CN110283150A - 一类手性二氢苯并呋喃的不对称合成方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一类手性二氢苯并呋喃的不对称合成方法：即利用手性的双噁唑啉配体和金属盐CuCl结合形成的催化剂，催化水杨醛衍生的邻亚胺苯酚和α‑重氮芳基乙酸甲酯反应，得到非对映选择性、对映选择性以及产率都很高的含季碳的二氢苯并呋喃。本发明解决问题的的要点之一在于提供一种简单实用的方法，高效的合成了手性的含季碳中心的二氢苯并呋喃；要点之二在于反应条件温和，原料便宜易得。

Description

一类手性二氢苯并呋喃的不对称合成方法
技术领域
本发明涉及利用手性的双噁唑啉配体和金属盐CuCl结合形成的催化剂，催化水杨醛衍生的邻亚胺苯酚和α-重氮芳基乙酸甲酯反应，高效快速的不对称合成一类含季碳的二氢苯并呋喃，属于方法学研究及应用技术领域。
背景技术
手性化合物在很多领域都极其重要，而手性催化合成又是构筑手性化合物极其重要的途径。二氢苯并呋喃在很多天然产物和药物中都广泛存在，比如furaquinocin A，phalarin，rocaglamide等合成这类化合物的方法虽然有很多，但是在呋喃环二位、三位以及两个位置同时含季碳的这类二氢苯并呋喃的手性合成还是鲜有报道。现有手性合成报道，都是存在一些不足，比如原料复杂不易得，催化剂或者反应过程异常复杂等等。
综上所述，在目前报道的研究中合成此类化合物中存在产率不高，对映选择性和非对应选择性不好，底物或者催化剂复杂，反应操作不易等诸多问题。
发明内容
本发明的目的是通过简单的底物出发，在温和的条件利用手性配体双噁唑啉和CuCl催化杨醛衍生的邻亚胺(酮)苯酚和α-重氮芳基乙酸甲酯反应不对称，高效合成了一类含季碳中心的苯并二氢呋喃。
1.用手性的双噁唑啉配体和金属盐CuCl结合形成的催化剂，催化水杨醛衍生的邻亚胺苯酚和α-重氮芳基乙酸甲酯反应，得到化学、立体选择性以及产率都很高的含季碳的二氢苯并呋喃，该方法的具体步骤为：
在氮气氛围中，在反应瓶中依次加入双噁唑啉L，CuCl，NaBArF，二异丙基乙胺，15-冠 -5醚以及溶剂，60℃下搅拌10分钟，然后至室温，再加入水杨醛衍生的邻亚胺苯酚2和分子筛，室温搅拌5分钟，在氮气氛围中，加入α-重氮芳基乙酸甲酯，指定温度下搅拌反应 24小时，反应完以后，减压除去溶剂，柱层析分离得到目标产物3。
2.本发明所涉及到的催化剂是双噁唑啉、氯化亚铜，催化剂的用量一般分别为6mol％、 5mol％。
3.本发明所用溶剂是间二甲苯，其用量是为每0.1毫摩尔原料2对应使用范围为1.0mL，每0.1毫摩尔原料2对应0.15毫摩尔原料1。
4.本发明所涉及到的反应温度可以在35℃至20℃之间的温度下进行。
5.本发明所用原料1中Ar均为芳基，R可以为甲基、甲氧基、氟、苯基等取代基团，R′为H或者芳基，E为芳胺或者氧。
本发明的优点是：
1.本发明所用到的底物和催化剂便宜简单，易得。
2、本发明反应条件异常温和，操作简单。
3.本发明所使用的金属为便宜的金属铜，双噁唑啉配体，经济。
4.本发明得到手性化合物产率高，ee值好。
具体实施方法
下面的实施示例将更好的说明本发明，但需将强调的是本发明决不仅限于这几个实施示例所表示内容。以下实例显示了本发明的不同侧面。所给出的数据包括具体操作和反应条件及产物。产物纯度通过核磁鉴定。
实施例1：4-叔丁基-α-重氮苯乙酸甲酯参与的苯并二氢呋喃3a的合成
氮气氛围下，在氮气氛围中，在反应瓶中依次加入双噁唑啉L(3.0mg，0.006mmol，6mol％)，CuCl(0.5mg，0.005mmol，5mol％)，NaBARF(5.4mg，0.006mmol，6mol％)，二异丙基乙胺(1.3mg，0.01mmol，10mol％)，15-冠-5醚(1.4mg，0.006mmol，6mol％)以及1ml间二甲苯，60℃下搅拌10分钟，然后至室温，再加入水杨醛衍生的邻亚胺苯酚2a(19.7mg，0.1 mmol)和分子筛，室温搅拌5分钟，在氮气氛围中，加入α-重氮芳基乙酸甲酯1a(34.8mg，0.15mmol)，35℃下搅拌反应24小时，反应完以后，减压除去溶剂，柱层析分离得到目标产物，淋洗剂为(乙酸乙酯/石油醚＝1/20)，得37.7mg白色粉末状固体3a，收率94％，ee值92％。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.71(d，J＝8.3Hz，2H)，7.39(d，J＝8.3Hz，2H)，7.28-7.18(m，4H)，7.10(d，J＝8.1Hz，1H)，6.89(t，J＝7.4Hz，1H)，6.84-6.78(m，3H)，5.54(d，J＝9.7Hz，1H)， 4.04(d，J＝9.7Hz，1H)，3.48(s，3H)，1.29(s，9H).13C NMR(101MHz，CDCl3)δ169.5，158.2， 151.5，146.5，135.4，130.6，129.5，126.9，126.2，125.5，125.5，122.2，118.8，113.9，111.1，94.3，66.8， 52.5，34.6，31.4.
