JP2007503451A - 眼血管新生疾患の治療のための併用療法 - Google Patents
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Abstract
Description
ここで使用する、以下の用語及び語句は以下で述べる意味を有するものとする。異なる定義がない限り、ここで使用する全ての技術及び学術用語は、本発明が属する技術分野の当業者に一般的に理解されているのと同じ意味を有する。
(i)Glu及びAsp、Lys、Arg及びHisから成る、電荷を有する群、
(ii)Lys、Arg及びHisから成る、正電荷を有する群、
(iii)Glu及びAspから成る、負電荷を有する群、
(iv)Phe、Tyr及びTrpから成る、芳香族群、
(v)His及びTrpから成る、窒素環群、
(vi)Val、Leu及びIleから成る、大きな脂肪族非極性群、
(vii)Met及びCysから成る、わずかに極性の群、
(viii)Ser、Thr、Asp、Asn、Gly、Ala、Glu、Gln及びProから成る、小残基群、
(ix)Val、Leu、Ile、Met及びCysから成る、脂肪族群、及び
(x)Ser及びThrから成る、小ヒドロキシル群
を含む。
本発明は、一部には、血管新生疾患を有する患者のための強力な治療法として適切な増殖因子アンタゴニストを使用する、VEGF及びPDGF活性の両方の特異的阻害に基づく。PDGFアンタゴニストとVEGFアンタゴニストの組合せの投与は、いずれかのアンタゴニストを単独で投与するよりも、眼血管新生疾患を治療するためにより大きな治療的恩恵を与える。抗VEGF薬と抗PDGF薬の結合作用は、網膜内皮細胞系において血管新生を刺激する上で2つの因子の間に明らかな協力が存在しないことを示す試験に照らすと予想外である(Castellonら(2001)Exp.Eye Res.74:523−35参照)。
PDGFは、最初は血小板溶解産物から単離され、血清中には存在するが血漿中には存在しない主要増殖促進作用と特定された。PDGFのマイトジェン作用は、最初、線維芽細胞及び平滑筋細胞などの結合組織細胞及び培養中のグリア細胞に作用することが示された。別々の遺伝子(染色体7番及び22番)によってコードされる2つの相同なPDGFアイソフォーム、PDGF A及びBが特定された。3つの可能な二量体全てが(AA、AB及びBB)天然に生じるが、血小板からの最も豊富な種はABへテロ二量体である。翻訳後、PDGF二量体は約30kDa分泌タンパク質へとプロセシングされる。
総論
本発明は、血管新生疾患のための併用療法において一緒に使用するためのPDGF及びVEGFのアンタゴニスト(すなわち阻害因子)を提供する。特異的PDGFアンタゴニスト及びVEGFアンタゴニストは当技術分野において公知であり、以下の章で簡単に述べる。現在当業者に入手可能な又は今後入手可能となるさらなる他のPDGFアンタゴニスト及びVEGFアンタゴニストは、以下でさらに提供する章を含む、本明細書の教示及び手引きと共に当技術分野において常套的な慣用技術を用いて特定及び生産し得る抗体、アプタマー、アンチセンスオリゴマー、リボザイム及びRNAi組成物を含む。
一般に、PDGF(例えばPDGF−B)の阻害は様々な方法で達成し得る。例えばPDGFの活性又は産生を阻害する様々なPDGFアンタゴニストが入手可能であり、本発明の方法において使用することができる。例示的なPDGFアンタゴニストは、以下で述べるもののようなPDGFの核酸リガンド又はアプタマーを含む。また、PDGFアンタゴニストは、例えば抗PDGF抗体又は抗体フラグメントであり得る。従って、PDGF分子は、受容体へのこの結合を阻害することによって不活性となる。加えて、核酸レベルでPDGF発現を阻害するアンチセンスRNA、リボザイム及びRNAi分子などの核酸分子は、本発明におけるアンタゴニストとして有用である。他のPDGFアンタゴニストは、ペプチド、タンパク質、環状ペプチド又は小有機化合物を含む。さらに、PDGFのシグナル伝達作用は、例えば以下で述べるような低分子チロシンキナーゼ阻害性アンタゴニストを使用することにより、この下流シグナル伝達を断つことによって阻害し得る。化合物又は物質がPDGFアンタゴニストとして働く能力は、当技術分野において公知の方法に従って及び、さらに、Daiら(2001)Genes & Dev.15: 1913−25;Zippelら(1989)Eur.J.Cell Biol.50 (2): 428−34;及びZwillerら(1991)Oncogene 6:219−21に述べられているように判定し得る。
