KR20230016186A - 갈렉틱-3 차단에 의한 염증성 질환의 치료 방법 - Google Patents
갈렉틱-3 차단에 의한 염증성 질환의 치료 방법 Download PDFInfo
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Abstract
갈렉틴-3(Gal3)과 바이러스 단백질(예컨대, SARS-CoV-2 바이러스 또는 기타 코로나 바이러스의 단백질) 또는 바이러스-관련 숙주 단백질) 간의 상호작용을 방해하기 위한 방법, 항체 및 조성물이 본원에 개시된다. 또한, 대상체에서 질환 또는 장애의 치료, 예를 들면 바이러스 감염의 치료 또는 바이러스 감염의 후유증으로서 발달하는 섬유증(예컨대, 폐 섬유증) 또는 사이토카인 방출 증후군의 치료를 위한 방법, 약제 및 조성물이 본원에 개시된다. 또한, 대상체에서 호중구 활성과 연관될 수 있는 염증성 질환 또는 장애(예컨대, 폐의 염증 또는 전신 홍반성 루푸스)의 치료를 위한 방법, 약제 및 조성물이 본원에 개시된다. 또한, 코로나 바이러스 감염과 같은 질환의 치료를 위한 약학적 항체 제형이 본원에 개시된다.
Description
본 발명의 양태는 일반적으로, 갈렉틴-3(Gal3)에 결합하는 항체 또는 이의 결합 단편에 관한 것이다. 몇몇 양태는, Gal-3에 결합하여 Gal-3와 바이러스 단백질(예컨대, SARS-CoV-2 바이러스 또는 기타 코로나 바이러스의 단백질) 또는 바이러스-관련 숙주 단백질과의 상호작용을 차단한다. 본 발명의 양태는 일반적으로, 예를 들어, Gal3에 의한 면역 세포 활성화를 감소시킴으로써 염증을 감소시키는 항체 또는 이의 결합 단편에 관한 것이다.
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은, 2020년 5월 26일자로 출원된 미국 특허 가출원 제63/030,069호를 우선권으로 주장하며, 상기 가출원 전체를 명시적으로 본원에 참고로 인용한다.
서열 목록에 대한 참조
본 출원은 전자 형식의 서열 목록과 함께 제출된다. 첨부된 서열 목록은, 2021년 5월 25일자로 생성되고 최종 수정된 SeqListingIMMUT020WO.TXT라는 제목의 파일로 제공되며, 크기는 783,884바이트이다. 첨부된 전자 서열 목록의 정보 전체를 본원에 참고로 인용한다.
갈렉틴-3(Gal3, GAL3)은 베타-갈락토사이드에 대한 특이성을 갖는 탄수화물-결합 단백질 또는 렉틴이다. 인간 세포에서, Gal3는 발현되어, 핵, 세포질, 세포 표면 및 세포외 공간에서 발견될 수 있다.
갈렉틴-3(Gal3)은 면역조절 활성과 관련되어 있다. 이의 예는, Gal3와 T 세포 면역글로불린 및 뮤신-도메인 함유-3(TIM-3) 간의 상호작용이며, 이는 면역 반응(예컨대, T 세포 활성화)의 억제를 유발하고 암세포가 면역 제거를 회피하게 할 수 있다. 이러한 현상 및 이를 억제하는 방법은 국제 특허 출원 공개 제WO 2019/023247호 및 국제 특허 출원 공개 제WO 2020/160156호에 예시되어 있으며, 각각의 이들 출원 전체를 명시적으로 본원에 참고로 인용한다.
SARS-CoV-2 코로나 바이러스에 의해 유발된 COVID-19 팬데믹은 인명 사망률 및 세계 경제에 막대한 영향을 미쳤고, 전세계 공중 보건 기반 시설에 부담을 주었다. 바이러스가 숙주 면역 체계와 상호작용하는 방식의 상당 부분은 현재까지 여전히 알려지지 않았다. 그러나, SARS-CoV-2 코로나 바이러스에 대한 반응에서 비-제어된 염증은 장기 후유증 및 사망의 위험 증가에 크게 기여할 수 있다. 또한, 인간을 위한 코로나 바이러스 면역치료제 또는 백신은 이제 막 승인되기 시작하였다. 따라서, SARS-CoV-2 및 기타 코로나 바이러스뿐만 아니라 일반적인 염증성 질환에 대한 신규하고 효과적인 치료법 및 예방법이 지속적으로 요구된다.
본원에서는, 갈렉틴-3(Gal3)과 바이러스 단백질(예를 들면, SARS-CoV-2 바이러스 또는 기타 코로나 바이러스의 단백질, 예컨대 코로나 바이러스 스파이크 단백질) 또는 바이러스-관련 숙주 단백질(예컨대, ACE2 또는 CD147) 간의 상호작용을 방해하기 위한 방법, 항체 및 조성물이 개시된다.
또한, 본원에서는, 바이러스 감염의 치료 방법이 개시된다. 상기 바이러스 감염은 염증성 증상과 연관될 수 있다. 몇몇 실시양태에서, 상기 방법은, 바이러스 확산을 예방 및/또는 감소시키거나, 또는 바이러스가 세포를 침범할 수 있는 위험을 감소시키는 것에 관한 것이다(예를 들어, 시험관내 또는 생체내).
본원에서는, 대상체에서 질환 또는 장애의 치료, 예를 들면 바이러스 감염의 치료 또는 바이러스 감염의 후유증으로서 발달할 수 있는 섬유증(예컨대, 폐 섬유증), 또는 염증성 질환(예컨대, 만성 폐색성 폐 질환(COPD))의 치료를 위한 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편을 포함하는 방법, 약제 및 조성물이 개시된다.
또한, 본원에서는, 예를 들어, 세균, 바이러스, 진균 또는 원생동물 감염에 의해 유발된 사이토카인 방출 증후군(CRS, 사이토카인 폭풍(cytokine storm)) 또는 패혈증의 치료를 위한 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편의 방법 및 용도가 개시된다. 몇몇 실시양태에서, CRS는 패혈증의 결과일 수 있다. 몇몇 실시양태에서, CRS는 코로나 바이러스 감염(예컨대, SARS-CoV-2 감염)의 결과이다.
또한, 본원에서는, 대상체에서 염증성 질환의 치료 또는 염증의 감소 또는 억제를 위한 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편을 포함하는 방법, 약제, 및 조성물이 개시된다. 몇몇 실시양태에서, 상기 염증은 면역 세포(예컨대, 호중구)의 활성화 및/또는 이동과 관련될 수 있다. 몇몇 실시양태에서, 상기 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편의 투여는 대상체에서 호중구 활성화 및/또는 이동을 감소 또는 억제한다. 몇몇 실시양태에서, 상기 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편의 투여는 대상체에서 호중구에 의해 발현된 CD62L 절단을 감소 또는 억제하고/하거나 IL-8 생성을 감소 또는 억제한다. 몇몇 실시양태에서, 상기 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편의 투여는 대상체에서 호중구 수를 감소시킨다. 몇몇 실시양태에서, 상기 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편의 투여는 대상체에서 Gal3, 골수세포형과산화효소(MPO), 성장-관련 종양 유전자 α(GROα)/케라티노사이트-유래 케모카인(KC), Ly6c1, INOS, IL-6, TNFα, IL-1B, Col1A1, aSMA, TGFβ, VEGFA, VEGFB, 또는 이들의 임의의 조합의 발현을 조절한다. 몇몇 실시양태에서, 상기 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편의 투여는 대상체에서 자가-항체(예컨대, 항-핵산 자가-항체)의 생성을 감소시킨다. 상기 염증은 폐 염증일 수 있고, 질환, 예컨대, 비제한적으로, COPD, 폐렴, 천식, 유육종증, 폐 섬유증, 조직구증, 폐쇄성 세기관지염, 또는 이들의 임의의 조합과 연관될 수 있다. 몇몇 실시양태에서, 상기 염증은 자가면역 질환, 예컨대, 비제한적으로, 전신 홍반성 루푸스(SLE), 그레이브스병, 류마티스성 관절염, 다발성 경화증, 쇼그렌 증후군, 셀리악병, 또는 이들의 임의의 조합과 연관될 수 있다.
또한, CD62L 절단을 감소 또는 억제하고/하거나, IL-8 생성을 감소시키고/시키거나, Gal3, MPO, GROα/KC, Ly6c1, INOS, IL-6, TNFα, IL-1B, Col1A1, aSMA, TGFβ, VEGFA, VEGFB, 또는 이들의 임의의 조합의 발현을 조절하는 방법이 본원에 개시된다. 몇몇 실시양태에서, 상기 방법은, 상기 세포를 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편과 접촉시키는 단계를 포함한다.
또한, 약학적 항체 제형이 본원에 개시된다. 몇몇 실시양태에서, 상기 약학적 항체 제형은 치료 효과량의 본원에 개시된 항체 중 임의의 하나 이상을 포함한다. 몇몇 실시양태에서, 상기 약학적 항체 제형은 히스티딘, 메티오닌, NaCl 및 폴리소르베이트를 추가로 포함한다. 몇몇 실시양태에서, 상기 약학적 항체 제형은 pH 5.3 내지 6.3의 상태이다.
또한, 본원에 개시된 임의의 약학적 항체 제형을 포함하는 멸균 바이알이 본원에 개시된다. 몇몇 실시양태에서, 상기 멸균 바이알은 본원에 개시된 임의의 약학적 항체 제형의 농축된 형태를 포함하여, 상기 농축된 형태가 약학적 항체 제형의 투여 전에 희석되도록 의도된다.
본원에 개시된 약학적 항체 제형 및 멸균 바이알 실시양태는 치료를 필요로 하는 대상체의 치료 방법에 사용될 수 있다. 몇몇 실시양태에서, 본원에 개시된 약학적 항체 제형 및 멸균 바이알 실시양태는 치료를 필요로 하는 대상체에서 코로나 바이러스 감염의 치료 방법에 사용된다. 몇몇 실시양태에서, 상기 코로나 바이러스 감염은 SARS-관련 코로나 바이러스 감염이다. 몇몇 실시양태에서, 상기 코로나 바이러스 감염은 SARS-CoV-2 감염이다. 몇몇 실시양태에서, 본원에 개시된 약학적 항체 제형 및 멸균 바이알 실시양태는 치료를 필요로 하는 대상체에서 염증을 감소 또는 억제하는 방법에 사용된다. 몇몇 실시양태에서, 상기 염증은 염증성 질환, 예컨대, 비제한적으로, 폐 염증, 예를 들면 COPD, 폐렴, 천식, 유육종증, 폐 섬유증, 조직구증, 폐쇄성 세기관지염, 또는 이들의 임의의 조합; 또는 자가면역 질환, 예를 들면 전신 홍반성 루푸스(SLE), 그레이브스병, 류마티스성 관절염, 다발성 경화증, 쇼그렌 증후군, 셀리악병, 또는 이들의 임의의 조합과 연관될 수 있다.
전술된 특징에 더하여, 추가적인 특징 및 변형은 도면 및 예시적인 실시양태의 하기 설명으로부터 용이하게 자명할 것이다. 이들 도면이 전형적인 실시양태를 도시하는 것이며 범위를 제한하는 것으로 의도되지 않음을 이해해야 한다.
도 1은, 정상 개체 및 COVID-19 환자에서 상대적 Gal3 mRNA 발현의 도해적 표현을 도시하는 것이다.
도 2는, ELISA에 의해 측정된 바와 같은, 상이한 벤더로부터 수득된 Gal3에 대한 hACE2 단백질의 상대적 결합 친화도 평가의 도해적 표현을 도시하는 것이다.
도 3은, ELISA에 의해 측정된 바와 같은, 상이한 벤더로부터 수득된 Gal3에 대한 hCD147 단백질의 상대적 결합 친화도 평가의 도해적 표현을 도시하는 것이다.
도 4는, ELISA에 의해 측정된 바와 같은, Gal3에 대한 SARS-CoV-2 단백질의 스파이크(S) 단백질의 상대적 결합 친화도 평가의 도해적 표현을 도시하는 것이다.
도 5a는, ELISA에 의해 측정된 바와 같은, 항-Gal3 항체에 의한 차단 후 Gal3에 대한 hACE2의 상대적 결합 친화도 평가의 도해적 표현을 도시하는 것이다.
도 5b는, ELISA에 의해 측정된 바와 같은, 항-Gal3 항체에 의한 차단 후 Gal3에 대한 SARS-CoV-2 단백질의 스파이크(S) 단백질의 상대적 결합 친화도 평가의 도해적 표현을 도시하는 것이다.
도 6a 및 6b는, 인간 Gal3(이소형 1 및 3), ACE2, CD147, 및 SARS-CoV-2 S 단백질 서열의 다양한 실시양태를 도시하는 것이다.
도 7은, 항-Gal3 항체 생성 및 비닝(binning)에 사용되는 Gal3 펩타이드를 도시하는 것이다.
도 8은, 예시적인 항-Gal3 항체의 가변 중쇄 CDR1 서열을 도시하는 것이다. 몇몇 실시양태에서, 본원에 제공된 임의의 방법 또는 조성물은 본원에 제공된 CDR 중 하나 이상을 포함할 수 있다.
도 9는, 예시적인 항-Gal3 항체의 가변 중쇄 CDR2 서열을 도시하는 것이다. 몇몇 실시양태에서, 본원에 제공된 임의의 방법 또는 조성물은 본원에 제공된 CDR 중 하나 이상을 포함할 수 있다.
도 10은, 예시적인 항-Gal3 항체의 가변 중쇄 CDR3 서열을 도시하는 것이다. 몇몇 실시양태에서, 본원에 제공된 임의의 방법 또는 조성물은 본원에 제공된 CDR 중 하나 이상을 포함할 수 있다.
도 11은, 예시적인 항-Gal3 항체의 가변 경쇄 CDR1 서열을 도시하는 것이다. 몇몇 실시양태에서, 본원에 제공된 임의의 방법 또는 조성물은 본원에 제공된 CDR 중 하나 이상을 포함할 수 있다.
도 12는, 예시적인 항-Gal3 항체의 가변 경쇄 CDR2 서열을 도시하는 것이다. 몇몇 실시양태에서, 본원에 제공된 임의의 방법 또는 조성물은 본원에 제공된 CDR 중 하나 이상을 포함할 수 있다.
도 13은, 예시적인 항-Gal3 항체의 가변 경쇄 CDR3 서열을 도시하는 것이다. 몇몇 실시양태에서, 본원에 제공된 임의의 방법 또는 조성물은 본원에 제공된 CDR 중 하나 이상을 포함할 수 있다.
도 14a 내지 14c는, 다양한 예시적인 항-Gal3 항체의 중쇄 및 경쇄 CDR 조합을 도시하는 것이다. 몇몇 실시양태에서, 본원에 제공된 임의의 방법 또는 조성물은 본원에 제공된 중쇄 및 경쇄 CDR 조합 중 하나 이상을 포함할 수 있다.
도 15a 내지 15f는, 예시적인 항-Gal3 항체의 중쇄 가변 영역 서열을 도시하는 것이다. 몇몇 실시양태에서, 본원에 제공된 임의의 방법 또는 조성물은 이들 VH 영역 중 어느 하나를 포함할 수 있다.
도 16a 내지 16e는, 예시적인 항-Gal3 항체의 경쇄 가변 영역 서열을 도시하는 것이다. 몇몇 실시양태에서, 본원에 제공된 임의의 방법 또는 조성물은 이들 VL 영역 중 어느 하나를 포함할 수 있다.
도 17a 내지 17c는, 예시적인 항-Gal3 항체의 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역 서열을 도시하는 것이다. 몇몇 실시양태에서, 다른 도면에 제공된 VH/VL 및/또는 CDR 중 임의의 하나 이상은 본원에 제공된 관련 서열 중 임의의 하나 이상과 쌍을 이룰 수 있다.
도 18a 내지 18p는, 예시적인 항-Gal3 항체의 중쇄 및 경쇄 서열을 도시하는 것이다. 몇몇 실시양태에서, 다른 도면에 제공된 VH/VL 및/또는 CDR 중 임의의 하나 이상은 본원에 제공된 관련 서열 중 임의의 하나 이상과 쌍을 이룰 수 있다.
도 19a 및 19b는, 야생형 인간 면역글로불린 G1(IgG1), IgG2 및 IgG4뿐만 아니라 이들의 시그마 변이체의 힌지(hinge) 및 불변 중쇄 도메인 2(CH2) 도메인 아미노산 서열의 정렬을 도시하는 것이다. 상기 정렬은 EU 번호지정을 사용한다. 야생형 IgG1과 동일한 잔기는 점으로 표시되고, 공백은 하이픈으로 표시된다. 야생형 IgG1과 상이하거나 σ 변이체에 대한 부모 아형과 상이한 경우, 서열이 명시적으로 제공된다. 상기 정렬 아래의 오픈 박스는 국제 면역유전학 정보 시스템(IMGT) 스트랜드 정의에 해당한다. 상기 정렬 아래의 박스는 야생형 IgG1에 대한 스트랜드 및 나선 2차 구조 지정에 해당한다. 잔기 267 내지 273은 BC 루프를 형성하고, 잔기 322 내지 332는 FG 루프를 형성한다. 또한, 인간 IgG4 중쇄(S228P 돌연변이체) 및 경쇄(카파)(서열 식별 번호 832 및 833) 및 쥐과 IgG2A(LALAPG 및 LALA 돌연변이체)(서열 식별 번호 838 내지 839)에 대한 예시적인 불변 영역이 제공된다. 몇몇 실시양태에서, 다른 도면에 제공되거나 본원에 달리 개시된 VH/VL 및/또는 CDR 중 임의의 하나 이상은 본원에 제공된 예시적인 불변 영역 중 임의의 하나 이상과 쌍을 이룰 수 있다.
도 20은, 인간, 게먹이원숭이 및 마우스 Gal3에 대한 항-Gal3 인간화 항체 IMT001 및 IMT006a의 항체 친화도(KD)를 도시하는 것이다.
도 21은, PBS 대조군 또는 항-Gal3 항체 IMT001로 추가 처리되는 경우, LPS-처리된 마우스의 체온의 도해적 표현을 도시하는 것이다. IMT001로 처리된 마우스는 LPS-유도된 저체온증의 완화를 경험하였다.
도 22a 및 22b는, CD62L의 호중구 쉐딩(shedding)(도 22a) 및 IL-8 분비(도 22b)에 대한 Gal3 구조체(전장 야생형, 절단된 및 P64H 돌연변이체 Gal3)의 영향을 도시하는 것이다.
도 23a 및 23b는, 활성화된 호중구에 의한 CD62L의 Gal3-유도된 쉐딩(도 23a) 및 IL-8 분비(도 23b)의 역전에 대한 예시적인 항-Gal3 항체 TB001의 효과를 도시하는 것이다.
도 24a 내지 24d는, 항-Gal3 항체에 의한 염증성 폐 질환의 마우스 모델에서 염증의 감소를 도시하는 것이다. 도 24a는, 만성 폐색성 폐 질환(COPD) 마우스 모델의 기관지폐포액 샘플에서 Gal3의 상승된 발현을 도시하는 것이다. 도 24ba 및 24bb는, 건강한 조직에 비해 COPD 마우스 모델로부터의 폐 조직에서 호중구 수 및 기능(Ly6c1, Kc, Inos), 염증성 사이토카인(Il6, Tnfa, Il1b) 및 섬유증(Col1A1, aSma, Tgfb, Vegfa, Vegfb)과 연관된 유전자 및 Gal3의 상승된 전사체 수준을 도시하는 것이다. 예시적인 항-Gal3 항체 2D10.2B2 및 mTB001을 사용한 처리는 COPD 모델에서 이들 전사체 수준을 감소시켰다. 도 24c는, 건강한 조직에 비해 COPD 모델의 폐 조직에서 호중구(%) 및 총 호중구 카운트의 증가를 도시하는 것이며, 예시적인 항-Gal3 항체를 사용한 치료는 호중구 카운트를 감소시켰다. 도 24d는, 건강한 마우스에 비해 COPD 마우스 모델의 기관지폐포액 샘플에서 골수세포형과산화효소(MPO) 및 케라티노사이트-유래 케모카인(KC)의 증가된 발현을 도시하는 것이다. 2D10.2B2 및 mTB001을 사용한 치료는 MPO의 발현을 감소시켰고, 2D10.2B2는 또한 상기 질환 모델에서 KC 발현 감소에 상당한 효과를 나타냈다.
도 25는, 이식편-대-숙주 질환 마우스 모델에서 예시적인 항-Gal3 항체 mbTB001 치료에 의한 항-DNA 자가-항체 생성의 감소를 도시하는 것이다.
도 26a 내지 26c는, 대조군 항체 MOPC21에 비해 예시적인 항-Gal3 항체 TB001 및 TB006을 사용한 치료에 의해 전염증성 조건 하에 활성화된 호중구에 의한 TNFα 생성의 감소를 도시하는 것이다.
도 27a 내지 27c는, 대조군 항체 MOPC21에 비해 예시적인 항-Gal3 항체 TB001 및 TB006을 사용한 치료에 의해 전염증성 조건 하에 활성화된 호중구에 의한 IL-6 생성의 감소를 도시하는 것이다.
도 28은, 본원 전체에 걸쳐 사용된 항체 명칭이 (본 발명의 다른 곳에서 제공되고 도시된 명칭 중 적어도 하나에 적절하게 귀속되는 예시적인 펩타이드 및 핵산 서열과 함께) 동일한 항체를 지칭하고 상호교환적으로 사용될 수 있음을 도시하는 것이다. 하나의 열에 제시된 명칭은 동일한 항체에 해당한다.
도 29a 내지 29l은, 본원에 개시된 항-Gal3 항체의 예시적인 중쇄 가변 영역을 코딩하는 핵산 서열을 도시하는 것이다. 몇몇 실시양태에서, 본원에 제공된 임의의 조성물 또는 방법은 본원에 제공된 핵산에 의해 코딩된 중쇄 가변 영역 중 하나 이상을 포함할 수 있다.
도 30a 내지 30l은, 본원에 개시된 항-Gal3 항체의 예시적인 경쇄 가변 영역을 코딩하는 핵산 서열을 도시하는 것이다. 몇몇 실시양태에서, 본원에 제공된 임의의 조성물 또는 방법은 본원에 제공된 핵산에 의해 코딩된 하나 이상의 경쇄 가변 영역을 포함할 수 있다.
도 31a 내지 31x는, 본원에 개시된 항-Gal3 항체의 예시적인 중쇄를 코딩하는 핵산 서열을 도시하는 것이다. 몇몇 실시양태에서, 본원에 제공된 임의의 조성물 또는 방법은 본원에 제공된 핵산에 의해 코딩된 중쇄 중 하나 이상을 포함할 수 있다.
도 32a 내지 32l은, 본원에 개시된 항-Gal3 항체의 예시적인 경쇄를 코딩하는 핵산 서열을 도시하는 것이다. 몇몇 실시양태에서, 본원에 제공된 임의의 조성물 또는 방법은 본원에 제공된 핵산에 의해 코딩된 경쇄 중 하나 이상을 포함할 수 있다.
도 33a 및 33b는, 본원에 개시된 예시적인 항-Gal3 항체에 대한 중쇄 CDR(도 33a) 및 경쇄 CDR(도 33b)에 대한 예시적인 정렬을 도시하는 것이다.
도 1은, 정상 개체 및 COVID-19 환자에서 상대적 Gal3 mRNA 발현의 도해적 표현을 도시하는 것이다.
도 2는, ELISA에 의해 측정된 바와 같은, 상이한 벤더로부터 수득된 Gal3에 대한 hACE2 단백질의 상대적 결합 친화도 평가의 도해적 표현을 도시하는 것이다.
도 3은, ELISA에 의해 측정된 바와 같은, 상이한 벤더로부터 수득된 Gal3에 대한 hCD147 단백질의 상대적 결합 친화도 평가의 도해적 표현을 도시하는 것이다.
도 4는, ELISA에 의해 측정된 바와 같은, Gal3에 대한 SARS-CoV-2 단백질의 스파이크(S) 단백질의 상대적 결합 친화도 평가의 도해적 표현을 도시하는 것이다.
도 5a는, ELISA에 의해 측정된 바와 같은, 항-Gal3 항체에 의한 차단 후 Gal3에 대한 hACE2의 상대적 결합 친화도 평가의 도해적 표현을 도시하는 것이다.
도 5b는, ELISA에 의해 측정된 바와 같은, 항-Gal3 항체에 의한 차단 후 Gal3에 대한 SARS-CoV-2 단백질의 스파이크(S) 단백질의 상대적 결합 친화도 평가의 도해적 표현을 도시하는 것이다.
도 6a 및 6b는, 인간 Gal3(이소형 1 및 3), ACE2, CD147, 및 SARS-CoV-2 S 단백질 서열의 다양한 실시양태를 도시하는 것이다.
도 7은, 항-Gal3 항체 생성 및 비닝(binning)에 사용되는 Gal3 펩타이드를 도시하는 것이다.
도 8은, 예시적인 항-Gal3 항체의 가변 중쇄 CDR1 서열을 도시하는 것이다. 몇몇 실시양태에서, 본원에 제공된 임의의 방법 또는 조성물은 본원에 제공된 CDR 중 하나 이상을 포함할 수 있다.
도 9는, 예시적인 항-Gal3 항체의 가변 중쇄 CDR2 서열을 도시하는 것이다. 몇몇 실시양태에서, 본원에 제공된 임의의 방법 또는 조성물은 본원에 제공된 CDR 중 하나 이상을 포함할 수 있다.
도 10은, 예시적인 항-Gal3 항체의 가변 중쇄 CDR3 서열을 도시하는 것이다. 몇몇 실시양태에서, 본원에 제공된 임의의 방법 또는 조성물은 본원에 제공된 CDR 중 하나 이상을 포함할 수 있다.
도 11은, 예시적인 항-Gal3 항체의 가변 경쇄 CDR1 서열을 도시하는 것이다. 몇몇 실시양태에서, 본원에 제공된 임의의 방법 또는 조성물은 본원에 제공된 CDR 중 하나 이상을 포함할 수 있다.
도 12는, 예시적인 항-Gal3 항체의 가변 경쇄 CDR2 서열을 도시하는 것이다. 몇몇 실시양태에서, 본원에 제공된 임의의 방법 또는 조성물은 본원에 제공된 CDR 중 하나 이상을 포함할 수 있다.
도 13은, 예시적인 항-Gal3 항체의 가변 경쇄 CDR3 서열을 도시하는 것이다. 몇몇 실시양태에서, 본원에 제공된 임의의 방법 또는 조성물은 본원에 제공된 CDR 중 하나 이상을 포함할 수 있다.
도 14a 내지 14c는, 다양한 예시적인 항-Gal3 항체의 중쇄 및 경쇄 CDR 조합을 도시하는 것이다. 몇몇 실시양태에서, 본원에 제공된 임의의 방법 또는 조성물은 본원에 제공된 중쇄 및 경쇄 CDR 조합 중 하나 이상을 포함할 수 있다.
도 15a 내지 15f는, 예시적인 항-Gal3 항체의 중쇄 가변 영역 서열을 도시하는 것이다. 몇몇 실시양태에서, 본원에 제공된 임의의 방법 또는 조성물은 이들 VH 영역 중 어느 하나를 포함할 수 있다.
도 16a 내지 16e는, 예시적인 항-Gal3 항체의 경쇄 가변 영역 서열을 도시하는 것이다. 몇몇 실시양태에서, 본원에 제공된 임의의 방법 또는 조성물은 이들 VL 영역 중 어느 하나를 포함할 수 있다.
도 17a 내지 17c는, 예시적인 항-Gal3 항체의 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역 서열을 도시하는 것이다. 몇몇 실시양태에서, 다른 도면에 제공된 VH/VL 및/또는 CDR 중 임의의 하나 이상은 본원에 제공된 관련 서열 중 임의의 하나 이상과 쌍을 이룰 수 있다.
도 18a 내지 18p는, 예시적인 항-Gal3 항체의 중쇄 및 경쇄 서열을 도시하는 것이다. 몇몇 실시양태에서, 다른 도면에 제공된 VH/VL 및/또는 CDR 중 임의의 하나 이상은 본원에 제공된 관련 서열 중 임의의 하나 이상과 쌍을 이룰 수 있다.
도 19a 및 19b는, 야생형 인간 면역글로불린 G1(IgG1), IgG2 및 IgG4뿐만 아니라 이들의 시그마 변이체의 힌지(hinge) 및 불변 중쇄 도메인 2(CH2) 도메인 아미노산 서열의 정렬을 도시하는 것이다. 상기 정렬은 EU 번호지정을 사용한다. 야생형 IgG1과 동일한 잔기는 점으로 표시되고, 공백은 하이픈으로 표시된다. 야생형 IgG1과 상이하거나 σ 변이체에 대한 부모 아형과 상이한 경우, 서열이 명시적으로 제공된다. 상기 정렬 아래의 오픈 박스는 국제 면역유전학 정보 시스템(IMGT) 스트랜드 정의에 해당한다. 상기 정렬 아래의 박스는 야생형 IgG1에 대한 스트랜드 및 나선 2차 구조 지정에 해당한다. 잔기 267 내지 273은 BC 루프를 형성하고, 잔기 322 내지 332는 FG 루프를 형성한다. 또한, 인간 IgG4 중쇄(S228P 돌연변이체) 및 경쇄(카파)(서열 식별 번호 832 및 833) 및 쥐과 IgG2A(LALAPG 및 LALA 돌연변이체)(서열 식별 번호 838 내지 839)에 대한 예시적인 불변 영역이 제공된다. 몇몇 실시양태에서, 다른 도면에 제공되거나 본원에 달리 개시된 VH/VL 및/또는 CDR 중 임의의 하나 이상은 본원에 제공된 예시적인 불변 영역 중 임의의 하나 이상과 쌍을 이룰 수 있다.
도 20은, 인간, 게먹이원숭이 및 마우스 Gal3에 대한 항-Gal3 인간화 항체 IMT001 및 IMT006a의 항체 친화도(KD)를 도시하는 것이다.
도 21은, PBS 대조군 또는 항-Gal3 항체 IMT001로 추가 처리되는 경우, LPS-처리된 마우스의 체온의 도해적 표현을 도시하는 것이다. IMT001로 처리된 마우스는 LPS-유도된 저체온증의 완화를 경험하였다.
도 22a 및 22b는, CD62L의 호중구 쉐딩(shedding)(도 22a) 및 IL-8 분비(도 22b)에 대한 Gal3 구조체(전장 야생형, 절단된 및 P64H 돌연변이체 Gal3)의 영향을 도시하는 것이다.
도 23a 및 23b는, 활성화된 호중구에 의한 CD62L의 Gal3-유도된 쉐딩(도 23a) 및 IL-8 분비(도 23b)의 역전에 대한 예시적인 항-Gal3 항체 TB001의 효과를 도시하는 것이다.
도 24a 내지 24d는, 항-Gal3 항체에 의한 염증성 폐 질환의 마우스 모델에서 염증의 감소를 도시하는 것이다. 도 24a는, 만성 폐색성 폐 질환(COPD) 마우스 모델의 기관지폐포액 샘플에서 Gal3의 상승된 발현을 도시하는 것이다. 도 24ba 및 24bb는, 건강한 조직에 비해 COPD 마우스 모델로부터의 폐 조직에서 호중구 수 및 기능(Ly6c1, Kc, Inos), 염증성 사이토카인(Il6, Tnfa, Il1b) 및 섬유증(Col1A1, aSma, Tgfb, Vegfa, Vegfb)과 연관된 유전자 및 Gal3의 상승된 전사체 수준을 도시하는 것이다. 예시적인 항-Gal3 항체 2D10.2B2 및 mTB001을 사용한 처리는 COPD 모델에서 이들 전사체 수준을 감소시켰다. 도 24c는, 건강한 조직에 비해 COPD 모델의 폐 조직에서 호중구(%) 및 총 호중구 카운트의 증가를 도시하는 것이며, 예시적인 항-Gal3 항체를 사용한 치료는 호중구 카운트를 감소시켰다. 도 24d는, 건강한 마우스에 비해 COPD 마우스 모델의 기관지폐포액 샘플에서 골수세포형과산화효소(MPO) 및 케라티노사이트-유래 케모카인(KC)의 증가된 발현을 도시하는 것이다. 2D10.2B2 및 mTB001을 사용한 치료는 MPO의 발현을 감소시켰고, 2D10.2B2는 또한 상기 질환 모델에서 KC 발현 감소에 상당한 효과를 나타냈다.
도 25는, 이식편-대-숙주 질환 마우스 모델에서 예시적인 항-Gal3 항체 mbTB001 치료에 의한 항-DNA 자가-항체 생성의 감소를 도시하는 것이다.
도 26a 내지 26c는, 대조군 항체 MOPC21에 비해 예시적인 항-Gal3 항체 TB001 및 TB006을 사용한 치료에 의해 전염증성 조건 하에 활성화된 호중구에 의한 TNFα 생성의 감소를 도시하는 것이다.
도 27a 내지 27c는, 대조군 항체 MOPC21에 비해 예시적인 항-Gal3 항체 TB001 및 TB006을 사용한 치료에 의해 전염증성 조건 하에 활성화된 호중구에 의한 IL-6 생성의 감소를 도시하는 것이다.
도 28은, 본원 전체에 걸쳐 사용된 항체 명칭이 (본 발명의 다른 곳에서 제공되고 도시된 명칭 중 적어도 하나에 적절하게 귀속되는 예시적인 펩타이드 및 핵산 서열과 함께) 동일한 항체를 지칭하고 상호교환적으로 사용될 수 있음을 도시하는 것이다. 하나의 열에 제시된 명칭은 동일한 항체에 해당한다.
도 29a 내지 29l은, 본원에 개시된 항-Gal3 항체의 예시적인 중쇄 가변 영역을 코딩하는 핵산 서열을 도시하는 것이다. 몇몇 실시양태에서, 본원에 제공된 임의의 조성물 또는 방법은 본원에 제공된 핵산에 의해 코딩된 중쇄 가변 영역 중 하나 이상을 포함할 수 있다.
도 30a 내지 30l은, 본원에 개시된 항-Gal3 항체의 예시적인 경쇄 가변 영역을 코딩하는 핵산 서열을 도시하는 것이다. 몇몇 실시양태에서, 본원에 제공된 임의의 조성물 또는 방법은 본원에 제공된 핵산에 의해 코딩된 하나 이상의 경쇄 가변 영역을 포함할 수 있다.
도 31a 내지 31x는, 본원에 개시된 항-Gal3 항체의 예시적인 중쇄를 코딩하는 핵산 서열을 도시하는 것이다. 몇몇 실시양태에서, 본원에 제공된 임의의 조성물 또는 방법은 본원에 제공된 핵산에 의해 코딩된 중쇄 중 하나 이상을 포함할 수 있다.
도 32a 내지 32l은, 본원에 개시된 항-Gal3 항체의 예시적인 경쇄를 코딩하는 핵산 서열을 도시하는 것이다. 몇몇 실시양태에서, 본원에 제공된 임의의 조성물 또는 방법은 본원에 제공된 핵산에 의해 코딩된 경쇄 중 하나 이상을 포함할 수 있다.
도 33a 및 33b는, 본원에 개시된 예시적인 항-Gal3 항체에 대한 중쇄 CDR(도 33a) 및 경쇄 CDR(도 33b)에 대한 예시적인 정렬을 도시하는 것이다.
갈렉틴-3(Gal3, GAL3)은 세포 증식, 부착, 분화, 혈관 신생 및 세포 사멸에 중요한 역할을 하는 것으로 공지되어 있다. 이러한 활성은, 적어도 부분적으로, 기타 면역 조절 단백질, 신호전달 단백질 및 기타 세포 표면 마커에 대한 결합 친화도 및 면역 조절 특성으로 인한 것이다. Gal3는 별개의 N-말단 및 C-말단 도메인에 의해 기능한다. 상기 N-말단 도메인(이소형 1: 아미노산 1 내지 111, 이소형 3: 아미노산 1 내지 125)은 연쇄(tandem) 반복 도메인(TRD, 이소형 1: 아미노산 36 내지 109, 이소형 3: 아미노산 50 내지 123)을 포함하고, 주로 Gal3의 올리고머화를 담당한다. 상기 C-말단 도메인(이소형 1: 아미노산 112 내지 250, 이소형 3: 아미노산 126 내지 264)은 β-갈락토사이드에 결합하는 탄수화물-인식-결합 도메인(CRD)을 포함한다. 인간 Gal3의 이소형 1에 대한 예시적인 서열(NCBI 참조 번호 NP_002297.2)은 서열 식별 번호 1에 제시된다. 인간 Gal3의 이소형 3에 대한 예시적인 서열(NCBI 참조 번호 NP_001344607.1)은 서열 식별 번호 2에 제시된다.
또한, Gal3는 병원체(예컨대, 바이러스)에 감염된 부위로의 백혈구 동원을 촉진하는데 중요한 역할을 한다. 바이러스 감염과 싸우는 백혈구에 의한 증가된 사이토카인 방출은 사이토카인 방출 증후군(CRS, "사이토카인 폭풍")을 촉발할 수 있다. CRS는 SARS-CoV-2 및 기타 코로나 바이러스에 감염된 환자에 대한 치명적인 결과의 주요 원인이다. Gal3 활성의 억제는 백혈구모집을 방해하고, 유해한 사이토카인 생성 수준을 감소시킨다.
몇몇 실시양태에서, 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편, 또는 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편을 포함하는 조성물이 제공된다. 몇몇 실시양태에서, 상기 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편은 Gal3의 N-말단 도메인, N-말단 및/또는 TRD에 결합한다. 몇몇 실시양태에서, 상기 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편은 Gal3의 C-말단 도메인, C-말단 및/또는 CRD에 결합한다. 몇몇 실시양태에서, 상기 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편은 Gal3의 N-말단 도메인, N-말단 및/또는 TRD에 결합하지 않는다. 몇몇 실시양태에서, 상기 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편은 Gal3의 C-말단 도메인, C-말단 및/또는 CRD에 결합하지 않는다.
본원에 개시된 몇몇 실시양태는, 갈렉틴-3(Gal3)에 특이적인 항체 및 이의 결합 단편; 및 바이러스 감염(예컨대, SARS-CoV-2 감염, SARS-관련 코로나 바이러스 감염 또는 기타 코로나 바이러스 감염)의 치료 또는 예방을 위한 이의 사용 방법이다. 본원에 개시된 항-Gal3 항체 및 이의 결합 단편은 Gal3와 SARS-CoV-2 스파이크(S) 단백질 간의 상호작용을 방해한다. 본원에 개시된 항-Gal3 항체 및 이의 결합 단편은 또한, 바이러스가 같은 숙주 세포에 들어가기 위해 사용하는 숙주 세포 수용체(예컨대, ACE2 및/또는 CD147)와 Gal3 간의 상호작용을 방해한다. 또한, 바이러스 감염의 후유증, 예를 들면 호흡기 바이러스 감염(예컨대, SARS-CoV-2 감염)의 결과로 유발된 폐 섬유증을 치료할 뿐만 아니라, 예를 들어 호흡기 바이러스 감염(예컨대, SARS-CoV-2 감염)으로 인해 발생할 수 있는 사이토카인 방출 증후군(CRS)으로 인한 독성을 감소 또는 억제하기 위한 항-Gal3 항체 및 이의 결합 단편의 사용 방법이 본원에 개시된다.
항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편, 및 Gal3와 바이러스 단백질 또는 숙주 수용체 단백질 간의 상호작용을 방해하기 위한 방법 및 용도에서의 이의 사용과 관련된 실시양태가 본원에 제공된다. 몇몇 실시양태에서, 상기 방해는 진행 중인 바이러스 감염을 치료하는데 사용된다. 몇몇 실시양태에서, 상기 바이러스 감염은 코로나 바이러스 감염이다. 몇몇 실시양태에서, 상기 바이러스 감염은 SARS-CoV-2 바이러스 감염이다. 다른 실시양태에서, 상기 방해는 이전 바이러스 감염의 후유증을 치료하는데 사용된다.
몇몇 실시양태에서, 상기 방법은, Gal3에 결합하고 Gal3와 기타 단백질(예컨대, 바이러스 단백질 또는 숙주 수용체 단백질) 간의 상호작용을 방해하는 항체를 포함한다. 이는, 더 이상 기타 단백질에 결합하거나 기타 단백질로 활성이 되지 않도록 하는, Gal3와 기타 단백질 간의 상호작용 영역의 직접적인 방해 또는 간접적인 변경(예컨대, Gal3의 형태학적 변화를 제공하는 결합)일 수 있다. 이는 또한 Gal3의 제1 구역에 대한 결합의 결과일 수 있으며, 이때 상기 항체의 일부 다른 부분이 Gal3와 기타 단백질 간의 상호작용을 방해하거나 변경한다. 몇몇 실시양태에서, Gal3의 제1 구역은 Gal3의 N-말단 도메인, Gal3의 연쇄 반복 도메인(TRD), 또는 Gal3의 C-말단 도메인이다. 몇몇 실시양태에서, Gal3에 결합하는 항체는 Gal3의 C-말단 도메인에 결합하지 않는다.
몇몇 실시양태에서, Gal3와 바이러스 단백질 또는 숙주 수용체 단백질 간의 상호작용을 방해하는 방법이 제공된다. 몇몇 실시양태에서, 상기 방법은, Gal3와 바이러스 단백질 또는 숙주 수용체 단백질 간의 상호작용 부위를, Gal3에 선택적으로 결합하고 Gal3와 바이러스 단백질 또는 숙주 수용체 단백질 간의 상호작용을 방해하는 항체 또는 이의 결합 단편과 접촉시키는 단계를 포함한다.
몇몇 실시양태에서, 시험관내 또는 생체내에서 Gal3와 기타 단백질 간의 상호작용을 차단 또는 방해하기 위해, 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편, 또는 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편을 포함하는 조성물을 사용하는 방법이 제공된다. 몇몇 실시양태에서, 상기 상호작용은 Gal3와 바이러스 단백질 간에 존재한다. 몇몇 실시양태에서, 상기 바이러스 단백질은 코로나 바이러스 단백질이다. 몇몇 실시양태에서, 상기 바이러스 단백질은 SARS-CoV-2 단백질이다. 몇몇 실시양태에서, 상기 바이러스 단백질은 SARS-CoV-2 S, E, M 또는 HE 단백질이다. 몇몇 실시양태에서, 상기 바이러스 단백질은 SARS-CoV-2 S 단백질이다. 몇몇 실시양태에서, 상기 상호작용은, 바이러스가 숙주 세포에 들어가기 위해 사용하는 숙주 수용체 단백질과 Gal3 간에 존재한다. 몇몇 실시양태에서, 상기 숙주 수용체 단백질은, 코로나 바이러스가 숙주 세포에 들어가기 위해 사용하는 단백질이다. 몇몇 실시양태에서, 상기 숙주 수용체 단백질은, SARS-CoV-2 바이러스가 숙주 세포에 들어가기 위해 사용하는 단백질이다. 몇몇 실시양태에서, 상기 숙주 수용체 단백질은 ACE2 및/또는 CD147이다. 몇몇 실시양태에서, Gal3와 기타 단백질 간의 상호작용을 차단 또는 방해하기 위해 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편, 또는 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편을 포함하는 조성물을 사용하는 방법은, 대상체에서 질환 또는 장애를 치료, 치유 또는 예방하는데 사용된다. 몇몇 실시양태에서, 상기 질환 또는 장애는 바이러스 감염(예컨대, SARS-CoV-2 감염 또는 기타 코로나 바이러스 감염)이다. 몇몇 실시양태에서, 상기 질환 또는 장애는 이전 바이러스(예컨대, SARS-CoV-2 또는 기타 코로나 바이러스) 감염의 후유증이다. 몇몇 실시양태에서, 상기 후유증은 섬유증(예컨대, 폐 섬유증)을 포함한다. 몇몇 실시양태에서, 상기 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편은 또다른 항-바이러스 또는 항-염증 요법과 함께 투여된다. 몇몇 실시양태에서, 상기 질환 또는 장애는 CRS이다. 몇몇 실시양태에서, CRS는 바이러스 감염의 결과이다. 몇몇 실시양태에서, CRS는 SARS-CoV-2 감염 또는 기타 코로나 바이러스 감염의 결과이다. 몇몇 실시양태에서, 상기 질환 또는 장애는 패혈증이다. 몇몇 실시양태에서, 상기 질환 또는 장애는 바이러스성 패혈증이다. 몇몇 실시양태에서, CRS는 바이러스 감염에 의해 유발된 패혈증의 결과이다. 몇몇 실시양태에서, CRS는 SARS-CoV-2 감염 또는 기타 코로나 바이러스 감염에 의해 유발된 패혈증의 결과이다.
또한, 치료를 필요로 하는 대상체에서 염증을 감소 또는 억제하는 방법이 본원에 개시된다. 몇몇 실시양태에서, 상기 방법은, 효과량의 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편을 상기 대상체에 투여하는 단계를 포함한다. 상기 염증은 바이러스 감염(예컨대, 코로나 바이러스 감염)과 연관되거나 연관되지 않을 수 있다. 몇몇 실시양태에서, 상기 염증은 질환(예컨대, 염증성 질환 또는 자가면역 질환)과 연관될 수 있다. 예를 들어, 상기 염증성 질환은 폐 염증, COPD, 폐렴, 천식, 유육종증, 폐 섬유증, 조직구증, 폐쇄성 세기관지염, 또는 이들의 임의의 조합; 또는 자가면역 질환, 예컨대 전신 홍반성 루푸스, 그레이브스병, 류마티스성 관절염, 다발성 경화증, 쇼그렌 증후군, 셀리악병, 또는 이들의 조합을 포함할 수 있다. 상기 염증은 호중구 활성화 및/또는 이동과 연관될 수 있으며, 이때 상기 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편의 투여는 호중구 활성화 및/또는 이동을 감소 또는 억제한다.
본 발명의 추가의 양태는 일반적으로, Gal3에 결합하는 항체 및 하나 이상의 부형제, 희석제, 담체, 염, 완충제 등을 포함하는 약학적 항체 제형에 관한 것이다. 상기 약학적 항체 제형은 질환, 예를 들면 병원체(예컨대, 바이러스)에 의한 감염 및/또는 전술된 또는 본원에 개시된 질환(들)과 연관된 염증을 치료하는데 사용된다. 몇몇 실시양태에서, 상기 약학적 항체 제형은 본원에 개시된 임의의 항-Gal3 항체, 히스티딘, 메티오닌, NaCl 및 폴리소르베이트를 포함하고, pH 5.3 내지 6.3의 상태이다. 또한, 본원에서는, 투여를 위해 희석되도록 의도된 상기 약학적 항체 제형의 농축된 형태를 비롯한, 본원에 개시된 임의의 약학적 항체 제형을 포함하는 멸균 바이알이 개시된다.
또한, 본원에서는, 본원에 개시된 임의의 약학적 항체 제형을 코로나 바이러스 감염의 치료를 필요로 하는 대상체에 투여하는 단계를 포함하는, 코로나 바이러스 감염의 치료 방법의 실시양태가 개시된다. 몇몇 실시양태에서, 상기 대상체는 포유동물이다. 몇몇 실시양태에서, 상기 대상체는 인간이다.
정의
하기 상세한 설명에서는, 본 발명의 일부를 형성하는 첨부된 도면을 참고한다. 도면에서 유사한 기호는, 문맥상 달리 지시되지 않는 한, 전형적으로 유사한 구성요소를 식별한다. 상세한 설명, 도면 및 청구범위에 기술된 예시적인 실시양태는 제한적인 것으로 의도되지 않는다. 본원에 제시된 주제의 진의 또는 범위를 벗어나지 않으면서, 다른 실시양태가 이용될 수 있고, 다른 변화가 이루어질 수 있다. 본원에 일반적으로 기술되고 도면에 예시되는 바와 같이, 본 발명의 양태는 각종 상이한 구성으로 배열, 대체, 조합, 분리 및 설계될 수 있으며, 이들 모두 명시적으로 본원에 고려된다는 것이 용이하게 이해될 것이다.
달리 정의되지 않는 한, 본원에 사용된 기술적 및 과학적 용어는, 본 발명이 속하는 기술 분야의 당업자가 일반적으로 이해하는 것과 동일한 의미를 가진다. 본 발명의 목적을 위해, 하기 용어들은 이후에 정의된다.
용어 "하나"는, 본원에서 상기 용어의 문법적 대상의 하나 또는 하나 초과(예를 들어, 적어도 하나)를 지칭하는데 사용된다. 예로서, "요소"는 하나의 요소 또는 하나 초과의 요소를 의미한다.
"약"은, 기준 수량, 수준, 값, 수치, 빈도, %, 치수, 크기, 양, 중량 또는 길이에 대해 30, 25, 20, 15, 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2 또는 1% 만큼 변하는 수량, 수준, 값, 수치, 빈도, %, 치수, 크기, 양, 중량 또는 길이를 의미한다.
본원 명세서 전반에 걸쳐, 문맥상 달리 요구하지 않는 한, 용어 "포함하다", "포함하고" 및 "포함하는"은, 언급된 단계, 요소, 또는 단계들 또는 요소들의 그룹을 포함하지만 임의의 다른 단계, 요소, 또는 단계들 또는 요소들의 그룹을 배제하지 않음을 의미하는 것으로 이해될 것이다. 어구 "~로 이루어진"은, 어구 "~로 이루어진" 전에 무엇이 있든지 간에 이를 포함하고 이에 제한됨을 의미한다. 따라서, 어구 "~로 이루어진"은, 열거된 요소가 필수적이거나 의무적이며 다른 요소가 존재할 수 없음을 나타낸다. "본질적으로 ~로 이루어진"은, 상기 어구 전에 열거된 임의의 요소를 포함하는 것을 의미하고, 열거된 요소에 대한 개시내용에 명시된 활동 또는 행동을 방해하지 않거나 이에 기여하지 않는 다른 요소로 제한된다. 따라서, 어구 "본질적으로 ~로 이루어진"은, 열거된 요소가 필수이거나 의무적이지만, 다른 요소가 임의적이며, 열거된 요소의 활동 또는 행동에 실질적으로 영향을 미치는지 여부에 따라 존재할 수도 있고 존재하지 않을 수도 있음을 나타낸다.
본원에서 용어 "코로나 바이러스"는, 포유동물 및 조류를 감염시키며 외피를 갖는(enveloped) 포지티브-센스 단일 스트랜드 RNA 바이러스의 계열을 지칭한다. 인간에서, 코로나 바이러스 감염은 통상적인 감기로서의 가벼운 증상, 또는 더 심한 호흡기 병증, 예컨대 중증 급성 호흡기 증후군(SARS), 급성 호흡 곤란 증후군(ARDS), 기침, 울혈, 인후염, 숨가쁨, 폐렴, 기관지염 및 저산소증을 유발할 수 있다. 다른 증상은, 비제한적으로, 발열, 피로, 근육통, 및 소화기 증상, 예컨대 구토, 설사, 및 복통을 포함한다. 바이러스 외피(envelope)는 스파이크("S"), 외피("E"), 멤브레인("M"), 및 헤마글루티닌 에스테라제("HE") 막관통 구조 단백질을 포함한다. S 단백질은, 바이러스 균주의 숙주 수용체 특이성을 결정하는 고도의 면역원성 영역인 수용체 결합 도메인("RBD")을 포함한다. 바이러스 뉴클레오캡시드는 RNA 게놈을 코팅하는 다중 뉴클레오캡시드("N" 또는 "NP") 단백질을 포함한다. 감염 동안, S 단백질은 숙주 세포 수용체에 부착되어, 외피 멤브레인의 엔도사이토시스 또는 융합을 통해 숙주 세포 내로 진입을 시작한다. RNA 게놈은 숙주 리보솜에 의해 번역되어, 신규 구조 단백질 및 RNA-의존성 RNA 중합효소(이는 바이러스 게놈을 복제함)를 생성한다. 바이러스 입자는 숙주 소포체에서 조립되고, 골지(Golgi)-매개된 엑소사이토시스에 의해 배출된다. 코로나 바이러스의 구조 및 감염 주기에 대한 추가 정보는 문헌[Fehr AR & Perlman S. "Coronaviruses: An Overview of Their Replication and Pathogenesis" Methods Mol. Biol. (2015); 1282:1-23]을 참조하며, 상기 문헌 전체를 명시적으로 본원에 참고로 인용한다.
본원에서 용어 "SARS-CoV-2" 및 "2019-nCoV"는, 인간 코로나 바이러스 질환 2019("COVID-19") 팬데믹의 원인이 되는 코로나 바이러스 변종을 지칭한다. 전염성, 긴 잠복기 및 현대식 근대화가 바이러스의 전세계적 확산을 유발하였다. 감염된 개인의 SARS 및 기타 호흡기 문제의 발달은 의료 기반 시설에 막대한 스트레스를 제공하였다. 검사가 진행되는 동안, 현재 인간에서 SARS-CoV-2 및 기타 코로나 바이러스에 대해 승인된 치료법 또는 백신이 존재하지 않는다. SARS-CoV-2는 원래 SARS 바이러스(SARS-CoV-1)와 마찬가지로 S 단백질의 RBD를 통해 안지오텐신-전환 효소 2(ACE2)에 결합함으로써 인간 세포를 감염시킨다. SARS-CoV-2 바이러스는 또한 CD147(바시긴(basigin), EMMPRIN) 숙주 세포 수용체를 사용하여 숙주 세포에 들어갈 수 있다. 본원에 개시된 실시양태는 기타 코로나 바이러스, 예컨대, 비제한적으로, HCoV-229E, HCoV-OC43, SARS-CoV-1, HCoV NL63, HKU1 및 MERS-CoV에 적용될 수 있다. SARS-CoV-2 스파이크(S) 단백질(NBCI 참조 번호 QHD43416.1)에 대한 예시적인 서열은 서열 식별 번호 819에 제시된다. 인간 안지오텐신-전환 효소 2(ACE2)에 대한 예시적인 서열은 서열 식별 번호 820에 제시된다. 인간 CD147(바시긴, EMMPRIN)(NCBI 참조 번호 Q54A51)에 대한 예시적인 서열은 서열 식별 번호 821에 제시된다.
본원에서 용어 "후유증"은, 이전 질환, 장애 또는 병증의 결과로서 발달하는 질환, 장애 또는 병증을 지칭한다. 코로나 바이러스(예컨대, SARS-CoV-2)는 호흡기 바이러스이므로, 폐와 관련된 합병증이 코로나 바이러스 감염의 통상적인 후유증이다. 이는 폐 섬유증 및/또는 폐부종을 포함한다. COVID-19에 걸린 환자에서 관찰되는 다른 후유증은, 비제한적으로, 기타 섬유증, 심혈관 질환, 혈전증, 신경계 질환, 신장 질환 또는 간 질환을 포함한다.
본원에서 용어 "사이토카인 방출 증후군"(CRS) 또는 "사이토카인 폭풍"은, 질환, 감염 또는 면역 요법에 대한 반응으로, 면역 세포(예컨대, T 세포, 자연 살해 세포, 대식세포, 수지상 세포, B 세포, 단핵구, 호중구, 백혈구, 및 림프구)에 의한 비-제어된 방출을 지칭한다. CRS는 감염성 자극, 비-감염성 자극, 병증, 증후군, 또는 이들의 임의의 조합에 의해 유발된다. CRS를 유발할 수 있는 질환 또는 감염은, 비제한적으로, 세균 감염, 바이러스 감염, 진균 감염, 원생동물 감염, 이식편-대-숙주 질환, 거대세포바이러스, 엡스타인-바 바이러스, 혈구탐식성 림프조직구 증식증(HLH), 엡스타인-바 바이러스-관련 HLH, 산발성 HLH, 대식세포 활성화 증후군(MAS), 만성 관절염, 전신성 소아 특발성 관절염(sJIA), 스틸병, 크라이오피린-관련 주기성 증후군(CAPS), 가족성 한랭 자가-염증 증후군(FCAS), 가족성 한랭 두드러기(FCU), 머클-웰 증후군(MWS), 만성 영아 신경 피부 관절(CINCA) 증후군, NLRP3 유전자에서의 유전적 또는 신규한 기능 획득 돌연변이를 포함하는 크라이오피린병증, 유전성 자가-염증 장애, 급성 췌장염, 중화상, 외상, 급성 호흡 곤란 증후군(ARDS), 연쇄상구균, 슈도모나스, 인플루엔자, 조류 독감, H5N1, H1N1, 바리올라 바이러스, 코로나 바이러스, 중증 급성 호흡기 증후군(SARS), SARS-CoV-1, SARS-CoV-2, 패혈증, 그람-음성 패혈증, 그람-양성 독소, 말라리아, 에볼라 바이러스, 바리올라 바이러스, 전신성 그람-음성 세균 감염, 균혈증, 야리쉬-헤륵스하이머 증후군, 글리코실포스파티딜이노시톨(GPI), 또는 리포다당류를 포함한다. CRS를 유발할 수 있는 면역요법은, 비제한적으로, 리툭시맙, 오비누투주맙, 알렘투주맙, 브렌툭시맙, 다세투주맙, 니볼루맙, 테랄리주맙, 옥살리플라틴, 레날리도마이드, T 세포 관여 분자, 이중-특이성 T 세포 관여(BiTE) 분자 또는 CAR T 요법을 포함한다. CRS는 항-염증 요법, 예컨대, 비제한적으로, 항-사이토카인 항체, 안지오텐신-전환 효소 억제제, 안지오텐신 II 수용체 차단제, 코르티코스테로이드, 자유 라디칼 소거제 또는 TNF-α 차단제를 사용하여 치료할 수 있다.
본원에서 용어 "사이토카인"은, 염증 신호전달에 관여하는 작은 단백질, 폴리펩타이드 또는 펩타이드, 또는 세포간 매개체로서 다른 세포에 작용하거나 단백질-생성 세포에 대해 자가분비 효과를 갖는 하나의 세포 집단에 의해 방출된 단백질을 의미한다. 사이토카인은, 비제한적으로, 케모카인, 인터페론, 인터루킨, 림포카인, 모노카인, 종양 괴사 인자, CCL1, CCl2, CCL3, CCL4, CCL5, CCL6, CCL7, CCL8, CCL9, CCL11, CCL12, CCL13, CCL14, CCL15, CCL16, CCL17, CCL18, CCL19, CCL20, CCL21, CCL22, CCL23, CCL24, CCL25, CCL26, CCL27, CCL28, CXCL1, CXCL2, CXCL3, CXCL4, CXCL5, CXCL6, CXCL7, CXCL8, CXCL9, CXCL10, CXCL11, CXCL12, CXCL13, CXCL14, CXCL15, CXCL16, CXCL17, CX3CL1, XCL1, XCL2, INFα, INFβ, INFγ, IL-1, IL-1a, IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-7, IL-8, IL-9, IL-10, IL-11, IL-12, IL-13, IL-14, IL-15, IL-16, IL-17, IL-17A-F, IL-18, IL-19, IL-20, IL-21, IL-22, IL-23, IL-24, IL-25, IL-26, IL-27, IL-28, IL-29, IL-30, IL-31, IL-32, IL-33, IL-34, IL-35, IL-36, IL-37, IL-38, 아데슬류킨, GM-CSF, TNFα, TNFβ, TNFγ, TGF-I-3 TNFSF4, TNFSF5, TNFSF6, TNFSF7, TNFSF8, TNFSF9, TNFSF10, TNFSF11, TNFSF12, TNFSF13, TNFSF13B, TNFSF14, TNFSF15, TNFSF18, TNFSF19, 백혈병 억제 인자(LIF), 섬모체 신경영양 인자(CNTF), CNTF-유사 사이토카인(CLC), 카디오트로핀(CT), 키트 리간드(KL) 또는 이들의 임의의 조합을 포함한다.
본원에서 용어 "개인(들)", "대상체(들)" 및 "환자(들)"는, 임의의 포유동물을 의미한다. 몇몇 실시양태에서, 상기 포유동물은 인간이다. 몇몇 실시양태에서, 상기 포유동물은 비-인간이다. 어떤 용어도 의료 종사자(예컨대, 의사, 공인 간호사, 임상 간호사, 의사 보조자, 일반 또는 호스피스 직원)의 감독(예컨대, 지속적 또는 간헐적)을 특징으로 하는 상황을 필요로 하거나 이에 제한되지 않는다.
본원에서 용어 "폴리펩타이드", "펩타이드" 및 "단백질"은, 임의의 길이의 아미노산의 중합체를 지칭하기 위해 본원에서 상호교환적으로 사용된다. 상기 중합체는 선형, 환형 또는 분지형일 수 있고, 변형된 아미노산을 포함할 수 있으며, 비-아미노산이 개재될 수 있다. 상기 용어는 또한, 예를 들어 설페이트화, 글리코실화, 지질화, 아세틸화, 포스포릴화, 요오드화, 메틸화, 산화, 단백질-분해 처리, 포스포릴화, 프레닐화, 라세미화, 셀레노일화, 단백질에 대한 아미노산의 전달-RNA-매개된 첨가, 예컨대 아르기닐화, 유비퀴틴화, 또는 임의의 다른 조작, 예컨대 표지 성분을 사용한 접합을 통해 개질된 아미노산 중합체를 포함한다.
본원에서 용어 "아미노산"은, 천연 및/또는 비천연 또는 합성 아미노산, 예컨대 글리신 및 D 또는 L 광학 이성질체 둘 다; 및 아미노산 유사체 및 펩타이드-모방체를 지칭한다.
지정된 단백질로부터 "유래된" 폴리펩타이드 또는 아미노산 서열은 폴리펩타이드의 기원을 지칭한다. 바람직하게는, 폴리펩타이드는 상기 서열에서 코딩된 폴리펩타이드 또는 이의 일부와 본질적으로 동일한 아미노산 서열을 가지며, 상기 일부는 적어도 10 내지 20개의 아미노산, 또는 적어도 20 내지 30개의 아미노산, 또는 적어도 30 내지 50개의 아미노산으로 이루어지거나, 상기 서열에서 코딩된 폴리펩타이드로 면역학적으로 식별가능한 것이다. 상기 용어는 또한, 지정된 핵산 서열로부터 발현된 폴리펩타이드를 포함한다.
본원에서 용어 "항체"는, 에피토프에 정합되어 이를 인식하는 특정한 형태를 갖는 임의의 폴리펩타이드 쇄-함유 분자 구조를 포함하는 것으로 의도되며, 이때 하나 이상의 비-공유 결합 상호작용이 상기 분자 구조와 상기 에피토프 간의 복합체를 안정화시킨다. 본 발명에서 사용되는 항체가 다중클론 항체일 수 있지만, 단일클론 항체가 바람직하며, 그 이유는, 단일클론 항체가 세포 배양에 의해 또는 재조합적으로 복제될 수 있고 이의 항원성을 감소시키도록 변형될 수 있기 때문이다.
전체 면역글로불린(또는 이들의 재조합 대응물)에 더하여, 에피토프 결합 부위(예컨대, Fab', F(ab')2, 단일-쇄 가변 단편(scFv), 이중체(diabody), 미니바디(minibody), 나노바디(nanobody), 단일-도메인 항체(sdAb), 또는 기타 단편)가 본 발명에서 항체 잔부(moiety)로서 유용하다. 이러한 항체 단편은 라이신, 펩신, 파파인 또는 기타 프로테아제 절단에 의해 전체 면역글로불린으로부터 생성될 수 있다. 최소 면역글로불린은 재조합 면역글로불린 기술을 사용하여 설계될 수 있다. 예를 들어, 본 발명에 사용하기 위한 "Fv" 면역글로불린은, 펩타이드 연결체(예를 들어, 폴리-글리신, 또는 알파 나선 또는 베타 시트 모티프를 형성하지 않는 다른 서열)를 통해 가변 경쇄 영역을 가변 중쇄 영역에 연결함으로써 생성될 수 있다. 나노바디 또는 단일-도메인 항체는 또한 대안적 유기체(예컨대, 단봉 낙타, 낙타, 라마, 알파카 또는 상어)로부터 유래될 수 있다. 몇몇 실시양태에서, 상기 항체는 접합체, 예를 들어 페길화된 항체, 약물, 방사성 동위원소, 또는 독소 접합체일 수 있다. 특정 에피토프 또는 에피토프들의 조합을 지향하는 단일클론 항체는 마커를 발현시키는 세포 집단의 표적화 및/또는 고갈을 허용할 것이다. 마커(들)를 발현시키는 세포 집단을 스크리닝하기 위해 단일클론 항체를 사용하는 다양한 기술이 사용될 수 있으며, 이는 항체-코팅된 자기 비드를 사용한 자기 분리, 고체 매트릭스(즉, 플레이트)에 부착된 항체를 사용한 "패닝(panning)", 및 유동 세포 분석법(flow cytometry)(예를 들어, 미국 특허 제5,985,660호를 참조하며, 상기 특허 전체를 명시적으로 본원에 참고로 인용함)을 포함한다..
당분야에 공지된 바와 같이, 용어 "Fc 영역"은, 면역글로불린 중쇄의 C-말단 영역을 한정하는데 사용된다. "Fc 영역"은 천연 서열 Fc 영역 또는 변이체 Fc 영역일 수 있다. 면역글로불린 중쇄의 Fc 영역의 경계는 다양할 수 있지만, 인간 IgG 중쇄 Fc 영역은 일반적으로 Cys226 위치의 아미노산 잔기 또는 Pro230로부터 이의 카복실 말단까지 연장되는 것으로 정의된다. Fc 영역에서 잔기 번호지정은 문헌[Kabat. et al., Sequences of Proteins of Immunological Interest, 5th Ed. Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, Md., 1991]에서와 같이 EU 지수(index)의 번호지정이다. 면역글로불린의 Fc 영역은 일반적으로 2개의 불변 도메인(CH2 및 CH3)을 포함한다. 당분야에 공지된 바와 같이, Fc 영역은 이량체 또는 단량체 형태로 존재할 수 있다.
당분야에 공지된 바와 같이, 항체의 "불변 영역"은, 항체 경쇄의 불변 영역 또는 항체 중쇄의 불변 영역을 단독으로 또는 조합으로 지칭한다.
항체의 "가변 영역"은, 항체 경쇄의 가변 영역 또는 항체 중쇄의 가변영역을 단독으로 또는 조합으로 지칭한다. 당분야에 공지된 바와 같이, 중쇄 및 경쇄의 가변 영역은 각각, 초가변(hypervariable) 영역으로도 공지된 3개의 상보성-결정 영역(CDR)에 의해 연결된 4개의 골격구조 영역(FR)으로 이루어지며, 항체의 항원 결합 부위의 형성에 기여한다. 특히 CDR 영역 외부(즉, 골격구조 영역 내)의 아미노산 잔기에서의 치환을 사용한 대상 가변 영역의 변이체가 바람직한 경우, 대상 가변 영역과 동일한 고전 부류 내의 CDR1 및 CDR2 서열을 함유하는 다른 항체의 가변 영역을 대상 가변 영역과 비교함으로써, 적절한 아미노산 치환, 바람직하게는 보존적 아미노산 치환이 식별될 수 있다(문헌[Chothia and Lesk, J Mol Biol 196(4): 901-917, 1987] 참조).
특정 실시양태에서, CDR의 완벽한 묘사 및 항체 결합 부위를 포함하는 잔기의 식별은 항체 구조의 해석 및/또는 항체-리간드 복합체 구조의 해석에 의해 달성된다. 특정 실시양태에서, 이는 당업자에게 공지된 임의의 다양한 기술, 예컨대 X-선 결정학에 의해 달성될 수 있다. 특정 실시양태에서, 다양한 분석 방법을 이용하여 CDR 영역을 식별하거나 근사화할 수 있다. 특정 실시양태에서, 다양한 분석 방법을 이용하여 CDR 영역을 식별하거나 근사화할 수 있다. 이러한 방법의 예는, 비제한적으로, 카바트(Kabat) 정의, 초티아(Chothia) 정의, IMGT 접근법(문헌[Lefranc et al., 2003) Dev Comp Immunol. 27:55-77] 참조), 계산 프로그램, 예컨대 파라톰(Paratome)(문헌[Kunik et al., 2012, Nucl Acids Res. W521-4] 참조), AbM 정의 및 형태학적 정의를 포함한다.
카바트 정의는 항체 잔기의 번호지정을 위한 표준이며, 전형적으로 CDR 영역을 식별하는데 사용된다. 예를 들어, 문헌[Johnson & Wu, 2000, Nucleic Acids Res., 28: 214-8]을 참고한다. 초티아 정의는 카바트 정의와 유사하지만, 초티아 정의는 특정 구조적 루프 영역의 위치를 고려한다. 예를 들어, 문헌[Chothia et al., 1986, J. Mol. Biol., 196: 901-17]; 및 문헌[Chothia et al., 1989, Nature, 342: 877-83]을 참고한다. AbM 정의는 항체 구조를 모델링하는 옥스포드 분자 그룹(Oxford Molecular Group)에서 제작한 컴퓨터 프로그램의 통합 도구(integrated suite)를 사용한다. 예를 들어, 문헌[Martin et al., 1989, Proc Natl Acad Sci (USA), 86:9268-9272; "AbM.TM., A Computer Program for Modeling Variable Regions of Antibodies," Oxford, UK; Oxford Molecular, Ltd]을 참고한다. AbM 정의는 지식 데이터베이스와 제1 원리 방법(ab initio method)(예컨대, 문헌[Samudrala et al., 1999, "Ab Initio Protein Structure Prediction Using a Combined Hierarchical Approach," in PROTEINS, Structure, Function and Genetics Suppl., 3:194-198]에 기술된 방법)의 조합을 사용하여 일차 서열 로부터 항체의 3차 구조를 모델링한다. 접촉 정의는 이용가능한 복잡한 결정 구조의 분석을 기반으로 한다. 예를 들어, 문헌[MacCallum et al., 1996, J. Mol. Biol., 5:732-45]을 참고한다. 본원에서 CDR의 "형태학적 정의"로 지칭되는 또다른 접근법에서, CDR의 위치는 항원 결합에 대한 엔탈피 기여를 만드는 잔기로서 식별될 수 있다. 예를 들어, 문헌[Makabe et al., 2008, Journal of Biological Chemistry, 283:1156-1166]을 참고한다. 또다른 CDR 경계 정의가 상기 접근법 중 하나를 엄격하게 따르지 않을 수 있지만, 그럼에도 불구하고 카바트 CDR의 적어도 일부와 겹칠 것이지만, 이는 특정 잔기 또는 잔기들의 그룹이 항원 결합에 그다지 영향을 미치지 않는다는 예측 또는 실험적 결과에 비추어 짧아질 수 있거나 길어질 수 있다. 본원에서 CDR은 당분야에 공지된 임의의 접근법(접근법들의 조합 포함)로 정의된 CDR을 지칭할 수 있다. 본원에 사용된 방법은 임의의 이들 접근법에 따라 정의된 CDR을 이용할 수 있다. 하나 초과의 CDR을 포함하는 임의의 제시된 실시양태의 경우, CDR은 임의의 카바트, 초티아, 연장된, IMGT, 파라톰, AbM, 및/또는 형태학적 정의, 또는 임의의 전술된 것들의 조합에 따라 정의될 수 있다.
본원에 개시된 바와 같이, 본원에 개시된 임의의 서열에 대해 임의의 % 동일성을 갖는 서열이 구상되고 사용될 수 있다. 용어 "% 동일성(identity)"은, 해당 서열의 길이에 대해 2개 이상의 서열들 간에 동일한 단위(즉, 아미노산 또는 뉴클레오타이드)의 %를 지칭한다. 비교할 2개 이상의 서열이 동일한 길이인 경우, 동일성 %는 각각 그 길이가 될 것이다. 비교되는 2개 이상의 서열이 상이한 길이인 경우, 최적의 정렬을 수득하기 위해 결실 및/또는 삽입이 도입될 수 있다. 몇몇 실시양태에서, 이들 서열은 펩타이드 서열, 핵산 서열, CDR 서열, 가변 영역 서열, 또는 중쇄 또는 경쇄 서열을 포함할 수 있다. 몇몇 실시양태에서, 본원에 개시된 임의의 서열에 대해 적어도 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100% 서열 동일성을 갖는 임의의 서열이 사용될 수 있다. 몇몇 실시양태에서, 본원에 개시된 임의의 서열에 대해 적어도 0, 1, 2, 3,4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20을 갖는 임의의 서열, 21,22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41,42, 43, 44, 46, 47, 48, 49, 또는 50개의 치환, 결실, 또는 부가를 갖는 임의의 서열이 사용될 수 있다. 서열의 변화는, 예를 들어, 단일 아미노산, 단일 핵산 염기 또는 핵산 코돈에 적용될 수 있지만, 서열들의 더 긴 스트레치의 차이도 구상된다. 항체 서열에 적용되는 바와 같이, 서열의 이러한 차이는 항원-결합 영역(예컨대, CDR), 또는 항원에 결합하지 않거나 항원 결합에 대해서 단지 이차적인 영역(예컨대, 골격구조 영역)에 적용될 수 있다.
본원에 개시된 바와 같이, 본원에 개시된 임의의 서열에 대해 임의의 % 상동성을 갖는 서열이 구상되고 사용될 수 있다. "% 상동성(homology)"이라는 용어는, 서열들의 3차원 구조를 고려할 때, 두 서열 간의 보존 정도를 지칭한다. 예를 들어, 두 단백질 서열 간의 상동성은 구조적 모티프, 예컨대 베타 스트랜드, 알파 나선 및 기타 접힘(fold))뿐만 아니라 서열 전체에 걸친 이의 분포에 의존할 수 있다. 상동성은 경험적으로 또는 가상환경에서(in silico) 구조적 결정을 통해 결정될 수 있다. 몇몇 실시양태에서, 본원에 개시된 임의의 서열에 대해 적어도 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100% 서열 상동성을 갖는 임의의 서열이 사용될 수 있다. 몇몇 실시양태에서, 본원에 개시된 임의의 서열에 대해 적어도 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 46, 47, 48, 49, 또는 50개의 치환, 결실, 또는 부가(이는 전체적 상동성(%)에 영향을 미치거나 영향을 미치지 않을 수 있음)를 갖는 임의의 서열 사용될 수 있다.
본원에 적용되는 바와 같이, 본원에 개시된 임의의 서열에 대해 특정 % 유사성을 갖는 서열이 구상되고 사용될 수 있다. 몇몇 실시양태에서, 이들 서열은 펩타이드 서열, 핵산 서열, CDR 서열, 가변 영역 서열, 또는 중쇄 또는 경쇄 서열을 포함할 수 있다. 펩타이드 서열과 관련하여 당분야에서 이해되는 바와 같이, "유사성"은, 아미노산의 특성(예컨대, 비제한적으로, 크기, 극성, 전하, pK, 방향족성, 수소 결합 특성, 또는 작용기(예를 들면, 하이드록실, 티올, 아민, 카복실)의 존재)에 기초한 아미노산의 비교를 지칭한다. 용어 "% 유사성"은, 해당 서열의 길이에 대해 2개 이상의 서열 간에 동일한 단위(즉, 아미노산)의 %를 지칭한다. 비교할 2개 이상의 서열이 동일한 길이인 경우, % 유사성은 각각의 해당 길이일 것이다. 비교할 2개 이상의 서열이 상이한 길이인 경우, 최적의 정렬을 수득하기 위해 결실 및/또는 삽입이 도입될 수 있다. 두 아미노산의 유사성은 특정 치환이 보존적인지 비-보존적인지를 결정할 수 있다. 아미노산 치환의 보존성을 결정하는 방법은 일반적으로 당분야에 공지되어 있으며, 치환 매트릭스를 포함할 수 있다. 통상적으로 사용되는 치환 매트릭스는 BBLOSUM45, BLOSUM62, BLOSUM80, PAM100, PAM120, PAM160, PAM200, 또는 PAM250을 포함하지만, 당업자가 적절하다고 간주하는 다른 치환 매트릭스 또는 접근법이 사용될 수 있다. 관련 서열(예컨대, 동일한 화학종 내에서 또는 더 넓은 범위 내에서)의 엄격성, 보존 및/또는 발산 및 해당 서열의 길이와 같은 측면을 고려할 때, 특정 치환 매트릭스가 다른 것보다 우선적일 수 있다. 본원에서, 다른 서열과 특정 % 유사성을 갖는 펩타이드 서열은, 사용된 유사성 결정 방법에 의해 지배되는 동일한 또는 허용가능한 치환인 아미노산의 최대 %를 가질 것이다. 몇몇 실시양태에서, 본원에 개시된 임의의 서열에 대해 적어도 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100% 서열 유사성을 갖는 서열이 사용될 수 있다. 몇몇 실시양태에서, 본원에 개시된 임의의 서열에 대해 적어도 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 46, 47, 48, 49 또는 50개의 유사한 치환을 갖는 임의의 서열이 사용될 수 있다. 항체 서열에 적용되는 바와 같이, 이러한 유사한 치환은 항원-결합 영역(즉, CDR), 또는 항원에 결합하지 않거나 항원 결합에 대해 단지 이차적인 영역(즉, 골격구조 영역)에 적용될 수 있다.
서열과 관련하여 본원에서 용어 "공통(consensus) 서열"은, 서열들의 그룹의 각각의 위치에서 허용가능한 아미노산의 모든 상이한 조합을 나타내는 일반화된 서열을 지칭한다. 공통 서열은, 해당 단위(예컨대, 아미노산 또는 뉴클레오타이드)가 상기 서열의 대부분 또는 모두에서 동일한 관련 서열의 보전 영역, 및 서열들 간에 발산을 나타내는 영역에 대한 통찰력을 제공할 수 있다. 항체의 경우, CDR의 공통 서열은, 항원 결합에 중요하거나 필수적인 아미노산을 나타낼 수 있다. 공통 서열은 본원에 제공된 임의의 서열로 제조될 수 있고, 공통 서열로부터 유래된 결과적인 다양한 서열은 주형 서열과 유사한 효과를 갖는 것으로 검증될 수 있다고 생각된다.
항체와 관련하여 본원에서 용어 "경쟁"은, 제1 항체와 이의 동종(cognate) 에피토프의 결합의 결과가 제2 항체의 부재 하의 제1 항체의 결합에 비해 제2 항체의 존재 하에 검출가능하게 감소되도록, 제1 항체 또는 이의 항원-결합 부분이 제2 항체 또는 이의 항원-결합 부분의 결합과 충분히 유사한 방식으로 에피토프에 결합함을 의미한다. 제2 항체가 이의 에피토프에 결합하는 것이 또한 제1 항체의 존재 하에 검출가능하게 감소되는 대안이 가능할 수 있지만, 이러한 경우가 반드시 필요한 것은 아니다. 즉, 제1 항체는, 제1 항체가 이의 각각의 에피토프에 결합하는 것을 제2 항체가 억제하지 않고도, 제2 항체가 이의 에피토프에 결합하는 것을 억제할 수 있다. 그러나, 각각의 항체가 다른 항체와 이의 동종 에피토프 또는 리간드와의 결합을 검출가능하게 억제하는 경우, 동일하든지 더 큰 정도이든지 또는 작은 정도이든지, 이들 항체는 이들 각각의 에피토프(들)의 결합에 대해 서로 "교차-경쟁"한다고 언급된다. 경쟁 및 교차-경쟁 항체 둘 다가 본 발명에 포함된다. 이러한 경쟁 또는 교차-경쟁이 일어나는 메커니즘(예컨대, 입체 장애, 형태학적 변화, 또는 공통 에피토프 또는 이의 일부에 대한 결합)에 관계 없이, 당업자는 본원에 제공된 교시를 기반으로 이러한 경쟁 및/또는 교차-경쟁 항체가 본원에 개시된 방법에 포함되며 유용할 수 있음을 이해할 것이다.
에피토프에 "우선적으로 결합하는" 또는 "특이적으로 결합하는"(이들은 본원에서 상호교환적으로사용됨) 항체는 당분야에서 잘 이해되는 용어이고, 이러한 특이적 또는 우선적 결합을 결정하는 방법도 당분야에 널리 공지되어 있다. 해당 분자가 대안적 세포 또는 성분에 비해 특정 세포 또는 성분과 더 자주 및/또는 더 빠르게 및/또는 더 긴 지속 시간 및/또는 더 큰 친화력으로 반응 또는 회합하는 경우, 상기 분자는 "특이적 결합" 또는 "우선적 결합"을 나타낸다고 언급된다. 해당 항체가 다른 물질에 결합하는 것보다 더 큰 친화도 및/또는 결합력(avidity)으로 및/또는 더 쉽게 및/또는 더 긴 지속시간으로 결합하는 경우, 상기 항체는 표적에 "특이적으로 결합" 또는 "우선적으로 결합"하는 것이다. 예를 들어, CFD 에피토프에 특이적으로 또는 우선적으로 결합하는 항체는, 다른 CFD 에피토프 또는 비-CFD 에피토프에 결합하는 것보다 더 큰 친화도 및/또는 결합력으로 및/또는 더 쉽게 및/또는 더 긴 지속시간으로 결합한다. 또한, 예를 들어, 제1 표적에 특이적으로 또는 우선적으로 결합하는 항체(또는 잔부 또는 에피토프)가 제2 표적에 특이적으로 또는 우선적으로 결합할 수도 있고 그렇지 않을 수도 있음이 상기 정의를 읽음으로써 이해된다. 따라서, "특이적 결합" 또는 "우선적 결합"은 (배타적 결합을 포함할 수 있지만) 배타적 결합이 반드시 필요한 것은 아니다. 일반적으로, 결합에 대한 언급은 우선적 결합을 의미하지만, 반드시 그럴 필요는 없다.
본원에서 용어 "항원 결합 분자"는, 항원에 결합하는 항원 결합 부분, 및 임의적으로, 항원 결합 부분의 결합을 촉진하거나 항원 결합 분자에 일부 추가적 특성을 제공하는 형태를 항원 결합 부분이 채택하도록 하는 스캐폴드 또는 골격구조를 포함하는 분자를 지칭한다. 몇몇 실시양태에서, 상기 항원은 Gal3이다. 몇몇 실시양태에서, 상기 항원 결합 부분은, 항원에 결합하는 항체로부터의 적어도 하나의 CDR을 포함한다. 몇몇 실시양태에서, 상기 항원 결합 부분은, 항원에 결합하는 항체의 중쇄 또는 항원에 결합하는 항체의 경쇄로부터의 3개의 CDR 모두를 포함한다. 몇몇 실시양태에서, 상기 항원 결합 부분은, 항원에 결합하는 항체로부터의 6개의 CDR(중쇄로부터의 3개 및 경쇄로부터의 3개) 모두를 포함한다. 몇몇 실시양태에서, 상기 항원 결합 부분은 항체 단편이다.
