DE102006042044B4

DE102006042044B4 - Verfahren zum Messen kleinster lokaler Magnetfelder, insbesondere zur Messung von durch magnetische Beads erzeugten lokalen magnetischen Streufeldern, und zugehörige Einrichtung zur Durchführung des Verfahrens

Info

Publication number: DE102006042044B4
Application number: DE102006042044.6A
Authority: DE
Inventors: Dr. Rührig Manfred
Original assignee: Siemens AG
Current assignee: Siemens AG
Priority date: 2005-09-21
Filing date: 2006-09-07
Publication date: 2020-02-06
Anticipated expiration: 2026-09-08
Also published as: DE102006042044A1

Abstract

Verfahren zum Messen kleinster lokaler Magnetfelder, insbesondere zur Messung von durch magnetische Beads erzeugten lokalen magnetischen Streufeldern, mit folgenden Maßnahmen:- es wird wenigstens ein magnetoresistives Element, umfassend eine hartmagnetische Referenzschicht und eine weichmagnetische Sensorschicht, deren Magnetisierung gegenüber der Referenzschichtmagnetisierung in eine parallele oder eine antiparallele Stellung dazu drehbar ist, verwendet,- das Ausgangssignal vom magnetoresistiven Element wird erfasst, wobei das vom Element abgreifbare Signal von der Stellung der Sensorschichtmagnetisierung zur Referenzschichtmagnetisierung abhängig ist, sofern die Magnetisierung der Sensorschicht durch ein externes Sättigungsmagnetfeld in einer Richtung senkrecht zur Referenzschichtmagnetisierung gesättigt wird,- anschließend wird das Magnetfeld soweit reduziert oder abgeschaltet, dass die Magnetisierung der Sensorschicht aus der Sättigung kommend einen kritischen Punkt durchläuft, in welchem die Drehrichtung der Sensorschichtmagnetisierung über ein vorhandenes zu messendes lokales Magnetfeld beeinflussbar ist,- das im kritischen Punkte erfasste Signal wird als Magnetfeldgröße ausgewertet.

Description

Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zum Messen kleinster lokaler Magnetfelder, insbesondere zur Messung von durch magnetische Beads erzeugten lokalen magnetischen Streufeldern. Daneben bezieht sich die Erfindung auch auf eine zugehörige Einrichtung zur Durchführung des Verfahrens.
Die Messung kleiner lokaler Magnetfelder ist sehr schwierig, da zum einen die zu messende Magnetfeldstärke sehr klein ist, zum anderen solche Felder häufig auch sehr rasch abklingen. Werden die Felder von sehr kleinen Teilchen erzeugt, verursachen sie folglich auf einem flächigen Sensor, dessen Fläche typischerweise sehr viel größer als der Teilchendurchmesser ist, nur ein verschwindend kleines Signal.
Magnetfelder kleinster Feldstärke werden beispielsweise von magnetischen Beads (beads = Kügelchen) - nachfolgend Magnet-Beads genannt - erzeugt, die insbesondere im Rahmen biotechnologischer DNA-Untersuchungen verwendet werden. Bei DNA-Untersuchungen müssen zunächst biologische Behältnisse, d.h. insbesondere Zellen, die DNA isoliert und vor einer Analyse vervielfältigt werden, was durch eine PCR (PCR = Polymerase Chain Reaction) erfolgt. Die Magnet-Beads können dabei dazu dienen, die isolierte DNA zu binden.
Die Isolierung der DNA kommt in der Nukleinsäureanalytik z. B. von weißen Blutzellen aus Vollblut zur Beantwortung von z. B. humangenomischen Fragestellungen häufig zum Einsatz. Hierzu müssen zunächst in einem Probenvorbereitungsschritt die Zellen aufgebrochen (so genannte Lyse), um die freigesetzte DNA im obigen Sinne zu isolieren. Dabei müssen Blutbestandteile wie z. B. Hämoglobin, Immunoglobuline und Laktoferrin, die die nachfolgende PCR inhibieren können, entfernt werden.
Im Labor werden die Zellen üblicherweise mit alkalischer Lösung (NaOH) aufgeschlossen und wird anschließend die DNA an den mit Silica beschichteten Magnet-Beads gebunden. Ein DNA-Strang haftet also an der Silicaschicht des Magnet-Beads und wird auf diese Weise fixiert. Die Magnet-Beads selbst können anschließend isoliert werden, wie dies beispielsweise aus der nicht vorveröffentlichten deutschen Patentanmeldung DE 10 2004 050 575 A1 der Anmelderin bekannt ist.
Neben der gemeinsamen Isolierung einer Vielzahl von Magnet-Beads über ein extern an die die Magnet-Beads enthaltende Suspension angelegtes Magnetfeld besteht ferner die Möglichkeit, ein Magnet-Bead, an dem ein DNA-Strang gebunden ist, mittels eines DNA-Sensors einzufangen, an dem ein komplementärer DNA-Strang angeordnet ist, der mit dem beadseitigen DNA-Strang kombiniert. Dies ist aber nur dann der Fall, wenn die Abfolgen der heterozyklischen Nukleobasen beider Stränge einander entsprechen, so dass es zur Rekombination kommen kann. Selbstverständlich sind an einem solchen DNA-Sensor über die Sensorfläche eine Vielzahl einzelner DNA-Stränge verteilt vorgesehen, so dass über die Sensorfläche verteilt an einer Vielzahl von Einfangsstellen DNA-behaftete Magnet-Beads gefangen werden können.
Problematisch hierbei ist die Erfassung, ob eine Fängerstelle nun mit einem Magnet-Bead belegt ist oder nicht. Wie einleitend ausgeführt, stellt ein Magnet-Bead ein magnetisches Teilchen dar, das ein extrem kleines Magnetfeld erzeugt, so dass - gesehen über die Fläche - die erfassbare Feldinhomogenität äußerst gering ist und sich die eingangs genannten Schwierigkeiten der lokal aufgelösten Magnetfeldmessung erfassten ergeben.