VEGF(例えばVEGF−A)の阻害は様々な方法で達成される。例えばアプタマー、アンチセンスRNA、リボザイム、RNAi分子及びVEGF抗体などの核酸分子を含む、VEGFの活性又は産生を阻害する様々なVEGFアンタゴニストが入手可能であり、本発明の方法において使用することができる。例示的なVEGFアンタゴニストは、以下で述べるもののようなVEGFの核酸リガンド又はアプタマーを含む。VEGF−Aに対する特に有用なアンタゴニストは、高く、特異的な親和性で主要な可溶性ヒトVEGFアイソフォームに結合する修飾ペグ化アプタマー、EYE001(以前はNX1838と称されていた)である(米国特許第6,011,020号;同第6,051,698号;及び同第6,147,204号参照)。前記アプタマーは、VEGFに対する高親和性抗体と同様にVEGFに結合して、VEGFを不活性化する。もう1つの有用なVEGFアプタマーは、この非ペグ化形態のEYE001である。また、VEGFアンタゴニストは、例えば抗VEGF抗体又は抗体フラグメントであり得る。従って、VEGF分子は、受容体へのこの結合を阻害することによって不活性となる。加えて、核酸レベルでVEGF発現又はRNA安定性を阻害するアンチセンスRNA、リボザイム及びRNAi分子などの核酸分子は、本発明の方法及び組成物における有用なアンタゴニストである。他のVEGFアンタゴニストは、ペプチド、タンパク質、環状ペプチド及び小有機化合物を含む。
本発明は、PDGF及びVEGFに対するアンタゴニスト抗体並びにこれらのコグネイト受容体PDGFR及びVEGFRを含む。本発明の抗体アンタゴニストは、リガンドとこのコグネイト受容体の結合をブロックする。従って、本発明のPDGFアンタゴニスト抗体は、PDGF並びにPDGFR標的に対する抗体を含む。
本発明は、PDGF及び/又はVEGF(又はこれらのコグネイト受容体)に対するアプタマーアンタゴニストを提供する。核酸リガンドとしても知られるアプタマーは、あらかじめ選択された標的に結合し、一般に、この標的に拮抗する(すなわち阻害する)非天然に生じる核酸である。
特定標的分子に結合する核酸リガンドの改善又は強化又は付加的なアプタマーの選択のために適合させ得るいくつかの手法がある。一般に「インビトロ遺伝学」と称される(Szostak(1992)TIBS,19:89参照)1つの手法は、ランダムな配列のプールからの選択によるアプタマーアンタゴニストの単離を含む。開示するアプタマーを単離し得る核酸分子のプールは、約20−40ヌクレオチドの可変配列に隣接する不変配列を含み得る。この方法は、試験管内人工進化法(Selective Evolution of Ligands by EXponential Enrichment)(SELEX)と命名された。SELEX法及び関連方法によって本発明のアプタマーアンタゴニストを作製するための組成物及び方法は、当技術分野において公知であり、例えば、この各々の全体が参照によりここに組み込まれる、「核酸リガンド(Nucleic Acid Ligands)」と題する米国特許第5,475,096号及び「核酸リガンドを特定するための方法(Methods for Identifying Nucleic Acid Ligands)」と題する米国特許第5,270,163号において教示される。全般的なSELEX工程、及び特にVEGF及びPDGFアプタマー及び製剤は、さらに、この各々の内容が参照によりここに組み込まれる、米国特許第5,668,264号、同第5,696,249号、同第5,670,637号、同第5,674,685号、同第5,723,594号、同第5,756,291号、同第5,811,533号、同第5,817,785号、同第5,958,691号、同第6,011,020号、同第6,051,698号、同第6,147,204号、同第6,168,778号、同第6,207,816号、同第6,229,002号、同第6,426,335号、同第6,582,918号に述べられている。
