JP2007262077A - B細胞リンパ腫および細胞株の処置に効果的な二重特異性抗体 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】本発明は、悪性B細胞に対して選択的な細胞傷害性を有する二重特異性抗体を提供する。二重特異性抗体は、エフェクター細胞抗原および悪性B細胞の表面上の28/32kDaヘテロ二量体タンパク質に結合する。本発明はまた、二重特異性抗体の単特異性成分、それらのヒト化形態、およびヒト化二重特異性抗体を包含する。本発明はさらに、これらの抗体を用いる治療および診断方法を提供する。
【選択図】なし
Description
モノクローナル抗体(MoAb)の投与は、ヒトの悪性腫瘍の新規な処置様式として有望であることが示されている。しかし、MoAbによる悪性細胞の破壊は、抗体の標的細胞への首尾よい結合の後でさえも、常に生じるわけではない。悪性腫瘍の免疫療法に対する第2のアプローチは、細胞免疫系の操作を包含する。IL−2のようなリンホカインは、血液、脾臓、または悪性腫瘍そのものから単離されるNK細胞およびT細胞の両方を活性化するために使用され得る。このような細胞の抗腫瘍効果は、インビトロおよびインビボの両方において詳細に報告されている。IL−2単独に基づく治療の毒性は重篤であり得、そしてこの治療の臨床上の利用性を十分に制限し得る。
本発明は、悪性B細胞リンパ球およびT細胞に結合する二重特異性モノクローナル抗体が、悪性B細胞のみに効率良く結合し、そして正常B細胞には結合しないように形成され
得るという理解を前提とする。
ウスM291免疫グロブリン重鎖可変領域フレームワークの等しい位置に存在する同一のアミノ酸により占有される)を除くヒト重鎖可変領域フレームワーク配列由来の可変領域フレームワークを含有する。免疫グロブリンは、約107M−1の低限およびM291免疫グロブリンの結合親和性の約5倍の上限を有する結合親和性で、T細胞の表面上でCD3抗原に特異的に結合する。好ましくは、ヒト化軽鎖可変領域フレームワークは、サブグループI中のHF2−1/17抗体の軽鎖可変領域フレームワーク由来である。好ましくは、ヒト化重鎖領域フレームワークは、21/28抗体の重鎖領域可変フレームワーク由来である。この場合、位置H44は、ヒト免疫グロブリンサブグループIコンセンサス配列の等しい位置に存在する同じアミノ酸で置換され得る。
(項目1) 二重特異性抗体であって、以下の抗原:
(a)T細胞およびナチュラルキラー細胞からなる群より選択されるエフェクター細胞の表面上の第1の抗原、および
(b)悪性B細胞の表面上の28/32kDaヘテロ二量体タンパク質上の第2の抗原に結合し、該第2の抗原は1D10と称される抗体に特異的に結合し、ここで該二重特異性抗体と該第1および該第2の抗原との該結合が該悪性B細胞の傷害をもたらす、二重特異性抗体。
(項目2) 前記エフェクター細胞がT細胞である、項目1に記載の二重特異性抗体。
(項目3) 前記二重特異性抗体が前記T細胞上のCD3抗原に結合する、項目2に記載の二重特異性抗体。
(項目4) 前記抗体が細胞株ATCC HB 10993により産生される、項目3に記載の二重特異性抗体。
(項目5) 項目1に記載の二重特異性抗体を産生する細胞株。
(項目6) 第1の抗原に結合する抗体を産生する第1のハイブリドーマ、および
第2の抗原に結合する抗体を産生する第2のハイブリドーマ
の2つのハイブリドーマから形成されるハイブリッドハイブリドーマである、項目5に記載の細胞株。
(項目7) 前記エフェクター細胞がT細胞であり、そして前記第1のハイブリドーマが前記T細胞上のCD3抗原に結合する抗体を産生する、項目6に記載の細胞株。
(項目8) ATCC HB 10993と称される細胞株。
(項目9) 1D10と称される抗体。
(項目10) 項目9に記載の抗体のヒト化形態。
(項目11) 項目10に記載のヒト化抗体であって、該抗体が以下のヒト化重鎖およびヒト化軽鎖:
(1)対応する1D10免疫グロブリン軽鎖の相補性決定領域由来のアミノ酸配列を有する3つの相補性決定領域(CDR1、CDR2、およびCDR3)、およびL48、L49、L69、およびL70からなる第1の群より選択される位置の少なくとも1つの位置を除くヒトκ軽鎖可変領域フレームワーク配列由来の可変領域フレームワークを含有するヒト化軽鎖であって、ここで、アミノ酸位置は、1D10免疫グロブリン軽鎖の可変領域フレームワークの等しい位置に存在する同じアミノ酸により占有される、軽鎖;および
(2)対応する1D10免疫グロブリン重鎖の相補性決定領域由来のアミノ酸配列を有する3つの相補性決定領域(CDR1、CDR2、およびCDR3)、およびH27、H29、H30、H37、H67、H71、H78、およびH83からなる第2の群より選択される位置の少なくとも1つの位置を除くヒト重鎖可変領域フレームワーク配列由来の可変領域フレームワークを含有するヒト化重鎖であって、ここで、アミノ酸位置は、マウス1D10免疫グロブリン重鎖の可変領域フレームワークの等しい位置に存在する同一のアミノ酸により占有される、重鎖;を含有し、
ここで、該免疫グロブリンは約107M−1の低限および1D10免疫グロブリンの結合親和性の約5倍の上限を有する結合親和性で、悪性B細胞の表面上の28/32kDaヘテロ二量体タンパク質に特異的に結合する、ヒト化抗体。
(項目12) 項目11に記載のヒト化抗体であって、前記ヒト化軽鎖可変領域フレームワークが、前記第1の群由来の少なくとも1つの位置および位置L43を除くR3.5H5G抗体の軽鎖可変領域フレームワーク由来であり、該ヒト化軽鎖可変領域フレームワークはヒトκサブグループIコンセンサス配列の等しい位置に存在するアミノ酸を占有し;
前記ヒト化重鎖が、前記第2のグループより選択される少なくとも1つの位置および位置H73を除くIC4抗体の重鎖領域可変フレームワーク由来であり、ここでアミノ酸位置はヒト免疫グロブリンサブグループIIまたはIVコンセンサス配列の等しい位置に存在する同じアミノ酸により占有される、ヒト化抗体。
(項目13) 前記ヒト化軽鎖が図4A(上段)のアミノ酸配列を含有し、および
前記ヒト化重鎖が図4B(上段)のアミノ酸配列を含有する、
項目12に記載のヒト化抗体。
(項目14) 前記ヒト化軽鎖がヒトκ定常領域をさらに含有し、前記ヒト化重鎖がヒトγ1定常領域をさらに含有し、そして細胞表面上の28/32kDaヘテロ二量体タンパク質に結合する場合、前記ヒト化抗体がADCCおよび悪性B細胞の補体媒介溶解をもたらす、項目13に記載のヒト化抗体。
(項目15) ヒト化抗体であって、該抗体が以下のヒト化重鎖およびヒト化軽鎖:
(1)対応するマウスM291免疫グロブリン軽鎖の相補性決定領域由来のアミノ酸配列を有する3つの相補性決定領域(CDR1、CDR2、およびCDR3)、およびヒトκ軽鎖可変領域フレームワーク配列由来の可変領域フレームワーク配列を含有するヒト化軽鎖、および
(2)対応するマウスM291免疫グロブリン重鎖の相補性決定領域由来のアミノ酸配列を有する3つの相補性決定領域(CDR1、CDR2、およびCDR3)、およびH30、H67、H68、H70、H72、およびH74からなる第2の群より選択される位置の少なくとも1つの位置を除くヒト重鎖可変領域フレームワーク配列由来の可変領域フレームワークを含有するヒト化重鎖であって、ここで、アミノ酸位置は、マウスM291免疫グロブリン重鎖可変領域フレームワークの等しい位置に存在する同じアミノ酸により占有される、重鎖;を含有し、
ここで、該免疫グロブリンは、約107M−1の低限および該M291免疫グロブリンの結合親和性の約5倍の上限を有する結合親和性でT細胞表面上のCD3抗原に特異的に結合する、ヒト化抗体。
(項目16) 項目15に記載のヒト化抗体であって、前記ヒト化軽鎖可変領域フレーム
ワークが、サブグループI中のHF2−1/17抗体の軽鎖可変領域フレームワーク由来であり;
前記ヒト化重鎖領域フレームワークが、前記第2の群より選択される少なくとも1つの位置および位置44を除く21/28抗体の重鎖領域可変フレームワーク由来であり、ここでアミノ酸位置は、ヒト免疫グロブリンサブグループIコンセンサス配列の等しい位置に存在する同じアミノ酸により占有される、ヒト化抗体。
(項目17) 前記ヒト化軽鎖が図5A(上段)のアミノ酸配列を含有し、そして
前記ヒト化重鎖が図5B(上段)のアミノ酸配列を含有する、
項目16に記載のヒト化抗体。
(項目18) ヒト化されている項目1に記載の二重特異性抗体。
(項目19) 第1の抗原がCD3抗原である、項目18に記載の二重特異性抗体。
(項目20) 項目19に記載の二重特異性抗体であって、
M291抗体の重鎖可変領域のヒト化形態;
M291抗体の軽鎖可変領域のヒト化形態;
を含有する第1の結合フラグメント、および
1D10抗体由来の重鎖可変領域のヒト化形態;
1D10抗体由来の軽鎖可変領域のヒト化形態;
を含有する該第1の結合フラグメントが結合する第2の結合フラグメントを含み、ここで、該第1の結合フラグメントが前記CD3抗原に特異的に結合し、そして該第2の結合フラグメントが悪性B細胞表面上の28/32kDaヘテロ二量体抗原に特異的に結合する、二重特異性抗体。
(項目21) 項目20に記載の二重特異性抗体であって、前記M291抗体の重鎖可変領域のヒト化形態が、対応するM291免疫グロブリン重鎖の相補性決定領域由来のアミノ酸配列を有する3つの相補性決定領域(CDR1、CDR2、およびCDR3)、およびH30、H67、H68、H70、H72、およびH74からなる第2の群より選択される位置の少なくとも1つの位置を除くヒト重鎖可変領域フレームワーク配列由来の可変領域フレームワークを含有し、ここで、アミノ酸位置は、マウスM291免疫グロブリン重鎖可変領域フレームワークの等しい位置に存在する同じアミノ酸により占有され;
前記M291抗体の軽鎖可変領域のヒト化形態が、対応するM291免疫グロブリン軽鎖の相補性決定領域由来のアミノ酸配列を有する3つの相補性決定領域(CDR1、CDR2、およびCDR3)、およびヒトκ軽鎖可変領域フレームワーク配列由来の可変領域フレームワークを含有し;
前記1D10抗体由来の重鎖可変領域のヒト化形態が、対応する1D10免疫グロブリン重鎖の相補性決定領域由来のアミノ酸配列を有する3つの相補性決定領域(CDR1、CDR2、およびCDR3)、およびH27、H29、H30、H37、H67、H71、H78、およびH83からなる第2の群より選択される位置の少なくとも1つの位置を除くヒト重鎖可変領域フレームワーク配列由来の可変領域フレームワークを含有し、ここで、アミノ酸位置は、マウス1D10免疫グロブリン重鎖可変領域フレームワークの等しい位置に存在する同じアミノ酸により占有され;そして、
前記1D10抗体由来の軽鎖可変領域のヒト化形態が、対応する1D10免疫グロブリン軽鎖の相補性決定領域由来のアミノ酸配列を有する3つの相補性決定領域(CDR1、CDR2、およびCDR3)、およびL48、L49、L69、およびL70からなる第1の群より選択される位置の少なくとも1つの位置を除くヒトκ軽鎖可変領域フレームワーク配列由来の可変領域フレームワークを含有し、ここで、アミノ酸位置は、1D10免疫グロブリン軽鎖可変領域フレームワークの等しい位置に存在する同じアミノ酸により占有される、二重特異性抗体。
(項目22) 項目21に記載の二重特異性抗体であって、第1の結合フラグメントが、図5B(上段)に示される重鎖可変領域および図5A(上段)に示される軽鎖可変領域を含有し、そして第2の結合フラグメントが図4B(上段)に示される重鎖可変領域および図4A(上段)に示される軽鎖可変領域を含有する、二重特異性抗体。
(項目23) 項目22に記載の二重特異性抗体であって、第1および第2の結合フラグメントそれぞれが、それぞれの重鎖可変領域に融合された定常領域のセグメントをさらに含有し、そして該結合フラグメントが該定常領域の会合により結合される、二重特異性抗体。
