NO334436B1 - Fremgangsmåte til fremstilling av piperidinderivater med mikroorganismer - Google Patents

Fremgangsmåte til fremstilling av piperidinderivater med mikroorganismer Download PDF

Info

Publication number
NO334436B1
NO334436B1 NO20031974A NO20031974A NO334436B1 NO 334436 B1 NO334436 B1 NO 334436B1 NO 20031974 A NO20031974 A NO 20031974A NO 20031974 A NO20031974 A NO 20031974A NO 334436 B1 NO334436 B1 NO 334436B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
hydrogen
procedure
stated
microorganism
piperidinyl
Prior art date
Application number
NO20031974A
Other languages
English (en)
Other versions
NO20031974D0 (no
NO20031974L (no
Inventor
Peter C Michels
Eric L Zirbes
Original Assignee
Albany Molecular Res Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Albany Molecular Res Inc filed Critical Albany Molecular Res Inc
Publication of NO20031974D0 publication Critical patent/NO20031974D0/no
Publication of NO20031974L publication Critical patent/NO20031974L/no
Publication of NO334436B1 publication Critical patent/NO334436B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
    • C12P17/00—Preparation of heterocyclic carbon compounds with only O, N, S, Se or Te as ring hetero atoms
    • C12P17/10—Nitrogen as only ring hetero atom
    • C12P17/12—Nitrogen as only ring hetero atom containing a six-membered hetero ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
    • C07D211/46—Oxygen atoms attached in position 4 having a hydrogen atom as the second substituent in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D211/70—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Den foreliggende oppfinnelse angår fremstilling av en produktforbindelse som har en struktur i henhold til formel IA og/eller IB hvori n er 0 eller 1; R1 er hydrogen eller hydroksy, R2 er hydrogen; eller, når n er 0 danner R1 og R2 sammen en andre binding mellom karbonatomene som bærer R1 og R2 forutsatt at når n er lik 1, er R1 og R2 hver hydrogen; R3 er -COOH eller - COOR4; R4 er en alkyl eller arylrest; A, B og D er substituenter av sine ringer, hver av hvilke kan være forskjellige eller like, og er valgt fra gruppen som består av hydrogen, halogener, alkyl, hydroksy og alkoksy. Denne fremgangsmåten involverer å inkubere en utgangsforbindelse som har en struktur i henhold til formel IIA og/eller IIB hvori R3 er -CH3 og R1 ,R2, A, B og D er definert ovenfor. I nærvær av en mikroorganisme under betingelser effektive til å produsere produktforbindelsen. Mikroorganismen kan være fra slekten Streptomyces, Stemphylium, Gliocladium, Bacillus, Botrytis, Cyathus, Rhizopus, Pycniodosphora, Pseudomonas, Helicostylum, Aspergillus, Mucor, Gelasinospora, Rhodotorula, Candida, Mycobacterium, eller Penicillium. Alternativt kan mikroorganismen være Cunninghamella bainieri.

