HU230069B1

HU230069B1 - Piperidin származékok Stemphylium consortiale mikroorganizmussal való előállítására szolgáló eljárás

Info

Publication number: HU230069B1
Application number: HU0301652A
Authority: HU
Inventors: Peter C Michels; Eric L Zirbes
Original assignee: Albany Molecular Research, Inc
Priority date: 2000-11-08
Filing date: 2001-11-06
Publication date: 2015-06-29
Also published as: EP1339864A4; ES2321805T3; CY1110595T1; JP2008295464A; NZ526040A; CY1112344T1; DK1958935T3; NO20031974D0; NO20031974L; PT1958935E; BR0115191A; KR20030045168A; DE60137255D1; ATE513812T1; CA2427387A1; HUP0301652A3; WO2002083062A2; WO2002083062A3; JP4842215B2; US20050038254A1

Description

PÍ9ER.i.l>.iA SZÁRMAZÉKOKVÁLÓ ELŐÁLLÍTÁSÁRA SZOLGÁLÓ EUÁRÁS

Az alábbiakba® meghatározzuk a jelen taláhoány köret

A leien taláónány pipádéin sxártnnzáknk n;1krozirgani:vtztísokA· történő e1délikására szolgáló aljáiét·· sál kápiisolatos.

Az alábbiakban a jelen találmány hátieret. Isznertehák.

A teztézindin, az l-tp-Íere-h®ó;-lénil5-4-:14^y4®..i®óroxj.dl:renil-Ínet:tii-r-pipesidjniij-bntaaol egy nem nyugtató hatású anti-bisztonzjn. A tetténadizreal kaposelatbaa arról számoltak be. hogy speciális Hl-reeeptor antagosns;®, mely mentés banthlele antlkoijnsnn anii-szemaorúaerg és aoti-adreuerg hatástól 3® vln<i és In v/vo Is k.ásá például D. kicTavis®, K.L. Gon. M. Eerriil,. Do.s;s 1999, 59, 5 32: C.R. K Ir-gsolemg. A.1. Alotnoo, A.A, Cser, Pbarutanokigssi, 1973, I g, 221.;: 5.X. Woodwazd, V.U Meste, Azzgeim?;EonseE, 1982, 32, 1154; X.V, Mann, K.3. 3'uszo, Oh;. Phana, 1989, 6, 231. Hatalma·.: eröleszitöseket nmek a íurtbnsötrt aiialögók szeskezotaktivitás kapcsolatainak vizsgálatára, ás ezt az eudilelt vegyületet és a retet szerkezek! vegyhleteket leíró, ás az alábbíákbaa hensszaíozi US sz®bsö®isn bejeleatösek nagy szánni is mníaija:

a 3.637,950 számé VA. hejeleniás (Zlvkovie) a 3,896.526 számé VA. beyekonás. (Casr, et. a; ; a 3.829.433 számé VA· beloloníés, (Var® et. al. s a 5 mól; 173 számtl U,S. benóentés. iVsrr. et. al,) a 3.378.2:17 szánni 13. S, Itpielentés. (Varr, et. alj a 3,922,276 szánni G. S inselemes. tizunem;. e: al.) ® 3,935 , :; 97 száron VA. Ixtjetetés. tCarr, eb al,) a. 3.94 i .733 szánni VA beielemés. tVarr, el, aló a 3,940,922 szánni VA. bejelentés. (Carr, ez. ah) a 3,956.296 szánná VA. pejeletéés. (Uunca®, et. ah) a 3,965,257 szemé U A. bejetmvés. (Varr, ct. ab) a 4,732,175 szánni VA. feejcleusés. (Fasveeti et. akt

Az álla® ás zunuazz anyagcsere vtzsgázsíokbsm a zerfeiiadouöl kinintakák, hogy klietjedl: elsődleges (,,iirst psss') nsájartyngcaetén esik ált és a szokásos dózisé alkshaazás «tán zzcm detektálható a plazmába® csak nagyon: érzékeny vizsgálat elvégezése esetén. A speciális hepazlkns ohokrónt, a F-450 enzim ® teriersadbn a 9(4..:[4·-(ί!ΐΑθζ.ό·ίΰ;®κίι-ζηόΖΪ1)··Ι -pipertduiilj-VbzdisinZ'-bzkzlkn-U''átinetiklen;lAéátaay :g) mezabolhiá kósivártálja,, tnely ieriemmin karboxllsac metaboktknnt is ismert. Ez az snyagcseseiennék közmyco detektálható a plazsiáhan, és égy vélik., az orálisa,® alimlnzazoé térre ósdin aktív formái®.

A tenienadhsztal kapésekuban beszámolt móliékhatásiik köze tartoznak a szív ®n;Íiitsmák (ventrlknlsris tastáarihíinéák, ® Aossades de pornó-ok, a ventrtkidárrs bbrilláció). nyugtám lakás, G:i distressz, száj: szárazság, székrekedés es. vagy hasmenés. Ezek közül a legsa; yossbhalo és a potenciálisan életveszélyes helyzetei okozók a szív arrbmmak, zselyek s lertcnmlin azon mlajzlonságával függnek össze, hogy a vegyület képes megnövelni a szív 01' irüerealluumz:, és erről esak olyan betegek esetébe® száinobak be, akik a toriottadint málhetogség lenn·· állása melleit kanták, vagy akik: a ketoconazole yombaeltenes gyógyszert, vagy az eryíhromyei® anthnotlkomoi. kapták.

F9391652

Miután n terlbuadirr szitáé kiiéited meliékbatásairól beszámoltak olyan betegek esetében, akiknek májrunisriói ;te;n sok. valami® akik a máj srsztm funkciót óidéban szuperesszslé mníhűttsknmokat· szedtek, arra a következtetésre jemnnk, hegy a szívre kltejteit nteíjékhazások a ierteoabszs akkurmnácsójának voltak köszönhetők, neot pedig a ieriertadin krírboxilsav snetateht itkkdmnláelöjánsk, Izolált macska veitírikolárls Uítocitákkal végzett próba tapaszos vizsgálatok azt sz állítást iántasziják alá, hogy a lerténsdin, és a«® a karhoxdsav metabolit felelős a szívre kifejtett mellékhatásokért. Egy pM koneennúeiéban a teriboadsn 5tő%-nál nagyobb mértékben gátolja a késlelteted rekísiikáló kábrnst áramlást, Ot gM-ig terjedő koncentrációban a terlénadin ksrboxllssv meíaboin sincs sztgniítkáns hatással a kádam sennlásra ebben a vizsgálatban (Lásd IL 1.. Aoosiey, V, Chere .bb. boeusaa és k.,A; Uillis, ΙΑΜΑ 1993, 269, 1532), Miután az ion transzport gátlása kapcsolatban áll a szív ptobiéinakkal, például az srdtdnuákkal, ezek az eredmények azt jelzik, bogy a rerícnadln karhozilsav valószínűleg nem telelés at szív arrhldnlák kialakulásáéit elvan ilézis szimekeo. átélvén a íerlbnadln állal okozod ilyen nseilékfeatások határozott kockázata jelentkezik.

A easebasbn, a 4-t4-í4-(diieniloneútxlj-l-ptperídtttill-1 -oxebatbl-a,o- blmebi-dénlLecetsav, az ebastás, az I 'tp'terc-buíd'ieailá-d-já'Aó-dUonu-uietiSKli-1 '-gsperrdinilj-baiasiol, katboxilsav melaboliíla. Mindkét vegyd let hatékony, szelektív klszurodn IL -receptor blokkoló ós kalcium aoiagouiste mía|doitságokkal rendelkezik, és hasznosnak bizonyulhat számos légzőszerv;, allergiás és cartllovaacdláris betegség kezelésében, norabrtteáldt:, a kákum-iénck és a különböző egyéb agonista hatású gyógyszerek összehúzd hatását. A vegyük:··

·. \ \ , > \y \ X ' , ' \ \ x ' - ·, ' \ X ' s ' ntntt blokkolják a ínsztennn aeroszol állni kiváltott hörgő ősszebáződást tesgetimalaeokban, orálisan alkukuaχ, N )? - , W ' V ' W t , \ V , t , , \ . \ \ V , nyekban, gátolják egy sor aoaitrhtxtás stodiámr (iúsztamm, S-bitlrczl-trlnkmói;, breóikinhn Ltilb, stb3 által kiváltod bor léziék kialakulását, es atstagontzállák a Schúltz-láaie választ érzékeny tengedn-alacekban.

