KR20030045168A - 미생물을 이용한 피페리딘 유도체의 제조 방법 - Google Patents
미생물을 이용한 피페리딘 유도체의 제조 방법 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 상기 화학식 IA 및/또는 IB[여기서, n은 0 또는 1이고; R1은 수소 또는 히드록시이며; R2는 수소이거나; 또는 n이 0인 경우, R1및 R2는 함께 R1및 R2를 보유하는 탄소 원자들간의 제2 결합을 형성하고(단, n이 1인 경우, R1및 R2는 각각 수소임); R3은 -COOH 또는 -COOR4이며; R4는 알킬 또는 아릴 부분이고; A, B 및 D는 이들의 고리의 치환기로서 각각 상이하거나 동일하고, 수소, 할로겐, 알킬, 히드록시 및 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된다]에 따른 구조를 갖는 화합물을 생성물로서 제조하는 방법에 관한 것이다. 본 발명의 방법은 상기 화학식 IIA 및/또는 IIB[여기서, R3은 -CH3이고, R1, R2, A, B 및 D는 상기 정의된 바와 같다]에 따른 구조를 갖는 출발 화합물을 항온처리하는 단계를 포함한다. 본 발명의 방법은 생성물을 제조하는데 효과적인 조건 하에서 미생물의 존재 하에 수행한다. 미생물은 스트렙토마이세스(Streptomyces) 속, 스템필리움(Stemphylium) 속, 글리오클라디움 (Gliocladium) 속, 바실루스(Bacillus) 속, 보트리티스(Botrytis) 속, 시아투스(Cyathus) 속, 리조푸스(Rhizopus) 속, 피크니오도스포라(Pycniodosphora) 속, 슈도모나스 (Pseudomonas) 속, 헬리코스틸룸(Helicostylum) 속, 아스페르길루스 (Aspergillus) 속, 무코르(Mucor) 속, 겔라시노스포라(Gelasinospora) 속, 로도토룰라((Rhodotorula) 속, 칸디다 (Candida) 속, 마이코박테리움(Mycobacterium) 속 또는 페니실리움(Penicillium) 속으로부터 유래한다. 대안으로, 미생물은 쿠닝하멜라 바이니에리(Cunninghamella bainieri)일 수 있다.
Description
테르페나딘, 즉 1-(p-tert-부틸페닐)-4-[4'-α-히드록시디페닐메틸)-1'-피페리디닐]-부탄올은 진정 작용이 없는(non-sedating) 항히스타민제이다. 또한, 그것은 시험관내 및 생체내에서 항콜린, 항세로토닌 및 항아드레날린 효과가 전혀 없는 특이적인 H1-수용체 길항제라고 보고된 바 있다([D. McTavish, K.L. Goa, M. Ferrill, Drugs, 1990, 39, 552]; [C.R. Kingsolving, N.L. Monroe, A.A. Carr, Pharmacologist, 1973, 15, 221]; [J.K. Woodward, N.L.Munro, Arzneim-Forsch, 1982, 32, 1154]; K.V. Mann, K.J. Tietze, Clin. Pharm., 1989, 6,331] 등의 문헌을 참조하라). 테르페나딘 유사체의 구조-활성 관계를 연구하는데 엄청난 노력을 기울여 왔는데, 이는 상기 화합물 및 이와 관련된 구조물이 기재되어 있는 하기와 같은 다수의 미국 특허에 반영되어 있다:
Zivkovic에게 허여된 미국 특허 제3,687,956호;
Carr 등에게 부여된 미국 특허 제3,806,526호;
Carr 등에게 부여된 미국 특허 제3,829,433호;
Carr 등에게 부여된 미국 특허 제3,862,173호;
Carr 등에게 부여된 미국 특허 제3,878,217호;
Duncan 등에게 부여된 미국 특허 제3,922,276호;
Carr 등에게 부여된 미국 특허 제3,931,197호;
Carr 등에게 부여된 미국 특허 제3,941,795호;
Carr 등에게 부여된 미국 특허 제3,946,022호;
Duncan 등에게 부여된 미국 특허 제3,956,296호;
Carr 등에게 부여된 미국 특허 제3,965,257호; 및
Fawcett 등에게 부여된 미국 특허 제4,742,175호.
동물 및 인간의 대사 연구에서, 테르페나딘은 연장된 간 초회 통과 대사(extensive hepatic first-pass metabolism) 과정을 거치고, 통상의 용량이 투여된 후에는 매우 민감한 분석법을 사용하지 않는 한 혈장에서 검출될 수 없다. 특정 간 사이토크롬 P-450 효소는 테르페나딘을 테르페나딘 카르복실산 대사산물이라고도 알려진 주요 대사산물인 4-[4-[4-(히드록시디페닐메틸)-1-피페리디닐]-1-히드록시부틸]-α-α-디메틸페닐아세트산으로 변환시킨다. 상기 대사산물은 혈장에서 용이하게 검출될 수 있으며, 경구 투여된 테르페나딘의 활성 형태라고 여겨진다.
테르페나딘에 대하여 보고된 부작용은 심장 부정맥(심실성 빈맥, 토르사드드 포인트(torsades de points), 심실 세동), 진정, 소화관 불쾌감(GI distress), 구강 건조증(dry mouth), 변비 및/또는 설사이다. 상기 부작용 중 가장 심각하고 잠재적으로 생명을 위협하는 것은 심장 부정맥인데, 상기 심장 부정맥은 심장 QT 간격을 연장시킬 수 있는 테르페나딘의 능력과 관련이 있으며, 테르페나딘을 투여받은 간 질환 환자 또는 항진균 약물인 케토코나졸이나 항생제인 에리트로마이신을 투여받은 환자에게서만 나타나는 것으로 보고되었다.
심장 부작용은 간 기능이 손상된 환자 뿐만 아니라, 간 효소 기능을 억제하는 것으로 알려진 항생제를 투여받은 환자에서도 나타나는 것으로 보고되었기 때문에, 심장 부작용은 테르페나딘의 축적에 기인하는 것이고 테르페나딘 카르복실산 대사산물의 축적에 기인하는 것이 아니라고 추측되었다. 분리된 고양이의 심실 근세포에서의 패치 클램프(Patch Clamp) 연구는 심장 부작용의 원인이 테르페나딘 카르복실산 대사산물이 아니라 테르페나딘이라는 주장을 뒷받침한다. 1 μM의 농도에서, 테르페나딘은 지연된 정류기 칼륨 전류(delayed rectifier potassium current)의 90% 초과 억제를 야기시켰다. 5 μM 이하의 농도에서, 테르페나딘 카르복실산 대사산물은 상기 분석법에서의 칼륨 전류에 유의적으로 영향을 미치지 않았다(문헌[R.L. Wosley, Y. Chen, J.P. Frieman, 및 R.A. Gillis, JAMA, 993, 269, 1532]을 참조하라). 이온 수송의 억제가 심장 이상(異常)(예컨대, 부정맥)과 관련있기 때문에, 상기 결과는 테르페나딘 카르복실산 대사산물이 테르페나딘 자체에 의해 야기되는 상기 부작용의 명백한 위험이 있는 용량 레벨에서 심장 부정맥을 야기할 가능성이 없다는 것을 나타낸다.
카레바스틴(carebastine), 즉 4-[4-[4-(디페닐메톡시)-1-피페리디닐]-1-옥소부틸]-α,α-디메틸페닐아세트산은 에바스틴(ebastine), 즉 1-(p-tert-부틸페닐)-4-[4'-(α-디페닐메톡시) -1'-피페리디닐]-부탄올의 카르복실산 대사산물이다. 상기 2가지 화합물은 모두 효능이 있고 선택적인 히스타민 H1-수용체 차단 특성 및 칼슘 길항제로서의 특성을 보유하고, 각종 호흡 질환 상태, 알레르기 질환 상태 및 심혈관 질환 상태의 치료에 유용하다는 것이 입증되어야 한다.
이들 화합물은 시험관내 및 생체내에서 기관지 평활근 및 혈관 평활근을 이완시키고, 노르아드레날린, 칼륨 이온 및 각종 다른 작동제(agonist) 약물의 수축근 영향(constrictor influence)을 억제한다. 또한, 이들 화합물은 히스타민, 아세틸콜린 및 염화바륨에 대한 장(腸)용(intestinal) 제제 및 기관(氣管)용(tracheal) 제제의 반응을 억제하고; 기니아 피그(gunia pig)에 1 mg/kg 동물 체중 미만의 용량으로 경구 투여된 히스타민 에어로졸제에 의해 유도되는 기관지 수축을 차단한다. 또한, 이들 화합물은 랫트(rat)에서 항과민제(antianaphylactin) 특성을 보유하고, 각종 과민 매개체(anaphylactic mediator)(히스타민, 5-히드록시트립타민, 브래디키닌, LCD4등)에 대한 피부 병변(skin lesion)을 억제하고, 감수성 기니아 피그에서의 슐쯔-데일(Schultz-Dale) 반응을 길항한다.