(項目24) 前記結合フラグメントがFabまたはFab’である、項目23に記載の二重特異性抗体。
(項目25) 第1および第2の結合フラグメントがFab’であり、そして前記二重特異性抗体がF(ab’)2である、項目24に記載の二重特異性抗体。
(項目26) 第1および第2の結合フラグメントが、それぞれの定常領域に融合された第1および第2のロイシンジッパーをさらに含有する、項目25に記載の二重特異性抗体。
(項目27) 前記第1の結合フラグメントが図5Dに示されるアミノ酸配列を有する重鎖を含有し、そして前記第2の結合フラグメントが図4Dに示されるアミノ酸配列を有する重鎖を含有する、項目26に記載の二重特異性抗体。
(項目28) 悪性B細胞を被る患者を処置する方法であって、該方法が、治療的有効量の項目1に記載の二重特異性抗体で患者を処置する工程を包含する、方法。
(項目29) 項目28に記載の方法であって、前記二重特異性抗体が:
前記M291抗体の重鎖可変領域のヒト化形態;
前記M291抗体の軽鎖可変領域のヒト化形態;
を含有する第1の結合フラグメント、および、
前記1D10抗体由来の重鎖可変領域のヒト化形態;
前記1D10抗体由来の軽鎖可変領域のヒト化形態;
を含有する該第1の結合フラグメントに結合する第2の結合フラグメントを含み、ここで、該第1の結合フラグメントがT細胞表面上のCD3抗原に特異的に結合し、そして該第2の結合フラグメントが前記悪性B細胞表面上の28/32kDaヘテロ二量体抗原に特異的に結合する、方法。
(項目30) 患者にT細胞を活性化するための薬剤を投与する工程をさらに包含する、項目29に記載の方法。
(項目31) 前記薬剤がIL−2である、項目30に記載の方法。
(項目32) 項目1に記載の二重特異性抗体を含む薬学的組成物。
用語「実質的な同一性」または「実質的な相同性」は、2つのペプチド配列を欠失ギャップ量(default gap weight)を用いて、例えば、GAPプログラムまたはBESTFITプログラムにより最適にアラインした場合に、少なくとも65%の配列同一性、好ましくは80%または90%の配列同一性、より好ましくは少なくとも95%以上の配列同一性(例えば、99%の配列同一性)を共有することを意味する。好ましくは、同一でない残基の位置は、保存的アミノ酸置換により異なる。
of Proteins of Immunological Interest (National Institutes of Health,Bethesda,MD,1987および1991)に従うアミノ酸の位置を称する数字である)。Kabatは、各サブクラスについて抗体に対する多くのアミノ酸配列を列挙し、そしてそのサブクラスにおいて各残基の位置に最も一般に存在するアミノ酸を列挙する。Kabatは、列挙した配列中の各アミノ酸に残基番号を付与する方法を用い、そして残基番号を付与するこの方法は、当該分野において一般的な方法(standard)になっている。Kabatのスキームは、Kabatにおけるコンセンサス配列の1つを有する問題の抗体を配列することによる彼の概論に含まれない他の抗体にも拡張可能(extendible)である。Kabatの番号付けシステムの使用により、異なる抗体における等価な位置のアミノ酸が容易に決定される。例えば、ヒト抗体のL50位のアミノ酸は、マウス抗体のアミノ酸L50位に等価な位置を占める。
本発明は、エフェクター細胞(T細胞またはナチュラルキラー細胞)および悪性B細胞の表面上に存在する28/32 kDaのヘテロ二量体抗原の両方に特異的な二重特異性(bispecific)抗体を提供する。本発明は、本願発明の抗体を産生するハイブリドーマおよび他の細胞株をさらに提供する。
のリンパ球または種々の誘導的刺激によってインビトロで活性化されたB細胞およびT細胞上で発現されない。Gingrichら、Blood 75、2375−2387 (1990)を参照のこと。リンパ球が悪性の形質転換を被る場合において、またはいくつかの場合において、それらがエプスタイン−バーウイルス(EBV)によって混乱された(perturbe)場合、この抗原は発現され得る。正常な休止期のリンパ球および刺激されたリンパ球は、抗原を発現しない。この抗原はまた、造血幹細胞上に存在しない。悪性B細胞上で優先的にまたは排他的に発現される28/32kDa抗原についての科学的基礎は、本発明の実施には重要ではないが、抗原がHLA−Dr抗原の異常型翻訳後プロセッシング変異株を示し得ると考えられている。
y 9、242−253 (1983)を参照のこと);直接的固相ビオチン−アビジンEIA(Kirklandら、J.Immunol. 137、3614−3619 (1986)を参照のこと);直接的固相標識アッセイ、直接的固相標識サンドイッチアッセイ(Harlow&Lane、「Antibodies, A Laboratory
Manual」、Cold Spring Harbor Press (1988)を参照のこと);I−125標識を用いる直接的固相標識RIA(Morelら、Molec. Immunol. 25、7−15 (1988)を参照のこと);直接的固相ビオチン−アビジンEIA(Cheungら、Virology 176、546−552 (1990));および直接的標識RIA(Moldenhauerら、Scand.J.Immunol. 32、77−82(1990))。典型的には、このようなアッセイは、28/32kDa抗原を産生する細胞、非標識試験免疫グロブリンおよび標識対照標準免疫グロブリン(1D10)の使用を包含する。競合阻害は、試験免疫グロブリンの存在下で細胞に結合する標識の量を決定することにより測定される。試験免疫グロブリンは、通常過剰に存在する。(抗体に競合する)競合アッセイによって同定された抗体は、対照標準抗体として同一のエピトープに結合する抗体および対照標準抗体により結合されたエピトープが立体障害を生じるために十分に近位な隣接エピトープに結合する抗体を含む。
本発明は、ヒト化免疫グロブリン(または抗体)をさらに提供する。いくつかのヒト化抗体は、T細胞抗原CD3に特異的である。他のヒト化抗体は、悪性B細胞上の28/32kDaへテロ二量体に特異的である。これらのヒト化抗体は、それのみでの治療試薬および診断試薬として有用であるか、またはその成分の結合特異性の両方を所有するヒト化二重特異性抗体を形成するために組み合わされ得る。免疫グロブリンのヒト化形態は、ヒト免疫グロブリンに実質的に由来する可変フレームワーク領域(単数または複数)(アクセプター免疫グロブリンと呼ばれる)、およびマウス免疫グロブリンに実質的に由来する相補性決定領域(ドナー免疫グロブリンと呼ばれる)を有する。存在する場合、定常領域(単数または複数)はまた、ヒト免疫グロブリンに実質的に由来する。ヒト化抗体は、少なくとも107、108、109、または1010M−1のそれらのそれぞれの抗原に特異的な結合親和性を示す。ヒト化抗体の結合親和性の上限または下限は、しばしば、それらが由来するマウス抗体のファクターの3あるいは5または10のファクターの範囲内である。
28/32kDaへテロ二量体に特異的なヒト化抗体の産生のための出発物質は、好ましくは1D10マウス抗体であるが、28/32kDaヘテロ二量体に結合について1D
10と競合する他のマウス抗体もまた使用され得る。CD3に特異的なヒト化抗体の産生のための適切な出発物質は、その単離が実施例3に記載されているM291抗体である。
ヒト可変ドメインフレームワーク中へのマウスCDRの置換は、ヒト可変ドメインフレームワークが、CDRが起源とするマウス可変フレームワークに対して同一または類似する配置を適合する場合、それらの正確な空間的配向の保持が最も生じるようである。これは、フレームワーク配列が、CDRが由来するマウス可変フレームワークドメインと高程度の配列同一性を示すヒト抗体由来のヒト可変ドメインを得ることによって達成される。重鎖および軽鎖の可変フレームワーク領域は、同一のまたは異なるヒト抗体配列に由来され得る。ヒト抗体配列は、天然に存在するヒト抗体の配列であり得るか、またはいくつかのヒト抗体のコンセンサス配列であり得る。
マウスCDR領域とヒト可変フレームワーク領域との非天然的な並置は、特定のアミノ酸残基の置換によって訂正されない限り、結合親和性の欠損に導く非天然的な配座抑制が生じ得る。置換のためのアミノ酸残基の選択は、コンピューターモデリングによって、部分的に、決定される。免疫グロブリン分子の3次元画像を作製するためのコンピューターハードウェアおよびソフトウェアは、広範に入手可能である。一般に、分子モデルは、免疫グロブリン鎖またはそのドメインについて解明された構造から開始することにより作製される。モデル化されるべき鎖は、解明された3次元構造の鎖またはドメインとアミノ酸配列の類似性について比較され、そして最も高い配列類似性を示す鎖およびドメインを、分子モデルの構造についての出発点として選択する。解明された出発構造は、モデル化された免疫グロブリン鎖またはドメインにおける実際のアミノ酸と出発構造におけるアミノ酸との間の差異を可能にするように改変される。次いで、改変構造を混成の免疫グロブリンの中へ組み立てる。最後に、このモデルを、エネルギー最小化によって、および全ての原子が互いに最適な距離の範囲内であり、そして結合長および角度が化学的に受容可能な限界の範囲内にあることを確かめることによってさらに正確にする。
上述のように、本発明のヒト化抗体は、ヒト免疫グロブリンに実質的に由来する可変フレームワーク領域(単数または複数)およびマウス免疫グロブリンに実質的に由来する相補性決定領域を含む(例えば、1D10またはM291)。マウス抗体の相補性決定領域および適切なヒトアクセプター免疫グロブリンが同定されると、次の工程は、もしあれば、これらの構成物由来のどの残基が、得られるヒト化抗体の特性を最適化するために置換されるべきであるかを決定することである。一般に、ヒトアミノ酸残基のマウスアミノ酸残基との置換は、最小にするべきである。なぜなら、マウス残基の導入は、ヒトにおいてHAMA応答を誘導する抗体の危険性を増大するからである。CDR配座および/または抗原への結合に対するそれらの考えられ得る影響に基いて、置換のためのアミノ酸が選択される。このような考えられる影響の研究は、モデリング、特定の位置でのアミノ酸の特徴の試験、または置換の効果または特定のアミノ酸の変異の経験に基づく観察による。
(1)抗原に非共有結合的に直接接触される、または
(2)CDR領域に隣接するか、またはCDR領域と相互作用する(例えば、CDR領域の約4〜6Åの範囲内である)。
ヒト化免疫グロブリンのCDRおよびフレームワーク成分が、概念的に選択されると、種々の方法が、このような免疫グロブリンを産生するために利用可能である。コードの縮重のため、種々の核酸配列は、各免疫グロブリンアミノ酸配列をコードする。所望の核酸配列は、新たな固相DNA新規合成によってまたは所望のポリヌクレオチドの初期に調製された変異体のPCR変異誘発によって産生され得る。この適用に記載される抗体をコードする全ての核酸は、本発明において明白に包含される。
上述のように産生されたヒト化抗体の変異性セグメントは、典型的に、免疫グロブリン定常領域(Fc)(代表的にはヒト免疫グロブリンの定常領域)の少なくとも一部に、連結される。ヒト定常領域DNA配列は、種々のヒト細胞から、しかし、好ましくは不死化B細胞から、由来の周知の手順に従って単離され得る(Kabatら、前出、およびWO87/02671)。通常、抗体は軽鎖定常領域および重鎖定常領域の両方を含む。通常、重鎖定常領域はCH1、ヒンジ、CH2、CH3、および、時には、CH4領域を含む。