Aus der US 2005/0 127 916 A1 ist ein Verfahren zum Messen lokaler Magnetfelder bekannt, bei dem als Sensoren insbesondere GMR-Messelemente zum Einsatz kommen. Solche GMR-Messelemente werden beispielsweise in der DE 196 49 265 A1 im Einzelnen beschrieben, wobei insbesondere ein Doppelschichtsystem eine Referenzschicht bildet und eine aus weichmagnetischem Material vorhandene Referenzschicht vorhanden ist. Weiterhin ist aus der WO 2005/010 543 A1 eine magnetische Messeinrichtung bekannt, die insbesondere zur Erfassung von magnetischen Nanopartikeln geeignet sein soll. Dabei wird ein Übersprechen von den Signalen des Sensors und des Magnetfeld-Generators durch geeignete Mittel verhindert. Schließlich ist aus der US 2005/087 000 A1 ein derartiger Sensor bekannt, der insbesondere zur DNA-Analyse mittels magnetischer Beads geeignet sein soll.
Ausgehend von letzterem Stand der Technik liegt der Erfindung die Aufgabe zugrunde, ein verbessertes Verfahren anzugeben, das die Erfassung auch kleinster lokaler Magnetfelder ermöglicht, so dass insbesondere von magnetischen Beads erzeugte Streufelder erfasst und somit die Magnet-Beads lokalisiert werden können.
Die Aufgabe ist erfindungsgemäß durch ein Verfahren mit der Abfolge der Maßnahme des Patentanspruchs 1 gelöst. Eine zugehörige Einrichtung ist zur Durchführung des Verfahrens im Anspruch 7 angegeben. Weiterbildungen des Verfahrens und der zugehörigen Einrichtung sind Gegenstand der Unteransprüche.
Bei der Erfindung ist vorgesehen, dass wenigstens ein magnetoresistives Element umfassend eine hartmagnetische Referenzschicht und eine weichmagnetische Sensorschicht, deren Magnetisierung gegenüber der Referenzschichtmagnetisierung in eine parallele oder antiparallele Stellung dazu drehbar ist, verwendet wird, dessen abgreifbares Ausgangssignal von der Stellung der Sensorschichtmagnetisierung zur Referenzschichtmagnetisierung abhängig ist, wobei die Magnetisierung der Sensorschicht durch ein externes Sättigungsfeld in einer Richtung senkrecht zur Referenzschichtmagnetisierung gesättigt wird, wonach das Magnetfeld soweit reduziert oder abgeschaltet wird, so dass die Magnetisierung der Sensorschicht aus der Sättigung kommend einen kritischen Punkt durchläuft, in welchem die Drehrichtung der Sensorschichtmagnetisierung über ein vorhandenes zu messendes lokales Magnetfeld beeinflussbar ist.
Beim erfindungsgemäßen Verfahren wird zum einen ein magnetoresistives Sensorelement verwendet, bestehend aus einer hartmagnetischen Referenzschicht, deren Magnetisierung in einer ausgezeichneten Richtung feststeht, sowie einer weichmagnetischen Sensorschicht mit einer über ein externes Feld drehbaren Magnetisierung. Der Widerstand über diese Schichtfolge hängt von der Stellung der beiden Magnetisierungen relativ zueinander ab. Bei Parallelstellung beider Schichtmagnetisierungen ist der Widerstand klein, bei antiparalleler Stellung ist er groß. Dementsprechend ändert sich also abhängig von der Magnetisierungsstellung der Elementwiderstand, was bedeutet, dass bei Anlegen einer Spannung an die magnetresistive Struktur abhängig ein den jeweiligen Zustand eindeutig definierendes Signal abgegriffen werden kann.
Vorteilhafterweise wird bei der Erfindung der Vorgang der Felderzeugung zum Magnetisieren des magnetresistiven Elements von dem der eigentlichen Streufelddetektion entkoppelt. Erfindungsgemäß wird durch Anlegen eines externen Sättigungsmagnetfelds die weichmagnetische Sensorschicht gesättigt, und zwar in einer Richtung senkrecht zur Referenzschichtmagnetisierung. Dies bedeutet, dass das Sättigungsmagnetfeld am Ort der Sensorschicht eine Feldkomponente aufweist, welche die weichmagnetische Schichtmagnetisierung in eine Richtung senkrecht zur Referenzschichtmagnetisierung dreht. Diese Richtung ist gleichzeitig so gewählt, dass sie die schwere Richtung der magnetischen Anisotropie darstellt. Die Sättigungsmagnetfeldstärke wird so stark gewählt, dass die Sensorschicht in jedem Fall in die Sättigung läuft. Anschließend wird das Sättigungsmagnetfeld reduziert oder vollständig abgeschaltet, was dazu führt, dass die Sensorschichtmagnetisierung aus der Sättigung kommend in einen energetisch günstigeren Zustand dreht. Dieser ist aufgrund der magnetischen Anisotropie die parallele oder antiparallele Stellung zur Referenzschichtmagnetisierung. Dabei wird ein so genannter kritischer Punkt durchlaufen, bei welchem der gesättigte Zustand mit zwei anderen Zuständen, nämlich denjenigen mit einer Richtungskomponente in jeweils einer der beiden leichten Richtungen, also parallel oder antiparallel zur Referenzschichtmagnetisierung, im thermodynamischen Gleichgewicht steht. Dieser kritische oder instabile Punkt wird auch als Triple-Punkt bezeichnet.
In diesem Zustand reicht eine kleinste Feldstärkevariation aus, das entscheidende Moment für eine Drehung der Sensorschichtmagnetisierung in die parallele oder in die antiparallele Stellung zu liefern. Damit hängt auch das resultierende abgreifbare Sensorsignal entscheidend davon ab, ob eine solche lokale Feldstärkevariation gegeben ist oder nicht.
Beim erfindungsgemäßen Verfahren wird nun dieses Phänomen dadurch ausgenutzt, das man ein magnetoresistives Sensorelement, z. B. eine magnetoresistive TMR-Zelle derart magnetisiert, dass sie einen kritischen Punkt durchläuft. Der Magnetisierungszustand und damit der Widerstandswert über das Sensorelement ist in diesem Punkt kritisch von kleinsten magnetischen Störungen beeinflussbar. Wenn diese Störung durch ein lokales Streufeld beispielsweise eines Magnet-Bead herrührt, ist folglich der Endzustand, also der resultierende Widerstandswert und damit das abgreifbare Sensorsignal entscheidend vom Vorhandensein eines solchen Partikels abhängig.
