JP2007304104A - 液体試料中の粒子の測定の方法およびシステム - Google Patents
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Abstract
【解決手段】該試料が実質的な領域の「窓」中に薄く広がるような方法での試料の配置、および検出素子アレイ上の「イメージ」としての形態での該試料からの信号の検出に基づき、該検出素子アレイは、各々が該試料窓領域の一部からの信号を感知できる個々の素子を含み、該アレイは全体として、実質的に全ての試料窓領域、または少なくとも試料窓領域のよく規定された部分からの信号を感知できる。
【選択図】なし
Description
定量パラメータのもう一つの重要な例は、食品試料の選択的富栄養化から誘導された液体分析物のごとき分析物がサルモネラ・チフィムリウム(Salmonella typhimurium)のごとき特定の細菌種を含有するか否かである。定性パラメータの例として、サイズおよび/または形状のごとき、生体粒子の形態学的特性、または1より多いタイプの生体粒子の混合物中の1以上のタイプの生体粒子の同定を挙げることができる。
該分析物質を代表する大量の液体試料または、該分析物質を代表する大量の液体試料から単離した粒子を暴露ドメインに適用し、その暴露ドメインから該ドメイン中の試料からの電磁信号は外部へと通過し得、
該ドメインを通過してきた電磁信号の少なくとも一次元空間表記を活性検出素子アレイ上に暴露し、該表記は、該暴露中に該検出素子アレイによって検出された強度の処理を可能にするであろう条件下、該生体粒子からの電磁信号の表記がバックグラウンド信号から区別されて同定されるように、個々の活性検出アレイによって強度として検出され得るものであり、
該大量の液体試料のサイズは充分に大きくて、少なくとも一つの定量パラメータまたは少なくとも一つの定性パラメータの評価が、実質的に一回の暴露に基づく評価の統計的品質に対して予め決定されている要求を満たすことを可能にし、
該検出素子によって検出された強度を、該生体粒子からの信号がバックグラウンド信号から区別されて同定されるように処理し、
ついで、該処理の結果を、該液体試料物質の少なくとも一つの定量パラメータおよび/または少なくとも一つの定性パラメータと相関させること
を含む、液体分析物質中の生体粒子の少なくとも一つの定量パラメータおよび/または少なくとも一つの定性パラメータの評価方法に関する。
信号調整および信号処理のごとき、他のCMOSに基礎をおく技術でオンチップ集積を提供するイメージセンサーであり、使用の際30mWしか使用せず、1318×1030の素子(サイズが各々約5.6μm×5.6μm)を含むものが、Toshibaによって示されている。
本発明のいくつかの具体例において、行われる測定数を、既に計数された粒子数のリアルタイム推定で規定し、かくして、好ましくは、該測定の適切な精度が得られるように、計数された粒子の総数のおよその下限を規定することによって、該試料が比較的高粒子数を含有する場合には比較的少ない回数の測定を行い、該試料が低粒子数を含有する場合には比較的多くの回数の測定を行う。
該拡大は測定されるべき粒子のサイズに適切に合わせる。かくして、例えば、そのパラメータを評価すべき粒子が、1/3μmないし3μmの間のサイズのものである場合、上記比率は、好ましくは40:1ないし1:10の範囲にあり、より好ましくは10:1ないし1:10の範囲のごとき20:1ないし1:10の範囲にある。実施において優れた結果を与えると証明されたほとんどの具体例において、該比率は6:1ないし2:1の範囲にある。
0.01μlおよび20μlの間の体積の液体分析物質を代表する液体試料、または液体分析物質を代表する大量の液体試料から単離された粒子を、該ドメイン中の試料からの電磁信号が暴露ドメインから外部へ通過し得る暴露ドメインに負荷し、
該ドメインを通過してきた電磁信号の少なくとも一次元空間表記を活性検出素子アレイ上に暴露し、該表記は、該暴露中に該検出素子アレイによって検出された強度の処理を可能にするであろう条件下、該生体粒子からの電磁信号の表記がバックグラウンド信号から区別されて同定されるように、個々の活性検出アレイによって強度として検出され得るものであって、該条件は、該検出素子上のイメージの直線寸法の該暴露ドメイン中の原直線寸法に対する比率が10:1より小さくて、パラメータが評価されるべき個々の粒子が該検出素子アレイの多くとも25個の検出素子上に投影される線形拡大を含み、
該ドメインまた試料コンパートメント中の試料が暴露の間、静止しており、および、暴露の間に試料から発せられた電磁波の少なくとも主要部は、光源から該試料に与えられた電磁波に起因するかまたはそれから引起される場合には、光源からの電磁波の少なくとも主要部が、該試料コンパートメントの壁または該ドメインによって規定される平面に対して横切る方向を有しており、
該検出素子によって検出された強度を、該生体粒子からの信号がバックグラウンド信号から区別して同定するように処理し、
および該処理の結果を、該液体試料物質の少なくとも一つの定量パラメータおよび/または少なくとも一つの定性パラメータと相関させること
を含む、液体分析物質中の生体粒子の少なくとも一つの定量パラメータおよび/または少なくとも一つの定性パラメータの評価方法として定義される。
該情報は、サブ領域(sub-area)に分割された限定領域一面に分布し、各サブ領域は該サブ領域を特有に認識する指数に割り当てられた物理的特性の測定可能な強度の種々の度合の形態で存在する。本発明によると、該方法は該物理的特性の強度を測定することを含む。
a)互いに隣接して配置された少なくとも2×2サブ領域からなるサブ領域群に配置された対象のサブ領域を規定し、
b)当該対象のサブ領域において、該限定領域の平面にある予め決めた幾何学的方向に関する少なくとも1の方向導関数を評価し、該方向導関数は、該サブ領域群に隣接してまたは近接して配置されたサブ領域における測定可能な強度に基づき、
c)該少なくとも1方向誘導体に基づき、属性を該対象のサブ領域に割り当てた数値に割り当て;該属性は、調整した測定可能な強度
および/または該対象のサブ領域または該対象のサブ領域に隣接してまたは近傍に配置されたサブ領域中の該測定可能な強度の調整に対して予め決定された方針に関する情報を表わす。
試料物質はウシ全乳であった。以下の実験A、BおよびCに用いた同一の試料物資の3つの部分の各々に、1体積部のミルクに対して2体積部のバッファー溶液の比率でバッファーを添加した。該バッファー溶液は、EtBrの含有量が異なる以外は同一であった。該バッファー溶液を、International IDF standard 148A: 1995-"Method C, concerning Flouro-Opto-Electronic Method" に準じて調整した(実験A,EtBr 濃度33μg/l);実験Bについては、EtBrの濃度は前記した量の10%であり、実験Cについては、それは前記量の1%であった。
二次元検出素子アレイからのデータを用いて、各素子によって検出された強度が該アレイのグラフ表示上に高さで示されるイメージを形成した。各実験からのこのタイプの典型的な信号の実例を図2に示し、ここに、図2Aは、実験Aで観察された強度の表記であり、図2Bは、実験Bで観察された強度の表記であり、図2Cは、実験Cで観察された強度の表記である。試料バックグラウンドからの電磁信号の表記と全く異なる図中のピーク状構造は、該ミルク試料中に含有される体細胞中のDNAに結合したEtBrの表記である。
図2Cは、実験Cからの典型的な結果を例示する。この実験において、励起光強度ならびに検出素子の積算時間を増大させた。実験Cからの結果は、該信号が実験Bのものよりもかなり弱く、バックグラウンド信号は同様の強度であることである。