Description

Oppfinnelsens område
Den foreliggende oppfinnelse angår en fremgangsmåte for fremstilling av piperidinderivater med mikroorganismer.
Bakgrunn for oppfinnelsen
Terfenadin, l-(p-tert-butylfenyl)-4-[4'-(a-hydroksydifenylmetyl)-l '-piperidinyl]-butanol er en ikke-sedativt antihistamin. Det er rapportert å være en spesifikk H<1->reseptorantagonist som også er fri for antikolinerge, antiseretonerge og antiadrenerge effekter både in vitro og in vivo. See D. Mc Tavis, K.L. Goa, M. Ferrill, Drugs, 1990, 39, 552; C. R. Kingsolving, N.L. Monroe, A. A. Carr, Pharmacologist, 1973, 15, 221, J. K. Woodward, N. L-. Munro, Arnzeim-Forsch, 1982, 32, 1154, K. V. Mann, K. J. Tietze, Clin. Pharm., 1989, 6, 331. Det er gjort store anstrengelser for å undersøke struktur-aktivitetsforholdet til terfenadinanaloger, og dette er gjenspeilet I det store antallet U.S. patenter som beskriver denne forbindelsen og analoge strukturer:
US patent nr. 3 687 956 (Zivkovic)
US patent nr. 3 806 526 (Carr et al.)
US patent nr. 3 826 433 (Carr et al.)
US patent nr. 3 862 173 (Carr et al.)
US patent nr. 3 878 217 (Carr et al.)
US patent nr. 3 922 273 (Duncan et al.)
US patent nr. 3 931 197 (Carr et al.)
US patent nr. 3 941 795 (Carr et al.)
US patent nr. 3 946 022 (Carr et al.)
US patent nr. 3 956 296 (Duncan et al.)
US patent nr. 3 965 257 (Carr, et al.)
US patent nr. 4 742 175 (Fawcett, et al.).
I metabolske studier utført på mennesker og dyr har terfenadin blitt vist å gjennomgå utstrakt hepatisk første passeringsmetabolisme og etter vanlige doser kan ikke dette detekteres i plasma med mindre meget sensitive assayer er brukt. Et spesifikt hepatisk cytokom P-450 enzym konverterer terfenadin til den viktigste metabolitt 4-[4-[4-(hydroksydifenylmetyl)-1 -piperidinyl]-1 -hydroksybutyl] -ct,ct-dimetylfenyleddiksyre, også kjent som terfenadinkarboksylsyremetabolitt. Denne metabolitten kan lett detekteres i plasma og er vurdert å være den aktive formen av oralt administrert terfenadin.
Bivirkninger rapportert med terfenadin er hjertearytmier (ventrikulære takyarytmier, «torsades de points», ventrikulær fibrillering), sedering, GI ubehag, tørr munn, konstipasjon og/eller diaré. De alvorligste av disse, og potensielt livstruende, er hjertearytmier som er relatert til terfenadins evne til å forlenge hjertets QT-intervall og er bare rapportert hos pasienter administrert med terfenadin ved leversykdom eller som også tar antisoppmidlet ketoconazol eller det antibiotiske erytromycin.
Siden hjertebivirkninger av terfenadin er blitt rapportert hos pasienter med forstyrret leverfunksjon så vel som hos pasienter som tar antibiotika som er kjent for å undertrykke hepatisk enzymfunksjon, har det vært spekulert på om at bivirkningene i hjertet skyldes akkumulering av terfenadin og ikke akkumulering av terfenadinkarboksylsyremetabolitt. «Patch clamp» undersøkelser på isolerte ventrikulære myocytter fra hund understøtter den oppfatning at terfenadin, og ikke karboksylsyremetabolitten, er ansvarlig for bivirkninger på hjertet. Ved en konsentrasjon på 1 u.m forårsaket terfenadin mer enn 90 % inhibisjon av den forsinkede rektifiserte kaliumstrøm. I konsentrasjoner opp til 5 |j,m hadde terfenadinkarboksylsyremetabolitten ingen signifikant virkning på kaliumstrømmen i dette assayet (se R.L. Woosley, Y. Chen, J.P. Frieman, og R.A. Gillis, JAMA 1993, 269, 1532). Siden inhibisjon av ionetransport er blitt koblet til abnormaliteter i hjertet, såsom arytmier indikerer disse resultater at terfenadinkarboksylsyre sannsynligvis ikke er troende til å forårsake hjertearytmier på dosenivåer på hvilke det er en klar risiko for at slike bivirkninger blir forårsaket av terfenadin i seg selv.
Karebastin, 4-[4-[4-(difenylmetoksy)-l-piperidinyl]-l-oksobutyl]-a,a-dimetylfenyl-eddiksyre er karboksylsyremetabolitten av ebastin, l-(p-tert-butylfenyl)-4-[4'-(a-difenylmetoksy)-l'-piperidinyl]-butanol. Begge forbindelser har kraftige selektive histamin Hi-reseptorblokkerende og kalsiumantagonistegenskaper og burde vise seg nyttig ved behandling av et utvalg av respiratoriske, allergiske og kardiovaskulære sykdomstilstander.
Disse forbindelser relakserer bronkial og vaskulær glatt muskel in vitro og in vivo og inhiberer konstriktorinflytelsen av noradrenalin, kaliumioner, og forskjellige andre agonistlegemidler. Forbindelsene inhiberer også responsen til intestinale og trakeale preparater til histamin, acetylcholin og bariumklorid og blokkerer bronko-konstriksjonen indusert av histaminaerosol i marsvin i doser mindre enn 1 mg/kg dyrekroppsvekt administrert oralt. De har også antianafylaktinegenskaper hos rotte, inhiberer hudlesjoner for et utvalg av anafylaktiske mediatorer (histamin, 5-hydroksytryptamin, bradykinin, LCD4, etc.) og antagoniserer Schultz-Dale responsen i det sensitive marsvin.
Piperidinderivater relatert til terfenadinkarboksylsyremetabolitten er beskrevet i følgende US patenter:
US patent nr. 4 254 129 (Carr, et al.)
US patent nr. 4 254 130 (Carr, et al.)
US patent nr. 4 285 957 (Carr, et al.)
US patent nr. 4 285 958 (Carr, et al.)
I disse patenter er 4-[4-[4-(hydroksydifenylmetyl)-l-piperidinyl]-l-hydroksybutyl]-a,ct-dimetylbenzeneddiksyre og beslektede forbindelser fremstilt ved alkylering av et substituert piperidinderivat med formelen: med et ct-haloalkyl substituert fenylketon med formelen:
hvori substituentene halo, R<1>, R<2>, n, Z, og R6 er beskrevet i kolonne 6 i US patent nr. 4 254 130.
På lignende måte beskriver US patent nr. 4 550 116 (Soto et al.) fremstilling av piperidinderivater relatert til karbastin ved å omsette ct-haloalkylsubstituert fenylketon med et substituert hydroksypiperidinderivat med formelen:
US patent nr. 4 254 130 angir at a-haloalkylsubstituerte fenylketoner, hvori Z er hydrogen, blir fremstilt ved å omsette et egnet rettkjedet eller forgrenet lavere alkyl Ci-Céester av a,a-dimetylfenyleddiksyre med en forbindelse med følgende formel: under de generelle betingelser til en Friedel-Crafts acylering, hvori halo og m er beskrevet i kolonne 11 i US patent nr. 4 254 129. Reaksjonen blir utført i karbondisulfid som det foretrukne oppløsningsmiddel.
Andre fremgangsmåter for syntetisk produksjon av terfenadinkarboksylsyremetabolitt er diskutert i US patent nr. 5 578 610, 5 581 011,5 589 487, 5 663 412, 5 750 703 og 5 994 549, så vel som i PCT søknader nr. WO 95/00492, WO 94/03170, og WO 95/00480.
En annen tilnærming til å prosessere terfenadinkarboksylsyremetabolittlignende forbindelser involverer omdannelse av terfenadinliknende forbindelser ved å bruke sopp. Denne fremgangsmåten er beskrevet i US patent nr. 5 204 249 (Schwartz et al.) og US patent nr. 5 990 127 (Meiwes et al.). I Schwartz patentet blir sopp fra slekten Cunninghamella brukt til å konvertere ebastin til karebastin. Meiwes patentet anvender sopparter fra slekten Cunninghamella og Absidia for å transformere terfenadin til sin syremetabolitt. Skjønt disse produkter har blitt funnet å være nyttige til å produsere terfenadin-karboksylsyremetabolittlignende forbindelser er det initiale utbyttet av disse produkter fra en slik prosess meget lav, og begrensningen til filamentøse sopp, fra de slektene som er beskrevet ovenfor, skaper uønskede begrensninger for en kommersielt levelig prosess.
Den foreliggende oppfinnelse er rettet mot en forbedret prosess til fremstilling av terfenadin-karboksylsyremetabolitt og karebastinderivater ved å bruke mikrobielle katalysatorer.
Den foreliggende oppfinnelse angår fremstilling av en produktforbindelse som har formelen IA og/eller IB:
hvori
n er 0 eller 1;
R<1>er hydrogen eller hydroksy;