테르페나딘 카르복실산 대사산물과 관련된 피페리딘 유도체는 하기 미국 특허에 기재되어 있다:
Carr 등에게 부여된 미국 특허 제4,254,129호;
Carr 등에게 부여된 미국 특허 제4,254,130호;
Carr 등에게 부여된 미국 특허 제4,285,957호; 및
Carr 등에게 부여된 미국 특허 제4,285,958호.
상기 미국 특허 제4,254,129호, 제4,254,130호, 제4,285,957호 및 제4,285,958호에 있어서, 4-[4-[4-(히드록시디페닐메틸)-1-피페리디닐]-1-히드록시부틸]-α,α-디메틸벤젠아세트산 및 이와 관련된 화합물들은 하기 화학식 (b)의 α-할로알킬 치환 페닐 케톤과 하기 화학식 (a)의 치환된 피페리딘 유도체의 알킬화 반응에 의해 제조된다:
(a)
(b)
여기서, 치환기 할로, R1, R2, Z 및 R6, 및 n은 미국 특허 제4,254,130호의 칼럼 6에 기재되어 있다.
마찬가지로, Soto 등에게 부여된 미국 특허 제4,550,116호에는 하기 화학식의 치환된 히드록시피페리딘 유도체와 α-할로알킬 치환 페닐 케톤을 반응시킴으로써, 카레바스틴과 관련된 피페리딘 유도체를 제조하는 것이 기재되어 있다:
미국 특허 제4,254,130호는 α-할로알킬 치환 페닐 케톤(여기서, Z는 수소이다)이 프리델-크라프트(Fiedel-Crafts) 아실화 반응의 일반적인 조건 하에서 하기 화학식의 화합물과 α,α-디메틸페닐아세트산의 적당한 직쇄 또는 분지쇄 저급 알킬 C1-6에스테르를 반응시킴으로써 제조된다는 것을 나타낸다:
상기 화학식 중, 할로 및 m은 미국 특허 제4,254,129호의 칼럼 11에 기재되어 있다. 바람직한 용매로서의 이황화탄소 중에서 반응을 수행한다.
테르페나딘 카르복실산 대사산물을 합성적으로 제조하는 다른 방법은 미국 특허 제5,578,610호, 제5,581,011호, 제5,589,487호, 제5,663,412호, 제5,750,703호 및 제5,994,549호 뿐만 아니라, PCT 출원 제WO95/00492호, 제WO94/03170호 및 제WO95/00480호에 기재되어 있다.
테르페나딘 카르복실산 대사산물 유사 화합물들을 제조하는 다른 방법은 진균(fungi)을 사용하여 테르페나딘 유사 화합물들을 변환시키는 것을 포함한다. 이 방법은 Schwartz 등에게 부여된 미국 특허 제5,204,249호 및 Meiwes 등에게 부여된 미국 특허 제5,990,127호에 기재되어 있다. Schwartz 등에게 부여된 미국 특허 제5,204,249호에서는, 쿠닝하멜라(Cunninghamella) 속으로부터 유래한 진균을 사용하여 에바스틴을 카레바스틴으로 변환시킨다. Meiwes 등에게 부여된 미국 특허 제5,990,127호에서는, 쿠닝하멜라(Cunninghamella) 속 및 아브시디아(Absidia) 속으로부터 유래한 진균 종을 사용하여 테르페나딘을 이의 산 대사산물로 변형시킨다. 이들 방법이 테르페나딘 카르복실산 대산산물 유사 화합물들을 제조하는데 유용하다는 것이 밝혀졌지만, 이들 방법으로부터 생성된 생성물들의 초기 수득율은 매우 낮고, 사용되는 진균이 전술한 바와 같은 쿠닝하멜라(Cunninghamella) 속 및 아브시디아(Absidia) 속으로부터 유래한 사상균에 한정되기 때문에 상업적으로 실행가능한 방법으로는 한계가 있다는 점에서 바람직하지 못하다.
본 발명은 미생물 촉매를 사용하여 테르페나딘 카르복실산 대사산물 및 카레바스틴 유도체를 제조하는 개량된 방법에 관한 것이다.
본원은 2000년 11월 8일자로 출원된 미국 특허 출원 일련 번호 제09/708,959호의 일부 계속 출원이다.
본 발명은 미생물을 이용한 피페리딘 유도체의 제조 방법에 관한 것이다.
발명의 개요
본 발명은 하기 화학식 IA 및/또는 IB를 갖는 화합물을 생성물로서 제조하는 것에 관한 것이다:
여기서, n은 0 또는 1이고;
R1은 수소 또는 히드록시이며;
R2는 수소이거나; 또는
n이 0인 경우, R1및 R2는 함께 R1및 R2를 보유하는 탄소 원자들간의 제2 결합을 형성하고(단, n이 1인 경우, R1및 R2는 각각 수소임);
R3은 -COOH 또는 -COOR4이며;
R4는 알킬 또는 아릴 부분(moiety)이고;
A, B 및 D는 이들의 고리의 치환기로서 각각 상이하거나 동일하고, 수소, 할로겐, 알킬, 히드록시 및 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명의 방법은 상기 화학식 IA 및/또는 IB를 갖는 화합물을 생성물로서 제조하는데 효과적인 조건 하에서 미생물의 존재 하에 하기 화학식 IIA 및/또는 IIB를 갖는 출발 화합물을 항온처리(incubating)하는 단계를 포함한다:
여기서, R3*은 -CH3이고, R1, R2, A, B 및 D는 상기 정의된 바와 같다. 미생물은 스트렙토마이세스(Streptomyces) 속, 스템필리움(Stemphylium) 속, 글리오클라디움(Gliocladium) 속, 바실루스(Bacillus) 속, 보트리티스(Botrytis) 속, 시아투스(Cyathus) 속, 리조푸스(Rhizopus) 속, 피크니오도스포라(Pycniodosphora) 속, 슈도모나스 (Pseudomonas) 속, 헬리코스틸룸(Helicostylum) 속, 아스페르길루스 (Aspergillus) 속, 무코르(Mucor) 속, 겔라시노스포라(Gelasinospora) 속, 로도토룰라((Rhodotorula) 속, 칸디다 (Candida) 속, 마이코박테리움(Mycobacterium) 속 또는 페니실리움(Penicillium) 속으로부터 유래한 것일 수 있다.
또한, 본 발명은 생성물을 제조하는데 효과적인 조건 하에서 쿠닝하멜라 바이니에리(Cunninghamella baienieri)의 존재 하에 화학식 IIA 및/또는 IIB에 따른 구조를 갖는 출발 화합물을 항온처리함으로써, 화학식 IA 및/또는 IB에 따른 구조를 갖는 화합물을 생성물로서 제조하는 것에 관한 것이다.
본 발명은 테르페나딘으로부터 카르복시테르페나딘을 제조하는 대안의 방법 및/또는 개량 방법을 제공한다. 균주 및 본 발명에 따른 방법을 사용하여 수득한 카르복시테르페나딘의 선택성 및 수득율은 종래의 균주를 사용하여 수득한 카르복시테르페나딘의 선택성 및 수득율보다 높을 수 있다. 또한, 표적 변환(target conversion)을 위한 다수의 균주, 특히 박테리아 균주(그람 양성 및 그람 음성 모두를 포함함)의 동정은 중요한 균주의 개량을 가능하게 하고, 종래에 사용된 사상균에 비하여 처리 공정(processing) 및 제조상의 이점을 제공할 수 있다.
중요하고도 놀라운 사실은, 스트렙토마이세스, 바실루스 및 슈도모나스가 종래에 표적 형질전환(target transformation)을 수행하기 위해 동정된 사상균과 완전히 다른 계통(kingdom)에 속하는 그람 양성 및 그람 음성 진정세균 균주를 제공한다는 것이다. 균주 개량 기법 및 박테리아 균주(특히, 스트렙토마이세스 종, 바실루스 종 및 슈도모나스 종을 포함함)의 유전적 조작 기법은 진균(예컨대, 쿠닝하멜라 균주)에 비하여 보다 현저히 단순하고 우수하게 확립된다. 또한, 비(非)-사상 미생물(non-fIIAmentous microorganism)[비(非)-사상균, 효모 및 진정세균을 포함함]의 상업적 규모의 처리 공정은 사상균에 대하여만 실행가능한 처리 공정보다 더 경제적인 다수의 추가 발효조(fermenter) 및 정제 방법을 제공한다.