Ein Sensor, der entsprechend aufgebaut ist bzw. in der erfindungsgemäßen Verfahrensweise betrieben wird, ist infolgedessen um ein Vielfaches empfindlicher als ein flächig ausgeführter statischer Sensor.
Als magnetoresistives Element werden erfindungsgemäß Strukturen verwendet, die z. B. aufgrund ihrer Formanisotropie lediglich einen Magnetisierungszustand erlauben, also bevorzugt als Eindomänenelemente in Form kleiner Ellipsen oder langer schmaler Streifen ausgebildet sind. Der Endzustand, also die Einstellung der Schichtmagnetisierung in die eine oder andere Richtung und damit einhergehend der eine oder der andere Widerstandseffekt, hängt demzufolge entscheidend mit den Zuständen bzw. der Feldverteilung am kritischen Punkt zusammen und kann folglich als Maß für diese Zustände oder Feldverteilung herangezogen werden.
Das Sättigungsmagnetfeld kann mit beliebigen Frequenzen, die > 1 kHz sein können, angelegt und reduziert oder abgeschaltet werden, so dass pro Zeiteinheit möglichst viele Messzyklen durchlaufen werden. Üblicherweise werden mehrere Messzyklen nacheinander durchlaufen und der sich jeweils hierbei einstellende Zustand bzw. das sich hier einstellende Sensorsignal erfasst, wobei sich im Mittel ein quasi-stabiles Sensorsignal abgreifen lässt, je nachdem, wie im Mittel die resultierende Endstellung der sich aus der Sättigung zurückdrehenden Sensorschichtmagnetisierung einstellt. Ist jedoch ein Magnet-Bead gebunden, so ergibt sich aufgrund der vom Magnet-Bead resultierenden Feldkomponente im kritischen Punkt eine bevorzugte Drehrichtung, so dass sich zwangsläufig im Mittel das abgegriffene Sensorsignal ändert und eindeutig das Vorhandensein eines Magnet-Beads detektiert werden kann.
Die Sensorschicht selbst kann bevorzugt innerhalb eines Messzyklus durch Veränderung des Sättigungsmagnetfelds abwechselnd in beide möglichen senkrechten Richtungen bezüglich der Referenzschichtmagnetisierung gesättigt werden, das heißt, das Sättigungsmagnetfeld wird so variiert, dass die gesamte Hysteresekurve der weichmagnetischen Sensorschicht bis in die jeweilige Sättigung durchlaufen wird. Während eines Zyklus werden also zwei kritische Punkte durchlaufen, nachdem die Sensorschichtmagnetisierung während eines Zyklus in der einen wie auch in der entgegengesetzten Richtung gesättigt wird.
Erfindungsgemäß ist es weiterhin vorteilhaft, wenn zur Lagefixierung eines beweglichen, das zu messende kleinste lokale Magnetfeld erzeugenden Teils, insbesondere des Magnet-Beads, ein externes Stabilisationsmagnetfeld erzeugt wird, das senkrecht zur Ebene der Referenzschicht- und Sensorschichtmagnetisierung steht. Über dieses Stabilisationsmagnetfeld wird beispielsweise das Magnet-Bead in eine bevorzugte Stellung bezüglich des magnetoresistiven Sensorelements gezwungen. Nachdem dieses Stabilisationsmagnetfeld senkrecht zur Referenz- und Sensorschichtmagnetisierung steht, mithin also keine Feldkomponente aufweist, die in der Schichtebene liegt und mithin einen Drehimpuls auf die Sensorschichtmagnetisierung ausüben würde, beeinflusst das Stabilisationsmagnetfeld das Sensorsignal nicht. Das magnetoresistive Element ist für das Stabilisationsmagnetfeld deshalb nicht empfindlich. Gleichwohl wird über dieses Stabilisationsmagnetfeld das Magnet-Bead in eine vorbestimmte Lage gezwungen, in welcher die Streufeldmagnetisierung des Beads mit ihrer Magnetisierungskomponente, die in der Ebene der Sensorschichtmagnetisierung liegt und mithin für die Drehung desselben ursächlich ist, optimal positioniert ist.
Vorteilhaft ist ferner, wenn zur Magnetfeldmessung wenigstens eine Sensorbrücke umfassend vier in einer Brückenschaltung geschaltete magnetoresistive Elemente verwendet wird. Das Vorhandensein z. B. eines Magnet-Beads kann in diesem Fall durch eine Verstimmung der Sensorbrücke erfasst werden.
Als ein magnetoresistives Element, das entweder als separates Messelement verwendet wird, oder in einer Brückenschaltung unter Bildung einer Sensorbrücke integriert ist, kann beispielsweise AMR-Element (AMR = anisotrop-magneto-resistive), ein GMR-Element (GMR = giant-magneto-resistive) oder ein TMR-Element (TMR = tunnel-magneto-resistive) verwendet werden.
Bei der erfindungsgemäßen Einrichtung zur Durchführung des Verfahrens ist wenigstens ein magnetoresistives Element umfassend eine hartmagnetische Referenzschicht und eine weichmagnetische Sensorschicht, deren Magnetisierung gegenüber der Referenzschichtmagnetisierung in eine parallele oder antiparallele Stellung dazu drehbar ist, und dessen abgreifbares Ausgangssignal von der Stellung der Sensorschichtmagnetisierung zur Referenzschichtmagnetisierung abhängig ist, vorhanden sowie wenigstens eine mit einer Stromversorgung gekoppelte oder koppelbare und derart benachbart zum magnetoresistiven Element geführte Leiterbahn, dass über sie bei variierender Bestromung ein senkrecht zur Referenzschichtmagnetisierung stehendes, die Sensorschichtmagnetisierung sättigendes Sättigungsmagnetfeld variierend erzeugbar ist.
Die Leiterbahn muss zwingend derart angeordnet sein, dass ein senkrecht zur Referenzschichtmagnetisierung stehendes Sättigungsmagnetfeld erzeugt werden kann, das aber auch nur lokal in diesem Bereich wirkt, um etwaige benachbarte Einrichtungen oder Elemente nicht zu beeinflussen.
