KR20060127918A - 온-칩 자기공명 측정 장치, 방법 및 이 장치의 사용 방법 - Google Patents
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Abstract
온-칩 자기공명 분광(FMR, SPR, EPR, ESR, NMR) 장치 및 방법이 제공된다. 온-칩 자기공명 분광은 비자성 물질뿐만 아니라 자성 물질과, 고체, 액체, 및 기체에 적용될 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 방법은 마이크로 유체공학(microfluidics)과 같은 미세 물질 분석에 적합하다. 본 방법의 강점은 매우 민감한 온 칩 자기 센서를 온-칩 전류선(current wire) 근처의 고효율 스핀 여기(spin excitation)와 결합하는 데 있다. 상기 장치 및 방법은 상이한 종류의 자성 입자들과 분자들을 별도로 검출하는 것도 허용한다.
Description
본 발명은 온-칩 자기공명 분광(on-chip magnetic resonance spectroscopy) 장치 및 방법에 관한 것이다. 이 방법은 비자성(non-magnetic) 물질뿐만 아니라 자성 물질과, 고체, 액체, 및 기체에도 적용될 수 있으며, 예를 들어 마이크로 유체공학(microfluidics)과 같은 미세 물질 분석에 적합할 수 있다. 방법은 예를 들어, 개별 검출 가능한 라벨(label)들을 사용하는 분자 진단(molecular diagnostics)에도 적용될 수 있다.
자기공명 분광은 광범위하게 적용 가능한 물질들을 분석하고, 물질들의 원자 및 분자 수준에서 직접적이고 상세한 고찰을 제공하는 일반적인 방법이다. 자기공명은 분석해야 하는 표본 내부에서의 자기 스핀(magnetic spin)들의 방향과 세차운동(precession)을 기초로 한다. 이 자기 스핀의 유래에 따라서, 자기공명 기술에 대한 두 개의 주요 그룹, 즉 핵 자기공명(NMR: Nuclear Magnetic Resonance), 및 가끔 전자 상자성 공명(EPR: Electron Paramagnetic Resonance)으로 불리는 전자 스핀 공명(ESR: Electron Spin Resonance)으로 구별될 수 있다.
핵 자기공명은 분광법의 한 갈래인데, 여기에서 전자기 방사[통상 전파(radiowave) 주파수]가 비-제로 스핀(non-zero spin) 즉, 핵 스핀 양자수(nuclear spin quantum number) I > 0을 갖는 핵들을 보유한 분자들에 의하여 흡수된다. 반면에, 전자 상자성 공명 또는 전자 스핀 공명에서는 전자기 방사[통상 극초단파(microwave) 주파수가 홀스핀(unpaired spin), 즉 전자 스핀 양자수 S > 0을 갖는 전자들을 보유한 분자, 이온, 또는 원자들에 의하여 흡수된다.
스핀의 방향은 외부 자계에 대해서 평행하거나 역평행할 수 있다. 이것은 스핀 방향에 따라서 두 개의 상이한 에너지 상태를 생성한다. 전자 스핀들의 결합 시스템(coupled system)의 경우, 상이한 에너지 상태들이 역시 결합 시스템의 전자 스핀 구조에 따라서 발생된다. 표본 스핀들 또는 표본 스핀들의 결합 시스템의 모집단(population)은 따라서 평형 분포(equilibrium distribution)를 갖는데, 여기에서 온도와 자기장에 따라서 일정량의 스핀들 또는 스핀들의 결합 시스템들은 이후 제 1 에너지 상태에 있는 반면, 일정량의 다른 스핀들 또는 스핀들의 결합 시스템은 제 2 에너지 상태에 있다.
자기공명 분광 목적들을 위하여, 핵(NMR) 또는 각각의 전자(EPR) 스핀 양자수는 1/2n과 같아야 하는데, 여기에서 n은 정수 1, 2, 3, .. 등이다. 스핀 양자수가 0과 동일한 물질들은 자기공명 현상을 나타내지 않아야 한다. 만일 예를 들어 스핀 양자수가 1/2(n=1, 및 따라서 I=1/2 또는 S=1/2)과 같다면, 단지 두 개의 가 능한 스핀 상태들만이, 즉 각각 m1(NMR), ms(EPR)=±1/2이 존재한다. 자기장이 없는 경우에, 이들 두 개의 상태는 감쇄된다. 자기장이 인가되면, 그 레벨들은 자기장의 세기 B0에 비례하여 에너지 간격(energy separation) △E 만큼 나누어진다(도 1). 나누어짐은 제만효과(Zeeman effect)로 알려져 있다. 큰 자기장에서조차도, 이 레벨들은 서로 상당히 가깝다. 스핀의 에너지적으로 바람직한 방향은 인가된 자기장에 평행으로 정렬되는 자기 모멘트(magnetic moment)를 가지며(스핀 +1/2), 위 방향은 종종 기호 α로 주어지고, 보다 높은 에너지의 역평행 방향(스핀 -1/2)은 β로 호칭된다. NMR의 경우에(도 1) 두 방향들 사이의 에너지 차이는 식 1로 주어진다.
위 식에서 h는 플랑크 상수(planck constant)이고, v는 공진 주파수, B0는 외부 자기장의 장 세기이며, 
는 자기 회전비(magnetogyric ratio)이다.
EPR의 경우(도 2), 양 방향들 사이의 차이는 다음 식과 같다.
위 식에서 g는 제만 갈라짐 계수(zeeman splitting factor), μB는 보어 마그네톤(bohr magneton)이며, B0는 외부 자기장의 장 세기이다.
자기 회전비뿐 아니라 제만 갈라짐 계수도 연구되는 물질을 위한 일반적인 상수이다. 이들은 자기공진을 분석 기술(characterisation technique)로서 사용하 도록 허용할 것이다. NMR과 EPR 분석 기술은 모두 동일한 원리에 기초한다. 균질의 자기장에서 적정 에너지의 전자기 방출, 즉 적정 주파수로 물질에 방사함으로써, 낮은 에너지 위치를 갖는 핵(NMR) 또는 전자(EPR)가 보다 높은 에너지 위치로 "도약(jump)"하도록 유도될 수 있다. 이러한 변화 동안에 에너지의 흡수는 자기공명 방법의 기본을 형성하고, 검출되고 증폭되어서, 소위 공명신호인 스펙트럼선(spectral line)으로서 기록될 수 있다. 연속파 실험에서, 두 가지의 가능한 검출방법이 자주 사용된다. 첫 번째 검출방법에서, 연구될 물질은 일정한 자기장 속에 놓이게 되어, 상이한 스핀 상태들에 상응하는 상이한 에너지 상태들 사이의 고정된 에너지 차이를 야기하고, 변화하는 주파수의 전자기 방출로써 이 물질이 방사된다. 이 경우, 만일 전자기 방출의 광자 에너지가 상이한 에너지 상태들 사이의 에너지 차이에 상응하면, 공진 흡수가 발생되어 흡수 피크치가 스펙트럼에서 검출될 것이다. 라머(Larmor) 주파수로도 불리는 공진 주파수는 이후 재료에 대한 분석을 허용한다. 다른 검출 방법에서, 물질을 방사시키는데 사용되는 전자기 방출의 광자 에너지는 일정하게 유지되지만, 그 자기장이 변화하고, 결국 변화되기도 하는 상이한 스핀 상태들에 상응하는 에너지 상태들 사이의 에너지 차이가 광자 에너지와 일치하면, 흡수 피크치가 검출된다. 따라서 후자의 방법에서, 자기장의 세기는 연속적으로 변화된다. 이 방법에서, 분석될 물질에 따라서 하나 또는 그 이상의 피크치들을 갖는 NMR 또는 EPR 스펙트럼이 발생될 수 있다. 피크치들이 나타나는 주파수들은 제만 갈라짐 계수 또는 자기 회전비를 반영하고, 따라서 어떤 물질에 대해 일반적인것이다. 따라서, NMR 또는 EPR을 사용함으로써 알려지지 않은 조성의 표본들이 분석될 수 있다. NMR의 사용에 대한 보기들은 1993년 캠브리지 고체과학 시리즈에서 맥브리어티와 패커(McBrierty and Packer) 등에 의한 "고체 폴리머에서의 핵 자기공명"에 설명되어 있다.