A terléaadte karboxllsav metaboíidal o kon niperidin származékokat ittak le az alábbiakban:

4.2:54.129 szántó US; szabadalmi bejelentés, Cao, et al.

4.2:54.130 s zárad US; szabadalmi bejelentés, Cszr, et al.

4.235,5--52 szántó Ub szabadalmi bejelentés, C&n, et ab

4-235.953 szántó US szabadalmi bejelentés, Caar, et ab

Ezekben a bejeiedsésekben, a4-44-l4-íl:űdm:si'dliénli-medij'lssipe:ridlihíl-b-hinrirU-bnirlj-«,eí-dimetilhenzén-eoelssvai és a rokon vegyü leteket ügy ál Ili;ók éle, hegy a (Vi j általános képletü vegyidet

helyeUeslted psperdbit származékát aikileztk egy a (VII) áll alános képletü

CCífo)

sz-fealosókil beljyottasitésú ibnll-keíososai, nbol a Mi jelölésű szubsztitnensek, R^!, R^; csoportok. ss, Zdwport és R’ csoport jelentését a 4,2:54. Í3O számú US szabadalmi bejeientév b. oszlopában adták: meg.

Hasonló módóm a 4,559.1ib «zámú US szabadalmi aynneo;éósen (bel® er ai.) a carebastinnsú sokon pspenáa; származékok előállítását Írták le oly módom feszgy az odmloaikil heiyetleótésú ténll-keiotk a (Vili) áíiakmtss képiéin vegyület

egy helyetteskeu hidroxi-piperiála számtazékával songáhniták..

A 4.254, ISO számú US szabadalmi feejeíesóés az: jelzi, hogy az: mfealoalkil heketíesnesá ienilketonokat. ahol 2 bidrogéíssuompt jeleni, ágy álblják eln, ángy aa st,it-dfeimid-ienil-eoetsav egy moglblolÓ egyenes, vagy elágazó, kisebb szénám némámé alku 1-5 vaénaiomos észterét az sV) általános képletű

I) hsis.........<CH_S.U---------C----------haló vegyúléűel téagaltaúsk á maedél-C ralid seIUbU a kajánon ksstúittiényet kozoll, afeni a isalo és so jelölések jelest-.v s. * '' ' s ·. a \ - s ' v ' ' »\ ·, \ , ·,, - - , 's ' \ szést-disznibítbast bajt ják: vége®,

A lerténs-iin imt-sostUav memboth. szsúeiikas etöálífeásáitoz való egyéb eijátúzok az 5.578,614. az 5.581.Űrt. az 5,585.487, az 5,665,412, az 5,759.705 éa szz 5.994,549 szásszá US szabadalmi bejele:eíése:kbess, valammt a 97095769-492, WQ94/95176 és a W^:O9Síöö489 száma 912Γ bejelentésekben kerültök leírásra.

A tertésadm kmbosslsav metabolit-szerd vegyítsetek esbálisófeához való megint sssóé megköze ütés mágnás iójzíníjis á iexibítazbm-szerú vegyületek tbesiasgoinbávni történő konverzióját üst: az eljárási: áz 5.204.249 iSchnmtz es: ni.,} és ssz 5,990,12? (bletsves et al„) szásrtá US szabiidéból bejelentésekben Írták se. Á Seinvanz-iéie bejelentésben ;z éUnsOngóínsseáb nesozeíségbe tartozó gombát használták zz ebatáio eambaszínoé való konverziójához. Λ Mes-vm.-tété bejelentésben a UonnihgSömeáo es zzUósáfe nemzetségbe tartozó gombs; tájékát haszrtáliak s tesíenadtn s&vns soetafeolsúává való Ujuverzléjánoz, Bár ezek az ellátások hasznosnak bizonyultak a tertenaósn knrbozilsnv zaetabobt-szerú vegyáieiek eioáíshásábez, ezen termékek siyest U-asosokhói szánn&tó. tedstí hozama: orcglckraösers alacsony, és. a fonalasgösahákra (akkorábban «reonosltótt nsaazelsé· gskóe; származol· eé rak; koRáíoxödás eerckiváíiams kssrkh:oz:ásr jóiéra a kamkadete számára használható eljárás szárasra.

\ Ϊ-. ! \ '% X X ·. . ' í. \ '' V íeroká; hrazsálé eléállkásárs szolgáló jevkoú eljárással bspcsokttas.

Az aláhhiakfeaa ősszetóglaljuk s jeles ralábaány;:.

A jefesa íaláhnáay sz (IÁ)

elöálláásávsl kapcsolatos, ahol u jelentése 0^: ragy I;

R^! orapori jele-rsóse Háregerarc? s vagy Rkh-oxicseport

R^: csoport jelwése Iralragérakora;

vagy, h? t·: |<·k?í3:esi? 0, ekkor A¹ és k^? csepertek egysPoses sz P esoporara es Ry csoporttal rrarcelkezó széraáoomk közötti mázöetk Remist kötésből száepszoek, Altét·?. bogyóra a jelrakése I, akkor tt? és R^; esrator· tóié jeleskése ;hlőrtsgéss:pisfat yy y yA .. . y

9? csoport jefesbése €klöH csoport, vagy '-COOIC csoport;

IV csoport jetcntésc alkdcsoport vagy szrtessspozt;

A. E és D gysnosk szabsz; anensea tclertsk, nseiyek tnssdeaytke tehet azonos vagy eltérő. és melyek hklrogésittomot, WÍQgérsatompb sstkilesoporiot, bekosksoperto; vagy srköxicsoptnnyi tetessenek.

Λ.ζ cpátas snag&ba foglalja a (ΠΑ)

A jeles; tstatosáey az ti ΛI kimdul&ss vegyiitet - ahol .&;’*· csoport jelentése -νΐ-Ιχ-οοοροη és Iák R\ A, B és II jelentése tt tetsítekben méghasásozoh -- Öbosípktzlnt?; :· orron;· Ve jelenteiében való sstknháfésát olyan köoaiméísyek között, melyek a vegyhiet estiélikasára alkat masak.

A jóless tzlatmátry aherrsailv és/vagy fejlesztett eljárást biztosit a ssarboxaertsnadln tezfésmdsnbéi történő esőét istésához, A knsíípjl;y/:nr?s íznem-ron/e aikalnntzásávss nyert kzs'boslserfetsadtn szelcknvkésa és hozatna!

tnagasabbak tettesnek, nthtt az Ismert törzsekkei nyertoké;

bikáé l-bilbz®

eipátiiíáitávál kspesolakís, altot a képtérbe;; njehsfeéssö vágj· !;

R^: csöpört jeteotése uibrogósátoítt vagy hídroxtcsoport·

R csoport j deutese hici rogősta sottt:

vágy, ba tt iCktáőse 0, akkto R^! és R’ csoportok egyöttesott &z R' csoporttá; és R^; csoporttá; reockikezö széeáíoetok közctk; második károké kötésből ssdrmááéák, festővé, begy ká t; jei-mtese 1, akkor R^! és ÍV csopor-tok toksttéac ősároccsv-tooo

R' csoport teletPésc -'€0011 csoport, voa y -<X 3R* csoportt

R^:; csctpott jeletttésc áfktksopott vágy ttrbesoportt

A, B és D gyűrűik szábsz:tst;ic;tsc;i jekrttik, rsciyek msttdegyrkc teltet azonos vagy oiterö, ős trtciyők áiibetgcásátcenö!, itategéáaieroog atksksopoititi, btőrotdc seperted vagy áikotoesopossot jetertiosesc,

