という用語は、当業者に十分に理解されている。特に、当業者は、ヒドロキシルおよび一級および二級アミン基を保護するのに使用される様々な保護基を知っている。保護基としては、それらが本明細書に記載されている化学物質に好適に使用されるのであれば、例えばT.W．GreeneおよびP．G．M．Wutsの論文、「有機合成における保護基（Protecting Groups in Organic Synthesis）」（1991年）に記載されている基が挙げられる。ヒドロキシル保護基の具体的な例としては、メチル、ベンジル、ベンジルオキシメチルまたはアリルが挙げられる。

アミノ保護基は、当該技術分野でよく知られており、その全体が参照により本明細書に組み込まれている「有機合成における保護基（Protecting Groups in Organic Synthesis）」、T．W．GreeneおよびP．G．M．Wuts、第3版、John Wiley & Sons、1999に詳述されている基を含む。好適なアミノ保護基としては、それが結合されている−ＮＨ−部分と一緒に、アルキルアミン、カルバマート、アリルアミンおよびアミド等が挙げられるが、それらに限定されない。当該基の例としては、ｔ−ブチルオキシカルボニル（ＢＯＣ）、エチルオキシカルボニル、メチルオキシカルボニル、トリクロロエチルオキシカルボニル、アリルオキシカルボニル（Ａｌｌｏｃ）、ベンジルオキソカルボニル（ＣＢＺ）、アリル、ベンジル（Ｂｎ）、フルオレニルメチルカルボニル（Ｆｍｏｃ）、アセチル、クロロアセチル、ジクロロアセチル、トリクロロアセチル、フェニルアセチル、トリフルオロアセチルおよびベンゾイル等が挙げられる。他の実施形態において、アミノ保護基は、アセチル、クロロアセチル、ジクロロアセチル、トリクロロアセチル、フェニルアセチルまたはトリフルオロアセチルである。さらに他の実施形態において、アミノ保護基は、フタルイミドまたはアジ化物である。

好適な脱離基は、当該技術分野でよく知られている。例えば、「高度有機化学（Advanced Organic Chemistry）」、Jerry March、第5版、pp．445-448、John Wiley and Sons、N.Y.を参照されたい。当該脱離基としては、ハロゲン、アルコキシ、スルホニルオキシ、所望により置換されたアルキルスルホニルオキシ、所望により置換されたアルケニルスルホニルオキシ、所望により置換されたアリールスルホニルオキシが挙げられるが、それらに限定されない。好適な脱離基の例としては、クロロ、ヨード、ブロモ、フルオロ、メタンスルホニル（メシル）、トシル、トリフレート、ニトロフェニルスルホニル（ノシル）およびブロモフェニルスルホニル（ブロシル）等が挙げられる。

ハロゲン化剤は、有機合成の技術分野において、ハロゲンを芳香族系に付与することができることが知られている薬剤である。ハロゲン化剤の例としては、ハロリン（三ヨウ化リン、三臭化リンまたは五塩化リン等）、Ｎ−ハロスクシンイミドおよびハロゲン化チオニル（塩化チオニル等）が挙げられるが、それらに限定されない。

バイヤービリガー反応または操作は、当業者によく知られている。この反応は、中間体エステルの加水分解を介してケトンに対するアリールアルデヒドをフェノールに変換するのに広く用いられている。例えば、「高度有機化学（Advanced Organic Chemistry）」、Jerry March、1992、第4版、p．1098を参照されたい。酸化には、過酸が利用される。

スズキカップリング反応は、当業者によく知られている。この反応において、ホウ酸およびハロゲン化アリールまたはトリフレートは、触媒プロセスを介して結合される。典型的な触媒としては、パラジウム触媒が挙げられる。

本発明の化合物は、非対称原子を含有することができ、化合物のいくつかは、１つまたは複数の非対称原子または中心を含有することができるため、光学異性体（鏡像異性体）およびジアステレオ異性体を生じることができる。特定の実施形態において、非対称原子は、「＊」で示される。立体化学に無関係に示すと、本発明は、すべての光学異性体（鏡像異性体）およびジアステレオ異性体（幾何学異性体）、ならびにラセミ体および鏡像異性的に純粋の分解ＲおよびＳ立体異性体、ならびにＲおよびＳ立体異性体、およびその薬学的に許容可能な塩の他の混合物を含む。当業者に知られており、ジアステレオ異性体塩形成法、動力学的分解および非対称合成を含むが、それらに限定されない標準的な手順によって、光学異性体を純粋な形態で得ることができる。本発明は、当業者に知られており、カラムクロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィーおよび高速液体クロマトグラフィーを含むが、それらに限定されない標準的な分離手順によって純粋な形態で得ることができるすべての可能な異性体、およびそれらの混合物を包括することも理解される。したがって、本発明の化合物は、本明細書に示されている化合物のラセミ体、鏡像異性体および幾何学的異性体を含む。

本化合物のアトロプ異性体が存在しうることが認識される。したがって、本発明は、以上に定められ、以上および本明細書に記載されているクラスおよびサブクラスに含まれる式ＩおよびＩＩの化合物のアトロプ異性体を包括する。アトロプ異性体に関する定義および広範な論説については、全面的に参照により本明細書に組み込まれているEliel, E.L.、「有機化合物の立体化学（Stereochemistry of organic Compounds）」（John Wiley & Sons、1994、p．1142）を参照されたい。

「薬学的に許容可能な塩」という用語は、式Iの化合物を、例えば酢酸、乳酸、クエン酸、経皮酸、酒石酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、マロン酸、マンデル酸、リンゴ酸、シュウ酸、プロピオン酸、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硝酸、硫酸、グリコール酸、ピルビン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、サリチル酸、安息香酸、または同様に知られている許容可能な酸等の有機または無機酸で処理することから誘導される塩を意味する。特定の実施形態において、本発明は、式Ｉの化合物の塩酸塩を提供する。

いくつかの実施形態において、本発明の特定の反応は、立体選択的である。他の実施形態において、本発明の特定の反応は立体特異的である。

本明細書に用いられている「立体特異的」という用語は、空間構成のみが異なる出発材料が立体異性的に特異的な生成物に変換される反応を意味する。例えば、立体特異的反応において、出発材料が鏡像異性的に純粋（１００％の鏡像異性体過剰率「ｅｅ」）である場合は、最終生成物も鏡像異性的に純粋である。同様に、出発材料が約５０％の鏡像異性体過剰率を有する場合は、最終生成物も約５０％の鏡像異性体過剰率を有することになる。

本明細書に用いられている「立体選択的」とは、１つの立体異性体が好ましくは他の立体異性体の上に形成される反応を意味する。好ましくは、本発明の方法は、鏡像異性体過剰率が、ラセミ体に対する単一の鏡像異性体のモルパーセント過剰である少なくとも約３０％、より好ましくは少なくとも約４０％、最も好ましくは少なくとも約５０％の鏡像異性体過剰率を有するジヒドロベンゾフランを生成する。

本明細書に用いられている「鏡像異性体過剰率」または「％ｅｅ」は、ラセミ体に対する単一鏡像異性体のモルパーセント過剰を意味する。

本明細書に用いられている「キラル非ラセミ体」という用語は、「鏡像異性的に豊富な」と区別なく用いられ、一方の鏡像異性体が配合物の５０％を上回る割合を占めることを意味する。特定の実施形態において、鏡像異性的に豊富なという用語は、配合物の少なくとも６０％が、鏡像異性体のうちの一方であることを意味する。他の実施形態において、該用語は、配合物の少なくとも７５％が鏡像異性体のうちの一方であることを意味する。他の実施形態において、該用語は、配合物の少なくとも９５％が鏡像異性体のうちの一方であることを意味する。キラル分子の非ラセミ混合物を意味する。いくつかの実施形態において、キラル非ラセミ化合物は、約３０％ｅｅを上回る。他の実施形態において、該化合物は、約５０％ｅｅを上回り、約８０％ｅｅを上回り、約９０％ｅｅを上回り、９５％ｅｅを上回り、９９％ｅｅを上回る。

本発明の方法は、好ましくは、少なくとも約３０％、より好ましくは少なくとも約５０％、最も好ましくは少なくとも約９５％の鏡像異性体過剰率を有するジヒドロベンゾフラン誘導体を生成する。

本明細書に用いられている「有機不純物」とは、所望のジヒドロベンゾフラン生成物に存在する任意の有機副産物または残留物質を意味し、残留溶媒または水を含まない。「全有機不純物」とは、所望のジヒドロベンゾフラン生成物に存在する有機不純物の全量を意味する。全有機不純物および単一最大不純物等の有機不純物率は、特に指定のない限り、本明細書では、ＨＰＬＣクロマトグラムの全面積に対するＨＰＬＣ面積率で表される。ＨＰＬＣ面積率は、所望の生成物、および最大数の有機不純物が吸収する波長で報告される。

一態様によれば、本発明は、式ＩＩの鏡像異性的に豊富なの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を調製するための方法を提供する。

ＩＩ
（式中、
ｑは、１または２であり、
Ｒ^２ａおよびＲ^３ａの各々は、独立に、水素、メチル、エチル、２−フルオロエチル、２，２−ジフルオロエチルまたはシクロプロピルであり、
各Ｒ^１ａは、独立に、水素、ハロゲン、ＯＨ、低級アルキル、低級アルコキシ、低級ハロアルキル、低級ハロアルコキシまたはＣＮであり、
Ａｒは、チエニル、フリル、ピリジルまたはフェニルであり、Ａｒは、１つまたは複数のＲ^Ｘ置換基で所望により置換されており、
各Ｒ^Ｘは、ハロゲン、ＯＨ、低級アルキル、低級アルコキシ、低級ハロアルキル、低級ハロアルコキシまたはＣＮから独立に選択され、
ｙは、０、１、２または３である。）

以上に全体的に定められるように、式ＩＩのＡｒ基は、チエニル、フリル、ピリジルまたはフェニルであり、Ａｒは、ハロゲン、ＯＨ、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシまたはＣＮから独立に選択される１個または複数個の置換基で所望により置換されている。特定の実施形態において、式ＩＩのＡｒ基は、無置換のフェニルである。他の実施形態において、式ＩＩのＡｒ基は、オルソ位に少なくとも１個の置換基を有するフェニルである。他の実施形態において、式ＩＩのＡｒ基は、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシまたはトリフルオロメチルから選択される少なくとも１個の置換基をオルト位に有するフェニルである。他の態様によれば、本発明は、式ＩＩ（式中、Ａｒは、独立に選択されたハロゲン、低級アルキルまたは低級アルコキシでオルトおよびメタ位が二置換されたフェニルである）の化合物を提供する。本発明のさらに他の態様は、式ＩＩ（式中、Ａｒは、独立に選択されたハロゲン、低級アルキルまたは低級アルコキシでオルトおよびパラ位が二置換されたフェニルである）の化合物を提供する。他の実施形態において、本発明は、式ＩＩ（式中、Ａｒは、独立に選択されたハロゲン、低級アルキルまたは低級アルコキシで２つのオルト位が二置換されたフェニルである）の化合物を提供する。式ＩＩのＡｒ基のフェニル部分に対する例示的な置換基としては、ＯＭｅ、フルオロ、クロロ、メチルおよびトリフルオロメチルが挙げられる。

特定の実施形態において、式ＩＩのＡｒ基は、以下の式から選択される。

特定の実施形態において、本発明は、式ＩＩＩａまたはＩＩＩｂの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を調製するための方法を提供する。

（式中、各Ｒ^１ａ、Ｒ^２ａ、Ｒ^３ａ、Ｒ^ｘ、ｙおよびｑは、式ＩＩの化合物について以上に定められた通りであり、以上および本明細書に記載されているクラスおよびサブクラスに含まれる。）

他の実施形態によれば、本発明は、式ＩＩＩｃまたはＩＩＩｄの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を調製するための方法を提供する。

本発明は、本発明の方法の中間体にも関する。

特定の実施形態において、本発明は、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を調製するための方法であって、上記スキームＩに描かれた工程の１つまたは複数を含む方法を提供する。

Ｉ
（式中、
Ｒ^１およびＲ^２は、それぞれ独立に、水素、塩素、フッ素、ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６パーフルオロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_６パーフルオロアルコキシ、６〜１０員のアリール、６〜１０員のアリールオキシ、窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される１から４個のヘテロ原子を有する５〜１０員のヘテロアリール、Ｃ_２〜Ｃ_８アルケニル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルカンスルホンアミド、アルキル部分毎に１から６個の炭素原子を有するジアルキルアミノ、Ｃ_３〜Ｃ_８の脂環式、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される１から３個のヘテロ原子を有する３〜８員のヘテロシクロアルキルであり、あるいはＲ^１およびＲ^２は、互いに隣接する場合は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、３から８個の炭素原子を有する単環脂環式、５から１０個の炭素原子を有する架橋脂環式、窒素、酸素もしくは硫黄からそれぞれ独立に選択される１から３のへテロ原子を有する３から８員の複素脂環式、６〜１０員のアリール、または窒素、酸素もしくは硫黄からそれぞれ独立に選択される１から３個のヘテロ原子を有する５〜１０員のヘテロアリールから選択される環式部分を形成してもよく、単環脂環式または複素脂環式は、３〜５員のシクロアルキル環、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する３〜５員のヘテロシクロアルキル環で単一炭素原子が所望により置換されて、スピロ環式基を形成してもよく、
Ｒ^３は、水素、６〜１０員のアリール、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される１から４個のヘテロ原子を有する５〜１０員のヘテロアリールであり、Ｒ^３は、１つまたは複数のＲ^ｘ基で所望により置換されており、
各Ｒ^ｘは、ハロゲン、ＯＨ、低級アルキル、低級アルコキシ、低級ハロアルキル、低級ハロアルコキシまたはＣＮから独立に選択され、
Ｒ^４は、ＣＮ、Ｎ_３またはＮ（Ｒ^５）（Ｒ^５ａ）であり、
Ｒ^５およびＲ^５ａは、それぞれ独立に、水素、アミン保護基、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、低級ハロアルキル、３〜６員脂環式またはアルキル脂環式であり、あるいはＲ^５およびＲ^５ａは、それらが結合している窒素と一緒になって、環式アミン保護基、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する３〜６員の飽和または部分不飽和環を形成する。）
特定の実施形態において、前記方法は、上記スキームＩに描かれた工程のすべてを含む。