표 1은 NMR과 EPR 사이의 필요한 방사 주파수의 차이를 나타낸다. 약 1T의 자기장 세기를 위하여, NMR이 보통 보다 낮은 무선 주파수들(㎒)에서 관찰되는 반면, ESP은 통상 극초단파 주파수 방출(㎓)을 필요로 한다.
자기공명이 교환 결합(exchange-coupled) 스핀들을 갖는 물질에 인가되면, 스핀에 대한 가간섭성 다이나믹스(coherent dyanmics)가 발생된다. 이것을 강자성 공명(FMR: FerroMagnetic Resonance) 또는 초상자성 공명(SPR: SuperParamagnetic Resonance)이라고 부른다. 초상자성 및 강자성 입자들 사이의 차이는 비율 K.V/kB.T로 주어지는데, 여기서 K는 자기 이방성[예를 들어, 형태 이방성(shape anisotropy) 또는 결정 이방성(crystal anisotropy)]이고, V는 자성 입자의 체적이다. 고 자성 이방성은 강자성을 갖는 입자들을 야기하고, 저 자성 이방성은 초상자성을 야기한다. FMR 또는 SPR 실험에서, 결합 스핀들을 경험한 장(field)은 외부 장과, 이방성 장, 및 소자성 장(demagnetising field)의 합에 의하여 주어진다. 초상자성의 경우, 제 2 및 제 3의 기여자들은 초상자성 변동들에 의하여 변형된다.
연속파의 경우 이외에, 자기공명 기술들은 영구 자기장에 의하여 영향을 받는 물질에 대한 자성의 변화 및 섭동 펄스(perturbing pulsed) 전자기장을 측정함으로써 수행될 수도 있다. 제 1 방향 장이 z'-축을 따라서 인가된다고 가정할 때, 만일 펄스 전자기장이 주파수, 크기, 및 지속기간 측면에서 적정 조건들 하에 인가되고 z'-축에 수직인 장 성분을 갖는다면, 상기 에너지는 상기 물질에 효과적으로 전달되어 순 자기 모멘트(net magnetic moment)의 변화를 야기하고, 이제 z'-축에 수직인 성분을 갖는다. 이 자기 모멘트의 또는 그 성분들 중의 하나, 예를 들어 x'-방향의 자기 모멘트 또는 z'-방향의 자기 모멘트의 시간 의존적 방향 및 완화(relaxation)가 이후 측정될 수 있다. 다시 영구 자기장 또는 전자기 장의 주파수를 변화시키는 것은 측정을 위한 두 가지 방법을 제공한다.
종래기술에서, 공명은 일반적으로 하나 또는 그 이상의 필드코일(field coil)들을 가지고 여기 및 검출된다. 예를 들어, 이중 코일 NMR에서 공명의 여기 및 검출은 두 개의 상이한 코일을 가지고 발생한다.
매우 작은 표본 체적들만이 이용 가능하거나, 또는 국부 규모의 물질 특성들에 관심이 있는 것이 하나일 때, 자기공명 검출시스템의 크기를 줄이는 것이 중요하다. 자기공명 분광을 측정하기 위한 종래 시스템들의 단점은 신호대 잡음비가 빠르게 시스템의 축소와 함께 감소하는 것이다. 그러므로, 종래 기술에서 사용되는 대규모 시스템은 온-칩 설계의 크기로 규모가 축소될 때 감도를 급속히 잃어버린다.
본 발명의 목적은 양호한 감도를 갖고 효율적으로 크기가 축소될 수 있는 예를 들어, 자기공명 분광(예를 들어, NMR, EPR, ESP, FMR, SPR)과 같은 온-칩 자기공명 측정 장치 및 방법을 제공하는 것이다.
이상의 목적은 본 발명에 따른 장치 및 방법에 의하여 달성된다.
본 발명은 제 1 조향 자기장(a first orienting magnetic field)과 함께 사용하기 위한 온-칩 공명 측정 장치 및 방법을 제공한다. 이 장치는 칩(chip)을 포함하는데, 이 칩은;
제 2 전자기장을 발생시켜 분석될 표본에서 조향된 스핀 자기 모멘트들(oriented spin magnetic moments)의 세차운동(precession)을 여기시키는 온-칩 수단과,
분석될 표본에서 제 1 조향 자기장 주위의 스핀 자기 모멘트들의 자기 세차운동을 온-칩 검출하는 적어도 하나의 자기 센서를 포함한다.
예를 들어, 스핀 자기 모멘트들은 핵 자기 모멘트, 전자 스핀 자기 모멘트, 또는 결합 스핀 자기 모멘트가 될 수 있다. 예를 들어, 자기공명 측정은 NMR, EPR, ESP, FMR, SPR과 같은 자기공명 분광이 될 수 있다.
특정의 실시예들에서, 자기 센서는 예를 들어, GMR, TMR, 또는 AMR 센서와 같은 자기-저항 센서(magneto-resistance sensor)가 될 수 있다. 또한 다른 센서들도 예를 들어, 홀(hall) 센서, 자기-임피던스(magneto-impedance) 센서, 또는 자왜(magneto-striction) 센서와 같이, 본 발명과 함께 사용될 수 있다.
본 발명의 일 실시예에서, 칩은 평면에 놓이고, 제 2 전자기장을 발생시키는 온-칩 수단과 자기 센서는 칩의 평면에서 서로 인접하여 위치할 수 있다. 또한, 제 2 자기장을 발생시키는 수단과 자기 센서는 서로 좌-우 위치에 있을 수 있지만, 예를 들어 기판에서 다른 깊이에, 서로 위/아래 등과 같이 다른 상대적 위치에 있을 수도 있다.
다른 실시예에서, 칩은 평면에 놓이고, 제 2 전자기장을 발생시키는 수단은 자기 센서에 인접한 도전체를 포함할 수 있다. 또 다른 실시예에서, 칩은 평면에 놓이고, 제 2 전자기장을 발생시키는 수단은 두 개의 도전체를 포함할 수 있는데, 각 도전체는 칩 평면에 대해 동일한 위치에서 자기 센서의 두 개의 대향 측면 중의 하나와 인접하여 위치한다.
본 발명의 특정의 실시예에서, 칩은 제 2 자기장을 발생시키는 두 개의 수단과 센서를 포함할 수 있다. 이 실시예에서 제 2 자기장을 발생시키는 하나의 수단은 센서 위에 위치할 수 있으며, 나머지 제 2 자기장을 발생시키는 수단은 센서의 아래에 위치할 수 있다.
본 발명에 따른 장치는 칩 외부의 제 1 조향 자기장 발생기를 더 포함할 수 있다. 제 1 조향 자기장 발생기는 예를 들어, 영구자석 또는 전자석이 될 수 있다. 또한, 제 1 조향 자기장 발생기는 자기장의 세기를 변화시키기 위한 수단을 포함할 수 있다.
본 발명에 따른 소자에서, 칩은 온-칩 제 1 조향 자기장 발생기를 더 포함할 수 있다. 칩은 서로 반대인 두 개의 주표면을 가질 수 있다. 일 실시예에서, 제 2 전자기장을 발생시키는 수단과 자기 센서는 제 1 주표면에 위치할 수 있으며, 온-칩 제 1 방향 자기장 발생기는 제 2 주표면 상에 위치할 수 있다.
본 발명은 온-칩 자기공명 분광 방법을 더 제공할 수 있다. 이 방법은;
제 1 조향 자기장에서 표본 내의 스핀 자기 모멘트를 조향하는 단계와,
분석될 표본 내부에서 스핀 자기 모멘트의 세차운동을 여기시키는 단계와,
자기 센서에 의하여 스핀 자기 모멘트 세차운동을 온-칩 검출하는 단계를 포함한다.