[配列中、各々のC、G、A及びUは、それぞれ、天然に生じるヌクレオチド、シチジン、グアニジン、アデニン及びウリジン、又はこれに対応する修飾ヌクレオチドを表わし;X−5’−5’は、アプタマーの5’末端をキャップする逆ヌクレオチドであり、3’−3’−Xは、アプタマーの3’末端をキャップする逆ヌクレオチドであり;及び残りのヌクレオチド又は修飾ヌクレオチドは、5’−3’ホスホジエステル結合によって連続的に結合している]
を有する本発明のキャップ形成された抗VEGFアプタマーである。一部の実施態様では、キャップされた抗VEGFアプタマーのヌクレオチドの各々は、個々に、−OH(リボ核酸(RNA)について標準的である)又は−H(デオキシリボ核酸(DNA)について標準的である)などの2’リボシル置換を担持する。他の実施態様では、2’リボシル位置が、O(C1−10アルキル)、O(C1−10アルケニル)、F、N3又はNH2置換基で置換されている。
[配列中、「Gm」は2’−メトキシグアニル酸を表わし、「Am」は2’−メトキシアデニル酸を表わし、「Cf」は2’−フルオロシチジル酸を表わし、「Uf」は2’−フルオロウリジル酸を表わし、「Ar」は2’−リボアデニル酸を表わし、及び「Td」はデオキシリボチミジル酸を表わす]
を有する。
PDGF及びVEGFを標的するアンチセンスオリゴヌクレオチド及びリボザイムは、これらのメッセンジャーRNAからのタンパク質翻訳を阻害することによって又はそれぞれ対応するPDGF又はVEGF mRNAの分解を標的することによってPDGF/VEGF阻害を生じさせる。上述したこれらのPDGF及びVEGF標的核酸は、これらのPDGF及びVEGFリボザイム及びアンチセンスオリゴヌクレオチドの設計及び合成のために有用な配列を提供する。アンチセンスオリゴヌクレオチド及びリボザイムの設計及び合成の方法は当技術分野において公知である。付加的な手引きをここで提供する。
Thomas Cechと共同研究者達によって広汎に記述されているようなRNAエンドリボヌクレアーゼ(以下「チェック(Cech)型リボザイム」と称する)を包含する(Zaugら(1984)Science,224:574−578;ZaugとCech(1986)Science,231:470−475;Zaugら(1986)Nature,324:429−433;国際公開公報第W088/04300号;BeenとCech(1986)Cell,47:207−216参照)。チェック型リボザイムは、標的RNAの切断を起こった後、標的RNA配列にハイブリダイズする、8塩基対活性部位を有する。本発明は、8塩基対活性部位配列を標的するチェック型リボザイムを含む。本発明は特定理論の操作機序に限定されないが、最近の報告は、ハンマーヘッドリボザイムがRNA翻訳及び/又はmRNA標的の特異的切断をブロックすることによって機能することを指示しているので、本発明におけるハンマーヘッドリボザイムの使用は、PDGF/VEGFに対するアンチセンスの使用よりも有利であると考えられる。
本発明の一部の実施態様は、RNA干渉(RNAi)によってVEGF及びPDGFの抑制を実施するための材料及び方法を利用する。RNAiは、真核細胞において起こり得る配列特異的転写後遺伝子抑制の過程である。一般に、この過程は、この配列に相同な二本鎖RNA(dsRNA)によって誘導される特定配列のmRNAの分解を含む。例えば特定一本鎖mRNA(ss mRNA)の配列に対応する長いdsRNAの発現は、このメッセージを不安定化し、これによって対応する遺伝子の発現に「干渉する」。従って、何らかの選択遺伝子を、この遺伝子についてのmRNAの全部又は実質的部分に対応するdsRNAを導入することによって抑制し得る。長いdsRNAが発現されるときは、最初にリボヌクレアーゼIIIによって21−22塩基対程度の長さのより短いdsRNAオリゴヌクレオチドにプロセシングされると思われる。従って、RNAiは、比較的短い相同なdsRNAの導入又は発現によって実施され得る。実際に、比較的短い相同dsRNAの使用は、以下で論じるようなある種の利点を有すると考えられる。