Bevorzugt wird wenigstens eine Sensorbrücke bestehend aus vier in einer Brückenschaltung geschalteten Elementen vorgesehen, der eine gemeinsame Leiterbahn zugeordnet ist, oder der gegebenenfalls mehrere Leiterbahnen zugeordnet sind, die dann aber gemeinsam und homogen bestromt werden. Die eine oder die mehreren Leiterbahnen werden bevorzugt unterhalb des oder der magnetoresistiven Elemente verlaufend angeordnet.
Weiterhin kann wenigstens eine zur wenigstens einen ersten Leiterbahn senkrecht verlaufende, mit einer Stromquelle gekoppelte oder koppelbare weitere Leiterbahn vorgesehen und derart angeordnet sein, dass über sie bei Bestromung ein Stabilisationsmagnetfeld zur Lagefixierung eines beweglichen, das zu messende kleinste lokale Magnetfeld erzeugenden Teils, insbesondere eines Beads, erzeugbar ist, welches Stabilisationsmagnetfeld senkrecht zur Ebene der Referenz- und Sensorschichtmagnetisierung steht. Bevorzugt sind zwei parallel verlaufende weitere Leiterbahnen vorgesehen, zwischen denen das oder die magnetoresistiven Sensorelemente angeordnet sind, so dass sich zwei homogene, einander ergänzende Stabilisationsmagnetfelder erzeugen lassen, und sich ein Gesamt-Stabilisationsfeld, das symmetrisch bezüglich des oder der magnetoresistiven Elemente ist, erzeugen lässt.
Vorzugsweise weist die Einrichtung mehrere magnetoresistive Elemente oder Sensorbrücken auf, die nach Art eines Arrays über eine Fläche verteilt angeordnet sind, wobei jedes Element oder jede Sensorbrücke ein separates Ausgangssignal liefert.
Die Einrichtung, die bevorzugt als Chip ausgebildet ist oder an einem Chip vorgesehen ist, stellt also einen flächigen Sensor dar, der aufgrund der Arrayanordnung der magnetoresistiven Elemente oder der Sensorbrücken lokal aufgelöst die Erfassung etwaiger lokal vorhandener und fixierter Magnet-Beads bzw. deren Streufelder ermöglicht. Die Ausbildung der Einrichtung als Chip oder die Anordnung derselben an einem Chip ist aus produktionstechnischer Sicht zweckmäßig, insbesondere lässt sich die Einrichtung ohne weiteres mit einem Drittgegenstand, an oder in dem beispielsweise eine zu untersuchende, Magnet-Beads enthaltende Flüssigkeit enthalten ist, koppeln. Einen solchen Drittgegenstand stellt insbesondere eine Cartridge zur DNA- oder Protein-Analyse dar, welche Cartridge bevorzugt die Größe einer Scheckkarte aufweist. Eine solche Cartridge ist beispielsweise in der nicht vorveröffentlichten deutschen Patentanmeldung DE 10 2004 021 822 dem Grunde nach beschrieben, wobei die erfindungsgemäße Einrichtung cartridge-seitig an einer Stelle angeordnet wird, wo eine Erfassung lokal fixierter Magnet-Beads, die über die eingangs beschriebenen, lokal festgelegten DNA-Fängermoleküle lokal fixiert sein können, möglich ist.
Weitere Vorteile, Merkmale und Einzelheiten der Erfindung ergeben sich aus der im Folgenden beschriebenen Figurenbeschreibung von Ausführungsbeispielen sowie anhand der Zeichnungen in Verbindung mit den Patentansprüchen.
Es zeigen:

1 eine Prinzipdarstellung zweier magnetoresistiver Elemente bei Anliegen eines Sättigungsfelds,
2 eine Darstellung entsprechend 1 bei ausgeschaltetem Sättigungsfeld,
3 ein Diagramm zur Darstellung einer typischen Magnetisierungskurve der weichmagnetischen Schicht eines magnetoresistiven Elements mit Darstellung der kritischen Punkte,
4 eine Prinzipdarstellung der Zustände bei Vorhandensein eines magnetischen Partikels (Magnet-Bead),
5 eine Prinzipdarstellung einer Sensorbrücke unter Verwendung von vier magnetoresistiven Elementen in der Sättigung,
6 die Sensorbrücke aus 5 bei Vorhandensein eines magnetischen Partikels (Magnet-Beads) nach Abschalten des Sättigungsfeld,
7 eine Prinzipskizze einer erfindungsgemäßen Einrichtung, gekoppelt mit einer Cartridge, enthaltend Magnet-Beads, und
8 eine Prinzipdarstellung eines Sensorbrückenarrays einer erfindungsgemäßen Einrichtung in Form eines Chips.

1 zeigt in Form einer Prinzipdarstellung zwei magnetoresistive Elemente 1, umfassend jeweils eine Referenzschicht 2 mit einer harten Referenzschichtmagnetisierung 3, sowie eine weichmagnetische Sensorschicht 4 mit einer über ein externes Feld relativ zur Referenzschichtmagnetisierung 3 drehbaren Magnetisierung 5. Die weiteren üblicherweise vorgesehenen Schichten sind aus Gründen der Übersichtlichkeit nicht gezeigt.
Die beiden magnetoresistiven Elemente 1, 2 in 1 bilden ein typisches Paar aus Spinventilen und sind in dem Zustand gezeigt, in dem die weichmagnetische Magnetisierung 5 entlang der schweren Richtung, also senkrecht zur Referenzschichtmagnetisierung 3 gesättigt ist. Hierzu liegt ein externes Sättigungsmagnetfeld H_Sätt an, das senkrecht zur Referenzschichtmagnetisierung 3 gerichtet ist und die drehbare weichmagnetische Schichtmagnetisierung 5 in eine ebenfalls senkrechte Position dreht. Der elektrische Widerstand dieser Struktur, der über den Schichtstapel gegeben ist, findet sich hier in einem mittleren Bereich. Der Widerstand wird insgesamt in seiner absoluten Größe über die Relativstellung der Schichtmagnetisierung 5 bezüglich der Referenzschichtmagnetisierung 3 bestimmt.
Wird nun das externe Sättigungsfeld abgeschaltet, wie in 2 dargestellt ist, wo H_Sätt = 0 ist, so drehen die Schichtmagnetisierungen 5 zurück in die leichte Richtung, unterstützt durch die Formanisotropie K_F sowie die uniaxiale Anisotropie K_u . Die leichte Achse liegt dann kolinear zur Referenzschichtmagnetisierung.