ヒト化軽鎖可変領域およびヒト化重鎖可変領域をコードし、必要に応じて定常領域に結合される核酸は、発現ベクター内に挿入される。軽鎖および重鎖は、同一のまたは異なる発現ベクターにおいてクローン化され得る。免疫グロブリン鎖をコードするDNAセグメントは、免疫グロブリンポリペプチドの発現を確実にする発現ベクター(単数または複数)中の制御配列に作動可能に連結される。このような制御配列は、シグナル配列、プロモーター、エンハンサー、および転写終結配列を包含する(Queenら、Proc.Natl.Acad.Sci.USA 86、10029 (1989);WO 90/07861;Coら、J.Immunol. 148、1149 (1992)を参照のこと。これらは、全ての目的のためにそれらの全体が本明細書中で参考として援用される)。
本発明のヒト化抗体は、フラグメントおよび完全な抗体を含む。代表的には、これらのフラグメントは、抗体結合をもたらす完全な抗体と競合する。フラグメントは、代表的には、少なくとも107M−1の親和性、およびより代表的には108または109M−1の親和性(すなわち、完全な抗体と同じ範囲内で)で結合する。ヒト化抗体フラグメントは、別々の重鎖、軽鎖Fab、Fab’、F(ab’)2、およびFvを含む。フラグメントは、組換えDNA技術によって、または完全な免疫グロブリンの酵素的分離または化学的分離によって生成される。
ハイブリドーマ細胞によって産生される抗体由来の二重特異性抗体を形成するための上記の方法はまた、1D10およびM291のヒト化形態のような組換え発現された抗体からのに重特異性抗体の産生に応用または適用され得る。例えば、二重特異性抗体は、成分抗体をそれぞれ発現する2つの細胞株の融合によって産生され得る。あるいは、成分抗体は、同一の細胞株中で同時発現され得る。二重特異性抗体はまた、成分組換え抗体の化学
的架橋によって形成され得る。
抗体が定常領域の部分(例えば、Fab’フラグメント)を含む場合、ジッパーのアニーリングはまた、定常領域を近接内に運搬するために作用し、それにより(例えば、F(ab’)2フラグメント中の)定常領域の結合を促進する。代表的なヒト定常領域は、各鎖のヒンジ領域間の2つのジスルフィド結合の形成によって結合する。この結合は、さらなるシステイン残基(単数または複数)を、さらなるジスルフィド結合の形成を可能にする各ヒンジ領域内に操作することによって増強され得る。
本発明の二重特異性抗体を含む薬学的組成物は、非経口投与(すなわち、皮下、筋肉内、および特に、静脈内投与)に有用である。非経口投与のための組成物は、一般に、受容可能なキャリア(好ましくは、水溶性キャリア)に溶解した抗体溶液またはそのカクテルを含む。種々の水溶性キャリア(例えば、水、緩衝化水、0.4%生理食塩水、0.3%グリシンなど)が使用され得る。これらの溶液は、無菌であり、そして一般的に粒状の物質を含まない。この組成物は、生理学的条件に近づけるために必要な薬学的に受容可能な補助物質(例えば、pH調整剤およびpH緩衝化剤、毒性調整剤など)(例えば、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、乳酸ナトリウム)を含み得る。これらの製剤における二重特異性抗体の濃度は、広範に(すなわち、約0.01重量%未満、通常には少なくとも約0.1重量%〜5重量%まで)変化し得、そして主に選択された投与の特定の様式に従う、液体容積および粘性に基づいて選択される。
Company、Easton、Pennsylvania、1980)を参照のこと。
治療処置のために投与され得る。治療適用において、組成物を、症状およびその合併症を治療するまたは少なくとも部分的に抑制するのに十分な量で、悪性B細胞(例えば、急性リンパ芽球性白血病、B細胞リンパ腫、慢性リンパ性白血病、および多発性骨髄腫)によって既に罹患されている患者に投与される。このことを達成するために適切な量は、「治療有効用量」として規定される。この使用に対する有効量は、症状の重篤度および患者自身の免疫系の一般的な状態に依存して使用されるが、用量当たり約0.01mg〜約100mgの二重特異性抗体の範囲であり、患者当たり0.1mg〜50mgおよび1mg〜10mgの投薬範囲がより一般に使用される。毎日の、毎週の、または毎月のスケジュールにおける単独投与または複合投与は、処置する医師によって選択される用量レベルおよびパターンで行われ得る。
M291および1D10抗体(マウス形態およびヒト化形態の両方)はまた、診断方法において有用である。1D10抗体(および同一エピトープのまたは類似のエピトープに結合する他の抗体)は、悪性B細胞の存在の診断、およびそれに対する処置の効力モニターに有用である。抗体はまた、特定の系統および発生起源の細胞を同定し、そして分類するという研究目的に有用である。M291抗体は、患者の免疫学的モニター(例えば、Cosimiら、前出を参照のこと)における診断目的および白血球のサブタイプを(例えば、抗体パネルの一部として)分類する研究目的に有用である。診断の方法は、患者由来の細胞サンプル(例えば、血液サンプル、リンパ節バイオプシーまたは細胞)を用いてインビトロで実施され得るか、またはインビボ画像形成によって実施され得る。
1DT3−DがT細胞による悪性B細胞の除去を誘導する能力をインビトロで評価した。用いたアッセイは、51クロム放出細胞傷害性アッセイであった。標的悪性B細胞(1ml中107細胞)を100μCi 51Crとの1時間のインキュベーションで標識した。正常ドナー由来のT細胞を、エフェクター細胞として使用する前に、インビトロでI
L−2、またはIL−2および抗CD3抗体と3〜7日間インキュベートした。T細胞を、抗体と共に、51Cr標識悪性B細胞に添加した。この混合物を4時間インキュベートし、そして細胞非含有上清を除去し、そして放出された51Crの存在についてガンマ計数により評価した。最大放出を、全ての細胞の溶解を誘導する界面活性剤(NP−40)で処理したウエルから得られた上清を評価することにより決定した。バックグラウンド放出を、標的悪性B細胞およびT細胞を有するが抗体を有さないサンプルからの51Crレベルを評価することにより決定した。51Crの特異的放出は51Cr含有標的細胞の溶解を示し、そして下式を用いて算定した。
本実施例は、二重特異性抗体1DT3−Dのインビボ試行を記載する。正常ドナーヒト末梢血リンパ球を、OKT3(2μg/ml)および組換えIL−2(300μg/ml)の存在下でインビトロで活性化した。CB−17 scid/scidマウス(Itohら、Cancer 72, 2686−2694 (1993))に、5×106活性化リンパ球と混合した5×106Raji細胞を皮下注射した。24時間後、マウスに二重特異性抗体または二重特異性抗体の単特異性抗体成分を注射したか、あるいは抗体を注
射しなかった。マウスを、腫瘍注射部位において、少なくとも0.5cmの腫瘍の発達について毎日試験した。60日後に腫瘍のないままのマウスを陰性としてスコア付け、そして60日以内に腫瘍を発達したマウスを陽性としてスコア付けた。コントロールの未処理マウスは常に21〜28日以内に腫瘍を発達した。
実施例1に記載の1DT3−D抗体は、エフェクター細胞に対して親和性を有する結合部分としてOKT3を合併させた。本実施例は、二重特異性抗体におけるエフェクター細胞結合成分として使用するための別の抗体M291の単離を記載する。
本実施例は、1D10およびM291抗体についてそれぞれのヒト化手順を記載する。
1D10およびM291の重および軽VドメインcDNAを、アンカーPCR法(Lohら、Science 243, 217 (1989)を参照のこと)を用いてクローン化した。cDNAをまず、ハイブリドーマ細胞由来のポリA+ RNAをオリゴdTでプライムした後に逆転写酵素により合成した。dGの尾部を、ターミナルデオキシヌクレオチジルトランスフェラーゼによりcDNAの3’末端に付加した。次いで、VドメインをPCRにより、C領域にハイブリダイズする3’プライマーおよびG尾部にハイブリダイズする5’プライマーを用いて増幅した。いくつかの独立したH鎖クローンおよびL鎖クローンを配列決定し、配列の誤りがPCRによって導入されなかったことを確認した。1D10について、Vドメインを、マウスアイソタイプIgG2a/κの抗体として、ミエローマ細胞株SP2/0に適切なベクター中の遺伝子をトランスフェクトすることにより発現させ、それらが1D10の結合部位をコードしていることを確証した。トランスフェクションにおいて用いられる発現ベクターは、定常領域の遺伝子がマウス配列に由来することを除いて、Coらにより記載のプラスミドpVk.GおよびpVg.D(Coら、J. Immunol. 148, 1149 (1992)を参照のこと)と同様である。トランスフェクト細胞から単離された抗体は、フローサイトメトリーにより、親マウスIgG1/κ 1D10抗体のパターンとは識別できないパターンでRaji細胞に結合することが分かった。M291のVドメインを同様にクローン化し、そしてそれらをマウスF(ab’−ジッパー)2として発現させた(Kostelnyら、J. Immunol. 148, 1547 (1992)を参照のこと)。フローサイトメトリーアッセイは、M291−Fos F(ab’ジッパー)2が親抗体と同様または同一の親和性でヒトT細胞に結合することを示した。この観察により、M291の正確なVドメインがクローン化されたことを確証した。
マウス1D10およびM291に最も類似したヒトVドメインの配列を選択し、ヒト化抗体のフレームワークとして供した。1D10については、最良のヒトVk配列は、ヒトサブグループIのR3.5H5Gであり、これはフレームワーク領域において1D10とは16アミノ酸しか異ならない。Manheimer−Loryら、J. Exp. Med. 174, 1639−1652 (1991)。最良のVH配列は、KabatサブグループIIまたはサブグループIVのIC4であり(Kabatら、Sequences of Proteins of Immunological Interest 1, 1137 (1991)を参照のこと)、これらは26アミノ酸が異なる。M291については、最良のヒトVk配列は、ヒトサブグループIのHF2−1/17であり、26アミノ酸が、フレームワーク領域においてM291と異なる(Athisonら、J. Clin. Invest. 75, 1138 (1985);Lampman、Blood 74, 262 (1989));最良のヒトVH配列は、ヒトサブグループIの21/28であり、これらは20アミノ酸が異なる。Dersimonianら、J. Immunol. 139, 2496−2501 (1987)。三次元モデルの助けを借りて、マウス抗体と選択されるヒト配列との間で異なるさらなる数のフレームワーク位置を同定した。三次元空間におけるそれらのアミノ酸残基の超可変領域(またはCDR)に対する位置は、それらがCDRコンホメーション、そして従って結合親和性に影響を及ぼすようであることを示した。マウス配列をこれらの位置で用いた。ヒト配列において、それらのそれぞれのサブグループのコンセンサスと異なる多くの位置を同定した。これらのアミノ酸を、コンセンサス配列に対応するように変更した。マウス1D10とヒト化1D10との間、およびマウスM291とヒト化M291との間のVHおよびVL配列比較を、それぞれ図4および図5に示す。
ヒト化1D10 L鎖およびH鎖V領域をコードするDNAセグメントを、オーバーラップオリゴヌクレオチドからの全遺伝子合成により構築した。これらのミニエキソンは、シグナル配列、Jセグメント、およびスプライスドナー配列を含み、そしてXbaI部位に囲まれた。このDNAセグメントを、図6に概要を示したスキームを用いて、発現ベクター中に取り込んだ。
