KR20040068968A - 마이크로-어레이상의 자기 나노입자들의 면적 밀도를측정하는 센서 및 방법 - Google Patents

마이크로-어레이상의 자기 나노입자들의 면적 밀도를측정하는 센서 및 방법 Download PDF

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코닌클리케 필립스 일렉트로닉스 엔.브이.
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Abstract

본 발명은 바이오칩 상의 생물학적 분자의 결합을 자기검출하는 방법 및 장치에 관한 것이다. 자기 나노입자(15)가 표적 샘플(11)에 직접적으로 또는 간접적으로 결합되는 마이크로-어레이상의 자기 나노입자의 면적 밀도를 측정하는 자기저항 센서 장치가 기술된다. 자기저항 센서 장치는 표적 샘플(11)을 선택적으로 결합할 수 있는 결합 부위(9)를 장치에 부착하는 기판(3), 및 표적 샘플에 결합된 나노입자(15)의 자기장을 검출하는 자기저항 센서를 포함한다. 자기저항 센서는 복수의 자기저항 감지 요소들(17, 19)을 포함하며, 이의 폭 및 길이 치수는 적어도 팩터 10이상, 바람직하게는 나노입자(15)의 직경보다 더 큰 팩터 100 이상이다. 상응하는 방법도 물론 기술되어 있다.

Description

마이크로-어레이상의 자기 나노입자들의 면적 밀도를 측정하는 센서 및 방법{Sensor and method for measuring the areal density of magnetic nanoparticles on a micro-array}
마이크로-어레이 또는 바이오칩의 도입은 DNA(데속시리보핵산), RNA(리보핵산) 및 단백질의 분석에 대변혁을 일으키고 있다. 그 적용예는 인간 유전자형 (예, 병원에서 또는 개개 의사 또는 간호원에 의해), 세균학적 스크린, 생물학적 및 약리학적 조사이다.
바이오칩은 또한 바이오 센서 칩, 생물학적 마이크로 칩, 유전자-칩 또는 DNA칩으로 불리우며, 칩에 대해 잘 정해진 영역에서 다수의 상이한 탐침분자가 부착되는 가장 간단한 형태의 기판에 존재하여, 여기서 분석해야 할 분자들 또는 분자 단편들은 이들이 완전히 어울리면 결합할 수 있다. 예를 들면, DNA분자의 단편은 하나의 독특한 상보 DNA(c-DNA) 분자단편에 결합한다. 결합반응의 발생은 예를 들어 분석해야 할 분자에 결합되는 형광 표시기를 사용하여 검출할 수 있다. 이것은 다수의 상이한 분자들 또는 분자 단편들을 소량으로 단시간 내에 평행되게 분석하는 능력을 제공할 수 있다. 하나의 바이오칩은 1000 이상의 상이한 분자단편들에 대한 평가를 한다. 바이오칩의 사용으로부터 얻을 수 있는 정보의 유용성은 인간 게놈 프로젝트와 같은 프로젝트의 결과로서 다가오는 10년 동안 급속히 증가하며 또는 유전자 및 단백질의 기능에 대한 연구를 계속할 것이다.
탐침분자에 샘플분자의 결합을 전자적으로 검출하는 한 가지 방법은 모토롤라의 자회사인 임상 마이크로 센서(CMS)에 의해 입증되었으며, 또한 D.H. Farkas의 "DNA의 생체전자 검출 및 분자 진단학의 자동화", 실험실 자동화 협회의 저널, vol 4, no. 5 (1999), pp 20-24에 기술되어 있다. 이들은 "생체전자 DNA 검출 칩"을 개발하였다. 그 원리는 전자의 근원 또는 싱크(sink)인 페로센 라벨 분자의 사용을 필요로 한다. 포획 프로브는 바이오 칩상에 금-피복 전극에 부착된다. 포획 프로브는 표적 DNA 또는 RNA 서열의 고유 영역에 상보적인 DNA의 단일 가닥이다. 표적 DNA를 함유하는 샘플이 카트리지에 도입되는 경우, 전극 표면에 대한 특이 포착 프로브는 샘플로부터 상보 DNA와 만난다. 다음에 결합 또는 히브리드 형성이 일어난다. 이 시스템은 또한 신호 프로브로 불리우며, 이들에 부착된 독접적인 전자 라벨을 갖는 DNA 서열을 포함한다. 이들 신호 프로부는 또한 표적 DNA 서열에 결합한다. 포획 프로브와 신호 프로브에 표적 서열의 결합은 표면에 전자 라벨을 연결한다. 분자 단편의 결합은 칩상에 용액과 전극 사이에 가벼운 AC전압이 적용되는 경우 분자가 결합되는 전극을 통해 AC전류의 발생에 의해 검출되는데, 그 이유는 라벨들이 전극을 통해 검출될 수 있는 특성 신호를 생산하는 전자를 방출하기 때문이다. 이는 표적 DNA의 존재를 나타낸다. 이러한 개념 속에서, 신호는 일어나는 절대수의 결합반응에 비례한다. 사이클 당 및 결합 DNA/c-DNA쌍당 흐르는 전자의 수는 매우 작다(소수 또는 몇 십개). 상술한 문서는 실제로 입자가 pA 내지 ㎂ 범위에 존재한다고 언급하고 있으며, 불행하게도 전극영역 또는 절대수의 결합 쌍(아마 매우 많은 수)을 명시하지 않고 있다. 독점적인 신호처리 기술은 표적 DNA 서열을 확인하고 정량하는데 사용된다.
두 번째 원리는 D.R. Baselt의 "자기 저항 기술을 기본으로 하는 바이오센서", 바이오 센서 및 생체전자 13, 731-739 (1998); R.L. Edelstein 등의 "생물학적 전쟁 약제의 검출에 적용되는 BARC 바이오센서", 바이오센서 및 생체전자 14, 805 (2000); 및 M.M. Miller등의 "자기 마이크로 비드 및 자기전자 검출을 이용한 DNA 배열 센서", 자기성 및 자기 물질의 저널 225 (2001), pp138-144에 기술되어 있는 바와 같은 비드 어레이 카운터 (BARC)이다.
자기저항 물질을 사용하여, 거친 단일 성분인 마이크로 미세조립 검출기가 생산되며, 이는 수 백, 수 천 또는 심지어 수 백만의 실험을 동시에 추적할 것이다. 도1에 도시된 바와 같이, 검출기 100은 수 마이크론 크기 자기저항 센서 101의 배열을 갖는다. 명료하게는, 각각 하나의 GMR 센서를 갖는 두개의 탐침부위만 도시된다. 이들 센서 101은 두개의 프로브 DNA 104가 부착되는 기판의 표면 아래에 매우 작은 깊이 (비교적 얇은 금 층 103의 것과 결합된 질화 실리콘 Si3N4의 두께)로 위치한다. 바이오틴화 샘플 DNA 105는 쌍이 형성된 뉴클레오티드 서열이 상보적이면 탐침 DNA 104에 결합한다. 탐침-샘플 DNA 하이브리드 형성이 일어난 후, 용액에 자유-부유 자기 스트렙타비딘 피복 마이크로-비드 106을 첨가한다. 비드는 스트렙타비딘-바이오티닐 결합의 형성에 의해 탐침 DNA와 하이브리드 형성되는 샘플 DNA에 결합한다. 따라서 두개의 프로브 104에 상보적인 서열을 갖는 샘플 DNA 105가 존재하면, 샘플 DNA 105는 센서 101에 비드 106을 부착할 것이다. 사용된 비드 106은 1㎛정도의 직경을 갖는다. 비드 106에서 나노미터 스케일 자기 입자가 존재하며 (도면에 도시되지 않음), 이는 그들의 작은 크기 때문에 초상자성이다. 이들 나노미터-크기 입자들은 대표적으로 산화철이며 또한 층위에 분산되거나 또는 고분자 또는 실리카 매트릭스로 피복되어 직경 약 1㎛정도의 비드를 형성한다. 비-결합 비드는 작은 자장 그레디언트와 결합되게 작은 자기장을 사용하거나 또는 완충용액으로 헹구어서 없어진다. 이어서 바이오칩 상에 결합비드의 존재는 기판의 평면에 수직으로 향하는 비교적 작은 공지의 외부 자기장에서 입자들을 자성화 하여 검출한다.
상술한 실시예는 DNA의 검출을 위한 것이지만, 예를 들어 단백질 같은 다른 분자는 선행기술 BARC 바이오칩을 사용하여 검출할 수 있다.
상술한 논문에서, 입자의 존재는 도 2에 도시된 바와 같은 저항 대 적용자장과 함께 기판에서 거대 자기저항(GMR) 하프 휘트스톤 브리지 타입 센서를 사용하여 검출된다. 절반 휘트스톤 브리지는 비드가 존재하는 하나의 민감 부분과, 비드가 존재하지 않는 참조부분으로 구성된다. 사용된 GMR 물질의 저항 대 자장 곡선은 도 2에 도시된 바와 같이 제로 영역에서 거의 대칭이며, 따라서 자장 방향의 신호는측정되지 않는다. GMR 물질의 저항은 양 또는 음의 적용자장에 반응하여 거의 동일한 량으로 감소한다. 도 2로부터 특히 제로 근처에서 명백해지는 GMR 물질에 특정한 히스테리시스가 존재함을 알 수 있다. 따라서 작은 자기장의 정확한 검출은 거의 불가능하다.