上の結果は、DNA含有粒子の蛍光検出に通常用いられる濃度よりもかなり低いEtBr濃度を用いて体細胞からの信号を検出することが可能であることを例示する。
図3は、水の測定結果を示す。図3Aは、測定を平均偏りにつき調整した後の最初の測定からの結果である。図3Aから、奇数および偶数検出素子の信号強度に明らかな差異があり、全般的に、奇数指数の素子がより低い信号を有することが明白である。図3Bはスキャン2の結果を差し引いた後のスキャン1の結果を示す。明白なことは、奇数および偶数の体系的効果が実質的に除去され、より無作為の特徴の偏移を有すると予測し得るベースラインを持つ信号をもたらしたことであり、この雑音の振幅は、1の測定に存在するいずれの無作為雑音振幅の約1.41倍の振幅を有すると予測し得る。
上記結果からの結論は、1の測定をもう1の測定から差し引くことによって体系的偏り(systematic bias)を除去することが可能であるということである。検出システムにおける変動に加えて、フローシステム中の壁への粒子の付着、発光ダイオードのごとき複数の素子からなる光源からの励起光強度における変動等のごとき、多くの他の要因によって、体系的偏りが生じ得る。例えば本実施例および実施例1に示したごとく行われた体系的偏りの補償は、生体粒子からの電磁信号の表記と試料バックグラウンドからの電磁信号の表記との間の識別を高める。しかしながら、多くの適応において、本発明の方法を用いて得た本来の識別は体系的偏りの補償がなしでも、適切であるか、より一層適切であろう。単に1回だけ用いられる使い捨て試料コンパートメントの使用は、フローシステム中の粒子の付着に起因するいずれの問題をも除外する。
試料から収集されたいずれの信号の強度は集光角の2乗に依存することを証明し得る。在来の自動化検鏡観察法において、集光角は最大で20度であり、通常、1〜5度とかなり小さい。本発明により用い得る低拡大率(または非拡大)のため、および、それによって可能となった確固たる処理のため、一層広い集光角を用い得る。本実施例において、2の異なる光学配置を用いて、各々、約40度および約70度の集光角を得る。
本発明の原理による生体粒子評価に用い得るフローシステムの部品を図6に示す。図6の部品は、以下:該試料を該フローシステムに導入する入口601、該試料コンパートメントの上流に配置されたポンプ602、該試料の入口流を制御するバルブ603、1またはいくつかの強制的な添加化学物質を導入できるようにする手段604、該試料および1またはいくつかの化学成分を混合し、および/または粒子を保持するごときいずれの他の機械的または物理的操作をできるようにする手段605、試料コンパートメント606、該試料コンパートメントからの流れを制御するバルブ607、該試料コンパートメントの下流に配置されたポンプ608、該フローシステムからの出口609および該フローシステムの1またはいくつかの部品を収めるユニット610である。
本発明のいくつかの適用は、取外し可能で使い捨てのユニット、または再生し得るユニットに含有されるフローシステムに基づく。そのようなシステムは数多くの利点を有し、以下:洗浄のごときメンテナンスを必要とするであろう据置きフローシステムの排除、いずれのさらなる試料の取り扱いをせずに試料採取および測定を可能とし、有害な試料の取り扱いをより安全にする可能性を含む。
いくつかの目的のため、大きめの体積から採取した数多くの個別の試料の複数の測定によって比較的大量の試料物質を測定できることは興味深いであろう。例えば、サルモネラ(Salmonerlla)のごとき、非常に少量の存在でさえ不快な細菌の存在の可能性、および、存在している場合、その濃度の評価にこれを適用することができる。その場合、大きめだがよく規定された量の試料物質から採取された「通常量」の少数または多数の一連の測定を行い、次いで、所望により、該少数または多数の一連の体積からの結果を該よく規定された大きめの体積に関係付けることは興味深い。本発明により、取外し可能な使い捨てユニットまたは再生し得るユニットに含有されたフローシステムを用いて、これも達成し得る。そのようなシステムには、いくつかの利点があり得:複数の測定のために向上された感度および精度、およびそれによる大きめの総体積の測定、洗浄のごときメンテナンスを必要とするであろう固定式フローシステムの排除、一度に試料採取し、次いで、いずれのさらなる試料の取り扱いなくして試料採取および測定を可能とし、有害な試料の取り扱いをより安全にする可能性を含む。
大量の試料を測定できることはしばしば、興味深い。これもまた、取外し可能な使い捨てユニットまたは再生し得るユニットに含有されたフローシステムを用いて達成し得る。当該システムの利点は:大量の測定のために向上された感度および精度、洗浄のごときメンテナンスを必要とするであろう固定式フローシステムの排除、いずれのさらなる試料の取り扱いをせずに試料採取および測定を可能とし、有害な試料の取り扱いをより安全にする可能性を含む。
多くの適用において、分析間にフローシステムのいずれの部分をも置換することなく1を超える試料を測定できることは興味深いであろう。そのようなフローシステムは、通常、分析機器の固定部分であろう。
ミルク中の体細胞の評価に用い得るフローシステムの部品:
該試料を該フローシステムに導入する入口701、分析に先立ち試薬を含有するコンパートメント702、該ミルクを該試薬と実質的に均一に混合できるようにするコンパートメント703、試料コンパートメント704、該試料コンパートメントからの流れを制御するバルブ705、該フローシステムと外部とに連結したチャンバー706および該チャンバー内に密に適合するような寸法を有し、かくして、該チャンバー内部へ動かしたとき、該ポンプチャンバーのフローシステム側に低圧を生じさせるピストン707からなり、真空を発生できるピストンポンプを図7に示す。
図8は、大量のミルク試料中の体細胞数評価に用い得る計器を例示する。該計器は、外部電源801または、Wetronic Inc.が製造する充電可能な鉛蓄電池803(12V, 2.2Ah)(WE12-2.2)のごとき、内部電源のいずれかで稼動する。
図8は、大量の水性試料中の細菌数評価に用い得る計器を示す。該計器は、外部電源801または、Wetronic Inc.が製造する充電可能な鉛蓄電池803(12V, 2.2Ah)(WE12-2.2)のごとき、内部電源のいずれかで稼動する。
該試料コンパートメントからのフィルターを通した光を、GCA325KBL(L & G Semicon によって供給)のタイプの電荷結合素子(CCD)811によって検出する。該CCDに510×492検出素子を装着する。
本発明による大量のミルク中の体細胞数評価の結果をFossoMatic400規定計器(Foss Electric, Denmark)から得た結果と比較した。
図9に示した上記の試験から得られた結論は、本発明によるミルク中の体細胞数評価は一般に、FossMatic計器によって得られた結果とよく一致した。
本発明による生体試料中の生体粒子の評価を行う場合、分析される試料溶液の体積を最大限にすることは、しばしば興味深い。これは、例えば、分析される試料の深さを増すことによって達成し得る。
上記調査の結論は、散乱特性を有する試料を測定する場合、蛍光発色団濃度を減少させることによって分析する試料の深さを増すことが可能なことである。
本発明によると、電荷結合素子(CCD)のごとき検出素子アレイ、例えば、SONY−CX045による粒子からの信号測定の結果を、各検出素子の強度を濃度または色で表わし得る二次元イメージとして映像化し得る。