特定の実施形態において、式ＩのＲ^１、Ｒ^２およびＲ^３基の少なくとも１つは、６〜１０員のアリール、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される１から４個のヘテロ原子を有する５〜１０員のヘテロアリールである。特定の他の実施形態において、Ｒ^１およびＲ^２は、互いに隣接しており、それらが結合している炭素原子と一緒になって、３から８個の炭素原子を有する単環脂環式、５から１０個の炭素原子を有する架橋脂環式、窒素、酸素もしくは硫黄からそれぞれ独立に選択される１から３のへテロ原子を有する３〜８員の複素脂環式、６〜１０員のアリール、または窒素、酸素もしくは硫黄からそれぞれ独立に選択される１から３個のヘテロ原子を有する５〜１０員のヘテロアリールから選択される環式部分を形成してもよく、単環脂環式または複素脂環式は、３〜５員のシクロアルキル環、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する３〜５員のヘテロシクロアルキル環で単一炭素原子が所望により置換されて、スピロ環式基を形成してもよい。

他の実施形態によれば、本発明は、式Ｉ−ａの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を調製するための方法であって、上記スキームＩに描かれた工程の１つまたは複数を含む方法を提供する。

Ｉ−ａ
（式中、
Ｒ^１およびＲ^２は、それぞれ独立に、水素、塩素、フッ素、ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６パーフルオロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_６パーフルオロアルコキシ、６〜１０員のアリール、６〜１０員のアリールオキシ、窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される１から４個のヘテロ原子を有する５〜１０員のヘテロアリール、Ｃ_２〜Ｃ_８アルケニル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルカンスルホンアミド、アルキル部分毎に１から６個の炭素原子を有するジアルキルアミノ、Ｃ_３〜Ｃ_８の脂環式、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される１から３個のヘテロ原子を有する３〜８員のヘテロシクロアルキルであり、あるいはＲ^１およびＲ^２は、互いに隣接する場合は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、３から８個の炭素原子を有する単環脂環式、５から１０個の炭素原子を有する架橋脂環式、窒素、酸素もしくは硫黄からそれぞれ独立に選択される１から３のへテロ原子を有する３から８員の複素脂環式、６〜１０員のアリール、または窒素、酸素もしくは硫黄からそれぞれ独立に選択される１から３個のヘテロ原子を有する５〜１０員のヘテロアリールから選択される環式部分を形成してもよく、単環脂環式または複素脂環式は、３〜５員のシクロアルキル環、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する３〜５員のヘテロシクロアルキル環で単一炭素原子が所望により置換されて、スピロ環式基を形成してもよく、
Ｒ^３は、水素、６〜１０員のアリール、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される１から４個のヘテロ原子を有する５〜１０員のヘテロアリールであり、Ｒ^３は、１つまたは複数のＲ^ｘ基で所望により置換されており、
各Ｒ^ｘは、ハロゲン、ＯＨ、低級アルキル、低級アルコキシ、低級ハロアルキル、低級ハロアルコキシまたはＣＮから独立に選択され、
Ｒ^４は、ＣＮ、Ｎ_３またはＮ（Ｒ^５）（Ｒ^５ａ）であり、
Ｒ^５およびＲ^５ａは、それぞれ独立に、水素、アミン保護基、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、低級ハロアルキル、３〜６員脂環式またはアルキル脂環式であり、あるいはＲ^５およびＲ^５ａは、それらが結合している窒素と一緒になって、環式アミン保護基、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する３〜６員の飽和または部分不飽和環を形成する。）
特定の実施形態において、前記方法は、上記スキームＩに描かれた工程のすべてを含む。

他の実施形態によれば、式Ｉ−ａのＲ^３基は、以下の基から選択される。

特定の実施形態において、本発明は、式Ｅ：

Ｅ
（式中、
Ｒ^１およびＲ^２は、それぞれ独立に、水素、塩素、フッ素、ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６パーフルオロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_６パーフルオロアルコキシ、６〜１０員のアリール、６〜１０員のアリールオキシ、窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される１から４個のヘテロ原子を有する５〜１０員のヘテロアリール、Ｃ_２〜Ｃ_８アルケニル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルカンスルホンアミド、アルキル部分毎に１から６個の炭素原子を有するジアルキルアミノ、Ｃ_３〜Ｃ_８の脂環式、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される１から３個のヘテロ原子を有する３〜８員のヘテロシクロアルキルであり、あるいはＲ^１およびＲ^２は、互いに隣接する場合は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、３から８個の炭素原子を有する単環脂環式、５から１０個の炭素原子を有する架橋脂環式、窒素、酸素もしくは硫黄からそれぞれ独立に選択される１から３のへテロ原子を有する３から８員の複素脂環式、６〜１０員のアリール、または窒素、酸素もしくは硫黄からそれぞれ独立に選択される１から３個のヘテロ原子を有する５〜１０員のヘテロアリールから選択される環式部分を形成してもよく、単環脂環式または複素脂環式は、３〜５員のシクロアルキル環、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する３〜５員のヘテロシクロアルキル環で単一炭素原子が所望により置換されて、スピロ環式基を形成してもよく、
Ｙは、Ｂｒ、ＣｌまたはＩである）
の化合物を調製するための方法であって、
（ａ）式Ｄ：

Ｄ
（式中、
Ｒ^１およびＲ^２は、それぞれ独立に、水素、塩素、フッ素、ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６パーフルオロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_６パーフルオロアルコキシ、６〜１０員のアリール、６〜１０員のアリールオキシ、窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される１から４個のヘテロ原子を有する５〜１０員のヘテロアリール、Ｃ_２〜Ｃ_８アルケニル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルカンスルホンアミド、アルキル部分毎に１から６個の炭素原子を有するジアルキルアミノ、Ｃ_３〜Ｃ_８の脂環式、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される１から３個のヘテロ原子を有する３〜８員のヘテロシクロアルキルであり、あるいはＲ^１およびＲ^２は、互いに隣接する場合は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、３から８個の炭素原子を有する単環脂環式、５から１０個の炭素原子を有する架橋脂環式、窒素、酸素もしくは硫黄からそれぞれ独立に選択される１から３のへテロ原子を有する３から８員の複素脂環式、６〜１０員のアリール、または窒素、酸素もしくは硫黄からそれぞれ独立に選択される１から３個のヘテロ原子を有する５〜１０員のヘテロアリールから選択される環式部分を形成してもよく、単環脂環式または複素脂環式は、３〜５員のシクロアルキル環、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する３〜５員のヘテロシクロアルキル環で単一炭素原子が所望により置換されて、スピロ環式基を形成してもよく、
Ｙは、Ｂｒ、ＣｌまたはＩであり、
Ｒ^８は、水素、または好適なヒドロキシル保護基である）
のキラル非ラセミ体化合物を与える工程と、
（ｂ）式Ｄの前記化合物を環化して、式Ｅの化合物を形成する工程とを含む方法を提供する。

いくつかの実施形態において、環化反応は、ミツノブ反応条件による脱水反応等の立体特異的脱水反応を用いて達成される。

特定の実施形態において、該方法は、式Ｅの化合物を式Ｆ：

Ｆ
（式中、Ｒ^１、Ｒ^２およびＹは、以上に定められた通りであり、Ｘは、ハロゲンまたはトリフレートである）
の化合物に変換する工程をさらに含む。

いくつかの態様において、本発明は、式Ｅ：

Ｅ
（式中、Ｒ^１、Ｒ^２およびＹは、以上に定められた通りである）
の化合物をハロゲン化剤に接触させる工程を含む方法によって式Ｆ（式中、Ｘはハロゲンである）の化合物を調製することに関する。

他の態様において、本発明は、式Ｆ（式中、Ｘはトリフレートである）の化合物を調製するための方法であって、
（ａ）式Ｅの化合物をホルミル化して、ホルミル基を与える工程と、
（ｂ）バイヤービリガー条件によりホルミル基をヒドロキシル基に変換する工程と、
（ｃ）得られたヒドロキシル基をトリフレート化する工程とを含む方法を提供する。

特定の実施形態において、工程（ｃ）は、三級アミンの存在下で、無水トリフルオロメタンスルホン酸を用いて実施される。

いくつかの実施形態において、式Ｄの化合物は、式Ｃ’：

Ｃ’
（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^８およびＹは、以上に定められた通りであり、Ｒ^６は、好適なヒドロキシル保護基である）
の化合物を与え、Ｒ^６保護基を式Ｃ’の化合物から除去することによって生成される。

特定の態様において、本発明は、式Ｆ：

Ｆ
（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、ＸおよびＹは、以上に定められた通りである）
の化合物を、式Ｉ：

Ｉ
（式中、Ｒ^１およびＲ^２は、以上に定められた通りであり、
Ｒ^３は、６〜１０員のアリール、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される１から４個のヘテロ原子を有する５〜１０員のヘテロアリールであり、Ｒ^３は、１つまたは複数のＲ^ｘ基で所望により置換されており、
各Ｒ^ｘは、ハロゲン、ＯＨ、低級アルキル、低級アルコキシ、低級ハロアルキル、低級ハロアルコキシまたはＣＮから独立に選択され、
Ｒ^４は、ＣＮ、Ｎ_３またはＮ（Ｒ^５）（Ｒ^５ａ）であり、
Ｒ^５およびＲ^５ａは、それぞれ独立に、水素、アミン保護基、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、低級ハロアルキル、３〜６員脂環式またはアルキル脂環式であり、あるいはＲ^５およびＲ^５ａは、それらが結合している窒素と一緒になって、環式アミン保護基、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する３〜６員の飽和または部分不飽和環を形成する）
の化合物に変換する工程をさらに含む。

本発明のいくつかの実施形態において、式Ｄの化合物の式Ｅの化合物への変換は、
（ａ）Ｒ^８ヒドロキシル保護基を式Ｄの化合物から除去して、式Ｄ−１：

Ｄ−１
（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^８およびＹは、以上に定められた通りである）
の化合物を生成する工程と、
（ｂ）式Ｄ−１の化合物を立体特異的に環化して、式Ｅ：

Ｅ
（式中、Ｒ^１、Ｒ^１およびＹは、以上に定められた通りである）
の化合物を生成する工程とを含む。

いくつかの態様において、本発明は、式Ｆ：

Ｉ
（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４は、以上に定められた通りである）
の化合物に変換するための方法であって、
（ａ）式Ｆの化合物を、式Ｇ：

Ｇ
（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３およびＹは、以上に定められた通りである）
の化合物に変換する工程と、
（ｂ）式Ｇの化合物をアミンまたは保護アミンと反応させて、式Ｉの化合物を生成する工程とを含む方法を提供する。

さらに他の態様において、式Ｆの化合物は、スズキカップリング反応により式Ｇの化合物に変換される。

いくつかの態様において、本発明は、
（ａ）式Ｆの化合物を、式Ｇ：

Ｇ
（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３およびＹは、以上に定められた通りである）
の化合物に変換する工程と、
（ｂ）式Ｇの化合物をアジ化ナトリウム等のアルカリ金属アジ化物と反応させて、式Ｇ−１：

Ｇ−１
（式中、Ｒ^１、Ｒ^２およびＲ^３は、以上に定められた通りである）
の化合物を生成する工程と、
（ｃ）式Ｇ−１の化合物を還元して、式Ｉ（式中、Ｒ^４はＮＨ_２である）の化合物を生成する工程とを含む方法によって、式Ｆの化合物を式Ｉの化合物に変換する方法に関する。

特定の態様において、本発明は、式Ｄ：

Ｄ
（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^８およびＹは、以上に定められた通りである）
の化合物を調製するための方法であって、
（ａ）式Ａ：

Ａ
（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^６およびＸ^１は、以上に定められた通りである）
の化合物を与える工程と、
（ｂ）式Ａの化合物を、式Ｂ：

Ｂ
（式中、Ｒ^７は、好適なヒドロキシル保護基である）
のキラル非ラセミ体混合物で処理して、式Ｃ：

Ｃ
（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^６およびＲ^８は、以上に定められた通りであり、Ｒ^７は、酸易動性ヒドロキシル保護基である）
の化合物を形成する工程と、
（ｃ）式Ｃの化合物をハロゲン化水素と反応させて、式Ｄ−１の化合物を生成する工程とを含む方法を提供する。

いくつかの実施形態において、式Ａの化合物の式Ｄの化合物への変換は、
（ａ）式Ａの化合物を、式Ｂ：

Ｂ
（式中、Ｒ^７は、好適なヒドロキシル保護基である）
のキラル非ラセミ体化合物で処理して、式Ｃ−１：

Ｃ−１
（式中、Ｒ^１、Ｒ^２およびＲ^６は、以上に定められた通りであり、Ｒ^７は、ヒドロキシル保護基である）
の化合物を形成する工程と、
（ｂ）化合物Ｃ−１を式Ｄの化合物に変換する工程とを含む。

特定の実施形態において、化合物Ａから化合物Ｃ−１への変換は、金属−ハロゲン交換反応の後に、有機銅塩を形成することを含む。有機銅塩を好ましくはキラル非ラセミ体グリシジルエーテルと反応させて、Ｃ−１を形成する。特定の実施形態において、金属−ハロゲン交換反応は、ｎ−ブチルリチウムおよび塩化イソプロピルマグネシウムの少なくとも一方を利用する。いくつかの実施形態において、有機銅塩は、ＣｕＢｒＳＭｅ_２またはＣｕＣＮを利用して形成される。他の実施形態において、キラル非ラセミ体グリシジルエーテルは、グリシジルベンジルエーテルである。