当技術分野において公知のチロシンキナーゼアンタゴニスト及び当技術分野の常用技術及び参照によりここに組み込まれる当技術分野の教示を用いて入手し得るこの変異体及び代替物も本発明に包含される。PDGF(及びVEGF)の細胞外シグナルは、PDGF受容体(及びVEGF受容体)によって実施され、細胞膜結合シグナル伝達複合体の下流の基質タンパク質に影響を及ぼす、チロシンキナーゼを介したリン酸化事象によって細胞の他の部分と連絡している。従って、PDGF(及び/又はVEGF)シグナル伝達の受容体キナーゼ段階で働くアンタゴニストも、本発明の方法において有効である。
抗VEGF及び抗PDGF薬は、乾癬、慢性関節リウマチ及び眼血管新生疾患を含む、血管新生疾患の治療において有用である。特に重要であるのは、黄斑変性又は糖尿病性網膜症などの眼血管新生疾患を抑制するための、VEGF−Aアンタゴニストと組み合わせてPDGF−Bアンタゴニスト化合物を使用する療法である。従って、ひとたび患者が血管新生疾患を有する又は発症する危険度が高いと診断されれば、それぞれPDGF及びVEGFのマイナス作用をブロックするためにVEGFアンタゴニストと組み合わせたPDGFアンタゴニストの投与によって患者を治療し、これによって血管新生疾患の発症を抑制して、血管新生に関連する有害作用を軽減する。本発明に従った方法の実施は角膜浮腫を生じさせない。上記で論じたように、様々なPDGF及びVEGFアンタゴニストが本発明において使用し得る。
血管新生疾患の抑制は、血管新生が緩慢化又は減少しているかどうかを測定する何らかの許容される方法によって評価される。これは、直接観察及び主観的症状又は客観的生理的指標を評価することなどの間接評価を含む。治療効果は、例えば新生血管形成の予防又は逆転、細小血管症、血管漏出又は血管浮腫又はこれらの何らかの組合せに基づいて評価し得る。眼血管新生疾患の抑制を評価するための治療効果はまた、視力の安定化又は改善の見地から定義され得る。
以下の実施例は、本発明の一部の製造及び実施方法を例示するが、同様の結果を得るために代替的な方法を使用し得るので、本発明の範囲を限定することを意図しない。
角膜血管新生は、眼における異常血管増殖を明瞭に視覚化することを可能にする、広く使用される動物モデルである。正常な無血管角膜へと成長する血管は良好に確認できるようになり、これを、血管後退を検討するための魅力的なモデルにしている。実験的角膜NVを誘導するために、雄性C57BL/6マウス(18−20g;Charles River,Wilmington,MA)を筋肉内塩酸ケタミン(25mg/kg)及びキシラジン(10mg/kg)で麻酔した。NaOH(0.2mM、2μl)を局所適用した。No.21の刃(Feather,Osaka,Japan)を使用して角膜縁に平行な回転運動を適用することによって角膜及び縁上皮を切除した。7日後、マウスを、約25mg/kgのペガプタニブナトリウム(Macugen(商標)(Eyetech Pharmaceuticals,New York,NY)、EYE001としても知られる抗VEGFアプタマー薬)の1日2回の筋肉内注射、又は50mg/kgのGleevec(登録商標)/STI57((CGP57148Bとしても知られる)Novartis Pharma AG,Basel Switzerlandからの2−フェニルアミノピリミジン関連チロシンキナーゼ阻害性抗PDGF薬)の1日2回の食餌による経口投与、又はこの両方によって7日間処置した。角膜NV誘導後14日目に、塩酸キシラジン及び塩酸ケタミンによる深い麻酔下で、マウスに20μg/gのフルオレセイン−イソチオシアネート結合コンカナバリンAレクチン(Vector Laboratories,Burlingame,CA)を静脈内投与した。30分後、マウスの眼を摘出し、角膜を扁平封入した(flat−mounted)。蛍光顕微鏡を用いて角膜NVを視覚化し、Openlabソフトウエアを用いて定量した。血管で覆われた角膜のパーセントを、総角膜面積のパーセンテージとして算定した。