Rz az eljárás magába tbgktks a t ΠΑ)

W-sr* 61-1159 2/ So

és/vagy a dl Bt éhalános képleté

Oi₅ (ΠΒ) fchsdniáat vegyüiet, ahol R'» csoport jelentése -t. id-esopert, és .Rt Rt Λ, B és D jelestése a fem mégha ;arozos·· tak szériád ákee;í;ö>'fbn« t-mmmtó mikroorganizmus jeleaiétében való iekbbáiásái tdyan körblaiények kezett, melyek 3 vegyidet eiikü! kására alkalmasak,

A találmány szénát eljárást Ibiyéktmy iettyészlápközeghes végezzük el. A.z, kegy aa alkotja a magié·· lelő lenyésztágközegeí altéi itsgg, img> milyen speciális sniteoergastizmnst és milyen célból alkalmaznak, és ez ismeri a tudomány e icrtiletén képzett szakember számára. Ahaiánosságbsa, a tenyésztagkozeg ártalmas:· szénforrást, példán! dexnézt, szacisnrézt, citrátt, és/vagy komám no: és nhrogéntbrtást, példáéi szójabab ksztet, éiesziéki vonatot üáptom, maláta kivonatot és/·, agy ammónimmaeeláieí, Ezen kivel, a ionyészsápkdzeg tattal· máz szerveden sókat példán! náirimn- mszfötm, kátims· basztatok náídatn-kioribef Hicium-klorkfoí, kaichmo szaltmot kaleinnr-kmbonátdÍ és/vagy nmgnézimmsznitáiet, és nyomelemeket példám vasat, elnkei, rezet sxto· 1 ináén::. mangán·, vagy egyéb témsókst.

Az egyes álrzsek esőiében a fivn találmány a teljes mikmorgatnzmnsnak és kcatponensomek, ideértve az ezekte való korlátozás nétlcü! a seit lavmtsmk.sk e mlktoszótnákm, az izolak enzimeket és géneket az (1 A.:· és/vagy az tíBi al-dsnos képiéit termékek (HA) és/vagy Iliül általános képiéin vegyibe telnek team·· és

10kzá1-k:ikz/bG

Kitt Art regibsselektív nxidáoiójához való felhatstnálásával kapesojates.

Ezen kivid, a .vammén /mm oodszíruo/e tmnánm; és szelektált változata; (szelekiamsa;) szintén rítogléte·' lőek a jeles tnláltrtthty eflárásatban ;alő alkalmazására, A mutánsok dőéllkhítfők a iőrzsfellosztöshen hasiznák, klasszikus mn;age:nezises teeiankákkah például vegyszerekkel vagy elektromágneses hmkhnokka: kiváltod randim; nztdagemísisseE vagy a géísaímipuláclő modem eszközeivel, néldánl mádon; smdage;tezíst mhnkálő FCR-ral („error prone kCR'k ködös rntdagenesissel vagy génkevoréssei (,_:,gene-sis;iÖEng”).

k -. ' ; 's \ ' ·» ϊ . - ; χ > ' „ » . mexe \ ' ·, nemzetségek. a térié nádin (11A2IIB általános képleté vegyületek) kurboxUerxeasdimxá· HA. iB áhsiámss képiek; vegyületek) való szelektív osidáeiójöboz & éhdamgAarnv/m és zfősss^ín· főmtlasgomba nemzetségeknél jobb. áganesekkébt szerepelnek.

Ezen a 5tiíi??páyüam r ’·< s;A szabadon beszerezhető a közszolgáltatást vészé törzsgyüjtensényektől. Az alábbi példákban levőnk a mikroba tenyészetek speciális azonosságát és származását.

A jeles találmányban használt nükroba tenyészeteket a tudomány e területén képződ szakember számára jól lantért eljárásokkal káréi íéndlartartl, például szilárd tenyésztápknzegea, koszervák ásván yi olnkbad és Ikdlkízeb, vagy Ürgyasztott tormában.

A mikroba terpeszetek íénotarthatők tnegléielő szilárd teuyésztápközogoír, példáéi 20 z· ider agarl tartalmazd 3Ö gálder Sabonrand destrőz teavésztápközeges, Előnyösed, néhány törzshöz, az alacsony itőtnérsékjetii ragyaaztva tartósítási és kiolvasztási technikát (azaz a „Mmkéssf** íCryoreaáy) technikát) magába lóglak) kíOkeiant előállítás non szolgál, bogy javítsa a kiiadniás; anyag a jelen találmány piporidid vegyrlloiévé való trónszfórmációjátták ŐKtgközethesét azáltal, hegy esökkedti a megjelelő iookularo clöéik: ásóhoz szükséges időt, valatmm lehozza a piperidin termék előállítását, A tenyészet megtétele folyékony lenyésztápközegben való

V ' x ' \ ' x xx ; \ ' x S ' S ' χ ,. χ x „x Ix X.

és a koncentráh sejt nehetel azonos tértbgató eteril, 20%-os alteertnes törzse Icaiban vagy hús; tápkvoshee. reszaszposdiüjok, hogy Idáé glicerinben levő sejt szs;szpet;zíötkapitmk,

A szilárd tenyészíánkozegrőt, a irdkrporgíuhzmdsukat először egy vagy több lépesben az adod törzs szspötodását elősegítő, semleges tőlyékony testyészrápközegben szaporítják (azaz JfdWépésss” eljárás). A kezdeti szaporításhoz való öptkos tápkdzeg a következőket tartalmazza: 38 pl, glükóz, 5 g I, élesztők! vonat. 5 g/E szójabab liszt, 5 ml. NnC; és 5 gd, A-ltthA. A mikroba tenyészeteket első lépésben 29 A' hőmérséklete;; inkubáljuk 250 rptd fordalatszédton, 45 - 72 tárán keresztül. Ezt követően elvégezzük a Irtsa folyékosty te?;sésztápkozog masszív oiöktdansmsl (1-29 léBegaatérregaEé, kmöoesets 10 iörlősat/tőrlogut% mlkmba szttszpertziő a iölyadék terpesze; korábbi fázisából) vst lő iookulá; ást.

A rcakdíö lépéshez, t i-2ü tarlova·.·íértogatm. különösen 10 iétfegatdéríegat%) tuíkroba szaszpeuzló vagy a kdővasztotr, fagyasztva tartósítod sejtek masszív inokalngtávsí beoltjuk a friss tenyésztápközeget; A tdikroorgghlAmtsoksr 20 és üöAl hőmémékleb értékek közöd szaporáink, előnyösed, 35 · 57^::C böntérscklcmn. és 4A gél értekek közöd, előnyösed pH 5 és k értékek közöd, a tzaaazlhü'hásiönez használt: adott nsiktotrozaeizmostöl függően, A rmkroorganiztansok tnkttbálősát 2-240 óra közötti tdotadasmg íblyeatjnk, előnyöset; 25 170 érát; kérésziül, A. reakelo; aerob esődön végezzük:, .kezdetben: párhuzamosan, több öreg;; reaketö kamráko:m, dm mnatovm levegővel vág; ozIgénnei való ödsitás melled, és rszatással. llzt követőem nagyobb léptékh ihrmeníáelő végeznem hasonló módon, rázaüdt lorstbtkokban, majd hínnenioroköan kevedelés és levevövteiéa melled,

