JP2007091644A - 免疫抑制剤および抗アレルギー剤 - Google Patents

Abstract

【課題】 副作用が低減された安全で且つ優れた効果を示す免疫抑制剤および抗アレルギー剤を提供すること。
【解決手段】 １，５−Ｄ−アンヒドロフルクトースおよび／または下記式（１）
Ｇ−（Ｇ）_ｎ−ＡＦ ・・・（１）
式中、ＡＦは１，５−Ｄ−アンヒドロフルクトース残基を表し、Ｇはグルコース残基であり、そしてｎは０〜２０の整数であり、但し、上記グルコース残基には側鎖として他のグルコース単位がグリコシド結合していてもよい、
を含有する免疫抑制剤および抗アレルギー剤。
【選択図】なし

Description

本発明は、医薬品、食品、飼料、化粧品等の様々な分野で使用することが可能な新規な免疫抑制剤および抗アレルギー剤に関する。更に詳細には、１，５−Ｄ−アンヒドロフルクトースおよび／またはその誘導体を含有する免疫抑制剤および抗アレルギー剤に関する。

１，５−Ｄ−アンヒドロフルクトース（以下、１，５−ＡＦという）は、ある種の子嚢菌や紅藻由来の酵素であるα−１，４−グルカンリアーゼを澱粉あるいは澱粉分解物に作用させることで生産することができる。１，５−ＡＦは、その分子間内に二重結合を有しており、他の単糖類と比較して反応性に富む糖である。

１，５−ＡＦは抗酸化活性および抗菌活性を有することから、食品に安全に添加される抗酸化剤（特許文献１参照）、枯草菌および乳酸菌に特に有効な抗菌剤（特許文献２参照）としての用途が開示されている。また、この単糖は抗生物質ピロンミクロテシンの前駆体でもある（特許文献３参照）。

また、最近では、抗う蝕作用（特許文献４参照）、血糖降下作用（特許文献５参照）、血小板凝集抑制作用（特許文献６参照）、抗腫瘍作用（特許文献７参照）についても報告されており、１，５−ＡＦは、さらに機能性を持った健康食品あるいは医薬品等の様々な分野でもその利用が期待される糖質である。

さらに、１，５−ＡＦを構成糖として含有する糖鎖（Ｇ−（Ｇ）_ｎ−ＡＦ）を製造する技術についても提案されている（特許文献８参照）。

近年、アレルギー疾患は増加する一方であり、国民病とまでいわれ深刻な社会問題となっている。様々な食品添加物の使用や食習慣の欧米化といったような食生活の変化、ストレス過多、大気汚染など我々をとりまく周囲の環境の変化がこのようなアレルギー疾患の増加の原因であると考えられている。また、免疫の異常に伴う疾患、自己免疫性疾患、リウマチ性疾患なども増加の一途をたどっている。現在これらの治療法として、移植とともに化学療法、免疫抑制抗体の投与などがあげられるが、副作用を誘発する危険性があるなど、様々な問題を有しているのが現状である。

さらに、近年外科手術の進歩と相まって腎臓、心臓、肺、骨髄など多くの器官や組織の移植が可能となってきたが、ＨＬＡ適合性がない者の間での移植は基本的に拒絶され、実際の移植に関しては、免疫反応を抑えるため、プリン体類似物質、副腎皮質ステロイド、サイクロスポリンなどが用いられている。ただし、これらの免疫抑制剤は、副作用が大きいという難点がある。

このようなことから、新しい免疫抑制剤および抗アレルギー剤として、従来の薬剤より効果的であり、且つ、自然界に存在するような安全で長期に使用され得る薬剤の開発が切望されている。

これに対し、１，５−ＡＦは自然界に存在することはもとより、ある種の子嚢菌や紅藻が有する酵素α−１，４−グルカンリアーゼを利用して澱粉あるいは澱粉分解物を基質として生産することができ、極めて安全性が高く、且つ、様々な機能性が期待される糖質として注目されている。
特表平９−５０５９８８号公報 特表２００１−８９３７７号公報 仏国特許出願公開第２６１７５０２号 特開２００４−１２３６０４ 特表２００３−５１９６６０ ＷＯ２００４／０４５６２８ ＷＯ２００５／０４０１４７ 特開２００１−２０４４９０