実験的CNVは、加齢性黄斑変性(AMD)についてのモデルとしてしばしば使用される。このモデルでは、AMD患者で認められるのと同様に、脈絡膜の血管が増殖してブルーフ膜及び網膜内へと入り込む。実験的CNVを誘導するために、雄性C57BL/6マウス(18−20g;Charles River,Wilmington,MA)を筋肉内塩酸ケタミン(25mg/kg)及びキシラジン(10mg/kg)で麻酔し、1%トロピカミドで瞳孔を開かせた。ダイオードレーザー光凝固(75μmスポットサイズ、0.1秒間、90mW、Oculight SLレーザー、IRIDEX,Mountain View,CA)及び手持ちカバーガラスをコンタクトレンズとして使用して4つの熱傷を生じさせた。熱傷は、網膜の後極の3、6、9及び12時の位置に局在した。ブルーフ膜の断裂を示す、レーザーの時点での水泡の生成は脈絡膜血管新生を得る上で重要な因子であり、従って4つの熱傷全てについて水泡を生じたマウスだけを試験に含めた。7日後、マウスを、約25mg/kgのペガプタニブナトリウムの1日2回の腹腔内注射、又は50mg/kgのGleevec(登録商標)/STI57(Novartis Pharma AG,Basel Switzerland)の1日2回の食餌による投与、又はこの両方によって7日間処置した。APB5(eBioscience,San Diego,CAからの抗マウスPDGFRb(CD140b)抗体(抗PDGF薬))を用いた実験では、5mg/kgの抗体を1日2回の腹腔内注射を用いて投与した。脈絡膜NV病変の面積を、PECAMで染色した扁平封入脈絡膜において測定した。扁平封入を蛍光顕微鏡によって検査し、Openlabソフトウエアを用いて定量した。
ペガプタニブナトリウム(Macugen(商標))、及び6、20及び30位に2’−フルオロ−2’−デオキシウリジン、8、21、28及び29位に2’−フルオロ−2’−デオキシシチジン、9、15、17及び31位に2’−O−メチル−2’−デオキシグアノシン、22位に2’−O−メチル−2’−デオキシアデノシン、10及び23位の「N」にヘキサエチレン−グリコールホスホルアミダイト及び32位に逆方向T(すなわち3’−3’−結合)を有する配列CAGGCUACGN CGTAGAGCAU CANTGATCCU GT(この全体が参照によりここに組み込まれる、米国特許第6,582,918号からの配列番号146参照)を有するペグ化抗PDGFアプタマー、ARC−127(Archemix Corp.,Cambridge,MA)又はこの両方を投与することの、網膜の血管発達への作用を検討した。新生児C57BL/6マウスに、生後0日目(P0)から開始して、ARC−127 100μg又はMacugen 100μg又はこの両方を毎日注射した(腹腔内に)。P4にマウスの眼を摘出した。網膜血管系を、PECAM及びNG−2で染色することによって又はConA−FITCで灌流することによって扁平封入網膜において視覚化し、蛍光顕微鏡で分析した。
この実施例では、抗PDGFアプタマーと抗VEGF抗体を使用する併用療法の有効性を、上述した角膜血管新生モデルを用いて明らかにする。実験的角膜NVを誘導するために、雄性C57BL/6マウス(18−20g;Charles River,Wilmington,MA)を筋肉内塩酸ケタミン(25mg/kg)及びキシラジン(10mg/kg)で麻酔する。NaOH(0.2mM、2μl)を局所適用する。No.21の刃(Feather,Osaka,Japan)を使用して角膜縁に平行な回転運動を適用することによって角膜及び縁上皮を切除する。7日後、マウスを、米国特許第6,342,221号(参照によりここに組み込まれる)に述べられている抗VEGF抗体2C3 100μgと組み合わせた、構造40Kd PEG−5’−CAGGCTACGCGTAG−AGCATCATGATCCTG(iT)−3’(iTは、最後のヌクレオチドが逆方向(3’−3’結合)であることを表わす)を有する抗PDGFアプタマー25mg/kgの腹腔内注射で処置する。角膜NV誘導後14日目に、塩酸キシラジン及び塩酸ケタミンによる深い麻酔下で、マウスに20μg/gのフルオレセイン−イソチオシアネート結合コンカナバリンAレクチン(Vector Laboratories,Burlingame,CA)を静脈内投与する。30分後、マウスの眼を摘出し、角膜を扁平封入する。蛍光顕微鏡を用いて角膜NVを視覚化し、Openlabソフトウエアを用いて定量する。血管で覆われた角膜のパーセントを、総角膜面積のパーセンテージとして算定する。結果は、抗PDGFアプタマー又は抗VEGF抗体単独での個別治療に比べて併用療法の効果を明らかにする。