항원 결합 분자의 비제한적인 예는 항체, 항체 단편(예를 들어, 항체의 항원 결합 단편), 항체 유도체, 및 항체 유사체를 포함한다. 추가의 구체적인 예는, 비제한적으로, 단일-쇄 가변 단편(scFv), 나노바디(예컨대, 낙타과 중쇄 항체의 VH 도메인; VHH 단편(문헌[Cortez-Retamozo et al., Cancer Research, Vol. 64:2853-57, 2004] 참조), Fab 단편, Fab' 단편, F(ab')2 단편, Fv 단편, Fd 단편, 및 상보성-결정 영역(CDR) 단편을 포함한다. 상기 분자는 임의의 포유류 공급원, 예컨대 인간, 마우스, 래트, 토끼, 돼지, 개, 고양이, 말, 당나귀, 기니피그, 염소 또는 낙타과로부터 유래될 수 있다. 항체 단편은 온전한(intact) 항체와 표적 항원의 결합에 대해 경쟁할 수 있으며, 상기 단편은 온전한 항체의 변형(예컨대, 효소 또는 화학적 절단)에 의해 생성될 수 있거나, 재조합 DNA 기술 또는 펩타이드 합성을 사용하여 새로 합성될 수 있다. 항원 결합 분자는, 예를 들어, 이식된 CDR 또는 CDR 유도체를 갖는 대안적 단백질 스캐폴드 또는 인공 스캐폴드를 포함할 수 있다. 상기 스캐폴드는, 비제한적으로, 예를 들어 항원 결합 분자의 3차원 구조를 안정화시키기 위해 도입된 돌연변이를 포함하는 항체-유래 스캐폴드뿐만 아니라, 예를 들어 생체적합성 중합체를 포함하는 완전 합성 스캐폴드를 포함한다. 예를 들어, 문헌[Korndorfer et al., 2003, Proteins: Structure, Function, and Bioinformatics, Volume 53, Issue 1:121-129 (2003)]; 및 문헌[Roque et al., Biotechnol. Prog. 20:639-654 (2004)]을 참고한다. 또한, 피브로넥틴 성분을 스캐폴드로서 사용하는 항체 모방체에 기초한 스캐폴드 뿐만 아니라 펩타이드 항체 모방체("PAM")도 사용될 수 있다.
항원 결합 분자는 또한, 단일 폴리펩타이드 쇄 또는 다중 폴리펩타이드 쇄에 통합된 하나 이상의 항체 단편을 포함하는 단백질을 포함할 수 있다. 예를 들어, 항원 결합 분자는, 비제한적으로, 이중체(예를 들어, 유럽 특허 제404,097호; 국제 특허 출원 공개 제WO 93/11161호; 및 문헌[Hollinger et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, Vol. 90:6444-6448, 1993] 참조); 세포내 항체(intrabody); 도메인 항체(펩타이드 연결체에 의해 연결된 단일 VL 또는 VH 도메인 또는 2개 이상의 VH 도메인; 문헌[Ward et al., Nature, Vol. 341:544-546, 1989] 참조); 맥시바디(Fc 영역에 융합된 2개의 scFv, 문헌[Fredericks et al., Protein Engineering, Design & Selection, Vol. 17:95-106, 2004] 및 문헌[Powers et al., Journal of Immunological Methods, Vol. 251:123-135, 2001] 참조); 트라이바디; 테트라바디; 미니바디(CH3 도메인에 융합된 scFv, 문헌[Olafsen et al., Protein Eng Des Sel., Vol.17:315-23, 2004] 참조); 펩티바디(Fc 영역에 부착된 하나 이상의 펩타이드, 국제 특허 출원 공개 제WO 00/24782호 참조); 선형 항체(상보적 경쇄 폴리펩타이드와 함께 한 쌍의 항원-결합 영역을 형성하는 한 쌍의 연쇄 Fd 분절(VH-CH1-VH-CH1), 문헌[Zapata et al., Protein Eng., Vol. 8:1057-1062, 1995] 참조); 작은 모듈형 면역약제(미국 특허 출원 공개 제2003/0133939호 참조); 및 면역글로불린 융합 단백질(예컨대, IgG-scFv, IgG-Fab, 2scFv-IgG, 4scFv-IgG, VH-IgG, IgG-VH, 및 Fab-scFv-Fc)을 포함할 수 있다.
특정 실시양태에서, 항원 결합 분자는, 예를 들어 면역글로불린의 구조를 가질 수 있다. "면역글로불린"은 4량체 분자이며, 각각의 4량체는 2개의 동일한 폴리펩타이드 쇄 쌍을 포함하고, 각각의 쌍은 하나의 "경쇄"(약 25 kDa) 및 하나의 "중쇄"(약 50 내지 70 kDa)를 가진다. 각각의 쇄의 아미노-말단 부분은 항원 인식을 주로 담당하는 약 100 내지 110개 또는 그 이상의 아미노산의 가변 영역을 포함한다. 각각의 쇄의 카복시-말단 부분은 주로 이펙터(effector) 기능을 담당하는 불변 영역을 한정한다.
달리 명시되지 않는 한, 본원에 개시된 상보성 한정 영역은 IMGT 정의를 따른다. 몇몇 실시양태에서, CDR은 대신 카바트, 초티아 또는 당업자에 의해 허용되는 다른 정의를 따를 수 있다.
본원에서, 비-인간(예를 들어, 설치류 또는 영장류) 항체에 적용되는 용어 "인간화"는, 비-인간 면역글로불린으로부터 유래된 최소 서열을 함유하는 하이브리드 면역글로불린, 면역글로불린 쇄 또는 이들의 단편이다.
본원에서 용어 "치료하다" 또는 "치료"(및 당분야에서 잘 이해됨)는, 임상 결과를 비롯한 대상의 병증에 유익한 또는 목적하는 결과를 수득하기 위한 접근법을 의미한다. 유익한 또는 목적하는 임상 결과는, 비제한적으로, 하나 이상의 증상 또는 병증의 완화 또는 개선, 질환의 정도 감소, 질환 상태의 안정화(즉, 악화되지 않음), 질환의 전파 또는 확산의 예방, 질환 진행의 지연 또는 늦춤, 질환 상태의 개선 또는 완화, 질환 재발의 감소, 및 차도(부분적이든지 또는 전체적이든지, 또는 검출가능하든지 또는 검출불가능하든지)를 포함할 수 있다. 본원에서 "치료하다" 및 "치료"는 또한 예방적 치료를 포함한다. 치료 방법은 치료 효과량의 활성제를 대상체에 투여하는 단계를 포함한다. 상기 투여 단계는 단일 투여로 이루어질 수 있거나, 일련의 투여를 포함할 수 있다. 상기 조성물은 환자를 치료하기에 충분한 양 및 기간 동안 대상체에 투여된다. 치료 기간의 길이는 다양한 요인, 예컨대 병증의 중증도, 환자의 연령 및 유전적 프로파일, 활성제의 농도, 치료에 사용된 조성물의 활성, 또는 이들의 조합에 의존한다. 또한, 치료 또는 예방에 사용되는 약제의 유효 투여량이 특정 치료 또는 예방 요법의 과정에 걸쳐 증가하거나 감소할 수 있음이 이해될 것이다. 투여량 변화는 당분야에 공지된 표준 진단 분석에 의해 제공될 수 있고 자명해질 수 있다. 몇몇 실시양태에서, 만성 투여가 필요할 수 있다.
본원에서 용어 "효과량" 또는 "유효 용량"은, 명세서에 비추어 이해되는 바와 같은 이의 분명하고 통상적인 의미를 가지며, 관찰가능한 지정된 효과를 제공하는 언급된 조성물 또는 화합물의 양을 지칭한다. 본원에 개시된 본 발명의 활성 조성물에서 활성 성분의 실제 투여 수준은, 특정 대상체 및/또는 용도에 대해 지정된 반응을 달성하는데 효과적인 활성 조성물 또는 화합물의 양을 투여하도록 변할 수 있다. 선택된 투여량 수준은 다양한 요인, 예컨대, 비제한적으로, 조성물의 활성, 제형, 투여 경로, 다른 약물 또는 치료와의 조합, 치료할 병증의 중증도, 신체 상태 및 치료할 대상체의 이전 병력에 기초하여 변할 수 있다. 몇몇 실시양태에서, 최소 용량이 투여되고, 용량-제한 독성의 부재 하에 최소 효과량으로 용량이 증량된다. 유효 용량의 결정 및 조정뿐만 아니라 상기 조정을 수행하는 시기 및 방법에 대한 평가가 본원에서 고려된다.
몇몇 비제한적 실시양태에서, 조성물 또는 화합물의 효과량 또는 유효 용량은 코로나 바이러스 감염(예컨대, SARS-CoV-2 감염)의 치료에 대해 유의미하거나 또는 측정가능하거나 또는 충분한 치료 효과를 제공하는 양 또는 용량과 관련될 수 있다. 몇몇 실시양태에서, 조성물 또는 화합물의 효과량 또는 유효 용량은 염증, 숨가쁨, 피로, 폐 손상, 또는 코로나 바이러스 감염(예컨대, SARS-CoV-2 감염)과 연관된 다른 증상을 치료, 개선 또는 예방할 수 있다. 몇몇 실시양태에서, 조성물 또는 화합물의 효과량 또는 유효 용량은 폐 염증성 질환(예컨대, COPD) 또는 자가면역 질환(예컨대, 전신 홍반성 루푸스)의 진행을 치료, 개선 또는 예방할 수 있다. 몇몇 실시양태에서, 조성물 또는 화합물의 효과량 또는 유효 용량은 염증(이는 바이러스 또는 기타 병원성 감염과 관련되지 않을 수 있음)의 진행 및 이의 증상 및/또는 원인(예컨대, 호중구 활성화 및 이동)을 치료, 개선 또는 예방할 수 있다.
용어 "투여하다"는, 대상체에 대한 경구 투여, 국소 접촉, 좌약으로서의 투여, 정맥내, 복강내, 근육내, 병변내, 척추강내, 비강내 또는 피하 투여, 또는 서방성 장치(예컨대, 미니-삼투 펌프)의 이식을 포함한다. 투여는 비경구 및 경점막(예컨대, 협측, 설하, 구개음, 잇몸, 비강, 질, 직장 또는 경피)을 비롯한 임의의 경로에 의한 것이다. 비경구 투여는, 예를 들어 정맥내, 근육내, 세동맥내, 피내, 피하, 복강내, 뇌실내 및 두개내를 포함한다. 다른 전달 방식은, 비제한적으로, 리포솜 제형, 정맥내 주입, 경피 패치 등의 사용을 포함한다. "동시-투여하다"는, 본원에 기재된 제1 화합물을 본원에 기재된 제2 화합물의 투여와 동시에, 투여 직전에 또는 투여 직후에 투여하는 것을 의미한다.
본원에서 용어 "치료 표적"은, (예를 들어, 발현, 생물학적 활성 등의 조절에 의해) 활성의 조절시 질환 표현형의 조절을 제공할 수 있는 유전자 또는 유전자 생성물을 지칭한다. 본원 전체에 걸쳐 "조절"은, 제시된 현상의 증가 또는 감소를 지칭하는 것으로 의도된다(예를 들어, 생물학적 활성의 조절은 생물학적 활성의 증가 또는 생물학적 활성의 감소를 지칭한다).
본원에서 "약학적으로 허용가능한"은, 본원 명세서에 비추어 이해되는 바와 같은 분명하고 일반적인 의미를 가지며, 사용된 투여량 및 농도에서 이에 노출되는 경우 세포 또는 포유동물에 무독성이거나 허용가능한 수준의 독성을 갖는 담체, 부형제 및/또는 안정화제를 지칭한다. 본원에서 "약학적으로 허용가능한", "희석제", "부형제" 및/또는 "담체"는, 본원 명세서에 비추어 이해되는 바와 같은 분명하고 일반적인 의미를 가지며, 인간, 고양이, 개 또는 기타 척추동물 숙주와 상용성인 임의의 및 모든 용매, 분산 매질, 코팅, 항균제 및 항진균제, 등장화제 및 흡수 지연제 등을 포함한다. 전형적으로, 약학적으로 허용가능한 희석제, 부형제 및/또는 담체는, 연방 규제 기관, 주 정부 또는 기타 규제 기관에 의해 승인되거나 미국 약전 또는 동물(인간뿐만 아니라 비-인간 포유동물, 예컨대 고양이 및 개 포함)에 사용하는 것으로 일반적으로 인식된 약전에 열거된 희석제, 부형제 및/또는 담체이다. 용어 "희석제", "부형제" 및/또는 "담체"는 약학적 제형과 함께 투여되는 희석제, 보조제, 부형제 또는 비히클을 지칭할 수 있다. 이러한 약학적 희석제, 부형제 및/또는 담체는 멸균 액체, 예를 들면 물 및 오일, 예컨대 석유, 동물, 식물 또는 합성 기원의 것일 수 있다. 특히 주사액의 경우, 물, 식염수, 수성 덱스트로스 및 글리세롤 용액이 액체 희석제, 부형제 및/또는 담체로서 사용될 수 있다. 적합한 약학적 희석제 및/또는 부형제는 당, 전분, 글루코스, 프럭토스, 락토오스, 수크로스, 말토오스, 젤라틴, 맥아, 쌀, 밀가루, 백악, 실리카 겔, 나트륨 스테아레이트, 글리세롤 모노스테아레이트, 활석, 염, 염화나트륨, 탈지분유, 글리세롤, 프로필렌, 글리콜, 물, 에탄올 등을 포함한다. 생리학적으로 허용가능한 담체의 비제한적인 예는 수성 pH 완충 용액이다. 생리학적으로 허용가능한 담체는 또한 다음 중 하나 이상을 포함할 수 있다: 산화방지제, 예컨대 아스코르브산, 저분자량(약 10개의 잔기 미만) 폴리펩타이드, 단백질, 예컨대 혈청 알부민, 젤라틴, 면역글로불린, 친수성 중합체, 예컨대 폴리비닐피롤리돈, 아미노산, 탄수화물, 예컨대 글루코스, 만노오스 또는 덱스트린, 킬레이트화제, 예컨대 EDTA, 당 알코올, 예컨대 글리세롤, 에리트리톨, 트레이톨, 아라비톨, 자일리톨, 리비톨, 만니톨, 소르비톨, 갈락티톨, 후시톨, 이디톨, 이노시톨, 이소말트, 말티톨 또는 락티톨, 염-형성 대응-이온, 예컨대 나트륨, 및 비이온성 계면활성제, 예컨대 트윈(TWEEN)(등록상표), 폴리에틸렌 글리콜(PEG) 및 플루로닉스(PLURONICS)(등록상표). 필요한 경우, 상기 제형은 또한 소량의 습윤제, 벌크화제, 유화제 또는 pH 완충제를 함유할 수 있다. 상기 제형은 용액, 현탁액, 유화액, 지속-방출 제형 등의 형태를 취할 수 있다. 상기 제형은 투여 방식에 적합해야 한다.
용어 "약학적으로 허용가능한 염"은, 본원 명세서에 비추어 이해되는 바와 같은 분명하고 일반적인 의미를 가지며, 비교적 무독성인 무기산 및 유기산, 또는 조성물 또는 부형제의 염기 부가 염, 예컨대, 비제한적으로, 진통제, 치료제, 기타 물질 등을 포함한다. 약학적으로 허용가능한 염의 예는 무기산(예컨대, 염산 및 황산)으로부터 유도된 염, 및 유기산(예컨대, 에탄설폰산, 벤젠설폰산, p-톨루엔설폰산 등)으로부터 유도된 염을 포함한다. 염 형성에 적합한 무기 염기의 예는 암모니아, 나트륨, 리튬, 칼륨, 칼슘, 마그네슘, 알루미늄, 아연 등의 하이드록사이드, 카보네이트 염 및 바이카보네이트를 포함한다. 상기 염은 또한 적합한 유기 염기(예컨대, 상기 염을 형성하기에 충분히 강하고 무독성인 것)으로 형성될 수 있다. 예를 들어, 이러한 유기 염기의 부류는, 비제한적으로, 모노-, 다이- 및 트라이알킬 아민, 예컨대 메틸아민, 다이메틸아민 및 트라이에틸아민; 모노-, 다이- 또는 트라이하이드록시알킬아민, 예컨대 모노-, 다이- 및 트라이에탄올아민; 아미노산, 예컨대 글리신, 아르기닌 및 라이신; 구아니딘; N-메틸글루코사민; N-메틸글루카민; L-글루타민; N-메틸피페라진; 모폴린; 에틸렌다이아민; N-벤질펜에틸아민; 트라이하이드록시메틸아미노에탄을 포함할 수 있다.
본원에서 "담체"는, 세포, 조직 및/또는 신체 기관으로의 화합물의 통과, 전달 및/또는 통합을 촉진하는 화합물, 입자, 고체, 반고체, 액체 또는 희석제를 지칭한다. 예를 들어, 비제한적으로, 지질 나노입자(LNP)는, 올리고뉴클레오타이드를 캡슐화함으로써 혈류 통과 동안 올리고뉴클레오타이드를 분해로부터 보호하고/하거나 목적하는 기관(예컨대, 폐)으로의 전달을 용이하게 할 수 있는 담체 유형이다.
본원에서 "희석제"는, 약리학적 활성이 결여되어 있지만 약학적으로 필요하거나 바람직할 수 있는 약학 조성물의 성분을 지칭한다. 예를 들어, 희석제는, 제조 및/또는 투여하기에는 질량이 너무 작은 강력한 약물의 벌크를 증가시키는데 사용될 수 있다. 이는 또한, 주사, 섭취 또는 흡입에 의해 투여되는 약물의 용해를 위한 액체일 수 있다. 당분야에서 통상적인 형태의 희석제는 인간 혈액의 조성을 모방하는 완충 수용액, 예컨대 포스페이트 완충 식염수이다.
용어 "부형제"는, 본원 명세서에 비추어 이해되는 바와 같은 일반적인 의미를 가지며, 비제한적으로, 조성물에 벌크, 점조도, 안정성, 결합 능력, 윤활, 붕해능 등을 제공하기 위해 약학 조성물에 첨가되는 불활성 성분, 화합물 또는 물질을 지칭한다. 바람직한 특성을 갖는 부형제는, 비제한적으로, 보존제, 보조제, 안정화제, 용매, 완충제, 희석제, 가용화제, 세제, 계면활성제, 킬레이트화제, 산화방지제, 알코올, 케톤, 알데하이드, 에틸렌다이아민테트라아세트산(EDTA), 시트르산, 염, 염화나트륨, 중탄산나트륨, 나트륨 포스페이트, 나트륨 보레이트, 나트륨 시트레이트, 염화칼륨, 칼륨 포스페이트, 마그네슘 설페이트, 당, 글루코스, 덱스트란, 프럭토스, 만노오스, 락토오스, 갈락토오스, 수크로스, 소르비톨, 셀룰로스, 메틸 셀룰로스, 하이드록시프로필 메틸 셀룰로스(하이프로멜로스), 글리세린, 폴리비닐알코올, 포비돈, 프로필렌 글리콜, 혈청, 아미노산, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리소르베이트 20, 폴리소르베이트 80, 나트륨 데옥시콜레이트, 나트륨 타우로데옥시콜레이트, 마그네슘 스테아레이트, 옥틸페놀 에톡실레이트, 염화벤제토늄, 티메로살, 젤라틴, 에스터, 에터, 2-페녹시에탄올, 우레아, 비타민, 또는 이들의 임의의 조합을 포함한다. 부형제의 양은 0 중량%, 0.1 중량%, 0.2 중량%, 0.3 중량%, 0.4 중량%, 0.5 중량%, 0.6 중량%, 0.7 중량%, 0.8 중량%, 0.9 중량%, 1 중량%, 2 중량%, 3 중량%, 4 중량%, 5 중량%, 6 중량%, 7 중량%, 8 중량%, 9 중량%, 10 중량%, 20 중량%, 30 중량%, 40 중량%, 50 중량%, 60 중량%, 70 중량%, 80 중량%, 90 중량%, 95 중량%, 100 중량%, 또는 전술된 수치 중 임의의 2개에 의해 한정된 범위 내의 임의의 중량%로 약학 조성물에서 발견될 수 있다.
바람직한 특성을 갖는 추가의 부형제는, 비제한적으로, 보존제, 보조제, 안정화제, 용매, 완충제, 희석제, 가용화제, 세제, 계면활성제, 킬레이트화제, 산화방지제, 알코올, 케톤, 알데하이드, 에틸렌다이아민테트라아세트산(EDTA), 트리스(하이드록시메틸)아미노메탄(Tris), 시트르산, 아스코르브산, 아세트산, 염, 포스페이트, 시트레이트, 아세테이트, 석시네이트, 클로라이드, 바이카보네이트, 보레이트, 설페이트, 염화나트륨, 중탄산나트륨, 나트륨 포스페이트, 나트륨 보레이트, 나트륨 시트레이트, 염화칼륨, 칼륨 포스페이트, 마그네슘 설페이트, 당, 덱스트로스, 덱스트란 40, 프럭토스, 만노오스, 락토오스, 트레할로스, 갈락토오스, 수크로스, 소르비톨, 만니톨, 셀룰로스, 혈청, 아미노산, 알라닌, 아르기닌, 아스파라긴, 아스파트산, 시스테인, 글루타민, 글루탐산, 글리신, 히스티딘, 이소류신, 류신, 라이신, 메티오닌, 페닐알라닌, 프롤린, 세린, 트레오닌, 트립토판, 티로신, 발린, 폴리소르베이트 20, 폴리소르베이트 40, 폴리소르베이트 60, 폴리소르베이트 80, 폴록사머, 폴록사머 188, 나트륨 데옥시콜레이트, 나트륨 타우로데옥시콜레이트, 마그네슘 스테아레이트, 옥틸페놀 에톡실레이트, 벤제토늄 클로라이드, 티메로살, 젤라틴, 에스터, 에터, 2-페녹시에탄올, 우레아, 비타민 또는 이들의 임의의 조합을 포함한다. 몇몇 부형제는 제조 공정으로부터의 오염물(예컨대, 비제한적으로, 혈청, 알부민, 오브알부민, 항생제, 불활성화제, 폼알데하이드, 글루타르알데하이드, β-프로피오락톤, 젤라틴, 세포 잔해물, 핵산, 펩타이드, 아미노산, 성장 배지 성분 또는 이들의 임의의 조합) 또는 잔량으로 존재할 수 있다. 부형제의 양은 적어도 0 중량%, 0.1 중량%, 0.2 중량%, 0.3 중량%, 0.4 중량%, 0.5 중량%, 0.6 중량%, 0.7 중량%, 0.8 중량%, 0.9 중량%, 1 중량%, 2 중량%, 3 중량%, 4 중량%, 5 중량%, 6 중량%, 7 중량%, 8 중량%, 9 중량%, 10 중량%, 20 중량%, 30 중량%, 40 중량%, 50 중량%, 60 중량%, 70 중량%, 80 중량%, 90 중량%, 95 중량%, 100 중량% 또는 전술된 수치 중 임의의 2개에 의해 한정된 범위 내의 임의의 중량%인 %로 상기 제형에서 발견될 수 있다.
본원에서 용어 "보조제"는, 면역 반응을 자극하고 보호 면역의 효능을 증가시키고 면역원성 항원, 에피토프 또는 조성물과 함께 투여되는 성분, 화합물 또는 물질을 지칭한다. 보조제는 항원의 지속 방출, 사이토카인 및 케모카인의 상향-조절, 투여 부위에서의 세포 동원, 항원 제공 세포에서의 증가된 항원 흡수 및 제공, 또는 항원 제공 세포 및 인플라마좀의 활성화를 가능하게 함으로써 면역 반응을 개선하는 역할을 한다. 통상적으로 사용되는 보조제는, 비제한적으로, 명반, 알루미늄 염, 알루미늄 설페이트, 알루미늄 하이드록사이드, 알루미늄 포스페이트, 칼슘 포스페이트 하이드록사이드, 칼륨 알루미늄 설페이트, 오일, 광유, 파라핀 오일, 수중유 유화액, 세제, MF59(등록상표), 스쿠알렌, AS03,α-토코페롤, 폴리소르베이트 80, AS04, 모노포스포릴 지질 A, 바이로솜, 핵산, 폴리이노신산:폴리시티딜산, 사포닌, QS-21, 단백질, 플라겔린, 사이토카인, 케모카인, IL-1, IL-2, IL-12, IL-15, IL-21, 이미다조퀴놀린, CpG 올리고뉴클레오타이드, 지질, 인지질, 다이올레일 포스파티딜콜린(DOPC), 트레할로스 다이마이콜레이트, 펩티도글리칸, 세균 추출물, 리포다당류, 또는 프로인트(Freund's) 보조제 또는 이들의 임의의 조합을 포함한다.
본원에 사용된 임의의 제시된 성분, 화합물 또는 물질의 "순도"라는 용어는, 예상 존재비(expected abundance)에 대한 성분, 화합물 또는 물질의 실제 존재비를 지칭한다. 예를 들어, 해당 성분, 화합물 또는 물질은 적어도 80, 85, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99 또는 100%(이들 사이의 모든 소수 포함) 순수할 수 있다. 순도는 원치 않는 불순물(예컨대, 비제한적으로, 부산물, 이성질체, 거울상 이성질체, 분해 산물, 용매, 담체, 비히클, 오염 물질, 또는 이들의 조합물)에 의해 영향을 받을 수 있다. 순도는, 비제한적으로, 크로마토그래피, 액체 크로마토그래피, 기체 크로마토그래피, 분광학, UV-가시광 분광법, 적외선 분광법, 질량 분광법, 핵자기 공명, 중량 측정, 적정, 또는 이들의 임의의 조합을 비롯한 기술로 측정될 수 있다.
용어 "면역 세포"는, 항원의 특이적 인식에 관여하는 조혈 기원의 세포를 지칭한다. 면역 세포는 항원-제공 세포(APC), 예컨대 수지상 세포 또는 대식 세포, B 세포, T 세포, 자연 살해 세포, 및 골수 세포, 예컨대 단핵구, 대식 세포, 호산구, 비만 세포, 호염기구 및 과립구를 포함한다.
용어 "면역 반응"은, T 세포-매개된 및/또는 B 세포-매개된 면역 반응을 지칭한다. 예시적인 면역 반응은 B 세포 반응(예를 들어, 항체 생성), T 세포 반응(예를 들어, 사이토카인 생성 및 세포독성) 및 사이토카인 반응성 세포(예컨대, 대식세포)의 활성화를 포함한다. 용어 "활성화 면역 반응"은, 당업자에게 공지된 방법을 사용하여 T 세포-매개된 및/또는 B 세포-매개된 면역 반응의 수준을 향상시키는 것을 지칭한다. 하나의 실시양태에서, 향상 수준은 적어도 20 내지 50%, 다르게는 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 90%, 적어도 100%, 적어도 120%, 적어도 150%, 또는 적어도 200%이다.
본원에서 용어 "치료 표준", "모범 사례" 및 "표준 요법"은, 특정 질환에 대해 적절하고/하거나, 적정하고/하거나, 효과적이고/이거나, 널리 사용되는 치료인 것으로 의사가 인정하는 치료를 의미한다. 특정 질환의 치료 표준은 다수의 상이한 요인, 예컨대 치료의 생물학적 효과, 신체 내 영역 또는 위치, 환자 상태(예컨대, 연령, 체중, 성별, 유전적 위험, 기타 장애, 2차 병증), 독성, 대사, 생체 축적, 치료 지수, 투여량, 및 당분야에 공지된 기타 요인에 의존한다. 질환에 대한 치료 표준을 결정하는 것은 또한 규제 기관, 예컨대 미국 식품 의약국(FDA), 국제 조화 위원회(International Council for Harmonization), 캐나다 보건부, 유럽 의약청, 호주 식약청(Therapeutics Goods Administration), 중앙 의약품 표준 통제국(Central Drugs Standard Control Organization), 국가 식약품 감독 관리 총국(National Medical Products Administration), 의약품 의료기기 종합기구(Pharmaceuticals and Medical Devices Agency), 식품 의약품 안전처(Ministry of Food and Drug Safety), 및 세계 보건 기구에 의해 표준화된 임상 시험의 안전성 및 효능 확립에 의존한다. 질환에 대한 치료 표준은, 비제한적으로, 수술, 방사선, 화학 요법, 표적 요법 또는 면역 요법을 포함한다.
용어 "중량%(% w/w 또는 % wt/wt)"는, (성분 또는 제형의 중량)/(조성물의 총 중량)×100으로 표현된 %를 의미한다.
예시적인 항-Gal3 항체 및 이의 결합 단편
몇몇 실시양태에서, 항체 또는 이의 결합 단편이 제공된다. 몇몇 실시양태에서, 상기 항체는 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편이다. 몇몇 실시양태에서, 상기 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편은, VL-CDR1, VL-CDR2, 및 VL-CDR3를 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다. 몇몇 실시양태에서, 상기 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편은 VH-CDR1, VH-CDR2, 및 VH-CDR3를 포함하는 중쇄 가변 영역을 포함한다. 몇몇 실시양태에서, VL-CDR1은, 서열 식별 번호 170 내지 220에 따른 임의의 아미노산 서열에 대해 적어도 60%, 61%, 62%, 63%, 64%, 65%, 66%, 67%, 68%, 69%, 70%, 71%, 72%, 73%, 74%, 75%, 76%, 77%, 78%, 79%, 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 몇몇 실시양태에서, VL-CDR2는, 서열 식별 번호 221 내지 247에 따른 임의의 아미노산 서열에 대해 적어도 60%, 61%, 62%, 63%, 64%, 65%, 66%, 67%, 68%, 69%, 70%, 71%, 72%, 73%, 74%, 75%, 76%, 77%, 78%, 79%, 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 몇몇 실시양태에서, VL-CDR3는, 서열 식별 번호 248 내지 296에 따른 임의의 아미노산 서열에 대해 적어도 60%, 61%, 62%, 63%, 64%, 65%, 66%, 67%, 68%, 69%, 70%, 71%, 72%, 73%, 74%, 75%, 76%, 77%, 78%, 79%, 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 몇몇 실시양태에서, VH-CDR1은, 서열 식별 번호 27 내지 70에 따른 임의의 아미노산 서열에 대해 적어도 60%, 61%, 62%, 63%, 64%, 65%, 66%, 67%, 68%, 69%, 70%, 71%, 72%, 73%, 74%, 75%, 76%, 77%, 78%, 79%, 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 몇몇 실시양태에서, VH-CDR2는, 서열 식별 번호 71 내지 111 및 826에 따른 임의의 아미노산 서열에 대해 적어도 60%, 61%, 62%, 63%, 64%, 65%, 66%, 67%, 68%, 69%, 70%, 71%, 72%, 73%, 74%, 75%, 76%, 77%, 78%, 79%, 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 몇몇 실시양태에서, VH-CDR3는, 서열 식별 번호 112 내지 169 및 827에 따른 임의의 아미노산 서열에 대해 적어도 60%, 61%, 62%, 63%, 64%, 65%, 66%, 67%, 68%, 69%, 70%, 71%, 72%, 73%, 74%, 75%, 76%, 77%, 78%, 79%, 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 몇몇 실시양태에서, 상기 항체는, 도 18에 도시된 바와 같은 중쇄 및 경쇄 서열로부터 개시된 VL 서열, VH 서열, VL/VH 쌍, 및/또는 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3, VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3(이들 CDR 중 임의의 하나 이상의 1, 2, 3, 4 또는 5개의 아미노산 치환 포함)에 대해 적어도 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%,에 대한 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 동일성을 갖는 하나 이상의 서열을 포함한다.
몇몇 실시양태에서, 항체 또는 이의 결합 단편이 제공된다. 몇몇 실시양태에서, 상기 항체 또는 이의 결합 단편은 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편이다. 몇몇 실시양태에서, 상기 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편은, VL-CDR1, VL-CDR2, 및 VL-CDR3를 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다. 몇몇 실시양태에서, 상기 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편은, VH-CDR1, VH-CDR2, 및 VH-CDR3를 포함하는 중쇄 가변 영역을 포함한다. 몇몇 실시양태에서, VL-CDR1은, 서열 식별 번호 170 내지 220에 따른 임의의 아미노산 서열에 대해 적어도 60%, 61%, 62%, 63%, 64%, 65%, 66%, 67%, 68%, 69%, 70%, 71%, 72%, 73%, 74%, 75%, 76%, 77%, 78%, 79%, 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100% 서열 유사성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 몇몇 실시양태에서, VL-CDR2는, 서열 식별 번호 221 내지 247에 따른 임의의 아미노산 서열에 대해 적어도 60%, 61%, 62%, 63%, 64%, 65%, 66%, 67%, 68%, 69%, 70%, 71%, 72%, 73%, 74%, 75%, 76%, 77%, 78%, 79%, 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100% 서열 유사성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 몇몇 실시양태에서, VL-CDR3는, 서열 식별 번호 248 내지 296에 따른 임의의 아미노산 서열에 대해 적어도 60%, 61%, 62%, 63%, 64%, 65%, 66%, 67%, 68%, 69%, 70%, 71%, 72%, 73%, 74%, 75%, 76%, 77%, 78%, 79%, 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100% 서열 유사성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 몇몇 실시양태에서, VH-CDR1은, 식별 번호 27 내지 70에 따른 임의의 아미노산 서열에 대해 적어도 60%, 61%, 62%, 63%, 64%, 65%, 66%, 67%, 68%, 69%, 70%, 71%, 72%, 73%, 74%, 75%, 76%, 77%, 78%, 79%, 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100% 서열 유사성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 몇몇 실시양태에서, VH-CDR2는, 서열 식별 번호 71 내지 111 및 826에 따른 임의의 아미노산 서열에 대해 적어도 60%, 61%, 62%, 63%, 64%, 65%, 66%, 67%, 68%, 69%, 70%, 71%, 72%, 73%, 74%, 75%, 76%, 77%, 78%, 79%, 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100% 서열 유사성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 몇몇 실시양태에서, VH-CDR3는, 서열 식별 번호 112 내지 169 및 827에 대해 적어도 60%, 61%, 62%, 63%, 64%, 65%, 66%, 67%, 68%, 69%, 70%, 71%, 72%, 73%, 74%, 75%, 76%, 77%, 78%, 79%, 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100% 서열 유사성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 몇몇 실시양태에서, 상기 항체는, 도 18에 도시된 바와 같은 중쇄 및 경쇄 서열로부터 개시된 VL 서열, VH 서열, VL/VH 쌍, 및/또는 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3, VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3(이들 CDR 중 임의의 하나 이상의 1, 2, 3, 4 또는 5개의 아미노산 치환 포함)에 대해 적어도 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 과 유사한 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 유사성을 갖는 하나 이상의 서열을 포함한다.
몇몇 실시양태에서, 항체 또는 이의 결합 단편이 제공된다. 몇몇 실시양태에서, 상기 항체 또는 이의 결합 단편은 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편이다. 몇몇 실시양태에서, 상기 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편은 VL-CDR1, VL-CDR2, 및 VL-CDR3를 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다. 몇몇 실시양태에서, 상기 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편은 VH-CDR1, VH-CDR2, 및 VH-CDR3를 포함하는 중쇄 가변 영역을 포함한다. 몇몇 실시양태에서, VL-CDR1은, 서열 식별 번호 170 내지 220에 따른 임의의 아미노산 서열에 대해 적어도 0, 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 치환을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 몇몇 실시양태에서, VL-CDR2는, 서열 식별 번호 221 내지 247에 따른 임의의 아미노산 서열에 대해 적어도 0, 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 치환을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 몇몇 실시양태에서, VL-CDR3는, 서열 식별 번호 248 내지 296에 따른 임의의 아미노산 서열에 대해 적어도 0, 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 치환을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 몇몇 실시양태에서, VH-CDR1은, 서열 식별 번호 27 내지 70에 따른 임의의 아미노산 서열에 대해 적어도 0, 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 치환을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 몇몇 실시양태에서, VH-CDR2는, 서열 식별 번호 71 내지 111 및 826에 따른 임의의 아미노산 서열에 대해 적어도 0, 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 치환을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 몇몇 실시양태에서, VH-CDR3는, 서열 식별 번호 112 내지 169 및 827에 따른 임의의 아미노산 서열에 대해 적어도 0, 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 치환을 갖는 아미노산 서열을 포함한다.
몇몇 실시양태에서, 상기 항체 또는 이의 결합 단편은, 도 14에 도시된 바와 같이 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3, VH-CDR1, VH-CDR2, 및 VH-CDR3의 조합을 포함한다.
몇몇 실시양태에서, 상기 항체 또는 이의 결합 단편은 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3, VH-CDR1, VH-CDR2, 및 VH-CDR3의 조합을 포함하고, 이때 이들 CDR 중 하나 이상은 공통 서열로 한정된다. 본원에 제공된 공통 서열은 도 33a 및 33b에 도시된 CDR의 정렬로부터 유래되었다. 그러나, 대안적 정렬이 수행될 수 있으며(예컨대, 전역 또는 국부 정렬을 사용하거나, 기타 알고리즘, 예컨대 은닉 마코프 모델(Hidden Markov Model), 시디드 가이드 트리(seeded guide tree), 니들맨-분쉬(Needleman-Wunsch) 알고리즘 또는 스미스-워터맨(Smith-Waterman) 알고리즘을 사용함), 이로써 공통 서열을 도출될 수 있음을 생각할 수 있다.
몇몇 실시양태에서, VL-CDR1은 구조식 X1X2X3X4X5X6X7X8X9X10X11X12X13X14X15X16X17로 정의되며, 이때 X1은 아미노산이 아니거나, 또는 R이고; X2는 아미노산이 아니거나, 또는 S이고; X3은 아미노산이 아니거나, 또는 S 또는 T이고; X4는 아미노산이 아니거나, 또는 E, G, K, Q 또는 R이고; X5는 아미노산이 아니거나, 또는 A, D, G, I, N, 또는 S이고; X6은 아미노산이 아니거나, 또는 I, L, 또는 V이고; X7은 아미노산이 아니거나, 또는 F, L, S, 또는 V이고; X8은 아미노산이 아니거나, 또는 D, E, H, N, S, T 또는 Y이고; X9는 아미노산이 아니거나, 또는 D, E, I, K, N, R, S, T 또는 V이고; X10은 아미노산이 아니거나, 또는 D, H, N, R, S, 또는 Y이고; X11은 아미노산이 아니거나, 또는 A, G, N, S, T 또는 V이고; X12는 아미노산이 아니거나, 또는 A, I, K, N, Q, T, V, 또는 Y이고; X13은 아미노산이 아니거나, 또는 D, G, H, K, N, S, T, 또는 Y이고; X14는 아미노산이 아니거나, 또는 C, F, I, N, S, T, V 또는 Y이고; X15는 아미노산이 아니거나, 또는 D, L, N, W 또는 Y이고; X16은 아미노산이 아니거나, 또는 N 또는 D이고; X17은 아미노산이 아니거나, 또는 D이다. 몇몇 실시양태에서, VL-CDR1은 상기 공통 서열에 대해 적어도 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 동일성을 갖는 서열을 포함한다. 몇몇 실시양태에서, VL-CDR1은 상기 공통 서열로부터 0, 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 치환을 갖는 서열을 포함한다.
몇몇 실시양태에서, VL-CDR2는 구조식 X1X2X3X4X5X6X7X8로 정의되고, 이때 X1은 아미노산이 아니거나, 또는 K, L, N, Q 또는 R이고; X2는 아미노산이 아니거나, 또는 A, L, M 또는 V이고; X3은 아미노산이 아니거나, 또는 C, K 또는 S이고; X4는 아미노산이 아니거나, 또는 T이고; X5는 아미노산이 아니거나, 또는 A, E, F, G, H, K, Q, R, S, W, 또는 Y이고; X6은 아미노산이 아니거나, 또는 A, G 또는 T이고; X7은 아미노산이 아니거나, 또는 I, K, N, S 또는 T이고; X8은 아미노산이 아니거나, 또는 N 또는 S이다. 몇몇 실시양태에서, VL-CDR2는 상기 공통 서열에 대해 적어도 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100% 동일성을 갖는 서열을 포함한다. 몇몇 실시양태에서, VL-CDR2는 상기 공통 서열로부터 0, 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 치환을 갖는 서열을 포함한다.
몇몇 실시양태에서, VL-CDR3는 구조식 X1X2X3X4X5X6X7X8X9X10으로 정의되고, 이때 X1은 아미노산이 아니거나, 또는 A, E, F, H, L, M, Q, S, V 또는 W이고; X2는 A, H 또는 Q이고; X3은 D, F, G, H, L, M, N, Q, S, T, W, 또는 Y이고; X4는 아미노산이 아니거나, 또는 W이고; X5는 A, D, I, K, L, N, Q, R, S, T, V 또는 Y이고; X6은 D, E, H, I, K, L, N, Q, S 또는 T이고; X7은 D, F, K, L, N, P, S, T, V, W 또는 Y이고;, X8은 H, P 또는 S이고; X9는 F, L, P, Q, R, T, W, 또는 Y이고; X10은 아미노산이 아니거나, 또는 T 또는 V이다. 몇몇 실시양태에서, VL-CDR3는 상기 공통 서열에 대해 적어도 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100% 동일성을 갖는 서열을 포함한다. 몇몇 실시양태에서, VL-CDR3는 상기 공통 서열로부터 0, 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 치환을 갖는 서열을 포함한다.
몇몇 실시양태에서, VH-CDR1은 구조식 X1X2X3X4X5X6X7X8X9X10으로 정의되고, 이때 X1은 E, G, 또는 R이고; X2는 F, N 또는 Y이고; X3은 A, I, K, N, S 또는 T이고; X4는 F, I, 또는 L이고; X5는 I, K, N, R, S 또는 T이고; X6은 D, G, I, N, S 또는 T이고; X7은 F, G, H, S, 또는 Y이고; X8은 아미노산이 아니거나, 또는 A, D, G, I, M, N, T, V, W, 또는 Y이고; X9는 아미노산이 아니거나, 또는 M 또는 Y이고; X10은 아미노산이 아니거나, 또는 G이고; 몇몇 실시양태에서, VH-CDR1은 상기 공통 서열에 대해 적어도 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100% 동일성을 갖는 서열을 포함한다. 몇몇 실시양태에서, VH-CDR1은 상기 공통 서열로부터 0, 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 치환을 갖는 서열을 포함한다.
몇몇 실시양태에서, VH-CDR2는 구조식 X1X2X3X4X5X6X7X8X9X10으로 정의되고, 이때 X1은 아미노산이 아니거나, 또는 I 또는 L이고; X2는 아미노산이 아니거나, 또는 R이고; X3은 아미노산이 아니거나, 또는 F, I, L 또는 V이고; X4는 A, D, F, H, K, L, N, S, W 또는 Y이고; X5는 A, D, P, S, T, W 또는 Y이고; X6은 D, E, G, H, K, N, S, V, 또는 Y이고; X7은 D, E, G, N, S 또는 T이고; X8은 D, G, I, K, N, Q, R, S, V 또는 Y이고; X9는 A, D, E, G, I, K, N, P, S, T, V 또는 Y이고; X10은 아미노산이 아니거나, 또는 I, P, S, 또는 T이다. 몇몇 실시양태에서, VH-CDR2는 상기 공통 서열에 대해 적어도 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 동일성을 갖는 서열을 포함한다. 몇몇 실시양태에서, VH-CDR2는 상기 공통 서열로부터 0, 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 치환을 갖는 서열을 포함한다.
몇몇 실시양태에서, VH-CDR3는 구조식 X1X2X3X4X5X6X7X8X9X10X11X12X13X14X15X16X17X18X19X20X21X22X23X24X25로 정의되고, 이때 X1은 아미노산이 아니거나, 또는 A이고; X2는 아미노산이 아니거나, 또는 A, R 또는 Y이고; X3은 아미노산이 아니거나, 또는 A, F, H, K, L, R, S, 또는 V이고; X4는 아미노산이 아니거나, 또는 A, D, K, N, R, S, 또는 T이고; X5는 아미노산이 아니거나, 또는 A, D, G, H, I, L, N, P, R, S, T, V, 또는 Y이고; X6은 아미노산이 아니거나, 또는 A, D, G, H, K, N, P, Q, R, S 또는 Y이고; X7은 아미노산이 아니거나, 또는 D, F, G, H, P, R, S, W, 또는 Y이고; X8은 아미노산이 아니거나, 또는 A, D, E, G, I, R, 또는 S이고; X9는 아미노산이 아니거나, 또는 A, C, D, E, F, G, I, N, R, S, T, V, 또는 Y이고; X10은 아미노산이 아니거나, 또는 A, D, M, P, R, S, T, V 또는 Y이고; X11은 아미노산이 아니거나, 또는 A, D, E, F, L, T, V 또는 Y이고; X12는 아미노산이 아니거나, 또는 A, G, L, M, R, 또는 T이고; X13은 아미노산이 아니거나, 또는 A, D, E, F, G, R, S, T 또는 V이고; X14는 아미노산이 아니거나, 또는 A, D, G, L, P, Q, R, S, T, V, 또는 Y이고; X15는 아미노산이 아니거나, 또는 A, D, G, N, S, V, W 또는 Y이고; X16은 아미노산이 아니거나, 또는 A, D, E, F, L, P, T, V, W 또는 Y이고; X17은 아미노산이 아니거나, 또는 F, I, L, M, R, 또는 Y이고; X18은 아미노산이 아니거나, 또는 A, D, G, N 또는 T이고; X19는 아미노산이 아니거나, 또는 F, N, S, T, V 또는 Y이고; X20은 아미노산이 아니거나, 또는 L이고; X21은 아미노산이 아니거나, 또는 A이고, X22는 아미노산이 아니거나, 또는 W이고; X23은 아미노산이 아니거나, 또는 F이고; X24는 아미노산이 아니거나, 또는 A이고; X25는 아미노산이 아니거나, 또는 Y이다. 몇몇 실시양태에서, VH-CR3은 상기 공통 서열에 대해 적어도 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 동일성을 갖는 서열을 포함한다. 몇몇 실시양태에서, VH-CDR3는 상기 공통 서열로부터 0, 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 치환을 갖는 서열을 포함한다.
몇몇 실시양태에서, 상기 항체 또는 이의 결합 단편의 경쇄 가변 영역은, 서열 식별 번호 374 내지 447 및 823 내지 825로부터 선택된 서열에 대해 적어도 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 동일성을 갖는 서열을 포함한다. 몇몇 실시양태에서, 상기 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편의 경쇄 가변 영역은, 서열 식별 번호 374 내지 447 및 823 내지 825로부터 선택된 서열을 포함한다. 몇몇 실시양태에서, 상기 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편의 중쇄 가변 영역은, 서열 식별 번호 297 내지 373, 822 및 828로부터 선택된 서열에 대해 적어도 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 동일성을 갖는 서열을 포함한다. 몇몇 실시양태에서, 상기 항체 또는 이의 결합 단편의 중쇄 가변 영역은, 서열 식별 번호 297 내지 373, 822, 및 828로부터 선택된 서열을 포함한다. 몇몇 실시양태에서, 상기 항체 또는 이의 결합 단편은 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편이다.
몇몇 실시양태에서, 상기 항체 또는 이의 결합 단편의 경쇄 가변 영역은, 서열 식별 번호 374 내지 447 및 823 내지 825로부터 선택된 서열에 대해 적어도 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 유사성을 갖는 서열을 포함한다. 몇몇 실시양태에서, 상기 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편의 경쇄 가변 영역은, 서열 식별 번호 374 내지 447 및 823 내지 825로부터 선택된 서열을 포함한다. 몇몇 실시양태에서, 상기 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편의 중쇄 가변 영역은, 서열 식별 번호 297 내지 373, 822 및 828로부터 선택된 서열에 대해 적어도 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 유사성을 갖는 서열을 포함한다. 몇몇 실시양태에서, 상기 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편의 중쇄 가변 영역은, 서열 식별 번호 297 내지 373, 822, 및 828로부터 선택된 서열을 포함한다. 몇몇 실시양태에서, 상기 항체 또는 이의 결합 단편은 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편이다. 몇몇 실시양태에서, 상기 항체는, 도 18에 도시된 바와 같은 중쇄 및 경쇄 서열로부터의 VL 서열, VH 서열, VL/VH 쌍, 및/또는 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3, VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3(이들 CDR 중 임의의 하나 이상의 1, 2, 3, 4 또는 5개의 아미노산 치환 포함)에 대해 적어도 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%,에 대한 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 동일성을 갖는 하나 이상의 서열을 포함한다.
몇몇 실시양태에서, 항체 또는 이의 결합 단편이 제공된다. 몇몇 실시양태에서, 상기 항체는 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편이다. 몇몇 실시양태에서, 상기 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편은, VL-CDR1, VL-CDR2, 및 VL-CDR3를 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다. 몇몇 실시양태에서, 상기 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편은, VH-CDR1, VH-CDR2, 및 VH-CDR3를 포함하는 중쇄 가변 영역을 포함한다. 몇몇 실시양태에서, VL-CDR1은 서열 식별 번호 170 내지 220의 아미노산 서열 중 하나를 포함하고, VL-CDR2는 서열 식별 번호 211 내지 247의 아미노산 서열 중 하나를 포함하고, VL-CDR3는 서열 식별 번호 248 내지 296의 아미노산 서열 중 하나를 포함하고, VH-CDR1은 서열 식별 번호 27 내지 70의 아미노산 서열 중 하나를 포함하고, VH-CDR2는 서열 식별 번호 71 내지 111 및 826의 아미노산 서열 중 하나를 포함하고, VH-CDR3는 서열 식별 번호 112 내지 169 및 827의 아미노산 서열 중 하나를 포함하고, 상기 경쇄 가변 영역은, 서열 식별 번호 374 내지 447 및 823 내지 825의 아미노산 서열 중 하나에 대해 적어도 80%, 81 %, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100% 동일성을 갖는 서열을 갖고, 상기 중쇄 가변 영역은, 서열 식별 번호 297 내지 373, 822 및 828의 아미노산 서열 중 하나에 대해 적어도 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100%의 동일성을 갖는 서열을 가진다.
몇몇 실시양태에서, 상기 항체 또는 이의 결합 단편은 경쇄를 포함하고, 상기 경쇄는, 서열 식별 번호 495 내지 538 및 830으로부터 선택된 서열에 대해 적어도 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 동일성을 갖는 서열을 포함한다. 몇몇 실시양태에서, 상기 경쇄는, 서열 식별 번호 495 내지 538 및 830으로부터 선택된 서열을 포함한다. 몇몇 실시양태에서, 상기 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편은 중쇄를 포함하고, 상기 중쇄는, 서열 식별 번호 448 내지 494 및 829로부터 선택된 서열에 대해 적어도 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 동일성을 갖는 서열을 포함한다. 몇몇 실시양태에서, 상기 중쇄는 서열 식별 번호 448 내지 494 및 829로부터 선택된 서열을 포함한다. 몇몇 실시양태에서, 상기 항체 또는 이의 결합 단편은 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편이다.
몇몇 실시양태에서, 상기 항체 또는 이의 결합 단편은 경쇄를 포함하고, 상기 경쇄는, 서열 식별 번호 495 내지 538 및 830으로부터 선택된 서열에 대해 적어도 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 유사성을 갖는 서열을 포함한다. 몇몇 실시양태에서, 상기 경쇄는 서열 식별 번호 495 내지 538 및 830으로부터 선택된 서열을 포함한다. 몇몇 실시양태에서, 상기 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편은 중쇄를 포함하고, 상기 중쇄는, 서열 식별 번호 448 내지 494 및 829로부터 선택된 서열에 대해 적어도 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 유사성을 갖는 서열을 포함한다. 몇몇 실시양태에서, 상기 중쇄는 서열 식별 번호 448 내지 494 및 829로부터 선택된 서열을 포함한다. 몇몇 실시양태에서, 상기 항체 또는 이의 결합 단편은 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편이다.
몇몇 실시양태에서, 항체 또는 이의 결합 단편이 제공된다. 몇몇 실시양태에서, 상기 항체는 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편이다. 몇몇 실시양태에서, 상기 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편은, VL-CDR1, VL-CDR2, 및 VL-CDR3를 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다. 몇몇 실시양태에서, 상기 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편은, VH-CDR1, VH-CDR2, 및 VH-CDR3를 포함하는 중쇄 가변 영역을 포함한다. 몇몇 실시양태에서, VL-CDR1은 서열 식별 번호 170 내지 220의 아미노산 서열 중 하나를 포함하고, VL-CDR2는 서열 식별 번호 211 내지 247의 아미노산 서열 중 하나를 포함하고, VL-CDR3는, 서열 식별 번호 248 내지 296의 아미노산 서열 중 하나를 포함하고, VH-CDR1은 서열 식별 번호 27 내지 70의 아미노산 서열 중 하나를 포함하고, VH-CDR2는 서열 식별 번호 71 내지 111 및 826의 아미노산 서열 중 하나를 포함하고, VH-CDR3는 서열 식별 번호 112 내지 169 및 827의 아미노산 서열 중 하나를 포함하고, 상기 경쇄는, 서열 식별 번호 495 내지 538 및 830의 아미노산 서열 중 하나에 대해 적어도 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100% 동일성을 갖는 서열을 갖고, 상기 중쇄는, 서열 식별 번호 448 내지 494 및 829의 아미노산 서열 중 하나에 대해 적어도 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 동일성을 갖는 서열을 가진다.
몇몇 실시양태에서, 항체 또는 이의 결합 단편이 제공된다. 몇몇 실시양태에서, 상기 항체는 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편이다. 몇몇 실시양태에서, 상기 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편은 경쇄 가변 영역 및 중쇄 가변 영역을 포함한다. 몇몇 실시양태에서, 상기 경쇄 가변 영역은 IgG4 카파 쇄 불변 도메인과 쌍을 이룬다. 몇몇 실시양태에서, 상기 IgG4 카파 쇄 불변 도메인은, 서열 식별 번호 833에 대해 적어도 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100% 동일성을 갖는 서열을 포함한다. 몇몇 실시양태에서, 상기 중쇄 가변 영역은 IgG4 중쇄 불변 도메인 또는 IgG2 중쇄 불변 도메인과 쌍을 이룬다. 몇몇 실시양태에서, 상기 IgG4 중쇄 불변 도메인 또는 IgG2 중쇄 불변 도메인은 인간 또는 쥐과의 것이다. 몇몇 실시양태에서, 상기 IgG4 중쇄 불변 도메인은, 서열 식별 번호 832에 대해 적어도 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100% 동일성을 갖는 서열을 포함한다. 몇몇 실시양태에서, 상기 IgG4 중쇄 불변 도메인은 S228P 돌연변이체이다. 몇몇 실시양태에서, 상기 IgG2 중쇄 불변 도메인은, 서열 식별 번호 838 또는 서열 식별 번호 839에 대해 적어도 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100% 동일성을 갖는 서열을 포함한다. 몇몇 실시양태에서, 상기 IgG2 중쇄 불변 도메인은 LALAPG 또는 LALA 돌연변이체이다. 몇몇 실시양태에서, 상기 경쇄 가변 영역 및/또는 중쇄 가변 영역은 도 15 및 16에 도시된 것들 및/또는 도 17에 도시된 경쇄 가변 영역과 중쇄 가변 영역의 조합으로부터 선택될 수 있다. 몇몇 실시양태에서, 상기 경쇄 가변 영역 및/또는 중쇄 가변 영역은 도 8 내지 도 13에 도시된 하나 이상의 CDR 및/또는 도 14에 도시된 CDR들의 조합을 포함한다.
몇몇 실시양태에서, 상기 항체 또는 이의 결합 단편은 TB001, TB006, 12G5.D7, 13A12.2E5, 14H10.2C9, 15F10.2D6, 19B5.2E6, 20D11.2C6, 20H5.A3, 23H9.2E4, 2D10.2B2, 3B11.2G2, 7D8.2D8, mIMT001, 4A11.2B5, 4A11.H1L1, 4A11.H4L2, 4G2.2G6, 6B3.2D3, 6H6.2D6, 9H2.2H10, 13G4.2F8, 13H12.2F8, 15G7.2A7, 19D9.2E5, 23B10.2B12, 24D12.2H9, F846C.1B2, F846C.1F5, F846C.1H12, F846C.1H5, F846C.2H3, F846TC.14A2, F846TC.14E4, F846TC.16B5, F846TC.7F10, F847C.10B9, F847C.11B1, F847C.12F12, F847C.26F5, F847C.4B10, F849C.8D10, F849C.8H3, 846.2B11, 846.4D5, 846T.1H2, 847.14H4, 846.2D4, 846.2F11, 846T.10B1, 846T.2E3, 846T.4C9, 846T.4E11, 846T.4F5, 846T.8D1, 847.10C9, 847.11D6, 847.15D12, 847.15F9, 847.15H11, 847.20H7, 847.21B11, 847.27B9, 847.28D1, 847.2B8, 847.3B3, 849.1D2, 849.2D7, 849.2F12, 849.4B2, 849.4F12, 849.4F2, 849.5C2, 849.8D12, F847C.21H6, 849.5H1, 847.23F11, 847.16D10, 847.13E2-mH0mL1, 847.13E2-mH0mL2, 847.12C4, 847.4D3, 2D10-VH0-VL0, 및 이들의 결합 단편으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
몇몇 실시양태에서, 상기 항체 또는 이의 결합 단편은, TB001, TB006, 12G5.D7, 13A12.2E5, 14H10.2C9, 15F10.2D6, 19B5.2E6, 20D11.2C6, 20H5.A3, 23H9.2E4, 2D10.2B2, 3B11.2G2, 7D8.2D8, mIMT001, 4A11.2B5, 4A11.H1L1, 4A11.H4L2, 4G2.2G6, 6B3.2D3, 6H6.2D6, 9H2.2H10, 13G4.2F8, 13H12.2F8, 15G7.2A7, 19D9.2E5, 23B10.2B12, 24D12.2H9, F846C.1B2, F846C.1F5, F846C.1H12, F846C.1H5, F846C.2H3, F846TC.14A2, F846TC.14E4, F846TC.16B5, F846TC.7F10, F847C.10B9, F847C.11B1, F847C.12F12, F847C.26F5, F847C.4B10, F849C.8D10, F849C.8H3, 846.2B11, 846.4D5, 846T.1H2, 847.14H4, 846.2D4, 846.2F11, 846T.10B1, 846T.2E3, 846T.4C9, 846T.4E11, 846T.4F5, 846T.8D1, 847.10C9, 847.11D6, 847.15D12, 847.15F9, 847.15H11, 847.20H7, 847.21B11, 847.27B9, 847.28D1, 847.2B8, 847.3B3, 849.1D2, 849.2D7, 849.2F12, 849.4B2, 849.4F12, 849.4F2, 849.5C2, 849.8D12, F847C.21H6, 849.5H1, 847.23F11, 847.16D10, 847.13E2-mH0mL1, 847.13E2-mH0mL2, 847.12C4, 847.4D3, 또는 2D10-VH0-VL0의 서열에 대해 적어도 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 서열(예컨대, CDR, VL, VH, LC, HC)을 포함한다.
몇몇 실시양태에서, 상기 항체 또는 이의 결합 단편은, TB001, TB006, 12G5.D7, 13A12.2E5, 14H10.2C9, 15F10.2D6, 19B5.2E6, 20D11.2C6, 20H5.A3, 23H9.2E4, 2D10.2B2, 3B11.2G2, 7D8.2D8, mIMT001, 4A11.2B5, 4A11.H1L1, 4A11.H4L2, 4G2.2G6, 6B3.2D3, 6H6.2D6, 9H2.2H10, 13G4.2F8, 13H12.2F8, 15G7.2A7, 19D9.2E5, 23B10.2B12, 24D12.2H9, F846C.1B2, F846C.1F5, F846C.1H12, F846C.1H5, F846C.2H3, F846TC.14A2, F846TC.14E4, F846TC.16B5, F846TC.7F10, F847C.10B9, F847C.11B1, F847C.12F12, F847C.26F5, F847C.4B10, F849C.8D10, F849C.8H3, 846.2B11, 846.4D5, 846T.1H2, 847.14H4, 846.2D4, 846.2F11, 846T.10B1, 846T.2E3, 846T.4C9, 846T.4E11, 846T.4F5, 846T.8D1, 847.10C9, 847.11D6, 847.15D12, 847.15F9, 847.15H11, 847.20H7, 847.21B11, 847.27B9, 847.28D1, 847.2B8, 847.3B3, 849.1D2, 849.2D7, 849.2F12, 849.4B2, 849.4F12, 849.4F2, 849.5C2, 849.8D12, F847C.21H6, 849.5H1, 847.23F11, 847.16D10, 847.13E2-mH0mL1, 847.13E2-mH0mL2, 847.12C4, 847.4D3, 또는 2D10-VH0-VL0의 서열에 대해 적어도 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 서열 유사성을 갖는 서열(예컨대, CDR, VL, VH, LC, HC)을 포함한다.
몇몇 실시양태에서, 항체 또는 이의 결합 단편이 제공된다. 몇몇 실시양태에서, 상기 항체 또는 이의 결합 단편은 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편이다. 몇몇 실시양태에서, 상기 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편은, VL-CDR1, VL-CDR2, 및 VL-CDR3를 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다. 몇몇 실시양태에서, 상기 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편은, VH-CDR1, VH-CDR2, 및 VH-CDR3를 포함하는 중쇄 가변 영역을 포함한다. 몇몇 실시양태에서, VL-CDR1은, 서열 식별 번호 170에 대해 적어도 60%, 61%, 62%, 63%, 64%, 65%, 66%, 67%, 68%, 69%, 70%, 71%, 72%, 73%, 74%, 75%, 76%, 77%, 78%, 79%, 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 몇몇 실시양태에서, VL-CDR2는, 서열 식별 번호 221에 대해 적어도 60%, 61%, 62%, 63%, 64%, 65%, 66%, 67%, 68%, 69%, 70%, 71%, 72%, 73%, 74%, 75%, 76%, 77%, 78%, 79%, 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 몇몇 실시양태에서, VL-CDR3는, 서열 식별 번호 248에 대해 적어도 60%, 61%, 62%, 63%, 64%, 65%, 66%, 67%, 68%, 69%, 70%, 71%, 72%, 73%, 74%, 75%, 76%, 77%, 78%, 79%, 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 몇몇 실시양태에서, VH-CDR1은, 서열 식별 번호 27에 대해 적어도 60%, 61%, 62%, 63%, 64%, 65%, 66%, 67%, 68%, 69%, 70%, 71%, 72%, 73%, 74%, 75%, 76%, 77%, 78%, 79%, 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 몇몇 실시양태에서, VH-CDR2는, 서열 식별 번호 71에 대해 적어도 60%, 61%, 62%, 63%, 64%, 65%, 66%, 67%, 68%, 69%, 70%, 71%, 72%, 73%, 74%, 75%, 76%, 77%, 78%, 79%, 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 몇몇 실시양태에서, VH-CDR3는, 서열 식별 번호 112에 대해 적어도 60%, 61%, 62%, 63%, 64%, 65%, 66%, 67%, 68%, 69%, 70%, 71%, 72%, 73%, 74%, 75%, 76%, 77%, 78%, 79%, 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다.
몇몇 실시양태에서, 항체 또는 이의 결합 단편이 제공된다. 몇몇 실시양태에서, 상기 항체 또는 이의 결합 단편은 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편이다. 몇몇 실시양태에서, 상기 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편은, VL-CDR1, VL-CDR2, 및 VL-CDR3를 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다. 몇몇 실시양태에서, 상기 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편은, VH-CDR1, VH-CDR2, 및 VH-CDR3를 포함하는 중쇄 가변 영역을 포함한다. 몇몇 실시양태에서, VL-CDR1은, 서열 식별 번호 170에 대해 적어도 60%, 61%, 62%, 63%, 64%, 65%, 66%, 67%, 68%, 69%, 70%, 71%, 72%, 73%, 74%, 75%, 76%, 77%, 78%, 79%, 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100% 서열 유사성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 몇몇 실시양태에서, VL-CDR2는, 서열 식별 번호 221에 대해 적어도 60%, 61%, 62%, 63%, 64%, 65%, 66%, 67%, 68%, 69%, 70%, 71%, 72%, 73%, 74%, 75%, 76%, 77%, 78%, 79%, 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100% 서열 유사성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 몇몇 실시양태에서, VL-CDR3는, 서열 식별 번호 248에 대해 적어도 60%, 61%, 62%, 63%, 64%, 65%, 66%, 67%, 68%, 69%, 70%, 71%, 72%, 73%, 74%, 75%, 76%, 77%, 78%, 79%, 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100% 서열 유사성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 몇몇 실시양태에서, VH-CDR1은, 서열 식별 번호 27에 대해 적어도 60%, 61%, 62%, 63%, 64%, 65%, 66%, 67%, 68%, 69%, 70%, 71%, 72%, 73%, 74%, 75%, 76%, 77%, 78%, 79%, 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100% 서열 유사성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 몇몇 실시양태에서, VH-CDR2는, 서열 식별 번호 71에 대해 적어도 60%, 61%, 62%, 63%, 64%, 65%, 66%, 67%, 68%, 69%, 70%, 71%, 72%, 73%, 74%, 75%, 76%, 77%, 78%, 79%, 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100% 서열 유사성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 몇몇 실시양태에서, VH-CDR3는, 서열 식별 번호 112에 대해 적어도 60%, 61%, 62%, 63%, 64%, 65%, 66%, 67%, 68%, 69%, 70%, 71%, 72%, 73%, 74%, 75%, 76%, 77%, 78%, 79%, 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100% 서열 유사성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다.
몇몇 실시양태에서, 항체 또는 이의 결합 단편이 제공된다. 몇몇 실시양태에서, 상기 항체 또는 이의 결합 단편은 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편이다. 몇몇 실시양태에서, 상기 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편은, VL-CDR1, VL-CDR2, 및 VL-CDR3를 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다. 몇몇 실시양태에서, 상기 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편은, VH-CDR1, VH-CDR2, 및 VH-CDR3를 포함하는 중쇄 가변 영역을 포함한다. 몇몇 실시양태에서, VL-CDR1은, 서열 식별 번호 170에 대해 적어도 0, 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 치환을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 몇몇 실시양태에서, VL-CDR2는, 서열 식별 번호 221에 대해 적어도 0, 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 치환을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 몇몇 실시양태에서, VL-CDR3는, 서열 식별 번호 248에 대해 적어도 0, 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 치환을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 몇몇 실시양태에서, VH-CDR1은 서열 식별 번호 27에 대해 적어도 0, 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 치환을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 몇몇 실시양태에서, VH-CDR2는, 서열 식별 번호 71에 대해 적어도 0, 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 치환을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 몇몇 실시양태에서, VH-CDR3는 서열 식별 번호 112에 대해 적어도 0, 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 치환을 갖는 아미노산 서열을 포함한다.
몇몇 실시양태에서, 상기 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편의 경쇄 가변 영역은, 서열 식별 번호 374에 대해 적어도 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 동일성을 갖는 서열을 포함한다. 몇몇 실시양태에서, 상기 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편의 경쇄 가변 영역은 서열 식별 번호 374의 서열을 포함한다. 몇몇 실시양태에서, 상기 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편의 중쇄 가변 영역은, 서열 식별 번호 297에 대해 적어도 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 동일성을 갖는 서열을 포함한다. 몇몇 실시양태에서, 상기 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편의 중쇄 가변 영역은 서열 식별 번호 297의 서열을 포함한다.
몇몇 실시양태에서, 상기 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편의 경쇄 가변 영역은, 서열 식별 번호 374에 대해 적어도 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 유사성을 갖는 서열을 포함한다. 몇몇 실시양태에서, 상기 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편의 경쇄 가변 영역은 서열 식별 번호 374의 서열을 포함한다. 몇몇 실시양태에서, 상기 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편의 중쇄 가변 영역은, 서열 식별 번호 297의 서열에 대해 적어도 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 유사성을 갖는 서열을 포함한다. 몇몇 실시양태에서, 상기 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편의 중쇄 가변 영역은 서열 식별 번호 297의 서열을 포함한다.
몇몇 실시양태에서, 상기 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편은 경쇄를 포함하고, 상기 경쇄는, 서열 식별 번호 495의 서열에 대해 적어도 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 동일성을 갖는 서열을 포함한다. 몇몇 실시양태에서, 상기 경쇄는 서열 식별 번호 495의 서열을 포함한다. 몇몇 실시양태에서, 상기 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편은 중쇄를 포함하고, 상기 중쇄는, 서열 식별 번호 448의 서열에 대해 적어도 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 동일성을 갖는 서열을 포함한다. 몇몇 실시양태에서, 상기 중쇄는 서열 식별 번호 448의 서열을 포함한다.
몇몇 실시양태에서, 상기 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편은 경쇄를 포함하고, 상기 경쇄는, 서열 식별 번호 495의 서열에 대해 적어도 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 유사성을 갖는 서열을 포함한다. 몇몇 실시양태에서, 상기 경쇄는 서열 식별 번호 495의 서열을 포함한다. 몇몇 실시양태에서, 상기 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편은 중쇄를 포함하고, 상기 중쇄는, 서열 식별 번호 448의 서열에 대해 적어도 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 유사성을 갖는 서열을 포함한다. 몇몇 실시양태에서, 상기 중쇄는 서열 식별 번호 448의 서열을 포함한다.
몇몇 실시양태에서, 상기 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편은 Gal3 단백질 내의 특이적 에피토프에 결합한다. 몇몇 실시양태에서, 상기 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편은, 도 6에 제공된 서열 식별 번호 1 및 2에 따른 아미노산 서열을 갖는 Gal3 단백질 내의 특정 에피토프에 결합한다.
몇몇 실시양태에서, 상기 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편은, 도 7에 도시된 펩타이드(서열 식별 번호 3 내지 26) 내의 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 또는 20개의 아미노산 잔기에 결합할 수 있다.
몇몇 실시양태에서, 상기 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편은, 서열 식별 번호 1 및 2의 아미노산 잔기 1 내지 20 내의 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 또는 20개의 아미노산 잔기에 결합할 수 있다. 몇몇 실시양태에서, 상기 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편은, 서열 식별 번호 1 및 2의 아미노산 잔기 31 내지 50 내의 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 또는 20개의 아미노산 잔기에 결합할 수 있다. 몇몇 실시양태에서, 상기 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편은, 서열 식별 번호 1 및 2의 아미노산 잔기 51 내지 70 내의 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 또는 20개의 아미노산 잔기에 결합할 수 있다. 몇몇 실시양태에서, 상기 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편은, 서열 식별 번호 1 및 2의 아미노산 잔기 61 내지 80 내의 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 또는 20개의 아미노산 잔기에 결합할 수 있다.
몇몇 실시양태에서, 상기 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편은, 펩타이드 1(서열 식별 번호 3), 펩타이드 4(서열 식별 번호 6), 펩타이드 6(서열 식별 번호 8), 또는 펩타이드 7(서열 식별 번호 9) 내의 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 또는 20개의 아미노산 잔기에 결합할 수 있다. 몇몇 실시양태에서, 상기 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편은, 펩타이드 1(서열 식별 번호 3) 내의 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 또는 20개의 아미노산 잔기에 결합할 수 있다. 몇몇 실시양태에서, 상기 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편은, 펩타이드 4(서열 식별 번호 6) 내의 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 또는 20개의 아미노산 잔기에 결합할 수 있다. 몇몇 실시양태에서, 상기 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편은, 펩타이드 6(서열 식별 번호 8) 내의 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 또는 20개의 아미노산에 결합할 수 있다. 몇몇 실시양태에서, 상기 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편은, 펩타이드 7(서열 식별 번호 9) 내의 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 또는 20개의 아미노산 잔기에 결합할 수 있다. 몇몇 실시양태에서, 상기 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편은, 펩타이드 1(서열 식별 번호 3)로 정의된 Gal3의 영역 내에 존재하는 에피토프에 결합한다. 몇몇 실시양태에서, 상기 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편은, 펩타이드 4(서열 식별 번호 6)로 정의된 Gal3의 영역 내에 존재하는 에피토프에 결합한다. 몇몇 실시양태에서, 상기 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편은 펩타이드 6(서열 8)으로 정의된 Gal3의 영역 내에 존재하는 에피토프에 결합한다. 몇몇 실시양태에서, 상기 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편은 펩타이드 7(서열 9)로 정의된 Gal3의 영역 내에 존재하는 에피토프에 결합한다. 몇몇 실시양태에서, 상기 항체는, 펩타이드 1, 6 및/또는 7 중 1개, 2개, 또는 3개 모두에 결합하는 항체이다.
몇몇 실시양태에서, 본원에 기재된 바와 같은 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편은 Gal3 또는 일부의 N-말단 도메인에 결합할 수 있다. 몇몇 실시양태에서, 본원에 기재된 바와 같은 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편은, GxYPG의 모티프를 포함하는 Gal3의 에피토프에 결합할 수 있으며, 이때 x는 아미노산인 알라닌(A), 글리신(G) 또는 발린(V)이다. 몇몇 실시양태에서, 본원에 기재된 바와 같은 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편은, 3개의 아미노산에 의해 분리된 2개의 GxYPG 모티프를 포함하는 Gal3의 에피토프에 결합할 수 있으며, 이때 x는 A, G, 또는 V이다.
몇몇 실시양태에서, 상기 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편은 Gal3에 결합한다. 몇몇 실시양태에서, 상기 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편은 Gal3의 N-말단, Gal3의 N-말단 도메인, 또는 Gal3의 TRD에 결합한다. 몇몇 실시양태에서, 상기 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편은 Gal3의 N-말단, Gal3의 N-말단 도메인, 또는 Gal3의 TRD에 결합하지 않는다. 몇몇 실시양태에서, 상기 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편은 Gal3의 C-말단, Gal3의 C-말단 도메인, 또는 Gal3의 CRD에 결합한다. 몇몇 실시양태에서, 상기 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편은 Gal3의 C-말단, Gal3의 C-말단 도메인, 또는 Gal3의 CRD에 결합하지 않는다. 몇몇 실시양태에서, 상기 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편은 Gal3 이소형 1에 결합한다. 몇몇 실시양태에서, 상기 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편은 Gal3 이소형 1의 N-말단, Gal3 이소형 1의 N-말단 도메인, Gal3 이소형 1의 아미노산 1 내지 111, Gal3 이소형 1의 TRD, 또는 Gal3 이소형 1의 아미노산 36 내지 109에 결합한다. 몇몇 실시양태에서, 상기 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편은 Gal3 이소형 1의 N-말단, Gal3 이소형 1의 N-말단 도메인, Gal3 이소형 1의 아미노산 1 내지 111, Gal3 이소형 1의 TRD, 또는 Gal3 이소형 1의 아미노산 36 내지 109에 결합하지 않는다. 몇몇 실시양태에서, 상기 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편은 Gal3 이소형 1의 C-말단, Gal3 이소형 1의 C-말단 도메인, Gal3의 아미노산 112 내지 250, 또는 Gal3의 CRD에 결합한다. 몇몇 실시양태에서, 상기 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편은 Gal3 이소형 1의 C-말단, Gal3 이소형 1의 C-말단 도메인, Gal3의 아미노산 112 내지 250, 또는 Gal3의 CRD에 결합하지 않는다. 몇몇 실시양태에서, 상기 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편은 Gal3 이소형 3의 N-말단, Gal3 이소형 3의 N-말단 도메인, Gal3의 아미노산 1 내지 125, Gal3 이소형 3의 TRD, 또는 Gal3 이소형 3의 아미노산 50 내지 123에 결합한다. 몇몇 실시양태에서, 상기 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편은 상기 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편은 Gal3 이소형 3의 N-말단, Gal3 이소형 3의 N-말단 도메인, Gal3의 아미노산 1 내지 125, Gal3 이소형 3의 TRD, 또는 Gal3 이소형 3의 아미노산 50 내지 123에 결합하지 않는다. 몇몇 실시양태에서, 상기 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편은 Gal3 이소형 3의 C-말단, Gal3 이소형 3의 C-말단 도메인, Gal3 이소형 3의 아미노산 126 내지 264, 또는 Gal3의 CRD에 결합한다. 몇몇 실시양태에서, 상기 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편은 Gal3 이소형 3의 C-말단, Gal3 이소형 3의 C-말단 도메인, Gal3 이소형 3의 아미노산 126 내지 264, 또는 Gal3의 CRD에 결합하지 않는다.
몇몇 실시양태에서, Gal3와 세포 표면 마커 간의 상호작용은 80% 미만, 75% 미만, 70% 미만, 60% 미만, 59% 미만, 50% 미만, 40% 미만, 34% 미만, 30% 미만, 20% 미만, 14% 미만, 10% 미만, 7% 미만, 5% 미만, 4% 미만, 또는 1% 미만으로 감소될 수 있다.
몇몇 실시양태에서, Gal3와 바이러스 단백질(예컨대, SARS-CoV-2 S, E, M 또는 HE 단백질) 간의 상호작용은 80% 미만, 75% 미만, 70% 미만, 60% 미만, 59% 미만, 50% 미만, 40% 미만, 34% 미만, 30% 미만, 20% 미만, 14% 미만, 10% 미만, 7% 미만, 5% 미만, 4% 미만 또는 1% 미만으로 감소될 수 있다. 몇몇 실시양태에서, Gal3와 숙주 수용체 단백질(예컨대, ACE2 또는 CD147) 간의 상호작용은 80% 미만, 75% 미만, 70% 미만, 60% 미만, 59% 미만, 50% 미만, 40% 미만, 34% 미만, 30% 미만, 20% 미만, 14% 미만, 10% 미만, 7% 미만, 5% 미만, 4% 미만, 또는 1% 미만으로 감소될 수 있다.
몇몇 실시양태에서, 상기 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편은 1 nM 미만, 1.2 nM 미만, 2 nM 미만, 5 nM 미만, 10 nM 미만, 13.5 nM 미만, 15 nM 미만, 20 nM 미만, 25 nM 미만, 또는 30 nM 미만의 해리 상수(KD)로 Gal3에 결합한다. 몇몇 실시양태에서, 상기 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편은 1 nM 미만의 KD로 Gal3에 결합한다. 몇몇 실시양태에서, 상기 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편은 1.2 nM 미만의 KD로 Gal3에 결합한다. 몇몇 실시양태에서, 상기 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편은 2 nM 미만의 KD로 Gal3에 결합한다. 몇몇 실시양태에서, 상기 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편은 5 nM 미만의 KD로 Gal3에 결합한다. 몇몇 실시양태에서, 상기 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편은 10 nM 미만의 KD로 Gal3에 결합한다. 몇몇 실시양태에서, 상기 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편은 13.5 nM 미만의 KD로 Gal3에 결합한다. 몇몇 실시양태에서, 상기 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편은 15 nM 미만의 KD로 Gal3에 결합한다. 몇몇 실시양태에서, 상기 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편은 20 nM 미만의 KD로 Gal3에 결합한다. 몇몇 실시양태에서, 상기 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편은 25 nM 미만의 KD로 Gal3에 결합한다. 몇몇 실시양태에서, 상기 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편은 30 nM 미만의 KD로 Gal3에 결합한다.
몇몇 실시양태에서, 상기 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편은, 도 8(서열 식별 번호 27 내지 70)에 도시된 가변 중쇄 상보성-결정 영역 1(VH-CDR1) 서열 중 어느 하나를 포함한다. 몇몇 실시양태에서, 상기 항-Gal3 항체는, 서열 식별 번호 27 내지 70 중 어느 하나에 대해 적어도 60%, 적어도 65%, 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 86%, 적어도 87%, 적어도 88%, 적어도 89%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99% 서열 동일성을 갖는 VH-CDR1 서열을 포함한다. 몇몇 실시양태에서, 상기 항-Gal3 항체는, 서열 식별 번호 27 내지 70 중 어느 하나에 대해 적어도 60%, 적어도 65%, 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 86%, 적어도 87%, 적어도 88%, 적어도 89%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99% 서열 유사성을 갖는 VH-CDR1 서열을 포함한다.
몇몇 실시양태에서, 상기 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편은, 도 9(서열 식별 번호 71 내지 111 및 826)에 도시된 가변 중쇄 상보성-결정 영역 2(VH-CDR2) 서열 중 어느 하나를 포함한다. 몇몇 실시양태에서, 상기 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편은, 서열 식별 번호 71 내지 111 및 826 중 어느 하나에 대해 적어도 60%, 적어도 65%, 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 86%, 적어도 87%, 적어도 88%, 적어도 89%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99% 서열 동일성을 갖는 VH-CDR2 서열을 포함한다. 몇몇 실시양태에서, 상기 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편은, 서열 식별 번호 71 내지 111 및 826 중 어느 하나에 대해 적어도 60%, 적어도 65%, 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 86%, 적어도 87%, 적어도 88%, 적어도 89%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99% 서열 유사성을 갖는 VH-CDR2 서열을 포함한다.
몇몇 실시양태에서, 상기 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편은, 도 10(서열 식별 번호 112 내지 169 및 827)에 도시된 가변 중쇄 상보성-결정 영역 3(VH-CDR3) 서열 중 어느 하나를 포함한다. 몇몇 실시양태에서, 상기 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편은, 서열 식별 번호 112 내지 169 및 827 중 어느 하나에 대해 적어도 60%, 적어도 65%, 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 86%, 적어도 87%, 적어도 88%, 적어도 89%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99% 서열 동일성을 갖는 VH-CDR3 서열을 포함한다. 몇몇 실시양태에서, 상기 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편은, 서열 식별 번호 112 내지 169 및 827 중 어느 하나에 대해 적어도 60%, 적어도 65%, 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 86%, 적어도 87%, 적어도 88%, 적어도 89%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99% 서열 유사성을 갖는 VH-CDR3 서열을 포함한다.
몇몇 실시양태에서, 상기 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편은, 도 11(서열 식별 번호 170 내지 220)에 도시된 가변 경쇄 상보성-결정 영역 1(VL-CDR1) 서열 중 어느 하나를 포함한다. 몇몇 실시양태에서, 상기 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편은, 서열 식별 번호 170 내지 220 중 어느 하나에 대해 적어도 60%, 적어도 65%, 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 86%, 적어도 87%, 적어도 88%, 적어도 89%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99% 서열 동일성을 갖는 VL-CDR1 서열을 포함한다. 몇몇 실시양태에서, 상기 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편은, 서열 식별 번호 170 내지 220 중 어느 하나에 대해 적어도 60%, 적어도 65%, 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 86%, 적어도 87%, 적어도 88%, 적어도 89%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99% 서열 유사성을 갖는 VL-CDR1 서열을 포함한다.