PöéblőSz

A kiindulási anyag ; te koma fextyészethez való hozzáadása a : vakon tápközeg elkészített- inokokmenal való beoltása után 0-72 arával törtétek. elertyösert ItoreiboB! S-db ára utóba. és részleteseobon aa ntehtbálasí kővető 24 ára ntan. A. kiioördssl anyagot iageélszerább egy meg tételé szerves otdöszor oldatából hozzáadni, de hoszáadbató szilárd por, vagy azuszpeozsö iótmájábno & Oldatból, n lil tüdőtási anyagot legelőnyösebben dln;edl-fertsamídibaJt (IIMF.; adjuk hozzá, szórtban eíanoibstg dtuaeilh szőttes; dbsn. íDMíiO), dtsoeitlmeetantiáimo (PMAk aeeiendrtlbert, tetzabidrohnánbau fTRF) es egy tösníanndűzn (azaz dibntib, dözopröpii-, vagy diotit-), egy etorebáenbao (azaz l-tztetil-, i-ehl-·, 1 -etklobeztb), «-foonn-marueinbeo. l-rorsml-piporkiinben, i-íórzóii·· pkíotidinben, tetíssúsetit-íetosetil-bée, teUabuth-karb&utidbáb, egy töszkb-oaidbats (azaz trtpiperidh;- vagy trip Írrel Id in-·),. szolro!üsba.rt, M-snötit-ktgtrolsktárnfean vagy ezek keverékeken is hozsaádh&tjuk, Biobompniibitis szerves oldószerek, útin? például a etkiodextrlnsk, vagy fel siet akti v anyagok (példán· Tsesup ol vagy .Rurenic F3-$) is hozzáadt-azök a toileroorgmtizatnsl tartalmazó testedé tápbözeghez, , '

Az (IA) ékvagy az (Rt) általános képiéin vegyáietek közvetlenéi tzöiáthaíök & ödkrobá táplevésböi vagy a. iiszbieb feladókból a sejtek például neoidhigáiássa! vagy szűréssel történd szeparálása után. Ezek a iertuékek szerves oldószerekkel való es trsbalásstű, vagy b idostöb gyantákeu vagy lenese re lökön való adszorneteust isi -zekd hat vb.

A jelen találmány további vaöáeióibas az Öösupkvíásíu eonsersáífe és sbutdazd teehnikák .(élhaszsátha·lók, vatánűni a Ínlkmorganizöutaok labnbslssára való isagyotoányos eljárások és reakciók is elvégezhetők áz ' , \ V \ , \ ... K \X '<> \ '\ \ , ' t\ , , ·. ·, \ ' 0 , ., \ -S V \ , , , \ < , '

á.L. és JA, Oavtes Manna! of tndnstrta! Mlérobiotogy and Blöieenoolegy e műben, sík! Bd, (1999) és a Crueger, űr. és A, Cmeger, Bsotoehsmlogy: A Tevtbeok ot Indusánál Mterobiotogy (!9S4k és ezek iéihasználhatök tenyészetek eléül! iramhoz, és s jelen találmány ehárásamak végmbsUásáisoz,.

Különöséé fontosain a (IliA)

és/vsgy a (ΠΙΒ) áitaiáuus képietű vegyületek.

töggö 1-5572MG

P05ölb52 /Χ7\\

Λ. > ' $

YwX

X /X ^Xx

CH 'CH'

ΛΛ^\\ν

Z'T\\ hc onm fviC; ?'. . .A., í.> cr ·.} yei.eoseso <; i'eo.tío:i:oen mezmtmröZ'őO&k szetito-l. Fson vegy kidívxi-őHeaili-J-jilpsnHsKiH-hid-yixi'-feoííiii-sx.ís-iHHsSíiHifeoii-oeessav köhnössy előnyös

A wegyö-fetek sav másik oioavös. ódáivá a (JVÁ', tietek kőid, é 4-ói-i /ZT\\ /v7>5 $ v y y y /

C.V y' ACC/ dm.' g*

x.

Vd ,-y'TX\

CH₃ (JVA)

VB i s; dános kellető veavsieCkei kled, is X .0' ΧΌΛΟΧλ ahol R\ R\ A, S, és· D jelentése & fét-üskben ínegöstározoíiak -szermt t. Ezen vegyületek kezűi: a 4-(4-(4hitéiül-rántóx ri-1 -p:ij?eriihösij-öZ\íbithri-ö,ö-<hínetíi-tété:t-ai;eÍs;sv s különösen előnyős,

A jeles találmány a továbbiakba vonatkozik snég az (IA) és/vagy az (1B) általános képletö vegyületek tovább; analógiáinak a (HA) és/vagy <· tllB) szeritől kiindulási vegyirieiböl a Jetét? találmány szerinti nőriooegaaksnssokka; történő előáll kására szolgáló eljárásra is,

A jeles találmány szeristi eljárással eiőállhöté Vegyületek. egyéb stésztrariv példái közé autózónk; a -i-t-l-fe.{ktéroxí-dítéuh-jnehli-ripipetkhstli-i-bstuíxi-bstili-n.u-öímeiü-seíszétj-eeetssv;

, , , : Λ’, o evu ' ·, ?\ x' ^! ;. o ; » t x ' 't ·.. n ·,' a g-pi-ig.tdi&nii-srsíhléoi-i-piperiíhsiil-í-nhii'oxi-bstilj-ixu-éunsril-botszés-fieetsav: a 4-(4~(4-(hidit;xl-d!fenlÍ:-'j!reúl>-k-pipeílŐisl:tj-l--iőriroxi-bsö;l-o,ö'dls5etibo--biőí'oxi-boozéiveontssv; a 4-(4-(4'(hsároxi-hífön!Íuaeöl}-l-pipeíhitéílj-í-ité3s'oz.i-báti;]-o,ö-ötn5etih2-liiőtovi-t!et;zén'eeetsav; a 4~(4-(4-(ditén;l-öteöléíi)--l -ηΙρ0;?!<!!0!ΐ1-·1-η10ΓθχΙ-ΐΗί0ΐ.Ι-8,0-4;β!θΙί1-3·-Ιϊ1ί1κ;χϊ··0«ί®όο-«ςοΑΐ!ν; n 4-i444-(ditéöil-íuetilé:S!-l-uigoriíihhij-l'-hiátosi'buhll-si-utéisöeiil-őeszés-eeeísay: az etíí4-[4-14-rití4roxi--áfci-r{vtnetU}-l-pipmífci!j-l.-btdroxs“buril]-«j,o-áin)etrl-benzén-aeetát; sz n-postri 4-(4-(4-(ihtéiől-n;:eril)-l-ptpe;idinlij' i -siíhi)xi-btiii:il-öA'ahiuriil-btésttéi'Sces;őt .v süt -t-μ. ^-ί,ϊϊ^Ι-ίοοχΙνΐΑ-ΐΆ'ίΌίχοίοΙΙ-ΐΊηοχ'χ: hsuk o vdt’üeot-t'enren-a'At.a sstaehi 4-r4-(4-(lhátoxt-shtéairiti5e5il)-l-pspei-i<lií8lj:-i-öhhosi-hatiri-u,u-shiueö;-beszé«-áoeiá?;

< - ' tio 5 \ ' x ' ' ' ' , ¹ ·.' x ·. „ 1 ' < -, e x.

az s-propri 4-(4-(4riHÍásv)Xí-ditéS!:l-inetili-í-píyeriöiíhlj_:-l-hi<troXi-bu5i.lris,st-diiushl-(2-hidrövi-bet!zé!;.i3votát;

az s-nexű 4--(4 -(4--íiiité?5Íi-s3tebi.éoril -piper;ötérij-l-htdtöxl-htih(!-s,á -dÍUíetil-(3-hiör;A!-beösé:s)aeei:ís:

az téri 4-(4-[4-(ihtéi5Íl-nitériós}-l-piperiöi:tél]-;-hkh'OXÍ-iuilrii-tkö -diineíihhenzé£Siceté;;

á4-(4-(4-idriesnl-u3etoxri-i-p;periihsiil-l-hkhwi-hutdl'U,o.-;usitéiri-l?eozésmeotsav;.

a 4-(4-(u-idiriítiri' iriett;xri-í-p;peíkhsh;l-l -hid;téxi-hstdl-a,o-aisneiri-3 -hidt^:oxs-'S>etÍVós -e«té:sav;

a zrijd-lé-iditéítii-snetéxri-l-piperidhiin-l-hidsoxi-hairij-K.n-rihsetjl-S-hiihosi-riűdzéo-eeelsav;

a 4-i4-i4-jd;tétúrituetéxii-l-pipexídté5ri-l--hlstó3Xi-bahij-ö,Adhité;ti-5-iridri>xl-riö;:föéri-eoetS5;v;

s 4'(4'(4-(ditéték:t;tté<;xí)-l-pipöritipnll-l-hiíüoxi-ixités-u.n-dhsesi-kettééti-eeeisáv;

az sa-petitti 4-(4-(4 -(ÍtÍté;xil-t?rotox:i)-l-p:iporirils;:il-l-íőőtöxi-b;ő:li(-a,a-rii;?xsPbfeeszéoaeeiá:;;

az eíő 4-(4-(4-1 drieoit-tneűxs!:;- l-pípentlöhltél-hidroxi-biitiri-töu-diísotít-benzétisvetál/