R er hydrogen;
eller når n er 0, danner R<1>og R2 sammen en andre binding mellom karbonatomene som bærer R<1>og R<2>, forutsatt at når n er 1, er R<1>og R<2>hver hydrogen;
R<3>er -COOH eller -COOR<4>;
R<4>er et alkyl eller arylrest;
A, B og D er substituenter fra sine ringer, hvorav hver kan være forskjellig eller det samme, og er valgt fra gruppen som består av hydrogen, halogener, alkyl, hydroksy, og alkoksy.
Denne fremgangsmåten omfatter å inkubere en startforbindelse som har formel IIA og/eller IIB:
hvori R<*>er -CH3og R , R , A, B og D er definert ovenfor, i nærvær av en mikroorganisme under betingelser effektive til å produsere produktforbindelsen, hvori mikroorganismen er valgt fra gruppen bestående av Bacillus cereus, Bacillus substilis og Bacillus fusiformis.
Den foreliggende oppfinnelse tilveiebringer en alternativ og/eller forbedret prosess for fremstilling av karboksyterfenadin fra terfenadin. Selektiviteten og utbyttene av karboksyterfenadin oppnådd ved å bruke stammene og fremgangsmåter i henhold til foreliggende oppfinnelse kan være høyere enn de oppnådd ved å bruke kjente stammer. I tillegg kan identifikasjonen av mange stammer, spesielt bakterielle stammer (både gram positive og gram negative) for målomforming tillate signifikant stammeforbedring, prosesserings- og fremstillingsfordeler over tidligere brukte filamentøse soppstammer.
Viktig og overraskende representerer Streptomyces, Bacillus, og Pseudomonas gram positive og gram negative eubakterielle stammer, et totalt forskjellig rike fra de filamentøse sopper identifisert for å utføre måltransformasjonen. Teknikker for stammeforbedring og genetisk manipulering av bakterielle stammer, inkludert spesielt Streptomyces, Bacillus, og Pseudomonas arter er betydelig enklere og bedre etablert sammenlignet med sopper, såsom Cunninghamella- stammer. Videre tilveiebringer prosessering i kommersiell skala av ikke-filamentøse mikroorganismer, inkludert ikke-filamentøse sopp, gjær og eubakterier, mange ytterligere og mer økonomiske gjærings- og rensingsprosesser enn de som er tilgjengelig for filamentøse sopper alene.
Videre tillater utvalgte av mikrobielle biokatalysatorer for transformasjonen til et stort utvalg av strukturelle variasjoner. I tillegg er identifikasjon av et flertall stammer som har gener og enzymer nyttig for slik transformasjon en viktig forutsetning for anvendelse av moderne molekylære biologiske teknikker for ytterligere optimalisering av mikroorganismer som industrielle katalysatorer for produksjon av piperidinderivater.
Fremgangsmåten i henhold til foreliggende oppfinnelse blir utført i et flytende vekstmedium. Det som utgjør et egnet vekstmedium er avhengig av spesifikke mikroorganismer og hensikt, som er velkjent for de med opptrening på området. Generelt inneholder vekstmediet karbonkilder, såsom dekstrose, sukrose, sitrat og/eller stivelse, og nitrogenkilder såsom soyabønnemel, gjærekstrakt, trypton, maltekstrakt og/eller ammoniumacetat. I tillegg inneholder vekstmedia uorganiske salter, såsom natriumfosfat, kaliumfosfat, natriumklorid, kalsiumklorid, kalsium-sulfat, kalsiumkarbonat og/eller magnesiumsulfat og sporelementer, såsom jern, sink, kobber, molybden, mangan eller andre metallsalter.
Mikroorganismene brukt i foreliggende oppfinnelse er av Bacillus- slekten og hvori arten Bacillus cereus, Bacillus subtilis, og Bacillus fusiformis kan anvendes til å utføre fremgangsmåten i henhold til foreliggende oppfinnelse. For hver stamme angår oppfinnelsen anvendelsen av hele mikroorganismen og komponenter derav, inkludert men ikke begrenset til celleekstrakter, mikrosomer, isolerte enzymer og gener, for kjemo- og regioselektiv oksidering av formel IIA og/eller IIB til produkter med formel IA og/eller IB.
Videre er mutanter og selektanter av mikrobene i de opplistede slektene, og spesielt de i de spesifikke stammer beskrevet heri også egnet for anvendelse i fremgangsmåten i henhold til foreliggende oppfinnelse. Mutanter kan dannes ved klassiske metoder for mutagenese for stammeforbedring, såsom randomisert mutagenese mediert av kjemikalier eller elektromagnetiske bølger, eller ved moderne metoder for genetisk manipulasjon slik som feiltilbørlig PCR, kodonmutagenese eller genforskyvning.
Alle disse mikroorganismer er fritt tilgjengelig fra offentlige kultursamlinger. Den spesifikke identitet og kilde for mikrobielle kulturer er beskrevet i eksemplene nedenfor.
Mikrobielle kulturer brukt i foreliggende oppfinnelse kan opprettholdes i henhold til fremgangsmåter velkjent for de med kunnskap på området, såsom faste media, preservert i mineralolje og lyofilisert eller frosset.
Mikrobielle kulturer kan opprettholdes på et egnet fast medium, såsom 30 g/l Sabouraud dekstrosesuppe og 20 g/l agar. Fortrinnsvis for noen stammer inkluderer fremstilling av inokula en lavtemperatur kryopreservering- og tiningsteknikk (dvs. «Cryoready» teknikken) som tjener til å forbedre tilnærmingen for å transformere utgangsmaterialet til piperidinproduktet i henhold til foreliggende oppfinnelse ved å redusere tiden som er nødvendig for å produsere egnede inokula og å heve produksjonen av piperidinproduktet. Etter å ha dyrket kulturen i et egnet flytende medium blir den mikrobielle suspensjonen sentrifugert, det brukte flytende medium blir fjernet og den konsentrerte cellepelletten blir resuspendert med et like volum av sterilt 20 % glyserolstamløsning og frisk næringsløsning, for å produsere en cellesuspensjon i 10 % glyserol.
Fra faste media blir mikroorganismene initialt formert gjennom ett eller flere trinn i et nøytralt flytende kulturmedium egnet til å understøtte vekst av spesifikke stammer («Multistage» fremgangsmåte). Typiske media for initial formering består av 20 g/l glukose, 5 g/l gjærekstrakt, 5 g/l soyabønnemel, 5 g/l NaCl og 5 g/l K2HPO4. Det initiale trinn for mikrobielle kulturer ble inkubert ved 29°C og 250 rpm i 48 eller 72 timer. Påfølgende trinn ble inokulert med et tungt inokulum (1-20 % vol/vol, spesielt 10 % vol/vol av den mikrobielle suspensjon fra det tidligere trinn av den flytende kultur i ferskt flytende medium.
For reaksjonstrinnet blir et tungt inokulum (1-20 % vol/vol, særlig 10 % vol/vol) av de mikrobielle suspensjoner, eller av tinede kryopreserverte celler, inokulert i ferskt medium. Mikroorganismene blir dyrket ved temperaturer mellom ca. 20° og 80°C, fortrinnsvis 25° til 37°C, og ved pH fra 4-9, særlig mellom pH 5 og 8, avhengig av den spesifikke mikroorganisme brukt for transformeringen. Inkubering av mikroorganismene ble utført over et tidsintervall på 2-240 timer, fortrinnsvis 75-170 timer. Reaksjonen ble utført aerobt, initialt i parallelle multibrønnreaksjons-kammere, kontinuerlig tilført med luft eller anriket oksygen og ristet. Påfølgende kan gjæringer i større skala utføres på lignende måte i risteflasker, og deretter i fermentorer under omrøring og lufting.
Tilsetting av utgangsmateriale til den mikrobielle kultur blir gjort mellom 0 og 72 timer i inokulasjonen av reaksjonsmediet med preparerte inokula, fortrinnsvis etter ca. 8-48 timer og særlig etter 24 timers inkubasjon. Tilsetting av utgangsmateriale blir raskest utført fra en oppløsning av et egnet organisk oppløsningsmiddel, men kan også tilsettes som et fast pulver, eller som en suspensjon. Fra oppløsning blir utgangsmaterialet tilsatt mest fordelaktig i dimetylformamid (DMF), men også i etanol, dimetylsulfoksid (DMSO), dimetylacetamid (DMA), acetonitril, tetrahydro-furan (THF) og et formamid (dvs. dibutyl-, diisopropyl-, eller dietyl-), et pyrrolidon (dvs. 1-metyl-, 1-etyl-, 1-sykloheksyl-), 4-formyl-morfolin, 1-formyl-piperidin, 1-formulpyrrolidin, tetrametyltetraetyl-, tetrabutylurea, et fosfinoksid (dvs. tripiperidino- eller tripyrrolidino-), sulfolan, N-metyl-kaprolaktam, eller blandinger derav. Biokompatible organiske oppløsningsmidler, såsom syklodekstriner eller surfaktanter (f.eks. Tween 80 eller Pluronic F38) kan også tilsettes reaksjonsmediet som inneholder mikroorganismen.