Es können sich zwei gleichberechtigte Endzustände einstellen, nämlich ein Endzustand, in dem die weichmagnetische Schichtmagnetisierung 5 parallel zur Referenzschichtmagnetisierung steht. Der Widerstand über diese Schichtstruktur wäre niedrig. Der zweite gleichberechtigte Zustand ist bei antiparalleler Stellung der weichmagnetischen Schichtmagnetisierung zur Referenzschichtmagnetisierung gegeben, wobei der Elementwiderstand in diesem Fall hoch ist.
Welcher Zustand während der Rückdrehung bei abgeschaltetem Sättigungsfeld in der Regel eingenommen wird, ist nun von lokalen Feldkomponenten abhängig. An lokalen Feldbeiträgen können zum einen die zu einer parallelen Ausrichtung führende Neel-Kopplung zwischen Messschicht und Referenzschicht und zum anderen die zu einer antiparallelen Ausrichtung führende Streufeldkopplung zwischen Messschicht und Referenzschicht wirksam sein. Beide Beiträge sind jedoch näherungsweise in beiden Elementen gleich, so dass ihr Beitrag vernachlässigt werden kann. Treten jedoch andere lokale Feldunterschiede auf, beispielsweise durch ein magnetisches Bead, so wird deren Effekt in den beiden Elementen unterschiedlich sein.
Der Aufbau eines magnetoresistiven Elements, egal ob es sich um ein AMR-, ein GMR- oder ein TMR-Element handelt, ist vom Stand der Technik bekannt und bedarf keiner näheren Erläuterung. Bei den in allen Figuren gezeigten Elementen handelt es sich lediglich um Prinzipdarstellungen, die lediglich das grundsätzliche Funktionsprinzip verdeutlichen sollen.
Die Vorgänge, wie sie in den 1 und 2 dargestellt sind, werden anhand von 3 und der dort gezeigten typischen Magnetisierungskurve m(H) eines einachsigen Materials entlang der schweren Richtung nochmals dargestellt. Bei den erfindungsgemäß zu verwendenden magnetoresistiven Elementen werden bevorzugt Strukturen verwendet, die lediglich einen einzigen Magnetisierungszustand erlauben, was primär durch die entsprechende Formgebung und die daraus resultierende Formanisotropie realisiert werden kann. Dabei handelt es sich um Eindomänelemente in Form kleiner Ellipsen oder langer Streifen. In 3 ist auf der Abszisse das externe Sättigungsfeld H_Sätt und auf der Ordinate die Magnetisierung m(H) dargestellt, jeweils bezogen auf die Magnetisierung der weichmagnetischen Schicht 4 des Aufbaus gemäß 1.
Ausgehend von einem Sättigungsfeld H_Sätt = 0 wird das externe Sättigungsfeld angelegt, die Magnetisierung stellt sich also entlang beispielsweise der ausgezogenen Magnetisierungs- oder Hysteresekurve ein und wird aus ihrer beispielsweise parallelen Stellung zur Referenzschichtmagnetisierung herausgedreht. Mit Erreichen der Anisotropiefeld H_K geht die weichmagnetische Schicht 4 in die Sättigung über, das heißt, sie ist senkrecht zur Referenzschichtmagnetisierung und damit parallel zum Sättigungsfeld H_Sätt ausgerichtet. Eine weitere Erhöhung der Sättigungsfeldstärke ändert nichts mehr an der Magnetisierungsausrichtung.
Wird nun das Sättigungsfeld abgeschaltet, so durchläuft die Magnetisierung einen kritischen Punkt bei Erreichen des Anisotropiefelds H_K . Genau in diesem kritischen Punkt bzw. bei diesem Feld ist der gesättigte Zustand mit zwei anderen Zuständen, nämlich den Zuständen mit jeweils einer Komponente in jeweils einer der beiden leichten Richtungen parallel bzw. antiparallel zur Referenzschichtmagnetisierung im thermodynamischen Gleichgewicht, es liegt also ein instabiler Magnetisierungszustand vor.
Die einander gleichwertigen Zustände oder Phasen im kritischen Punkt sind in 3 mit a, b und c dargestellt. Welcher der Zustände b bzw. c sich nun bei weiterer Abnahme des Feldes einstellt, ist - wie vorstehend ausgeführt - letztlich abhängig von den intrinsischen kopplungsbedingten Phänomenen, nämlich der sog. Néel-Kopplung und der Streufeldkopplung. Entsprechendes ergibt sich auch dann, wenn das Sättigungsmagnetfeld negativ wird, also in entgegengesetzter Richtung angelegt wird, das heißt, der Stromfluss über eine dieses Feld erzeugende Leiterbahn wird umgekehrt. Die weichmagnetische Schichtmagnetisierung 5 würde, ausgehend von 1, in die entgegengesetzte Richtung gesättigt. Auch hier ergibt sich gemäß der Hysterekurve gemäß 3 bei dem Anisotropiefeld - H_k der instabile kritische Punkt mit den drei im Gleichgewicht stehenden Magnetisierungszuständen. Eine weitere Feldreduzierung führt dazu, dass sich auch hier die weichmagnetische Schichtmagnetisierung 5 in die energetisch bevorzugte parallele oder antiparallele Stellung bezüglich der Referenzschichtmagnetisierung 3 zurückdreht.
Die Instabilität der Magnetisierungszustände an einem solchen kritischen oder instabilen Punkt wird nun zur Erfassung kleinster lokaler Magnetfelder genutzt. 4 zeigt exemplarisch die beiden Elemente 1 aus den 1 und 2, oberhalb welcher ein magnetischer Partikel in Form eines Magnet-Beads 6 liegt. Der Magnet-Bead 6 erzeugt ein Streufeld H_S , das zu erfassen ist. Dazu wird der Magnet-Bead 6 über ein externes Stabilisationsfeld H_Stab , das senkrecht zu den Referenz- und Sensorschichtebenen steht, in einer bestimmten Position bezüglich der Elemente 1 fixiert. Das Streufeld H_S des Magnet-Beads 6 weist ersichtlich in der Ebene der Sensorschicht 4 eine horizontale Feldkomponente auf, die eine Drehung der Schichtmagnetisierung 5 bewirken kann.