Vő tél az etil 4-í4-í4-(di&ml-'mst«ö~ I az a-fsropil 4~(4-(4-(djfell-m«í<s-s.i)· l-pipertiliríill-i -bidroxi-butil]-sg«í»diíaettH2’h}<á)’O:xi-be»2én)aceiát; az .ts-hexi) 4-[444><dífeoiU?Wfokib I -plgeSáioil }-l 'l!l<Iro:al-bei:íiI-a,a-mmadl-(3-bidroxi-bexszéblscetát; és az aől 4--14-(4-(dilfea|l''öSö©kill':p!perlölaii)l'hIdsosi-fea>:iI)O,s-a;sneő)“baiszé;saeeiái,

A jelen taláteby a Söváfebiakban vmapkazik még az -14) PAvagy az (IS) áSaláaos képied) vágj Síelek további ses&iégjalask az etőabbásáfa szolgáló eljárással Is, melynek során a (SA) és/vagy a (II A) szériád vegyöv\ \ ' a s . _λλ , , ·. ' , \, ' fomzarftWírxoitexMgaHmrtaát Isaszeáipsk.

Különösen előnyösek a (IX),

A?.

«SOM

a íXII

SOOM és a sas

ISOpí'-OAXSO

Fi) siti 652

kép fedél rende ikszé vegyüietek.'

Adóit esetben & ptpeddin vegyüíet mindkét diibeni 'eseeorSja leket alkil (példáni metil) kelyedesíivít tnenléfetez képest peín-pvsfeiéban, mini példáni sí (Xl.ll), (XIV).

eo&d

íCbgjj

Ό

s < Ak

SXíŰó képletű vegyü letekben,

X jelet! találmány módszereivel elWIiíptt vegyületek lehetnek syősyszcrészxdag elfogadható sók a fend vegyületek szervetlen vagy szerves sav aódfetós vsgy bázis sddlctós sóinak a founájábae. Megfelelő szervetlen savak például a sósav, a brémjnózogénsav, a kénssv, és a lősziőrsav, Megfelelő szerves savak közé tartósnak: például a karbezilsnvnk. a-fiui sz ecetsav, a progfensav, a gliknlsav, a tejsav, a pirciszölősav, a mnfenssxv, a beroslyásskösav, a i'nmársav, az aimaaav, s hotkösav, a cióntitsav, a en:lásusav, az aszkotbinsav, a ínaieiusnv, a tndrmd-maiemsav, a dxtófesl-tnalefesav, a henzeesav, a féri! -ecetsav, a 4-anónc!- benzoesav, az astkawfeesy a laPelsav, a szalíeiisav, a 4-asninö-szakcdsav, a z-fetsoM-hanzöessv, a zmcejezl-betszuesav, és s jnandeissa:©.. bzuilősssavak, inna: a sneíán-zzullóíssav, az etán-szeóőnszv, és a jőhidrczi-efen-szylfei'sav szintén megfelelő savak. Λ fém megadat képletű ves s ölesek szerveden és szerves bázisokkal létrehozott nem toxikus sói kézé tartoznak például az slkálifésnek. missí a nátrium, a kálium, és a hóéra, az alkáldllidfemek, mini a kalcium, és a magnézium, a kőőrsyh leinek, mini példán! az altanimaót, & szerem aminek, mint a primer. szeksmtfer, vagy tercier axtünok, például a mkicmexil-ajnru, efüacun, piridd·, uieíd-a-nineuztaetd és a piperazln. őzeket a sókat hugyooisnyes eszközökké!, például az HA) és/vagy az (18) áit&khtos képiéin vegyük;;:,

CB) '· ' \ K ' ··. ··. \ ' , _v , - ··.··. \ ' s._______' ·' \ vagy bázissal vak; kezelésével állmok elé..

A jeles tesá'vvo módszereivel eiöálkteó: oiperldm származékok bmlógtellag ekhv komponensekként haszaálhakik fél gyógyszerészeti készítményekben, Ezek & vegyületek. hasznosak atsnhlszí&mksokkém:, allergia elleni szerekként, és bbrgötágitö szerekként. Ezek sák&hnazhstők magokban, vagy megfelelő gyógyszerészek botdnzókteá együtt és lelteinek sztiázd vagy telyákonv tormában. példázd lehetnek telt lettek, kapszulák, perek, oldatok, szaszpestziök vagy emtázlók: formaiéban.

A jelen találmány módszereivel eiöáftiiek vegyületek alkalmazhatók orálisan, peren te rálisatp például szobknhas intravénásai·, mnamnxeolázisan, mirapetiíóosálisan, ialrsnaaáhs beesepegtetéssei, vagy alkslínazhatök a nyáiteshárlyákotz. sréklátd az orr, a terek, és a légcsövek és hörgők nyálkahártyám kérész; ü k A nyálkahártya membránokos való ilyen alkalmazás tneg valósítható a jeles találmány vegyaletések kis részeoskéit tartalmazó aereszolos spray-vek sarai sray vagy száraz por tormájában alkalmaznak,

Az nlkalmazoh vegygter mennyisége lógg a betegtől, az sákahaazás mődiátel es lehet bármilyen hatékony mennyiség. Az atkaltmtzzm vegvölet mennyisége szőlős határok között mozxsgha·:, átélvén bellii as egység dózis körülbelül 0,01 - 20 tssg/kg beteg lest nbt:eg;ssap dózis l?s;tékos?y nsermysxvgc; biztosítja a löváns teás eiétésélsez. Ateánl. a krcássesos stesbisztasnm, allergia el lenes es hörgötágltö hatások elérbesdk, ha a jeles; te láteársy vegyüteének I -50 rög mennyiségét tatetteazsk egység dózist, példáid tabletták vesz be a beteg napi 1-4 steutensnal

A szilárd egység dózis lesztek lehetek lí;tgyon?át;ys?s liptsstek. Ez a szilásd forma jelenthet: kapszulát, * \,·, , X ' ' χ χ χ ' , A , t \ \.x, \\'x kalászért, ós mert töltőanyagok peislátsl ktklózt, szacharózt, vagy kukorica kesnényitöt tartalmaz, ügy másik kivi· eb alakban szelte á vegyületeket hagyományos rabléte afepokksü, teletel laktószak szachtetesk vagy kukorica ketetsykövei tabtetáz:zs;k kötőanyagokkal együtt, például akáclávai, kateica keményítővel, vagy zsekübmái, sbsztsttegsátrs anyagokkal, pested tekerte tesnérsyüövel, burgonya keméoyüovel, vagy aigtrssavval, és lubdkálő szerekkel együtt, pested szsearteavval vagy saagstézhau-szleesáttsd.