몇몇 실시양태에서, 상기 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편은, 도 12(서열 식별 번호 221 내지 247)에 도시된 가변 경쇄 상보성-결정 영역 2(VL-CDR2) 서열 중 어느 하나를 포함한다. 몇몇 실시양태에서, 상기 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편은, 서열 식별 번호 221 내지 247 중 어느 하나에 대해 적어도 60%, 적어도 65%, 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 86%, 적어도 87%, 적어도 88%, 적어도 89%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99% 서열 동일성을 갖는 VL-CDR2 서열을 포함한다. 몇몇 실시양태에서, 상기 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편은, 서열 식별 번호 221 내지 247 중 어느 하나에 대해 적어도 60%, 적어도 65%, 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 86%, 적어도 87%, 적어도 88%, 적어도 89%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99% 서열 유사성을 갖는 VL-CDR2 서열을 포함한다.
몇몇 실시양태에서, 상기 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편은, 도 13(서열 식별 번호 248 내지 296)에 도시된 가변 경쇄 상보성-결정 영역 3(VL-CDR3) 서열 중 어느 하나를 포함한다. 몇몇 실시양태에서, 상기 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편은, 서열 식별 번호 248 내지 296 중 어느 하나에 대해 적어도 60%, 적어도 65%, 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 86%, 적어도 87%, 적어도 88%, 적어도 89%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99% 서열 동일성을 갖는 VL-CDR3 서열을 포함한다. 몇몇 실시양태에서, 상기 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편은, 서열 식별 번호 248 내지 296 중 어느 하나에 대해 적어도 60%, 적어도 65%, 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 86%, 적어도 87%, 적어도 88%, 적어도 89%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99% 서열 유사성을 갖는 VL-CDR3 서열을 포함한다.
몇몇 실시양태에서, 상기 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편은 중쇄 가변 영역(VH) 및 경쇄 가변 영역(VL)을 포함한다. 몇몇 실시양태에서, VH는, 도 8 내지 10 중 어느 하나로부터 선택된 VH-CDR1, VH-CDR2, 및/또는 VH-CDR3를 포함할 수 있다. 몇몇 실시양태에서, VL은, 도 11 내지 13 중 어느 하나로부터 선택된 VL-CDR1, VL-CDR2, 및/또는 VL-CDR3를 포함할 수 있다. 몇몇 실시양태에서, 상기 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편은, 도 14에 도시된 바와 같은 VH 및 VL 서열 내에 CDR을 포함한다. 본원에 기재된 항체 명칭을 갖는 항체는, 본원에 기재된 다른 항체와 상충되지 않는 한, 항체 명칭의 단축된 버전을 사용하여 언급될 수 있는 것으로 이해된다. 예를 들어, F846C.1B2는 846C.1B2 또는 846.1B2로도 지칭될 수 있다.
몇몇 실시양태에서, 상기 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편은, 도 15(서열 식별 번호 297 내지 373, 822 및 828)로부터 선택된 중쇄 가변 영역(VH) 서열을 포함한다. 몇몇 실시양태에서, 상기 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편은, 서열 식별 번호 297 내지 373,822, 828 중 어느 하나에 대해 적어도 60%, 적어도 65%, 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 86%, 적어도 87%, 적어도 88%, 적어도 89%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99% 서열 동일성을 갖는 VH 서열을 포함한다. 몇몇 실시양태에서, 상기 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편은, 서열 식별 번호 297 내지 373,822, 828 중 어느 하나에 대해 적어도 60%, 적어도 65%, 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 86%, 적어도 87%, 적어도 88%, 적어도 89%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99% 서열 유사성을 갖는 VH 서열을 포함한다.
몇몇 실시양태에서, 상기 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편은, 16(서열 식별 번호 374 내지 447 및 823 내지 825)으로부터 선택된 경쇄 가변 영역(VL) 서열을 포함한다. 몇몇 실시양태에서, 상기 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편은, 서열 식별 번호 374 내지 447 및 823 내지 825 중 어느 하나에 대해 적어도 60%, 적어도 65%, 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 86%, 적어도 87%, 적어도 88%, 적어도 89%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99% 서열 동일성을 갖는 VL 서열을 포함한다. 몇몇 실시양태에서, 상기 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편은, 서열 식별 번호 374 내지 447 및 823 내지 825 중 어느 하나에 대해 적어도 60%, 적어도 65%, 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 86%, 적어도 87%, 적어도 88%, 적어도 89%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99% 서열 유사성을 갖는 VL 서열을 포함한다.
몇몇 실시양태에서, 상기 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편은, 도 17에 도시된 바와 같은 중쇄 가변 영역과 경쇄 가변 영역의 조합을 포함한다.
몇몇 실시양태에서, 상기 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편은, 도 18(서열 식별 번호 448 내지 538 및 830)에 도시된 바와 같은 중쇄 및 경쇄 서열을 포함한다.
몇몇 실시양태에서, 상기 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편은 TB001, TB006, 12G5.D7, 13A12.2E5, 14H10.2C9, 15F10.2D6, 19B5.2E6, 20D11.2C6, 20H5.A3, 23H9.2E4, 2D10.2B2, 3B11.2G2, 7D8.2D8, mIMT001, 4A11.2B5, 4A11.H1L1, 4A11.H4L2, 4G2.2G6, 6B3.2D3, 6H6.2D6, 9H2.2H10, 13G4.2F8, 13H12.2F8, 15G7.2A7, 19D9.2E5, 23B10.2B12, 24D12.2H9, F846C.1B2, F846C.1F5, F846C.1H12, F846C.1H5, F846C.2H3, F846TC.14A2, F846TC.14E4, F846TC.16B5, F846TC.7F10, F847C.10B9, F847C.11B1, F847C.12F12, F847C.26F5, F847C.4B10, F849C.8D10, F849C.8H3, 846.2B11, 846.4D5, 846T.1H2, 847.14H4, 846.2D4, 846.2F11, 846T.10B1, 846T.2E3, 846T.4C9, 846T.4E11, 846T.4F5, 846T.8D1, 847.10C9, 847.11D6, 847.15D12, 847.15F9, 847.15H11, 847.20H7, 847.21B11, 847.27B9, 847.28D1, 847.2B8, 847.3B3, 849.1D2, 849.2D7, 849.2F12, 849.4B2, 849.4F12, 849.4F2, 849.5C2, 849.8D12, F847C.21H6, 849.5H1, 847.23F11, 847.16D10, 847.13E2-mH0mL1, 847.13E2-mH0mL2, 847.12C4, 847.4D3, 2D10-VH0-VL0, 및 이들의 결합 단편으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
몇몇 실시양태에서, 상기 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편은 TTB001, TB006, 12G5.D7, 13A12.2E5, 14H10.2C9, 15F10.2D6, 19B5.2E6, 20D11.2C6, 20H5.A3, 23H9.2E4, 2D10.2B2, 3B11.2G2, 7D8.2D8, mIMT001, 4A11.2B5, 4A11.H1L1, 4A11.H4L2, 4G2.2G6, 6B3.2D3, 6H6.2D6, 9H2.2H10, 13G4.2F8, 13H12.2F8, 15G7.2A7, 19D9.2E5, 23B10.2B12, 24D12.2H9, F846C.1B2, F846C.1F5, F846C.1H12, F846C.1H5, F846C.2H3, F846TC.14A2, F846TC.14E4, F846TC.16B5, F846TC.7F10, F847C.10B9, F847C.11B1, F847C.12F12, F847C.26F5, F847C.4B10, F849C.8D10, F849C.8H3, 846.2B11, 846.4D5, 846T.1H2, 847.14H4, 846.2D4, 846.2F11, 846T.10B1, 846T.2E3, 846T.4C9, 846T.4E11, 846T.4F5, 846T.8D1, 847.10C9, 847.11D6, 847.15D12, 847.15F9, 847.15H11, 847.20H7, 847.21B11, 847.27B9, 847.28D1, 847.2B8, 847.3B3, 849.1D2, 849.2D7, 849.2F12, 849.4B2, 849.4F12, 849.4F2, 849.5C2, 849.8D12, F847C.21H6, 849.5H1, 847.23F11, 847.16D10, 847.13E2-mH0mL1, 847.13E2-mH0mL2, 847.12C4, 847.4D3, 2D10-VH0-VL0, 또는 이들의 결합 단편을 포함하거나, 이들로 본질적으로 이루어지거나, 이들로 이루어진다.
몇몇 실시양태에서, 상기 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편은, 도 8 내지 10에 도시된 하나 이상의 중쇄 가변 영역 CDR을 포함한다. 몇몇 실시양태에서, 상기 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편은, 도 11 내지 13에 도시된 하나 이상의 경쇄 가변 영역 CDR을 포함한다. 몇몇 실시양태에서, 상기 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편은, 도 15에 도시된 중쇄 가변 영역을 포함한다. 몇몇 실시양태에서, 상기 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편은, 도 16에 도시된 경쇄 가변 영역을 포함한다. 몇몇 실시양태에서, 상기 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편은, 도 17에 도시된 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역의 조합을 포함한다. 몇몇 실시양태에서, 상기 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편은, 도 18에 도시된 중쇄 및/또는 경쇄를 포함한다. 몇몇 실시양태에서, 상기 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편은, 도 8, 9, 10, 11,12, 13, 14, 15, 16, 17 또는 18 중 임의의 하나 이상에 제공된 서열 중 임의의 하나 이상, 또는 이들 서열에 대해 적어도 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 초과로 동일한 서열 중 임의의 하나 이상을 포함할 수 있다. 몇몇 실시양태에서, 상기 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편은, 도 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17 또는 18 중 임의의 하나 이상, 또는 이들 서열에 대해 적어도 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 초과로 유사한 서열 중 임의의 하나 이상을 포함할 수 있다.
몇몇 실시양태에서, 상기 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편은 인간화 항체 또는 이의 결합 단편을 포함한다. 다른 경우, 상기 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편은 키메라 항체 또는 이의 결합 단편을 포함한다. 몇몇 실시양태에서, 상기 항-Gal3 항체는 전장 항체 또는 이의 결합 단편을 포함한다. 몇몇 실시양태에서, 상기 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편은 이중-특이성 항체 또는 이의 결합 단편을 포함한다. 몇몇 실시양태에서, 상기 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편은 1가 Fab', 2가 Fab2, 단일-쇄 가변 단편(scFv), 이중체, 미니바디, 나노바디, 단일-도메인 항체(sdAb), 낙타류 항체 또는 이들의 결합 단편을 포함한다.
몇몇 실시양태에서, 상기 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편은 이중-특이성 항체 또는 이의 결합 단편이다. 예시적인 이중-특이성 항체 형식은, 비제한적으로, 놉-인투-홀(Knobs-into-Holes)(KiH), 비대칭 재-공학 기술-면역글로불린(Asymmetric Re-engineering Technology-immunoglobulin, ART-Ig), 트리오맙 쿼드로마(Triomab quadroma), 이중-특이성 단일클론 항체(BiMAb, BsmAb, BsAb, bsMab, BS-Mab, 또는 Bi-MAb), 아지메트릭(Azymetric), 바이클로닉스(Biclonics), Fab-scFv-Fc, 투-인-원(Two-in-one)/이중 작용 Fab(DAF), FinomAb, scFv-Fc-(Fab)-융합, Dock-aNd-Lock(DNL), 연쇄 이중체(TandAb), 이중-친화도-재표적화(DART), 나노바디, 3중 바디, 연쇄 scFv(taFv), 삼중 헤드, 연쇄 dAb/VHH, 삼중 dAb/VHH 또는 4가 dAb/VHH를 포함한다. 몇몇 실시양태에서, 상기 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편은, 문헌[Brinkmann and Kontermann, "The making of bispecific antibodies," MABS 9(2): 182-212 (2017)]의 도 2에 도시된 이중-특이성 항체 형식을 포함하는 이중-특이성 항체 또는 이의 결합 단편이다.
몇몇 실시양태에서, 상기 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편은 IgM, IgG(예를 들어, IgG1, IgG2, IgG3, 또는 IgG4), IgA, 또는 IgE 골격구조를 포함할 수 있다. IgG 골격구조는 IgG1, IgG2, IgG3 또는 IgG4일 수 있다. 몇몇 실시양태에서, 상기 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편은 IgG1 골격구조를 포함한다. 몇몇 실시양태에서, 상기 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편은 IgG2 골격구조를 포함한다. 몇몇 실시양태에서, 상기 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편은 IgG4 골격구조를 포함한다. 상기 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편은 Fc 돌연변이를 추가로 포함할 수 있다.
몇몇 실시양태에서, 상기 Fc 영역은, 예를 들어, 이펙터 기능(예컨대, ADCC 및/또는 CDC)을 향상시키기 위해 Fc 수용체 상호작용을 조절하는 하나 이상의 돌연변이를 포함한다. 이러한 경우, 돌연변이시 이펙터 기능을 조절하는 예시적인 잔기는 S239, K326, A330, I332, 또는 E333을 포함하며, 이때 상기 잔기 위치는 IgG1에 대응하고, 잔기 번호지정은 카바트 번호지정(문헌[EU index of Kabat et al 1991 Sequences of Proteins of Immunological Interest] 참조)(도 19)에 따른다. 몇몇 실시양태에서, 하나 이상의 돌연변이는 S239D, K326W, A330L, I332E, E333A, E333S, 또는 이들의 조합을 포함한다. 몇몇 실시양태에서, 하나 이상의 돌연변이는 S239D, I332E, 또는 이들의 조합을 포함한다. 몇몇 실시양태에서, 하나 이상의 돌연변이는 S239D, A330L, I332E, 또는 이들의 조합을 포함한다. 몇몇 실시양태에서, 하나 이상의 돌연변이는 K326W, E333S, 또는 이들의 조합을 포함한다. 몇몇 실시양태에서, 상기 돌연변이는 E333A를 포함한다.
몇몇 실시양태에서, 상기 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편은 70 초과, 80 초과, 81 초과, 82 초과, 83 초과, 84 초과, 85 초과, 86 초과, 87 초과, 88 초과, 89 초과, 90 초과, 또는 95 초과의 인간화 점수(humanization score)를 포함한다. 몇몇 실시양태에서, 상기 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편은 80 초과의 인간화 점수를 포함한다. 몇몇 실시양태에서, 상기 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편은 83 초과의 인간화 점수를 포함한다. 몇몇 실시양태에서, 상기 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편은 85 초과의 인간화 점수를 포함한다. 몇몇 실시양태에서, 상기 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편은 87 초과의 인간화 점수를 포함한다. 몇몇 실시양태에서, 상기 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편은 90 초과의 인간화 점수를 포함한다. 몇몇 실시양태에서, 상기 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편은 70 초과, 80 초과, 81 초과, 82 초과, 83 초과, 84 초과, 85 초과, 86 초과, 87 초과, 88 초과, 89 초과, 90 초과, 또는 95 초과, 임의적으로 80 초과, 85 초과 또는 87 초과의 중쇄 인간화 점수를 포함한다. 몇몇 실시양태에서, 상기 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편은 70 초과, 80 초과, 81 초과, 82 초과, 83 초과, 84 초과, 85 초과, 86 초과, 87 초과, 88 초과, 89 초과, 90 초과 또는 95 초과, 임의적으로 80 초과, 83 초과 또는 85 초과의 경쇄 인간화 점수를 포함한다.
또한, 단백질이 본원에 개시된다. 몇몇 실시양태에서, 상기 단백질은 서열 식별 번호 170 내지 533 중 하나 이상을 포함한다. 몇몇 실시양태에서, 상기 단백질은, 서열 식별 번호 170 내지 533 중 하나 이상에 대해 적어도 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100% 동일성을 갖는 서열을 포함한다. 몇몇 실시양태에서, 상기 단백질은, 서열 식별 번호 170 내지 533 중 임의의 하나 이상의 서열에 대해 적어도 0, 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 치환을 갖는 서열을 포함한다. 몇몇 실시양태에서, 상기 단백질은, 서열 식별 번호 170 내지 220, 서열 식별 번호 221 내지 247, 서열 식별 번호 248 내지 296, 서열 식별 번호 27 내지 70, 서열 식별 번호 71 내지 111 및 826, 및 서열 식별 번호 112 내지 169 및 827로부터 각각 선택된 6개의 서열을 포함한다. 몇몇 실시양태에서, 상기 단백질은, 서열 식별 번호 374 내지 447 및 823 내지 825 및 서열 식별 번호 297 내지 373, 822, 및 828로부터 각각 선택된 2개의 서열을 포함한다. 몇몇 실시양태에서, 상기 단백질은, 서열 식별 번호 495 내지 538 및 830 및 서열 식별 번호 448 내지 494 및 829로부터 각각 선택된 2개의 서열을 포함한다. 몇몇 실시양태에서, 상기 단백질은, 서열 식별 번호 170 내지 220, 서열 식별 번호 221 내지 247, 서열 식별 번호 248 내지 296, 서열 식별 번호 27 내지 70, 서열 식별 번호 71 내지 111 및 826, 서열 식별 번호 112 내지 169 및 827, 서열 식별 번호 374 내지 447 및 823 내지 825, 서열 식별 번호 297 내지 373, 822 및 828, 서열 식별 번호 495 내지 538 및 830, 및 서열 식별 번호 448 내지 494 및 829의 군으로부터 선택된 임의의 하나 이상의 서열을 포함한다. 몇몇 실시양태에서, 상기 단백질은 도 8 내지 18에 도시된 서열 중 임의의 하나 이상의 서열을 포함한다.
몇몇 실시양태에서, 상기 단백질은 공통 서열로 정의된 하나 이상의 서열을 포함한다. 본원에 제공된 공통 서열은 도 33a 및 33b에 도시된 CDR의 정렬로부터 유래된 것이다. 그러나, 대안적 정렬이 수행될 수 있으며(예컨대, 전역 또는 국부 정렬을 사용하거나, 기타 알고리즘, 예컨대 은닉 마코프 모델, 시디드 가이드 트리, 니들맨-분쉬 알고리즘 또는 스미스-워터맨 알고리즘을 사용함), 이로써 공통 서열을 도출될 수 있음을 생각할 수 있다.
몇몇 실시양태에서, 상기 단백질은 구조식 X1X2X3X4X5X6X7X8X9X10X11X12X13X14X15X16X17로 정의된 서열을 포함하며, 이때 X1은 아미노산이 아니거나, 또는 R이고; X2는 아미노산이 아니거나, 또는 S이고; X3은 아미노산이 아니거나, 또는 S 또는 T이고; X4는 아미노산이 아니거나, 또는 E, G, K, Q 또는 R이고; X5는 아미노산이 아니거나, 또는 A, D, G, I, N, 또는 S이고; X6은 아미노산이 아니거나, 또는 I, L, 또는 V이고; X7은 아미노산이 아니거나, 또는 F, L, S, 또는 V이고; X8은 아미노산이 아니거나, 또는 D, E, H, N, S, T 또는 Y이고; X9는 아미노산이 아니거나, 또는 D, E, I, K, N, R, S, T 또는 V이고; X10은 아미노산이 아니거나, 또는 D, H, N, R, S, 또는 Y이고; X11은 아미노산이 아니거나, 또는 A, G, N, S, T 또는 V이고; X12는 아미노산이 아니거나, 또는 A, I, K, N, Q, T, V 또는 Y이고; X13은 아미노산이 아니거나, 또는 D, G, H, K, N, S, T 또는 Y이고; X14는 아미노산이 아니거나, 또는 C, F, I, N, S, T, V 또는 Y이고; X15는 아미노산이 아니거나, 또는 D, L, N, W 또는 Y이고; X16은 아미노산이 아니거나, 또는 N 또는 D이고; X17은 아미노산이 아니거나, 또는 D이다. 몇몇 실시양태에서, 상기 단백질은, 상기 공통 서열에 대해 적어도 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 동일성을 갖는 서열을 포함한다. 몇몇 실시양태에서, 상기 단백질은, 상기 공통 서열로부터 0, 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 치환을 갖는 서열을 포함한다.
몇몇 실시양태에서, 상기 단백질은 구조식 X1X2X3X4X5X6X7X8로 정의된 서열을 포함하고, 이때 X1은 아미노산이 아니거나, 또는 K, L, N, Q 또는 R이고; X2는 아미노산이 아니거나, 또는 A, L, M 또는 V이고; X3은 아미노산이 아니거나, 또는 C, K 또는 S이고; X4는 아미노산이 아니거나, 또는 T이고; X5는 아미노산이 아니거나, 또는 A, E, F, G, H, K, Q, R, S, W, 또는 Y이고; X6은 아미노산이 아니거나, 또는 A, G 또는 T이고; X7은 아미노산이 아니거나, 또는 I, K, N, S 또는 T이고; X8은 아미노산이 아니거나, 또는 N 또는 S이다. 몇몇 실시양태에서, 상기 단백질은, 상기 공통 서열에 대해 적어도 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 동일성을 갖는 서열을 포함한다. 몇몇 실시양태에서, 상기 단백질은, 상기 공통 서열로부터 0, 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 치환을 갖는 서열을 포함한다.
몇몇 실시양태에서, 상기 단백질은 구조식 X1X2X3X4X5X6X7X8X9X10으로 정의된 서열을 포함하며, 이때 X1은 아미노산이 아니거나, 또는 A, E, F, H, L, M, Q, S, V 또는 W이고; X2는 A, H 또는 Q이고; X3은 D, F, G, H, L, M, N, Q, S, T, W, 또는 Y이고; X4는 아미노산이 아니거나, 또는 W이고; X5는 A, D, I, K, L, N, Q, R, S, T, V 또는 Y이고; X6은 D, E, H, I, K, L, N, Q, S 또는 T이고; X7은 D, F, K, L, N, P, S, T, V, W 또는 Y이고; X8은 H, P 또는 S이고; X9는 F, L, P, Q, R, T, W, 또는 Y이고; X10은 아미노산이 아니거나, 또는 T 또는 V이다. 몇몇 실시양태에서, 상기 단백질은, 상기 공통 서열에 대해 적어도 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 동일성을 갖는 서열을 포함한다. 몇몇 실시양태에서, 상기 단백질은, 상기 공통 서열로부터 0, 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 치환을 갖는 서열을 포함한다.
몇몇 실시양태에서, 상기 단백질은 구조식 X1X2X3X4X5X6X7X8X9X10로 정의된 서열을 포함하며, 이때 X1은 E, G 또는 R이고; X2는 F, N 또는 Y이고; X3은 A, I, K, N, S 또는 T이고; X4는 F, I, 또는 L이고; X5는 I, K, N, R, S 또는 T이고; X6은 D, G, I, N, S 또는 T이고; X7은 F, G, H, S, 또는 Y이고; X8은 아미노산이 아니거나, 또는 A, D, G, I, M, N, T, V, W, 또는 Y이고; X9는 아미노산이 아니거나, 또는 M 또는 Y이고; X10은 아미노산이 아니거나, 또는 G이다. 몇몇 실시양태에서, 상기 단백질은, 상기 공통 서열에 대해 적어도 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 동일성을 갖는 서열을 포함한다. 몇몇 실시양태에서, 상기 단백질은, 상기 공통 서열로부터 0, 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 치환을 갖는 서열을 포함한다.
몇몇 실시양태에서, 상기 단백질은 구조식 X1X2X3X4X5X6X7X8X9X10으로 정의된 서열을 포함하고, 이때 X1은 아미노산이 아니거나, 또는 I 또는 L이고; X2는 아미노산이 아니거나, 또는 R이고; X3은 아미노산이 아니거나, 또는 F, I, L 또는 V이고; X4는 A, D, F, H, K, L, N, S, W 또는 Y이고; X5는 A, D, P, S, T, W 또는 Y이고; X6은 D, E, G, H, K, N, S, V, 또는 Y이고; X7은 D, E, G, N, S 또는 T이고; X8은 D, G, I, K, N, Q, R, S, V 또는 Y이고; X9는 A, D, E, G, I, K, N, P, S, T, V 또는 Y이고; X10은 아미노산이 아니거나, 또는 I, P, S 또는 T이다. 몇몇 실시양태에서, 상기 단백질은, 상기 공통 서열에 대해 적어도 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 동일성을 갖는 서열을 포함한다. 몇몇 실시양태에서, 상기 단백질은, 상기 공통 서열로부터 0, 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 치환을 갖는 서열을 포함한다.
몇몇 실시양태에서, 상기 단백질은 구조식 X1X2X3X4X5X6X7X8X9X10X11X12X13X14X15X16X17X18X19X20X21X22X23X24X25로 정의된 서열을 포함하며, 이때 X1은 아미노산이 아니거나, 또는 A이고; X2는 아미노산이 아니거나, 또는 A, R 또는 Y이고; X3은 아미노산이 아니거나, 또는 A, F, H, K, L, R, S, 또는 V이고; X4는 아미노산이 아니거나, 또는 A, D, K, N, R, S, 또는 T이고; X5는 아미노산이 아니거나, 또는 A, D, G, H, I, L, N, P, R, S, T, V, 또는 Y이고; X6은 아미노산이 아니거나, 또는 A, D, G, H, K, N, P, Q, R, S 또는 Y이고; X7은 아미노산이 아니거나, 또는 D, F, G, H, P, R, S, W, 또는 Y이고; X8은 아미노산이 아니거나, 또는 A, D, E, G, I, R, 또는 S이고; X9는 아미노산이 아니거나, 또는 A, C, D, E, F, G, I, N, R, S, T, V, 또는 Y이고; X10은 아미노산이 아니거나, 또는 A, D, M, P, R, S, T, V 또는 Y이고; X11은 아미노산이 아니거나, 또는 A, D, E, F, L, T, V 또는 Y이고; X12는 아미노산이 아니거나, 또는 A, G, L, M, R, 또는 T이고; X13은 아미노산이 아니거나, 또는 A, D, E, F, G, R, S, T 또는 V이고; X14는 아미노산이 아니거나, 또는 A, D, G, L, P, Q, R, S, T, V, 또는 Y이고; X15는 아미노산이 아니거나, 또는 A, D, G, N, S, V, W 또는 Y이고; X16은 아미노산이 아니거나, 또는 A, D, E, F, L, P, T, V, W 또는 Y이고; X17은 아미노산이 아니거나, 또는 F, I, L, M, R, 또는 Y이고; X18은 아미노산이 아니거나, 또는 A, D, G, N 또는 T이고; X19는 아미노산이 아니거나, 또는 F, N, S, T, V 또는 Y이고; X20은 아미노산이 아니거나, 또는 L이고; X21은 아미노산이 아니거나, 또는 A이고; X22는 아미노산이 아니거나, 또는 W이고; X23은 아미노산이 아니거나, 또는 F이고; X24는 아미노산이 아니거나, 또는 A이고; X25는 아미노산이 아니거나, 또는 Y이다. 몇몇 실시양태에서, 상기 단백질은, 상기 공통 서열에 대해 적어도 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 동일성을 갖는 서열을 포함한다. 몇몇 실시양태에서, 상기 단백질은, 상기 공통 서열로부터 0, 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 치환을 갖는 서열을 포함한다.
예시적인 약학적 제형
본원에 기재된 바와 같은 질환을 치료하기 위한 약학적 제형은 전술된 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편을 포함할 수 있다. 상기 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편은 전신 투여용으로 제형화될 수 있다. 대안적으로, 상기 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편은 비경구 투여용으로 제형화될 수 있다.
몇몇 실시양태에서, 상기 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편은, 비제한적으로, 비경구(예를 들어, 정맥내, 피하, 근육내, 동맥내, 피내, 복강내, 유리체내, 뇌내, 또는 뇌실내), 경구, 비강, 협측, 직장 또는 경피 투여 경로에 의해 대상체에 투여하기 위한 약학 조성물로서 제형화된다. 몇몇 실시양태에서, 본원에 기재된 약학 조성물은 비경구(예를 들어, 정맥내, 피하, 근육내, 동맥내, 피내, 복강내, 유리체내, 뇌내 또는 뇌실내) 투여용으로 제형화된다. 다른 경우, 본원에 기재된 약학 조성물은 전신 투여용으로 제형화된다. 다른 경우, 본원에 기재된 약학 조성물은 경구 투여용으로 제형화된다. 또다른 경우, 본원에 기재된 약학 조성물은 비강내 투여용으로 제형화된다.
몇몇 실시양태에서, 상기 약학 조성물은, 산, 예컨대 아세트산, 붕산, 시트르산, 락트산, 인산 및 염산; 염기, 예컨대 수산화나트륨, 나트륨 포스페이트, 나트륨 보레이트, 나트륨 시트레이트, 나트륨 아세테이트, 나트륨 락테이트 및 트리스하이드록시메틸아미노메탄; 및 완충제, 예컨대 시트레이트/덱스트로스, 중탄산나트륨 및 염화암모늄을 포함하는 pH 조절제 또는 완충제를 추가로 포함한다. 이러한 산, 염기 및 완충제는 조성물의 pH를 허용가능한 범위로 유지하는데 필요한 양으로 포함된다.
몇몇 실시양태에서, 상기 약학 조성물은, 상기 조성물의 오스몰랄 농도를 허용가능한 범위로 만드는데 필요한 양으로 하나 이상의 염을 포함한다. 상기 염은, 나트륨, 칼륨 또는 암모늄 양이온과 클로라이드, 시트레이트, 아스코르베이트, 보레이트, 포스페이트, 바이카보네이트, 설페이트, 티오설페이트 또는 바이설페이트 음이온을 갖는 염을 포함하고, 적합한 염은 염화나트륨, 염화칼륨, 나트륨 티오설페이트, 나트륨 바이설파이트 및 암모늄 설페이트를 포함한다.
몇몇 실시양태에서, 상기 약학 조성물은, 화합물을 안정화시키는데 사용되는 희석제를 추가로 포함하며, 그 이유는, 희석제가 더욱 안정한 환경을 제공할 수 있기 때문이다. 완충 용액(이는 또한 pH 조절 또는 유지를 제공할 수 있음)에 용해된 염, 예컨대, 비제한적으로, 포스페이트-완충된 식염수가 당분야에서 희석제로서 이용된다. 특정 경우, 희석제는 조성물의 벌크를 증가시켜, 압축을 용이하게 하거나 캡슐 충전을 위한 균질 블렌드에 충분한 벌크를 생성한다. 이러한 화합물은, 예를 들어 락토오스, 전분, 만니톨, 소르비톨, 덱스트로스, 미세결정질 셀룰로스, 예컨대 아비셀(Avicel)(등록상표), 이염기성 칼슘 포스페이트, 이칼슘 포스페이트 이수화물; 삼칼슘 포스페이트, 칼슘 포스페이트; 무수 락토오스, 분무-건조된 락토오스; 전호화 전분, 압축성 당, 예컨대 Di-Pac 174;(암스타(Amstar)); 만니톨, 하이드록시프로필메틸셀룰로스, 하이드록시프로필메틸셀룰로스 아세테이트 스테아레이트, 수크로스-기반 희석제, 가루 설탕; 일염기성 칼슘 설페이트 일수화물, 칼슘 설페이트 이수화물; 칼슘 락테이트 삼수화물, 덱스트레이트; 가수분해된 곡물 고형분, 아밀로스; 분말 셀룰로스, 탄산칼슘; 글리신, 카올린; 만니톨, 염화나트륨; 이노시톨, 벤토나이트 등을 포함할 수 있다.
몇몇 실시양태에서, 상기 약학 제형은, 비제한적으로, 수성 액체 분산액, 자가-유화 분산액, 고용체, 리포솜 분산액, 에어로졸, 고체 투여 형태, 분말, 즉시 방출 제형, 제어 방출 제형, 신속 용융 제형, 정제, 캡슐, 환제, 지연 방출 제형, 연장 방출 제형, 박동성 방출 제형, 다중미립자 제형(예컨대, 나노입자 제형), 및 혼합된 즉시 방출 및 제어 방출 제형을 포함한다.
몇몇 실시양태에서, 상기 약학 제형은 추가의 치료제를 추가로 포함할 수 있다. 추가의 치료제의 비제한적 예는 알파-글루코시다제 억제제, 예를 들어 아카보스(프레코스(Precose)(등록상표)) 및 미글리톨(글리셋(Glyset)(등록상표)), 메트포르민-알로글립틴(카자노(Kazano)(등록상표)), 메트포르민-카나글리플로진(인보카메트(Invokamet)(등록상표)), 메트포르민-다파글리플로진(직듀오(Xigduo)(등록상표) XR), 메트포르민-엠파글리플로진(신자르디(Synjardy)(등록상표)), 메트포르민-글리피자이드, 메트포르민-글리부라이드(글루코반스(Glucovance)(등록상표)), 메트포르민-리나글립틴(젠타듀에토(Jentadueto)(등록상표)), 메트포르민-피오글리타존(악토플러스(Actoplus)(등록상표)), 메트포르민-레파글리나이드(프란디메트(PrandiMet)(등록상표)), 메트포르민-로시글리타존(아반다메트(Avandamet)(등록상표)), 메트포르민-삭사글립틴(콤비글리즈(Kombiglyze)(등록상표) XR) 및 메트포르민-시타글립틴(자누메트(Janumet)(등록상표); 도파민 작용제, 예컨대 브로모크립틴(사이클로셋(Cycloset)(등록상표); 다이펩타이딜 펩티다제-4(DPP-4) 억제제, 예컨대 알로글립틴(네시나(Nesina)(등록상표)), 알로글립틴-메트포르민(카자노(Kazano)(등록상표)), 알로글립틴-피오글리타존(오세니(Oseni)(등록상표)), 리나글립틴(트라드젠타(Tradjenta)(등록상표)), 리나글립틴-엠파글리플로진(글릭삼비(Glyxambi)(등록상표)), 리나글립틴-메트포르민(젠타듀에토(Jentadueto)(등록상표)), 삭사글립틴(온글리자(Onglyza)(등록상표)), 삭사글립틴-메트포르민(콤비글리즈(Kombiglyze)(등록상표) XR), 시타글립틴(자누비아(Januvia)(등록상표)), 시타글립틴-메트포르민(자누메트(등록상표) 및 자누메트(등록상표) XR), 및 시타글립틴 및 심바스타틴(주비신크(Juvisync)(등록상표)); 글루카곤-유사 펩타이드-1 수용체 작용제(GLP-1 수용체 작용제), 예컨대 알비글루타이드(탄제움(Tanzeum)(등록상표)), 둘라글루타이드(트룰리시티(Trulicity)(등록상표)), 엑세나타이드(바이에타(Byetta)(등록상표)), 엑세나타이드 연장-방출(바이듀리언(Bydureon)(등록상표)) 및 리라글루타이드(빅토자(Victoza)(등록상표)), 세마글루타이드(오젬픽(Ozempic)(등록상표)); 메글리티나이드, 예컨대 나테글리나이드(스탈릭스(Starlix)(등록상표)), 레파글리나이드(프란딘(Prandin)(등록상표)) 및 레파글리나이드-메트포르민(프란디메트(Prandimet)(등록상표)); 나트륨-글루코스 수송체(SGLT) 2 억제제, 예컨대 다파글리플로진(Farxiga(등록상표)), 다파글리플로진-메트포르민(Xigduo(등록상표) XR), 카나글리플로진(인보카나(Invokana) (등록상표)), 카나글리플로진-메트포르민(지그듀오(등록상표) XR), 카나글리플로진(인보카나(Invokana)(등록상표)), 카나글리플로진-메트포르민(인보카메트(등록상표)), 엠파글리플로진(자르디안스(Jardiance)(등록상표)), 엠파글리플로진-리나글립틴(글릭삼비(등록상표)), 엠파글리플로진-메트포르민(신자르디(Synjardy)(등록상표)), 및 에르투글리플로진(스테글라트로(Steglatro)(등록상표)); 설포닐우레아, 예컨대 글리메피라이드(아마릴(Amaryl)(등록상표)), 글리메피라이드-피오글리타존(듀에탁트(Duetact)(등록상표)), 글리메피라이드-로시글리타존(아반다릴(Avandaryl)(등록상표)), 글리클라자이드, 글리피자이드(글루코트롤(Glucotrol)(등록상표)), 글리피자이드-메트포르민(메타글립(Metaglip)(등록상표)), 글리부라이드(다이아베타(DiaBeta)(등록상표), 글리나제(Glynase)(등록상표), 마이크로나제(Micronase)(등록상표)), 글리부라이드-메트포르민(글루코반스(Glucovance)(등록상표)), 클로르프로파마이드(다이아비네스(Diabinese)(등록상표)), 톨라자미드(톨리나제(Tolinase)(등록상표)), 및 톨부타마이드(오리나제(Orinase)(등록상표), 톨-탭(Tol-Tab)(등록상표)); 티아졸리딘다이온, 예컨대 로시글리타존(아반디아(Avandia)(등록상표)), 로시글리타존-글리메피라이드(아반다릴(등록상표)), 로시글리타존-메트포르민(아마릴 M(등록상표)), 피오글리타존(악토오스(Actos)(등록상표)), 피오글리타존-알로글립틴(오세니(Oseni)(등록상표)), 피오글리타존-글리메피라이드(듀에탁트(등록상표)), 피로글리타존-메트포르민(악토플러스 메트(Actoplus Met)(등록상표), 악토플러스 메트(등록상표) XR)을 추가로 포함할 수 있다.
본원에서는 약학적 항체 제형이 개시된다. 상기 약학적 항체 제형은 치료 용도에 사용될 수 있다. 몇몇 실시양태에서, 상기 약학적 항체 제형은 치료 효과량의 항체, 예컨대 항-Gal3 항체를 포함한다. 몇몇 실시양태에서, 상기 항체는 본원에 개시되거나 당분야에 달리 공지된 임의의 항-Gal3 항체, 예컨대 국제 특허 출원 공개 제WO 2020/160156호에 기재된 것이다. 상기 약학적 항체 제형은 또한 하나 이상의 부형제, 희석제, 염, 완충제 등을 포함할 수 있으며, 이는 상기 제형에 바람직한 특성, 예컨대 개선된 안정성, 응집 감소, 및 등장성 및 pH 조절을 부여한다. 당분야에 일반적으로 공지된 하나 이상의 부형제, 희석제, 염, 완충제 등이 본원에 개시된 약학적 항체 제형에 사용될 수 있고/있거나, 본원에 개시된 약학적 항체 제형에 사용되는 임의의 부형제, 희석제,염, 완충액 등에 사용될 수 있고, 부형제, 희석제, 염, 완충액 등의 최적 제형을 결정하는 것은 당업자의 능력 이내이다. 하나 이상의 부형제, 희석제, 염, 완충제 등의 포함은 특정 질환(예컨대, 코로나 바이러스 감염) 또는 상기 질환과 관련된 염증의 치료를 위해 조정될 수 있고/있거나 저장 하의 약학적 항체 제형의 안정성 개선을 최적화할 수 있다.
몇몇 실시양태에서, 항체 및 하나 이상의 부형제를 포함하는 약학적 항체 제형이 개시된다. 상기 하나 이상의 부형제는 저장 조건 하에 항-Gal3 항체의 안정성을 개선하고/하거나 대상체에 투여될 때 생체적합성을 개선하는데 사용될 수 있다. 상기 하나 이상의 부형제는 소분자, 아미노산, 펩타이드, 단백질, 핵산, DNA, RNA, 지질, 이온성 화합물, 염, 탄수화물, 당, 당 알코올, 산, 염기, 계면활성제, 세제, 또는 당분야에 공지된 기타 부형제를 포함할 수 있다. 몇몇 실시양태에서, 상기 약학적 항체 제형은, 저장 조건 하에 항-Gal3 항체의 안정성을 개선하고/하거나 대상체에 투여될 때 생체적합성을 개선하는 특정 pH 상태이다. 몇몇 실시양태에서, pH를 목적하는 수준으로 조정하기 위해 하나 이상의 부형제가 사용된다. 몇몇 실시양태에서, 상기 약학적 항체 제형의 pH는 하나 이상의 부형제의 첨가 후 (예를 들어, 적합한 산 또는 염기, 예컨대 HCl, H2SO4, 아세트산, 시트르산, 포스페이트, NaOH, KOH 등의 첨가에 의해) 목적하는 pH로 조정된다. 상기 약학적 항체 제형은 산성, 염기성 또는 중성일 수 있다. 몇몇 실시양태에서, 상기 항체는 항-Gal3 항체이다.
항체 및 하나 이상의 부형제를 포함하는 본원에 개시된 약학적 항체 제형의 몇몇 실시양태에서, 상기 하나 이상의 부형제는 하나 이상의 아미노산, 하나 이상의 염, 하나 이상의 계면활성제, 또는 이들의 임의의 조합을 포함한다. 몇몇 실시양태에서, 상기 하나 이상의 아미노산은 알라닌, 아르기닌, 아스파라긴, 아스파트산, 시스테인, 글루타민, 글루탐산, 글리신, 히스티딘, 이소류신, 류신, 라이신, 메티오닌, 페닐알라닌, 프롤린, 세린, 트레오닌, 트립토판, 티로신, 발린, 또는 이들의 임의의 조합을 포함할 수 있다. 부형제로서 사용되는 하나 이상의 아미노산은 L-입체 이성질체 또는 D-입체 이성질체일 수 있다. 몇몇 실시양태에서, 상기 하나 이상의 아미노산은 작은 펩타이드의 형태, 예컨대 다이펩타이드, 트라이펩타이드, 테트라펩타이드 등일 수 있다. 상기 약학적 항체 제형의 몇몇 실시양태는 히스티딘, 메티오닌, 또는 이들 둘 다를 포함한다. 몇몇 실시양태에서, 히스티딘, 메티오닌, 또는 이들 둘 다는 L-입체 이성질체 또는 D-입체 이성질체이다. 몇몇 실시양태에서, 제형에 부여된 목적하는 특성(예컨대, 개선된 안정성, pH 조정, 및 의도된 대상체에 대한 적합성)에 따라, 히스티딘, 메티오닌, 또는 이들 둘 다의 치환체로서 또는 히스티딘, 메티오닌, 또는 이들 둘 다에 더하여, 다른 아미노산이 또한 구상된다. 약학적 항체 제형의 몇몇 비제한적 실시양태는, (1) 히스티딘 및 메티오닌, (2) 히스티딘 및 임의의 하나 이상의 기타 아미노산, (3) 메티오닌 및 임의의 하나 이상의 기타 아미노산, (4) 히스티딘 및 메티오닌 이외의 하나 이상의 아미노산(예컨대, 아르기닌, 글리신 또는 글루타메이트 중 하나 이상), 또는 (5) 히스티딘, 메티오닌 및 하나 이상의 기타 아미노산(예컨대, 아르기닌, 글리신 또는 글루타메이트 중 하나 이상)을 포함할 수 있다. 몇몇 실시양태에서, 상기 항체는 항-Gal3 항체이다.
항체 및 하나 이상의 부형제(예컨대, 본원에 개시된 바와 같은 하나 이상의 아미노산을 포함하는 것)를 포함하는 본원에 개시된 약학적 항체 제형의 몇몇 실시양태에서, 상기 하나 이상의 부형제는 하나 이상의 염을 포함한다. 몇몇 실시양태에서, 상기 하나 이상의 염은 부형제로서 통상적으로 사용되는 염을 포함할 수 있다. 몇몇 실시양태에서, 상기 하나 이상의 염은 클로라이드 염, 포스페이트 염, 카보네이트 염, 바이카보네이트 염, 시트레이트 염, 아스코르베이트 염, 아세테이트 염, 석시네이트 염, 트리스 염, 보레이트 염, 설페이트 염, 암모니아 염, 금속 염, 나트륨 염, 칼륨 염, 칼슘 염, 마그네슘 염, 유기 염, 아미노산 염, 핵산 염, 방향족 염, 저용해도 염 등(본원 전체에 걸쳐 개시된 임의의 것 포함)을 포함한다. 부형제로서 하나 이상의 염을 사용하는 목적은, 비제한적으로, 안정성 개선 및 항체 응집 감소, 제형 내 다른 성분에 대한 이온 전하 균등화, 제형 내 다른 성분의 용해도 조절, pH 및 등장성 조절, 및 대상체에 투여하기 위한 생체적합성 개선을 포함한다. 본원에 개시된 예시적인 약학적 항체 제형은 NaCl을 포함한다. 그러나, NaCl 대신 또는 NaCl에 더하여, 대안적 염, 예컨대, 비제한적으로, 기타 클로라이드 염, 기타 나트륨 염, 아스코르베이트 염, 아세테이트 염, 포스페이트 염, 시트레이트 염, 트리스 염, 또는 석시네이트 염, 또는 당분야에 달리 공지된 것이 사용될 수 있다. 몇몇 실시양태에서, 상기 항체는 항-Gal3 항체이다.
항체 및 하나 이상의 부형제(예컨대, 본원에 개시된 바와 같은 하나 이상의 아미노산 및/또는 하나 이상의 염을 포함하는 것)를 포함하는 본원에 개시된 약학적 항체 제형의 몇몇 실시양태에서, 상기 하나 이상의 부형제는 하나 이상의 계면활성제를 포함한다. 몇몇 실시양태에서, 상기 하나 이상의 계면활성제는 부형제로서 통상적으로 사용되는 계면활성제를 포함할 수 있다. 몇몇 실시양태에서, 상기 하나 이상의 계면활성제는 폴리소르베이트, 폴리소르베이트 20, 폴리소르베이트 40, 폴리소르베이트 60, 폴리소르베이트 80, 오일, 폴록사머, 폴록사머 188, 폴리글리코사이드, 세틸 알코올, 코카마이드, 스테아레이트, 라우레이트, 노녹시놀, 옥톡시놀, 또는 당분야에 일반적으로 공지된 기타 계면활성제(본원 전체에 걸쳐 개시된 임의의 것 포함)를 포함할 수 있다. 몇몇 실시양태에서, 상기 계면활성제는 또한 특정 계면활성제 및 의도된 목적에 따라 습윤제, 세제 또는 유화제로서 작용할 수 있다. 상기 약학적 항체 제형에서 이러한 계면활성제의 목적은, 비제한적으로, 항체 또는 기타 부형제의 용해도를 개선하고, 항체의 안정성을 개선하고, 항체의 응집을 방지하는 것을 포함할 수 있다. 본원에 개시된 예시적인 약학적 항체 제형은 폴리소르베이트를 포함한다. 몇몇 실시양태에서, 상기 폴리소르베이트는 폴리소르베이트 20, 폴리소르베이트 40, 폴리소르베이트 60, 또는 폴리소르베이트 80, 또는 이들의 임의의 조합일 수 있다. 몇몇 실시양태에서, 상기 폴리소르베이트는 폴리소르베이트 80이다. 그러나, 폴리소르베이트 대신 또는 폴리소르베이트에 더하여, 대안적인 계면활성제, 예컨대, 비제한적으로, 본원에 제공된 임의의 것, 예를 들면 폴록사머 188, 또는 당분야에 달리 공지된 것이 또한 사용될 수 있다. 몇몇 실시양태에서, 상기 항체는 항-Gal3 항체이다.
항체 및 하나 이상의 부형제(예컨대, 본원에 개시된 하나 이상의 아미노산, 하나 이상의 염, 및/또는 하나 이상의 계면활성제를 포함하는 것)를 포함하는 본원에 개시된 약학적 항체 제형의 몇몇 실시양태에서, 상기 하나 이상의 부형제는 또한 하나 이상의 당 또는 당 알코올을 포함한다. 몇몇 실시양태에서, 상기 하나 이상의 당 또는 당 알코올은 부형제로서 통상적으로 사용되는 것을 포함한다. 몇몇 실시양태에서, 상기 당은, 비제한적으로, 에리트로오스, 아라비노스, 리보오스, 데옥시리보오스, 자일로스, 갈락토오스, 글루코스(덱스트로스), 프럭토스, 이소말토오스, 락토오스, 말토오스, 수크로스, 트레할로스, 말토덱스트린, 키토산, 덱스트란, 덱스트란 40, 셀룰로스, 전분, 또는 당분야에 일반적으로 공지되어 있고 부형제로서 사용되는 기타 당(본원 전체에 걸쳐 개시된 임의의 것 포함)을 포함한다. 몇몇 실시양태에서, 상기 당 알코올은, 비제한적으로, 글리세롤, 에리트리톨, 아라비톨, 자일리톨, 리비톨, 데옥시리비톨, 만니톨, 소르비톨, 갈락티톨, 이소말트, 말티톨, 락티톨, 또는 당분야에 일반적으로 공지되고 부형제로서 사용되는 기타 당 알코올(본원 전체에 걸쳐 개시된 임의의 것 포함)을 포함한다. 상기 약학적 항체 제형에서 상기 당 및 당 알코올의 목적은, 비제한적으로, 안정성 개선 및 항체의 응집 방지를 포함할 수 있다. 본원에 개시된 예시적인 약학적 항체 제형은 당, 당 알코올, 또는 이들 둘 다를 포함할 수 있다. 몇몇 실시양태에서, 예시적인 약학적 항체 제형은 수크로스 및/또는 만니톨을 포함한다. 그러나, 수크로스 및/또는 만니톨 대신 또는 수크로스 및/또는 만니톨에 더하여, 대안적인 당 및 당 알코올, 예컨대, 비제한적으로, 본원에 개시된 것, 예를 들면 소르비톨, 트레할로스, 덱스트로스, 덱스트란 또는 덱스트란 40이 사용될 수 있다. 몇몇 실시양태에서, 피하 용도로 의도된 제형은 본원에 개시된 당 또는 당 알코올 중 임의의 하나 이상, 예컨대 수크로스 및/또는 만니톨을 포함한다. 몇몇 실시양태에서, 본원에 개시된 당 또는 당 알코올 중 임의의 하나 이상, 예컨대 수크로스 및/또는 만니톨을 포함하지 않을 수 있다. 몇몇 실시양태에서, 상기 항체는 항-Gal3 항체이다.
몇몇 실시양태에서, 상기 약학적 항체 제형은 항체를 포함한다. 몇몇 실시양태에서, 상기 항체는 항-Gal3 항체이다. 몇몇 실시양태에서, 상기 항-Gal3 항체는 본원에 개시되거나 당분야에 달리 공지된 임의의 항-Gal3 항체, 예컨대 국제 특허 출원 공개 제WO 2020/160156호에 개시된 것이다. 상기 항-Gal3 항체는 전장 항체, Fab 단편, F(ab')2 단편, scFv, sdAb, 1가 단편, 또는 당분야에 공지된 임의의 기타 개질된 항체, 예컨대 이중-특이성, 삼중-특이성, 및 기타 다중-특이성 변이체일 수 있다. 상기 항-Gal3 항체는 일반적으로 상보성-결정 영역(CDR)을 포함할 것이다. 몇몇 실시양태에서, 상기 항-Gal3 항체는 중쇄 CDR1(VH-CDR1), 중쇄 CDR2(VH-CDR2), 중쇄 CDR3(VH-CDR3) 및/또는 경쇄 CDR1(VL-CDR1), 경쇄 CDR2(VL-CDR2), 또는 경쇄 CDR3(VL-CDR3), 또는 이들의 임의의 조합을 포함할 수 있다. 몇몇 실시양태에서, 상기 항체는, 서열 식별 번호 31의 서열을 갖는 VH-CDR1, 서열 식별 번호 72의 서열을 갖는 VH-CDR2, 서열 식별 번호 113의 서열을 갖는 VH-CDR3, 서열 식별 번호 171의 서열을 갖는 VL-CDR1, 서열 식별 번호 222의 서열을 갖는 VL-CDR2, 및 서열 식별 번호 249의 서열을 갖는 VL-CDR3를 포함한다. 몇몇 실시양태에서, 예시적인 CDR 서열이 도 8 내지 13에 도시되어 있다. 몇몇 실시양태에서, 각각의 CDR은 인용된 서열로부터 변형된 아미노산을 최대 1, 2, 3, 4, 또는 5개 가질 수 있다. 몇몇 실시양태에서, 각각의 CDR은, 도 8 내지 13에 도시된 것에 대해 적어도 80%, 85%, 90%, 95%, 99% 또는 100% 동일한 서열을 가질 수 있다. 몇몇 실시양태에서, 각각의 CDR은, 도 8 내지 13에 도시된 서열에 대해 적어도 80%, 85%, 90%, 95%, 99%, 또는 100% 유사한 서열을 가질 수 있다. 몇몇 실시양태에서, 상기 항-Gal3 항체는, 서열 식별 번호 298의 서열에 대해 적어도 80%, 85%, 90%, 95%, 99% 또는 100% 동일한 서열을 갖는 VH를 포함한다. 몇몇 실시양태에서, 상기 항-Gal3 항체는, 서열 식별 번호 298의 서열에 대해 적어도 80%, 85%, 90%, 95%, 99% 또는 100% 유사한 서열을 갖는 VH를 포함한다. 몇몇 실시양태에서, 상기 항-Gal3 항체는, 서열 식별 번호 375의 서열에 대해 적어도 80%, 85%, 90%, 95%, 99% 또는 100% 동일한 서열을 갖는 VL을 포함한다. 몇몇 실시양태에서, 상기 항-Gal3 항체는, 서열 식별 번호 375의 서열에 대해 적어도 80%, 85%, 90%, 95%, 99% 또는 100% 유사한 서열을 갖는 VL을 포함한다. 상기 약학적 항체 제형은 하나 이상의 부형제를 포함할 수 있다. 몇몇 실시양태에서, 상기 하나 이상의 부형제는, 대상체에 투여될 때 안정성 및/또는 생체적합성을 개선하기 위해 특정 질환 또는 장애에 최적화된 양으로 존재한다. 몇몇 실시양태에서, 상기 하나 이상의 부형제는 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99, 100, 101, 102, 103, 104, 105, 106, 107, 108, 109, 110, 111, 112, 113, 114, 115, 116, 117, 118, 119, 120, 121, 122, 123, 124, 125, 126, 127, 128, 129, 130, 131, 132, 133, 134, 135, 136, 137, 138, 139, 140, 141, 142, 143, 144, 145, 146, 147, 148, 149, 150, 151, 152, 153, 154, 155, 156, 157, 158, 159, 160, 161, 162, 163, 164, 165, 166, 167, 168, 169, 170, 171, 172, 173, 174, 175, 176, 177, 178, 179, 180, 181, 182, 183, 184, 185, 186, 187, 188, 189, 190, 191, 192, 193, 194, 195, 196, 197, 198, 199, 또는 200 mM인 농도, 또는 전술된 농도 중 임의의 2개로 한정된 범위 내의 임의의 농도로 존재할 수 있다. 상기 하나 이상의 부형제는 또한, 적어도 0.01%, 0.02%, 0.03%, 0.04%, 0.05%, 0.06%, 0.07%, 0.08%, 0.09%, 0.1%, 0.2%, 0.3%, 0.4%, 0.5%, 0.6%, 0.7%, 0.8%, 0.9%, 1%, 2%, 3%, 4%, 5%, 6%, 7%, 8%, 9%, 10%, 11%, 12%, 13%, 14%, 15%, 16%, 17%, 18%, 19%, 또는 20%, 또는 전술된 농도 중 임의의 2개 내의 범위 내의 임의의 조합으로 존재할 수 있다. 몇몇 실시양태에서, 상기 약학적 항체 제형은 하나 이상의 아미노산, 하나 이상의 염, 또는 하나 이상의 계면활성제(이는 하나 이상의 부형제를 구성할 수 있음)를 추가로 포함한다. 상기 하나 이상의 아미노산, 하나 이상의 염, 및 하나 이상의 계면활성제는 본원에 개시된 아미노산, 염, 및 계면활성제 중 어느 하나일 수 있다. 몇몇 실시양태에서, 상기 하나 이상의 아미노산은 10 내지 50 mM, 또는 약 10 내지 약 50 mM로 존재한다. 몇몇 실시양태에서, 상기 하나 이상의 아미노산은 20 mM 또는 약 20 mM로 존재한다. 몇몇 실시양태에서, 상기 하나 이상의 염은 50 내지 150 mM, 또는 약 50 내지 약 150 mM로 존재한다. 몇몇 실시양태에서, 상기 하나 이상의 염은 100 mM 또는 약 100 mM로 존재한다. 몇몇 실시양태에서, 상기 하나 이상의 계면활성제는 0.01% 내지 0.04%, 또는 약 0.01% 내지 약 0.04%로 존재한다. 몇몇 실시양태에서, 상기 하나 이상의 계면활성제는 0.02% 또는 약 0.02%로 존재한다. 몇몇 실시양태에서, 상기 제형은 pH 5.3 내지 6.3의 상태이다. 몇몇 실시양태에서, 상기 제형은 pH 5.8 또는 약 pH 5.8의 상태이다. 몇몇 실시양태에서, 상기 항체는, 도 18에 도시된 바와 같은 중쇄 및 경쇄 서열로부터의 VL 서열, VH 서열, VL/VH 쌍, 및/또는 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3, VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3(이들 CDR 중 임의의 하나 이상의 1, 2, 3, 4 또는 5개의 아미노산 치환 포함) 세트에 대해 적어도 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 동일성을 갖는 하나 이상의 서열을 포함한다.
몇몇 실시양태에서, 상기 약학적 항체 제형은 항체를 포함한다. 몇몇 실시양태에서, 상기 항체는 항-Gal3 항체이다. 몇몇 실시양태에서, 상기 항-Gal3 항체는, 본원에 개시되거나 당분야에 달리 공지된 임의의 항-Gal3 항체, 예컨대 국제 특허 출원 공개 제WO 2020/160156호에 개시된 것이다. 몇몇 실시양태에서, 상기 항체는, 서열 식별 번호 31의 서열을 갖는 VH-CDR1, 서열 식별 번호 72의 서열을 갖는 VH-CDR2, 서열 식별 번호 113의 서열을 갖는 VH-CDR3, 서열 식별 번호 171의 서열을 갖는 VL-CDR1, 서열 식별 번호 222의 서열을 갖는 VL-CDR2, 및 서열 식별 번호 249의 서열을 갖는 VL-CDR3를 포함한다. 몇몇 실시양태에서, 예시적인 CDR 서열이 도 8 내지 13에 도시되어 있다. 몇몇 실시양태에서, 각각의 CDR은, 인용된 서열로부터 변형된 아미노산을 최대 1, 2, 3, 4, 또는 5개 가질 수 있다. 몇몇 실시양태에서, 상기 항-Gal3 항체는, 서열 식별 번호 298의 서열에 대해 적어도 80%, 85%, 90%, 95%, 99% 또는 100% 동일한 서열을 갖는 VH를 포함한다. 몇몇 실시양태에서, 상기 항-Gal3 항체는, 서열 식별 번호 298의 서열에 대해 적어도 80%, 85%, 90%, 95%, 99% 또는 100% 유사한 서열을 갖는 VH를 포함한다. 몇몇 실시양태에서, 상기 항-Gal3 항체는, 서열 식별 번호 375의 서열에 대해 적어도 80%, 85%, 90%, 95%, 99%, 또는 100% 동일한 서열을 갖는 VL을 포함한다. 몇몇 실시양태에서, 상기 항-Gal3 항체는, 서열 식별 번호 375의 서열에 대해 적어도 80%, 85%, 90%, 95%, 99%, 또는 100% 유사한 서열을 갖는 VL을 포함한다. 몇몇 실시양태에서, 상기 약학적 항체 제형은 하나 이상의 아미노산, 하나 이상의 염, 또는 하나 이상의 계면활성제를 추가로 포함한다. 몇몇 실시양태에서, 상기 하나 이상의 아미노산은 히스티딘 및/또는 메티오닌을 포함하거나, 상기 하나 이상의 염은 염화나트륨(NaCl)을 포함하거나, 상기 하나 이상의 계면활성제는 폴리소르베이트를 포함하거나, 또는 이들 경우의 임의의 조합이다. 몇몇 실시양태에서, 상기 약학적 항체 제형은 히스티딘, 메티오닌, NaCl, 폴리소르베이트, 또는 이들의 임의의 조합, 예를 들면 히스티딘, 메티오닌, NaCl 및 폴리소르베이트 모두를 포함한다. 몇몇 실시양태에서, 히스티딘은 L-히스티딘일 수 있다. 몇몇 실시양태에서, L-히스티딘은 10 내지 50 mM, 또는 약 10 내지 약 50 mM, 또는 본원에서 구상되는 임의의 양 또는 농도로 존재한다. 몇몇 실시양태에서, L-히스티딘은 20 mM 또는 약 20 mM로 존재한다. 몇몇 실시양태에서, 메티오닌은 2 내지 10 mM, 또는 약 2 내지 약 10 mM, 또는 본원에서 구상되는 임의의 양 또는 농도로 존재한다. 몇몇 실시양태에서, 메티오닌은 5 mM 또는 약 5 mM로 존재한다. 몇몇 실시양태에서, NaCl은 50 내지 150 mM, 또는 약 50 내지 약 150 mM, 또는 본원에서 구상되는 임의의 양 또는 농도로 존재한다. 몇몇 실시양태에서, NaCl은 100 mM 또는 약 100 mM로 존재한다. 몇몇 실시양태에서, 폴리소르베이트는 폴리소르베이트-20, 폴리소르베이트-40, 폴리소르베이트-60, 폴리소르베이트-80, 또는 이들의 임의의 조합물을 포함한다. 몇몇 실시양태에서, 폴리소르베이트는 폴리소르베이트-80이거나 이를 포함한다. 몇몇 실시양태에서, 폴리소르베이트-80은 0.01% 내지 0.04%, 또는 약 0.01% 내지 약 0.04%, 또는 본원에서 구상되는 임의의 양 또는 농도로 존재한다. 몇몇 실시양태에서, 폴리소르베이트-80은 0.02% 또는 약 0.02%로 존재한다. 몇몇 실시양태에서, 상기 제형은 pH 5.3 내지 6.3의 상태이다. 몇몇 실시양태에서, 상기 제형은 pH 5.8 또는 약 pH 5.8의 상태이다. 몇몇 실시양태에서, 상기 항체는, 도 18에 도시된 바와 같은 중쇄 및 경쇄 서열로부터의 VL 서열, VH 서열, VL/VH 쌍, 및/또는 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3, VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3(이들 CDR 중 임의의 하나 이상의 1, 2, 3, 4 또는 5개의 아미노산 치환 포함) 세트에 대해 적어도 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 동일성을 갖는 하나 이상의 서열을 포함한다.
몇몇 실시양태에서, 상기 제형은 폴리소르베이트 80, 폴리소르베이트 20, 폴록사머 188, 만니톨, 소르비톨, 수크로스, 트레할로스, 덱스트로스, 덱스트란 40, NaCl, 아르기닌, 글리신, 메티오닌, 아스코르브산, NaOAc, 포스페이트, 시트레이트, 아세테이트, 트리스, 석시네이트, 히스티딘 중 하나 이상을 포함한다.
몇몇 실시양태에서, 약학적 항체 제형이 제공된다. 상기 제형은 치료 효과량의 항체를 포함할 수 있으며, 상기 항체는, 서열 식별 번호 31의 서열을 갖는 VH-CDR1, 서열 식별 번호 72의 서열을 갖는 VH-CDR2, 서열 식별 번호 113의 서열을 갖는 VH-CDR3, 서열 식별 번호 171의 서열을 갖는 VL-CDR1, 서열 식별 번호 222의 서열을 갖는 VL-CDR2, 및 서열 식별 번호 249의 서열을 갖는 VL-CDR3; 히스티딘, 메티오닌, NaCl 및 폴리소르베이트를 포함한다. 몇몇 실시양태에서, 상기 제형은 pH 5.3 내지 6.3의 상태일 수 있으며, 이는 히스티딘, 메티오닌, NaCl 및/또는 폴리소르베이트의 첨가에 의해 달성될 수 있거나 달성되지 않을 수 있다. 몇몇 실시양태에서, 상기 항체는, 서열 식별 번호 298의 서열에 대해 적어도 80%, 85%, 90%, 95%, 99% 또는 100% 동일한 서열을 갖는 중쇄 가변 도메인(VH) 영역을 포함한다. 몇몇 실시양태에서, 상기 항체는, 서열 식별 번호 298의 서열에 대해 적어도 80%, 85%, 90%, 95%, 99% 또는 100% 유사한 서열을 갖는 중쇄 가변 도메인(VH) 영역을 포함한다. 몇몇 실시양태에서, 상기 항체는, 서열 식별 번호 375의 서열에 대해 적어도 80%, 85%, 90%, 95%, 99% 또는 100% 동일한 서열을 갖는 경쇄 가변 도메인(VL) 영역을 포함한다. 몇몇 실시양태에서, 상기 항체는, 서열 식별 번호 375의 서열에 대해 적어도 80%, 85%, 90%, 95%, 99% 또는 100% 유사한 서열을 갖는 경쇄 가변 도메인(VL) 영역을 포함한다. 몇몇 실시양태에서, 상기 제형은 또한 상기 열거된 것들에 대한 추가 성분 및/또는 부형제를 포함할 수 있거나, 긍정적으로 인용된 옵션 중 하나 이상을 배제할 수 있다. 몇몇 실시양태에서, 상기 성분 및/또는 부형제는, 동일한 결과를 달성하도록 기능하는 하나 이상의 대체물로 대체되거나 추가로 사용될 수 있다. 몇몇 실시양태에서, 히스티딘은, 적절한 pKa를 갖는 대안적 완충제로 대체될 수 있다. 몇몇 실시양태에서, 히스티딘은, 동일한 완충 용량을 갖는 대체물로 대체될 수 있다. 몇몇 실시양태에서, 히스티딘은 다른 아미노산으로 대체될 수 있다. 몇몇 실시양태에서, 히스티딘은, 동일하거나 유사한 항체 보호 효과를 나타내는 대체물로 대체될 수 있다. 몇몇 실시양태에서, 히스티딘은, 항체의 응집을 감소시키는 동일하거나 유사한 용량을 나타내는 대체물로 대체될 수 있다. 몇몇 실시양태에서, 히스티딘은, 동일하거나 유사한 동결-보호 능력을 갖는 대체물로 대체될 수 있다. 몇몇 실시양태에서, 메티오닌은, 적절한 pKa를 갖는 대안적 완충제로 대체될 수 있다. 몇몇 실시양태에서, 메티오닌은, 동일한 완충 용량을 갖는 대체물로 대체될 수 있다. 몇몇 실시양태에서, 메티오닌은 다른 아미노산으로 대체될 수 있다. 몇몇 실시양태에서, 메티오닌은, 동일하거나 유사한 산화방지 효과를 갖는 대체물로 대체될 수 있다. 몇몇 실시양태에서, 메티오닌은, 동일한 항체 보호 효과를 갖는 대체물로 대체될 수 있다. 몇몇 실시양태에서, 메티오닌은, 동일하거나 유사한 단백질 안정화 효과를 갖는 대체물로 대체될 수 있다. 몇몇 실시양태에서, 메티오닌은, 항체의 응집을 감소시키는 동일하거나 유사한 용량을 나타내는 대체물, 예컨대 본원에 제공된 특성 중 임의의 하나 이상을 나타낼 수 있는 대체물로 대체될 수 있다. 히스티딘 및/또는 메티오닌에 대한 대체물은 본원에 제공된 임의의 것, 예컨대 아르기닌 또는 글리신일 수 있거나, 당분야에 달리 공지된 것일 수 있다. 몇몇 실시양태에서, NaCl은 다른 염으로 대체될 수 있다. 몇몇 실시양태에서, NaCl은, 동일하거나 유사한 수용해도를 갖는 대체물로 대체될 수 있다. 몇몇 실시양태에서, NaCl은, 제형 등장성에 대해 동일하거나 유사한 효과를 갖는 대체물로 대체될 수 있다. 몇몇 실시양태에서, NaCl은, 동일하거나 유사한 단백질 안정화 효과를 갖는 대체물, 예컨대 본원에 제공된 특성 중 임의의 하나 이상의 특성을 나타낼 수 있는 대체물로 대체될 수 있다. NaCl에 대한 대체물은 본원에 제공된 임의의 것, 예컨대 기타 클로라이드 염, 기타 나트륨 염, 아스코르베이트 염, 아세테이트 염, 포스페이트 염, 시트레이트 염, 트리스 염, 또는 석시네이트 염, 또는 당분야에 달리 공지된 것일 수 있다. 몇몇 실시양태에서, 폴리소르베이트는 다른 계면활성제 및/또는 세제로 대체될 수 있다. 몇몇 실시양태에서, 폴리소르베이트는, 동일하거나 유사한 계면활성제 능력/효과를 갖는 대체물로 대체될 수 있다. 몇몇 실시양태에서, 폴리소르베이트는, 항체 및/또는 다른 부형제를 가용화시키는 동일하거나 유사한 능력을 갖는 대체물로 대체될 수 있다. 몇몇 실시양태에서, 폴리소르베이트는, 항체의 응집을 감소시키는 동일하거나 유사한 능력을 갖는 대체물로 대체될 수 있다. 몇몇 실시양태에서, 폴리소르베이트는, 동일하거나 유사한 단백질 안정화 효과를 갖는 대체물, 예컨대 본원에 제공된 특성 중 임의의 하나 이상을 나타낼 수 있는 대체물로 대체될 수 있다. 폴리소르베이트에 대한 대체물은 본원에 제공된 임의의 것, 예컨대 폴록사머 188, 또는 당분야에 달리 공지된 것일 수 있다. 몇몇 실시양태에서, 상기 pH는 산성, 염기성 또는 중성일 수 있다. 몇몇 실시양태에서, 상기 pH는 염기성일 수 있다. 몇몇 실시양태에서, 상기 pH는 변할 수 있다. 몇몇 실시양태에서, 상기 pH는, 상기 제형에 사용된 성분, 부형제, 및/또는 완충액, 및 사용된 항체 종의 세부사항, 및/또는 사용된 항체, 성분 또는 부형제의 양에 따라 증가 또는 감소될 수 있다. 몇몇 실시양태에서, 상기 pH는, 항체, 성분 또는 부형제의 첨가 후, 목적하는 pH로 증가 또는 감소될 수 있다. 본원에서 고려되는 대체물은 본원 전체에 걸쳐 제공된 부형제, 희석제, 염, 완충제 중 임의의 하나 이상일 수 있다.
본원에 제공된 약학적 항체 제형의 임의의 실시양태의 경우, 히스티딘은 L-히스티딘, D-히스티딘, 또는 라세미 히스티딘이다. 본원에 제공된 약학적 항체 제형의 임의의 실시양태의 경우, 히스티딘은 라세미 히스티딘이다. 본원에 제공된 약학적 항체 제형의 임의의 실시양태의 경우, 히스티딘은 D-히스티딘이다. 몇몇 실시양태에서, 히스티딘은, 적절한 pKa를 갖는 대안적 완충제로 대체될 수 있다. 몇몇 실시양태에서, 히스티딘은, 동일한 완충 용량을 갖는 대체물로 대체될 수 있다. 몇몇 실시양태에서, 히스티딘은 다른 아미노산으로 대체될 수 있다. 몇몇 실시양태에서, 히스티딘은, 동일하거나 유사한 항체 보호 효과를 나타내는 대체물로 대체될 수 있다. 몇몇 실시양태에서, 히스티딘은, 항체의 응집을 감소시키는 동일하거나 유사한 능력을 나타내는 대체물로 대체될 수 있다. 몇몇 실시양태에서, 히스티딘은, 동일하거나 유사한 동결-보호 용량을 갖는 대체물, 예컨대 본원에 제공된 특성 중 임의의 하나 이상을 나타낼 수 있는 대체물로 대체될 수 있다. 히스티딘에 대한 대체물은 본원에 제공된 임의의 것, 예컨대 아르기닌 또는 글리신, 또는 당분야에 달리 공지된 것일 수 있다.
본원에 제공된 약학적 항체 제형의 임의의 실시양태의 경우, 히스티딘은 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99, 100, 101, 102, 103, 104, 105, 106, 107, 108, 109, 110, 111, 112, 113, 114, 115, 116, 117, 118, 119, 120, 121, 122, 123, 124, 125, 126, 127, 128, 129, 130, 131, 132, 133, 134, 135, 136, 137, 138, 139, 140, 141, 142, 143, 144, 145, 146, 147, 148, 149, 150, 151, 152, 153, 154, 155, 156, 157, 158, 159, 160, 161, 162, 163, 164, 165, 166, 167, 168, 169, 170, 171, 172, 173, 174, 175, 176, 177, 178, 179, 180, 181, 182, 183, 184, 185, 186, 187, 188, 189, 190, 191, 192, 193, 194, 195, 196, 197, 198, 199, 또는 200 mM인 농도, 또는 전술된 농도 중 임의의 2개에 의해 한정된 범위 내의 임의의 농도로 존재할 수 있다. 몇몇 실시양태에서, 히스티딘은 10 내지 50 mM, 예를 들어 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 또는 50 mM로 존재한다. 몇몇 실시양태에서, 히스티딘은 20 mM 또는 약 20 mM로 존재한다. 히스티딘이 L-히스티딘인 몇몇 실시양태에서, L-히스티딘은 10 내지 50 mM, 예를 들어 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 또는 50 mM로 존재한다. 히스티딘이 L-히스티딘인 몇몇 실시양태에서, L-히스티딘은 20 mM 또는 약 20 mM로 존재한다.
본원에 제공된 약학적 항체 제형의 임의의 실시양태에서, 메티오닌은 L-메티오닌, D-메티오닌, 또는 라세미 메티오닌이다. 본원에 제공된 약학적 항체 제형의 임의의 실시양태에서, 메티오닌은 라세미 메티오닌이다. 본원에 제공된 약학적 항체 제형의 임의의 실시양태에서, 메티오닌은 D-메티오닌이다. 몇몇 실시양태에서, 메티오닌은, 적절한 pKa를 갖는 대안적 완충제로 대체될 수 있다. 몇몇 실시양태에서, 메티오닌은, 동일한 완충 용량을 갖는 대체물로 대체될 수 있다. 몇몇 실시양태에서, 메티오닌은 다른 아미노산으로 대체될 수 있다. 몇몇 실시양태에서, 메티오닌은, 동일하거나 유사한 산화방지 효과를 갖는 대체물로 대체될 수 있다. 몇몇 실시양태에서, 메티오닌은, 동일한 항체 보호 효과를 갖는 대체물로 대체될 수 있다. 몇몇 실시양태에서, 메티오닌은, 동일하거나 유사한 단백질 안정화 효과를 갖는 대체물로 대체될 수 있다. 몇몇 실시양태에서, 메티오닌은, 동일하거나 유사한 능력을 나타내는 대체물, 예컨대 본원에 제공된 특성 중 임의의 하나 이상을 나타낼 수 있는 대체물로 대체될 수 있다. 메티오닌에 대한 대체물은 본원에 제공된 임의의 것, 예컨대 아르기닌 또는 글리신, 또는 당분야에 달리 공지된 것일 수 있다.
본원에 제공된 약학적 항체 제형의 임의의 실시양태의 경우, 메티오닌은 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99, 100, 101, 102, 103, 104, 105, 106, 107, 108, 109, 110, 111, 112, 113, 114, 115, 116, 117, 118, 119, 120, 121, 122, 123, 124, 125, 126, 127, 128, 129, 130, 131, 132, 133, 134, 135, 136, 137, 138, 139, 140, 141, 142, 143, 144, 145, 146, 147, 148, 149, 150, 151, 152, 153, 154, 155, 156, 157, 158, 159, 160, 161, 162, 163, 164, 165, 166, 167, 168, 169, 170, 171, 172, 173, 174, 175, 176, 177, 178, 179, 180, 181, 182, 183, 184, 185, 186, 187, 188, 189, 190, 191, 192, 193, 194, 195, 196, 197, 198, 199, 또는 200 mM인 농도, 또는 전술된 농도 중 임의의 2개에 의해 한정된 범위 내의 임의의 농도로 존재할 수 있다. 몇몇 실시양태에서, 메티오닌은 2 내지 10 mM, 예를 들어 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10 mM로 존재한다. 몇몇 실시양태에서, 메티오닌은 5 mM 또는 약 5 mM로 존재한다.
본원에 제공된 약학적 항체 제형의 임의의 실시양태의 경우, NaCl은 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99, 100, 101, 102, 103, 104, 105, 106, 107, 108, 109, 110, 111, 112, 113, 114, 115, 116, 117, 118, 119, 120, 121, 122, 123, 124, 125, 126, 127, 128, 129, 130, 131, 132, 133, 134, 135, 136, 137, 138, 139, 140, 141, 142, 143, 144, 145, 146, 147, 148, 149, 150, 151, 152, 153, 154, 155, 156, 157, 158, 159, 160, 161, 162, 163, 164, 165, 166, 167, 168, 169, 170, 171, 172, 173, 174, 175, 176, 177, 178, 179, 180, 181, 182, 183, 184, 185, 186, 187, 188, 189, 190, 191, 192, 193, 194, 195, 196, 197, 198, 199, 또는 200 mM, 또는 전술된 농도 중 임의의 2개에 의해 한정된 범위 내의 임의의 농도로 존재할 수 있다. 몇몇 실시양태에서, NaCl은 50 내지 150 mM, 예를 들어 50, 60, 70, 80, 90, 100, 110, 120, 130, 140, 또는 150 mM로 존재한다. 몇몇 실시양태에서, NaCl은 100 mM로 존재한다. 몇몇 실시양태에서, NaCl은 다른 염으로 대체될 수 있다. 몇몇 실시양태에서, NaCl은, 동일하거나 유사한 수용해도를 갖는 대체물로 대체될 수 있다. 몇몇 실시양태에서, NaCl은, 제형 등장성에 대해 동일하거나 유사한 효과를 갖는 대체물로 대체될 수 있다. 몇몇 실시양태에서, NaCl은, 동일하거나 유사한 단백질 안정화 효과를 갖는 대체물, 예컨대 본원에 제공된 특성 중 임의의 하나 이상을 나타낼 수 있는 대체물로 대체될 수 있다. NaCl에 대한 대체물은 본원에 제공된 임의의 것, 예컨대 기타 클로라이드 염, 기타 나트륨 염, 아스코르베이트 염, 아세테이트 염, 포스페이트 염, 시트레이트 염, 트리스 염, 또는 석시네이트 염, 또는 당분야에 달리 공지된 것일 수 있다.
본원에 제공된 약학적 항체 제형의 임의의 실시양태의 경우, 폴리소르베이트는 폴리소르베이트 20, 폴리소르베이트 40, 폴리소르베이트 60, 폴리소르베이트 80, 또는 이들의 임의의 조합을 포함한다. 몇몇 실시양태에서, 폴리소르베이트는 폴리소르베이트 80을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어진다. 몇몇 실시양태에서, 폴리소르베이트는 적어도 0.01%, 0.02%, 0.03%, 0.04%, 0.05%, 0.06%, 0.07%, 0.08%, 0.09%, 0.1%, 0.2%, 0.3%, 0.4%, 0.5%, 0.6%, 0.7%, 0.8%, 0.9%, 1%, 2%, 3%, 4%, 5%, 6%, 7%, 8%, 9%, 10%, 11%, 12%, 13%, 14%, 15%, 16%, 17%, 18%, 19%, 또는 20%인 농도, 또는 전술된 농도 중 임의의 2개 내의 범위 내의 임의의 조합으로 존재할 수 있다. 몇몇 실시양태에서, 폴리소르베이트는 0.01% 내지 0.04%, 예를 들어 0.01%, 0.02%, 0.03%, 또는 0.04%로 존재한다. 몇몇 실시양태에서, 폴리소르베이트는 약 0.01% 내지 약 0.04%, 예를 들어 약 0.01%, 약 0.02%, 약 0.03%, 또는 약 0.04%로 존재한다. 몇몇 실시양태에서, 폴리소르베이트는 0.02% 또는 약 0.02%로 존재한다. 폴리소르베이트가 폴리소르베이트 80인 몇몇 실시양태에서, 폴리소르베이트 80은 0.01% 내지 0.04%, 예를 들어 0.01%, 0.02%, 0.03%, 또는 0.04%로 존재한다. 몇몇 실시양태에서, 폴리소르베이트가 폴리소르베이트 80인 경우, 폴리소르베이트 80은 약 0.01% 내지 약 0.04%, 예를 들어 약 0.01%, 약 0.02%, 약 0.03%, 또는 약 0.04%로 존재한다. 몇몇 실시양태에서, 폴리소르베이트 80은 0.02% 또는 약 0.02%로 존재한다. 몇몇 실시양태에서, 폴리소르베이트는 다른 계면활성제 및/또는 세제로 대체될 수 있다. 몇몇 실시양태에서, 폴리소르베이트는, 동일하거나 유사한 계면활성제 능력/효과를 갖는 대체물로 대체될 수 있다. 몇몇 실시양태에서, 폴리소르베이트는, 항체 및/또는 다른 부형제를 가용화시키는 동일하거나 유사한 능력을 갖는 대체물로 대체될 수 있다. 몇몇 실시양태에서, 폴리소르베이트는, 항체의 응집을 감소시키는 동일하거나 유사한 능력을 갖는 대체물로 대체될 수 있다. 몇몇 실시양태에서, 폴리소르베이트는, 동일하거나 유사한 단백질 안정화 효과를 갖는 대체물, 예컨대 본원에 제공된 특성 중 임의의 하나 이상을 나타낼 수 있는 대체물로 대체될 수 있다. 폴리소르베이트에 대한 대체물은 본원에 제공된 임의의 것, 예컨대 폴록사머 188, 또는 당분야에 달리 공지된 것일 수 있다.
본원에 제공된 약학적 항체 제형의 임의의 실시양태의 경우, pH는 약 5.3, 5.4, 5.5, 5.6, 5.7, 5.8, 5.9, 6.0, 6.1, 6.2, 또는 6.3이다. 몇몇 실시양태에서, 상기 pH는 약 5.8이다. 몇몇 실시양태에서, 상기 pH는 5.8이다. 몇몇 실시양태에서, 상기 pH는 산성, 염기성 또는 중성일 수 있다. 몇몇 실시양태에서, 상기 pH는 변할 수 있다. 몇몇 실시양태에서, 상기 pH는 상기 제형에 사용된 성분, 부형제, 및/또는 완충액, 및 사용된 항체 종의 세부사항, 및/또는 사용된 항체, 성분 또는 부형제의 양에 따라 증가 또는 감소될 수 있다. 몇몇 실시양태에서, 상기 pH는, 항체, 성분 또는 부형제의 첨가 후, 목적하는 pH로 증가 또는 감소될 수 있다.