[A,B0,B]、[A,C0,C]、[A,D0,D]、[A,E0,E]、
[A,F0,F]、[A,G0,G]、[A,H0,H]、[A,I0,I]。
実施例7に記載の計器を用い、本発明により水性試料中の細菌数を評価した。実験を以下のように行った:
MAX((測定(ij)−測定2(ij)),0)
上記のごとく、2つの測定からの強度の差引きの結果を図12に示す。強度の差引きの結果を、各検出素子につき得られた結果を灰色の影に転換し、明るい影は低強度、暗い影は高強度を表わす。
数多くの好ましい具体例を上に記載しつつ、多数の仕方で、本発明を行い、利用し得る。以下に、本発明に関係する数多くの測定および詳細の考察を示す、好ましい具体例および本発明を実施する可能性を示す具体例の両方を含む。いくつかの具体例を、残りの請求の範囲および明細書中の記載を考慮して可能性のあるおよび好ましい具体例の簡単な指示で理解されるべく、番号付けした項目で示した。
本発明の方法において、暴露領域を規定し、外部に暴露される試料から発せられた電気信号に対して透明の壁を有する試料コンパートメント中の液体試料物質の試料を配列することによって、および該試料コンパートメント中の試料からの電気信号のイメージを検出素子アレイ上に形成することによって、および該生体粒子からの信号を試料バックグラウンドから区別して同定するように該検出素子上に形成されたイメージを処理することによって、および認識された生体粒子からの信号に基づいて大量の液体試料物質中の生体粒子を評価することによって大量の液体試料中の生体粒子の評価を行う。
本方法は、該評価が基礎とする測定の間に、試料物質中の事実上全ての成分が該試料中に存在する場合、分析されるべき試料物質を分析できるようにする。これは、該液体試料物質が生体試料物質である場合に、しばしば実用的である。何故ならば、それは、しばしば、選択的に1またはいくつかの、あるいは実質的に全ての成分を、分析に先立ち、試料物質の試料から除去するというかなりの困難性に関連するからである。
該検出アレイを、それらが実質的に直線を形成するように配置し得る。多数の検出素子を用いる場合、それらを、該検出素子が一連の実質的に平行な直線を形成し、しばしば、該検出素子アレイを一つの面に置くように2方向に配置し得る。検出素子のこの平面は、しばしば、該試料コンパートメントの内部の端に平行に配置される。
該検出素子により検出された信号は、通常、電磁波であり、従って、それらの信号を電圧または電流のごとき測定可能な信号に変換する方法を有することが好ましい。多くのそのような信号は、変化するバックグラウンド、または偏りを有し、従って、少なくとも部分的にそれらの効果を除去し得る方法を有することが好ましい。これは、しばしば、1またはいくつかの近傍の検出素子の信号を参照として用いることによって達成し得る。
いずれの測定された信号の分析について、しばしば、該信号を、いずれの信号の所与の強度をデジタル表記に変換するように該信号をデジタル化することが必要である。これらのチャネルのどれが他のチャネルと異なる信号を有するかに関する情報が強度を決定する一連のチャネルを有することによってか、または、さらに、好ましくは2値表記に類似する仕方で、組合せを形成する1以上のこのチャネルを有することによって、これを行い得る。
該試料の少なくとも一部からの信号を、焦点調節手段の使用によって、好ましくは、一つのレンズの使用によって、より好ましくは2つのレンズの使用によって、より好ましくは2を超えるレンズの使用によって、該検出素子アレイ上に焦点調節する。該焦点調節システムに用いるレンズの数は、いずれの測定システムの複雑性に影響する。通常、2以上のレンズのシステムが好まれ、2枚のみまたは1枚のみのレンズのシステムが好ましい。
適用性焦点調節
検出素子によって検出された電磁波の量を増大させるため、1以上のレンズを用いて、該試料からの信号を該検出素子アレイ上に焦点調節することがしばしば好ましい。そのような焦点調節の倍率は、該システムの他の部品の機構、または用いる粒子もしくは試料物質に依存して、1/1とは異なり得る。例えば、粒子の形態学的特性を評価する場合、拡大が実用的である。
問題の粒子が検出素子と同等の寸法を有している場合、約1/1の倍率を有し、かくして、いずれの1または極く少数の検出素子上にいずれの粒子イメージを焦点調節することが好まれる。これは、いくつかの条件下、いずれの信号の好都合な検出を供する。
用いる検出素子と同等か、それより大きい寸法を有する粒子を分析する場合、当該粒子イメージのサイズを該イメージのサイズが検出素子のサイズと同等な程度まで縮小するのがしばしば有利である。
驚くべきことに、粒子の評価に対して考え得る悪影響を有さずに、該検出素子アレイ上のイメージの縦横比はかなり歪んでいることが判明した。そのような状況において、該検出素子アレイ上の生体粒子イメージの2つの寸法の長い方に対する短い方の比率は、該生体粒子の対応する寸法比と比較して、実質的に1以下であり、好ましくは1/2以下、より好ましくは1/4以下、より好ましくは1/10以下、より好ましくは1/50以下、より好ましくは1/100以下、より好ましくは1/200以下であることが好まれる。そのような状況において、該検出素子アレイ上の生体粒子イメージ2つの寸法の長い方に対する短い方の比率は、特定の事情において、実質的に該検出素子アレイによって広がる領域内部と同一ではない。
用いる焦点調節配列の集光角は該検出素子アレイ上に集められたいずれの信号の強度に対して影響を有する。従って、高感度が必要とされる場合、該集光角を大きくすることが実用的である。該集光角の好ましいサイズも、焦点深度のごとき、該システムに対してなされる他の要求によって決定され得る。これらの状況において、該焦点調節手段の集光角は、15度以下であり、好ましくは15度を超え、より好ましくは30度を超え、より好ましくは60度を超え、より好ましくは90度を超え、より好ましくは120度を超え、より好ましくは150度を超える。
該検出素子のサイズは、ある程度、その感度を決定する。従って、いくつかの適用において、約1μm2以下のサイズの検出素子を有することが興味深い。特定の状況において、該検出素子アレイにおける検出素子のサイズが、20μm2未満であり、好ましくは10μm2未満であり、より好ましくは5μm2未満であり、より好ましくは2μm2未満であり、より好ましくは1μm2以下である。他の状況において、該検出素子アレイにおける検出素子のサイズは、5000μm2以上であり、好ましくは2000μm2以上であり、より好ましくは1000μm2以上であり、より好ましくは500μm2以上であり、より好ましくは200μm2以上であり、より好ましくは100μm2以上かつ200μm2未満であり、より好ましくは50μm2以上かつ100μm2未満であり、より好ましくは20μm2以上かつ50μm2未満である。
該検出素子の縦横比は、粒子評価のための信号収集に重要であり得る。約1/1の比率が時々好まれるが、いくつかの条件下、1/1とは異なる比率を用いることが好ましい。特に、これが増大した量のいずれの試料からの信号検出を容易にする場合、かくして、より多くの粒子の同時評価を可能にする。それらの事情において、該検出素子アレイにおける検出素子の長い方の高さまたは幅に対する短い方の高さまたは幅の比率は、実質的に1以下であり、好ましくは1/2未満であり、より好ましくは1/4未満であり、より好ましくは1/10未満であり、より好ましくは1/50未満であり、よリ好ましくは1/100未満であり、より好ましくは1/200未満である。
例えば、該測定素子から測定された信号についての情報を記憶するために用いる記憶容量は、しばしば、製造費用に対して顕著な効果を有する部品の一つである。従って、該検出素子アレイにおける検出素子からの測定された信号を記憶するのに用いられる実質的にいずれの記憶容量手段無しに、試料中の生体粒子評価を行うように、そのような記憶容量の実質的にいずれの使用なしに、粒子評価を行えることは興味深い。