BARC 바이오칩 개념이 작용하지만, D.R. Baselt의 문헌 ["자기저항 기술을 기본으로 하는 바이오센서", 바이오센서 및 생체전자 13, pp731-739 (1998)]의 도 9에서 나타난 결과는 낮은 신호 대 소음 비 (SNR)을 보여준다. 주요한 문제는 사용된 큰 (1㎛ 스케일) 비드는 용액을 통해 서서히 분산하며, 그래서 비드와 샘플 DNA 사이의 결합을 위해 비교적 긴 시간이 허용된 후에도 비교적 작은 수의 비드가 하이브리드 형성 시료 분자에 결합하여 약한 신호를 유도한다. 두 번째로, 비드는 (소정의 자장에서) 자기 모멘트의 특정한 분포를 가지며, 이는 센서 당 하나 또는 몇 개의 비드만 존재하는 경우 신호 대 소음 비에 부정적으로 영향을 미친다. 저자가 도시한 바와 같이, 단일 비드의 측정을 위한 신호 대 소음 비는 더 작은 센서 표면적을 이용하여 증가할 수 있다. 그러나 프로브 당 많은 센서가 사용되는 경우, 필요한 전자회로는 매우 복잡하게 된다. 더욱이, 약 1㎛의 큰 자기 입자의 느린 브라운 운동은 자기 입자가 결합 부위에 도착하기 전에 오랜 시간을 걸릴 수 있다는 것을 의미한다. 따라서 실제 측정은 오래 걸린다.
Tondra등은 문헌 ["거대한 자기저항 센서를 이용한 고정된 초상자성 나노스피어 어레이 라벨의 검출방법", J. Vac. Sci. Technol. A 18(4), Jul/Aug 2000, pp1125-1129]에서 특정한 조건들을 만족시키며, 이중 하나는 센서가 비드와 거의동일한 크기인 경우에는 특정 크기의 단일 상자성 비드를 GMR센서가 검출할 수 있다고 기술하였다. 이 조건은 500nm의 비드 반경에서 쉽게 만족시킨다. 비드 반경을 100nm로 감소시키는 것은 GMR센서의 구성에 있어 기술적 어려움을 극복함으로써 가능하다. 비드 반경을 10nm로 더 감소시키는 것은 비드 조립기술은 물론 GMR센서 조립에서 진보가 필요한 것으로 말하고 있다. 이 해결책의 단점은 0.5㎛이하의 스케일로, GMR센서에 대하여 탐침영역의 요구되는 정확한 위치결정이다.
Chemla등은 문헌["균질한 면역평가에 대한 초민감성 자기 바이오센서", PNAS, 2000년 12월 19일, vol. 97, no. 26]에서 자기 나노입자를 이용한 SQUID 기본 센서를 기술하였다. 평면 자기장은 기판상의 고정 영역에 부착된 자기 나노입자의 자기 모멘트를 불규칙이지 않게 하는데 적용된다. 고정 영역은 한 웰(well)에 존재하며 또한 Mylar®은 그의 한 예로 기술되어 있다. 이어서 자장은 스위치 오프 된다. Neel 메카니즘에 따른 부착 나노입자의 자기 쌍극자의 이완은 여러 초의 기간동안 SQUID를 통해 자기 플럭스의 측정 가능한 시간 의존성을 형성한다. 이 플럭스는 고정 영역의 단부 근처에 위치한 SQUID 프로브에 의해 검출된다. 벌크 액체에서 초상자성 나노입자는 브라운 운동에 따라 이동하기에 자유로우며 또한 응용자장의 없는 경우에는 자장을 생산하지 않는다. SQUID 플럭스 검출기는 이들이 비싸고 또한 단지 극저온에서만 작동한다는 단점을 가지고 있다.
본 발명은 불규칙하게 위치된 나노미터-스케일 자기입자들을 감지하는 방법 및 장치에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 자기 검출장치 및 마이크로-어레이 또는 바이오 칩 상의 생물학적 분자들을 결합시키는 방법에 관한 것이다.
도 1은 선행기술에 따른 BARC칩의 개략도이다.
도 2는 선행기술에 따른 적용자장에 다층 GMR 센서 장치의 응답(저항) 그래프이다.
도 3은 바이오칩의 사시도이다
도 4a, 4b 및 4c는 상이한 방법으로 표적 샘플에 직접 또는 간접적으로 결합되는 자기 나노입자, 및 표적 샘플을 선택적으로 결합할 수 있는 결합 부위가 제공된 탐침 요소의 상세도이다.
도 4d는 경쟁적 평가의 골격을 나타낸다.
도 5a는 도3에서 A-A'에 따라 도 3의 바이오칩에 대한 탐침영역의 한 실시예의 단면도이다.
도 5b는 도3에서 A-A'에 따라 도 3의 바이오칩에 대한 탐침영역의 또 하나의 실시예의 단면도이다.
도 5c는 본 발명에 따른 적용자장에 다층 GMR센서 부재의 응답 그래프이다. 점은 각각의 자기저항 센서 부재의 펀트 R(H)값을 도식적으로 나타낸다.
도 6은 초강자성 핵을 갖는 두개의 코일이 자기 나노입자를 자성화하는데 사용되는 구성도이다.
도 7은 휘트스톤 브리지의 개략도이다.
도 8은 모든 부분이 자기적으로 균등한 본 발명에 따른 휘트스톤 브리지 모형의 개략도이다.
도 9a및 9b는 본 발명을 수행하기 위한 적절한 GMR구조의 제1 및 제2 실시예를 각각 나타낸다.
도 10은 자기 입자 직경의 관수로서 검출 가능한 면적 밀도의 상한 및 하한을 보여주는 그래프이다.
도 11은 GMR센서 부재의 평면에서 나노 입자의 자기장의 x-성분을 예시하는 그래프이다.
도 12는 복수의 자기 센서 부재에 대한 다단계 구조를 개략적으로 나타낸다.
본 발명의 목적은 개선된 신호 대 소음 비를 갖는 바이오칩에서 자기 입자들의 정확한 검출을 위한 방법 및 장치를 제공한다.
본 발명의 또 하나의 목적은 바이오 칩 및 상응하는 장치에서 자기 입자를 빠르게 검출하는 방법을 제공한다.
본 발명의 또 다른 목적은 간단하고 경제적이며, 또한 특히 센서에 대하여 개개 자기 비드의 정밀한 위치결정을 필요로 하지 않는 자기 입자를 검출하는 방법 및 장치를 제공한다.
상기 목적들은, 본 발명에 따라, 목표에 직접적으로 또는 간접적으로 결합되는 자기 나노입자들의 면적 밀도 또는 존재를 측정하는 자기저항 센서 장치에 의해 달성되며, 상기 지기저항 감지장치는 표적을 선택적으로 결합할 수 있는 결합 부위를 장치에 부착하는 기판, 및 적어도 표적에 결합되었을 때 자기 나노입자들의 자기장을 검출하는 자기저항 센서를 포함하며, 여기서 자기저항 센서는 제1 및 제2 자기저항 감지 요소의 쌍 또는 제1 및 제2그룹의 자기저항 감지 요소의 쌍을 포함하며, 각각의 쌍은 적어도 하나의 결합 부위를 갖는 탐침 요소와 연합되고 또한 이와 평행하게 위치하며, 제1 및 제2 자기저항 부재 또는 제1 및 제2 그룹의 자기저항 감지 요소의 출력은 비교회로에 공급된다.
본 발명은 또한 기판상에 자기 나노입자의 존재를 결정하거나 이의 면적 밀도를 측정하는 방법을 포함하며, 이 방법은
-기판상에서 선택적 결합 부위에 표적을 결합시키고, 여기서 표적은 자기 나노입자와 직접적으로 또는 간접적으로 라벨링되며,
-결합 부위에 결합자기 나노입자의 존재를 감지하여 자기 나노입자로 라벨링된 표적의 존재 또는 밀도를 결정하며,
-여기서 감지단계는 자기저항 센서 부재를 사용하여 하나의 결합 부위에 결합된 나노입자에 의해 발생된 자기장으로부터 유도된 두개의 신호를 추출함으로써 수행하며; 또한 두개의 신호간의 차이를 결정하는 단계들로 구성된다.
항체 등의 탐침 요소가 부착되는 칩상의 영역인 탐침 영역의 폭 및 길이 치수, 및 자기저항(MR) 센서 부재의 치수는 그 존재 및 농도를 측정하는 자기 나노입자의 직경보다 훨씬 더 크다. 나노 입자는 예를 들어 1 내지 250nm, 바람직하게 3 내지 100nm 및 가장 바람직하게 10 내지 60nm의 직경을 갖는다. 이러한 작은 입자의 경우, 분산은 빠르다. 센서 부재의 폭 및 길이 치수는 적어도 팩터 10 이상, 바람직하게 100이상이며, 이는 예를 들어 1㎛ x 1㎛의 나노 입자 직경보다 크다. 센서 부재에 대한 다른 치수도 또한 가능하다. 상이한 치수가 사용되는 경우, 상이한 S/N 비가 얻어진다.
"마이크로-어레이" 또는 "바이오 칩"이란 용어는 배열 상에서 그들의 위치 또는 x-y배위에 의해 확인 가능한 복수개의 분리된 반응 또는 배양 구획을 구성하는 평면 표면상의 발생된 배열을 의미한다. 이러한 배열은 특이 결합 쌍의 요소들 사이에 특이 결합 특성들을 평가하는 평가에 사용하는데 적합하다. 본 발명은 경쟁적 평가 또는 변위 평가에 매우 적합하다. 본 발명의 이들 및 다른 특징 및 이점은 실시예에 의거하여 발명의 원리를 예시하는 첨부 도면과 관련하여, 다음 상세한 설명으로부터 명백해질 것이다. 이 설명은 발명의 범위를 제한하지 않고 단지 실시예 목적으로 주어진다. 이하에 인용된 참조 도면은 첨부 도면을 가르킨다.
상이한 도면에서 동일한 참조부호는 동일 또는 유사한 부재를 언급한다.
본 발명은 특정한 도면을 참조하여 및 특정 실시예에 대하여 설명되지만, 발명이 이들로 제한되지 않고 청구범위로만 제한된다. 예를 들면, 본 발명은 각각의 탐침 요소에 대해 두개의 자기저항 센서 부재들을 참조하여 설명되지만, 본 발명이 이들로 제한되는 것은 아니다. 예들 들어, 4, 6 또는 그 이상의 짝수의 센서 부재는 각각의 탐침 요소에 사용할 수 있으며 또한 두개의 그룹으로 분리될 수 있다. 이어서 각 그룹으로부터 출력은 차등 비교 회로 또는 가산회로에 전달된다. 설명되는 도면은 단지 개략적인 것이며 제한적이지 않다. 도면은 스케일로 도시되지 않는다.