他の実施形態によれば、本発明は、式Ｉ：

Ｉ
（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４はそれぞれ、以上に定められた通りである）
の化合物を調製するための方法であって、
（ａ）式Ｄ：

Ｄ
（式中、Ｒ^１およびＲ^２は、以上に定められた通りであり、ＹはＢｒであり、Ｒ^８は、水素、または塩基易動性ヒドロキシル保護基である）
の化合物を与える工程と、
（ｂ）式Ｄの化合物を、式Ｆ−１：

Ｆ−１
（式中、Ｒ^１、Ｒ^２およびＸは、以上に定められた通りであり、Ｚは、好適な脱離基である）
の化合物に変換する工程と、
（ｃ）式Ｆ−１の化合物を式Ｉの化合物に変換する工程とを含む方法を提供する。

特定の実施形態において、式Ｆ−１のＺ基は、アリールスルホニル、アルキルスルホニルまたはハロゲンである。

特定の実施形態において、式Ｄの化合物の式Ｆ−１の化合物への変換は、
（ａ）塩基との反応によって式Ｄ（式中、Ｒ^８は、Ｈまたは塩基易動性ヒドロキシル保護基である）の化合物を環化して、式Ｅ−１：

Ｅ−１
（式中、Ｒ^１およびＲ^２は、以上に定められた通りである）
の化合物を生成する工程と、
（ｂ）式Ｅ−１の化合物のヒドロキシル基を脱離基に変換して、式Ｅ−２：

Ｅ−２
（式中、Ｒ^１およびＲ^２は、以上に定められた通りであり、Ｚは、好適な脱離基である）
の化合物を与える工程と、
（ｃ）式Ｅ−２の化合物を式Ｆ−１の化合物に変換する工程とを含む。

本発明のいくつかの態様において、式Ｅ−２の化合物の式Ｆ−１の化合物への変換は、
（ａ）式Ｅ−２の化合物をホルミル化して、ホルミル基を与え、バイヤービリガー操作によりホルミル基をヒドロキシル基に変換し、三級アミンの存在下で、得られたヒドロキシル基を無水トリフルオロメタンスルホン酸でトリフレート化して、式Ｆ−１（式中、Ｘはトリフレートである）の化合物を形成する工程、または
（ｂ）式Ｅ−２の化合物をハロゲン化剤に接触させて、式Ｆ−１（式中、Ｘはハロゲンである）の化合物を形成する工程を含む。

特定の実施形態において、式Ｆ−１の化合物の式Ｉの化合物への変換は、
（ａ）式Ｆ−１の化合物を式Ｇ−１：

Ｇ−１
（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３およびＺは、以上に定められた通りである）
の化合物に変換する工程と、
（ｂ）式Ｇ−１の化合物を式Ｉの化合物に変換する工程とを含む。

特定の実施形態において、式Ｆ−１の化合物は、スズキカップリング反応によって式Ｇ−１の化合物に変換される。特定の態様において、式Ｇ−１の化合物の式Ｉの化合物への変換は、式Ｇ−１の化合物をアミンまたはアジ化ナトリウムに接触させた後に、還元する工程を含む。

いくつかの実施形態において、本発明は、式Ｄ−１：

Ｄ−１
（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^８およびＹは、以上に定められた通りである）
の化合物を調製するための方法であって、
（ａ）式Ａ：

Ａ
（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^６およびＸ^１は、以上に定められた通りである）
の化合物を与える工程と、
（ｂ）式Ａの化合物を、式Ｃ：

Ｃ
（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^６、Ｒ^７およびＲ^８は、以上に定められた通りである）
の化合物に変換する工程と、
（ｃ）式Ｃの化合物を臭化水素と反応させて、式Ｃ’：

Ｃ’
（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^８およびＲ^６は、以上に定められた通りであり、ＹはＢｒである）
の化合物を生成する工程と、
（ｄ）式Ｃ’のＲ^６がヒドロキシル保護基である場合は、保護基を除去して、式Ｄ（式中、ＹはＢｒである）の化合物を生成する工程をさらに含む工程とを含む方法を提供する。

他の態様において、本発明は、本発明の方法の製品に関する。
一般的な合成スキーム

上記スキーム２において、当業者に知られている任意のヒドロキシル保護試薬を使用して、中間体ＡのＲ^６保護基を組み込むことができる。当該試薬としては、ヨードメタンまたは臭化ベンジルが挙げられるが、それらに限定されない。一実施形態において、Ｒ^６は、メチル基である。本明細書に広く定められているように、Ｘ^１は、ハロゲン原子である。いくつかの実施形態において、Ｘ^１は、臭素またはヨウ素である。次いで、Ｘ^１を式ＩＶのキラル非ラセミ体誘導体に変換する。この変換は、例えばｎ−ブチルリチウムまたは塩化イソプロピルマグネシウムを使用して金属−ハロゲン交換を行った後に、例えばＣｕＢｒＳＭｅ_２またはＣｕＣＮを使用して有機銅塩を形成する工程を含む。次いで、有機銅塩中間体を、式：

（式中、Ａは、保護ヒドロキシル基および／または脱離基である）
のキラル非ラセミ体グリシジルエーテルと反応させて、式ＩＶの化合物を形成する。好ましいキラル非ラセミ体グリシジルエーテルは、キラル非ラセミ体グリシジルベンジルエーテルを含む。他の実施形態において、グリシジルベンジルエーテルは、（＋）−Ｓ−鏡像異性体である。次いで、式ＩＶのキラル非ラセミ体化合物をさらに反応させて、臭素誘導体２を生成することができる。この反応を、例えば、３０％臭化水素を酢酸に溶解させた溶液で遂行して、中間体２を与えることができる。

中間体２から出発して立体特異的環化反応を行うための様々な方法がある。一実施形態によれば、環化は、トリフェニルホスフィンおよびジエチルアゾジカルボキシレートの存在において、ミツノブ反応条件下等で立体特異的脱水反応を用いて行われる。上記スキーム３に示されるように、中間体２のアセトキシ基を従来の技術に従って脱保護して、化合物３を形成することが可能である。いくつかの実施形態において、この脱保護は、酸性条件下で実現される。いくつかの実施形態ではミツノブ反応である環化反応は、化合物３を中間体４に立体特異的に変換することになる。次いで、ハロゲンまたはトリフルオロメタンスルホニルオキシ基（Ｘ）を、臭化またはヨウ化等の当業者に知られている任意の好適な方法によって中間体４に導入して、ＸがＢｒまたはＩである化合物５を形成する。あるいは、化合物４をホルミル化した後に、酸化し、加水分解し、無水トリフルオロメタンスルホン酸で処理してトリフレートを生成して、Ｘがトリフレートである中間体５を形成する。

上記スキーム４において、アリールまたはヘテロアリールＲ^３を導入して、化合物６を形成することができる。この導入は、スズキカップリング反応によって達成される。従来の技術を用いて異なるアミンで中間体６の臭素部分を置換して、式Ｉの対応するジヒドロベンゾフラン誘導体を生成することができる。従来の技術を用いてアジ化ナトリウムで中間体６における臭素を置換して、中間体７を形成することができる。当業者に知られている任意の好適な方法によってアジ化物の還元を達成して、対応する一級アミン８を形成する。

化合物３を与えるための臭化物中間体２の環化を、いくつかの実施形態では、水酸化カリウムまたはナトリウム、または炭酸カリウムのようなアルカリ金属またはアルカリ土類金属水酸化物または炭酸塩等の無機塩基である好適な塩基の存在下で行うことができる。反応を任意の好適な溶媒中で実施することができる。いくつかの実施形態において、好適な溶媒は、アルコール溶媒（メタノールまたはエタノール）等の極性溶媒である、一実施形態において、メタノール中で、水酸化ナトリウム水溶液により環化反応を行って、化合物３を生成することができる。式３の化合物のヒドロキシル基をアリールスルホニル、アルキルスルホニルまたはハロゲン等の脱離基に変換することができる。例えば、化合物３を任意の塩化アリールスルホニルで処理して、中間体９を形成する。次いで、式Ｉの化合物を上記スキーム４に従って調製する。

上記スキーム６は、本発明による式ＩまたはＩＩの化合物を調製するための代替的な方法を示す。スキーム６に示されるように、スズキカップリングにより、Ｒ^３部分を導入して式Ｊの化合物を形成する。具体的には、式Ｈ（式中、Ｒ^＊は、水素またはＣ_１〜Ｃ_６アルキル基である）の化合物をパラジウム触媒の存在下で式Ｒ^３−ＯＴｆまたはＲ^３Ｂｒの化合物で処理する。得られた式Ｊの化合物を当業者に知られている方法によってハロゲン化して、式Ｋ（式中、Ｘ^１はハロゲンである）の化合物を形成する。

式Ｋの化合物の式Ｇの化合物への変換は、式Ａの化合物の式Ｇの化合物への変換について本明細書に記載されている方法と実質的に同様の方法で行われる。これらの工程のそれぞれは、本明細書に詳細に説明されている。スキーム６に従って調製された式Ｇの化合物は、本明細書に記載されている方法によって式Ｉの化合物に容易に変換されることは当業者であれば認識するであろう。

実施例１
（Ｓ）−１−ベンジルオキシ−３−（５−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）プロパン−２−オール
化合物４−フルオロ−２−ブロマニソール（１２．６ｍｌ、０．１ｍｏｌ）を無水テトラヒドロフランに溶解させた溶液に対して、−７８℃でｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ、３９ｍｌ、０．１ｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を、出発材料が存在しなくなるまで−７８℃で数時間攪拌した。ＣｕＢｒＳＭｅ_２（１０．０ｇ、０．０５ｍｏｌ）を−７８℃で上記混合物に添加し、反応温度を２時間で−７８℃から−４０℃に徐々に上昇させた。光学活性グリシジルベンジルエーテル（３．７１ｍｌ、０．０２５ｍｏｌ）を−６０℃で導入した後に、ＢＦ_３ＯＥｔ_２（０．１５ｍｌ、１．２ｍｍｏｌ）を導入した。反応混合物を−６０℃から１０℃で一晩攪拌した。溶媒を真空下で除去した。ヘキサン中３０％酢酸エチルを用いたクロマトグラフィーにより、透明な油としての所望の生成物５．０ｇ（７０％）を得た。ＨＲＭＳＥＳＩｍ／ｅ３０８．１６６６［Ｍ＋ＮＨ４］^＋、Ｃａｌｃ’ｄｍ／ｅ３０８．１６６２［Ｍ＋ＮＨ４］^＋；［α］＝＋８．１°（０．８９％、ＭｅＯＨ）。

実施例２
（Ｓ）−１−ベンジルオキシ−３−（５−クロロ−２−メトキシ−フェニル）プロパン−２−オール
４−クロロ−２−ブロマニソール（２１．５ｇ、０．１ｍｏｌ）を無水テトラヒドロフランに溶解させた溶液に対して、−７８℃でｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ、３８．８ｍｌ、０．１ｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を、出発材料が存在しなくなるまで−７８℃で数時間攪拌した。ＣｕＢｒＳＭｅ_２（１０．０ｇ、０．０５ｍｏｌ）を−７８℃で上記混合物に一度添加し、反応温度を２時間で−７８℃から−４０℃に徐々に上昇させた。光学活性グリシジルベンジルエーテル（３．７１ｍｌ、０．０２５ｍｏｌ）を−６０℃で導入した後に、ＢＦ_３ＯＥｔ_２（０．１５ｍｌ、１．２ｍｍｏｌ）を導入した。反応混合物を−６０℃から１０℃で一晩攪拌した。溶媒を真空下で除去した。ヘキサン中３０％酢酸エチルを用いたクロマトグラフィーにより、透明な油としての所望の生成物５．１ｇ（％）を得た。ＨＲＭＳＥＳＩｍ／ｅ３０７．１０９６［Ｍ＋Ｈ］^＋、Ｃａｌｃ’ｄ３０７．１１０１；［α］＝＋６．６°（１％、ＭｅＯＨ）。

実施例３
（Ｓ）−１−ベンジルオキシ−３−（２−メトキシ−５−メチル−フェニル）プロパン−２−オール
２−ブロモ−４−メチルアニソール（１４．０５ｍｌ、０．１ｍｏｌ）から出発し、実施例１について記載されている手順に従うことにより、透明な油としての所望の生成物６．７４ｇ（９６％）を得た。ＨＲＭＳＥＩｍ／ｅ２８６．１５６５（Ｍ）＋、Ｃａｌｃ’ｄ２８６．１５６９；［α］＝１５．６７°（６．７ｍｇ／０．７ｍｌ、ＭｅＯＨ）。

実施例４
（Ｓ）−１−ベンジルオキシ−３−（２−メトキシ−フェニル）プロパン−２−オール
２−ブロモアニソール（１２．１ｍｌ、０．１ｍｏｌ）から出発し、実施例１について記載されている手順に従うことにより、透明な油としての所望の生成物５．４ｇ（８２％）を得た。ＨＲＭＳＥＩｍ／ｅ２７２．１４１３（Ｍ）＋、Ｃａｌｃ’ｄ．２７２．１４１２；［α］＝＋１８．０７°（ｃ５．５ｍｇ／０．７ｍｌ、ＭｅＯＨ）。

実施例５
（Ｓ）−１−ベンジルオキシ−３−（２’，６’−ジクロロ−５−フルオロ−２−メトキシビフェニル−３−イル）プロパン−２−オール
３−ブロモ−２’，６’−ジクロロ−５−フルオロ−２−メトキシ−ビフェニル（２．２ｇ、６．３ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフランに溶解させた溶液に対して、ｉ−ＰｒＭｇＣｌ（ヘキサン中２．０Ｍ、３．４５ｍｌ、６．９ｍｍｏｌ）を０°で添加した。得られた混合物を、出発材料が存在しなくなるまで、０°で数時間攪拌した。ＣｕＣＮ（０．２８ｇ、３．１ｍｍｏｌ）をＴＨＦに含めたスラリを上記混合物に−３０°で一度添加し、混合物を−３０°で１時間攪拌した。次いで、（＋）−（２Ｓ）−グリシジルベンジルエーテル（０．４８ｍｌ、３．１ｍｍｏｌ）を−３０°で導入した。反応混合物を−３０℃から１０°で一晩攪拌した溶媒を真空下で除去した。ヘキサン中３０％酢酸エチルを用いたクロマトグラフィーにより、透明な油としての所望の生成物１．２８ｇ（９４％）を得た。ＨＲＭＳＥＳＩｍ／ｅ４３５．０９４６［Ｍ−Ｈ］−、Ｃａｌｃ’ｄ４３５．０９３０；［α］＝−＋２．８°（ｃ５．７ｍｇ／０．７ｍｌ、ＤＭＳＯ）。

