JP2006511516A5

JP2006511516A5 -

Info

Publication number: JP2006511516A5
Application number: JP2004557217A
Authority: JP
Filing date: 2003-11-18
Publication date: 2010-09-02
Anticipated expiration: 2023-11-18

Description

ＨＣは可変領域のアミノ末端に位置する第１ＣＤＲ、ＨＣ可変領域のカルボキシル末端に位置する第３ＣＤＲならびに前記第１および第３ＣＤＲの間に位置する第２ＣＤＲを含有している。第１ＣＤＲ、第２ＣＤＲ、および第３ＣＤＲのアミノ酸配列は各々配列番号３１、３３および３５、ならびにそれらの組み合わせ同等物である。ＨＣフレームワーク領域には、第１ＣＤＲのアミノ末端に隣接する第１ＦＲ、前記第１および第２ＣＤＲの間に位置する第２ＦＲ、前記第２および第３ＣＤＲの間に位置する第３ＦＲ、ならびに前記第３ＣＤＲのカルボキシル末端に隣接する第４ＦＲが含まれる。本発明によると、ＨＣの４つのＦＲは、全抗体がＨＩＲに関して生物活性を維持していて、ヒトにおいて免疫原性ではないようにヒト化される。

ＬＣは可変領域のアミノ末端に位置する第１ＣＤＲ、可変領域のカルボキシル末端に位置する第３ＣＤＲ、ならびに前記第１および第３ＣＤＲの間に位置する第２ＣＤＲを含有している。第１ＣＤＲ、第２ＣＤＲ、および第３ＣＤＲのアミノ酸配列は各々配列番号３８、４０および４２、ならびにそれらの組み合わせ同等物である。ＬＣフレームワーク領域には、前記第１ＣＤＲのアミノ末端に隣接する第１ＦＲ、前記第１および第２ＣＤＲの間に位置する第２ＦＲ、前記第２および第３ＣＤＲの間に位置する第３ＦＲ、ならびに前記第３ＣＤＲのカルボキシル末端に隣接て位置する第４ＦＲが含まれる。本発明によると、ＬＣの４つのＦＲは、全抗体がＨＩＲに関して生物活性を維持していて、ヒトにおいて最小の免疫原性を有するようにヒト化される。

３つのＶＨＣＤＲアミノ酸配列は、さらにまたアミノ酸配列（ＶＨＣＤＲ１、ＶＨＣＤＲ２およびＶＨＣＤＲ３）の１つの組み合わせ群と見なすことができる。本発明は、さらにまたＶＨＣＤＲ配列の組み合わせ群の同等物も含んでいる。そのような「組み合わせ同等物」は、アミノ酸配列３１、３２および３５を組み合わせたものと少なくとも７５％の配列同一性を有しており、その抗体のＨＩＲへの結合に有害な影響を及ぼさないアミノ酸配列である。好ましくは、組み合わせ同等アミノ酸配列は、配列番号３１、３３および３５において見いだされる組み合わせ配列との少なくとも８５％の配列同一性を有するであろう。よりいっそう好ましいのは、組み合わせアミノ酸配列（配列番号３１、３３および３５）との少なくとも９５％の配列同一性を有する組み合わせ同等アミノ酸配列である。

ＶＨＣＤＲアミノ酸配列が上記に規定した個別の同等性および組み合わせ同等性の要件をどちらも満たすことが好ましい。しかし、特により短いＣＤＲについて、組み合わせ同等性の基準が満たされる場合でさえ１つ以上のＣＤＲが個別同等性の基準を満たさないことがあるという一定の状況が存在する。そのような状況では、個別同等性の要件は、組み合わせ同等性の要件が満たされることを前提に適用されない。例えば、ＶＨＣＤＲ３（配列番号３５）はわずか４アミノ酸長である。２つのアミノ酸が変化される場合は、次に個別配列同一性はわずか５０％であり、これは上記に規定の個別同等性に対する７５％下限の下方にある。しかし、この特定配列は、ＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３を組み合わせた配列の配列同一性が群同等性要件を満たすことを前提に、組み合わせ同等ＶＨＣＤＲ群の一部として使用するためにさらに適している。