分析される試料を含有する試料コンパートメントは、該検出素子アレイに暴露され得、かくして多くの粒子を同時に分析できるように、好ましくは、できるだけ多くの試料体積を配置する。これを達成する一つの方法は、検出素子の平面と平行ではない方向に試料コンパートメントの厚を規定し、かくして、該検出素子に暴露された試料コンパートメント当たりの有効体積を増大させることである。最適厚は、しばしば、焦点調節システムのいずれの有効焦点深度により決定される。
対象物が、そのイメージを歪ませずに、焦点調節システムの軸に沿って移動し得る距離を意味し、該歪みは、焦点が合っているときには単一検出素子を照らすイメージが、歪んだときには1または2方向に2つの検出素子を照らすことであると定義される。分析に先立ち、2以上の検出素子を合わせた場合、該合わせた検出素子は焦点深度の定義にあるとみなされるべきである。
試料物質の試料を、実質的に、完全にも部分的にも該試料のいずれの変更もせずに、分析することがしばしば好まれる。測定に先立ち、該試料に、1以上の変更を付すことによって、例えば、妨害する成分または現象を除去することによって、または測定に先立ち、粒子もしくは粒子の一部に変更をすることによって、他の条件が好適である。
しばしば、問題の粒子は該評価に用い得る信号検出を容易にする特性を示すが、時々、いずれの信号検出を促進するか、または容易にするため、1以上のタイプの分子を添加することが好まれる。添加された分子の異なるタイプ数は、該評価の複雑性、および分析される粒子または試料物質の特性に依存する。しばしば、それは、該評価が2以上のタイプの分子の同定に関わる場合、例えば、3さらには4のごとき2以上のタイプの分子を用いることが有利であり、例えば、異なる波長において蛍光信号を生じることによって、異なる粒子は異なる分子と異なって相互作用する。しばしば、該2以上のタイプの分子の添加を同時に行うが、いくつかの条件下、好ましくは1以上の測定が分子の添加の間に行われるように、該分子を異なる時点で添加することが好まれる。これらの添加分子は、該粒子と、例えば、それらの中に保持されることによって、それらと相互作用することによって、またはそれらによってプリペル(prepelled)されることによって相互作用し得る。該分子を、好ましくは一回で、より好ましくは1を超える回数で測定前または最中に、意図的に該試料に添加する。
粒子の定量評価を行う場合、評価結果に影響しないようにするため、通常、該試料へのいずれの成分の添加を制御することが必要である。本発明は、そのような要求が、従来の条件下よりも重要ではない具体例を供する。これは、いずれの成分も固体物質として導入し、それによって、いずれの添加成分の最終濃度が著しい変化を示すにもかかわらず、分析されるいずれの試料体積も実質的に変化させないように、該評価への効果のみに限定する形態で該成分を導入することによって達成される。さらに、試料中の1以上の意図的に添加された成分または1以上の意図的に添加された分子の濃度変化は、1標準偏差として表現される場合、該分子の平均濃度の1%以下であり、好ましくは1%を超え、より好ましくは2%を超え、より好ましくは5%を超え、より好ましくは10%を超え、より好ましくは25%を超え、より好ましくは50%を超えることが可能である。
本発明の好ましい具体例において、分析される粒子は、測定中、実質的に静止状態にあり、かくして、いずれの信号対雑音条件を向上させるための測定時間の最適な使用を可能とする。この配列は、特に特性の評価が大量の試料中の粒子を計数するごとき体積に関連する特性である場合、フロー条件の変化によって引起こされ、粒子評価に固有のいずれの誤差をも除去する。
試料コンパートメントが実質的に、機械的に測定システムに固定されている場合、入口を通り該試料コンパートメント内へ、出口を通り該試料コンパートメントから、該試料および/またはいずれの他の液体または成分を流せるフローシステムの方法を使用することに利点があり、可能であれば、該入口を出口に使用し、それによっていずれのフローシステムの複雑性を低減する。しばしば、いずれのそのような流れを該試料またはいずれの他の成分の流れを制御し得る1以上のバルブを用いることによって制御する。好ましくは、該試料コンパートメント中の液体の流れがポンプによって成し遂げられる場合、該ポンプは、該試料コンパートメントの上流または該試料コンパートメントの下流のいずれかに配置され、該ポンプは、以下:蠕動ポンプ、ピストンポンプ、膜ポンプ、遠心ポンプ、皮下注射器のうちの1またはいくつかである。もちろん、他のタイプのポンプをこの特定のトピックのために用い得るが、上に列記したものが通常用いられるものである。
該試料または該試料に添加されたいずれの成分が有害または取り扱い難いとみなされる場合に特に興味深い本発明の他の局面は、使い捨て試料コンパートメントの使用である。そのような試料コンパートメントは、容易に測定システムから取り外せ、別の試料コンパートメントがその場所にはまるようにする。好ましくは、そのような試料コンパートメントは、おそらく洗浄後に再利用または再生し得る。
詳細な説明のこのパートの本セクションおよび他のセクションにおいて、”試料”なる語は必ずしもコンパートメント中に存在する試料を意味するものではなく、むしろ本発明により用いる流動システムに導入された試料を意味する。分析に用いる試料物質およびいずれかの化学成分の使用を最小限化することが重要である。このことは、本発明の使用によって成し遂げうる。5ml以下もと、および0.02mlもと小さい試料体積でさえを用いることができる。必要な試料の体積は、当該試料中に存在する粒子の数および求める所定の統計的な質的パラメータに大きく依存し、それにより、適用する典型的な体積は、好ましくは2ml未満の液体試料を用いることによって、より好ましくは1ml未満の液体試料を用いることによって、より好ましくは0.5ml未満の液体試料を用いることによって、より好ましくは0.2ml未満の液体試料を用いることによって、より好ましくは0.1ml未満の液体試料を用いることによって、より好ましくは0.05ml未満の液体試料を用いることによって、より好ましくは0.02ml未満の液体試料を用いることによって、より好ましくは0.01ml未満の液体試料を用いることによって、5ml未満の液体試料であり、ここに該体積は試料コンパートメント、または試料の測定の前または後もしくはその間に該試料コンパートメントに接続したいずれかの流動システムに導入されたいずれかの液体試料の合計体積として定義される。
大量の試料は、一定体積の試料をフィルター、電場、磁場、重力場のごとき粒子保持手段に通過させることによって測定することができる。大きな試料からの粒子を保持する場合には、これらの粒子を粒子保持手段を通過した試料の体積よりも小さな体積に再懸濁することができ、ここに好ましくは、再懸濁に用いる体積は粒子保持手段を通過した体積の1/2のみ、より好ましくは粒子保持手段を通過した体積の1/4以下、より好ましくは粒子保持手段を通過した体積の1/8以下、より好ましくは粒子保持手段を通過した体積の1/20以下、より好ましくは粒子保持手段を通過した体積の1/50以下、より好ましくは粒子保持手段を通過した体積の1/100以下、または粒子保持手段を元々通過した体積のわずか1/100以下でさえである。該粒子保持手段は、好ましくは試料中に存在する実質的に全ての粒子、または少なくとも試料中に存在する少なくとも1タイプの粒子の実質的に代表的なフラクションを保持できるべきである。