자기공명 측정은 예를 들어, NMR, EPR, ESR, FMR, SPR과 같은 자기공명 분광이 될 수 있다.
본 발명의 일 실시예에서, 스핀 자기 모멘트 세차운동의 온-칩 검출은 자기-저항 센서에 의하여 수행될 수 있다.
일 실시예에서, 스핀 자기 모멘트를 제 1 자기장에서 발생시키는 것은 외부에서 칩으로 발생되고 있는 제 1 자기장에 의하여 수행될 수 있다. 다른 실시예에서, 제 1 조향 자기장을 발생시키는 것은 칩 내부의 자기장 발생기에 의하여 수행될 수 있다.
본 발명의 실시예에서, 분석될 표본 내부에서 스핀들의 세차운동을 여기시키는 단계는 제 2 자기장을 발생시킴으로써 수행될 수 있다. 또 다른 실시예에서, 분석될 표본 내부에서 스핀들의 세차운동을 여기시키는 단계는 제 2 자기장을 주파수 및/또는 진폭 범위에 걸쳐서 스위핑(sweeping)함으로써 수행될 수 있다.
본 발명에 따른 방법은 제 1 조향 자기장을 주파수 및/또는 진폭 범위에 걸쳐서 스위핑하는 단계를 더 포함한다.
본 발명에 따른 장치 및 방법으로 분석될 표본은 상이한 형태의 자성 입자들 또는 분자들을 포함할 수 있다. 자기 센서에 의한 스핀 자기 모멘트 세차운동의 온-칩 검출은 따라서 상이한 형태의 자성 입자들 또는 분자들로부터 유래하는 개별 신호들을 검출하는 것을 포함할 수 있다.
본 발명에 따른 장치 및 방법은 생체(biological) 표본 분석 또는 화학적 표본 분석을 위하여 사용될 수 있다.
본 발명의 장치 및 방법은 축소화로 바람직하게 스케일링되며, 예를 들어 실리콘 기술에서의 집적에 적합하다. 또한 본 발명의 방법은 축소된 물질 분석, 예를 들어, 마이크로 유체공학에 적합하다.
본 발명의 방법의 추가적인 장점은 비자성뿐 아니라 자성 물질들을 분석하는데 적합하다는 것이다. 또한 본 방법은 고체, 액체, 또는 기체를 분석하는 데 적용될 수 있다. 본 발명의 방법의 한가지 강점은 민감한 온-칩 자기 센서를 갖는 온-칩 도전체 근처의 고효율 자기 여기의 결합에 있다.
본 발명의 방법의 다른 장점은 낮은 영잡음 신호(background signal)와 라벨(label)들을 스트린전시(stringency)와 목표 추출(target extraction)을 위해 가동시킬 가능성을 갖는 자기 진단법(magnetic diagnostics)을 허용한다는 것이다.
본 발명의 방법의 다른 장점은 라벨 멀티플렉싱(multiplexing)을 허용한다는 것이다.
본 발명에 의하여 제공되는 바와 같이 향상된 자기공명 기술들로부터 이득을 얻을 수 있는 응용분야들은 화학과 생화학 검사이다. 하나의 예로는 생분자(bio-molecular) 진단, 및 생의학(bio-medical)과 생명공학 응용분야들을 위한 생체 분자와 생체 물질들(예를 들어, 단백질, 세포, 세포 조각, 조직, 피부, 피, 등)의 진단이 있다. 이러한 진단 검사는 일반적으로 일련의 처리 단계, 소위 어세이(assay)를 포함한다. 어세이 단계의 예로는 표본 채취, 여과(filtering), 표본 희석, 부가 시약 용해, 세포 파괴, 물질 추출, 농축, 확장(amplification), 수집 및/또는 하이브리다이제이션(hybridisation)[(예를 들어, 라벨로 배양(incubation with label), 및 표면에 바인딩(binding)], 스트린전시 적용(예를 들어, 세척), 및 라벨들의 검출이 있다. 중요한 성능 파라미터들에는 어세이의 감도와 특이성뿐 아니라, 속도, 사용 편이성, 신뢰성, 재현 가능성, 통합 및 검사 비용이 있다. 생화학 어세이는 특정의 자기공명 특성들을 지닌 라벨들이 검출될 수 있을 때, 매우 일반적인 방법으로 자기공명의 향상으로부터 이득을 얻을 수 있게 될 것이다. 라벨들은 프로브들 또는 리포터들로도 불릴 수 있다. 이득일 얻을 수 있는 다른 응용분야는 (생)화학 검사로서, 이 검사는 예를 들어, 비교의 바인딩/하이브리다이제이션 어세이들을 위한 동시 제어의 사용을 허용하고, 멀티플렉싱된 어세이에서 비 특정 교차신호(cross-signal)를 감소시키기 위하여 어세이에서 상이한 종류의 라벨들을 동시에 사용한다. 개별 검출 가능한 라벨들의 사용은 "라벨 멀티플렉싱"으로 호칭될 수 있다. 라벨 멀티플렉싱은 분리 가능한 신호와 높은 신호대 잡음비를 요구하기 때문에 아직 자기 진단에서 시현되지 않았다.
본 발명의 여러 가지 특성, 특징, 및 장점은 예시적인 방식으로 본 발명의 원리를 나타내는 첨부 도면들과 관련하여 취해진 다음의 상세한 설명으로부터 명확해 질 것이다. 본 상세한 설명은 본 발명의 사상을 벗어나지 않으면서 예로서만 주어진 것이다. 아래 인용된 참조 그림들은 첨부된 도면들을 나타낸다.
도 1은 NMR인 경우에서의 제만 효과를 나타낸다.
도 2는 EPR인 경우에서의 제만 효과를 나타낸다.
도 3은 본 발명의 일 실시예에 따른 장치의 횡단면도를 나타내는 도면이다.
도 4는 도 3에 나타낸 장치의 평면도를 나타낸다.
도 5는 본 발명의 다른 실시예에 따른 장치를 나타내는 도면이다.
도 6은 2D NMR 분광의 개략적인 요점을 나타낸다.
상이한 도면에서 동일한 참조 번호는 동일 또는 유사한 구성요소를 나타낸다.
본 발명은 특정한 실시예들에 대해서, 그리고 어떤 도면들을 참조로 하여 설명될 것이지만, 본 발명은 여기에 한정되지 않으며, 다만 청구범위에 의하여 한정된다. 설명한 도면들은 도식적인 것일 뿐 한정적인 적은 아니다. 도면에서, 몇몇 구성요소들의 크기는 과장되었을 수 있고, 표현 목적상 비례하여 도시된 것은 아니다. 용어 "포함하는"이 본 상세한 설명과 청구범위에서 사용되는 곳에서, 이 용어 는 기타의 구성요소들 또는 단계들을 배제하는 것은 아니다. 부정관사 또는 정관사, 예로서 "하나의(a or an)", "그(the)"가 단수 명사를 언급할 때 사용되는 곳에서, 이것은 무언가 다른 것이 특별히 언급되지 않는 한 그 명사의 복수를 포함할 수 있다.
또한, 상세한 설명과 청구범위에 있는 용어 제 1, 제 2, 제 4, 및 이와 같은 것들은 유사한 구성요소들 사이를 구별하기 위하여 사용되는 것이지, 일의 순서나 시간의 순서를 설명할 필요가 있어서 사용되는 것은 아니다. 이해해야 할 사항은 이렇게 사용되는 용어는 적절한 환경하에서 상호 교환 가능한 것이며, 여기에서 설명되는 본 발명의 실시예들은 여기에서 설명 및 나타낸 것 이외의 다른 순서로 동작 가능하다는 것이다.