実施例６
（Ｓ）−１−ベンジルオキシ−３−（６’−クロロ−５，２’−ジフルオロ−２−メトキシビフェニル−３−イル）プロパン−２−オール
６’−クロロ−５，２’−ジフルオロ−２−メトキシ−ビフェニル（９．８ｇ、２９．３ｍｍｏｌ）から出発し、実施例５について記載されている手順に従うことにより、透明な油としての所望の生成物７．４ｇ（６０％）を得た。ＭＳＥＳＩｍ／ｅ４１９．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例７
（Ｓ）−酢酸１−ブロモメチル−２−（５−フルオロ−２−ヒドロキシ−フェニル）−エチルエステル
１−ベンジルオキシ−３−（５−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）プロパン−２−オール（５．１７ｇ、１７．８ｍｍｏｌ）を酢酸中３０％臭化水素（４０ｍｌ）に溶解した。反応混合物を７０℃で一晩加熱した。溶媒を真空下で除去した。残渣を塩化メチレンに溶解させ、水酸化アンモニウムで洗浄した。有機溶媒を真空下で除去した。ヘキサン中３０％酢酸エチルを用いたクロマトグラフィーにより、淡褐色の油としての生成物３．６０ｇ（７０％）を得た。
Ｃ_１１Ｈ_１２ＢｒＦＯ_３に対する元素分析
理論値：Ｃ、４５．３８Ｈ、４．１５
実測値：Ｃ、４５．２４Ｈ、４．０９

実施例８
（Ｓ）−酢酸１−ブロモメチル−２−（５−クロロ−２−ヒドロキシ−フェニル）−エチルエステル
１−ベンジルオキシ−３−（５−クロロ−２−メトキシ−フェニル）プロパン−２−オール（５．４ｇ、１７．６ｍｍｏｌ）から出発し、実施例７について記載されている手順に従うことにより、淡褐色の油としての所望の生成物３．８ｇ（７０％）を得た。ＨＲＭＳＥＩｍ／ｅ３０５．９６４７（Ｍ）＋。

実施例９
（Ｓ）−酢酸１−ブロモメチル−２−（２−ヒドロキシ−５−メチル−フェニル）−エチルエステル
１−ベンジルオキシ−３−（２−メトキシ−５−メチル−フェニル）プロパン−２−オール（６．７ｇ、２３．３ｍｍｏｌ）から出発し、実施例７について記載されている手順に従うことにより、黄色の油としての所望の生成物６．２４ｇ（９３％）を得た。ＭＳＥＩｍ／ｅ２８６（Ｍ）＋；［α］＝−２．４１°（ｃ５．８ｍｇ／０．７ｍｌ、ＭｅＯＨ）。

実施例１０
（Ｓ）−酢酸１−ブロモメチル−２−（２−ヒドロキシ−フェニル）−エチルエステル
１−ベンジルオキシ−３−（２−メトキシ−フェニル）プロパン−２−オール（５．４０ｇ、１９．８ｍｍｏｌ）から出発し、実施例７について記載されている手順に従うことにより、黄色の油としての所望の生成物３．４２ｇ（６３％）を得た。［α］＝−１２．２°（ｃ１％、ＭｅＯＨ）。
Ｃ_１６Ｈ_１５ＢｒＯ_３に対する元素分析
理論値：Ｃ、４８．３７Ｈ、４．８０
実測値：Ｃ、４８．４８Ｈ、４．７８

実施例１１
（Ｓ）−酢酸３−（２−アセトキシ−３−ブロモ−プロピル）−２’，６’−ジクロロ−５−フルオロ−ビフェニル−２−イルエステル
１−ベンジルオキシ−３−（２’，６’−ジクロロ−５−フルオロ−２−メトキシビフェニル−３−イル）プロパン−２−オール（１．２８ｇ、２．９ｍｍｏｌ）から出発し、実施例７について記載されている手順に従うことにより、淡黄色の油としての所望の生成物（１．１２ｇ（８０％）を得た。ＨＲＭＳＥＳＩｍ／ｅ４７６．９６８６［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｃａｌｃ’ｄ．４７６．９６７１；［α］＝＋１３．２°（ｃ１％、ＭｅＯＨ）。

実施例１２
（Ｓ）−酢酸１−ブロモメチル−２−（６’−クロロ−５，２’−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−ビフェニル−３−イル）−エチルエステル
（Ｓ）−１−ベンジルオキシ−３−（６’−クロロ−５，２’−ジフルオロ−２−メトキシビフェニル−３−イル）プロパン−２−オール（７．４ｇ、１７．７ｍｍｏｌ）から出発し、実施例７について記載されている手順に従うことにより、淡黄色の油としての所望の生成物２．７２ｇ（３７％）を得た。ＭＳＥＩｍ／ｅ４１８Ｍ^＋；［α］＝−７．４°（ｃ１％、ＭｅＯＨ）。

実施例１３
（Ｓ）−２−（３−ブロモ−２−ヒドロキシ−プロピル）−４−フルオロ−フェノール
酢酸１−ブロモメチル−２−（５−フルオロ−２−ヒドロキシ−フェニル）−エーテルエステル（３．５７ｇ、１２．２ｍｍｏｌ）をメタノールに溶解させた溶液に対して、エーテル中塩化水素（１．０Ｍ、４９ｍｌ、４８．８ｍｍｏｌ）を室温で添加した。混合物を室温で一晩攪拌した。溶媒を真空下で除去した。３０％酢酸エチルを用いたクロマトグラフィーにより、透明の油としての生成物２．９５ｇ（９７％）を得た。ＨＲＭＳＥＳＩｍ／ｅ２４６．９７６１［Ｍ−Ｈ］＋；Ｃａｌｃ’ｄ２４６．９７５５、［α］＝＋８．２°（ｃ０．７１％、ＭｅＯＨ）。

実施例１４
（Ｓ）−２−（３−ブロモ−２−ヒドロキシ−プロピル）−４−クロロ−フェノール
酢酸１−ブロモメチル−２−（５−クロロ−２−ヒドロキシ−フェニル）−エーテルエステル（２．４７ｇ、３．２ｍｍｏｌ）から出発し、実施例１３について記載されている手順に従うことにより、黄色の油としての所望の生成物１．６８ｇ（７９％）を得た。［α］＝＋９．８°（ｃ１％、ＭｅＯＨ）、ＨＲＭＳＥＩｍ／ｅ２６３．９５６（Ｍ）＋。

実施例１５
（Ｓ）−２−（３−ブロモ−２−ヒドロキシ−プロピル）−４−メチル−フェノール
酢酸１−ブロモメチル−２−（２−ヒドロキシ−５−メチル−フェニル）−エーテルエステル（６．２４ｇ、２２ｍｍｏｌ）から出発し、実施例１３について記載されている手順に従うことにより、透明の油としての所望の生成物５．０ｇ（９４％）を得た。［α］＝＋１３．８°（ｃ１％、ＭｅＯＨ）、ＨＲＭＳＥＳＩｍ／ｅ２４３．００２０［Ｍ−Ｈ］−、Ｃａｌｃ’ｄ．２４３．００２１。

実施例１６
（Ｓ）−２−（３−ブロモ−２−ヒドロキシ−プロピル）−フェノール
酢酸１−ブロモメチル−２−（２−ヒドロキシ−フェニル）−エーテルエステル（３．４２ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）から出発し、実施例１３について記載されている手順に従うことにより、淡黄色の油としての所望の生成物２．７１ｇ（９３％）を得た。ＭＳＥＳｍ／ｅ２２９．０［Ｍ−Ｈ］−；［α］＝＋１６．４６°（ｃ５．７ｍｇ／０．７ｍｌ、ＭｅＯＨ）。

実施例１７
（Ｓ）−３−（３−ブロモ−２−ヒドロキシ−プロピル）−２’，６’，−ジクロロ−５−フルオロ−ビフェニル−２−オール
酢酸２−（２−アセトキシ−２’，６’−ジクロロ−５−フルオロ−ビフェニル−３−イル）−１−ブロモメチル−エチルエステル（１．６ｇ、３３．４ｍｍｏｌ）から出発し、実施例１３について記載されている手順に従うことにより、淡黄色の油としての所望の生成物１．４８ｇ（１００％）を得た。ＨＲＭＳＥＩｍ／ｅ３９１．９３９１（Ｍ）＋、Ｃａｌｃ’ｄ．３９１．９３９１；［α］＝−４．７６°（ｃ５．０ｍｇ／０．７ｍｌ、ＭｅＯＨ．

実施例１８
（Ｓ）−３−（３−ブロモ−２−ヒドロキシ−プロピル）−２’−クロロ−５，６’−ジフルオロビフェニル−２−オール
（Ｓ）−酢酸１−ブロモメチル−２−（６’−クロロ−５，２’−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−ビフェニル−３−イル）−エチルエステル（２．７２ｇ、６．５ｍｍｏｌ）から出発し、実施例１３について記載されている手順に従うことにより、淡黄色の油としての所望の生成物２．２ｇ（９０％）を得た。ＭＳＥＩｍ／ｅ３７６（Ｍ）＋。

実施例１９
（Ｒ）−２−ブロモメチル−５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン
２−（３−ブロモ−２−ヒドロキシ−プロピル）−４−フルオロ−フェノール（１．９７ｇ、８ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフランに溶解させた溶液に対して、室温にて、トリフェニルホスフィン（５．２ｇ、２０ｍｍｏｌ）を添加し、続いてＤＥＡＤ（３．１１ｍｌ、２０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２時間攪拌した。溶媒を真空下で除去した。５％酢酸エチルを用いたクロマトグラフィーにより、透明の油としての生成物１．４０ｇ（７６％）を得た。ＨＲＭＳＥＳＩｍ／ｅ２２８．９６６１［Ｍ−Ｈ］−、［α］＝−３３．０°（ｃ１％、ＭｅＯＨ）。

実施例２０
（Ｒ）−２−ブロモメチル−５−メチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン
２−（３−ブロモ−２−ヒドロキシ−プロピル）−４−メチル−フェノール（５．０ｇ、２０ｍｍｏｌ）から出発し、実施例１９について記載されている手順に従うことにより、黄色の油としての所望の生成物３．０４ｇ（７０％）を得た。ＨＲＭＳＥＩｍ／ｅ２２５．９９９８（Ｍ）＋；［α］＝−４１．１３°（ｃ６．２／０．７ｍｌ、ＭｅＯＨ）。

実施例２１
（Ｒ）−２−ブロモメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン
２−（３−ブロモ−２−ヒドロキシ−プロピル）−フェノール（２．７１ｇ、１２ｍｍｏｌ）から出発し、実施例１９について記載されている手順に従うことにより、黄色の油としての所望の生成物１．６２ｇ（６５％）を得た。［α］＝−３７°（ｃ１％、ＭｅＯＨ）；ＨＲＭＳＥＩｍ／ｅ２１１．９８４０（Ｍ）＋、Ｃａｌｃ’ｄ．２１１．９８３７。

実施例２２
（Ｒ）−２−ブロモメチル−７−（２，６−ジクロロ−フェニル）−５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン
３−（３−ブロモ−２−ヒドロキシ−プロピル）−２’，６’，−ジクロロ−５−フルオロ−ビフェニル−２−オール（１．４８ｇ、３．７ｍｍｏｌ）から出発し、中間体１９について記載されている手順に従うことにより、透明の油としての所望の生成物１．１６ｇ（８２％）を得た。ＨＲＭＳＥＩｍ／ｅ３７３．９２７７（Ｍ）＋、Ｃａｌｃ’ｄ．３７３．９２７７；［α］＝−１５．７５°（ｃ５．６ｍｇ／０．７ｍｌ、ＭｅＯＨ）。

実施例２３
（Ｒ）−２−ブロモメチル−７−（２−クロロ−６−フルオロ−フェニル）−５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン
（Ｓ）−３−（３−ブロモ−２−ヒドロキシ−プロピル）−２’−クロロ−５，６’−ジフルオロビフェニル−２−オール（２．２ｇ、５．８ｍｍｏｌ）から出発し、実施例１９について記載されている手順に従うことにより、透明の油としての所望の生成物２．１２ｇ（１００％）を得た。ＭＳＡＰＰＩｍ／ｅ３５８（Ｍ）^＋。

実施例２４
（Ｒ）−７−ブロモ−２−ブロモメチル−５−フルオロ−２，３−ジヒドロベンゾフラン
２−ブロモメチル−５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン（３．２０ｇ、１４ｍｍｏｌ）を酢酸に溶解させた溶液に対して、臭素（２．２ｍｌ、４２ｍｍｏｌ）を室温で添加した。混合物を室温で一晩攪拌した。溶媒を真空下で除去し、残渣をＮａ_２ＳＯ_３で洗浄し、塩化メチレンで抽出した。ヘキサン中５％酢酸エチルを用いたクロマトグラフィーにより、淡黄色の油としての生成物３．１６ｇ（７４％）を得た。ＨＲＭＳＥＩｍ／ｅ３０７．８８４６（Ｍ）＋、Ｃａｌｃ’ｄ．３０７．８８４８、［α］＝＋２４．８（ｃ１％、ＭｅＯＨ）。