본원에 제공된 약학적 항체 제형의 임의의 실시양태의 경우, 상기 제형은 하나 이상의 당 또는 하나 이상의 당 알코올, 또는 이들 둘 다, 예컨대 본원에 개시되거나 당분야에 달리 공지된 당 또는 당 알코올을 추가로 포함한다. 몇몇 실시양태에서, 상기 하나 이상의 당은 수크로스를 포함한다. 몇몇 실시양태에서, 상기 하나 이상의 당 알코올은 만니톨을 포함한다. 몇몇 실시양태에서, 상기 제형은 수크로스, 만니톨, 또는 이들 둘 다를 포함한다. 몇몇 실시양태에서, 상기 제형은 수크로스 및 만니톨을 포함한다. 몇몇 실시양태에서, 수크로스 및/또는 만니톨은 다른 당 및/또는 당 알코올로 대체될 수 있다. 몇몇 실시양태에서, 수크로스 및/또는 만니톨은, 동일하거나 유사한 항체 보호 효과를 갖는 대체물로 대체될 수 있다. 몇몇 실시양태에서, 수크로스 및/또는 만니톨은, 항체의 응집을 감소시키는 동일하거나 유사한 능력을 나타내는 대체물로 대체될 수 있다. 몇몇 실시양태에서, 수크로스 및/또는 만니톨은, 동일하거나 유사한 동결-보호 능력을 갖는 대체물로 대체될 수 있다. 몇몇 실시양태에서, 수크로스 및/또는 만니톨은, 등장성에 대해 동일한 효과를 갖는 대체물, 예컨대 본원에 제공된 특성 중 임의의 하나 이상을 나타낼 수 있는 대체물로 대체될 수 있다. 수크로스 및/또는 만니톨에 대한 대체물은 본원에 제공된 임의의 것, 예컨대 소르비톨, 트레할로스, 덱스트로스, 덱스트란 또는 덱스트란 40, 또는 당분야에 달리 공지된 것일 수 있다.
몇몇 실시양태에서, 상기 하나 이상의 당 또는 하나 이상의 당 알코올은 적어도 0.01%, 0.02%, 0.03%, 0.04%, 0.05%, 0.06%, 0.07%, 0.08%, 0.09%, 0.1%, 0.2%, 0.3%, 0.4%, 0.5%, 0.6%, 0.7%, 0.8%, 0.9%, 1%, 2%, 3%, 4%, 5%, 6%, 7%, 8%, 9%, 10%, 11%, 12%, 13%, 14%, 15%, 16%, 17%, 18%, 19%, 또는 20%인 농도, 또는 전술된 농도 중 임의의 2개 내의 범위 내의 임의의 조합으로 존재할 수 있다. 몇몇 실시양태에서, 상기 하나 이상의 당 또는 하나 이상의 당 알코올은 2% 내지 5%, 예를 들어 2%, 3%, 4%, 또는 5%로 존재한다. 몇몇 실시양태에서, 상기 하나 이상의 당 또는 하나 이상의 당 알코올은 약 2% 내지 약 5%, 예를 들어 약 2%, 약 3%, 약 4%, 또는 약 5%로 존재한다. 상기 당이 수크로스인 몇몇 실시양태에서, 수크로스는 2% 내지 5%, 또는 약 2% 내지 5%로 존재한다. 상기 당 알코올이 만니톨인 몇몇 실시양태에서, 만니톨은 2% 내지 5%, 또는 약 2% 내지 5%로 존재한다.
본원에 제공된 약학적 항체 제형의 임의의 실시양태의 경우, 상기 제형은 비경구 투여용으로 구성된다. 몇몇 실시양태에서, 상기 제형은 피하 투여용으로 구성된다. 제형이 피하 투여용으로 구성된 실시양태에서, 상기 제형은 하나 이상의 당 및/또는 하나 이상의 당 알코올을 포함할 수 있다. 몇몇 실시양태에서, 피하 투여용으로 구성된 상기 제형은 수크로스, 만니톨, 또는 이들 둘 다를 포함한다. 몇몇 실시양태에서, 상기 제형은 정맥내 투여용으로 구성된다. 상기 제형이 정맥내 투여용으로 구성된 실시양태에서, 상기 제형은 하나 이상의 당 및/또는 하나 이상의 당 알코올을 포함하지 않을 수 있다. 몇몇 실시양태에서, 정맥내 투여용으로 구성된 상기 제형은 수크로스, 만니톨, 또는 이들 둘 다를 포함하지 않는다.
본원에 제공된 약학적 항체 제형의 임의의 실시양태의 경우, 상기 항체는 단위 투여량으로서 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 또는 60 mg인 양, 또는 전술된 양 중 임의의 2개에 의해 한정된 범위 내의 임의의 양으로 존재할 수 있다. 몇몇 실시양태에서, 상기 항체는 단위 용량으로서 1 내지 50 mg의 양으로 존재한다. 몇몇 실시양태에서, 상기 항체는 단위 용량으로서 1 mg, 5 mg, 10 mg, 20 mg, 40 mg, 또는 50 mg 중 하나의 양, 또는 전술된 양 중 임의의 2개에 의해 한정된 범의 내의 임의의 양으로 존재한다. 몇몇 실시양태에서, 상기 항체는 1 mg의 양으로 존재한다. 몇몇 실시양태에서, 상기 항체는 5 mg의 양으로 존재한다. 몇몇 실시양태에서, 상기 항체는 10 mg의 양으로 존재한다. 몇몇 실시양태에서, 상기 항체는 20 mg의 양으로 존재한다. 몇몇 실시양태에서, 상기 항체는 40 mg의 양으로 존재한다. 몇몇 실시양태에서, 상기 항체는 50 mg의 양으로 존재한다. 몇몇 실시양태에서, 상기 항체는 1 mg/mL, 5 mg/mL, 10 mg/mL, 20 mg/mL, 40 mg/mL, or 50 mg/mL 중 하나의 농도, 또는 전술된 농도 중 임의의 2개에 의해 한정된 범위 내의 임의의 농도로 상기 제형에 존재한다. 몇몇 실시양태에서, 상기 항체는 1 mg/mL의 농도로 존재한다. 몇몇 실시양태에서, 상기 항체는 5 mg/mL의 농도로 존재한다. 몇몇 실시양태에서, 상기 항체는 10 mg/mL의 농도로 존재한다. 몇몇 실시양태에서, 상기 항체는 20 mg/mL의 농도로 존재한다. 몇몇 실시양태에서, 상기 항체는 40 mg/mL의 농도로 존재한다. 몇몇 실시양태에서, 상기 항체는 50 mg/mL의 농도로 존재한다.
상기 약학적 항체 제형의 몇몇 실시양태에서, L-히스티딘은 약 20 mM로 존재하고, 메티오닌은 약 5 mM로 존재하고, NaCl은 약 100 mM로 존재하고, 폴리소르베이트 80은 약 0.02%로 존재하고, 수크로스는 2 내지 5%로 존재하고, 만니톨은 2 내지 5%로 존재하고, 상기 제형의 pH는 약 5.8이고, 상기 항체의 치료 효과량은 단위 용량으로서 1 mg, 5 mg, 10 mg, 20 mg, 40 mg 또는 50 mg 중 하나, 또는 전술된 양 중 임의의 2개에 의해 한정된 범위 내의 임의의 양이다. 상기 약학적 항체 제형의 몇몇 실시양태에서, L-히스티딘은 약 20 mM로 존재하고, 메티오닌은 약 5 mM로 존재하고, NaCl은 약 100 mM로 존재하고, 폴리소르베이트 80은 약 0.02%로 존재하고, 수크로스는 2 내지 5%로 존재하고, 만니톨은 2 내지 5%로 존재하고, 상기 제형의 pH는 약 5.8이며, 상기 항체의 치료 효과량은 단위 용량으로서 1 mg이다. 상기 약학적 항체 제형의 몇몇 실시양태에서, L-히스티딘은 약 20 mM로 존재하고, 메티오닌은 약 5 mM로 존재하고, NaCl은 약 100 mM로 존재하고, 폴리소르베이트 80은 약 0.02%로 존재하고, 수크로스는 2 내지 5%로 존재하고, 만니톨은 2 내지 5%로 존재하고, 상기 제형의 pH는 약 5.8이고, 상기 항체의 치료 효과량은 단위 용량으로서 5 mg이다. 상기 약학적 항체 제형의 몇몇 실시양태에서, L-히스티딘은 약 20 mM로 존재하고, 메티오닌은 약 5 mM로 존재하고, NaCl은 약 100 mM로 존재하고, 폴리소르베이트 80은 약 0.02%로 존재하고, 수크로스는 2 내지 5%로 존재하고, 만니톨은 2 내지 5%로 존재하고, 상기 제형의 pH는 약 5.8이고, 상기 항체의 치료 효과량은 단위 용량으로서 10 mg이다. 상기 약학적 항체 제형의 몇몇 실시양태에서, L-히스티딘은 약 20 mM로 존재하고, 메티오닌은 약 5 mM로 존재하고, NaCl은 약 100 mM로 존재하고, 폴리소르베이트 80은 약 0.02%로 존재하고, 수크로스는 2 내지 5%로 존재하고, 만니톨은 2 내지 5%로 존재하고, 상기 제형의 pH는 약 5.8이고, 상기 항체의 치료 효과량은 단위 용량으로서 20 mg이다. 상기 약학적 항체 제형의 몇몇 실시양태에서, L-히스티딘은 약 20 mM로 존재하고, 메티오닌은 약 5 mM로 존재하고, NaCl은 약 100 mM로 존재하고, 폴리소르베이트 80은 약 0.02%로 존재하고, 수크로스는 2 내지 5%로 존재하고, 만니톨은 2 내지 5%로 존재하고, 상기 제형의 pH는 약 5.8이고, 상기 항체의 치료 효과량은 단위 용량으로서 40 mg이다. 상기 약학적 항체 제형의 몇몇 실시양태에서, L-히스티딘은 약 20 mM로 존재하고, 메티오닌은 약 5 mM로 존재하고, NaCl은 약 100 mM로 존재하고, 폴리소르베이트 80은 약 0.02%로 존재하고, 수크로스는 2 내지 5%로 존재하고, 만니톨은 2 내지 5%로 존재하고, 상기 제형의 pH는 약 5.8이고, 상기 항체의 치료 효과량은 단위 용량으로서 50 mg이다.
몇몇 실시양태에서, 상기 약학적 항체 제형은 치료 효과량의 항체를 포함한다. 몇몇 실시양태에서, 상기 항체는, 서열 식별 번호 31의 서열을 갖는 VH-CDR1, 서열 식별 번호 72의 서열을 갖는 VH-CDR2, 서열 식별 번호 113의 서열을 갖는 VH-CDR3, 서열 식별 번호 171의 서열을 갖는 VL-CDR1, 서열 식별 번호 222의 서열을 갖는 VL-CDR2, 및 서열 식별 번호 249의 서열을 갖는 VL-CDR3를 포함한다. 몇몇 실시양태에서, 상기 항체는 단위 용량으로서 1 mg, 5 mg, 10 mg, 20 mg, 40 mg, 또는 50 mg의 양, 또는 전술된 양 중 임의의 2개로 한정된 범위 내의 단위 용량으로서의 임의의 양으로 존재한다. 몇몇 실시양태에서, 상기 항체는 1 mg의 양으로 존재한다. 몇몇 실시양태에서, 상기 항체는 5 mg의 양으로 존재한다. 몇몇 실시양태에서, 상기 항체는 10 mg의 양으로 존재한다. 몇몇 실시양태에서, 상기 항체는 20 mg의 양으로 존재한다. 몇몇 실시양태에서, 상기 항체는 40 mg의 양으로 존재한다. 몇몇 실시양태에서, 상기 항체는 50 mg의 양으로 존재한다. 몇몇 실시양태에서, 상기 약학적 항체 제형은 20 mM로 존재하는 L-히스티딘, 5 mM로 존재하는 메티오닌, 100 mM로 존재하는 NaCl, 및 0.02%로 존재하는 폴리소르베이트 80을 추가로 포함한다. 몇몇 실시양태에서, 상기 제형의 pH는 약 5.8이다. 몇몇 실시양태에서, 상기 약학적 항체 제형은 수크로스 및/또는 만니톨을 추가로 포함한다. 몇몇 실시양태에서, 수크로스는 상기 제형에 2 내지 5%로 존재한다. 몇몇 실시양태에서, 만니톨은 상기 제형에 2 내지 5%로 존재한다.
본원에 개시된 약학적 항체 제형의 몇몇 실시양태에서, 상기 제형은 비경구 투여용으로 구성된다. 몇몇 실시양태에서, 상기 제형은 피하 투여용으로 구성된다. 몇몇 실시양태에서, 피하 투여용으로 구성된 상기 제형은 수크로스, 만니톨, 또는 이들 둘 다를 포함한다. 몇몇 실시양태에서, 상기 제형은 정맥내 투여용으로 구성된다. 몇몇 실시양태에서, 정맥내 투여용으로 구성된 상기 제형은 수크로스, 만니톨, 또는 이들 둘 다를 포함하지 않는다.
본원에 개시된 약학적 항체 제형의 임의의 실시양태에 적용되는 바와 같이, 상기 약학적 항체 제형은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99, 또는 100 mg/mL 또는 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99, 또는 100 mg/mL인 항체 농도, 또는 전술된 농도 중 임의의 2개에 의해 한정된 범위 내의 임의의 농도로 제조된다. 몇몇 실시양태에서, 상기 약학적 항체 제형은 0.3, 0.8, 2.8, 8.4, 또는 10 mg/mL, 또는 약 0.3, 약 0.8, 약 2.8, 약 8.4, 또는 약 10 mg/mL의 농도로 제조된다. 몇몇 실시양태에서, 상기 약학적 항체 제형은 20 mg/mL 또는 약 20 mg/mL의 농도로 제조된다. 몇몇 실시양태에서, 상기 약학적 항체 제형은 50 mg/mL 또는 약 50 mg/mL의 농도로 제조된다.
본원에 개시된 실시양태 중 임의의 것에 적용되는 바와 같이, 상기 약학적 항체 제형은 3개월에 걸쳐 적어도 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 99%, 또는 100% 안정하게 유지된다. 몇몇 실시양태에서, 상기 약학적 항체 제형은 5℃ 또는 25℃/60% 상대 습도(RH)에서 3개월에 걸쳐 적어도 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 99% 또는 100% 안정하게 유지된다.
본원에 개시된 약학적 항체 제형의 몇몇 실시양태에서, 상기 항체는, 서열 식별 번호 298의 서열에 대해 적어도 80%, 85%, 90%, 95%, 99% 또는 100% 동일한 서열을 갖는 중쇄 가변 도메인(VH) 영역을 포함한다. 본원에 개시된 약학적 항체 제형의 몇몇 실시양태에서, 상기 항체는, 서열 식별 번호 298의 서열에 대해 적어도 80%, 85%, 90%, 95%, 99% 또는 100% 유사한 서열을 갖는 중쇄 가변 도메인(VH) 영역을 포함한다. 몇몇 실시양태에서, 상기 항체는, 서열 식별 번호 375의 서열에 대해 적어도 80%, 85%, 90%, 95%, 99% 또는 100% 동일한 서열을 갖는 경쇄 가변 도메인(VL) 영역을 포함한다. 몇몇 실시양태에서, 상기 항체는, 서열 식별 번호 375의 서열에 대해 적어도 80%, 85%, 90%, 95%, 99% 또는 100% 유사한 서열을 갖는 경쇄 가변 도메인(VL) 영역을 포함한다. 몇몇 실시양태에서, 상기 항체는, 서열 식별 번호 298의 서열에 대해 적어도 80%, 85%, 90%, 95%, 99% 또는 100% 동일한 서열을 갖는 VH 영역을 포함하고, 상기 항체는, 서열 식별 번호 375의 서열에 대해 적어도 80%, 85%, 90%, 95%, 99%, 또는 100% 동일한 서열을 갖는 VL 영역을 포함한다. 몇몇 실시양태에서, 상기 항체는, 서열 식별 번호 298의 서열에 대해 적어도 80%, 85%, 90%, 95%, 99%, 또는 100% 유사한 서열을 갖는 VH 영역을 포함하고, 상기 항체는, 서열 식별 번호 375의 서열에 대해 적어도 80%, 85%, 90%, 95%, 99%, 또는 100% 유사한 서열을 갖는 VL 영역을 포함한다. 몇몇 실시양태에서, 상기 항체는, 서열 식별 번호 298의 서열을 갖는 VH 영역을 포함한다. 몇몇 실시양태에서, 상기 항체는, 서열 식별 번호 375의 서열을 갖는 VL 영역을 포함한다. 몇몇 실시양태에서, 상기 항체는, 서열 식별 번호 298의 서열을 갖는 VH 영역을 포함하고, 상기 항체는, 서열 식별 번호 375의 서열을 갖는 VL 영역을 포함한다. 몇몇 실시양태에서, 상기 항체는, 서열 식별 번호 449의 서열에 대해 적어도 80%, 85%, 90%, 95%, 99% 또는 100% 동일한 서열을 갖는 중쇄(HC)를 포함한다. 몇몇 실시양태에서, 상기 항체는, 서열 식별 번호 449의 서열에 대해 적어도 80%, 85%, 90%, 95%, 99%, 또는 100% 유사한 서열을 갖는 중쇄(HC)를 포함한다. 몇몇 실시양태에서, 상기 항체는, 서열 식별 번호 496의 서열에 대해 적어도 80%, 85%, 90%, 95%, 99% 또는 100% 동일한 서열을 갖는 경쇄(LC)를 포함한다. 몇몇 실시양태에서, 상기 항체는, 서열 식별 번호 496의 서열에 대해 적어도 80%, 85%, 90%, 95%, 99% 또는 100% 유사한 서열을 갖는 경쇄(LC)를 포함한다. 몇몇 실시양태에서, 상기 항체는, 서열 식별 번호 449의 서열을 갖는 HC를 포함한다. 몇몇 실시양태에서, 상기 항체는, 서열 식별 번호 496의 서열을 갖는 LC를 포함한다. 몇몇 실시양태에서, 상기 항체는 TB006(4A11.H3L1, IMT006a, IMT006-5)이다. 2개의 서열의 동일성(%) 또는 유사성(%)은 당분야에서 잘 이해되고, 서열의 길이에 대해 보존되거나 유사한 아미노산 또는 뉴클레오타이드의 개수에 의해 계산될 수 있다.
본원에 개시된 약학적 항체 제형의 몇몇 실시양태에서, 상기 항체 또는 이의 성분은 하나 이상의 핵산에 의해 코딩된다. 몇몇 실시양태에서, 상기 항체는, 서열 식별 번호 540의 서열에 대해 적어도 80%, 85%, 90%, 95%, 99% 또는 100% 동일한 핵산 서열에 의해 코딩된 VH를 포함한다. 몇몇 실시양태에서, 상기 항체는, 서열 식별 번호 622의 서열에 대해 적어도 80%, 85%, 90%, 95%, 99% 또는 100% 동일한 핵산 서열에 의해 코딩된 VL을 포함한다. 몇몇 실시양태에서, 상기 항체는, 서열 식별 번호 540의 핵산 서열에 의해 코딩된 VH를 포함한다. 몇몇 실시양태에서, 상기 항체는, 서열 식별 번호 622의 핵산 서열에 의해 코딩된 VL을 포함한다. 몇몇 실시양태에서, 상기 항체는, 서열 식별 번호 704의 서열에 대해 적어도 80%, 85%, 90%, 95%, 99% 또는 100% 동일한 핵산 서열에 의해 코딩된 HC를 포함한다. 몇몇 실시양태에서, 상기 항체는, 서열 식별 번호 751의 서열에 대해 적어도 80%, 85%, 90%, 95%, 99%, 또는 100% 동일한 핵산 서열에 의해 코딩된 LC를 포함한다. 몇몇 실시양태에서, 상기 항체는, 서열 식별 번호 704의 핵산 서열에 의해 코딩된 HC를 포함한다. 몇몇 실시양태에서, 상기 항체는, 서열 식별 번호 751의 핵산 서열에 의해 코딩된 LC를 포함한다. 2개의 서열의 동일성(%)은 당분야에서 잘 이해되고, 서열의 길이에 대해 보존된 아미노산 또는 뉴클레오타이드의 개수에 의해 계산될 수 있다.
몇몇 실시양태에서, 상기 약학 제형은, 비제한적으로, 수성 액체 분산액, 자가-유화 분산액, 고용체, 리포솜 분산액, 에어로졸, 고체 투여 형태, 분말, 즉시 방출 제형, 제어 방출 제형, 신속 용융 제형, 정제, 캡슐, 환제, 지연 방출 제형, 연장 방출 제형, 박동성 방출 제형, 다중-미립자 제형(예를 들어, 나노입자 제형), 및 혼합된 즉시 방출 제형 및 제어 방출 제형을 포함한다.
몇몇 실시양태에서, 상기 약학 제형은, 산(예컨대, 아세트산, 붕산, 시트르산, 락트산, 인산 및 염산), 염기(예컨대, 수산화나트륨, 나트륨 포스페이트, 나트륨 보레이트, 나트륨 시트레이트, 나트륨 아세테이트, 나트륨 락테이트 및 트리스(하이드록시메틸)아미노메탄), 및 완충제(예컨대, 시트레이트/덱스트로스, 중탄산나트륨 및 염화암모늄)를 포함하는, pH 조절제 또는 완충제를 포함한다. 상기 산, 염기 및 완충제는 상기 제형의 pH를 허용가능한 범위로 유지하는데 필요한 양으로 포함된다.
몇몇 실시양태에서, 상기 약학 제형은, 상기 제형의 오스몰랄 농도가 허용가능한 범위가 되게 하는데 필요한 양으로 하나 이상의 염을 포함한다. 상기 염은, 나트륨, 칼륨 또는 암모늄 양이온과 클로라이드, 시트레이트, 아스코르베이트, 보레이트, 포스페이트, 바이카보네이트, 설페이트, 티오설페이트 또는 바이설페이트 음이온을 갖는 염을 포함하며, 적합한 염은 염화나트륨, 염화칼륨, 나트륨 티오설페이트, 나트륨 바이설파이트 및 암모늄 설페이트를 포함한다.
몇몇 실시양태에서, 상기 약학 제형은, 화합물을 안정화시키는데 사용되는 희석제를 추가로 포함하며, 그 이유는, 희석제가 더욱 안정한 환경을 제공할 수 있기 때문이다. 완충 용액(이는 또한 pH 조절 또는 유지를 제공할 수 있음)에 용해된 염, 예컨대, 비제한적으로, 포스페이트 완충 식염수가 당분야에서 희석제로서 이용된다. 특정 경우, 희석제는 상기 벌크를 증가시켜 압축을 용이하게 하거나 캡슐 충전용 균질 블렌드에 충분한 부피를 생성한다. 이러한 화합물은, 예를 들어 락토오스, 전분, 만니톨, 소르비톨, 덱스트로스, 미세결정질 셀룰로스, 예컨대 아비셀(등록상표), 이염기성 칼슘 포스페이트, 이칼슘 포스페이트 이수화물; 삼칼슘 포스페이트, 칼슘 포스페이트; 무수 락토오스, 분무-건조된 락토오스; 전호화 전분, 압축성 당, 예를 들어 Di-Pac 174;(암스타); 만니톨, 하이드록시프로필메틸셀룰로스, 하이드록시프로필메틸셀룰로스 아세테이트 스테아레이트, 수크로스-기반 희석제, 가루 설탕; 일염기성 칼슘 설페이트 일수화물, 칼슘 설페이트 이수화물; 칼슘 락테이트 삼수화물, 덱스트레이트; 가수분해된 곡물 고형분, 아밀로스; 분말 셀룰로스, 탄산칼슘; 글리신, 카올린; 만니톨, 염화나트륨; 이노시톨, 벤토나이트 등을 포함할 수 있다.
몇몇 실시양태에서, 상기 약학 제형은 하나 이상의 투여 경로, 예컨대, 비제한적으로, 비경구(예를 들어, 정맥내, 피하, 근육내, 동맥내, 피내, 복강내, 유리체내, 뇌내 또는 뇌실내), 경구, 비강내, 협측, 직장 또는 경피 투여 경로에 의해 대상체에 투여되도록 제형화된다. 몇몇 실시양태에서, 본원에 기재된 약학적 제형은 비경구(예를 들어, 정맥내, 피하, 근육내, 동맥내, 피내, 복강내, 유리체내, 뇌내 또는 뇌실내) 투여용으로 제형화된다. 몇몇 실시양태에서, 상기 약학적 항체 제형은 정맥내 투여용으로 제형화된다. 몇몇 실시양태에서, 상기 약학적 항체 제형은 피하 투여용으로 제형화된다. 적절한 제형은 선택된 투여 경로에 의존한다. 본원에 기재된 화합물의 제형화 및 투여 기술은 당업자에게 공지되어 있다.
몇몇 실시양태에서, 상기 약학적 항체 제형은 치료 효과량의 항체를 포함한다. 몇몇 실시양태에서, 상기 항체는 항-Gal3 항체이다.
몇몇 실시양태에서, 상기 약학적 항체 제형은 치료 효과량의 항체, 히스티딘, 메티오닌, NaCl 및 폴리소르베이트를 포함한다.
몇몇 실시양태에서, 상기 약학적 항체 제형은 치료 효과량의 항체, 히스티딘, 메티오닌, NaCl 및 폴리소르베이트를 포함하고, 이때 상기 제형은 pH 5.3 내지 6.3의 상태이다.
몇몇 실시양태에서, 상기 약학적 항체 제형은 치료 효과량의 항체, 히스티딘, 메티오닌, NaCl 및 폴리소르베이트를 포함하고, 이때 상기 제형은 pH 5.3 내지 6.3의 상태이다. 몇몇 실시양태에서, 히스티딘은 L-히스티딘이다. 몇몇 실시양태에서, 폴리소르베이트는 폴리소르베이트 80이다. 몇몇 실시양태에서, 히스티딘은 L-히스티딘이고, 폴리소르베이트는 폴리소르베이트 80이다. 몇몇 실시양태에서, 상기 약학적 항체 제형은 치료 효과량의 항체, 히스티딘, 메티오닌, NaCl, 및 폴리소르베이트를 포함하고, 이때 상기 제형은 pH 5.3 내지 6.3의 상태이고, 히스티딘은 L-히스티딘이다. 몇몇 실시양태에서, 상기 약학적 항체 제형은 치료 효과량의 항체, 히스티딘, 메티오닌, NaCl, 및 폴리소르베이트를 포함하고, 이때 상기 제형은 pH 5.3 내지 6.3의 상태이고, 폴리소르베이트는 폴리소르베이트 80이다. 몇몇 실시양태에서, 상기 약학적 항체 제형은 치료 효과량의 항체, 히스티딘, 메티오닌, NaCl 및 폴리소르베이트를 포함하고, 이때 상기 제형은 pH 5.3 내지 6.3의 상태이고, 히스티딘은 L-히스티딘이고, 폴리소르베이트는 폴리소르베이트 80이다. 몇몇 실시양태에서, 상기 항체는 항-Gal3 항체이다.
몇몇 실시양태에서, 상기 약학적 항체 제형은 치료 효과량의 항체, 히스티딘, 메티오닌, NaCl 및 폴리소르베이트를 포함하고, 이때 상기 제형은 pH 5.3 내지 6.3의 상태이고, 히스티딘은 10 내지 50 mM로 존재한다. 몇몇 실시양태에서, 상기 약학적 항체 제형은 치료 효과량의 항체, 히스티딘, 메티오닌, NaCl 및 폴리소르베이트를 포함하고, 이때 상기 제형은 pH 5.3 내지 6.3의 상태이고, 히스티딘은 20 mM로 존재한다. 몇몇 실시양태에서, 상기 약학적 항체 제형은 치료 효과량의 항체, 히스티딘, 메티오닌, NaCl 및 폴리소르베이트를 포함하고, 이때 상기 제형은 pH 5.3 내지 6.3의 상태이고, 메티오닌은 2 내지 10 mM로 존재한다. 몇몇 실시양태에서, 상기 약학적 항체 제형은 치료 효과량의 항체, 히스티딘, 메티오닌, NaCl 및 폴리소르베이트를 포함하고, 이때 상기 제형은 pH 5.3 내지 6.3의 상태이고, 메티오닌은 5 mM로 존재한다. 몇몇 실시양태에서, 상기 약학적 항체 제형은 치료 효과량의 항체, 히스티딘, 메티오닌, NaCl 및 폴리소르베이트를 포함하고, 이때 상기 제형은 pH 5.3 내지 6.3의 상태이고, NaCl은 50 내지 150 mM로 존재한다. 몇몇 실시양태에서, 상기 약학적 항체 제형은 치료 효과량의 항체, 히스티딘, 메티오닌, NaCl 및 폴리소르베이트를 포함하고, 이때 상기 제형은 pH 5.3 내지 6.3의 상태이고, NaCl은 100 mM로 존재한다. 몇몇 실시양태에서, 상기 약학적 항체 제형은 치료 효과량의 항체, 히스티딘, 메티오닌, NaCl 및 폴리소르베이트를 포함하고, 이때 상기 제형은 pH 5.3 내지 6.3의 상태이고, 폴리소르베이트는 0.01 내지 0.04%로 존재한다. 몇몇 실시양태에서, 상기 약학적 항체 제형은 치료 효과량의 항체, 히스티딘, 메티오닌, NaCl 및 폴리소르베이트를 포함하고, 이때 상기 제형은 pH 5.3 내지 6.3의 상태이고, 폴리소르베이트는 0.02%로 존재한다. 몇몇 실시양태에서, 히스티딘은 L-히스티딘이다. 몇몇 실시양태에서, 폴리소르베이트는 폴리소르베이트 20, 폴리소르베이트 40, 폴리소르베이트 60, 또는 폴리소르베이트 80이다. 몇몇 실시양태에서, 폴리소르베이트는 폴리소르베이트 80이다. 몇몇 실시양태에서, 상기 pH는 5.8이다. 몇몇 실시양태에서, 상기 약학적 항체 제형은 수크로스를 추가로 포함한다. 몇몇 실시양태에서, 수크로스는 2% 내지 5%로 존재한다. 몇몇 실시양태에서, 상기 약학적 항체 제형은 만니톨을 추가로 포함한다. 몇몇 실시양태에서, 만니톨은 2% 내지 5%로 존재한다. 몇몇 실시양태에서, 상기 항체는 항-Gal3 항체이다.
몇몇 실시양태에서, 상기 약학적 항체 제형은 치료 효과량의 항체(상기 항체는, 서열 식별 번호 31의 서열을 갖는 VH-CDR1, 서열 식별 번호 72의 서열을 갖는 VH-CDR2, 서열 식별 번호 113의 서열을 갖는 VH-CDR3, 서열 식별 번호 171의 서열을 갖는 VL-CDR1, 서열 식별 번호 222의 서열을 갖는 VL-CDR2, 및 서열 식별 번호 249의 서열을 갖는 VL-CDR3를 포함함), 히스티딘, 메티오닌, NaCl 및 폴리소르베이트를 포함하며, 이때 상기 제형은 pH 5.3 내지 6.3의 상태이다.
몇몇 실시양태에서, 상기 약학적 항체 제형은 치료 효과량의 항체(상기 항체는, 서열 식별 번호 31의 서열을 갖는 VH-CDR1, 서열 식별 번호 72의 서열을 갖는 VH-CDR2, 서열 식별 번호 113의 서열을 갖는 VH-CDR3, 서열 식별 번호 171의 서열을 갖는 VL-CDR1, 서열 식별 번호 222의 서열을 갖는 VL-CDR2, 및 서열 식별 번호 249의 서열을 갖는 VL-CDR3를 포함함), 20 mM로 존재하는 히스티딘, 5 mM로 존재하는 메티오닌, 100 mM로 존재하는 NaCl, 및 0.02%로 존재하는 폴리소르베이트를 포함하며, 이때 상기 제형은 pH 5.3 내지 6.3의 상태이다.
몇몇 실시양태에서, 상기 약학적 항체 제형은 치료 효과량의 항체(상기 항체는, 서열 식별 번호 31의 서열을 갖는 VH-CDR1, 서열 식별 번호 72의 서열을 갖는 VH-CDR2, 서열 식별 번호 113의 서열을 갖는 VH-CDR3, 서열 식별 번호 171의 서열을 갖는 VL-CDR1, 서열 식별 번호 222의 서열을 갖는 VL-CDR2, 및 서열 식별 번호 249의 서열을 갖는 VL-CDR3를 포함함), 20 mM로 존재하는 히스티딘, 5 mM로 존재하는 메티오닌, 100 mM로 존재하는 NaCl, 및 0.02%로 존재하는 폴리소르베이트를 포함하며, 이때 상기 제형은 약 pH 5.8의 상태이다.
몇몇 실시양태에서, 상기 약학적 항체 제형은 치료 효과량의 항체(상기 항체는, 서열 식별 번호 31의 서열을 갖는 VH-CDR1, 서열 식별 번호 72의 서열을 갖는 VH-CDR2, 서열 식별 번호 113의 서열을 갖는 VH-CDR3, 서열 식별 번호 171의 서열을 갖는 VL-CDR1, 서열 식별 번호 222의 서열을 갖는 VL-CDR2, 및 서열 식별 번호 249의 서열을 갖는 VL-CDR3를 포함함), 20 mM로 존재하는 L-히스티딘, 5 mM로 존재하는 메티오닌, 100 mM로 존재하는 NaCl, 및 0.02%로 존재하는 폴리소르베이트 80을 포함하고, 이때 상기 제형은 pH 5.3 내지 6.3의 상태이다.
몇몇 실시양태에서, 상기 약학적 항체 제형은 치료 효과량의 항체(상기 항체는, 서열 식별 번호 31의 서열을 갖는 VH-CDR1, 서열 식별 번호 72의 서열을 갖는 VH-CDR2, 서열 식별 번호 113의 서열을 갖는 VH-CDR3, 서열 식별 번호 171의 서열을 갖는 VL-CDR1, 서열 식별 번호 222의 서열을 갖는 VL-CDR2, 및 서열 식별 번호 249의 서열을 갖는 VL-CDR3를 포함함), 20 mM로 존재하는 L-히스티딘, 5 mM로 존재하는 메티오닌, 100 mM로 존재하는 NaCl, 및 0.02%로 존재하는 폴리소르베이트 80를 포함하고, 이때 상기 제형은 약 pH 5.8의 상태이다.
몇몇 실시양태에서, 상기 약학적 항체 제형은 치료 효과량의 항체(상기 항체는, 서열 식별 번호 31의 서열을 갖는 VH-CDR1, 서열 식별 번호 72의 서열을 갖는 VH-CDR2, 서열 식별 번호 113의 서열을 갖는 VH-CDR3, 서열 식별 번호 171의 서열을 갖는 VL-CDR1, 서열 식별 번호 222의 서열을 갖는 VL-CDR2, 및 서열 식별 번호 249의 서열을 갖는 VL-CDR3를 포함하고, 상기 항체는 단위 용량으로서 1 mg, 5 mg, 10 mg, 20 mg, 40 mg 또는 40 mg의 양으로 존재함), 20 mM로 존재하는 히스티딘, 5 mM로 존재하는 메티오닌, 100 mM로 존재하는 NaCl, 및 0.02%로 존재하는 폴리소르베이트를 포함하고, 이때 상기 제형은 pH 5.3 내지 6.3의 상태이다.
몇몇 실시양태에서, 상기 약학적 항체 제형은 치료 효과량의 항체(상기 항체는, 서열 식별 번호 31의 서열을 갖는 VH-CDR1, 서열 식별 번호 72의 서열을 갖는 VH-CDR2, 서열 식별 번호 113의 서열을 갖는 VH-CDR3, 서열 식별 번호 171의 서열을 갖는 VL-CDR1, 서열 식별 번호 222의 서열을 갖는 VL-CDR2, 및 서열 식별 번호 249의 서열을 갖는 VL-CDR3를 포함하고, 상기 항체는 단위 용량으로서 1 mg, 5 mg, 10 mg, 20 mg, 40 mg, 또는 50 mg의 양으로 존재함), 20 mM로 존재하는 히스티딘, 5 mM로 존재하는 메티오닌, 100 mM로 존재하는 NaCl, 및 0.02%로 존재하는 폴리소르베이트를 포함하고, 이때 상기 제형은 약 pH 5.8의 상태이다.
몇몇 실시양태에서, 상기 약학적 항체 제형은 치료 효과량의 항체(상기 항체는, 서열 식별 번호 31의 서열을 갖는 VH-CDR1, 서열 식별 번호 72의 서열을 갖는 VH-CDR2, 서열 식별 번호 113의 서열을 갖는 VH-CDR3, 서열 식별 번호 171의 서열을 갖는 VL-CDR1, 서열 식별 번호 222의 서열을 갖는 VL-CDR2, 및 서열 식별 번호 249의 서열을 갖는 VL-CDR3를 포함하고, 상기 항체는 단위 용량으로서 1 mg, 5 mg, 10 mg, 20 mg, 40 mg, 또는 50 mg의 양으로 존재함), 20 mM로 존재하는 L-히스티딘, 5 mM로 존재하는 메티오닌, 100 mM로 존재하는 NaCl, 및 0.02%로 존재하는 폴리소르베이트 80을 포함하고, 이때 상기 제형은 pH 5.3 내지 6.3의 상태이다.
몇몇 실시양태에서, 상기 약학적 항체 제형은 치료 효과량의 항체(상기 항체는, 서열 식별 번호 31의 서열을 갖는 VH-CDR1, 서열 식별 번호 72의 서열을 갖는 VH-CDR2, 서열 식별 번호 113의 서열을 갖는 VH-CDR3, 서열 식별 번호 171의 서열을 갖는 VL-CDR1, 서열 식별 번호 222의 서열을 갖는 VL-CDR2, 및 서열 식별 번호 249의 서열을 갖는 VL-CDR3를 포함하고, 상기 항체는 단위 용량으로서 1 mg, 5 mg, 10 mg, 20 mg, 40 mg, 또는 50 mg의 양으로 존재함), 20 mM로 존재하는 L-히스티딘, 5 mM로 존재하는 메티오닌, 100 mM로 존재하는 NaCl, 및 0.02%로 존재하는 폴리소르베이트 80을 포함하고, 이때 상기 제형은 약 pH 5.8의 상태이다.
몇몇 실시양태에서, 상기 약학적 항체 제형은 치료 효과량의 항체(상기 항체는, 서열 식별 번호 298의 서열에 대해 적어도 80%, 85%, 90%, 95%, 99%, 또는 100% 동일한 서열을 갖는 VH 영역, 및 서열 식별 번호 375의 서열에 대해 적어도 80%, 85%, 90%, 95%, 99% 또는 100% 동일한 서열을 갖는 VL 영역을 포함하고, 상기 항체는 단위 용량으로서 1 mg, 5 mg, 10 mg, 20 mg, 40 mg, 또는 50 mg의 양으로 존재함), 20 mM로 존재하는 히스티딘, 5 mM로 존재하는 메티오닌, 100 mM로 존재하는 NaCl, 및 0.02%로 존재하는 폴리소르베이트를 포함하고, 이때 상기 제형은 pH 5.3 내지 6.3의 상태이다.
몇몇 실시양태에서, 상기 약학적 항체 제형은 치료 효과량의 항체(상기 항체는, 서열 식별 번호 298의 서열에 대해 적어도 80%, 85%, 90%, 95%, 99%, 또는 100% 동일한 서열을 갖는 VH 영역, 및 서열 식별 번호 375의 서열에 대해 적어도 80%, 85%, 90%, 95%, 99% 또는 100% 동일한 서열을 갖는 VL 영역을 포함하고, 상기 항체는 단위 용량으로서 1 mg, 5 mg, 10 mg, 20 mg, 40 mg, 또는 50 mg의 양으로 존재함), 20 mM로 존재하는 히스티딘, 5 mM로 존재하는 메티오닌, 100 mM로 존재하는 NaCl, 및 0.02%로 존재하는 폴리소르베이트를 포함하고, 이때 상기 제형은 약 pH 5.8의 상태이다.
몇몇 실시양태에서, 상기 약학적 항체 제형은 치료 효과량의 항체(상기 항체는, 서열 식별 번호 298의 서열에 대해 적어도 80%, 85%, 90%, 95%, 99%, 또는 100% 동일한 서열을 갖는 VH 영역, 및 서열 식별 번호 375의 서열에 대해 적어도 80%, 85%, 90%, 95%, 99% 또는 100% 동일한 서열을 갖는 VL 영역을 포함하고, 상기 항체는 단위 용량으로서 1 mg, 5 mg, 10 mg, 20 mg, 40 mg 또는 50 mg의 양으로 존재함), 20 mM로 존재하는 L-히스티딘, 5 mM로 존재하는 메티오닌, 100 mM로 존재하는 NaCl, 및 0.02%로 존재하는 폴리소르베이트 80을 포함하고, 이때 상기 제형은 pH 5.3 내지 6.3의 상태이다.
몇몇 실시양태에서, 상기 약학적 항체 제형은 치료 효과량의 항체(상기 항체는, 서열 식별 번호 298의 서열에 대해 적어도 80%, 85%, 90%, 95%, 99%, 또는 100% 동일한 서열을 갖는 VH 영역, 및 서열 식별 번호 375의 서열에 대해 적어도 80%, 85%, 90%, 95%, 99% 또는 100% 동일한 서열을 갖는 VL 영역을 포함하고, 상기 항체는 단위 용량으로서 1 mg, 5 mg, 10 mg, 20 mg, 40 mg 또는 50 mg의 양으로 존재함), 20 mM로 존재하는 L-히스티딘, 5 mM로 존재하는 메티오닌, 100 mM로 존재하는 NaCl, 및 0.02%로 존재하는 폴리소르베이트 80을 포함하고, 이때 상기 제형은 약 pH 5.8의 상태이다.
몇몇 실시양태에서, 상기 약학적 항체 제형은 치료 효과량의 항체(상기 항체는, 서열 식별 번호 31의 서열을 갖는 VH-CDR1, 서열 식별 번호 72의 서열을 갖는 VH-CDR2, 서열 식별 번호 113의 서열을 갖는 VH-CDR3, 서열 식별 번호 171의 서열을 갖는 VL-CDR1, 서열 식별 번호 222의 서열을 갖는 VL-CDR2, 및 서열 식별 번호 249의 서열을 갖는 VL-CDR3를 포함하고, 상기 항체는 단위 용량으로서 1 mg의 양으로 존재함), 20 mM로 존재하는 L-히스티딘, 5 mM로 존재하는 메티오닌, 100 mM로 존재하는 NaCl, 및 0.02%로 존재하는 폴리소르베이트 80을 포함하고, 이때 pH는 약 5.8이다.
몇몇 실시양태에서, 상기 약학적 항체 제형은 치료 효과량의 항체(상기 항체는, 서열 식별 번호 31의 서열을 갖는 VH-CDR1, 서열 식별 번호 72의 서열을 갖는 VH-CDR2, 서열 식별 번호 113의 서열을 갖는 VH-CDR3, 서열 식별 번호 171의 서열을 갖는 VL-CDR1, 서열 식별 번호 222의 서열을 갖는 VL-CDR2, 및 서열 식별 번호 249의 서열을 갖는 VL-CDR3를 포함하고, 상기 항체는 단위 용량으로서 5 mg의 양으로 존재함), 20 mM로 존재하는 L-히스티딘, 5 mM로 존재하는 메티오닌, 100 mM로 존재하는 NaCl, 및 0.02%로 존재하는 폴리소르베이트 80을 포함하고, 이때 pH는 약 5.8이다.
몇몇 실시양태에서, 상기 약학적 항체 제형은 치료 효과량의 항체(상기 항체는, 서열 식별 번호 31의 서열을 갖는 VH-CDR1, 서열 식별 번호 72의 서열을 갖는 VH-CDR2, 서열 식별 번호 113의 서열을 갖는 VH-CDR3, 서열 식별 번호 171의 서열을 갖는 VL-CDR1, 서열 식별 번호 222의 서열을 갖는 VL-CDR2, 및 서열 식별 번호 249의 서열을 갖는 VL-CDR3를 포함하고, 상기 항체는 단위 용량으로서 10 mg의 양으로 존재함), 20 mM로 존재하는 L-히스티딘, 5 mM로 존재하는 메티오닌, 100 mM로 존재하는 NaCl, 및 0.02%로 존재하는 폴리소르베이트 80을 포함하고, 이때 pH는 약 5.8이다.
몇몇 실시양태에서, 상기 약학적 항체 제형은 치료 효과량의 항체(상기 항체는, 서열 식별 번호 31의 서열을 갖는 VH-CDR1, 서열 식별 번호 72의 서열을 갖는 VH-CDR2, 서열 식별 번호 113의 서열을 갖는 VH-CDR3, 서열 식별 번호 171의 서열을 갖는 VL-CDR1, 서열 식별 번호 222의 서열을 갖는 VL-CDR2, 및 서열 식별 번호 249의 서열을 갖는 VL-CDR3를 포함하고, 상기 항체는 단위 용량으로서 20 mg의 양으로 존재함), 20 mM로 존재하는 L-히스티딘, 5 mM로 존재하는 메티오닌, 100 mM로 존재하는 NaCl, 및 0.02%로 존재하는 폴리소르베이트 80을 포함하고, 이때 pH는 약 5.8이다.
몇몇 실시양태에서, 상기 약학적 항체 제형은 치료 효과량의 항체(상기 항체는, 서열 식별 번호 31의 서열을 갖는 VH-CDR1, 서열 식별 번호 72의 서열을 갖는 VH-CDR2, 서열 식별 번호 113의 서열을 갖는 VH-CDR3, 서열 식별 번호 171의 서열을 갖는 VL-CDR1, 서열 식별 번호 222의 서열을 갖는 VL-CDR2, 및 서열 식별 번호 249의 서열을 갖는 VL-CDR3를 포함하고, 상기 항체는 단위 용량으로서 40 mg의 양으로 존재함), 20 mM로 존재하는 L-히스티딘, 5 mM로 존재하는 메티오닌, 100 mM로 존재하는 NaCl, 및 0.02%로 존재하는 폴리소르베이트 80을 포함하고, 이때 pH는 약 5.8이다.
몇몇 실시양태에서, 상기 약학적 항체 제형은 치료 효과량의 항체(상기 항체는, 서열 식별 번호 31의 서열을 갖는 VH-CDR1, 서열 식별 번호 72의 서열을 갖는 VH-CDR2, 서열 식별 번호 113의 서열을 갖는 VH-CDR3, 서열 식별 번호 171의 서열을 갖는 VL-CDR1, 서열 식별 번호 222의 서열을 갖는 VL-CDR2, 및 서열 식별 번호 249의 서열을 갖는 VL-CDR3를 포함하고, 상기 항체는 단위 용량으로서 50 mg의 양으로 존재함), 20 mM로 존재하는 L-히스티딘, 5 mM로 존재하는 메티오닌, 100 mM로 존재하는 NaCl, 및 0.02%로 존재하는 폴리소르베이트 80을 포함하고, 이때 pH는 약 5.8이다.
몇몇 실시양태에서, 상기 약학적 항체 제형은 치료 효과량의 항체(상기 항체는, 서열 식별 번호 298의 서열에 대해 적어도 80%, 85%, 90%, 95%, 99%, 또는 100% 동일한 서열을 갖는 VH 영역, 및 서열 식별 번호 375의 서열에 대해 적어도 80%, 85%, 90%, 95%, 99% 또는 100% 동일한 서열을 갖는 VL 영역을 포함하고, 상기 항체는 단위 용량으로서 1 mg의 양으로 존재함), 20 mM로 존재하는 L-히스티딘, 5 mM로 존재하는 메티오닌, 100 mM로 존재하는 NaCl, 및 0.02%로 존재하는 폴리소르베이트 80을 포함하고, 이때 pH는 약 5.8이다.
몇몇 실시양태에서, 상기 약학적 항체 제형은 치료 효과량의 항체(상기 항체는, 서열 식별 번호 298의 서열에 대해 적어도 80%, 85%, 90%, 95%, 99%, 또는 100% 동일한 서열을 갖는 VH 영역, 및 서열 식별 번호 375의 서열에 대해 적어도 80%, 85%, 90%, 95%, 99% 또는 100% 동일한 서열을 갖는 VL 영역을 포함하고, 상기 항체는 단위 용량으로서 5 mg의 양으로 존재함), 20 mM로 존재하는 L-히스티딘, 5 mM로 존재하는 메티오닌, 100 mM로 존재하는 NaCl, 및 0.02%로 존재하는 폴리소르베이트 80을 포함하고, 이때 pH는 약 5.8이다.
몇몇 실시양태에서, 상기 약학적 항체 제형은 치료 효과량의 항체(상기 항체는, 서열 식별 번호 298의 서열에 대해 적어도 80%, 85%, 90%, 95%, 99%, 또는 100% 동일한 서열을 갖는 VH 영역, 및 서열 식별 번호 375의 서열에 대해 적어도 80%, 85%, 90%, 95%, 99% 또는 100% 동일한 서열을 갖는 VL 영역을 포함하고, 상기 항체는 단위 용량으로서 10 mg의 양으로 존재함), 20 mM로 존재하는 L-히스티딘, 5 mM로 존재하는 메티오닌, 100 mM로 존재하는 NaCl, 및 0.02%로 존재하는 폴리소르베이트 80을 포함하고, 이때 pH는 약 5.8이다.
몇몇 실시양태에서, 상기 약학적 항체 제형은 치료 효과량의 항체(상기 항체는, 서열 식별 번호 298의 서열에 대해 적어도 80%, 85%, 90%, 95%, 99%, 또는 100% 동일한 서열을 갖는 VH 영역, 및 서열 식별 번호 375의 서열에 대해 적어도 80%, 85%, 90%, 95%, 99% 또는 100% 동일한 서열을 갖는 VL 영역을 포함하고, 상기 항체는 단위 용량으로서 20 mg의 양으로 존재함), 20 mM로 존재하는 L-히스티딘, 5 mM로 존재하는 메티오닌, 100 mM로 존재하는 NaCl, 및 0.02%로 존재하는 폴리소르베이트 80을 포함하고, 이때 pH는 약 5.8이다.
몇몇 실시양태에서, 상기 약학적 항체 제형은 치료 효과량의 항체(상기 항체는, 서열 식별 번호 298의 서열에 대해 적어도 80%, 85%, 90%, 95%, 99%, 또는 100% 동일한 서열을 갖는 VH 영역, 및 서열 식별 번호 375의 서열에 대해 적어도 80%, 85%, 90%, 95%, 99% 또는 100% 동일한 서열을 갖는 VL 영역을 포함하고, 상기 항체는 단위 용량으로서 40 mg의 양으로 존재함), 20 mM로 존재하는 L-히스티딘, 5 mM로 존재하는 메티오닌, 100 mM로 존재하는 NaCl, 및 0.02%로 존재하는 폴리소르베이트 80을 포함하고, 이때 pH는 약 5.8이다.
몇몇 실시양태에서, 상기 약학적 항체 제형은 치료 효과량의 항체(상기 항체는, 서열 식별 번호 298의 서열에 대해 적어도 80%, 85%, 90%, 95%, 99%, 또는 100% 동일한 서열을 갖는 VH 영역, 및 서열 식별 번호 375의 서열에 대해 적어도 80%, 85%, 90%, 95%, 99% 또는 100% 동일한 서열을 갖는 VL 영역을 포함하고, 상기 항체는 단위 용량으로서 50 mg의 양으로 존재함), 20 mM로 존재하는 L-히스티딘, 5 mM로 존재하는 메티오닌, 100 mM로 존재하는 NaCl, 및 0.02%로 존재하는 폴리소르베이트 80을 포함하고, 이때 pH는 약 5.8이다.
예시적인 제조 물품 및 키트
특정 실시양태에서, 본원에 기재된 조성물 및 방법 중 하나 이상과 함께 사용하기 위한 키트 및 제조 물품이 본원에 개시된다. 상기 키트는, 하나 이상의 용기(예컨대, 바이알, 튜브 등)를 수용하도록 구획화된 캐리어, 패키지 또는 용기를 포함하며, 각각의 상기 용기(들)는 본원에 기재된 방법에 사용되는 별도의 요소 중 하나를 포함한다. 적합한 용기는, 예를 들어 병, 바이알, 주사기 및 시험관을 포함한다. 하나의 실시양태에서, 상기 용기는 다양한 재료(예컨대, 유리 또는 플라스틱)로 형성된다.
본원에 제공된 제조 물품은 포장재를 포함한다. 약학적 포장 재료의 예는, 비제한적으로, 블리스터 팩, 병, 튜브, 백, 용기, 병, 및 선택된 제형 및 의도된 투여 및 치료 방식에 적합한 임의의 포장 재료를 포함한다.
예를 들어, 용기(들)는 본원에 개시된 바와 같은 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편, 본원에 기재된 하나 이상의 항체를 생성하기 위한 숙주 세포, 및/또는 본원에 기재된 항체를 코딩하는 핵산 분자를 포함하는 벡터를 포함한다. 상기 키트는 임의적으로 식별 설명 또는 라벨, 또는 본원에 기재된 방법에서의 이의 사용과 관련된 지침을 포함한다.
상기 키트는 전형적으로, 내용물 및/또는 사용 지침을 열거하는 라벨, 및 사용 지침을 갖는 패키지 삽입물을 포함한다. 일반적으로 지침들의 세트도 포함된다.
하나의 실시양태에서, 상기 용기 상에 또는 상기 용기와 연관된 라벨이 존재한다. 하나의 실시양태에서, 라벨을 형성하는 글자, 숫자 또는 기타 문자가 용기 자체에 부착, 성형 또는 에칭되는 경우, 라벨은 상기 용기 상에 존재하며; 또한 라벨이, 용기를 유지하는 그릇 또는 캐리어 내에 존재하는 경우, 이는, 예를 들어 패키지 삽입물로서 용기와 연관된다. 하나의 실시양태에서, 라벨은, 내용물이 특정 치료 용도를 위해 사용되어야 함을 나타내는데 사용된다. 라벨은 또한, 본원에 기재된 방법에서와 같이, 내용물의 사용에 대한 지침을 나타낸다.
특정 실시양태에서, 상기 약학 조성물은 본원에 제공된 화합물을 함유하는 하나 이상의 단위 투여 형태를 함유하는 팩 또는 디스펜서 장치 내에 제공된다. 상기 팩은, 예를 들어 블리스터 팩과 같은 금속 또는 플라스틱 호일을 함유한다. 하나의 실시양태에서, 상기 팩 또는 디스펜서 장치는 투여 지침을 수반한다. 하나의 실시양태에서, 상기 팩 또는 디스펜서는 또한, 의약품의 제조, 사용 또는 판매를 규제하는 정부 기관에 의해 규정된 형태의 용기와 관련된 통지를 수반하며, 상기 통지는 인간 또는 수의학 투여를 위한 약물 형태로서의 기관에 의한 승인을 반영한다. 상기 통지는, 예를 들어 미국 식품의약국(FDA)에서 처방 약물에 대해 승인한 라벨 또는 승인된 제품 삽입물이다. 하나의 실시양태에서, 상용성 약학적 담체 내에 제형화된 본원에 제공된 화합물을 함유하는 조성물이 또한 제조되고, 적절한 용기에 배치되고, 제시된 병증의 치료에 대해 표지된다.
몇몇 실시양태에서, 상기 약학적 항체 제형을 포함하는 멸균 바이알이 제공되며, 이때 상기 제형은 치료 효과량의 항체를 포함할 수 있다. 몇몇 실시양태에서, 상기 멸균 바이알은, 본원에 개시된 임의의 약학적 항체 제형을 포함한다. 몇몇 실시양태에서, 상기 항체는, 서열 식별 번호 31의 서열을 갖는 VH-CDR1, 서열 식별 번호 72의 서열을 갖는 VH-CDR2, 서열 식별 번호 113의 서열을 갖는 VH-CDR3, 서열 식별 번호 171의 서열을 갖는 VL-CDR1, 서열 식별 번호 222의 서열을 갖는 VL-CDR2, 및 서열 식별 번호 249의 서열을 갖는 VL-CDR3를 포함한다. 몇몇 실시양태에서, 상기 항체는, 서열 식별 번호 31의 서열에 대해 적어도 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100% 동일한 VH-CDR1; 서열 식별 번호 72의 서열에 대해 적어도 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100% 동일한 VH-CDR2; 서열 식별 번호 113의 서열에 대해 적어도 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 동일한 VH-CDR3; 서열 식별 번호 171의 서열에 대해 적어도 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100% 동일한 VL-CDR1; 서열 식별 번호 222의 서열에 대해 적어도 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100% 동일한 VL-CDR2; 및 서열 식별 번호 249의 서열에 대해 적어도 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100% 동일한 VL-CDR3를 포함한다. 몇몇 실시양태에서, 상기 항체는, 상기 항체는, 서열 식별 번호 31의 서열에 대해 적어도 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100% 유사한 VH-CDR1; 서열 식별 번호 72의 서열에 대해 적어도 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100% 유사한 VH-CDR2; 서열 식별 번호 113의 서열에 대해 적어도 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 유사한 VH-CDR3; 서열 식별 번호 171의 서열에 대해 적어도 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100% 유사한 VL-CDR1; 서열 식별 번호 222의 서열에 대해 적어도 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100% 유사한 VL-CDR2; 및 서열 식별 번호 249의 서열에 대해 적어도 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100% 유사한 VL-CDR3를 포함한다. 몇몇 실시양태에서, 상기 약학적 항체 제형은 히스티딘, 메티오닌, NaCl 및 폴리소르베이트를 추가로 포함할 수 있다. 몇몇 실시양태에서, 상기 제형은 pH 5.3 내지 6.3의 상태일 수 있다. 몇몇 실시양태에서, 상기 항체는 항-Gal3 항체일 수 있다. 몇몇 실시양태에서, 상기 항체는 본원에 개시된 항-Gal3 항체일 수 있거나, 당분야에 달리 공지된 것, 예컨대 국제 특허 출원 공개 제WO 2020/160156호에 개시된 것일 수 있다. 몇몇 실시양태에서, 상기 항체는, 서열 식별 번호 298의 서열에 대해 적어도 80%, 85%, 90%, 95%, 99% 또는 100% 동일한 서열을 갖는 중쇄 가변 도메인(VH) 영역을 포함한다. 몇몇 실시양태에서, 상기 항체는, 서열 식별 번호 298의 서열에 대해 적어도 80%, 85%, 90%, 95%, 99% 또는 100% 유사한 서열을 갖는 중쇄 가변 도메인(VH) 영역을 포함한다. 몇몇 실시양태에서, 상기 항체는, 서열 식별 번호 375의 서열에 대해 적어도 80%, 85%, 90%, 95%, 99% 또는 100% 동일한 서열을 갖는 경쇄 가변 도메인(VL) 영역을 포함한다. 몇몇 실시양태에서, 상기 항체는, 서열 식별 번호 375의 서열에 대해 적어도 80%, 85%, 90%, 95%, 99% 또는 100% 유사한 서열을 갖는 경쇄 가변 도메인(VL) 영역을 포함한다. 몇몇 실시양태에서, 상기 제형은 또한, 상기 열거된 것들에 대한 추가 성분 및/또는 부형제를 포함할 수 있거나, 긍정적으로 언급된 옵션 중 하나 이상을 배제할 수 있다. 몇몇 실시양태에서, 상기 성분 및/또는 부형제는, 동일한 결과를 달성하도록 기능하는 하나 이상의 대체물로 대체되거나 이에 추가적으로 사용될 수 있다. 몇몇 실시양태에서, 히스티딘은, 적절한 pKa를 갖는 대안적 완충제로 대체될 수 있다. 몇몇 실시양태에서, 히스티딘은, 동일한 완충 용량을 갖는 대체물로 대체될 수 있다. 몇몇 실시양태에서, 히스티딘은 다른 아미노산으로 대체될 수 있다. 몇몇 실시양태에서, 히스티딘은, 동일하거나 유사한 항체 보호 효과를 나타내는 대체물로 대체될 수 있다. 몇몇 실시양태에서, 히스티딘은, 항체의 응집을 감소시키는 동일하거나 유사한 능력을 나타내는 대체물로 대체될 수 있다. 몇몇 실시양태에서, 히스티딘은, 동일하거나 유사한 동결-보호 능력을 갖는 대체물, 예컨대 본원에 제공된 특성 중 임의의 하나 이상을 나타낼 수 있는 대체물로 대체될 수 있다. 몇몇 실시양태에서, 메티오닌은, 적절한 pKa를 갖는 대안적 완충제로 대체될 수 있다. 몇몇 실시양태에서, 메티오닌은, 동일한 완충 용량을 갖는 대체물로 대체될 수 있다. 몇몇 실시양태에서, 메티오닌은 다른 아미노산으로 대체될 수 있다. 몇몇 실시양태에서, 메티오닌은, 동일하거나 유사한 산화방지 효과를 갖는 대체물로 대체될 수 있다. 몇몇 실시양태에서, 메티오닌은, 동일한 항체 보호 효과를 갖는 대체물로 대체될 수 있다. 몇몇 실시양태에서, 메티오닌은, 동일하거나 유사한 단백질 안정화 효과를 갖는 대체물로 대체될 수 있다. 몇몇 실시양태에서, 메티오닌은, 항체의 응집을 감소시키는 동일하거나 유사한 능력을 나타내는 대체물, 예컨대 본원에 제공된 특성 중 임의의 하나 이상을 나타낼 수 있는 대체물로 대체될 수 있다. 히스티딘 및/또는 메티오닌에 대한 대체물은 본원에 제공된 임의의 것, 예컨대 아르기닌 또는 글리신, 또는 당분야에 달리 공지된 것일 수 있다. 몇몇 실시양태에서, NaCl은 다른 염으로 대체될 수 있다. 몇몇 실시양태에서, NaCl은, 동일하거나 유사한 수용해도를 갖는 대체물로 대체될 수 있다. 몇몇 실시양태에서, NaCl은, 제형 등장성에 대해 동일하거나 유사한 효과를 갖는 대체물로 대체될 수 있다. 몇몇 실시양태에서, NaCl은, 동일하거나 유사한 단백질 안정화 효과를 갖는 대체물, 예컨대 본원에 제공된 특성 중 하나 이상을 나타낼 수 있는 대체물로 대체될 수 있다. NaCl에 대한 대체물은 본원에 제공된 임의의 것, 예컨대 기타 클로라이드 염, 기타 나트륨 염, 아스코르베이트 염, 아세테이트 염, 포스페이트 염, 시트레이트 염, 트리스 염, 또는 석시네이트 염, 또는 당분야에 달리 공지된 것일 수 있다. 몇몇 실시양태에서, 폴리소르베이트는 다른 계면활성제 및/또는 세제로 대체될 수 있다. 몇몇 실시양태에서, 폴리소르베이트는, 동일하거나 유사한 계면활성제 능력/효과를 갖는 대체물로 대체될 수 있다. 몇몇 실시양태에서, 폴리소르베이트는, 항체 및/또는 다른 부형제를 가용화시키는 동일하거나 유사한 능력을 갖는 대체물로 대체될 수 있다. 몇몇 실시양태에서, 폴리소르베이트는, 항체의 응집을 감소시키는 동일하거나 유사한 능력을 갖는 대체물로 대체될 수 있다. 몇몇 실시양태에서, 폴리소르베이트는, 동일하거나 유사한 단백질 안정화 효과를 갖는 대체물, 또는 본원에 제공된 특성 중 하나 이상을 나타낼 수 있는 대체물로 대체될 수 있다. 폴리소르베이트에 대한 대체물은 본원에 제공된 임의의 것, 예컨대 폴록사머 188, 또는 당분야에 달리 공지된 것일 수 있다. 몇몇 실시양태에서, 상기 pH는 산성일 수 있다. 몇몇 실시양태에서, 상기 pH는 염기성일 수 있다. 몇몇 실시양태에서, 상기 pH는 변할 수 있다. 몇몇 실시양태에서, 상기 pH는, 상기 제형에 사용된 성분, 부형제, 및/또는 완충액, 및 사용된 항체 종의 세부사항, 및/또는 사용된 항체, 성분 또는 부형제의 양에 따라 증가 또는 감소될 수 있다. 몇몇 실시양태에서, 상기 pH는, 항체, 성분 또는 부형제의 첨가 후, 목적하는 pH로 증가 또는 감소될 수 있다. 본원에서 고려되는 대체물은 본원 전체에 걸쳐 제공된 부형제, 희석제, 염, 완충제 중 임의의 하나 이상일 수 있다. 몇몇 실시양태에서, 상기 항체는, 도 18에 도시된 바와 같은 중쇄 및 경쇄 서열로부터의 VL 서열, VH 서열, VL/VH 쌍, 및/또는 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3, VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3(이들 CDR 중 임의의 하나 이상의 1, 2, 3, 4 또는 5개의 아미노산 치환 포함) 세트에 대해 적어도 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%,에 대한 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 동일성을 갖는 하나 이상의 서열을 포함한다.
본원에 제공된 약학적 항체 제형을 포함하는 멸균 바이알의 임의의 실시양태의 경우, 히스티딘은 L-히스티딘, D-히스티딘, 또는 라세미 히스티딘이다. 본원에 제공된 약학적 항체 제형의 임의의 실시양태의 경우, 히스티딘은 라세미 히스티딘이다. 본원에 제공된 약학적 항체 제형의 임의의 실시양태의 경우, 히스티딘은 D-히스티딘이다. 몇몇 실시양태에서, 히스티딘은, 적절한 pKa를 갖는 대안적 완충제로 대체될 수 있다. 몇몇 실시양태에서, 히스티딘은, 동일한 완충 용량을 갖는 대체물로 대체될 수 있다. 몇몇 실시양태에서, 히스티딘은 다른 아미노산으로 대체될 수 있다. 몇몇 실시양태에서, 히스티딘은, 동일하거나 유사한 항체 보호 효과를 나타내는 대체물로 대체될 수 있다. 몇몇 실시양태에서, 히스티딘은, 항체의 응집을 감소시키는 동일하거나 유사한 능력을 나타내는 대체물로 대체될 수 있다. 몇몇 실시양태에서, 히스티딘은, 동일하거나 유사한 동결-보호 능력을 갖는 대체물, 예컨대 본원에 제공된 특성 중 하나 이상을 나타낼 수 있는 대체물로 대체될 수 있다. 히스티딘에 대한 대체물은 본원에 제공된 임의의 것, 예컨대 아르기닌 또는 글리신, 또는 당분야에 달리 공지된 것일 수 있다.
본원에 제공된 약학적 항체 제형을 포함하는 멸균 바이알의 임의의 실시양태의 경우, 히스티딘은 10 내지 50 mM, 예를 들어 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 또는 50 mM로 존재한다. 몇몇 실시양태에서, 히스티딘은 20 mM 또는 약 20 mM로 존재한다. 히스티딘이 L-히스티딘인 몇몇 실시양태에서, L-히스티딘은 10 내지 50 mM, 예를 들어 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 또는 50 mM로 존재한다. 히스티딘이 L-히스티딘인 몇몇 실시양태에서, L-히스티딘은 20 mM 또는 약 20 mM로 존재한다.
본원에 제공된 약학적 항체 제형을 포함하는 멸균 바이알의 임의의 실시양태에서, 메티오닌은 L-메티오닌이다. 본원에 제공된 약학적 항체 제형의 임의의 실시양태에서, 메티오닌은 라세미 메티오닌이다. 본원에 제공된 약학적 항체 제형의 임의의 실시양태에서, 메티오닌은 D-메티오닌이다. 몇몇 실시양태에서, 메티오닌은, 적절한 pKa를 갖는 대안적 완충제로 대체될 수 있다. 몇몇 실시양태에서, 메티오닌은, 동일한 완충 용량을 갖는 대체물로 대체될 수 있다. 몇몇 실시양태에서, 메티오닌은 다른 아미노산으로 대체될 수 있다. 몇몇 실시양태에서, 메티오닌은, 동일하거나 유사한 산화방지 효과를 갖는 대체물로 대체될 수 있다. 몇몇 실시양태에서, 메티오닌은, 동일한 항체 보호 효과를 갖는 대체물로 대체될 수 있다. 몇몇 실시양태에서, 메티오닌은, 동일하거나 유사한 단백질 안정화 효과를 갖는 대체물로 대체될 수 있다. 몇몇 실시양태에서, 메티오닌은, 항체의 응집을 감소시키는 동일하거나 유사한 능력을 나타내는 대체물, 예컨대 본원에 제공된 특성 중 하나 이상을 나타낼 수 있는 대체물로 대체될 수 있다. 메티오닌에 대한 대체물은 본원에 제공된 임의의 것, 예컨대 아르기닌 또는 글리신, 또는 당분야에 달리 공지된 것일 수 있다.
본원에 제공된 약학적 항체 제형을 포함하는 멸균 바이알의 임의의 실시양태의 경우, 메티오닌은 2 내지 10 mM, 예를 들어 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10 mM로 존재한다. 몇몇 실시양태에서, 메티오닌은 5 mM 또는 약 5 mM로 존재한다.
본원에 제공된 약학적 항체 제형을 포함하는 멸균 바이알의 임의의 실시양태의 경우, NaCl은 50 내지 150 mM, 예를 들어 50, 60, 70, 80, 90, 100, 110, 120, 130, 140, 또는 150 mM로 존재한다. 몇몇 실시양태에서, NaCl은 100 mM로 존재한다. 몇몇 실시양태에서, NaCl은 다른 염으로 대체될 수 있다. 몇몇 실시양태에서, NaCl은, 동일하거나 유사한 수용해도를 갖는 대체물로 대체될 수 있다. 몇몇 실시양태에서, NaCl은, 제형 등장성에 대해 동일하거나 유사한 효과를 갖는 대체물로 대체될 수 있다. 몇몇 실시양태에서, NaCl은, 동일하거나 유사한 단백질 안정화 효과를 갖는 대체물, 예컨대 본원에 제공된 특성 중 하나 이상을 나타낼 수 있는 대체물로 대체될 수 있다. NaCl에 대한 대체물은 본원에 제공된 임의의 것, 예컨대 기타 클로라이드 염, 기타 나트륨 염, 아스코르베이트 염, 아세테이트 염, 포스페이트 염, 시트레이트 염, 트리스 염, 또는 석시네이트 염, 또는 당분야에 달리 공지된 것일 수 있다.
본원에 제공된 약학적 항체 제형을 포함하는 멸균 바이알의 임의의 실시양태의 경우, 폴리소르베이트는 폴리소르베이트 20, 폴리소르베이트 40, 폴리소르베이트 60, 폴리소르베이트 80, 또는 이들의 임의의 조합을 포함한다. 몇몇 실시양태에서, 폴리소르베이트는 폴리소르베이트 80을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어진다. 몇몇 실시양태에서, 폴리소르베이트는 0.01% 내지 0.04%, 예를 들어 0.01%, 0.02%, 0.03%, 또는 0.04%로 존재한다. 몇몇 실시양태에서, 폴리소르베이트는 약 0.01% 내지 약 0.04%, 예를 들어 약 0.01%, 약 0.02%, 약 0.03%, 또는 약 0.04%로 존재한다. 몇몇 실시양태에서, 폴리소르베이트는 0.02% 또는 약 0.02%로 존재한다. 폴리소르베이트가 폴리소르베이트 80인 몇몇 실시양태에서, 폴리소르베이트 80은 0.01% 내지 0.04%, 예를 들어 0.01%, 0.02%, 0.03%, 또는 0.04%로 존재한다. 몇몇 실시양태에서, 폴리소르베이트가 폴리소르베이트 80인 경우, 폴리소르베이트 80은 약 0.01% 내지 약 0.04%, 예를 들어 약 0.01%, 약 0.02%, 약 0.03%, 또는 약 0.04%로 존재한다. 몇몇 실시양태에서, 폴리소르베이트 80은 0.02% 또는 약 0.02%로 존재한다. 몇몇 실시양태에서, 폴리소르베이트는 다른 계면활성제 및/또는 세제로 대체될 수 있다. 몇몇 실시양태에서, 폴리소르베이트는, 동일하거나 유사한 계면활성제 능력/효과를 갖는 대체물로 대체될 수 있다. 몇몇 실시양태에서, 폴리소르베이트는, 항체 및/또는 다른 부형제를 가용화시키는 동일하거나 유사한 능력을 갖는 대체물로 대체될 수 있다. 몇몇 실시양태에서, 폴리소르베이트는, 항체의 응집을 감소시키는 동일하거나 유사한 능력을 갖는 대체물로 대체될 수 있다. 몇몇 실시양태에서, 폴리소르베이트는, 동일하거나 유사한 단백질 안정화 효과를 갖는 대체물, 예컨대 본원에 제공된 특성 중 하나 이상을 나타낼 수 있는 대체물로 대체될 수 있다. 폴리소르베이트에 대한 대체물은 본원에 제공된 임의의 것, 예컨대 폴록사머 188, 또는 당분야에 달리 공지된 것일 수 있다.
본원에 제공된 약학적 항체 제형을 포함하는 멸균 바이알의 임의의 실시양태의 경우, pH는 약 5.8이다. 몇몇 실시양태에서, 상기 pH는 5.8이다. 몇몇 실시양태에서, 상기 pH는 산성일 수 있다. 몇몇 실시양태에서, 상기 pH는 염기성일 수 있다. 몇몇 실시양태에서, 상기 pH는 변할 수 있다. 몇몇 실시양태에서, 상기 pH는, 상기 제형에 사용된 성분, 부형제, 및/또는 완충액, 및 사용된 항체 종의 세부사항, 및/또는 사용된 항체, 성분 또는 부형제의 양에 따라 증가 또는 감소될 수 있다. 몇몇 실시양태에서, 상기 pH는, 항체, 성분 또는 부형제의 첨가 후, 목적하는 pH로 증가 또는 감소될 수 있다.
본원에 제공된 약학적 항체 제형을 포함하는 멸균 바이알의 임의의 실시양태의 경우, 상기 제형은 하나 이상의 당, 하나 이상의 당 알코올, 또는 이들 둘 다, 예컨대 본원에 개시되거나 당분야에 달리 공지된 임의의 당 또는 당 알코올을 추가로 포함한다. 몇몇 실시양태에서, 하나 이상의 당은 수크로스를 포함한다. 몇몇 실시양태에서, 상기 하나 이상의 당 알코올은 만니톨을 포함한다. 몇몇 실시양태에서, 상기 제형은 수크로스, 만니톨, 또는 이들 둘 다를 포함한다. 몇몇 실시양태에서, 상기 제형은 수크로스 및 만니톨을 포함한다. 몇몇 실시양태에서, 수크로스 및/또는 만니톨은 다른 당 및/또는 당 알코올로 대체될 수 있다. 몇몇 실시양태에서, 수크로스 및/또는 만니톨은, 동일하거나 유사한 항체 보호 효과를 갖는 대체물로 대체될 수 있다. 몇몇 실시양태에서, 수크로스 및/또는 만니톨은, 항체의 응집을 감소시키는 동일하거나 유사한 능력을 나타내는 대체물로 대체될 수 있다. 몇몇 실시양태에서, 수크로스 및/또는 만니톨은, 동일하거나 유사한 동결-보호 능력을 갖는 대체물로 대체될 수 있다. 몇몇 실시양태에서, 수크로스 및/또는 만니톨은, 등장성에 동일한 효과를 갖는 대체물, 예컨대 본원에 제공된 특성 중 하나 이상을 나타낼 수 있는 대체물로 대체될 수 있다. 수크로스 및/또는 만니톨에 대한 대체물은 본원에 제공된 임의의 것, 예컨대 소르비톨, 트레할로스, 덱스트로스, 덱스트란 또는 덱스트란 40, 또는 당분야에 달리 공지된 것일 수 있다.
몇몇 실시양태에서, 상기 하나 이상의 당 또는 하나 이상의 당 알코올은 2% 내지 5%, 예를 들어 2%, 3%, 4%, 또는 5%로 존재한다. 몇몇 실시양태에서, 상기 하나 이상의 당 또는 하나 이상의 당 알코올은 약 2% 내지 약 5%, 예를 들어 약 2%, 약 3%, 약 4%, 또는 약 5%로 존재한다. 당이 수크로스인 몇몇 실시양태에서, 수크로스는 2% 내지 5%, 또는 약 2% 내지 5%로 존재한다. 당 알코올이 만니톨인 몇몇 실시양태에서, 만니톨은 2% 내지 5%, 또는 약 2% 내지 5%로 존재한다.
본원에 제공된 약학적 항체 제형을 포함하는 멸균 바이알의 임의의 실시양태의 경우, 상기 제형은 비경구 투여용으로 구성된다. 몇몇 실시양태에서, 상기 제형은 피하 투여용으로 구성된다. 몇몇 실시양태에서, 피하 투여용으로 구성된 상기 제형은 하나 이상의 당 및/또는 하나 이상의 당 알코올을 포함한다. 몇몇 실시양태에서, 피하 투여용으로 구성된 상기 제형은 수크로스, 만니톨, 또는 이들 둘 다를 포함한다. 몇몇 실시양태에서, 상기 제형은 정맥내 투여용으로 구성된다. 몇몇 실시양태에서, 정맥내 투여용으로 구성된 상기 제형은 하나 이상의 당 및/또는 하나 이상의 당 알코올을 포함하지 않는다. 몇몇 실시양태에서, 정맥내 투여용으로 구성된 상기 제형은 수크로스, 만니톨, 또는 이들 둘 다를 포함하지 않는다.
몇몇 실시양태에서, 치료 효과량의 항체(예컨대, 항-Gal3 항체)를 포함하는 약학적 항체 제형을 포함하는 멸균 바이알이 있다. 몇몇 실시양태에서, 상기 멸균 바이알은 본원에 개시된 임의의 약학적 항체 제형을 포함한다. 몇몇 실시양태에서, 상기 약학적 항체 제형은 치료 효과량의 항체를 포함한다. 몇몇 실시양태에서, 상기 항체는 항-Gal3 항체이다. 몇몇 실시양태에서, 상기 항체는 본원에 개시되거나 당분야에 달리 공지된 임의의 항-Gal3 항체, 예컨대 국제 특허 출원 공개 제WO 2020/160156호에 기재된 것이다. 몇몇 실시양태에서, 상기 항체는, 서열 식별 번호 31의 서열을 갖는 VH-CDR1, 서열 식별 번호 72의 서열을 갖는 VH-CDR2, 서열 식별 번호 113의 서열을 갖는 VH-CDR3, 서열 식별 번호 171의 서열을 갖는 VL-CDR1, 서열 식별 번호 222의 서열을 갖는 VL-CDR2, 및 서열 식별 번호 249의 서열을 갖는 VL-CDR3를 포함한다. 몇몇 실시양태에서, 상기 항체는, 서열 식별 번호 31의 서열에 대해 적어도 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100% 동일한 VH-CDR1; 서열 식별 번호 72의 서열에 대해 적어도 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100% 동일한 VH-CDR2; 서열 식별 번호 113의 서열에 대해 적어도 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 동일한 VH-CDR3; 서열 식별 번호 171의 서열에 대해 적어도 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100% 동일한 VL-CDR1; 서열 식별 번호 222의 서열에 대해 적어도 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100% 동일한 VL-CDR2; 및 서열 식별 번호 249의 서열에 대해 적어도 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100% 동일한 VL-CDR3를 포함한다. 몇몇 실시양태에서, 상기 항체는, 서열 식별 번호 31의 서열에 대해 적어도 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100% 유사한 VH-CDR1; 서열 식별 번호 72의 서열에 대해 적어도 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100% 유사한 VH-CDR2; 서열 식별 번호 113의 서열에 대해 적어도 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 유사한 VH-CDR3; 서열 식별 번호 171의 서열에 대해 적어도 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100% 유사한 VL-CDR1; 서열 식별 번호 222의 서열에 대해 적어도 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100% 유사한 VL-CDR2; 및 서열 식별 번호 249의 서열에 대해 적어도 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100% 유사한 VL-CDR3를 포함한다. 몇몇 실시양태에서, 상기 항체는, 서열 식별 번호 31의 서열에 대해 적어도 0, 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 치환을 갖는 서열을 갖는 VH-CDR1; 서열 식별 번호 72의 서열에 대해 적어도 0, 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 치환을 갖는 서열을 갖는 VH-CDR2; 서열 식별 번호 113의 서열에 대해 적어도 0, 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 치환을 갖는 서열을 갖는 VH-CDR3; 서열 식별 번호 171의 서열에 대해 적어도 0, 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 치환을 갖는 서열을 갖는 VL-CDR1; 서열 식별 번호 222의 서열에 대해 적어도 0, 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 치환을 갖는 서열을 갖는 VL-CDR2; 및 서열 식별 번호 249의 서열에 대해 적어도 0, 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 치환을 갖는 서열을 갖는 VL-CDR3를 포함한다. 몇몇 실시양태에서, 상기 멸균 바이알 내의 약학적 항체 제형은 히스티딘, 메티오닌, NaCl 및 폴리소르베이트를 추가로 포함한다. 몇몇 실시양태에서, 상기 멸균 바이알 내의 약학적 항체 제형은 pH 5.3 내지 6.3의 상태이다. 몇몇 실시양태에서, 상기 멸균 바이알은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10 mL 멸균 바이알이다. 몇몇 실시양태에서, 상기 멸균 바이알은 5 mL 멸균 바이알이다. 몇몇 실시양태에서, 상기 멸균 바이알은 10 mL 멸균 바이알이다. 몇몇 실시양태에서, 상기 멸균 바이알은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10 mL의 약학적 항체 제형을 함유한다. 몇몇 실시양태에서, 상기 멸균 바이알은 2 mL 또는 적어도 2 mL의 약학적 항체 제형을 함유한다. 몇몇 실시양태에서, 상기 멸균 바이알은 8 mL 또는 적어도 8 mL의 약학적 항체 제형을 함유한다. 몇몇 실시양태에서, 상기 멸균 바이알 내의 약학적 항체 제형은, 본원에 개시된 임의의 약학적 항체 제형의 농축된 형태이다. 몇몇 실시양태에서, 상기 멸균 바이알 내의 약학적 항체 제형의 농축된 형태는 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99, 또는 100 mg/mL의 농도이다. 몇몇 실시양태에서, 상기 멸균 바이알 내의 약학적 항체 제형의 농축된 형태는 20 mg/mL 또는 약 20 mg/mL 또는 적어도 20 mg/mL의 농도이다. 몇몇 실시양태에서, 상기 멸균 바이알 내의 약학적 항체 제형의 농축된 형태는 50 mg/mL 또는 약 50 mg/mL 또는 적어도 50 mg/mL의 농도이다. 몇몇 실시양태에서, 상기 멸균 바이알은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10 mL의 농축된 형태의 약학적 항체 제형을 함유하고, 이때 상기 약학적 항체 제형의 농축된 형태는 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99, 또는 100 mg/mL 항체의 농도이다. 몇몇 실시양태에서, 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 110, 120, 130, 140, 150, 160, 170, 180, 190, 200, 210, 220, 230, 240, 250, 260, 270, 280, 290, 300, 310, 320, 330, 340, 350, 360, 370, 380, 390, 400, 410, 420, 430, 440, 450, 460, 470, 480, 490, 500, 510, 520, 530, 540, 550, 560, 570, 580, 590, 600, 610, 620, 630, 640, 650, 660, 670, 680, 690, 700, 710, 720, 730, 740, 750, 760, 770, 780, 790, 800, 810, 820, 830, 840, 850, 860, 870, 880, 890, 900, 910, 920, 930, 940, 950, 960, 970, 980, 990, 또는 1000 mg의 항체, 또는 전술된 양 중 임의의 2개에 의해 한정된 범위 내의 임의의 양의 항체를 포함한다. 몇몇 실시양태에서, 상기 멸균 바이알 내의 약학적 항체 제형의 농축된 형태는 1배, 2배, 3배, 4배, 5배, 6배, 7배, 8배, 9배, 10배, 11배, 12배, 13배, 14배, 15배, 16배, 17배, 18배, 19배, 20배, 30배, 40배, 50배, 60배, 70배, 80배, 90배, 또는 100배, 또는 전술된 배율 중 임의의 2개에 의해 한정된 범위 내의 임의의 배율로 희석되도록 의도된다. 몇몇 실시양태에서, 상기 멸균 바이알 내의 약학적 항체 제형의 농축된 형태는 0.1, 0.2, 0.3, 0.4, 0.5, 0.6, 0.7, 0.8, 0.9, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 또는 20 mg/mL, 또는 전술된 농도 중 임의의 2개에 의해 한정된 범위 내의 임의의 농도로 희석되도록 의도된다. 몇몇 실시양태에서, 상기 약학적 항체 제형의 농축된 형태는 200, 210, 220, 230, 240, 250, 260, 270, 280, 290, 300, 310, 320, 330, 340, 350, 360, 370, 380, 390, 400, 410, 420, 430, 440, 450, 460, 470, 480, 490, 500, 510, 520, 530, 540, 550, 560, 570, 580, 590, 또는 600 mL의 최종 부피로 희석되도록 의도된다. 몇몇 실시양태에서, 상기 약학적 항체 제형의 농축된 형태는 250 mL 또는 500 mL의 최종 부피로 희석되도록 의도된다. 몇몇 실시양태에서, 상기 멸균 바이알 내의 약학적 항체 제형의 농축된 형태는 식염수로 희석되도록 의도된다. 몇몇 실시양태에서, 상기 식염수는 0.9% 식염수이다. 몇몇 실시양태에서, 상기 멸균 바이알 내의 약학적 항체 제형은 비경구 투여용으로 구성된다. 몇몇 실시양태에서, 상기 멸균 바이알 내의 약학적 항체 제형은 피하 투여용으로 구성된다. 몇몇 실시양태에서, 피하 투여용으로 구성된 상기 멸균 바이알 내의 약학적 항체 제형은 수크로스, 만니톨, 또는 이들 둘 다를 포함한다. 몇몇 실시양태에서, 상기 멸균 바이알 내의 약학적 항체 제형은 정맥내 투여용으로 구성된다. 몇몇 실시양태에서, 정맥내 투여용으로 구성된 상기 멸균 바이알 내의 약학적 항체 제형은 수크로스, 만니톨, 또는 이들 둘 다를 포함하지 않는다. 몇몇 실시양태에서, 상기 약학적 항체 제형은 3개월에 걸쳐 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 99%, 또는 100% 안정하게 유지된다. 몇몇 실시양태에서, 상기 약학적 항체 제형은 5℃ 또는 25℃/60% 상대 습도(RH)에서 3개월에 걸쳐 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 99%, 또는 100% 안정하게 유지된다.
