ES2321805T3 - Procedimiento para la produccion de derivados de piperidina con microorganismos. - Google Patents

Procedimiento para la produccion de derivados de piperidina con microorganismos. Download PDF

Info

Publication number
ES2321805T3
ES2321805T3 ES01273746T ES01273746T ES2321805T3 ES 2321805 T3 ES2321805 T3 ES 2321805T3 ES 01273746 T ES01273746 T ES 01273746T ES 01273746 T ES01273746 T ES 01273746T ES 2321805 T3 ES2321805 T3 ES 2321805T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
procedure
baselineskip
accordance
hydrogen
piperidinyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
ES01273746T
Other languages
English (en)
Inventor
Peter C. Michels
Eric L. Zirbes
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Curia Global Inc
Original Assignee
Albany Molecular Research Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Albany Molecular Research Inc filed Critical Albany Molecular Research Inc
Application granted granted Critical
Publication of ES2321805T3 publication Critical patent/ES2321805T3/es
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
    • C12P17/00—Preparation of heterocyclic carbon compounds with only O, N, S, Se or Te as ring hetero atoms
    • C12P17/10—Nitrogen as only ring hetero atom
    • C12P17/12—Nitrogen as only ring hetero atom containing a six-membered hetero ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
    • C07D211/46—Oxygen atoms attached in position 4 having a hydrogen atom as the second substituent in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D211/70—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Un procedimiento para la producción de un compuesto de producto teniendo una estructura de acuerdo con las Fórmulas IA y/o IB: en donde: N es 0 o 1; R 1 es hidrógeno o hidroxi; R 2 es hidrógeno; o, cuando n es 0, R 1 y R 2 tomados juntos forman un segundo enlace entre los átomos de carbono que llevan R 1 y R 2 , siempre que cuando n es 1, R 1 y R 2 son cada uno hidrógeno; R 3 es -COOH o COOR 4 ; R 4 es un alquilo o mitad de arilo; A, B, y D son los sustitutos de sus anillos, cada uno de los cuales puede ser diferente o el mismo, y se seleccionan entre el grupo que consta de hidrógeno, halógenos, alquilos, hidroxi, y alcoxi dicho procedimiento comprendiendo: incubar un compuesto inicial que tiene una estructura de acuerdo con las Fórmulas IIA y/o IIB: donde R 3 es -CH3 y R 1 , R 2 , A, B, y D definidos arriba, en la presencia de Stemphylium consortiale bajo condiciones efectivas para producir el compuesto de producto.

