JP2007306927A - 微生物を用いたピペリジン誘導体の製造方法 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】目的物質の前駆体を酸化する能力のある以下の微生物。Streptomyces rimosus,Stemphylium consortiale,Gliocladium deliquescens,他。
【選択図】なし
Description
本出願は微生物を用いたピペリジン誘導体の製造方法に関する。
テルフェナジン(terfenadine)、1-(p-tert-ブチルフェニル)-4-[4'-(α-ヒドロキシジフェニルメチル)-1'-ピペリジニル]-ブタノールは鎮静性のない抗ヒスタミンである。この物質はインビトロおよびインビボの両方において抗コリン作用、抗セロトニン作用、および抗アドレナリン作用効果のいずれも全くない特異的なH1-受容体アンタゴニストであることが報告されている。D.マクタビッシュ(D. McTavish)、K. L.ゴア(K. L. Goa)、M.フェリール(M. Ferrill)、Drugs、1990、39、552(非特許文献1);C. R.キングソービング(C. R. Kingsolving)、N. L.モンロー(N. L. Monroe)、A. A.カー(A. A. Carr)、Pharmacologist、1973、15、221(非特許文献2);J. K.ウッドワード(J. K. Woodward)、N. L.モンロー(N. L. Munro)、Arzniem-Forsch、1982、32、1154(非特許文献3);K. V.マン(K. V. Mann)、K. J.ティーツェ(K. J. Tietz)、Clin. Pharm. 1989、6、331(非特許文献4)を参照のこと。テルフェナジン類似体の構造と活性の関係の調査には多大な努力が払われており、これはこの化合物および関連する構造を開示する以下の多くの米国特許において反映されている:
ジブコビック(Zivkovic)に付与された米国特許第3,687,956号(特許文献1)、
カー(Carr)らに付与された米国特許第3,806,526号(特許文献2)、
カー(Carr)らに付与された米国特許第3,829,433号(特許文献3)、
カー(Carr)らに付与された米国特許第3,862,173号(特許文献4)、
カー(Carr)らに付与された米国特許第3,878,217号(特許文献5)、
ダンカン(Duncan)らに付与された米国特許第3,922,276号(特許文献6)、
カー(Carr)らに付与された米国特許第3,931,197号(特許文献7)、
カー(Carr)らに付与された米国特許第3,941,795号(特許文献8)、
カー(Carr)らに付与された米国特許第3,946,022号(特許文献9)、
ダンカン(Duncan)らに付与された米国特許第3,956,296号(特許文献10)、
カー(Carr)らに付与された米国特許第3,965,257号(特許文献11)、
フォーセット(Fawcett)らに付与された米国特許第4,742,175号(特許文献12)。
カー(Carr)らに付与された米国特許第4,254,129号(特許文献13)、
カー(Carr)らに付与された米国特許第4,254,130号(特許文献14)、
カー(Carr)らに付与された米国特許第4,285,957号(特許文献15)、
カー(Carr)らに付与された米国特許第4,285,958号(特許文献16)。
これらの特許では、4-[4-[4-(ヒドロキシジフェニルメチル)-1-ピペリジニル]-1-ヒドロキシブチル]-α,α-ジメチルベンゼン酢酸および関連化合物は、以下の化学式:
nは0もしくは1であり;
R1は水素もしくはヒドロキシであり;
R2は水素であり;
または、nが0である場合、R1およびR2は一緒になって、R1およびR2を有する炭素原子間で第2の結合が形成され、n=1であれば、R1およびR2はそれぞれ水素であり;
R3は-COOHもしくは-COOR4であり;
R4はアルキルもしくはアリール部分であり;