몇몇 실시양태에서, 상기 멸균 바이알은, 치료 효과량의 항체(상기 항체는, 서열 식별 번호 31의 서열을 갖는 VH-CDR1, 서열 식별 번호 72의 서열을 갖는 VH-CDR2, 서열 식별 번호 113의 서열을 갖는 VH-CDR3, 서열 식별 번호 171의 서열을 갖는 VL-CDR1, 서열 식별 번호 222의 서열을 갖는 VL-CDR2, 및 서열 식별 번호 249의 서열을 갖는 VL-CDR3(또는 이들 각각의 서열에 대해 적어도 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 동일하거나 유사함)을 포함하며, 상기 항체는 단위 용량으로서 1 mg로 존재함), 20 mM로 존재하는 L-히스티딘, 5 mM로 존재하는 메티오닌, 100 mM로 존재하는 NaCl, 및 0.02%로 존재하는 폴리소르베이트 80을 포함하는 약학적 항체 제형 또는 상기 약학적 항체 제형의 농축된 형태를 포함하고, 이때 pH는 약 5.8이다. 몇몇 실시양태에서, 상기 약학적 항체 제형은 농축된 형태이다. 몇몇 실시양태에서, 상기 약학적 항체 제형은 20 mg/mL 또는 약 20 mg/mL의 항체 농도로 존재한다. 몇몇 실시양태에서, 상기 약학적 항체 제형은 50 mg/mL 또는 약 50 mg/mL의 항체 농도로 존재한다.
몇몇 실시양태에서, 상기 멸균 바이알은, 치료 효과량의 항체(상기 항체는, 서열 식별 번호 31의 서열을 갖는 VH-CDR1, 서열 식별 번호 72의 서열을 갖는 VH-CDR2, 서열 식별 번호 113의 서열을 갖는 VH-CDR3, 서열 식별 번호 171의 서열을 갖는 VL-CDR1, 서열 식별 번호 222의 서열을 갖는 VL-CDR2, 및 서열 식별 번호 249의 서열을 갖는 VL-CDR3(또는 이들 각각의 서열에 대해 적어도 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 동일하거나 유사함)을 포함하고, 상기 항체는 단위 용량으로서 5 mg의 양으로 존재함), 20 mM로 존재하는 L-히스티딘, 5 mM로 존재하는 메티오닌, 100 mM로 존재하는 NaCl, 및 0.02%로 존재하는 폴리소르베이트 80을 포함하는 약학적 항체 제형 또는 상기 약학적 항체 제형의 농축된 형태를 포함하고, 이때 pH는 약 5.8이다. 몇몇 실시양태에서, 상기 약학적 항체 제형은 농축된 형태이다. 몇몇 실시양태에서, 상기 약학적 항체 제형은 20 mg/mL 또는 약 20 mg/mL의 항체 농도로 존재한다. 몇몇 실시양태에서, 상기 약학적 항체 제형은 50 mg/mL 또는 약 50 mg/mL의 항체 농도로 존재한다.
몇몇 실시양태에서, 상기 멸균 바이알은, 치료 효과량의 항체(상기 항체는, 서열 식별 번호 31의 서열을 갖는 VH-CDR1, 서열 식별 번호 72의 서열을 갖는 VH-CDR2, 서열 식별 번호 113의 서열을 갖는 VH-CDR3, 서열 식별 번호 171의 서열을 갖는 VL-CDR1, 서열 식별 번호 222의 서열을 갖는 VL-CDR2, 및 서열 식별 번호 249의 서열을 갖는 VL-CDR3(또는 이들 각각의 서열에 대해 적어도 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 동일하거나 유사함)을 포함하고, 상기 항체는 단위 용량으로서 10 mg의 양으로 존재함), 20 mM로 존재하는 L-히스티딘, 5 mM로 존재하는 메티오닌, 100 mM로 존재하는 NaCl, 및 0.02%로 존재하는 폴리소르베이트 80을 포함하는 약학적 항체 제형 또는 상기 약학적 항체 제형의 농축된 형태를 포함하고, 이때 pH는 약 5.8이다. 몇몇 실시양태에서, 상기 약학적 항체 제형은 농축된 형태이다. 몇몇 실시양태에서, 상기 약학적 항체 제형은 20 mg/mL 또는 약 20 mg/mL의 항체 농도로 존재한다. 몇몇 실시양태에서, 상기 약학적 항체 제형은 50 mg/mL 또는 약 50 mg/mL의 항체 농도로 존재한다.
몇몇 실시양태에서, 상기 멸균 바이알은, 치료 효과량의 항체(상기 항체는, 서열 식별 번호 31의 서열을 갖는 VH-CDR1, 서열 식별 번호 72의 서열을 갖는 VH-CDR2, 서열 식별 번호 113의 서열을 갖는 VH-CDR3, 서열 식별 번호 171의 서열을 갖는 VL-CDR1, 서열 식별 번호 222의 서열을 갖는 VL-CDR2, 및 서열 식별 번호 249의 서열을 갖는 VL-CDR3(또는 각각의 서열에 대해 적어도 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 동일하거나 유사함)을 포함하고, 상기 항체는 단위 용량으로서 20 mg의 양으로 존재함), 20 mM로 존재하는 L-히스티딘, 5 mM로 존재하는 메티오닌, 100 mM로 존재하는 NaCl, 및 0.02%로 존재하는 폴리소르베이트 80을 포함하는 약학적 항체 제형 또는 상기 약학적 항체 제형의 농축된 형태를 포함하고, 이때 pH는 약 5.8이다. 몇몇 실시양태에서, 상기 약학적 항체 제형은 농축된 형태이다. 몇몇 실시양태에서, 상기 약학적 항체 제형은 20 mg/mL 또는 약 20 mg/mL의 항체 농도로 존재한다. 몇몇 실시양태에서, 상기 약학적 항체 제형은 50 mg/mL 또는 약 50 mg/mL의 항체 농도로 존재한다.
몇몇 실시양태에서, 상기 멸균 바이알은, 치료 효과량의 항체(상기 항체는, 서열 식별 번호 31의 서열을 갖는 VH-CDR1, 서열 식별 번호 72의 서열을 갖는 VH-CDR2, 서열 식별 번호 113의 서열을 갖는 VH-CDR3, 서열 식별 번호 171의 서열을 갖는 VL-CDR1, 서열 식별 번호 222의 서열을 갖는 VL-CDR2, 및 서열 식별 번호 249의 서열을 갖는 VL-CDR3(또는 각각의 서열에 대해 적어도 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 동일하거나 유사함)을 포함하고, 상기 항체는 단위 용량으로서 40 mg의 양으로 존재함), 20 mM로 존재하는 L-히스티딘, 5 mM로 존재하는 메티오닌, 100 mM로 존재하는 NaCl, 및 0.02%로 존재하는 폴리소르베이트 80을 포함하는 약학적 항체 제형 또는 상기 약학적 항체 제형의 농축된 형태를 포함하고, 이때 pH는 약 5.8이다. 몇몇 실시양태에서, 상기 약학적 항체 제형은 농축된 형태이다. 몇몇 실시양태에서, 상기 약학적 항체 제형은 20 mg/mL 또는 약 20 mg/mL의 항체 농도로 존재한다. 몇몇 실시양태에서, 상기 약학적 항체 제형은 50 mg/mL 또는 약 50 mg/mL의 항체 농도로 존재한다.
몇몇 실시양태에서, 상기 멸균 바이알은, 치료 효과량의 항체(상기 항체는, 서열 식별 번호 31의 서열을 갖는 VH-CDR1, 서열 식별 번호 72의 서열을 갖는 VH-CDR2, 서열 식별 번호 113의 서열을 갖는 VH-CDR3, 서열 식별 번호 171의 서열을 갖는 VL-CDR1, 서열 식별 번호 222의 서열을 갖는 VL-CDR2, 및 서열 식별 번호 249의 서열을 갖는 VL-CDR3(또는 각각의 서열에 대해 적어도 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 동일하거나 유사함)을 포함하고, 상기 항체는 단위 용량으로서 50 mg의 양으로 존재함), 20 mM로 존재하는 L-히스티딘, 5 mM로 존재하는 메티오닌, 100 mM로 존재하는 NaCl, 및 0.02%로 존재하는 폴리소르베이트 80을 포함하는 약학적 항체 제형 또는 상기 약학적 항체 제형의 농축된 형태를 포함하고, 이때 pH는 약 5.8이다. 몇몇 실시양태에서, 상기 약학적 항체 제형은 농축된 형태이다. 몇몇 실시양태에서, 상기 약학적 항체 제형은 20 mg/mL 내지 약 20 mg/mL의 항체 농도로 존재한다. 몇몇 실시양태에서, 상기 약학적 항체 제형은 50 mg/mL 또는 약 50 mg/mL의 항체 농도로 존재한다.
몇몇 실시양태에서, 상기 멸균 바이알은, 치료 효과량의 항체(상기 항체는, 서열 식별 번호 298의 서열에 대해 적어도 80%, 85%, 90%, 95%, 99% 또는 100% 동일한 서열을 갖는 VH 영역, 및 서열 식별 번호 375의 서열에 대해 80%, 85%, 90%, 95%, 99% 또는 100% 동일하거나 유사한 서열을 갖는 VL 영역을 포함하고, 상기 항체는 단위 용량으로서 1 mg의 양으로 존재함), 20 mM로 존재하는 L-히스티딘, 5 mM로 존재하는 메티오닌, 100 mM로 존재하는 NaCl, 및 0.02%로 존재하는 폴리소르베이트 80을 포함하는 약학적 항체 제형 또는 상기 약학적 항체 제형의 농축된 형태를 포함하고, 이때 pH는 약 5.8이다. 몇몇 실시양태에서, 상기 약학적 항체 제형은 농축된 형태이다. 몇몇 실시양태에서, 상기 약학적 항체 제형은 20 mg/mL 또는 약 20 mg/mL의 항체 농도로 존재한다. 몇몇 실시양태에서, 상기 약학적 항체 제형은 50 mg/mL 또는 약 50 mg/mL의 항체 농도로 존재한다.
몇몇 실시양태에서, 상기 멸균 바이알은, 치료 효과량의 항체(상기 항체는, 서열 식별 번호 298의 서열에 대해 적어도 80%, 85%, 90%, 95%, 99% 또는 100% 동일한 서열을 갖는 VH 영역, 및 서열 식별 번호 375의 서열에 대해 적어도 80%, 85%, 90%, 95%, 99% 또는 100% 동일하거나 유사한 서열을 갖는 VL 영역을 포함하고, 상기 항체는 단위 용량으로서 5 mg의 양으로 존재함), 20 mM로 존재하는 L-히스티딘, 5 mM로 존재하는 메티오닌, 100 mM로 존재하는 NaCl, 및 0.02%로 존재하는 폴리소르베이트 80을 포함하는 약학적 항체 제형 또는 상기 약학적 항체 제형의 농축된 형태를 포함하고, 이때 pH는 약 5.8이다. 몇몇 실시양태에서, 상기 약학적 항체 제형은 농축된 형태이다. 몇몇 실시양태에서, 상기 약학적 항체 제형은 20 mg/mL 또는 약 20 mg/mL의 항체 농도로 존재한다. 몇몇 실시양태에서, 상기 약학적 항체 제형은 50 mg/mL 또는 약 50 mg/mL의 항체 농도로 존재한다.
몇몇 실시양태에서, 상기 멸균 바이알은, 치료 효과량의 항체(상기 항체는, 서열 식별 번호 298의 서열에 대해 적어도 80%, 85%, 90%, 95%, 99% 또는 100% 동일하거나 유사한 서열을 갖는 VH 영역, 및 서열 식별 번호 375의 서열에 대해 적어도 80%, 85%, 90%, 95%, 99% 또는 100% 동일하거나 유사한 서열을 갖는 VL 영역을 포함하고, 상기 항체는 단위 용량으로 10 mg의 양으로 존재함), 20 mM로 존재하는 L-히스티딘, 5 mM로 존재하는 메티오닌, 100 mM로 존재하는 NaCl, 및 0.02%로 존재하는 폴리소르베이트 80을 포함하는 약학적 항체 제형 또는 상기 약학적 항체 제형의 농축된 형태를 포함하고, 이때 pH는 약 5.8이다. 몇몇 실시양태에서, 상기 약학적 항체 제형은 농축된 형태이다. 몇몇 실시양태에서, 상기 약학적 항체 제형은 20 mg/mL 또는 약 20 mg/mL의 항체 농도로 존재한다. 몇몇 실시양태에서, 상기 약학적 항체 제형은 50 mg/mL 또는 약 50 mg/mL의 항체 농도로 존재한다.
몇몇 실시양태에서, 상기 멸균 바이알은, 치료 효과량의 항체(상기 항체는, 서열 식별 번호 298의 서열에 대해 적어도 80%, 85%, 90%, 95%, 99% 또는 100% 동일하거나 유사한 서열을 갖는 VH 영역, 및 서열 식별 번호 375의 서열에 대해 적어도 80%, 85%, 90%, 95%, 99% 또는 100% 동일하거나 유사한 서열을 갖는 VL 영역을 포함하고, 상기 항체는 단위 용량으로서 20 mg의 양으로 존재함), 20 mM로 존재하는 L-히스티딘, 5 mM로 존재하는 메티오닌, 100 mM로 존재하는 NaCl, 및 0.02%로 존재하는 폴리소르베이트 80을 포함하는 약학적 항체 제형 또는 상기 약학적 항체 제형의 농축된 형태를 포함하고, 이때 pH는 약 5.8이다. 몇몇 실시양태에서, 상기 약학적 항체 제형은 농축된 형태이다. 몇몇 실시양태에서, 상기 약학적 항체 제형은 20 mg/mL 또는 약 20 mg/mL의 항체 농도로 존재한다. 몇몇 실시양태에서, 상기 약학적 항체 제형은 50 mg/mL 또는 약 50 mg/mL의 항체 농도로 존재한다.
몇몇 실시양태에서, 상기 멸균 바이알은, 치료 효과량의 항체(상기 항체는, 서열 식별 번호 298의 서열에 대해 적어도 80%, 85%, 90%, 95%, 99% 또는 100% 동일하거나 유사한 서열을 갖는 VH 영역, 및 서열 식별 번호 375의 서열에 대해 적어도 80%, 85%, 90%, 95%, 99% 또는 100% 동일하거나 유사한 서열을 갖는 VL 영역을 포함하고, 상기 항체는 단위 용량으로서 40 mg의 양으로 존재함), 20 mM로 존재하는 L-히스티딘, 5 mM로 존재하는 메티오닌, 100 mM로 존재하는 NaCl, 및 0.02%로 존재하는 폴리소르베이트 80을 포함하는 약학적 항체 제형 또는 상기 약학적 항체 제형의 농축된 형태를 포함하고, 이때 pH는 약 5.8이다. 몇몇 실시양태에서, 상기 약학적 항체 제형은 농축된 형태이다. 몇몇 실시양태에서, 상기 약학적 항체 제형은 20 mg/mL 또는 약 20 mg/mL의 항체 농도로 존재한다. 몇몇 실시양태에서, 상기 약학적 항체 제형은 50 mg/mL 또는 약 50 mg/mL의 항체 농도로 존재한다.
몇몇 실시양태에서, 상기 멸균 바이알은, 치료 효과량의 항체(상기 항체는, 서열 식별 번호 298의 서열에 대해 적어도 80%, 85%, 90%, 95%, 99% 또는 100% 동일하거나 유사한 VH 영역, 및 서열 식별 번호 375의 서열에 대해 적어도 80%, 85%, 90%, 95%, 99% 또는 100% 동일하거나 유사한 VL 영역을 포함하고, 상기 항체는 단위 용량으로서 50 mg의 양으로 존재함), 20 mM로 존재하는 L-히스티딘, 5 mM로 존재하는 메티오닌, 100 mM로 존재하는 NaCl, 및 0.02%로 존재하는 폴리소르베이트 80을 포함하는 약학적 항체 제형 또는 상기 약학적 항체 제형의 농축된 형태를 포함하고, 이때 pH는 약 5.8이다. 몇몇 실시양태에서, 상기 약학적 항체 제형은 농축된 형태이다. 몇몇 실시양태에서, 상기 약학적 항체 제형은 20 mg/mL 또는 약 20 mg/mL의 항체 농도로 존재한다. 몇몇 실시양태에서, 상기 약학적 항체 제형은 50 mg/mL 또는 약 50 mg/mL의 항체 농도로 존재한다.
몇몇 실시양태에서, 상기 멸균 바이알은 적합한 대체 용기, 예컨대 튜브, 백, 팩, 주사기 또는 디스펜서로 대체될 수 있다. 몇몇 실시양태에서, 바이알 또는 대체 용기는 사용을 위한 키트 내에 포함될 수 있다. 몇몇 실시양태에서, 상기 키트는 본원에 개시된 방법에서의 사용과 관련된 식별 설명, 라벨 또는 지침을 포함할 수 있다. 몇몇 실시양태에서, 상기 키트는 또한, 인간 또는 수의학적 투여를 위한 약물 형태의 승인을 나타내는, 의약품의 제조, 사용 또는 판매를 규제하는 정부 기관에 의해 규정된 통지를 포함한다.
예시적인 사용 방법 및 치료 계획
몇몇 실시양태에서, 본원에 개시된 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편은 치료 용도를 위해 투여된다. 몇몇 실시양태에서, 상기 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편은 1일 1회, 1일 2회, 1일 3회 또는 그 이상 투여된다. 몇몇 실시양태에서, 상기 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편은 매일, 격일, 주 5일, 주 1회, 격주, 월 2주, 월 3주, 월 1회, 월 2회, 월 3회, 또는 그 이상 투여된다. 몇몇 실시양태에서, 상기 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편은 적어도 1개월, 2개월, 3개월, 4개월, 5개월, 6개월, 7개월, 8개월, 9개월, 10개월, 11개월, 12개월, 18개월, 2년, 3년 또는 그 이상 동안 투여된다.
환자의 상태가 개선되는 경우, 의사의 재량에 따라, 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편은 지속적으로 제공되고, 다르게는, 투여될 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편의 용량은 특정 기간(즉, "휴약기") 동안 일시적으로 감소되거나 일시적으로 중단된다. 몇몇 실시양태에서, 휴약 기간의 길이는 2일 내지 1년, 단지 예로서, 예를 들어 2일, 3일, 4일, 5일, 6일, 7일, 10일, 12일, 15일, 20일, 28일, 35일, 50일, 70일, 100일, 120일, 150일, 180일, 200일, 250일, 280일, 300일, 320일, 350일 또는 365일로 변한다. 휴약기 동안의 용량 감소는 10% 내지 100%, 단지 예로서, 예를 들어 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95% 또는 100%이다.
환자의 상태가 호전되면, 필요한 경우, 유지 용량이 투여된다. 후속적으로, 투여량, 투여 빈도, 또는 이들 둘 다는, 증상의 함수로서, 개선된 질환, 장애 또는 병증이 유지되는 수준으로 감소될 수 있다.
몇몇 실시양태에서, 이러한 양에 대응하는 제시된 제제의 양은 특정 화합물, 질환의 중증도, 치료를 필요로 하는 대상 또는 숙주의 상태(예를 들어, 체중)와 같은 인자에 따라 변하지만, 그럼에도 불구하고, 예를 들어, 투여될 특정 제제, 투여 경로, 및 치료될 대상체 또는 숙주를 비롯한 사례를 둘러싼 특정 상황에 따라 당분야에 공지된 방식으로 관행적으로 결정된다. 몇몇 실시양태에서, 목적하는 용량은 단일 용량으로, 또는 동시에(또는 단기간에 걸쳐) 또는 적절한 간격으로(예컨대, 하루에 2, 3, 4회 또는 그 이상의 하위-용량으로) 투여되는 분할 용량으로 편리하게 제공된다.
개별 치료 계획과 관련된 변수의 개수가 많고 이러한 권장 값으로부터의 상당한 이탈은 드문 일이 아니기 때문에, 전술된 범위는 단지 제안적이다. 상기 투여량은 다수의 변수, 비제한적으로, 사용된 화합물의 활성, 치료할 질환 또는 상태, 투여 방식, 개별 대상체의 요구사항, 치료할 질환 또는 상태의 중증도 및 의사의 판단에 따라 변경된다.
몇몇 실시양태에서, 상기 치료 계획의 독성 및 치료 효능은 세포 배양 또는 실험 동물의 표준 약학적 절차, 예컨대, 비제한적으로, LD50(집단의 50%에 대한 치사량) 및 ED50(집단의 50%에서 치료적으로 효과적인 용량)에 의해 결정된다. 독성 효과와 치료 효과 간의 용량 비가 치료 지수이며, LD50과 ED50 간의 비로서 표현된다. 높은 치료 지수를 나타내는 화합물이 바람직하다. 세포 배양 분석 및 동물 연구로부터 수득된 데이터가, 인체에 사용되는 용량 범위를 공식화하는데 사용된다. 상기 화합물의 투여량은 바람직하게는, 최소 독성을 갖는 ED50을 포함하는 순환 농도 범위 이내이다. 투여량은, 사용된 투여 형태 및 사용된 투여 경로에 따라 상기 범위 내에서 변한다.
몇몇 실시양태에서, 본원에 개시된 방법 및 용도는 대상체의 질환 또는 장애의 치료에 관한 것이다. 몇몇 실시양태에서, 상기 방법 및 용도는, 질환 또는 장애를 갖고 있거나 또는 가진 것으로 의심되거나 또는 발병할 위험이 있는 대상체에 단백질을 투여하는 것에 관한 것이다. 몇몇 실시양태에서, 상기 단백질은 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편이다. 몇몇 실시양태에서, 상기 질환 또는 장애는 바이러스 감염이다. 몇몇 실시양태에서, 상기 질환 또는 장애는 코로나 바이러스 감염이다. 몇몇 실시양태에서, 상기 질환 또는 장애는 SARS-CoV-2 바이러스 감염이다. 몇몇 실시양태에서, 상기 방법 및 용도는, 질환 또는 장애로부터 발생하는 후유증의 치료에 관한 것이다. 몇몇 실시양태에서, 상기 후유증은, SARS-CoV-2 바이러스 감염에 의해 유발된 폐 섬유증 또는 기타 섬유증 또는 후유증이다. 몇몇 실시양태에서, 상기 질환 또는 장애는, 바이러스 감염과 연관될 수 있거나 연관되지 않을 수 있는 염증성 질환이다. 몇몇 실시양태에서, 상기 염증성 질환은 폐 염증성 질환(예컨대, COPD), 또는 자가면역 질환(예컨대, 전신 홍반성 루푸스)일 수 있다. 몇몇 실시양태에서, 상기 염증성 질환은 대상체에서 호중구 활성화 및/또는 이동과 연관된다.
몇몇 실시양태에서, 치료를 필요로 하는 대상체에서 폐 섬유증을 치료하는 방법이 제공된다. 상기 방법은, 상기 대상체에 단백질을 투여하는 단계를 포함한다. 몇몇 실시양태에서, 상기 단백질은 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편이다. 몇몇 실시양태에서, 상기 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편은 Gal3의 N-말단 도메인, Gal3의 N-말단, 또는 Gal3의 TRD에 특이적이다. 상기 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편은 Gal3와 TGF-b 수용체 간의 상호작용을 방해한다. 몇몇 실시양태에서, 상기 폐 섬유증은 바이러스 감염의 후유증이다. 몇몇 실시양태에서, 상기 대상체는 임의의 바이러스 감염을 가질 수 있다. 몇몇 실시양태에서, 상기 바이러스 감염은 호흡기 바이러스 감염이다. 몇몇 실시양태에서, 본원에 제공된 임의의 방법은 바이러스 감염을 갖는 대상체에 사용될 수 있다. 몇몇 실시양태에서, 상기 바이러스 감염은 코로나 바이러스 감염이다. 몇몇 실시양태에서, 상기 바이러스 감염은 SARS-관련 코로나 바이러스 감염이다. 몇몇 실시양태에서, 상기 바이러스 감염은 SARS-CoV-2 코로나 바이러스 감염이다. 몇몇 실시양태에서, 상기 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편은, 본원에 기재되거나 도 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 또는 18 중 임의의 하나 이상에 제공된 서열 중 임의의 하나 이상, 또는 이들 서열에 대해 적어도 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 그 이상 동일한 서열 중 임의의 하나 이상을 포함한다.
몇몇 실시양태에서, Gal3와 바이러스-관련 숙주 세포 수용체 간의 상호작용을 방해하는 방법이 제공된다. 상기 방법은, 바이러스-관련 숙주 세포 수용체를 단백질과 접촉시키는 단계를 포함한다. 몇몇 실시양태에서, 상기 단백질은 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편이다. 몇몇 실시양태에서, 상기 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편은 Gal3의 N-말단 도메인, Gal3의 N-말단, 또는 Gal3의 TRD에 특이적이다. 몇몇 실시양태에서, 상기 바이러스-관련 숙주 세포 수용체는 SARS-CoV-2-관련 숙주 세포 수용체이다. 몇몇 실시양태에서, 상기 바이러스-관련 숙주 세포 수용체는 ACE2 또는 CD147이다. 몇몇 실시양태에서, 본원에 제공된 방법은 바이러스 감염을 갖는 대상체에 사용될 수 있다. 몇몇 실시양태에서, 상기 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편은, 본원에 기재되거나 또는 도 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 또는 18 중 임의의 하나 이상에 제공된 서열 중 임의의 하나 이상, 또는 이들 서열에 대해 적어도 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 그 이상 동일한 서열 중 임의의 하나 이상을 포함한다.
몇몇 실시양태에서, Gal3와 바이러스 단백질 간의 상호작용을 방해하는 방법이 제공된다. 상기 방법은, 바이러스 단백질을 단백질과 접촉시키는 단계를 포함한다. 몇몇 실시양태에서, 상기 단백질은 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편이다. 몇몇 실시양태에서, 상기 항-Gal3 항체 또는 결합 단편은 Gal3의 N-말단 도메인, Gal3의 N-말단, 또는 Gal3의 TRD에 특이적이다. 몇몇 실시양태에서, 상기 바이러스 단백질은 코로나 바이러스 단백질이다. 몇몇 실시양태에서, 상기 바이러스 단백질은 SARS-관련 코로나 바이러스 단백질이다. 몇몇 실시양태에서, 상기 바이러스 단백질은 SARS-CoV-2 코로나 바이러스 단백질이다. 몇몇 실시양태에서, 상기 바이러스 단백질은 SARS-CoV-2 스파이크(S) 단백질이다. 몇몇 실시양태에서, 상기 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편은, 본원에 기재되거나 또는 도 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 또는 18 중 임의의 하나 이상에 제공된 서열 중 임의의 하나 이상, 또는 이들 서열에 대해 적어도 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 그 이상 동일한 서열 중 임의의 하나 이상을 포함한다.
몇몇 실시양태에서, 치료를 필요로 하는 대상체에서 SARS-CoV-2 감염을 치료하는 방법이 제공된다. 상기 방법은, 효과량의 단백질을 대상체에 투여하는 단계를 포함한다. 몇몇 실시양태에서, 상기 단백질은 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편이다. 몇몇 실시양태에서, 상기 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편은 Gal3의 N-말단 도메인, Gal3의 N-말단, 또는 Gal3의 TRD에 특이적이다. 몇몇 실시양태에서, 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편은 Gal3와 SARS-CoV-2-관련 숙주 세포 수용체 간의 상호작용을 방해한다. 몇몇 실시양태에서, SARS-CoV-2-관련 숙주 세포 수용체는 ACE2 또는 CD147이다. 몇몇 실시양태에서, 상기 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편은 Gal3와 SARS-CoV-2 단백질 간의 상호작용을 방해한다. 몇몇 실시양태에서, SARS-CoV-2 단백질은 SARS-CoV-2 S 단백질이다. 몇몇 실시양태에서, 상기 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편은, 본원에 기재되거나 또는 도 8, 9, 10,11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 또는 18 중 임의의 하나 이상에 제공된 서열 중 임의의 하나 이상, 또는 이들 서열에 대해 적어도 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 그 이상 동일한 서열 중 임의의 하나 이상을 포함한다.
몇몇 실시양태에서, 치료를 필요로 하는 대상체에서 바이러스 감염을 치료하는 방법이 제공된다. 상기 방법은, 효과량의 단백질을 대상체에 투여하는 단계를 포함한다. 몇몇 실시양태에서, 상기 단백질은 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편이다. 몇몇 실시양태에서, 상기 항-Gal3 항체 또는 결합 단편은 Gal3의 N-말단 도메인, Gal3의 N-말단, 또는 Gal3의 TRD에 특이적이다. 몇몇 실시양태에서, 상기 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편은 Gal3와 바이러스 단백질 간의 상호작용을 방해한다. 몇몇 실시양태에서, 상기 바이러스 감염은 코로나 바이러스 감염이고, 상기 바이러스 단백질은 코로나 바이러스 단백질이다. 몇몇 실시양태에서, 상기 바이러스 감염은 SARS-관련 코로나 바이러스 감염이고, 상기 바이러스 단백질은 SARS-관련 코로나 바이러스 단백질이다. 몇몇 실시양태에서, 상기 바이러스 감염은 SARS-CoV-2 바이러스 감염이고, 상기 바이러스 단백질은 SARS-CoV-2 S 단백질이다. 몇몇 실시양태에서, 상기 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편은, 본원에 기재되거나 또는 도 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 또는 18 중 임의의 하나 이상에 제공된 서열 중 임의의 하나 이상, 또는 이들 서열에 대해 적어도 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 그 이상 동일한 서열 중 임의의 하나 이상을 포함한다.
몇몇 실시양태에서, SARS-CoV-2 감염의 치료 방법이 제공된다. 상기 방법은, 효과량의 단백질을 대상체에 투여하는 단계를 포함한다. 몇몇 실시양태에서, 상기 단백질은 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편이다. 몇몇 실시양태에서, 상기 항-Gal3 항체 또는 결합 단편은 Gal3의 N-말단 도메인, Gal3의 N-말단, 또는 Gal3의 TRD에 특이적이다. 상기 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편은 Gal3와 SARS-CoV-2 S 단백질 간의 상호작용을 방해한다. 몇몇 실시양태에서, 상기 항-Gal3 항체는 SARS-CoV-2 바이러스 상의 Gal3, 또는 세포와 연관된 Gal3에 결합할 수 있다. 몇몇 실시양태에서, 상기 세포와 연관된 Gal3는 세포에 의해 발현된 Gal3이다. 몇몇 실시양태에서, 상기 세포와 연관된 Gal3는 세포 표면에 결합된 Gal3이다. 몇몇 실시양태에서, 상기 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편은, 본원에 기재되거나 또는 도 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 또는 18 중 임의의 하나 이상에 제공된 서열 중 임의의 하나 이상, 또는 이들 서열에 대해 적어도 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 그 이상 동일한 서열 중 임의의 하나 이상을 포함한다.
몇몇 실시양태에서, 바이러스 확산을 예방 및/또는 감소시키는 방법이 제공된다. 상기 방법은, 효과량의 단백질을 대상체에 투여하는 단계를 포함한다. 몇몇 실시양태에서, 상기 단백질은 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편이다. 몇몇 실시양태에서, 상기 항-Gal3 항체 또는 결합 단편은 Gal3의 N-말단 도메인, Gal3의 N-말단, 또는 Gal3의 TRD에 특이적이다. 상기 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편은 Gal3와 ACE2 간의 상호작용 및/또는 Gal3와 CD147 간의 상호작용을 방해한다. 본원에 기재된 방법은 바이러스 감염을 갖는 모든 대상체에 적용될 수 있다. 몇몇 실시양태에서, 상기 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편은, 본원에 기재되거나 또는 도 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 또는 18 중 임의의 하나 이상에 제공된 서열 중 임의의 하나 이상, 또는 이들 서열에 대해 적어도 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 그 이상 동일한 서열 중 임의의 하나 이상을 포함한다.
몇몇 실시양태에서, 바이러스가 세포를 침범할 수 있는 위험을 감소시키는 방법이 제공된다. 상기 방법은, 세포에 단백질을 투여하는 단계를 포함한다. 몇몇 실시양태에서, 상기 단백질은 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편이다. 몇몇 실시양태에서, 상기 항-Gal3 항체 또는 결합 단편은 Gal3의 N-말단 도메인, Gal3의 N-말단, 또는 Gal3의 TRD에 특이적이다. 상기 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편은 Gal3와 ACE2 간의 상호작용 및/또는 Gal3와 CD147 간의 상호작용을 방해한다. 본원에 기재된 방법은 임의의 세포 및 임의의 바이러스에 적용될 수 있다. 몇몇 실시양태에서, 상기 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편은, 본원에 기재되거나 또는 도 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 또는 18 중 임의의 하나 이상에 제공된 서열 중 임의의 하나 이상, 또는 이들 서열에 대해 적어도 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 그 이상 동일한 서열 중 임의의 하나 이상을 포함한다.
몇몇 실시양태에서, 사이토카인 방출 증후군(CRS, 사이토카인 폭풍)을 경험하거나 CRS에 취약한 대상체에서 독성을 감소 또는 억제하는 방법이 제공된다. 상기 방법은, 효과량의 단백질을 대상체에 투여하는 단계를 포함한다. 몇몇 실시양태에서, 상기 단백질은 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편이다. 몇몇 실시양태에서, 상기 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편은 Gal3의 N-말단 도메인, Gal3의 N-말단, 또는 Gal3의 TRD에 특이적이다. 몇몇 실시양태에서, CRS는 세균 감염, 바이러스 감염, 진균 감염, 원생동물 감염, 이식편-대-숙주 질환, 거대세포바이러스, 엡스타인-바 바이러스, 혈구탐식성 림프조직구 증식증(HLH), 엡스타인-바 바이러스-관련 HLH, 산발성 HLH, 대식세포 활성화 증후군(MAS), 만성 관절염, 전신성 소아 특발성 관절염(sJIA), 스틸병, 크라이오피린-관련 주기성 증후군(CAPS), 가족성 한랭 자가-염증 증후군(FCAS), 가족성 한랭 두드러기(FCU), 머클-웰 증후군(MWS), 만성 영아 신경 피부 관절(CINCA) 증후군, NLRP3 유전자에서의 유전적 또는 신규한 기능 획득 돌연변이를 포함하는 크라이오피린병증, 유전성 자가-염증 장애, 급성 췌장염, 중화상, 외상, 급성 호흡 곤란 증후군(ARDS), 연쇄상구균, 슈도모나스, 인플루엔자, 조류 독감, H5N1, H1N1, 바리올라 바이러스, 코로나 바이러스, 중증 급성 호흡기 증후군(SARS), SARS-CoV-1, SARS-CoV-2, 패혈증, 그람-음성 패혈증, 그람-양성 독소, 말라리아, 에볼라 바이러스, 바리올라 바이러스, 전신성 그람-음성 세균 감염, 균혈증, 야리쉬-헤륵스하이머 증후군, 글리코실포스파티딜이노시톨(GPI), 또는 리포다당류; 또는 리툭시맙, 오비누투주맙, 알렘투주맙, 브렌툭시맙, 다세투주맙, 니볼루맙, 테랄리주맙, 옥살리플라틴, 레날리도마이드, T 세포 관여 분자, 이중-특이성 T 세포 관여(BiTE) 분자, 또는 CAR T 요법을 포함하는 면역 요법을 사용한 치료의 결과이다. 몇몇 실시양태에서, CRS는 패혈증의 결과이다. 몇몇 실시양태에서, 상기 패혈증은 세균성 패혈증, 바이러스성 패혈증, 진균성 패혈증 또는 원생동물 패혈증이다. 몇몇 실시양태에서, CRS는 바이러스 감염의 결과이다. 몇몇 실시양태에서, CRS는 코로나 바이러스 감염의 결과이다. 몇몇 실시양태에서, CRS는 SARS-관련 코로나 바이러스 감염의 결과이다. 몇몇 실시양태에서, CRS는 SARS-CoV-2 코로나 바이러스 감염의 결과이다. 몇몇 실시양태에서, 상기 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편은, 본원에 기재되거나 또는 도 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 또는 18 중 임의의 하나 이상에 제공된 서열 중 임의의 하나 이상, 또는 이들 서열에 대해 적어도 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 그 이상 동일한 서열 중 임의의 하나 이상을 포함한다.
몇몇 실시양태에서, 치료를 필요로 하는 대상체에서 염증을 감소 또는 억제하는 방법이 제공된다. 상기 방법은, 효과량의 단백질을 대상체에 투여하는 단계를 포함한다. 몇몇 실시양태에서, 상기 단백질은 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편이다. 몇몇 실시양태에서, 상기 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편은 Gal3의 N-말단, Gal3의 N-말단 도메인, 또는 Gal3의 TRD에 특이적이다. 몇몇 실시양태에서, 상기 대상체에서 염증은 호중구 활성화 및/또는 이동과 연관된다. 몇몇 실시양태에서, 효과량의 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편의 투여는 대상체에서 호중구 활성화 및/또는 이동을 감소 또는 억제한다. 몇몇 실시양태에서, 효과량의 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편의 투여는, 대상체에서 호중구에 의해 발현된 CD62L 절단을 감소 또는 억제하고/하거나 IL-8 생성을 감소 또는 억제한다. 몇몇 실시양태에서, 상기 방법은, 상기 투여 단계 후, 대상체에서 호중구 CD62L 절단의 감소 및/또는 IL-8 생성의 감소를 검출하는 단계를 추가로 포함한다. 몇몇 실시양태에서, 효과량의 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편의 투여는 대상체에서 호중구의 수를 감소시킨다. 몇몇 실시양태에서, 상기 방법은, 상기 투여 단계 후, 대상체에서 호중구 수의 감소를 검출하는 단계를 추가로 포함한다. 몇몇 실시양태에서, 효과량의 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편의 투여는 Gal3, 골수세포형과산화효소(MPO), 성장-관련 종양 유전자 α(GROα)/각질세포-유래 케모카인(KC), Ly6c1, INOS, IL-6, TNFα, IL-1B, Col1A1, aSMA, TGFβ, VEGFA, VEGFB, 또는 이들의 임의의 조합의 발현을 조절(예를 들어, 증가, 감소 또는 억제)한다. 몇몇 실시양태에서, 상기 방법은, 상기 투여 단계 후, 대상체에서 Gal3, MPO, GROα/KC, Ly6c1, INOS, IL-6, TNFα, IL-1B, Col1A1, aSMA, TGFβ, VEGFA, VEGFB, 또는 이들의 임의의 조합의 발현을 발현을 변화(예컨대, 증가 또는 감소)시킨다. 몇몇 실시양태에서, 효과량의 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편의 투여는 대상체에서 자가-항체의 생성을 감소시킨다. 몇몇 실시양태에서, 자가-항체는 항-핵산 자가-항체이다. 몇몇 실시양태에서, 상기 염증은 폐 염증을 포함한다. 몇몇 실시양태에서, 상기 염증은 COPD, 폐렴, 천식, 유육종증,폐 섬유증, 조직구증, 폐쇄성 세기관지염, 또는 이들의 임의의 조합을 포함한다. 몇몇 실시양태에서, 상기 염증은 자가면역 질환을 포함한다. 몇몇 실시양태에서, 상기 자가면역 질환은 전신 홍반성 루푸스(SLE), 그레이브스병, 류마티스성 관절염, 다발성 경화증, 쇼그렌 증후군, 셀리악병, 또는 이들의 임의의 조합을 포함한다. 몇몇 실시양태에서, 상기 방법은, 상기 투여 단계 후, 대상체에서 염증의 개선을 검출하는 단계를 추가로 포함한다.
몇몇 실시양태에서, 세포에 의해, CD62L 절단을 감소 또는 억제하고, IL-8 생성을 감소시키고/시키거나, Gal3, MPO, GROα/KC, Ly6c1, INOS, IL-6, TNFα, IL-1B, Col1A1, aSMA, TGFβ, VEGFA, VEGFB, 또는 이들의 임의의 조합의 발현을 조절(예를 들어, 증가 또는 감소)하는 방법이 개시된다. 상기 방법은, 상기 세포를 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편과 접촉시켜, CD62L 절단을 감소 또는 억제하고, IL-8 생성을 감소시키고/시키거나, Gal3, MPO, GROα/KC, Ly6c1, INOS, IL-6, TNFα, IL-1B, Col1A1, aSMA, TGFβ, VEGFA, VEGFB, 또는 이들의 임의의 조합의 발현을 조절하는 것을 포함한다. 몇몇 실시양태에서, 상기 세포는 면역 세포이다. 몇몇 실시양태에서, 상기 세포는 호중구이다. 몇몇 실시양태에서, CD62L의 절단이 적어도 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100% 만큼 감소되고/되거나, IL-8 생성이 적어도 1%, 2%, 3%, 4%, 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 또는 100% 만큼 감소되고/되거나, TNFα 발현이 적어도 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 또는 100% 만큼 감소되고/되거나, IL-6 발현이 적어도 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95% 또는 100% 만큼 감소된다. 몇몇 실시양태에서, CD62L 절단의 감소 또는 억제, IL-8 생성의 감소, 및/또는 Gal3, MPO, GROα/KC, Ly6c1, INOS, IL-6, TNFα, IL-1B, Col1A1, aSMA, TGFβ, VEGFA, VEGFB 또는 이들의 임의의 조합의 발현의 변화(예컨대, 증가 또는 감소)는 ELISA에 의해 결정된다. 몇몇 실시양태에서, 상기 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편은, 본원에 기재되거나 또는 도 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 또는 18 중 임의의 하나 이상에 제공된 서열 중 임의의 하나 이상, 또는 이들 서열에 대해 적어도 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 그 이상 동일한 서열 중 임의의 하나 이상을 포함한다.
몇몇 실시양태에서, 샘플에서 Gal3를 검출하는 방법이 제공된다. 상기 방법은, 샘플을 단백질과 접촉시키는 단계, 및 Gal3의 존재 또는 부재를 검출하는 단계를 포함한다. 몇몇 실시양태에서, 상기 단백질은 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편이다. 몇몇 실시양태에서, 상기 항-Gal3 항체 또는 결합 단편은 검출가능 잔부를 포함한다. 몇몇 실시양태에서, 상기 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편은 Gal3의 N-말단 도메인, Gal3의 N-말단, 또는 Gal3의 TRD에 특이적이다. 몇몇 실시양태에서, 상기 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편은, 본원에 기재되거나 또는 도 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15,16, 17, 또는 18 중 임의의 하나 이상에 제공된 서열 중 임의의 하나 이상, 또는 이들 서열에 대해 적어도 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 그 이상 동일한 서열 중 임의의 하나 이상을 포함한다.
본원에 기재된 방법의 몇몇 실시양태에서, 상기 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편은 Gal3의 N-말단, Gal3의 N-말단 도메인, 또는 Gal3의 연쇄 반복 도메인(TRD), 또는 이들의 임의의 조합에 결합한다. 본원에 기재된 방법의 몇몇 실시양태에서, 상기 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편은 펩타이드 1(ADNFSLHDALSGSGNPNPQG; 서열 식별 번호 3), 펩타이드 6(GAYPGQAPPGAYPGAPGAYP; 서열 식별 번호 8), 펩타이드 7(AYPGAPGAYPGAPAPGVYPG; 서열 식별 번호 9), 또는 이들의 임의의 조합에 결합한다. 본원에 기재된 방법의 몇몇 실시양태에서, 상기 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편은 (1) VL-CDR1, VL-CDR2, 및 VL-CDR3를 포함하는 경쇄 가변 영역, 및 (2) VH-CDR1, VH-CDR2, 및 VH-CDR3를 포함하는 중쇄 가변 영역을 포함하고, 이때 VL-CDR1은, 서열 식별 번호 170 내지 220에 따른 임의의 아미노산 서열에 대해 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 90%, 또는 100% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하고; VL-CDR2는, 서열 식별 번호 221 내지 247에 따른 임의의 아미노산 서열에 대해 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 90%, 또는 100% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하고; VL-CDR3는, 서열 식별 번호 248 내지 296에 따른 임의의 아미노산 서열에 대해 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 90%, 또는 100% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하고; VH-CDR1은, 서열 식별 번호 27 내지 70에 따른 임의의 아미노산 서열에 대해 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 90%, 또는 100% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하고; VH-CDR2는, 서열 식별 번호 71 내지 111 및 826에 따른 임의의 아미노산 서열에 대해 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 90%, 또는 100% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하고; VH-CDR3는, 서열 식별 번호 112 내지 169 및 827에 따른 임의의 아미노산 서열에 대해 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 90%, 또는 100% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 본원에 기재된 방법의 몇몇 실시양태에서, 상기 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편은, 도 14에 도시된 바와 같은 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3, VH-CDR1, VH-CDR2, 및 VH-CDR3의 조합을 포함한다. 본원에 기재된 방법의 몇몇 실시양태에서, 상기 경쇄 가변 영역은, 서열 식별 번호 374 내지 449로부터 선택된 서열에 대해 적어도 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 동일성을 갖는 서열을 포함한다. 본원에 기재된 방법의 몇몇 실시양태에서, 상기 경쇄 가변 영역은, 서열 식별 번호 374 내지 449로부터 선택된 서열을 포함한다. 본원에 기재된 방법의 몇몇 실시양태에서, 상기 중쇄 가변 영역은, 서열 식별 번호 297 내지 373, 822, 및 828로부터 선택된 서열에 대해 적어도 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 동일성을 갖는 서열을 포함한다. 본원에 기재된 방법의 몇몇 실시양태에서, 상기 중쇄 가변 영역은, 서열 식별 번호 297 내지 373, 822, 및 828로부터 선택된 서열을 포함한다. 본원에 기재된 방법의 몇몇 실시양태에서, 상기 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편은 경쇄를 포함하고, 상기 경쇄는, 서열 식별 번호 495 내지 538 및 830으로부터 선택된 서열에 대해 적어도 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 동일성을 갖는 서열을 포함한다. 본원에 기재된 방법의 몇몇 실시양태에서, 상기 경쇄는, 서열 식별 번호 495 내지 538 및 830으로부터 선택된 서열을 포함한다. 본원에 기재된 방법의 몇몇 실시양태에서, 상기 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편은 중쇄를 포함하고, 상기 중쇄는, 서열 식별 번호 448 내지 494 및 829로부터 선택된 서열에 대해 적어도 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 동일성을 갖는 서열을 포함한다. 본원에 기재된 방법의 몇몇 실시양태에서, 상기 중쇄는, 서열 식별 번호 448 내지 494 및 829로부터 선택된 서열을 포함한다. 본원에 기재된 방법의 몇몇 실시양태에서, 상기 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편은, TB001, TB006, 12G5.D7, 13A12.2E5, 14H10.2C9, 15F10.2D6, 19B5.2E6, 20D11.2C6, 20H5.A3, 23H9.2E4, 2D10.2B2, 3B11.2G2, 7D8.2D8, mIMT001, 4A11.2B5, 4A11.H1L1, 4A11.H4L2, 4G2.2G6, 6B3.2D3, 6H6.2D6, 9H2.2H10, 13G4.2F8, 13H12.2F8, 15G7.2A7, 19D9.2E5, 23B10.2B12, 24D12.2H9, F846C.1B2, F846C.1F5, F846C.1H12, F846C.1H5, F846C.2H3, F846TC.14A2, F846TC.14E4, F846TC.16B5, F846TC.7F10, F847C.10B9, F847C.11B1, F847C.12F12, F847C.26F5, F847C.4B10, F849C.8D10, F849C.8H3, 846.2B11, 846.4D5, 846T.1H2, 847.14H4, 846.2D4, 846.2F11, 846T.10B1, 846T.2E3, 846T.4C9, 846T.4E11, 846T.4F5, 846T.8D1, 847.10C9, 847.11D6, 847.15D12, 847.15F9, 847.15H11, 847.20H7, 847.21B11, 847.27B9, 847.28D1, 847.2B8, 847.3B3, 849.1D2, 849.2D7, 849.2F12, 849.4B2, 849.4F12, 849.4F2, 849.5C2, 849.8D12, F847C.21H6, 849.5H1, 847.23F11, 847.16D10, 847.13E2-mH0mL1, 847.13E2-mH0mL2, 847.12C4, 847.4D3, 2D10-VH0-VL0, 및 이들의 결합 단편으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본원에 기재된 방법의 몇몇 실시양태에서, 상기 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편은 하나 이상의 항-바이러스 또는 항-염증 치료제와 함께 투여된다. 몇몇 실시양태에서, 상기 하나 이상의 항-바이러스 또는 항-염증 치료제는 클로로퀸, 하이드록시클로로퀸, 파비피라비르, 파빌라비르, 렘데시비르, 토실리주맙, 바리시티닙, 아칼라브루티닙, 갈리데시비르, 사릴루맙, 로피나비르, 리토나덱스리브, 다루나비르, 리바비린, 덱사메타손, 시클레소나이드, 회복기 혈장, 인터페론-α, 페길화된 인터페론-α, 인터페론 알파-2b, 및 이들의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
몇몇 실시양태에서, 바이러스 감염의 치료를 위한 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편의 용도가 제공된다. 몇몇 실시양태에서, 폐 섬유증의 치료를 위한 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편의 용도가 제공되며, 이때 상기 폐 섬유증은 바이러스 감염의 후유증이다. 몇몇 실시양태에서, CRS 치료를 위한 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편의 용도가 제공된다. 몇몇 실시양태에서, CRS는 바이러스 감염의 결과이다. 몇몇 실시양태에서, CRS는 패혈증의 결과이다. 몇몇 실시양태에서, CRS는 세균성 패혈증, 바이러스성 패혈증, 진균성 패혈증 또는 원생동물 패혈증의 결과이다. 몇몇 실시양태에서, 상기 바이러스 감염은 코로나 바이러스 감염이다. 몇몇 실시양태에서, 상기 바이러스 감염은 SARS-관련 코로나 바이러스 감염이다. 몇몇 실시양태에서,바이러스 감염은 SARS-CoV-2 코로나 바이러스 감염이다. 몇몇 실시양태에서, 상기 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편은 Gal3의 N-말단에 결합한다. 몇몇 실시양태에서, 상기 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편은 Gal3의 N-말단 도메인에 결합한다. 몇몇 실시양태에서, 상기 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편은 Gal3의 연쇄 반복 도메인에 결합한다. 몇몇 실시양태에서, 상기 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편은 펩타이드 1(ADNFSLHDALSGSGNPNPQG; 서열 식별 번호 3), 펩타이드 6(GAYPGQAPPGAYPGAPGAYP; 서열 식별 번호 8), 또는 펩타이드 7(AYPGAPGAYPGAPAPGVYPG; 서열 식별 번호 9), 또는 이들의 조합에 결합한다. 몇몇 실시양태에서, 상기 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편은, (1) VL-CDR1, VL-CDR2, 및 VL-CDR3를 포함하는 경쇄 가변 영역, 및 (2) VH-CDR1, VH-CDR2, 및 VH-CDR3를 포함하는 중쇄 가변 영역을 포함하고, 이때 VL-CDR1은, 서열 식별 번호 170 내지 220에 따른 임의의 아미노산 서열에 대해 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 90%, 또는 100% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하고; VL-CDR2는, 서열 식별 번호 221 내지 247에 따른 임의의 아미노산 서열에 대해 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 90%, 또는 100% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하고; VL-CDR3는, 식별 번호 248 내지 296에 따른 임의의 아미노산 서열에 대해 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 90%, 또는 100% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하고; VH-CDR1은, 서열 식별 번호 27 내지 70에 따른 임의의 아미노산 서열에 대해 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 90%, 또는 100% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하고; VH-CDR2는, 서열 식별 번호 71 내지 111 및 826에 따른 임의의 아미노산 서열에 대해 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 90%, 또는 100% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하고; VH-CDR3는, 서열 식별 번호 112 내지 169 및 827에 따른 임의의 아미노산 서열에 대해 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 90%, 또는 100% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 몇몇 실시양태에서, 상기 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편은, 도 14에 도시된 바와 같은 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3, VH-CDR1, VH-CDR2, 및 VH-CDR3의 조합을 포함한다. 몇몇 실시양태에서, 상기 경쇄 가변 영역은, 서열 식별 번호 374 내지 449로부터 선택된 서열에 대해 적어도 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일성을 갖는 서열을 포함한다. 몇몇 실시양태에서, 상기 경쇄 가변 영역은 서열 식별 번호 374 내지 449로부터 선택된 서열을 포함한다. 몇몇 실시양태에서, 상기 중쇄 가변 영역은, 서열 식별 번호 297 내지 373, 822, 및 828로부터 선택된 서열에 대해 적어도 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 동일성을 갖는 서열을 포함한다. 몇몇 실시양태에서, 상기 중쇄 가변 영역은, 서열 식별 번호 297 내지 373, 822, 및 828로부터 선택된 서열을 포함한다. 몇몇 실시양태에서, 상기 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편은 경쇄를 포함하고, 상기 경쇄는, 서열 식별 번호 495 내지 538 및 830으로부터 선택된 서열에 대해 적어도 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 동일성을 갖는 서열을 포함한다. 몇몇 실시양태에서, 상기 경쇄는, 서열 식별 번호 495 내지 538 및 830로부터 선택된 서열을 포함한다. 몇몇 실시양태에서, 상기 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편은 중쇄를 포함하고, 상기 중쇄는, 서열 식별 번호 448 내지 494, 및 829 로부터 선택된 서열에 대해 적어도 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 동일성을 갖는 서열을 포함한다. 몇몇 실시양태에서, 상기 중쇄는, 서열 식별 번호 448 내지 494 및 829로부터 선택된 서열을 포함한다. 몇몇 실시양태에서, 상기 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편은 TB001, TB006, 12G5.D7, 13A12.2E5, 14H10.2C9, 15F10.2D6, 19B5.2E6, 20D11.2C6, 20H5.A3, 23H9.2E4, 2D10.2B2, 3B11.2G2, 7D8.2D8, mIMT001, 4A11.2B5, 4A11.H1L1, 4A11.H4L2, 4G2.2G6, 6B3.2D3, 6H6.2D6, 9H2.2H10, 13G4.2F8, 13H12.2F8, 15G7.2A7, 19D9.2E5, 23B10.2B12, 24D12.2H9, F846C.1B2, F846C.1F5, F846C.1H12, F846C.1H5, F846C.2H3, F846TC.14A2, F846TC.14E4, F846TC.16B5, F846TC.7F10, F847C.10B9, F847C.11B1, F847C.12F12, F847C.26F5, F847C.4B10, F849C.8D10, F849C.8H3, 846.2B11, 846.4D5, 846T.1H2, 847.14H4, 846.2D4, 846.2F11, 846T.10B1, 846T.2E3, 846T.4C9, 846T.4E11, 846T.4F5, 846T.8D1, 847.10C9, 847.11D6, 847.15D12, 847.15F9, 847.15H11, 847.20H7, 847.21B11, 847.27B9, 847.28D1, 847.2B8, 847.3B3, 849.1D2, 849.2D7, 849.2F12, 849.4B2, 849.4F12, 849.4F2, 849.5C2, 849.8D12, F847C.21H6, 849.5H1, 847.23F11, 847.16D10, 847.13E2-mH0mL1, 847.13E2-mH0mL2, 847.12C4, 847.4D3, 2D10-VH0-VL0, 및 이들의 결합 단편으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 몇몇 실시양태에서, 상기 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편은, 본원에 기재되거나 또는 도 8, 9, 10,11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 또는 18 중 임의의 하나 이상에 제공된 서열 중 임의의 하나 이상, 또는 이들 서열에 대해 적어도 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 그 이상 동일한 서열 중 임의의 하나 이상을 포함한다.
몇몇 실시양태에서, 본원에 제공된 항체 또는 이의 단편 중 임의의 하나 이상은, 약물 사용에 대해 2차적인, 사이토카인 폭풍, 인플루엔자, 조류 독감, 중증 급성 호흡기 증후군(SARS), 엡스타인-바 바이러스-관련 혈구탐식성 림프조직구증(HLH), 패혈증, 그람-음성 패혈증, 말라리아, 에볼라 바이러스, 바리올라 바이러스, 전신성 그람-음성 세균 감염 또는 야리쉬-헤륵스하이머 증후군, 혈구탐식성 림프조직구증(HLH), 산발성 HLH, 대식세포 활성화 증후군(MAS), 만성 관절염, 전신성 소아 특발성 관절염(sJIA), 스틸병, 크라이오피린-관련 주기성 증후군(CAPS), 가족성 한랭 자가-염증 증후군(FCAS), 가족성 한랭 두드러기(FCU), 머클-웰 증후군(MWS), 만성 영아 신경 피부 관절(CINCA) 증후군, NLRP3 유전자에서의 유전적 또는 신규한 기능 획득 돌연변이를 포함하는 크라이오피린병증, 유전성 자가-염증 장애, 급성 췌장염, 중화상, 외상, 급성 호흡 곤란 증후군, 면역 요법, 및 단일클론 항체 요법은, 독소 흡입, 리포다당류(LPS), 그람-양성 독소, 진균 독소, 글리코실포스파티딜이노시톨(GPI), 또는 RIG-1 유전자 발현 조절에 대해 2차적이다.
본원에 기재된 몇몇 실시양태는, 효과량의 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편 및 약학적으로 허용가능한 담체, 부형제, 또는 이의 조합물을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어지는 약학 조성물에 관한 것이다. 본원에 기재된 약학 조성물은 인간 및/또는 수의학적 용도에 적합하다.
몇몇 실시양태에서, 본원에 개시된 임의의 약학적 항체 제형은 치료 용도를 위해 투여된다. 몇몇 실시양태에서, 이는 질환(예컨대, 코로나 바이러스 감염) 또는 상기 질환과 관련된 염증의 치료에 사용될 수 있다.
몇몇 실시양태에서, 치료 용도를 위해 투여되는 상기 약학적 항체 제형은 치료 효과량의 항체(상기 항체는, 서열 식별 번호 31의 서열을 갖는 VH-CDR1, 서열 식별 번호 72의 서열을 갖는 VH-CDR2, 서열 식별 번호 113의 서열을 갖는 VH-CDR3, 서열 식별 번호 171의 서열을 갖는 VL-CDR1, 서열 식별 번호 222의 서열을 갖는 VL-CDR2, 및 서열 식별 번호 249의 서열을 갖는 VL-CDR3를 포함하고, 상기 항체는 단위 용량으로서 1 mg의 양으로 존재함), 20 mM로 존재하는 L-히스티딘, 5 mM로 존재하는 메티오닌, 100 mM로 존재하는 NaCl, 및 0.02%로 존재하는 폴리소르베이트 80을 포함하고, 이때 pH는 약 5.8이다.
몇몇 실시양태에서, 치료 용도를 위해 투여되는 상기 약학적 항체 제형은 치료 효과량의 항체(상기 항체는, 서열 식별 번호 31의 서열을 갖는 VH-CDR1, 서열 식별 번호 72의 서열을 갖는 VH-CDR2, 서열 식별 번호 113의 서열을 갖는 VH-CDR3, 서열 식별 번호 171의 서열을 갖는 VL-CDR1, 서열 식별 번호 222의 서열을 갖는 VL-CDR2, 및 서열 식별 번호 249의 서열을 갖는 VL-CDR3를 포함하고, 상기 항체는 단위 용량으로서 5 mg의 양으로 존재함), 20 mM로 존재하는 L-히스티딘, 5 mM로 존재하는 메티오닌, 100 mM로 존재하는 NaCl, 및 0.02%로 존재하는 폴리소르베이트 80을 포함하고, 이때 pH는 약 5.8이다.
몇몇 실시양태에서, 치료 용도를 위해 투여되는 상기 약학적 항체 제형은 치료 효과량의 항체(상기 항체는, 서열 식별 번호 31의 서열을 갖는 VH-CDR1, 서열 식별 번호 72의 서열을 갖는 VH-CDR2, 서열 식별 번호 113의 서열을 갖는 VH-CDR3, 서열 식별 번호 171의 서열을 갖는 VL-CDR1, 서열 식별 번호 222의 서열을 갖는 VL-CDR2, 및 서열 식별 번호 249의 서열을 갖는 VL-CDR3를 포함하고, 상기 항체는 단위 용량으로서 10 mg의 양으로 존재함), 20 mM로 존재하는 L-히스티딘, 5 mM로 존재하는 메티오닌, 100 mM로 존재하는 NaCl, 및 0.02%로 존재하는 폴리소르베이트 80을 포함하고, 이때 pH는 약 5.8이다.
몇몇 실시양태에서, 치료 용도를 위해 투여되는 상기 약학적 항체 제형은 치료 효과량의 항체(상기 항체는, 서열 식별 번호 31의 서열을 갖는 VH-CDR1, 서열 식별 번호 72의 서열을 갖는 VH-CDR2, 서열 식별 번호 113의 서열을 갖는 VH-CDR3, 서열 식별 번호 171의 서열을 갖는 VL-CDR1, 서열 식별 번호 222의 서열을 갖는 VL-CDR2, 및 서열 식별 번호 249의 서열을 갖는 VL-CDR3를 포함하고, 상기 항체는 단위 용량으로서 20 mg의 양으로 존재함), 20 mM로 존재하는 L-히스티딘, 5 mM로 존재하는 메티오닌, 100 mM로 존재하는 NaCl, 및 0.02%로 존재하는 폴리소르베이트 80을 포함하고, 이때 pH는 약 5.8이다.
몇몇 실시양태에서, 치료 용도를 위해 투여되는 상기 약학적 항체 제형은 치료 효과량의 항체(상기 항체는, 서열 식별 번호 31의 서열을 갖는 VH-CDR1, 서열 식별 번호 72의 서열을 갖는 VH-CDR2, 서열 식별 번호 113의 서열을 갖는 VH-CDR3, 서열 식별 번호 171의 서열을 갖는 VL-CDR1, 서열 식별 번호 222의 서열을 갖는 VL-CDR2, 및 서열 식별 번호 249의 서열을 갖는 VL-CDR3를 포함하고, 상기 항체는 단위 용량으로서 40 mg의 양으로 존재함), 20 mM로 존재하는 L-히스티딘, 5 mM로 존재하는 메티오닌, 100 mM로 존재하는 NaCl, 및 0.02%로 존재하는 폴리소르베이트 80을 포함하고, 이때 pH는 약 5.8이다.
몇몇 실시양태에서, 치료 용도를 위해 투여되는 상기 약학적 항체 제형은 치료 효과량의 항체(상기 항체는, 서열 식별 번호 31의 서열을 갖는 VH-CDR1, 서열 식별 번호 72의 서열을 갖는 VH-CDR2, 서열 식별 번호 113의 서열을 갖는 VH-CDR3, 서열 식별 번호 171의 서열을 갖는 VL-CDR1, 서열 식별 번호 222의 서열을 갖는 VL-CDR2, 및 서열 식별 번호 249의 서열을 갖는 VL-CDR3를 포함하고, 상기 항체는 단위 용량으로서 50 mg의 양으로 존재함), 20 mM로 존재하는 L-히스티딘, 5 mM로 존재하는 메티오닌, 100 mM로 존재하는 NaCl, 및 0.02%로 존재하는 폴리소르베이트 80을 포함하고, 이때 pH는 약 5.8이다.
몇몇 실시양태에서, 치료 용도를 위해 투여되는 상기 약학적 항체 제형은 치료 효과량의 항체(상기 항체는, 서열 식별 번호 298의 서열에 대해 적어도 80%, 85%, 90%, 95%, 99%, 또는 100% 동일한 서열을 갖는 VH 영역, 및 서열 식별 번호 375의 서열에 대해 적어도 80%, 85%, 90%, 95%, 99% 또는 100% 동일한 서열을 갖는 VL 영역을 포함하고, 상기 항체는 단위 용량으로서 1 mg의 양으로 존재함), 20 mM로 존재하는 L-히스티딘, 5 mM로 존재하는 메티오닌, 100 mM로 존재하는 NaCl, 및 0.02%로 존재하는 폴리소르베이트 80을 포함하고, 이때 pH는 약 5.8이다.
몇몇 실시양태에서, 치료 용도를 위해 투여되는 상기 약학적 항체 제형은 치료 효과량의 항체(상기 항체는, 서열 식별 번호 298의 서열에 대해 적어도 80%, 85%, 90%, 95%, 99%, 또는 100% 동일한 서열을 갖는 VH 영역, 및 서열 식별 번호 375의 서열에 대해 적어도 80%, 85%, 90%, 95%, 99% 또는 100% 동일한 서열을 갖는 VL 영역을 포함하고, 상기 항체는 단위 용량으로서 5 mg의 양으로 존재함), 20 mM로 존재하는 L-히스티딘, 5 mM로 존재하는 메티오닌, 100 mM로 존재하는 NaCl, 및 0.02%로 존재하는 폴리소르베이트 80을 포함하고, 이때 pH는 약 5.8이다.
몇몇 실시양태에서, 치료 용도를 위해 투여되는 상기 약학적 항체 제형은 치료 효과량의 항체(상기 항체는, 서열 식별 번호 298의 서열에 대해 적어도 80%, 85%, 90%, 95%, 99%, 또는 100% 동일한 서열을 갖는 VH 영역, 및 서열 식별 번호 375의 서열에 대해 적어도 80%, 85%, 90%, 95%, 99% 또는 100% 동일한 서열을 갖는 VL 영역을 포함하고, 상기 항체는 단위 용량으로서 10 mg의 양으로 존재함), 20 mM로 존재하는 L-히스티딘, 5 mM로 존재하는 메티오닌, 100 mM로 존재하는 NaCl, 및 0.02%로 존재하는 폴리소르베이트 80을 포함하고, 이때 pH는 약 5.8이다.
몇몇 실시양태에서, 치료 용도를 위해 투여되는 상기 약학적 항체 제형은 치료 효과량의 항체(상기 항체는, 서열 식별 번호 298의 서열에 대해 적어도 80%, 85%, 90%, 95%, 99%, 또는 100% 동일한 서열을 갖는 VH 영역, 및 서열 식별 번호 375의 서열에 대해 적어도 80%, 85%, 90%, 95%, 99% 또는 100% 동일한 서열을 갖는 VL 영역을 포함하고, 상기 항체는 단위 용량으로서 20 mg의 양으로 존재함), 20 mM로 존재하는 L-히스티딘, 5 mM로 존재하는 메티오닌, 100 mM로 존재하는 NaCl, 및 0.02%로 존재하는 폴리소르베이트 80을 포함하고, 이때 pH는 약 5.8이다.
몇몇 실시양태에서, 치료 용도를 위해 투여되는 상기 약학적 항체 제형은 치료 효과량의 항체(상기 항체는, 서열 식별 번호 298의 서열에 대해 적어도 80%, 85%, 90%, 95%, 99%, 또는 100% 동일한 서열을 갖는 VH 영역, 및 서열 식별 번호 375의 서열에 대해 적어도 80%, 85%, 90%, 95%, 99% 또는 100% 동일한 서열을 갖는 VL 영역을 포함하고, 상기 항체는 단위 용량으로서 40 mg의 양으로 존재함), 20 mM로 존재하는 L-히스티딘, 5 mM로 존재하는 메티오닌, 100 mM로 존재하는 NaCl, 및 0.02%로 존재하는 폴리소르베이트 80을 포함하고, 이때 pH는 약 5.8이다.
몇몇 실시양태에서, 치료 용도를 위해 투여되는 상기 약학적 항체 제형은 치료 효과량의 항체(상기 항체는, 서열 식별 번호 298의 서열에 대해 적어도 80%, 85%, 90%, 95%, 99%, 또는 100% 동일한 서열을 갖는 VH 영역, 및 서열 식별 번호 375의 서열에 대해 적어도 80%, 85%, 90%, 95%, 99% 또는 100% 동일한 서열을 갖는 VL 영역을 포함하고, 상기 항체는 단위 용량으로서 50 mg의 양으로 존재함), 20 mM로 존재하는 L-히스티딘, 5 mM로 존재하는 메티오닌, 100 mM로 존재하는 NaCl, 및 0.02%로 존재하는 폴리소르베이트 80을 포함하고, 이때 pH는 약 5.8이다.
몇몇 실시양태에서, 상기 약학적 항체 제형은 1일 1회, 1일 2회, 1일 3회 또는 그 이상 투여된다. 몇몇 실시양태에서, 상기 약학적 항체 제형은 매일, 격일로, 10일 마다, 주 5일, 주 1회, 격주, 월 2주, 월 3주, 월 1회, 월 2회, 월 3회 또는 그 이상 투여된다. 상기 약학적 항체 제형은 적어도 1개월, 2개월, 3개월, 4개월, 5개월, 6개월, 7개월, 8개월, 9개월, 10개월,11개월, 12개월, 13개월, 14개월, 15개월, 16개월, 17개월, 18개월, 19개월, 20개월, 2년, 3년 또는 그 이상 동안 투여된다.
본원에 개시된 임의의 방법에 적용되는 바와 같이, 몇몇 실시양태에서, 상기 약학적 항체 제형은 장내, 경구, 비강내, 비경구, 두개내, 피하, 근육내, 피내, 정맥내, 또는 이들의 임의의 조합으로 투여된다. 몇몇 실시양태에서, 상기 약학적 항체 제형은 정맥내 또는 피하 투여된다. 몇몇 실시양태에서, 상기 대상체는 포유동물이다. 몇몇 실시양태에서, 상기 대상체는 인간이다.
몇몇 실시양태에서, 본원에 제공된 임의의 약학적 항체 조성물은 코로나 바이러스 감염의 치료 방법에 사용된다. 몇몇 실시양태에서, 상기 방법은, 임의의 전술된 약학적 항체 제형 또는 멸균 바이알에서의 약학적 항체 제형을 코로나 바이러스 감염의 치료를 필요로 하는 대상체에 투여하는 단계를 포함한다. 몇몇 실시양태에서, 상기 방법은, 상기 투여 단계 후, 대상체에서 코로나 바이러스 감염의 개선을 검출하는 단계를 추가로 포함한다. 몇몇 실시양태에서, 상기 약학적 항체 제형은 매일, 매주, 격주, 또는 10일 마다 투여된다. 몇몇 실시양태에서, 상기 대상체에는 단위 용량으로서 1 mg, 5 mg, 10 mg, 20 mg, 40 mg 또는 50 mg의 항체, 또는 전술된 양 중 임의의 2개에 의해 한정된 범위 내의 단위 용량으로서의 임의의 양의 항체가 투여된다. 몇몇 실시양태에서, 상기 대상체에는 단위 용량으로서 1 mg의 항체가 투여된다. 몇몇 실시양태에서, 상기 대상체에는 단위 용량으로서 5 mg의 항체가 투여된다. 몇몇 실시양태에서, 상기 대상체에는 단위 용량으로서 10 mg의 항체가 투여된다. 몇몇 실시양태에서, 상기 대상체에는 단위 용량으로서 20 mg의 항체가 투여된다. 몇몇 실시양태에서, 상기 대상체에는 단위 용량으로서 40 mg의 항체가 투여된다. 몇몇 실시양태에서, 상기 대상체에는 단위 용량으로서 50 mg의 항체가 투여된다. 몇몇 실시양태에서, 상기 단위 용량은 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 120,130, 140, 150, 160, 170, 180, 190, 또는 200분, 또는 전술된 시간 중 2개로 한정된 범위 내의 임의의 시간에 걸쳐 투여된다. 몇몇 실시양태에서, 상기 단위 용량은 60분에 걸쳐 투여된다. 몇몇 실시양태에서, 상기 방법은, 상기 투여 단계 전에, 코로나 바이러스 감염의 치료를 필요로 하는 대상체(예컨대, 코로나 바이러스 감염을 갖거나 코로나 바이러스 감염에 걸릴 위험이 있는 대상체)를 식별하는 단계를 추가로 포함한다. 몇몇 실시양태에서, 상기 코로나 바이러스 감염의 치료를 필요로 하는 대상체를 식별하는 단계는 하기의 포함 기준에 따라 수행될 수 있다:
1) 연구 또는 치료 절차를 수행하기 전에 서면 동의서를 제공할 의사가 있고 제공할 수 있는 자(또는 환자를 대신하여 동의를 제공할 수 있는 법적 권한이 있는 대리인).
2) 18세 이상의 연령.
3) 치료 전 3일 이내의 PCR 검사 또는 이에 상응하는 검사로 양성 SARS-CoV-2 감염으로 확인된 자.
4) 하기 증상 중 하나를 경험하는, 경도 내지 중등도 사이의 COVID-19 환자:
a) 경도(숨가쁨 또는 호흡 곤란 없음): 발열, 기침, 인후염, 권태감, 두통, 근육통, 소화기 증상.
b) 중등도: 경미한 병의 임의의 증상, 여행 시 숨가쁨, COVID-19를 갖는 중등도 병의 임상적 암시, 예컨대 분당 20회 호흡 이상의 호흡률, 해수면 기준으로 실내 공기에 대해 93% 초과의 산소 포화도(SpO2), 분당 90회 이상의 심박수.
5) 중증 COVID-19 및/또는 입원으로 진행될 위험이 높은 자. 고-위험 환자는 다음 기준 중 적어도 하나를 충족하는 것으로 정의된다: 당뇨병, 고혈압, 암, 35 이상의 체질량 지수, 만성 신장 질환, 65세 이상의 연령, 및 55세 이상의 연령이면서 심혈관 질환, 예컨대 고혈압 또는 만성 폐색성폐질환/기타 만성 호흡기 질환을 가짐.
6) 8 g/dL 초과의 헤모글로빈, 1.5×109/L 초과의 절대 호중구 카운트(ANC), 50×109/L 초과의 혈소판, 5.5×정상 상한치(ULN) 미만의 알라닌 아미노트랜스퍼라제(ALT) 또는 아스파테이트 아미노트랜스퍼라제(AST), 또는 18세 이상 환자의 경우에는 콕크로프트-골트(Cockcroft-Gault) 공식을 사용하고 18세 미만 환자의 경우에는 슈와르츠(Schwartz) 공식을 사용시 50 mL/min 초과의 크레아티닌 제거율(clearance)에 의해 입증되는 바와 같은 적절한 기관 기능.
몇몇 실시양태에서, 상기 코로나 바이러스 감염의 치료를 필요로 하는 대상체를 식별하는 단계는, PCR 검사 또는 동등한 검사에 의해 양성 코로나 바이러스 감염을 식별하는 것, 또는 발열, 기침, 인후염, 권태감, 두통, 근육통, 소화기 증상, 여행 시 숨가쁨, 분당 20회 호흡 이상의 호흡률, 해수면 기준으로 실내 공기에 대해 93% 초과의 산소 포화도(SpO2), 분당 90회 이상의 심박수, 당뇨병, 고혈압, 암, 만성 신장 질환, 35 이상의 체질량 지수(BMI), 65세 이상의 연령, 심혈관질환, 예컨대 고혈압, 만성 폐색성 폐질환 또는 기타 만성 호흡기 질환의 증상을 갖는 대상체를 확인하는 것 중 하나 이상을 포함한다. 몇몇 실시양태에서, 상기 치료 단계는, 이미 코로나 바이러스 감염 증상을 갖는 환자에 대한 것이다. 몇몇 실시양태에서, 상기 치료 단계는 예방적이다. 몇몇 실시양태에서, 상기 코로나 바이러스 감염은 SARS-CoV, MERS-CoV 또는 SARS-CoV-2 감염이다. 몇몇 실시양태에서, 상기 항체는 10 내지 18개월 동안 투여된다. 몇몇 실시양태에서, 상기 항체는 정맥내 투여된다. 몇몇 실시양태에서, 상기 항체는 피하 투여된다.
몇몇 실시양태에서, 코로나 바이러스 감염의 치료 방법이 개시된다. 몇몇 실시양태에서, 상기 방법은, 약학적 항체 제형을 코로나 바이러스 감염의 치료를 필요로 하는 대상체에 투여하는 단계를 포함하고, 상기 약학적 항체 제형은 치료 효과량의 항체(상기 항체는, 서열 식별 번호 31의 서열을 갖는 VH-CDR1, 서열 식별 번호 72의 서열을 갖는 VH-CDR2, 서열 식별 번호 113의 서열을 갖는 VH-CDR3, 서열 식별 번호 171의 서열을 갖는 VL-CDR1, 서열 식별 번호 222의 서열을 갖는 VL-CDR2, 및 서열 식별 번호 249의 서열을 갖는 VL-CDR3를 포함함), 히스티딘, 메티오닌, NaCl, 및 폴리소르베이트를 포함하며, 이때 상기 제형은 pH 5.3 내지 6.3의 상태이다.
몇몇 실시양태에서, 치료를 필요로 하는 대상체에서 염증을 감소 또는 억제하는 방법이 개시된다. 몇몇 실시양태에서, 상기 방법은, 약학적 항체 제형을 치료를 필요로 하는 대상체에 투여하는 단계를 포함하며, 이때 상기 약학적 항체 제형은 치료 효과량의 항체(상기 항체는, 서열 식별 번호 31의 서열을 갖는 VH-CDR1, 서열 식별 번호 72의 서열을 갖는 VH-CDR2, 서열 식별 번호 113의 서열을 갖는 VH-CDR3, 서열 식별 번호 171의 서열을 갖는 VL-CDR1, 서열 식별 번호 222의 서열을 갖는 VL-CDR2, 및 서열 식별 번호 249의 서열을 갖는 VL-CDR3를 포함함), 히스티딘, 메티오닌, NaCl, 및 폴리소르베이트를 포함하며, 이때 상기 제형은 pH 5.3 내지 6.3의 상태이다.
항체 생산을 위한 폴리뉴클레오타이드 및 벡터
몇몇 실시양태에서, 본 발명은, 본원에 개시된 임의의 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편을 코딩하는 단리된 핵산을 제공한다. 또다른 실시양태에서, 본 발명은, 본원에 개시된 임의의 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편을 코딩하는 핵산 서열을 포함하는 벡터를 제공한다. 몇몇 실시양태에서, 본 발명은, 본원에 개시된 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편의 경쇄 CDR 및 중쇄 CDR을 코딩하는 단리된 핵산을 제공한다.
몇몇 실시양태에서, 중쇄 가변 영역을 코딩하는 핵산 서열(서열 식별 번호 539 내지 620, 및 834)이 도 29a 내지 29l에 도시된다. 몇몇 실시양태에서, 경쇄 가변 영역을 코딩하는 핵산 서열(서열 식별 번호 621 내지 702, 및 835)이 도 30a 내지 30l에 도시된다. 몇몇 실시양태에서, 중쇄를 코딩하는 핵산 서열(서열 식별 번호 703 내지 749, 및 836)이 도 31a 내지 31x에 도시된다. 몇몇 실시양태에서, 경쇄를 코딩하는 핵산 서열(서열 식별 번호 750 내지 796, 및 837)은 도 32a 내지 32l에 도시된다.
본 발명의 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편은 재조합 DNA 기술, 합성 화학 기술, 또는 이들의 조합에 의해 제조될 수 있다. 예를 들어, 항-Gal3 항체의 목적하는 성분, 예컨대 경쇄 CDR 및 중쇄 CDR을 코딩하는 서열은, 당분야에 공지된 표준 분자 기술을 사용하여 발현 벡터 내로 전형적으로 조립되고 클로닝된다. 이들 서열은, 목적하는 단백질 서열을 코딩하는 다른 벡터로부터, 각각의 주형 핵산을 사용하여 PCR-생성된 단편으로부터, 또는 목적하는 서열을 코딩하는 합성 올리고뉴클레오타이드의 조립에 의해 조립될 수 있다. 발현 시스템은, 관심 있는 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편을 포함하는 발현 벡터로 적합한 세포를 형질감염시킴으로써 생성될 수 있다.