Description

Procedimiento para la producción de derivados de piperidina con microorganismos.
Campo de la invención
La presente invención se relaciona con un procedimiento para la producción de derivados de piperidina con microorganismos.
Antecedentes de la invención
La terfenadina,1-(p-terc-butilfenil)-4-[4'-(\alpha-hidroxidifenilmetil)-1'-piperidinil]-butanol, es un anti-histamínico no-sedante. Se informa que el es un receptor H^{1} específico antagonista que está también carente de cualquier anticolingérico, antiserotomnérgico, y de efectos anti-adienérgicos in vitro e in vivo. Ver D. Mc. Tavish, K.L. Goa, M. Drugs, 1990, 39, 552; C.R Kingsolving, N.L. Monroe, A.A Carr, Pharmacologist, 1973, 15, 221; J.K. Woodward, N.L. Munro Arzneim-Forsch, 1982, 32, 1154; K.V. Marm, K.J. Tietze, Clin. Pharm. 1989, 6, 331. Se ha hecho un gran esfuerzo en investigar la relación estructura - actividad de los análogos de la terfenadina y ésta se refleja en el gran número de patentes de EE.UU. que revelan este compuesto y las estructuras asociadas como sigue:
Patente de EE.UU. No. 3,687,956 de Zivkovic
Patente de EE.UU. No. 3,806,526 de Carr, et al.
Patente de EE.UU. No. 3,829,433 de Carr, et al.
Patente de EE.UU. No. 3,862,173 de Carr, et al.
Patente de EE.UU. No. 3,878,217 de Carr, et al.
Patente de EE.UU. No. 3,922,276 de Duncan, et al.
Patente de EE.UU. No. 3,931,197 de Carr, et al.
Patente de EE.UU. No. 3,941,795 de Carr, et al.
Patente de EE.UU. No. 3,946,022 de Carr, et al.
Patente de EE.UU. No. 3,956,296 de Duncan, et al.
Patente de EE.UU. No. 3,965,257 de Carr, et al.
Patente de EE.UU. No. 4,742,175 de Fawcett, et al.
En estudios metabólicos en animales y humanos, se ha observado que la terfenadina experimenta un extenso metabolismo hepático de primer paso, y, tras dosis normales, no puede ser detectada en el plasma a menos que se usen ensayos muy sensibles. Una enzima específica del citocromo hepático P-450 convierte la terfenadina en el metabolito mayor, ácido 4-[4-[4-(hidroxidifenilmetil)-1-piperidinil]-1-hidroxibutil]-\alpha-\alpha-dimetilfenilacético, también conocido como metabolito ácido carboxílico de la terfenadina. Este metabolito puede ser fácilmente detectado en el plasma y se considera la forma activa de la terfenadina administrada oralmente.
Los efectos secundarios reportados con la terfenadina son arritmias cardíacas (taquiarritmias ventriculares, torsados de pointes, fibrilación ventricular), sedación, dolor GI, sequedad bucal, estreñimiento y/o diarrea. El más serio de éstos, y potencialmente mortal, son las arritmias cardíacas, que están relacionadas con la habilidad de la terfenadina para prolongar el intervalo QT cardíaco, y son solamente reportados en pacientes con enfermedad del hígado a quienes se les ha administrado terfenadina o que toman también el fármaco antifúngico ketoconazol o el antibiótico eritromicina.
Como los efectos secundarios cardíacos de la terfenadina han sido reportados en pacientes con función hepática dañada y en pacientes que también toman antibióticos conocidos para suprimir la función de la enzima hepática, fue especulado que los efectos secundarios cardíacos eran debidos a la acumulación de la terfenadina y no a la acumulación del metabolito ácido carboxílico de la terfenadina. Los estudios de composición en miocitos ventriculares aislados de felinos respaldan el argumento de que la terfenadina, y no el metabolito de ácido de carboxílico, es el responsable de los efectos secundarios cardíacos. A una concentración de 1 \muM, la terfenadina causa más del 90% de la inhibición del retraso en el flujo del potasio rectificador. A concentraciones de hasta 5 \muM, el metabolito de del ácido carboxílico de la terfenadina no tuvo ningún efecto importante sobre el flujo del potasio en este ensayo (Ver R.L. Woosley, Y. Chen, J.P.. Frieman, y R.A. Gillis, JAMA 1993, 269, 1532). Debido a que la inhibición del transporte de iones se ha vinculado a anomalías cardíacas, tales como las arritmias, estos resultados indican que probablemente el ácido carboxílico de la terfenadina no está vinculado al origen de las arritmias cardíacas a niveles de dosis en los que hay un claro riesgo de que la propia terfenadina cause este efecto secundario.
La carebastina, ácido 4-[4-[4-(difenilmetoxi)-1-piperidinil]-1-oxobutil]-\alpha,\alpha-dimetilfenilacético, es el metabolito ácido carboxílico de la ebastina, 1-(p-terc-butilfenil)-4-[4'-(\alpha-difeninetoxi)-1'-piperidinil]-butanol. Ambos compuestos poseen potentes propiedades de bloqueo selectivo del receptor H1 de histamina y de antagonista de calcio y se han visto de utilidad en el tratamiento de una variedad de estados de enfermedades respiratorias, alérgicas y cardiovasculares.
Estos compuestos relajan el músculo bronquial y vascular blando in vitro e in vivo e inhiben la influencia constrictora de la noradrenalina, los iones de potasio, y varias otros fármacos agonistas. Los compuestos también inhiben las respuestas de las preparaciones intestinales y traqueales a la histamina, acetilcolina, y al cloruro de bario y obstruyen la broncoconstrición producida por el aerorosol de histamina en cobayos en dosis menores de 1 mg/kg de peso del cuerpo del animal administrado oralmente. También poseen propiedades de antianafilactinas en la rata, inhiben las lesiones de la piel a variedad de mediadores anafilacticos (histamina, 5-hidroxitriptamina, bradikinina, LCD4, etcétera), y antagoniza la respuesta sensitiva Schultz-Dale en cobayos.
Los derivados de piperidina relacionados con el metabolito ácido carboxílico de terfenadina son revelados en las siguientes patentes de EE.UU:
Patente de EE.UU. No. 4,254,129 de Carr, et al.
Patente de EE.UU. No. 4,254,130 de Carr, et al.
Patente de EE.UU. No. 4,285,957 de Carr, et al.
Patente de EE.UU. No. 4,285,958 de Carr, et al.
En estas patentes, el ácido 4-[4-[4-(hidroxidifenilmetil)-1-piperidinil]-1-hidroxibutil]-\alpha,\alpha-dimetilbencenoacético y los compuestos relacionados se preparan por alquilación de un derivado de una piperidina sustituida de la fórmula:
1 
\vskip1.000000\baselineskip
con una fenilcetona \alpha-haloalquil sustituida de la fórmula:
2 
\vskip1.000000\baselineskip
en donde los sustitutos halo, R^{1}, R^{2}, n, Z, y R^{6} se describen en la columna 6 de la Patente de EE.UU. No. 4,254,130.
De modo similar, la Patente de EE.UU. No. 4,550,116 de Soto et al. describe la preparación de derivados de piperidina relacionados con la carebastina mediante la reacción de la fenilcetona \alpha-haloalquil sustituida con un derivado de hidroxipiperidina sustituido de la fórmula:
3
La Patente de EE.UU. No. 4,254,130 indica que las fenilcetonas \alpha-haloalquil sustituidas, en donde Z es hidrógeno, se preparan reaccionando un éster de alquilo C_{1-6} inferior lineal o ramificado apropiado de ácido \alpha,\alpha-dimetilfenilacético con un compuesto de la siguiente fórmula:
4
en condiciones generales de una acilación de Friedel-Crafts, donde halo y m son descritos en la columna 11 de la Patente de EE.UU. No. 4,254,129. La reacción es llevada a cabo en disulfido de carbono como disolvente preferido.
En la Patente de EE.UU. No. 5,578,610, 5,581,011, 5,589,487, 5,663,412, 5,750,703 y 5,994,549, así como en las solicitudes de PCT Nos. WO95/00492, WO94/03170 y WO95/00480 se revelan otros procedimientos para producir sintéticamente el metabolito ácido carboxílico de terfenadina.
Otra aproximación para producir compuestos del metabolito ácido carboxílico de terfenadina involucra la conversión de compuestos tipo terfenadina usando hongos. Este procedimiento es revelado en la Patente de EE.UU. No. 5,204,249 de Schwartz et al. y la Patente de EE.UU. No. 5,990,127 de Meiwes et al. En la patente de Schwartz, los hongos del género Cunninghamella se usan para convertir ebastina en carebastina. La patente de Meiwes emplea especies de hongos de los géneros Cunninghamella y Absidia para transformar la terfenadina en su metabolito ácido. Aunque estos procedimientos se han encontrado útiles en la producción de compuestos semejantes al metabolito ácido carboxílico de terfenadina, el rendimiento inicial de los productos de tales procedimientos es muy bajo y la restricción a hongos de filamentos, de los géneros previamente indicados, crea limitaciones no deseables para un procedimiento comercialmente viable.
La presente invención está dirigida a un procedimiento mejorado para la preparación de derivados del metabolito ácido carboxílico de terfenadina y de carebastina usando catalizadores microbianos.
Resumen de la invención
La presente invención se refiere a la producción de un compuesto de producto que tiene las Fórmulas IA y/o IB:
5
donde
n es 0 ó 1;
R^{1} es hidrógeno o hidroxi;
R^{2} es hidrógeno;