実施例２５
（Ｒ）−２−ブロモメチル−５−フルオロ−７−ｏ−トリ−２，３−ジヒドロベンゾフラン
７−ブロモ−２−ブロモメチル−５−フルオロ−２，３−ジヒドロベンゾフラン（２．５７ｇ、８．２ｍｍｏｌ）およびｏ−トリホウ酸（３．４ｇ、２４ｍｍｏｌ）をジオキサン−水（４／１）に溶解させた溶液に対して、ジクロロビス（トリ−ｏ−トリホスフィン）−パラジウム（０．３３ｇ、０．４１ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（２．８６ｇ、２１ｍｍｏｌ）を９０℃で添加した。混合物を９０℃で３時間加熱した。混合物をセライトのパッドで濾過し、真空下で濃縮した。ヘキサン中１０〜３０％酢酸エチルを用いたクロマトグラフィーにより、透明の油としての生成物２．５４g（９５％）を得た。ＨＲＭＳＥＩｍ／ｅ３２０．０２２４（Ｍ）＋；［α］＝＋３５．００°（ｃ１％、ＭｅＯＨ）。

実施例２６
（Ｒ）−２−ブロモメチル−７−（２−クロロ−フェニル）−５−フルオロ−２，３−ジヒドロベンゾフラン
７−ブロモ−２−ブロモメチル−５−フルオロ−２，３−ジヒドロベンゾフラン（０．５ｇ、１．６ｍｍｏｌ）および２−クロロベンゼンホウ酸（０．７６ｇ、４．８ｍｍｏｌ）から出発し、実施例２５について記載されている手順に従うことにより、透明の油としての所望の生成物０．５５ｇ（９９％）を得た。ＨＲＭＳＥＩＭ＋３３９．９６５７；［α］＝＋２９．６°（ｃ５．７ｍｇ／０．７ｍｌ、ＭｅＯＨ）。

実施例２７
（Ｒ）−２−ブロモメチル−７−（２−メチル−５−クロロ−フェニル）−５−フルオロ−２，３−ジヒドロベンゾフラン
７−ブロモ−２−ブロモメチル−５−フルオロ−２，３−ジヒドロベンゾフラン（０．４０ｇ、１．３ｍｍｏｌ）および５−クロロ−ｏ−トルエンホウ酸（０．８８ｇ、５．２ｍｍｏｌ）から出発し、中間体２５について記載されている手順に従うことにより、透明の油としての所望の生成物０．４１ｇ（９０％）を得た。ＨＲＭＳＥＩＭ＋３５３．９８２９；［α］＝＋４７．３８°（ｃ６．５ｍｇ／０．７ｍｌ、ＭｅＯＨ）。

実施例２８
（Ｒ）−２−ブロモメチル−７−（２−メチル−４−クロロ−フェニル）−５−フルオロ−２，３−ジヒドロベンゾフラン
７−ブロモ−２−ブロモメチル−５−フルオロ−２，３−ジヒドロベンゾフラン（０．４２ｇ、１．３ｍｍｏｌ）および４−クロロ−ｏ−トルエンホウ酸（０．８８ｇ、５．２ｍｍｏｌ）から出発し、実施例２５について記載されている手順に従うことにより、透明の油としての所望の生成物０．４３ｇ（９５％）を得た。ＨＲＭＳＥＩＭ＋３５３．９８２５、Ｃａｌｃ’ｄ．３５３．９８２５；［α］＝＋３９．１４°（ｃ４．９ｍｇ／０．７ｍｌ、ＭｅＯＨ）。

実施例２９
（Ｒ）−２−アジドメチル−７−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−５−フルオロ−２，３−ジヒドロベンゾフラン
２−ブロモメチル−７−（２−メチル−４−クロロ−フェニル）−５−フルオロ−２，３−ジヒドロベンゾフラン（０．４ｇ、１．１ｍｍｏｌ）をＤＭＦに溶解させた溶液に対して、アジ化ナトリウム（０．３３ｇ、６．６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を９０℃で一晩加熱した。反応物を水で急冷した。混合物を塩化メチレンで抽出した。有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機溶媒を真空下で除去した。ヘキサン中１０％酢酸エチルを用いたクロマトグラフィーにより、透明の油としての生成物０．３０ｇ（８５％）を得た。ＨＲＭＳＥＩｍ／ｅ３１７．０７１９（Ｍ）＋、Ｃａｌｃ’ｄ．３１７．０７１８；［α］＝＋１６．７６°（ｃ６．１ｍｇ／０．７ｍｌ、ＭｅＯＨ）。

実施例３０
（Ｒ）−２−アジドメチル−７−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−５−フルオロ−２，３−ジヒドロベンゾフラン
２−ブロモメチル−７−（２−メチル−５−クロロ−フェニル）−５−フルオロ−２，３−ジヒドロベンゾフラン（０．４１ｇ、１．２ｍｍｏｌ）から出発し、実施例２９について記載されている手順に従うことにより、透明の油としての所望の生成物０．３１ｇ（８５％）を得た。ＨＲＭＳＥＩｍ／ｅ３１７．０７３４（Ｍ）＋、Ｃａｌｃ’ｄ．３１７．０７３３；［α］＝＋３．１２°（ｃ５．４ｍｇ／０．７ｍｌ、ＭｅＯＨ）。

実施例３１
（Ｒ）−２−アジドメチル−７−（２−クロロ−６−フルオロ−フェニル）−５−フルオロ−２，３−ジヒドロベンゾフラン
（Ｒ）−２−ブロモメチル−７−（２−クロロ−６−フルオロ−フェニル）−５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン（２．２ｇ、５．８ｍｍｏｌ）から出発し、実施例２９について記載されている手順に従うことにより、透明の油としての所望の生成物１．４２ｇ（７５％）を得た。ＭＳＥＩｍ／ｅ３２１（Ｍ）^＋；［α］＝＋４０．０°（ＭｅＯＨ中１％溶液）。

実施例３２
（Ｒ）−（５−フルオロ−７−ｏ−トリ−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−２−イルメチル）メチル−アミン
２−ブロモメチル−５−フルオロ−７−ｏ−トリ−２，３−ジヒドロベンゾフラン（２．５４ｇ、７．９ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯに溶解させた溶液に対して、メチルアミン（ＴＨＦ中２．０Ｍ、７９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を５０℃で１０時間攪拌した。混合物を塩化メチレンで抽出し、有機層を水で洗浄した。溶媒を真空下で除去した。油を酢酸エチルに溶解させ、過剰のエーテル性塩酸を使用してその塩酸塩にして、白色の固体を得た（融点１４５〜１４７℃）。［α］＝＋１６．４２°（ｃ５．２ｍｇ／０．７ｍｌ、ＭｅＯＨ）。
Ｃ_１７Ｈ_１８ＦＮＯ・１ＨＣｌに対する元素分析
理論値：Ｃ、６６．３４Ｈ、６．２２Ｎ、４．５５
実測値：Ｃ、６６．２２Ｈ、６．２０Ｎ、４．３８

実施例３３
（Ｒ）−［７−（２−クロロ−フェニル）−（５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−２−イルメチル）メチル−アミン
２−ブロモメチル−７−（２−クロロ−フェニル）−５−フルオロ−２，３−ジヒドロベンゾフラン（０．５５ｇ、１．６ｍｍｏｌ）から出発し、実施例３２について記載されている手順に従うことにより、透明の油としての所望の生成物０．３６ｇ（７７％）を得た。該油を酢酸エチルに溶解させ、過剰のエーテル性塩酸を使用してその塩酸塩にして、白色の泡を得た。［α］＝＋１１．５７°（ｃ５．２ｍｇ／０．７ｍｌ、ＭｅＯＨ）
Ｃ_１６Ｈ_１５ＣｌＦＮＯ・１ＨＣｌ・１Ｈ_２Ｏに対する元素分析
理論値：Ｃ、５５．５１Ｈ、５．２４Ｎ、４．０５
実測値：Ｃ、５６．８６Ｈ、５．２７Ｎ、３．９１

実施例３４
（Ｒ）−［７−（２，６−ジクロロ−フェニル）−５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−２−イルメチル］エチル−アミン
２−ブロモメチル−７−（２，６−ジクロロ−フェニル）−５−フルオロ−２，３−ジヒドロベンゾフラン（０．４２g、１．１ｍｍｏｌ）およびエチルアミン（ＴＨＦ中２．０Ｍ、５．６ｍｌ、１１ｍｍｏｌ）から出発し、実施例３２について記載されている手順に従うことにより、透明の油としての所望の生成物０．２８ｇ（７４％）を得た。該油を酢酸エチルに溶解させ、過剰のエーテル性塩酸を使用してその塩酸塩にして、白色の泡を得た。ＭＳＥＳ［Ｍ＋Ｈ］＋３４０．１；［α］＝−７．１２°（ｃ５．５ｍｇ／０．７ｍｌ、ＭｅＯＨ）
Ｃ_１７Ｈ_１６Ｃｌ_２ＦＮＯ・１ＨＣｌ・１Ｈ_２Ｏに対する元素分析
理論値：Ｃ、５１．７３Ｈ、４．８５Ｎ、３．５５
実測値：Ｃ、５１．８５Ｈ、４．８８Ｎ、３．５０

実施例３５
（Ｒ）−［７−（２，６−ジクロロ−フェニル）−５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−２−イルメチル］−ジメチル−アミン
２−ブロモメチル−７−（２，６−ジクロロ−フェニル）−５−フルオロ−２，３−ジヒドロベンゾフラン（０．４１g、１．１ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルアミン（ＴＨＦ中２．０Ｍ、５．４ｍｌ、１１ｍｍｏｌ）から出発し、実施例３２について記載されている手順に従うことにより、透明の油としての所望の生成物０．２９ｇ（８０％）を得た。該油を酢酸エチルに溶解させ、過剰のエーテル性塩酸を使用してその塩酸塩にして、白色の固体を得た（融点１５６〜１５８℃）。［α］＝−２１．０４°（ｃ５．４ｍｇ／０．７ｍｌ）。
Ｃ_１７Ｈ_１６Ｃｌ_２ＦＮＯ・１ＨＣｌに対する元素分析
理論値：Ｃ、５４．２１Ｈ、４．５５Ｎ、３．７２
実測値：Ｃ、５３．９８Ｈ、４．６２Ｎ、３．５６

実施例３６
（Ｒ）−Ｃ−［７−（５−クロロ−２−メチルフェニル）−５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−２−イル］−メチルアミン
２−アジドメチル−７−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン（０．４０ｇ、１．２ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフランに溶解させた溶液に対して、ポリマー担持トリフェニルホスフィン（〜３ｍｍｏｌ／ｇ、３．６ｍｍｏｌ）および水を添加した。混合物を室温で２４時間攪拌し、セライトのパッドで濾過した。溶媒を真空下で除去して、透明の油を形成した。該油を酢酸エチルに溶解させ、過剰のエーテル性塩酸を使用してその塩酸塩にして、白色の固体を得た（融点１４８〜１５０℃）。［α］＝＋１．４５°（ｃ５．８ｍｇ／０．７ｍｌ、ＭｅＯＨ）。
Ｃ_１６Ｈ_１５ＣｌＦＮＯ・１ＨＣｌに対する元素分析
理論値：Ｃ、５８．５５Ｈ、４．９１Ｎ、４．２７
実測値：Ｃ、５８．５５Ｈ、４．７８Ｎ、３．８８

実施例３７
（Ｒ）−Ｃ−［７−（４−クロロ−２−メチルフェニル）−５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−２−イル］−メチルアミン
２−アジドメチル−７−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−５−フルオロ−２，３−ジヒドロベンゾ−フラン（０．４０ｇ、１．２ｍｍｏｌ）から出発し、実施例３６について記載されている手順に従うことにより、透明の油としての所望の生成物０．２９ｇ（８０％）を得た。該油を酢酸エチルに溶解させ、過剰のエーテル性塩酸を使用してその塩酸塩にして、白色の固体を得た（融点１８３〜１８５℃）。［α］＝＋７．２２°（ｃ６．４ｍｇ／０．７ｍｌ、ＭｅＯＨ）。
Ｃ_１６Ｈ_１５ＣｌＦＮＯ・１ＨＣｌに対する元素分析
理論値：Ｃ、５８．５５Ｈ、４．９１Ｎ、４．２７
実測値：Ｃ、５８．５５Ｈ、４．８７Ｎ、４．５２

実施例３８
（Ｒ）−Ｃ−［７−（２−クロロ−６−フルオロ−フェニル）−５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−２−イル］−メチルアミン
（Ｒ）−２−アジドメチル−７−（２−クロロ−６−フルオロ−フェニル）−５−フルオロ−２，３−ジヒドロベンゾフラン（１．４２ｇ、４．４ｍｍｏｌ）から出発し、実施例３６について記載されている手順に従うことにより、透明の油としての所望の生成物１．１０ｇ（９０％）を得た。該油を酢酸エチルに溶解させ、過剰のエーテル性塩酸を使用してその塩酸塩にして、白色の固体を得た（融点１９７〜２００℃）。
Ｃ_１５Ｈ_１２ＣｌＦ_２ＮＯ・１ＨＣｌに対する元素分析
理論値：Ｃ、５４．２４Ｈ、３．９５Ｎ、４．２２
実測値：Ｃ、５４．０８Ｈ、３．８３Ｎ、３．７８
実施例３９
（（２Ｒ）−７−（４−クロロ−２−メチルフェニル）−６−フルオロ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−２−イル）メタンアミン