实施例2：α-重氮苯乙酸甲酯参与的苯并二氢呋喃3b的合成
氮气氛围下，在氮气氛围中，在反应瓶中依次加入双噁唑啉L(3.0mg，0.006mmol，6mol％)，CuCl(0.5mg，0.005mmol，5mol％)，NaBARF(5.4mg，0.006mmol，6mol％)，二异丙基乙胺(1.3mg，0.01mmol，10mol％)，15-冠-5醚(1.4mg，0.006mmol，6mol％)以及1ml间二甲苯，60℃下搅拌10分钟，然后至室温，再加入水杨醛衍生的邻亚胺苯酚2a(19.7mg，0.1 mmol)和分子筛，室温搅拌5分钟，在氮气氛围中，加入α-重氮芳基乙酸甲酯1b(26.4mg，0.15mmol)，35℃下搅拌反应24小时，反应完以后，减压除去溶剂，柱层析分离得到目标产物，淋洗剂为(乙酸乙酯/石油醚＝1/20)，得28.0mg白色粉末状固体3b，收率81％，ee值93％。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.79(d，J＝7.6Hz，2H)，7.39-7.18(m，7H)，7.10(d，J＝8.1Hz，1H)，6.90(t，J＝7.4Hz，1H)，6.83-6.78(m，3H)，5.54(d，J＝9.8Hz，1H)，4.05(d，J＝9.8Hz，1H)，3.50(s，3H).13C NMR(101MHz，CDCl3)δ169.3，158.1，146.4，138.4，130.6，129.5，128.6， 128.5，126.9，126.5，125.5，122.3，118.9，114.0，111.2，94.2，66.9，52.6.
实施例3：3-甲氧基-α-苯乙酸甲酯参与的苯并二氢呋喃3c的合成
氮气氛围下，在氮气氛围中，在反应瓶中依次加入双噁唑啉L(3.0mg，0.006mmol，6mol％)，CuCl(0.5mg，0.005mmol，5mol％)，NaBARF(5.4mg，0.006mmol，6mol％)，二异丙基乙胺(1.3mg，0.01mmol，10mol％)，15-冠-5醚(1.4mg，0.006mmol，6mol％)以及1ml间二甲苯，60℃下搅拌10分钟，然后至室温，再加入水杨醛衍生的邻亚胺苯酚2a(19.7mg，0.1 mmol)和分子筛，室温搅拌5分钟，在氮气氛围中，加入α-重氮芳基乙酸甲酯1c(31.0mg，0.15mmol)，35℃下搅拌反应24小时，反应完以后，减压除去溶剂，柱层析分离得到目标产物，淋洗剂为(乙酸乙酯/石油醚＝1/20)，得30.0mg白色粉末状固体3c，收率80％，ee值93％。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.38(d，J＝7.9Hz，1H)，7.33-7.32(m，1H)，7.30-7.19(m，5H)，7.10(d，J＝8.1Hz，1H)，6.91(t，J＝7.4Hz，1H)，6.87-6.78(m，4H)，5.55(d，J＝9.8Hz，1H)， 4.07(d，J＝9.8Hz，1H)，3.78(s，3H)，3.51(s，3H).13C NMR(101MHz，CDCl3)δ169.3，159.7，158.1，146.4，140.1，130.6，129.5，129.5，127.0，125.5，122.4，119.0，118.9，114.0，113.9，112.6， 111.2，94.1，66.8，55.4，52.7.