o, cuando n es 0, R^{1} y R^{2} tomados juntos forman un segundo enlace entre los átomos de carbono que tienen R^{1} y R^{2}, siempre que cuando n es 1, R^{1} y R^{2} sean cada uno hidrógeno;
R^{3} es -COOH o -COOR^{4};
R^{4} es un alquilo o mitad de arilo;
A, B, y D son los sustitutos de sus anillos, cada uno de los cuales puede ser diferente o el mismo, y son seleccionados del grupo que consiste en hidrógeno, halógenos, alquilo, hidroxi y alcoxi.
\vskip1.000000\baselineskip
Este procedimiento supone incubar un compuesto inicial de las Fórmulas IIA y/o IIB:
6
donde R^{3*} es -CH_{3} y R^{1}, R^{2}, A, B, y D son definidos anteriormente, en presencia de Stemphylium consortiale.
La presente invención proporciona un procedimiento alternativo y/o mejorado para la preparación de carboxiterfanadina a partir de terfenadina. La selectividad y los rendimientos de la carboxiterfenadina obtenida usando Stemphylium consortiale pueden ser más altos que los obtenidos usando las cepas conocidas.
Descripción detallada de la invención
La presente invención se refiere a la producción de un compuesto de producto que tiene una estructura de acuerdo con las Fórmulas IA y/o IB:
7
donde
n es 0 ó 1;
R^{1} es hidrógeno o hidroxi;
R^{2} es hidrógeno;
o, cuando n es 0, R^{1} y R^{2} tomados juntos forman un segundo enlace entre los átomos de carbono que llevan R^{1} y R^{2}, siempre que cuando n es 1, R^{1} y R^{2} sean cada uno hidrógenos;
R^{3} es-COOH o -COOR^{4};
R^{4} es un alquilo o mitad de arilo;
A, B, y D son los sustitutos de sus anillos, cada uno de los cuales pueden ser diferentes o el mismo, y son seleccionados del grupo que consta de hidrógeno, halógenos, alquilo, hidroxi y alcoxi.
\vskip1.000000\baselineskip
Este procedimiento supone incubar un compuesto inicial que tiene una estructura de acuerdo con las Fórmulas IIA y/o IIB:
8
en donde R^{3} es -CH y R^{1}; R^{2}, A, B, y D son definidos arriba, en presencia de stemphylium consortiale bajo condiciones efectivas para producir el compuesto del producto.
El procedimiento de la presente invención es llevado a cabo en un medio de crecimiento líquido. Lo que constituye un medio de crecimiento apropiado depende del microorganismo específico y el propósito, como es sabido por los expertos en la técnica. En general, el medio de crecimiento contiene fuentes de carbono, como dextrosa, sacarosa, citrato, y/o almidón, y fuentes de nitrógeno, como harina de soja, extracto de levadura, triptona, extracto de malta y/o acetato de amonio. Además, el medio de crecimiento contiene sales inorgánicas, como fosfato de sodio, fosfato de potasio, cloruro de sodio, cloruro de calcio, sulfato de calcio, carbonato de calcio, y/o sulfato de magnesio, y elementos de traza, como hierro, zinc, cobre, molibdeno, manganeso, u otras sales de metal.
Para cada cepa, la invención se refiere al uso de todo el microorganismo, y sus componentes, incluyendo, pero sin limitarse a, extractos de células, microsomas, enzimas aisladas, y genes, para la oxidación quimio y regioselectiva de las Fórmulas IIA y/o IIB para productos de las Fórmulas IA y/o IB.
Además, mutantes y seleccionados de Stemphylium consortiale son también apropiados para el uso en el procedimiento de la presente invención. Los mutantes pueden ser creados por métodos clásicos de mutagénesis para la mejora de la cepa, como mutagénesis aleatoria mediada por sustancias químicas u ondas químicas, o por métodos modernos de manipulación genética, como PCR con predisposición a errores, mutagénesis de codon, o transposiciones genéticas.
La presente invención también se relaciona con el descubrimiento y el uso de Stemphyllium consortiale para funcionar como agentes superiores para la oxidación selectiva de terfenadina (Fórmulas IIA/IIB) a carboxiterfenadina (Fórmulas IA/IB) comparada con hongos de los géneros Cunninghamella y Absidia.
En la experimentación previa, Meiwes et al identificaron solamente dos cepas que produjeron rendimientos del 3% o más mayores durante la prueba inicial.
El Stemphylium consortiale está libremente disponible en colecciones de cultivo públicas. La identidad y fuente específicas de los cultivos microbianos se describen en los ejemplos de abajo.
Los cultivos microbianos usados para la presente invención pueden ser mantenidos de acuerdo con los procedimientos conocidos por los expertos, tales como en medios sólidos, manteniéndolos en aceite mineral y liofilizado o congelado.
Los cultivos microbianos pueden ser mantenidos en un medio sólido apropiado, tal como 30 gramos/litro de caldo de dextrosa sabouraud y 20 gramos/litro de agar. Preferentemente, para algunas cepas, la preparación de inóculos incluyendo una temperatura baja de crioconservación y técnica de descongelación (i.e. técnica de "Cryoready") sirve para mejorar la aproximación para transformar el material inicial en el producto de piperidina de la presente invención reduciendo el tiempo requerido para producir inóculos apropiados y aumentar la producción del producto de piperidina. Tras desarrollar el cultivo en un medio líquido apropiado, la suspensión microbiana es centrifugada, el medio líquido utilizado es eliminado, y la bola concentrada de células en es resuspendida con un volumen igual al stock de glicerol al 20% estéril y caldo fresco, para producir una suspensión de células en glicerol al 10%.
De un medio sólido, los microorganismos son propagados inicialmente a través de uno o más estados en un medio de cultivo líquido neutral apropiado para mantener el crecimiento de las cepas específicas (i.e. el procedimiento "Multipaso"). El medio típico para la propagación inicial consta de 20 g/l de glucosa, 5 g/l de extracto de levadura, 5 g/L de levadura de harina de soja, 5 g/l de NaCl, y 5g/l de K_{2} HPO_{4}. El estado inicial de los cultivos microbianos fue incubado a 29ºC y 250 rpm durante 48 o 72 horas. Las etapas siguientes fueron inoculadas, con un inóculo pesado (1-20% v/v, especialmente 10% v/v de la suspensión microbiana del estado previo del cultivo líquido, en un medio líquido fresco.
Para el estado de reacción, un inóculo pesado (1-20% v/v, especialmente 10% v/v) de la suspensión microbiana, o de células crioconservadas descongeladas son inoculadas en un medio fresco. Los microorganismos son cultivados a temperaturas entre aproximadamente 20 y 80ºC, preferentemente 25 a 37ºC, y a pH de 4 a 9, especialmente entre pH 5 y 8, dependiendo del microorganismo específico usado para la transformación. La incubación de los microorganismos fue llevada a cabo durante un intervalo de tiempo de 2-240 horas, preferentemente de 75 a 170 horas. La reacción fue realizada aeróbicamente, inicialmente en cámaras de reacción multipocillos paralelas, se le proporcionó aire constantemente u oxígeno enriquecido, y se agitó. Seguidamente, se pueden realizar fermentaciones a mayor escala de un modo similar en matraces de agitación, y luego en fermentadores con agitador y aireación.
La adición de material inicial para el cultivo microbiano se hace entre 0-72 horas de la inoculación del medio de reacción con inóculo preparado, preferentemente después de aproximadamente 8-48 horas y especialmente después de 24 horas de incubación. La adición de material de inicio es realizada más convenientemente de una solución de un disolvente orgánico apropiado, pero también puede ser añadido como polvo sólido, o como suspensión. De la solución, el material de inicio es añadido preferentemente en dimetilformamida (DMF), pero también en etanol, dimetil sulfóxido (DMSO), dimetilacetamida (DMA), acetonitrilo, tetrahidrofurano (THF) y, una formamida (i.e. dibutil-,diisopropil-, o dietil-), una pirrolidona (i.e. 1-metil-, 1-etil-, 1 ciclohexil-), 4-formil-molfolina, 1-formilpiperidina, 1-formilpirrolidina, tetrametil-tetraetil-, tetrabutilurea, un óxido de fosfina (i.e. tripiperidino- o tripirrolidino), sulfolano, N-metil-caprolactamo, o mezclas de éstos. Solubilizadores biocompatibles orgánicos, como ciclodextrinas o surfactantes (e.g. Tween 80 o Pluronico F38) también pueden ser añadidos a un medio de reacción que contenga el
microorganismo.
Los compuestos de la Fórmula IA y/o IB pueden ser aislados directamente del cultivo microbiano o de líquido clarificado después de la separación de las células, por ejemplo, por centrifugación o filtración. Estos productos pueden ser aislados por extracción con disolventes orgánicos o por la adsorción sobre resinas hidrofóbicas o iones cambiables.
Variaciones adicionales de esta invención pueden usar el stemphylium consortiale y técnicas estándares y procedimientos convencionales para incubar los microorganismos y dirigir las reacciones, así expuesta en manuales generalmente adecuados. Por ejemplo, los métodos descritos en Demain, AL. y J.E. Davies, Manual de Microbiología Industrial y Biotecnología, 2nd Ed. (1999) y Crueger, W y A. Crueger, Biotecnología: un libro de texto de Microbiología Industrial (1984) son aplicables para la preparación de los cultivos y para llevar a cabo el procedimiento de la presente invención.