이후의 상세한 설명은 다음 명세서와 함께 비제한적인 실시예를 제공한다.
a) 바이오칩은 1x1㎟이다.
b) 바이오칩 영역에는 100개의 상이한 프로브가 있으며, 각각의 프로브는10-2㎟의 영역(폭W 1 x 길이 l)을 갖는다 (예, 100㎛ x100㎛).
c) 각각의 탐침 요소에서 나노입자 및/또는 나노입자 밀도의 존재 또는 부재의 측정은 총 3분의 기간동안 100번 수행한다.
본 발명은 소정의 치수 및 값을 갖는 이런 시스템으로 제한되지 않고 단지 청구범위로 제한될 뿐이다.
바이오칩 1은 도 3에 도시된 바와 같이 그의 표면에 적어도 하나, 바람직하게는 복수개의 탐침영역 5와 함께 기판 3을 포함한다. 각각의 탐침영역 5는 이하에 설명되는 도 5a 및 5b의 두개의 실시예에서 도시된 바와 같이 그의 표면의 적어도 일부에 바람직하게 스트립 형 탐침 부재 7을 포함한다.
도 4a, 4b, 4c 및 4d에 도시된 바와 같이, 탐침 요소 7은 예를 들어 표적 분자 종 또는 항원 같은 표적 샘플 11을 선택적으로 결합할 수 있는 결합 분자 또는 항체 같은 결합 부위 9가 제공된다. 매트릭스에 결합될 수 있는 생물학적 분자는 이 출원에서 잠재적 용도이다. 실시예는 다음과 같다:
- 핵산: 개질을 하거나 또는 개질을 하지 않은 DNA, RNA 이중 또는 단일 가지 또는 DNA-RNA 하이브리드. 핵산 배열이 잘 알려져 있다.
-개질을 하거나 또는 개질을 하지 않은 단백질 또는 펩타이드, 예, 항체, DNA 또는 RNA 결합 단백질. 최근에, 효모의 완전 단백질을 갖는 그리드가 발표되었다.
- 올리고-또는 폴리 사카라이드 또는 당.
- 스페이서 분자를 통해 또는 매트릭스에 가교 결합된 리간드, 억제제 같은 작은 분자.
그리드 상에 점으로 표시된 항목은 가장 가능성 있는 화합물 라이브러리, 예를 들어 펩티드/단백질 라이브러리, 올리고뉴클레오티드 라이브러리, 억제제 라이브러리가 될 것이다.
여기에는 표적 11에 자기 나노입자 15를 결합하는 상이한 가능성이 존재하며, 이의 실시예는 도 4a, 4b, 4c 또는 4d에 도시되어 있다.
도 4a에서, 자기 입자 15로 라벨링된 센서 분자 13은 표적 11을 선택적으로 결합할 수 있다. 예를 들어 특정 조직 추출의 DNA 결합 단백질이 뉴클레오티드 라이브러리와 함께 그리드에 결합하는 스크리닝(screening)과 같은 불규칙 조사를 수행하는 경우, 센서 분자는 매주 넓은 특이성을 가져야 한다. 이 실시예에서는 아미노 그룹 또는 카르복시 그룹에 대해 반응성인 스페이서를 갖는 센서분자가 유용하다. 당, DNA에 대해 반응성 기를 가진 다른 센서 분자도 또한 적합하다. 직접 조사의 경우에, 테일러(tailor) 형성 센서 분자가 사용될 수 있다. 예를 들어 단백질 라이브러리에 대해 단백질로 스크리닝이 가상 단백질-단백질 상호작용을 위해 수행되는 경우, 항체는 명백한 선택이다. 모노 크로날 및 폴리 크로날 항체가 사용될 수 있다. 도 4a에 도시된 바와 같이, 자기 입자 15는 표적 샘플 11에 간접적으로 결합된다.
도 4b에서, 표적 샘플 11 분자는 자기 나노 입자 15에 의해 직접적으로 라벨링된다.
도 4c에서, 표적 샘플 11은 라벨 12에 의해 라벨링된다. 이러한 라벨 표적 샘플 11 (예, 바이오틴 화된 샘플 DNA)은 결합 부위 9에 선택적으로 결합된다. 자기 나노입자 15로 라벨링된 센서분자 13 (예, 스트렙타디빈)은 표적 샘플 11상의 라벨 12를 선택적으로 결합할 수 있다. 다시, 자기 나노입자 15는 표적 샘플 11에 간접적으로 결합된다.
도 4d에서, 유체 또는 기체에 존재하는 자기 나노 입자 15로 라벨링된 표적 및 표적 11이 있다. 경쟁적 평가에서, 자기 나노 입자를 갖는 표적은 표적이 결합 부위에 도착할 때보다 빨리 결합 부위 9에 도착하는 경우에 선택적으로 결합할 수 있다. 자기 나노 입자 15로 라벨화 된 표적이 더 많이 결합되면 될 수 록, 유체 또는 기체에 더 적은 표적이 존재한다.
본 발명에 따르면, 자기 입자 15는 평균자기 모멘트 m 및 직경 1㎛미만을 갖는 초상자성 나노 입자 15가 바람직하다. 나노 입자는 1nm 내지 250nm, 바람직하게 3nm 내지 100nm, 더욱 바람직하게 10nm 내지 60nm 범위의 적어도 하나의 치수를 갖는 입자를 의미한다. 이들은 바람직하게는 도 4a, 4b 또는 4c에 예시된 방법 또는 이와 유사한 방법에 의해 직접적으로 또는 간접적으로 바이오칩 1의 기판 3 상의 탐침 부재 7에 부착된다. 나노 입자 15는 통상적으로 칩 1 상에 잘 정해진 영역 내에서 불규칙하게 위치결정 되며, 잘 정해진 영역은 탐침 영역 5이다. 탐침 영역 5는 폭W 1 및 길이l를 갖는다. 나노입자 15의 면적 밀도는 n(m2당 나노입자)이다. 면적 밀도는 일반적으로 시간관수가 될 것이다.
탐침영역 5는 단일의 긴 스트립일 수 있다. 단일의 긴 스트립 대신에, 서로에 대해 특정한 수의 더 짧은 스트립이 사용될 수 있으며, 따라서 단일 프로브 5로 취한 총 면적은 도 3에 도시된 바와 같이 더 정방형이 된다. 이것은 전자 민감도에 대한 결과에 영향을 미치지 않기 때문에 단일의 긴 스트립 형상 탐침 영역 5의 경우에만 이후에 더 높아진다.
바이오칩 1의 기능은 다음과 같다. 각각의 탐침 부재 7은 특정한 형태의 결합 부위 9가 제공된다. 표적 샘플 11은 탐침 요소 7에 존재하거나 이 부재 상에 통과하며, 또한 결합 부위 9 및 표적 샘플 11이 부합하는 경우, 이들은 서로 결합한다. 다음에, 자기 나노입자 15는 도 4a, 4b 또는 4c에 예시된 바와 같이 표적 샘플 11에 직접적 또는 간접적으로 결합된다. 자기 나노입자 15는 바이오칩 1에 의해 수집된 정보를 해독한다. 나노입자들은 바람직하게는 본 발명에 따른 초상자성 나노입자 15이다. 초상자성 입자들은 자성화 측정의 시간 스케일에 빈번한 열 유도 자가 모넨트 가역현상 때문에 제로 적용 자기장에서 시간-평균 자성화가 제로가 되는 강자성 입자이다. 평균 가역 계수는 다음과 같다.
여기서KV(K는 자기 비등방성 에너지 밀도이고V는 입자용적임)는 해결해야 하는 에너지 장벽이며 또한v o 는 가역 시도 주파수 (대표 값: 109s-1)이다.
본 발명의 일부 실시예에서, 초상자성 입자 15는 바람직하게는 바이오칩 1에 의해 수집된 정보를 해독하기 위해 칩의 평면에 수직으로 자성화 된다. 다른 실시예에서 나노입자들은 칩의 평면에 평행하게 자성화 된다.
자기저항 (MR) 센서, 예를 들어 거대 자기저항(GMR), 터널 자기저항 (TMR) 또는 비등방성 자기저항(AMR) 센서는 본 발명에 따라 제공되어 바이오칩 1에 의해 수집된 정보를 해독하며, 그래서 입자의 존재 또는 부재를 해독하고/하거나 탐침영역 5상의 자기 나노입자들 15의 면적 밀도를 결정 또는 평가한다.
AMR, GMR 또는 TMR 물질에서, 하나 이상의 층의 자성화 방향이 자기장의 적용 결과로 변화하는 경우에 전기저항도 변화한다. GMR은 스위칭 자성 층들 사이에 컨덕터 내부층위를 가진 층상 구조를 위한 자기저항이며, 또한 TMR은 자기 금속 전극 층들 및 유전 내부층위를 포함하는 층상 구조를 위한 자기저항이다.
GMR 기술에서, 두개의 매우 얇은 자기 필름이 일체로 매우 밀접하게 이루어진 구조가 개발되었다. 제1 자기 필름은 핀(pinned)되어, 통상적으로 제1 자기 필름의 자기 배열을 고정하는 반강자성 층인 교환 바이어스 층에 매우 근접되게 유지시킴으로써 자기 배열이 고정된다. 제2 자기층 또는 자유층은 자유, 변동 가능한 자기 배열을 갖는다. 초상자성 입자 15의 자성화의 변화로부터 유래하는 본 사건에서 자기장의 변화는 자유 자기층의 자기 배열의 회전 원인이 되며, 이는 다시 전체 센서 구조의 저항을 증가 또는 감소시킨다. 낮은 저항은 일반적으로 센서 및 핀 층이 동일 방향으로 자성적으로 배열될 때 발생한다. 더 높은 저항은 센서 및 핀 필름의 배열이 서로 반대가 될 때 발생한다.