この実施例では、脈絡膜血管新生をブロックする上での、抗PDGFアプタマーと抗VEGFアプタマーを使用した併用療法の有効性を、上述した脈絡膜血管新生モデルを用いて明らかにする。実験的CNVは、加齢性黄斑変性(AMD)についてのモデルとしてしばしば使用される。このモデルでは、AMD患者で認められるのと同様に、脈絡膜の血管が増殖してブルーフ膜及び網膜内へと入り込む。実験的CNVを誘導するために、雄性C57BL/6マウス(18−20g;Charles River,Wilmington,MA)を筋肉内塩酸ケタミン(25mg/kg)及びキシラジン(10mg/kg)で麻酔し、1%トロピカミドで瞳孔を開かせる。ダイオードレーザー光凝固(75μmスポットサイズ、0.1秒間、90mW、Oculight SLレーザー、IRIDEX,Mountain View,CA)及び手持ちカバーガラスをコンタクトレンズとして使用して4つの熱傷を生じさせる。熱傷は、網膜の後極の3、6、9及び12時の位置に局在した。ブルーフ膜の断裂を示す、レーザーの時点での水泡の生成は脈絡膜血管新生を得る上で重要な因子であり、従って4つの熱傷全てについて水泡を生じたマウスだけを試験に含める。7日後、マウスを25mg/kgのペガプタニブナトリウムの1日2回の腹腔内注射によって処置する。抗PDGFアプタマーを用いる実験では、構造40Kd PEG−5’−CAGGCTACGCGTAGAGCATCATGA−TCCTG(iT)−3’(iTは、最後のヌクレオチドが逆方向(3’−3’結合)であることを表わす)を有する抗PDGFアプタマー25mg/kgをペガプタニブナトリウムと同時投与する。脈絡膜NV病変の面積を、PECAMで染色した扁平封入脈絡膜において測定する。扁平封入を蛍光顕微鏡によって検査し、Openlabソフトウエアを用いて定量する。結果は、対照眼又はペガプタニブナトリウム又は抗PDGFアプタマー単独で処置した眼と比較して、併用療法で処置した眼は有意に低いCNV面積を示すことを明らかにする。
実施例1の角膜NVモデルを使用して、抗VEGFアプタマーと抗PDGFアプタマーの組合せを検討した。10日後、マウスを、1日2回の25mg/kgのペガプタニブナトリウム(Macugen(商標)、Eyetech Pharmaceuticals,New York,NY、抗VEGFアプタマー薬)、及び/又は1日1回の50mg/kgのARC−127(Archemix Corp.,Cambridge,MA、構造40Kd PEG−5’−CAGGCTACGCGTAGAGCATCATGA−TCCTG(iT)−3’(iTは、最後のヌクレオチドが逆方向(3’−3’結合)であることを表わす)を有する抗PDGFアプタマー)の10日間の腹腔内注射によって処置した。角膜NV誘導後20日目に、眼を摘出し、角膜を扁平封入した。CD31染色(BD Biosciences Pharmingen,San Diego,CA)を用いて角膜NVを視覚化し、Metamorphソフトウエアを用いて定量した。血管で覆われた角膜のパーセントを、総角膜面積のパーセンテージとして算定した。
実施例1の角膜NVモデルを使用して、抗VEGFアプタマーとPDGFB受容体に対する抗体の組合せを検討した。14日後、マウスを、25mg/kgのペガプタニブナトリウム(Macugen、抗VEGFアプタマー薬)の1日2回の腹腔内注射によって、及び/又は50mg/kgのAPB5(PDGFB受容体に対するポリクローナル抗体)の1日2回の食餌による経口投与によって、14日間処置した。角膜NV誘導後28日目に、塩酸キシラジン及び塩酸ケタミンによる深い麻酔下で、マウスに20μg/gのフルオレセイン−イソチオシアネート結合コンカナバリンAレクチン(Vector Laboratories,Burlingame,CA)を静脈内投与した。30分後、マウスの眼を摘出し、角膜を扁平封入した。蛍光顕微鏡を用いて角膜NVを視覚化し、Openlabソフトウエアを用いて定量した。血管で覆われた角膜のパーセントを、総角膜面積のパーセンテージとして算定した。