ンからの細胞をgpt発現について選択した。gpt遺伝子についてのSV40プロモーター/エンハンサーは不能にされたので、少数個のトランスフェクタントのみが、選択物を生存させるに十分に高い程度に、gptを発現させ得る(JasinおよびBerg、Genes Dev. 2, 1353 (1988)を参照のこと)。gptの野生型SV40プロモーターを含むほぼ同一のプラスミドを用いるトランスフェクションからの10〜50×10−6の効率に比較して、約0.5〜1.0×10−6である。標準的なELISAによりヒト化抗体の生産についてスクリーニングした場合、平均生存細胞もまた、野生型SV40プロモーターを含むプラスミドでトランスフェクトされた細胞に比較して、より高いレベルの抗体を生じた。次いで、最良の抗体プロデューサーをヒト化1D10の生産のためにサブクローン化した。抗体Hu1D10を、プロテインAアフィニティークロマトグラフィーにより無血清使用済培地から精製した。
マウス1D10−IgG2aおよびヒト化1D10は、1D10陽性細胞株および1D10陰性細胞株との反応性について同一のスペクトルを有した。標的抗原を有する細胞についてのマウス1D10−IgGaおよびヒト化1D10の親和性を配置替えアッセイを用いて評価した(Woodleら、J. Immunol. 148 2756 (1992)を参照のこと)。このアッセイにおいて、既結合ヒト化1D10またはマウス1D10−IgG2aがFITC標識マウス1D10−IgG2aの結合を阻害する能力を、FACS分析により定量した。ヒト化1D10は、マウス1D10−IgG2aの結合を、親抗体で見られるのと同様の程度に競合阻害した(図7A)。これらのデータは、ヒト抗体がマウス抗体と同様の親和性で結合することを示した。スキャッチャード分析を、ヒト化1D10の見かけの親和性をより良好に概算するために用いた。ヒト化1D10−IgG1は、2.3×108M−1の見かけのKaを有すること、およびRaji細胞株において細胞当たり約5×105部位が存在することが分かった(図7B)。さらに、ヒト化1D10は、ADCCおよび補体媒介溶解を導く能力を有し、この2つのエフェクター機能は元のマウス1D10には存在しない(図8Aおよび8B)。
ロイシンジッパー遺伝子(JunおよびFos)をKostelnyら、J. Immunol. 148, 1547 (1992)により記載のように合成した。得られたPCR産物は、179bpのPstI−SalIフラグメントであり、これは完全ヒンジジッパー遺伝子融合を包含する。PstI部位はヒンジエキソンの開始部に位置した天然の制限部位であるが、SalI部位はPCRの間にジッパー配列の末端部に付加された。ヒンジ/ジッパーエキソンを、マウスIgG2a遺伝子の3’非コード配列を含む162bpのSalI−BamHIフラグメントと共に、重鎖発現ベクターpVgl.D.Ttに挿入し、プラスミド中でヒンジ、CH2、およびCH3エキソンが置換される。1つのプラスミドにおける短縮型重鎖(Fd)遺伝子と軽鎖遺伝子との同時発現は、pHu1D10.IgG1.rG.dE(図6)について上述したのと本質的には同じである。発現プラスミドを、pHu1D10−Jun.rG.dEおよびpHuM291−Fos.rG.dEと称する(図9)。これらのプラスミドと全抗体を発現させるのに用いたプラスミドとの間の差異は以下の通りである:(1)ヒトγ1CH1エキソンは、ヒンジ、CH2、およびCH3エキソンの代わりに、ヒンジ/ジッパー融合エキソンにスプライスされている、および(2)転写物は異種シグナルによりポリアデニル化されている。ロイシンジッパーJunをHu1D10のFdのために用い、そしてFosをHuM291のFdのために用いる。対応する軽鎖と組み合わせたとき、Fd−ジッパーは、F(ab’−ジッパー)2を形成し得る。1D10およびM291に関するヒト化F(ab’−ジッパー)2フラグメントを、それぞれHu1D10−JunおよびHuM291−Fosと称する。Hu1D10−JunおよびHuM291−Fosにおける重鎖Fd−ジッパーの推定アミノ酸配列を、それぞれ図4Dおよび5Dに示す。両場合とも、ヒンジ/ジッパー融
合の領域でヒトIgG1ヒンジの改変が存在した(図10)。マウスIgG2aヒンジ由来の2アミノ酸残基Lys−Cysの挿入をヒンジエキソンに導入して、さらなる重鎖間ジスルフィド結合を提供した。ヒトIgG1ヒンジにおいてこれらの2残基を挿入することにより、そのCOOH−末端半部位をマウスIgG2aヒンジに相同とする。改変ヒンジは、野生型ヒトIgG1が2つであるのに対して、3つの重鎖間ジスルフィド結合を有し得た。さらに、Ala残基(CH2ドメインの第1残基)および2つのGly残基を融合接合部に導入し、接合部をより可動性にした。発現プラスミドであるpHu1D10−Jun.rG.dEおよびpHuM291−Fos.rG.dEを、エレクトロポレーションにより、マウスミエローマ細胞株TSOに別々にトランスフェクトした。トランスフェクタントを、ELISAにより、分泌F(ab’−ジッパー)2フラグメントの存在および量についてスクリーニングした。F(ab’−ジッパー)2フラグメントをプロテインGアフィニティークロマトグラフィーを用いて精製した。
T細胞についてのマウスM291およびHuM291−Fos F(ab’−ジッパー)2の相対的親和性を、上記の配置替えアッセイを用いて評価した。HuM291−Fosは、FITC標識マウスM291 IgG2aおよび非標識M291の結合をブロックする(図11A)。CD3についてのHuM291の親和性は、N291の2〜3倍以内であると概算される。スキャッチャード分析は、HuM291−Fosの見かけの親和性がKaが1.1×109M−1であったこと、および活性化ヒトT細胞において細胞当たり約6.6×104部位が存在することを示した(図11B)。
Hu1D10−JunおよびHuM291−Fosを、0.5〜3.0mg/mlの間の濃度で等モルで混合し、そしてPBS中10mM DTTで、37℃で1時間還元し、Fab’−ジッパーを形成した。それらをPBS中でセファロースG−50カラムに通し、DTTを除去した。脱塩したタンパク質を4℃で48時間インキュベートし、ヘテロ二量体二重特異性Hu1D10−Jun×HuM291−Fosを形成させた。二重特異性分子を、フェニルセファロースカラム上で疎水性相互作用クロマトグラフィー(HIC)により、さらに精製した。
Hu1D10−Jun×HuM291−FosがT細胞媒介溶解を導く能力を、クロム放出アッセイにおいて試験した。OKT3およびIL−2処理後のPBMC由来のヒトT細胞をエフェクター細胞として用いた。Dawo(これは、B大細胞型リンパ腫の患者から発達した細胞株である)を、標的細胞として用いた。図12は、二重特異性Hu1D10−Jun×HuM291−Fos、およびマウス二重特異性IgG 1DT3−Dが標的細胞を溶解するようにT細胞を導いたことを示す。2つの二重特異性分子は、低い抗体濃度で同様の活性を有するようであった。2つの親抗体であるHuM291−FosおよびHu1D10−Junは、単独でも組み合わせても、このアッセイでは有効ではなかった。
Immunol. 152, 2385 (1994)を参照のこと)。Hu1D10−Jun×HuM291−Fosは、Fcを有さないF(ab’)2様分子であるので、
Fcレセプターへの結合によって溶解を開始させ得ない。いくつかの治療用途において、ヒト化抗体のこの特性は、抗体の選択的傷害性を増大させるのに有利である。
Claims (1)
- 二重特異性抗体であって、以下の抗原:
(a)T細胞およびナチュラルキラー細胞からなる群より選択されるエフェクター細胞の表面上の第1の抗原、および
(b)悪性B細胞の表面上の28/32kDaヘテロ二量体タンパク質上の第2の抗原に結合し、該第2の抗原は1D10と称される抗体に特異的に結合し、ここで該二重特異性抗体と該第1および該第2の抗原との該結合が該悪性B細胞の傷害をもたらす、二重特異性抗体。
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DE19634159C1 (de) * | 1996-08-23 | 1997-09-25 | Gsf Forschungszentrum Umwelt | Induktion einer Tumorimmunität durch Injektion von Hybridzellen |
EP0975771B1 (en) * | 1997-04-18 | 2007-07-11 | Biogen Idec MA Inc. | Type ii tgf-beta receptor/immunoglobulin constant region fusion proteins |
ATE293994T1 (de) * | 1997-12-01 | 2005-05-15 | Fang Fang | Multivalente rekombinante antikörper zur behandlung von hrv infektionen |
US20030035798A1 (en) * | 2000-08-16 | 2003-02-20 | Fang Fang | Humanized antibodies |
AU1843200A (en) | 1998-12-09 | 2000-06-26 | Protein Design Labs, Inc. | Animal model for psoriasis for the prevention and treatment of psoriasis in humans |
US6723338B1 (en) * | 1999-04-01 | 2004-04-20 | Inex Pharmaceuticals Corporation | Compositions and methods for treating lymphoma |
US6376654B1 (en) | 1999-08-13 | 2002-04-23 | Molecular Discoveries, Llc | Myeloma cell and ovarian cancer cell surface glycoproteins, antibodies thereto, and uses thereof |
US6929910B2 (en) | 2000-04-19 | 2005-08-16 | The Regents Of The University Of California | Diagnostic and therapeutic methods using the H37 tumor suppressor gene |
US7226750B1 (en) | 2000-08-08 | 2007-06-05 | Molecular Discoveries, Inc. | Ovarian cancer cell and myeloma cell surface glycoproteins, antibodies thereto, and uses thereof |
US7754208B2 (en) | 2001-01-17 | 2010-07-13 | Trubion Pharmaceuticals, Inc. | Binding domain-immunoglobulin fusion proteins |
US6916611B2 (en) * | 2001-02-26 | 2005-07-12 | The Regents Of The University Of California | Expression vector system and a method for optimization and confirmation of DNA delivery and quantification of targeting frequency |
US6955717B2 (en) * | 2001-05-01 | 2005-10-18 | Medimmune Inc. | Crystals and structure of Synagis Fab |
EP1578917A4 (en) * | 2001-07-19 | 2008-01-23 | Perlan Therapeutics Inc | MULTIMEDIA PROTEINS AND METHODS FOR THE PRODUCTION AND USE THEREOF |