Forbindelsene med formel IA og/eller IB kan isoleres direkte fra den mikrobielle suppen eller fra klaret væske etter separasjon av cellene, f.eks. ved sentrifugering eller filtrering. Disse produktene kan isoleres ved ekstraksjon med organiske oppløsningsmidler eller ved adsorpsjon på hydrofobe harpikser eller ionebyttere.
Ytterligere variasjoner av denne oppfinnelsen kan bruke mikroorganisme-utformingene og standard teknikker og konvensjonelle prosedyrer for å inkubere mikroorganismene og å utføre reaksjonene, som beskrevet i manualer som er generelt tilgjengelige. For eksempel er metoder beskrevet i Demain, A.L. og J.E. Davies, Manual of Industrial Microbiology and Biotechnology. 2<nd>Ed. (1999) og Crueger, W. og A. Crueger, Biotechnology: A Textbook of Industrial Microbiology
(1984) anvendbar til å fremstille kulturer og utføre fremgangsmåten i henhold til foreliggende oppfinnelse.
Av spesiell betydning er forbindelsene med formel HIA og/eller UIB:
hvoriR1, R<2>, R<3>, A, B og D er definert ovenfor. Av disse forbindelser er 4-(4-(4-hydroksydifenyl)-l-piperidinyl)-l-hydroksybutyl)-a,a-dimetylfenyleddiksyre særlig foretrukket.
En annen foretrukket klasse av forbindelser er forbindelsene med formel IVA og/eller I VB:
hvoriR1, R<2>, R<3>, A, B og D er definert ovenfor. Av disse forbindelser er 4-[4-[4-difenylmetoksy)-l-piperidinyl]-oksobutyl]-a,a-dimetylfenyleddiksyre særlig foretrukket.
I følge en utførelsesform av foreliggende fremgangsmåte utføres inkubasjon av mikroorganismen ved en temperatur på 20 °C til 80 °C.
I følge ytterligere en utførelsesform av foreliggende fremgangsmåte utføres inkubasjonen ved en pH på 4-9.
I følge ytterligere en utførelsesform av foreliggende fremgangsmåte utføres inkubasjonen over en periode på 2-240 timer.
I følge enda en ytterligere utførelsesform av foreliggende fremgangsmåte utsettes mikroorganismen, før nevnte inkubasjon, for kryokonservering eller multitrinns væskekulturinduksjon.
Den foreliggende fremgangsmåte er anvendelig til fremstilling av ytterligere analoger med formel IA og/eller IB som starter fra strukturer i henhold til formel ILA og IIB, med en mikroorganisme i henhold til foreliggende oppfinnelse.
Andre illustrerende eksempler på forbindelser fremstilt ved fremgangsmåten i henhold til foreliggende oppfinnelse er som følger: 4-[4-[4-(hydroksydifenylmetyl)-l -piperidinyl]-1 -hydroksybutyl]-a,a-dimetyl-benzeneddiksyre;
4-[4-[4-(difenylmetyl)-l -piperidinyl]-l-hydroksybutyl]-a,ct-dimetylbenzen-eddiksyre;
4-[4-[4-(difenylmetylen)-1 -piperidinyl]-1 -hydroksybutyl]-ct,a-dimetylbenzen-eddiksyre;
4-[4-[4-(hydroksydifenylmetyl)-l -piperidinyl]-l-hydroksybutyl]-a,a-dimetyl-3-hydroksybenzeneddiksyre;
4-[4-[4-(hydroksydifenylmetyl)-l-piperidinyl]-l-hydroksybutyl]-a,a-dimetyl-2-hydroksybenzeneddiksyre;
4-[4-[4-(difenylmetylen)-l-<p>i<p>eridin<y>l]-l-h<y>droks<y>but<y>l]-a,a-dimetyl-3-hydroksy-benzeneddiksyre;
4-[4-[4-(difenylmetylen)-1 -piperidinyl]-1 -hydroksybutyl]-ct,a-dimetylbenzen-eddiksyre;
etyl 4-[4-[4-(hydroksydifenylmety 1)-1 -piperidinyl]-1 -hydroksybutyl] -a,ct-dimetylbenzenacetat;
n-fenyl 4-[4-[4-(difenylmety 1)-1 -piperidinyl]-1 -hydroksybutyl]-ct,a-dimetylbenzen-acetat;
etyl 4-[4-[4-(difenylmetylen)-1 -piperidinyl]-1 -hydroksybutyl]-a,ct-dimetylbenzen-acetat;
metyl 4-[4-[4-(hydroksydifenylmetyl)-1 -piperidinyl]-1 -hydroksybutyl]-a,a-di-mety lbenzenac etat;
etyl 4-[4-[4-(hydroksydifenylmetyl)-l-piperidinyl]-l-hydroksybutyl)-a,a-dimetyl-(3-hydroksybenzen)acetat;
n-propyl 4-[4-[4-(hydroksydifenylmetyl)-l-piperidinyl]-l-hydroksybutyl]-a,a-di-metyl-(2-hydroksybenzen)acetat;
n-heksyl 4-[4-[4-difenylmetylen)-1 -piperidinyl]-1 -hydroksybutyl]-a,ct-dimetyl-(3-hydroksybenzen)acetat;
etyl 4-[4-[4-(difenylmetylen)-1 -piperidinyl]-1 -hydroksybutyl-a,a-dimetylbenze-nacetat;
4-[4-[4-(difenylmetoksy)-l -piperidinyl]-l-hydroksybutyl]-a,a-dimetylbenzen-eddiksyre;
4-[4-[4-(difenylmetoksy)-l -piperidinyl]-l-hydroksybutyl]-a,a-dimetyl-3-hydroksy-benzeneddiksyre;
4-[4-[4-(difenylmetoksy)-l-piperidinyl]-l-hydroksybutyl]-a,a-dimetyl-2-hydroksy-benzeneddiksyre;
4-[4-[4-(difenylmetoksy)-l -piperidinyl]-l-hydroksybutyl]-a,a-dimetyl-3-hydroksy-benzeneddiksyre;
4-[4-[4-(difenylmetoksy)-l -piperidinyl]-l-hydroksybutyl]-a,a-dimetylbenzen-eddiksyre;
n-pentyl 4-[4-[4-(difenylmetoksy)-1 -piperidinyl]-1 -hydroksybutyl]-ct,a-dimetyl-benzenacetat;
etyl 4-[4-[4-(difenylmetoksy)-l-piperidinyl]-l-hydroksybutyl]-a,a-dimetylbenzen-acetat;
etyl 4-[4-[4-(difenylmetoksy)-l -piperidinyl]-1-hydroksy butyl]-a,a-dimety 1-(3-hydroksybenzen)acetat;
n-propyl 4-[4-[4-(difenylmetoksy)-l-piperidinyl]-l-hydroksybutyl]-a,a-dimetyl-(2-hydroksybenzen)acetat;
n-heksyl 4-[4-[4-(difenylmetoksy)-l-piperidinyl]-l-hydroksybutyl]-a,a-dimetyl-(3-hydroksybenzen)acetat; og
etyl 4-[4-[4-(difen<y>lmetoksy)-l-<p>i<p>eridin<y>l]-l-h<y>droks<y>but<y>l]-a,a-dimetylbenzen-acetat.
Den foreliggende fremgangsmåte kan anvendes til fremstilling av ytterligere analoger av formel IA og/eller IB som starter fra strukturer i henhold til formel IIA og/eller IIB, med en mikroorganisme brukt i henhold til fremgangsmåten (eller en essensiell ekvivalent prosess) utført heri.
Særlig foretrukket er forbindelser med formlene:
Eventuelt, kan begge difenylgrupper fra piperidinforbindelsen være alkyl (f.eks. metyl) substituert i stillingen para til metylen, såsom
Forbindelsene fremstilt ved fremgangsmåten i henhold til foreliggende oppfinnelse kan være farmasøytisk akseptable salter i form av uorganisk eller organisk syre eller baseaddisjonssalter av de ovennevnte forbindelser. Egnede uorganiske syrer er f.eks. hydroklor, hydrobrom, svovel og fosforsyrer. Egnede organiske syrer inkluderer karboksylsyrer, såsom eddik, propion, glykol, melke, pyrodrue, malon, rav, fumar, eple, tartar, sitron, cyklam, askorbin, malein, hydroksymalein, dihydroksymalein, benzo, fenyleddik, 4-aminobenzo, antranilin, cinnamin, salisyl, 4-aminosalisyl, 2-fenoksybenzo, 2-acetoksybenzo og mandelsyre. Sulfonsyrer såsom metansulfon, etansulfon og Ø-hydroksyetansulfonsyre er også egnede syrer. Ikke-toksiske salter av forbindelsen i henhold til ovenfor identifiserte formel dannet med uorganiske og organiske baser inkluderer f.eks., de alkalimetallene, såsom natrium, kalium og litium, alkalijordmetaller, f.eks. kalsium og magnesium, lette metaller, f.eks. aluminium, organiske aminer, såsom primære, sekundære eller tertiære aminer f.eks. sykloheksylamin, etylamin, pyrridin, metylaminoetanol og piperazin. Disse saltene er fremstilt ved konvensjonelle midler, f.eks. ved å behandle piperidinderivatforbindelsene med formel IA og/eller IB:
hvor A, B, D, n, R<1>, R<2>og R<3>er definert ovenfor, med en egnet syre eller base.
Piperidinderivatforbindelsene fremstilt ved fremgangsmåten i henhold til foreliggende oppfinnelse kan benyttes som de biologisk aktive komponentene i farmasøytiske sammensetninger. Disse forbindelser er nyttige som antihistaminer, antiallergimidler og bronkodilatorer. De kan administreres alene eller med egnede farmasøytiske bærere, og kan være i fast eller flytende form, såsom tabletter, kapsler, pulvere, oppløsninger, suspensjoner eller emulsjoner.