実施例1の角膜NVモデルを使用して、抗VEGFアプタマーとPDGFB受容体に対する抗体を用いた併用療法の投与の順序の影響を検討した。14日後、マウスを、25mg/kgのペガプタニブナトリウム(Macugen、抗VEGFアプタマー薬)の1日2回の腹腔内注射によって及び/又は50mg/kgのPDGFB受容体に対するポリクローナル抗体、APB5(eBioscience,San Diego,CA)の1日2回の食餌による経口投与によって、異なる時点で7日間処置した。角膜NV誘導後28日目に、塩酸キシラジン及び塩酸ケタミンによる深い麻酔下で、マウスに20μg/gのフルオレセイン−イソチオシアネート結合コンカナバリンAレクチン(Vector Laboratories,Burlingame,CA)を静脈内投与した。30分後、マウスの眼を摘出し、角膜を扁平封入した。蛍光顕微鏡を用いて角膜NVを視覚化し、Openlabソフトウエアを用いて定量した。血管で覆われた角膜のパーセントを総角膜面積のパーセンテージとして算定し、この結果を図14に示している。
本発明の上述した方法及びシステムの様々な修正及び変法は、本発明の範囲及び精神から逸脱することなく当業者には明白である。本発明を特定所望実施態様に関して説明したが、特許請求する本発明がこのような特定実施態様に不当に限定されるべきでないことは了解されねばならない。当業者は、単に常套的実験だけを用いて、ここで述べる本発明の特定実施態様に対する多くの等価物を認識する又は確認することができる。このような等価物は、本発明の範囲内に包含されることが意図されている。
Claims (48)
- (i)PDGFアンタゴニスト、及び
(ii)VEGFアンタゴニスト
を患者に投与することを含み、前記PDGFアンタゴニスト及びVEGFアンタゴニストを、同時に又は互いに90日以内に、患者において血管新生疾患を抑制するために十分な量で投与する、この必要のある患者において血管新生疾患を抑制するための方法。 - (i)PDGFアンタゴニスト、及び
(ii)VEGFアンタゴニスト
を患者に投与することを含み、前記PDGFアンタゴニストとVEGFアンタゴニストを、同時に又は互いに90日以内に、患者を治療するために十分な量で投与する、血管新生疾患と診断された又は血管新生疾患を発症する危険度の高い患者を治療するための方法。 - 前記PDGFアンタゴニストと前記VEGFアンタゴニストを互いに10日以内に投与する、請求項1又は2の方法。
- PDGFアンタゴニストと前記VEGFアンタゴニストを互いに5日以内に投与する、請求項3の方法。
- PDGFアンタゴニストと前記VEGFアンタゴニストを互いに24時間以内に投与する、請求項4の方法。
- PDGFアンタゴニストと前記VEGFアンタゴニストを同時に投与する、請求項5の方法。
- PDGFアンタゴニストがPDGF−Bアンタゴニストである、請求項1又は2の方法。
- VEGFアンタゴニストがVEGF−Aアンタゴニストである、請求項1又は2の方法。
- PDGFアンタゴニストが、核酸分子、アプタマー、アンチセンスRNA分子、リボザイム、RNAi分子、タンパク質、ペプチド、環状ペプチド、抗体、抗体の結合フラグメント又は小有機化合物である、請求項1又は2の方法。
- VEGFアンタゴニストが、核酸分子、アプタマー、アンチセンスRNA分子、リボザイム、RNAi分子、タンパク質、ペプチド、環状ペプチド、抗体又は抗体フラグメント、糖、ポリマー又は小有機化合物である、請求項1又は2の方法。
- VEGFアンタゴニストがアプタマーである、請求項10の方法。
- アプタマーがEYE001である、請求項11の方法。
- VEGFアンタゴニストが抗体又はこの結合フラグメントである、請求項10の方法。