또한, 각종 미생물 생촉매(biocatalyst)는 광범위하게 다양한 구조적 변이로의 형질전환을 가능하게 한다. 또한, 상기 형질전환에 유용한 다중(multiple) 균주 처리 유전자 및 효소의 동정은 피페리딘 유도체 제조를 위한 공업용 촉매로서의 미생물의 추가의 최적화를 위한 현대 분자생물학적 기법의 사용에 대한 중요한 필요조건이다.
발명의 상세한 설명
본 발명은 하기 화학식 IA 및/또는 IB를 갖는 화합물을 생성물로서 제조하는 것에 관한 것이다:
여기서, n은 0 또는 1이고;
R1은 수소 또는 히드록시이며;
R2는 수소이거나; 또는
n이 0인 경우, R1및 R2는 함께 R1및 R2를 보유하는 탄소 원자들간의 제2 결합을 형성하고(단, n이 1인 경우, R1및 R2는 각각 수소임);
R3은 -COOH 또는 -COOR4이며;
R4는 알킬 또는 아릴 부분이고;
A, B 및 D는 이들의 고리의 치환기로서 각각 상이하거나 동일하고, 수소, 할로겐, 알킬, 히드록시 및 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명의 방법은 상기 화학식 IA 및/또는 IB를 갖는 화합물을 생성물로서 제조하는데 효과적인 조건 하에서 미생물의 존재 하에 하기 화학식 IIA 및/또는 IIB에 따른 구조를 갖는 출발 화합물을 항온처리하는 단계를 포함한다:
여기서, R3*은 -CH3이고, R1, R2, A, B 및 D는 상기 정의된 바와 같다. 미생물은 스트렙토마이세스(Streptomyces) 속, 스템필리움(Stemphylium) 속, 글리오클라디움(Gliocladium) 속, 바실루스(Bacillus) 속, 보트리티스(Botrytis) 속, 시아투스(Cyathus) 속, 리조푸스(Rhizopus) 속, 피크니오도스포라(Pycniodosphora) 속, 슈도모나스 (Pseudomonas) 속, 헬리코스틸룸(Helicostylum) 속, 아스페르길루스 (Aspergillus) 속, 무코르(Mucor) 속, 겔라시노스포라(Gelasinospora) 속, 로도토룰라((Rhodotorula) 속, 칸디다 (Candida) 속, 마이코박테리움(Mycobacterium) 속 또는 페니실리움(Penicillium) 속으로부터 유래한 것일 수 있다.
또한, 본 발명은 생성물을 제조하는데 효과적인 조건 하에서 쿠닝하멜라 바이니에리(Cunninghamella baienieri)의 존재 하에 화학식 IIA 및/또는 IIB에 따른구조를 갖는 출발 화합물을 항온처리함으로써, 화학식 IA 및/또는 IB에 따른 구조를 갖는 화합물을 생성물로서 제조하는 것에 관한 것이다.
본 발명의 방법은 액체 성장 배지에서 수행한다. 적당한 성장 배지를 구성하는 것이 무엇인가는 특정 미생물 및 목적에 의존하는데, 이는 당업자에게 자명한 것이다. 일반적으로, 성장 배지는 탄소 공급원(예컨대, 덱스트로스, 수크로스, 시트레이트, 및/또는 전분) 및 질소 공급원(예컨대, 대두 분말, 효모 추출물, 트립톤, 맥아 추출물, 및/또는 암모늄 아세테이트)을 함유한다. 또한, 성장 배지는 무기 염(예컨대, 인산나트륨, 인산칼륨, 염화나트륨, 염화칼슘, 황산칼슘, 탄산칼슘 및/또는 황산 마그네슘) 및 미량 원소(예컨대, 철, 아연, 구리, 몰리브덴, 망간 또는 기타 금속 염)를 함유한다.
본 발명에 사용되는 미생물은 스트렙토마이세스(Streptomyces) 속, 스템필리움(Stemphylium) 속, 글리오클라디움(Gliocladium) 속, 바실루스(Bacillus) 속, 보트리티스(Botrytis) 속, 시아투스(Cyathus) 속, 리조푸스(Rhizopus) 속, 피크니오도스포라(Pycniodosphora) 속, 슈도모나스 (Pseudomonas) 속, 헬리코스틸룸(Helicostylum) 속, 아스페르길루스 (Aspergillus) 속, 무코르(Mucor) 속, 겔라시노스포라(Gelasinospora) 속, 로도토룰라((Rhodotorula) 속, 칸디다 (Candida) 속, 마이코박테리움(Mycobacterium) 속 또는 페니실리움(Penicillium) 속 중에서 선택될 수 있다. 스트렙토마이세스 속의 경우, 적당한 종은 스트렙토마이세스 카테눌라(Streptomyces catenulae), 스트렙토마이세스 카보우렌시스 (Streptomyces cavourensis), 스트렙토마이세스 리모수스(Streptomyces romosus)및 스트렙토마이세스 그리세우스(Streptomyces griseus)를 포함한다. 스템필리룸 속의 경우, 스템필리움 콘소르티알레(Stemphylium consortiale)가 적당한 종이다. 유용한 아스페르길루스 종은 아스페르길루스 알리아세우스(Aspergillus aliaceus), 아스페르길루스 카르보나리움 (바이니에르) 톰[Aspergillus carbonarium (Bainier) Thom], 아스페르길루스 플라비페스(Aspergillus flavipes), 아스페르길루스 푸미가투스(Aspergillus fumigatus), 아스페르길루스 오크라세오우스(Aspergillus ochraceous) 및 아스페르길루스 테리콜라(Aspergillus terricola)를 포함한다. 글리오클라디움 속의 경우, 글리오클라디움 델리퀘센스(Gliocladium deliquescens)가 특히 유용하다. 바실루스 속의 경우, 바실루스 세레우스(Bacillus cereus) 종, 바실루스 서브틸리스(Bacillus subtilis) 종 및 바실루스 푸시포르미스(Bacillus fusiformis) 종을 사용하여, 본 발명의 방법을 수행할 수 있다. 보르트리티스 속의 적당한 종은 보트리티스 알리(Botrytis allii)이다. 시아투스 속의 경우, 시아투스 스트리아투스(Cyathus striatus) 종을 사용할 수 있다. 본 발명의 방법에 사용될 수 있는 리조푸스 속의 대표적인 종은 리조푸스 오리자(Rhizopus oryzae)이다. 유용한 슈도모나스 종은 슈도모나스 푸티다(Pseudomonas putida)를 포함한다. 피크니오도스포라(pycniodosphora) 속의 경우, 피크니오도포라 디스페르사 (pycniodosphora dispersa) 종을 사용할 수 있다. 헬리코스틸룸 속의 경우, 헬리코스틸룸 피리포르메(Helicostylum piriforme) 종을 사용하여 본 발명의 방법을 수행할 수 있다. 무코르 속의 경우, 무코르 시르시넬로이데스 에프. 그리세오-시아누스 (Mucor circinelloides f. griseo-cyanus) 종, 무코르 레쿠르바투스(Mucorrecurvatus) 종 및 무코르 무세도(Mucor mucedo) 종을 사용하여 본 발명의 방법을 수행할 수 있다. 겔라시노스포라 아우토스테리아(Gelasinospora autosteria) 종은 본 발명의 방법을 수행하는데 적당한 겔라시노스포라 속의 구성요소(member)이다. 로도토룰라 속의 경우, 로도토룰라 루비카(Rhodotorula rubica) 종을 사용할 수 있다. 페니실리움 속의 경우, 페니실리움 노타툼(Penicillium notatum) 종 및 페니실리움 키르소게눔(Penicillium chyrsogenum) 종을 사용하여 본 발명의 방법을 실시할 수 있다. 칸디다 속의 경우, 칸디가 귈리에르몬디(Candida guiliermondii) 종, 칸디다 리폴리티카(Candida lypolitica) 종 및 칸디다 파라실로시스 바르. 퀘르쿠스(Candida parasilosis var. quercus) 종을 사용할 수 있다. 적당한 마이코박테리움 종은 마이코박테리움 비스림쿰(Mycobacterium bisrymcum)을 포함한다.
각 균주의 경우, 본 발명은 화학식 IIA 및/또는 IIB의 화학식 IA 및/또는 IB의 생성물로의 화학선택적(chemoselective) 또는 위치선택적(regioselective) 산화를 위한 전체 미생물 및 이들의 성분(세포 추출물, 마이크로솜, 분리된 효소 및 유전자를 포함하나 이들에 한정되는 것은 아님)의 용도에 관한 것이다.