US6833441B2 (en) * | 2001-08-01 | 2004-12-21 | Abmaxis, Inc. | Compositions and methods for generating chimeric heteromultimers |
EP3467117B1 (en) * | 2001-09-20 | 2020-07-15 | Immunex Corporation | Selection of cells expressing heteromeric polypeptides |
WO2003048301A2 (en) * | 2001-10-11 | 2003-06-12 | Protein Design Labs Inc. | Anti-hla-dr antibodies and the methods of using thereof |
US7175983B2 (en) * | 2001-11-02 | 2007-02-13 | Abmaxis, Inc. | Adapter-directed display systems |
DE60328870D1 (de) | 2002-03-15 | 2009-10-01 | Schering Corp | Verfahren zur modulierung von cd200-rezeptoren |
US6841565B1 (en) * | 2002-03-29 | 2005-01-11 | The Ohio State University | Treatment of patients with chronic lymphocytic leukemia |
US7332580B2 (en) * | 2002-04-05 | 2008-02-19 | The Regents Of The University Of California | Bispecific single chain Fv antibody molecules and methods of use thereof |
US7332585B2 (en) * | 2002-04-05 | 2008-02-19 | The Regents Of The California University | Bispecific single chain Fv antibody molecules and methods of use thereof |
US7217798B2 (en) | 2003-10-15 | 2007-05-15 | Pdl Biopharma, Inc. | Alteration of Fc-fusion protein serum half-lives by mutagenesis |
AU2003303384A1 (en) | 2002-12-23 | 2004-07-22 | Schering Corporation | Uses of mammalian cytokine; related reagents |
WO2005011619A2 (en) * | 2003-01-31 | 2005-02-10 | Five Prime Therapeutics, Inc. | Lung-expressed polypeptides |
CN1798767B (zh) * | 2003-04-10 | 2011-02-16 | 晶面生物技术公司 | 通过诱变来改变抗体对FcRn的结合亲和力或血清半衰期 |
WO2005011580A2 (en) * | 2003-07-25 | 2005-02-10 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Compositions and methods for herpes simplex prophylaxis and treatment |
GB2406094B (en) * | 2003-09-17 | 2007-06-06 | Antisoma Plc | Modified antibody comprising an amino acid substitution mutation which confers increased stability |
AU2003271174A1 (en) | 2003-10-10 | 2005-04-27 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Double specific antibodies substituting for functional protein |
US20080075712A1 (en) | 2003-10-14 | 2008-03-27 | Kunihiro Hattori | Double Specific Antibodies Substituting For Functional Proteins |
KR20060131892A (ko) | 2004-02-16 | 2006-12-20 | 마이크로메트 에이지 | 덜 면역원성인 결합 분자 |
US7794713B2 (en) | 2004-04-07 | 2010-09-14 | Lpath, Inc. | Compositions and methods for the treatment and prevention of hyperproliferative diseases |
US20060193849A1 (en) * | 2005-02-25 | 2006-08-31 | Antisoma Plc | Biological materials and uses thereof |
JP5620626B2 (ja) | 2005-03-31 | 2014-11-05 | 中外製薬株式会社 | 会合制御によるポリペプチド製造方法 |
ES2460517T3 (es) | 2005-07-25 | 2014-05-13 | Emergent Product Development Seattle, Llc | Reducción de células b mediante el uso de moléculas de unión específica a cd37 y de unión específica a cd20 |
JP5102772B2 (ja) | 2005-11-29 | 2012-12-19 | ザ・ユニバーシティ・オブ・シドニー | デミボディ:二量体化活性化治療剤 |
EP4001409A1 (en) | 2006-03-31 | 2022-05-25 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Methods for controlling blood pharmacokinetics of antibodies |
US9670269B2 (en) | 2006-03-31 | 2017-06-06 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Methods of modifying antibodies for purification of bispecific antibodies |
US7862812B2 (en) | 2006-05-31 | 2011-01-04 | Lpath, Inc. | Methods for decreasing immune response and treating immune conditions |
KR101571027B1 (ko) | 2006-06-12 | 2015-11-23 | 이머전트 프로덕트 디벨롭먼트 시애틀, 엘엘씨 | 효과기 기능을 갖는 단일쇄 다가 결합 단백질 |
CN101687031B (zh) * | 2006-10-27 | 2014-05-14 | 勒帕斯公司 | 用于治疗眼疾和眼病的组合物及方法 |
CA2667574A1 (en) | 2006-10-27 | 2008-06-12 | Roger A. Sabbadini | Compositions and methods for binding sphingosine-1-phosphate |
WO2008140493A2 (en) * | 2006-11-21 | 2008-11-20 | The Regents Of The University Of Californina | Anti-egfr family antibodies, bispecific anti-egfr family antibodies and methods of use thereof |
US9163091B2 (en) * | 2007-05-30 | 2015-10-20 | Lpath, Inc. | Compositions and methods for binding lysophosphatidic acid |
DK2164992T3 (en) * | 2007-05-30 | 2016-08-15 | Lpath Inc | COMPOSITIONS AND METHODS FOR BONDING OF LYTHOPHOSPHATIC ACID |
KR102467302B1 (ko) | 2007-09-26 | 2022-11-14 | 추가이 세이야쿠 가부시키가이샤 | 항체 정상영역 개변체 |
DK2202245T3 (en) | 2007-09-26 | 2016-11-21 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | A method of modifying an antibody isoelectric point VIA amino acid substitution in CDR |
US8361465B2 (en) * | 2007-10-26 | 2013-01-29 | Lpath, Inc. | Use of anti-sphingosine-1-phosphate antibodies in combination with chemotherapeutic agents |
CN102099377A (zh) | 2008-04-11 | 2011-06-15 | 新兴产品开发西雅图有限公司 | Cd37免疫治疗剂及其与双功能化学治疗剂的联合 |
US8871202B2 (en) | 2008-10-24 | 2014-10-28 | Lpath, Inc. | Prevention and treatment of pain using antibodies to sphingosine-1-phosphate |
US8401799B2 (en) * | 2008-12-05 | 2013-03-19 | Lpath, Inc. | Antibody design using anti-lipid antibody crystal structures |
EP2374001A4 (en) * | 2008-12-05 | 2013-03-13 | Lpath Inc | ANTIBODY DESIGN USING ANTI-LIPID ANTIBODY CRYSTAL STRUCTURES |
EP3470087A1 (en) | 2009-02-13 | 2019-04-17 | Immunomedics, Inc. | Lyophilised compositions of immunoconjugates with an intracellularly-cleavable linkage |