De particular importancia son los compuestos de las Fórmulas IIIA y/o IIIB:
9 
\vskip1.000000\baselineskip
en donde R^{1}, R^{2}, R^{3}, A, B, y D son definidos arriba. De estos compuestos, es preferido particularmente el ácido 4-(4-(4-hidroxidifenilmetil)-1-piperidinil)-1-hidroxibutil)-\alpha,\alpha-dimetilfenil-acético.
\newpage
Otra clase de compuestos preferidos son los compuestos de las Fórmulas IVA y/o IVB:
10
en donde R^{1}, R^{2}, R^{3}, A, B, y D son definidos arriba. De estos compuestos, es particularmente preferido el ácido 4-[4-[4-difenilmetoxi)-1-piperidinil]-oxobutil]-\alpha,\alpha-dimetilfenil-acético.
La presente invención adicionalmente se relaciona con un procedimiento para la preparación de análogos adicionales de las Fórmulas IA y/o IB comenzando de estructuras de acuerdo con las Fórmulas IIA y o IIB, con un microorganismo de acuerdo con la presente invención.
Otros ejemplos ilustrativos de compuestos preparados por el procedimiento de la presente invención son como sigue:
ácido \alpha,\alpha-4-[4-[4-(hidroxidifenilmetil-1-piperidinil]-1-hidroxibutil]-dimetilbenceno acético
ácido \alpha,\alpha-4-[4-[4-(difenilmetil)-1-piperidinil]-1-hidroxibutil dimetilbenceno acético;
ácido \alpha,\alpha-4-[4-[4-(difenilmetilen)-1-piperidinil]-1-hidroxibutil dimetilbenceno acético;
ácido \alpha,\alpha-4-[4-[4-(hidroxidifenilmetil)-1-piperidinil]-1-hidroxibutil]-dimetil-3-hidroxi benceno acético;
ácido \alpha,\alpha 4-[4-[4-(hidroxidifenilmetil)-1-piperidinil]-1-hidroxibutil]-dimetil-2-hidroxibenceno acético;
ácido \alpha,\alpha 4-[4-[4-(difenilmetileno)-1-piperidinil]-1-hidroxibutil]-dimetil-3-hidroxibenceno acético;
ácido \alpha,\alpha-4-[4-[4-(difenilmetileno)-1-piperidinil]-1-hidroxibutil]-dimetilbenceno acético;
\alpha,\alpha-dimetilbencenoacetato 4-[4-[4-(hidroxidifenilmetil)-1-piperidinil]-1-hidroxibutil] de etilo;
\alpha,\alpha-dimetilbencenoacetato 4-[4-[4-(difenilmetil)-1-piperidinil]-1-hidroxibutil] de n-pentilo;
\alpha,\alpha-dimetilbencenoacetato 4-[4-[4-(difenilmetileno)-1-piperidinil]-1-hidroxibutil] de etilo
\alpha,\alpha-dimetilbencenoacetato 4-[4-[4-(hidroxidifenilmetil)-1-piperidinil]-1-hidroxibutil]-de metilo;
\alpha,\alpha-dimetil-3-hidroxibencenoacetato 4-[4-[4-(hidroxidifenilmetil)-1-piperidinil]-1-hidroxibutil]-de etilo;
\alpha,\alpha-dimetil-2-hidroxibencenoacetato 4-[4-[4-(hidroxidifenilmetil)-1-piperidinil]-1-hidroxibutil] de n-propilo;
\alpha,\alpha-dimetil-3-hidroxibencenoacetato 4-[4-[4-(difenilmetileno)-1-piperidinil]-1-hidroxibutil] de n-hexilo;
\alpha,\alpha-acetato de dimetilbenceno 4-[4-[4-(difenilmetileno)-1-piperidinil]-1-hidroxibutil]-de etilo;
\alpha,\alpha-ácido 4-[4-[4-(difenilmetoxi)-1-piperidinil]-1-hidroxibutil]-dimetilbenceno acético;
ácido \alpha,\alpha-4-[4-[4-(difenilmetoxi)-1-piperidinil]-1-hidroxibutil]-dimetil-3-hidroxibenceno acético;
ácido \alpha,\alpha-4-[4-[4-(difenilmetoxi)-1-piperidinil]-1-hidroxibutil]-dimetil-2-hidroxibenceno acético;
ácido \alpha,\alpha-4-[4-[4-(difenilmetoxi)-1-piperidinil]-1-hidroxibutil]-dimetil-3-hidroxibenceno acético;
ácido \alpha,\alpha-4-[4-[4-(difenilmetoxi)-1-piperidinil]-1-hidroxibutil]-dimetilbenceno acético;
\alpha,\alpha-dimetilbencenoacetato 4-[4-[4-(difenilmetoxi)-1-piperidinil]-1-hidroxibutil]-de n-pentilo;
\alpha,\alpha-dimetilbencenoacetato 4-[4-[4-(difenilmetoxi)-1-piperidinil]-1-hidroxibutil]-de etilo;
\alpha,\alpha-dimetil-(3-hidroxibenceno)acetato 4-[4-[4-(difenilmetoxi)-1-piperidinil]-1-hidroxibutil]-de etilo;
\alpha,\alpha-dimetil-(2-hidroxibenceno)acetato 4-[4-[4-(difenilmetoxi)-1-piperidinil]-1-hidroxibutil]-de n-propilo;
\alpha,\alpha-dimetilo-(3-hidroxibenceno)acetato 4-[4-[4-(difenilmetoxi)-1-piperidinil]-1-hidroxibutil]-de n-hexilo; y
\alpha,\alpha-dimetilbenceno acetato 4-[4-[4-(difenilmetoxi)-1-piperidinil]-1-hidroxibutil]-de etilo.
La presente invención se relaciona adicionalmente con un procedimiento para la preparación de análogos adicionales de las Fórmulas IA y/o IB comenzando de estructuras de acuerdo con las Fórmulas IIA y o IIB, con Stemphylium consortiale usado de acuerdo con el procedimiento (o un procedimiento esencialmente equivalente) expresado aquí.
\vskip1.000000\baselineskip
Particularmente preferidos son los compuestos de las fórmulas:
11 
\newpage
\global\parskip0.900000\baselineskip
Opcionalmente, ambos grupos de difenilos del compuesto de piperidina podrían ser alquilos (e.g. metilo) sustituidos en la posición para en el metileno, como:
12
13
Los compuestos preparados por los métodos de la presente invención pueden ser sales farmacéuticamente aceptables en forma de ácido inorgánico o orgánico o sales de adición de base de los compuestos anteriores. Acidos inorgánicos apropiados son, por ejemplo ácidos hidroclóricos, hidrobrómicos y fosfóricos. Ácidos orgánicos apropiados incluyen ácidos carboxílicos, como, acético, propiónico, glicólico, láctico, pirúvico, malónico, succínico, fumárico, málico, tartárico, cítrico, ciclámico, ascórbico, maleico, hidroximaleico, dihidroximaleico, benzoico, fenilacético, 4-aminobenzoico, antranílico, cinnámico, salicílico, 4-aminosalicílico, 2-fenoxibenzóico, 2-acetoxibenzoico, y ácido mandélico. Son también ácidos apropiados los ácidos sulfónicos, como, metanesulfónico, etanosulfónico, y el ácido \beta-hidroxi-etanosulfónico. Sales no tóxicas de los compuestos Fórmulas arriba identificadas formados con bases inorgánicas y orgánicas incluyen, por ejemplo, los metales alcalinos, como, sodio, potasio y litio, metales alcalinotérreos, por ejemplo, calcio y magnesio, metales ligeros, por ejemplo, aluminio, aminas orgánicas, como aminas primarias, secundarias o terciarias, por ejemplo, ciclohexilamina, etilamina, piridina, metilaminoetanol, y piperazina. Estas sales se preparan por los medios convencionales, por ejemplo, tratando los compuestos derivados de la piperidina de las Fórmulas IA y/o IB:
14
donde A, B, D, n, R^{1}, R^{2}, y R^{3} son definidos arriba, con un ácido o base apropiados.
\global\parskip1.000000\baselineskip
Los compuestos derivados de piperidina preparados por los métodos de la presente invención pueden ser utilizados como componentes biológicamente activos en composiciones farmacéuticas. Estos compuestos son útiles como antihistamínicos, agentes antialérgicos, y broncodilatadores. Pueden ser administrados solos o con portadores farmacéuticos apropiados, y pueden estar en forma sólida o líquida, como, pastillas, cápsulas, polvos, soluciones, suspensiones, o emulsiones.
Los compuestos preparados por los métodos de esta invención pueden ser administrados de forma oral, parenteralmente, por ejemplo, subcutáneamente, por vía intravenosa, intramuscularmente, intraperitonealmente, por instilación intranasal, o por aplicación a las membranas mucosas, como son las de nariz, garganta, y los tubos bronquiales. Tal aplicación para membranas mucosas puede ser alcanzada con un dispersor de aerosol que contenga partículas pequeñas de un compuesto de esta invención en un dispersor o forma de polvo seco.
La cantidad de compuesto administrado variará dependiendo del paciente y el modo de administración y podrá ser cualquier cantidad efectiva. La cantidad del compuesto administrado puede variar sobre un amplio rango para proporcionar una dosis unitaria de una cantidad efectiva de aproximadamente 0,01 a 20 mg/kg del peso corporal del paciente por día para conseguir el efecto deseado. Por ejemplo, los efectos antihistamínicos, antialérgicos y broncodilatadores deseados pueden ser obtenidos por el consumo de una forma de dosis unitaria tal como una pastilla que contenga de 1 a 50 mg del compuesto de la presente invención tomado de 1 a 4 veces diariamente.
Las formas de dosis unitaria sólida pueden ser del tipo convencional. Esta forma sólida puede ser una cápsula, así como un tipo de gelatina corriente que contiene el compuesto de la presente invención y un portador, por ejemplo, lubricantes y rellenos inertes como, lactosa, sacarosa, o almidón de maíz. En otra realización, estos compuestos son tableteados con bases de pastillas convencionales así como lactosa, sacarosa, o almidón de maíz en combinación con aglutinantes como acacias, almidón de maíz, o gelatina, agentes desintegrantes como, almidón de maíz, almidón de patata, o ácido algínico, y un lubricante como ácido esteárico o estearato de magnesio.