또한, 본 명세서에 열거된 속의 미생물의 돌연변이체 및 선택체(selectant), 특히 본 명세서에 기재되어 있는 특정 균주의 돌연변이체 및 선택체도 본 발명의 방법에 사용하기에 적당하다. 균주 개량을 위한 돌연변이유발(예컨대, 화학약품 또는 전자기파에 의해 매개된 무작위 돌연변이유발)의 고전적(classical) 방법, 또는 유전적 처리[예컨대, 오류 유발성(error-prone) PCR, 코돈 돌연변이유발 또는 유전자 슈플링(gene shuffling)]의 현대적 방법에 의해 돌연변이체를 생성시킬 수 있다.
본 발명의 다른 실시양태는 본 발명의 방법을 수행함에 있어서의 쿠닝하멜라 바이니에리(Cunninghamella bainieri) 종의 용도에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 쿠닝하멜라 속 및 아브시디아 속의 진균에 비하여, 테르페나딘(화학식 IIA/IIB)의 카르복시테르페나딘(화학식 IA/IB)로의 선택적 산화를 위한 우수한 제제로서 수행하는 스트렙토마이세스 속, 글리오클라디움 속 및 스템필리움 속의 미생물의 발견 및 용도에 관한 것이다.
또한, 보트리스 속, 리조푸스 속, 시아투스 속, 바실루스 속, 피그니오도스포라 속, 슈도모나스 속, 헬리코스틸룸 속, 아스페르길루스 속, 겔라시노스포라 속, 로도토룰라 속, 페니실리움 속 및 칸디다 속의 미생물 균주가 최적화 공정없이 3% 초과의 수득율로 테르페나딘을 카르복시테르페나딘으로 산화시키는지를 확인하였다. 종래의 실험에서, Meiwes 등은 초기 스크리닝 기간 중 3% 이상의 수득율로 생산되는 2가지 균주만을 확인하였다.
또한, 아스코이디아(Ascoidia) 속, 엔테로코쿠스(Enterococcus) 속, 푸시디움(Fusidium) 속, 렌티누스(Lentinus) 속, 로포트리쿠스(Lophotrichus) 속, 마이코박테리움(Mycobacterium) 속, 폴리포루스(Polyporus) 속, 스피카리아(Spicaria) 속 및 트리코피톤(Trychophyton) 속으로부터 유래한 미생물은 테르페나딘을 카르복시테르페나딘으로 산화시킬 수 있는 생촉매임이 밝혀졌다.
이들 미생물은 모두 공공 미생물 보존 센타(public culture collection)에서 자유롭게 시판된다. 미생물 배양물의 특이적인 동정(specific identity) 및 공급원은 하기 실시예에 기재되어 있다.
본 발명에 사용되는 미생물 배양물은 당업계에 주지된 방법에 따라(예컨대, 광유 중에 보존되고, 동결건조되거나 동결된 고체 배지 상에서) 유지될 수 있다.
미생물 배양물은 적당한 고체 배지[예컨대, 30 그람/리터의 사부로 덱스트로스 브로스(sabouraud dextrose broth) 및 20 그람/리터의 한천] 상에서 유지될 수 있다. 바람직하게는, 일부 균주의 경우, 저온 동결보존 및 해동 기법[즉, "동결준비(cryoready)" 기법]을 포함하는 접종물의 제조는 적당한 접종물을 생산하는데 필요한 시간을 단축시키고 피페리딘 생성물의 생산성을 높임으로써, 출발 물질을 본 발명의 피페리딘 생성물로 변형시키는 방법을 개선하는데 기여한다. 적당한 액체 배지에서 배양물을 성장시킨 후, 미생물 현탁액을 원심분리하고, 소비된 액체 배지를 제거하고, 농축된 세포 펠렛(pellet)을 동등한 부피의 무균 20% 글리세롤 원액(stock) 및 갓 만들어진 브로스(broth)로 재현탁시켜, 10% 글리세롤 중의 세포 현탁액을 제조한다.
고체 배지로부터, 특정 균주의 성장을 지지하기에 적당한 중성 액체 배양 배지 중에서 1 이상의 단계를 통해[즉, "다단계(multistage)" 방법을 통해] 미생물을 초기에 증식시킨다. 전형적인 초기 증식용 배지는 20 g/ℓ의 글루코스, 5 g/ℓ의 효모 추출물, 5 g/ℓ의 대두 분말, 5 g/ℓ의 NaCl 및 5 g/ℓ의 K2HPO4로 구성된다. 초기 단계는 미생물 배양물을 29 ℃ 및 250 rpm에서 48시간 또는 72시간 동안 항온처리하는 단계이다. 후속 단계는 미생물 현탁액의 무거운 접종물(1-20% v/v, 특히10% v/v)로 접종하여, 전 단계의 액체 배양으로부터 갓 만들어진 액체 배지로 옮기는 단계이다.
반응 단계의 경우, 미생물 현탁액 또는 해동 및 동결보존된 세포의 무거운 접종물(1-20% v/v, 특히 10% v/v)을 접종하여 갓 만들어진 배지로 옮긴다. 형질전환에 사용되는 특정 미생물에 의존하여, 약 20 ℃ 내지 80 ℃, 바람직하게는 25 ℃ 내지 37 ℃의 온도 및 4 내지 9, 특히 5 내지 8의 pH에서 미생물을 배양한다. 2-240 시간, 바람직하게는 75 내지 170 시간의 시간 간격으로 미생물의 항온처리를 수행하였다. 호기적으로(aerobically) 반응을 수행하면서, 초기에는 이와 병행하여 다중 웰 반응 챔버(multiwell reaction chamber)에 공기 또는 풍부한 산소를 공급하고 교반하였다. 연이어, 진탕기 플라스크(shaker flask) 내에서 이어서 발효조 내에서 교반 및 통기를 행하면서 위와 유사한 방식으로 대규모의 발효를 수행하였다.
준비된 접종물로 반응 배지를 접종하는 0-72 시간 사이에, 바람직하게는 대략 8-48시간, 특히 24시간의 항온처리 후에, 미생물 배양물에 출발 물질을 첨가한다. 출발 물질의 첨가는 적당한 유기 용매로부터 가장 신속하게 수행되지만, 또한 출발 물질은 고체 분말로서 또는 현탁액으로서 첨가될 수 있다. 용액으로부터, 출발 물질은 디메틸포름아미드(DMF) 중에 첨가되는 것이 가장 바람직하지만, 출발 물질은 또한 에탄올, 디메틸 설폭시드(DMSO), 디메틸아세트아미드(DMA), 아세토니트릴, 테트라하이드로푸란(THF), 포름아미드(즉, 디부틸-, 디이소프로필- 또는 디에틸-포름아미드), 피롤리돈(즉, 1-메틸-, 1-에틸- 또는 1-시클로헥실-피롤리돈), 4-포르밀-모르폴린, 1-포르밀피페리딘, 1-포르밀피롤리딘, 테트라메틸우레아, 테트라에틸우레아, 테트라부틸우레아, 포스핀 옥사이드(즉, 트리피페리디노- 또는 트리피롤리디노-포스핀 옥사이드), 설폴란, N-메틸-카프로락톤, 또는 이들의 혼합물 중에 첨가된다. 또한, 미생물을 함유하는 반응 배지에 생체적합성 유기 가용화제[예컨대, 시클로덱스트린 또는 계면활성제(예: Tween 80 또는 Pluronic F38)]를 첨가할 수 있다.
예컨대 원심분리 또는 여과에 의해, 미생물 브로스 또는 정화된 액체로부터 직접 화학식 IA 및/또는 IB의 화합물을 분리할 수 있다. 유기 용매로 추출하거나, 또는 소수성 수지 또는 이온 교환기 상에서 흡착함으로써, 이들 생성물을 분리할 수 있다.
본 발명의 추가의 변형례(variation)는 구체예에 기재되어 있는 미생물, 일반적으로 이용가능한 매뉴얼에 기재되어 있는 바와 같이 미생물을 항온 처리하고 반응을 수행하는 표준 기법 및 종래의 방법을 사용할 수 있다. 예를 들어, 문헌[Demain, A.L. 및 J.E. Davices, Manual of Industrial Microbiology and Biotechmology, 제2판, (1999)] 및 문헌[Crueger, W. 및 A. Crueger, Biotechnology: A Textbook of Industrial Microbiology, (1984)]에 기재되어 있는 방법은 배양물을 제조하고 본 발명의 방법을 수행하는데 적용할 수 있다.
특히 중요한 화합물은 화학식 IIIA 및/또는 화학식 IIIB의 화합물이다:
[화학식 IIIA]
[화학식 IIIB]
상기 식에서, R1, R2, R3, A, B 및 D는 전술한 정의와 같다. 이들 화합물 중, 4-(4-(4-하이드록시디페닐)-1-피페리디닐)-1-하이드록시부틸)-α,α-디메틸페닐아세트산이 특히 바람직하다.