#87 生物対象物の評価が、2、好ましくは2を超えて4未満、より好ましくは4以上であって8未満、より好ましくは8以上であって16未満、より好ましくは16以上であって32未満、より好ましくは32以上であって64未満、より好ましくは64以上であって128未満、より好ましくは128以上であって256未満、より好ましくは256以上であって512未満、より好ましくは512以上であって1024未満、より好ましくは1024以上の測定期間からの知見に基づくことを特徴とする前記項目のいずれかに記載の方法。
#97 30%以上、好ましくは30%未満、より好ましくは20%未満、より好ましくは10%未満、より好ましくは6%未満、より好ましくは4%未満、より好ましくは2%未満、より好ましくは1%未満の体積試料当たりの生体粒子の数の平均値である、標準予測誤差として表す合計誤差(total error)で試料中の生体粒子の数を評価することができることを特徴とする前記項目のいずれかに記載の方法。
#98 生体粒子の評価を、1時間当たり10評価以下、好ましくは1時間当たり10評価よりも大きな、より好ましくは1時間当たり30評価よりも大きな、より好ましくは1時間当たり50評価よりも大きな、より好ましくは1時間当たり100評価よりも大きな、より好ましくは1時間当たり200評価よりも大きな、より好ましくは1時間当たり300評価よりも大きな、より好ましくは1時間当たり400評価よりも大きな、より好ましくは1時間当たり500評価よりも大きな、より好ましくは1時間当たり600評価よりも大きな、より好ましくは1時間当たり700評価よりも大きな、より好ましくは1時間当たり1000評価よりも大きな速度で行うことができることを特徴とする前記項目のいずれかに記載の方法。
#100 試料物質中の生体粒子の数が試料1ml当たり1×108よりも大きな、好ましくは1×108以下、より好ましくは1×107未満、より好ましくは1×106未満、より好ましくは1×105未満、より好ましくは1×104未満、より好ましくは1×103未満、より好ましくは1×102未満、より好ましくは10未満、より好ましくは1未満、より好ましくは0.1未満である場合に試料中の生体粒子の評価を行うことを特徴とする前記項目のいずれかに記載の方法。
#101 検出する信号が、以下のもの:
10-6秒以下の励起状態の寿命を有するフォトルミネセンス、10-6秒より長い励起状態の寿命を有するフォトルミネセンス、化学ルミネセンス、レイリー散乱、ラマン散乱、電磁波の減衰、電磁波の吸収、電磁波の散乱
のうちの1または幾つかによって実質的に引起されることを特徴とする前記項目のいずれかに記載の方法。
#102 検出素子アレイが、以下の領域:100nmないし200nm、200nmないし600nm、300nmないし700nm、400nmないし800nm、600nmないし1μm、800nmないし2μm、2μmないし10μm、5μmないし10μm、10μmないし20μm、20μmないし40μmのうちの1または幾つかの波長の電磁波に対して感受性であることを特徴とする前記項目のいずれかに記載の方法。
#103 スペクトル的に富む電磁波が、一度に1または同時に2もしくはそれを超える、試料に伝達される実質的に1の波長成分または波長帯、好ましくは試料に伝達される2またはそれを超える波長成分または波長帯、に分離できることを特徴とする前記項目のいずれかに記載の方法。
#110 試料に対する電磁波の伝達が照射手段の使用によって成し遂げられることを特徴とする前記項目のいずれかに記載の方法。
#115 試料を通して伝達された電磁波の少なくとも一部が、好ましくは試料コンパートメントまたは試料の境界から散乱または反射された電磁波も反射し戻すことができる反射手段を含む、反射手段の使用によって試料に対してまたは試料を通して反射し戻され、より好ましくは該反射手段が該試料コンパートメントの境界を規定する手段中に実質的に含まれ、好ましくは該反射手段が1または幾つかの二色性鏡であることを特徴とする項目110ないし114のいずれかに記載の方法。
#116 電磁波が、該試料と該検出素子アレイとの間の方向から実質的に0°、好ましくは0〜15°、より好ましくは14〜30°、より好ましくは29〜45°、より好ましくは44〜60°、より好ましくは59〜75°、より好ましくは74〜90°である角度を形成する位置から該試料に対して伝達されることを特徴とする項目110ないし115のいずれかに記載の方法。
#119 該検出素子アレイが以下のタイプ:フルフレーム(full frame)CCD、フレーム・トランスファー(frame transfer)CCD、インターライン・トランスファー(interline transfer)CCD、ライン・スキャン(line scan)CCDのうちの1または幾つかであることを特徴とする前記項目のいずれかに記載の方法。
#121 1またはそれを超える検出素子からの測定信号が、計算手段の使用により定または可変偏りに補正され、ここに該偏り補正が1またはそれを超える既定値(群)の使用により成し遂げられ、好ましくは該検出素子アレイにおける1またはそれを超える検出素子についての各測定信号が1またはそれを超える既定値(群)を有し、より好ましくは各既定値が1またはそれを超えるいずれかの以前の測定を基に決定されることを特徴とする前記項目のいずれかに記載の方法。
#126 粒子からの信号と試料バックグラウンドからの信号との間の差が、1を超える、好ましくは2以上、より好ましくは4以上、より好ましくは8以上、より好ましくは16以上、より好ましくは32以上、より好ましくは64以上の測定信号ならびに/あるいは該検出素子アレイにおける該検出素子からの偏り補正信号および/または感度補正信号の実質的に同時の使用に基づくことを特徴とする前記項目のいずれかに記載の方法。
#127 好ましくは実質的に直線の検出素子からの信号を値の1のアレイに結合することによって、1を超える、好ましくは4を超える、より好ましくは10以上、より好ましくは50以上、より好ましくは100以上、より好ましくは200以上の実質的に平行で、実質的に直線の検出素子からの信号を、粒子からの信号と試料バックグラウンドからの信号との間の実質的に同時の差用に用い、各値は検出素子の実質的な各直線からの1またはそれを超える信号を結合することにより得られ、かくして検出素子の一次元アレイからのデータと同様に分析される検出素子の二次元アレイからのデータが許容されることを特徴とする前記項目のいずれかに記載の方法。
#129 試料中の生体粒子の評価を用いて、該試料中のいずれかの既定生体粒子の存在を確認することを特徴とする前記項目のいずれかに記載の方法。
#130 生体粒子の評価を、検出素子の二次元アレイからの信号をイメージ処理またはイメージ分析の方法に付することにより行うことを特徴とする前記項目のいずれかに記載の方法。
#131 電力の供給源が、−150〜150ボルトの交流ボルト数、または−250〜350ボルトの交流ボルト数、または−350〜350ボルトの交流ボルト数を有する交流電源を実質的な直流ボルト数に交換することができる変圧器であることを特徴とする前記項目のいずれかに記載の方法。
#133 生体粒子が体細胞であって、液体試料物質がミルクであることを特徴とする前記項目のいずれかに記載の方法。
#142 評価が一定体積のミルクまたはミルク製品中の体細胞の数の測定であり、該ミルクまたはミルク製品のタイプが以下のもの:牛乳、ヤギ乳、ヒツジ乳またはバッファロー乳のうちの1または幾つかであることを特徴とする項目1ないし134のいずれかに記載の方法。
#143 評価が一定体積のミルクまたは乳製品中の細菌の数の測定であり、該ミルクまたはミルク製品のタイプが以下のもの:牛乳、ヤギ乳、ヒツジ乳またはバッファロー乳のうちの1または幾つかであることを特徴とする項目1ないし134のいずれかに記載の方法。