Los compuestos preparados de acuerdo con la presente invención también pueden ser administrados en dosis inyectables mediante la solución o la suspensión de los compuestos de la presente invención en un diluyente fisiológicamente aceptable con portador farmacéutico. Tales portadores incluyen líquidos estériles como agua y aceites, con o sin la adición de un surfactante y otro adyuvante aceptables farmacéuticamente. Los aceites ilustrados son los de petróleo, animales, vegetales, o de origen sintético, por ejemplo, aceite de maní, aceite de soja, o aceite mineral. En general, agua, suero, dextrosa acuosa y solución de azúcar relacionada, y glicoles como, glicol de propileno o glicol de polietileno, son portadores líquidos preferidos, particularmente para las soluciones inyectables.
Para usar como aerorosoles, los compuestos en solución o suspensión pueden ser embalados en un recipiente de aerorosol presurizado junto con propulsores apropiados, por ejemplo, propulsores de hidrocarburo como propano, butano, o isobutano con adyuvantes convencionales. Estos compuestos pueden ser administrados de forma no presurizada, así como en un nebulizador o atomizador.
Los compuestos hechos de acuerdo con la presente invención pueden ser usados para tratar animales de sangre caliente, aves y mamíferos. Ejemplos de tales seres incluyen los seres humanos, gatos, perros, caballos, ovejas, vacas, cerdos, corderos, ratas, ratones, y cobayas.
Los siguientes ejemplos son ilustraciones de la invención aquí descrita sin ser de naturaleza limitante.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplos
Ejemplo 1
Experimentos en Cepas Microbianas Eficientes para la Transformación
Los cultivos microbianos para las reacciones fueron inoculados usando los procedimientos descritos arriba y especificados en la Tabla 2 inferior. Los inóculos de la reacción fueron preparados para cada microorganismo listado en la Tabla 2 con 2,5 ml de cada inóculo siendo añadido a 22,5 ml de medio en un matraz de Delong de 125 ml e incubado durante 24 horas a 29ºC y a 225 revoluciones por minuto (rpm) sobre un agitador orbital. Después de este tiempo; el pH de cada cultivo fue registrado y 0,5 ml de los cultivos fueron transferidos a pocillos individuales de una placa de polipropileno de formato estándar de 48 pocillos (volumen nominal/5 ml pocillo), cubierto de lana de vidrio, estopilla, tejido cubierto de teflón, u otra barrera de gas permeable apropiada, y la reacción se inició mediante la adición de 5 \mul de una solución stock de DMF de metabolito del ácido de terfenadina a 25 g/L (concentración de reacción final de 250 mg/L). Las placas de reacción fueron incubadas a 29ºC y a 225 rpm dentro de cajas de incubación de atmósfera controlada y se les suministró 1 cc/min de gas conteniendo 95% de oxígeno y 5% de gas CO_{2} saturado con agua en una cámara rociadora de humidificación.
Muestras de alícuotas fueron colectadas de todos los cultivos a tiempos de reacción entre 2 y 168 horas. A 100 \mul de las muestras de reacción transferidas a las fuentes correspondientes de una placa limpia multipocillo, se le añadieron 100 \mul de acetonitrilo y la placa fue vortizada durante un minuto. 250 \mul de acetato de etilo fue añadido a cada pocillo, y la placa fue vortizada y luego sonicada durante cuatro minutos. El plato fue centrifugado a 3500 rpm durante 5 minutos y 200 \mul de la fase orgánica resultante fue transferida a una fuente correspondiente de una placa de 96 pocillos. La extracción con acetato de etilo fue repetida una segunda vez sobre la muestra de reacción, y las fases orgánicas fueron combinadas y secadas bajo el vacío sin calor. El residuo resultante fue redisuelto en 150 \mul de DMF.
Las muestras fueron analizadas mediante Análisis de Cromatografia Líquida de Alta Presión (HPLC) con Espectrometría de Masa de Ionización Química con Presión Atmosférica (ACPI-MS) en un columna de 5 \mul Luna C8 (2) (50 mm de largo x 2,0 mm de diámetro) fabricada por Phenomenex.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
TABLA 1
15 
\vskip1.000000\baselineskip
Los rendimientos fueron calculados integrando los valores de área para cada pico cromatográfico correspondiente con un ión molecular definido por ionización positiva APCI-MS. Los iones moleculares para terfenadina (compuesto 1) y metabolito de ácido de terfenadina (compuesto 2) son registrados en la Tabla 2. Los factores de respuesta para el metabolito del ácido de terfenadina se asume que son idénticos al de la terfenadina misma.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Tabla pasa a página siguiente)
\newpage
La Tabla 2 muestra que las conversiones de hasta el 54% de terfenadina para el metabolito del ácido de terfenadina podrían ser obtenidas por algunas de las cepas evaluadas.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
TABLA 2 Catalizadores para la oxidación de Terfenadina a Metabolito de ácido de Terfenadina. (TAM)
16
17
18 
\newpage
Ejemplo 2
(Incluido no como parte de la invención sino sólo con propósitos comparativos)
25 ml de medio líquido de harina de soja en un matraz Delong de 125 ml es inoculado con Streptomyces rimosus (NRRL-2234) obtenido de un cultivo sólido pendiente, como se describe en el Ejemplo 1. Después de incubar a 29ºC y 225 rpm durante 24 horas, 500 \mul de solución del cultivo (pH 5.0) fue transferido a una fuente de placa de pocillos profundo 48 y 125 \mug de terfenadina disuelta en 5 \mul de DMF y añadida al cultivo. Después del cultivo adicional en una cámara de incubación a 29ºC durante 7 días, el cultivo microbiano resultante fue extraído con acetonitrilo y acetato de etilo. La fase orgánica fue deshidratada sobre sulfato de sodio, y, luego, fue retirado el disolvente. El residuo fue redisuelto en DMF y analizado mediante HPLC-MS. La integración indicó que el 76% del material recuperado fue TAM.
Ejemplo 3
(Incluido no como parte de la invención sino sólo con propósitos comparativos)
Como se describe arriba, 2,5 ml de un cultivo congelado de Gliocladium deliquescens fue cultivado en 25 ml de medio de cultivo a pH 7 durante 24 horas. 500 \mul del cultivo líquido fue transferido a una fuente de placa de pocillos profundo 48 y 125 \mug de terfenadina disuelta en 5 \mul de DMF y añadida al cultivo e incubada a 29ºC por 1 semana en una cámara de incubación. El producto fue recuperado y el análisis demostró que este procedimiento produjo un rendimiento del 39% TAM.
Ejemplo 4
Como se describe en el Ejemplo 2, 125 \mug de terfenadina disueltos en 50 ml de DMF se añadió a 500 \mul de la solución del cultivo de Stemphylium consortiale (4136-UI) en un reactor de placa multipocillo. El producto fue recuperado y el análisis demostró que este procedimiento produce un rendimiento del 50% TAM.
Ejemplo 5
(Incluido no como parte de la invención sino sólo con propósitos comparativos)
A las dos semanas el cultivo sólido de agar de Streptomyces rimosus (ATCC 14673) fue inoculado en 25 ml de medio de haba de soja en un matraz de Delong de 125 ml durante 72 horas a 29ºC y 225 rpm. 2,5 ml de este cultivo líquido fue transferido a 22,5 ml de medio de harina de haba de soja a pH 5 y cultivado a 29ºC, 225 rpm durante 24 horas. 12,5 mg de terfenadina se disolvió en 250 \mug de DMF y se añadió al cultivo y se incubó por 1 semana. El producto fue recuperado y el análisis demostró que este procedimiento, realizado de acuerdo con el Ejemplo 2, produce un rendimiento de 27% TAM.
\vskip1.000000\baselineskip
Referencias citadas en la descripción
Este listado de referencias citadas por el solicitante tiene como único fin la conveniencia del lector. No forma parte del documento de la Patente Europea. Aunque se ha puesto gran cuidado en la compilación de las referencias, no pueden excluirse errores u omisiones y la OEP rechaza cualquier responsabilidad en este sentido.
Documentos de patentes citados en la descripción
\bullet US 3687956 A, Zivkovic
\bullet US 3806526 A, Carr
\bullet US 3829433 A, Carr
\bullet US 3862173 A, Carr
\bullet US 3878217 A, Carr
\bullet US 3922276 A, Duncan
\bullet US 3931197 A, Carr
\bullet US 3941795 A, Carr
\bullet US 3946022 A, Carr
\bullet US 3956296 A, Duncan
\bullet US 3965257 A, Carr
\bullet US 4742175 A, Fawcett
\bullet US 4254129 A, Carr
\bullet US 4254130 A, Carr
\bullet US 4285957 A, Carr
\bullet US 4285958 A, Carr
\bullet US 4550116 A, Soto
\bullet US 5578610 A
\bullet US 5581011 A
\bullet US 5589487 A
\bullet US 5663412 A
\bullet US 5750703 A
\bullet US 5994549 A
\bullet WO 9500492 A
\bullet WO 9403170 A
\bullet WO 9500480 A
\bullet US 5204249 A, Schwartz
\bullet US 5990127 A, Meiwes
Literatura no relacionada con patentes citada en la descripción
\bullet D. MCTAVISH; K.L. GOA. M. Drugs, 1990, vol. 39, 552
\bullet C.R KINGSOLVING; N.L. MONROE; A.A CARR. Pharmacologist, 1973, vol. 15, 221
\bullet J.K. WOODWARD; N.L. MUNRO. Arzneim-Forsch, 1982, vol. 32, 1154
\bullet K.V. MARM; K.J. TIETZE. Clin. Pharm., 1989, vol. 6, 331
\bullet R.L. WOOSLEY; Y. CHEN; J.P. FRIEMAN; R.A. GILLIS. JAMA, vol. 269, 1532
\bulletDEMAIN, AL.; J.E. DAVIES. Manual of Industrial Microbiology and Biotechnology. 1999
\bulletCRUEGER, W.; A. CRUEGER. Biotechnology: A Textbook of Industrial Microbiology, 1984