다른 바람직한 화합물 군은 화학식 IVA 및/또는 화학식 IVB의 화합물이다:
[화학식 IVA]
[화학식 IVB]
상기 식에서, R1, R2, R3, A, B 및 D는 전술한 정의와 같다. 이들 화합물 중, 4-[4-[4-디페닐메톡시)-1-피페리디닐]-옥소부틸]-α,α-디메틸페닐아세트산이 특히 바람직하다.
본 발명은 또한 본 발명에 따른 미생물을 이용하여 화학식 IIA 및/또는 화학식 IIB에 따른 구조로부터 출발하여 화학식 IA 및/또는 화학식 IB의 추가 유사체를 제조하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 방법에 따라 제조되는 화합물의 기타 예는 다음과 같다:
4-[4-[4-하이드록시디페닐메틸)-1-피페리디닐]-1-하이드록시부틸]-α,α-디메틸벤젠아세트산;
4-[4-[4-(디페닐메틸)-1-피페리디닐]-1-하이드록시부틸]-α,α-디메틸벤젠아세트산;
4-[4-[4-디페닐메틸렌)-1-피페리디닐]-1-하이드록시부틸]-α,α-디메틸벤젠아세트산;
4-[4-[4-(하이드록시디페닐메틸)-1-피페리디닐]-1-하이드록시부틸]-α,α-디메틸-3-하이드록시벤젠아세트산;
4-[4-[4-(하이드록시디페닐메틸)-1-피페리디닐]-1-하이드록시부틸]-α,α-디메틸-2-하이드록시벤젠아세트산;
4-[4-[4-(디페닐메틸렌)-1-피페리디닐]-1-하이드록시부틸]-α,α-디메틸-3-하이드록시벤젠아세트산;
4-[4-[4-(디페닐메틸렌)-1-피페리디닐]-1-하이드록시부틸]-α,α-디메틸벤젠아세트산;
에틸 4-[4-[4-(하이드록시디페닐메틸)-1-피페리디닐]-1-하이드록시부틸]-α,α-디메틸벤젠아세테이트;
n-펜틸 4-[4-[4-(디페닐메틸)-1-피페리디닐]-1-하이드록시부틸]-α,α-디메틸벤젠아세테이트;
에틸 4-[4-[4-(디페닐메틸렌)-1-피페리디닐]-1-하이드록시부틸]-α,α-디메틸벤젠아세테이트;
메틸 4-[4-[4-(하이드록시디페닐메틸)-1-피페리디닐]-1-하이드록시부틸]-α,α-디메틸벤젠아세테이트;
에틸 4-[4-[4-(하이드록시디페닐메틸)-1-피페리디닐]-1-하이드록시부틸]-α,α-디메틸-(3-하이드록시벤젠)아세테이트;
n-프로필 4-[4-[4-(하이드록시디페닐메틸)-1-피페리디닐]-1-하이드록시부틸]
-α,α-디메틸-(2-하이드록시벤젠)아세테이트;
n-헥실 4-[4-[4-(디페닐메틸렌)-1-피페리디닐]-1-하이드록시부틸]-α,α-디메틸-(3-하이드록시벤젠)아세테이트;
에틸 4-[4-[4-(디페닐메틸렌)-1-피페리디닐]-1-하이드록시부틸]-α,α-디메틸벤젠아세테이트;
4-[4-[4-(디페닐메톡시)-1-피페리디닐]-1-하이드록시부틸]-α,α-디메틸벤젠아세트산;
4-[4-[4-(디페닐메톡시)-1-피페리디닐]-1-하이드록시부틸]-α,α-디메틸-3-하이드록시벤젠아세트산;
4-[4-[4-(디페닐메톡시)-1-피페리디닐]-1-하이드록시부틸]-α,α-디메틸-2-하이드록시벤젠아세트산;
4-[4-[4-(디페닐메톡시)-1-피페리디닐]-1-하이드록시부틸]-α,α-디메틸-3-하이드록시벤젠아세트산;
4-[4-[4-(디페닐메톡시)-1-피페리디닐]-1-하이드록시부틸]-α,α-디메틸벤젠아세트산;
n-펜틸 4-[4-[4-(디페닐메톡시)-1-피페리디닐]-1-하이드록시부틸]-α,α-디메틸벤젠아세테이트;
에틸 4-[4-[4-(디페닐메톡시)-1-피페리디닐]-1-하이드록시부틸]-α,α-디메틸벤젠아세테이트;
에틸 4-[4-[4-(디페닐메톡시)-1-피페리디닐]-1-하이드록시부틸]-α,α-디메틸-(3-하이드록시벤젠)아세테이트;
n-프로필 4-[4-[4-(디페닐메톡시)-1-피페리디닐]-1-하이드록시부틸]-α,α-디메틸-(2-하이드록시벤젠)아세테이트;
n-헥실 4-[4-[4-(디페닐메톡시)-1-피페리디닐]-1-하이드록시부틸]-α,α-디메틸-(3-하이드록시벤젠)아세테이트; 및
에틸 4-[4-[4-(디페닐메톡시)-1-피페리디닐]-1-하이드록시부틸]-α,α-디메틸벤젠아세테이트.
본 발명은 또한 본 명세서에 기재된 방법(또는 본질적으로 균등한 방법)에 따라 사용되는 미생물을 이용하여 화학식 IIA 및/또는 화학식 IIB에 따른 구조로부터 출발하여 화학식 IA 및/또는 화학식 IB의 추가 유사체를 제조하는 방법에 관한 것이다.
특히 바람직한 화합물은 하기 화학식의 화합물들이다:
및
.
임의로, 피페리딘 화합물로부터의 디페닐기 두 개 모두가 메틸렌에 대한 파라 위치에 알킬(예, 메틸) 치환될 수 있다. 예를 들어, 하기 화학식의 화합물들이 있다:
또는
.
본 발명의 방법에 따라 제조한 화합물은 상기 화합물의 무기 또는 유기 산 또는 염기 부가 염 형태의 약학적 허용 염일 수 있다. 적당한 무기 산으로는, 예를 들어, 염산, 브롬산, 황산 및 인산 등이 있다. 적당한 유기 산으로는 카복실산, 예컨대, 아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 락트산, 피루브산, 말론산, 숙신산, 푸마르산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 사이클람산, 아스코르브산, 말레산, 하이드록시말레산, 디하이드록시말레산, 벤조산, 페닐아세트산, 4-아미노벤조산, 안트라닐산, 신남산, 살리실산, 4-아미노살리실산, 2-페녹시벤조산, 2-아세톡시벤조산 및 만델산 등이 있다. 메탄설폰산, 에탄설폰산 및 β-하이드록시에탄설폰산 등의 설폰산도 적당한 산이다. 무기 및 유기 염기로 형성된 상기 화학식의 화합물의 비독성 염으로는, 예를 들어, 나트륨, 칼륨 및 리튬 등의 알칼리 금속 염, 칼슘 및 마그네슘 등의 알칼리 토금속 염, 알루미늄 등의 경금속 염, 1차, 2차 또는 3차 아민 등의 유기 아민 염, 예컨대, 사이클로헥실아민, 에틸아민, 피리딘, 메틸아미노에탄올 및 피페라진 염 등이 있다. 이들 염은 종래의 방법으로 제조할 수 있다. 예를 들어, 화학식 IA 및/또는 화학식 IB의 피페리딘 유도체 화합물을 적당한 산 또는 염기로 처리함으로써 제조할 수 있다:
[화학식 IA]
[화학식 IB]
상기 식에서, A, B, D, n, R1, R2및 R3은 전술한 정의와 같다.
본 발명의 방법에 따라 제조한 피페리딘 유도체 화합물은 약학 조성물 중의 생물학적 활성 성분으로서 사용할 수 있다. 이들 화합물은 항히스타민제, 항알레르기제 및 기관지확장제로서 유용하다. 그들은 단독으로 투여하거나 적당한 약학적 담체와 함께 투여할 수 있고, 고체 또는 액체 형태일 수 있다. 예를 들어, 정제, 캡슐제, 분말제, 용액 제제, 현탁제 또는 유제 등의 형태일 수 있다.
본 발명의 방법에 따라 제조한 화합물은 경구 투여, 비경구 투여, 예를 들어, 피하 투여, 정맥내 투여, 근육내 투여, 복막내 투여 등으로 투여할 수 있는데, 이 때, 비강내 적하, 또는 코, 인후 및 기관지의 점막과 같은 점막에 적용하는 등의 방법을 이용할 수 있다. 그러한 점막에 대한 적용은 본 발명의 화합물 소형 입자를 분무 또는 건조 분말 형태로 함유하는 에어로졸 분무기를 이용하여 수행할 수 있다.