US20100292443A1 (en) * | 2009-02-26 | 2010-11-18 | Sabbadini Roger A | Humanized platelet activating factor antibody design using anti-lipid antibody templates |
EP2419446A4 (en) * | 2009-04-17 | 2013-01-23 | Lpath Inc | HUMANIZED ANTIBODY COMPOSITIONS AND METHOD FOR BINDING LYSOPHOSPHACIDIC ACID |
WO2010132532A1 (en) | 2009-05-15 | 2010-11-18 | The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | B cell surface reactive antibodies |
AU2010276580A1 (en) | 2009-07-31 | 2012-03-15 | Medarex, L.L.C. | Fully human antibodies to BTLA |
CA2774260C (en) | 2009-09-16 | 2018-10-09 | Immunomedics, Inc. | Class i anti-cea antibodies and uses thereof |
KR101898739B1 (ko) | 2009-11-04 | 2018-09-13 | 머크 샤프 앤드 돔 코포레이션 | 조작된 항-tslp 항체 |
CA2782194C (en) | 2009-12-02 | 2018-01-16 | Immunomedics, Inc. | Combination of radiolabelled antibodies (rait) and antibody-drug conjugates (adc) for treatment of pancreatic cancer |
US10584181B2 (en) | 2009-12-04 | 2020-03-10 | Genentech, Inc. | Methods of making and using multispecific antibody panels and antibody analog panels |
WO2011106723A2 (en) * | 2010-02-26 | 2011-09-01 | Lpath, Inc. | Anti-paf antibodies |
ES2617777T5 (es) * | 2010-04-23 | 2022-10-13 | Hoffmann La Roche | Producción de proteínas heteromultiméricas |
EP2566893A1 (en) | 2010-05-03 | 2013-03-13 | F. Hoffmann-La Roche AG | Compositions and methods for the diagnosis and treatment of tumor |
US9334331B2 (en) | 2010-11-17 | 2016-05-10 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Bispecific antibodies |
EP4303236A3 (en) | 2010-11-30 | 2024-03-20 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Cytotoxicity-inducing therapeutic agent |
AU2012245260B2 (en) * | 2011-04-22 | 2016-09-08 | Aptevo Research And Development Llc | Prostate-specific membrane antigen binding proteins and related compositions and methods |
WO2012151199A1 (en) | 2011-05-02 | 2012-11-08 | Immunomedics, Inc. | Ultrafiltration concentration of allotype selected antibodies for small-volume administration |
RS58765B1 (sr) * | 2011-05-21 | 2019-06-28 | Macrogenics Inc | Cd3-vezujući molekuli sposobni za vezivanje za humani i nehumani cd3 |
ES2962571T3 (es) * | 2012-05-25 | 2024-03-19 | Cellectis | Métodos para modificar células T alogénicas y resistentes a la inmunosupresión para inmunoterapia |
BR112015000798A2 (pt) * | 2012-07-13 | 2017-06-27 | Zymeworks Inc | heterodímeros assimétricos biespecíficos compreendendo construtos anti-cd3 |
CA2874864C (en) | 2012-08-14 | 2023-02-21 | Ibc Pharmaceuticals, Inc. | T-cell redirecting bispecific antibodies for treatment of disease |
MX2015005992A (es) | 2012-11-20 | 2016-03-07 | Spectrum Pharmaceuticals Inc | Metodo mejorado para la preparacion de la vincristina liposomal encapsulada para el uso terapeutico. |
KR20230078823A (ko) | 2012-12-13 | 2023-06-02 | 이뮤노메딕스, 인코오포레이티드 | 개선된 효능 및 감소된 독성을 위한 항체 및 sn-38의 면역컨쥬게이트의 투약 |
RU2758952C1 (ru) | 2013-09-27 | 2021-11-03 | Чугаи Сейяку Кабусики Кайся | Способ получения полипептидного гетеромультимера |
CA2931356A1 (en) | 2013-11-27 | 2015-06-04 | Zymeworks Inc. | Bispecific antigen-binding constructs targeting her2 |
AU2015219495B2 (en) | 2014-02-21 | 2019-11-21 | Ibc Pharmaceuticals, Inc. | Disease therapy by inducing immune response to Trop-2 expressing cells |
US9139649B2 (en) | 2014-02-25 | 2015-09-22 | Immunomedics, Inc. | Humanized anti-CD22 antibody |
GB201409558D0 (en) | 2014-05-29 | 2014-07-16 | Ucb Biopharma Sprl | Method |
US9580495B2 (en) | 2014-06-24 | 2017-02-28 | Immunomedics, Inc. | Anti-histone therapy for vascular necrosis in severe glomerulonephritis |
EP3164417A1 (en) | 2014-07-01 | 2017-05-10 | Pfizer Inc. | Bispecific heterodimeric diabodies and uses thereof |
GB201412658D0 (en) | 2014-07-16 | 2014-08-27 | Ucb Biopharma Sprl | Molecules |
GB201412659D0 (en) | 2014-07-16 | 2014-08-27 | Ucb Biopharma Sprl | Molecules |
MX2017002229A (es) | 2014-08-19 | 2017-05-09 | Merck Sharp & Dohme | Anticuerpos anti tigit. |
JO3663B1 (ar) | 2014-08-19 | 2020-08-27 | Merck Sharp & Dohme | الأجسام المضادة لمضاد lag3 وأجزاء ربط الأنتيجين |
TWI700300B (zh) | 2014-09-26 | 2020-08-01 | 日商中外製藥股份有限公司 | 中和具有第viii凝血因子(fviii)機能替代活性的物質之抗體 |
TWI701435B (zh) | 2014-09-26 | 2020-08-11 | 日商中外製藥股份有限公司 | 測定fviii的反應性之方法 |
MA40764A (fr) | 2014-09-26 | 2017-08-01 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Agent thérapeutique induisant une cytotoxicité |
WO2016057398A1 (en) | 2014-10-07 | 2016-04-14 | Immunomedics, Inc. | Neoadjuvant use of antibody-drug conjugates |
CN110655582B (zh) * | 2015-01-08 | 2022-12-16 | 江苏康宁杰瑞生物制药有限公司 | 具有共同轻链的双特异性抗体或抗体混合物 |
JP7082484B2 (ja) | 2015-04-01 | 2022-06-08 | 中外製薬株式会社 | ポリペプチド異種多量体の製造方法 |
CA2981543A1 (en) | 2015-04-22 | 2016-10-27 | Immunomedics, Inc. | Isolation, detection, diagnosis and/or characterization of circulating trop-2-positive cancer cells |
JP6980980B2 (ja) | 2015-06-25 | 2021-12-15 | イミューノメディクス、インコーポレイテッドImmunomedics, Inc. | 抗hla‐drまたは抗trop‐2抗体と微小管阻害剤、parp阻害剤、ブルトンキナーゼ阻害剤またはホスホイノシチド3‐キナーゼ阻害剤との併用は癌の治療効果を有意に改善する |
EP3316885B1 (en) | 2015-07-01 | 2021-06-23 | Immunomedics, Inc. | Antibody-sn-38 immunoconjugates with a cl2a linker |
WO2017008169A1 (en) | 2015-07-15 | 2017-01-19 | Zymeworks Inc. | Drug-conjugated bi-specific antigen-binding constructs |