기존 항체의 경쇄 또는 중쇄의 다양한 영역에 해당하는 뉴클레오타이드 서열은 통상적인 기술, 예컨대, 비제한적으로, 혼성화, PCR 및 DNA 서열화를 사용하여 용이하게 수득되고 서열화될 수 있다. 단일클론 항체를 생성하는 하이브리도마 세포는 항체 뉴클레오타이드 서열의 바람직한 공급원으로 작용한다. 단일클론 항체의 어레이를 생성하는 다수의 하이브리도마 세포는 공공 또는 개인 저장소(repository)로부터 수득될 수 있다. 가장 큰 기탁 대리인은 ATCC(American Type Culture Collection)이며, 이는, 잘 특성분석된 하이브리도마 세포주의 다양한 컬렉션을 제공한다. 대안적으로, 항체 뉴클레오타이드는, 면역화되거나 비-면역화된 설치류 또는 인간으로부터 수득될 수 있고, 기관(예컨대, 비장 및 말초 혈액 림프구)을 형성할 수 있다. 항체 뉴클레오타이드 추출 및 합성에 적용가능한 특정 기술은 문헌[Orlandi et al.(1989) Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 86: 3833-3837]; 문헌[Larrick et al. (1989) Biochem. Biophys. Res. Commun. 160:1250-1255]; 및 문헌[Sastry et al. (1989) Proc. Natl. Acad. Sci., U.S.A. 86: 5728-5732]; 및 미국 특허 제5,969,108호에 기술되어 있다.
항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편을 코딩하는 폴리뉴클레오타이드는 또한, 예를 들어, 코딩 서열을 상동성 비-인간 서열 대신 인간 중쇄 및 경쇄 불변 영역으로 치환함으로써 변형될 수 있다. 이러한 방식으로, 원래의 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편의 결합 특이성을 유지하는 키메라 항체가 제조된다.
항-Gal3 항체 생산
몇몇 실시양태에서, 상기 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편은, 항원성 조성물을 생성 동물에 주사함으로써 표준 프로토콜에 의해 생산된다. 예를 들어, 문헌[Harlow and Lane, Antibodies: A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory, 1988]을 참고한다. 전체 단백질 또는 상기 단백질의 더 큰 부분을 사용하는 경우, 생산 동물을 단백질 및 적합한 보조제(예컨대, 프로인트, 프로인트 컴플리트(Freund's complete), 수중유 유화액 등)로 면역화함으로써 항체를 생성할 수 있다. 더 작은 펩타이드가 이용되는 경우, 면역자극성 접합체를 제조하기 위해 펩타이드를 더 큰 분자와 접합하는 것이 유리하다. 이러한 용도로 상업적으로 이용가능한 통상적으로 사용되는 접합 단백질은 소 혈청 알부민(BSA) 및 키홀 림펫 헤모시아닌(keyhole limpet hemocyanin, KLH)을 포함한다. 특정 에피토프에 대한 항체를 생성하기 위해, 전체 서열로부터 유래된 펩타이드를 사용할 수 있다. 대안적으로, 폴리펩타이드가 캐리어 단백질(예컨대, 오브알부민, BSA 또는 KLH)에 연결되는 경우, 단백질 표적의 비교적 짧은 펩타이드 부분에 대한 항체를 생성하기 위해, 탁월한 면역 반응이 유도될 수 있다.
다중클론 또는 단일클론 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편은 인간 면역글로불린을 생성하도록 유전적으로 변형된 동물로부터 생성될 수 있다. 형질전환 동물은, "넉-아웃(knock-out)" 동물(이는, 해당 동물의 천연 항체를 생성하지 않음)을 초기에 생성하고 인간 항체 유전자 자리(locus)로 동물을 안정적으로 형질전환시킴으로써(예컨대, 인간 인공 염색체를 사용함으로써) 생성될 수 있다. 이러한 경우, 상기 동물에 의해 인간 항체만 제조된다. 이러한 동물을 생성하고 이로부터 항체를 유도하는 기술은 미국 특허 제6,162,963호 및 제6,150,584호에 기재되어 있으며, 각각의 이들 특허 전체를 충분히 본원에 참조로 인용한다. 이러한 항체는 인간 외인성(xenogenic) 항체로 지칭될 수 있다.
대안적으로, 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편은, 인간 가변 영역을 함유하는 파지 라이브러리(phase library)로부터 생성될 수 있다. 미국 특허 제6,174,708호를 참조하며, 상기 특허 전체를 충분히 본원에 참고로 인용한다.
본원에 개시된 임의의 실시양태 중 몇몇 양태에서, 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편은 하이브리도마에 의해 생성된다.
단일클론 항-Gal3 항체의 경우, 자극된 면역 세포(예를 들어, 접종된 동물의 비장으로부터의 것)를 단리함으로써 하이브리도마가 형성될 수 있다. 이어서, 상기 세포는, 세포 배양에서 무한정 복제할 수 있는 무한증식(immortalized) 세포(예컨대, 골수종 세포 또는 형질전환된 세포)에 융합되어 무한증식 면역글로불린 분비 세포주를 생성할 수 있다. 사용되는 무한증식 세포주는, 특정 영양소의 이용에 필요한 효소가 결핍되도록 선택될 수 있다. 다수의 이러한 세포주(예컨대, 골수종)는 당업자에게 공지되어 있으며, 예를 들어 티미딘 키나아제(TK) 또는 하이포잔틴-구아닌 포스포리복실 트랜스퍼라제(HGPRT)를 포함한다. 상기 결핍은, 예를 들어 하이포잔틴 아미노프테린티미딘 배지(HAT) 상에서 성장할 수 있는 능력에 따른 융합 세포의 선택을 허용한다.
또한, 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편은 유전 공학에 의해 생성될 수 있다.
본원에 개시된 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편은, 인간에서 바람직하지 않은 면역 반응(예를 들어, 아나필락시성 쇼크)을 유도하는 경향이 감소될 수 있고, 또한 항체 치료제 또는 이미지화제를 사용한 반복 투여를 방지하는 면역 반응(예컨대, 인간-항-쥐과-항체 "HAMA" 반응)을 프라이밍하는 것에 대한 감소된 경향을 나타낼 수 있다. 상기 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편은, 비제한적으로, 인간화된, 키메라 또는 외인성 인간 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편을 포함한다.
키메라 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편은, 주로 인간 도메인을 갖는 항체를 생성하기 위해, 예를 들어, 쥐과(또는 다른 동물-유래) 하이브리도마 클론으로부터 수득된 쥐과 가변 경쇄 및 중쇄 영역(VK 및 VH)을 인간 불변 경쇄 및 중쇄 영역과 조합함으로써, 재조합 방법에 의해 제조될 수 있다. 이러한 키메라 항체의 생산은 당분야에 널리 공지되어 있고, 표준 수단에 의해 달성될 수 있다(예를 들어, 미국 특허 제5,624,659호에 기술된 바와 같으며, 상기 특허를 충분히 본원에 참고로 인용함).
비-인간(예를 들어, 설치류 또는 영장류) 항체에 적용되는 용어 "인간화"는, 비-인간 면역글로불린으로부터 유래된 최소 서열을 함유하는 하이브리드 면역글로불린, 면역글로불린 쇄 또는 이들의 단편이다. 대부분의 경우, 인간화 항체는, 수용체의 상보성-결정 영역(CDR)으로부터의 잔기가 목적하는 특이성, 친화도 및 용량을 갖는 비-인간 종(공여자 항체)(예컨대, 마우스, 쥐, 토끼 또는 영장류)의 CDR의 잔기로 대체된 인간 면역글로불린(수혜자 항체)이다. 몇몇 실시양태에서, 인간 면역글로불린의 Fv 골격구조 영역(FR) 잔기는 상응하는 비-인간 잔기로 대체된다. 또한, 인간화 항체는, 수용체 항체 또는 도입된 CDR 또는 골격구조 서열에서 발견되지 않는 잔기를 포함할 수 있다. 이러한 변형은, 항체 성능을 추가로 개선 및 최적화하고 인체에 도입시 면역원성을 최소화하기 위해 수행된다. 몇몇 예에서, 상기 인간화 항체는 적어도 하나 및 전형적으로는 2개의 가변 도메인을 모두 또는 실질적으로 모두 포함할 것이며, 이때 모든 또는 실질적으로 모든 CDR 영역은 비-인간 면역글로불린의 CDR 영역에 대응하며, 모든 또는 실질적으로 모든 FR 영역은 인간 면역글로불린 서열의 FR 영역에 대응한다. 상기 인간화 항체는 또한 면역글로불린 불변 영역(Fc), 전형적으로는 인간 면역글로불린의 불변 영역의 적어도 일부를 포함할 수 있다.
인간화 항체는, 인간-유사 면역글로불린 도메인을 포함하고 동물-유래 항체의 상보성-결정 영역만을 포함하도록 조작될 수 있다. 이는, 단일클론 항원 결합 단위 또는 단일클론 항체의 가변 영역의 초가변 루프의 서열을 주의 깊게 조사하고 이를 인간 항원 결합 단위 또는 인간 항체 쇄의 구조에 피팅함으로써 달성될 수 있다. 예를 들어, 미국 특허 제6,187,287호를 참조하며, 상기 특허를 충분히 본원에 참고로 인용한다.
비-인간 항체를 인간화하는 방법은 당분야에 널리 공지되어 있다. "인간화" 항체는, 서열의 적어도 일부가 이의 초기 형태로부터 변형되어 인간 면역글로불린과 더 유사해진 항체이다. 몇몇 버전에서는, 중쇄(H) 및 경쇄(L) 불변(C) 영역이 인간 서열로 대체된다. 이는, 가변(V) 영역 및 이종(heterologous) 면역글로불린 C 영역을 포함하는 융합 폴리펩타이드일 수 있다. 몇몇 버전에서, 상보성-결정 영역(CDR)은 비-인간 항체 서열을 포함하고, V 골격구조 영역은 또한 인간 서열로 전환된다. 예를 들어, 유럽 특허 제0329400호를 참고한다. 몇몇 버전에서, V 영역은, 인간 및 마우스 V 영역의 공통 서열을 설계하고 이들 공통 서열 간에 상이한 CDR 바깥쪽 잔기를 전환시킴으로써 인간화된다.
원칙적으로, 인간화 항체의 골격구조 서열이 CDR 이식을 위한 주형으로 작용할 수 있지만, 이러한 골격구조로의 직접적인 CDR 교체는 항원에 대한 결합 친화도의 상당한 손실을 야기할 수 있음이 입증되었다. 문헌[Glaser et al. (1992) J. Immunol. 149:2606]; 문헌[GTempest et al. (1992) Biotechnology 9:266]; 및 문헌[GShalaby et al. (1992) J. Exp. Med. 17:217]을 참고한다. 인간 항체(HuAb)가 원래의 쥐과 항체(muAb)와 더 상동성일수록, 인간 골격구조가 쥐과 CDR에 왜곡(이는 친화도를 감소시킬 수 있음)을 도입할 가능성이 더 적다. 다른 고도로 상동성인 HuAb도 적합할 수 있지만, 항체 서열 데이터베이스에 대한 서열 상동성 검색을 기반으로, HuAb IC4, 특히 인간 하위-그룹 I로부터의 카파 L 쇄 또는 인간 하위 그룹 III으로부터의 H 쇄가 muM4TS.22에 대해 우수한 골격구조 상동성을 제공한다. 문헌[Kabat et al. (1987)]을 참고한다. 다양한 컴퓨터 프로그램, 예컨대 ENCAD(문헌[Levitt et al. (1983) J. Mol. Biol. 168:595] 참조)이 상기 V 영역에 대한 이상적인 서열을 예측하는데 이용될 수 있다. 따라서, 본 발명은, 상이한 가변(V) 영역을 갖는 HuAb를 포함한다. 적합한 V 영역 서열을 결정하고 상기 서열을 최적화하는 것은 당업자의 기술 이내이다. 감소된 면역원성을 갖는 항체를 수득하는 방법은 또한 미국 특허 제5,270,202호 및 유럽 특허 제699,755호에 기재되어 있으며, 각각의 이들 특허 전체를 본원에 참고로 인용한다.
인간화 항체는, 모 서열 및 인간화 서열의 3차원 모델을 사용하는 모 서열 및 다양한 개념적 인간화 생성물의 분석 과정에 의해 제조될 수 있다. 3차원 면역글로불린 모델은 당업자에게 친숙하다. 선택된 후보 면역글로불린 서열의 가능한 3차원 형태학적 구조를 예시하고 표시하는 컴퓨터 프로그램이 이용가능하다. 이러한 표시의 검사는, 후보 면역글로불린 서열의 기능화에서 상기 잔기의 가능한 역할의 분석, 즉, 이의 항원에 결합하는 후보 면역글로불린의 능력에 영향을 미치는 잔기의 분석을 허용한다. 이러한 방식으로, FR 잔기는 목적하는 항체 특성(예컨대, 표적 항원(들)에 대한 증가된 친화도)이 달성되도록 공통 및 도입 서열로부터 선택되고 조합될 수 있다.
본 발명의 항원 결합 단위의 인간화 과정은 다음과 같을 수 있다. 가장 적합한 생식-계통 수용체 중쇄 및 경쇄 가변 영역은 이식을 위한 인간 항체 생식-계통의 상동성, 표준 구조 및 물리적 특성을 기반으로 선택된다. mVH/VL-대-이식된 hVH/VL의 컴퓨터 모델링이 수행되고, 원형(prototype) 인간화 항체 서열이 생성된다. 상기 모델링이 골격구조 역-돌연변이의 필요성을 나타내는 경우, 제시된 FW 변형을 갖는 제2 변이체가 생성된다. 선택된 생식-계통 골격구조 및 쥐과 CDR을 코딩하는 DNA 단편이 합성된다. 합성된 DNA 단편은 IgG 발현 벡터 내로 서브클로닝되고, DNA 서열화에 의해 서열이 확인된다. 인간화 항체는 293F와 같은 세포에서 발현되고, 단백질은, 예를 들어 MDM 식세포작용 분석 및 항원 결합 분석에서 시험된다. 인간화 항원 결합 단위는, 예를 들어, 표적 항원을 발현시키는 세포에 대한 FACS에 의해, 항원 결합 친화도에서 모 항원 결합 단위와 비교된다. 상기 친화도가 모 항원 결합 단위보다 2배 초과로 더 낮은 경우, 제2 라운드의 인간화 변이체가, 전술된 바와 같이 생성되고 시험될 수 잇다.
전술된 바와 같이, 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편은 "1가" 또는 "다가"일 수 있다. 전자는 항원 결합 단위 당 하나의 결합 부위를 갖고, 후자는 동일한 또는 상이한 종류의 하나 초과의 항원에 결합할 수 있는 다중 결합 부위를 함유한다. 항원 결합 단위는, 결합 부위의 개수에 따라, 2가(2개의 항원 결합 부위), 3가(3개의 항원 결합 부위), 4가(4개의 항원 결합 부위) 등일 수 있다.
다가 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편은 결합 특이성에 기초하여 추가로 분류될 수 있다. "단일-특이성" 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편은, 동일한 종류의 하나 이상의 항원에 결합할 수 있는 분자이다. "다중-특이성" 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편은, 적어도 2개의 상이한 항원에 대한 결합 특이성을 갖는 분자이다. 이들 분자는 일반적으로 2개의 별개의 항원(즉, 이중-특이성 항-Gal3 항체)에만 결합할 것이지만, 추가적인 특이성을 갖는 항체(예컨대, 삼중-특이성 항체)도, 본원에서 사용되는 경우, 상기 표현에 포함된다. 본 발명은 다중-특이성 항-Gal3 항체를 추가로 제공한다. 다중-특이성 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편은, 적어도 2개의 별개의 항원에 결합할 수 있는 다가 분자, 예를 들어 각각 2개 및 3개의 별개의 항원에 대한 결합 특이성을 나타내는 이중-특이성 및 삼중-특이성 분자이다.
몇몇 실시양태에서, Gal3와 바이러스 단백질(예컨대, SARS-CoV-2 바이러스 또는 기타 코로나 바이러스의 단백질) 간의 상호작용을 방해할 수 있는 항체를 스크리닝 또는 식별하는 방법이 추가로 제공한다. 몇몇 실시양태에서, 상기 바이러스 단백질은 SARS-CoV-2 S, E, M 또는 HE 단백질이다. 몇몇 실시양태에서, 상기 방법은, (a) Gal3 단백질을, Gal3에 선택적으로 결합하는 항체와 접촉시켜, Gal3-항체 복합체를 형성하는 단계; (b) 상기 Gal3-항체 복합체를 바이러스 단백질과 접촉시키는 단계; (c) 결합되지 않은 바이러스 단백질을 제거하는 단계; 및 (d) 상기 Gal3-항체 복합체에 결합된 바이러스 단백질을 검출하는 단계를 포함할 수 있으며, 이때 상기 단계 (d)에서 숙주 수용체 단백질이 검출되지 않는 경우, 상기 항체가 Gal3와 숙주 수용체 단백질의 상호작용을 방해할 수 있다. 몇몇 실시양태에서, 상기 방법은 면역검정(immunoassay)을 포함한다. 몇몇 실시양태에서, 상기 면역검정은 효소-결합된 면역흡착 검정(ELISA)이다.
몇몇 실시양태에서, 바이러스가 숙주 세포에 들어가기 위해 사용하는 숙주 수용체 단백질과 Gal3 간의 상호작용을 방해할 수 있는 항체를 스크리닝 또는 식별하는 방법이 추가로 제공된다. 몇몇 실시양태에서, 상기 바이러스는 SARS-CoV-2 바이러스 또는 기타 코로나 바이러스이다. 몇몇 실시양태에서, 상기 숙주 수용체 단백질은 ACE2 또는 CD147이다. 몇몇 실시양태에서, 상기 방법은, (a) Gal3 단백질을, Gal3에 선택적으로 결합하는 항체와 접촉시켜, Gal3-항체 복합체를 형성하는 단계; (b) 상기 Gal3-항체 복합체를 숙주 수용체 단백질과 접촉시키는 단계; (c) 결합되지 않은 숙주 수용체 단백질을 제거하는 단계; 및 (d) Gal3-항체 복합체에 결합된 숙주 수용체 단백질을 검출하는 단계를 포함하며, 이때 상기 단계 (d)에서 숙주 수용체 단백질이 검출되지 않는 경우, 상기 항체가 Gal3와 숙주 수용체 단백질의 상호작용을 방해할 수 있다. 몇몇 실시양태에서, 상기 방법은 면역검정을 포함한다. 몇몇 실시양태에서, 상기 면역검정은 효소 결합 면역흡착 검정(ELISA)이다.
몇몇 실시양태에서, 치료를 필요로 하는 대상체에서 질환 또는 장애를 치료하는 방법이 추가로 제공된다. 몇몇 실시양태에서, 상기 질환 또는 장애는 바이러스 감염이다. 몇몇 실시양태에서, 상기 질환 또는 장애는 코로나 바이러스 감염이다. 몇몇 실시양태에서, 상기 질환 또는 장애는 SARS-CoV-2 감염이다. 몇몇 실시양태에서, 상기 질환 또는 장애는 이전 바이러스 감염의 후유증이다. 몇몇 실시양태에서, 상기 방법은, 대상체에 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편을 투여하는 단계를 포함할 수 있고, 상기 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편은, Gal3와 바이러스 단백질 및/또는 숙주 수용체 단백질 간의 상호작용을 방해하여 상기 감염을 치료한다. 몇몇 실시양태에서, 상기 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편은 Gal3의 N-말단 도메인, Gal3의 N-말단, 또는 Gal3의 TRD에 특이적이다. 몇몇 실시양태에서, 상기 바이러스 단백질은 SARS-CoV-2 S, E, M, 또는 HE 단백질이다. 몇몇 실시양태에서, 상기 숙주 수용체 단백질은 ACE2 또는 CD147이다. 몇몇 실시양태에서, 상기 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편은 6H6.2D6, 20H5.A3, 20D11.2C6, 4G2.2G6, 13H12.2F8, 19B5.2E6, 15G7.2A7, 23H9.2E4, 19D9.2E5, 2D10.2B2, 2D10-VH0-VL0, 4A11.2B5, 14H10.2C9, 3B11.2G2, 13A12.2E5, 7D8.2D8, 15F10.2D6, 23B10.2B12, 12G5.D7, 24D12.2H9, 6B3.2D3, 13G4.2F8, 9H2.2H10, IMT-001, IMT006, IMT006b, IMT006c, 및 이들의 결합 단편으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 몇몇 실시양태에서, 상기 후유증은, 비제한적으로, 섬유증, 폐 섬유증, 폐부종, 심혈관 질환, 혈전증, 신경계 질환, 신장 질환 또는 간 질환을 포함한다. 몇몇 실시양태에서, 상기 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편은 또다른 항-바이러스 또는 항-염증 요법과 함께 투여된다. 가능한 항-바이러스 또는 항-염증 치료제는, 비제한적으로, 클로로퀸, 하이드록시클로로퀸, 파비피라비르, 파빌라비르, 렘데시비르, 토실리주맙, 바리시티닙, 아칼라브루티닙, 갈리데시비르, 사릴루맙, 로피나비르, 리토나비르, 다루나비르, 리바비린, 덱사메타손, 시클레소나이드, 회복기 혈장, 인터페론-α, 페길화된 인터페론-α, 인터페론 알파-2b, 또는 이들의 임의의 조합을 포함할 수 있다.
페이로드(payload)
몇몇 실시양태에서, 본원에 개시된 임의의 항-Gal3 항체는 페이로드를 추가로 포함한다. 몇몇 실시양태에서, 상기 페이로드는 소분자, 단백질 또는 이의 기능적 단편, 펩타이드, 또는 핵산 중합체를 포함한다.
몇몇 실시양태에서, 상기 항-Gal3 항체에 접합된 페이로드의 수(예를 들어, 약물-대-항체 비 또는 DAR)는 약 1:1, 즉, 하나의 항-Gal3 항체에 대한 하나의 페이로드이다. 몇몇 실시양태에서, 페이로드 대 항-Gal3 항체의 비는 약 2:1, 3:1, 4:1, 5:1, 6:1, 7:1, 8:1, 9:1, 10:1, 11:1, 12:1, 13:1, 14:1, 15:1, 16:1, 17:1, 18:1, 19:1 또는 20:1이다. 몇몇 실시양태에서, 페이로드 대 항-Gal3 항체의 비는 약 2:1이다. 몇몇 실시양태에서, 페이로드 대 항-Gal3 항체의 비는 약 3:1이다. 몇몇 실시양태에서, 페이로드 대 항-Gal3 항체의 비는 약 4:1이다. 몇몇 실시양태에서, 페이로드 대 항-Gal3 항체의 비는 약 6:1이다. 몇몇 실시양태에서, 페이로드 대 항-Gal3 항체의 비는 약 8:1이다. 몇몇 실시양태에서, 페이로드 대 항-Gal3 항체의 비는 약 12:1이다.
몇몇 실시양태에서, 상기 페이로드는 소분자이다. 몇몇 실시양태에서, 상기 소분자는 세포독성 페이로드이다. 예시적인 세포독성 페이로드는, 비제한적으로, 미세소관 방해제, DNA 변형제, 또는 Akt 억제제를 포함한다.
몇몇 실시양태에서, 상기 페이로드는 미세소관 방해제를 포함한다. 예시적인 미세소관 방해제는, 비제한적으로, 2-메톡시에스트라다이올, 아우리스타틴, 칼콘, 콜히친, 콤브레타스타틴, 크립토피신, 딕티오스타틴, 디스코데르몰라이드, 돌라스테인, 엘레우테로빈, 에포틸론, 할리콘드린, 라울리말라이드, 마이탄신, 노스카피노이드, 파클리탁셀, 펠로루사이드, 포몹신, 포도필로톡신, 리족신, 스폰지스타틴, 탁산, 튜불리신, 빈카 알칼로이드, 비노렐빈, 또는 이들의 유도체 또는 유사체를 포함한다.
몇몇 실시양태에서, 메이탄신은 메이탄시노이드이다. 몇몇 실시양태에서, 메이탄시노이드는 DM1, DM4 또는 안사미토신이다. 몇몇 실시양태에서, 메이탄시노이드는 DM1이다. 몇몇 실시양태에서, 메이탄시노이드는 DM4이다. 몇몇 실시양태에서, 메이탄시노이드는 안사미토신이다. 몇몇 실시양태에서, 메이탄시노이드는 메이탄시노이드 유도체 또는 유사체, 예를 들면 미국 특허 제5,208,020호, 제5,416,064호, 제7,276,497호, 및 제6,716,821호 또는 미국 특허 출원 공개 제2013/029900호 및 제2013/0323268호에 기재된 것이다.
몇몇 실시양태에서, 상기 페이로드는 돌라스타틴, 또는 이의 유도체 또는 유사체이다. 몇몇 실시양태에서, 돌라스타틴은 돌라스타틴 10, 돌라스타틴 15, 또는 이들의 유도체 또는 유사체이다. 몇몇 실시양태에서, 돌라스타틴 10 유사체는 아우리스타틴, 소블리도틴, 심플로스타틴 1, 또는 심플로스타틴 3이다. 몇몇 실시양태에서, 돌라스타틴 15 유사체는 세마도틴 또는 타시도틴이다.
몇몇 실시양태에서, 돌라스타틴 10 유사체는 아우리스타틴 또는 아우리스타틴 유도체이다. 몇몇 실시양태에서, 아우리스타틴 또는 아우리스타틴 유도체는 아우리스타틴 E(AE), 아우리스타틴 F(AF), 아우리스타틴 E5-벤조일발레르산 에스터(AEVB), 모노메틸 아우리스타틴 E(MMAE), 모노메틸 아우리스타틴 F(MMAF), 또는 모노메틸 아우리스타틴 D(MMAD), 아우리스타틴 PE 또는 아우리스타틴 PYE이다. 몇몇 실시양태에서, 아우리스타틴 유도체는 모노메틸 아우리스타틴 E(MMAE)이다. 몇몇 실시양태에서, 아우리스타틴 유도체는 모노메틸 아우리스타틴 F(MMAF)이다. 몇몇 실시양태에서, 아우리스타틴은 아우리스타틴 유도체 또는 유사체, 예를 들면 미국 특허 제6,884,869호, 제7,659,241호, 제7,498,298호, 제7,964,566호, 제7,750,116호, 제8,288,352호, 제8,703,714호, 및 제8,871,720호에 기재된 바와 같은 것이다.
몇몇 실시양태에서, 상기 페이로드는 DNA 변형제를 포함한다. 몇몇 실시양태에서, DNA 변형제는 DNA 절단제, DNA 삽입제, DNA 전사 억제제, 또는 DNA 가교제를 포함한다. 몇몇 실시양태에서, DNA 절단제는 블레오마이신 A2, 칼리케아미신, 또는 이의 유도체 또는 유사체를 포함한다. 몇몇 실시양태에서, DNA 삽입제는 독소루비신, 에피루비신, PNU-159682, 듀오카르마이신, 피롤로벤조다이아제핀, 올리고마이신 C, 다우노루비신, 발루비신, 토포테칸, 또는 이들의 유도체 또는 유사체를 포함한다. 몇몇 실시양태에서, DNA 전사 억제제는 닥티노마이신을 포함한다. 몇몇 실시양태에서, DNA 가교제는 미토마이신 C를 포함한다.
몇몇 실시양태에서, DNA 변형제는 암사크린, 안트라사이클린, 캄프토테신, 독소루비신, 듀오카르마이신, 엔디인, 에토포사이드, 인돌리노벤조다이아제핀, 네트롭신, 테니포사이드, 또는 이들의 유도체 또는 유사체를 포함한다.
몇몇 실시양태에서, 안트라사이클린은 독소루비신, 다우노루비신, 에피루비신, 이다루비신, 미토마이신-C, 닥티노마이신, 미트라마이신, 네모루비신, 픽산트론, 사바루비신 또는 발루비신이다.
몇몇 실시양태에서, 캄프토테신 유사체는 토포테칸, 이리노테칸, 실라테칸, 코시테칸, 엑사테칸, 루르토테칸, 기마테칸, 벨로테칸, 루비테칸, 또는 SN-38이다.
몇몇 실시양태에서, 듀오카르마이신은 듀오카르마이신 A, 듀오카르마이신 B1, 듀오카르마이신 B2, 듀오카르마이신 C1, 듀오카르마이신 C2, 듀오카르마이신 D, 듀오카르마이신 SA, 또는 CC-1065이다. 몇몇 실시양태에서, 엔다이인은 칼리케아미신, 에스페라미신 또는 다이네미신 A이다.
몇몇 실시양태에서, 피롤로벤조다이아제핀은 안트라마이신, 아베이마이신, 치카마이신, DC-81, 마제트라마이신, 네오트라마이신 A, 네오트라마이신 B, 포로트라마이신, 프로트라카르신, 시바노미신(DC-102), 시비로마이신, 또는 토마이마이신이다. 몇몇 실시양태에서, 피롤로벤조다이아제핀은 토마이마이신 유도체, 예컨대 미국 특허 제8,4046,78호 및 제8,163,736호에 기재된 것이다. 몇몇 실시양태에서, 피롤로벤조다이아제핀은, 예를 들어 미국 특허 제8,426,402호, 제8,802,667호, 제8,809,320호, 제7,067,511호, 제7,612,062호, 제7,244,724호, 제7,528,126호, 제7,049,311호, 제8,633,185호, 제8,501,934호, 및 제8,697,688호 및 미국 특허 출원 공개 제2014/0294868호에 기재된 것이다.
몇몇 실시양태에서, 피롤로벤조다이아제핀은 피롤로벤조다이아제핀 이량체이다. 몇몇 실시양태에서, PBD 이량체는 대칭 이량체이다. 대칭 PBD 이량체의 예는, 비제한적으로, SJG-136 (SG-2000), ZC-423 (SG2285), SJG-720, SJG-738, ZC-207 (SG2202), 및 DSB-120을 포함한다. 몇몇 실시양태에서, PBD 이량체는 비대칭 이량체이다. 비대칭 PBD 이량체의 예는, 비제한적으로, SJG-136 유도체, 예를 들면 미국 특허 제8,697,688호 및 제9,242,013호 및 미국 특허 출원 공개 제2014/0286970호에 기술된 것을 포함한다.
몇몇 실시양태에서, 상기 페이로드는 Akt 억제제를 포함한다. 몇몇 실시양태에서, Akt 억제제는 이파타세르팁(GDC-0068) 또는 이의 유도체를 포함한다.
몇몇 실시양태에서, 상기 페이로드는 중합효소 억제제, 예컨대, 비제한적으로, 중합효소 II 억제제, 예를 들면 α-아마니틴, 및 폴리(ADP-리보오스) 중합효소(PARP) 억제제를 포함한다. 예시적인 PARP 억제제는, 비제한적으로, 이니파립(BSI 201), 탈라조파립(BMN-673), 올라파립(AZD-2281), 올라파립, 루카파립(AG014699, PF-01367338), 벨리파립(ABT-88), CEP 9722, MK 4827, BGB-290, 또는 3-아미노벤즈아마이드를 포함한다.
몇몇 실시양태에서, 상기 페이로드는 검출가능 잔부를 포함한다. 본원에서 "검출가능 잔부"는, 표적 분자, 세포, 조직, 기관 등의 위치 및/또는 양을 진단, 검출 또는 시각화하는데 유용한 원자, 분자 또는 화합물을 포함할 수 있다. 본원의 실시양태에 따라 사용될 수 있는 검출가능 잔부는, 비제한적으로, 방사성 물질(예를 들어, 방사성 동위원소, 방사성 핵종, 방사성 표지 또는 방사성 추적자), 염료, 조영제, 형광 화합물 또는 분자, 생물발광 화합물 또는 분자, 효소 및 강화제(예컨대, 상자성 이온), 또는 특이적 결합 잔부, 예컨대 스트렙타비딘, 아비딘 또는 비오틴을 포함한다. 또한, 몇몇 나노입자, 예를 들어 양자점 또는 금속 나노입자가 검출가능 잔부로서 사용하기에 적합할 수 있다.
본원의 실시양태에 따라 검출가능 잔부로서 사용될 수 있는 예시적인 방사성 물질은, 비제한적으로, 18F, 18F-FAC, 32P, 33P, 45Ti, 47Sc, 52Fe, 59Fe, 62Cu, 64Cu, 67Cu, 67Ga, 68Ga, 75Sc, 77As, 86Y, 90Y, 89Sr, 89Zr, 94Tc, 94Tc, 99mTc, 99Mo, 105Pd, 105Rh, 111Ag, 111In, 123I, 124I, 125I, 131I, 142Pr, 143Pr, 149Pm, 153Sm, 154-158Gd, 161Tb, 166Dy, 166Ho, 169Er, 175Lu, 177Lu, 186Re, 188Re, 189Re, 194Ir, 198Au, 199Au, 211At, 211Pb, 212Bi, 212Pb, 213Bi, 223Ra 및 225Ac를 포함한다. 검출가능 마커로서 사용될 수 있는 예시적인 상자성 이온 물질은, 비제한적으로, 전이 금속 및 란탄족 금속(예컨대, 원자 번호 6 내지 9, 21 내지 29, 42, 43, 44 또는 57 내지 71의 금속)의 이온을 포함한다. 이들 금속은 Cr, V, Mn, Fe, Co, Ni, Cu, La, Ce, Pr, Nd, Pm, Sm, Eu, Gd, Tb, Dy, Ho, Er, Tm, Yb 및 Lu의 이온을 포함한다.
검출가능 마커가 방사성 금속 또는 상자성 이온인 경우, 몇몇 실시양태에서, 상기 마커는, 상기 이온을 결합하기 위해 긴 꼬리에 부착된 하나 이상의 킬레이트 기를 갖는 긴 꼬리를 갖는 시약과 반응할 수 있다. 상기 긴 꼬리는 중합체, 예컨대 폴리리신, 다당류, 또는 상기 이온을 결합하기 위해 킬레이트 기에 결합될 수 있는 펜던트 기를 갖는 기타 유도체화된 또는 유도체화가능 쇄일 수 있다. 본원의 실시양태에 따라 사용될 수 있는 킬레이트 기의 예는, 비제한적으로, 에틸렌다이아민테트라아세트산(EDTA), 다이에틸렌트라이아민펜타아세트산(DTPA), DOTA, NOTA, NOGADA, NETA, 데페록사민(DfO), 포르피린, 폴리아민, 크라운 에터, 비스-티오세미카바존, 폴리옥심 및 유사 기를 포함한다. 상기 킬레이트는 면역반응성의 손실을 최소화하고 응집 및/또는 내부 가교를 최소화하면서 상기 분자에 대한 결합의 형성을 허용하는 기에 의해 항원 결합 구조체에 연결될 수 있다. 비-방사성 금속(예컨대, 망간, 철 및 가돌리늄)과 복합체화되는 경우, 동일한 킬레이트가, 본원에 기재된 항원 결합 구조체 및 담체와 함께 사용시 MRI에 유용하다. 거대고리 킬레이트(예컨대, NOTA, NOGADA, DOTA 및 TETA)는 다양한 금속 및 방사성 금속(예컨대, 비제한적으로, 각각 갈륨, 이트륨 및 구리의 방사성 핵종)과 함께 사용된다. 기타 고리형 킬레이트, 예를 들면, 방사성 핵종(예컨대, 예컨대, RAIT용 라듐-223)에 안정적으로 결합하는데 관심이 있는 거대고리 폴리에터가 사용될 수 있다. 특정 실시양태에서, 상기 킬레이트 잔부는 PET 분석에 사용하기 위한 표적화 분자에 PET 이미지화제(예컨대, 알루미늄-18F 복합체)를 부착하는데 사용될 수 있다.
본 발명의 실시양태에 따라 검출가능 잔부로서 사용될 수 있는 예시적인 조영제는, 비제한적으로, 바륨, 다이아트라이조에이트, 에틸요오드유(ethiodized oil), 갈륨 시트레이트, 이오카름산, 이오세탐산, 이오다마이드, 이오디파마이드, 이오독삼산, 이오굴라마이드, 이오헥실, 이오파미돌, 이오판산, 이오프로셈산, 이오세팜산, 이오세르산, 이오술라마이드 메글루민, 이오세메트산, 이오타술, 이오테트르산, 이오탈람산, 이오트록산, 이옥사글리산, 이옥소트리조산, 이포데이트, 메글루민, 메트리자마이드, 메트라이조에이트, 프로필리오돈, 탈루스 클로라이드, 또는 이들의 조합을 포함한다.
본 발명의 실시양태에 따라 검출가능 잔부로서 사용될 수 있는 생물발광 및 형광 화합물 또는 분자 및 염료는, 비제한적으로, 알로피코시아닌(APC), 피코에리트린(PE), 플루오레세인, 플루오레세인 이소티오시아네이트 (FITC), 오레곤 그린(OREGON GREEN)(상표명), 로다민, 텍사스 레드, 테트라로디민 이소티오시네이트(TRITC), Cy3, Cy5, 형광 마커(예컨대, 녹색 형광 단백질(GFP) 등); 종양-관련 프로테아제에 의해 활성화되는 자가소광(autoquenched) 형광 화합물, 효소(예컨대, 루시퍼라제, 서양고추냉이 과산화효소, 알칼리성 포스파타제 등), 나노입자, 비오틴, 디곡시게닌 또는 이들의 조합을 포함한다.
본 발명의 실시양태에 따라 검출가능 잔부로서 사용될 수 있는 효소는, 비제한적으로, 서양고추냉이 과산화효소, 알칼리성 포스파타제, 산 포스파타제, 글루코스 산화효소, β-갈락토시다제, β-글루코로니다제 또는 β-락타마제를 포함한다. 이러한 효소는 발색원, 형광발생 화합물 또는 발광성 화합물과 조합으로 사용되어 검출가능 신호를 생성할 수 있다.
몇몇 실시양태에서, 상기 페이로드는 나노입자이다. 용어 "나노입자"는, 나노미터로 측정되는 크기의 미세한 입자, 예를 들어 약 100 nm 미만의 적어도 하나의 치수를 갖는 입자를 지칭한다. 나노입자는 가시광선을 흡수하기 보다는 산란시키기에 충분히 작기 때문에 검출가능 물질로 사용될 수 있다. 예를 들어, 금 나노입자는 상당한 가시광선 소광 특성을 가지며, 용액에서 진적색 내지 흑색으로 나타난다. 결과적으로, 나노입자에 접합된 항원 결합 구조체를 포함하는 조성물이 대상체에서 T 세포의 생체내 이미지화에 사용될 수 있다. 크기 범위의 작은쪽 말단에서, 나노 입자는 흔히 클러스터로 지칭된다. 금속, 유전체 및 반도체 나노입자 뿐만 아니라 하이브리드 구조(예컨대, 코어-쉘 나노입자)가 형성되었다. 나노구, 나노막대 및 나노컵은 성장된 형태 중 단지 소수일 뿐이다. 반도체 양자점 및 나노결정은 추가적 유형의 나노입자의 예이다. 이러한 나노규모 입자는, 본원에 개시된 임의의 항-Gal3 항체에 접합될 페이로드로서 사용될 수 있다.
몇몇 실시양태에서, 상기 페이로드는 항미생물제, 치료제, 전구약물, 펩타이드, 단백질, 효소, 지질, 생물학적 반응 조절제, 약제, 림포카인, 이종 항체 또는 이의 단편, 검출가능 표지, 폴리에틸렌 글리콜(PEG) 분자, 또는 이들 제제 중 둘 이상의 조합물이다. 몇몇 실시양태에서, 상기 페이로드는 신경활성 폴리펩타이드, 예를 들어 신경영양 인자, 내분비 인자, 성장 인자, 측분비 인자, 시상하부 방출 인자, 신경전달물질 폴리펩타이드, CNS 세포에 의해 발현되는 수용체에 대한 폴리펩타이드 작용제, 리소좀 저장 질환에 관여하는 폴리펩타이드, 또는 이들의 임의의 조합물을 포함한다. 몇몇 실시양태에서, 상기 페이로드는 IL-1 수용체 길항제(IL-IRa), 달라르진, 인터페론-β, 신경교-유래 신경영양 인자(GDNF), 종양 괴사 인자 수용체(TNFR), 신경 성장 인자(NGF), 뇌-유래 신경영양 인자(BDNF), 뉴로트로핀-4/5, 뉴로트로핀(NT)-3, 뉴르투린, 뉴레귤린, 네트린, 섬모체 신경영양 인자(CNTF), 줄기 세포 인자(SCF), 세마포린, 간세포 성장 인자(HGF), 표피 성장 인자(EGF), 형질전환 성장 인자(TGF)-cx, TGF-B, 혈관 내피 성장 인자(VEGF), 혈소판-유래 성장 인자(PDGF), 헤레굴린, 아르테민, 페르세핀, 인터루킨, 과립구-집락 자극 인자(CSF), 과립구-대식세포-CSF, 카디오트로핀-1, 헤지호그(hedgehog), 백혈병 억제 인자(LIF), 미드카인, 플레이오트로핀, 에리트로포이에틴(EPO), 골 형태-생성 단백질(BMP), 네트린, 사포신, 이들의 임의의 단편, 또는 이들의 임의의 조합을 포함한다. 몇몇 실시양태에서, 상기 페이로드는 또다른 항체, 또는 이의 중쇄 및/또는 경쇄, 또는 임의의 다른 단편이다.
몇몇 실시양태에서, 상기 페이로드는 이종 항체 또는 이의 단편을 포함하고, 예를 들어, 이종 항체 또는 이의 단편은 베타-세크레타제 1(BACE1), CD20, CD25, CD52, CD33, CTLA-4, 테나신, 알파-4(a4) 인테그린, IL-12, IL-23; IL-12/IL-23의 p40 서브유닛, 아밀로이드-13(AI3), 헌팅틴(Huntingtin), 신경 성장 인자(NGF), 표피 성장 인자 수용체 (EGFR/HER1), 인간 표피 성장 인자 수용체 2(HER2/neu), 혈관 내피 성장 인자(VEGF), TrkA, TNF-a, TNF-13, α-시누클레인 타우, 아포지단백질 E4(ApoE4), 프리온 단백질(PrP), 류신-풍부 반복 키나아제 2(LRRK2), 파킨, 프레세닐린 1, 프레세닐린 2, 감마 세크레타제, 사멸 수용체 6(DR6), 아밀로이드 전구체 단백질(APP), p75 뉴로트로핀 수용체(p75NTR), 카스파제 6, 신경영양 인자 및/또는 신경영양 인자 수용체 중 하나 이상의 특이적으로 결합한다.
몇몇 실시양태에서, 상기 페이로드는 면역조절제를 포함한다. 유용한 면역조절제는, 종양에 대한 호르몬 작용을 차단하는 항호르몬제, 및 사이토카인 생성을 억제하거나 자가-항원 발현을 하향-조절하거나 MHC 항원을 차폐하는 면역억제제를 포함한다. 대표적인 항호르몬제는 항에스트로겐, 예를 들어 타목시펜, 랄록시펜, 아로마타제 억제 4(5)-이미다졸, 4-하이드록시타목시펜, 트라이옥시펜, 케옥시펜, LY 117018, 오나프리스톤, 및 토레미펜; 항안드로겐제, 예컨대 플루타마이드, 닐루타마이드, 비칼루타마이드, 류프롤라이드 및 고세렐린; 및 항부신제를 포함한다. 예시적인 면역억제제는, 비제한적으로, 2-아미노-6-아릴-5-치환된 피리미딘, 아자티오프린, 사이클로포스파마이드, 브로모크립틴, 다나졸, 답손, 글루타르알데하이드; MHC 항원 및 MHC 단편에 대한 항-유전자형 항체, 사이클로스포린 A, 스테로이드, 예컨대 글루코코르티코스테로이드, 스트렙토키나아제 또는 라파마이신을 포함한다.
몇몇 실시양태에서, 상기 페이로드는 면역 조절제를 포함한다. 예시적인 면역 조절제는, 비제한적으로, 간사이클로비르, 에타네르셉트, 타크롤리무스, 시롤리무스, 보클로스포린, 사이클로스포린, 라파마이신, 사이클로포스파마이드, 아자티오프린, 미코페놀레이트 모페틸, 메토트렉세이트, 글루코코르티코이드 및 이의 유사체, 잔틴, 줄기 세포 성장 인자, 조혈 인자, 종양 괴사 인자(TNF)(예컨대, TNFα), 인터루킨(예컨대, 인터루킨-1(IL-1), IL-2, IL-3, IL-6, IL-10, IL-12, IL-18, 및 IL-21), 집락 자극 인자(예컨대, 과립구-집락 자극 인자(G-CSF) 및 과립구 대식세포-집락 자극 인자(GM-CSF)), 인터페론(예컨대, 인터페론-알파, 인터페론-베타, 인터페론- 감마), "S1 인자"로 지정된 줄기 세포 성장 인자, 에리트로포이에틴 및 트롬보포이에틴, 또는 이들의 조합을 포함한다.
몇몇 실시양태에서, 상기 페이로드는 면역독소를 포함한다. 면역독소는, 비제한적으로, 리신, 방사성 핵종, 포케위드(pokeweed) 항-바이러스 단백질, 슈도모나스 외독소 A, 디프테리아 독소, 리신 A 쇄, 진균 독소, 예컨대 레스트릭토신(restrictocin) 및 포스포리파제 효소를 포함한다. 일반적으로, 문헌["Chimeric Toxins," Olsnes and Pihl, Pharmac. Ther. 15:355-381 (1981)]; 및 문헌["Monoclonal Antibodies for Cancer Detection and Therapy," eds. Baldwin and Byers, pp. 159-179, 224-266, Academic Press (1985)]을 참고한다.
몇몇 실시양태에서, 상기 페이로드는 핵산 중합체를 포함한다. 이러한 경우, 상기 핵산 중합체는 짧은 간섭(short interfering) 핵산(siNA), 짧은 간섭 RNA(siRNA), 이중-스트랜드 RNA(dsRNA), 마이크로-RNA(miRNA), 짧은 헤어핀 RNA(shRNA), 안티센스 올리고뉴클레오타이드를 포함한다. 다른 경우, 상기 핵산 중합체는, 예를 들어, 세포독성 단백질 또는 펩타이드 또는 세포자멸사-촉발 단백질 또는 펩타이드를 코딩하는 mRNA를 포함한다. 예시적인 세포독성 단백질 또는 펩타이드는 세균 세포독소, 예를 들어 알파-기공 형성 독소(예를 들어, 이. 콜라이(E. coli)로부터의 세포용해소 A), 베타-기공 형성 독소(예를 들어, α-헤몰리신, PVL-팬톤 발렌타인 류코시딘, 에어로리신, 클로스트리디얼 엡실론-독소, 클로스트리디움 퍼프린젠스 엔테로톡신), 이원 독소(탄저 독소, 부종 독소, C. 보툴리눔 C2 독소, C 스피로폼 독소, C. 퍼프린젠스 이오타 독소, C. 디피실레 세포-치사 독소(A 및 B)), 프리온, 파라스포린, 콜레스테롤-의존성 세포용해소(예컨대, 뉴몰리신), 소기공 형성 독소(예컨대, 그라미시딘 A), 시아노톡신(예컨대, 마이크로시스틴, 노둘라린), 혈액독, 신경독(예컨대, 보툴리눔 신경독), 세포독소, 콜레라 독소, 디프테리아 독소, 슈도모나스 외독소 A, 파상풍 독소 또는 면역독소(이다루비신, 리신 A, CRM9, 포케위드 항-바이러스 단백질, DT)를 포함한다. 예시적인 세포자멸사-촉발 단백질 또는 펩타이드는 세포자멸사 프로테아제 활성화 인자-1(Apaf-1), 사이토크롬-c, 카스파제 개시제 단백질(CASP2, CASP8, CASP9, CASP10), 세포자멸사 유도 인자(AIF), p53, p73, p63, Bcl-2, Bax, 그랜자임 B, 폴리-ADP 리보오스 중합효소(PARP) 및 P 21-활성화된 키나아제 2(PAK2)를 포함한다. 추가의 경우, 상기 핵산 중합체는 핵산 유인물(decoy)을 포함한다. 몇몇 실시양태에서, 핵산 유인물은 단백질-결합 핵산 모방체, 예컨대 RNA-기반 단백질-결합 모방체이다. 예시적인 핵산 유인물은 트랜스활성화 영역(TAR) 유인물 및 Rev 반응 요소(RRE) 유인물을 포함한다.
몇몇 실시양태에서, 상기 페이로드는 앱타머(aptamer)이다. 앱타머는, 특정 표적 분자에 결합하는 작은 올리고뉴클레오타이드 또는 펩타이드 분자이다. 예시적인 핵산 앱타머는, DNA 앱타머, RNA 앱타머; 또는 하나 이상의 비천연 뉴클레오타이드를 포함하는 RNA 및/또는 DNA 앱타머인 XNA 앱타머를 포함한다. 예시적인 핵산 앱타머는 ARC19499(아르케믹스 코포레이션(Archemix Corp.)), REG1(레가도 바이오사이언시스(Regado Biosciences)), 및 ARC1905(오프토테크(Ophthotech))를 포함한다.
본원에 기재된 실시양태에 따른 핵산은 임의적으로, 자연-발생적 핵산 또는 하나 이상의 뉴클레오타이드 유사체를 포함하거나, 그렇지 않은 경우 자연-발생적 핵산과 상이한 구조를 가진다. 예를 들어, 2'-변형은 할로, 알콕시 및 알릴옥시 기를 포함한다. 몇몇 실시양태에서, 2'-OH 기는, H, OR, R, 할로, SH, SR, NH2, NHR, NR2 및 CN으로부터 선택된 기로 대체되고, 이때 R은 C1-C6 알킬, 알켄일 또는 알킨일이고, 할로는 F, Cl, Br 또는 I이다. 변형된 연결의 예는 포스포로티오에이트 및 5'-N-포스포르아미다이트 결합을 포함한다.
다양한 상이한 뉴클레오타이드 유사체, 변형된 골격 또는 비-자연-발생적 뉴클레오사이드간 연결(internucleoside linkage)을 갖는 핵산이 본원에 기재된 실시양태에 따라 이용된다. 몇몇 실시양태에서, 상기 핵산은 천연 뉴클레오사이드(즉, 아데노신, 티미딘, 구아노신, 시티딘, 우리딘, 데옥시아데노신, 데옥시티미딘, 데옥시구아노신, 및 데옥시시티딘) 또는 변형된 뉴클레오사이드를 포함한다. 변형된 뉴클레오타이드의 예는 염기-변형된 뉴클레오사이드(예컨대, 아라시티딘, 이노신, 이소구아노신, 네불라린, 슈도우리딘, 2,6-다이아미노퓨린, 2-아미노퓨린, 2-티오티미딘, 3-데아자-5-아자시티딘, 2'-데옥시우리딘, 3-나이트로피롤, 4-메틸인돌, 4-티오우리딘, 4-티오티미딘, 2-아미노아데노신, 2-티오티미딘, 2-티오우리딘, 5-브로모시티딘, 5-요오도우리딘, 이노신, 6-아자우리딘, 6-클로로퓨린, 7-데아자데노신, 7-데아자구아노신, 8-아자아데노신, 8-아자이도아데노신, 벤즈이미다졸, M1-메틸아데노신, 피롤로-피리미딘, 2-아미노-6-클로로퓨린, 3-메틸 아데노신, 5-프로핀일시티딘, 5-프로핀일우리딘, 5-브로모리딘, 5-메틸시티딘, 7-데아자아데노신, 7-데아자구아노신, 8-옥소아데노신, 8-옥소구아노신, O(6)-메틸구아닌 및 2-티오시티딘), 화학적 또는 생물학적으로 변형된 염기(예컨대, 메틸화된 염기), 변형된 당(예컨대, 2'-플루오로리보오스, 2'-아미노리보오스, 2'-아자이도리보오스, 2'-O-메틸리보오스, L-거울상 이성질체 뉴클레오사이드 아라비노스 및 헥소오스), 변형된 포스페이트 기(예를 들어, 포스포로티오에이트 및 5'-N-포스포르아미다이트 연결), 및 이들의 조합을 포함한다. 핵산의 화학적 합성을 위한 천연 및 변형 뉴클레오타이드 단량체는 용이하게 입수가능하다. 몇몇 실시양태에서, 이러한 변형을 포함하는 핵산은 자연-발생적 뉴클레오타이드로만 이루어진 핵산에 비해 개선된 특성을 나타낸다. 몇몇 실시양태에서, 본원에 기재된 핵산 변형은 뉴클레아제(예를 들어, 엑소뉴클레아제, 엔도뉴클레아제 등)에 의한 소화를 감소 및/또는 방지하는데 이용된다. 예를 들어, 핵산의 구조는, 소화를 줄이기 위해 스트랜드들 중 하나 또는 둘 다의 3' 말단에 뉴클레오타이드 유사체를 포함함으로써 안정화될 수 있다.
상이한 뉴클레오타이드 변형 및/또는 골격 구조는 핵산의 다양한 위치에 존재할 수 있다. 이러한 변형은 모폴리노, 펩타이드 핵산(PNA), 메틸포스포네이트 뉴클레오타이드, 티올포스포네이트 뉴클레오타이드, 2'-플루오로 N3-P5'-포스포르아미다이트, 1',5'-안하이드로헥시톨 핵산(HNA) 또는 이들의 조합을 포함한다.
본원에 개시된 임의의 항-Gal3 항체는 본원에 기재된 하나 이상(예를 들어, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10개, 또는 그 이상)의 페이로드에 접합될 수 있다.
접합 화학
몇몇 실시양태에서, 상기 페이로드는 본원에 기재된 항-Gal3 항체에 천연 결찰에 의해 접합된다. 몇몇 실시양태에서, 상기 접합은 문헌[Dawson, et al. "Synthesis of proteins by native chemical ligation," Science 1994, 266, 776-779]; 문헌[Dawson, et al. "Modulation of Reactivity in Native Chemical Ligation through the Use of Thiol Additives," J. Am. Chem. Soc. 1997, 119, 4325-4329]; 문헌[Hackeng, et al. "Protein synthesis by native chemical ligation: Expanded scope by using straightforward methodology.," Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1999, 96, 10068-10073]; 또는 문헌[Wu, et al. "Building complex glycopeptides: Development of a cysteine-free native chemical ligation protocol," Angew. Chem. Int. Ed. 2006, 45, 4116-4125]에 기재된 바와 같다. 몇몇 실시양태에서, 상기 접합은 미국 특허 제8,936,910호에 기재된 바와 같다.
몇몇 실시양태에서, 상기 페이로드는 "무-흔적(traceless)" 커플링 기술(필로켐(Philochem))을 이용하는 부위-지향(site-directed) 방법에 의해 본원에 기재된 항-Gal3 항체에 접합된다. 몇몇 실시양태에서, "무-흔적" 커플링 기술은 결합 잔부 상의 N-말단 1,2-아미노티올 기를 이용하며, 이어서 이는 알데하이드 기를 함유하는 다중핵산 분자와 접합된다(문헌[Casi et al., "Site-specific traceless coupling of potent cytotoxic drugs to recombinant antibodies for pharmacodelivery," JACS 134(13): 5887-5892 (2012)] 참조)
몇몇 실시양태에서, 상기 페이로드는, 결합 잔부에 혼입된 비천연 아미노산을 이용하는 부위-지향 방법에 의해 본원에 기재된 항-Gal3 항체에 접합된다. 몇몇 실시양태에서, 비천연 아미노산은 p-아세틸페닐알라닌(pAcPhe)을 포함한다. 몇몇 실시양태에서, pAcPhe의 케토 기는 옥심 결합을 형성하기 위해 알콕시-아민 유도된 접합 잔부에 선택적으로 커플링된다(문헌[Axup et al., "Synthesis of site-specific antibody-drug conjugates using unnatural amino acids," PNAS 109(40): 16101-16106 (2012)] 참조).
몇몇 실시양태에서, 상기 페이로드는, 효소-촉진된 과정을 이용하는 부위-지향 방법에 의해, 본원에 기재된 항-Gal3 항체에 접합된다. 몇몇 실시양태에서, 부위-지향 방법은 스마태그(SMARTag)(상표명) 기술(레드우드(Redwood))을 이용한다. 몇몇 실시양태에서, 스마태그(상표명) 기술은, 알데하이드 태그의 존재 하에 산화 과정을 통해 폼일글리신-생성 효소(FGE)에 의해 시스테인으로부터 폼일글리신(FGly) 잔기를 생성하고, 하이드라지노-픽텟-스펭글러(hydrazino-Pictet-Spengler, HIPS) 결찰을 통해 FGly를 알킬하이드레인-작용화된 다핵산 분자에 후속적으로 접합하는 것을 포함한다(문헌[Wu et al., "Site-specific chemical modification of recombinant proteins produced in mammalian cells by using the genetically encoded aldehyde tag," PNAS 106(9): 3000-3005 (2009)]; 및 문헌[Agarwal, et al., "A Pictet-Spengler ligation for protein chemical modification," PNAS 110(1): 46-51 (2013)] 참조).
몇몇 실시양태에서, 상기 효소-촉진된 과정은 미생물 트랜스글루타미나제(mTG)를 포함한다. 몇몇 실시양태에서, 상기 페이로드는 미생물 트랜스글루타미나제-촉진된 과정을 이용하여 항-Gal3 항체에 접합된다. 몇몇 실시양태에서, mTG는 인식 서열 내의 글루타민의 아마이드 측쇄와 작용화된 다중핵산 분자의 1차 아민 간의 공유 결합 형성을 촉진한다. 몇몇 실시양태에서, mTG는 스트렙토마이세스 모바렌시스(Streptomyces mobarensis)로부터 생성된다(문헌[Strop et al., "Location matters: site of conjugation modulates 안정성 and pharmacokinetics of antibody drug conjugates," Chemistry and Biology 20(2) 161-167 (2013)] 참조).
몇몇 실시양태에서, 상기 페이로드는, 국제 특허 출원 공개 제WO2014/140317호에 기재된 바와 같이 서열-특이적 트랜스펩티다제를 이용하는 방법에 의해 항-Gal3 항체에 접합되며, 상기 출원 전체를 본원에 참고로 인용한다.
몇몇 실시양태에서, 상기 페이로드는, 미국 특허 출원 공개 제2015/0105539호 및 제2015/0105540호에 기재된 방법에 의해 본원에 기재된 항-Gal3 항체에 접합된다.
연결체
몇몇 실시양태에서, 본원에 기재된 연결체는, 분지형 또는 비-분지형 단량체의 장쇄 및/또는 2차원 또는 3차원의 가교된 단량체 네트워크로 이루어진 천연 또는 합성 중합체를 포함한다. 몇몇 실시양태에서, 상기 연결체는 다당류, 리그닌, 고무, 또는 폴리알킬렌 옥사이드(예를 들어, 폴리에틸렌 글리콜)를 포함한다.
몇몇 실시양태에서, 상기 연결체는, 비제한적으로, 알파-, 오메가-다이하이드록실폴리에틸렌글리콜, 생분해성 락톤계 중합체, 예를 들어 폴리아크릴산, 폴리락타이드산(PLA), 폴리(글리콜산)(PGA), 폴리프로필렌, 폴리스타이렌, 폴리올레핀, 폴리아마이드, 폴리시아노아크릴레이트, 폴리이미드, 폴리에틸렌테레프탈레이트(PET, PETG), 폴리에틸렌 테레프탈레이트(PETE), 폴리테트라메틸렌 글리콜(PTG), 또는 폴리우레탄뿐만 아니라 이들의 혼합물을 포함한다. 본원에서 "혼합물"은, 블록 공중합체와 관련하여 뿐만 아니라 동일한 화합물 내에서 상이한 중합체들의 사용을 지칭한다. 몇몇 실시양태에서, 블록 공중합체는, 중합체의 적어도 하나의 구역이 다른 중합체의 단량체로부터 구성된 중합체이다. 몇몇 실시양태에서, 상기 연결체는 폴리알킬렌 옥사이드를 포함한다. 몇몇 실시양태에서, 상기 연결체는 PEG를 포함한다. 몇몇 실시양태에서, 상기 연결체는 폴리에틸렌 이미드(PEI) 또는 하이드록시 에틸 전분(HES)을 포함한다.
몇몇 실시양태에서, 폴리알킬렌 옥사이드(예를 들어, PEG)는 다분산 또는 단분산 화합물이다. 몇몇 실시양태에서, 다분산 물질은 평균 중량(중량 평균) 크기 및 분산도를 특징으로 하는 물질의 상이한 분자량의 분산 분포를 포함한다. 몇몇 실시양태에서, 단분산 PEG는 하나의 크기의 분자를 포함한다. 몇몇 실시양태에서, 상기 연결체는 다분산 또는 단분산 폴리알킬렌 옥사이드(예컨대, PEG)이고, 제시된 분자량은 폴리알킬렌 옥사이드(예를 들어, PEG 분자)의 분자량의 평균을 나타낸다.
몇몇 실시양태에서, 상기 연결체는 폴리알킬렌 옥사이드(예를 들어, PEG)를 포함하고, 상기 폴리알킬렌 옥사이드(예를 들어, PEG)의 분자량은 약 200, 300, 400, 500, 600, 700, 800, 900, 1000, 1100, 1200, 1300, 1400, 1450, 1500, 1600, 1700, 1800, 1900, 2000, 2100, 2200, 2300, 2400, 2500, 2600, 2700, 2800, 2900, 3000, 3250, 3350, 3500, 3750, 4000, 4250, 4500, 4600, 4750, 5000, 5500, 6000, 6500, 7000, 7500, 8000, 10,000, 12,000, 20,000, 35,000, 40,000, 50,000, 60,000, 또는 100,000 Da이다.
몇몇 실시양태에서, 폴리알킬렌 옥사이드(예를 들어, PEG)는 개별 PEG이고, 상기 개별 PEG는 하나 초과의 반복 에틸렌 옥사이드 단위를 포함하는 중합체성 PEG이다. 몇몇 실시양태에서, 상기 개별 PEG(dPEG)는 2 내지 60개, 2 내지 50개, 또는 2 내지 48개의 반복 에틸렌 옥사이드 단위를 포함한다. 몇몇 실시양태에서, 상기 dPEG는 약 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 22, 24, 26, 28, 30, 35, 40, 42, 48, 50개 또는 그 이상의 반복 에틸렌 옥사이드 단위를 포함한다. 몇몇 실시양태에서, 상기 dPEG는 약 2개 이상의 반복 에틸렌 옥사이드 단위를 포함한다. 몇몇 실시양태에서, 상기 dPEG는 단계적 방식으로 순수한(예를 들어, 약 95%, 98%, 99%, 또는 99.5%) 출발 물질로부터 단일 분자량 화합물로서 합성된다. 몇몇 실시양태에서, 상기 dPEG는 평균 분자량보다는 특정 분자량을 가진다.
몇몇 실시양태에서, 상기 연결체는, 임의적으로 2 내지 60개, 2 내지 50개, 또는 2 내지 48개의 반복 에틸렌 옥사이드 단위를 포함하는 개별 PEG이다. 몇몇 실시양태에서, 상기 연결체는 약 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 22, 24, 26, 28, 30, 35, 40, 42, 48, 50개 또는 그 이상의 반복 에틸렌 옥사이드 단위를 포함한다.
몇몇 실시양태에서, 상기 연결체는 폴리펩타이드 연결체이다. 몇몇 실시양태에서, 상기 폴리펩타이드 연결체는 적어도 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 60, 70, 80, 90, 100개 또는 그 이상의 아미노산 잔기를 포함한다. 몇몇 실시양태에서, 상기 폴리펩타이드 연결체는 적어도 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8개, 또는 그 이상의 아미노산 잔기를 포함한다. 몇몇 실시양태에서, 상기 폴리펩타이드 연결체는 최대 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8개 또는 그 이하의 아미노산 잔기를 포함한다. 몇몇 실시양태에서, 상기 폴리펩타이드 연결체는 (예를 들어, 효소적으로 또는 화학적으로) 절단가능 폴리펩타이드 연결체이다. 몇몇 실시양태에서, 상기 폴리펩타이드 연결체는 절단불가능 폴리펩타이드 연결체이다. 몇몇 실시양태에서, 상기 폴리펩타이드 연결체는 Val-Cit(발린-시트룰린), Gly-Gly-Phe-Gly, Phe-Lys, Val-Lys, Gly-Phe-Lys, Phe-Phe-Lys, Ala-Lys, Val-Arg, Phe-Cit, Phe-Arg, Leu-Cit, Ile-Cit, Trp-Cit, Phe-Ala, Ala-Leu-Ala-Leu, 또는 Gly-Phe-Leu-Gly를 포함한다. 몇몇 실시양태에서, 상기 폴리펩타이드 연결체는 Val-Cit(발린-시트룰린), Gly-Gly-Phe-Gly, Phe-Lys, Val-Lys, Gly-Phe-Lys, Phe-Phe-Lys, Ala-Lys, Val-Arg, Phe-Cit, Phe-Arg, Leu-Cit, Ile-Cit, Trp-Cit, Phe-Ala, Ala-Leu-Ala-Leu, 또는 Gly-Phe-Leu-Gly를 포함한다. 몇몇 실시양태에서, 상기 폴리펩타이드 연결체는 L-아미노산, D-아미노산, 또는 L-아미노산과 D-아미노산 둘 다의 혼합물을 포함한다.
몇몇 실시양태에서, 상기 연결체는 동종-이작용성 연결체를 포함한다. 예시적인 동종-이작용성 연결체는, 비제한적으로, 로망(Lomant's) 시약 다이티오비스(석신이미딜프로피오네이트) DSP, 3',3'-다이티오비스(설포석신이미딜 프로프리오네이트(DTSSP), 다이석신이미딜 수베레이트(DSS), 비스(설포석신이미딜)수베레이트(BS), 다이석신이미딜 타르트레이트(DST), 다이설포석신이미딜 타르트레이트(설포 DST), 에틸렌 글리코비스(석신이미딜석시네이트)(EGS), 다이석신이미딜 글루타레이트(DSG), N,N'-다이석신이미딜 카보네이트(DSC), 다이메틸 아디프이미데이트(DMA), 다이메틸 피멜리이데이트(DMP), 다이메틸 수베르이미데이트(DMS), 다이메틸-3,3'-다이티오비스프로피온이미데이트(DTBP), 1,4-다이-3'-(2'-피리딜다이티오)프로피온아마이도)부탄(DPDPB), 비스말레이미도헥산(BMH), 아릴 할라이드-함유 화합물(DFDNB)), 예를 들어 1,5-다이플루오로-2,4-다이나이트로벤젠 또는 1,3-다이플루오로-4,6-다이나이트로벤젠, 4,4'-다이플루오로-3,3'-다이나이트로페닐설폰(DFDNPS), 비스-[β-(4-아자이도살리실아마이도)에틸]다이설파이드(BASED), 폼알데하이드, 글루타르알데하이드, 1,4-부탄다이올 다이글리시딜 에터, 아디프산 다이하이드라자이드, 카보하이드라자이드, o-톨루이딘, 3,3'-다이메틸벤지딘, 벤지딘, α,α'-p-다이아미노다이페닐, 다이요오도-p-자일렌 설폰산, N,N'-에틸렌-비스(요오도아세트아마이드), 또는 N,N'-헥사메틸렌-비스(요오도아세트아마이드)를 포함한다.
몇몇 실시양태에서, 상기 연결체는 이종-이작용성 연결체를 포함한다. 예시적인 이종-이작용성 연결체는, 비제한적으로, 아민-반응성 및 설프하이드릴 가교제, 예를 들어 N-석신이미딜 3-(2-피리딜다이티오)프로피오네이트(sPDP), 장쇄 N-석신이미딜 3-(2-피리딜다이티오)프로피오네이트(LC-sPDP), 수용성 장쇄 N-석신이미딜 3-(2-피리딜다이티오)프로피오네이트(설포-LC-sPDP), 석신이미딜옥시카보닐-α-메틸-α-(2-피리딜다이티오)톨루엔(sMPT), 설포석신이미딜-6-[α-메틸-α-(2-피리딜다이티오)톨루아마이도]헥사노에이트(설포-LC-sMPT), 석신이미딜-4-(N-말레이미도메틸)사이클로헥산-1-카복실레이트(sMCC), 설포석신이미딜-4-(N-말레이미도메틸)사이클로헥산-1-카복실레이트(설포-sMCC), m-말레이미도벤조일-N-하이드록시석신이미드 에스터(MBs), m-말레이미도 벤조일-N-하이드록시설포석신이미드 에스터(설포-MBs), N-석신이미딜(4-요오도아세틸)아미노벤조에이트(sIAB), 설포석신이미딜(4-요오도아세틸)아미노벤조에이트(설포-sIAB), 석신이미딜-4-(p-말레이미도페닐)부티레이트(sMPB), 설포석신이미딜-4-(p-말레이미도페닐)부티레이트(설포-sMPB), N-(γ-말레이미도부티릴옥시)석신이미드 에스터(GMB), N-(γ-말레이미도부티릴옥시)설포석신이미드 에스터(설포-GMB), 석신이미딜 6-((요오도아세틸)아미노)헥사노에이트(sIAX), 석신이미딜 6-[6-(((요오도아세틸)아미노)헥사노일)아미노]헥사노에이트(sIAXX), 석신이미딜 4-(((요오도아세틸)아미노)메틸)사이클로헥산-1-카복실레이트(sIAC), 석신이미딜 6-((((4-요오도아세틸)아미노)메틸)사이클로헥산-1-카보닐)아미노) 헥사노에이트(sIACX), p-나이트로페닐 요오도아세테이트(NPIA); 카보닐-반응성 및 설프하이드릴-반응성 가교제, 예를 들어 4-(4-N-말레이미도페닐)부티르산 하이드라자이드(MPBH), 4-(N-말레이미도메틸)사이클로헥산-1-카복실-하이드라자이드-8(M2C2H), 3-(2-피리딜다이티오)프로피오닐 하이드라자이드(PDPH); 아민-반응성 및 광반응성 가교제, 예를 들어 N-하이드록시석신이미딜-4-아자이도살리실산(NHs-AsA), N-하이드록시설포석신이미딜-4-아자이도살리실산(설포-NHs-AsA), 설포석신이미딜-(4-아자이도살리실아마이도)헥사노에이트(설포-NHs-LC-AsA), 설포석신이미딜-2-(ρ-아자이도살리실아마이도)에틸-1,3'-다이티오프로피오네이트(sAsD), N-하이드록시석신이미딜-4-아자이도벤조에이트(HsAB), N-하이드록시설포석신이미딜-4-아자이도벤조에이트(설포-HsAB), N-석신이미딜-6-(4'-아자이도-2'-나이트로페닐아미노)헥사노에이트(sANPAH), 설포석신이미딜-6-(4'-아자이도- 2'-나이트로페닐아미노)헥사노에이트(설포-sANPAH), N-5-아자이도-2-나이트로벤조일옥시석신이미드(ANB-NOs), 설포석신이미딜-2-(m-아자이도-o-나이트로벤즈아마이도)-에틸-1,3'-다이티오프로피오네이트(sAND), N-석신이미딜-4(4-아자이도페닐)1,3'-다이티오프로피오네이트(sADP), N-설포석신이미딜(4-아자이도페닐)-1,3'-다이티오프로피오네이트(설포-sADP), 설포석신이미딜 4-(ρ-아자이도페닐)부티레이트(설포-sAPB), 설포석신이미딜 2-(7-아자이도-4-메틸쿠마린-3-아세트아마이드)에틸-1.3'-다이티오프로피오네이트(sAED), 설포석신이미딜 7-아자이도-4-메틸쿠마린-3-아세테이트(설포-sAMCA), ρ-나이트로페닐 다이아조피루베이트(ρNPDP), ρ-나이트로페닐-2-다이아조-3,3,3-트라이플루오로프로피오네이트(PNP-DTP); 설프하이드릴-반응성 및 광반응성 가교제, 예를 들어 1-(ρ-아자이도살리실아마이도)-4-(요오도아세트아마이도)부탄(AsIB), N-[4-(ρ-아자이도살리실아마이도)부틸]-3'-(2'-피리딜다이티오)프로피온아마이드(APDP), 벤조페논-4-요오도아세트아마이드, 벤조페논-4-말레이미드; 카보닐-반응성 및 광반응성 가교제, 예를 들어 ρ-아자이도벤조일 하이드라자이드(ABH); 카복실레이트-반응성 및 광반응성 가교제, 예를 들어 4-(ρ-아자이도살리실아마이도)부틸아민(AsBA); 및 아르기닌-반응성 및 광반응성 가교제, 예를 들어 ρ-아자이도페닐 글리옥살(APG)을 포함한다.
몇몇 실시양태에서, 상기 연결체는 벤조산 기 또는 이의 유도체를 포함한다. 몇몇 실시양태에서, 상기 벤조산 기 또는 이의 유도체는 파라아미노벤조산(PABA)을 포함한다. 몇몇 실시양태에서, 상기 벤조산 기 또는 이의 유도체는 감마-아미노부티르산(GABA)을 포함한다.
몇몇 실시양태에서, 상기 연결체는 말레이미드 기, 펩타이드 잔부 및/또는 벤조산 기 중 하나 이상을 임의의 조합으로 포함한다. 몇몇 실시양태에서, 상기 연결체는, 말레이미드 기, 펩타이드 잔부, 및/또는 벤조산 기의 조합을 포함한다. 몇몇 실시양태에서, 상기 말레이미드 기는 말레이미도카프로일(mc)이다. 몇몇 실시양태에서, 상기 펩타이드 기는 val-cit이다. 몇몇 실시양태에서, 상기 벤조산 기는 PABA이다. 몇몇 실시양태에서, 상기 연결체는 mc-val-cit 기를 포함한다. 몇몇 실시양태에서, 상기 연결체는 val-cit-PABA 기를 포함한다. 추가의 경우, 상기 연결체는 mc-val-cit-PABA 기를 포함한다.
몇몇 실시양태에서, 상기 연결체는 자가-희생(self-immolative) 연결체 또는 자가-제거 연결체이다. 몇몇 실시양태에서, 상기 연결체는 자가-희생 연결체이다. 다른 경우, 상기 연결체는 자가-제거 연결체(예를 들어, 고리화 자가-제거 연결체)이다. 몇몇 실시양태에서, 상기 연결체는 미국 특허 제9,089,614호 또는 국제 특허 출원 공개 제WO2015038426호에 기재된 연결체를 포함한다.
몇몇 실시양태에서, 상기 연결체는 수지상 유형 연결체이다. 몇몇 실시양태에서, 상기 수지상 유형 연결체는 분지형 다기능성 연결체 잔부를 포함한다. 몇몇 실시양태에서, 상기 수지상 유형 연결체는 PAMAM 덴드리머를 포함한다.
몇몇 실시양태에서, 상기 연결체는 무-흔적 연결체, 또는 절단 후 항체 또는 페이로드에 대한 연결체 잔부(예를 들어, 원자 또는 연결체 기)를 남기지 않는 연결체이다. 예시적인 무-흔적 연결체는, 비제한적으로, 게르마늄 연결체, 규소 연결체, 황 연결체, 셀레늄 연결체, 질소 연결체, 인 연결체, 붕소 연결체, 크롬 연결체, 또는 페닐하이드라자이드 연결체를 포함한다. 몇몇 실시양태에서, 상기 연결체는 문헌[Hejesen, et al., "A traceless aryl-triazene linker for DNA-directed chemistry," Org Biomol Chem 11(15): 2493-2497 (2013)]에 기술된 바와 같은 무-흔적 아릴-트라이아젠 연결체이다. 몇몇 실시양태에서, 상기 연결체는 문헌[Blaney, et al., "Traceless solid-phase organic synthesis," Chem. Rev. 102: 2607-2024 (2002)]에 기술된 바와 같은 무-흔적 연결체이다. 몇몇 실시양태에서, 상기 연결체는 미국 특허 제6,821,783호에 기재된 바와 같은 무-흔적 연결체이다.
항체 생산을 위한 숙주 세포
몇몇 실시양태에서, 본 발명은, 본원에 개시된 임의의 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편을 발현시키는 숙주 세포를 제공한다. 본 발명의 숙주 세포는 전형적으로, 본원에 개시된 임의의 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편을 코딩하는 핵산을 포함한다.
본 발명은, 전술된 폴리뉴클레오타이드, 벡터, 또는 벡터들의 라이브러리로 형질감염된 숙주 세포를 제공한다. 상기 벡터는 임의의 다수의 적절한 수단, 예컨대 전기천공, 미세발사체 충격; 리포펙션(lipofection), 감염(벡터가 감염원에 커플링된 경우); 염화칼슘, 염화루비듐, 칼슘 포스페이트, DEAE-덱스트란 또는 기타 물질을 사용한 형질감염에 의해 적합한 원핵생물 또는 진핵생물 세포에 도입될 수 있다. 벡터를 도입하기 위한 수단의 선택은 흔히 숙주 세포의 특징에 의존할 것이다.
대부분의 동물 세포의 경우, 임의의 전술된 방법이 벡터 전달에 적합한다. 바람직한 동물 세포는, 외인성으로 도입된 유전자 생성물을 다량으로(예를 들어, mg 수준으로) 발현할 수 있는 척추동물 세포, 바람직하게는 포유동물 세포이다. 바람직한 세포의 비제한적인 예는 NIH3T3 세포, COS, HeLa 및 CHO 세포이다.
일단 적합한 숙주 세포에 도입되면, 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편의 발현은 당분야에 공지된 임의의 핵산 또는 단백질 검정을 사용하여 결정될 수 있다. 예를 들어, 경쇄 CDR 또는 중쇄 CDR의 전사된 mRNA, 또는 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편의 존재는 통상적인 혼성화 검정(예컨대, 노던 블롯(Northern blot) 분석), 증폭 절차(예컨대, RT-PCR), SAGE(미국 특허 제5,695,937호 참조), 및 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편을 코딩하는 폴리뉴클레오타이드의 임의의 영역에 상보적인 프로브를 사용한 어레이-기반 기술(예컨대, 미국 특허 제5,405,783호, 제5,412,087호 및 제5,445,934호 참조)에 의해 검출 및/또는 정량화될 수 있다.
벡터의 발현은 또한, 발현된 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편을 조사함으로써 결정될 수 있다. 단백질 분석을 위한 다양한 기술이 당분야에서 이용가능하다. 이는, 비제한적으로, 방사면역검정(radioimmunoassay), ELISA(효소-결합된 면역방사선 검정), "샌드위치" 면역검정, 면역방사선 검정, 동일 반응계내 면역검정(예컨대, 콜로이드성 금, 효소 또는 방사성 동위원소 표지 사용), 웨스턴 블롯(western blot) 분석, 면역침전 검정, 면역형광검정 및 SDS-PAGE를 포함한다.
본 발명은, 다수의 실시양태를 기술하기 위해 적극적(affirmative) 언어를 사용하여 본원에서 일반적으로 개시된다. 본 발명은 또한, 주제(예컨대, 성분 또는 물질, 방법 단계 및 조건, 프로토콜 또는 절차)가 전체적으로 또는 부분적으로 제외되는 실시양태를 포함한다.
본원에 제공된 본 발명의 실시양태는 하기 번호가 매겨진 배열에 의해 기술된다:
1. (1) VL-CDR1, VL-CDR2 및 VL-CDR3를 포함하는 경쇄 가변 영역; 및 (2) VH-CDR1, VH-CDR2 및 VH-CDR3를 포함하는 중쇄 가변 영역을 포함하는 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편으로서, VL-CDR1은, 서열 식별 번호 170 내지 220에 따른 임의의 아미노산 서열에 대해 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 90% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하고; VL-CDR2는, 서열 식별 번호 221 내지 247에 따른 임의의 아미노산 서열에 대해 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 90% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하고; VL-CDR3는, 서열 식별 번호 248 내지 296에 따른 임의의 아미노산 서열에 대해 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 90% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하고; VH-CDR1은, 서열 식별 번호 27 내지 70에 따른 임의의 아미노산 서열에 대해 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 90% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하고; VH-CDR2는, 서열 식별 번호 71 내지 111 및 826에 따른 임의의 아미노산 서열에 대해 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 90% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하고; VH-CDR3는, 서열 식별 번호 112 내지 169 및 827에 따른 임의의 아미노산 서열에 대해 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 90% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는, 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편.
2. 배열 1에 있어서, 상기 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편이, 도 14에 도시된 바와 같은 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3, VH-CDR1, VH-CDR2, 및 VH-CDR3의 조합을 포함하는, 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편.
3. 배열 1 또는 2에 있어서, 상기 경쇄 가변 영역이, 서열 식별 번호 374 내지 447 및 823 내지 825로부터 선택된 서열에 대해 적어도 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일성을 갖는 서열을 포함하는, 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편.
4. 배열 1 내지 3 중 어느 하나에 있어서, 상기 경쇄 가변 영역이, 서열 식별 번호 374 내지 447 및 823 내지 825로부터 선택된 서열을 포함하는, 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편.
5. 배열 1 내지 4 중 어느 하나에 있어서, 상기 중쇄 가변 영역이, 서열 식별 번호 297 내지 373, 822, 및 828로부터 선택된 서열에 대해 적어도 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 동일성을 갖는 서열을 포함하는, 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편.
6. 배열 1 내지 5 중 어느 하나에 있어서, 상기 중쇄 가변 영역이, 서열 식별 번호 297 내지 373, 822, 및 828로부터 선택된 서열을 포함하는, 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편.
7. 배열 1 내지 6 중 어느 하나에 있어서, 상기 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편이 경쇄를 포함하고, 상기 경쇄는, 서열 식별 번호 495 내지 538 및 830으로부터 선택된 서열에 대해 적어도 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 동일성을 갖는 서열을 포함하는, 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편.
8. 배열 7에 있어서, 상기 경쇄가, 서열 식별 번호 495 내지 538 및 830으로부터 선택된 서열을 포함하는, 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편.
9. 배열 1 내지 8 중 어느 하나에 있어서, 상기 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편이 중쇄를 포함하고, 상기 중쇄는, 서열 식별 번호 448 내지 494 및 829로부터 선택된 서열에 대해 적어도 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 동일성을 갖는 서열을 포함하는, 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편.
10. 배열 9에 있어서, 상기 중쇄가, 서열 식별 번호 448 내지 494 및 829로부터 선택된 서열을 포함하는, 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편.