Forbindelsene fremstilt ved fremgangsmåtene i henhold til oppfinnelsen kan administreres oralt, parenteralt, f.eks. subkutant, intravenøst, intramuskulært, intraperetonealt, ved intranasal instillering eller ved anvendelse til slimmembraner, såsom de i nesen, strupen og bronkiale rør. Slik anvendelse på slimhinner kan oppnås ved en aerosolspray som inneholder små partikler av en forbindelse i henhold til oppfinnelsen eller i spray- eller tørt pulverform.
Mengden av forbindelsen administrert vil variere avhengig av pasienten og administrasjonsmåten og kan være enhver effektiv mengde. Mengden av forbindelsen administrert kan variere over et stort område for å tilveiebringe i en enhetsdose en effektiv mengde fra ca. 0,01 til 20 mg/kg kroppsvekt for pasienten pr. dag for å oppnå den ønskede virkning. F.eks. kan de ønskede antihistamin, antiallergiske, og bronkodillatoriske virkninger oppnås ved konsumpsjon av en enhetsdoseform såsom en tablett som inneholder 1-50 mg av forbindelsen i henhold til foreliggende oppfinnelse tatt 1-4 ganger daglig.
Den faste enhetsdoseformen kan være av konvensjonell type. Denne faste form kan være en kapsel, såsom en ordinær gelatintype som inneholder forbindelsen i henhold til foreliggende oppfinnelse og en bærer, f.eks. smøremidler og inerte fyllmidler såsom laktose, sukrose eller maisstivelse. I en annen utforming blir disse forbindelser tablettert med konvensjonelle tablettbaser såsom laktose, sukrose eller maisstivelse i kombinasjon med bindemidler såsom akasia, maisstivelse eller gelatin, disintegrerende midler såsom maisstivelse, potetstivelse eller alginsyre, og et smøremiddel såsom stearinsyre eller magnesiumstearat.
Forbindelsene fremstilt i henhold til den foreliggende oppfinnelse kan også administreres i injiserbare doser ved oppløsning eller suspensjon av forbindelsene i henhold til foreliggende oppfinnelse i et fysiologisk akseptabelt fortynningsmiddel med en farmasøytisk bærer. Slike bærere inkluderer sterile væsker såsom vann og oljer, med eller uten tilsetting av en surfaktant og andre farmasøytisk akseptable adjuvanser. Illustrerende oljer er de av petroleum-, dyre-, vegetabilske eller syntetisk opprinnelse, f.eks. peanøttolje, soyabønneolje eller mineralolje. Generelt er vann, saltoppløsning, vandig dekstrose og beslektet sukkeroppløsning, og glykoler såsom propylenglykol eller polyetylenglykol foretrukne flytende bærere, spesielt for injiserbare oppløsninger.
For anvendelse som aerosoler kan forbindelsene i oppløsning eller suspensjon pakkes i en trykksatt aerosolbeholder sammen med egnede drivmidler, f.eks. hydrokarbondrivmidler såsom propan, butan eller isobutan med konvensjonelle adjuvanser. Disse forbindelser kan administreres i en ikke-trykksatt form, såsom i en nebulisator eller atomisator.
Forbindelsene fremstilt i henhold til foreliggende oppfinnelse kan brukes til å behandle varmblodige dyr, fugler og pattedyr. Eksempler på slike individer inkluderer mennesker, katter, hunder, hester, sau, kuer, griser, lam, rotter, mus og marsvin.
De følgende eksempler er illustrerende for oppfinnelsen beskrevet heri uten å være begrensende av natur.
EKSEMPLER
Eksempel 1 - Screening for effektive mikrobestammer for transformasjonen Mikrobielle kulturer for reaksjoner ble inokulert ved å bruke fremgangsmåten
beskrevet ovenfor, og spesifisert i tabell 2 nedenfor. Reaksjonsinokula ble fremstilt for hver mikroorganisme opplistet i tabell 2 med 2,5 ml for hvert inokulum tilsatt til 22,5 ml medium i en 125 ml Delong flaske og inkubert i 24 timer ved 29°C, og 225 omdreininger pr. minutt (rpm) i en orbitalrister. Etter denne tid ble pH i hver kultur registrert og 0,5 ml av kulturen ble overført til individuelle brønner med et standardformat 800-brønners polypropylenplate (nominelt volum 5 ml/brønn), dekket med glassull, osteklede, teflonbelagt stoff, eller en annen egnet gasspermabel barriere, og reaksjonen ble initiert ved tilsetting av 5 u.1 av en 25 g/l DMF stamløsning av terfenadinsyremetabolitt (avsluttende reaksjonskonsentrasjon på 250 mg/l). Reaksjonsplater ble inkubert ved 29 °C og 225 rpm i inkubasjonsbokser med kontrollert atmosfære og ble tilført 1 cc/min. av gass som inneholder 95 % oksygen og 5 % C02-gass mettet med vann i et sprinkler fuktighetskammer.
Prøveporsjoner ble oppsamlet fra alle kulturer på reaksjonstider mellom 2 og 168 timer. Til 100 u.1 reaksjonsprøver overført til de tilsvarende brønner i en ren multibrønnplate, ble 100 u.1 av acetonitril tilsatt og platen ble vortexed i 1 min. 250 jllI etylacetat ble tilsatt hver brønn, og platen ble vortexed og deretter sonikert i 4 min. Platen ble sentrifugert ved 3500 rpm i 5 min. og 200 ul av den resulterende organiske fase ble overført til en tilsvarende brønn i en 96-brønners plate. Ekstraksjon med etylacetat ble gjentatt en andre gang på reaksjonsprøven og de organiske fasene ble kombinert og tørket under vakuum uten varme. Det resulterende residu ble gjenoppløst i 150 ul DMF.
Prøver ble analysert ved høytrykks væskekromatografi (HPLC) analyse med Atmosfærisk trykk kjemisk ionisasjonsmassespektrometri (ACPI-MS) i en 5 u.m Luna C8(2) kolonne (50 mm lang x 2,0 mm i diameter) fremstilt av Phenomenex.
Utbytter ble beregnet ved å integrere arealtellinger for hver kromatografiske topp som tilsvarte et definert molekylært ion ved positiv ionisering APCI-MS. Molekylære ioner for terfanadin (forbindelse 1) og terfenadin syremetabolitt (forbindelse 2) er opplistet i tabell 2. Responsfaktorer for terfenadin syremetabolitt ble antatt å være identisk til den for terfenadin i seg selv.
Tabell 2 viser at konversjoner opp til 54 % av terfenadin til terfenadin syremetabolitt kunne oppnås ved noen av de evaluerte stammer.
Eksempel 2
25 ml soyabønnemelmedium i en 125 ml Delong flaske blir inokulert med Streptomyces rimosus (NRRL-2234) oppnådd fra en fast rå kultur, som beskrevet i eksempel 1. Etter inkubasjon ved 29°C og 225 rpm i 24 timer, ble 500 jlxI av kulturoppløsningen (pH 5,0) overført til en brønn på en 48-dypbrønnplate og 125 jag terfenadin oppløst i 5 ul DMF ble tilsatt kulturen. Etter ytterligere dyrking i et inkubasjonskammer ved 29°C i 7 dager ble den resulterende mikrobielle suppe ekstrahert med acetonitril og etylacetat. Den organiske fase ble tørket over natriumsulfat og deretter ble opp løsningsmidlet fjernet. Residuet ble gjenoppløst i DMF og analysert med HPLC-MS. Integrasjon indikerte at 76 % av det gjenvunnende materialet var TAM.
Eksempel 3
Som beskrevet ovenfor ble 2,5 ml av en frossen kultur av Gliocladium deliquescens dyrket i 25 ml kulturmedium ved pH 7 i 24 timer. 500 jllI av den flytende kultur ble overført til en brønn på en 48-dypbrønnplate og 125 jag av terfenadin oppløst i 5 u.1 av DMF ble tilsatt kulturen og inkubert ved 29°C i 1 uke i et inkubasjonskammer. Produktgjenvinning og analyse demonstrerte at denne fremgangsmåte ga 39 %
TAM.
Eksempel 4
Som beskrevet i eksempel 2, ble 125 jag terfenadin oppløst i 50 ml DMF tilsatt en 500 \ i\ kulturoppløsning av Stemphylium consortiale (4136-UI) i en multibrønn platereaktor. Produktgjenvinning og analyse viste at denne fremgangsmåte ga 50 %
TAM.
Eksempel 5
En to uker gammel fast agarkultur av Streptomyces rimosus (ATCC 14673) ble inokulert i 25 ml soyabønnemedium i en 125 ml Delong flaske i 72 timer ved 29°C og 225 rpm. 2,5 ml av denne flytende kultur ble overført til 22,5 ml soyabønnemelmedium ved pH 5 og dyrket ved 29°C, 225 rpm i 24 timer. 12,5 mg terfenadin oppløst i 250 \ i\ DMF ble tilsatt kulturen og inkubert i 1 uke. Produktgjenvinning og analyser viste at denne fremgangsmåten, utført i henhold til eksempel 2, ga 27 % TAM.