Wird nun nach vorangehender Sättigung das Sättigungsmagnetfeld H_Sätt abgeschaltet, so steht zunächst die Schichtmagnetisierung 5 jeder weichmagnetischen Sensorschicht 4 orthogonal zur Referenzschichtmagnetisierung 3. Mit Abklingen des externen Feldes wird der kritische Punkt K auf der Magnetisierungskurve gemäß 3 erreicht, es stellt sich also der kritische bzw. instabile Zustand ein. In diesem Zustand ist die wenngleich extrem kleine Magnetfeldkomponente des Streufelds H_S des Magnet-Beads 6 ausreichend, der Schichtmagnetisierung 5 jeder Sensorschicht 4 einen geringen, jedoch ausreichenden Drehimpuls zu verleihen, so dass die jeweilige Schichtmagnetisierung in eine bestimmte Stellung bezüglich der Referenzschichtmagnetisierung zurückdreht. Während beispielsweise ohne vorhandenem Magnet-Bead 6 die beiden Schichtmagnetisierungen 5 aus der Sättigung kommend sich jeweils parallel zur Referenzschichtmagnetisierung stellen, so ergibt sich entsprechend 4 bei Vorhandensein des Magnet-Beads 6 aufgrund seines Streufelds H_S ein veränderter, asymmetrischer Zustand.
In 4 steht die Schichtmagnetisierung 5 des linken magnetoresistiven Elements 1 parallel zur Referenzschichtmagnetisierung 3, während bedingt durch den Streufeldimpuls bzw. die in-plane-Komponente des Streufelds H_S die Schichtmagnetisierung 5 des rechten Elements 1 antiparallel zur Referenzschichtmagnetisierung steht. Die Widerstände der beiden Elemente 1 sind folglich unterschiedlich, mithin kann also aus diesem Unterschied eindeutig bestimmt werden, dass eine die Einstellung der Magnetisierungsverhältnisse ohne Sättigungsfeld aktiv beeinflussende Feldinhomogenität, also ein Magnet-Bead, am Messort gegeben ist.
Theoretisch ist zur Erfassung eines solchen Magnet-Beads bereits ein einziges magnetoresistives Element, das entsprechend in seinem Magnetisierungsverhalten über das Sättigungsfeld variiert wird, ausreichend. Gleichermaßen ist aber auch eine Ausgestaltung der Sensoreinrichtung in Form einer Brücke möglich. Die 5 und 6 zeigen eine solche Brücke 7. Das Vorhandensein eines Magnet-Beads kann durch eine streufeldbedingte Verstimmung der Sensorbrücke ausgelesen werden.
In der Brücke 7 sind vier magnetoresistive Elemente, die mit R₁ , R₂ , R₃ und R₄ gekennzeichnet sind, zu einer Brücke verschaltet. An die Brücke wird eine Versorgungsspannung V_1,2 angelegt, wobei das an den Abgriffen S₁ , S₂ abgreifbare Ausgangssignal 0 ist, wenn alle magnetoresistiven Brückenelemente R_1-4 identisch im Widerstand sind, wenn also mithin die jeweilige Stellung der jeweiligen Sensorschichtmagnetisierung 5 zur jeweiligen Referenzschichtmagnetisierung 3 gleich ist. Verändern sich nun die Widerstände der Elemente R₁ , R₃ jeweils gegengleich zu denen der Elemente R₂ , R₄ , so ergibt sich die maximale Verstimmung der Brücke 7, das heißt, das größtmögliche Signal S_1,2 kann abgegriffen werden.
5 zeigt den Zustand bei anliegendem Sättigungsfeld H_Sätt . Die Schichtmagnetisierungen 5 aller Elemente R_1-4 stehen senkrecht zu den jeweils parallel ausgerichteten Referenzschichtmagnetisierungen 3 aller Elemente.
Wird nun das Sättigungsfeld H_Sätt abgeschaltet, und befindet sich oberhalb der Sensorbrücke bzw. in deren Messbereich ein Magnet-Bead 6, wie durch die gepunktete Linie in 6 dargestellt ist, so stellt sich am Ort der jeweiligen Elemente R_1-4 eine Bead-Streufeldkomponente entlang der jeweiligen leichten Achse der weichmagnetischen Schichten 4 aller Elemente ein. Diese Bead-Streufeldkomponente ist in 6 durch die Pfeile S_K dargestellt und bewirkt im kritischen Punkt K, dass sich die jeweils mit dieser Streufeldkomponente beaufschlagte Schichtmagnetisierung 5 in dieser vorgegebenen Richtung einstellt. Ersichtlich stehen die Schichtmagnetisierungen 5 der Elemente R₁ , R₃ antiparallel zur Referenzschichtmagnetisierung 3, während die Schichtmagnetisierung 5 der Elemente R₂ , R₄ parallel zur jeweiligen Referenzschichtmagnetisierung 3 stehen. Es ergibt sich also im Remanenzfall eine Widerstandsänderung über die gesamte Brücke, die in einer Änderung des abgegriffenen Signals S_1,2 resultiert.
In 6 wird die Brücke also allein aufgrund der in-plane-Komponente des Bead-Streufelds H_S am jeweiligen Ort der Brückenelemente verstimmt. Wäre kein Magnet-Bead vorhanden, würde sich eine rein statistische Verteilung ergeben, im Mittel wäre die Brücke im Gleichgewicht. Geht man idealisiert davon aus, dass die entsprechenden Kopplungseffekte in allen Brückenelementen identisch sind, sollten sich im Idealfall mit jedem zyklischen Durchlauf durch die Hysterekurve gemäß 3 im Remanenzfall stets dieselben Widerstände einstellen. Eine eindeutige Verstimmung ergibt sich aber dann, wenn wie beschrieben ein Magnet-Bead im Messbereich vorhanden ist, da dann das Gleichgewicht der Brücke zwingend gestört wird.