TMR은 분리(터널) 장벽에 의해 분리된 두개의 초강자성 전극층으로 만든 시스템에서 관찰할 수 있다. 이 장벽은 예를 들어 1nm정도로 매우 얇아야 한다. 이어서 전자는 이 장벽을 통해 완전히 양자-기계적 이동과정을 관통할 수 있다. 다시 한 층의 전자 배열은 교환 바이어스 층을 이용하여 다른 것에 영향을 미치지 않고 변화할 수 있다. 초상자성 입자 15의 자성화의 변화로부터 유래하는 본 사건에서 자기장의 변화는 센서 필름의 자기 배열의 회전 원인이 되며, 이는 다시 전체 센서 구조의 저항을 증가 또는 감소시킨다.
강자성 물질의 AMR은 전류가 자성화 방향을 만드는 각에 대한 저항의 의존성이다. 이 현상은 강자성 물질의 전자 분산 단면에서 비대칭에 기인한다.
다음에서, GMR 센서를 갖는 실시예가 검토되지만 본 발명이 이들로 제한되는 것은 아니다.
도 5a에 예시된 제1 실시예에서, 자기저항 센서 예를 들어 GMR 센서는 제1 센서부재 예를 들어 GMR 부재 17 및 제2 센서 부재, 예를 들어 기판 3의 표면 아래의 거리 d에서 바이오칩 기판 3에 통합된 GMR 부재 19를 포함한다. 이들 GMR 부재 17, 19의 각각은 x-방향에 평행하거나 실질적으로 평행한 동일 자성 방향을 갖는 핀 필름, 및 자유 필름 또는 센서 필름을 포함하며, 이의 자성 방향은 외부 자기장 때문에 변화할 수 있다. 바이오칩 1을 해독하기 위하여, 그것에 결합된 초상자성 나노입자 15는 바이오칩 1의 평면에 수직인 외부 균일 자기장에 의해 자성화 된다. 수직 자기장의 사용은 센서 부재 17, 19에 근접한 나노입자들에 의해 덮여진 스트립 형상 영역의 양측에서 순수 평분 자기장을 형성한다. 탐침영역은 GMR 센서 스트립의 절반과 겹치며, 따라서 나노 입자에 의해 형성된 센서 스트립에서 평균 자장은 스트립의 중심축을 따라 또는 이 축 부근에서 가장 크다. 자성화 나노입자 15는 도 11에 도시된 바와 같은 주요 GMR 필름의 평면에서 반대 자기 유도 벡터의 영역을 형성하며, 또한 얻어진 자기장은 GMR 센서 부재 17, 19에 의해 검출된다. 배위 시스템은 도 3 및 도 5a 및 5b에 소개되어 있으며, 또한 배위 시스템에 따라, 탐침 부재 7 및 GMR 부재 17, 19는 길이ｌ에 대해 y방향으로 연장한다. 자기 저항 센서 부재 17, 19가 xy 평면에 존재하는 경우, GMR 센서부재 17, 19는 단지 자기장의 x-성분을 검출한다. 자성화 초상자성 입자 15로부터 얻어진 자기장은 제1 GMR 부재 17 및 제2 GMR 부재 19에 의해 검출된다. 탐침 부재 7의 폭W에 걸쳐, 자기 입자의 제한된 (비-무한의) 공간적인 정도는 GMR 부재 17, 19의 평면에서 자기장에 의해 발생된 순수 신호에 기여한다. 탐침 요소의 단부에서 자기 입자들은 한 측에서 다음 입자를 갖지 않으며, 따라서 이들 입자로부터 자기장은 센서 입자 17, 19 내에서 한 방향으로 순수 평면 자장을 갖는다. 센서 17, 19의 중심에 근접하게 존재하는 입자들은 양측에서 주변 입자들에 의해 어느 정도 중성화된 평면 자기장을 가질 것이다. 따라서 모든 입자들은 센서 부재 17, 19에서 발생된 신호에 기여한다. 모든 나노 입자들이 순수 자장에 약간의 기여를 하지만, 탐침 요소 단부에 근접한 입자들은 전체 자기장에 더욱 기여를 한다. 자기 센서 부재 17, 19는 중심에서 가장 민감하기 때문에, 탐침 부재 7의 단부에서 자기 나노입자 15는 바람직하게는 수직 돌기방향으로 센서 부재 17, 19의 중심에 있다. 센서의 기능은 GMR 스트립 사이의 거리 W에 임계적으로 의존하지 않으며, 이는 나노 입자들의 직경보다 훨씬 더 크게 선택할 수 있다. 일 예로서 제1 GMR 부재 17 및 제2 GMR 부재 19에서 핀형 필름은 둘다 양의 x-방향으로 배열할 수 있다. 도 5a에 주어진 실시예에서,제1 GMR 부재 17의 자유 필름 또는 센서 필름의 자성 방향은 또한 양의 x-방향에 있을 것이며, 또한 제2 GMR 부재 19의 자유 필름의 자성 방향은 음의 x-방향에 있을 것이다. 제1 GMR 부재 17의 자유 필름 또는 핀형 필름의 자성 방향은 동일하며, 제1 GMR 부재 17은 낮은 저항을 나타낸다. 제1 GMR 부재 19의 핀형 필름 및 자유 필름의 자성 방향은 반대이기 때문에, 제2 GMR 부재 19는 높은 저항을 나타낸다. 나노 입자의 자성화로 인해 존재하는 자기장에 제1 GMR 부재 17 및 제2 GMR 부재 19의 반응은 도 5c (a) 및 (b)에 각각 도시되어 있다. 이들 그래프에 도시된 바와 같이, 자기장은 나노 입자가 어디에 위치하느냐 따라 GMR 부재의 바이어스에 비하여 평행 또는 비평행 방향으로 존재한다.
나노 입자 15의 외부 자성화는 당업계의 기술자에게 공지된 방식으로 행할 수 있다. 특히 도 6에 도시된 바와 같이 강자성 핵 32와 함께 두개의 코일 30을 사용하여 수행할 수 있다. 예를 들면 약 10mA의 전류를 적용시킴으로써, 자기장이 발생되며, 이는 나노입자 15의 자기 모멘트를 자성화 및 배열하기 위해 기판에 수직이다. 두개 코일 30의 중심이 기판 3에 수직인 일 선을 따라 위치하는 경우, 코일 직경이 코일간의 거리에 대략 동일하거나 이보다 더 큰 경우, 또한 두개 코일을 통한 전류가 동일한 경우, 적용된 자기장은 코일 면적에 동일한 면적에 걸쳐 기판 3에 수직적으로 양호한 근사치를 이룬다. 하나 또는 두개 코일의 작은 (x,y,z) 평형이동을 가짐으로써 탐침 영역에서 자기장의 선형 기울기가 발생하도록 코일들의 위치를 변화시키는 방법을 선택하는데 유용할 수 있다. 이와는 달리, 기울기는 전류차를 이용하여 형성될 수 있다. 또한 작은 잘 조절된 평면 자장 성분을 생기게하는 샘플 면적에 대하여 코일들의 배열을 약간 변형하는 방법을 선택하는데 유용할 수 있다. 자기장과 자장 그 기울기의 결합을 이용하여 자기 입자의 결합 강도는 상이한 방향으로 결정할 수 있다. 나쁜 결합이 검출될 수 있는데, 그 이유는 특정한 자기장에서 자기 나노입자들이 그의 결합을 상실하며 또한 검출될 센서로부터 너무 멀리 떨어진 벌크 형태로 이동함에 따라 MR 센서 부재에 의해 더 이상 검출되지 않는다. 이것은 대형의 단백질에 특별히 중요하며, 반면 DNA의 결합은 다소 on/off이다. x-방향으로 작고 잘 조절된 평면 자장 성분을 이용함으로써, 제로-영역 위치의 R(H)곡선 중심의 바람직하지 않은 이동을 보정할 수 있으며, 교환 바이어스 GMR 또는 TMR 센서는 자유 및 핀형 층들 사이에 잔류 자기 결합을 생기게 한다.
도 5b에 예시된 GMR 센서의 제2 실시예에서, 탐침영역 5의 표면은 이 영역에서 우연히 나노 입자의 영향이 측정에 영향을 미치는 것을 예방하거나 감소시키는 완충 또는 분리 영역을 갖는다. 예를 들면, 반도체 센서 부재의 표면을 구성할 수 있다. 이러한 구성의 목적은 측정에 더 이상 영향을 미치지 않는 센서로부터 훨씬 떨어진 입자를 이동하는 것일 수 있다. 이러한 구성은 예를 들어 웰(well)을 형성하기 위해, 비등방성 또는 등방성 에칭 용액을 사용하여 감지부재의 반도체 물질을 부식시킴으로써, 단계 프로파일을 사용하여 또는 도 5b에 도시한 바와 같이 구간 물리적으로 수행할 수 있다. 이와는 달리, 탐침영역은 센서로부터 나노 입자들을 분리하는데 충분히 깊게 트렌치(trench)에 의해 둘러싸일 수 있다. 이러한 물리적 구성 이외에 또는 이에 덧붙여, 탐침영역 5의 표면은 또한 예를 들면 탐침영역 5의탐침 요소 7에 결합 부위를 제공함으로써 화학적으로 또는 생화학적으로 구성할 수 있지만, 탐침 요소 7 다음에 위치한 탐침영역의 영역 8에 대해서는 그렇지 않다. 반발 물질은 이들 완충 영역을 위해 사용할 수 있다.
센서는 참조 GMR 물질의 실시예에서 얇은 필름물질을 포함하지만, H=0부근의 거의 선형 R(H) 곡선을 갖는 AMR, TMR 또는 다른 MR 물질 같은 다른 얇은 필름 물질들도 가능한 물질들이다. 센서는 예를 들어 레지스트 또는 에폭시 같은 유기 물질 또는 이산화 실리콘, 질화 실리콘 등의 분리 층 40에 의해 자기 나노 입자 15로부터 분리된다.