本明細書に引用されているすべての特許、刊行物および他の文献は、その内容をすべて出典明示により本明細書の一部とされる。

Claims

式Ｅ：

Ｅ
（式中、
Ｒ^１およびＲ^２は、それぞれ独立に、水素、塩素、フッ素、ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６パーフルオロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_６パーフルオロアルコキシ、６〜１０員のアリール、６〜１０員のアリールオキシ、窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される１から４個のヘテロ原子を有する５〜１０員のヘテロアリール、Ｃ_２〜Ｃ_８アルケニル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルカンスルホンアミド、アルキル部分毎に１から６個の炭素原子を有するジアルキルアミノ、Ｃ_３〜Ｃ_８の脂環式、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される１から３個のヘテロ原子を有する３〜８員のヘテロシクロアルキルであり、あるいはＲ^１およびＲ^２は、互いに隣接する場合は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、３から８個の炭素原子を有する単環脂環式、５から１０個の炭素原子を有する架橋脂環式、窒素、酸素もしくは硫黄からそれぞれ独立に選択される１から３のへテロ原子を有する３から８員の複素脂環式、６〜１０員のアリール、または窒素、酸素もしくは硫黄からそれぞれ独立に選択される１から３個のヘテロ原子を有する５〜１０員のヘテロアリールから選択される環式部分を形成してもよく、単環脂環式または複素脂環式は、３〜５員のシクロアルキル環、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する３〜５員のヘテロシクロアルキル環で単一炭素原子が置換されて、スピロ環式基を形成してもよく、
Ｙは、Ｂｒ、ＣｌまたはＩである）
の化合物を調製するための方法であって、
（ａ）式Ｄ：

Ｄ
（式中、
Ｙは、Ｂｒ、ＣｌまたはＩであり、
Ｒ^８は、水素、または好適なヒドロキシル保護基である）
のキラル非ラセミ体化合物を与える工程と、
（ｂ）式Ｄの前記化合物を環化して、式Ｅの化合物を形成する工程とを含む方法。
環化工程は、ミツノブ反応条件を用いて達成される請求項１に記載の方法。
式Ｅの化合物を、式Ｆ：

Ｆ
（式中、
Ｒ^１およびＲ^２は、それぞれ独立に、水素、塩素、フッ素、ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６パーフルオロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_６パーフルオロアルコキシ、６〜１０員のアリール、６〜１０員のアリールオキシ、窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される１から４個のヘテロ原子を有する５〜１０員のヘテロアリール、Ｃ_２〜Ｃ_８アルケニル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルカンスルホンアミド、アルキル部分毎に１から６個の炭素原子を有するジアルキルアミノ、Ｃ_３〜Ｃ_８の脂環式、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される１から３個のヘテロ原子を有する３〜８員のヘテロシクロアルキルであり、あるいはＲ^１およびＲ^２は、互いに隣接する場合は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、３から８個の炭素原子を有する単環脂環式、５から１０個の炭素原子を有する架橋脂環式、窒素、酸素もしくは硫黄からそれぞれ独立に選択される１から３のへテロ原子を有する３から８員の複素脂環式、６〜１０員のアリール、または窒素、酸素もしくは硫黄からそれぞれ独立に選択される１から３個のヘテロ原子を有する５〜１０員のヘテロアリールから選択される環式部分を形成してもよく、単環脂環式または複素脂環式は、３〜５員のシクロアルキル環、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する３〜５員のヘテロシクロアルキル環で単一炭素原子が置換されて、スピロ環式基を形成してもよく、
Ｙは、Ｂｒ、ＣｌまたはＩであり、
Ｘは、ハロゲンまたはトリフレートである）
の化合物に変換する工程をさらに含む請求項１に記載の方法。
式Ｅの化合物を式Ｆの化合物に変換する工程は、
（ａ）式Ｅの化合物をホルミル化して、ホルミル基を与える工程と、
（ｂ）バイヤービリガー条件によりホルミル基をヒドロキシル基に変換する工程と、
（ｃ）得られたヒドロキシル基をトリフレート化する工程とを含む請求項３に記載の方法。
式Ｄの化合物は、式Ｃ’：

Ｃ’
（式中、
Ｒ^１およびＲ^２は、それぞれ独立に、水素、塩素、フッ素、ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６パーフルオロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_６パーフルオロアルコキシ、６〜１０員のアリール、６〜１０員のアリールオキシ、窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される１から４個のヘテロ原子を有する５〜１０員のヘテロアリール、Ｃ_２〜Ｃ_８アルケニル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルカンスルホンアミド、アルキル部分毎に１から６個の炭素原子を有するジアルキルアミノ、Ｃ_３〜Ｃ_８の脂環式、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される１から３個のヘテロ原子を有する３〜８員のヘテロシクロアルキルであり、あるいはＲ^１およびＲ^２は、互いに隣接する場合は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、３から８個の炭素原子を有する単環脂環式、５から１０個の炭素原子を有する架橋脂環式、窒素、酸素もしくは硫黄からそれぞれ独立に選択される１から３のへテロ原子を有する３から８員の複素脂環式、６〜１０員のアリール、または窒素、酸素もしくは硫黄からそれぞれ独立に選択される１から３個のヘテロ原子を有する５〜１０員のヘテロアリールから選択される環式部分を形成してもよく、単環脂環式または複素脂環式は、３〜５員のシクロアルキル環、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する３〜５員のヘテロシクロアルキル環で単一炭素原子が置換されて、スピロ環式基を形成してもよく、
Ｙは、Ｂｒ、ＣｌまたはＩであり、
Ｒ^６は、好適なヒドロキシル保護基であり、
Ｒ^８は、水素または好適なヒドロキシル保護基である）
の化合物を与え、Ｒ^６保護基を式Ｃ’の化合物から除去して、式Ｄの化合物を生成することによって調製される請求項１に記載の方法。
式Ｆの化合物を、式Ｉ：

Ｉ
（式中、
Ｒ^１およびＲ^２は、それぞれ独立に、水素、塩素、フッ素、ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６パーフルオロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_６パーフルオロアルコキシ、６〜１０員のアリール、６〜１０員のアリールオキシ、窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される１から４個のヘテロ原子を有する５〜１０員のヘテロアリール、Ｃ_２〜Ｃ_８アルケニル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルカンスルホンアミド、アルキル部分毎に１から６個の炭素原子を有するジアルキルアミノ、Ｃ_３〜Ｃ_８の脂環式、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される１から３個のヘテロ原子を有する３〜８員のヘテロシクロアルキルであり、あるいはＲ^１およびＲ^２は、互いに隣接する場合は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、３から８個の炭素原子を有する単環脂環式、５から１０個の炭素原子を有する架橋脂環式、窒素、酸素もしくは硫黄からそれぞれ独立に選択される１から３のへテロ原子を有する３から８員の複素脂環式、６〜１０員のアリール、または窒素、酸素もしくは硫黄からそれぞれ独立に選択される１から３個のヘテロ原子を有する５〜１０員のヘテロアリールから選択される環式部分を形成してもよく、単環脂環式または複素脂環式は、３〜５員のシクロアルキル環、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する３〜５員のヘテロシクロアルキル環で単一炭素原子が置換されて、スピロ環式基を形成してもよく、
Ｒ^３は、水素、６〜１０員のアリール、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される１から４個のヘテロ原子を有する５〜１０員のヘテロアリールであり、Ｒ^３は、１つまたは複数のＲ^ｘ基で置換されていてもよく、
各Ｒ^ｘは、ハロゲン、ＯＨ、低級アルキル、低級アルコキシ、低級ハロアルキル、低級ハロアルコキシまたはＣＮから独立に選択され、
Ｒ^４は、ＣＮ、Ｎ_３またはＮ（Ｒ^５）（Ｒ^５ａ）であり、
Ｒ^５およびＲ^５ａは、それぞれ独立に、水素、アミン保護基、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、低級ハロアルキル、３〜６員脂環式またはアルキル脂環式であり、あるいはＲ^５およびＲ^５ａは、それらが結合している窒素と一緒になって、環式アミン保護基、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する３〜６員の飽和または部分不飽和環を形成する）
の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩に変換する工程をさらに含む請求項３に記載の方法。
式Ｄの化合物の式Ｅの化合物への変換は、
（ａ）Ｒ^８ヒドロキシル保護基を式Ｄの化合物から除去して、式Ｄ−１：

Ｄ−１
（式中、
Ｒ^１およびＲ^２は、それぞれ独立に、水素、塩素、フッ素、ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６パーフルオロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_６パーフルオロアルコキシ、６〜１０員のアリール、６〜１０員のアリールオキシ、窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される１から４個のヘテロ原子を有する５〜１０員のヘテロアリール、Ｃ_２〜Ｃ_８アルケニル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルカンスルホンアミド、アルキル部分毎に１から６個の炭素原子を有するジアルキルアミノ、Ｃ_３〜Ｃ_８の脂環式、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される１から３個のヘテロ原子を有する３〜８員のヘテロシクロアルキルであり、あるいはＲ^１およびＲ^２は、互いに隣接する場合は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、３から８個の炭素原子を有する単環脂環式、５から１０個の炭素原子を有する架橋脂環式、窒素、酸素もしくは硫黄からそれぞれ独立に選択される１から３のへテロ原子を有する３から８員の複素脂環式、６〜１０員のアリール、または窒素、酸素もしくは硫黄からそれぞれ独立に選択される１から３個のヘテロ原子を有する５〜１０員のヘテロアリールから選択される環式部分を形成してもよく、単環脂環式または複素脂環式は、３〜５員のシクロアルキル環、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する３〜５員のヘテロシクロアルキル環で単一炭素原子が置換されて、スピロ環式基を形成してもよく、
Ｙは、Ｂｒ、ＣｌまたはＩである）
の化合物を生成する工程と、
（ｂ）式Ｄ−１の化合物を環化して、式Ｅ：

Ｅ
（式中、
Ｒ^１およびＲ^２は、それぞれ独立に、水素、塩素、フッ素、ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６パーフルオロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_６パーフルオロアルコキシ、６〜１０員のアリール、６〜１０員のアリールオキシ、窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される１から４個のヘテロ原子を有する５〜１０員のヘテロアリール、Ｃ_２〜Ｃ_８アルケニル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルカンスルホンアミド、アルキル部分毎に１から６個の炭素原子を有するジアルキルアミノ、Ｃ_３〜Ｃ_８の脂環式、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される１から３個のヘテロ原子を有する３〜８員のヘテロシクロアルキルであり、あるいはＲ^１およびＲ^２は、互いに隣接する場合は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、３から８個の炭素原子を有する単環脂環式、５から１０個の炭素原子を有する架橋脂環式、窒素、酸素もしくは硫黄からそれぞれ独立に選択される１から３のへテロ原子を有する３から８員の複素脂環式、６〜１０員のアリール、または窒素、酸素もしくは硫黄からそれぞれ独立に選択される１から３個のヘテロ原子を有する５〜１０員のヘテロアリールから選択される環式部分を形成してもよく、単環脂環式または複素脂環式は、３〜５員のシクロアルキル環、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する３〜５員のヘテロシクロアルキル環で単一炭素原子が置換されて、スピロ環式基を形成してもよく、
Ｙは、Ｂｒ、ＣｌまたはＩである）
の化合物を生成する工程とを含む請求項１に記載の方法。
式Ｆの化合物の式Ｉの化合物への変換は、
（ａ）式Ｆの化合物を、式Ｇ：

Ｇ
（式中、
Ｒ^１およびＲ^２は、それぞれ独立に、水素、塩素、フッ素、ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６パーフルオロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_６パーフルオロアルコキシ、６〜１０員のアリール、６〜１０員のアリールオキシ、窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される１から４個のヘテロ原子を有する５〜１０員のヘテロアリール、Ｃ_２〜Ｃ_８アルケニル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルカンスルホンアミド、アルキル部分毎に１から６個の炭素原子を有するジアルキルアミノ、Ｃ_３〜Ｃ_８の脂環式、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される１から３個のヘテロ原子を有する３〜８員のヘテロシクロアルキルであり、あるいはＲ^１およびＲ^２は、互いに隣接する場合は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、３から８個の炭素原子を有する単環脂環式、５から１０個の炭素原子を有する架橋脂環式、窒素、酸素もしくは硫黄からそれぞれ独立に選択される１から３のへテロ原子を有する３から８員の複素脂環式、６〜１０員のアリール、または窒素、酸素もしくは硫黄からそれぞれ独立に選択される１から３個のヘテロ原子を有する５〜１０員のヘテロアリールから選択される環式部分を形成してもよく、単環脂環式または複素脂環式は、３〜５員のシクロアルキル環、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する３〜５員のヘテロシクロアルキル環で単一炭素原子が置換されて、スピロ環式基を形成してもよく、
Ｒ^３は、水素、６〜１０員のアリール、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される１から４個のヘテロ原子を有する５〜１０員のヘテロアリールであり、Ｒ^３は、１つまたは複数のＲ^ｘ基で置換されていてもよく、
各Ｒ^ｘは、ハロゲン、ＯＨ、低級アルキル、低級アルコキシ、低級ハロアルキル、低級ハロアルコキシまたはＣＮから独立に選択され、
Ｙは、Ｂｒ、ＣｌまたはＩである）
の化合物に変換する工程と、
（ｂ）式Ｇの化合物をアミンまたは保護アミンと反応させて、式Ｉの化合物を生成する工程とを含む請求項６に記載の方法。
工程（ａ）は、スズキ反応により達成される請求項８に記載の方法。
式Ｆの化合物の式Ｉの化合物への変換は、
（ａ）式Ｆの化合物を、式Ｇ：