３つのＶＬＣＤＲアミノ酸配列は、さらにまたアミノ酸配列（ＶＬＣＤＲ１、ＶＬＣＤＲ２およびＶＬＣＤＲ３）の１つの組み合わせ群と見なすことができる。本発明は、さらにまたＶＬＣＤＲ配列の組み合わせ群の同等物も含んでいる。そのような「組み合わせ同等物」は、アミノ酸配列３８、４０および４２を組み合わせたものと少なくとも７５％の配列同一性を有しており、その抗体のＨＩＲへの結合に有害な影響を及ぼさないアミノ酸配列である。好ましくは、組み合わせ同等アミノ酸配列は、配列番号３８、４０および４２において見いだされる組み合わせ配列との少なくとも８５％の配列同一性を有するであろう。よりいっそう好ましいのは、組み合わせアミノ酸配列（配列番号３８、４０および４２）との少なくとも９５％の配列同一性を有する組み合わせ同等アミノ酸配列である。

ＶＬＣＤＲアミノ酸配列が上記に規定した個別の同等性および組み合わせ同等性の要件をどちらも満たすことが好ましい。しかし、特により短いＣＤＲについて、組み合わせ同等性の基準が満たされる場合でさえ１つ以上のＣＤＲが個別同等性の基準を満たさないという一定の状況が存在する。そのような状況では、個別同等性の要件は、組み合わせ同等性の要件が満たされることを前提に適用されない。例えば、ＶＨＣＤＲ３（配列番号４２）は９アミノ酸長である。３つのアミノ酸が変化される場合は、次に個別配列同一性はわずか６６％であり、これは上記に規定の個別同等性に対して７５％下限の下方にある。しかし、この特定配列は、ＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３を組み合わせた配列の配列同一性が群同等性要件を満たすことを前提に、組み合わせ同等ＶＬＣＤＲ群の一部として使用するためにさらに適する。

４つのＶＨＦＲアミノ酸配列は、さらにまたアミノ酸配列（ＶＨＦＲ１、ＶＨＦＲ２およびＶＨＦＲ３）の１つの組み合わせ群と見なすことができる。本発明は、さらにまたＶＨＦＲ配列の組み合わせ群の代替物または同等物も含んでいる。そのような「組み合わせ同等物」は、アミノ酸配列３０、３２、３４および３６を組み合わせたものと少なくとも７０％の配列同一性を有しており、その抗体のＨＩＲへの結合に有害な影響を及ぼさないアミノ酸配列である。好ましくは、組み合わせ同等アミノ酸配列は、配列番号３０、３２、３４および３６において見いだされる組み合わせ配列との少なくとも８０％の配列同一性を有するであろう。よりいっそう好ましいのは、組み合わせアミノ酸配列（配列番号３０、３２、３４および３６）との少なくとも９０％の配列同一性を有する組み合わせ同等アミノ酸配列である。

また別のＶＨＦＲアミノ酸配列が上記に規定した個別同等性および組み合わせ同等性の要件をどちらも満たすことが好ましい。しかし、特により短いＦＲについて、組み合わせ同等性の基準が満たされる場合でさえ１つ以上のＦＲが個別同等性の基準を満たさないという一定の状況が存在する。そのような状況では、個別同等性の要件は、組み合わせ同等性の要件が満たされることを前提に適用されない。

４つのＶＬＦＲアミノ酸配列は、さらにまたアミノ酸配列（ＶＬＦＲ１、ＶＬＦＲ２、ＶＬＦＲ３およびＶＬＦＲ４）の１つの組み合わせ群と見なすことができる。本発明は、さらにまたＶＬＦＲ配列の組み合わせ群の代替物または同等物も含んでいる。そのような「組み合わせ同等物」は、アミノ酸配列３７、３９、４１および４３を組み合わせたものと少なくとも７０％の配列同一性を有しており、その抗体のＨＩＲへの結合に有害な影響を及ぼさないアミノ酸配列である。好ましくは、組み合わせ同等アミノ酸配列は、配列番号３７、３９、４１および４３において見いだされる組み合わせ配列との少なくとも８０％の配列同一性を有するであろう。よりいっそう好ましいのは、組み合わせアミノ酸配列（配列番号３７、３９、４１および４３）との少なくとも９０％の配列同一性を有する組み合わせ同等アミノ酸配列である。