A、BおよびDはその環の置換基であり、それぞれ異なっていても同じであってもよく、水素、ハロゲン、アルキル、ヒドロキシおよびアルコキシからなる群より選択される)
を有する生成物化合物の製造に関する。
を有する開始化合物をインキュベートする工程を含む。微生物は、ストレプトマイセス(Streptomyces)属、ステムフィリウム(Stemphylium)属、グリオクラジウム(Gliocladium)属、バシラス(Bacillus)属、ボトリティス(Botrytis)属、シアサス(Cyathus)属、リゾプス(Rhizopus)属、ピクニオドスフォラ(Pycniodosphora)属、シュードモナス(Pseudomonas)属、ヘリコスチラム(Helicostylum)属、アスペルギルス(Aspergillus)属、ケカビ(Mucor)属、ゲラシノスポラ(Gelasinospora)属、ロドトルラ(Rhodotorula)属、カンジダ(Candida)属、マイコバクテリウム(Mycobacterium)属、またはペニシリウム(Penicillium)属に由来してもよい。
本発明は以下の化学式IAおよび/またはIB:
nは0もしくは1であり;
R1は水素もしくはヒドロキシであり;
R2は水素であり;
または、nが0である場合、R1およびR2は一緒になって、R1およびR2を有する炭素原子間で第2の結合が形成され、n=1であれば、R1およびR2はそれぞれ水素であり;
R3は-COOHもしくは-COOR4であり;
R4はアルキルもしくはアリール部分であり;
A、BおよびDはその環の置換基であり、それぞれ異なっていても同じであってもよく、水素、ハロゲン、アルキル、ヒドロキシおよびアルコキシからなる群より選択される)
に記載の構造を有する生成物化合物の製造に関する。
に記載の構造を有する開始化合物をインキュベートする工程を含む。微生物は、ストレプトマイセス属、ステムフィリウム属、グリオクラジウム属、バシラス属、ボトリティス属、シアサス属、リゾプス属、ピクニオドスフォラ属、シュードモナス属、ヘリコスチラム属、アスペルギルス属、ケカビ属、ゲラシノスポラ属、ロドトルラ属、カンジダ属、マイコバクテリウム属、またはペニシリウム属に由来してもよい。
4-[4-[4-(ヒドロキシジフェニルメチル)-1-ピペリジニル]-1-ヒドロキシブチル]-α,α-ジメチルベンゼン酢酸;
4-[4-[4-(ジフェニルメチル)-1-ピペリジニル]-1-ヒドロキシブチル]-α,α-ジメチルベンゼン酢酸;
4-[4-[4-(ジフェニルメチレン)-1-ピペリジニル]-1-ヒドロキシブチル]-α,α-ジメチルベンゼン酢酸;
4-[4-[4-(ヒドロキシジフェニルメチル)-1-ピペリジニル]-1-ヒドロキシブチル]-α,α-ジメチル-3-ヒドロキシベンゼン酢酸;
4-[4-[4-(ヒドロキシジフェニルメチル)-1-ピペリジニル]-1-ヒドロキシブチル]-α,α-ジメチル-2-ヒドロキシベンゼン酢酸;
4-[4-[4-(ジフェニルメチレン)-1-ピペリジニル]-1-ヒドロキシブチル]-α,α-ジメチル-3-ヒドロキシベンゼン酢酸;
4-[4-[4-(ジフェニルメチレン)-1-ピペリジニル]-1-ヒドロキシブチル]-α,α-ジメチルベンゼン酢酸;
エチル4-[4-[4-(ヒドロキシジフェニルメチル)-1-ピペリジニル]-1-ヒドロキシブチル]-α,α-ジメチルベンゼンアセタート;
n-ペンチル 4-[4-[4-(ジフェニルメチル)-1-ピペリジニル]-1-ヒドロキシブチル]-α,α-ジメチルベンゼンアセタート;
エチル4-[4-[4-(ジフェニルメチレン)-1-ピペリジニル]-1-ヒドロキシブチル]-α,α-ジメチルベンゼンアセタート;
メチル4-[4-[4-(ヒドロキシジフェニルメチル)-1-ピペリジニル]-1-ヒドロキシブチル]-α,α-ジメチルベンゼンアセタート;
エチル4-[4-[4-(ヒドロキシジフェニルメチル)-1-ピペリジニル]-1-ヒドロキシブチル]-α,α-ジメチル-(3-ヒドロキシベンゼン)アセタート;
n-プロピル4-[4-[4-(ヒドロキシジフェニルメチル)-1-ピペリジニル]-1-ヒドロキシブチル]-α,α-ジメチル-(2-ヒドロキシベンゼン)アセタート;