나노 입자 15의 자성화는 바이오칩 1의 표면에 수직으로 (즉, z-축을 따라) 적용된 외부 자장에 의해 조절된다. 센서는 나노 입자 15로부터 생성되는 자기장에 노출되며, 여기서 (스트립 평균) 평면 성분은 자기 입자로 피복된 탐침영역의 측면 아래에서 특히 높다. 수직 자기장의 적용시 센서 17, 19의 저항차의 변화는 탐침 요소 상의 나노입자들의 면적 밀도를 측정하는데 사용된다. 저부 표면 탐침 부재 7a상의 자기 나노입자 15의 면적 밀도는 밀도σ1으로 정의되며 또한 상부 표면에 대해서는 밀도σ2로 정의된다. 감소된 탐침영역(도 5b에서 d2≠0)의 사용은 탐침분자에 구체적으로 결합되지 않고 탐침영역 외부의 위치에서 표면상에 존재하는 자기 비드에 대한 민감도를 감소시킨다. 감소된 영역에서 유체중의 나노 입자의 용적밀도의 신호에 대해 가능한 기여를 감수시키 위해서는 추가의 세척단계가 필요할 수 있거나, 또는 입자들은 자기장 및 자기장 그레디언트의 적용에 의해 센서 표면으로부터 잡아당겨 제거할 수 있다.
면적입자 밀도 범위는 대표적으로 ㎛2당 제로와 103내지 104입자들 사이이다.
실제로 표면상에 마이크로미터 또는 서브-마이크로미터 크기의 물리적 구조를 구성하는 것은 비교적 용이한 반면, 마이크로미터 또는 서브마이크로미터 패턴으로 고품질 생화학 표면을 구성하는 것은 훨씬 더 어렵다.
본 발명의 두 번째 실시예에서, 센서는 도 5b에서 도시된 바와 같은 탐침영역에 대한 구성에서 한 쌍의 센서부재 17 및 19로 구성된다. 자기 나노비드의 면적 밀도는 수직 자기장의 적용시 두개의 센서부재 17 및 19의 저항 변화차로부터 유도된다. 센서부재 17 및 19가 외부자장의 평면 성분의 영향에 동일하게 민감성이 있거나, 또는 열적 표류 때문에 이들 원하지 않은 효과는 없어진다. 신호를 얻는 실질적 방법은 도 7에 개략적으로 도시된 바와 같이 휘트스톤 브리지에서 부재 a 및 b로서 센선 17 및 19를 사용하는 것이며, 여기서 부재 c 및 d를 취하면 센서 a 및 b와 동일한 형태의 자기 레지스터 또는 (대략) 동일한 비-자기 레지스터가 되며, 저항은 적용자장에서 변화하지 않는다. 이것은 예를 들어 센서 c 및 d에 근접한 탐침분자에 적용시키지 않거나 또는 c 및 d 센서영역의 총 폭보다 훨씬 더 넒은 영역에 상기 c 및 d 센서위에 탐침분자를 적용시키거나 (따라서 모든 쌍극자 영역의 순수 효과는 제로가 된다), 또는 자기입자의 존재에 대한 민감도가 강하게 감소되도록 센서 c 및 d의 상부에 두꺼운 층을 국부적으로 적용시켜 수행할 수 있다. 센서 c 및 d는 센서 a 및 b과 동일한 물리적 치수를 가질 필요는 없다. 신호를 얻는데 사용되는 상세한 실질적 방법에도 상관없이, 우리는 이러한 시스템을 하프-휘트스톤 브리지(half-Wheatstone bridge)로 호칭할 것이다.
센서부재 17 및 19 및 명목상 동일한 센서 부재 17' 및 19'가 도 8에 도시된 바와 같이 완전 휘트스톤 브리지를 형성할 때 유리하다. 여기서 부재 17, 19, 17' 및 19'는 도 7에 도시된 개략적 구조에서 부재 a, b, d 및 c에 상응한다. 고정 센스 전류 Isense의 경우, 면적 부분 밀도로부터 신호는 도 8에 개략적으로 도시된 바와 같이 측정된 전압계로부터 얻어진다. 이러한 결합의 실질적 수행은 도 12에 개략적으로 도시되어 있으며, 여기서 감소된 영역 50의 서열을 볼 수 있다. 하나의 탐침 부재를 위해 두개의 센서 부재 17, 19 사이에 또는 센서 17, 19의 세트들 사이에 차등 측정을 이용하는 이점은 참조 센서 부재가 필요하지 않고 또한 온도 등의 외부 영향으로부터 독립성을 유지하면서 높은 검출 민감도가 얻어진다는 것이다. 완전 휘트스톤 브리지의 민감도는 별도의 동일한 하프 휘트스톤 브리지의 민감도 두배이다.
비교장치의 출력은 예를 들어 나노 입자들이 존재하는지 (최소역치를 초과할 때) 또는 입자들의 면적 밀도를 결정 또는 평가하는데 사용할 수 있는지 여부에 대한 표시를 제공한다.
핀형 및 자유 자기 층을 포함하는 스트립 형상 GMR 및 TMR 센서 물질들의 경우, 실질적으로 선형 및 히스테리시스 자유 저항 대 자장 곡선은 교환 바이어스 방향이 길이 방향(전류 방향)에 수직이며 또한 자유층의 자성화 방향이 길이방향에 평행한 가지 모형을 이용하여 얻어질 수 있다. 센서가 민감한 외부 자장은 스트립 길이방향에 수직으로 향한다. "핀형" 교환 바이어스 층의 방향에 평행한 방향으로부터 비평행한 방향까지 자유층의 자성화가 회전하는 자장영역('스위치 영역')은, 예들 들어 자기장에서 성장 때문에 존재할 수 있는 고유한 기여를 포함하며 또한 형상 비등방성을 포함하여, 자기 비등방성에 대한 다양한 기여의 결합에 의해 결정된다. 이것은 소위 교차 비등방성(cross-anisotropy)이다. 제로 적용 영역 부근의 실질적으로 선형 R(H)곡선을 얻기 위하여, 핀형 층의 존재로 인하여 자유 층에 작용하는 효과적인 자기 결합영역은 스위치 자장 이하의 값으로 감소해야 한다. 여기에는 이 결합에 상이한 기여들이 있다. 내부 층위에서 핀홀로 인한 결합, 내부 층위 교환 결합, 및 비-편형 자기 금속/내부 층위 인터페이스로 인한 정자기 결합은 충분히 두꺼운 내부층위를 이용하여 감소시킬 수 있다. 한정 스트립 폭에 관련된 정자기 결합은 자유 및 핀형 층의 두께를 적합하게 함으로써 또한 자성화 회수 층 두께 생성물을 효과적으로 감소시키는 다른 것을 이용하여 감소시킬 수 있다. 또한 결합자장에 이들 별개의 기여들을 감소시키지 않고 다양한 기여가 반대 신호가 되는 시스템을 디자인하여 모든 결합 기여의 합계를 감소시킬 수 있다.
AMR물질의 경우 제로 영역 부근에서 선형R(H) 곡선을 유도하는 잘 알려진 방법은 소위 소프트-인접층 방법(soft-adjacent layer method) 및 바버-포울 방법(barber-pole method)이다. 두 가지 방법은 전류와 자성화 사이의 각도가 H=0에 대해 45o에 근접한 모형으로 효과적으로 인도한다.
본 발명에 따른 센서장치를 위해 적절한 GMR구조 60의 첫 번째 예는 도 9a에 도시된 바와 같다. GMR 구조 60은 주요 표면 62를 갖는 열적으로 산화된 실리콘 기판 61을 포함한다. 기판 61의 주요 표면 62상에, 많은 층들이 적용되며, 먼저 (다수의) 버퍼층(들) 63, 반강자성(AF) 64, 핀형 강자성 (Fpinned) 65, 비자성 물질(NM) 66, 자유 강자성(Ffree) 67 및 커버층 68, 56, 66 및 67은 모두 금속이다. 특히, 첫 번째 실시예의 경우, 각각의 언급된 층들은 다음 물질 및 두께로 이루어질 수 있다.
- 버퍼층 63의 경우: 그의 상부에 3nm 두께 Ni80Fe20층 63b와 2nm 두께 Ni80Fe20층 63a,
- AF 64의 경우: 10nm 두께 Ir20Mn80층,
- Fpinned층 65의 경우: 6nm 두께 Co 층,
- NM층 66의 경우: 3nm Cu 층,
- Ffree층 67의 경우: 6nm 두께 Ni80Fe20층, 및
- 커버층 68의 경우: 3nm 두께 Ta층.
Ir20Mn80층 64는 GMR 스트립 17, 19의 길이에 수직인 방향으로 핀을 이루는 Co층 65의 자성화 원인이 되는 반강자성(AF)이다. 이것은 자기장에서 Co층 65를 성장시키거나 또는 소위 '브록킹 온도' 이상의 온도로부터 자기장에서, 성장 후, 시스템을 냉각시켜 수행된다 (검토대상 물질에 대해 약 300oC). Cu층 66은 Ni80Fe20층 67로부터 핀형성 Co층 65를 분리한다. 상부 Ta층 68은 웨이퍼가 침착 후 공기에 노출되는 경우 산화에 대한 GMR 구조 60를 보호한다. 저부 Ta층 63a 및 지지하는 Ni80Fe20층 63b는 적절한 마이크로 구조 및 결정 배열을 형성하거나 또는 성장시키는데 도움을 준다.
적절한 GMR구조 69의 두 번째 예는 도 9b에 도시되어 있다. GMR 구조 69는 주요 표면 62를 갖는 열적으로 산화된 실리콘 기판 61을 포함한다. 기판 61의 주요 표면 62상에서, 많은 층들은 먼저 (다수의) 버퍼층(들) 63, 이어서 인공 반강자성(AAF) 70, 비자성 물질(NM) 66, 자유 강자성(Ffree) 67 및 커버층 68에 적용된다. 특히, 두 번째 실시예의 경우, 언급된 층들의 각각은 다음 물질 및 두께로 이루어질 수 있다.
- 버퍼층 63의 경우: 그의 상부에 3nm 두께 Ni80Fe20층 63b와 3nm 두께 Ta 층 63a,
- AAF 70의 경우: AF층, 예를 들어 10nm 두께 Ir20Mn80층 70a, 6nm 두께 Co층 70b, 0.8nm Ru층 70c 및 6nm Co층 70d,
- NM층 66의 경우: 3nm Cu 층,
- Ffree층 67의 경우: 6nm 두께 Ni80Fe20층, 및
- 커버층 68의 경우: 3nm 두께 Ta층.
