JP3215175B2 - 粒子分析装置 - Google Patents

粒子分析装置

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JP3215175B2
JP3215175B2 JP23542692A JP23542692A JP3215175B2 JP 3215175 B2 JP3215175 B2 JP 3215175B2 JP 23542692 A JP23542692 A JP 23542692A JP 23542692 A JP23542692 A JP 23542692A JP 3215175 B2 JP3215175 B2 JP 3215175B2
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    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N15/00—Investigating characteristics of particles; Investigating permeability, pore-volume, or surface-area of porous materials
    • G01N15/10—Investigating individual particles
    • G01N15/14—Electro-optical investigation, e.g. flow cytometers
    • G01N15/1468—Electro-optical investigation, e.g. flow cytometers with spatial resolution of the texture or inner structure of the particle
    • G01N15/147—Electro-optical investigation, e.g. flow cytometers with spatial resolution of the texture or inner structure of the particle the analysis being performed on a sample stream
    • G—PHYSICS
    • G06—COMPUTING; CALCULATING OR COUNTING
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    • G06V20/00—Scenes; Scene-specific elements
    • G06V20/60—Type of objects
    • G06V20/69—Microscopic objects, e.g. biological cells or cellular parts

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、血液や尿等の試料液中
に含まれる細胞等の粒子、又は気体中を移動する粒子を
分析する装置、詳しくは、例えば、細胞等の粒子に光を
照射し、粒子個々に形態情報や吸光情報などの情報を求
めることができる粒子分析装置に関するものである。こ
のような装置を、例えば従来のフローサイトメータ（ｆ
ｌｏｗ ｃｙｔｏｍｅｔｅｒ）に付加することによっ
て、より精度の高い粒子判別が可能になり、信頼性の高
い粒子分析装置を提供することができる。
【０００２】
【従来の技術】従来、シースフロー中を流れる粒子に対
して細く絞ったレーザビームを粒子の流れ方向と交差す
る方向に光学的に走査させ、被検粒子の各部から得られ
る光学的信号をもとに、１個１個の粒子に対して、より
詳細な形態的情報等を得ようとする構成の装置が知られ
ている。なお、シースフロー（ｓｈｅａｔｈ ｆｌｏ
ｗ）とは、粒子を液流れの中央部に精度良く一列に整列
させて通過させるために、粒子の懸濁液の周囲を層流の
シース液で被覆した流れをいう。
【０００３】流体中を移動する粒子の特徴を抽出して分
析する装置としてフローサイトメータやセルソータが知
られている。また、特公平３−５２５７３号公報（米国
特許第４３３８０２４号対応）には、扁平な試料液流
（フラットシースフロー）を形成し、粒子画像を撮像す
る装置が記載されている。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】従来のフローサイトメ
ータでは、各粒子の形態情報（面積、周囲長等）を得る
ことはできなかった。また、ビデオカメラで撮像した粒
子画像を処理することによって、各粒子の吸光量や形態
情報を実時間で求めるためには、高価なビデオカメラ及
び高性能で高価な専用画像処理装置が必要であった。さ
らに、ビデオカメラの１フレーム周期（１／３０秒）の
定間隔でストロボ光を照射して撮像するので、濃度の淡
い粒子を効率良くすべての撮像画面にとらえることはで
きないので、検体処理能力あるいは分析結果の再現性の
点で問題があった。