Ｇ
（式中、
Ｒ^１およびＲ^２は、それぞれ独立に、水素、塩素、フッ素、ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６パーフルオロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_６パーフルオロアルコキシ、６〜１０員のアリール、６〜１０員のアリールオキシ、窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される１から４個のヘテロ原子を有する５〜１０員のヘテロアリール、Ｃ_２〜Ｃ_８アルケニル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルカンスルホンアミド、アルキル部分毎に１から６個の炭素原子を有するジアルキルアミノ、Ｃ_３〜Ｃ_８の脂環式、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される１から３個のヘテロ原子を有する３〜８員のヘテロシクロアルキルであり、あるいはＲ^１およびＲ^２は、互いに隣接する場合は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、３から８個の炭素原子を有する単環脂環式、５から１０個の炭素原子を有する架橋脂環式、窒素、酸素もしくは硫黄からそれぞれ独立に選択される１から３のへテロ原子を有する３から８員の複素脂環式、６〜１０員のアリール、または窒素、酸素もしくは硫黄からそれぞれ独立に選択される１から３個のヘテロ原子を有する５〜１０員のヘテロアリールから選択される環式部分を形成してもよく、単環脂環式または複素脂環式は、３〜５員のシクロアルキル環、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する３〜５員のヘテロシクロアルキル環で単一炭素原子が置換されて、スピロ環式基を形成してもよく、
Ｒ^３は、水素、６〜１０員のアリール、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される１から４個のヘテロ原子を有する５〜１０員のヘテロアリールであり、Ｒ^３は、１つまたは複数のＲ^ｘ基で置換されていてもよく、
各Ｒ^ｘは、ハロゲン、ＯＨ、低級アルキル、低級アルコキシ、低級ハロアルキル、低級ハロアルコキシまたはＣＮから独立に選択され、
Ｙは、Ｂｒ、ＣｌまたはＩである）
の化合物に変換する工程と、
（ｂ）式Ｇの化合物をアルカリ金属アジ化物と反応させて、式Ｇ−１：

Ｇ−１
（式中、
Ｒ^１およびＲ^２は、それぞれ独立に、水素、塩素、フッ素、ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６パーフルオロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_６パーフルオロアルコキシ、６〜１０員のアリール、６〜１０員のアリールオキシ、窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される１から４個のヘテロ原子を有する５〜１０員のヘテロアリール、Ｃ_２〜Ｃ_８アルケニル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルカンスルホンアミド、アルキル部分毎に１から６個の炭素原子を有するジアルキルアミノ、Ｃ_３〜Ｃ_８の脂環式、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される１から３個のヘテロ原子を有する３〜８員のヘテロシクロアルキルであり、あるいはＲ^１およびＲ^２は、互いに隣接する場合は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、３から８個の炭素原子を有する単環脂環式、５から１０個の炭素原子を有する架橋脂環式、窒素、酸素もしくは硫黄からそれぞれ独立に選択される１から３のへテロ原子を有する３から８員の複素脂環式、６〜１０員のアリール、または窒素、酸素もしくは硫黄からそれぞれ独立に選択される１から３個のヘテロ原子を有する５〜１０員のヘテロアリールから選択される環式部分を形成してもよく、単環脂環式または複素脂環式は、３〜５員のシクロアルキル環、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する３〜５員のヘテロシクロアルキル環で単一炭素原子が置換されて、スピロ環式基を形成してもよく、
Ｒ^３は、水素、６〜１０員のアリール、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される１から４個のヘテロ原子を有する５〜１０員のヘテロアリールであり、Ｒ^３は、１つまたは複数のＲ^ｘ基で置換されていてもよく、
各Ｒ^ｘは、ハロゲン、ＯＨ、低級アルキル、低級アルコキシ、低級ハロアルキル、低級ハロアルコキシまたはＣＮから独立に選択される）
の化合物を生成する工程と、
（ｃ）式Ｇ−１の化合物を還元して、式Ｉ（式中、Ｒ^４はＮＨ_２である）の化合物を生成する工程とを含む請求項６に記載の方法。
式Ｄの化合物を与える工程は、
（ａ）式Ａ：

Ａ
（式中、
Ｒ^１およびＲ^２は、それぞれ独立に、水素、塩素、フッ素、ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６パーフルオロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_６パーフルオロアルコキシ、６〜１０員のアリール、６〜１０員のアリールオキシ、窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される１から４個のヘテロ原子を有する５〜１０員のヘテロアリール、Ｃ_２〜Ｃ_８アルケニル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルカンスルホンアミド、アルキル部分毎に１から６個の炭素原子を有するジアルキルアミノ、Ｃ_３〜Ｃ_８の脂環式、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される１から３個のヘテロ原子を有する３〜８員のヘテロシクロアルキルであり、あるいはＲ^１およびＲ^２は、互いに隣接する場合は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、３から８個の炭素原子を有する単環脂環式、５から１０個の炭素原子を有する架橋脂環式、窒素、酸素もしくは硫黄からそれぞれ独立に選択される１から３のへテロ原子を有する３から８員の複素脂環式、６〜１０員のアリール、または窒素、酸素もしくは硫黄からそれぞれ独立に選択される１から３個のヘテロ原子を有する５〜１０員のヘテロアリールから選択される環式部分を形成してもよく、単環脂環式または複素脂環式は、３〜５員のシクロアルキル環、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する３〜５員のヘテロシクロアルキル環で単一炭素原子が置換されて、スピロ環式基を形成してもよく、
Ｒ^６は、好適なヒドロキシル保護基であり、
Ｘ^１は、ハロゲンである）
の化合物を与える工程と、
（ｂ）式Ａの化合物を式Ｂ：

Ｂ
（式中、Ｒ７は、好適なヒドロキシル保護基である）
のキラル非ラセミ体化合物で処理して、式Ｃ：

Ｃ
（式中、
Ｒ^１およびＲ^２は、それぞれ独立に、水素、塩素、フッ素、ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６パーフルオロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_６パーフルオロアルコキシ、６〜１０員のアリール、６〜１０員のアリールオキシ、窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される１から４個のヘテロ原子を有する５〜１０員のヘテロアリール、Ｃ_２〜Ｃ_８アルケニル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルカンスルホンアミド、アルキル部分毎に１から６個の炭素原子を有するジアルキルアミノ、Ｃ_３〜Ｃ_８の脂環式、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される１から３個のヘテロ原子を有する３〜８員のヘテロシクロアルキルであり、あるいはＲ^１およびＲ^２は、互いに隣接する場合は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、３から８個の炭素原子を有する単環脂環式、５から１０個の炭素原子を有する架橋脂環式、窒素、酸素もしくは硫黄からそれぞれ独立に選択される１から３のへテロ原子を有する３から８員の複素脂環式、６〜１０員のアリール、または窒素、酸素もしくは硫黄からそれぞれ独立に選択される１から３個のヘテロ原子を有する５〜１０員のヘテロアリールから選択される環式部分を形成してもよく、単環脂環式または複素脂環式は、３〜５員のシクロアルキル環、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する３〜５員のヘテロシクロアルキル環で単一炭素原子が置換されて、スピロ環式基を形成してもよく、
Ｒ^６は、好適なヒドロキシル保護基であり、
Ｒ^７は、酸易動性ヒドロキシル保護基であり、
Ｒ^８は、水素またはヒドロキシル保護基である）
の化合物を形成する工程と、
（ｃ）式Ｃの化合物をハロゲン化水素と反応させて、式Ｄの化合物を生成する工程とを含む請求項１に記載の方法。
式Ａの化合物の式Ｄの化合物への変換は、
（ａ）式Ａの化合物を、式Ｂ：

Ｂ
（式中、Ｒ^７は、好適なヒドロキシル保護基である）
のキラル非ラセミ化合物で処理して、式Ｃ−１：

Ｃ−１
（式中、
Ｒ^１およびＲ^２は、それぞれ独立に、水素、塩素、フッ素、ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６パーフルオロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_６パーフルオロアルコキシ、６〜１０員のアリール、６〜１０員のアリールオキシ、窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される１から４個のヘテロ原子を有する５〜１０員のヘテロアリール、Ｃ_２〜Ｃ_８アルケニル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルカンスルホンアミド、アルキル部分毎に１から６個の炭素原子を有するジアルキルアミノ、Ｃ_３〜Ｃ_８の脂環式、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される１から３個のヘテロ原子を有する３〜８員のヘテロシクロアルキルであり、あるいはＲ^１およびＲ^２は、互いに隣接する場合は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、３から８個の炭素原子を有する単環脂環式、５から１０個の炭素原子を有する架橋脂環式、窒素、酸素もしくは硫黄からそれぞれ独立に選択される１から３のへテロ原子を有する３から８員の複素脂環式、６〜１０員のアリール、または窒素、酸素もしくは硫黄からそれぞれ独立に選択される１から３個のヘテロ原子を有する５〜１０員のヘテロアリールから選択される環式部分を形成してもよく、単環脂環式または複素脂環式は、３〜５員のシクロアルキル環、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する３〜５員のヘテロシクロアルキル環で単一炭素原子が置換されて、スピロ環式基を形成してもよく、
Ｒ^６は、好適なヒドロキシル保護基であり、
Ｒ^７は、ヒドロキシル保護基である）
の化合物を形成する工程と、
（ｂ）化合物Ｃ−１を式Ｄの化合物に変換する工程とを含む請求項１１に記載の方法。
化合物Ａの化合物Ｃ−１への変換は、金属−ハロゲン交換反応を実施し、続いて有機銅塩を形成する工程を含む請求項１２に記載の方法。
金属−ハロゲン交換反応は、ｎ−ブチルリチウムまたは塩化イソプロピルマグネシウムの少なくとも一方を利用する請求項１３に記載の方法。
有機銅塩は、ＣｕＢｒＳＭｅ_２またはＣｕＣＮを利用して形成される請求項１４に記載の方法。
式Ｉ：

Ｉ
（式中、
Ｒ^１およびＲ^２は、それぞれ独立に、水素、塩素、フッ素、ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６パーフルオロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_６パーフルオロアルコキシ、６〜１０員のアリール、６〜１０員のアリールオキシ、窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される１から４個のヘテロ原子を有する５〜１０員のヘテロアリール、Ｃ_２〜Ｃ_８アルケニル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルカンスルホンアミド、アルキル部分毎に１から６個の炭素原子を有するジアルキルアミノ、Ｃ_３〜Ｃ_８の脂環式、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される１から３個のヘテロ原子を有する３〜８員のヘテロシクロアルキルであり、あるいはＲ^１およびＲ^２は、互いに隣接する場合は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、３から８個の炭素原子を有する単環脂環式、５から１０個の炭素原子を有する架橋脂環式、窒素、酸素もしくは硫黄からそれぞれ独立に選択される１から３のへテロ原子を有する３から８員の複素脂環式、６〜１０員のアリール、または窒素、酸素もしくは硫黄からそれぞれ独立に選択される１から３個のヘテロ原子を有する５〜１０員のヘテロアリールから選択される環式部分を形成してもよく、単環脂環式または複素脂環式は、３〜５員のシクロアルキル環、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する３〜５員のヘテロシクロアルキル環で単一炭素原子が置換されて、スピロ環式基を形成してもよく、
Ｒ^３は、水素、６〜１０員のアリール、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される１から４個のヘテロ原子を有する５〜１０員のヘテロアリールであり、Ｒ^３は、１つまたは複数のＲ^ｘ基で置換されていてもよく、
各Ｒ^ｘは、ハロゲン、ＯＨ、低級アルキル、低級アルコキシ、低級ハロアルキル、低級ハロアルコキシまたはＣＮから独立に選択され、
Ｒ^４は、ＣＮ、Ｎ_３またはＮ（Ｒ^５）（Ｒ^５ａ）であり、
Ｒ^５およびＲ^５ａは、それぞれ独立に、水素、アミン保護基、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、低級ハロアルキル、３〜６員脂環式またはアルキル脂環式であり、あるいはＲ^５およびＲ^５ａは、それらが結合している窒素と一緒になって、環式アミン保護基、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する３〜６員の飽和または部分不飽和環を形成する）
の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を調製するための方法であって、
（ａ）式Ｄ：

Ｄ
（式中、
Ｒ^１およびＲ^２は、それぞれ独立に、水素、塩素、フッ素、ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６パーフルオロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_６パーフルオロアルコキシ、６〜１０員のアリール、６〜１０員のアリールオキシ、窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される１から４個のヘテロ原子を有する５〜１０員のヘテロアリール、Ｃ_２〜Ｃ_８アルケニル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルカンスルホンアミド、アルキル部分毎に１から６個の炭素原子を有するジアルキルアミノ、Ｃ_３〜Ｃ_８の脂環式、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される１から３個のヘテロ原子を有する３〜８員のヘテロシクロアルキルであり、あるいはＲ^１およびＲ^２は、互いに隣接する場合は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、３から８個の炭素原子を有する単環脂環式、５から１０個の炭素原子を有する架橋脂環式、窒素、酸素もしくは硫黄からそれぞれ独立に選択される１から３のへテロ原子を有する３から８員の複素脂環式、６〜１０員のアリール、または窒素、酸素もしくは硫黄からそれぞれ独立に選択される１から３個のヘテロ原子を有する５〜１０員のヘテロアリールから選択される環式部分を形成してもよく、単環脂環式または複素脂環式は、３〜５員のシクロアルキル環、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する３〜５員のヘテロシクロアルキル環で単一炭素原子が置換されて、スピロ環式基を形成してもよく、
Ｙは、Ｂｒ、ＣｌまたはＩであり、
Ｒ^８は、水素または塩基易動性ヒドロキシル保護基である）
の化合物を与える工程と、
（ｂ）式Ｄの化合物を、式Ｆ−１：

Ｆ−１
（式中、
Ｒ^１およびＲ^２は、それぞれ独立に、水素、塩素、フッ素、ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６パーフルオロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_６パーフルオロアルコキシ、６〜１０員のアリール、６〜１０員のアリールオキシ、窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される１から４個のヘテロ原子を有する５〜１０員のヘテロアリール、Ｃ_２〜Ｃ_８アルケニル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルカンスルホンアミド、アルキル部分毎に１から６個の炭素原子を有するジアルキルアミノ、Ｃ_３〜Ｃ_８の脂環式、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される１から３個のヘテロ原子を有する３〜８員のヘテロシクロアルキルであり、あるいはＲ^１およびＲ^２は、互いに隣接する場合は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、３から８個の炭素原子を有する単環脂環式、５から１０個の炭素原子を有する架橋脂環式、窒素、酸素もしくは硫黄からそれぞれ独立に選択される１から３のへテロ原子を有する３から８員の複素脂環式、６〜１０員のアリール、または窒素、酸素もしくは硫黄からそれぞれ独立に選択される１から３個のヘテロ原子を有する５〜１０員のヘテロアリールから選択される環式部分を形成してもよく、単環脂環式または複素脂環式は、３〜５員のシクロアルキル環、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する３〜５員のヘテロシクロアルキル環で単一炭素原子が置換されて、スピロ環式基を形成してもよく、
Ｘは、ハロゲンまたはトリフレートであり、
Ｚは、好適な脱離基である）
の化合物に変換する工程と、
（ｃ）式Ｆ−１の化合物を式Ｉの化合物に変換する工程とを含む方法。
式Ｄの化合物の式Ｆ−１の化合物への変換は、
（ａ）塩基との反応により式Ｄの化合物を環化して、式Ｅ−１：