본 발명은 온-칩 자기공명 측정을 위한 장치(1) 및 방법을 제공한다. 본 발명은 온-칩 자기공명 분광을 위한 장치로써 설명될 것이지만, 여기에 본 발명이 한정되는 것은 아니다. 본 발명은 예를 들어, NMR, EPR, ESR, FMR, SPR과 같은 분광 방법에 적용될 수 있다. 본 발명의 장치(1) 및 방법은 비 자성 물질뿐 아니라 자성 물질들, 및 고체, 액체, 기체들에도 적용될 수 있다. 다음의 설명에서 본 발명에 따른 장치 및 방법은 자기-저항 센서와 관련하여 설명될 것이다. 그러나, 본 발명은 또한 예를 들어, 홀 센서, 자기-임피던스 센서, 또는 자왜 센서들과 같은 다른 자기장 센서들의 경우에도 적용된다.
본 발명의 일 실시예에 따른 장치(1)가 도 3에 나타나 있다. 이 장치(1)는 기판(2)과, 그 위 표면에 최소 하나의 도전체(3), 및 본 실시예에서 자기-저항 센 서인 최소 하나의 자기 센서(4)를 그 형태 상에 포함할 수 있는 칩을 포함할 수 있다. 본 발명의 실시예들에서, 용어 "기판"은 사용될 수 있거나, 또는 그 위에 소자, 회로, 또는 에피택셜 층(epitaxial layer)이 형성될 수 있는 어떤 기반 물질 또는 물질들을 포함할 수 있다. 다른 대안적 실시예들에서, 이 "기판"은 예를 들어, 도핑된 실리콘, 갈륨 비소(GaAs), 갈륨 비소 인(GaAsP), 인화 인듐(InP), 게르마늄(Ge), 또는 실리콘 게르마늄(SiGe) 기판과 같은 반도체 기판을 포함할 수 있다. "기판"은 예를 들어, 반도체 기판부분에 부가되는 SiO2, 또는 Si3N4 층과 같은 절연층을 포함할 수 있다. 따라서, 용어 "기판"은 실리콘-온-유리(silicon-on-glass), 실리콘-온-사파이어 기판들을 포함한다. 용어 "기판"은 따라서 일반적으로 층 또는 관심 부분들의 기초가 되는 층들을 위한 구성요소를 정의하기 위하여 사용된다. 또한 "기판"은 예를 들어, 유리, 폴리머, 또는 금속층이 형성되는 기타의 어떤 베이스가 될 수 있다.
일 실시예에서 장치(1)는 도전체(3)와 자기-저항 센서(4)를 포함할 수 있는데, 이들은 기판(2)의 제 1 측부(5)에서 근접 거리(D) 내로 서로 인접하여 위치될 수 있다(도 3 및 도 4). 단순화를 위하여, 도전체(3)와 센서(4)를 연결하는 전기 도선은 도 4에 그려져 있지 않다. 자기-저항 센서(4)와 도전체(3) 사이의 거리 D는 이 자기-저항 센서(4)와 도전체(3) 사이에 전기적인 장벽이 형성되어야 하므로, 최소한 수 ㎚, 예를 들어 2㎚ 또는 그 이상이다. 주목해야할 사항은 도전체(3)와 센서(4)는 서로에 대하여 다른 방법, 예를 들어 기판 안으로 상이한 깊이로, 또는 서 로 옆이 아닌 서로 보다 위로 배치될 수 있다.
도전체(3)와 센서(4) 사이의 짧은 거리(D)의 장점은 여기 전류가, 여기되어 센서로 검출될 필요가 있는 스핀들에 매우 가깝다는 것이다. 따라서 짧은 D는 에너지에 효율적인 구조를 제공하며, 축소와 집적에 적합하다. 거리 D는 보다 길어질 수 있는데, 예를 들어 10㎛ 또는 심지어 1㎜까지 될 수 있다. 보다 긴 거리는 제조의 용이라는 장점을 주지만, 축소 및 집적에서 불리함을 준다.
도전체(3)는 예를 들어 전류 도선이 될 수 있으며, 자기-저항 센서(4)는 예를 들어, AMR, GMR, 또는 TMR형 센서가 될 수 있다. 또한, 자기-저항 센서(4)는 예를 들어, 가늘고 긴 외형, 예를 들어 길고 좁은 스트립 외형을 가질 수 있지만, 이 외형에 한정되는 것은 아니다. 또한, 자기-저항 센서(4)는 작은 크기를 가질 수 있다. 센서(4)의 민감한 영역은 일반적으로 박막 도전성 도선이 센서 물질과 접촉을 이루는 위치에 의하여 결정될 수 있다. 자기-저항 센서(4)의 길이는 바람직한 민감 영역의 크기에 따라서 10㎚에서 수천 마이크로 미터 사이가 될 수 있다. 센서의 폭은 일반적으로 약 3㎛이지만, 10㎚로 축소될 수 있다. 최소 길이와 최소 깊이는 센서(4)의 길이 및/또는 폭이 감소할 때 중요하게 되는 자기 형상 이방성(magnetic shape anisotropy)의 효과에 의하여 부분적으로 결정될 수 있다. 센서(4)의 두께는 일반적으로 대략 50㎚이지만, 다른 값, 예를 들어 1㎚와 100㎛ 사이가 될 수 있다.
다른 실시예에서, 장치(1)는 제 1 및 제 2 도전체(3)와 자기-저항 센서(4)를 포함할 수 있는데, 여기서 각 도전체(3)는 자기-저항 센서(4)의 평면에 대해 동일한 위치에서 자기-저항 센서(4)의 대향 측면에 인접하여 위치될 수 있다(도 5). 하 나 이상의 도전체(3)의 사용과 그곳에서의 전류의 제어는 센서(4) 부근의 자기장에 대한 유연한 제어를 허용한다. 예를 들어, 도전체(3)의 전류가 크기와 방향이 동일하면, 센서(4) 부근의 도전체들(3) 간의 자기장은 기본적으로 평면에 위치된다. 또는 도전체들(3)의 전류가 비슷한 크기를 갖지만 방향이 반대이면, 센서(4) 부근의 도전체들(3) 사이의 자기장은 기본적으로 평면과 떨어져서 위치된다.
다른 실시예에서, 도전체(3)와 자기-저항 센서(4)는 측정 물질, 예를 들어 자성 입자들을 위해 민감하게 만들어질 필요가 있는 영역에서 교번적으로 위치된다. 자기-저항 센서(4)와 도전체들(3) 간의 거리는 2㎚와 5㎛ 사이에서 변화할 수 있지만, 수 ㎜까지 될 수도 있다.
또한, 본 발명에 따른 몇몇 실시예들에서, 본 발명의 장치(1)에 외부 자기장 발생기(6)가 제공되는데(도 4), 이것은 예를 들어, 영구 자석 또는 예를 들어, 코일과 전기 에너지원으로된 전자석이 될 수 있다. 자기장 발생기(6)는 예를 들어, 기판(2)의 제 2 측부(7)에서 처럼 칩에 근접하여 위치될 수 있는데, 이 제 2 측부(7)는 도전체(3)와 자기-저항 센서(4)가 위치되는 기판(2)의 제 1 측부(5)에 대면하여 위치된다. 자기장 발생기(6)는 칩과 합체될 수 있거나, 칩이 자기장 발생기 상에 장착될 수 있거나, 혹은 자기장 발생기가 별도의 장치로 될 수 있다.
외부 자기장 발생기(6)는 자기장을 발생시키는데, 이 자기장은 본 발명에서 분석될 물질에 대한 스핀 조향 자기장으로서의 역할을 한다. 이 자기장의 위치는 평면에 있을 뿐 아니라 평면에 떨어져 있을 수 있다. 도전체(3)의 전류는 조향 자기장에도 기여할 수 있다.