A jeles; találmány szerte előállitott vegyűletek alkalmazhatok SJetedtetö dózisokba?*. <.·?>· módon, bogy a jelest isiáíntery vegyűletek íiztoistgksilag elfogadható bigitezefoes oldltsk tel vagy szoszpenteljak egy gyogyszes'észeb hstestzstvai együk. Az ilyet; isorőozbk közé iabozoak a steril folyadékok, mlos a víz és az stte jók. feiüietaktiv anyagok: és egyéb győgyszerészetilog eltbgsalbsíö katejavlíók hozzáadásával vagy estéikül. Az tiksszhddőkéát szolgáid öletek közé Sssrtozssstk e pstréfesmu az állas; és sövényt oiaipk, vagy a sz;zteókhs eredetű eleiek, példáéi a ategyetóplaj, a szöjabál? elei, vagy az ásványi olajokÁltalában, a víz, a sósaidat, a vizes deteröz, és a rokon estem oldatok és gittetek, testi s; ptopiíés-gitesü vagy a pobetbéss-gilissti, az előnyős Ibivékorty hordozók. különösen az mjekistllssgb oldsttstkitoz,

Az aeroszolként velő használ elhoz, tsz oldatban vagy s szoszponxlöbao levő vegyűletek esomagotenők nyomás alá helyezést neroszolos Smtátyte megfelelő bgjteanysggsk példám széshittegéu hritömteggak például propánnak vsgy szobntánsmi,: váteste iragyoíHányos hstetestekke! együtt. Ezek a vegyűletek alkalmazhatók

X ' ' s ' X ' ' ' s ' X \ χ X X x\x ' X \ ' X X xX n.

A jelets taiáirstássy szerte előállított vegyítetek feltesznZ ihatok a melegvérű állatok, madarak, és az emlősük kezelésére. Az llyes; lények: példái közé tartozrsak ez emberek, ss macskák. ss kutyák, a lovak, a birkák, a. szsttvasosatlták, a bárányok. <r patkányok, az egetek és a fengerbmste:.

Az alábbiakban magadott péklek az bt meeasloss mláhnány ílkssziáíáöfeézU szoigáirsak, nem pedig aos;a.kkörlátözotkéftt.

Az aláhbiakbsút példákkal szén; lédet Iák a jelen taiáhmloyt.

L példa v mansxferrmiemhoz való. hatékony twkroorgus bors sek szkrtelése

A reakciókhoz való és az alábbi 2. Sábláxstess? részletezeti mikroba tenyészeteket a lesd leírt eljárásokat használva itsókuláiiuk. A 2. táblázásban bensusmost egyes ntikroorgsiíüzsnsjsekboz való rekedő soote:hm;okáí áiiihmk elő égy, hogy z,á s?ti: irsokttetste aduste egy 125 ml-es Detetg iorsfefekbsu levő 22,5 mi iápközegtez, majd 24 órás? keresztül nsksdráiíak 2teC Isöttersékleter; és 225 tp;n sordnküszámoa orbitáiiv tázökészülékben. Ezutáss, ez egyes tenyészetek g?H értékét feljegyezzük, és a tenyészetek b,5 sd mennyiségeit etetted Ibrnsáísrn;ó. áfeitegő ::te;p;og;iéü testes egyes Hegeibe visszük át iá névleges térfogat b sn; A egy Hitelük uveygya· potte, tsnsazíbma;, tetess borítású tétekéi vagy egyéb megfelelő gázt álesesziő elválasztó anyaggni, éz a reakessd megkezdjük oly usditon, hogy hozzáadjuk lerfesnistesáv snetssbolit 2§ géí,-es DklE törzsoibaíásszk 5 tri s«vss>ssyiségét (a végső reakció koneenlrátáö 2S0 sose;.;. A mákok? fensezebes 2te€ hötnétsékfete; rnkstetgak 225 rpm fyrrhdaiszsmen. belső sznbálynzntt légkörű ItskiiPáeiOn birxekbrm és 1 er.· perc, 6522 eáigént tsítálatáző gázt és vízzel telíted 5% CO? gázt bszkísitmik egy permetező nedvesítő kamrában.

A minta azonos mennyifegesí összegyűrték az összes tenyészetből 2 óra és 168 őrá között. Egy tiszsa, sök-őregil lemez megfelelő öregedte átvitt 106 ni reakció szamáhez 100 gi aeetertíSrlk adatik, és a lemezt egy percig kavargaljök, Az egyes üregekhez hozzáadnék 250 μΐ etiEseetátíit, és a lemezt rtzegmlnk. magi 4 percig okrsaanggsd kezelőik. Λ lemezt 3500 rpm ériekért 5 percig cemriirfgáhnk. és a kapott szerves fázis 200 gl mennyiségét áívisszük egy IM tfrega lemez megfelelő üregeibe. Az etli-anetátssn végzett extrabálást megismételjük meg egyszer á rakclömmiavak es a szerves fázisokat összekeverjek és vakarna alatp hőkezelés melleit megszárítjuk, A kapott araraőlékot : 156 g! Ikblk -bea feloldjak.

A mintákat nagy tryetzalsd folyadék kromatográfiás jHPirt? analízisnek vetjük alá atmoszferikus a von vő kamrai ion Iz A nis tőmegspektrometriávnl: %%:2%%V 50 nm-es fúrna 2) oszlopot (50 ram bősszé x 2,0 mm átmérőm) fFbettomerrex} használva.

1. táblázat

Lépés	Γ idő tperer	IdöfaE. {perc) :	Áramlás Vő,perc)	Gradiens	A oldószer	•8 oldószer
6	6,16	0,16	1066	6	60%	10%
1	6,60	?-.vyy_Ngjp?y?yy?:	lll'/il :33116661 %%)%	)3)3))1 3 5/%	6026	16%
rt	???2)0,W vo?	z.rt	3333?:???röO6y???: ?	33) jVTV VV:	lf3V?46%3j??:?	jV 602%? ???
3	3,06	2,00	1066	1	Vvy?o%vv? j	10626
4	5,00	1,00	1060	1	6%	10624
v	6,06	0,50 _________________________________	1060	i	06%	16% irt. 2 % ^::
6	3,50	6,40	1066	6	6021,	10%
·'> ) rt rt	0.60	0,10	1060	6	5·¹ ::	16%

Öldőszert A ·» Víz r 6.424 eeetsav,

B ~ Acélomtól ·:· 0.4% Eeetsav.

Erádiesss: 6 ~ lépés grádiens; 1 - lineáris grádiens.

Detektorok: EV %226 nm sorozatban az AP61 Art· MS-rei (Trinle Quadrupole Moss Speeíroíseter, model API 2000, Perlon-Elmer beles)

A hozamokat ágy számoljuk ki, hogy isrtegsábtrk az egyes knrouáogx állás csnesokkoz mjtoző terület érsekeket, melyek megfelelnek egy a potitiv ionizációs A661Atb-sei megbatározott molekuláris lopnak. A. iertbuadiolroz S s -es vegyáler) és a terlénadin savas tnetabolhhoz |2-es vegyület) tartozó oroleknlásls ionok a 2, 'wC , \ ·. , ' s , \ s V \\ egyeznek a ferfenadüthoz valóval.

A 2. táblázat azt rnntatla, hszy tikár 54%-ig felmeső ietlesadis. konverziói értőnk ei a: íeriénadm terfonartn savas melabeólita való átalakításában az értékelt törzsek némelyiké vei.

60301652

2. iáhliftst

A -(etfetadá? lestéaadio savas oíemboiitiá (TaM) vasé oxidációjához való km&iizátotok