n-ヘキシル4-[4-[4-(ジフェニルメチレン)-1-ピペリジニル]-1-ヒドロキシブチル]-α,α-ジメチル-(3-ヒドロキシベンゼン)アセタート;
エチル4-[4-[4-(ジフェニルメチレン)-1-ピペリジニル]-1-ヒドロキシブチル]-α,α-ジメチルベンゼンアセタート;
4-[4-[4-(ジフェニルメトキシ)-1-ピペリジニル]-1-ヒドロキシブチル]-α,α-ジメチルベンゼン酢酸;
4-[4-[4-(ジフェニルメトキシ)-1-ピペリジニル]-1-ヒドロキシブチル]-α,α-ジメチル-3-ヒドロキシベンゼン酢酸;
4-[4-[4-(ジフェニルメトキシ)-1-ピペリジニル]-1-ヒドロキシブチル]-α,α-ジメチル-2-ヒドロキシベンゼン酢酸;
4-[4-[4-(ジフェニルメトキシ)-1-ピペリジニル]-1-ヒドロキシブチル]-α,α-ジメチル-3-ヒドロキシベンゼン酢酸;
4-[4-[4-(ジフェニルメトキシ)-1-ピペリジニル]-1-ヒドロキシブチル]-α,α-ジメチルベンゼン酢酸;
n-ペンチル4-[4-[4-(ジフェニルメトキシ)-1-ピペリジニル]-1-ヒドロキシブチル]-α,α-ジメチルベンゼンアセタート;
エチル4-[4-[4-(ジフェニルメトキシ)-1-ピペリジニル]-1-ヒドロキシブチル]-α,α-ジメチルベンゼンアセタート;
エチル4-[4-[4-(ジフェニルメトキシ)-1-ピペリジニル]-1-ヒドロキシブチル]-α,α-ジメチル-(3-ヒドロキシベンゼン)アセタート;
n-プロピル4-[4-[4-(ジフェニルメトキシ)-1-ピペリジニル]-1-ヒドロキシブチル]-α,α-ジメチル-(2-ヒドロキシベンゼン)アセタート;
n-ヘキシル4-[4-[4-(ジフェニルメトキシ)-1-ピペリジニル]-1-ヒドロキシブチル]-α,α-ジメチル-(3-ヒドロキシベンゼン)アセタート;および
エチル4-[4-[4-(ジフェニルメトキシ)-1-ピペリジニル]-1-ヒドロキシブチル]-α,α-ジメチルベンゼンアセタート。
のピペリジン誘導体化合物を適当な酸または塩基を用いて処理することにより調製される。
反応のための微生物培養物を上記手順を用いて接種し、以下の表2に示した。各接種物2.5mlを125mlのデロング(Delong)フラスコ内の22.5mlの培地に添加し、29℃で24時間、軌道シェーカー上で1分あたり225回転(rpm)でインキュベートすることにより反応接種物を表2に列記された各微生物に対して調製した。この時間の後、各培養物のpHを記録し、0.5mlの培養物を標準フォーマット48ウエルポリプロピレンプレート(規格体積5ml/ウエル)の個々のウエルに移し、ガラスウール、チーズクロス、テフロン(登録商標)コート織物、または他の適したガス透過性バリヤで覆い、テルフェナジン酸代謝産物の25g/L DMFストック溶液を5μl添加することにより反応を開始した(最終反応濃度は250mg/L)。反応プレートを、制御空気インキュベーションボックス内部で、29℃、225rpmでインキュベートし、噴霧加湿チャンバ内で水により飽和した95%の酸素および5%のCO2ガスを含む1cc/分のガスを供給した。
B=アセトニトリル+0.4%酢酸
勾配:0=段階勾配;1=直線勾配
検出器:APCI-MS-MSと連続するUV@230nm(三重四重極質量分析計、パーキンエルマーシエックス(Perkin-Elmer SciexによるモデルAPI2000))
AATCC=アメリカン・タイプ・カルチャーコレクション、10801 大学通り、マナッサス、バージニア州 20110-2209(American Type Culture Collection、10801 University Boulevard、Manassas、VA 20110-2209)
BDSM=微生物および細胞培養物のドイツコレクション(Duetsch Samlung von Mikoorganismen und Zellkulturen GmbH(German Collection of Microorganisms and Cell Cultures))、Grisebachstrasse 8,D-34 Goettingen、Braunschweig、Germany.