【０００５】細く絞った光のビームを高速に走査して、
流れる粒子を分析する装置については、既に多くの案が
開示されているが、光ビームを走査することによって得
られる光学的信号を、どのように処理して粒子の形態情
報を求めるか、また、その情報を粒子が検出部を通過す
るごとに実時間（リアルタイム）で求められるのかは、
まだ明示されていない。
【０００６】そこで、ラインセンサ（１次元イメージセ
ンサ）による検出系とその信号処理系を付加し、平面シ
ースフローセルの中を流れる粒子の像をスキャンニング
し、個々の粒子の形態情報や吸光量をリアルタイムで求
めることのできる分析装置を先に発明し、特許出願した
（特願平３−２７０１０６号、特願平３−２７０１０７
号）。ところが、この装置のサンプル流速は、ラインセ
ンサのスキャンサイクル時間と粒子流れ方向の画像分解
能との兼ね合いにより、高速にすることはできず、最大
でも１００mm／sec と従来のフローサイトメータと比較
して約１／５０のスピードである。たとえ、サンプル流
の幅を１００〜２００μm とした扁平な流れにしても、
まだ単位時間当たりの分析量は、１／５〜１／１０と少
ない。分析粒子数を多くするために、試料の希釈倍率を
小さくして（粒子濃度を上げて）、サンプル流中に含ま
れる粒子の濃度を高くする方法があるが、尿試料等のよ
うに元々の試料自体の粒子密度が低い場合や、試料の量
を十分確保できない場合には、問題解決とはならない。
【０００７】また、サンプル流を扁平な流れにした場
合、ラインセンサの検出エリアを同時に２個以上の粒子
が通過する確率が高くなるので、各種の形態情報や吸光
量を求めるための演算器が複数組必要となり、さらに互
いに近接して通過する粒子に対し、個々の粒子を弁別す
るための領域分割処理が複雑であった。
【０００８】上記のように、従来のラインセンサ（一次
元イメージセンサ）では、各素子からの出力信号は直列
（シリアル）に出力されていたので、粒子を高速に流す
ことができず、粒子像がぶれてしまうから、信号処理に
も時間を要していた。本発明は、上記の諸点に鑑みなさ
れたもので、本発明の目的は、高速に移動する粒子に対
してリアルタイムで粒子の形態や吸光等に関する特徴パ
ラメータを求めることができる粒子分析装置を提供する
ことにある。
【０００９】
【課題を解決するための手段及び作用】上記の目的を達
成するために、本発明においては、光検出器として、微
小な光検出素子（フォトセンサ）が一列に配置されたフ
ォトセンサアレイを用い、各素子から並列（パラレル）
に出力される検出信号群を信号処理装置にて並列信号処
理することにより、高速に移動する粒子に対してリアル
タイムで粒子の形態や吸光等に関する特徴パラメータを
求めることができるようにしている。すなわち、本発明
は、移動する粒子の形態情報や吸光量を求めるのに、検
出信号が各フォトセンサから並列的に出力されるフォト
センサアレイを用いて、その検出信号を並列処理するこ
とによって、移動する粒子の速度が数m ／sec と速くて
も、実時間で上記パラメータを求めることができるよう
にしたものであり、このことにより、単位時間当たりの
解析粒子数を、従来のフローサイトメータと同等レベル
まで確保することが可能となった。
【００１０】本発明の粒子分析装置は、図１に示すよう
に、フローセルのノズルから被検粒子を含む試料液を吐
出するとともに、試料液の周囲にシース液を流すことに
よりシースフローを形成させ、この試料液流に光を照射
し、粒子からの光を検出し、この検出信号に基づき粒子
の分析を行う粒子分析装置において、試料液に光を照射
する光源１０と、微小なフォトセンサＰｉの集合体であ
って、フォトセンサＰｉが粒子の移動方向と垂直な方向
に一列に並べられ、粒子透過光像が結像されることによ
り、各フォトセンサＰｉから検出信号Ｓａｉが並列に出
力されるフォトセンサアレイ２４と、フォトセンサアレ
イ２４からの信号群Ｓａｉを並列的に信号処理し、バッ
クグランド補正された信号群Ｓｉを元に、所望の信号処
理や演算を行う信号処理装置２８とを備えることによ
り、リアルタイムに粒子個々の特徴パラメータを得るこ
とを特徴としている。
【００１１】また、本発明の装置は、図６に示すよう
に、フローセルのノズルから被検粒子を含む試料液を吐
出するとともに、試料液の周囲にシース液を流すことに
よりシースフローを形成させ、この試料液流に光を照射
し、粒子からの光を検出し、この検出信号に基づき粒子
の分析を行う粒子分析装置において、試料液に光を照射
する光源８０と、微小なフォトセンサＰｉの集合体であ
って、フォトセンサＰｉが粒子の移動方向と垂直な方向
に一列に並べられ、粒子透過光像が結像されることによ
り、各素子Ｐｉから検出信号Ｓａｉが並列に出力される
フォトセンサアレイ２４と、粒子から発せられた散乱光
や蛍光等の光を検出する光検出器９８，１００と、フォ
トセンサアレイ２４からの信号群Ｓａｉを並列的に信号
処理し、また、光検出器９８，１００からの信号Ｓｓ，
Ｓｆを信号処理し、リアルタイムに粒子個々の特徴パラ
メータを得、フォトセンサアレイ２４からの信号群Ｓａ