7 zeigt eine Prinzipdarstellung einer erfindungsgemäßen Einrichtung 8, die als Sensoreinrichtung bevorzugt als Chip ausgebildet ist, der als separates Bauteil an oder in einer Cartridge 18, die einer DNA-Analyse dient, verwendet werden kann. Im Rahmen einer solchen DNA-Analyse können die beschriebenen Magnet-Beads zum Einsatz kommen und dazu dienen aufgeschlossene DNA-Stränge, die nach dem Aufbrechen der Zellen vorliegen, zu binden. Die chipartige Einrichtung 8 ist hier nur ausschnittsweise dargestellt, bevorzugt weist sie eine größerflächige Sensorfläche auf. Es handelt sich hier lediglich um eine Prinzipdarstellung, in der lediglich die funktionalen Komponenten gezeigt sind, wobei etwaige isolierende Schichten zwischen Leiterbahnen etc. der Übersichtlichkeit halber nicht näher dargestellt sind.
Die chipartige Einrichtung 8 umfasst einen Träger 9, auf dem im gezeigten Beispiel eine erste Leiterbahn 10 aufgebracht ist. Diese Leiterbahn 10 läuft beispielsweise unterhalb und symmetrisch zu einer Sensorbrücke 7, wie in 5 gestrichelt dargestellt ist. Oberhalb der Leiterbahn 10, bezüglich dieser natürlich elektrisch isoliert, befindet sich die Sensorbrücke 7, wobei hier nur zwei Elemente 1 dieser Sensorbrücke dargestellt sind. Beispielsweise handelt es sich hierbei um die Elemente R₁ und R₃ aus 5. Benachbart zu den Elementen, orthogonal zur Leiterbahn 10 verlaufend und bezüglich dieser selbstverständlich ebenfalls isoliert, sind in 7 zwei weitere Leiterbahnen 11 dargestellt, wobei es sich hier um eine Leiterschleife handelt, die um die Sensorbrücke 7 herumgeführt ist. Diese Leiterbahn dient zum Erzeugen eines Stabilisationsmagnetfelds H_Stab , das der Ausrichtung eines Magnet-Beads dient.
Die chipartige Einrichtung 8 ist im in 7 gezeigten Beispiel - wie vorstehend bereits beschrieben - an einer Cartridge 18 angeordnet, in welcher ein Raum 12 vorgesehen ist, in dem eine Suspension 13 enthaltend eine Vielzahl einzelner Magnet-Beads 6 vorhanden ist. Die Einrichtung 8 ist über eine membranartige Trennwand 14 von diesem Raum 12 getrennt. An der Innenseite dieser Wand 14 befindet sich eine Halterung 15, z. B. ein „Gold-Pad“, an dem ein DNA-Fängermolekül 16 fixiert ist, das eine charakteristische Nukleosäureabfolge aufweist. Dies ist durch die entsprechende Formgebung in 7 angedeutet.
Befindet sich nun in der Suspension 13 ein Magnet-Bead, an dem eine DNA-Strang 17 gebunden ist, die die gleiche Nukleosäureabfolge aufweist, so lagert sich der DNA-Strang 17 am DNA-Fängermolekül 16 an, wie in 7 dargestellt ist. Das Magnet-Bead 6 ist hierüber lokal oberhalb der Sensorbrücke 7 fixiert. Es erzeugt wie beschrieben ein Streufeld H_S , das auf die weichmagnetischen Schichtmagnetisierungen 5 wirkt.
Zum Sättigen der Schichtmagnetisierungen 5 wird nun zunächst über den Leiter 10 ein Sättigungsstrom I_HSätt geführt, wodurch das Sättigungsmagnetfeld H_Sätt erzeugt wird, das die Magnetisierungen 5 senkrecht zu den Referenzschichtmagnetisierungen 3 dreht. Gleichzeitig liegt an der Leiterbahn oder der Leiterschleife 11 ein Stabilisierungsstrom I_Stab an, so dass infolgedessen ein magnetisches Stabilisationsfeld H_Stab erzeugt wird, das im Bereich der weichmagnetischen Schichten 4 ausschließlich eine vertikale Komponente, also eine Feldkomponente, die vertikal auf der Sensorschichtebene 4 steht, aufweist.
Das Stabilisierungsfeld H_Stab zwingt das Magnet-Bead 6 in eine bestimmte Stellung bezüglich der Sensorbrücke 7, nachdem die Leiterschleife 11 symmetrisch bezüglich der Sensorbrücke 7 geführt ist und die Sensorbrücke 7 wiederum symmetrisch zur Halterung 15 steht. Das Magnet-Bead 6 wird also in einer definierten Ausrichtung bezüglich der Sensorbrücke 7 gehalten, so dass das Streufeld H_S alle Brückenelemente symmetrisch beaufschlagt.
Mit Abschalten des Sättigungsfeld H_Sätt stellt sich wie ausgeführt der kritische Zustand K ein, in dem die Wirkung der jeweiligen in-plane-Komponente des Bead-Streufelds H_s bezüglich der Einstellung der Magnetisierungsrichtung der Schichtmagnetisierungen 5 zum Tragen kommt. Diese stellen sich ersichtlich im Falle des linken Elements 1 parallel, im Falle des rechten Elements 1 antiparallel zur jeweiligen Referenzschichtmagnetisierung 3 ein. Hieraus resultiert die oben beschriebene Widerstandsänderung über die Sensorbrücke 7.
8 zeigt schließlich die Einrichtung 8 aus 7 in vergrößerter Darstellung, wobei hier ebenfalls nur ein Ausschnitt dargestellt ist. Dargestellt sind exemplarisch sieben Sensoren S₁ bis S₉ , die nach Art eines Arrays über die Sensorfläche verteilt angeordnet sind. Jeder Sensor S₁ bis S₉ besteht beispielsweise aus einer Sensorbrücke 7 nebst den erforderlichen Leiterbahnen 10 bzw. 11, um das jeweilige Sättigungsfeld sowie das Stabilisierungsfeld zu erzeugen. Die Leiterbahnen 10, 11 werden vorteilhafterweise so geführt, dass sie alle über einen gemeinsamen Versorgungsanschluss bestromt werden können.
Alternativ können selbstverständlich auch mehrere solche Anschlüsse vorgesehen sein. Die lokale Anordnung der einzelnen Sensoren S₁ - S₉ richtet sich letztlich nach der Anordnung der Halterungen 15 nebst Fängermolekülen 16 an der Cartridge 18, mit der die Einrichtung 8 zu Messzwecken verbunden werden kann.