Claims (9)

1. Fremgangsmåte for fremstilling av en produktforbindelse som har en struktur i henhold til formel IA og/eller IB:
hvori n er 0 eller 1; R<1>er hydrogen eller hydroksy; R2 er hydrogen; eller når n er 0, danner R<1>og R2 sammen en andre binding mellom karbonatomene som bærerR1 og R<2>, forutsatt at når n er 1, erR<1>ogR<2>hver hydrogen; R3 er -COOH eller -COOR<4>; R4 er et alkyl eller arylrest; A, B og D er substituenter fra sine ringer, hvorav hver kan være forskjellig eller det samme, og er valgt fra gruppen som består av hydrogen, halogener, alkyl, hydroksy, og alkoksy, karakterisert vedat den omfatter: å inkubere en utgangsforbindelse som har en struktur i henhold til formel ILA og/eller IIB:
hvori R<3*>er -CH3og R<1>, R<2>, A, B og D er definert ovenfor, i nærvær av en mikroorganisme under betingelser effektive til å produsere produktforbindelsen, hvori mikroorganismen er valgt fra gruppen bestående av Bacillus cereus, Bacillus substilis og Bacillus fusiformis.
2. Fremgangsmåte som angitt i krav 1, karakterisert vedat produktforbindelsen har en struktur i henhold til formel HIA og/eller UIB:
hvoriR1, R<2>, R<3>, A, B og D er som definert ovenfor.
3. Fremgangsmåte som angitt i krav 2, karakterisert vedat produktforbindelsen er 4-(4-(4-hydroksydifenyl)-l-piperidinyl)-l-hydroksybutyl)-a,a-dimetylfenyleddiksyre.
4. Fremgangsmåte som angitt i krav 1, karakterisert vedat produktforbindelsen har en struktur i henhold til formel I VA og/eller I VB:
hvoriR1, R<2>, R<3>, A, B og D er som definert ovenfor.
5. Fremgangsmåte som angitt i krav 4, karakterisert vedat produktforbindelsen er 4-[4-[4-difenylmetoksy)-l-piperidinyl]-oksobutyl]-a,a-dimetylfenyleddiksyre.
6. Fremgangsmåte som angitt i krav 1, karakterisert vedat nevnte inkubasjon blir utført ved en temperatur på 20°C til 80°C.
7. Fremgangsmåte som angitt i krav 1, karakterisert vedat nevnte inkubasjon blir utført ved en pH på 4-9.
8. Fremgangsmåte som angitt i krav 1, karakterisert vedat nevnte inkubasjon ble utført over en periode på 2-240 timer.
9. Fremgangsmåte som angitt i krav 1, karakterisert vedat før nevnte inkubasjon blir mikroorganismen utsatt for kryokonservering eller multitrinns væskekulturinduksjon.
NO20031974A 2000-11-08 2003-04-30 Fremgangsmåte til fremstilling av piperidinderivater med mikroorganismer NO334436B1 (no)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US70895900A 2000-11-08 2000-11-08
US09/754,786 US6613907B2 (en) 2000-11-08 2001-01-04 Process for the production of piperidine derivatives with microorganisms
PCT/US2001/043714 WO2002083062A2 (en) 2000-11-08 2001-11-06 Process for the production of piperidine derivatives with microorganisms