11. 배열 1 내지 10 중 어느 하나에 있어서, 상기 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편이 TB001, TB006, 12G5.D7, 13A12.2E5, 14H10.2C9, 15F10.2D6, 19B5.2E6, 20D11.2C6, 20H5.A3, 23H9.2E4, 2D10.2B2, 3B11.2G2, 7D8.2D8, mIMT001, 4A11.2B5, 4A11.H1L1, 4A11.H4L2, 4G2.2G6, 6B3.2D3, 6H6.2D6, 9H2.2H10, 13G4.2F8, 13H12.2F8, 15G7.2A7, 19D9.2E5, 23B10.2B12, 24D12.2H9, F846C.1B2, F846C.1F5, F846C.1H12, F846C.1H5, F846C.2H3, F846TC.14A2, F846TC.14E4, F846TC.16B5, F846TC.7F10, F847C.10B9, F847C.11B1, F847C.12F12, F847C.26F5, F847C.4B10, F849C.8D10, F849C.8H3, 846.2B11, 846.4D5, 846T.1H2, 847.14H4, 846.2D4, 846.2F11, 846T.10B1, 846T.2E3, 846T.4C9, 846T.4E11, 846T.4F5, 846T.8D1, 847.10C9, 847.11D6, 847.15D12, 847.15F9, 847.15H11, 847.20H7, 847.21B11, 847.27B9, 847.28D1, 847.2B8, 847.3B3, 849.1D2, 849.2D7, 849.2F12, 849.4B2, 849.4F12, 849.4F2, 849.5C2, 849.8D12, F847C.21H6, 849.5H1, 847.23F11, 847.16D10, 847.13E2-mH0mL1, 847.13E2-mH0mL2, 847.12C4, 847.4D3, 2D10-VH0-VL0, 및 이들의 결합 단편으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편.
12. 치료를 필요로 하는 대상체에서 폐 섬유증을 치료하는 방법으로서, 효과량의 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편을 대상체에 투여하는 단계를 포함하고, 이때 상기 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편은 Gal3와 TGF-b 수용체 간의 상호작용을 방해하고, 상기 폐 섬유증은 바이러스 감염의 후유증인, 방법.
13. 배열 12에 있어서, 상기 바이러스 감염이 코로나 바이러스 감염인, 방법.
14. 배열 12 또는 13에 있어서, 상기 바이러스 감염이 SARS-관련 코로나 바이러스 감염인, 방법.
15. 배열 12 내지 14 중 어느 하나에 있어서, 상기 바이러스 감염이 SARS-CoV-2 코로나 바이러스 감염인, 방법.
16. Gal3와 SARS-CoV-2-관련 숙주 세포 수용체 간의 상호작용을 방해하는 방법으로서, SARS-CoV-2-관련 숙주 세포 수용체를 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편과 접촉시키는 단계를 포함하고, 이때 상기 SARS-CoV-2-관련 숙주 세포 수용체는 ACE2 또는 CD147인, 방법.
17. Gal3와 SARS-CoV-2 S 단백질 간의 상호작용을 방해하는 방법으로서, SARS-CoV-2 S 단백질을 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편과 접촉시키는 단계를 포함하는 방법.
18. 치료를 필요로 하는 대상체에서 SARS-CoV-2 감염의 치료 방법으로서, 효과량의 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편을 대상체에 투여하는 단계를 포함하고, 이때 상기 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편은 Gal3와 SARS-CoV-2-관련 숙주 세포 수용체 또는 SAR-CoV-2 단백질 간의 상호작용을 방해하고, 상기 SARS-CoV-2-관련 숙주 세포 수용체는 ACE2 또는 CD147이거나, 상기 SARS-CoV-2 단백질은 SARS-CoV-2 S 단백질인, 방법.
19. 치료를 필요로 하는 대상체에서 바이러스 감염의 치료 방법으로서, 효과량의 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편을 대상체에 투여하는 단계를 포함하고, 이때 상기 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편은 Gal3와 바이러스 단백질 간의 상호작용을 방해하는, 방법.
20. 배열 19에 있어서, 상기 바이러스 감염이 코로나 바이러스 감염이고, 상기 바이러스 단백질이 코로나 바이러스 단백질인, 방법.
21. 배열 19 또는 20에 있어서, 상기 바이러스 감염이 SARS-관련 코로나 바이러스 감염이고, 상기 바이러스 단백질이 SARS-관련 코로나 바이러스 단백질인, 방법.
22. 배열 19 내지 21 중 어느 하나에 있어서, 상기 바이러스 감염이 SARS-CoV-2 바이러스 감염이고, 상기 바이러스 단백질이 SARS-CoV-2 S 단백질인, 방법.
23. SARS-CoV-2 감염을 치료하는 방법으로서, 효과량의 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편을 대상체에 투여하는 단계를 포함하고, 이때 상기 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편은 Gal3와 SARS-CoV-2 S 단백질 간의 상호작용을 방해하고, 상기 항-Gal3 항체는, (a) SARS-CoV-2 바이러스 상의 Gal3, 또는 (b) 세포와 연관된 Gal3에 결합할 수 있는 것인, 방법.
24. 배열 23에 있어서, 상기 세포와 연관된 Gal3이, 상기 세포에 의해 발현된 Gal3인, 방법.
25. 배열 24에 있어서, 상기 세포와 연관된 Gal3이, 상기 세포 표면에 결합된 Gal3인, 방법.
26. 바이러스 확산을 예방 및/또는 감소시키는 방법으로서, 효과량의 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편을 대상체에 투여하는 단계를 포함하고, 이때 상기 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편은 Gal3와 ACE2 간의 상호작용 및/또는 Gal3와 CD147 간의 상호작용을 방해하는, 방법.
27. 바이러스가 세포를 침범할 수 있는 위험을 감소시키는 방법으로서, 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편을 세포에 투여하는 단계를 포함하고, 이때 상기 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편은 Gal3와 ACE2 간의 상호작용 및/또는 Gal3와 CD147 간의 상호작용을 방해하는, 방법.
28. 사이토카인 방출 증후군(CRS)을 경험하거나 CRS에 취약한 대상체에서 독성을 감소 또는 억제하는 방법으로서, 효과량의 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편을 대상체에 투여하는 단계를 포함하는 방법.
29. 배열 28에 있어서, CRS가 세균 감염, 바이러스 감염, 진균 감염, 원생동물 감염, 이식편-대-숙주 질환, 거대세포바이러스, 엡스타인-바 바이러스, 혈구탐식성 림프조직구 증식증(HLH), 엡스타인-바 바이러스-관련 HLH, 산발성 HLH, 대식세포 활성화 증후군(MAS), 만성 관절염, 전신성 소아 특발성 관절염(sJIA), 스틸병, 크라이오피린-관련 주기성 증후군(CAPS), 가족성 한랭 자가-염증 증후군(FCAS), 가족성 한랭 두드러기(FCU), 머클-웰 증후군(MWS), 만성 영아 신경 피부 관절(CINCA) 증후군, NLRP3 유전자에서의 유전적 또는 신규한 기능 획득 돌연변이를 포함하는 크라이오피린병증, 유전성 자가-염증 장애, 급성 췌장염, 중화상, 외상, 급성 호흡 곤란 증후군(ARDS), 연쇄상구균, 슈도모나스, 인플루엔자, 조류 독감, H5N1, H1N1, 바리올라 바이러스, 코로나 바이러스, 중증 급성 호흡기 증후군(SARS), SARS-CoV- 1, SARS-CoV-2, 패혈증, 그람-음성 패혈증, 그람-양성 독소, 말라리아, 에볼라 바이러스, 바리올라 바이러스, 전신성 그람-음성 세균 감염, 균혈증, 야리쉬-헤륵스하이머 증후군, 글리코실포스파티딜이노시톨(GPI), 리포다당류; 또는 리툭시맙, 오비누투주맙, 알렘투주맙, 브렌툭시맙, 다세투주맙, 니볼루맙, 테랄리주맙, 옥살리플라틴, 레날리도마이드, T 세포 관여 분자, 이중-특이성 T 세포 관여(BiTE) 분자를 포함하는 면역요법 또는 CAR T 요법을 사용한 치료의 결과인, 방법.
30. 배열 29에 있어서, CRS가 패혈증의 결과인, 방법.
31. 배열 29 또는 30에 있어서, 상기 패혈증이 세균성 패혈증, 바이러스성 패혈증, 진균성 패혈증 또는 원생동물 패혈증인, 방법.
32. 배열 28 내지 31 중 어느 하나에 있어서, RS가 바이러스 감염의 결과인, 방법.
33. 배열 28 내지 32 중 어느 하나에 있어서, CRS가 코로나 바이러스 감염의 결과인, 방법.
34. 배열 28 내지 33 중 어느 하나에 있어서, CRS가 SARS-관련 코로나 바이러스 감염의 결과인, 방법.
35. 배열 28 내지 34 중 어느 하나에 있어서, CRS가 SARS-CoV-2 코로나 바이러스 감염의 결과인, 방법.
36. 치료를 필요로 하는 대상체에서 염증을 감소 또는 억제하는 방법으로서, 효과량의 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편을 대상체에 투여하는 단계를 포함하는 방법.
37. 배열 36에 있어서, 상기 대상체에서의 염증이 호중구 활성화 및/또는 이동과 관련된 것인, 방법.
38. 배열 36 또는 37에 있어서, 상기 효과량의 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편의 투여가 상기 대상체에서 호중구 활성화 및/또는 이동을 감소시키거나 억제하는, 방법.
39. 배열 36 내지 38 중 어느 하나에 있어서, 상기 효과량의 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편의 투여가, 대상체에서 호중구에 의해 발현된 CD62L의 절단을 감소 또는 억제하고/하거나 IL-8 생성을 감소 또는 억제하는, 방법.
40. 배열 36 내지 39 중 어느 하나에 있어서, 상기 투여 단계 후에, 상기 대상체에서 호중구 CD62L 절단의 감소 및/또는 IL-8 생성의 감소를 검출하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
41. 배열 36 내지 40 중 어느 하나에 있어서, 상기 효과량의 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편의 투여가 상기 대상체에서 호중구의 수를 감소시키는, 방법.
42. 배열 36 내지 41 중 어느 하나에 있어서, 상기 투여 단계 후에, 상기 대상체에서 호중구 수의 감소를 검출하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
43. 배열 36 내지 42 중 어느 하나에 있어서, 상기 효과량의 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편의 투여가 Gal3, 골수세포형과산화효소(MPO), 성장-관련 종양 유전자 α(GROα)/케라티노사이트-유래 케모카인(KC), Ly6c1, INOS, IL-6, TNFα, IL-1B, Col1A1, aSMA, TGFβ, VEGFA, VEGFB, 또는 이들의 임의의 조합의 발현을 조절하는, 방법.
44. 배열 36 내지 43 중 어느 하나에 있어서, 상기 투여 단계 후에, 상기 대상체에서 Gal3, MPO, GROα/KC, Ly6c1, INOS, IL-6, TNFα, IL-1B, Col1A1, aSMA, TGFβ, VEGFA, VEGFB, 또는 이들의 임의의 조합의 발현 변화를 검출하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
45. 배열 36 내지 44 중 어느 하나에 있어서, 상기 효과량의 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편의 투여가 상기 대상체에서 자가-항체의 생성을 감소시키는, 방법.
46. 배열 45에 있어서, 상기 자가-항체가 항-핵산 자가-항체인, 방법.
47. 배열 36 내지 46 중 어느 하나에 있어서, 상기 염증이 폐 염증을 포함하는, 방법.
48. 배열 36 내지 47 중 어느 하나에 있어서, 상기 염증이 COPD, 폐렴, 천식, 유육종증, 폐 섬유증, 조직구증, 폐쇄성 세기관지염, 또는 이들의 임의의 조합을 포함하는, 방법.
49. 배열 36 내지 48 중 어느 하나에 있어서, 상기 염증이 자가면역 질환을 포함하는, 방법.
50. 배열 49에 있어서, 상기 자가면역 질환이 전신 홍반성 루푸스(SLE), 그레이브스병, 류마티스성 관절염, 다발성 경화증, 쇼그렌 증후군, 셀리악병, 또는 이들의 임의의 조합을 포함하는, 방법.
51. 배열 36 내지 50 중 어느 하나에 있어서, 상기 투여 단계 후에, 상기 대상체에서 염증의 개선을 검출하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
52. 세포에 의해, CD62L 절단을 감소 또는 억제하고/하거나 IL-8 생성을 감소시키고/시키거나 Gal3, MPO, GROα/KC, Ly6c1, INOS, IL-6, TNFα, IL-1B, Col1A1, aSMA, TGFβ, VEGFA, VEGFB 또는 이들의 임의의 조합의 발현을 조절하는 방법으로서, 상기 세포를 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편과 접촉시킴으로써, 상기 세포에 의해, CD62L 절단을 감소 또는 억제하고/하거나 IL-8 생성을 감소시키고/시키거나 Gal3, MPO, GROα/KC, Ly6c1, INOS, IL-6, TNFα, IL-1B, Col1A1, aSMA, TGFβ, VEGFA, VEGFB 또는 이들의 조합의 발현을 조절하는 단계를 포함하는 방법.
53. 배열 52에 있어서, 상기 세포가 면역 세포인, 방법.
54. 배열 53에 있어서, 상기 면역 세포가 호중구인, 방법.
55. 배열 52 내지 54 중 어느 하나에 있어서, CD62L 절단이 적어도 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100% 만큼 감소되고/되거나, IL-8 생성이 적어도 1%, 2%, 3%, 4%, 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 또는 100% 만큼 감소되고/되거나, TNFα 발현이 적어도 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 또는 100% 만큼 감소되고/되거나, IL-6 발현이 적어도 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 또는 100% 만큼 감소되는, 방법.
56. 배열 52 내지 55 중 어느 하나에 있어서, CD62L 절단의 감소 또는 억제, IL-8 생성의 감소, 및/또는 Gal3, MPO, GROα/KC, Ly6c1, INOS, IL-6, TNFα, IL-1B, Col1A1, aSMA, TGFβ, VEGFA, VEGFB, 또는 이들의 임의의 조합의 발현의 변화가 ELISA에 의해 결정되는, 방법.
57. 배열 12 내지 35 중 어느 하나에 있어서, 상기 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편이 Gal3의 N-말단, Gal3의 N-말단 도메인, 또는 Gal3의 연쇄 반복 도메인(TRD)에 특이적인, 방법.
58. 배열 12 내지 57 중 어느 하나에 있어서, 상기 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편이 Gal3의 N-말단에 결합하는, 방법.
59. 배열 12 내지 58 중 어느 하나에 있어서, 상기 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편이 Gal3의 N-말단 도메인에 결합하는, 방법.
60. 배열 12 내지 59 중 어느 하나에 있어서, 상기 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편이 Gal3의 연쇄 반복 도메인에 결합하는, 방법.
61. 배열 12 내지 60 중 어느 하나에 있어서, 상기 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편이 펩타이드 1(ADNFSLHDALSGSGNPNPQG; 서열 식별 번호 3)에 결합하는, 방법.
62. 배열 12 내지 61 중 어느 하나에 있어서, 상기 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편이 펩타이드 6(GAYPGQAPPGAYPGAPGAYP; 서열 식별 번호 8)에 결합하는, 방법.
63. 배열 12 내지 62 중 어느 하나에 있어서, 상기 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편이 펩타이드 7(AYPGAPGAYPGAPAPGVYPG; 서열 식별 번호 9)에 결합하는, 방법.
64. 배열 12 내지 63 중 어느 하나에 있어서, 상기 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편이, (1) VL-CDR1, VL-CDR2, 및 VL-CDR3를 포함하는 경쇄 가변 영역, 및 (2) VH-CDR1, VH-CDR2, 및 VH-CDR3를 포함하는 중쇄 가변 영역을 포함하고; VL-CDR1이, 서열 식별 번호 170 내지 220에 따른 임의의 아미노산 서열에 대해 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 90%, 또는 100% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하고; VL-CDR2가, 서열 식별 번호 221 내지 247에 따른 임의의 아미노산 서열에 대해 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 90%, 또는 100% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하고; VL-CDR3가, 서열 식별 번호 248 내지 296에 따른 임의의 아미노산 서열에 대해 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 90%, 또는 100% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하고; VH-CDR1이, 서열 식별 번호 27 내지 70에 따른 임의의 아미노산 서열에 대해 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 90%, 또는 100% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하고; VH-CDR2가, 서열 식별 번호 71 내지 111 및 826에 따른 임의의 아미노산 서열에 대해 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 90%, 또는 100% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하고; VH-CDR3가, 서열 식별 번호 112 내지 169 및 827에 따른 임의의 아미노산 서열에 대해 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 90%, 또는 100% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는, 방법.
65. 배열 12 내지 64 중 어느 하나에 있어서, 상기 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편이, 도 14에 도시된 바와 같은 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3, VH-CDR1, VH-CDR2 및 VH-CDR3의 조합을 포함하는, 방법.
66. 배열 64 또는 65에 있어서, 상기 경쇄 가변 영역이, 서열 식별 번호 374 내지 449로부터 선택된 서열에 대해 적어도 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 동일성을 갖는 서열을 포함하는, 방법.
67. 배열 64 내지 66 중 어느 하나에 있어서, 상기 경쇄 가변 영역이, 서열 식별 번호 374 내지 449로부터 선택된 서열을 포함하는, 방법.
68. 배열 64 내지 67 중 어느 하나에 있어서, 상기 중쇄 가변 영역이, 서열 식별 번호 297 내지 373, 822, 및 828로부터 선택된 서열에 대해 적어도 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 동일성을 갖는 서열을 포함하는, 방법.
69. 배열 64 내지 68 중 어느 하나에 있어서, 상기 중쇄 가변 영역이, 서열 식별 번호 297 내지 373, 822, 및 828로부터 선택된 서열을 포함하는, 방법.
70. 배열 64 내지 69 중 어느 하나에 있어서, 상기 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편이 경쇄를 포함하고, 상기 경쇄는, 서열 식별 번호 495 내지 538 및 830로부터 선택된 서열에 대해 적어도 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 동일성을 갖는 서열을 포함하는, 방법.
71. 배열 70에 있어서, 상기 경쇄가, 서열 식별 번호 495 내지 538 및 830로부터 선택된 서열을 포함하는, 방법.
72. 배열 64 내지 71 중 어느 하나에 있어서, 상기 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편이 중쇄를 포함하고, 상기 중쇄는, 서열 식별 번호 448 내지 494 및 829로부터 선택된 서열에 대해 적어도 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 동일성을 갖는 서열을 포함하는, 방법.
73. 배열 72에 있어서, 상기 중쇄가, 서열 식별 번호 448 내지 494 및 829로부터 선택된 서열을 포함하는, 방법.
74. 배열 12 내지 73 중 어느 하나에 있어서, 상기 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편이 TB001, TB006, 12G5.D7, 13A12.2E5, 14H10.2C9, 15F10.2D6, 19B5.2E6, 20D11.2C6, 20H5.A3, 23H9.2E4, 2D10.2B2, 3B11.2G2, 7D8.2D8, mIMT001, 4A11.2B5, 4A11.H1L1, 4A11.H4L2, 4G2.2G6, 6B3.2D3, 6H6.2D6, 9H2.2H10, 13G4.2F8, 13H12.2F8, 15G7.2A7, 19D9.2E5, 23B10.2B12, 24D12.2H9, F846C.1B2, F846C.1F5, F846C.1H12, F846C.1H5, F846C.2H3, F846TC.14A2, F846TC.14E4, F846TC.16B5, F846TC.7F10, F847C.10B9, F847C.11B1, F847C.12F12, F847C.26F5, F847C.4B10, F849C.8D10, F849C.8H3, 846.2B11, 846.4D5, 846T.1H2, 847.14H4, 846.2D4, 846.2F11, 846T.10B1, 846T.2E3, 846T.4C9, 846T.4E11, 846T.4F5, 846T.8D1, 847.10C9, 847.11D6, 847.15D12, 847.15F9, 847.15H11, 847.20H7, 847.21B11, 847.27B9, 847.28D1, 847.2B8, 847.3B3, 849.1D2, 849.2D7, 849.2F12, 849.4B2, 849.4F12, 849.4F2, 849.5C2, 849.8D12, F847C.21H6, 849.5H1, 847.23F11, 847.16D10, 847.13E2-mH0 mL1, 847.13E2-mH0 mL2, 847.12C4, 847.4D3, 2D10-VH0-VL0, 및 이들의 결합 단편으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
75. 배열 12 내지 74 중 어느 하나에 있어서, 클로로퀸, 하이드록시클로로퀸, 파비피라비르, 파빌라비르, 렘데시비르, 토실리주맙, 바리시티닙, 아칼라브루티닙, 갈리데시비르, 사릴루맙, 로피나비르, 리토나비르, 다루나비르, 리바비린, 덱사메타손, 시클레소나이드, 회복기 혈장, 인터페론-α, 페길화된 인터페론-α, 인터페론 알파-2b, 및 이들의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 항-바이러스 또는 항-염증 치료제를 투여하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
76. CRS의 치료를 위한 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편의 용도.
77. 배열 76에 있어서, CRS가 세균 감염, 바이러스 감염, 진균 감염, 원생동물 감염, 이식편-대-숙주 질환, 거대세포바이러스, 엡스타인-바 바이러스, 혈구탐식성 림프조직구 증식증(HLH), 엡스타인-바 바이러스-관련 HLH, 산발성 HLH, 대식세포 활성화 증후군(MAS), 만성 관절염, 전신성 소아 특발성 관절염(sJIA), 스틸병, 크라이오피린-관련 주기성 증후군(CAPS), 가족성 한랭 자가-염증 증후군(FCAS), 가족성 한랭 두드러기(FCU), 머클-웰 증후군(MWS), 만성 영아 신경 피부 관절(CINCA) 증후군, NLRP3 유전자에서의 유전적 또는 신규한 기능 획득 돌연변이를 포함하는 크라이오피린병증, 유전성 자가-염증 장애, 급성 췌장염, 중화상, 외상, 급성 호흡 곤란 증후군(ARDS), 연쇄상구균, 슈도모나스, 인플루엔자, 조류 독감, H5N1, H1N1, 바리올라 바이러스, 코로나 바이러스, 중증 급성 호흡기 증후군(SARS), SARS-CoV-1, SARS-CoV-2, 패혈증, 그람-음성 패혈증, 그람-양성 독소, 말라리아, 에볼라 바이러스, 바리올라 바이러스, 전신성 그람-음성 세균 감염, 균혈증, 야리쉬-헤륵스하이머 증후군, 글리코실포스파티딜이노시톨(GPI), 리포다당류; 또는 리툭시맙, 오비누투주맙, 알렘투주맙, 브렌툭시맙, 다세투주맙, 니볼루맙, 테랄리주맙, 옥살리플라틴, 레날리도마이드, T 세포 관여 분자, 이중-특이성 T 세포 관여(BiTE) 분자 또는 CAR T 요법을 포함하는 면역 요법의 결과인, 용도.
78. 배열 76 또는 77에 있어서, CRS가 패혈증의 결과인, 용도.
79. 배열 76 내지 78 중 어느 하나에 있어서, 패혈증이 세균성 패혈증, 바이러스성 패혈증, 진균성 패혈증 또는 원생동물 패혈증인, 용도.
80. 폐 섬유증의 치료를 위한 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편의 용도로서, 상기 폐 섬유증이 바이러스 감염의 후유증인, 용도.
81. 바이러스 감염의 치료를 위한 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편의 용도.
82. 배열 76 내지 81 중 어느 하나에 있어서, 상기 바이러스 감염이 코로나 바이러스 감염인, 용도.
83. 배열 76 내지 82 중 어느 하나에 있어서, 상기 바이러스 감염이 SARS-관련 코로나 바이러스 감염인, 용도.
84. 배열 76 내지 83 중 어느 하나에 있어서, 상기 바이러스 감염이 SARS-CoV-2 코로나 바이러스 감염인, 용도.
85. 배열 76 내지 84 중 어느 하나에 있어서, 상기 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편이 Gal3의 N-말단에 결합하는, 용도.
86. 배열 76 내지 85 중 어느 하나에 있어서, 상기 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편이 Gal3의 N-말단 도메인에 결합하는, 용도.
87. 배열 76 내지 86 중 어느 하나에 있어서, 상기 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편이 Gal3의 연쇄 반복 도메인에 결합하는, 용도.
88. 배열 76 내지 87 중 어느 하나에 있어서, 상기 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편이 펩타이드 1(ADNFSLHDALSGSGNPNPQG; 서열 식별 번호 3)에 결합하는, 용도.
89. 배열 76 내지 87 중 어느 하나에 있어서, 상기 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편이 펩타이드 6(GAYPGQAPPGAYPGAPGAYP; 서열 식별 번호 8)에 결합하는, 용도.
90. 배열 76 내지 87 중 어느 하나에 있어서, 상기 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편이 펩타이드 7(AYPGAPGAYPGAPAPGVYPG; 서열 식별 번호 9)에 결합하는, 용도.
91. 배열 76 내지 90 중 어느 하나에 있어서, 상기 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편이, (1) VL-CDR1, VL-CDR2, 및 VL-CDR3를 포함하는 경쇄 가변 영역, 및 (2) VH-CDR1, VH-CDR2, 및 VH-CDR3를 포함하는 중쇄 가변 영역을 포함하고; VL-CDR1이, 서열 식별 번호 170 내지 220에 따른 임의의 아미노산 서열에 대해 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 90%, 또는 100% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하고; VL-CDR2가, 서열 식별 번호 221 내지 247에 따른 임의의 아미노산 서열에 대해 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 90%, 또는 100% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하고; VL-CDR3가, 서열 식별 번호 248 내지 296에 따른 임의의 아미노산 서열에 대해 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 90%, 또는 100% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하고; VH-CDR1이, 서열 식별 번호 27 내지 70에 따른 임의의 아미노산 서열에 대해 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 90%, 또는 100% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하고; VH-CDR2가, 서열 식별 번호 71 내지 111 및 826에 따른 임의의 아미노산 서열에 대해 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 90%, 또는 100% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하고; VH-CDR3가, 서열 식별 번호 112 내지 169 및 827에 따른 임의의 아미노산 서열에 대해 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 90%, 또는 100% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는, 용도.
92. 배열 76 내지 91 중 어느 하나에 있어서, 상기 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편이, 도 14에 도시된 바와 같은 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3, VH-CDR1, VH-CDR2, 및 VH-CDR3의 조합을 포함하는, 용도.
93. 배열 91 또는 92에 있어서, 상기 경쇄 가변 영역이, 서열 식별 번호 374 내지 447 및 823 내지 825로부터 선택된 서열에 대해 적어도 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 동일성을 갖는 서열을 포함하는, 용도.
94. 배열 91 내지 93 중 어느 하나에 있어서, 상기 경쇄 가변 영역이, 서열 식별 번호 374 내지 447 및 823 내지 825로부터 선택된 서열을 포함하는, 용도.
95. 배열 91 내지 94 중 어느 하나에 있어서, 상기 중쇄 가변 영역이, 서열 식별 번호 297 내지 373, 822, 및 828로부터 선택된 서열에 대해 적어도 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 동일성을 갖는 서열을 포함하는, 용도.
96. 배열 91 내지 95 중 어느 하나에 있어서, 상기 중쇄 가변 영역이, 서열 식별 번호 297 내지 373, 822, 및 828로부터 선택된 서열을 포함하는, 용도.
97. 배열 91 내지 96 중 어느 하나에 있어서, 상기 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편이 경쇄를 포함하고, 상기 경쇄가, 서열 식별 번호 495 내지 538 및 830으로부터 선택된 서열에 대해 적어도 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성을 갖는 서열을 포함하는, 용도.
98. 배열 97에 있어서, 상기 경쇄가, 서열 식별 번호 495 내지 538 및 830으로부터 선택된 서열을 포함하는, 용도.
99. 배열 91 내지 98 중 어느 하나에 있어서, 상기 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편이 중쇄를 포함하고, 상기 중쇄가, 서열 식별 번호 448 내지 494 및 829로부터 선택된 서열에 대해 적어도 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성을 갖는 서열을 포함하는, 용도.
100. 배열 99에 있어서, 상기 중쇄가, 서열 식별 번호 448 내지 494 및 829로부터 선택된 서열을 포함하는, 용도.
101. 배열 76 내지 100 중 어느 하나에 있어서, 상기 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편이 TB001, TB006, 12G5.D7, 13A12.2E5, 14H10.2C9, 15F10.2D6, 19B5.2E6, 20D11.2C6, 20H5.A3, 23H9.2E4, 2D10.2B2, 3B11.2G2, 7D8.2D8, mIMT001, 4A11.2B5, 4A11.H1L1, 4A11.H4L2, 4G2.2G6, 6B3.2D3, 6H6.2D6, 9H2.2H10, 13G4.2F8, 13H12.2F8, 15G7.2A7, 19D9.2E5, 23B10.2B12, 24D12.2H9, F846C.1B2, F846C.1F5, F846C.1H12, F846C.1H5, F846C.2H3, F846TC.14A2, F846TC.14E4, F846TC.16B5, F846TC.7F10, F847C.10B9, F847C.11B1, F847C.12F12, F847C.26F5, F847C.4B10, F849C.8D10, F849C.8H3, 846.2B11, 846.4D5, 846T.1H2, 847.14H4, 846.2D4, 846.2F11, 846T.10B1, 846T.2E3, 846T.4C9, 846T.4E11, 846T.4F5, 846T.8D1, 847.10C9, 847.11D6, 847.15D12, 847.15F9, 847.15H11, 847.20H7, 847.21B11, 847.27B9, 847.28D1, 847.2B8, 847.3B3, 849.1D2, 849.2D7, 849.2F12, 849.4B2, 849.4F12, 849.4F2, 849.5C2, 849.8D12, F847C.21H6, 849.5H1, 847.23F11, 847.16D10, 847.13E2-mH0 mL1, 847.13E2-mH0 mL2, 847.12C4, 847.4D3, 2D10-VH0-VL0, 및 이들의 결합 단편으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 용도.
102. 장애의 치료 방법으로서, 효과량의 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편을 대상체에 투여하는 단계를 포함하고, 이때 상기 장애는 세균 감염, 바이러스 감염, 진균 감염, 원생동물 감염, 이식편-대-숙주 질환, 거대세포바이러스, 엡스타인-바 바이러스, 혈구탐식성 림프조직구 증식증(HLH), 엡스타인-바 바이러스-관련 HLH, 산발성 HLH, 대식세포 활성화 증후군(MAS), 만성 관절염, 전신성 소아 특발성 관절염(sJIA), 스틸병, 크라이오피린-관련 주기성 증후군(CAPS)), 가족성 한랭 자가-염증 증후군(FCAS), 가족성 한랭 두드러기(FCU), 머클-웰 증후군(MWS), 만성 영아 신경 피부 관절(CINCA) 증후군, NLRP3 유전자에서의 유전적 또는 신규한 기능 획득 돌연변이를 포함하는 크라이오피린병증, 유전성 자가-염증 장애, 급성 췌장염, 중화상, 외상, 급성 호흡 곤란 증후군(ARDS), 연쇄상구균, 슈도모나스, 인플루엔자, 조류 독감, H5N1, H1N1, 바리올라 바이러스, 코로나 바이러스, 중증 급성 호흡기 증후군(SARS), SARS-CoV-1, SARS-CoV-2, 패혈증, 그람-음성 패혈증, 그람-양성 독소, 말라리아, 에볼라 바이러스, 바리올라 바이러스, 전신성 그람-음성 세균 감염, 균혈증, 야리쉬-헤륵스하이머 증후군, 글리코실포스파티딜이노시톨(GPI), 리포다당류; 또는 리툭시맙, 오비누투주맙, 알렘투주맙, 브렌툭시맙, 다세투주맙, 니볼루맙, 테랄리주맙, 옥살리플라틴, 레날리도마이드, T 세포 관여 분자, 이중-특이성 T 세포 관여(BiTE) 분자를 포함하는 면역요법 또는 CAR T 요법을 사용한 치료 중 적어도 하나로부터 선택되는, 방법.
103. 치료 효과량의 배열 1 내지 11 중 어느 하나의 항체, 히스티딘, 메티오닌, NaCl, 및 폴리소르베이트를 포함하고, pH 5.3 내지 6.3의 상태인 약학적 항체 제형.
104. 배열 103에 있어서, 상기 항체가, 서열 식별 번호 31의 서열을 갖는 VH-CDR1, 서열 식별 번호 72의 서열을 갖는 VH-CDR2, 서열 식별 번호 113의 서열을 갖는 VL-CDR3, 서열 식별 번호 171의 서열을 갖는 VL-CDR1, 서열 식별 번호 222의 서열을 갖는 VL-CDR2, 및 서열 식별 번호 249의 서열을 갖는 VL-CDR3를 포함하는, 약학적 항체 제형.
105. 배열 103 또는 104에 있어서, 히스티딘이 L-히스티딘인, 약학적 항체 제형.
106. 배열 105에 있어서, L-히스티딘이 10 내지 50 mM로 존재하는, 약학적 항체 제형.
107. 배열 105 또는 106에 있어서, L-히스티딘이 약 20 mM로 존재하는, 약학적 항체 제형.
108. 배열 103 내지 107 중 어느 하나에 있어서, 메티오닌이 2 내지 10 mM로 존재하는, 약학적 항체 제형.
109. 배열 103 내지 108 중 어느 하나에 있어서, 메티오닌이 5 mM로 존재하는, 약학적 항체 제형.
110. 배열 103 내지 109 중 어느 하나에 있어서, NaCl이 50 내지 150 mM로 존재하는, 약학적 항체 제형.
111. 배열 103 내지 110 중 어느 하나에 있어서, NaCl이 100 mM로 존재하는, 약학적 항체 제형.
112. 배열 103 내지 111 중 어느 하나에 있어서, 폴리소르베이트가 폴리소르베이트-20, 폴리소르베이트-40, 폴리소르베이트-60, 폴리소르베이트-80, 또는 이들의 임의의 조합물을 포함하는, 약학적 항체 제형.
113. 배열 103 내지 112 중 어느 하나에 있어서, 폴리소르베이트가 폴리소르베이트-80을 포함하는, 약학적 항체 제형.
114. 배열 113에 있어서, 폴리소르베이트 80이 0.01 내지 0.04%, 또는 약 0.01% 내지 약 0.04%로 존재하는, 약학적 항체 제형.
115. 배열 114에 있어서, 폴리소르베이트 80이 0.02% 또는 약 0.02%로 존재하는, 약학적 항체 제형.
116. 배열 103 내지 115 중 어느 하나에 있어서, pH가 약 5.8인, 약학적 항체 제형.
117. 배열 103 내지 116 중 어느 하나에 있어서, pH가 5.8인, 약학적 항체 제형.
118. 배열 103 내지 117 중 어느 하나에 있어서, 수크로스, 만니톨, 또는 이들 둘 다를 추가로 포함하는 약학적 항체 제형.
119. 배열 118에 있어서, 수크로스가 2% 내지 5%, 또는 약 2% 내지 약 5%로 존재하는, 약학적 항체 제형.
120. 배열 118 또는 119에 있어서, 만니톨이 2% 내지 5%, 또는 약 2% 내지 약 5%로 존재하는, 약학적 항체 제형.
121. 배열 103 내지 120 중 어느 하나에 있어서, 상기 항체가 단위 용량으로서 1 내지 50 mg의 양으로 존재하는, 약학적 항체 제형.
122. 배열 103 내지 121 중 어느 하나에 있어서, 상기 항체가 단위 용량으로서 1 mg, 5 mg, 10 mg, 20 mg, 40 mg, 또는 50 mg 중 하나의 양, 또는 전술된 양 중 임의의 2개에 의해 한정된 범위 내의 임의의 양으로 존재하는, 약학적 항체 제형.
123. 배열 103 내지 122 중 어느 하나에 있어서, 상기 항체가 1 mg/mL, 5 mg/mL, 10 mg/mL, 20 mg/mL, 40 mg/mL, 또는 50 mg/mL 중 하나의 농도, 또는 전술된 농도 중 임의의 2개에 의해 한정된 범위 내의 임의의 농도로 존재하는, 약학적 항체 제형.
124. 배열 103 내지 123 중 어느 하나에 있어서, L-히스티딘이 약 20 mM로 존재하고, 메티오닌이 약 5 mM로 존재하고, NaCl이 약 100 mM로 존재하고, 폴리소르베이트 80이 약 0.02%로 존재하고, 수크로스가 2 내지 5%로 존재하고, 만니톨이 2 내지 5%로 존재하고, pH가 약 5.8이고, 상기 항체의 치료 효과량이 단위 용량으로서 1 mg, 5 mg, 10 mg, 20 mg, 40 mg, 또는 50 mg 중 하나의 양, 또는 전술된 양 중 임의의 2개에 의해 한정된 범위 내의 임의의 양인, 약학적 항체 제형.
125. 치료 효과량의 항체, 20 mM로 존재하는 L-히스티딘, 5 mM로 존재하는 메티오닌, 100 mM로 존재하는 NaCl, 및 0.02%로 존재하는 폴리소르베이트 80을 포함하는 약학적 항체 제형으로서, 상기 항체는, 서열 식별 번호 31의 서열을 갖는 VH-CDR1, 서열 식별 번호 72의 서열을 갖는 VH-CDR2, 서열 식별 번호 113의 서열을 갖는 VH-CDR3, 서열 식별 번호 171의 서열을 갖는 VL-CDR1, 서열 식별 번호 222의 서열을 갖는 VL-CDR2, 및 서열 식별 번호 249의 서열을 갖는 VL-CDR3를 포함하고; 상기 항체는 단위 용량으로서 1 mg, 5 mg, 10 mg, 20 mg, 40 mg, 또는 50 mg의 양으로 존재하고, pH는 약 5.8인, 약학적 항체 제형.
126. 배열 103 내지 125 중 어느 하나에 있어서, 수크로스가 2 내지 5%로 존재하고, 만니톨이 2 내지 5%로 존재하는, 약학적 항체 제형.
127. 배열 103 내지 126 중 어느 하나에 있어서, 상기 제형이 비경구 투여용으로 구성된 것인, 약학적 항체 제형.
128. 배열 103 내지 127 중 어느 하나에 있어서, 상기 제형이 피하 투여용으로 구성된 것인, 약학적 항체 제형.
129. 배열 128에 있어서, 피하 투여용으로 구성된 상기 제형이 수크로스, 만니톨, 또는 이들 둘 다를 포함하는, 약학적 항체 제형.
130. 배열 103 내지 127 중 어느 하나에 있어서, 상기 제형이 정맥내 투여용으로 구성된 것인, 약학적 항체 제형.
131. 배열 130에 있어서, 정맥내 투여용으로 구성된 상기 제형이 수크로스, 만니톨, 또는 이들 둘 다를 포함하지 않는, 약학적 항체 제형.
132. 배열 103 내지 131 중 어느 하나에 있어서, 상기 약학적 항체 제형이 20 mg/mL 또는 50 mg/mL의 항체 농도로 제조된 것인, 약학적 항체 제형.
133. 배열 103 내지 132 중 어느 하나에 있어서, 상기 약학적 항체 제형이 5℃ 또는 25℃/60% 상대 습도(RH)에서 3개월에 걸쳐 60% 안정하게 유지되는, 약학적 항체 제형.
134. 약학적 항체 제형을 포함하는 멸균 바이알로서, 상기 약학적 항체 제형은 치료 효과량의 항체를 포함하고, 상기 항체는, 서열 식별 번호 31의 서열을 갖는 VH-CDR1, 서열 식별 번호 72의 서열을 갖는 VH-CDR2, 서열 식별 번호 113의 서열을 갖는 VL-CDR3, 서열 식별 번호 171의 서열을 갖는 VL-CDR1, 서열 식별 번호 222의 서열을 갖는 VH-CDR2, 및 서열 식별 번호 249의 서열을 갖는 VL-CDR3를 포함하는, 멸균 바이알.
135. 배열 134에 있어서, 상기 약학적 항체 제형이 히스티딘, 메티오닌, NaCl 및 폴리소르베이트를 추가로 포함하고, 상기 제형이 pH 5.3 내지 6.3의 상태인, 멸균 바이알.
136. 배열 134 또는 135에 있어서, 상기 멸균 바이알이 5 mL 또는 10 mL 멸균 바이알인, 멸균 바이알.
137. 배열 134 내지 136 중 어느 하나에 있어서, 상기 멸균 바이알이 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10 mL의 상기 약학적 항체 제형을 함유하는, 멸균 바이알.
138. 배열 134 내지 137 중 어느 하나에 있어서, 상기 멸균 바이알이 2 mL 또는 적어도 2 mL의 상기 약학적 항체 제형을 함유하는, 멸균 바이알.
139. 배열 134 내지 137 중 어느 하나에 있어서, 상기 멸균 바이알이 8 mL 또는 적어도 8 mL의 상기 약학적 항체 제형을 함유하는, 멸균 바이알.
140. 배열 134 내지 139 중 어느 하나에 있어서, 상기 약학적 항체 제형이 배열 103 내지 133 중 어느 하나의 약학적 항체 제형의 농축된 형태인, 멸균 바이알.
141. 배열 140에 있어서, 상기 약학적 항체 제형의 농축된 형태가 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 또는 100 mg/mL의 항체 농도, 또는 전술된 농도 중 임의의 2개에 의해 한정된 범위 내의 임의의 농도인, 멸균 바이알.
142. 배열 140 또는 141에 있어서, 상기 약학적 항체 제형의 농축된 형태가 20 mg/mL 또는 적어도 20 mg/mL의 항체 농도인, 멸균 바이알.
143. 배열 140 내지 142 중 어느 하나에 있어서, 상기 약학적 항체 제형의 농축된 형태가 50 mg/mL 또는 적어도 50 mg/mL의 항체 농도인, 멸균 바이알.
144. 배열 140 내지 143 중 어느 하나에 있어서, 상기 약학적 항체 제형의 농축된 형태가 1배, 2배, 3배, 4배, 5배, 6배, 7배, 8배, 9배, 10배, 11배, 12배, 13배, 14배, 15배, 16배, 17배, 18배, 19배, 20배, 30배, 40배, 50배, 60배, 70배, 80배, 90배 또는 100배, 또는 전술된 배율 중 임의의 2개에 의해 한정된 범위 내의 임의의 배율로 희석되도록 의도된 것인, 멸균 바이알.
145. 배열 140 내지 144 중 어느 하나에 있어서, 상기 약학적 항체 제형의 농축된 형태가 0.1, 0.2, 0.3, 0.4, 0.5, 0.6, 0.7, 0.8, 0.9, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 또는 20 mg/mL, 또는 전술된 농도 중 임의의 2개에 의해 한정된 범위 내의 임의의 농도로 희석되도록 의도된 것인, 멸균 바이알.
146. 배열 140 내지 145 중 어느 하나에 있어서, 상기 약학적 항체 제형의 농축된 형태가 200, 210, 220, 230, 240, 250, 260, 270, 280, 290, 300, 310, 320, 330, 340, 350, 360, 370, 380, 390, 400, 410, 420, 430, 440, 450, 460, 470, 480, 490, 500, 510, 520, 530, 540, 550, 560, 570, 580, 590 또는 600 mL의 최종 부피로 희석되도록 의도된 것인, 멸균 바이알.
147. 배열 140 내지 146 중 어느 하나에 있어서, 상기 약학적 항체 제형의 농축된 형태가 식염수로 희석되도록 의도된 것인, 멸균 바이알.
148. 배열 140 내지 147 중 어느 하나에 있어서, 상기 약학적 항체 제형이 비경구 투여용으로 구성된 것인, 멸균 바이알.
149. 배열 140 내지 148 중 어느 하나에 있어서, 상기 약학적 항체 제형이 피하 투여용으로 구성된 것인, 멸균 바이알.
150. 배열 149에 있어서, 피하 투여용으로 구성된 상기 약학적 항체 제형이 수크로스, 만니톨, 또는 이들 둘 다를 포함하는, 멸균 바이알.
151. 배열 140 내지 148 중 어느 하나에 있어서, 상기 약학적 항체 제형이 정맥내 투여용으로 구성된 것인, 멸균 바이알.
152. 배열 151에 있어서, 정맥내 투여용으로 구성된 상기 약학적 항체 제형이 수크로스, 만니톨, 또는 이들 둘 다를 포함하지 않는, 멸균 바이알.
153. 배열 134 내지 152 중 어느 하나에 있어서, 상기 약학적 항체 제형이 5℃ 또는 25℃/60% 상대 습도(RH)에서 3개월에 걸쳐 60% 안정하게 유지되는, 멸균 바이알.
154. 배열 103 내지 153 중 어느 하나에 있어서, 상기 항체가, 서열 식별 번호 298의 서열에 대해 적어도 80%, 85%, 90%, 95%, 99%, 또는 100% 동일한 서열을 갖는 중쇄 가변 도메인(VH) 영역을 포함하는, 약학적 항체 제형 또는 멸균 바이알.
155. 배열 103 내지 154 중 어느 하나에 있어서, 상기 항체가, 서열 식별 번호 375의 서열에 대해 적어도 80%, 85%, 90%, 95%, 99%, 또는 100% 동일한 서열을 갖는 경쇄 가변 도메인(VL) 영역을 포함하는, 약학적 항체 제형 또는 멸균 바이알.
156. 배열 103 내지 155 중 어느 하나에 있어서, 상기 항체가, 서열 식별 번호 298의 서열에 대해 적어도 80%, 85%, 90%, 95%, 99% 또는 100% 동일한 서열을 갖는 VH 영역을 포함하고; 상기 항체가, 서열 식별 번호 375의 서열에 대해 적어도 80%, 85%, 90%, 95%, 99%, 또는 100% 동일한 서열을 갖는 VL 영역을 포함하는, 약학적 항체 제형 또는 멸균 바이알.
157. 배열 103 내지 156 중 어느 하나에 있어서, 상기 항체가, 서열 식별 번호 298의 서열을 갖는 VH 영역을 포함하는, 약학적 항체 제형 또는 멸균 바이알.
158. 배열 103 내지 157 중 어느 하나에 있어서, 상기 항체가, 서열 식별 번호 375의 서열을 갖는 VL 영역을 포함하는, 약학적 항체 제형 또는 멸균 바이알.
159. 배열 103 내지 158 중 어느 하나에 있어서, 상기 항체가, 서열 식별 번호 298의 서열을 갖는 VH 영역을 포함하고, 상기 항체가, 서열 식별 번호 375의 서열을 갖는 VL 영역을 포함하는, 약학적 항체 제형 또는 멸균 바이알.
160. 배열 103 내지 159 중 어느 하나에 있어서, 상기 항체가, 서열 식별 번호 449의 서열에 대해 적어도 80%, 85%, 90%, 95%, 99%, 또는 100% 동일한 서열을 갖는 중쇄(HC)를 포함하는, 약학적 항체 제형 또는 멸균 바이알.
161. 배열 103 내지 160 중 어느 하나에 있어서, 상기 항체가, 서열 식별 번호 496의 서열에 대해 적어도 80%, 85%, 90%, 95%, 99%, 100% 동일한 서열을 갖는 경쇄(LC)를 포함하는, 약학적 항체 제형 또는 멸균 바이알.
162. 배열 103 내지 161 중 어느 하나에 있어서, 상기 항체가, 서열 식별 번호 449의 서열을 갖는 HC를 포함하는, 약학적 항체 제형 또는 멸균 바이알.
163. 배열 103 내지 162 중 어느 하나에 있어서, 상기 항체가, 서열 식별 번호 496의 서열을 갖는 LC를 포함하는, 약학적 항체 제형 또는 멸균 바이알.
164. 배열 103 내지 163 중 어느 하나에 있어서, 상기 항체가, 서열 식별 번호 540의 서열에 대해 적어도 80%, 85%, 90%, 95%, 99%, 또는 100% 동일한 핵산 서열에 의해 코딩된 VH를 포함하는, 약학적 항체 제형 또는 멸균 바이알.
165. 배열 103 내지 164 중 어느 하나에 있어서, 상기 항체가, 서열 식별 번호 622의 서열에 대해 적어도 80%, 85%, 90%, 95%, 99%, 또는 100% 동일한 핵산 서열에 의해 코딩된 VL을 포함하는, 약학적 항체 제형 또는 멸균 바이알.
166. 배열 103 내지 165 중 어느 하나에 있어서, 상기 항체가, 서열 식별 번호 540의 핵산 서열에 의해 코딩된 VH를 포함하는, 약학적 항체 제형 또는 멸균 바이알.
167. 배열 103 내지 166 중 어느 하나에 있어서, 상기 항체가, 서열 식별 번호 622의 핵산 서열에 의해 코딩된 VL을 포함하는, 약학적 항체 제형 또는 멸균 바이알.
168. 배열 103 내지 167 중 어느 하나에 있어서, 상기 항체가, 서열 식별 번호 704의 서열에 대해 적어도 80%, 85%, 90%, 95%, 99%, 또는 100% 동일한 핵산 서열에 의해 코딩된 HC를 포함하는, 약학적 항체 제형 또는 멸균 바이알.
169. 배열 103 내지 168 중 어느 하나에 있어서, 상기 항체가, 서열 식별 번호 751의 서열에 대해 적어도 80%, 85%, 90%, 95%, 99%, 또는 100% 동일한 핵산 서열에 의해 코딩된 LC를 포함하는, 약학적 항체 제형 또는 멸균 바이알.
170. 배열 103 내지 169 중 어느 하나에 있어서, 상기 항체가, 서열 식별 번호 704의 핵산 서열에 의해 코딩된 HC를 포함하는, 약학적 항체 제형 또는 멸균 바이알.
171. 배열 103 내지 170 중 어느 하나에 있어서, 상기 항체가, 서열 식별 번호 751의 핵산 서열에 의해 코딩된 LC를 포함하는, 약학적 항체 제형 또는 멸균 바이알.
172. 코로나 바이러스 감염을 치료하는 방법으로서, 배열 103 내지 171 중 어느 하나에서의 약학적 항체 제형을 코로나 바이러스 감염의 치료를 필요로 하는 대상체에 투여하는 단계를 포함하는 방법.
173. 배열 172에 있어서, 상기 약학적 항체 제형이 매일, 매주, 격주, 또는 매 10일마다 투여되는, 방법.
174. 배열 172 또는 173에 있어서, 단위 용량으로서의 1 mg, 5 mg, 10 mg, 20 mg, 40 mg, 또는 50 mg의 항체, 또는 전술된 양 중 임의의 2개에 의해 한정된 범위 내의 단위 용량으로서의 임의의 양의 항체가 상기 대상체에 투여되는, 방법.
175. 배열 172 내지 174 중 어느 하나에 있어서, 치료 효과량의 항체, 20 mM로 존재하는 L-히스티딘, 5 mM로 존재하는 메티오닌, 100 mM로 존재하는 NaCl, 및 0.02%로 존재하는 폴리소르베이트 80을 포함하는 약학적 항체 제형이 상기 대상체에 투여되고; 상기 항체가, 서열 식별 번호 31의 서열을 갖는 VH-CDR1, 서열 식별 번호 72의 서열을 갖는 VH-CDR2, 서열 식별 번호 113의 서열을 갖는 VH-CDR3, 및 서열 식별 번호 171의 서열을 갖는 VL-CDR1, 서열 식별 번호 222의 서열을 갖는 VL-CDR2, 및 서열 식별 번호 249의 서열을 갖는 VL-CDR3를 포함하고; 상기 항체가 단위 용량으로서 1 mg, 5 mg, 10 mg, 20 mg, 40 mg, 또는 50 mg의 양으로 존재하고, pH가 약 5.8인, 방법.
176. 배열 172 내지 175 중 어느 하나에 있어서, 상기 단위 용량이 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 120, 130, 140, 150, 160, 170, 180, 190 또는 200분 동안에 걸쳐 투여되는, 방법.
177. 배열 172 내지 176 중 어느 하나에 있어서, 상기 단위 용량이 60분 동안에 걸쳐 투여되는, 방법.
178. 배열 172 내지 177 중 어느 하나에 있어서, 코로나 바이러스 감염의 치료를 필요로 하는 대상체를 식별하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
179. 배열 178에 있어서, 상기 코로나 바이러스 감염의 치료를 필요로 하는 대상체를 식별하는 단계가, PCR 검사 또는 동등한 검사에 의해 양성 코로나 바이러스 감염을 식별하는 것; 및 발열, 기침, 인후염, 권태감, 두통, 근육통, 소화기 증상, 여행시 숨가쁨, 분당 20회 호흡 이상의 호흡률, 해수면 기준으로 실내 공기에 대해 93% 초과의 산소 포화도(SpO2), 분당 90회 이상의 심박수, 당뇨병, 고혈압, 암, 만성 신장 질환, 35 이상의 체질량 지수(BMI), 65세 이상의 연령, 고혈압과 같은 심혈관계 질환, 만성 폐색성 폐질환 또는 기타 만성 호흡기 질환의 증상을 갖는 대상체를 식별하는 것 중 하나 이상을 포함하는, 방법.
180. 배열 172 내지 179 중 어느 하나에 있어서, 상기 치료 단계가, 이미 코로나 바이러스 감염의 증상을 갖는 환자에 대한 것인, 방법.
181. 배열 172 내지 180 중 어느 하나에 있어서, 상기 치료 단계가 예방적인 것인, 방법.
182. 배열 172 내지 181 중 어느 하나에 있어서, 상기 코로나 바이러스 감염이 SARS-CoV, MERS-CoV, 또는 SARS-CoV-2 감염인, 방법.
183. 배열 172 내지 182 중 어느 하나에 있어서, 상기 약학적 항체 제형이 10 내지 18개월 동안 투여되는, 방법.
184. 배열 172 내지 183 중 어느 하나에 있어서, 상기 약학적 항체 제형이 정맥내 투여되는, 방법.
185. 배열 172 내지 184 중 어느 하나에 있어서, 상기 약학적 항체 제형이 피하 투여되는, 방법.
186. 치료 효과량의 항체, 히스티딘, 메티오닌, NaCl, 및 폴리소르베이트를 포함하는 약학적 항체 제형으로서, 상기 항체는, 서열 식별 번호 31의 서열을 갖는 VH-CDR1, 서열 식별 번호 72의 서열을 갖는 VH-CDR2, 서열 식별 번호 113의 서열을 갖는 VH-CDR3, 서열 식별 번호 171의 서열을 갖는 VL-CDR1, 서열 식별 번호 222의 서열을 갖는 VL-CDR2, 및 서열 식별 번호 249의 서열을 갖는 VL-CDR3를 포함하고; 각각의 CDR은, 인용된 서열로부터 변형된 아미노산을 1, 2, 3, 4, 또는 5개 이하로 가질 수 있고, 상기 제형은 pH 5.3 내지 6.3의 상태인, 약학적 항체 제형.
187. 배열 186에 있어서, 수크로스, 만니톨, 또는 이들 둘 다를 추가로 포함하는 약학적 항체 제형.
188. 배열 186 또는 187에 있어서, 상기 항체가 단위 용량으로서 1 mg, 5 mg, 10 mg, 20 mg, 40 mg, 또는 50 mg의 양으로 존재하는, 약학적 항체 제형.
189. 코로나 바이러스 감염을 치료하는 방법으로서, 약학적 항체 제형을 코로나 바이러스 감염의 치료를 필요로 하는 대상체에 투여하는 단계를 포함하고, 이때 상기 약학적 항체 제형은 치료 효과량의 항체, 히스티딘, 메티오닌, NaCl, 및 폴리소르베이트를 포함하고, 상기 항체는, 서열 식별 번호 31의 서열을 갖는 VH-CDR1, 서열 식별 번호 72의 서열을 갖는 VH-CDR2, 서열 식별 번호 113의 서열을 갖는 VH-CDR3, 서열 식별 번호 171의 서열을 갖는 VL-CDR1, 서열 식별 번호 222의 서열을 갖는 VL-CDR2, 및 서열 식별 번호 249의 서열을 갖는 VL-CDR3를 포함하고; 상기 제형은 pH 5.3 내지 6.3의 상태인, 방법.
190. 치료를 필요로 하는 대상체에서 염증을 감소 또는 억제하는 방법으로서, 약학적 항체 제형을 치료를 필요로 하는 대상체에 투여하는 단계를 포함하고, 이때 상기 약학적 항체 제형은 치료 효과량의 항체, 히스티딘, 메티오닌, NaCl, 및 폴리소르베이트를 포함하고, 상기 항체는, 서열 식별 번호 31의 서열을 갖는 VH-CDR1, 서열 식별 번호 72의 서열을 갖는 VH-CDR2, 서열 식별 번호 113의 서열을 갖는 VH-CDR3, 서열 식별 번호 171의 서열을 갖는 VL-CDR1, 서열 식별 번호 222의 서열을 갖는 VL-CDR2, 및 서열 식별 번호 249의 서열을 갖는 VL-CDR3를 포함하고; 상기 제형은 pH 5.3 내지 6.3의 상태인, 방법.
실시예
상기 논의된 실시양태의 몇몇 양태는 하기 실시예에서 더 상세히 개시되며, 이러한 실시예는 본 발명의 범위를 어떠한 방식으로도 제한하는 것으로 의도되지 않는다. 당업자는, 상기 명세서 및 첨부된 청구범위에 기재된 바와 같이, 다수의 다른 실시양태 역시 본 발명의 범위 이내임을 이해할 것이다.
실시예 1. 코로나 19(SARS-CoV-2 환자 샘플)에서 Gal3 mRNA 발현 평가
SARS-CoV-2 감염 환자의 혈액으로부터 수집된 PBMC의 상대적 Gal3 mRNA 수준을 평가하기 위해, RNA 서열화에 의한 보고된 Gal3 mRNA(LGALS3) 발현을 코로나 19 환자의 기관지폐포 세척액과 말초 혈액 단핵세포의 전사적 특성으로부터 추출하였다(문헌[Xiong Y., et al., Emerging Microbes & Infections, 2020; 9(1):761-770] 참조, 상기 문헌 전체를 본원에 참고로 인용함). 3명의 정상 기증자와 3명의 SARS-CoV-2 환자의 데이터를 평가하였다. 추출된 데이터는 하기 표 1에 제시된다. 도 1은, R 소프트웨어(월드 와이드 웹(r-project.org) 상에서 입수가능)를 사용하여 생성된 이러한 상대적 Gal3 mRNA 발현 데이터의 도표를 도시하는 것이다.
실시예 2. 코로나 바이러스 숙주 진입 수용체 단백질에 대한 Gal3 결합 평가
Gal3가, 숙주 세포 내로의 코로나 바이러스 진입을 매개하는 인간 수용체(예를 들면, 안지오텐신-전환 효소 2(ACE2) 및 CD147(EMMPRIN, 바시긴))과 물리적으로 상호작용할 수 있는 가능성을 평가하기 위해, 정제된 Gal3 및 정제된 ACE2 및 CD147을 사용한 ELISA 평가를 수행하였다.
간단하게는, 인간 Gal3 단백질(알앤디 시스템스(R&D Systems), 8259-GA; 알앤디 시스템스, 1154-GA/CF; 또는 아크로 바이오시스템스(Acro Biosystems), GA3-H5129)을 PBS(코닝(Corning), 21-030-CM)에 4, 2, 또는 1 μg/mL의 농도로 희석하고, 96-웰 ELISA 플레이트(써모 피셔(Thermo Fisher), 44-2404-21)의 웰에 가했다. 상기 플레이트를 4℃에서 밤새 배양한 후, PBST(0.05% 트윈 20을 갖는 PBS[VWR, 0777])로 3회 세척하였다. 이어서, 상기 플레이트를 실온에서 부드럽게 흔들면서 PBST 중 2% BSA(이엠디 밀리포어(EMD Millipore,), 126609)로 1시간 동안 차단하였다. 그 후, PBST 중 2% BSA를 버리고, PBST 중 2% BSA 중의 4, 2 또는 1 μg의 재조합 숙주 진입 수용체 단백질을 상기 웰에 가했다. 상기 사용된 숙주 진입 수용체 단백질은 재조합 인간 ACE2(hACE2; 라이프스팬 바이오사이언시스, LS-G97114-10, Fc-표지된 hIgG1; 또는 아크로 바이오시스템스, 비오틴화된 AC2-H82F9) 및 CD147(hCD147; 알앤디 시스템스, 972-EMN, 6X)을 포함한다. 상기 플레이트를 부드럽게 흔들면서 실온에서 1시간 동안 배양하였다. 그 후, 상기 플레이트를 PBST로 3회 세척하였다. 퍼옥시다제 어피니퓨어(Peroxidase AffiniPure) F(ab')₂ 단편 염소 항-인간 IgG(H+L) 다중클론 항체(잭슨 이뮤노리서치(Jackson ImmunoResearch), 109-036-003, 1:4000 희석, 라이프스팬 바이오사이언시스로부터의 ACE2 검출), 아비딘(Avidin) HRP(바이오레전드(Biolegend), 405103; 1:2000 희석, 아크로 바이오시스템스로부터의 ACE2 검출) 또는 염소 항-6X His HRP 항체(압캠(Abcam), ab1269; 1:3000 희석, CD147 검출)를 PBST 중 2% BSA에 희석하고, 상기 웰에 가했다. 상기 플레이트를 부드럽게 흔들면서 실온에서 1시간 동안 배양하고, 이어서 PBST로 3회 세척하였다. 이어서, TMB 기질(써모 사이언티픽, 34029)을 각각의 웰에 가했다. 반응을 1M HCl(제이티 베이커, 5620-02)로 중지시키고, 450 nm의 흡광도에서 플레이트 판독기(몰레큘러 디바이시스(Molecular Devices))를 사용하여 판독하였다.
도 2 및 3에 도시된 바와 같이, Gal3 코팅이 없는 플레이트에 대한 ACE2 또는 CD147의 유의한 결합은 관찰되지 않았다. 대조적으로, 이들 호스트 진입 수용체 둘 다, Gal3-코팅된 웰에 강하게 결합하였다. 이러한 관찰의 재현성을 보장하기 위해, 다른 공급업체로부터의 인간 Gal3를 시험하였다.
실시예 3. 코로나 바이러스 스파이크 단백질에 대한 Gal3 결합 평가
인간 Gal3가 SARS-CoV-2 스파이크 단백질(S 단백질)(이는, 코로나 바이러스가 숙주 세포로 들어가는 것을 매개함)과 물리적으로 상호작용할 가능성을 평가하기 위해, 정제된 Gal3 및 SARS-CoV-2 S 단백질을 사용한 ELISA 평가를 수행하였다. 간단하게는, 인간 Gal3 단백질(알앤디 시스템스, 1154-GA/CF; 또는 아크로 바이오시스템스, GA3-H5129)을 PBS(코닝, 21-030-CM)에 4, 2 또는 1 μg의 농도로 희석하고, 96-웰 ELISA 플레이트(써모 피셔, 44-2404-21)의 웰에 가했다. 상기 플레이트를 4℃에서 밤새 배양한 후, PBST(0.05% 트윈 20을 갖는 PBS[VWR, 0777])로 3회 세척하였다. 이어서, 상기 플레이트를 실온에서 부드럽게 흔들면서 PBST 중 2% BSA(이엠디 밀리포어, 126609)로 1시간 동안 차단하였다. 차단 동안, SARS-CoV-2 S 단백질(아크로 바이오시스템스, SPN-C52H4)을 제조사의 지침에 따라 이지 링크(EZ Link) 설포-NHS-LC-비오틴(써모피셔 사이언티픽, A39257)으로 비오틴화시켰다. 비오틴화 후, 상기 단백질을 제조사의 지침에 따라, 제바 스핀(Zeba Spin) 탈염 칼럼(써모피셔 사이언티픽, 89882)을 사용하여 탈염시켰다. 그 후, PBST 중 2% BSA를 버리고, PBST 중 2% BSA 중의 4, 2, 또는 1 μg의 비-비오틴화된 또는 비오틴화된 재조합 SARS-CoV-2 S 단백질을 상기 웰에 가했다. 상기 플레이트를 부드럽게 흔들면서 실온에서 1시간 동안 배양하였다. 그 후, 상기 플레이트를 PBST로 3회 세척하였다. 항-6X His HRP 항체(압캠, ab1269; 1:3000 희석) 또는 아비딘 HRP(바이오레전드, 405103; 1:2000 희석)를 PBST 중 2% BSA에 희석하고, 상기 웰에 가했다. 상기 플레이트를 부드럽게 흔들면서 실온에서 1시간 동안 배양하고, 이어서 PBST로 3회 세척하였다. 이어서, TMB 기질(써모 사이언티픽, 34029)을 각각의 웰에 가했다. 반응을 1M HCl(제이티 베이커(JT Baker), 5620-02)로 중지시키고, 450 nm의 흡광도에서 플레이트 판독기(몰레큘러 디바이시스)를 사용하여 판독하였다.
도 4에 도시된 바와 같이, Gal3 코팅이 없는 플레이트에 대한 SARS-CoV-2 S 단백질의 유의한 결합은 관찰되지 않았다. 대조적으로, SARS-CoV-2 S 단백질은 Gal3-코팅된 웰에 강하게 결합하였다.
실시예 4. 코로나 바이러스 숙주 진입 수용체에 대한 Gal3의 결합을 차단하는, N-말단 도메인 또는 TRD에 대해 표적화된 항-Gal3 항체
숙주 세포로의 코로나 바이러스 진입을 매개하는 인간 수용체와 Gal3의 조립을 차단하는 능력을 갖는 Gal3-결합 항체를 식별하기 위해, 정제된 Gal3 및 인간 ACE2(hACE2)를, Gal3-표적화된 단일클론 항체 패널의 존재 하에, 비-특이적 대조군 항체의 존재 하에 또는 항체의 부재 하에, 배양하고, 단백질 상호작용을 ELISA로 평가하였다. 간단하게는, 인간 Gal3 단백질(아크로 바이오시스템스, GA3-H5129)을 PBS에 1.5 μg/mL의 농도로 희석하고, 96-웰 ELISA 플레이트의 웰에 가했다. 상기 플레이트를 4℃에서 밤새 배양한 후, PBST로 3회 세척하였다. 이어서, 상기 플레이트를 부드럽게 흔들면서 실온에서 PBST 중 2% BSA로 1시간 동안 차단하였다. 그 후, PBST 중 2% BSA를 버리고, 30 μL의 대조군 또는 20 μg/mL의 항-Gal3 항체를 각각의 웰에 첨가하고, 이어서 30 μL의 대조군 또는 3 μg의 비오틴화된 숙주 진입 수용체 hACE2(아크로 바이오시스템즈, AC2-H82F9)를 가했다. 상기 플레이트를 부드럽게 흔들면서 실온에서 1시간 동안 배양하였다. 그 후, 상기 플레이트를 PBST로 3회 세척하였다. 이어서, 아비딘 HRP(바이오레전드, 405103)를 PBST 중 2% BSA에 1:2000 희석으로 상기 웰에 가했다. 상기 플레이트를 부드럽게 흔들면서 실온에서 1시간 동안 배양하고, 이어서 PBST로 3회 세척하였다. 이어서, TMB 기질을 각각의 웰에 가했다. 반응을 1M HCl로 중지시키고, 450 nm의 흡광도에서 플레이트 판독기를 사용하여 판독하였다.
도 5a에 도시된 바와 같이, Gal3의 N-말단 도메인 또는 TRD에 대해 표적화된 항체는 숙주 진입 수용체 단백질 ACE2에 대한 Gal3의 결합에 대해 다양한 억제 활성을 나타냈다. 여러 항체 클론, 2D10.2B2, 6H6.2D6, 쥐과 IMT1(mIMT1, mIMT001) 및 인간IMT1(hIMT1, IMT001)은 ACE2를 사용한 GAL3 어셈블리에 대해 95% 초과의 차단을 나타냈다. 나머지 시험된 항체(13A12.2E5, 3B11.2G2, 13H12.2F8, 23H9.2E4, 4A11.2B5, 19B5.2E6, 15G7.2A7, 4G2.2G6, 20D11.2C6, 인간 IMT6(IMT006, IMT006a)))는 ACE2를 사용한 GAL3 어셈블리에 대해 75 내지 90% 차단을 나타냈다. 종합적으로, 이러한 관찰은, Gal3 표적 항체가 숙주 진입 수용체 ACE2와 Gal3의 결합을 방해하는 다양한 능력으로 존재함을 보여준다.
실시예 5. 코로나 바이러스 스파이크 단백질에 대한 Gal3의 결합을 차단하는, N-말단 도메인 또는 TRD에 대해 표적화된 항-Gal3 항체
Gal3와 SARS-CoV-2 스파이크 단백질(S 단백질)의 조립을 차단하는 능력을 가진 Gal3 결합 항체를 식별하기 위해, 정제된 Gal3 및 SARS-CoV-2 S 단백질을, Gal3-표적화된 단일클론 항체의 존재 하에, 비-특이적 대조군 항체의 존재 하에 또는 항체의 부재 하에, 배양하고, 단백질 상호작용을 ELISA로 평가하였다.
인간 갈렉틴-3 단백질(이뮤틱스(Immutics), HEK293 6his-EK-hGal3 E1)을 PBS에 4 μg/mL의 농도로 희석하고, 40 μL를 ELISA 플레이트의 웰에 가했다. 상기 플레이트를 4℃에서 밤새 배양한 후, 300 μL의 PBST(0.05% 트윈 20을 갖는 PBS)로 3회 세척하였다. 이어서, 상기 플레이트를 실온에서 부드럽게 흔들면서 150 μL의 PBST 중 2% BSA로 1시간 동안 차단하였다. SARS-CoV-2 스파이크 RBD(진스크립트(GenScript), Z03483-1, P50172004)를 제조사의 지침에 따라 이지-링크 설포-NHS-LC-비오틴(써모피셔 사이언티픽, A39257)으로 비오틴화하고, 제조사의 지침에 따라 제바 스핀 탈염 칼럼(써모피셔 사이언티픽, 89882)으로 탈염시켰다. 그 후, PBST 중의 2% BSA를 버리고, PBST 중의 2% BSA 중의 30 μL 항체(20 μg/mL)를 상기 웰에 2번씩 가했다. 그런 직후, PBST 중 2% BSA 중의 30 μL의 비오틴화된 SARS-CoV-2 스파이크 RBD(2μg/mL)를 상기 웰의 항체에 가했다. 상기 플레이트를 부드럽게 흔들면서 실온에서 1시간 동안 배양하였다. 그 후, 상기 플레이트를 300 μL의 PBST로 3회 세척하였다. 아비딘 HRP(1:2000)를 PBST 중 2% BSA에 희석하고, 이어서 30 μL를 상기 웰에 가했다. 상기 플레이트를 부드럽게 흔들면서 실온에서 1시간 동안 배양하고, 이어서 300 μL의 PBST로 3회 세척하였다. 이어서, TMB 기질(50 μL)(써모 사이언티픽, 34029, UJ2859151)을 각각의 웰에 가했다. 반응을 1N HCl(25 μL)로 중지시키고, 450 nm의 흡광도에서 플레이트 판독기를 사용하여 판독하였다.
도 5b에 도시된 바와 같이, Gal3의 N-말단 도메인 또는 TRD에 대해 표적화된 항체는 SARS-CoV-2 스파이크 단백질에 대한 Gal3의 결합에 대해 다양한 억제 활성을 나타냈다. 2D10.2B2, 및 6H6.2D6 항체는 코로나 바이러스 스파이크 단백질을 사용한 GAL3 조립을 완전히 억제하였다. 시험된 항체의 대부분(13A12.2E5, 3B11.2G2, 13H12.2F8, 23H9.2E4, 4A11.2B5, 19B5.2E6, 20D11.2C6, 14H10.2C9, 인간 IMT6 (IMT006, IMT006a), 쥐과 IMT1 (mIMT1, mIMT001), 및 인간 IMT1(hIMT1, IMT001)은 코로나 바이러스 스파이크 단백질을 사용한 GAL3 조립에 대해 90% 이상의 차단을 나타냈다. 반대로, 24D12.2H9 및 7D8.2D8 항체는 SARS-CoV-2 스파이크 단백질과의 GAL3 상호작용을 차단하지 않았다. 추가적인 항체 클론(12G5.D7 및 9H2.2H10)은 45 내지 75%의 차단 활성을 나타냈다. 종합적으로, 이러한 관찰은 Gal3-표적화된 항체가, Gal3와 코로나 바이러스 스파이크 단백질의 연합을 방해하는 다양한 능력으로 존재함을 보여준다.
실시예 6. 생체내 코로나 바이러스 부하를 감소시키는, N-말단 도메인 또는 TRD에 대해 표적화된 항-Gal3 항체
활성 SARS-CoV-2 감염을 갖는 환자에게, 하나 이상의 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편을 장내, 경구, 비강내, 비경구, 피하, 근육내, 피내 또는 정맥내로 투여하였다.
항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편을 단위 용량으로서 1 ng의 양(또는 대안적으로, 단위 용량으로서, 10, 100, 1000 ng, 또는 1, 10, 50, 100, 200, 300, 400, 500, 600, 700, 800, 900, 1000 μg, 또는 1, 10, 100, 200, 300, 400, 500, 600, 700, 800, 9000 mg, 또는 전술된 양 중 임의의 2개에 의해 한정된 범위 내의 임의의 양, 또는 인간에서 최적의 효능에 적합한 임의의 다른 양)으로 투여하였다. 상기 용량을 1일마다(또는 대안적으로, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 24, 36, 또는 48일마다 또는 매주마다, 또는 전술된 시간 중 임의의 2개에 의해 한정된 범위 내의 임의의 시간 마다) 투여하였다.
비강 면봉 샘플, 타액 샘플 또는 기관지폐포 세척액 샘플에서 바이러스 부하 또는 바이러스 카운트의 감소를, 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편의 투여 후의 환자에서 관찰하였다.
항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편의 투여를 다른 항-바이러스 또는 항-염증 요법과 함께 수행할 수 있다. 가능한 항-바이러스제 또는 항-염증제는, 비제한적으로, 클로로퀸, 하이드록시클로로퀸, 파비피라비르, 파빌라비르, 렘데시비르, 토실리주맙, 바리시티닙, 아칼라브루티닙, 갈리데시비르, 사릴루맙, 로피나비르, 리토나비르, 다루나비르, 리바비린, 덱사메타손, 시클레소나이드, 회복기 혈장, 인터페론-α, 페길화된 인터페론-α, 인터페론 알파-2b, 또는 이들의 임의의 조합을 포함할 수 있다. 환자를 부작용, 예컨대 현기증, 메스꺼움, 설사, 우울증, 불면증, 두통, 가려움증, 발진, 발열 또는 제공된 항-바이러스 치료제의 기타 공지된 부작용에 대해 모니터링할 것이다.
실시예 7. 이전 SARS-CoV-2 감염에 의해 유발된 폐 섬유증을 감소시키는, N-말단 도메인 또는 TRD에 대해 표적화된 항-Gal3 항체
이전 SARS-CoV-2 감염의 후유증으로 폐 섬유증이 존재하는 환자에게, 하나 이상의 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편을 장내, 경구, 비강내, 비경구, 피하, 근육내, 피내 또는 정맥내 투여하였다.
항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편을 단위 용량으로서 1 ng의 양(또는 대안적으로, 단위 용량으로서, 10, 100, 1000 ng, 또는 1, 10, 50, 100, 200, 300, 400, 500, 600, 700, 800, 900, 1000 μg, 또는 1, 10, 100, 200, 300, 400, 500, 600, 700, 800, 9000 mg, 또는 전술된 양 중 임의의 2개에 의해 한정된 범위 내의 임의의 양, 또는 인간에서 최적의 효능에 적합한 임의의 다른 양)으로 투여하였다. 상기 용량을 1일마다(또는 대안적으로는 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 24, 36, 또는 48일마다, 또는 매주마다, 또는 전술된 시간 중 임의의 2개에 의해 한정된 범위 내의 임의의 시간마다) 투여하였다.
항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편의 투여 후 환자에서 섬유성 조직의 감소가 관찰된다. SARS-CoV-2 감염의 다른 후유증, 예컨대, 비제한적으로, 다른 섬유증, 폐부종, 심혈관 질환, 혈전증, 신경계 질환, 신장 질환 또는 간 질환에 대한 개선도 나타날 수 있다.
항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편의 투여를 다른 항-바이러스 또는 항-염증 요법과 함께 수행할 수 있다. 가능한 항-바이러스제 또는 항-염증제는, 비제한적으로, 클로로퀸, 하이드록시클로로퀸, 파비피라비르, 파빌라비르, 렘데시비르, 토실리주맙, 바리시티닙, 아칼라브루티닙, 갈리데시비르, 사릴루맙, 로피나비르, 리토나비르, 다루나비르, 리바비린, 덱사메타손, 시클레소나이드, 회복기 혈장, 인터페론-α, 페길화된 인터페론-α, 인터페론 알파-2b, 또는 이들의 임의의 조합을 포함할 수 있다. 환자를 부작용, 예컨대 현기증, 메스꺼움, 설사, 우울증, 불면증, 두통, 가려움증, 발진, 발열 또는 제공된 항-바이러스 치료제의 기타 공지된 부작용에 대해 모니터링할 것이다.
실시예 8. 사이토카인 방출 증후군을 감소시키는, N-말단 도메인 또는 TRD에 대해 표적화된 항-Gal3 항체
사이토카인 방출 증후군(CRS, 사이토카인 폭풍) 및 기타 염증상 증상, 예컨대, 비제한적으로, 발열, 두통, 근육통, 관절통, 피로, 메스꺼움, 설사, 피부염, 빈맥, 저혈압, 저산소증, 빈호흡, 폐부종, 질소혈증, 트랜스아민염(transaminitis), 고빌리루빈혈증 또는 장기부전이 존재하는 환자. 몇몇 대안에서, CRS는 다른 질환, 감염 또는 병증의 결과이다. 몇몇 대안에서, CRS는 세균 감염의 결과이다. 몇몇 대안에서, CRS는 패혈증의 결과이다. 몇몇 대안에서, CRS는 CAR T 요법의 결과이다. 몇몇 대안에서, CRS는 바이러스 감염의 결과이다. 몇몇 대안에서, CRS는 코로나 바이러스 감염의 결과이다. 몇몇 대안에서, CRS는 SARS-관련 코로나 바이러스 감염의 결과이다. 몇몇 대안에서, CRS는 SARS-CoV-2 바이러스 감염의 결과이다. 몇몇 대안에서, CRS는, 바이러스 감염에 의해 유발된 패혈증의 결과이다. 몇몇 대안에서, CRS는, 코로나 바이러스 감염에 의해 유발된 패혈증의 결과이다. 몇몇 대안에서, CRS는, SARS-관련 코로나 바이러스 감염에 의해 유발된 패혈증의 결과이다. 몇몇 대안에서, CRS는, SARS-CoV-2 바이러스 감염에 의해 유발된 패혈증의 결과이다. 본원에 기재된 하나 이상의 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편을 상기 환자에게 장내, 경구, 비강내, 비경구, 피하, 근육내, 피내 또는 정맥내 투여하였다.
항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편을 단위 용량으로서 1 ng의 양(또는 대안적으로, 단위 용량으로서, 10, 100, 1000 ng, 또는 1, 10, 50, 100, 200, 300, 400, 500, 600, 700, 800, 900, 1000 μg, 또는 1, 10, 100, 200, 300, 400, 500, 600, 700, 800, 9000 mg의 양, 또는 전술된 양 중 임의의 2개에 의해 한정된 범위 내의 임의의 양, 또는 인간에서 최적의 효능에 적합한 임의의 다른 양)으로 투여하였다. 상기 투여량을 1일마다(또는 대안적으로, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 24, 36 또는 48일마다, 또는 매주마다, 또는 전술된 시간 중 2개에 의해 한정된 범위 내의 시간마다) 투여하였다.
항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편의 투여 후 상기 환자에서 CRS와 관련된 증상의 감소가 관찰된다.
중증 CRS를 갖는 동물의 웰빙(wellbeing)에 대한 항-Gal3 항체 치료의 결과를 검증하기 위해, 8주령 수컷 C57BL/6 마우스(잭슨 래보러토리(Jackson Laboratory))에 10 mg/kg의 LPS(시그마(Sigma), 에스케리치아 콜라이(Escherichia coli) O127: B8, Cat: L3129-100MG)를 복강내 투여하여 패혈증을 유도하였다. 대부분의 중증 패혈증 경우, 전신 염증은 체온 저하(저체온증)를 동반한다. LPS-처리된 마우스를 처리를 위해 두 그룹으로 나누었다(PBS(n = 9) 대 hIMT001(인간 IMT001)(n = 10)). LPS-처리된 마우스에 LPS 주사 후 1시간 및 25시간 후에 hIMT001 항체(10 mg/kg, 복강내 투여) 또는 비히클 대조군(PBS)의 2회 용량을 투여하였다. 5마리의 건강한 C57BL/6 동물을 대조군으로서 사용하였다. 체중, 직장 체온계에 의한 체온 및 임상 관찰을 48시간 동안 모니터링하였다. LPS와 PBS로 처리된 마우스는 상당한 저체온증을 경험했으며, 이는, LPS가 마우스에게 전신 염증 및 저체온증을 유발할 수 있다는 증거에 부합한다. 그러나, hIMT001은 PBS-처리된 그룹에 비해 저체온증을 상당히 역전시킬 수 있었다(도 21). 다중 t-검정을 사용하여, 상이한 시점에서, LPS 처리된 마우스의 PBS 대 hIMT001을 비교하였다. (*) LPS 주입 24시간 후 p = 0.008047.
항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편의 투여를 다른 항-바이러스 또는 항-염증 요법과 함께 수행할 수 있다. 가능한 항-바이러스제 또는 항-염증제는, 비제한적으로, 클로로퀸, 하이드록시클로로퀸, 파비피라비르, 파빌라비르, 렘데시비르, 토실리주맙, 바리시티닙, 아칼라브루티닙, 갈리데시비르, 사릴루맙, 로피나비르, 리토나비르, 다루나비르, 리바비린, 덱사메타손, 시클레소나이드, 회복기 혈장, 인터페론-α, 페길화된 인터페론-α, 인터페론 알파-2b, 항-사이토카인 항체, 앤지오텐신-전환 효소 억제제, 앤지오텐신 II 수용체 차단제, 코르티코스테로이드, 자유 라디칼 소거제, TNF-α 차단제, 또는 이들의 임의의 조합을 포함할 수 있다. 환자를 부작용, 예컨대 현기증, 메스꺼움, 설사, 우울증, 불면증, 두통, 가려움증, 발진, 발열, 또는 제공된 항-바이러스 치료제의 기타 공지된 부작용에 대해 모니터링할 것이다.
실시예 9. Gal3의 별개의 에피토프에 결합하는 Gal3-표적화된 항체
Gal3 항체가 결합하는 에피토프를 식별하기 위해, 도 7에 요약된 바와 같은, Gal3의 부분을 나타내는 20개의 아미노산 펩타이드 라이브러리를 생성하고, Gal3 항체에 결합하는 능력을 ELISA로 평가하였다.