투여 화합물의 양은 환자 및 투여 모드에 따라 달라질 것이나, 임의의 유효양일 수 있다. 투여 화합물의 양은, 일일 투여량으로서 환자 체중 1 kg 당 약 0.01 내지 20 mg의 유효량을 단위 투여량으로 제공하는 넓은 범위에 걸쳐서 변화시켜 소정 효과를 달성할 수 있다. 예를 들어, 소정 항히스타민, 항알레르기 및 기관지확장 효과는 본 발명의 화합물 1 내지 50 mg을 함유하는 정제와 같은 단위 제형을 매일 1 내지 4회 소비함으로써 달성될 수 있다.
고체 제형은 통상의 유형의 것일 수 있다. 이러한 고체 제형은 본 발명의 화합물 및 락토오스, 수크로스 또는 옥수수 전분과 같은 불활성 충전제 및 활택제 등의 담체를 함유하는 보통의 젤라틴 형태 등의 캡슐일 수 있다. 다른 실시 태양에서, 이들 화합물은 아카시아, 옥수수 전분 또는 젤라틴 등의 결합제, 옥수수 전분, 감자 전분 또는 알긴산 등의 붕해제 및 스테아르산 또는 스테아르산 마그네슘 등의 활택제와 함께, 락토오스, 수크로스 또는 옥수수 전분과 같은 통상의 정제 기제(base)로 타정한다.
본 발명에 따라 제조한 화합물은 또한 약학적 담체와 생리학적 허용 희석제 중의 본 발명 화합물의 용액 또는 현탁액으로 주사 투여량으로 투여할 수도 있다. 그러한 담체로는 물 및 오일 등의 멸균 액체가 있는데, 여기에는 계면활성제 및 기타 약학적 허용 보강제를 첨가하거나 첨가하지 않을 수 있다. 오일의 예로는 석유 오일, 동물성 오일, 식물성 오일 또는 합성 오일 등이 있다. 예를 들어, 땅콩유, 대두유 또는 광물유 등이 있다. 일반적으로, 물, 염수, 수성 덱스트로스 및 관련 당 용액, 및 글리콜, 예컨대, 프로필렌 글리콜 또는 폴리에틸렌 글리콜이 바람직한액체 담체인데, 특히 주사용 용액을 위한 바람직한 액체 담체이다.
에어로졸로 사용하기 위해서, 용액 또는 현탁액 중의 화합물은 통상의 보강제 및 프로판, 부탄 또는 이소부탄 등의 탄화수소 분사제 등의 적당한 분사제와 함께 가압 에어로졸 용기 중에 포장할 수 있다. 이들 화합물은 가압하지 않은 형태, 예컨대, 네뷸라이져(nebulizer) 또는 아토마이져(atomizer) 등의 분무기로 투여할 수 있다.
본 발명에 따라 제조한 화합물은 항온 동물, 조류 및 포유 동물을 치료하는데 사용할 수 있다. 그러한 동물의 예로는 인간, 고양이, 개, 말, 면양(sheep), 소, 돼지, 양(lamb), 랫트, 마우스 및 기니아 피그 등이 있다.
하기 실시예는 본 명세서에 기재된 본 발명의 예시이며, 본 발명을 한정하는 것은 아니다.
실시예 1
- 형질전환용 유효 미생물 균주의 스크리닝
전술한 방법을 이용하여 반응용 미생물 배양물을 항온 처리하였고, 이는 하기 표 2에 구체적으로 기재한다. 표 2에 기재되어 있는 각 미생물에 대하여 반응 접종물을 제조하였는데, 125 ㎖ 델롱 플라스크(Delong flask) 중의 배지 22.5 ㎖에 각 접종물 2.5 ㎖를 첨가하여 반응 접종물을 제조하였다. 이를 오비탈 진탕기에서 분당 225 회전(rpm)으로, 그리고 29 ℃에서 24 시간 동안 항온 처리하였다. 상기 시간 경과 후, 각 배양물의 pH를 기록하고, 글래스 울, 무명(cheesecloth), 테플론 코팅 직물 또는 기타 적당한 기체 투과성 배리어를 덮은 표준 포맷 48-웰 폴리프로필렌 플레이트의 각 웰(통상 부피 5㎖/웰)에 배양물 0.5 ㎖를 옮겨 넣은 후, 테르페나딘 산 대사산물의 25 g/L DMF 저장 용액 5 ㎕를 첨가함(최종 반응 농도 250 mg/L)으로써 반응을 개시시켰다. 조절된 대기의 항온 처리 박스 내부에서 반응 플레이트를 29 ℃ 및 225 rpm에서 항온 처리하고, 살포 습윤화 챔버 내에서 물로 포화시킨 95 % 산소 및 5 % CO2기체를 함유하는 기체 1 cc/분으로 보충하였다.
2 내지 168 시간의 반응 시간에 모든 배양물에서 샘플 분취량을 수집하였다. 깨끗한 멀티-웰 플레이트의 상응하는 웰에 옮겨 넣은 반응 샘플 100 ㎕에 아세토니트릴 100 ㎕을 첨가하고, 그 플레이트를 1분 동안 진탕하였다. 각 웰에 에틸 아세테이트 250 ㎕를 첨가하고, 그 플레이트를 진탕한 후, 4분 동안 초음파 처리하였다. 상기 플레이트를 3500 rpm으로 5분 동안 원심 분리하고, 생성된 유기 상 200 ㎕를 96-웰 플레이트의 상응하는 웰에 옮겨 넣었다. 상기 반응 샘플을 에틸 아세테이트로 추출하는 과정을 2회 반복하고, 유기 상을 배합한 후, 가열 없이 진공 하에서 건조시켰다. 생성 잔류물을 DMF 150 ㎕ 중에 재용해시켰다.
페노메넥스(Phenomenex)에서 제조되는 5 ㎛ 루나(Luna) C8(2) 컬럼 (50 mm 길이 x 2.0 mm 직경) 중의 대기압 화학적 이온화 질량 분석법(Atmospheric Pressure Chemical Ionization Mass Spectometry; ACPI-MS)을 이용하는 고압 액체 크로마토그래피(High-Pressure Liquid Chromatography; HPLC)에 의하여 샘플을 분석하였다.
| 단계 | T.시간(분) | Dura.(분) | 흐름(㎕/분) | 구배 | 용매 A | 용매 B |
| 0 | -0.10 | 0.10 | 1000 | 0 | 90 % | 10 % |
| 1 | 0.00 | 0.50 | 1000 | 0 | 90 % | 10 % |
| 2 | 0.50 | 2.50 | 1000 | 1 | 40 % | 60 % |
| 3 | 3.00 | 2.00 | 1000 | 1 | 0 % | 100 % |
| 4 | 5.00 | 1.00 | 1000 | 1 | 0 % | 100 % |
| 5 | 6.00 | 0.50 | 1000 | 1 | 90 % | 10 % |
| 6 | 6.50 | 0.40 | 1000 | 0 | 90 % | 10 % |
| 7 | 6.90 | 0.10 | 1000 | 0 | 90 % | 10 % |
용매:A = 물 + 0.4 % 아세트산,
B = 아세토니트릴 + 0.4 % 아세트산.
구배:0 = 단계 구배; 1 = 선형 구배.
검출기:UV @ 230 nm. APCI-MS-MS (Triple Quadrupole Mass Spectrometer, model API 2000, Perkin-Elmer Sciex).
양이온화 APCI-MS에 의해 정의된 분자 이온에 상응하는 각 크로마토그래피 피크에 대한 총면적을 통합하여 수율을 계산하였다. 테르페나딘(화합물 1) 및 테르페나딘 산 대사산물(화학식 2)에 대한 분자 이온을 표 2에 나타낸다. 테르페나딘 산 대사산물에 대한 반응 인자는 테르페나딘 그 자체에 대한 것과 동일한 것으로 추정하였다.
표 2는 테르페나딘에서 테르페나딘 산 대사산물로의 54 % 까지의 전환율이 평가된 균주의 일부에 의해 얻어질 수 있었다는 것을 보여준다.
[표 2] 테르페나딘에서 테르페나딘 산 대사산물(TAM)로의 산화를 위한 촉매
생촉매 I.D. 배양물 균주 유형 생촉매 배양물 6일 후
수집#
A-D
제조
E
pH
TAM 생성
스트렙토마이세스NRRL-2234 그람+ 다단계 5 54 %
리모수스
스템필리움UI-4136 진균류 다단계 7 50 %
콘소르티알레
글리오클라디움NRRL-1086 진균류 동결준비 7 39 %
델리퀘센스(cryoready)
쿠닝하멜라SC-3065 진균류 동결준비 7 27 %
바이니에리
바실루스UI-1477 그람+ 동결준비 7 25 %
세레우스
쿠닝하멜라SC-3065 진균류 다단계 7 18 %
바이니에리
보트리티스NRRL-2502 진균류 다단계 5 18 %
알리
시아투스MR-356 진균류 다단계 5 11 %
스트리아투스
스트렙토마이세스NRRL-2234 그람+ 동결준비 5 11 %
리모수스
리조푸스 sp.MR-224 진균류 다단계 5 10 %
피크니오도스포라MR-346 진균류 다단계 7 10 %
디스페르사
아브시디아MR-7600 진균류 다단계 7 9 %
스피노사 var.