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO20031974D0 NO20031974D0 (no) 2003-04-30
NO20031974L NO20031974L (no) 2003-06-13
NO334436B1 true NO334436B1 (no) 2014-03-03

Family

ID=24847879

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20031974A NO334436B1 (no) 2000-11-08 2003-04-30 Fremgangsmåte til fremstilling av piperidinderivater med mikroorganismer

Country Status (18)

Country Link
US (3) US6613907B2 (no)
EP (2) EP1339864B1 (no)
JP (3) JP4686112B2 (no)
KR (1) KR100886727B1 (no)
AT (2) ATE419257T1 (no)
BR (1) BR0115191A (no)
CA (1) CA2427387C (no)
CY (2) CY1110595T1 (no)
DE (1) DE60137255D1 (no)
DK (2) DK1958935T3 (no)
ES (2) ES2395243T3 (no)
HU (1) HU230069B1 (no)
MX (1) MXPA03004003A (no)
NO (1) NO334436B1 (no)
NZ (1) NZ526040A (no)
PT (2) PT1958935E (no)
RU (1) RU2290443C2 (no)
WO (1) WO2002083062A2 (no)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6613907B2 (en) * 2000-11-08 2003-09-02 Amr Technology, Inc. Process for the production of piperidine derivatives with microorganisms
MXPA04003640A (es) * 2001-10-16 2005-04-11 Rxkinetix Inc Formulaciones de proteina de alta concentracion y metodo de fabricacion.
WO2005016912A1 (en) * 2003-08-19 2005-02-24 Pfizer Inc. An efficient microbial preparation of capravirine metabolites m4 and m5
WO2009058943A1 (en) * 2007-10-31 2009-05-07 Montana State University Gliocladium isolate c-13 and methods of its use for producing volatile compounds and hydrocarbons
EP2105134A1 (en) 2008-03-24 2009-09-30 Ranbaxy Laboratories Limited Stable amorphous fexofenadine hydrochloride
US8871197B2 (en) * 2010-06-03 2014-10-28 Carmel-Haifa University Economic Corporation Ltd. Extracts of Cyathus striatus mushrooms, pharmaceutical compositions comprising them and a new Cyathus striatus strain
KR101987639B1 (ko) * 2017-05-11 2019-06-12 코스맥스 주식회사 신규 후시디움 코씨네움 균주 및 그 균주 배양액을 포함하는 피부미용 개선용 조성물
GB201807815D0 (en) 2018-05-14 2018-06-27 Hypha Discovery Ltd Hydroxylation techniques
GB201819209D0 (en) 2018-11-26 2019-01-09 Hypha Discovery Ltd Biocatalytic techniques
CN116496205A (zh) * 2022-05-06 2023-07-28 成都施贝康生物医药科技有限公司 一种卡瑞斯汀的盐及其用途