CUI、SC、MR、DGおよびQM=アイオワ大学培養物コレクション、アイオワシティ、アイオワ州、52240(University of Iowa Culture Collection Iowa City IA、52240)
DNRRL=USDA農業研究サービス、1815N. 大学通り ピオリア イリノイ州、60604(USDA Agricultural Research Sevice、1815N. University Ave. Peoria IL、60604)
E「多段階」および「クリオレディ(cryoready)」の名称は反応用の微生物接種物を調製するために各実施例で使用する特定の方法を表す。各方法に対する完全な詳細は発明の詳細な説明部分に記述されている。
125mlのデロングフラスコ内の25mlの大豆粉培地に、実施例1で説明したように固体斜面培養から得たストレプトマイセス・リモサス(NRRL-2234)を接種した。29℃、225rpmで24時間インキュベートした後、500μlの培養溶液(pH5.0)を48ディープウエルプレートの1つのウエルに移し、5μlのDMF中に溶解したテルフェナジン125μgを培養物に添加した。29℃で7日間インキュベーションチャンバ内でさらに培養した後、得られた微生物培地をアセトニトリルおよび酢酸エチルで抽出した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶媒を除去した。残渣をDMF中に再溶解させ、HPLC-MSにより分析した。積分により、回収した物質の76%はTAMであることが示された。
上記したように、グリオクラジウム・デリケセンスの凍結培養物2.5mlを25mlのpH7の培地で24時間培養した。液体培養物の500μlを48ディープウエルプレートの1つのウエルに移し、5μlのDMF中に溶解したテルフェナジン125μgを培養物に添加し、29℃で1週間、インキュベーションチャンバ内でインキュベートした。生成物の回収および分析より、この手順では39%のTAMが得られることが証明された。
実施例2で説明したように、50mlのDMF中に溶解したテルフェナジン125μgを、マルチウエルプレート反応器内のステムフィリウム・コンソルチアーレ(4136-UI)の500μl培養溶液に添加した。生成物の回収および分析より、この手順では50%のTAMが得られることが証明された。
2週間経過したストレプトマイセス・リモサス(ATCC14673)の固体寒天培養物を125mlデロングフラスコ内の25mlの大豆培地に29℃、225rpmで72時間接種した。2.5mlのこの液体培養物を22.5ml、pH5の大豆粉培地に移し、29℃、225rpmで24時間培養した。250μlのDMFに溶解した12.5mgのテルフェナジンを培養物に添加し、1週間インキュベートした。生成物の回収および分析より、実施例2に従って実施したこの手順では27%のTAMが得られることが証明された。
Claims (35)
- 以下の化学式IAおよび/またはIB:
nは0もしくは1であり;
R1は水素もしくはヒドロキシであり;
R2は水素であり;
または、nが0である場合、R1およびR2は一緒になって、R1およびR2を有する炭素原子間で第2の結合が形成され、n=1であれば、R1およびR2はそれぞれ水素であり;
R3は-COOHもしくは-COOR4であり;
R4はアルキルもしくはアリール部分であり;
A、BおよびDはその環の置換基であり、それぞれ異なっていても同じであってもよく、水素、ハロゲン、アルキル、ヒドロキシおよびアルコキシからなる群より選択される)
に記載の構造を有する生成物化合物の製造方法であって、
該生成物化合物を製造するのに有効な条件下で微生物の存在下、以下の化学式IIAおよび/またはIIB:
に記載の構造を有する開始化合物をインキュベートする工程を含み、