ｉをバックグランド補正した信号群Ｓｉを元に、所望の
信号処理や演算を行う信号処理装置１０２と、を備えた
ことを特徴としている。
【００１２】さらに、本発明の装置は、図６に示すよう
に、フローセルのノズルから被検粒子を含む試料液を吐
出するとともに、試料液の周囲にシース液を流すことに
よりシースフローを形成させ、この試料液流に光を照射
し、粒子からの光を検出し、この検出信号に基づき粒子
の分析を行う粒子分析装置において、試料液に第１の光
を照射する第１の光源８０と、微小なフォトセンサＰｉ
の集合体であって、フォトセンサＰｉが粒子の移動方向
と垂直な方向に一列に並べられ、第１の光による粒子透
過光像が結像されることにより、各素子Ｐｉから検出信
号Ｓａｉが並列に出力されるフォトセンサアレイ２４
と、試料液に第２の光を照射する第２の光源１０４と、
第２の光により粒子から発せられた散乱光や蛍光等の光
を検出する光検出器９８，１００と、フォトセンサアレ
イ２４からの信号群Ｓａｉを並列的に信号処理し、ま
た、光検出器９８，１００からの信号Ｓｓ，Ｓｆを信号
処理し、リアルタイムに粒子個々の特徴パラメータを得
る、フォトセンサアレイ２４からの信号群Ｓａｉをバッ
クグランド補正した信号群Ｓｉを元に、所望の信号処理
や演算を行う信号処理装置１０２と、を備えたことを特
徴としている。
【００１３】これらの装置において、バックグランド補
正信号群Ｓｉを一定周期でサンプリングし、同一粒子Ｃ
のサンプリング信号Ｓｉ（ｊ）；ｉ，ｊ∈Ｃについて、
そのすべての信号の大きさを積和する手段を設け、粒子
個々の吸光量データＱを求めるように構成するのが好ま
しい。また、バックグランド補正信号群Ｓｉを所定の閾
値Ｔｈと比較することにより、粒子部分を検出対象とす
る２値化信号群Ｄｉを得る比較手段４４と、２値化信号
群Ｄｉを一定周期でサンプリングし、サンプリングｊご
とに同一粒子の２値化信号群Ｄｉ；ｉ，ｊ∈Ｃに対し、
シュリンク及びイクスパンド処理を行い２値化信号群Ｅ
ｉ（ｊ）を得るシュリンク／イクスパンド処理手段４８
と、同一粒子Ｃの２値化信号群Ｅｉ（ｊ）；ｉ，ｊ∈Ｃ
について、粒子部分を示す信号の総数Ｎｔを求め、その
信号総数Ｎｔと１サンプリング期間中の粒子の移動量デ
ータｄとを乗ずる手段とを設け、粒子面積データＭを求
めるように構成するのが好ましい。この場合、粒子全体
を検出するための閾値Ｔｈ１と、核を検出するための閾
値Ｔｈ２とを設け、粒子面積Ｍ１及び核面積Ｍ２を得る
ように構成するのが好ましい。
【００１４】また、図１又は図６に示す装置において、
バックグランド補正信号群Ｓｉを所定の閾値Ｔｈと比較
することにより、粒子部分を検出対象とする２値化信号
群Ｄｉを得る比較手段４４と、２値化信号群Ｄｉを一定
周期でサンプリングし、同一粒子Ｃの２値化信号群Ｄｉ
（ｊ）；ｉ，ｊ∈Ｃに対し、サンプリングｊごとにシュ
リンク及びイクスパンド処理を行い２値化信号群Ｅｉ
（ｊ）を得るシュリンク／イクスパンド処理手段４８
と、サンプリングｊの２値化信号群Ｅｉ（ｊ）とサンプ
リングｊ−１の２値化信号群Ｅｉ（ｊ−１）との排他的
論理和をとり２値化信号群Ｅｘｉ（ｊ）を得る排他的論
理和処理手段５８と、同一粒子Ｃの２値化信号群Ｅｉｘ
（ｊ）；ｉ，ｊ∈Ｃについて、粒子部分を示す信号の連
続数Ｎ１（ｊ），Ｎ２（ｊ）をそれぞれ求めるエンコー
ダ手段６０と、上記信号の連続数Ｎ１（ｊ），Ｎ２
（ｊ）と１サンプリング期間中の粒子の移動量データｄ
との２乗和の平方根データＨ１（ｊ），Ｈ２（ｊ）をそ
れぞれ算出する演算手段６２，６４と、上記平方根デー
タＨ１（ｊ），Ｈ２（ｊ）を加算する加算手段６６と、
上記加算データＨを積和することにより、粒子個々に粒
子周囲長データＬを求めるように構成するのが好まし
い。
【００１５】また、図１又は図６に示す装置において、
バックグランド補正信号群Ｓｉの隣接する信号Ｓｉ，Ｓ
ｉ−１の差分ΔＳｉを一定周期でサンプリングし、同一
粒子Ｃのサンプリング信号ΔＳｉ（ｊ）；ｉ，ｊ∈Ｃに
ついて、そのすべての信号の大きさを積和する手段を設
け、粒子個々の複雑量データＦを求めるように構成する
のが好ましい。特徴パラメータとしては、例えば、粒子
の吸光情報、粒子の形態情報とする。粒子の吸光情報の
場合は、例えば、粒子の吸光量Ｑ、又は粒子の吸光量Ｑ
及び吸光度Ｒとする。
【００１６】また、吸光度Ｒは吸光量Ｑを粒子面積Ｓで
割って得られたものであり、形態情報としては、粒子の
面積ＳＣ、粒子の周囲長Ｌ、粒子の幅Ｗ、粒子内の複雑
量Ｆ、核の面積ＳＮの群から選ばれたものとしたり、形
態情報として、粒子の面積Ｍ１、粒子の周囲長Ｌ、粒子
の幅Ｗ、粒子内の複雑量Ｆ、核の面積Ｍ２、粒子の円形
度Ｂ、粒子の複雑度Ｇ、核の面積比ＮＣの群から選ばれ
たものとしたりする。また、粒子の複雑度Ｇは粒子の複
雑量Ｆを粒子の面積Ｓで割って得られたものであり、粒
子の円形度Ｂは粒子の面積Ｓを粒子の周囲長Ｌの二乗Ｌ
2 で割って得られたものであり、核の面積比ＮＣは核の
面積Ｍ２を粒子の面積Ｍ１で割って得られたものであ
る。
【００１７】
【実施例】以下、図面を参照して本発明の好適な実施例