本発明の目的は、１，５−ＡＦを使用することで、副作用が低減された安全で且つ優れた免疫抑制剤および抗アレルギー剤、およびその利用法を提供することにある。

さらに本発明の他の目的および利点は、以下の説明から明らかになろう。

本発明者らは、１，５−ＡＦの生理作用ついて、鋭意研究を重ねた結果、優れた免疫抑制作用を示すことを見出し、本発明に到達した。

本発明によれば、本発明の上記目的および利点は、第1に、１，５−Ｄ−アンヒドロフルクトースおよび／または下記式（１）
Ｇ−（Ｇ）_ｎ−ＡＦ ・・・（１）
式中、ＡＦは１，５−Ｄ−アンヒドロフルクトース残基を表し、Ｇはグルコース残基であり、そしてｎは０〜２０の整数であり、但し、上記グルコース残基には側鎖として他のグルコース単位がグリコシド結合していてもよい、
を含有することを特徴とする免疫抑制剤によって達成される。

本発明によれば、本発明の上記目的および利点は、第２に、上記化合物を含有することを特徴とする抗アレルギー剤によって達成される。

本発明によれば、本発明の上記目的および利点は、第３に、アレルギー疾患の予防あるいは治療を目的とした薬剤組成物あるいは機能性食品の調製のための上記化合物の使用によって達成される。

本発明によれば、本発明の上記目的および利点は、第４に、免疫活性を抑制することを目的とした薬剤組成物の調製のための上記化合物の使用によって達成される。

本発明の免疫抑制剤、抗アレルギー剤は、アレルギー反応に基づく症状の予防や治療、並びに、臓器移植における拒絶反応やリウマチなどをはじめとする免疫性疾患の治療、予防に有効である。

本発明において使用される１，５−ＡＦは、既に公知の方法、例えば、特許文献１に記載の方法によって調製可能である。

すなわち、紅藻オゴノリより抽出した酵素α−１，４−グルカンリアーゼを澱粉に作用させることで１，５−ＡＦを得ることができる。
また、本発明の剤においては、当該酵素を３０重量％のマルトデキストリン溶液に作用させ、１，５−ＡＦおよび未分解のデキストリンから成る、例えば、１，５−ＡＦを４０％含有する溶液を使用することもできる。さらに、この溶液を噴霧乾燥することで得られる、１，５−ＡＦ含有粉末を使用することも可能である。

また、前述式（１）で表される化合物は、例えば、特許文献８に記載の方法によって以下のとおり調製可能である。

酵素α−１，４−グルカンリアーゼをマルトデキストリンに作用させて、全糖中の１，５−ＡＦが４０％である反応液を調製し、酵素失活後、さらにサイクロデキストリン合成酵素を作用させ１，５−ＡＦに糖鎖を転移させる。反応終了後、これをグルコアミラーゼで極限まで分解し、全糖中の１０％がグルコシルアンヒドロフルクトース（ＧＡＦ）である反応液が得ることができ、さらにクロマト分離に供することで、高純度のＧＡＦを得ることが可能である。

本発明の免疫抑制剤および抗アレルギー剤は、アレルギー反応に基づく症状の予防や治療および／または自己免疫疾患の治療を目的として使用することが可能である。免疫システムは感染を防御すると同時に、体内から異物を排除し感染に伴う組織の破壊、有害な事態を最小限に抑えるための働きを担うものである。しかしながら、ときには過剰反応を示し、免疫機構が自分自身の体の組織を攻撃するといった深刻な障害をもたらす。ここでは、１，５−ＡＦの免疫抑制剤および抗アレルギー剤としての機能性を明らかにした。

本発明の免疫抑制剤および抗アレルギー剤を使用しうる適応としては、具体的にはアレルギー疾患（アトピー型気管支喘息、アレルギー性皮膚炎、アレルギー性結膜炎、アレルギー性鼻炎など）やリウマチ性疾患（変形性関節症、痛風、関節リウマチなど）自己免疫性疾患などが挙げられる。

本発明の免疫抑制剤および抗アレルギー剤は、それ自体公知の種々の方法でその剤型に応じて投与することが可能であり、投与量、投与部位、投与する間隔、期間等は、患者の年齢や体重、病状あるいは他の薬剤や治療法と併用した場合などを考慮して決定することができる。投与方法としては、例えば、経口投与あるいは、注射や点滴などの方法によって静脈内や皮下、腹腔内など直接体内に投与する方法や局所投与あるいは外用とすることができ、特別に制限されない。

本発明の剤の投与量は、その剤型、投与方法、あるいは予防もしくは治療しようとする症状により異なるが、例えば、体重１ｋｇあたりの 投与量として有効成分（１，５−ＡＦ）換算で１μｇ〜１０００ｍｇ、好ましくは１ｍｇ〜１００ｍｇとすることができ、１日１回あるいは数回、あるいは数日毎に１回というような、適当な投与頻度によって投与することが可能である。