GB201601075D0 (en) | 2016-01-20 | 2016-03-02 | Ucb Biopharma Sprl | Antibodies molecules |
GB201601073D0 (en) | 2016-01-20 | 2016-03-02 | Ucb Biopharma Sprl | Antibodies |
GB201601077D0 (en) | 2016-01-20 | 2016-03-02 | Ucb Biopharma Sprl | Antibody molecule |
TWI678213B (zh) | 2015-07-22 | 2019-12-01 | 美商史倍壯製藥公司 | 用於長春新鹼硫酸鹽脂質體注射之即可使用的調配物 |
CA2999138C (en) | 2015-09-21 | 2024-05-21 | Aptevo Research And Development Llc | Cd3 binding polypeptides |
JO3555B1 (ar) | 2015-10-29 | 2020-07-05 | Merck Sharp & Dohme | جسم مضاد يبطل فعالية فيروس الالتهاب الرئوي البشري |
GB201521393D0 (en) | 2015-12-03 | 2016-01-20 | Ucb Biopharma Sprl | Antibodies |
GB201521391D0 (en) | 2015-12-03 | 2016-01-20 | Ucb Biopharma Sprl | Antibodies |
GB201521389D0 (en) | 2015-12-03 | 2016-01-20 | Ucb Biopharma Sprl | Method |
GB201521383D0 (en) | 2015-12-03 | 2016-01-20 | Ucb Biopharma Sprl And Ucb Celltech | Method |
GB201521382D0 (en) | 2015-12-03 | 2016-01-20 | Ucb Biopharma Sprl | Antibodies |
CN109069570A (zh) | 2015-12-16 | 2018-12-21 | 默沙东公司 | 抗lag3抗体和抗原结合片段 |
KR20180091918A (ko) | 2015-12-28 | 2018-08-16 | 추가이 세이야쿠 가부시키가이샤 | Fc 영역 함유 폴리펩타이드의 정제를 효율화하기 위한 방법 |
NL2017267B1 (en) | 2016-07-29 | 2018-02-01 | Aduro Biotech Holdings Europe B V | Anti-pd-1 antibodies |
NL2017270B1 (en) | 2016-08-02 | 2018-02-09 | Aduro Biotech Holdings Europe B V | New anti-hCTLA-4 antibodies |
MX2019002510A (es) | 2016-09-06 | 2019-06-24 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Metodos para usar un anticuerpo biespecifico que reconoce el factor de coagulacion ix y/o el factor de coagulacion ix activado y el factor de coagulacion x y/o factor de coagulacion x activado. |
JOP20190055A1 (ar) | 2016-09-26 | 2019-03-24 | Merck Sharp & Dohme | أجسام مضادة ضد cd27 |
CN110352073A (zh) | 2016-10-28 | 2019-10-18 | 机敏医药股份有限公司 | 针对timp-2的抗体用于改善肾功能的用途 |
AU2018219887A1 (en) | 2017-02-08 | 2019-08-22 | Dragonfly Therapeutics, Inc. | Multi-specific binding proteins for activation of natural killer cells and therapeutic uses thereof to treat cancer |
WO2018152496A1 (en) | 2017-02-17 | 2018-08-23 | The Usa, As Represented By The Secretary, Dept. Of Health And Human Services | Compositions and methods for the diagnosis and treatment of zika virus infection |
AU2018220736A1 (en) | 2017-02-20 | 2019-09-05 | Dragonfly Therapeutics, Inc. | Proteins binding HER2, NKG2D and CD16 |
AU2018252546A1 (en) | 2017-04-13 | 2019-10-10 | Sairopa B.V. | Anti-SIRPα antibodies |
EP4230649A3 (en) | 2017-04-25 | 2023-10-25 | The U.S.A. As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | Antibodies and methods for the diagnosis and treatment of epstein barr virus infection |
US11827669B2 (en) | 2017-07-19 | 2023-11-28 | The Usa, As Represented By The Secretary, Dept. Of Health And Human Services | Antibodies and methods for the diagnosis and treatment of hepatitis b virus infection |
WO2019025299A1 (en) | 2017-07-31 | 2019-02-07 | F. Hoffmann-La Roche Ag | METHOD OF HUMANIZATION BASED ON THREE DIMENSIONAL STRUCTURE |
CR20210381A (es) | 2017-09-29 | 2021-09-09 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | MOLÉCULA DE UNIÓN AL ANTÍGENO MULTIESPECÍFICA QUE TIENE ACTIVIDAD DE SUSTITUCIÓN DE LA FUNCIÓN DE COFACTOR DEL FACTOR VIII DE COAGULACIÓN DE SANGRE (FVIII) Y FORMULACIÓN FARMACÉUTICA QUE CONTIENE TAL MOLÉCULA COMO INGREDIENTE (Divisional Exp. 2020-0158) |
WO2019148412A1 (en) | 2018-02-01 | 2019-08-08 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Anti-pd-1/lag3 bispecific antibodies |
MX2020008336A (es) | 2018-02-08 | 2020-09-21 | Dragonfly Therapeutics Inc | Dominios variables de anticuerpos que se dirigen al receptor nkg2d. |
CN112334485A (zh) | 2018-04-06 | 2021-02-05 | 百进生物科技公司 | 抗-四次穿膜蛋白33药剂及其组合物以及制备和使用方法 |
US20210171610A1 (en) | 2018-05-02 | 2021-06-10 | The U.S.A., As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | Antibodies and methods for the diagnosis, prevention, and treatment of epstein barr virus infection |
WO2020068557A1 (en) | 2018-09-25 | 2020-04-02 | BioLegend, Inc. | Anti-tlr9 agents and compositions and methods for making and using the same |
EP3898672A1 (en) | 2018-12-18 | 2021-10-27 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for enhancing body weight and lean muscle mass using antagonists against leptin receptor, gdf8 and activin a |
JP2022532490A (ja) | 2019-05-13 | 2022-07-15 | リジェネロン・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド | 癌の治療における有効性の増強のためのpd-1阻害剤とlag-3阻害剤の組み合わせ |
CN113966343A (zh) | 2019-06-11 | 2022-01-21 | 瑞泽恩制药公司 | 结合PcrV的抗PcrV抗体、包含抗PcrV抗体的组合物及其使用方法 |
CN115427447A (zh) | 2020-01-17 | 2022-12-02 | 百进生物科技公司 | 抗tlr7药剂和组合物以及制备和使用其的方法 |
EP4143227A2 (en) | 2020-04-30 | 2023-03-08 | Sairopa B.V. | Anti-cd103 antibodies |
WO2021237516A1 (zh) * | 2020-05-27 | 2021-12-02 | 上海济煜医药科技有限公司 | Sars-cov-2抗体及其应用 |
WO2022093641A1 (en) | 2020-10-30 | 2022-05-05 | BioLegend, Inc. | Anti-nkg2a agents and compositions and methods for making and using the same |
WO2022093640A1 (en) | 2020-10-30 | 2022-05-05 | BioLegend, Inc. | Anti-nkg2c agents and compositions and methods for making and using the same |
WO2022239720A1 (ja) | 2021-05-10 | 2022-11-17 | 公益財団法人川崎市産業振興財団 | 抗原への結合親和性を低減させた抗体 |
CN115677856B (zh) * | 2021-07-29 | 2023-11-28 | 东莞市朋志生物科技有限公司 | 抗人IgM抗体及其应用 |