#171 分析すべき試料が実質的に水溶液または有機溶液であることを特徴とする前記項目のいずれかに記載の方法。
#180 該1またはそれを超える成分の該添加が、測定している試料からの1またはそれを超える信号を抑制し、信号は試料中の生体粒子から検出される信号と干渉する信号であることを特徴とする項目177ないし179のいずれかに記載の方法。
対象物のタイプ
#190 試料物質が限定されるものではないが以下のもの:ヒト起源の標本、動物起源の標本、飲料水、廃水、プロセス用水、海水、湖水、河川水、地下水、加熱用に用いる水、冷却用に用いる水、湿度調節用に用いる水、洗浄または入浴用に用いる水、貯水池または水泳プールで用いる水、食品、飼料もしくは食品および飼料の成分、ミルクまたはミルク製品、血液または血液製品、尿、糞、唾液、炎症からの標本、石油化学産業からの標本、医薬産業からの標本、食品または飼料産業からの標本のうちの1または幾つかであることを特徴とする前記項目のいずれかに記載の方法。
#191 評価する生体粒子の平均サイズが0.01μm未満、好ましくは0.1μm未満、より好ましくは1μm未満、より好ましくは2μm未満、より好ましくは3μm未満、より好ましくは4μm未満、より好ましくは6μm未満、より好ましくは10μm未満、より好ましくは20μm未満、より好ましくは50μm未満、より好ましくは100μm未満であることを特徴とする前記項目のいずれかに記載の方法。
ミルク中の体細胞
#193 生体粒子が体細胞またはそのフラグメントであって、試料物質がミルク試料であり、試料物質の試料が試料コンパートメント中で電磁波で照射され、ここに該電磁波の少なくとも一部分はフォトルミネセンス信号、好ましくは蛍光信号を発生することができるエネルギーを有し、該信号は少なくとも該体細胞または該体細胞の一部分または体細胞もしくはその一部分と相互作用するかもしくはそれに結合した成分を起源とすることを特徴とする前記項目のいずれかに記載の方法。
#195 生体粒子が体細胞またはそのフラグメントであって、試料物質がミルク試料であり、評価の目的が搾乳動物の健康状態に関する情報を得るため、好ましくは無症候性または症候性の乳房炎に関する情報を得るためであり、試料物質の試料が試料コンパートメント内の試料を異なる試料で置換えることができる流動手段の使用によって試料コンパートメント中に置かれ、試料物質の試料が試料コンパートメント中で電磁波で照射され、ここに該電磁波の少なくとも一部分はフォトルミネセンス信号、好ましくは蛍光信号を発生することができるエネルギーを有し、該信号が少なくとも体細胞または該体細胞の一部分または体細胞もしくはその一部分と相互作用するかまたはそれに結合した成分を起源とすることを特徴とする項目#1ないし#192のいずれかに記載の方法。
#197 生体粒子が体細胞またはそのフラグメントであって、試料物質がミルク試料であり、試料物質の試料が30秒より短い、好ましくは15秒より短い、より好ましくは10秒より短い試料物質の置換え時間の間に試料コンパートメント内の試料を異なる試料で置換えることができる流動手段の使用によって試料コンパートメント中に置かれ、試料物質の試料が試料コンパートメント中で電磁波で照射され、ここに該電磁波の少なくとも一部分がフォトルミネセンス信号、好ましくは蛍光信号を発生することができるエネルギーを有し、該信号は少なくとも該体細胞または該体細胞の一部分または体細胞もしくはその一部分と相互作用するかまたはそれに結合した成分を起源とすることを特徴とする項目#1ないし#192のいずれかに記載の方法。
#199 生体粒子が体細胞またはそのフラグメントであって、試料物質がミルク試料であり、評価は実質的に搾乳の開始時、または搾乳の間、または搾乳を行った直後に行われ、試料物質の試料が搾乳ユニットから直接的にミルクを流動させるかまたは搾乳の間に徐々に満たされる中間溜め部からミルクを流動させて試料コンパートメント内の試料を異なる試料で置換えることができる流動手段の使用によって試料コンパートメント中に置かれ、ここに好ましくは該溜め部が搾乳すべきミルクの合計体積の組成を実質的に表すミルクで満たされ、試料物質の試料が試料コンパートメント中で電磁波で照射され、ここに該電磁波の少なくとも一部分がフォトルミネセンス信号、好ましくは蛍光信号を発生することができるエネルギーを有し、信号は少なくとも該体細胞または該体細胞の一部分または体細胞もしくはその一部分と相互作用するかもしくはそれに結合した成分を起源とすることを特徴とする項目#1ないし#192のいずれかに記載の方法。
#201 生体粒子が体細胞またはそのフラグメントであって、試料物質がミルク試料であり、試料物質の一部分が実質的に毎評価の間に置換えることができるか、または各該ユニットを該試料物質の1の該評価のみに用いることができるところのユニットの少なくとも一部分である試料コンパートメント中に置かれ、試料物質の試料が試料コンパートメント中で電磁波で照射され、ここに該電磁波の少なくとも一部分がフォトルミネセンス信号、好ましくは蛍光信号を発生することができるエネルギーを有し、信号は少なくとも該体細胞または該体細胞の一部分または体細胞もしくはその一部分と相互作用するかもしくはそれに結合した成分を起源とすることを特徴とする項目#1ないし#192のいずれかに記載の方法。
#203 生体粒子が細菌またはそのフラグメントであって、試料物質がミルク試料であり、試料物質の試料が試料コンパートメント中で電磁波で照射され、ここに該電磁波の少なくとも一部分がフォトルミネセンス信号、好ましくは蛍光信号を発生することができるエネルギーを有し、信号は少なくとも該細菌または該細菌の一部分または細菌もしくはその一部分と相互作用するかもしくはそれに結合した成分を起源とすることを特徴とする項目#1ないし#192のいずれかに記載の方法。
#205 生体粒子が細菌またはそのフラグメントであって、試料物質がミルク試料であり、評価の目的が搾乳動物の健康状態に関する情報を得るため、好ましくは無症候性または症候性の乳房炎に関する情報を得るためであり、試料物質の試料が試料コンパートメント内の試料を異なる試料で置換えることができる流動手段の使用によって試料コンパートメント中に置かれ、試料物質の試料が試料コンパートメント中で電磁波で照射され、ここに該電磁波の少なくとも一部がフォトルミネセンス信号、好ましくは蛍光信号を発生することができるエネルギーを有し、信号が少なくとも該細菌または該細菌の一部または細菌もしくはその一部と相互作用するかまたはそれに結合した成分を起源とすることを特徴とする項目#1ないし#192のいずれかに記載の方法。
#207 生体粒子が細菌またはそのフラグメントであって、試料物質がミルク試料であり、試料物質の試料が30秒より短い、好ましくは15秒より短い、より好ましくは10秒より短い試料物質の置換え時間の間に試料コンパートメント内の試料を異なる試料で置換えることができる流動手段の使用によって試料コンパートメント中に置かれ、該試料物質の試料が試料コンパートメント中で電磁波で照射され、ここに該電磁波の少なくとも一部がフォトルミネセンス信号、好ましくは蛍光信号を発生することができるエネルギーを有し、信号が少なくとも該細菌または該細菌の一部分または細菌もしくはその一部と相互作用するかまたはそれに結合した成分を起源とすることを特徴とする項目#1ないし#192のいずれかに記載の方法。