Claims (9)

1. Un procedimiento para la producción de un compuesto de producto teniendo una estructura de acuerdo con las Fórmulas IA y/o IB:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
19 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en donde:
N es 0 o 1;
R^{1} es hidrógeno o hidroxi;
R^{2} es hidrógeno;
o, cuando n es 0, R^{1} y R^{2} tomados juntos forman un segundo enlace entre los átomos de carbono que llevan R^{1} y R^{2}, siempre que cuando n es 1, R^{1} y R^{2} son cada uno hidrógeno;
R^{3} es -COOH o COOR^{4};
R^{4} es un alquilo o mitad de arilo;
A, B, y D son los sustitutos de sus anillos, cada uno de los cuales puede ser diferente o el mismo, y se seleccionan entre el grupo que consta de hidrógeno, halógenos, alquilos, hidroxi, y alcoxi
\newpage
dicho procedimiento comprendiendo:
incubar un compuesto inicial que tiene una estructura de acuerdo con las Fórmulas IIA y/o IIB:
20 
\vskip1.000000\baselineskip
donde R^{3} es -CH_{3} y R^{1}, R^{2}, A, B, y D definidos arriba, en la presencia de Stemphylium consortiale bajo condiciones efectivas para producir el compuesto de producto.
2. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, donde el compuesto de producto tiene una estructura de acuerdo con la Fórmula IIIA y/o IIIB:
21
22
donde R^{1}, R^{2}, R^{3}, A, B, y D son definidos arriba.
\vskip1.000000\baselineskip
3. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 2, donde el compuesto del producto es ácido \alpha,\alpha-4-(4-(4-hidroxidifenil)-1-piperidinil)-1-hidroxibutil)-dimetilfenilo acético.
4. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, donde el compuesto de producto tiene una estructura de acuerdo con las Fórmulas IVA y/o IVB:
23 
\vskip1.000000\baselineskip
donde R^{1}, R^{2}, R^{3}, A, B, y D son definidos arriba.
5. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 4, donde el compuesto de producto es el ácido \alpha, \alpha-4-[4-[4-difenilmetoxi)-1-piperidinil]-oxibutil]-dimetilfenilo acético.
6. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, donde dicha incubación es llevada a cabo a una temperatura de 20ºC a 80ºC.
7. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, donde dicha incubación es llevada a cabo a un pH de 4 a 9.
8. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, donde dicha incubación es llevada a cabo por un período de 2 a 240 horas.
9. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, donde antes de dicha incubación, el microorganismo es sometido a crioconservación o inducción en cultivo líquido multietapa.
ES01273746T 2000-11-08 2001-11-06 Procedimiento para la produccion de derivados de piperidina con microorganismos. Expired - Lifetime ES2321805T3 (es)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US708959 1991-05-31
US70895900A 2000-11-08 2000-11-08
US09/754,786 US6613907B2 (en) 2000-11-08 2001-01-04 Process for the production of piperidine derivatives with microorganisms
US754786 2001-01-04