AAF층 70은 AF/Co/Ru/Co의 형태를 갖는다. Ru층 70c의 두께는Ru층 70c에 걸쳐 교환결합 때문에 두개의 Co층 70b, 70d의 자성화 방향을 비평형이 되게 하도록 선택된다. AF층 70a는 두개의 Co층 70b, 70d의 자성화를 GMR 스트립 17의 길이 축에 수직이 되게 하는 원인이 된다.
제2 GMR 구조 69는 자기구조가 외부 자기장에 대해 더욱 안정한 제1 GMR 구조 60보다 이점을 갖는다. 더욱이, Ru층 70c에 의해 분리되는 두개의 Co층 70b, 70d 사이의 두께 비 때문에, 핀 층 70d와 자유층 67 사이에 조절 가능한 결합이 선택될 수 있다. 이것은 핀 층 70d와 자유층 67 사이에 Cu층 66에 걸쳐 작은 결합을 보충할 수 있다. 모든 결합의 합계는 거의 제로가 되도록 선택되며, 제로 적용 자장 (입자 없음)에서 자유 층 67의 자성화는 핀 층 70d의 하나에 정확히 수직이다 (따라서 스트립 17, 19에 평행이다). Cu층 66이 떠 얇으면, 자기저항이 더 커질 뿐만 아니라 자유 및 핀 층 65와 67 (또는 70d와 67) 사이의 평행 결합도 더 커진다. (3nm 두께). 층 70b 및 70d의 두께 차이를 변화시켜 신호 및 크기를 변화시킬 수 있는 AAF 70으로부터 정자기장의 경우, 이를 수정할 수 있으며, 이것은 더욱 민감한 MR 센서장치를 유도한다.
나노 입자 15(도 3에 도시되지 않음)의 직경은W보다 훨씬 더 작다. 더 작다는 것은 적어도 팩터 10, 바람직하게는 팩터 100 또는 그 보다 더 작다는 것을 의미한다.
여기에는 3가지 조작 모델이 있는데, 이들의 각각은 본 발명의 별개의 실시예이다.
- 센서부재의 평면에 수직인 자기장의 적용 시 저항변화의 측정. 세 개의 가능한 실시예는 이미 상술되어 있다: 별개의 부재를 사용한 측정, 센서부재 17, 19의 출력의 차등비교 (하프 휘트스톤 브리지)에 의한 측정, 또는 완전 휘트스톤 브리지를 사용한 측정 (상기 참조).
- 자기장이 스위치 오프 된 후 자성화의 측정. 이 경우에, 센서 부재 17, 19에 의해 측정된 자장은 프로브에 결합되는 입자들의 자성화의 느린 쇠퇴 (열적 이완)에 기인한다. 비 결합된 입자로부터 자성화의 감소는 그들의 빠른 회전운동 때문에 훨씬 더 빠르다. 적용 자장을 스위치 오프 한 직후, 그들의 순수 자성화는 완만해질 수 있다. 차등비교 검출 (절반 및 완전 휘트스톤 브리지)은 이 모드에서 사용할 수 있다.
- 평면 자기장이 스위치 오프 된 후 자성화의 측정. 이것은 더 바람직한 실시예이다. 평면 자성화는 센서부재 17, 19에서 평면자기장의 원인이 된다. 그러나 이 평면 자기장은 자기 쌍극자의 말단에 근접한 자기장만큼 강하지 않으며 따라서 이 기술의 민감도는 더 낮다. 측정되는 나노 입자들로부터 자기장은 또한 프로브에 결합된 입자들의 자성화의 느린 감소(열적 이완)에 기인한다. 결합되지 않은 입자들로부터 자성화의 저하는 그들의 빠른 회전운동 때문에 훨씬 더 빠르다. 적용 자장을 스위치 오프 한 직후, 그들의 순수 자성화는 완만해질 수 있다. 그러나 이 모드에서 두개의 센서 17, 19로부터 출력은 거의 동일하며 따라서 두개의 센서를 사용하는 대신에 단일 중심으로 위치한 센서 부재가 사용될 수 있다. 하프-휘트스톤브리지에서 이 센서의 저항변화는 탐침분자가 존재하지 않고 또한 비드가 존재하지 않는 칩에 대한 면적에서 명목상 동일한 (참조) 센서의 것에 비유될 수 있다. 유사하게, 완전 휘트스톤 브리지는 탐침영역 아래에 위치한 a 및 b 센서, 탐침분자가 없는 칩에 대한 면적에 위치한 b 및 c 센서를 사용하여 구성할 수 있다.
본 발명에서는 이들 모든 상이 검토된다. 하나의 장치로 모든 세 개 상을 제공하기 위해서는 센서 장치는 탐침 요소 (모드 1 및 2)의 평면에 수직인 자기장 또는 나노 입자(모드 3)의 평면에서 탐침 요소의 평면에 평행한 자기장 또는 임의로 필요에 따라 둘 다를 발생시키는 수단이 설치될 수 있다. 유사하게, 스위치는 센서 스트립의 저항을 별개로 측정할 수 있도록 또는 예를 들어 저항의 합계 또는 차이를 측정할 수 있도록 제공할 수 있다.
초상자성 입자 15의 요구되는 자기특성, 더욱 구체적으로 그들의 이완 시간 분포는 하기 설명하는 바와 같이 상이한 모드의 경우 다르다.
나노입자 15의 위치의 불규칙으로 인한 GMR 신호의 영향은 탐침 요소 7이 y 방향으로 충분히 길고 또한 입자 밀도n이 충분히 큰 경우에 평균한다. 대표적인 디자인은 y 방향으로 길이l=1 및 x 방향으로 폭W=3과 함께 탐침 요소 7을 가질 수 있다. 각각의 GMR 부재 17, 19의 폭w는w=3㎛일 수 있으며, 이중 x 방향으로 절반이 탐침 요소 7에 위치한다. 탐침 영역 5를 차지하는 전체 폭 W1이 교차 자장효과를 제거하기 위해 두개의 GMR 부재 17, 19 각각의 폭의 절반 플러스 여백에 해당하는 각각의 탐침 부재 7의 폭W로 주어지며 또한 이 여백이 5㎛를 차지하는 경우, 서로에 대해 100 탐침면적 5를 위해 1x1㎟의 바이오칩 1에 대해 충분한 공간이 있다. 양의 z-축을 따라 자성화를 갖는 나노입자 15의 경우, 단위 면적당 많은 입자의 경우에 스트립-평균 자장은 도 5a 및 5b에서 자장 라인으로 개략적으로 표시되어 있다. 다음 전류를 갖는 스트립의 단부에서 두개의 평행한 전류선으로 인한 자기장과 동등하다.
I=mxn(식 1)
분명히, 초상자성 입자 15에 대한 모멘트m은 가능하며 큰 자기장을 얻기 위해 입자 15의 소정 용적에 대해 가능하면 길어야 한다.
GMR 부재 17, 19는 자기장의 x-성분을 탐침하며, 이는 제1 GMR 부재 17의 경우 양성이며 또한 제2 GMR부재 19의 경우 음성이다. 배위 시스템의 기원이 제1 GMR 부재 17의 중앙에서 얻어지는 경우, 부재 17에서 자장의 평균 x-성분은 다음과 같다.
(식 2)
따라서 H x,av 는 GMR부재의 폭w를 작게 함으로써 증가할 수 있으며, 또한 기판 표면하의 GMR부재 17, 19의 깊이d를w보다 작거나 대략 동일하게 함으로써 증가할 수 있다. 탐침 요소 7의 폭W를 작게 만들면 탐침 요소 7의 폭W가 기판 표면에서 GMR부재 17, 19의 깊이d및 GMR부재 17, 19의 폭w에 대략 동일하거나 더 큰 경우에는 GMR부재 17, 19의 각각에 감지된 자장을 변화시키지 않는다. 이어서 탐침 요소 7의 중앙에서 나노입자 15로 인한 자장은 검출되지 않는다. 그렇지 않으면, 신호는 탐침 부재 7의 폭W이 감소하면서 감소할 것이다. 따라서 패터닝 기술 같은 실제적인 이유가 될 수 없는 한, 탐침 요소 7의 폭W를 GMR 부재 17, 19의 폭w보다 훨씬 더 크게 하는 것이 통상 유리한 것은 아니다.
신호가 반대인 GMR 부재 17, 19의 쌍은 모든 부분이 자성적으로 동일한 휘트스톤 브리지, 즉 모든 분지(branch)에 동일한 교환 바이어스 방향이 존재하는 휘트스톤 브리지를 만드는데 사용할 수 있다. 이러한 휘트스톤 브리지의 한 예는 도 8에 도시되어 있다. 신호는 비활성 참조 MR 부재의 제거 때문에 겹치며 또한 통상의 모델 신호는 (예, 평면 외부 자장 때문에 또는 열적 드리프트 때문에) 없어진다.
신호 전압은 다음 식으로 표시된다.
(식 3)
여기서,I sense 는 감지 전류이며,
R sheet 은 GMR시트 저항이며,
[△R/R]max는 전체 동적 범위가 사용되는 경우 자기저항 비이며,
(△H)max는 부재가 완전히 스위치 하는 자장범위이다. 형태 비등방성이 이 범위를 결정하면,
(식 4)
여기서, t 및 Msat은 각각 자유 자기층의 두께 및 포화 자기화이다.
(식 1) - (식 4)를 조합하면 다음 식이 유도된다.
전자 소음은 열적 소음에 기인한 것으로 추정된다. r.m.s. 열적 소음 전압은 다음과 같다:
여기서, 효과적인 측정 시간 tmeans은 신호를 측정하는 시간과 동일하며, 단 측정 직전에 자성화는 제로 인 것으로 추측할 수 있다 (입자들이 초상자성이기 때문임). 이것은 참조 레벨을 정의한다. 신호 대 소음 비는 SNR =V S /N N 에 해당한다.