を詳細に説明する。ただし、この実施例に記載されてい
る構成機器の材質、形状、その相対配置などは、とくに
特定的な記載がない限りは、本発明の範囲をそれらのみ
に限定する趣旨のものではなく、単なる説明例にすぎな
い。図１は、本発明の粒子分析装置の一実施例を示し、
流体中を移動する粒子をフォトセンサアレイで検知する
ための基本構成を示している。分析の対象とする粒子を
含む試料は、ガラス、プラスチック等の透明体からなる
フローセル１６のノズル（図示せず）から吐出されると
ともに、シース液で周りを囲まれて試料細流が形成され
る。光源１０からの光は、コリメータレンズ１２で平行
光にされ、さらに、コンデンサレンズ１４で絞り込ま
れ、図２に示すように、フォトセンサアレイ検出エリア
Ａ１に合うように細長く照射される。
【００１８】図２は、フローセル１６を光軸側から見た
部分拡大図である。そして、Ａ２は光源からの光の照射
領域を示している。２６は粒子、例えば細胞である横長
の検出エリアＡ１は、幅が例えば１０〜２０μm のサン
プル流１８を横切るように設定されている。この検出エ
リアＡ１からの光は、対物レンズ２０、投影レンズ２２
によってフォトセンサアレイ２４の受光面に結像され
る。フォトセンサアレイ２４は、図３に示すように微小
なフォトセンサＰｉ；ｉ＝１，２，…，ｎが一列に並ん
だ構成となっている。フォトセンサアレイ２４からの検
出信号は、各フォトセンサＰｉ；ｉ＝１，２，…，ｎで
受光した光の量に応じた信号Ｓａｉが並列に出力され
る。図３では、上から下向きに時間軸ｔをとっており、
検出エリアＡ１を粒子２６が通過すると、各フォトセン
サＰｉの検出信号Ｓａｉは時間ｔとともに変化する。す
なわち、粒子２６が検出エリアＡ１を横切ることによっ
て、各フォトセンサＰｉへの露光が遮られ、各検出信号
Ｓａｉがマイナス側に変化する。図３においては、ｉ＝
２〜ｎ−２において変化している。粒子２６が検出エリ
アＡ１を通過していない時、あるいは通過する粒子によ
って遮られていない所に対応するフォトセンサの検出信
号（図３ではｉ＝１，ｎ−１，ｎ）は、そのレベルは高
いまま変化しない。これらの並列に出力された検出信号
Ｓｉを図１に示す信号処理装置２８で並列的に信号処理
して、粒子の形態情報や吸光量をリアルタイムで求め
る。求められた各種のデータは、データ解析装置３０で
処理され、スキャッタグラムやヒストグラムに展開さ
れ、粒子の分類等の解析が行われる。
【００１９】次に、フォトセンサアレイ２４からの検出
信号Ｓａｉの処理について説明する。粒子２６がフォト
センサアレイ２４の検出エリアＡ１を横切っていない時
の各フォトセンサＰｉの検出信号Ｓａｉレベルは、必ず
しも同じではない。それは、各フォトセンサＰｉの感度
のバラツキや、検出エリアＡ１の長手方向の光照射強度
の不均一によるものと考えられる。従って、各フォトセ
ンサＰｉからの検出信号Ｓａｉの変化を精度良くとらえ
るには、粒子が通過していない時の各フォトセンサＰｉ
の検出信号のレベルＳｉｏを保持しておき、その信号レ
ベルＳｉｏとの差を信号変化としてとらえるようにす
る。すなわち、フォトセンサアレイ２４からの検出信号
を、バックグランド補正処理する。
【００２０】次に、図４に示すように、バックグランド
補正後の各フォトセンサアレイに対する検出信号Ｓｉ
を、周期Ｔ（数百nsec）毎にサンプリングする。ｊはサ
ンプリングサイクル番号である。上記のようにバックグ
ランド補正されサンプリングされた信号Ｓｉ（ｊ）は、
コンパレータによって粒子全体を抽出するためのスレシ
ホールドレベルＴｈ１、および核の部分を抽出するため
のスレシホールドレベルＴｈ２と比較され、サンプリン
グ毎に２値化される。その例を図５に示す。
【００２１】次に、実際に検出部を通過する各粒子の面
積、周囲長、吸光量、複雑度を実時間で求めるための信
号処理装置２８の例を図７に基づいて説明する。フォト
センサアレイ２４として、微小なＰＩＮフォトダイオー
ドＰｉを数十μm のピッチで横１列に配し、さらに、各
フォトダイオードＰｉ毎にプリアンプを付加したハイブ
リッド型のＩＣを用いることができる。まず、粒子がフ
ォトセンサアレイの検出エリアを通過していない時の各
フォトセンサの検出信号Ｓｉｏを、アナログメモリ３２
に保持しておく。この信号レベルＳｉｏと粒子が検出エ
リアを通過している時に得られる検出信号Ｓａｉとの差
Ｓｉ＝Ｓｉｏ−Ｓａｉを引算器アレイ３４によって求め
る。このようにバックグランド補正された各フォトセン
サの検出信号Ｓｉは、アナログ加算器３６ですべて加算
され、その信号Ｓｔ（数式１参照）は、サンプリングサ
イクル（数百nsec) 毎にサンプルホールドされてＡ／Ｄ
変換される。
【００２２】
【数１】
【００２３】このデータＳｔ（ｊ）は、粒子がフォトセ
ンサアレイを通過する間に累算器４２により、サンプリ
ングの回数だけ足し合わされて、その粒子に対応する吸
光量Ｑがリアルタイムに求められる。１個の粒子に対す
るサンプリング回数は、粒子の移動速度、サイズ、およ
びサンプリング周波数によって決まる。