Biokat&kz&rer 3b.	Törzs tenyészet X^;S	ÍAíí's típus	készítmény*'	Tenyészet pH.	TAM termelés ö ·»»$» etáa (%)
ftí?g>iö»ri?:?m ióapsos·	bRR.L,3)34	(iránt -/	Γ'ΧΆρον.!	s	54
2ftmpftmíO?í íW5ö?XíJs*·	Ui-4150	Gomba	Többlépéses	7	50
GbAí/mbba? ftftooesee?ía	GRRL703Ö	Gomba	Kbokéss	7	30
íGoöb>ezö<p?;ftft böbbet?	SCGÖtft	Gomba.	KftAmo	Z;V	A 7
ftiiGio :·' <'?'<':·;<<	717-7'/	(iram a-	Kbökéss	3 '7 5	25
0£?1«ί0?·\|	77 7:77	Gomba	Többlépéses	7	18
9*·:.··aéb ·;//;/	MG'i 1.7:503	Gomba	Többlépéses	;;········^··ίί	bjOK 5
17i.íft-ÍS 0.O'ii,'S5	xMRGSÖ	Gomba	Többlépéses	3	11
TorZÖomftizZ ··;;«·',·.;;·,·.$	RRRL-2234	(iram >	Ks.'í.okész	$	11
bmro/ms ψ	MR-534	(iöttlba	Többlépéses	7 zgftft/z	5//157// pl
7<z?/oilos;?é;>i?j ÁA.oes'sií	biR-546	Gomba	Többlépéses	..........··,> z z	lö
RÖs/ilbí SZí/OiJSP sr í>fetg><mdfeiiísí?ö	blR-?ööO	Gomba	Többlépéses	7	1555 lo5ftzzi
feébopss ··?;·..·.···.!.·.	KIIGRG	Gomba	kx; okész	b	g
Cuöíífegőömoí/ö ee/Xmafeííí	ARRI,-I3bö	Gomba	Többlépéses	/555 5 7 z	b l
«gi o.m Gft «ft ft s 7 zz	NRRI.zGG?	Gomba	Többlépcsős	5	5ÖZZZA /5/ ZZ 2
(ftfto/obftíP iAí/;<?íífömi'ss	RRRLRÖÖÖ	Gomba	Többlépéses	7 7 7 7 ? z Z Z Z Z	....../55::7/555.......
IbiOiftmoaos sp	t\?-'' t>	Gram -	Többlépéses	7	5 Ϊ
/Aftcosibftm p/b/<)z?Oi:	í.«b(«45	Go óiba	Kriotíése	5 53 ft 55	zö z.z'ftz zz
ibpezgbbií/bpGms·	ATCC7Ö37	Gomba	Tobhlesftses	7 7.7 7	4
&&<?;·>?’ <:7?<?í>í£?/<?í</;?5/ gWjPíí'- í?í<7??í;5	IFG-45Ö3	Gomba	Többlépéses		/////'///ft/ ?z 7'
Gftosözísposzi síiitosteAs	MR-GA	Gomba	Többlépéses	6	3
ftλ ' ·fto 17G/<·.·':'>· A	ATCC-zOÖS	Gram ->		Kftz3	7//37
Sfre^ws spAozo	Az ATCG7 3273 snutánsa	Grsm ?-	Többlépéses	ft	,::35/:
RboftbíSíSi/o Ζϋόζο	ATCCGÖRM	Élesbö	Krkiséss	3 z 3 3 ·*? 3 3 3 3	:::/5:::/53:::::///::/
CusídíígfeaííX/ö <?ftb!z/zft _:	V%	i Gomba	Ksiokész	&	3
Cmjtuftg/mw/ft:? οοό/ζϋ/ο/ο		Goatba	KöokéSz	·':	3 '
A /ü· <J?· «;<« Gz	ATCCftOÁt	Gomba	Többlépéses	⁷	/75:7:/5:)/5:::5::::/
ft?·; 1 z;//z oa £: b r?;«07 ín ;.·??:	111-25)	Gomba	Kilökés:-;	7	:......../3..............._:
<ft? üi.i A iii /;«;·«>::<?.'?$ m ·.·.???::	ÁTiXATÁRs	btesziö	Többlépéses	7	ftz/ööftl/ft/ft//
ft; s ·?·;;??;«!.? as gebeao	R?i 37-ATCC'ft	Gram a-	Kisokosé	7 ^:	: 7 3 7: 7 . . 71. 7
iÍ0Z//biS ÍS·:!?·.'	ftiftl..31517.-0	Gram s	röéftész	7	•ft

7(177 é/G

MökMaiisátm' i.C.	Tör re GssmMíG	Tőm típus	RbMhíGbm kMKriwMG'	Teitvéuzm Ρ»	T \M terradsm 6 nap alá» (%$
Oíj''<!;jiöf??y<:ös <.·;.ο·:·.···??γ?;.$Μ	μ-μ-ακμ	6ra m 7	KsMxkész	7	7
Miiéi??· --,:57:075	m-.mr	Gomba	Kootem	7	7
PisXííA/Aíií?; ?k?a?í;ííí?	:5»?9O-'ATCC	Gomba	RrMkész	7	Ύ
A-ssé/gNOíS csifÁoatíAií??? (AöAífeA Gom	'4' \ ,'	Gomba	Knokész	5	·'< : :
GkobAiű ;(a?A?í;<?<.?	866022	ÉÍMAö	Kaibkéaz	4	7
íteojöVő	MR-Ase	Gomba	Tbbbiápásoa	··· : : ;	··$
G?;4m< Ay;M?;<.'	MR4X	Gomba	Többlépéses	7	<2
?'A«í4;>?f;ö?;05 ??·.::·<í« 4KGGi2	9866- N22MB	Bakiéin»??	Xriökász	6	••j
ΑΜΜ:·.>5?Α?λ;« goRGoo	l.'iu-MSÍ	Gomba	KookA?	··;	i
SÁsooiomreOí gsAosm	’>¥ \h	Gram :	Kriokész	,·	5 5 55 7
Í-;?»«Í?ÍÜ2A:ÁS ?HO?Xbf A	Π7Μ1Β	Gomba	KrGGAx	^: :·') : : :	-(7::::65275 -555
MvsáíUíMm .^;?í>íö?'?:í?jí	18233-.ATGC	Gomba	Krsokóaz	7	i.
áspíií^iZiiíX <>.A??'Üíí?£WS	Í8500-ÁTGC	Gomba	Rlriökém:	6	1
SAéí.<á?í?;y<.'i:'é éiiiéJííiíiié	238VAAKÍC	Grssa ·:·	Kookbaz	: : 11......·-: ^: 7.....^.	5555555565555555::
?2űéi/A?a .v.üáAA.s·	248542	\.ϊί<ϊ>?Λ	Kdöké*?,		1
.4.S/?íSZ5:3://<<'A' aíbuOOÜ*	14542	Gomba	X.óokész	4:::2:: 7 :	s:
24θθ0θΟίΟ?'Μί?ί Sjf,	AMGARRR	Gomba	Kdöké*?	7	7
Sbköríü yiíAséiKi	5702· MR	Gomba	RAokösz	::::::: G^:	1
3Aéí>;Vííié?'Í?ii?? óAnm< um	--77-.7	Gomba	Kdöké*?,	25745::52	' T'
.Á^>é?’,g2A^	A A MR	Gomba	RIAokexó	2 2 2 2 2 ·· ; 2 2 2 2;	1
GíoAóAí: (GiMokas	7464FG	bkíAO	Krioké*?	4	i
FoApóiiií iüjééíSí	7844 4	Gomba	Kxmkbxi	: : : : : : :·’? ::::::	1
íAiiiiiiiAi sf;i;áW?f;>;??iíA;	90584.8	bkmU;	KbokéG	2 ^: 5 5 5 6 5 5 5 5	1
Oiiiiiííí-góiiíííéíOí MégőKJ'	'?AG Aí'í\	Gomba	Rldokosz	252: ··> 7 : : :	1
2«^;oíó>;oo?ío5 γ?.;?·;:?Α·ϊΑ?« o.G iíAiiS.í	08)6456	Gí'í'ísí -·	Kdöké*;;		t
2.y\-?sW$ kormoM	M.R~Aí	Gomba	\ \ ->		1 (1777'
4;m.vmM áöbbmí 4m;.'á1	MRAlaos	Éleszd?	Kriokész	*;	1
; A ;??i «Amoóíts pisi AM ? 7Ax·; s'oMG; 9;	32M5· AlGC	Baktérium	Kbokesa	5	1
0'(·:··.Au?a iist'eMés.iííj	' G, G;2	Gomba	Kdöké*;:	: 22 55 7 55252	(((((:(6255'555'
Μολα;. sm GOiMoo	51558' AiCC	Baktériuos	RAokés:?	1777774777	1(7(((7(7) 7((4(( 6
>·;ρρ.?ΟΟΟ m?:: i-?^??M'?éí mM.:	MAG-ASrZ	\| Bakiéiba;®.	Kdöké*;:	5 5? 5	7 :?7((i 17
Síimríoi?; A?fö· pAjosir áGGsA	i8275481	Baktérium	K.-oAem	6	................................ 5