비아펜디쿨라타MR-RO 진균류 동결준비 6 8 %
리조푸스 오리자에
쿠닝하멜라NRRL-1386 진균류 다단계 7 8 %
에치눌라타
쿠닝하멜라NRRL-3655 진균류 다단계 5 8 %
에치눌라타
글리오클라디움NRRL-1086 진균류 다단계 7 7 %
델리퀘센스
슈도모나스 sp.DG-9816 그람- 다단계 7 6 %
헬리코스틸룸QM-6945 진균류 동결준비 7 5 %
피리포르메
아스페르길루스ATCC-1030 진균류 다단계 7 4 %
플라비페스
무코르IFO-4563 진균류 다단계 7 4 %
키르키넬로이데스 f.
그리세오-시아누스MR-GA 진균류 다단계 6 3 %
젤라시노스포라 아우토스테리아
바실루스ATCC-7055 그람+ 8 3 %
푸시포르미스
스트렙토마이세스ATCC-13273 그람+ 다단계 5 3 %
그리세우스의 돌연변이체
로도토룰라ATCC-36994 효모 동결준비 7 3 %
루브라
쿠닝하멜라(+) 진균류 동결준비 6 3 %
에치눌라타
쿠닝하멜라진균류 동결준비 7 3 %
에치눌라타
무코르 무세도ATCC-7941 진균류 다단계 7 3 %
페니실리움UI-251 진균류 동결준비 7 3 %
크리소게눔
칸디다ATCC-56466 효모 다단계 7 3 %
파라실로시스 바르 퀘르쿠스
스트렙토마이세스10137-ATCC 그람+ 동결준비 7 2 %
그리세우스
바실루스14591-NRRL-B 그람+ 동결준비 7 2 %
세레우스
스트렙토마이세스27732-ATCC 그람+ 동결준비 7 2 %
카보우렌시스
무코르36-MR 진균류 동결준비 7 2 %
레쿠르바투스
페니실리움 노타툼36740-ATCC 진균류 동결준비 7 2 %
아스페르길루스6277-ATCC 진균류 동결준비 5 2 %
카르보나리움 (바이니에르) 톰
칸디다 리폴리티카8661-UI 효모 동결준비 4 2 %
아스코이디아MR-Asc 진균류 다단계 7 2 %
렌티누스MR-LL 진균류 다단계 7 2 %
레피디우스
슈도모나스9866-NCIMB 박테리움 동결준비 6 2 %
푸티다 (화이티드)
트리코피톤1210-MR 진균류 동결준비 7 1 %
갈리나에
스트렙토마이세스13968-ATCC 그람+ 동결준비 7 1 %
그리세우스
로포트리쿠스177-MR 진균류 동결준비 7 1 %
마르티니이
페니실리움18233-ATCC 진균류 동결준비 7 1 %
노타툼
아스페르길루스18500-ATCC 진균류 동결준비 6 1 %
오크라세오우스
스트렙토마이세스23893-ATCC 그람+ 동결준비 7 1 %
카테눌라에
바실루스2485-UI 그람+ 동결준비 7 1 %
수브틸리스
아스페르길루스315-UI 그람+ 동결준비 7 1 %
알리아세루스
미코박테리움 sp.3638-NRRL 진균류 동결준비 7 1 %
스피카리아3702-MR 진균류 동결준비 7 1 %
비올라세아
마이코박테리움463-AM 진균류 동결준비 7 1 %
비스림쿰
아스페르길루스51-MR 진균류 동결준비 7 1 %
푸미가투스
칸디다746-IFO 효모 동결준비 4 1 %
리폴리티카
폴리포루스784-F-S 진균류 동결준비 7 1 %
안셉스
칸디다9058-UI 효모 동결준비 6 1 %
구일리에르몬디이
쿠닝하멜라9245-ATCC 진균류 동결준비 7 1 %
엘레간스
슈도모나스 sp.9816-DG 그람- 동결준비 7 1 %
(나프탈렌 야생형)
아스페르길루스MR-At 진균류 동결준비 7 1 %
테르리콜라
한센드스MR-Hans 효모 동결준비 7 1 %
카다베르 효모
슈도모나스33015-ATCC 박테리움 동결준비 5 1 %
푸티다 (트레비산), 톨루엔 유전자
푸시디움14700-ATCC 진균류 동결준비 7 1 %
코시네움
엔테로코쿠스51558-ATCC 박테리움 동결준비 4 1 %
파에시움
스트렙토마이세스13273-ASFZ 박테리움 동결준비 7 1 %
그리세우스 돌연변이체
스트렙토마이세스13273-#11 박테리움 동결준비 6 1 %
그리세우스 돌연변이체
AATCC = 아메리칸 타입 컬쳐 콜렉션(American Type Culture Collection, 10801 University Boulevard, Manassas, VA 20110-2209).
BDSM = 도이치 샘렁 폰 마이크로오가니즈멘 운트 젤쿨투렌 게엠베하[Deutsche Samlung von Mikroorganismen und Zellkulturen GmbH (German Collection of Microorganisms and Cell Cultures), Grisebachstrasse 8, D-34 Goettingen, Braunschweig, Germany].
CUI, SC, MR, DG 및 QM = 아이오와 대학교 컬쳐 콜렉션(University of Iowa Culture Collection Iowa City IA, 52240).
DNRRL = USDA 애그리컬쳐럴 리서치 서비스(Agricultural Research Service, 1815 N. University Ave. Peoria IL, 60604).
E"다단계(multistage)" 및 "동결준비(cryoready)"는 반응을 위해 미생물 접종물을 제조하는 각 실시예에서 사용한 특정 방법을 지칭한다. 각 방법에 대한 상세한 설명은 발명의 상세한 설명 부분에 기재되어 있다.
실시예 2
실시예 1에 기재한 바와 같은 고체 사면 배양물로부터 수득한스트렙토마이세스 리모수스(NRRL-2234)로 125 ㎖ 델롱 플라스크 중의 대두 분말 배지 25 ㎖를 접종하였다. 29 ℃ 및 225 rpm에서 24 시간 동안 항온 처리한 후, 배양 용액(pH 5.0) 500 ㎕를 48-딥웰 플레이트의 웰에 옮겨 넣고, DMF 5 ㎕ 중에 용해시킨 테르페나딘 125 ㎍을 상기 배양물에 첨가하였다. 29 ℃의 항온 처리 챔버에서 7일 동안 추가 배양한 후, 생성 미생물 브로스(broth)를 아세토니트릴 및 아세틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 황산 나트륨으로 건조시킨 후, 용매를 제거하였다. 잔류물을 DMF에 다시 용해시키고, HPLC-MS로 분석하였다. 통합치는 회수된 물질의 76 %가 TAM이라는 것을 나타내었다.
실시예 3
전술한 바와 같이,글리오클라디움 델리퀘센스의 동결 배양물 2.5 ㎖를 pH 7의 배양 배지 25 ㎖ 중에서 24 시간 동안 배양하였다. 액체 배양물 500 ㎕를 48-딥웰 플레이트의 웰에 옮겨 넣고, DMF 5 ㎕ 중에 용해되어 있는 테르페나딘 125 ㎍을 상기 배양물에 첨가한 후, 29 ℃의 항온 처리 챔버에서 1 주일 동안 항온 처리하였다. 생성물 회수 및 분석은 이 과정의 수율이 39 % TAM 임을 입증하였다.
실시예 4
실시예 2에 기재한 바와 같이, 멀티웰 플레이트 반응기에서스템필리움 콘소르티알레(4136-UI)의 배양 용액 500 ㎕에, DMF 50 ㎖ 중에 용해된 테르페나딘 125㎍을 첨가하였다. 생성물 회수 및 분석은 이 과정의 수율이 50 % TAM 임을 입증하였다.