#209 生体粒子が細菌またはその一部分であって、試料物質がミルク試料であり、評価が実質的に搾乳の開始時または搾乳の間または搾乳を行った直後に行われ、試料物質の試料が搾乳ユニットから直接的にミルクを流動させるか、または搾乳の間に徐々に満たされる中間溜め部からミルクを流動させる試料コンパートメント内の試料を異なる試料で置換えることができる流動手段の使用によって試料コンパートメント中に置かれ、ここに好ましくは該溜め部が搾乳すべきミルクの合計体積の組成を実質的に表すミルクで満たされ、試料物質の試料が試料コンパートメント中で電磁波で照射され、ここに該電磁波の少なくとも一部がフォトルミネセンス信号、好ましくは蛍光信号を発生することができるエネルギーを有し、信号が少なくとも該細菌または該細菌の一部または細菌もしくはその一部と相互作用するかまたはそれに結合した成分を起源とすることを特徴とする項目#1ないし#192のいずれかに記載の方法。
#211 生体粒子が細菌またはそのフラグメントであって、試料物質がミルク試料であり、試料物質の一部分が実質的に毎評価の間に置換えることができるユニットの少なくとも一部分であるか、または各該ユニットを該試料物質の1の該評価のみに用いることができるところの試料コンパートメント中に置かれ、該試料物質の試料が試料コンパートメント中で電磁波で照射され、ここに該電磁波の少なくとも一部がフォトルミネセンス信号、好ましくは蛍光信号を発生することができるエネルギーを有し、信号が少なくとも該細菌または該細菌の一部分または細菌もしくはその一部と相互作用するかまたはそれに結合した成分を起源とすることを特徴とする項目#1ないし#192のいずれかに記載の方法。
#213 生体粒子が体細胞またはそのフラグメントであって、試料物質が血液試料であり、試料物質の試料が試料コンパートメント中で電磁波で照射され、ここに該電磁波の少なくとも一部分がフォトルミネセンス信号、好ましくは蛍光信号を発生することができるエネルギーを有し、信号が少なくとも該体細胞または該体細胞の一部または体細胞もしくはその一部と相互作用するかもしくはそれに結合した成分を起源とすることを特徴とする項目#1ないし#192のいずれかに記載の方法。
#215 生体粒子が体細胞またはそのフラグメントであって、試料物質が血液試料であり、試料物質の一部が実質的に毎評価の間に置換えることができるユニットの少なくとも一部であるか、または各該ユニットが該試料物質の1の該評価のみに用いることができるところの試料コンパートメント中に置かれ、試料物質の試料が試料コンパートメント中で電磁波で照射され、ここに該電磁波の少なくとも一部がフォトルミネセンス信号、好ましくは蛍光信号を発生することができるエネルギーを有し、信号が該体細胞または該体細胞の一部または体細胞もしくはその一部と相互作用するかまたはそれに結合した成分を起源とすることを特徴とする項目#1ないし#192のいずれかに記載の方法。
#217 生体粒子が体細胞またはそのフラグメントであって、試料物質が尿試料であり、試料物質の一部が実質的に毎評価の間に置換えることができるユニットの少なくとも一部分であるか、または各該ユニットが該試料物質の1の該評価のみに用いることができるところの試料コンパートメント中に置かれ、試料物質の試料が試料コンパートメント中で電磁波で照射され、ここに該電磁波の少なくとも一部がフォトルミネセンス信号、好ましくは蛍光信号を発生することができるエネルギーを有し、信号が少なくとも該体細胞または該体細胞の一部または体細胞もしくはその一部と相互作用するかまたはそれに結合した成分を起源とすることを特徴とする#1ないし#192のいずれかに記載の方法。
#219 生体粒子が体細胞またはそのフラグメントであって、試料物質が尿試料であり、試料物質の一部が実質的に毎評価の間に置換えることができるユニットの少なくとも一部分であるか、または各該ユニットが該試料物質の1の該評価のみに用いることができるところの試料コンパートメント中に置かれ、試料物質の試料が試料コンパートメント中で電磁波で照射され、ここに該電磁波の少なくとも一部がフォトルミネセンス信号、好ましくは蛍光信号を発生することができるエネルギーを有し、信号が少なくとも該体細胞または該体細胞の一部または体細胞もしくはその一部と相互作用するかまたはそれに結合した成分を起源とすることを特徴とする項目#1ないし#192のいずれかに記載の方法。
#221 生体粒子が細菌またはそのフラグメントであって、試料物質が尿試料であり、試料物質の一部が実質的に毎評価の間に置換えることができるユニットの少なくとも一部分であるか、または各該ユニットが該試料物質の1の該評価のみに用いることができるところの試料コンパートメント中に置かれ、試料物質の試料が試料コンパートメント中で電磁波で照射され、ここに該電磁波の少なくとも一部がフォトルミネセンス信号、好ましくは蛍光信号を発生することができるエネルギーを有し、信号が該細菌または該細菌の一部または細菌もしくはその一部と相互作用するかまたはそれに結合した成分を起源とすることを特徴とする項目#1ないし#192のいずれかに記載の方法。
#223 生体粒子が細菌またはそのフラグメントであって、試料物質が尿試料であり、試料物質の一部が実質的に毎評価の間に置換えることができるユニットの少なくとも一部分であるか、または各該ユニットが該試料物質の1の該評価のみに用いることができるところの試料コンパートメント中に置かれ、試料物質の試料が試料コンパートメント中で電磁波で照射され、ここに該電磁波の少なくとも一部がフォトルミネセンス信号、好ましくは蛍光信号を発生することができるエネルギーを有し、信号が少なくとも該細菌または該細菌の一部または細菌もしくはその一部と相互作用するかまたはそれに結合した成分を起源とすることを特徴とする項目#1ないし#192のいずれかに記載の方法。
#225 生体粒子が細菌またはそのフラグメントであって、試料物質が水試料であり、試料物質の一部が実質的に毎評価の間に置換えることができるユニットの少なくとも一部分であるか、または各該ユニットが該試料物質の1の該評価のみに用いることができるところの試料コンパートメント中に置かれ、該試料物質の試料が試料コンパートメント中で電磁波で照射され、ここに該電磁波の少なくとも一部がフォトルミネセンス信号、好ましくは蛍光信号を発生することができるエネルギーを有し、信号が少なくとも該細菌または該細菌の一部または細菌もしくはその一部と相互作用するかまたはそれに結合した成分を起源とすることを特徴とする項目#1ないし#192のいずれかに記載の方法。
#227 生体粒子が細菌またはそのフラグメントであって、試料物質が水試料であり、試料物質の一部が実質的に毎評価の間に置換えることができるユニットの少なくとも一部分であるか、または各該ユニットが該試料物質の1の該評価のみに用いることができるところの試料コンパートメント中に置かれ、試料物質の試料が試料コンパートメント中で電磁波で照射され、ここに該電磁波の少なくとも一部がフォトルミネセンス信号、好ましくは蛍光信号を発生することができるエネルギーを有し、信号が少なくとも該細菌または該細菌の一部または細菌もしくはその一部と相互作用するかまたはそれに結合した成分を起源とすることを特徴とする項目#1ないし#192のいずれかに記載の方法。
粒子の最適な評価を許容するために、試料から収集した多数の測定にかかる評価を基づかせることができる。1の利点は試料の同一部の繰返し測定を行うことができ、かくして誤差の広がりの使用によりいずれの信号雑音条件をも改善することができる。もう1の態様は、試料の異なる部から1を超える測定を収集することによって分析する試料の合計体積を増加させることである。
本発明は、好ましくは30%未満、およびしばしば10%もと低いまたは1%未満でさえある、一定体積中の粒子の平均数のパーセントで相対的予測誤差として表される、合計誤差を有する試料中の生体粒子の数を評価するための方法を提供する。このことは、例えば分析する試料の体積を制御することによって得ることができる。