Ｅ−１
（式中、
Ｒ^１およびＲ^２は、それぞれ独立に、水素、塩素、フッ素、ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６パーフルオロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_６パーフルオロアルコキシ、６〜１０員のアリール、６〜１０員のアリールオキシ、窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される１から４個のヘテロ原子を有する５〜１０員のヘテロアリール、Ｃ_２〜Ｃ_８アルケニル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルカンスルホンアミド、アルキル部分毎に１から６個の炭素原子を有するジアルキルアミノ、Ｃ_３〜Ｃ_８の脂環式、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される１から３個のヘテロ原子を有する３〜８員のヘテロシクロアルキルであり、あるいはＲ^１およびＲ^２は、互いに隣接する場合は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、３から８個の炭素原子を有する単環脂環式、５から１０個の炭素原子を有する架橋脂環式、窒素、酸素もしくは硫黄からそれぞれ独立に選択される１から３のへテロ原子を有する３から８員の複素脂環式、６〜１０員のアリール、または窒素、酸素もしくは硫黄からそれぞれ独立に選択される１から３個のヘテロ原子を有する５〜１０員のヘテロアリールから選択される環式部分を形成してもよく、単環脂環式または複素脂環式は、３〜５員のシクロアルキル環、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する３〜５員のヘテロシクロアルキル環で単一炭素原子が置換されて、スピロ環式基を形成してもよい）
の化合物を生成する工程と、
（ｂ）式Ｅ−１の化合物のヒドロキシル基を脱離基に変換して、式Ｅ−２：

Ｅ−２
（式中、
Ｒ^１およびＲ^２は、それぞれ独立に、水素、塩素、フッ素、ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６パーフルオロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_６パーフルオロアルコキシ、６〜１０員のアリール、６〜１０員のアリールオキシ、窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される１から４個のヘテロ原子を有する５〜１０員のヘテロアリール、Ｃ_２〜Ｃ_８アルケニル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルカンスルホンアミド、アルキル部分毎に１から６個の炭素原子を有するジアルキルアミノ、Ｃ_３〜Ｃ_８の脂環式、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される１から３個のヘテロ原子を有する３〜８員のヘテロシクロアルキルであり、あるいはＲ^１およびＲ^２は、互いに隣接する場合は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、３から８個の炭素原子を有する単環脂環式、５から１０個の炭素原子を有する架橋脂環式、窒素、酸素もしくは硫黄からそれぞれ独立に選択される１から３のへテロ原子を有する３から８員の複素脂環式、６〜１０員のアリール、または窒素、酸素もしくは硫黄からそれぞれ独立に選択される１から３個のヘテロ原子を有する５〜１０員のヘテロアリールから選択される環式部分を形成してもよく、単環脂環式または複素脂環式は、３〜５員のシクロアルキル環、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する３〜５員のヘテロシクロアルキル環で単一炭素原子が置換されて、スピロ環式基を形成してもよく、
Ｚは、好適な脱離基である）
の化合物を与える工程と、
（ｃ）式Ｅ−２の化合物を式Ｆ−１の化合物に変換する工程とを含む請求項１６に記載の方法。
式Ｅ−２の化合物の式Ｆ−１の化合物への変換は、
（ａ）式Ｅ−２の化合物をホルミル化して、ホルミル基を与え、バイヤービリガー操作によりホルミル基をヒドロキシル基に変換し、三級アミンの存在下で、得られたヒドロキシル基を無水トリフルオロメタンスルホン酸でトリフレート化して、式Ｆ−１（式中、Ｘはトリフレートである）の化合物を形成する工程、または
（ｂ）式Ｅ−２の化合物をハロゲン化剤に接触させて、式Ｆ−１（式中、Ｘはハロゲンである）の化合物を形成する工程を含む請求項１７に記載の方法。
式Ｆ−１の化合物の式Ｉの化合物への変換は、
（ａ）式Ｆ−１の化合物を、式Ｇ−１：

Ｇ−１
（式中、
Ｒ^１およびＲ^２は、それぞれ独立に、水素、塩素、フッ素、ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６パーフルオロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_６パーフルオロアルコキシ、６〜１０員のアリール、６〜１０員のアリールオキシ、窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される１から４個のヘテロ原子を有する５〜１０員のヘテロアリール、Ｃ_２〜Ｃ_８アルケニル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルカンスルホンアミド、アルキル部分毎に１から６個の炭素原子を有するジアルキルアミノ、Ｃ_３〜Ｃ_８の脂環式、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される１から３個のヘテロ原子を有する３〜８員のヘテロシクロアルキルであり、あるいはＲ^１およびＲ^２は、互いに隣接する場合は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、３から８個の炭素原子を有する単環脂環式、５から１０個の炭素原子を有する架橋脂環式、窒素、酸素もしくは硫黄からそれぞれ独立に選択される１から３のへテロ原子を有する３から８員の複素脂環式、６〜１０員のアリール、または窒素、酸素もしくは硫黄からそれぞれ独立に選択される１から３個のヘテロ原子を有する５〜１０員のヘテロアリールから選択される環式部分を形成してもよく、単環脂環式または複素脂環式は、３〜５員のシクロアルキル環、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する３〜５員のヘテロシクロアルキル環で単一炭素原子が置換されて、スピロ環式基を形成してもよく、
Ｒ^３は、水素、６〜１０員のアリール、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される１から４個のヘテロ原子を有する５〜１０員のヘテロアリールであり、Ｒ^３は、１つまたは複数のＲ^ｘ基で置換されていてもよく、
各Ｒ^ｘは、ハロゲン、ＯＨ、低級アルキル、低級アルコキシ、低級ハロアルキル、低級ハロアルコキシまたはＣＮから独立に選択され、
Ｚは、好適な脱離基である）
の化合物に変換する工程と、
（ｂ）式Ｇ−１の化合物を式Ｉの化合物に変換する工程とを含む請求項１６に記載の方法。
式Ｆ−１の化合物の式Ｇ−１の化合物への変換は、スズキ反応を含む請求項１９に記載の方法。
式Ｇ−１の化合物の式Ｉの化合物への変換は、式Ｇ−１の化合物をアミンまたはアルカリ金属アジ化物に接触させ、続いて還元する工程を含む請求項１９に記載の方法。
式Ｄ−１：

Ｄ−１
（式中、
Ｒ^１およびＲ^２は、それぞれ独立に、水素、塩素、フッ素、ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６パーフルオロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_６パーフルオロアルコキシ、６〜１０員のアリール、６〜１０員のアリールオキシ、窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される１から４個のヘテロ原子を有する５〜１０員のヘテロアリール、Ｃ_２〜Ｃ_８アルケニル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルカンスルホンアミド、アルキル部分毎に１から６個の炭素原子を有するジアルキルアミノ、Ｃ_３〜Ｃ_８の脂環式、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される１から３個のヘテロ原子を有する３〜８員のヘテロシクロアルキルであり、あるいはＲ^１およびＲ^２は、互いに隣接する場合は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、３から８個の炭素原子を有する単環脂環式、５から１０個の炭素原子を有する架橋脂環式、窒素、酸素もしくは硫黄からそれぞれ独立に選択される１から３のへテロ原子を有する３から８員の複素脂環式、６〜１０員のアリール、または窒素、酸素もしくは硫黄からそれぞれ独立に選択される１から３個のヘテロ原子を有する５〜１０員のヘテロアリールから選択される環式部分を形成してもよく、単環脂環式または複素脂環式は、３〜５員のシクロアルキル環、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する３〜５員のヘテロシクロアルキル環で単一炭素原子が置換されて、スピロ環式基を形成してもよく、
Ｙは、Ｂｒ、ＣｌまたはＩである）
の化合物を調製するための方法であって、
（ａ）式Ａ：

Ａ
（式中、
Ｒ^１およびＲ^２は、それぞれ独立に、水素、塩素、フッ素、ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６パーフルオロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_６パーフルオロアルコキシ、６〜１０員のアリール、６〜１０員のアリールオキシ、窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される１から４個のヘテロ原子を有する５〜１０員のヘテロアリール、Ｃ_２〜Ｃ_８アルケニル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルカンスルホンアミド、アルキル部分毎に１から６個の炭素原子を有するジアルキルアミノ、Ｃ_３〜Ｃ_８の脂環式、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される１から３個のヘテロ原子を有する３〜８員のヘテロシクロアルキルであり、あるいはＲ^１およびＲ^２は、互いに隣接する場合は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、３から８個の炭素原子を有する単環脂環式、５から１０個の炭素原子を有する架橋脂環式、窒素、酸素もしくは硫黄からそれぞれ独立に選択される１から３のへテロ原子を有する３から８員の複素脂環式、６〜１０員のアリール、または窒素、酸素もしくは硫黄からそれぞれ独立に選択される１から３個のヘテロ原子を有する５〜１０員のヘテロアリールから選択される環式部分を形成してもよく、単環脂環式または複素脂環式は、３〜５員のシクロアルキル環、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する３〜５員のヘテロシクロアルキル環で単一炭素原子が置換されて、スピロ環式基を形成してもよく、
Ｒ^６は、好適なヒドロキシル保護基であり、
Ｘ^１は、ハロゲンである）
の化合物を与える工程と、
（ｂ）式Ａの化合物を、式Ｃ：

Ｃ
（式中、
Ｒ^１およびＲ^２は、それぞれ独立に、水素、塩素、フッ素、ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６パーフルオロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_６パーフルオロアルコキシ、６〜１０員のアリール、６〜１０員のアリールオキシ、窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される１から４個のヘテロ原子を有する５〜１０員のヘテロアリール、Ｃ_２〜Ｃ_８アルケニル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルカンスルホンアミド、アルキル部分毎に１から６個の炭素原子を有するジアルキルアミノ、Ｃ_３〜Ｃ_８の脂環式、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される１から３個のヘテロ原子を有する３〜８員のヘテロシクロアルキルであり、あるいはＲ^１およびＲ^２は、互いに隣接する場合は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、３から８個の炭素原子を有する単環脂環式、５から１０個の炭素原子を有する架橋脂環式、窒素、酸素もしくは硫黄からそれぞれ独立に選択される１から３のへテロ原子を有する３から８員の複素脂環式、６〜１０員のアリール、または窒素、酸素もしくは硫黄からそれぞれ独立に選択される１から３個のヘテロ原子を有する５〜１０員のヘテロアリールから選択される環式部分を形成してもよく、単環脂環式または複素脂環式は、３〜５員のシクロアルキル環、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する３〜５員のヘテロシクロアルキル環で単一炭素原子が置換されて、スピロ環式基を形成してもよく、
Ｒ^６は、好適なヒドロキシル保護基であり、
Ｒ^７は、ヒドロキシル保護基であり、
Ｒ^８は、水素またはヒドロキシル保護基である）
の化合物に変換する工程と、
（ｃ）式Ｃの化合物を臭化水素と反応させて、式Ｃ’：

Ｃ’
（式中、
Ｒ^１およびＲ^２は、それぞれ独立に、水素、塩素、フッ素、ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６パーフルオロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_６パーフルオロアルコキシ、６〜１０員のアリール、６〜１０員のアリールオキシ、窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される１から４個のヘテロ原子を有する５〜１０員のヘテロアリール、Ｃ_２〜Ｃ_８アルケニル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルカンスルホンアミド、アルキル部分毎に１から６個の炭素原子を有するジアルキルアミノ、Ｃ_３〜Ｃ_８の脂環式、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される１から３個のヘテロ原子を有する３〜８員のヘテロシクロアルキルであり、あるいはＲ^１およびＲ^２は、互いに隣接する場合は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、３から８個の炭素原子を有する単環脂環式、５から１０個の炭素原子を有する架橋脂環式、窒素、酸素もしくは硫黄からそれぞれ独立に選択される１から３のへテロ原子を有する３から８員の複素脂環式、６〜１０員のアリール、または窒素、酸素もしくは硫黄からそれぞれ独立に選択される１から３個のヘテロ原子を有する５〜１０員のヘテロアリールから選択される環式部分を形成してもよく、単環脂環式または複素脂環式は、３〜５員のシクロアルキル環、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する３〜５員のヘテロシクロアルキル環で単一炭素原子が置換されて、スピロ環式基を形成してもよく、
Ｙは、Ｂｒ、ＣｌまたはＩであり、
Ｒ^６は、好適なヒドロキシル保護基であり、
Ｒ^８は、水素または好適なヒドロキシル保護基である）
の化合物を生成する工程と、
（ｄ）式Ｃ’のＲ^６基がヒドロキシル保護基である場合は、保護基を除去して、式Ｄ（式中、ＹはＢｒである）の化合物を生成する工程をさらに含む工程とを含む方法。
式Ｅ、ＦまたはＧを有する化合物。

（式中、Ｒ^１、Ｒ^２およびＹは、請求項１に定められている通りであり、Ｘは、ハロゲンまたはトリフレートであり、Ｒ^３は、請求項６に定められている通りである）
式Ｉ：

Ｉ
（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４は、請求項１６に定められている通りである）
の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を調製するための方法であって、
請求項２３に定められている式Ｇを有する化合物を、式ＨＲ^４を有する化合物、またはその塩と反応させる工程と、望まれる場合は、得られた生成物を処理して、Ｒ^４としての保護アミノ基をアミノ基に変換する工程、またはＲ^４がＮ_３である、得られた生成物を還元して、アミノ基を形成する工程とを含む方法。