【００２４】例えば、粒子の移動速度が３m ／sec 、サ
イズが１２μm 、サンプリングサイクルが３００nsecと
すると、その粒子に対するサンプリング回数は、１２／
３×１０6 ×３００×１０- 9 ＝１３．３、すなわち、
１３回となる。このサンプリング回数が多いほど、求め
られる面積、周囲長、吸光量、複雑度等の特徴パラメー
タデータの精度は良くなる。
【００２５】次に、粒子の面積、周囲長を求めるための
演算処理について説明する。引算アレイ３４によってバ
ックグランド補正された信号Ｓｉは、コンパレータ４４
によって、粒子全体を抽出するためのスレシホールドレ
ベルＴｈ１と比較され、２値化される。Ｄｉは２値信号
である。粒子の通過によって時々刻々と変化する２値信
号は、ラッチ４６により数百nsec毎にサンプリング (ラ
ッチ）され、Ｄｉ（ｊ）としてシュリンク／イクスパン
ド処理回路４８に送られる。さらに、シュリンク／イク
スパンド処理回路４８により、ゴミやノイズ信号を除く
ためのシュリンク処理及び粒子自身のレンズ効果等によ
る粒子内部の異常に明るい部分に相当する２値信号を穴
埋めするためのイクスパンド処理が行われる。この時の
信号はＥｉ（ｊ）である。シュリンク処理とは、着目し
ているフォトセンサの隣り合うセンサに対する２値信号
のどちらかがＬＯＷ（０）であれば、着目しているセン
サに対する２値信号もＬＯＷ（０）とするという処理で
ある。イクスパンド処理とは、着目しているフォトセン
サの隣り合うセンサに対する２値信号のどちらかがＨＩ
ＧＨ（１）であれば、着目しているセンサに対する２値
信号もＨＩＧＨ（１）とするという処理であり、この処
理を何回か繰り返すことによって、粒子内部の大きな穴
（バックより明るい部分）も、穴埋めされる。ただし、
このイクスパンド処理によって２値信号が実際の粒子の
大きさに相等する数より多くなってしまうので、イクス
パンド処理した回数だけ、後でシュリンク処理する。
【００２６】以上のようにして得られる２値信号の数
を、エンコーダ５０によって２進数にコード化する。こ
の２進データＷ１は、粒子がフォトセンサアレイを通過
する間、サンプリングの回数だけ、累算器５２によって
足し合わされ、さらにその値とサンプリングサイクル期
間中の粒子の移動距離ｄとが掛け合わされて、その粒子
に対応する面積Ｓがリアルタイムに求められる。５４
は、粒子の移動距離ｄが設定されている設定手段であ
る。一方、上記のようにシュリンク、イクスパンド処理
された２値信号Ｅｉ（ｊ）は、サンプリングクロックに
よってレジスタ５６に次々と保持され、排他的論理和回
路５８によってそのレジスタに保持された１つ前のサン
プリングサイクルｊ−１の２値信号Ｅｉ（ｊ−１）と現
在のサイクルｊの２値信号Ｅｉ（ｊ）との排他的論理和
信号Ｅｘｉ（ｊ）が求められる。その様子を図９、図１
０に示す。
【００２７】図１０で斜線で示す排他的論理和信号Ｅｘ
ｉ（ｊ）（斜線で示す）が、数百nsecのサンプリングサ
イクル毎にエンコーダ６０（図７参照）によって求めら
れる。排他的論理和信号が２つあるサイクルの場合に
は、左側の信号数２乗とサンプリングサイクル期間中に
粒子が移動する距離Ｌの２乗との加算値の平方根が、第
１ピタゴラス演算器６２によって求められる。同様にし
て右側の信号に対しては、第２ピタゴラス演算器６４に
よって求められ、それぞれの平方根が加算器６６によっ
て足し合わされる。さらに、その値を、１個の粒子毎に
累算器６８で足し合わせることによって、その粒子の周
囲長の近似値Ｌがリアルタイムに求められる。
【００２８】このようにして求められた周囲長Ｌの値を
２乗して、さらに、その値Ｌ2 で面積値Ｓを除算するこ
とによって、その粒子の円形度を実時間で求めることも
できる。図７に示す演算制御回路７０は、１個１個の粒
子に対するサンプリングサイクルｊの範囲を見極めると
ともに、その期間中、それぞれの累算器の動作を制御す
るための制御信号Ｃｎｔを作り出す。すなわち、各累算
器の値は、各粒子に対するサンプリングサイクルが始ま
る前に０に戻され、その粒子に対するサンプリングサイ
クルｊ毎に、各累算器に入力される値が足し合わされて
いき、その粒子に対するサンプリングの完了時には、面
積、吸光量、周囲長といったパラメータが求められるこ
とになる。
【００２９】複雑度Ｆを求めるには、まず図７の引算器
アレイ３４からの信号（バックグランド補正信号）Ｓｉ
を、図８に示す差分器アレイ７２によって隣り合うフォ
トセンサに対応する信号レベルの差ΔＳｉをそれぞれ求
める。さらに、それらの差分信号ΔＳｉをアナログ加算
器７３ですべて足し合わせ、その信号ΔＳをサンプリン
グサイクルｊ毎にサンプリングホルダー７４にサンプル
ホールドし、Ａ／Ｄコンバータ７５でＡ／Ｄ変換する。
その値ΔＳ（ｊ）を１個の粒子に対応するサンプルサイ
クルにわたって累算器７６で足し合わせることによっ
て、その粒子の複雑量Ｆを求める。さらに、この値を面
積Ｍで除算することによって、複雑度Ｇが求められる。
内部に核を有する細胞を分析の対象とする場合には、図
７に示すコンパレータ４４に対するスレシホールドレベ