本発明の剤の形態としては、例えば、錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、坐剤、注射剤、点眼剤、点鼻剤、経皮吸収剤、クリーム、ペースト、ゲル、スプレー等が挙げられるが、特に制限されない。また製剤を調製するうえで必要な成分例えば、製剤担体や賦形剤、安定剤等を含有することもできる。

さらに、本発明の効果を奏する限り、他の免疫抑制剤や抗アレルギー剤あるいはその他の薬理成分あるいはブドウ糖などの栄養成分を含むことも可能である。

また、本発明の剤の利用は医薬品用途に限られるものではなく、医薬部外品、化粧品、食品、飲料、飼料等に配合することも可能である。例えば、１，５−ＡＦあるいはその誘導体を食品に添加して、アレルギー疾患の諸症状の予防あるいは治療を目的とした機能性食品のような形態をとることもできる。

また、アトピー性皮膚炎等のアレルギー反応による皮膚炎の治療を目的とする医薬部外品あるいは化粧品等の形態をとることも可能である。

以下、実施例により本発明をさらに詳述する。本発明はかかる実施例により何ら制限されるものではない。

実施例１［オキサゾロン誘発マウスアレルギー反応に対する１，５−Ｄ−アンヒドロフルクトースの抑制作用］
ＩＶ型アレルギー疾患である接触過敏症に対する１，５−Ｄ−アンヒドロフルクトースの作用を、マウスの疾病モデルを用いて評価した。

マウス（ＢＡＬＢ／Ｃ、６週齢、メス）の腹部に１．２５％オキサゾロンを塗布し（初期感作）、一週間後のチャレンジ前にＰＢＳ（燐酸緩衝液）、１，５−ＡＦ（２０ｍｇ／ｍｌ）、フルクトース（２０ｍｇ／ｍｌ）をそれぞれ２５０μｌ腹腔内投与した。その後、再度１．２５％オキサゾロンを耳介に塗布（再感作）した。各群のマウスの匹数は３匹とし、２４時間後の耳介の膨張（チャレンジ後の耳介の厚さから無処理のマウス耳介の厚さを減じた値）を測定することによって１，５−ＡＦの抗アレルギー作用を検討した（図１）。１，５−ＡＦ投与群の耳介の膨張度はＰＢＳ投与群、フルクトースと比較して有意に低く、１，５−ＡＦは抗アレルギー作用を有することが明らかとなった。

オキサゾロン誘発マウスアレルギー反応に対する１，５−Ｄ−アンヒドロフルクトースの抑制作用

Claims (4)

1. １，５−Ｄ−アンヒドロフルクトースおよび／または下記式（１）
   Ｇ−（Ｇ）_ｎ−ＡＦ ・・・（１）
   式中、ＡＦは１，５−Ｄ−アンヒドロフルクトース残基を表し、Ｇはグルコース残基であり、そしてｎは０〜２０の整数であり、但し、上記グルコース残基には側鎖として他のグルコース単位がグリコシド結合していてもよい、
   を含有することを特徴とする免疫抑制剤。
2. １，５−Ｄ−アンヒドロフルクトースおよび／または下記式（１）
   Ｇ−（Ｇ）_ｎ−ＡＦ ・・・（１）
   式中、ＡＦは１，５−Ｄ−アンヒドロフルクトース残基を表し、Ｇはグルコース残基であり、そしてｎは０〜２０の整数であり、但し、上記グルコース残基には側鎖として他のグルコース単位がグリコシド結合していてもよい、
   を含有することを特徴とする抗アレルギー剤。
3. アレルギー疾患の予防あるいは治療を目的とする薬剤組成物あるいは機能性食品を調製するための、１，５−Ｄ−アンヒドロフルクトースおよび／または下記式（１）
   Ｇ−（Ｇ）_ｎ−ＡＦ ・・・（１）
   式中、ＡＦは１，５−Ｄ−アンヒドロフルクトース残基を表し、Ｇはグルコース残基であり、そしてｎは０〜２０の整数であり、但し、上記グルコース残基には側鎖として他のグルコース単位がグリコシド結合していてもよい、
   の使用。
4. 免疫活性を抑制することを目的とする薬剤組成物を調製するための、１，５−Ｄ−アンヒドロフルクトースおよび／または下記式（１）
   Ｇ−（Ｇ）_ｎ−ＡＦ ・・・（１）
   式中、ＡＦは１，５−Ｄ−アンヒドロフルクトース残基を表し、Ｇはグルコース残基であり、そしてｎは０〜２０の整数であり、但し、上記グルコース残基には側鎖として他のグルコース単位がグリコシド結合していてもよい、
   の使用。
   

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