다음에 온-칩 자기공명의 일 실시예에 대한 동작 원리를 설명한다. 도 3에서 좌표계가 도입되어, 만일 장치(1)가 xy 평면에 위치되면, 자기-저항 센서(4)가 주로, 예를 들어 x 성분의 자기장을 검출, 즉 x방향이 자기-저항 센서(4)의 민감한 방향임을 가리킨다. 도 3의 화살표(8)는 본 발명에 따른 자기-저항 센서(4)의 민감한 x방향을 가리킨다. 자기-저항 센서(4)는 장치(1)의 평면에 수직인 방향, 즉 도 3에서 z 방향 또는 수직 방향에서 최소의 민감도를 갖는다. 높은 조향 자기장이 요망될 때, 이 자기장은 자기장 센서(4)에서 큰 신호들을 회피하고, 자기장 센서(4)의 포화를 피하도록, z-축을 따라서 위치되는 것이 바람직할 것이다. 평면에 떨어져서 위치되는 외부 자기장은 상대적으로 강할 수 있는 반면에, 분석되야 할 표본(9)이 없으면 자기-저항 센서(4)에 의하여 거의 검출되지 않는다. 분석되야 할 어떤 표본(9)이 장치(1)에 대해 인접하여 있으면, 외부 자기장의 인가는 표본 스핀(11)이 외부 자기장의 방향을 따라서 배향되도록 만들 것이다. 이들 스핀은 핵 또는 전자에 근원을 두거나, 또는 즉, 강자성 또는 초상자성 물질의 검출의 경우에, 전자 스핀들의 결합 시스템이 될 수 있다.
전류가 도전체(3)를 통해서 보내지면, 표본(9)의 위치에서 도전체는 평면 내 전자기장 성분(10)을 발생시킨다. 이러한 작용이 적정 시간 및/또는 주파수에서 및/또는 올바른 펄스 시퀀스에서 수행되면, 표본(9)에서 스핀(11)들의 세차운동을 여기시키고, 자기-저항 센서(4)의 위치에서 평면 내 자기장 성분을 야기한다. 이러한 방식에서, 표본 스핀(11)의 자기 모멘트의 시간 의존적 위치와 완화(relaxation)가 자기-저항 센서(4)에 의하여 측정되어, 시간 또는 주파수의 함수로서 기록될 수 있 다. 이것은 자기공명 스펙트럼, 예를 들어 NMR, EPR, FMR, 또는 SPR 스펙트럼을 얻도록 해준다. 이 공명 스펙트럼을 측정하기 위한 편리한 방법은 AC 섭동장(perturbation field)의 주파수를 고정되게 유지하는 동안 인가된 자기장을 변화시키는 것에 의한다. AC 섭동장의 주기는 자기 센서(4)의 최소 응답 시간 보다 크도록 선택된다(GMR 센서의 최소 응답 시간은 종종 0.1 내지 1ns의 범위에 있다).
EPR은 대략 gㆍμB = 1.9x10-23 A.m2의 모멘트를 갖는 전자 스핀들의 공명에 기초한다. 1T의 조향 자기장에서, 단일의 자유 전자 스핀의 공명 주파수는 28㎓/T 이다.
대규모 장비에서, EPR은 일반적으로 스위핑하는 조향 자기장 내에서, 일정한 주파수에서 검출된다. 그 이유는, EPR은 사용되는 공명기에서의 RF 주파수를 변화시키기가 상당히 어렵기 때문이다. 그러나, 본 발명의 장치(1)에서, 검출은 자기장 또는 추가의 외부 자기장(도면에 나타나 있지 않음)을 발생시키도록 온-칩 수단을 사용하여 조향 자기장을 스위핑함으로써, 또는 RF 주파수를 변화시킴으로써 수행될 수 있다. RF 주파수의 변경은 도전체 내의 전류의 AC 주파수를 변화시킴으로써 수행된다.
본 발명의 일 실시예는 중간 또는 작은 크기, 예를 들어 0.001 내지 1T의 자기장을 위치시키는데 목표를 두고 있는데, 이 자기장은 상온에서 작은 외부 자기장 발생기(6) 및/또는 칩 자체의 전류 도선들에 의하여 발생될 수 있다.
측정된 스펙트럼에서 구별 가능한 선들을 수립하기 위하여, 스핀-조향 자기 장은 자기-저항 센서(4) 위에서 충분히 균일할 필요가 있다. 균일성 요건은 측정의 종류(예를 들어, NMR, FMR) 뿐 아니라 분석될 물질에 강하게 의존적임을 주목하자. 이 균일성 요건은 장치(1)의 감도 체적(sensitivity volume)에 적용된다. 예를 들어, 자기-저항 센서(4)가 6x100㎛2의 표면 영역을 갖고, 이 자기 센서의 감도 깊이(sensitivity depth)가 작다고(예를 들어, 1㎛) 가정하면, 자기장은 6㎛ x 100㎛ x 1㎛의 감도 체적에서 균일할 필요가 있다. 조향 자기장은 외부 자기장 발생기뿐 아니라 온-칩 자기장 발생기에 의하여 발생될 수 있다. 장치(1)의 축소화 때문에, 충분하게 높은 자기장 균일성을 달성하기가 오히려 쉽다. 그러나 주목해야할 사항은, 자기장 센서(4)의 자성 물질은 조향 자기장에 다소 섭동을 일으키게 할 수 있고, 약간의 자기장 비균일성을 발생시킬 수 있다는 것이다. 그러므로, 본 발명의 일 실시예에서는 최소 하나의 추가의 외부 자기장 발생기[예를 들어, 자성 물질 및/또는 전류 도전체(도면에 없음)를 부가]가 자기장의 비 균일성을 감소시키도록 칩 위 또는 근처에 놓일 수 있다.
본 발명의 일 실시예에서 자기-저항 센서(4)가 예를 들어, 저항 R과 선형 감도 SGMR을 갖는 GMR 센서이면, 온-칩 자기공명의 감도는 다음과 같이 결정될 수 있다.
GMR 센서의 전압 신호는 식 4에 의하여 주어진다:
위 식에서 I는 GMR 센서(4)를 통과하는 감지 전류이고, SGMR은 GMR 센서(4)의 감도이며, HX는 위치된 스핀(11)의 결과로 생긴 평면 내 자기장이다. 최소의 검출 가능한 전압은 식 5에 의하여 주어지는 것과 같이 센서(4)의 열잡음에 의하여 결정될 수 있다:
위 식에서 T는 온도이고, R은 센서(4)의 저항, B는 대역폭(즉, 역 적분 시간)이다. 일반적으로 저항 R은 대략 예를 들어, 1KΩ이 될 수 있고, B는 예를 들어, 약 1㎐가 될 수 있다. 따라서, 이 경우에서 검출 가능한 최소 전압은 Vth ~ 4nV(T=298K, R=1KΩ)과 같다.
센서 스트라이프(sensor stripe) 위의 균일한 표면 스핀 밀도 n에 의하여 발생되는 평면 내 자기장은 대략 식 6에 의하여 주어진다(이것은 대략 크기 추정치이다):
위 식에서, ε는 신호에 기여하는 스핀들(11)의 마찰력(0<ε<1)이고, m은 스핀(11) 당 자기 모멘트, w는 센서 스트립(4)의 폭이다.
이 식을 결합하되 비 균일성과 3차원 자기장, 및 자화 분포를 무시한다면, 본 발명의 온-칩 공진의 검출한계는 다음과 같이 추정될 수 있다:
만일 특정의 표본에 대해 w=6㎛, 6㎛ x 1000㎛의 센서 표면, 및 SGMR = 0.2Ω m/A를 지닌 GMR 스트립(4)이 사용되고, Vth = 4nV 및 I=1mA 이면, 검출 한계는 GMR 스트립을 자기-저항 센서(4)로서 사용하는 시스템에 대해 n ~ 10-10/(ε.m) 이다.