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2321805T3 true ES2321805T3 (es) 2009-06-12

Family

ID=24847879

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES01273746T Expired - Lifetime ES2321805T3 (es) 2000-11-08 2001-11-06 Procedimiento para la produccion de derivados de piperidina con microorganismos.
ES08005953T Expired - Lifetime ES2395243T3 (es) 2000-11-08 2001-11-06 Proceso para la producción de derivados de la terfenadina y carebastina con microorganismos.

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES08005953T Expired - Lifetime ES2395243T3 (es) 2000-11-08 2001-11-06 Proceso para la producción de derivados de la terfenadina y carebastina con microorganismos.

Country Status (18)

Country Link
US (3) US6613907B2 (es)
EP (2) EP1339864B1 (es)
JP (3) JP4686112B2 (es)
KR (1) KR100886727B1 (es)
AT (2) ATE513812T1 (es)
BR (1) BR0115191A (es)
CA (1) CA2427387C (es)
CY (2) CY1110595T1 (es)
DE (1) DE60137255D1 (es)
DK (2) DK1958935T3 (es)
ES (2) ES2321805T3 (es)
HU (1) HU230069B1 (es)
MX (1) MXPA03004003A (es)
NO (1) NO334436B1 (es)
NZ (1) NZ526040A (es)
PT (2) PT1339864E (es)
RU (1) RU2290443C2 (es)
WO (1) WO2002083062A2 (es)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6613907B2 (en) * 2000-11-08 2003-09-02 Amr Technology, Inc. Process for the production of piperidine derivatives with microorganisms
JP2005523882A (ja) * 2001-10-16 2005-08-11 アールエックスキネティックス，インコーポレイテッド 高濃度タンパク質製剤および製造の方法
WO2005016912A1 (en) * 2003-08-19 2005-02-24 Pfizer Inc. An efficient microbial preparation of capravirine metabolites m4 and m5
WO2009058943A1 (en) * 2007-10-31 2009-05-07 Montana State University Gliocladium isolate c-13 and methods of its use for producing volatile compounds and hydrocarbons
EP2105134A1 (en) 2008-03-24 2009-09-30 Ranbaxy Laboratories Limited Stable amorphous fexofenadine hydrochloride
EP2576761B1 (en) * 2010-06-03 2017-02-08 Carmel-Haifa University Economic Corporation Ltd Extracts of cyathus striatus mushrooms, pharmaceutical compositions comprising them and a new cyathus striatus strain
KR101987639B1 (ko) * 2017-05-11 2019-06-12 코스맥스 주식회사 신규 후시디움 코씨네움 균주 및 그 균주 배양액을 포함하는 피부미용 개선용 조성물
GB201807815D0 (en) 2018-05-14 2018-06-27 Hypha Discovery Ltd Hydroxylation techniques
GB201819209D0 (en) * 2018-11-26 2019-01-09 Hypha Discovery Ltd Biocatalytic techniques
CN116496205A (zh) * 2022-05-06 2023-07-28 成都施贝康生物医药科技有限公司 一种卡瑞斯汀的盐及其用途