실시예 5
29 ℃ 및 225 rpm에서, 72 시간 동안, 두 주 경과된스트렙토마이세스 리모수스(ATCC 14673)의 고체 한천 배양물을 125 ㎖ 딜롱 플라스크 중의 대두 배지 25 ㎖내로 접종하였다. 상기 액체 배양물 2.5 ㎖를 pH 5의 대두 분말 배지 22.5 ㎖로 옮겨 넣고, 29 ℃ 및 225 rpm에서 24 시간 동안 배양하였다. DMF 250 ㎕ 중에 용해된 테르페나딘 12.5 mg을 상기 배양물에 첨가하고, 1 주일 동안 항온 처리하였다. 생성물 회수 및 분석은 실시예 2에 따라 수행한 이 과정의 수율이 27 % TAM 임을 입증하였다.
본 발명을 설명 목적으로 상세하게 설명하였으나, 그러한 상세한 설명은 단지 설명 목적을 위한 것이라고 이해되며, 후술하는 특허청구범위에서 정의하는 바와 같은 본 발명의 범위 및 정신에서 벗어나는 일 없이 당업자들은 상기 상세한 설명 내용을 변경할 수 있다.
Claims (35)
- 하기 화학식 IA 및/또는 IB에 따른 구조를 갖는 화합물을 생성물로서 제조하는 방법으로서,생성물을 제조하는데 효과적인 조건 하에서 미생물[상기 미생물은 스트렙토마이세스(Streptomyces) 속, 스템필리움(Stemphylium) 속, 글리오클라디움 (Gliocladium) 속, 바실루스(Bacillus) 속, 보트리티스(Botrytis) 속, 시아투스(Cyathus) 속, 리조푸스(Rhizopus) 속, 피크니오도스포라(Pycniodosphora) 속, 슈도모나스 (Pseudomonas) 속, 헬리코스틸룸(Helicostylum) 속, 아스페르길루스 (Aspergillus) 속, 무코르(Mucor) 속, 겔라시노스포라(Gelasinospora) 속, 로도토룰라((Rhodotorula) 속, 칸디다 (Candida) 속, 마이코박테리움(Mycobacterium) 속 및 페니실리움(Penicillium) 속으로 이루어진 군으로부터 선택되는 속(genus)으로부터 유래함]의 존재 하에 하기 화학식 IIA 및/또는 IIB에 따른 구조를 갖는 출발 화합물을 항온처리(incubating)하는 단계를 포함하는 방법:[여기서, n은 0 또는 1이고;R1은 수소 또는 히드록시이며;R2는 수소이거나; 또는n이 0인 경우, R1및 R2는 함께 R1및 R2를 보유하는 탄소 원자들간의 제2 결합을 형성하고(단, n이 1인 경우, R1및 R2는 각각 수소임);R3은 -COOH 또는 -COOR4이며;R4는 알킬 또는 아릴 부분이고;A, B 및 D는 이들의 고리의 치환기로서 각각 상이하거나 동일하고, 수소, 할로겐, 알킬, 히드록시 및 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택됨][여기서, R3*은 -CH3이고, R1, R2, A, B 및 D는 상기 정의된 바와 같음].
- 제1항에 있어서, 미생물은 스트렙토마이세스 속으로부터 유래한 것인 방법.
- 제2항에 있어서, 미생물은 스트렙토마이세스 리모수스(Streptomyces romosus), 스트렙토마이세스 카테눌라(Streptomyces catenulae), 스트렙토마이세스 카보우렌시스 (Streptomyces cavourensis) 및 스트렙토마이세스 그리세우스 (Streptomyces griseus)로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
- 제1항에 있어서, 미생물은 스템필리움 속으로부터 유래한 것인 방법.
- 제4항에 있어서, 미생물은 스템필리움 콘소르티알레(Stemphylium consortiale)인 것인 방법.
- 제1항에 있어서, 미생물은 글리오클라디움 속으로부터 유래한 것인 방법.
- 제7항에 있어서, 미생물은 글리오클라디움 델리퀘센스(Gliocladium deliquescens)인 것인 방법.
- 제1항에 있어서, 미생물은 바실루스 속으로부터 유래한 것인 방법.
- 제1항에 있어서, 미생물은 보트리티스 속으로부터 유래한 것인 방법.
- 제1항에 있어서, 미생물은 시아투스 속으로부터 유래한 것인 방법.
- 제1항에 있어서, 미생물은 리조푸스 속으로부터 유래한 것인 방법.
- 제1항에 있어서, 미생물은 피크니오도스포라 속으로부터 유래한 것인 방법.
- 제1항에 있어서, 미생물은 슈도모나스 속으로부터 유래한 것인 방법.
- 제1항에 있어서, 미생물은 헬리코스틸룸 속으로부터 유래한 것인 방법.
- 제1항에 있어서, 미생물은 아스페르길루스 속으로부터 유래한 것인 방법.
- 제1항에 있어서, 미생물은 무코르 속으로부터 유래한 것인 방법.
- 제1항에 있어서, 미생물은 겔라시노스포라 속으로부터 유래한 것인 방법.
- 제1항에 있어서, 미생물은 로도토룰라 속으로부터 유래한 것인 방법.
- 제1항에 있어서, 미생물은 마이코박테리움 속으로부터 유래한 것인 방법.
- 제1항에 있어서, 생성물은 하기 화학식 IIIA 및/또는 IIIB에 따른 구조를 갖는 화합물인 것인 방법:[여기서, R1, R2, R3, A, B 및 D는 상기 정의된 바와 같음].
- 제20항에 있어서, 생성물은 4-(4-(4-히드록시디페닐)-1-피페리디닐)-1-히드록시부틸)-α,α-디메틸페닐아세트산인 것인 방법.
- 제1항에 있어서, 생성물은 하기 화학식 IVA 및/또는 IVB에 따른 구조를 갖는 화합물인 것인 방법:[여기서, R1, R2, R3, A, B 및 D는 상기 정의된 바와 같음].
- 제22항에 있어서, 생성물은 4-[4-[4-(디페닐메톡시)-1-피페리디닐]-옥소부틸]-α,α-디메틸페닐아세트산인 것인 방법.
- 제1항에 있어서, 상기 항온처리 단계는 20 ℃ 내지 80 ℃의 온도에서 수행하는 것인 방법.
- 제1항에 있어서, 상기 항온처리 단계는 4 내지 9의 pH에서 수행하는 것인 방법.
- 제1항에 있어서, 상기 항온처리는 2시간 내지 240시간 동안 수행하는 것인방법.
- 하기 화학식 IA 및/또는 IB에 따른 구조를 갖는 화합물을 생성물로서 제조하는 방법으로서,생성물을 제조하는데 효과적인 조건 하에서 쿠닝하멜라 바이니에리아(Cunninghamella bainieria)의 존재 하에 하기 화학식 IIA 및/또는 IIB에 따른 구조를 갖는 출발 화합물을 항온처리하는 단계를 포함하는 방법:[여기서, n은 0 또는 1이고;R1은 수소 또는 히드록시이며;R2는 수소이거나; 또는n이 0인 경우, R1및 R2는 함께 R1및 R2를 보유하는 탄소 원자들간의 제2 결합을 형성하고(단, n이 1인 경우, R1및 R2는 각각 수소임);R3은 -COOH 또는 -COOR4이며;R4는 알킬 또는 아릴 부분이고;A, B 및 D는 이들의 고리의 치환기로서 각각 상이하거나 동일하고, 수소, 할로겐, 알킬, 히드록시 및 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택됨][여기서, R3은 -CH3이고, R1, R2, A, B 및 D는 상기 정의된 바와 같음].
- 제27항에 있어서, 생성물은 하기 화학식 IIIA 및/또는 IIIB에 따른 구조를갖는 화합물인 것인 방법:[여기서, R1, R2, R3, A, B 및 D는 상기 정의된 바와 같음].
- 제28항에 있어서, 출발 화합물은 4-(4-(4-히드록시디페닐)-1-피페리디닐)-1-히드록시부틸)-α,α-디메틸페닐아세트산인 것인 방법.
- 제27항에 있어서, 생성물은 하기 화학식 IVA 및/또는 IVB에 따른 구조를 갖는 화합물인 것인 방법:[여기서, R1, R2, R3, A, B 및 D는 상기 정의된 바와 같음].
- 제30항에 있어서, 생성물은 4-[4-[4-(디페닐메톡시)-1-피페리디닐]-옥소부틸]-α,α-디메틸페닐아세트산인 것인 방법.
- 제27항에 있어서, 상기 항온처리 단계는 20 ℃ 내지 80 ℃의 온도에서 수행하는 것인 방법.
- 제27항에 있어서, 상기 항온처리 단계는 4 내지 9의 pH에서 수행하는 것인 방법.
- 제27항에 있어서, 상기 항온처리 단계는 2시간 내지 240시간 동안 수행하는 것인 방법.
- 제1항에 있어서, 상기 항온처리 단계 이전에, 미생물을 동결보존(cryopreservation) 또는 다단계 액체 배양 유도(multi-stage liquid culture induction) 처리하는 것인 방법.
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