기여 마찰 ε는 열 분포에 의하여 결정될 수 있다. 즉,
양자(NMR)에 대해, 상온(298K)에서 B=1T의 외부 자기장과 μP=1.5x10-26 A.m2 을 갖는 
이다. 따라서, 곱 ε.m(이 경우, m=μP이다)은 1x10-31 A.m2 과 같다. 검출 체적이 약 1㎛ 연장되어 있다고 가정하면, 이는 표면 스핀 밀도 n=1000㎚-2 (식 6)에 해당한다. 스핀으로부터 유래하는 센서(4)에서의 자기장은 스핀-센서 간 거리의 함수로서 감소한다. 결과적으로, 검출 깊이는 센서(4)의 크기에 의존한다. 예를 들어 1㎛의 폭을 갖는 센서(4)는 약 1 ㎛의 검출 깊이를 갖는다. 표본(9) 속으로의 농도 한계는 (1000㎚-2/1㎛)로서, 이는 1.6 mol/L(아보가드로 상수 = 6.022 x 1023 mol-1)의 벌크 농도와 같다. 이것은 고농도로서 물속의 양자를 위한 100mol/L과 근접해 진다. 결과적으로, 핵 자기공진 기술의 감도는 다소 제한된다.
단일 전자(EPR의)에 대해, 1T의 자기장에서와 gμB=1.9x10-23 A.m2 을 갖는 
이며, 이는 ε.m(이 경우, m=gμB이다)= 9x10-26 A.m2 을 야기한다. EPR은 예를 들어, 초상자성 또는 강자성 나노입자들과 같은 멀티 스핀 입자들에서 수행될 수도 있다. 입자들은 10-20 A.m2 또는 그 보다 더 높은 예를 들어, 10-12 A.m2의 모멘트를 가질 수 있다. 이러한 높은 모멘트 때문에, 입자들은 1T의 자기장에서 거의 완전하게 위치되어(εth ~ 1), ε.m = 10-20 A.m2 및 그보다 더 높은 값을 준다. 달리 말하면, EPR/FMR의 경우, 곱 ε.m은 9x10-26A.m2에서 10-20 A.m2까지와 그 보다 더 높은 값을 범위로 한다. 따라서, n은 103㎛-2에서 0.01㎛-2까지와 그 보다 더 낮은 값(식 6 참조)을 범위로 한다. 다시 검출 체적이 표본(9) 속으로 약 1㎛ 연장한다고 가정하면, 농도 한계는 1.6㎛ol/L(1000㎛-2/1㎛)에서 16pmol/L(0.01㎛-2/1㎛)과 그 보다 낮은 값을 범위로 한다. 따라서, EPR/FMR을 사용하는 온-칩 자기공명과 함께 표본들을 낮은 농도로 분석하는 것이 가능하다.
결과적으로, 온-칩 NMR 측정이 수행될 수 있을지라도, 감도는 상당히 낮을 수 있다. 온 칩 EPR/FMR 측정을 위한 감도는 보다 크게 높을 수 있다.
본 발명의 방법의 검출 특성은 다차원 NMR에서 사용되는 것과 같이 펄스 열을 사용함으로써 향상될 수 있다. 예로서, 이차원 분광에 대한 개략적인 외형이 도 6에 나타나 있다. 펄스 또는 펄스 열(12)의 준비 동안에, 스핀들(11)의 초기 상태 가 설정된다. 이후, 시간 주기 t1이 뒤따르는데, 이를 진행 주기(evolution period)라고 부른다. 진행 주기 동안 각 스핀(11)은 자신의 주파수와 함께 세차운동할 것이다. 펄스 또는 일련의 펄스들을 가지고, 자화가 제 1 및 제 2 스핀(11) 사이에서 전이된다. 이것이 일어나는 주기를 혼합 주기(13)라고 부른다. 이 혼합 주기(13) 이후, 검출 주기 t2가 실험을 완료한다. 검출 주기 동안에, 제 2 스핀의 자화는 이 스핀(11)의 라머 주파수(즉, 세차 운동 주파수)와 함께 세차운동할 것이다. 측정된 신호는 두 개의 시간 변수; 즉, 이 신호가 측정되는 동안의 시간(t2)과 소위 간접 크기 변수 t1에 의존적이기 시작한다.
공진 스펙트럼은 물질의 종류와 특성을 가리키는 좁은 특성 피크(예를 들어, NMR 피크 폭은 예를 들어, 1-2㎐ 만큼 좁을 수 있다)를 갖는다. 자기-저항 센서(4)는 센서(4) 부근의 자기 모멘트에 의하여 발생되는 자기장에 매우 민감하다. 그러므로, 본 발명의 방법은 예를 들어, 마이크로 유체공학과 같은 소형화된 물질 분석에 적합하며, 예를 들어 실리콘 기술에 합체될 수 있다.
본 발명의 기술은 고성능 일회용 제품의 원리가 될 수 있다. 각 제품은 예를 들어, ㎟ 이하의 실리콘 다이(silicon die)를 포함할 수 있다. 이 다이는 예를 들어, 일회용 진단 카트리지 안에 삽입되는 유체 또는 기체의 분석을 위하여 이 일회용 진단 카트리지를 형성하도록 플라스틱에 포장될 수 있다. 또한, 다이는 판독 헤드 근처에 가져온 물질을 분석하는 플라스틱 판독 헤드에 포장될 수 있다. 본 발명의 방법의 강점은 매우 민감한 온-칩 자기-저항 센서(4)와 온-칩 도전체(3) 근처의 고효율 자기장의 결합에 있다.
본 발명의 장치(1) 및 방법은 소비자의 물질 분석뿐 아니라, 예를 들어 신체 관리(피부 분석), 음식 진단, 생의학 진단, 식별 및 인증, 환경 감시, 모바일 응용분야 등과 같은 전문 응용분야들을 위해서 사용될 수 있다. 장치(1)는 강자성 성분 또는 분자들, 예를 들어 강자성 산소, NO 또는 Fe를 분석 또는 검출하는데 적합할 수도 있다.
본 발명의 장치(1) 및 방법의 다른 응용분야로는 물질 핑거프린팅(fingerprinting), 예를 들어 임상적 혈액 핑거프린팅이 있다. 현재 혈액 핑거프린팅은 질량 분석기와 함께 발전하고 있다. 혈액 핑거프린팅은 흡착 기판을 사용하여 혈액에서 일군의 관심 분자들을 추출하고, 이후 질량 분석기에 의하여 라벨 없는 분석을 하는 것에 의존한다. 혈액 핑거프린팅 응용은 분광기 분석기술이 매우 적은 양의 물질에서 동작할 것을 요구한다. 본 발명의 장치(1)는 적은 양의 물질에 대한 분석을 목표로 하므로, 혈액 핑거프린팅 응용을 허용할 수 있다.
생의학 검사는 가끔 검출 라벨들을 채택한다. 본 발명의 장치(1)에서 자기 라벨들, 예를 들어 자기 분자 라벨 또는 자기 입자 라벨들은 라벨 검출[예를 들어, 샌드위치 어세이(sandwich)], 또는 비 라벨 검출[예를 들어, 대체 어세이(displacement assay), 또는 생물학적 종(biological species)과의 상호작용에서 공진 특성들을 변화시키는 스핀-라벨들을 사용하는 어세이에서]을 위하여 사용될 수 있다.
또한, 본 발명의 분광기 분석 방법은 비 자성 물질뿐 아니라 자석 물질과, 고체, 액체, 및 기체에 적용될 수 있다. 상이한 자기 라벨들은 라벨 식별 또는 소위 바코딩(bar-coding)을 가능하게 하는 라벨들의 공진 스펙트럼에 의하여 식별될 수 있다. 이것은 2-비드(two-bead) 자기 스트린전시에서 제 1 비드와 제 2 비드를 구별하는데 도움을 줄 수 있다. 또한, 바코딩은 상이한 라벨들 또는 비드들을 구별하는데 도움을 줄 수 있어서, 라벨들 또는 비드들이 바이오칩 상의 의도된 지점 이외에서 바인딩할 때, 비 특정 신호들을 줄일 수 있다. 검출 가능한 다른 자기 라벨들의 사용은 분자 진단에도 유용한데, 그 이유는 상이한 분자들의 검출을 용이하게 하기 때문이다. 종종 상이한 종류의 라벨들이 어세이에서 결합되어, 예를 들어 비교의 바인딩/하이브리다이제이션 어세이들을 위해 동시 제어의 사용을 허용하고, 멀티플렉싱된 샌드위치 어세이에서 비 특정 교차 신호를 줄여준다. 여기서, 개별 검출 가능한 라벨들의 사용을 "라벨 멀티플렉싱"이라고 부른다. 추가의 설명에서, 쓰기와 이해의 용이함과 단순함 만을 위하여 자기 분자 라벨들 또는 자성 입자들을 입자들로 부를 것이다.