시스템의 적절한 기능을 위해서, 제1모드 (자장의 적용중에 자성화의 측정)에 있어서, 모든 입자의 초상자성 이완시간은 자장이 적용되며 또한 측정이 수행되는 시간보다 훨씬 더 적은, 적어도 팩터 5 또는 그보다 더 적은, 바람직하게 팩터 10 또는 그보다 더 작다. 이어서 입자의 자성화는 자장을 스위치 온 및 오프로 함과 거의 동시에 스위치 온 및 오프 된다. 이 경우에, 측정 후 입자들 사이의 가지 쌍극자 반응은 무시할 수 있으며, 또한 결합반응은 측정들 사이의 상호작용에 의해 방해받지 않고 진행할 수 있다. 이것은 나노 비드에서 자기 입자들이 충분히 작은자기 비등방성 상수K및 용적V의 생성물을 가져야 할 필요가 있다. 조작의 제1 모드에서, 칩 1에 결합되지 않는 입자 15는 측정 도중에 칩 인터페이스에 존재하지 않아야 한다. 이것은 각각의 측정 직전에 세척단계에 의해 달성되거나, 또는 정상 방향에 평행한 자장 플러스 자장 그레디언트의 적용 직후에 칩1로부터 떨어지게 비-결합 입자들을 임시로 변위시켜 달성할 수 있다. 얻어지는 힘은 칩 표면 상에 몇 개의 나노미터로 입자들을 변위시키는데 충분해야 한다 (여기서, 표면에서 그들의 쌍극자 자장은 작으며, 또한 GMR 부재 17, 19에 대한 그들의 위치는 충분히 불규칙하며, 이러한 이유 때문에 순수 신호는 무시할 수 있다). 한편, 힘은 결합을 파괴하는데 필요한 힘보다 작아야 한다.
조작의 제2 (및 제3)의 모드(자장이 스위치 오프 된 후에 자성화의 측정)에서, 자장은 먼저 기간t f 중에 적용되며, 또한 자장을 스위치 오프 한 후, 감소하는 신호의p측정은 기간p x t means t f 도중에 수행된다. 이상적으로, 자성화 장을 스위치 오프 한 직후, 모든 초인자성 입자들 15는 완전히 자성화 해야 하지만, 연속적인p측정을 수행한 직후, 모든 입자들 15는 자성을 상실해야 한다. 그렇지 않으면, 입자들 15는 측정 기간들 사이에 반응 기간 중에 자성적으로 상호반응 한다. 이것은 단지 입자들 15만이 이완시간을t f 보다 적은 경우에 사용할 수 있다는 것을 암시한다. 신호들을 연속적인 측정 사이클로 교대로 함과 동시에 적용자장을 적용시킴으로써,t f 보다 더 큰 이완시간을 갖는 결합입자 15의 원하지 않는 분획이, 완전한 측정 사이클 수를 단조롭게 증가시키며 또한 자장이 적용되는 기간들 사이에제로로 감소되지 않는 전체 자기 모멘트를 형성하는 것을 방지할 수 있다. 다른 한편, 이완 시간은t f 보다 더 커야 하는데, 그렇지 않으면 자장을 스위치 오프 한 후에 제1 측정조차 신호를 생성하지 않을 것이다.
실질적으로, 상기 내용은 이완시간이 1ms 내지 1s 사이에 있어야 한다는 것을 암시한다 (이하 참조). 이것은 작동의 제1 모드의 경우 보다 더 어려운 조건이다, 이 범위를 벗어나는 입자들은 신호에 기여하지 않으며, 또한 이상적으로는 존재하지 않아야 한다. 따라서 입자직경은 매우 양호한 근사치 단일분산이어야 한다. 이러한 입자들을 형성하는 방법은 공지되어 있으며 또한 S. Sun등의 문헌["단일분산 FePt 나노입자들 및 강자성 나노 결정 초격자들", Science 287, 1989-1992 (2000)]에 기술되어 있다. SNR은 (F3eO4)입자들과 같은 35nm 상업적으로 입수 가능한 자기 입자들의 경우 예시용 시스템 인자들을 제공하면서 이하 표에서 명시된 바와 같은 시스템으로 계산한다.
M 1x10-17Am2 구형 35nm 자기입자의 자기운동(실온 자성화의 문헌값,M=480kA/m를 이용)
W 3x10-6m 탐침 요소 7의 폭
L 1x10-3m 탐침 요소 7 및 GMR 부재 17, 19의 길이
W 2x10-6m GMR 부재 17, 19의 폭
D 0.5x10-6m 이것은 냉각을 목적으로 GMR 부재 17, 19와 기판 표면 사이에 두꺼운 수행 층을 생기게 한다.
I sense 1 mA 감지 전류; 이 값은 적절한 열 싱크 층이 사용되지 않으면 너무 크지 않다.
[△R/R] max 0.06 완전 동적 범위가 사용되는 경우 스핀 값의 자기저항 비
R sheet 20 Ω 스핀 값의 시트 저항
T 3 nm 스핀 값의 자유 자기 층의 층 두께
M sat 800 kA/m 스핀 값의 자유 자기층의 포화 자성화
T 300 K 실온
표시된 모멘트m은 포화 운동이며, 이는 적용자장이 1.2kA/m보다 높을 때이미 얻어진다. 각각의 MR 부재에 대한 전압은 10V이다. 프로브 당 측정 도중에 전력은 20mW이다. 수치결과는 다음과 같다.
나노입자들 15의 검출을 위해 필요한 최소 SNR은 10 (20dB)이며, 나노입자들의 최소 검출가능한 면적 밀도n min 은 다음과 같다.
[입자/m2]
10-8m2(100㎛ x100㎛)의 탐침영역에 걸쳐 검출 가능한 최소수는 다음과 같다.
상기 이론은 탐침영역 당 입자들의 절대수가 너무 작으면 성립하지 않는다. 하한은 50일 수 있다. 이것은 측정시간t means 를 증가시키면t means 가 1ms정도가 될 때까지 최소 검출 가능한 수의 나노입자들의 감소를 생기게 한다. 다행히, 이 측정 시간은 측정의 목표한 반복시간 이하이다 (3분에 걸쳐 100 측정). 더 큰 측정 시간을 사용하는 것은 유용하지 않다. 따라서 사용된 인자의 경우, 또한t means 〉1ms인 경우, 탐침영역에서 정확도 50으로 측정할 수 있는 입자의 최소수는 통계에 의해 분석하는 것이지 GMR 센서의 민감도로 분석하는 것이 아니다.
입자들의 최대 측정 가능한 면적 밀도는 다음 두가지 밀도의 최저치와 동일하다.
입자들 사이의 자기 쌍극자 상호작용 또는 입체 장해가 너무 강하게 되는 밀도. 35nm 입자의 경우, 이것은 ㎛2당 100 입자 정도의 밀도에서 존재할 수 있다.
입자들로부터 자장이 GMR 센서를 포화하는 밀도. 사용된 연속 근사치에서 이것은 ㎛2당 대략 960 입자 정도의 밀도에서H x,av 〉1/2△Hsat인 경우에 발생한다.
두개의 밀도는 측정시간 tmeans에 의존하지 않는다. 주어진 실시예의 경우에, GMR 포화 자장이 아닌 입자간 상화작용은 최대 측정가능한 수의 입자들을 명목상으로 결정한다.
시간 평균 전력 손실은 각각의 프로브에 대해 1:1000의 의무 사이클 및 100 프로브 (1ms의 기간에 초당 한번 측정)를 가정하면, 작동의 제2 모드에 대해 2mW이다. 유사하게, 조작의 제2 모드의 경우, 전력손실은px 2mW이며, 여기서p는 사이클 당 1ms 측정 간격의 회수이다.
조작의 제2 모드의 경우, 1/f 소음은 특히 신호의 감소가 측정되는 기간이 1s정도로 길게 되는 경우 중요할 수 있다.
상기 결과는 다음과 같이 일반화할 수 있다. 검출할 수 있는 입자들의 면적 밀도는 프로브 당50입자의 통계적으로 측정된 값에 해당하는 밀도n - (stat)이하로 되지 않아야 한다. 이 이하의 값에서는 상기 이론이 성립하지 않는다. 104㎛2에해당하는 면적을 갖는 프로브의 경우,n -(stat) = 0.005/㎛2이다. 측정할 수 있는 입자들의 면적 밀도는 입자간 상호작용 또는 입체 장애가 너무 크게 되는 밀도 n+(int)보다 확실히 더 낮다. n+(int)1.25x105/d2,d는 nm의 입자직경인 것으로 추정된다. 사용된 GMR 부재들의 민감도, 측정시간 및 입자들의 자기모멘트와 독립적으로, 동적 범위의 최고 가능한 폭은 다음과 같다:
최대동적 범위2x107/d2
이러한 견지에서, 작은 입자들의 사용은 그것이 동적범위의 폭을 증가시키기 때문에 유리하다. 그러나 밀도의 실제 하한은n -(stat)로 정의할 수 없고, GMR센서의 민감도에 의존하는n -(sens) =n min 에 의해 정의할 수 있다. 이것은n -(sens) 〉n -(stat)인 경우이다.n -(sens)의 값은 입자 용적 및 측정 시간의 제곱 루트에 반비례한다. 그 외에, 밀도의 실제 하한은 n+(int)로 정의할 수 없고, GMR부재가n +(satur) 〈n +(int)에서 포화하는 밀도n +(satur) =n min 에 의해 정의할 수 있다. 가정된 조건에서n +(satur) = 4.11 x 107/d3이다.
도 10은 입자 직경 (nm)의 관수로서 면적 밀도 (입자/㎛2)을 나타내는 그라프이다. 이 다이어그램으로부터, 동적 범위는 상기 표에서 주어진 파라미터 값의 경우, 및 1ms의 측정시간의 경우, 자기입자 직경의 관수로서 검토된 시스템에 대해유도할 수 있다. 동적 범위의 상한은 자기저항 부재의 포화로 기인하는n +(satur)에 의한 더 높은 직경의 대해 주어지며, 또한 입자간 상호작용 또는 입체장애로 기인하는n +(int)에 의한 더 낮은 직경에 대해 주어진다. 동적 범위의 하한은 탐침 요소에 대한 입자들의 통계적 (불규칙) 위치에 기인하는 n-(sat)에 의한 더 높은 입자 직경에 대해 주어지며 또한 자기저항 부재의 민감도에 기인하는 n-(sat)에 의한 더 낮은 직경에 대해 주어진다. 전체 민감도 상한은 라인 30에 의해 주어지며 또한 전체 민감도 하한은 라인 31에 의해 주어진다. 35nm 입자들에 대한 동적 범위는 이중 화살표 32로 주어진다. 도 10으로부터 추정된 1ms의 측정시간의 경우, 35nm의 입자반경이 최적이다. MR부재 포화자장의 감소 또는 입자 자성화의 증가는n -(sens) 및n -(satur)라인의 평행한 하방 이동을 유도한다. 별개로 또는 결합되게, 시스템의 이들 두가지 증가는 2 x 105의 동적범위를 유도하면서 최적 직경을 기껏해야 약 10nm로 이동할 수 있다.