ルとして、細胞全体を抽出するためのスレシホールドレ
ベルＴｈ１と核の部分だけを抽出するためのスレシホー
ルドレベルＴｈ２の２つのレベルを設定し、それぞれ上
記のパラメータを求めることができる。そして核の部分
の面積ＳＮを細胞全体の面積ＳＣで割ることによって、
核の面積比（Ｎ／Ｃ比）ＮＣを求めることもできる。以
上のようにして、フローセル内を高速で流れる個々の粒
子に対して、その面積、周囲長、円形度、吸光量、複雑
度といった形態的パラメータが実時間で求められる。
【００３０】以上説明したフォトセンサアレイによる検
出系、信号処理系を従来のフローサイトメータに付加し
た粒子分析装置の実施例を図６に示す。図６において、
第１の光源８０は、従来のフローサイトメータで用いら
れるレーザ光源であり、例えばアルゴンガスレーザを用
いる。このレーザ光は、第１ダイクロイックミラー８４
を介してシリンドリカルレンズ８２及びコンデンサレン
ズ８６によって図２に示すように細長く絞られ、フロー
セル１６内のサンプル流１８に照射される。サンプル流
１８中の粒子がレーザ照射領域を通過する時に得られる
側方散乱光Ｌｓは、対物レンズ９２によって集められ、
第２ダイクロイックミラー９４で反射され、光検出器９
８、例えばフォトマルチプライヤで受光される。一方、
側方蛍光Ｌｆは、対物レンズ９２によって集められ、第
２ダイクロイックミラー９４を透過し、第３ダイクロイ
ックミラー９６によって反射され光検出器１００で受光
される。それぞれの光検出器（フォトマルチプライヤ）
９８、１００で受光、増倍された検出信号Ｓｓ，Ｓｆ
は、信号処理装置１０２に送られ、それぞれの光強度が
実時間で求められる。
【００３１】第２の光源１０４は、粒子の形態情報や吸
光量等を求めるための専用の光源であり、コヒーレンシ
ー（ｃｏｈｅｒｅｎｃｙ、可干渉性）の低い光源が望ま
しい。例えば近赤外の光を発するスーパールミネッセン
スダイオード（ＳＬＤ）を用いる。この光源１０４は、
半導体レーザほどのコヒーレンシーは無いので、干渉縞
のあまり目立たない透過光像がフォトセンサアレイに結
像され、より精度の良い情報（パラメータ）を求めるこ
とができる。なお、干渉縞があまり問題とならない場合
や、低コストにしたい場合には光源１０４を、光源８０
で代用させることができ、また、光源８０のレーザ光を
光ファイバを介し、コヒーレンシーを下げてから照射す
ることもできる。（実施例として図示はしていない。）
光源１０４の光は、第１ダイクロイックミラー８４で反
射され、コリメータレンズ１０６及びコンデンサレンズ
８６で細く絞られてサンプル流１８に照射される。サン
プル流１８を透過した光は、対物レンズ１０８を介し、
投影レンズ１１０によってフォトセンサアレイ２４に結
像される。ビームストッパ１０７は、光源８０からの直
接光をカットし、フィルタ１１２は、光源８０による波
長の透過光をカットするためのものである。
【００３２】フォトセンサアレイ２４によって受光され
た透過光は、各フォトセンサＰｉに対する光強度に応じ
た電気信号に変換され、それらの検出信号Ｓｉは、並列
に信号処理装置１０２に送られる。ここで、フローセル
１６内を通過する個々の粒子に対して、面積、周囲長、
円形度、吸光度、複雑度といったパラメータが実時間で
求められる。以上のようにして求められた各種のパラメ
ータは、データ解析装置１０３に送られ、パラメータの
種々の組み合わせによるスキャッタグラムやヒストグラ
ムに展開され、さらに、統計処理や多変量解析処理が施
され、粒子の分類や異状粒子等の判定が行われる。
【００３３】
【発明の効果】本発明は、上記のように構成されている
ので、次のような効果を奏する。 （１） 高価なビデオカメラや画像処理装置を用いるこ
となく、微小な光検出素子（フォトセンサ）が一列に配
置されたフォトセンサアレイを用い、各素子から並列
（パラレル）に出力される検出信号群を並列信号処理す
るように構成することにより、移動する個々の粒子の形
態情報や吸光量が実時間（リアルタイム）で求められ
る。 （２） 従来のフローサイトメータやセルソータに、本
発明の検出系と信号処理系とからなる粒子分析装置を付
加することによって、個々の粒子の光学的特徴（散乱光
強度、蛍光強度等）に加えて、形態情報や吸光量といっ
た新規のパラメータが得られるので、より精度の高い粒
子分析ができる。 （３） 微小なフォトセンサアレイからの各検出信号を
パラレル処理することによって、上記パラメータを求め
るので、ラインセンサを用いてのシーケンシャルな信号
処理方法に比べて、１ライン当たりの検出信号のサンプ
リングサイクルを大幅に短縮することができ、サンプル
流の流速を数m ／sec と、従来のフローサイトメータで
の流速とほぼ同等レベルまで速くすることができ、単位
時間当たりの解析粒子数を十分確保できる。
【００３４】（４） サンプル流を幅広の扁平な流れで
はなく、断面が丸又は四角の流れにするので、２個以上
の粒子が真横に並んで検出エリアを通過するということ
はほとんど無く、上記パラメータを求めるための演算器
は１組あれば良く、また、近接した粒子に対する領域分