Family Cites Families (31)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3419469A (en) * 1965-12-08 1968-12-31 Sun Oil Co Production of carboxylic acids by microbiological oxidation of hydrocarbons
GB1242169A (en) 1969-04-09 1971-08-11 Ucb Sa Piperidine derivatives
US3649453A (en) * 1970-01-21 1972-03-14 Upjohn Co Process for microbiologically oxygenating 1-amidoadamantanes
US3878217A (en) 1972-01-28 1975-04-15 Richardson Merrell Inc Alpha-aryl-4-substituted piperidinoalkanol derivatives
BE794598A (fr) 1972-01-28 1973-05-16 Richardson Merrell Inc Nouveaux derives olefiniques de piperidines substituees en 4 et leur procede de preparation
US3806526A (en) 1972-01-28 1974-04-23 Richardson Merrell Inc 1-aroylalkyl-4-diphenylmethyl piperidines
US3965257A (en) 1972-01-28 1976-06-22 Richardson-Merrell Inc. Compositions and methods for the treatment of the symptoms of histamine induced allergic reactions
BE794596A (fr) 1972-01-28 1973-05-16 Richardson Merrell Inc Piperidinoalcanone-oximes substituees et leur procede de preparation
DE2360091A1 (de) * 1972-12-06 1974-07-04 Erap Verfahren zur herstellung von zitronensaeure durch fermentation
US3931197A (en) 1974-02-08 1976-01-06 Richardson-Merrell Inc. Substituted piperidine derivatives
US3941795A (en) 1974-02-08 1976-03-02 Richardson-Merrell Inc. α-ARYL-4-SUBSTITUTED PIPERIDINOALKANOL DERIVATIVES
US3946022A (en) 1974-03-04 1976-03-23 Richardson-Merrell Inc. Piperidine derivatives
US3922276A (en) 1974-12-11 1975-11-25 Robins Co Inc A H 1-Substituted-4-benzylidenepiperidines
US3956296A (en) 1974-12-11 1976-05-11 A. H. Robins Company, Incorporated 1-Substituted-4-benzylpiperidines
US4285957A (en) 1979-04-10 1981-08-25 Richardson-Merrell Inc. 1-Piperidine-alkanol derivatives, pharmaceutical compositions thereof, and method of use thereof
US4254130A (en) 1979-04-10 1981-03-03 Richardson-Merrell Inc. Piperidine derivatives
US4254129A (en) 1979-04-10 1981-03-03 Richardson-Merrell Inc. Piperidine derivatives
US4285958A (en) 1979-04-10 1981-08-25 Richardson-Merrell Inc. 1-Piperidine-alkylene ketones, pharmaceutical compositions thereof and method of use thereof
US4564594A (en) * 1983-06-30 1986-01-14 E. I. Du Pont De Nemours And Company Fermentation process for production of carboxylic acids
GB8321157D0 (en) 1983-08-05 1983-09-07 Fordonal Sa Piperidine derivatives
US4742175A (en) 1986-05-07 1988-05-03 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Preparation of polymorphically pure terfenadine
NL8603073A (nl) * 1986-12-02 1988-07-01 Rijksuniversiteit Werkwijze voor het bereiden van polyesters door fermentatie; werkwijze voor het bereiden van optisch actieve carbonzuren en esters; polyester omvattende voortbrengselen.
US5032513A (en) * 1988-06-01 1991-07-16 Basf Corporation Process for the preparation of gamma and delta lactones
DE4034218A1 (de) * 1990-10-27 1992-04-30 Merck Patent Gmbh Verfahren zur herstellung von carebastin
ES2284740T3 (es) 1992-08-03 2007-11-16 Sepracor Inc. Carboxilato de terfenadina y el tratamiento de la irritacion cutanea.
GB9312669D0 (en) 1993-06-18 1993-08-04 Orion Yhtymae Oy New opticla isomers
HU226559B1 (en) 1993-06-24 2009-03-30 Amr Technology Process for the production of piperidine derivatives
CN1275916C (zh) 1993-06-25 2006-09-20 阿温蒂斯公司 用于制备抗组胺哌啶衍生物的新中间体
DE59810863D1 (de) * 1997-03-11 2004-04-08 Aventis Pharma Inc Verfahren zur Herstellung von 4-(4-(4-(Hydroxydiphenyl)-1-piperidinyl)-1-hydroxybutyl)-alpha,alpha-dimenthylphenylessigsäure und phosphorylierter Derivate
FR2776302B1 (fr) 1998-03-19 2002-04-12 Hoechst Marion Roussel Inc Nouveau procede de preparation de la fexofenadine
US6613907B2 (en) * 2000-11-08 2003-09-02 Amr Technology, Inc. Process for the production of piperidine derivatives with microorganisms

Also Published As

Publication number Publication date
HUP0301652A3 (en) 2012-09-28
NO20031974D0 (no) 2003-04-30
DK1339864T3 (da) 2009-04-14
US7232908B2 (en) 2007-06-19
JP2004522454A (ja) 2004-07-29
ES2395243T3 (es) 2013-02-11
BR0115191A (pt) 2004-12-14
EP1958935B1 (en) 2011-06-22
WO2002083062A2 (en) 2002-10-24
JP4966276B2 (ja) 2012-07-04
DE60137255D1 (de) 2009-02-12
PT1339864E (pt) 2009-03-26
ATE419257T1 (de) 2009-01-15
NZ526040A (en) 2005-10-28
NO20031974L (no) 2003-06-13
HUP0301652A2 (hu) 2003-10-28
EP1958935A2 (en) 2008-08-20
US20050038254A1 (en) 2005-02-17
HU230069B1 (hu) 2015-06-29
US20020087003A1 (en) 2002-07-04
ATE513812T1 (de) 2011-07-15
EP1339864B1 (en) 2008-12-31
EP1339864A2 (en) 2003-09-03
JP4842215B2 (ja) 2011-12-21
PT1958935E (pt) 2011-08-17
RU2290443C2 (ru) 2006-12-27
KR100886727B1 (ko) 2009-03-04
US7691615B2 (en) 2010-04-06
CY1110595T1 (el) 2015-04-29
NO334436B1 (no) 2014-03-03
EP1958935A3 (en) 2008-09-03
US20070134774A1 (en) 2007-06-14
RU2003117021A (ru) 2005-01-20
DK1958935T3 (da) 2011-10-03
KR20030045168A (ko) 2003-06-09
JP2008295464A (ja) 2008-12-11
WO2002083062A3 (en) 2003-01-03
MXPA03004003A (es) 2004-02-12
JP2007306927A (ja) 2007-11-29
US6613907B2 (en) 2003-09-02
CA2427387A1 (en) 2002-10-24
JP4686112B2 (ja) 2011-05-18
EP1339864A4 (en) 2005-01-12
CA2427387C (en) 2012-01-31
CY1112344T1 (el) 2015-12-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP4966276B2 (ja) 微生物を用いたピペリジン誘導体の製造方法
US5858738A (en) Ermophilane sesquiterpenoids as HIV intergrase inhibitors
RU2202556C2 (ru) Фосфорилированные производные фенилуксусной кислоты, лекарственное средство для лечения аллергических заболеваний
US6541515B2 (en) HIV integrase inhibitors
EP1691814A2 (en) Anti-inflammatory agents
AU2001297767B2 (en) Process for the production of piperidine derivatives with microorganisms
EP1372640B1 (en) Use of thiolutin dioxide and its derivatives in the manufacture of a medicament for the treatment of cns disorders
AU2001297767A1 (en) Process for the production of piperidine derivatives with microorganisms
MXPA98001877A (es) Procedimiento para la preparacion de acido 4-(4-(4-(hidroxidifenil)-1-piperidinil)-1-hidroxi-butil)-alfa,alfa-dimetilfenil-acetico y sus derivados fosforilados
DE10238007A1 (de) Agaricoglyceride und Analoga