Family Cites Families (31)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3419469A (en) * 1965-12-08 1968-12-31 Sun Oil Co Production of carboxylic acids by microbiological oxidation of hydrocarbons
GB1242169A (en) 1969-04-09 1971-08-11 Ucb Sa Piperidine derivatives
US3649453A (en) * 1970-01-21 1972-03-14 Upjohn Co Process for microbiologically oxygenating 1-amidoadamantanes
US3806526A (en) 1972-01-28 1974-04-23 Richardson Merrell Inc 1-aroylalkyl-4-diphenylmethyl piperidines
US3965257A (en) 1972-01-28 1976-06-22 Richardson-Merrell Inc. Compositions and methods for the treatment of the symptoms of histamine induced allergic reactions
US3878217A (en) 1972-01-28 1975-04-15 Richardson Merrell Inc Alpha-aryl-4-substituted piperidinoalkanol derivatives
BE794596A (fr) 1972-01-28 1973-05-16 Richardson Merrell Inc Piperidinoalcanone-oximes substituees et leur procede de preparation
BE794598A (fr) 1972-01-28 1973-05-16 Richardson Merrell Inc Nouveaux derives olefiniques de piperidines substituees en 4 et leur procede de preparation
DE2360091A1 (de) * 1972-12-06 1974-07-04 Erap Verfahren zur herstellung von zitronensaeure durch fermentation
US3941795A (en) 1974-02-08 1976-03-02 Richardson-Merrell Inc. α-ARYL-4-SUBSTITUTED PIPERIDINOALKANOL DERIVATIVES
US3931197A (en) 1974-02-08 1976-01-06 Richardson-Merrell Inc. Substituted piperidine derivatives
US3946022A (en) 1974-03-04 1976-03-23 Richardson-Merrell Inc. Piperidine derivatives
US3956296A (en) 1974-12-11 1976-05-11 A. H. Robins Company, Incorporated 1-Substituted-4-benzylpiperidines
US3922276A (en) 1974-12-11 1975-11-25 Robins Co Inc A H 1-Substituted-4-benzylidenepiperidines
US4254129A (en) 1979-04-10 1981-03-03 Richardson-Merrell Inc. Piperidine derivatives
US4254130A (en) 1979-04-10 1981-03-03 Richardson-Merrell Inc. Piperidine derivatives
US4285958A (en) 1979-04-10 1981-08-25 Richardson-Merrell Inc. 1-Piperidine-alkylene ketones, pharmaceutical compositions thereof and method of use thereof
US4285957A (en) 1979-04-10 1981-08-25 Richardson-Merrell Inc. 1-Piperidine-alkanol derivatives, pharmaceutical compositions thereof, and method of use thereof
US4564594A (en) * 1983-06-30 1986-01-14 E. I. Du Pont De Nemours And Company Fermentation process for production of carboxylic acids
GB8321157D0 (en) 1983-08-05 1983-09-07 Fordonal Sa Piperidine derivatives
US4742175A (en) 1986-05-07 1988-05-03 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Preparation of polymorphically pure terfenadine
NL8603073A (nl) * 1986-12-02 1988-07-01 Rijksuniversiteit Werkwijze voor het bereiden van polyesters door fermentatie; werkwijze voor het bereiden van optisch actieve carbonzuren en esters; polyester omvattende voortbrengselen.
US5032513A (en) * 1988-06-01 1991-07-16 Basf Corporation Process for the preparation of gamma and delta lactones
DE4034218A1 (de) 1990-10-27 1992-04-30 Merck Patent Gmbh Verfahren zur herstellung von carebastin
ATE363283T1 (de) 1992-08-03 2007-06-15 Sepracor Inc Terfenadin-carboxylat und die behandlung von hautreizung
GB9312669D0 (en) 1993-06-18 1993-08-04 Orion Yhtymae Oy New opticla isomers
DE69415319T2 (de) 1993-06-24 1999-06-10 Albany Molecular Research, Inc., Albany, N.Y. Verfahren zur herstellung von piperidinderivaten
ATE230395T1 (de) 1993-06-25 2003-01-15 Merrell Pharma Inc Neue zwischenprodukte für die herstellung von antihistaminschen 4- diphenylmethyl/diphenylmethoxypiperidin-derivat n
ATE260983T1 (de) * 1997-03-11 2004-03-15 Aventis Pharma Inc Verfahren zur herstellung von 4-(4-(4- (hydroxydiphenyl)-1-piperidinyl)-1-hydroxybutyl - alpha,alpha-dimenthylphenylessigsäure und phosphorylierter derivate
FR2776302B1 (fr) 1998-03-19 2002-04-12 Hoechst Marion Roussel Inc Nouveau procede de preparation de la fexofenadine
US6613907B2 (en) 2000-11-08 2003-09-02 Amr Technology, Inc. Process for the production of piperidine derivatives with microorganisms

Also Published As

Publication number Publication date
NO20031974D0 (no) 2003-04-30
JP2004522454A (ja) 2004-07-29
DK1339864T3 (da) 2009-04-14
EP1958935B1 (en) 2011-06-22
WO2002083062A2 (en) 2002-10-24
EP1339864B1 (en) 2008-12-31
US20020087003A1 (en) 2002-07-04
PT1339864E (pt) 2009-03-26
US20070134774A1 (en) 2007-06-14
RU2003117021A (ru) 2005-01-20
HU230069B1 (hu) 2015-06-29
EP1339864A4 (en) 2005-01-12
JP2008295464A (ja) 2008-12-11
US20050038254A1 (en) 2005-02-17
CA2427387C (en) 2012-01-31
ATE513812T1 (de) 2011-07-15
ATE419257T1 (de) 2009-01-15
CY1112344T1 (el) 2015-12-09
US6613907B2 (en) 2003-09-02
EP1339864A2 (en) 2003-09-03
MXPA03004003A (es) 2004-02-12
KR20030045168A (ko) 2003-06-09
CY1110595T1 (el) 2015-04-29
JP2007306927A (ja) 2007-11-29
JP4842215B2 (ja) 2011-12-21
NO20031974L (no) 2003-06-13
HUP0301652A2 (hu) 2003-10-28
EP1958935A3 (en) 2008-09-03
CA2427387A1 (en) 2002-10-24
PT1958935E (pt) 2011-08-17
DK1958935T3 (da) 2011-10-03
BR0115191A (pt) 2004-12-14
RU2290443C2 (ru) 2006-12-27
NZ526040A (en) 2005-10-28
JP4686112B2 (ja) 2011-05-18
ES2395243T3 (es) 2013-02-11
ES2321805T3 (es) 2009-06-12
EP1958935A2 (en) 2008-08-20
HUP0301652A3 (en) 2012-09-28
US7232908B2 (en) 2007-06-19
JP4966276B2 (ja) 2012-07-04
DE60137255D1 (de) 2009-02-12
WO2002083062A3 (en) 2003-01-03
KR100886727B1 (ko) 2009-03-04
US7691615B2 (en) 2010-04-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US7691615B2 (en) Process for the production of piperidine derivatives with microorganisms
WO2009032264A1 (en) Processes for preparing intermediates of ezetimibe by microbial reduction
US7241601B2 (en) Process for the preparation of Fexofenadine
US5990127A (en) Process for the preparation of 4-(4-(4-(hydroxybiphenyl)-1-piperidinyl)-1-hydroxybutyl)-α,α -dimethylphenylacetic acid and phosphorylated derivatives
US20080131944A1 (en) Process For the Production of (S)-5-Chloro-2-Ispropylpent-4-Enoic Acid Esters
AU2001297767B2 (en) Process for the production of piperidine derivatives with microorganisms
JP4818507B2 (ja) 光学活性３−キヌクリジノールの製造法
US6746856B2 (en) Microbial conversion of bicyclic heteroaromatic compounds
AU2001297767A1 (en) Process for the production of piperidine derivatives with microorganisms
DK144971B (da) Fremgangsmaade til fremstilling af 3-(oxygeneret alkyl)-1,9-dihydroxy-dibenzo (b,d)pyraner og eller 3-(oxygeneret alkyl)-1-hydroxy-9-keto-dibenzo (b,d) pyraner
RU2213777C2 (ru) Способ микробиологического окисления 2-метилхиноксалина (варианты)
MXPA98001877A (en) Procedure for the preparation of acid 4- (4- (4- (hydroxidiphenyl) -1-piperidinyl) -1-hydroxy-butil) -alfa, alpha-dimethylphenyl-acetic and its derivatives fosforila
JPH0759593A (ja) 光学活性なカルボン酸、光学活性なイソカルボン酸、又は光学活性なイソアルカノ−ルの製造方法
CZ20004105A3 (cs) Kmen mikroorganismu Nocardia sp.
WO2009154687A1 (en) Method of producing cyathin a3 in cell culture

Legal Events

Date Code Title Description
MM1K Lapsed by not paying the annual fees