割のための複雑な信号処理は必要無い。 （５） フォトセンサアレイに投影するための光源とし
て、コヒーレンシーの小さいスーパールミネッセンスダ
イオードを用いる場合には、干渉縞のほとんど無い粒子
透過像がフォトセンサアレイに投影される。 （６） 従来のフローサイトメータにおけるレーザ光に
よる検出位置とＳＬＤ光とフォトセンサアレイによる検
出位置とを一致させることができ、光学系をコンパクト
に、また、個々の粒子に対する従来の蛍光、散乱光デー
タと形態情報、吸光量のデータとを容易にドッキングさ
せることができる。
【図面の簡単な説明】
【図１】本発明の粒子分析装置の一実施例を示す構成説
明図である。
【図２】図１におけるフローセルを光軸側から見た状態
を示す部分拡大断面図である。
【図３】図１におけるフォトセンサアレイによる検出信
号の一例を示す説明図である。
【図４】バックグランド補正後のサンプリング信号の一
例を示す説明図である。
【図５】サンプリング信号を２値化した例を示す説明図
である。
【図６】本発明の粒子分析装置の他の実施例を示す構成
説明図である。
【図７】信号処理装置の具体例で、吸光量、面積、周囲
長等の演算回路例を示す構成説明図である。
【図８】複雑度演算回路例を示す構成説明図である。
【図９】２値化処理後のロジック信号の一例を示す説明
図である。
【図１０】排他的論理和信号の一例を示す説明図であ
る。
【符号の説明】
１０ 光源 １６ フローセル １８ サンプル流 ２４ フォトセンサアレイ ２６ 粒子（細胞） ２８ 信号処理装置 ３０ データ解析装置 ４４ 比較手段（コンパレータ） ４８ シュリンク／イクスパンド処理手段（回路） ５８ 排他的論理和処理手段（回路） ６０ エンコーダ手段 ６２ 演算手段（第１ピタゴラス演算器） ６４ 演算手段（第２ピタゴラス演算器） ６６ 加算手段（加算器） ９８ 光検出器 １００ 光検出器 １０２ 信号処理装置 １０３ データ解析装置 １０４ 光源
フロントページの続き (56)参考文献 特開 平４−72545（ＪＰ，Ａ) 特開 平５−79971（ＪＰ，Ａ) 特開 昭63−233353（ＪＰ，Ａ) 特開 昭62−36542（ＪＰ，Ａ) 特開 平４−72544（ＪＰ，Ａ) 特開 昭53−52183（ＪＰ，Ａ) 特開 昭61−111064（ＪＰ，Ａ) 特開 昭63−257078（ＪＰ，Ａ) 特開 昭63−52572（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) G01N 15/14

Claims (7)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項1】 フローセルのノズルから被検粒子を
    含む試料液を吐出するとともに、試料液の周囲にシース
    液を流すことによりシースフローを形成させ、この試料
    液流に光を照射し、粒子からの光を検出し、この検出信
    号に基づき粒子の分析を行う粒子分析装置において、 試料液に光を照射する光源と、 微少なフォトセンサの集合体であって、フォトセンサが
    粒子の移動方向と垂直な方向に一列に並べられ、粒子透
    過光像が結像されることにより、各フォトセンサから検
    出信号が並列に出力されるフォトセンサアレイと、 フォトセンサアレイからの信号群を並列的に信号処理
    し、バックグランド補正された信号群を元に、所望の信
    号処理や演算を行う信号処理装置と、 バックグランド補正信号群を一定周期でサンプリング
    し、同一粒子（Ｃ）のサンプリング信号Ｓｉ（ｊ）；
    ｉ，ｊ∈Ｃについて、そのすべての信号の大きさを積和
    する手段と、 を備えることにより、リアルタイムに粒子個々の吸光量
    データを求めるようにしたことを特徴とする粒子分析装
    置。
  2. 【請求項２】 フローセルのノズルから被検粒子を含む
    試料液を吐出するとともに、試料液の周囲にシース液を
    流すことによりシースフローを形成させ、この試料液流
    に光を照射し、粒子からの光を検出し、この検出信号に
    基づき粒子の分析を行う粒子分析装置において、 試料液に光を照射する光源と、 微少なフォトセンサの集合体であって、フォトセンサが
    粒子の移動方向と垂直な方向に一列に並べられ、粒子透
    過光像が結像されることにより、各フォトセンサから検
    出信号が並列に出力されるフォトセンサアレイと、 フォトセンサアレイからの信号群を並列的に信号処理
    し、バックグランド補正された信号群を元に、所望の信
    号処理や演算を行う信号処理装置と、 バックグランド補正信号群を所定の閾値と比較すること
    により、粒子部分を検出対象とする2値化信号群（Ｄ
    ｉ）を得る比較手段と、 2値化信号群（Ｄｉ）を一定周期でサンプリングし、サ
    ンプリング（ｊ）ごとに同一粒子の2値化信号群Ｄｉ；
    ｉ，ｊ∈Ｃに対し、シュリンク及びイクスパンド処理を
    行い2値化信号群Ｅｉ（ｊ）を得るシュリンク／イクス