本発明の方法により、好ましくは1時間当たり10以上の評価に達する、および1時間当たり100以上の評価もと多いことさえ、1時間当たり1000以上の評価もと多いことさえある速度での生体粒子の評価が許容される。
本発明の方法の広範な融通性により体積を分析することが可能となり、体積当たりのかかる粒子の合計数が試料1ml当たり1×108粒子を超えるものから試料1ml当たり1粒子以下までの範囲である試料中の粒子の評価が許容され得、その目的の最も重要な態様の1は分析すべき合計体積である。
粒子の評価が基づくことができる信号は実質的にはいずれのタイプの電磁波であってもよく、特にかかる電磁波またはその作用を有する機構の源は10−6秒以下の励起状態の寿命を有するフォトルミネセンス、10−6秒よりも長い励起状態の寿命を有するフォトルミネセンス、化学ルミネセンス、レイリー散乱、ラマン散乱、電磁波の減衰、電磁波の吸収、電磁波の散乱とすることができる。
検出すべき信号が電磁波である場合、かかる放射に対して感受性である検出素子を用いることが好ましい。好ましい具体例では、以下の領域:100nm〜200nm、200nm〜600nm、300nm〜700nm、400nm〜800nm、600nm〜1μm、800nm〜2μm、2μm〜10μm、5μm〜10μm、10μm〜20μm、20μm〜40μmのうちの1または幾つかの波長の電磁波に対して感受性である検出素子アレイを用いる。
特にかかる放射の源が広範な波長スペクトルにわたるエネルギーを放出する場合には、しばしば電磁波を別々の波長群または波長帯群に分離することが重要である。エネルギーの減衰、放出されたかまたは散乱されたエネルギーの検出などに基づく粒子の評価方法においては、エネルギーを別々の波長群または波長帯群に分離できる能力が重要である。このことは、例えばフォトルミネセンスまたは化学ルミネセンスによって、試料内を起源とするいずれの電磁波にも適用される。本発明の方法によっては、2またはそれを超える異なる波長群または波長帯群を用いる場合に得られた情報を使用して、例えば、2またはそれを超えるタイプの粒子が異なるエネルギーに対してどの様に反応するかに基づいて該粒子間を区別することができる。
電磁波の減衰、または試料の発光に基づく方法においては、発光ダイオード、レーザー、レーザーダイオード、発熱光源またはガス排出ランプのごとき放射源を使用することが好ましい。照射エネルギーの強度が重要である場合には、異なる光源が異なるエネルギースペクトルを有する場合、例えば異なる波長帯群でエネルギーを放出する2の異なる発光ダイオードを用いる場合でさえ、1を超えるエネルギー源を使用することができる。
フォトルミネセンスなどを引起す目的で電磁波を用いて試料を照射する場合には、好ましくは、特定の波長のエネルギーは反射する一方で他の波長のエネルギーの透過は許容する反射手段、例えば二色性鏡の使用によって、試料を通して透過して試料に戻るいずれのエネルギーをも反射することができることによってかかる放射源の効率を上昇できることが重要である。
検出信号の源としてフォトルミネセンスを用いる本発明の方法においては、試料コンパートメントの軸に対して、特に検出素子アレイと試料コンパートメントとが該軸と光源との間の角度が0〜180°の角度となるように形成する軸に対して、光源を配置することができる。
検出素子としては、電荷結合素子(CCD)のアレイまたは光感応ダイオード(CMOSイメージセンサー)のアレイのごとき、1または幾つかの市販されている検出素子アレイを使用することができる。かかる検出素子アレイは、オン−チップ集積信号調整(on-chip integrated signal condition)および/または信号処理設備(signal processing facilities)を有することができる。
少なくとも1の具体例では、例えば測定信号を調整するために1またはそれを超える所定変数(predetermined variable)を用いることによって、体系的偏りまたは変動偏り(varying bias)に対するいずれの測定信号をも補正するために少なくとも用いることができるデジタル・コンピュータのごとき計算手段を用いる。所定変数の決定は、補正すべき要素に近接して設定した1またはそれを超える参照要素の測定信号を形成する値に基づいて、あるいは1または幾つかのいずれかの他の測定からの値に基づいて行うことができる。
本発明は、例えば評価が1またはそれを超える異なるタイプの粒子の同定である場合、粒子の評価に人工イメージ処理の状態の使用によく適している。
本発明により構成されるいずれの計器も、適当な変圧システムの使用によって、110または220V ACのごとき電力で作動することができる。バッテリーまたはアキュムレーターも電力源として使用することができ、計器が当該計器の輸送が求められる使用に意図されている場合にはこのことは特に重要である。かかるバッテリーまたはアキュムレーターは、再充電することができるものとすることもでき、それにより再生および再利用することが可能となる。
Claims (2)
- そこからドメイン中の試料からの暴露ドメイン電磁的信号が外部に通過することができる暴露ドメインに、分析物物質を表す一定体積の液体試料、または分析物物質を表す一定体積の液体試料から単離した粒子を適用し、
生体粒子からの電磁的信号の表示がバックグラウンド信号からの電磁的信号の表示とは異なるものとして同定されるように暴露の間に検出素子アレイにより検出された強度の処理が許容されるような条件下にて、該ドメインから通過している電磁的信号の少なくとも一次元の空間表示を活動検出素子アレイに暴露し、ここに該表示は個々の活動検出素子による強度として検出可能なものであり、
液体試料の体積のサイズは、実質的に1の暴露に基づく評価の統計的品質についての所定の要件を満たす少なくとも1の定量パラメータまたは少なくとも1の定性パラメータの評価が可能なように十分に大きなものであり、
生体粒子からの信号がバックグラウンド信号とは異なるものとして同定されるように検出素子によって検出された強度を処理し、該処理の結果を、液体分析物物質の少なくとも1の定量パラメータおよび/または少なくとも1の定性パラメータに関連付けることよりなることを特徴とする、液体分析物物質中の生体粒子の少なくとも1の定量パラメータおよび/または少なくとも1の定性パラメータを評価するための方法。 - −物理特性の強度を測定し、
a)互いに近接して設置された少なくとも2×2のサブ領域よりなるサブ領域の群中に設置された目的のサブ領域を規定し、
b)制限領域の面中の所定の幾何学的方向に対する目的のサブ領域における測定可能な強度の少なくとも1の方向導関数を目的の該サブ領域で評価し、ここに該方向導関数はサブ領域の群に近接してかまたは隣接して設置されたサブ領域における測定可能な強度に基づき、
c)少なくとも1の方向微分係数の評価に基づいて、属性を目的の該サブ領域に割当てられた値に割当て;該属性は目的のサブ領域または該目的のサブ領域に近接してかまたは隣接して設置されたサブ領域における測定可能な強度を調整するための所定の戦略に関連する調整した測定可能な強度および/または情報を表し、
d)制限領域の実質的に全てのサブ領域について、工程a)−c)を繰返す
ことよりなる、領域にわたり分散した、強度情報における変動により表される異なる対象物を表す強度情報を圧縮する方法であり、ここに該情報がサブ領域に分割された制限領域にわたって分布する物性の変動する程度の測定可能な強度の形態で存在し、該サブ領域の各々がそれに割当てられた、当該サブ領域を唯一同定するインデックスを有することを特徴とする該方法。
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