In einem praxisgerechten Chip zur Durchführung einer DNA-Analyse nach dem erfindungsgemäßen Verfahren sind selbstverständlich wesentlich mehr solcher Sensoren über die Sensorfläche verteilt.

Claims

Verfahren zum Messen kleinster lokaler Magnetfelder, insbesondere zur Messung von durch magnetische Beads erzeugten lokalen magnetischen Streufeldern, mit folgenden Maßnahmen: - es wird wenigstens ein magnetoresistives Element, umfassend eine hartmagnetische Referenzschicht und eine weichmagnetische Sensorschicht, deren Magnetisierung gegenüber der Referenzschichtmagnetisierung in eine parallele oder eine antiparallele Stellung dazu drehbar ist, verwendet, - das Ausgangssignal vom magnetoresistiven Element wird erfasst, wobei das vom Element abgreifbare Signal von der Stellung der Sensorschichtmagnetisierung zur Referenzschichtmagnetisierung abhängig ist, sofern die Magnetisierung der Sensorschicht durch ein externes Sättigungsmagnetfeld in einer Richtung senkrecht zur Referenzschichtmagnetisierung gesättigt wird, - anschließend wird das Magnetfeld soweit reduziert oder abgeschaltet, dass die Magnetisierung der Sensorschicht aus der Sättigung kommend einen kritischen Punkt durchläuft, in welchem die Drehrichtung der Sensorschichtmagnetisierung über ein vorhandenes zu messendes lokales Magnetfeld beeinflussbar ist, - das im kritischen Punkte erfasste Signal wird als Magnetfeldgröße ausgewertet.
Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das externe Sättigungsmagnetfeld mit einer Frequenz > 1 Hz, insbesondere > 1 kHz, angelegt und reduziert oder abgeschaltet wird.
Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass die Sensorschicht innerhalb eines Messzyklus durch Veränderung des Sättigungsmagnetfelds abwechselnd in beiden möglichen senkrechten Richtungen bezüglich der Referenzschichtmagnetisierung gesättigt wird.
Verfahren nach einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass zur Lagefixierung eines beweglichen, das zu messende kleinste lokale Magnetfeld erzeugenden Teils, insbesondere eines Beads, ein externes Stabilisationsmagnetfeld erzeugt wird, das senkrecht zur Ebene der Referenz- und Sensorschichtmagnetisierung steht.
Verfahren nach einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass wenigstens eine Sensorbrücke umfassend vier in einer Brückenschaltung geschaltete magnetoresistive Elemente verwendet wird.
Verfahren nach einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass als ein magnetoresistives Element ein AMR- (anisotrop-magneto-resistive), ein GMR-(giant-magneto-resistive) oder ein TMR- (tunnel-magneto-resistive)-Element verwendet wird.
Einrichtung zur Durchführung des Verfahrens nach Anspruch 1 oder einem der Ansprüche 2 bis 6, mit wenigstens einem magnetoresistiven Element (1, R₁ - R₄), umfassend eine hartmagnetische Referenzschicht (2) und eine weichmagnetische Sensorschicht (4), deren Magnetisierung (5) gegenüber der Referenzschichtmagnetisierung (3) in eine parallele oder antiparallele Stellung dazu drehbar ist, und dessen abgreifbares Ausgangssignal (S_1,2) von der Stellung der Sensorschichtmagnetisierung (5) zur Referenzschichtmagnetisierung (3) abhängig ist, sowie mit wenigstens einer mit einer Stromversorgung gekoppelten oder koppelbaren Leiterbahn (10), die derart benachbart zum magnetoresistiven Element (1, R₁ - R₄) geführt ist, dass über sie bei variierender Bestromung (I_Sätt) ein senkrecht zur Referenzschichtmagnetisierung (3) stehendes, die Sensorschichtmagnetisierung (5) sättigendes Sättigungsmagnetfeld (H_sätt) variierend erzeugbar ist.
Einrichtung nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass wenigstens eine Sensorbrücke (7) bestehend aus vier in einer Brückenschaltung geschaltete Elemente (1, R₁ - R₄) vorgesehen ist, der eine gemeinsame oder mehrere Leiterbahnen (10) zugeordnet ist oder sind.
Einrichtung nach Anspruch 7 oder 8, dadurch gekennzeichnet, dass die eine oder die mehreren Leiterbahnen (10) unterhalb des oder der magnetoresistiven Elemente(1, R₁ - R₄) verlaufen.
Einrichtung nach einem der Ansprüche 7 bis 9, dadurch gekennzeichnet, dass wenigstens eine zur wenigstens einen ersten Leiterbahn (10) senkrecht verlaufende, mit einer Stromquelle gekoppelte oder koppelbare weitere Leiterbahn (11) vorgesehen und derart angeordnet ist, dass über sie bei Bestromung (I_stab) ein Stabilisationsmagnetfeld (H_stab) zur Lagefixierung eines beweglichen, das zu messende kleinste lokale Magnetfeld erzeugenden Teils, insbesondere eines Beads (6), erzeugbar ist, das senkrecht zur Ebene der Referenz- und Sensorschichtmagnetisierung (3, 5) steht.
Einrichtung nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass zwei parallel verlaufende weitere Leiterbahnen (11) vorgesehen sind, zwischen denen das oder die magnetoresistiven Elemente (1, R₁ - R₄) angeordnet sind.
Einrichtung nach einem der Ansprüche 7 bis 11, dadurch gekennzeichnet, dass mehrere magnetoresistive Elemente (1, R₁ - R₄) oder Sensorbrücken (7) nach Art eines Arrays über eine Fläche verteilt angeordnet sind, wobei jedes Element (1, R₁ - R₄) oder jede Sensorbrücke (7) ein separates Ausgangssignal liefert.
Einrichtung nach einem der Ansprüche 7 bis 12, dadurch gekennzeichnet, dass sie als Chip ausgebildet oder auf einem Chip angeordnet ist.
Einrichtung nach einem der Ansprüche 7 bis 13, dadurch gekennzeichnet, dass sie an oder in einer Cartridge (9) zur DNA- oder Protein-Analyse angeordnet oder anbringbar ist.