단순성 때문에 자기장이 입자들을 충분히 자성화 할 수 있다고 추정하는 것은 두드러진 일이다. 115kA/m의 최대 자기장의 경우, 이러한 추정은 입자가 약 10nm이하인 경우 성립하지 않는다. n-(sens) 라인의 실제 값은 도 10에서 지적된 것보다 더 높다.
발명이 바람직한 실시예를 참조하여 나타내고 또한 설명되어 있지만, 당업자들은 다양한 변화 또는 변형이 형식적으로 및 상세하게 본 발명의 범위 및 정신을 벗어나지 않고 이루어질 수 있음을 이해해야 할 것이다.

Claims (35)

  1. 표적(11)에 직접 또는 간접적으로 결합되는 자기 나노입자들(15)의 면적 밀도 또는 존재를 결정하는 자기저항 센서 장치로서, 상기 자기저항 센서 장치는 표적(11)을 선택적으로 결합할 수 있는 결합 부위(9)를 장치에 부착하는 기판(3), 및 적어도 표적에 결합될 때 자기 나노입자들(15)의 자기장을 검출하는 자기저항 센서를 포함하며, 여기서 상기 자기저항 센서는 제 1 및 제 2 자기저항 감지 요소(17, 19)의 쌍이나 자기저항 감지 요소들 중 제 1 및 제 2 그룹을 포함하며, 각각의 쌍은 적어도 하나의 결합 부위를 갖는 탐침 요소와 연합되고 또한 이와 평행하게 위치하며, 제 1 및 제 2 자기저항 요소들 또는 자기저항 감지 요소들 중 제 1 및 제 2 그룹의 출력은 비교 회로에 전송되는, 자기저항 센서 장치.
  2. 제 1 항에 있어서, 상기 자기저항 감지 요소에 수직인 자기장을 발생시키는 장치를 더 포함하는, 자기저항 센서 장치.
  3. 제 1 항에 있어서, 적어도 하나의 탐침 요소(7)를 갖는 탐침 영역(5)이 존재하고, 또한 실질적으로 수직의 돌기부로 보이는 자기저항 감지 요소(17, 19) 및 탐침 영역(5)사이에 오버랩 영역이 존재하는, 자기저항 센서 장치.
  4. 제 1 항에 있어서, 자기저항 감지 요소에 평행한 자기장을 발생시키는 수단을 더 포함하는, 자기저항 센서 장치.
  5. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서, 감지 요소의 폭 및 길이가 적어도 팩터 10 이상, 바람직하게는 나노입자(15)의 평균 직경보다 더 큰 팩터 100 이상인, 자기저항 센서 장치.
  6. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서, 장치는 마이크로 어레이인, 자기저항 센서 장치.
  7. 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서, 복수의 자기저항 감지 요소들(17, 19)은 거대한 자기저항(GMR) 요소들인, 자기저항 센서 장치.
  8. 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서, 복수의 자기저항 감지 요소들은 터널 자기저항(TMR) 요소들인, 자기저항 센서 장치.
  9. 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서, 복수의 자기저항 감지 요소들은 이방성 자기저항(AMR) 요소들인, 자기저항 센서 장치.
  10. 제 1 항, 제 2 항, 제 7 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서, 한 쌍의 자기저항 감지 요소들은 휘트스톤 브리지 또는 하프-휘트스톤 브리지를 형성하는,자기저항 센서 장치.
  11. 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 있어서, 한 쌍의 제 1 및 제 2 자기저항 감지 요소들(17, 19) 또는 제 1 및 제 2 자기저항 감지 요소들의 그룹들의 각각의 센서가 동일 방향으로 바이어스되는, 자기저항 센서 장치.
  12. 제 1 항 또는 제 10 항에 있어서, 각각의 자기저항 감지 요소는 한 조각의 자기저항 물질을 포함하며, 상기 자기저항 물질은 선형 저항 대 자기장 곡선을 가지며 실질적으로 히스테리시스가 없는, 자기저항 센서 장치.
  13. 제 1 항에 있어서, 비교 회로는 기판에 존재하는 추가의 전자 회로와 일체화되는, 자기저항 센서 장치.
  14. 제 12 항에 있어서, 자기저항 감지 요소들(17, 19)의 폭이 탐침 소자(7)의 폭의 적어도 50%, 바람직하게는 적어도 60%, 가장 바람직하게는 적어도 70%인, 자기저항 센서 장치.
  15. 제 12 항에 있어서, 탐침 부재(17)에 대한 자기저항 감지 요소들(17, 19)의 거리는 자기저항 감지 요소들의 폭보다 더 작은, 자기저항 센서 장치.
  16. 제 1 항 내지 제 15 항 중 어느 한 항에 있어서, 자기 나노입자(15)가 초상자성(superparamagnetic)인, 자기저항 센서 장치.
  17. 제 1 항 내지 제 16 항 중 어느 한 항에 있어서, 센서 장치는 구조화된 표면을 갖는, 자기저항 센서 장치.
  18. 제 17 항에 있어서, 상기 구조화된 표면은 계단형 프로파일을 갖는, 자기저항 센서 장치.
  19. 제 17 항에 있어서, 상기 구조화된 표면은 그라디언트 프로파일을 갖는, 자기저항 센서 장치.
  20. 제 17 항 내지 제 19 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 구조화된 표면은 화학적으로 구조화된 표면을 갖는, 자기저항 센서 장치.
  21. 제 20 항에 있어서, 상기 화학적으로 구조화된 표면은 단지 표면의 일부에 결합 부위를 가짐으로써 얻어지는, 자기저항 센서 장치.
  22. 기판상에 자기 나노입자의 존재를 결정하거나 상기 입자의 면적 밀도를 측정하는 방법에 있어서,
    - 기판상에서 선택적 결합 부위(9)에 표적(11)을 결합시키는 단계로서, 표적 샘플(11)은 자기 나노입자(15)와 직접 또는 간접적으로 라벨링되는, 상기 결합 단계와;
    - 결합 부위에 결합 자기 나노입자(15)의 존재를 감지하여 자기 나노입자들로 라벨링된 표적(11)의 존재 또는 밀도를 결정하는 단계와;
    - 여기서 감지 단계는 자기저항 센서 요소들을 사용하여 하나의 결합 부위에 결합된 나노입자에 의해 발생된 자기장으로부터 유도된 두개의 신호들을 추출함으로써 수행되며;
    - 두개의 신호들간의 차를 결정하는 단계를 포함하는, 방법.
  23. 제 22 항에 있어서, 자기장이 자기저항 감지 요소들에 수직으로 적용되는, 방법.
  24. 제 22 항에 있어서, 자기장이 자기저항 감지 요소에 평행하게 적용되는, 방법.
  25. 제 22 항 내지 제 24 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 감지 단계는 복수의 거대 자기저항(GMR) 감지 요소들을 포함하는 자기저항 센서를 사용하여 수행되는, 방법.
  26. 제 22 항 내지 제 24 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 감지 단계는 복수의 터널 자기저항(TMR) 감지 요소들을 포함하는 자기저항 센서를 사용하여 수행되는, 방법.
  27. 제 22 항 내지 제 24 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 감지 단계는 복수개의 이방성 자기저항(AMR) 감지 요소들을 포함하는 자기저항 센서를 사용하여 수행되는, 방법.
  28. 제 22 항, 제 25 항 내지 제 27 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 감지 단계는 휘트스톤 브리지 또는 하프 휘트스톤 브리지를 사용하여 수행되는, 방법.
  29. 제 22 항 내지 제 28 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 결합 및 감지 단계는 마이크로-어레이(1)상의 복수의 탐침 요소들(7)에서 수행되는, 방법.
  30. 제 22 항 내지 제 29 항 중 어느 한 항에 있어서, 자기 나노입자가 초상자성인, 방법.
  31. 유체에서 표적을 검출하는 방법에 있어서,
    - 기판 상에서 선택적 결합 부위(9)에 표적(11)을 결합시키는 단계로서, 표적 샘플(11)은 자기 나노입자(15)와 직접 또는 간접적으로 라벨링되는, 상기 결합단계와;
    - 결합 부위에 결합 자기 나노입자(15)의 존재를 감지하여 자기 나노입자들로 라벨링된 표적(11)의 존재 또는 밀도를 결정하는 단계와;
    - 여기서 감지 단계는 자기저항 센서 요소들을 사용하여 하나의 결합 부위에 결합된 나노입자에 의해 발생된 자기장으로부터 유도된 두개의 신호들을 추출함으로써 수행되며;
    - 두개의 신호들간의 차를 결정하는 단계를 포함하는, 방법.
  32. 제 31 항에 있어서, 상기 유체는 혈액인, 방법.
  33. 제 31 항에 있어서, 상기 유체는 소변(urine)인, 방법.
  34. 제 1 항 내지 제 21 항 중 어느 한 항에 따른 자기저항 센서 장치를 포함하는 시스템에 있어서,
    상기 시스템은 혈액 테스터인, 시스템.
  35. 유체에서 선택된 타입의 분자를 검출하는 방법에 있어서,
    나노입자 함유 약제가 유체에 도입되며 상기 약제는 선택된 타입의 분자와 화학적으로 반응하며, 그것에 의해 표적을 형성하며, 제 31 항 내지 제 33 항 중 어느 한 방법에 의해 상기 표적이 검출되는, 방법.
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