^Λ A ICC “ Aamrsoa;?. ivsa- Cukum < oOm · mu. 1080 5 Vs2v«2;y M'M várd, O-sa-mmaA VA 201 iö-2289 ; 882(4-84K6SG

DSM^:·· Dsszssehs Saretoteag von bilks'eorgasiizntett und ZeUitelmm» OsnbH |M|.krsx>rgank<mnst>k és Seltienyészelek Német Gyepe intetve), Grtsebachsfe-asxe 2. D-34 Geesltegese fesnatseheesg. ífersnaüy Gk SG. MR. GG. és Qkl Gaiversáty of Inna Cetets'e Ceiíeesket lesen City IA, 52240 ^!> NR.RLGSD.á Agriesáksral Rosmch Service, 1S IS tel, Universáty Áve.. feoris Π... öbétl4 ^κ Λ „Többlépéses” és ..K riokevA megnevezásek az egyes példákhsn a resteséhez használt miktóbá istekiáosn slöákirásáte alkalmazóit, speteáite snsádszersksl: jelölik. Az egyes módszerek isljes részletességgel Idriéttá leírása a találmány részletes ísisásábsn lalálísató meg,

2, példa s.esszehasenkte példa, nem a találmány részér

125 szil-es Dekatg lombikban levő széjábabkazt-tenyrázlépkozs^ 25 st·) mennyiségét sz I. példában kariaknak megfelelően heteitek ieteeagar feayeszetbte szástaazö Sw/mwyc«?· tötíínans-szszl íteRRl.-2234). 29'C bómérsékteten, 225 rpnt Ibrdplatszásnöts 24 teád át teste fekebálás alán a tenyeszekla; (pH Sál) 500 gl mennyiségét átvlsszük egy 4R-rs;éiy -üregű lemez üregébe, és 5 pl Dklfe-ben fenitek!, 125 pg terfenadisp adnak n tenyészethez. További tsnyésztes este ;7 snn>, 29'%, ieayeszíöteaimábsn; a kapok nnksrász teplevest áeetofeíriltel és esd-aeesálte) eterafedfek, A szeress fezirá snegszárííksk náblsne-szniIái felek, ntajd az oldószert eilávoiüjuk. A maradékot GMF-ees ága feloldjuk. és ilEi.l.-MS-ste analizál;-te. A.z integráció azt jelzi, kegy ^akinyert anyag 7 6^:':·Τ. - ΤΑΜ.

.?>. példa idssseliasíiislltö példa, nem a találmány része)

A fentiekben leírtak széfek, Gífeenfetefa fedfeítísseetss fegyaszlon ienyészelétsek 2,5 mi mennyiségét etsyészsgik 25 ml. tesyéxztápRőzegbeP, pH ⁷ értéken, 24 ásást keresztül. A folyadék tenyészel 500 pl mennyiségát áivisstziik egy 4S-soéiy tbegü lemez Idegébe és 5 gl DME- ben lelökte;·, 125 gg terfenaákn azksnk a tenyészethez, majd 2%C hősnéraekfeten Istesbáltek, egy héten keresztek aalsnbásáéx lennrában. A seretek kinyerés és aatefess aa:S mistetja, Imgy «>- ez eljárás 29% TAM-obsrefensnyez.

4. pélsrá

Aném: a 2. péksáh.srs körtek, 50 tni DMF-ben fetetees; 125 ge tsrfenasfenl adunk Ötsönnéysrám <zwötefefe <4156-G1? 500 pl snestnylségü tenyészeldstábstz, több esesd lemez reaktorban. A teszitek kinyerés és az analízis art moístja, hogy ez sz eljárás 5052 TAM-et ereönsényez,

9, példa süsszetetmliíh példa, nana ss mráhtwty reszel

Öteptenözez ztmtzsmt s’ÁTCC 14622) két hetes szilárdagares tenyészetével betegük 125 zni-es Deleiig ieteblkbast tevő szójabab íágkitesg 25 ste mennyiségét. és 72 érán keresztül iekahálístk, 20% hbsstersékkten. 225 rpnt fersfefeiszsmste. fezen fefeadékiessyészel 2.5 ml íKsastysségér atvlsszdk sztkabáb ászt tápközeg (pH 5)

22,5 szsi etennyGégéOs. és tevébe Inkobáljuk 29'% nontersékistee, 225 rpm hsrdsdatezámste, 24 eteti keresztel. 250 gl DMT-ben íeiolskfe 12,5 mg terfenadlnt adónk a tenyészethez, irtaid egy hétig iszfebálj-ok. A tetetek kinyerés és analízis, azt matatta, begy ez az sírásé;,. a 2. példts xzermi ségrekagva. 2752 ΤΑΜ-et eskiásstenyez:

Claims

SZABADALMI IGÉNYPONTOK

L Eljárás az(IA) ésévagy gz (Bj

10826 i-8592/SG

PÖM11652 általános képlet szerírdi szerkezein tennékvegyűfet előállítására, ahol n értéke ö vagy 1;:

R^} csoport jelentése hidrogénatom vagy hsdroxicsopört;

E.' csoport jelentése KdrogénalotP;

vagy, ha n értéke 9, akkor R? és R~ csoportok együttesen az E² csoportot és R³ csoportot hordozó széoatoittok közötti második kémiai kötést alkotnak, feltéve, hogy ha n értéke I, akkor R⁵ és R² csoportok jelentése hidrogénatom:

R^;t csoport jelentése -COOH csoport, vagy -CÖÖE⁴ csoport;

K* csoport jelentése alkilesoport vagy snlcsoport;

A, B és D gyűrűik szubszdtuenseit jelentik, melyek mindegyike lehet azonos vagy eltérő, és melyek feldrogánaiem, halogénatontok, alkilcsoport, Irldrox lesöpör- vagy alkoxicsoport alkotta csoportból választottak;

és az eljárás magába foglalja a 01 A) és/vagy a (11S) általános képlet szerinti szerteseiö kimdtóási vegyület - ahol R'* jelentése: -CHj-csoport, és RÍ lé³,, A, B. és D jelentése a fent meghatározott --fokafeátásáí Ő/Wpőy/áífa «waiAfe· m-2feroörgam®snsjs jeleatétébeo olyan kőtélményefe kézéit, melyek a vegyülni előállítására slknlmasak.
2. Az .1. igénypont szerinti eljárás, ahol a vegyület a (IflA)

1ÖO51<WSG

FŐ2ÖIŐ52 (ΠΪΑ) és/vagy a (IBS) általános képlet szerinti szerkezete, ahol

R‘, Rfe R'\ Á, B és D jelentése a fent megbatározott
3. A 2. igénypont sseráttt eljárás, ahol a teméfcvegyölef 4-(4~(4-hiárox!-diferiis)-l--p5per5dteít)-Itedroxi-tníUibo.o-dimenl-fe-nii-eeerssv.
4, Az S. Igénypont szenaíi eljárás, ahol a tennékvegyülst a 0VA) «2ŐMS92/SG

PÖ3ÖHS2 es/yagy a $Υ.Β) 'a*

ÍO-i.,3₃ · CH' p

CHj (IVB) általános képlet szerinti szerkezetű, ahol &*, Rb Rb A, B ás D jelentése a fei meghatározod.
5, A 4, igénypont szerinti eljárás, ahol a iermékvegykjet a 4-:j4H“^feni1-metosi}-lP5p«rid/iíülr oxobuí: ί J j-a,«-dinteí ii-Rmii-ecstss v,
6, Az L igénypont szerinti: eljárás, ahol az inkubálási 2FC - VC hőmérsékleten végezzük,
7, Az 1. igénypont szerinti eljárás, ahol az: inkubátást pH 4 - 9 értéken végezzük:.
8- Az 1, igénypont szerijei eljárás, ahoi az iokaháláxt 2 - 246 órán keresztit végezzük.
9, Az L igénypont szerinti eljárás, ahol az inkubáiás előtt a mikroorganizmust fagyasztva tartósításnak vagy több íépéses folyékony tenyészetbeii indukciónak vetjük alá..