추가의 실시예에서, 장치(1)는 개별 검출 가능한 라벨들의 검출을 허용하는데, 즉 장치는 라벨 멀티플렉싱을 허용한다.
라벨 멀티플렉싱에 사용되는 자성 입자들은 일반적으로 3㎚와 5㎛ 사이의 직경을 가지며, 하나 또는 그 이상의 자기 코어들을 포함한다. 코어(들)의 직경은 일반적으로 0.5㎚와 100㎚ 사이에 있다. 입자들은 일반적으로 보호 셀(protective shell), 예를 들어 리간드(ligand) 및/또는 유기 물질 또는 폴리스티렌과 같은 폴리머 물질, 또는 덱스트런(dextrane) 및/또는 금과 같은 금속 코팅에 의하여 피복 될 수 있다. 입자들은 일반적으로 대략 10-23-10-12A.m2 의 포화 자기 모멘트를 가질 수 있다. 자성 입자들의 사용은 강자성 또는 초상자성 공진 분광을 수행하도록 해줘서, 이로써 자기공진이 결합된 스핀들을 갖는 물질에서 측정된다. 자기 나노입자들의 중요한 장점은 이들이 커다란 전체 모멘트를 가지고, 실질적으로 실현 가능한 외부 자기장에서 이미 강한 정렬을 제공한다는 것이다. 이 경우, 식 7에서 εth ~ 1이다. 따라서, FMR과 SPR은 높은 감도를 갖고, 그러므로 멀티플렉싱된 라벨들의 자기 특성의 차이가 측정될 필요가 있을 때 필요한 양호한 신호대 잡음비를 허용한다. 자성 입자들을 위한 FMR과 SPR의 공명 주파수는 기본적으로 EPR을 위한 것과 동일하다. 외부 자기장의 영향에 부가하여, 공진 주파수는 또한 자기 이방성, 예를 들어 결정 이방성 및 형태 이방성에 의존적이다. 달리 말하면, FMR 공진 주파수는 자성 입자들의 자기 이방성 때문에 외부적으로 인가된 자기장뿐 아니라 내부 자기장에 대한 함수가 된다. 즉,
따라서, 공진 주파수가 자기 입자에 인가되는 외부 자기장에 대한 함수일 뿐 아니라 입자들의 자기 이방성 때문에 발생된 내부 자기장에 의존하기도 하므로, 이들의 내부 자기장에 따라서 자성 입자들을 구별하는 것이 가능하다. 예로서 생 분자 검사에 사용될 수 있는 라벨 멀티플렉싱을 위하여, 상이한 자기 특성들을 갖는 라벨들이 필요하다. 예로서 상이한 화학조성, 상이한 크기, 상이한 형태, 상이한 결정성(crystallinity), 상이한 화학 첨가제, 상이한 표면처리, 등에 기인하는 상 이한 자기 특성들을 지닌, 자성 입자들을 발생시키기 위하여 몇 가지 방법들이 존재한다. 몇몇의 경우, 이 입자들은 동일하지만 제조 동안의 상이한 처리, 예로서 상이한 어닐링 단계 때문에 구조가 다른 화학 성분을 포함할 수 있다.
최소한 다음 종류의 자기 비드들이 특히, 라벨-멀티플렉싱을 위하여 검출 라벨로서 사용될 수 있다.
제 1형 비드들은 예를 들어, 상이한 크기를 갖는 코어들을 사용함으로써 주어지는 상이한 포화 자기장을 가진다. 이 경우 그 자기 신호는 인가된 자기장의 함수로서 측정된다.
제 2형 비드들은 상이한 자기 이방성의 코어들을 가진다. 이 자기 이방성은 코어 결정성, 코어의 물질 조성 및 코어 형태에 의존한다. 이방성은 상이한 자화 완화 시간과 상이한 공진 주파수를 일으키는데, 이는 이들 입자들을 검출하도록 허용한다. 완화 시간의 측정은 자기장 펄스들을 인가하고 그 신호를 시간의 함수로서 기록함으로써 수행될 수 있다. 상이한 자기 이방성을 갖는 자성 입자들은 예를 들어, 상이한 어닐링 처리를 FePt와 같은 물질에 인가함으로써 만들어질 수 있다. 어닐링 온도에 따라서, 이 입자들은 낮은 보자력 장과 낮은 이방성을 갖는 임의 치환 FePt가 되거나, 혹은 높은 보자력 장과 높은 단축 결정 이방성을 갖는 규칙구조의 FePt 화합물이 된다. 이 어닐링 조건들은 따라서 자기 이방성을 조정하고, 이로써 멀티플렉싱을 허용하기 위하여 사용될 수 있다. 자기 특성들을 변화시키기 위한 기타의 가능한 후-처리들은 예를 들어, 이온 충격, 화학적 처리(예를 들어, 식각), 등이 될 수 있다.
제 3형 비드들은 결정 이방성이 온도에 민감하게 의존하는 물질을 사용함으로써 주어지는, 온도에 대한 함수로서 상이한 특성을 가질 수 있다. 실온(예를 들어, +/- 10K) 근처의 작은 온도 변화들도 결정 이방성의 큰 변화를 줄 수 있는데, 이것은 쉽게 검출된다. 가열은 예를 들어, 칩 상의 저항에 의한 펄스 방식으로 행해질 수 있다.
제 4형 비드들은 자기 공진에 대한 상이한 감폭(damping)을 갖는 물질들을 포함할 수 있다. 이 감폭은 예를 들어, FMR 또는 SPR의 경우 입자들의 표면 거칠음 때문에, 환경에 대한 에너지 분산에 의하여 일어난다.
생분자 또는 (생)화학 진단을 위하여, 이 자성 입자들은 라벨들로서 사용되며, 예를 들어 분자들의 포획이나 목표 설정을 사용하여 농도가 측정될 필요가 있는 다른 분자들에 특별히 연결될 수 있다. 이들은 핵산, 단백질, 당류 등이 될 수 있다. 또한 다른 생체 물질 예를 들어, 세포, 세포 조각, 조직 또는 그 부분들과 같은 것들이 목표가 될 수 있다.
자성 입자들이 라벨로서 사용될 때, 자기 센서(4) 부근에서 이들의 바인딩 또는 역바인딩(unbinding)이 검출된다. 자기 입자들뿐 아니라 센서 표면들에 특정의 포획 분자들이 제공될 수 있다. 예를 들어, 자기 입자들이 생체 센서를 통과하면, 이 입자들은 목표 분자의 존재 또는 부재에 따라서 민감한 표면으로 향할 수 있다.
장치(1)를 사용하여 입자들의 수집에 대한 자기공명 특성들이 측정될 수 있다. 입자들의 이방성 축들은 매우 다른 정렬에 기인하는 자기공명 피크 확대를 회 피하는 자기장에 위치될 수 있다. 회전 정렬이 가능한데, 이것은 입자들이 점탄성(viscoelastic) 매체, 예를 들어 생체 센서 표면 상의 개방 유기층에 내장된다는 사실 때문이다. 주목해야할 사항은, 입자들이 센서(4) 표면 상 및/또는 근처에서 검출될 수 있다는 것이다. 입자들뿐 아니라 입자들의 클러스터(cluster)들도 입자들의 상이한 자기공명 특성들 때문에 검출되고 구별될 수 있는데, 이 특성들은 예를 들어, 클러스터 어세이에 연관될 수 있다.
공진 주파수 이외에, 입자들은 측정된 FMR 감폭에 따라서 식별될 수 있다. 이 감폭은 예를 들어, 입자들의 표면 거칠음에 기인하는 환경에 대한 에너지 분산에 의하여 야기된다.