また別のＶＬＦＲアミノ酸配列が上記に規定した個別同等性および組み合わせ同等性の要件をどちらも満たすことが好ましい。しかし、特により短いＦＲについて、組み合わせ同等性の基準が満たされる場合でさえ１つ以上のＦＲが個別同等性の基準を満たさないという一定の状況が存在する。そのような状況では、個別同等性の要件は、組み合わせ同等性の要件が満たされることを前提に適用されない。

Claims

ヒトインスリン受容体と結合するヒト化抗体であって、前記抗体は：
ａ）定常領域および可変領域を含むアミノ酸の重鎖であって、前記可変領域はアミノ末端およびカルボキシル末端を有し、フレームワーク領域間に挿入された相補性決定領域を含み、前記相補性決定領域は前記可変領域のアミノ末端に位置する第１相補性決定領域、前記可変領域のカルボキシル末端に位置する第３相補性決定領域、ならびに前記第１および第３相補性決定領域の間に位置する第２相補性決定領域を含み、前記第１相補性決定領域、前記第２相補性決定領域および前記第３相補性決定領域のアミノ酸配列は、各々配列番号３１、配列番号３３、配列番号３５であるか、又はヒトインスリン受容体との結合能に関するそれらの組み合わせ同等物であって配列番号３１、３３および３５のアミノ酸配列を組み合わせたアミノ酸配列と少なくとも７５％の配列同一性を有する組み合わせ同等物であり、さらに前記フレームワーク領域は前記第１相補性決定領域のアミノ末端に隣接する第１フレームワーク領域、前記第１および第２相補性決定領域の間に位置する第２フレームワーク領域、前記第２および第３相補性決定領域の間に位置する第３フレームワーク領域ならびに前記第３相補性決定領域のカルボキシル末端に隣接する第４フレームワーク領域を含み、このとき前記フレームワーク領域がヒト化されているアミノ酸の重鎖：および
ｂ）前記重鎖と適合可能なアミノ酸の軽鎖、
を含むヒト化抗体。
請求項１に記載のヒト化抗体であって、前記アミノ酸の軽鎖は定常領域および可変領域を含み、前記可変領域はアミノ末端およびカルボキシル末端を有し且つフレームワーク領域間に挿入された相補性決定領域を含み、前記相補性決定領域は前記可変領域のアミノ末端に位置する第１相補性決定領域、前記可変領域のカルボキシル末端に位置する第３相補性決定領域、ならびに前記第１および第３相補性決定領域の間に位置する第２相補性決定領域を含み、前記第１相補性決定領域、前記第２相補性決定領域および前記第３相補性決定領域のアミノ酸配列は、各々配列番号３８、４０および４２であるか、又はヒトインスリン受容体との結合能に関するそれらの組み合わせ同等物であって配列番号３８、４０および４２のアミノ酸配列を組み合わせたアミノ酸配列と少なくとも７５％の配列同一性を有する組み合わせ同等物であり、さらに前記フレームワーク領域は前記第１相補性決定領域のアミノ末端に隣接する第１フレームワーク領域、前記第１および第２相補性決定領域の間に位置する第２フレームワーク領域、前記第２および第３相補性決定領域の間に位置する第３フレームワーク領域ならびに前記第３相補性決定領域のカルボキシル末端に隣接する第４フレームワーク領域を含み、このとき前記フレームワーク領域がヒト化されている、前記ヒトインスリン受容体と結合する請求項１に記載のヒト化抗体。
前記重鎖の第１フレームワーク領域、第２フレームワーク領域、第３フレームワーク領域および第４フレームワーク領域のアミノ酸配列は、各々配列番号３０、３２、３４および３６であるか、又はヒトインスリン受容体との結合能に関するそれらの組み合わせ同等物であって配列番号３０、３２、３４および３６のアミノ酸配列を組み合わせたアミノ酸配列と少なくとも７０％の配列同一性を有する組み合わせ同等物である、請求項１又は２に記載のヒト化抗体。