- PDGFアンタゴニストが、核酸分子、アプタマー、アンチセンスRNA分子、リボザイム、RNAi分子、タンパク質、ペプチド、環状ペプチド、抗体又は抗体フラグメント、糖、ポリマー又は小有機化合物である、請求項1又は2の方法。
- PDGFアンタゴニストが抗体又はこの結合フラグメントである、請求項14の方法。
- PDGFアンタゴニストがアンチセンスオリゴヌクレオチドである、請求項14の方法。
- 前記血管新生疾患が眼血管新生疾患である、請求項1又は2の方法。
- 眼血管新生疾患が、虚血性網膜症、虹彩血管新生、眼内血管新生、加齢性黄斑変性、角膜血管新生、網膜血管新生、脈絡膜血管新生、糖尿病性網膜虚血及び増殖性糖尿病性網膜症である、請求項17の方法。
- 前記血管新生疾患が乾癬又は慢性関節リウマチである、請求項1又は2の方法。
- (i)PDGFアンタゴニスト、
(ii)VEGFアンタゴニスト、及び
(iii)医薬的に許容される担体
を含有し、前記PDGFアンタゴニスト及びVEGFアンタゴニストが、患者において血管新生疾患を抑制するために十分な量で存在する、医薬組成物。 - PDGFアンタゴニストがPDGF−Bアンタゴニストである、請求項20の組成物。
- VEGFアンタゴニストがVEGF−Aアンタゴニストである、請求項20の組成物。
- PDGFアンタゴニストが、核酸分子、アプタマー、アンチセンスRNA分子、リボザイム、RNAi分子、タンパク質、ペプチド、環状ペプチド、抗体又は抗体フラグメント、糖、ポリマー又は小有機化合物である、請求項20の組成物。
- VEGFアンタゴニストが、核酸分子、アプタマー、アンチセンスRNA分子、リボザイム、RNAi分子、タンパク質、ペプチド、環状ペプチド、抗体、抗体の結合フラグメント又は小有機化合物である、請求項20の組成物。
- PDGFアンタゴニストが抗体又はこの結合フラグメントである、請求項23の組成物。
- PDGFアンタゴニストがアンチセンスオリゴヌクレオチドである、請求項23の組成物。
- VEGFアンタゴニストがアプタマーである、請求項24の組成物。
- アプタマーがEYE001である、請求項27の方法。
- VEGFアンタゴニストが抗体又はこの結合フラグメントである、請求項24の組成物。
- (i)PDGFアンタゴニスト、及び
(ii)VEGFアンタゴニスト
を含む医薬パック。 - PDGFアンタゴニストがPDGF−Bアンタゴニストである、請求項30の医薬パック。
- 前記VEGFアンタゴニストがVEGF−Aアンタゴニストである、請求項30の医薬パック。
- PDGFアンタゴニスト及びVEGFアンタゴニストを別々に及び個別投与量で製剤する、請求項30の医薬パック。
- PDGFアンタゴニスト及びVEGFアンタゴニストを一緒に製剤する、請求項31の医薬パック。
- VEGFアンタゴニストがアプタマーである、請求項30の医薬パック。
- アプタマーがEYE001である、請求項35の医薬パック。
- VEGFアンタゴニストが抗体又はこの結合フラグメントである、請求項30の医薬パック。
- VEGFアンタゴニストがアンチセンスオリゴヌクレオチドである、請求項30の医薬パック。
- PDGFアンタゴニストが抗体又はこの結合フラグメントである、請求項30の医薬パック。
- PDGFアンタゴニストがアンチセンスオリゴヌクレオチドである、請求項30の医薬パック。
- 前記医薬的に許容される担体がミクロスフェア又はヒドロゲルを含む、請求項20の医薬組成物。
- ミクロスフェア及びヒドロゲルから選択される送達媒体をさらに含む、請求項30の医薬パック。
- 前記PDGFアンタゴニストがプロドラッグである、請求項1、2又は18のいずれかの方法。
- 前記VEGFアンタゴニストがプロドラッグである、請求項1、2又は18のいずれかの方法。
- 前記PDGFアンタゴニストがプロドラッグである、請求項20の医薬組成物。
- 前記VEGFアンタゴニストがプロドラッグである、請求項20の医薬組成物。
- 前記PDGFアンタゴニストがプロドラッグである、請求項30の医薬パック。
- 前記VEGFアンタゴニストがプロドラッグである、請求項30の医薬パック。
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