該微生物が、ストレプトマイセス、ステムフィリウム、グリオクラジウム、バシラス、ボトリティス、シアサス、リゾプス、ピクニオドスフォラ、シュードモナス、ヘリコスチラム、アスペルギルス、ケカビ、ゲラシノスポラ、ロドトルラ、カンジダ、マイコバクテリウム、およびペニシリウムからなる群より選択される1つの属に由来する方法。 - 微生物がストレプトマイセス属に由来する、請求項1記載の方法。
- 微生物がストレプトマイセス・リモサス、スレプトミセス・カテヌラ、ストレプトマイセス・カボレンシス、およびストレプトマイセス・グリセウスからなる群より選択される、請求項2記載の方法。
- 微生物がステムフィリウム属に由来する、請求項1記載の方法。
- 微生物がステムフィリウム・コンソルチアーレである、請求項4記載の方法。
- 微生物がグリオクラジウム属に由来する、請求項1記載の方法。
- 微生物がグリオクラジウム・デリケセンスである、請求項6記載の方法。
- 微生物がバシラス属に由来する、請求項1記載の方法。
- 微生物がボトリティス属に由来する、請求項1記載の方法。
- 微生物がシアサス属に由来する、請求項1記載の方法。
- 微生物がリゾプス属に由来する、請求項1記載の方法。
- 微生物がピクニオドスフォラ属に由来する、請求項1記載の方法。
- 微生物がシュードモナス属に由来する、請求項1記載の方法。
- 微生物がヘリコスチラム属に由来する、請求項1記載の方法。
- 微生物がアスペルギルス属に由来する、請求項1記載の方法。
- 微生物がケカビ属に由来する、請求項1記載の方法。
- 微生物がゲラシノスポラ属に由来する、請求項1記載の方法。
- 微生物がロドトルラ属に由来する、請求項1記載の方法。
- 微生物がマイコバクテリウム属に由来する、請求項1記載の方法。
- 生成物化合物が4-(4-(4-ヒドロキシジフェニル)-1-ピペリジニル)-1-ヒドロキシブチル)-α,α-ジメチルフェニル酢酸である、請求項20記載の方法。
- 生成物化合物が4-[4-[4-(ジフェニルメトキシ)-1-ピペリジニル]-オキソブチル]-α,α-ジメチルフェニル酢酸である、請求項22記載の方法。
- インキュベートする工程が20℃から80℃までの温度で実施される、請求項1記載の方法。
- インキュベートする工程がpH 4から9までで実施される、請求項1記載の方法。
- インキュベートする工程が2時間から240時間までの期間実施される、請求項1記載の方法。
- 以下の化学式IAおよび/またはIB:
R1は水素もしくはヒドロキシであり;
R2は水素であり;
または、nが0である場合、R1およびR2は一緒になって、R1およびR2を有する炭素原子間で第2の結合が形成され、n=1であれば、R1およびR2はそれぞれ水素であり;
R3は-COOHもしくは-COOR4であり;
R4はアルキルもしくはアリール部分であり;
A、BおよびDはその環の置換基であり、それぞれ異なっていても同じであってもよく、水素、ハロゲン、アルキル、ヒドロキシおよびアルコキシからなる群より選択される)
に記載の構造を有する生成物化合物の製造方法であって、
該生成物化合物を製造するのに有効な条件下でカニングハメラ・バイニエリの存在下、以下の化学式IIAおよび/またはIIB:
に記載の構造を有する開始化合物をインキュベートする工程を含む方法。 - 開始化合物が4-(4-(4-ヒドロキシジフェニル)-1-ピペリジニル)-1-ヒドロキシブチル)-α,α-ジメチルペニル酢酸である、請求項28記載の方法。
- 生成物化合物が4-[4-[4-(ジフェニルメトキシ)-1-ピペリジニル]-オキソブチル]-α,α-ジメチルフェニル酢酸である、請求項30記載の方法。
- インキュベートする工程が20℃から80℃までの温度で実施される、請求項27記載の方法。
- インキュベートする工程がpH 4から9までで実施される、請求項27記載の方法。
- インキュベートする工程が2時間から240時間までの期間実施される、請求項27記載の方法。
- インキュベート工程前に、微生物が凍結保存または多段階液体培養誘導を受ける、請求項1記載の方法。
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