WO2024020051A1 (en) | 2022-07-19 | 2024-01-25 | BioLegend, Inc. | Anti-cd157 antibodies, antigen-binding fragments thereof and compositions and methods for making and using the same |
WO2024040114A2 (en) | 2022-08-18 | 2024-02-22 | BioLegend, Inc. | Anti-axl antibodies, antigen-binding fragments thereof and methods for making and using the same |
Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH11506310A (ja) * | 1995-03-01 | 1999-06-08 | プロテイン デザイン ラボズ,インコーポレイテッド | B細胞リンパ腫および細胞株の処置に効果的な二重特異性抗体 |
Family Cites Families (13)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4658019A (en) * | 1979-04-26 | 1987-04-14 | Ortho Pharmaceutical Corporation | Complement-fixing monoclonal antibody to human T cells |
US4714681A (en) * | 1981-07-01 | 1987-12-22 | The Board Of Reagents, The University Of Texas System Cancer Center | Quadroma cells and trioma cells and methods for the production of same |
US4661586A (en) * | 1981-11-17 | 1987-04-28 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Monoclonal anti-idiotype antibodies |
US4444878A (en) * | 1981-12-21 | 1984-04-24 | Boston Biomedical Research Institute, Inc. | Bispecific antibody determinants |
US4724213A (en) * | 1985-05-24 | 1988-02-09 | Northwestern University | Murine hybridoma Lym-1 and diagnostic antibody produced thereby |
US4676980A (en) * | 1985-09-23 | 1987-06-30 | The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services | Target specific cross-linked heteroantibodies |
JPS63501765A (ja) | 1985-11-01 | 1988-07-21 | インタ−ナショナル、ジェネティック、エンジニアリング インコ−ポレ−テッド | 抗体遺伝子のモジュ−ル組立体、それにより産生された抗体及び用途 |
US4831117A (en) * | 1986-01-03 | 1989-05-16 | Uckun Fatih M | Monoclonal antibody specific for human B-cells |
US4861589A (en) * | 1987-03-23 | 1989-08-29 | Trustees Of Boston University | Method for therapeutically treating abnormal cells expressing a major histocompatibility complex class II antigen using cytolytic inducer T4 cells |
US4892824A (en) * | 1988-03-15 | 1990-01-09 | Synbiotics Corporation | Fast track method for producing monoclonal bi-specific immunoglobulins |
IL162181A (en) * | 1988-12-28 | 2006-04-10 | Pdl Biopharma Inc | A method of producing humanized immunoglubulin, and polynucleotides encoding the same |
US5582996A (en) * | 1990-12-04 | 1996-12-10 | The Wistar Institute Of Anatomy & Biology | Bifunctional antibodies and method of preparing same |
US5932448A (en) | 1991-11-29 | 1999-08-03 | Protein Design Labs., Inc. | Bispecific antibody heterodimers |
-
1995
- 1995-03-01 US US08/397,411 patent/US6129914A/en not_active Expired - Lifetime
-
1996
- 1996-02-29 DE DE69638355T patent/DE69638355D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-02-29 CA CA002212750A patent/CA2212750C/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-02-29 AT AT96907146T patent/ATE347565T1/de active
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- 1996-02-29 DK DK96907146T patent/DK0812333T3/da active
- 1996-02-29 AT AT06076573T patent/ATE504601T1/de not_active IP Right Cessation
- 1996-02-29 DE DE69636748T patent/DE69636748T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-02-29 PT PT96907146T patent/PT812333E/pt unknown
- 1996-02-29 WO PCT/US1996/002754 patent/WO1996026964A1/en active IP Right Grant
- 1996-02-29 JP JP8526407A patent/JPH11506310A/ja active Pending
- 1996-02-29 EP EP06076573A patent/EP1775307B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-02-29 ES ES96907146T patent/ES2277341T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-02-29 EP EP96907146A patent/EP0812333B1/en not_active Expired - Lifetime
-
2006
- 2006-02-08 JP JP2006031660A patent/JP2006137777A/ja not_active Withdrawn
-
2007
- 2007-05-14 JP JP2007128680A patent/JP2007262077A/ja not_active Withdrawn
-
2008
- 2008-05-09 JP JP2008124055A patent/JP2008291028A/ja not_active Withdrawn
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH11506310A (ja) * | 1995-03-01 | 1999-06-08 | プロテイン デザイン ラボズ,インコーポレイテッド | B細胞リンパ腫および細胞株の処置に効果的な二重特異性抗体 |
JP2006137777A (ja) * | 1995-03-01 | 2006-06-01 | Protein Design Labs Inc | B細胞リンパ腫および細胞株の処置に効果的な二重特異性抗体 |
Non-Patent Citations (3)
Title |
---|
BLOOD. 1993 JUN 15;81(12):3343-9, JPN4007011901, ISSN: 0000865059 * |
INT J CANCER. 1998 JUL 17;77(2):251-6, JPN4007012047, ISSN: 0000865061 * |
PROCEEDINGS AMERICAN ASSOCIATION FOR CANCER RESEARCH ANNUAL MEETING. 1992 VOL.33:345, JPN4005005451, ISSN: 0000865060 * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
EP1775307A3 (en) | 2007-06-06 |
DE69636748D1 (de) | 2007-01-18 |
ATE504601T1 (de) | 2011-04-15 |
WO1996026964A1 (en) | 1996-09-06 |
JP2006137777A (ja) | 2006-06-01 |
PT812333E (pt) | 2007-03-30 |
US6129914A (en) | 2000-10-10 |
DK0812333T3 (da) | 2007-04-02 |
EP0812333A1 (en) | 1997-12-17 |
CA2212750C (en) | 2008-12-23 |
DE69636748T2 (de) | 2007-10-11 |
ES2277341T3 (es) | 2007-07-01 |
EP0812333B1 (en) | 2006-12-06 |
JP2008291028A (ja) | 2008-12-04 |
DE69638355D1 (de) | 2011-05-19 |
JPH11506310A (ja) | 1999-06-08 |
CA2212750A1 (en) | 1996-09-06 |
ATE347565T1 (de) | 2006-12-15 |
EP0812333A4 (en) | 2002-09-18 |
AU710125B2 (en) | 1999-09-16 |
AU5090496A (en) | 1996-09-18 |
EP1775307B1 (en) | 2011-04-06 |
EP1775307A2 (en) | 2007-04-18 |
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