    パンド処理手段と、 同一粒子（Ｃ）の2値化信号群Ｅｉ（ｊ）；ｉ，ｊ∈Ｃ
    について、粒子部分を示す信号の総数を求め、その信号
    総数と１サンプリング期間中の粒子の移動量データとを
    乗ずる手段と、 を備えることにより、リアルタイムに粒子個々の粒子面
    積データを求めるようにしたことを特徴とする粒子分析
    装置。
  3. 【請求項３】粒子全体を検出するための閾値と、核を検
    出するための閾値とを設け、粒子面積及び核面積を得る
    ようにしたことを特徴とする請求項２記載の粒子分析装
    置。
  4. 【請求項４】フローセルのノズルから被検粒子を含む試
    料液を吐出するとともに、試料液の周囲にシース液を流
    すことによりシースフローを形成させ、この試料液流に
    光を照射し、粒子からの光を検出し、この検出信号に基
    づき粒子の分析を行う粒子分析装置において、 試料液に光を照射する光源と、 微少なフォトセンサの集合体であって、フォトセンサが
    粒子の移動方向と垂直な方向に一列に並べられ、粒子透
    過光像が結像されることにより、各フォトセンサから検
    出信号が並列に出力されるフォトセンサアレイと、 フォトセンサアレイからの信号群を並列的に信号処理
    し、バックグランド補正された信号群を元に、所望の信
    号処理や演算を行う信号処理装置と、 バックグランド補正信号群を所定の閾値と比較すること
    により、粒子部分を検出対象とする2値化信号群（Ｄ
    ｉ）を得る比較手段と、 2値化信号群（Ｄｉ）を一定周期でサンプリングし、同
    一粒子（Ｃ）の2値化信号群Ｄｉ（ｊ）；ｉ，ｊ∈Ｃに
    対し、サンプリングｊごとにシュリンク及びイクスパン
    ド処理を行い2値化信号群Ｅｉ（ｊ）を得るシュリンク
    ／イクスパンド処理手段と、 サンプリング（ｊ）の2値化信号群Ｅｉ（ｊ）とサンプ
    リング（ｊ−１）の２値化信号群Ｅｉ（ｊ−１）との排
    他的論理和をとり２値化信号群Ｅｘｉ（ｊ）を得る排他
    的論理和処理手段と、 同一粒子（Ｃ）の２値化信号群Ｅｉｘ（ｊ）；ｉ，ｊ∈
    Ｃについて、粒子部分を示す信号の連続数をそれぞれ求
    めるエンコーダ手段と、 上記信号の連続数と１サンプリング期間中の粒子の移動
    量データとの２乗和の平方根データをそれぞれ算出する
    演算手段と、 上記平方根データを加算する加算手段と、 を備え、上記加算データを積和することにより、リアル
    タイムに粒子個々の粒子周囲長データを求めるようにし
    たことを特徴とする粒子分析装置。
  5. 【請求項５】フローセルのノズルから被検粒子を含む試
    料液を吐出するとともに、試料液の周囲にシース液を流
    すことによりシースフローを形成させ、この試料液流に
    光を照射し、粒子からの光を検出し、この検出信号に基
    づき粒子の分析を行う粒子分析装置において、 試料液に光を照射する光源と、 微少なフォトセンサの集合体であって、フォトセンサが
    粒子の移動方向と垂直な方向に一列に並べられ、粒子透
    過光像が結像されることにより、各フォトセンサから検
    出信号が並列に出力されるフォトセンサアレイと、 フォトセンサアレイからの信号群を並列的に信号処理
    し、バックグランド補正された信号群を元に、所望の信
    号処理や演算を行う信号処理装置と、 バックグランド補正信号群の隣接する信号の差分（ΔＳ
    ｉ）を一定周期でサンプリングし、同一粒子（Ｃ）のサ
    ンプリング信号ΔＳｉ（ｊ）；ｉ，ｊ∈Ｃについて、そ
    のすべての信号の大きさを積和する手段と、 を備えることにより、リアルタイムに粒子個々の複雑量
    データを求めるようにしたことを特徴とする粒子分析装
    置。
  6. 【請求項６】フローセルのノズルから被検粒子を含む試
    料液を吐出するとともに、試料液の周囲にシース液を流
    すことによりシースフローを形成させ、この試料液流に
    光を照射し、粒子からの光を検出し、この検出信号に基
    づき粒子の分析を行う粒子分析装置において、 試料液に光を照射する光源と、 微少なフォトセンサの集合体であって、フォトセンサが
    粒子の移動方向と垂直な方向に一列に並べられ、粒子透
    過光像が結像されることにより、各フォトセンサから検
    出信号が並列に出力されるフォトセンサアレイと、 フォトセンサアレイからの信号群を並列的に信号処理
    し、バックグランド補正された信号群を元に、所望の信
    号処理や演算を行う信号処理装置とを備えることによ
    り、リアルタイムに粒子個々の吸光情報を得ることを特
    徴とする粒子分析装置。
  7. 【請求項７】吸光情報が、粒子の吸光量及び吸光度の群
    から選ばれたものであることを特徴とする請求項６記載
    の粒子分析装置。
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