实施例4：4-甲基邻亚胺苯酚参与的苯并二氢呋喃4b的合成
氮气氛围下，在氮气氛围中，在反应瓶中依次加入双噁唑啉L(3.0mg，0.006mmol，6mol％)，CuCl(0.5mg，0.005mmol，5mol％)，NaBARF(5.4mg，0.006mmol，6mol％)，二异丙基乙胺(1.3mg，0.01mmol，10mol％)，15-冠-5醚(1.4mg，0.006mmol，6mol％)以及1ml 间二甲苯，60℃下搅拌10分钟，然后至室温，再加入水杨醛衍生的邻亚胺苯酚2b(21.1mg，0.1 mmol)和分子筛，室温搅拌5分钟，在氮气氛围中，加入α-重氮芳基乙酸甲酯1a(34.8mg，0.15mmol)，35℃下搅拌反应24小时，反应完以后，减压除去溶剂，柱层析分离得到目标产物，淋洗剂为(乙酸乙酯/石油醚＝1/20)，得36.1mg白色粉末状固体4b，收率87％，ee值91％。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.70(d，J＝8.5Hz，2H)，7.38(d，J＝8.5Hz，2H)，7.26-7.22(m，2H)，7.06(d，J＝8.2Hz，1H)，7.00-6.98(m，2H)，6.84-6.78(m，3H)，5.48(d，J＝9.6Hz，1H)， 4.03(d，J＝9.6Hz，1H)，3.49(s，3H)，2.22(s，3H)，1.29(s，9H).13C NMR(101MHz，CDCl3)δ 169.7，156.2，151.5，146.6，135.5，131.7，131.1，129.5，126.9，126.2，125.8，125.5，118.7，113.9， 110.8，94.4，66.9，52.5，34.7，31.4，20.9.
实施例5：邻羟基二苯甲酮参与的苯并二氢呋喃4c的合成
氮气氛围下，在氮气氛围中，在反应瓶中依次加入双噁唑啉L(3.0mg，0.006mmol，6mol％)，CuCl(0.5mg，0.005mmol，5mol％)，NaBARF(5.4mg，0.006mmol，6mol％)，二异丙基乙胺(1.3mg，0.01mmol，10mol％)，15-冠-5醚(1.4mg，0.006mmol，6mol％)以及1ml 间二甲苯，60℃下搅拌10分钟，然后至室温，再加入水杨醛衍生的邻亚胺苯酚2c(21.1mg，0.1 mmol)和分子筛，室温搅拌5分钟，在氮气氛围中，加入α-重氮苯乙酸甲酯1b(34.8mg，0.15mmol)，20℃下搅拌反应24小时，反应完以后，减压除去溶剂，柱层析分离得到目标产物，淋洗剂为(乙酸乙酯/石油醚＝1/20)，得30.1mg白色粉末状固体4c，收率87％，ee值92％。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.39(t，J＝7.6Hz，1H)，7.25-7.23(m，1H)，7.16-7.11(m，3H)，7.09-7.04(m，4H)，7.00-6.96(m，5H)，3.83(s，4H).13C NMR(101MHz，CDCl3)δ170.6，159.2，138.8，135.1，131.7，131.2，128.1，127.9，127.8，127.4，127.2，126.6，125.5，122.7，111.0，97.5，88.7， 53.1。

Claims (5)

1.利用手性的双噁唑啉配体和金属盐CuCl结合形成的催化剂，催化水杨醛衍生的邻亚胺(酮)苯酚和α-重氮芳基乙酸甲酯反应，得到化学、立体选择性以及产率都很高的含季碳的二氢苯并呋喃，该方法的具体步骤为：
在氮气氛围中，在反应瓶中依次加入双噁唑啉L，CuCl，NaBARF，二异丙基乙胺，15-冠-5醚以及溶剂，60℃下搅拌10分钟，然后至室温，再加入水杨醛衍生的邻亚胺苯酚(酮)2和分子筛，室温搅拌5分钟，在氮气氛围中，加入α-重氮芳基乙酸甲酯，指定温度下搅拌反应24小时，反应完以后，减压除去溶剂，柱层析分离得到目标产物3。
2.本发明所涉及到的催化剂是双噁唑啉、氯化亚铜，催化剂的用量一般分别为6mol％、5mol％。
3.本发明所用溶剂是间二甲苯，其用量是为每0.1毫摩尔原料2对应使用范围为1.0mL，每0.1毫摩尔原料2对应0.15毫摩尔原料1。
4.本发明所涉及到的反应温度可以在35℃至20℃之间的温度下进行。
5.本发明所用原料1中Ar均为芳基，R可以为甲基、甲氧基等取代基团，R′为H或者芳基，E为芳胺或者氧。
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