또한, 예를 들어 주파수를 자기 센서의 높은 잡음 상황 이상, 즉 1/f의 잡음 대역(일반적으로, 예를 들어 GMR 센서들을 위해 f > 10㎑) 이상으로 선택함으로써, 이 주파수가 최대 신호대 잡음비를 위하여 조정될 수 있다는 것은 FMR의 특정한 장점이다.
자기 검출 기술들은 또한 이들이 낮은 영잡음(background)과, 라벨(label)들을 스트린전시(stringency)를 위하여 가동시킬 가능성, 및 목표 추출(target extraction)을 위한 가능성을 허용하기 때문에, 광학 기술에 장점을 갖는다.
본 발명에 따른 장치 및 방법의 다른 장점은 향상된 신호 대 영잡음 비율을 허용할 수 있다는 것인데, 여기에서 영잡음은 원치 않는 신호를 의미하는 것으로서, 자기활동과 함께 자연적으로 발생하는 표본 성분들에 기인하거나, 또는 자기 활동을 포함하는 표본 오염에 기인한다. 향상된 신호 대 영잡음 비율은 측정이 복 잡하고 크게 변동 가능한 물질, 예를 들어 복잡한 생체 또는 화학 혼합물에서 수행될 때 특히 중요하다. 향상된 신호 대 영잡음은 어세이의 감도와 특이성을 향상시킬 수 있어서, 어세이의 정밀도와 신뢰성을 향상시키고, 어세이 단계의 수 및/또는 복잡성을 감소시키며, 전체 어세이의 속도를 향상시킨다.
비록 바람직한 실시예들과, 특정의 구조 및 구성뿐 아니라 물질들이 본 발명에 따른 장치를 위하여 여기에서 논의되었더라도, 형태와 상세 사항에서의 다양한 변형이나 수정이 본 발명의 사상과 범주를 벗어나지 않고도 이루어질 수 있음을 이해해야 한다.
Claims (27)
- 제 1 조향 자기장(a first orienting magnetic field)과 함께 사용하기 위한 온-칩 자기공명 측정 장치(1)에 있어서,상기 장치는 칩을 포함하고,상기 칩은,제 2 전자기장을 발생시켜 분석될 표본(9)에서 조향된 스핀 자기 모멘트들(oriented spin magnetic moments)(11)의 세차운동(precession)을 여기시키는 온-칩 수단과,상기 분석될 표본(9)에서 상기 제 1 조향 자기장 주위의 상기 스핀 자기 모멘트들(11)의 자기 세차운동을 온-칩 검출하는 적어도 하나의 자기 센서(4)를 포함하는장치(1).
- 제 1 항에 있어서,상기 자기 센서(4)는 자기-저항 센서인장치(1).
- 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,상기 칩은 한 평면에 놓여있고,상기 제 2 전자기장을 발생시키는 상기 온-칩 수단과 상기 자기 센서(4)는 상기 칩의 평면에서 서로 인접하여 위치하는장치(1).
- 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,상기 칩은 한 평면에 놓여있고,상기 제 2 전자기장을 발생시키는 온-칩 수단은 상기 자기 센서(4)에 인접한 도전체(3)를 포함하는장치(1).
- 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,상기 칩은 한 평면에 놓여있고,상기 제 2 전자기장을 발생시키는 온-칩 수단은 두 개의 도전체(3)를 포함하며,각각의 도전체(3)는 상기 칩의 평면에 대해 동일한 위치에서 상기 자기 센 서(4)의 두 개의 대향 측면 중의 하나와 인접하여 위치하는장치(1).
- 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서,상기 칩 외부에 있는 제 1 조향 자기장 발생기(6)를 더 포함하는장치(1).
- 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서,상기 칩은 온-칩 제 1 조향 자기장 발생기(6)를 더 포함하는장치(1).
- 제 7 항에 있어서,상기 칩은 서로 대향하는 두 개의 주표면을 구비하고,상기 제 2 전자기장을 발생시는 수단과 상기 자기 센서는 제 1 주표면에 위치하며,상기 온-칩 제 1 조향 자기장 발생기(6)는 제 2 주표면에 위치하는장치(1).
- 제 6 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서,상기 제 1 조향 자기장 발생기(6)는 영구자석인장치(1).
- 제 6 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서,상기 제 1 조향 자기장 발생기(6)는 전자석인장치(1).
- 제 2 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 있어서,상기 자기-저항 센서(4)는 GMR 센서인장치(1).
- 제 2 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 있어서,상기 자기-저항 센서(4)는 TMR 센서인장치(1).
- 제 2 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 있어서,상기 자기-저항 센서(4)는 길고 좁은 스트립 외형(an elongate strip geometry)을 가지는장치(1).
- 제 6 항 내지 제 13 항 중 어느 한 항에 있어서,상기 제 1 조향 자기장 발생기(6)는 자기장의 세기를 변화시키기 위한 수단을 포함하는장치(1).
- 제 1 항 내지 제 14 항 중 어느 한 항에 있어서,상기 스핀 자기 모멘트들은 핵 스핀 자기 모멘트들인장치(1).
- 제 1 항 내지 제 15 항 중 어느 한 항에 있어서,상기 스핀 자기 모멘트들은 전자 스핀 자기 모멘트들인장치(1).
- 제 1 항 내지 제 16 항 중 어느 한 항에 있어서,상기 스핀 자기 모멘트들은 결합-스핀 자기 모멘트들(coupled-spin magnetic moments)인장치(1).
- 온-칩 자기공명 측정을 수행하는 방법에 있어서,제 1 조향 자기장에서 표본(9) 내의 스핀 자기 모멘트들을 조향하는 단계와,분석될 상기 표본(9) 내에서 상기 스핀 자기 모멘트들(11)의 세차운동을 여기시키는 단계와,자기 센서(4)에 의하여 스핀 자기 모멘트들의 세차운동을 온-칩 검출하는 단계를 포함하는방법.
- 제 18 항에 있어서,상기 자기 센서(4)에 의하여 스핀 자기 모멘트들의 세차운동을 온-칩 검출하 는 단계는 자기-저항 센서에 의하여 수행되는방법.
- 제 18 항 또는 제 19 항에 있어서,상기 제 1 자기장에서의 스핀 자기 모멘트들의 발생은 상기 칩 외부에서 발생되는 제 1 자기장에 의하여 수행되는방법.
- 제 18 항 또는 제 19 항에 있어서,상기 제 1 조향 자기장의 발생은 상기 칩 내부의 자기장 발생기(6)에 의하여 수행되는방법.
- 제 18 항 내지 제 21 항 중 어느 한 항에 있어서,상기 분석될 표본(9) 내에서 스핀들(11)의 세차운동을 여기시키는 단계는 제 2 자기장을 발생시킴으로써 수행되는방법.
- 제 18 항 내지 제 21 항 중 어느 한 항에 있어서,상기 분석될 표본(9) 내에서 스핀들(11)의 세차운동을 여기시키는 단계는 주파수 및/또는 진폭 범위에 걸쳐서 상기 제 2 자기장을 스위핑(sweep)함으로써 수행되는방법.
- 제 18 항 내지 제 23 항 중 어느 한 항에 있어서,상기 제 1 조향 자기장을 주파수 및/또는 진폭 범위에 걸쳐서 스위핑하는 단계를 더 포함하는방법.
- 제 18 항 내지 제 24 항 중 어느 한 항에 있어서,상기 표본(9)은 상이한 종류의 자성 입자들 또는 자성 분자들을 포함하는방법.
- 제 25 항에 있어서,상기 자기 센서(4)에 의하여 스핀 자기 모멘트들의 세차운동을 온-칩 검출하는 단계는 상이한 종류의 자성 입자들 또는 자성 분자들로부터 유래하는 개별 신호들을 검출하는 단계를 포함하는방법.
- 제 1 항 내지 제 17 항 중 어느 한 항에 기재된 온-칩 자기공명 측정용 장치를 생체 표본 분석 또는 화학 표본 분석에 이용하는온-칩 자기공명 측정용 장치의 사용 방법.
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