前記軽鎖の第１フレームワーク領域、第２フレームワーク領域、第３フレームワーク領域および第４フレームワーク領域のアミノ酸配列は、各々配列番号３７、３９、４１および４３であるか、又はヒトインスリン受容体との結合能に関するそれらの組み合わせ同等物であって配列番号３７、３９、４１および４３のアミノ酸配列を組み合わせたアミノ酸配列と少なくとも７０％の配列同一性を有する組み合わせ同等物である、請求項１から３のいずれか１項に記載のヒト化抗体。
前記重鎖の定常領域はヒトＩｇＧ１定常領域である、請求項１から４のいずれか１項に記載のヒト化抗体。
前記軽鎖の前記定常領域はヒトκ定常領域である、請求項１から５のいずれか１項に記載のヒト化抗体。
ヒトインスリン受容体に結合可能な組成物であって、前記組成物は：
医薬品；および
請求項１から６のいずれか１項に記載のヒト化抗体を含むヒトインスリン受容体ターゲティング物質であって、前記ヒトインスリン受容体ターゲティング物質が前記医薬品に結合している当該物質
を含む組成物。
前記医薬品はビオチン化されており、前記ヒトインスリン受容体ターゲティング物質はアビジンもしくはストレプトアビジンを含み、前記医薬品は少なくとも１つのアビジン−ビオチン結合を介して前記ヒトインスリン受容体ターゲティング物質に結合されている、請求項７記載の組成物。
前記医薬品はモノビオチン化されている、請求項７又は８記載の組成物。
前記医薬品は神経医薬品である、請求項７から９のいずれか１項に記載の組成物。
前記ヒトインスリン受容体ターゲティング物質はヒト化マウス抗体から本質的に構成され、また前記ヒト化マウス抗体は前記ヒト化マウス抗体および前記医薬品を含む融合タンパク質を形成するための遺伝子融合法によって前記医薬品へ結合されている、請求項７から１０のいずれか１項に記載の組成物。
ヒトへ静脈内投与するための医薬製剤であって、前記医薬製剤は請求項７から１１のいずれか１項に記載の組成物と、前記医薬製剤を静脈内投与するための前記組成物に容認可能な担体と、を含む医薬製剤。
前記医薬品は神経医薬品である、請求項１２記載の医薬製剤。
神経医薬品がヒト血液脳関門を越える能力を強化する方法であって、前記神経医薬品を請求項１から６のいずれか１項に記載のヒト化マウス抗体へ結合させる工程を含む方法。
前記神経医薬品はアビジン−ビオチン結合を介して前記ヒト化マウス抗体へ結合されている、請求項１４記載の方法。
前記神経医薬品は遺伝子融合法によって前記ヒト化マウス抗体へ結合されている、請求項１４記載の方法。
インビボで医薬品をヒトインスリン受容体にターゲティングさせる方法であって、前記医薬品を請求項１から６のいずれか１項に記載のヒト化マウス抗体へ結合させる工程を含む方法。
前記医薬品はアビジン−ビオチン結合を介して前記ヒト化マウス抗体へ結合される、請求項１７記載の方法。
前記医薬品は遺伝子融合法によって前記ヒト化マウス抗体へ結合される、請求項１７記載の方法。
ヒトインスリン受容体へ結合するヒト化抗体。
前記ヒト化抗体は前記ヒトインスリン受容体への結合についてマウス抗体８３−１４と競合する、請求項２０に記載のヒト化抗体。
前記ヒト化抗体は配列番号３１、配列番号３３または配列番号３５を含むヒト化８３−１４抗体の前記ヒトインスリン受容体への結合を阻害する、請求項２０に記載の前記ヒト化抗体。
前記ヒト化抗体は配列番号３８、配列番号４０または配列番号４２を含むヒト化８３−１４抗体の前記ヒトインスリン受容体への結合を阻害する、請求項２０に記載の前記ヒト化抗体。
イヅロニダーゼ酵素を付着した、請求項２０に記載の前記ヒト化抗体。
インビボで血液脳関門を越えてリソソーム酵素を輸送可能な組成物であって、前記組成物は
リソソーム酵素、および
ヒトインスリン受容体へ結合するモノクローナル抗体
を含み、前記モノクローナル抗体は前記リソソーム酵素に結合されている組成物。