50 μL의 PBS 중 적어도 2 μg/mL의 hGal3 펩타이드, 또는 0.1 μg/mL의 전장 인간 Gal3 단백질(진스크립트 또는 아크로 바이오시스템스, GA3-H5129)을 PBS(코닝, 21-030-CM)에 각각 적어도 2 μg/mL 또는 0.1 μg/mL 농도로 희석하고, 96-웰 ELISA 플레이트(써모 피셔, 44-2404-21)의 웰에 가했다. 상기 플레이트를 4℃에서 밤새 배양한 후, PBST(0.05% 트윈 20을 갖는 PBS[VWR, 0777])로 3회 세척하였다. 이어서, 상기 플레이트를 실온에서 부드럽게 흔들면서 PBST 중 2% BSA(이엠디 밀리포어, 126609)로 1시간 동안 차단하였다. 그 후, PBST 중 2% BSA를 버리고, 인간 Gal3 하이브리도마 상청액 또는 항체를 PBST 중 2% BSA에 적어도 0.1 μg의 농도로 희석하고, 상기 웰에 가했다. 상기 플레이트를 부드럽게 흔들면서 실온에서 1시간 동안 배양하고, 이어서 PBST로 3회 세척하였다. 그 후, PBST(1:4000) 중 2% BSA에 희석된 염소 항-마우스 IgG-HRP(잭슨 이뮤노리서치, 115-036-1461) 또는 염소 항-래트 IgG HRP(압캠, ab205720)를 상기 웰에 가했다. 상기 플레이트를 부드럽게 흔들면서 실온에서 30분 내지 1시간 동안 배양하고, 이어서 PBST로 3회 세척하였다. 이어서, TMB 기질(써모 사이언티픽, 34029)을 각각의 웰에 가했다. 반응을 1M HCl(제이티 베이커, 5620-02)로 중지시키고, 450 nm의 흡광도에서 플레이트 판독기(몰레큘러 디바이시스)를 사용하여 판독하였다.
펩타이드 어레이에 대한 Gal3-결합 항체의 결합을 다수의 위치에서 관찰하였으며, 도 7에 요약된 바와 같이, 대부분의 결합은 펩타이드 1 내지 8에서 관찰되다. 6개의 분리된 Gal3-결합 항체(6H6.2D6, 20H5.A3, 20D11.2C6, 19B5.2E6, 15G7.2A7, 23H9.2E4)는 모두 Gal3의 펩타이드 1(이는, Gal3의 아미노산 1 내지 20, ADNFSLHDALSGSGNPNPQG(서열 식별 번호 3)에 대응함)에 결합하였다. 유사하게, 3개의 별개의 Gal3-결합 항체(4G2.2G6, 3B11.2G2, 및 13A12.2E5)는 Gal3의 펩타이드 4(이는, Gal3의 아미노산 31 내지 50, GAGGYPGASYPGGAYPGQAPP(서열 식별 번호 6)에 대응함)에 결합하였다. 또한, 11개의 Gal3-결합 항체(IMT001, 846T.1H2, 13H12.2F8, 19D9.2E5, 14H10.2C9, 2D10.2B2, 4A11.2B5, 846.2H3, 846.1F5, 3B11.2D2, 및 13A12.2E5)는 모두 Gal3의 결합된 펩타이드 6(이는, Gal3의 아미노산 51 내지 70, GAYPGQAPPGAYPGAPGAYP(서열 식별 번호 8)에 대응함)에 결합하였다. 추가적으로, 12개의 Gal3-결합 항체(6H6.2D6, 20H5.A3, 20D11.2C6, 13H12.2F8, 19B5.2E6, 23H9.2E4, 15G7.2A7, 19D9.2E5, 14H10.2C9, 7D8.2D8, 15F10.2D6 및 846.14A2)는 모두 Gal3의 펩타이드 7(이는, Gal3의 아미노산 61 내지 80, AYPGAYPGAYPGAPAPGVYPG(서열 식별 번호 9)에 대응함)에 결합하였다.
도 7에 도시된 바와 같이, 펩타이드 4, 5, 6 및 7은, 프롤린-글리신(PG) 및 티로신-프롤린-글리신(YPG)으로 구성된 반복되는 아미노산 서열을 공유하며, 이는, Gal3-표적화된 항체가 다중 Gal3 펩타이드에 결합하는 능력을 설명할 수 있는 공통된 특징을 나타낸다. 또한, 아미노산 서열 글리신-x-티로신-프롤린-글리신(GxYPG)(이때, x는 아미노산 알라닌(A), 글리신(G) 또는 발린(V)일 수 있음)은 펩타이드 4, 6, 및 7에서 공유되며, 이들 각각은 3개의 아미노산에 의해 분리된 2개의 상기 서열을 보유한다. 따라서, 가까운 위치에 있는 2개의 GxYPG 서열의 존재는 Gal3-표적화된 항체에 결합하는 능력에 대한 예측일 수 있다. 추가적으로, 알라닌, 글리신 및 발린의 그란탐(Grantham) 거리는 Ala-Val: 64, Ala-Gly: 60, Val-Gly: 109이며, 따라서, 유사하게 낮은 그란탐 거리를 갖는 아미노산이 가변 영역(예컨대, 프롤린 및 트레오닌)에서 유사하게 치환될 수 있음이 예측된다.
실시예 10. 상이한 종의 Gal3에 대해 높은 친화도를 갖는 인간화 항-Gal3 항체
마우스 mAb로부터 유래된 인간화 IMT001 및 IMT006a 둘 다는 인간(IMT001: 3.6 nM, IMT006a: 8.9 nM) 및 게먹이원숭이(IMT001: 8.9 nM, IMT006a: 5.1) Gal3에 대해 높은 친화도를 가진다(도 20). IMT001은 또한 마우스 Gal3(IMT001: 2.3 nM, IMT006a: 40000 nM) 및 래트 Gal3(IMT001: 14 nM, IMT006a: 미검출)에 대해 높은 친화도를 가진다.
실시예 11. 호중구의 활성화를 촉진하는, Gal3의 아미노-말단 도메인
Gal3가 호중구의 활성화를 매개하는지 여부 및 어떤 도메인이 관련될 수 있는지를 결정하기 위해, 야생형 Gal3(Gal3 WT)을 N-말단 도메인의 변화(잔기 1 내지 64로부터의 절단(truncation)(Gal3 Cut; Gal3C) 및 잔기 64에서의 프롤린-투-히스티딘 점 돌연변이(P64H;Gal3 Mut))를 갖는 Gal3와 비교하였다.
HL60 전골수구 세포(ATCC, #CCL-240)를 1.3% DMSO로 3일 동안 자극하여, 상기 세포주를 호중구로 분화시켰다(문헌[Milius and Weiner, Meth. Mol. Biol. 591:147-158 (2010)]에서와 같이, 상기 문헌 전체를 본원에 참고로 인용함). 이어서, 2×105 세포를 96웰 플레이트 상의 200 μL 무혈청 배지에 각각의 조건에 대해 2번씩 플레이팅하였다. 2개의 시점(30분 및 4시간) 각각에 대해 하나의 플레이트를 설정하였다. Gal3 WT(트루바인딩(TrueBinding), QC200361), Gal3 Cut(Gal3의 절단된 버전(아미노산 65 내지 251), 트루바인딩, QCB200349) 및 Gal3 Mut(Gal3(P64H)의 돌연변이 버전, 트루바인딩, QC200359)를 4, 2, 1, 0.5, 0.1 또는 0 μM로 상기 세포에 가했다. 30분 후, 세포를 수확하고, 유동 세포 분석법을 위해 염색하였다. 4시간 후, ELISA를 위해 100 μL의 상청액을 수집하였다.
유동 세포 분석법을 위해 염색하기 위해, 상기 세포를 PBS 중 1:20 휴먼 트루스테인(Human TruStain) FcX(상표명)(바이오레전드#422302)와 함께 얼음 상에서 15분 동안 배양하였다. CD62L-APC(바이오레전드 #304810) 또는 마우스 IgG1-카파-APC 이소형 대조군(바이오레전드 #400222)을 1:40의 최종 희석도로 상기 세포에 가하고, 상기 세포를 30분 동안 염색한 후 세척하였다. 아튠(Attune) 유동 세포 분석기(써모 피셔) 상에서 데이터를 수집하고, 플로우조(FlowJo) 소프트웨어(트리스타(TreeStar))를 사용하여 분석하였다. CD62L을 발현시키는 세포의 %를, 이소형 대조군-염색 세포보다 더 큰 형광을 갖는 세포로서 계산하였다. 사이토카인을 측정하기 위해, 제조사의 지침에 따라 인간 IL-8 듀오셋 ELISA 키트(R&D #DY208)에서 상청액을 시험하였다. 스펙트라맥스(SpectraMax) 기계 상에서 광학 밀도를 측정하고, 소프트맥스 프로(SoftMax Pro) 소프트웨어를 사용하여 사이토카인 농도를 계산하였다. 모든 데이터를 그래프패드 프리즘(GraphPad Prism) 소프트웨어를 사용하여 그래프화하고, 평균±표준 오차로 제시하였다.
CD62L의 세포외 도메인의 절단은, 호중구가 조직으로 혈관외 유출되어 부상 또는 감염의 근원으로 이동할 수 있게 한다. Gal3 WT 및 Gal3 Mut는 CD62L에 대해 양성인 세포의 %를 용량 의존적 방식으로 감소시키며, 이는, Gal3가 조직으로의 호중구 침윤을 촉진할 수 있음을 입증하는 것이다. 그러나, Gal3 Cut은 CD62L에 영향을 미치지 않았으며, 이는, Gal3의 아미노-말단 도메인이 활성에 필요함을 입증하는 것이다(도 22a). IL-8은, 활성화 후 상향-조절되어 부상이나 감염의 근원으로의 이동을 유도하는 사이토카인이다. Gal3 WT 및 Gal3 Mut는 IL-8을 용량 의존적 방식으로 증가시켰으며, 이는, Gal3가 호중구를 활성화할 수 있고 이동을 향상시킬 수 있음을 입증하는 것이다. 그러나, Gal3 Cut은 덜 효과적이었으며, 이는, Gal3의 아미노-말단 도메인이 활성에 필요함을 입증하는 것이다(도 22b).
실시예 12. 호중구의 활성화를 감소시키는 항-Gal3 항체
호중구 세포주를 Gal3로 처리하고, 호중구 활성화 및 이동의 판독값을 측정하였다. HL60 전골수구 세포(ATCC #CCL-240)를 1.3% DMSO로 4일 동안 자극하여, 상기 세포주를 호중구로 분화시켰다. 이어서, 2×105 세포를 96웰 플레이트 상의 무혈청 배지에 각각의 조건에 대해 3번씩 플레이팅하였다. 1, 0.5, 0.25, 0.125, 0.0625 또는 0 μM의 재조합 인간 Gal3(rhGal3)(트루바인딩 #QC200361)를 1 μM의 항-Gal3 항체 TB001 또는 배지-전용 대조군과 함께 30분 동안 사전 배양하고, 이어서 상기 세포에 가했다. 상기 처리 후 4시간 후에 유동 세포 분석법 및 ELISA에 의한 분석을 위해 샘플을 수집하였다.
유동 세포 분석법을 위해 염색하기 위해, PBS 중 휴먼 트루스테인 FcX(상표명)(바이오레전드 #422302)의 1:80 희석액과 함께 얼음 상에서 15분 동안 세포를 배양하였다. CD62L-APC(바이오레전드 #304810)를 1:40의 최종 희석도로 상기 세포에 가하고, 상기 세포를 30분 동안 염색한 후 세척하였다. 어튠 유동 세포 분석기(써모 피셔) 상에서 데이터를 수집하고, 플로우조 소프트웨어(트리스타)를 사용하여 분석하였다. CD62L을 발현시키는 세포의 %를, 비-염색된 대조군 세포보다 더 큰 형광을 갖는 세포로서 계산하였다. 사이토카인을 측정하기 위해, 제조사의 지침에 따라 인간 IL-8 듀오셋 ELISA 키트(R&D #DY208) 상에서 상청액을 시험하였다. 스펙트라맥스 기계 상에서 광학 밀도를 측정하고, 소프트맥스 프로(SoftMax Pro) 소프트웨어를 사용하여 사이토카인 농도를 계산하였다. 모든 데이터는, 각각의 조건에 대해 제시된 기술적 복제 값과 함께, 그래프패드 소프트웨어를 사용하여 도표화하였다.
CD62L의 세포외 도메인의 절단은, 호중구가 조직으로 혈관외 유출되고 손상 또는 감염의 근원으로 이동할 수 있게 한다. rhGal3는 CD62L에 대해 양성인 세포의 %를 용량 의존적 방식으로 감소시키며, 이는, Gal3가 조직 내로의 호중구 침윤을 촉진할 수 있음을 입증하는 것이다. TB001을 사용한 처리는 CD62L의 손실을 역전시켰다(도 23a).
IL-8은, 활성화 후 상향-조절되어 부상이나 감염의 원인으로 이동을 지시하는 사이토카인이다. rhGal3는 IL-8을 용량 의존적 방식으로 증가시켰으며, 이는, Gal3가 호중구를 활성화시키고 이동을 향상시킬 수 있음을 입증하는 것이다. TB001을 사용한 처리는 IL-8 생성의 증가를 역전시켰다(도 23b).
호중구 기능을 억제할 수 있는 추가적인 항-Gal3 항체를 식별하기 위해, 항-Gal3 항체 또는 이소형 대조군 MOPC21 hIgG4의 패널을, 1.3% DMSO로 96시간 동안 분화시킨 HL60 세포 상에서 시험하였다. 1 μM 항체를 1 μM rhGal3와 함께 30분 동안 사전 배양하였다. 이어서, 이 복합체를 4시간 동안 상기 세포에 가한 후, CD62L 및 IL-8 발현을 시험하였다.
유동 세포 분석법을 위해 염색하기 위해, 상기 세포를 PBS 중 휴먼 트루스테인 FcX(상표명)(바이오레전드 #422302)의 1:20 희석액과 함께 얼음 상에서 15분 동안 배양하였다. CD62L-APC(바이오레전드 #304810) 또는 마우스 IgG1, 카파-APC 이소형 대조군(바이오레전드 #400222)을 1:40의 최종 희석도로 상기 세포에 가하고, 상기 세포를 30분 동안 염색한 후 세척하였다. 어튠 유동 세포 분석기(써모 피셔) 상에서 데이터를 수집하고, 플로우조 소프트웨어(트리스타)를 사용하여 분석하였다. CD62L을 발현시키는 세포의 %를, 이소형 대조군-염색 세포보다 더 높은 형광을 갖는 세포로서 계산하였으며, 기술적 복제의 평균을 계산하였다(하기 표 2).
사이토카인을 측정하기 위해, 제조사의 지침에 따라 인간 IL-8 듀오셋 ELISA 키트(R&D #DY208)에서 상청액을 시험하였다. 스펙트라맥스 기계 상에서 광학 밀도를 측정하였으며, 소프트맥스 프로 소프트웨어를 사용하여 사이토카인 농도를 계산하였다. 그래프패드 프리즘 소프트웨어를 사용하여 모든 데이터를 도표화하였으며, 기술적 복제의 평균을 계산하였다. 항-Gal3 항체의 존재 또는 부재 하에 1 μM rhGal에 의해 유도된 IL-8의 수준을 하기 표 2에 제시한다. CD62L 절단을 적어도 75% 감소시키고/시키거나 IL-8 생성을 적어도 33% 감소시키는 항체가 하기 표 3에 열거된다.
항체 14D11.2D2는, Gal3의 C-말단 탄수화물 결합 도메인에 특이적인 항체이며, 국제 특허 출원 공개 제WO 2019/152895호에 이미 기술되어 있으며, 상기 출원 전체를 명백히 본원에 참조로 인용한다.
실시예 13. 염증성 폐 질환 모델에서 염증을 감소시키는 항-Gal3 항체
생체 내에서 폐 염증을 감소시키는 항-Gal3 항체의 능력을 만성 폐색성 폐 질환(COPD)의 마우스 모델에서 시험하였다. 이 동물 실험을 표준 지침 및 규정에 따라 수행하였으며, 프로토콜은 트루바인딩의 IACUC(Institutional Animal Care and Use Committee)의 승인을 받은 것이다. 엘라스타제는, 폐에서 활성화된 호중구에 의해 방출되어 폐포 조직의 분해, 염증 및 폐기종을 유발하는 단백질 분해 효소이다. 5개 단위의 돼지 췌장 엘라스타제(엘라스틴 프로덕츠 캄파니(Elastin Products Company) #EC134)를 C57BL/6 마우스(잭슨 래보러토리) 내로 기관내 증류시켰다. 그룹에 0.4 mg/kg의 mTB001, 2D10.2B2 항-Gal3 항체 또는 MOPC21-mIgG2b-LALA 이소형 대조군(MOPC21)(n = 9)을 기관내 투여하였다. 상기 연구의 0, 3, 7, 10, 14, 17 및 20일에 항체를 기관 내 투여하였다. 엘라스타제 또는 항체를 투여하지 않은 마우스(n = 5)를 건강한 대조군으로 사용하였다. 건강을 모니터링하기 위해 체중을 주 2회 측정하였다. 연구 21일째에, 기관지폐포액(BALF), 혈장 및 폐 조직을 분석을 위해 수집하였다.
혈액 샘플을 심장 천자를 통해 수집하였다. 혈장 샘플은 10분 동안 13,000rpm을 사용하여 4℃에서 회전시켜 단리하였다. BALF 샘플은 0.7 mL의 PBS로 폐를 관류함으로써 수집하였다.
Gal3 수준을 측정하기 위해, 제조사의 지침에 따라 마우스 갈렉틴-3 듀오세트(Duoset) ELISA 키트(알앤디 시스템스 #DY1197)를 사용하여 건강한 대조군 및 MOPC21-처리된 동물의 혈장 및 BALF에 대해 ELISA를 수행하였다.
염증 및 섬유증과 관련된 전사체의 수준을 qPCR을 사용하여 정량화하였다. mRNA는 제조사의 지침에 따라 알앤이지 플러스(RNeasy Plus) 미니 키트(퀴아젠(Qiagen), #74134)를 사용하여 단리하였다. 단리된 mRNA를, 제조사의 지침에 따라 CFX96 터치 실시간 PCR 검출 시스템 유전자증폭기(thermocycler)(바이오래드(BioRad))와 함께 아이스크립트(iScript)(상표명) 역전사 수퍼믹스(Reverse Transcription Supermix)(바이오래드 #1708841)를 사용하여 cDNA로 역전사시켰다. 쏘어드밴스드(SsoAdvanced)(상표명) 유니버설 SYBR(등록상표) 그린 수퍼믹스(바이오래드 #1725174)를 사용하여 qRT-PCR을 수행하였다. 정방향 프라이머 및 기준 프라이머는 진스크립트로부터 구입하였으며, 이의 서열은 하기 표 4에 제시된다. 발현 수준은 비교 역치 주기(Ct) 방법에 따라 내부 대조군 GAPDH에 대해 표현하였다. 결과를 평균 표현±SEM으로 표현하였다. 통계적 유의성을 결정하기 위해, 비쌍 t-검정을 사용하였다.
BALF에서의 백혈구 하위 집합의 정체성 및 세포 수를 유동 세포 분석법을 사용하여 정량화하였다. 세포를 BALF에서 회전시키고, 1:100 트루스테인(TruStain) FcX(바이오레전드 #101320), 1:100 CD25-BV605(바이오레전드 #102036), 1:200 CD5-FITC(바이오레전드 #100406), 1:200 CD11b-BV510(바이오레전드 #101263), 1:100 TCRb-PerCP-CY5.5(바이오레전드 #109228), 1:200 F4/80-BV780(바이오레전드 #123147), 1:200 CD11c-BV650 (바이오레전드 #117339), 1:200 Ly6G-APC(바이오레전드 #127614), 및 1:1000 MHCII-APC-CY7(바이오레전드 #107628)와 함께 15분 동안 배양하였다. 30분 후, 상기 세포를 세척하고, PBS + DAPI(써모 피셔 #VC2962251)에 재현탁시켰다. 상기 세포를 어튠 유동 세포 분석기(써모 피셔) 상에서 분석하고, 플로우조 소프트웨어(트리스타)로 분석하였다. 호중구는, DAPI-TCRb-F4/80-CD45+CD11b+Ly6G+ 세포로서 정의하였다. 그래프패드 프리즘을 사용하여 데이터를 플로팅하였으며, 일원 ANOVA를 사용하여 통계적 유의성을 결정하였다.
호중구 수 및 기능과 연관된 두 가지 매개체인 골수세포형과산화효소(MPO) 및 케라티노사이트-유래 케모카인(KC)의 수준을 ELISA로 정량화하였다. 마우스 골수세포형과산화효소(MPO) 듀오세트 키트(알앤디 시스템스 #DY3667) 및 마우스 KC 듀오세트 키트(알앤디 시스템스 #DY453)를 각각의 키트에 대한 제조사의 지침에 따라 사용하였다. 그래프는, 각각의 그룹에서 동물의 평균±SEM을 나타낸다. 통계적 유의성을 결정하기 위해, 비쌍 t-검정을 사용하였다. KC는, 인간에서 CXCL1/성장-조절된 종양 유전자 α(GROα) 및 IL-8에 대한 쥐과 유사체이다.
도 24a에 도시된 바와 같이, Gal3 단백질의 발현은 건강한 대조군에 비해 폐에서 증가하지만 엘라스타제 처리된 동물의 혈장에서는 증가하지 않는다. Gal3의 전사체 수준도 도 24ba 및 24bb에 도시된 바와 같이 상승하였다. 따라서, 시험된 항체의 표적은 치료 작용이 필요한 곳에서 특히 상향-조절된다.
도 24ba 및 24bb에 도시된 바와 같이, 염증 및 섬유증과 연관된 전사체는 건강한 대조군에 비해 MOPC21-처리된 동물의 폐에서 증가하였다. 2D10.2B2(2D10)는 호중구 수 및 기능(Ly6c1, Kc, Inos), 염증성 사이토카인(Il6, Tnfa, Il1b) 및 섬유증(Col1A1, αSma, Tgfb, Vegfa, Vegfb)과 연관된 전사체를 상당히 감소시켰다. mTB001은 전사체의 더 작은 하위 집단, 예를 들면 Tnfa, Inos, Vegfa 및 Col1a1을 감소시켰다. 따라서, Gal3 항체는 폐에서 염증 및 섬유증을 감소시킬 수 있다.
호중구는 폐 염증의 주요 원인이다. 도 24c에 도시된 바와 같이, 호중구의 % 및 절대 개수는 건강한 대조군에 비해 MOPC21-처리된 동물의 폐에서 증가하였으며, 이는 염증성 질환의 유도와 일치한다. 2D10.2B2를 사용한 처리는 MOPC21 대조군에 비해 호중구의 % 및 개수를 상당히 감소시켰다. mTB001-처리된 동물에서의 감소 경향도 존재하였다. 따라서, 항-Gal3 항체는 섬유증의 세포-매개체를 억제할 수 있다.
도 24d에 도시된 바와 같이, MPO 및 KC는 건강한 대조군에 비해 MOPC21-처리된 동물의 폐에서 증가하였으며, 이는 염증성 질환에서 호중구의 활성화와 일치한다. mTB001 및 2D10.2B2는 MPO를 상당히 감소시켰다. 2D10.2B2도 KC를 상당히 감소시켰다. 따라서, 이들 시험된 항-Gal3 항체는 호중구 활성의 바이오마커를 감소시킬 수 있다.
실시예 14. 전신 홍반성 루푸스(SLE)를 약화시키는 항-Gal3 항체
전신 홍반성 루푸스(SLE)는 면역계가 자신의 숙주 성분에 대해 항체를 만드는 자가면역 질환이다. 이는 신체 주위에 면역 복합체로서 침착되어, 조직(예컨대, 신장)의 정상적인 기능을 방해한다. 항-DNA 항체는 SLE에서 가장 만연한 자가-항체 부류이다.
항-Gal3 항체를 마우스 모델에서 SLE의 발달을 차단하거나 약화시키는 이의 능력에 대해 시험하였다. 10 내지 12주령 DBA/2J 마우스(잭슨 래보러토리스 #000671)로부터 비장을 제거하고, 40 μM 세포 스트레이너(cell strainer)를 통해 PBS 내로 으깨어, 단일 세포 현탁액을 생성하였다. 200 μL의 PBS 중 6×106 비장 세포를 B6D2F1/J(잭슨 래보러토리스 #100006) 숙주 마우스에 정맥내 주사하여 항-DNA 자가-항체 생성을 유도하였다. 그룹 1(n = 7 숙주 마우스)에는 1 mg/kg의 mTB001(트루바인딩, #QC200133)을 복강내 주사하고, 그룹 2(n = 6 숙주 마우스)에는, DBA/2J 세포 주입 전날로부터 9주 동안 주 2회 PBS 대조군을 주사하였다. 그룹 3(n = 5 동물)에는 DBA/2J 세포 대신 PBS를 제공하고, 건강한 대조군으로 사용하였다.
9주 후, ELISA를 사용하여 항-단일 스트랜드(ss) 또는 이중 스트랜드(ds) DNA 자가-항체의 발달에 대해 혈장을 시험하였다. ds-DNA(써모 피셔 #15633-019)를 95℃에서 15분 동안 끓여서 ss-DNA로 해리시켰다. 10 μg/mL의 ss-DNA 또는 ds-DNA를 ELISA 플레이트 상에 밤새 플레이팅하였다. PBS + 0.05% 트윈-20(PBST; 세척 완충액)에서 3회 세척 후, 상기 플레이트를 PBS + 1% 소 혈청 알부민(BSA)(이엠디 밀리포어 코포레이션 #126609-100GM) 중에서 1시간 동안 코팅하였다. 상기 플레이트를 세척하고, 이어서 표준물 및 샘플을 상기 플레이트에 가했다. 1 μg/mL내지 0.6 pg/mL 범위의 마우스 항-DNA 항체(압캠 #ab27156)를 2배 희석을 15회 수행하여 표준물을 생성하였다. 상기 샘플을 상기 플레이트에 추가하기 전에 1:40, 1:400 및 1:4000으로 희석하였다. 2시간 후, 상기 플레이트를 세척하고, 1:10,000 염소 항-마우스-비오틴 항체(써모 피셔 #62-6540)를 상기 플레이트에 1시간 동안 가했다. 세척 후, 1:10,000 스트렙타비딘-HRP(써모 피셔 #N100)를 30분 동안 가했다. 세척 후, TMB(써모 사이언티픽 #34029)를 1분 동안 첨가한 후, 1N HCl로 반응을 중지시켰다. 펙트라맥스(SpectraMax) 플레이트 판독기 상에서 OD450을 스판독하고, 소프트맥스 프로 소프트웨어를 사용하여 데이터를 분석하였다. 일원 ANOVA를 사용하여 통계적 유의성을 결정하였다.
도 25는, DBA/2J 세포가 주입된 숙주가 항-ss-DNA 자가-항체를 발달시켰고, 건강한 대조군에서는 자가-항체가 검출되지 않았음을 입증한다. mTB001은 항-ss-DNA 자가-항체 수준을 평균 2배만큼 상당히 감소시켰다. DBA/2J 세포는 건강한 대조군에 비해 항-ds-DNA 자가-항체의 발달을 유도하였다. mTB001은 자가-ds-DNA 자가-항체의 수준을 감소시켰다.
실시예 15. 항-Gal3 항체의 비닝(binning)
상기 표 2는 또한, 시험된 예시적인 항-Gal3 항체의 에피토프 비닝을 도시하는 것이다.
에피토프 비닝 분석을 고-처리량 SPR 기반 카르테라(Carterra) LSA 장치(카르테라바이오(CarterraBio), 미국 유타주 솔트 레이트 시티 소재) 상에서 샌드위치 형식으로 수행하였다. 먼저, 정제된 항체를 10 mM NaOAc(pH 5.0)에 10 μg/mL의 농도로 희석하고, 이어서 EDC 및 S-NHS에 의해 활성화된 HC200M 칩에 아민 기를 통해 공유 결합시켜, 상기 항체를 384-스팟 어레이의 다른 위치에 고정시켰다. 고정된 항체 어레이에서 138개의 비닝 주기를 수행하였다. 각각의 주기에서, 먼저 인간 Gal3(아크로바이오(AcroBio) GA3-H5129)를 전체 어레이에 걸쳐 주입하여, 상이한 항체(1차 항체)에 결합시키고, 이어서 시험된 항-GAL3 항체 패널 중에서부터 선택된 하나의 항체(2차 항체)에 결합시켰다. 각각의 주기가 끝났을 때, 상기 어레이를 10 mM 글리신(pH 2.0)으로 재생하여, 결합된 항원 및 이차 항체를 상기 어레이로부터 제거하였다. 카르테라바이오의 에피토프(Epitope) 소프트웨어를 사용하여 데이터 분석을 수행하였다.
비닝 결과는 상기 표 2에 제시되었다. 전체적으로, hGAL3에 대한 결합을 입증하는 항-GAL3 항체에 대해 21개의 별개의 빈을 식별하였다(8개의 시험된 항체는 시험된 조건 하에 HC200M 상에 고정시 hGAL3에 결합하지 않음).
항체 TB001은 빈 1로 정의하였다. 항체 20H5.A3, 23H9.2E4, 2D10-VH0-VL0 및 TB006(4A11.H3L1)은 hGAL3에 대해 상호 경쟁적 결합을 나타냈지만 나머지 클론의 결합을 막지 않아서, 빈 3으로 정의하였다. 항체 15G7.2A7 및 20D11.2C6은 hGAL3에 대해 상호 경쟁적 결합을 나타냈지만 나머지 클론의 결합을 막지 않아서, 빈 5로 정의하였다. 항체 13A12.2E5 및 3B11.2G2는 hGAL3에 대해 상호 경쟁적 결합을 나타냈지만 나머지 클론의 결합을 막지 않아서, 빈 7로 정의하였다. 항체 14H10.2C9, 15F10.2D6, 7D8.2D8, 846T.14E4, 846T.7F10 및 849.8D10은 hGAL3에 대해 상호 경쟁적 결합을 나타냈지만 나머지 클론의 결합을 막지 않아서, 빈 8로 정의하였다. 항체 849.2D7은 빈 10으로 정의하였다. 항체 24D12.2H9, 6B3.2D3, 및 849.1D2는 hGAL3에 대해 상호 경쟁적 결합을 나타냈지만 나머지 클론의 결합을 막지 않아서, 빈 11로 정의하였다. 항체 13G4.2F8 및 9H2.2H10은 hGAL3에 대해 상호 경쟁적 결합을 나타냈지만 나머지 클론의 결합을 막지 않아서, 빈 12로 정의하였다. 항체 846.1B2, 846.1F5, 846.1H12, 846.2H3 및 846T.16B5는 hGAL3에 대해 상호 경쟁적 결합을 나타냈지만 나머지 클론의 결합을 막지 않아서, 빈 17로 정의하였다. 항체 849.5H1은 빈 21로 정의하였다.
항체 847.12C4, 847.15D12, 847.15H11, 847.20H7 및 847.27B9는 상호 경쟁적 결합을 나타냈고 hGAL3에 대해 시판 항-Gal3 항체 B2C10과 결합을 경쟁했지만 나머지 클론의 결합을 막지 않아서, 빈 "B2C10"으로 정의하였다. B2C10은 Gal3의 처음 18개 아미노산에 결합하도록 맵핑된 에피토프이다. 항체 847.10C9, 847.11D6, 847.13E2-mH0mL1, 847.13E2-mH0mL2, 847.16D10, 847.23F11, 847.28D1, 및 847.3B3은 C-말단 탄수화물-인식 도메인(CRD)에 대한 상호 경쟁적 결합을 나타냈지만 나머지 클론의 결합을 막지 않아서, 빈 "CRD"로 정의하였다. 항체 847.10B9, 847.11B1, 847.4B10, 846.1H5, 847.14H4, 847.26F5, 849.2F12, 14D11.2D2, 및 MOPC21은 시험하지 않았거나 빈으로 지정되지 않았다. 항체 846.2B11, 846T.4C9, 847.15F9, 847.21B11, 847.2B8, 847.4D3, 849.4F12, 및 849.4B2는 시험된 조건 하에 hGAL3에 결합하지 않는 것으로 결정되었다.
실시예 16. 전염증성 조건 하에 호중구에 의한 사이토카인 생성을 감소시키는 항-Gal3 항체
염증성 병증(예컨대, 감염 또는 자가면역)에 대한 반응으로 호중구에서 방출되는 사이토카인, 예컨대 TNFα 및 IL-6은 환자의 질환 증상을 개시하고 영속시킬 수 있다. 사이토카인 분비 조절에서의 Gal3 관련성, 및 임의의 효과를 변경하는 항-Gal3 항체의 능력을 시험하였다. HL60 전골수구 세포(ATCC, #CCL-240)를 1.3% DMSO로 4일 동안 자극하여, 상기 세포주를 호중구로 분화시켰다. 2×105 세포를 항-Gal3 항체의 존재 또는 부재 하에 재조합 Gal3와 염증-자극 리포다당류(LPS)의 혼합물로 처리하였다. 이 혼합물을 세포 첨가 전에 함께 사전 배양하였다. 조건은 2번씩 또는 3번씩 분석하였다.
항체가 없는 혼합물을 제조하기 위해, 0.015625 μM 내지 1 μM 범위의 다양한 농도의 재조합 인간 Gal3(rhGal3)(트루바인딩, #QC200361)를 배지와 함께 사전 배양하였다. 항체와의 혼합물을 제조하기 위해, 1 μM 재조합 인간 Gal3를 0.0625 μM 내지 4 μM 범위의 농도의 항-Gal3 항체 TB001 또는 TB006 또는 MOPC21-hIgG4(S228P) 이소형 대조군과 함께 사전 배양하였다. 이들 혼합물 둘 다에 대해, 0.1 ng/mL의 LPS(시그마-알드리치(Sigma-Aldrich), #L2880)를 30분 후에 가했다. 추가로 30분 배양 후, 전체 혼합물을 분화된 HL60 세포에 가했다. 모든 처리는 무혈청 배지를 사용하였으며, 모든 성분이 첨가되었을 때의 최종 농도로 표현된다.
사이토카인 측정을 위한 처리 후 4시간 후 상청액을 수집하고, 제조사의 지침에 따라 TNFα ELISA 키트(R&D, #DY288) 및 IL-6 ELISA 키트(써모 피셔, #88-7066-88)를 사용하여 사이토카인에 대해 시험하였다. ELISA 플레이트를 스펙트라맥스 분광 광도계로 판독하고, 그래프패드 프리즘으로 데이터를 분석하였다. 그래프의 각각의 점은 기술적 복제를 나타낸다. 도 26a 내지 26c는, TNFα에 대한 데이터를 도시하는 것이며, 도 27a 내지 27c는 IL-6에 대한 데이터를 도시하는 것이다.
재조합 Gal3는 TNFα(도 26) 및 IL-6(도 27)의 분비를 용량 의존적 방식으로 향상시킨다. 이소형 대조군 동시-처리는 사이토인 생성에 영향을 미치지 않았지만, 항-Gal3 항체는 이를 차단할 수 있었다. 구체적으로, TNFα는 TB001 및 TB006에 대해 각각 0.3928 μM 및 0.01106 μM의 IC50으로 차단되었다(도 26a 내지 26c). IL-6은 TB001 및 TB006에 대해 각각 0.5095 μM 및 0.03371 μM의 IC50으로 차단되었다(도 27a 내지 27c).
실시예 17. 전염증성 조건 하에 호중구로부터 사이토카인 분비를 감소시키는, 다양한 빈에 걸친 Gal3 항체
호중구 세포주를 Gal3로 처리하고, 호중구 활성화 및 이동의 판독값을 측정하였다. HL60 전골수구 세포(ATCC, #CCL-240)를 1.3% DMSO로 4일 동안 자극하여, 상기 세포주를 호중구로 분화시켰다. 이어서, 2×105 세포를 96웰 플레이트의 무혈청 배지에 각각의 조건에 대해 3번씩 놓았다. 1 μM 재조합 인간 Gal3(rhGal3)(트루바인딩, #QC200361)를 1 μM의 항-Gal3 항체 패널 또는 대조군 배지와 함께 30분 동안 사전 배양하고, 이어서 0.1 ng/mL의 LPS를 30분 동안 가했다. 마지막으로, 재조합 Gal3, 항-Gal3 항체 및 LPS의 사전 배양된 혼합물을 상기 세포에 가했다.
제조사의 지침에 따라, TNFα ELISA 키트(R&D, #DY288) 및 IL-6 ELISA 키트(써모 피셔, #88-7066-88)를 사용하여 사이토카인 측정을 위한 처리 후 4시간 후에 상청액을 수집하였다. ELISA 플레이트를 스펙트라맥스 분광 광도계로 판독하고, 그래프패드 프리즘으로 데이터를 분석하였다. 사이토카인 생성의 억제%를 계산하고, 기술적 복제의 평균을 하기 표 5에 제시한다.
하기 표 5에서 알 수 있는 바와 같이, 항-Gal3 항체 클론 중 27개(56%)가 TNFα를 적어도 20%만큼 차단하였다. 이들 중 19개는 또한 IL-6을 적어도 20%만큼 차단했으며, 빈 3 및 11은 이들 사이토카인 둘 다에 대해 가장 일관된 효과를 나타냈다. 하기 표 6에 제시되는 바와 같이, TNFα 분비를 차단하는 다수의 항체가 예기치 않게 IL-6 생성을 촉진하였다. 이는 특히, 빈 7, 8, 17에 속하는 클론, 및 Gal3의 C-말단 탄수화물 인식 도메인에 결합하는 몇몇 항체를 포함한다.
실시예 18. 인간에서 코로나 바이러스 감염을 치료하는데 사용될 수 있는 항-Gal3 항체의 제형
코로나 바이러스 감염을 갖는 환자는 코로나 바이러스 감염의 초기 증상을 경험하거나, 코로나 바이러스 감염이 발달할 위험이 있다. 몇몇 실시양태에서, 상기 코로나 바이러스 감염은 SARS-CoV, MERS-CoV 또는 SARS-CoV-2 감염이다. 몇몇 실시양태에서, 본원에 개시된 약학적 항체 제형 중 하나 이상이 투여된다. 몇몇 실시양태에서, 상기 하나 이상의 약학적 항체 제형은 환자에게 장내, 경구, 비강내, 비경구, 두개내, 피하, 근육내, 피내, 또는 정맥내 투여된다. 몇몇 실시양태에서, 상기 제형은 정맥내 또는 피하 투여된다.
몇몇 실시양태에서, 상기 약학적 항체 제형은 항-Gal3 항체, 및 하나 이상의 부형제를 포함한다. 몇몇 실시양태에서, 상기 약학적 항체 제형은 항-Gal3 항체; 및 L-히스티딘, 메티오닌, NaCl, 폴리소르베이트 및 임의적으로 수크로스 및/또는 만니톨 중 하나 이상을 포함한다. 단위 용량으로서 1 mg(또는 대안적으로, 5 mg, 10 mg, 20 mg, 40 mg, 또는 50 mg)이 환자에게 투여되도록, 상기 약학적 항체 제형이 환자에게 투여된다. 상기 제형은 10개월(또는 대안적으로, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17 또는 18개월) 동안 매일(또는 대안적으로, 매주, 격주, 또는 10일마다) 투여된다.
상기 약학적 항체 제형의 투여 후, 환자에서 코로나 바이러스 감염 또는 코로나 바이러스 감염과 관련된 증상의 개선이 관찰된다.
실시예 19. 항체 제형의 안정성 시험
TB006 항체 제형 및 제제의 단기 및 장기 안정성을 평가하였다.
주사(USP)를 위한, 250 mL의 0.9% 염화나트륨으로 사전-충전된 멸균 백에 0.31 mg/mL로 희석된 TB006의 2개의 백을 시험하였다. 4 mL의 20 mg/mL 항체 용액을 사용하였다. 상기 용액은 실험이 시작되기 전 및 시간이 지남에 따라 무색이고 미립자 물질이 없는 것으로 확인되었다. 희석된 샘플을 25±3℃에 저장하고, 0시간, 0.5시간, 1시간, 2시간, 4시간에 샘플링하였다.
비경구 투여를 위해 준비된 백 중의 묽은 TB006 항체 제형의 제제를 실온에서 0 내지 4시간 동안 저장하였다. 0 내지 4시간 후, 상기 제제는 적어도 60%의 생존율을 유지했고, 가시적 입자는 관찰되지 않았다(하기 표 7).
TB006 항체 제형을, 표준 FDA 조건에 따라, 장기 안정성 분석의 경우 5℃에서 또는 가속화된 안정성 분석의 경우 25℃/60% 상대 습도(RH)에서 0 내지 3개월 동안 유지하였다. 상기 장기 및 가속화된 조건의 제형 둘 다 다양한 시험 매개변수에 대해 허용가능한 범위 이내인 것으로 밝혀졌다(하기 표 8 및 9).
전술된 실시양태 중 적어도 일부에서, 실시양태에 사용된 하나 이상의 요소는, 해당 대체가 기술적으로 실현가능한 한, 또다른 실시양태에서 상호교환적으로 사용될 수 있다. 청구된 주제의 범위를 벗어나지 않고도, 전술된 방법 및 구조에 대해 다양한 다른 생략, 추가 및 변형이 이루어질 수 있음을 당업자가 이해할 것이다. 이러한 모든 변형 및 변화는, 첨부된 청구범위에 의해 정의되는 바와 같이 주제의 범위 내에 속하는 것으로 의도된다.
본원에서 실질적으로 임의의 복수 및/또는 단수 용어의 사용과 관련하여, 당업자는, 문맥 및/또는 적용에 적절한 대로, 복수에서 단수로 및/또는 단수에서 복수로 번역할 수 있다. 명료함을 위해, 다양한 단수/복수 순열이 본원에 명시적으로 개시될 수 있다.
일반적으로, 본원, 및 특히 첨부된 청구범위(예컨대, 첨부된 청구범위의 본문)에서 사용된 용어는 일반적으로 "개방형" 용어로서 의도됨(예를 들면, 용어 "포함하는"은, "포함하지만 이에 제한되지 않는"으로 해석되어야 하고, 용어 "갖는"은, "적어도 갖는"으로 해석되어야 하고, 용어 "포함한다"는 "포함하지만 이에 제한되지 않는다" 등으로 해석되어야 함)을 당업자가 이해할 것이다. 특정 개수의 도입된 청구항 인용이 의도된 경우 이러한 의도가 청구범위에 명시적으로 인용될 것이며, 이러한 인용이 없을 경우에는 이러한 의도가 존재하지 않을 것임을 당업자가 또한 이해할 것이다. 예를 들어, 이해를 돕기 위해, 첨부된 청구범위는 청구항 인용을 도입하기 위해 "적어도 하나" 및 "하나 이상"이라는 도입 문구의 사용을 포함할 수 있다. 그러나, 이러한 문구의 사용은, 심지어 해당 청구항이 도입 문구 "하나 이상" 또는 "적어도 하나" 및 부정관사 "하나"를 포함하는 경우에도, 부정 관사 "하나"에 의한 청구항 인용의 도입이 이러한 도입된 청구항 인용을 포함하는 임의의 청구범위를 이러한 하나의 인용만 포함하는 실시양태로 제한함을 의미하는 것으로 해석되어서는 안되며(예를 들면, "하나"는 "적어도 하나" 또는 "하나 이상"을 의미하는 것으로 해석되어야 함), 청구항 인용을 도입하는데 사용되는 정관사의 사용 경우에도 마찬가지이다. 또한, 심지어 도입된 청구항 인용의 특정 개수가 명시적으로 언급된 경우에도, 이러한 인용은 적어도 인용된 개수를 의미하는 것으로 해석되어야 함을 당업자가 인식할 것이다(예를 들어, 다른 수식어 없이 "2개 인용"의 그대로의 인용은, 적어도 2개의 인용 또는 2개 이상의 인용을 의미함). 또한, "A, B, 및 C 중 적어도 하나"와 유사한 관행이 사용되는 경우, 일반적으로 이러한 구성은 당업자가 해당 관행을 이해할 것이라는 의미로 의도된다(예컨대, "A, B 및 C 중 적어도 하나를 갖는 시스템"은, A 단독, B 단독, C 단독, A와 B를 함께, A와 C를 함께, B와 C를 함께, 및/또는 A, B, 및 C를 함께 갖는 시스템을 포함하지만 이에 제한되지 않음). "A, B, 또는 C 중 적어도 하나"와 유사한 관행이 사용되는 경우, 일반적으로 이러한 구성은 당업자가 해당 관행을 이해할 것이라는 의미로 의도된다(예컨대, "A, B 또는 C 중 적어도 하나를 갖는 시스템"은, A 단독, B 단독, C 단독, A와 B를 함께, A와 C를 함께, B와 C를 함께, 및/또는 A, B, 및 C를 함께 갖는 시스템을 포함하지만 이에 제한되지 않음). 2개 이상의 대안적 용어를 제시하는 사실상 임의의 이접적 단어 및/또는 어구가, 명세서, 청구범위 또는 도면에 사용되든지 간에, 이들 용어 중 하나, 이들 용어 중 나머지 하나 또는 이들 용어 둘 다를 포함할 가능성을 고려하는 것으로 이해됨을 당업자가 또한 이해할 것이다. 예를 들어, 어구 "A 또는 B"는 "A" 또는 "B" 또는 "A 및 B"의 가능성을 포함하는 것으로 이해될 것이다.
또한, 본 발명의 특징 또는 양태가 마쿠쉬(Markush) 그룹 면에서 기술되는 경우, 당업자는 본 발명이 또한 마쿠쉬 그룹 중 임의의 개별 일원 또는 하위 그룹 일원 면에서도 기술됨을 인식할 것이다.
당업자가 이해하는 바와 같이, 임의의 모든 목적을 위해, 예를 들어, 서면 설명을 제공하는 면에서, 본원에 개시된 모든 범위는 또한 임의의 및 모든 가능한 하위 범위 및 이러한 하위 범위들의 조합을 포함한다. 임의의 열거된 범위는, 해당 범위가 적어도 동일한 절반, 1/3, 1/4, 1/5, 1/10 등으로 나누어질 것임을 충분히 기술하고 이를 가능하게 하는 것으로 쉽게 인식될 수 있다. 비제한적인 예로서, 본원에서 논의된 각각의 범위는 하위 1/3, 중간 1/3 및 상위 1/3 등으로 나누어질 수 있다. 당업자가 또한 이해하는 바와 같이, "이하", "적어도", "초과", "미만" 등과 같은 용어는, 언급된 수치를 포함하며, 상기 논의된 바와 같이 하위 범위로 후속적으로 나누어질 수 있는 범위를 지칭한다. 최종적으로, 당업자가 이해하는 바와 같이, 해당 범위는 각각의 개별 일원을 포함한다. 따라서, 예를 들어, 1 내지 3개의 물품을 갖는 그룹은 1, 2 또는 3개의 물품을 갖는 그룹을 지칭한다. 유사하게, 1 내지 5개의 물품을 갖는 그룹은 1, 2, 3, 4 또는 5개의 물품을 갖는 그룹을 의미한다.
다양한 양태 및 실시양태가 본원에 개시되었지만, 다른 양태 및 실시양태가 당업자에게 자명할 것이다. 본원에 개시된 다양한 양태 및 실시양태는 예시를 위한 것이며, 제한적인 것으로 의도되지 않고, 진정한 범위 및 진의는 첨부된 청구범위에 의해 제시된다.
전자 형식의 서열 목록이 본원과 함께 제출된다. 첨부된 서열 목록에 제공된 서열 중 일부는, 자연-발생적 서열을 비롯하여 비-자연-발생적 단편 또는 다른 서열의 일부이기 때문에, 인공 서열로 지정될 수 있다. 첨부된 서열 목록에 제공된 서열 중 일부는, 상이한 기원으로부터의 서열들의 조합(예컨대, 인간화 항체 서열)으로 인해, 인공 서열로 지정될 수 있다.
본원에 인용된 모든 참고문헌(예컨대, 비제한적으로, 공개 및 미공개 출원, 특허 및 참고문헌)은 이들 전체가 본원에 참고로 인용되며, 본원 명세서의 일부가 된다. 본원에 참고로 인용된 공개문헌 및 특허 또는 출원이 본원 명세서에 포함된 개시내용과 상충되는 경우, 본원 명세서가 임의의 이러한 상충 자료를 대체하고/하거나 이에 우선하는 것으로 의도된다.
SEQUENCE LISTING
<110> TrueBinding, Inc.
<120> METHODS OF TREATING INFLAMMATORY DISEASES BY BLOCKING GALECTIN-3
<130> IMMUT.020WO
<140> PCT/US2021/034096
<141> 2021-05-25
<150> US 63/030,069
<151> 2020-05-26
<160> 839
<170> PatentIn version 3.5
<210> 1
<211> 250
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1
Met Ala Asp Asn Phe Ser Leu His Asp Ala Leu Ser Gly Ser Gly Asn
1 5 10 15
Pro Asn Pro Gln Gly Trp Pro Gly Ala Trp Gly Asn Gln Pro Ala Gly
20 25 30
Ala Gly Gly Tyr Pro Gly Ala Ser Tyr Pro Gly Ala Tyr Pro Gly Gln
35 40 45
Ala Pro Pro Gly Ala Tyr Pro Gly Gln Ala Pro Pro Gly Ala Tyr Pro
50 55 60
Gly Ala Pro Gly Ala Tyr Pro Gly Ala Pro Ala Pro Gly Val Tyr Pro
65 70 75 80
Gly Pro Pro Ser Gly Pro Gly Ala Tyr Pro Ser Ser Gly Gln Pro Ser
85 90 95
Ala Thr Gly Ala Tyr Pro Ala Thr Gly Pro Tyr Gly Ala Pro Ala Gly
100 105 110
Pro Leu Ile Val Pro Tyr Asn Leu Pro Leu Pro Gly Gly Val Val Pro
115 120 125
Arg Met Leu Ile Thr Ile Leu Gly Thr Val Lys Pro Asn Ala Asn Arg
130 135 140
Ile Ala Leu Asp Phe Gln Arg Gly Asn Asp Val Ala Phe His Phe Asn
145 150 155 160
Pro Arg Phe Asn Glu Asn Asn Arg Arg Val Ile Val Cys Asn Thr Lys
165 170 175
Leu Asp Asn Asn Trp Gly Arg Glu Glu Arg Gln Ser Val Phe Pro Phe
180 185 190
Glu Ser Gly Lys Pro Phe Lys Ile Gln Val Leu Val Glu Pro Asp His
195 200 205
Phe Lys Val Ala Val Asn Asp Ala His Leu Leu Gln Tyr Asn His Arg
210 215 220
Val Lys Lys Leu Asn Glu Ile Ser Lys Leu Gly Ile Ser Gly Asp Ile
225 230 235 240
Asp Leu Thr Ser Ala Ser Tyr Thr Met Ile
245 250
<210> 2
<211> 264
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2
Met His Ser Lys Thr Pro Cys Gly Cys Phe Lys Pro Trp Lys Met Ala
1 5 10 15
Asp Asn Phe Ser Leu His Asp Ala Leu Ser Gly Ser Gly Asn Pro Asn
20 25 30
Pro Gln Gly Trp Pro Gly Ala Trp Gly Asn Gln Pro Ala Gly Ala Gly
35 40 45
Gly Tyr Pro Gly Ala Ser Tyr Pro Gly Ala Tyr Pro Gly Gln Ala Pro
50 55 60
Pro Gly Ala Tyr Pro Gly Gln Ala Pro Pro Gly Ala Tyr Pro Gly Ala
65 70 75 80
Pro Gly Ala Tyr Pro Gly Ala Pro Ala Pro Gly Val Tyr Pro Gly Pro
85 90 95
Pro Ser Gly Pro Gly Ala Tyr Pro Ser Ser Gly Gln Pro Ser Ala Thr
100 105 110
Gly Ala Tyr Pro Ala Thr Gly Pro Tyr Gly Ala Pro Ala Gly Pro Leu
115 120 125
Ile Val Pro Tyr Asn Leu Pro Leu Pro Gly Gly Val Val Pro Arg Met
130 135 140
Leu Ile Thr Ile Leu Gly Thr Val Lys Pro Asn Ala Asn Arg Ile Ala
145 150 155 160
Leu Asp Phe Gln Arg Gly Asn Asp Val Ala Phe His Phe Asn Pro Arg
165 170 175
Phe Asn Glu Asn Asn Arg Arg Val Ile Val Cys Asn Thr Lys Leu Asp
180 185 190
Asn Asn Trp Gly Arg Glu Glu Arg Gln Ser Val Phe Pro Phe Glu Ser
195 200 205
Gly Lys Pro Phe Lys Ile Gln Val Leu Val Glu Pro Asp His Phe Lys
210 215 220
Val Ala Val Asn Asp Ala His Leu Leu Gln Tyr Asn His Arg Val Lys
225 230 235 240
Lys Leu Asn Glu Ile Ser Lys Leu Gly Ile Ser Gly Asp Ile Asp Leu
245 250 255
Thr Ser Ala Ser Tyr Thr Met Ile
260
<210> 3
<211> 20
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Gal3 Peptide 1
<400> 3
Ala Asp Asn Phe Ser Leu His Asp Ala Leu Ser Gly Ser Gly Asn Pro
1 5 10 15
Asn Pro Gln Gly
20
<210> 4
<211> 20
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Gal3 Peptide 2
<400> 4
Ser Gly Ser Gly Asn Pro Asn Pro Gln Gly Trp Pro Gly Ala Trp Gly
1 5 10 15
Asn Gln Pro Ala
20
<210> 5
<211> 20
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Gal3 Peptide 3
<400> 5
Trp Pro Gly Ala Trp Gly Asn Gln Pro Ala Gly Ala Gly Gly Tyr Pro
1 5 10 15
Gly Ala Ser Tyr
20
<210> 6
<211> 20
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Gal3 Peptide 4
<400> 6
Gly Ala Gly Gly Tyr Pro Gly Ala Ser Tyr Pro Gly Ala Tyr Pro Gly
1 5 10 15
Gln Ala Pro Pro
20
<210> 7
<211> 20
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Gal3 Peptide 5
<400> 7
Pro Gly Ala Tyr Pro Gly Gln Ala Pro Pro Gly Ala Tyr Pro Gly Gln
1 5 10 15
Ala Pro Pro Gly
20
<210> 8
<211> 20
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Gal3 Peptide 6
<400> 8
Gly Ala Tyr Pro Gly Gln Ala Pro Pro Gly Ala Tyr Pro Gly Ala Pro
1 5 10 15
Gly Ala Tyr Pro
20
<210> 9
<211> 20
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Gal3 Peptide 7
<400> 9
Ala Tyr Pro Gly Ala Pro Gly Ala Tyr Pro Gly Ala Pro Ala Pro Gly
1 5 10 15
Val Tyr Pro Gly
20
<210> 10
<211> 20
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Gal3 Peptide 8
<400> 10
Gly Ala Pro Ala Pro Gly Val Tyr Pro Gly Pro Pro Ser Gly Pro Gly
1 5 10 15
Ala Tyr Pro Ser
20
<210> 11
<211> 20
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Gal3 Peptide 9
<400> 11
Pro Pro Ser Gly Pro Gly Ala Tyr Pro Ser Ser Gly Gln Pro Ser Ala
1 5 10 15
Thr Gly Ala Tyr
20
<210> 12
<211> 20
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Gal3 Peptide 10
<400> 12
Ser Gly Gln Pro Ser Ala Thr Gly Ala Tyr Pro Ala Thr Gly Pro Tyr
1 5 10 15
Gly Ala Pro Ala
20
<210> 13
<211> 20
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Gal3 Peptide 11
<400> 13
Pro Ala Thr Gly Pro Tyr Gly Ala Pro Ala Gly Pro Leu Ile Val Pro
1 5 10 15
Tyr Asn Leu Pro
20
<210> 14
<211> 20
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Gal3 Peptide 12
<400> 14
Gly Pro Leu Ile Val Pro Tyr Asn Leu Pro Leu Pro Gly Gly Val Val
1 5 10 15
Pro Arg Met Leu
20
<210> 15
<211> 20
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Gal3 Peptide 13
<400> 15
Leu Pro Gly Gly Val Val Pro Arg Met Leu Ile Thr Ile Leu Gly Thr
1 5 10 15
Val Lys Pro Asn
20
<210> 16
<211> 20
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Gal3 Peptide 14
<400> 16
Ile Thr Ile Leu Gly Thr Val Lys Pro Asn Ala Asn Arg Ile Ala Leu
1 5 10 15
Asp Phe Gln Arg
20
<210> 17
<211> 20
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Gal3 Peptide 15
<400> 17
Ala Asn Arg Ile Ala Leu Asp Phe Gln Arg Gly Asn Asp Val Ala Phe
1 5 10 15
His Phe Asn Pro
20
<210> 18
<211> 20
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Gal3 Peptide 16
<400> 18
Gly Asn Asp Val Ala Phe His Phe Asn Pro Arg Phe Asn Glu Asn Asn
1 5 10 15
Arg Arg Val Ile
20
<210> 19
<211> 20
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Gal3 Peptide 17
<400> 19
Arg Phe Asn Glu Asn Asn Arg Arg Val Ile Val Cys Asn Thr Lys Leu
1 5 10 15
Asp Asn Asn Trp
20
<210> 20
<211> 20
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Gal3 Peptide 18
<400> 20
Val Cys Asn Thr Lys Leu Asp Asn Asn Trp Gly Arg Glu Glu Arg Gln
1 5 10 15
Ser Val Phe Pro
20
<210> 21
<211> 20
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Gal3 Peptide 19
<400> 21
Gly Arg Glu Glu Arg Gln Ser Val Phe Pro Phe Glu Ser Gly Lys Pro
1 5 10 15
Phe Lys Ile Gln
20
<210> 22
<211> 20
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Gal3 Peptide 20
<400> 22
Phe Glu Ser Gly Lys Pro Phe Lys Ile Gln Val Leu Val Glu Pro Asp
1 5 10 15
His Phe Lys Val
20
<210> 23
<211> 20
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Gal3 Peptide 21
<400> 23
Val Leu Val Glu Pro Asp His Phe Lys Val Ala Val Asn Asp Ala His
1 5 10 15
Leu Leu Gln Tyr
20
<210> 24
<211> 20
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Gal3 Peptide 22
<400> 24
Ala Val Asn Asp Ala His Leu Leu Gln Tyr Asn His Arg Val Lys Lys
1 5 10 15
Leu Asn Glu Ile
20
<210> 25
<211> 20
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Gal3 Peptide 23
<400> 25
Asn His Arg Val Lys Lys Leu Asn Glu Ile Ser Lys Leu Gly Ile Ser
1 5 10 15
Gly Asp Ile Asp
20
<210> 26
<211> 19
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Gal3 Peptide 24
<400> 26
Ser Lys Leu Gly Ile Ser Gly Asp Ile Asp Leu Thr Ser Ala Ser Tyr
1 5 10 15
Thr Met Ile
<210> 27
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> VH_CDR1_1
<400> 27
Gly Tyr Thr Phe Thr Asn Tyr
1 5
<210> 28
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> VH_CDR1_2
<400> 28
Gly Phe Ser Leu Thr Ser Tyr
1 5
<210> 29
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> VH_CDR1_3
<400> 29
Gly Tyr Thr Phe Thr Asn Tyr Trp
1 5
<210> 30
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> VH_CDR1_4
<400> 30
Gly Tyr Thr Phe Thr Asn Tyr Gly
1 5
<210> 31
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> VH_CDR1_5
<400> 31
Gly Tyr Ser Phe Thr Asn Tyr
1 5
<210> 32
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> VH_CDR1_6
<400> 32
Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Tyr
1 5
<210> 33
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> VH_CDR1_7
<400> 33
Gly Tyr Lys Phe Lys Thr Tyr
1 5
<210> 34
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> VH_CDR1_8
<400> 34
Gly Tyr Thr Phe Thr Thr Tyr
1 5
<210> 35
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> VH_CDR1_9
<400> 35
Gly Phe Ala Phe Ser Ser Tyr
1 5
<210> 36
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> VH_CDR1_10
<400> 36
Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Phe
1 5
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<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> VH_CDR1_11
<400> 37
Gly Tyr Ala Phe Thr Thr Tyr
1 5
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<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> VH_CDR1_12
<400> 38
Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
1 5
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<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> VH_CDR1_13
<400> 39
Gly Phe Ser Leu Thr Ser Tyr Gly
1 5
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<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> VH_CDR1_14
<400> 40
Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr
1 5
<210> 41
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> VH_CDR1_15
<400> 41
Gly Tyr Thr Phe Ser Asp Tyr
1 5
<210> 42
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> VH_CDR1_16
<400> 42
Gly Tyr Thr Phe Thr Asn Phe Gly
1 5
<210> 43
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> VH_CDR1_17
<400> 43
Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr Ala
1 5
<210> 44
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> VH_CDR1_18
<400> 44
Gly Phe Ser Leu Ser Thr Ser Gly Met Gly
1 5 10
<210> 45
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> VH_CDR1_19
<400> 45
Gly Phe Thr Phe Ser Asn Tyr Gly
1 5
<210> 46
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> VH_CDR1_20
<400> 46
Gly Tyr Ile Phe Thr Asn Tyr Gly
1 5
<210> 47
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> VH_CDR1_21
<400> 47
Gly Asn Thr Phe Thr Asp His Asn
1 5
<210> 48
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> VH_CDR1_22
<400> 48
Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr Trp
1 5
<210> 49
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> VH_CDR1_23
<400> 49
Gly Phe Ser Leu Ser Thr Phe Gly Met Gly
1 5 10
<210> 50
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> VH_CDR1_24
<400> 50
Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr Asp
1 5
<210> 51
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> VH_CDR1_25
<400> 51
Gly Phe Thr Phe Ser Asn Tyr Trp
1 5
<210> 52
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> VH_CDR1_26
<400> 52
Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr Val
1 5
<210> 53
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> VH_CDR1_27
<400> 53
Gly Tyr Ser Phe Thr Asn Tyr Ile
1 5
<210> 54
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> VH_CDR1_28
<400> 54
Gly Tyr Thr Phe Arg Ser Tyr Asp
1 5
<210> 55
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> VH_CDR1_29
<400> 55
Gly Phe Thr Phe Ser Asn Phe Trp
1 5
<210> 56
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> VH_CDR1_30
<400> 56
Glu Tyr Ala Phe Asn Asn Tyr Met
1 5
<210> 57
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> VH_CDR1_31
<400> 57
Gly Tyr Ser Phe Thr Gly Tyr Thr
1 5
<210> 58
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> VH_CDR1_32
<400> 58
Gly Phe Ser Leu Ile Asn Tyr Gly
1 5
<210> 59
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> VH_CDR1_33
<400> 59
Gly Tyr Thr Phe Asn Asn Tyr Trp
1 5
<210> 60
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> VH_CDR1_34
<400> 60
Gly Phe Ser Leu Ser Ser Tyr Gly
1 5
<210> 61
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> VH_CDR1_35
<400> 61
Gly Tyr Ser Phe Thr Asn Tyr Trp
1 5
<210> 62
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> VH_CDR1_36
<400> 62
Gly Tyr Ser Phe Thr Ser Tyr Trp
1 5
<210> 63
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> VH_CDR1_37
<400> 63
Gly Tyr Ser Ile Thr Ser Gly Tyr Tyr
1 5
<210> 64
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> VH_CDR1_38
<400> 64
Gly Phe Asn Ile Lys Asp Tyr Tyr
1 5
<210> 65
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> VH_CDR1_39
<400> 65
Arg Tyr Thr Phe Thr Asp Tyr Asn
1 5
<210> 66
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> VH_CDR1_40
<400> 66
Gly Tyr Thr Phe Thr Ile Phe Gly
1 5
<210> 67
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> VH_CDR1_41
<400> 67
Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Ser Trp
1 5
<210> 68
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> VH_CDR1_42
<400> 68
Gly Tyr Thr Phe Thr Gly Tyr Trp
1 5
<210> 69
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> VH_CDR1_43
<400> 69
Gly Tyr Ser Phe Thr Asp Tyr Asn
1 5
<210> 70
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> VH_CDR1_44
<400> 70
Gly Phe Ser Leu Thr Ile Tyr Gly
1 5
<210> 71
<211> 6
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> VH_CDR2_1
<400> 71
Asn Thr Asn Thr Gly Glu
1 5
<210> 72
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> VH_CDR2_2
<400> 72
Ile Tyr Pro Gly Ser Gly Asn Thr
1 5
<210> 73
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> VH_CDR2_3
<400> 73
Ile Tyr Pro Gly Thr Gly Asn Thr
1 5
<210> 74
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> VH_CDR2_4
<400> 74
Ile Asn Thr Tyr Ser Gly Val Pro
1 5
<210> 75
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> VH_CDR2_5
<400> 75
Ile Ser Asp Gly Gly Val Tyr Thr
1 5
<210> 76
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> VH_CDR2_6
<400> 76
Ile Asn Pro Lys Asn Gly Gly Ile
1 5
<210> 77
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> VH_CDR2_7
<400> 77
Val Asn Thr Tyr Ser Gly Val Pro
1 5
<210> 78
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> VH_CDR2_8
<400> 78
Ile Tyr Pro Gly Ser Asn Asp Thr
1 5
<210> 79
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> VH_CDR2_9
<400> 79
Ile Ser Asp Gly Gly Ile Tyr Thr
1 5
<210> 80
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> VH_CDR2_10
<400> 80
Ile Asn Thr His Ser Gly Val Pro
1 5
<210> 81
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> VH_CDR2_11
<400> 81
Ile Trp Ser Gly Gly Ser Thr
1 5
<210> 82
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> VH_CDR2_12
<400> 82
Ile Asp Pro Ser Asp Ser Glu Thr
1 5
<210> 83
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> VH_CDR2_13
<400> 83
Ile His Pro Asn Ser Gly Ser Thr
1 5
<210> 84
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> VH_CDR2_14
<400> 84
Ile Asn Pro Asn Asn Gly Gly Thr
1 5
<210> 85
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> VH_CDR2_15
<400> 85
Ile Tyr Pro Val Ser Val Asn Thr
1 5
<210> 86
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> VH_CDR2_16
<400> 86
Ile Asn Thr Tyr Thr Gly Glu Pro
1 5
<210> 87
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> VH_CDR2_17
<400> 87
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1 5
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<213> Artificial Sequence
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<213> Artificial Sequence
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<223> VH_CDR3_40
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
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<223> VH_CDR3_41
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<213> Artificial Sequence
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<213> Artificial Sequence
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<211> 7
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<213> Artificial Sequence
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
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<400> 162
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
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<223> VH_CDR3_52
<400> 163
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1 5 10
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<211> 7
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<213> Artificial Sequence
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<400> 164
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1 5
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<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
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<400> 165
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<213> Artificial Sequence
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<211> 9
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<213> Artificial Sequence
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Ala Asn Ser Asn Tyr Ala Ser Gly Ser
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> VH_CDR3_57
<400> 168
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<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> VL-CDR1_1
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> VL-CDR1_2
<400> 171
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
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<212> PRT
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<212> PRT
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<220>
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> VL-CDR1_6
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<213> Artificial Sequence
<220>
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<213> Artificial Sequence
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<223> VL-CDR1_8
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> VL-CDR1_9
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<223> VL-CDR1_11
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<213> Artificial Sequence
<220>
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<212> PRT
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<213> Artificial Sequence
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<213> Artificial Sequence
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<213> Artificial Sequence
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<213> Artificial Sequence
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<213> Artificial Sequence
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> VL-CDR3_11
<400> 258
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
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<223> VL-CDR3_12
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<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
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<400> 260
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<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
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<223> VL-CDR3_14
<400> 261
Glu Gln Tyr Ser Asn Phe Pro Leu Thr
1 5
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<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> VL-CDR3_15
<400> 262
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1 5
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<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
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<223> VL-CDR3_16
<400> 263
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<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> VL-CDR3_17
<400> 264
Ser Gln Ser Thr His Val Pro Pro Thr
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<213> Artificial Sequence
<220>
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<400> 265
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
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<223> VL-CDR3_19
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
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<400> 267
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
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<400> 268
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> VL-CDR3_22
<400> 269
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
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<223> VL-CDR3_23
<400> 270
Ala Leu Trp Tyr Ser Asn His Leu Val
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> VL-CDR3_24
<400> 271
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1 5
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> VL-CDR3_25
<400> 272
Gln His Ser Arg Glu Leu Pro Leu Thr
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> VL-CDR3_26
<400> 273
Gln Gln Asn Asn Glu Asp Pro Trp Thr
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> VL-CDR3_27
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Val Gln Gly Thr His Phe Pro Gln Thr
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<213> Artificial Sequence
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<223> VL-CDR3_28
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Val Gln Tyr Asp Gln Phe Pro Trp Thr
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Thr Val Lys Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asn Tyr
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<213> Artificial Sequence
<220>
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<400> 313
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65 70 75 80
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<213> Artificial Sequence
<220>
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<400> 314
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100 105 110
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
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<400> 315
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> VH-20 Peptide Sequence
<400> 316
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<220>
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<400> 317
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> VH-22 Peptide Sequence
<400> 318
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Thr Ser Gly Tyr Gly Phe Pro Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr
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Val Ser Ala
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Gly Met Gly Trp Val Lys Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Lys Trp Met
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Gly Trp Ile Asn Thr Tyr Ser Gly Val Pro Thr Tyr Ala Asp Asp Phe
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Lys Gly Arg Phe Ala Phe Ser Leu Glu Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
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Leu Gln Ile Asn Asn Leu Lys Asn Glu Asp Met Ala Thr Tyr Phe Cys
85 90 95
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65 70 75 80
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<220>
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> VL-1 Peptide Sequence
<400> 374
Asp Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Pro Gly
1 5 10 15
Glu Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Lys Ser Leu Leu Tyr Lys
20 25 30
Asp Gly Lys Thr Tyr Leu Asn Trp Phe Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser
35 40 45
Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Leu Met Ser Thr His Ala Ser Gly Val Pro
50 55 60
Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile
65 70 75 80
Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Leu
85 90 95
Val Asp Tyr Pro Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105 110
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<213> Artificial Sequence
<220>
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<400> 375
Asp Ile Val Met Thr Gln Thr Pro Leu Ser Leu Ser Val Thr Pro Gly
1 5 10 15
Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys Lys Ser Ser Lys Ser Leu Leu His Ser
20 25 30
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35 40 45
Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Arg Met Ser Asn Leu Ala Ser Gly Val Pro
50 55 60
Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile
65 70 75 80
Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Ala Gln Met
85 90 95
Leu Glu Phe Pro Leu Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105 110
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20 25 30
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35 40 45
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50 55 60
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65 70 75 80
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Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Tyr Thr
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Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Phe Asp Ser
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Pro Lys Arg Leu Ile Tyr Leu Val Ser Lys Leu Asp Ser Gly Val Pro
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65 70 75 80
Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Leu Gly Val Tyr Tyr Cys Trp Gln Gly
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65 70 75 80
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Leu Ser Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Asn Ile Pro Lys Leu Leu Ile
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65 70 75 80
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Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Asp Gly Thr Val Lys Leu Leu Ile
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20 25 30
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Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Leu Gly Val Tyr Tyr Cys Leu Gln Ser
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100 105 110
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<212> PRT
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100 105 110
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1 5 10 15
Thr Ser Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Lys Ser Leu Leu His Ser
20 25 30
Asp Gly Ile Thr Tyr Leu Tyr Trp Tyr Leu Gln Arg Pro Gly Gln Ser
35 40 45
Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Arg Met Ser Asn Leu Ala Ser Gly Val Pro
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Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Arg Ile
65 70 75 80
Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Ala Gln Met
85 90 95
Leu Glu Phe Pro Leu Thr Phe Gly Ala Gly Thr Lys Leu Glu Leu Lys
100 105 110
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
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<400> 388
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Glu Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Lys Ser Leu Leu His Ser
20 25 30
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35 40 45
Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Arg Met Ser Asn Leu Ala Ser Gly Val Pro
50 55 60
Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile
65 70 75 80
Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Ala Gln Met
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Asp Val Val Met Thr Gln Thr Pro Leu Thr Leu Ser Val Thr Ile Gly
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Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Tyr Thr
20 25 30
Asp Gly Lys Thr Tyr Leu Ser Trp Phe Leu Gln Arg Pro Gly Gln Ser
35 40 45
Pro Lys Arg Leu Ile Tyr Leu Val Ser Lys Leu Asp Ser Gly Val Pro
50 55 60
Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile
65 70 75 80
Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Leu Gly Val Tyr Tyr Cys Leu Gln Ser
85 90 95
Thr His Phe Pro Leu Thr Phe Gly Ala Gly Thr Lys Leu Glu Val Lys
100 105 110
Arg
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<211> 108
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<213> Artificial Sequence
<220>
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20 25 30
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Tyr Tyr Ala Ser Asn Arg Tyr Thr Gly Val Pro Asp Arg Phe Thr Gly
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Ser Gly Tyr Gly Thr Asp Phe Thr Phe Thr Ile Ser Thr Val Gln Ala
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Glu Asp Leu Ala Val Tyr Phe Cys Gln Gln Asp Tyr Thr Ser Pro Tyr
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg
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<211> 108
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<213> Artificial Sequence
<220>
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<400> 391
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1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Ser Cys Ser Ala Ser Gln Gly Ile Ser Asn Tyr
20 25 30
Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Asp Gly Thr Val Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Tyr Thr Ser Ser Leu His Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Ser Leu Thr Ile Ser Asn Leu Glu Pro
65 70 75 80
Glu Asp Ile Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Ser Glu Leu Pro Tyr
85 90 95
Thr Phe Gly Ser Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg
100 105
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<211> 108
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> VL-19 Peptide Sequence
<400> 392
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1 5 10 15
Asp Arg Val Ser Ile Thr Cys Lys Ala Ser Gln Asp Val Ser Thr Ala
20 25 30
Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ser Pro Lys Leu Leu Ile
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Tyr Trp Ala Ser Thr Arg His Thr Gly Val Pro Asp Arg Phe Thr Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Thr Leu Thr Ile Ser Ser Val Gln Ala
65 70 75 80
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Thr Phe Gly Ala Gly Thr Lys Leu Glu Leu Lys Arg
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
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<400> 393
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1 5 10 15
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20 25 30
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65 70 75 80
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Thr Phe Gly Ala Gly Thr Lys Leu Glu Leu Lys Arg
100 105
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
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<400> 394
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<213> Artificial Sequence
<220>
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<213> Artificial Sequence
<220>
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> VL-26 Peptide Sequence
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<213> Artificial Sequence
<220>
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<400> 400
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<213> Artificial Sequence
<220>
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<213> Artificial Sequence
<220>
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<400> 402
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100 105 110
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> VL-30 Peptide Sequence
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Ser Gly Ser Leu Ile Gly Asp Lys Ala Ala Leu Thr Ile Thr Gly Ala
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<220>
<223> VL-60 Peptide Sequence
<400> 433
Asp Val Val Met Thr Gln Thr Pro Lys Phe Leu Leu Val Ser Ala Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Lys Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Asp
20 25 30
Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ser Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Phe Ala Ser Asn Arg Tyr Thr Gly Val Pro Asp Arg Phe Thr Gly
50 55 60
Ser Gly Tyr Gly Thr Asp Phe Thr Phe Thr Ile Ser Thr Val Gln Ala
65 70 75 80
Glu Asp Leu Ala Val Tyr Phe Cys Gln His Asn Tyr Ile Ser Pro Phe
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105
<210> 434
<211> 107
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> VL-61 Peptide Sequence
<400> 434
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser His Lys Phe Met Ser Thr Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Ser Ile Thr Cys Lys Ala Ser Gln Asp Val Ser Thr Ala
20 25 30
Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ser Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Trp Ala Ser Thr Arg His Thr Gly Val Pro Asp Arg Phe Thr Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Thr Leu Thr Ile Ser Ser Val Gln Ala
65 70 75 80
Glu Asp Leu Ala Leu Tyr Tyr Cys Gln Gln His Tyr Ser Thr Pro Tyr
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105
<210> 435
<211> 107
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> VL-62 Peptide Sequence
<400> 435
Asp Ile Ala Met Thr Gln Ser His Lys Phe Met Ser Thr Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Ser Ile Thr Cys Lys Ala Ser Gln Asp Val Ser Thr Ala
20 25 30
Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ser Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Trp Ala Ser Thr Arg His Thr Gly Val Pro Asp Arg Phe Thr Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Thr Leu Thr Ile Ser Ser Val Gln Ala
65 70 75 80
Glu Asp Leu Ala Leu Tyr Tyr Cys Gln Gln His Tyr Asn Thr Pro Tyr
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
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<213> Artificial Sequence
<220>
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<400> 436
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1 5 10 15
Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Tyr Ile
20 25 30
Asn Gly Lys Thr Tyr Leu Asn Trp Leu Leu Gln Arg Pro Gly Gln Ser
35 40 45
Pro Lys Arg Leu Ile Tyr Leu Val Ser Lys Leu Asp Ser Gly Val Pro
50 55 60
Asn Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile
65 70 75 80
Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Leu Gly Val Tyr Tyr Cys Leu Gln Ser
85 90 95
Thr His Phe Pro Gln Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105 110
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<211> 107
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<213> Artificial Sequence
<220>
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1 5 10 15
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20 25 30
Ile Gly Trp Leu Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ser Phe Lys Gly Leu Ile
35 40 45
Tyr His Gly Thr Asn Leu Glu Asp Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Ala Asp Tyr Ser Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Ser
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Asp Tyr Tyr Cys Val Gln Tyr Asp Gln Phe Pro Trp
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
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<220>
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1 5 10 15
Glu Ser Val Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Arg Ser Leu Leu His Ser
20 25 30
Asn Gly Tyr Thr Tyr Leu Tyr Trp Phe Leu Gln Arg Pro Gly Gln Ser
35 40 45
Pro Arg Leu Leu Ile Tyr Arg Met Ser Asn Leu Ala Ser Gly Val Pro
50 55 60
Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Ala Phe Thr Leu Arg Ile
65 70 75 80
Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Met Gln His
85 90 95
Leu Glu Tyr Pro Tyr Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105 110
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<213> Artificial Sequence
<220>
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1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Ser Cys Ser Ala Ser Gln Gly Ile Ser Asn Tyr
20 25 30
Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Asp Gly Thr Val Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Tyr Thr Ser Ser Leu His Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Ser Leu Thr Ile Ser Asn Leu Glu Pro
65 70 75 80
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85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Asn
100 105
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<213> Artificial Sequence
<220>
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1 5 10 15
Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys Lys Ser Ser Arg Ser Leu Leu Asp Ser
20 25 30
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35 40 45
Pro Lys Arg Leu Ile Tyr Leu Val Ser Lys Leu Asp Ser Gly Val Pro
50 55 60
Asp Arg Phe Thr Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile
65 70 75 80
Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Leu Gly Val Tyr Tyr Cys Trp Gln Gly
85 90 95
Thr His Phe Pro Gln Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Asn
100 105 110
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<213> Artificial Sequence
<220>
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Asp Ile Gln Met Asn Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Leu Gly
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Asp Thr Ile Thr Ile Thr Cys His Ala Ser Gln Asn Ile Asn Val Trp
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Leu Ser Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Asn Ile Pro Lys Leu Leu Ile
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Tyr Gln Ala Ser Asn Leu His Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
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65 70 75 80
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85 90 95
Thr Phe Gly Ser Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
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<211> 107
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<213> Artificial Sequence
<220>
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<400> 442
Asp Ile Leu Met Thr Gln Ser His Lys Phe Met Ser Thr Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Ser Ile Thr Cys Lys Ala Ser Gln Asp Val Ser Ser Val
20 25 30
Val Val Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ser Pro Lys Gln Leu Ile
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Tyr Trp Ala Ser Thr Arg His Thr Gly Val Pro Asp Arg Phe Thr Gly
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Ser Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Thr Leu Thr Ile Ser Ser Val Gln Ala
65 70 75 80
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85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
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<213> Artificial Sequence
<220>
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50 55 60
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
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<400> 444
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ala Ser Leu Pro Val Ser Leu Gly
1 5 10 15
Gln Arg Ala Thr Ile Ser Cys Arg Ala Ser Lys Ser Val Thr Thr Ser
20 25 30
Ala Tyr Ser Tyr Ile His Trp Tyr Gln Gln Arg Pro Gly Gln Pro Pro
35 40 45
Lys Leu Leu Ile Tyr Leu Ala Ser Asn Leu Glu Ser Gly Val Pro Ala
50 55 60
Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Asn Ile His
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100 105 110
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> VL-72 Peptide Sequence
<400> 445
Asp Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Val Thr Pro Gly
1 5 10 15
Asp Ser Val Ser Phe Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ile Ile Asn Asn Asn
20 25 30
Leu His Trp Tyr Gln Gln Lys Ser His Glu Ser Pro Arg Leu Leu Ile
35 40 45
Arg Tyr Thr Ser Gln Ser Ile Ser Gly Ile Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Ser Ile Asn Asn Val Glu Thr
65 70 75 80
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100 105
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<211> 111
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> VL-73 Peptide Sequence
<400> 446
Asp Val Val Met Thr Gln Thr Pro Leu Thr Leu Ser Val Thr Ile Glu
1 5 10 15
Gln Thr Ala Ser Ile Ser Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Asp Arg
20 25 30
Asp Gly Lys Thr Tyr Leu Asn Trp Leu Leu Gln Arg Pro Gly Gln Ser
35 40 45
Pro Lys Arg Leu Ile Tyr Leu Val Ser Lys Leu Asp Ser Gly Val Pro
50 55 60
Asp Arg Phe Thr Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile
65 70 75 80
Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Leu Gly Val Tyr Tyr Cys Trp Gln Gly
85 90 95
Thr His Phe Pro Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105 110
<210> 447
<211> 107
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> VL-74 Peptide Sequence
<400> 447
Asp Val Val Met Thr Gln Thr Pro Lys Phe Leu Pro Ile Thr Ala Glu
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Lys Ala Ser Gln Ser Val Ser Asn Glu
20 25 30
Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ser Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Tyr Ala Ser Asn Arg Tyr Thr Gly Val Pro Asp Arg Phe Thr Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Phe Thr Ile Arg Ser Val Gln Leu
65 70 75 80
Glu Asp Leu Ala Val Tyr Phe Cys Gln Gln His Tyr Ser Ser Pro Trp
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105
<210> 448
<211> 442
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> TB001 heavy chain peptide sequence
<400> 448
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ser Glu Leu Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asn Tyr
20 25 30
Gly Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Lys Trp Met
35 40 45
Gly Trp Ile Asn Thr Asn Thr Gly Glu Pro Thr Tyr Val Glu Glu Phe
50 55 60
Thr Gly Arg Phe Val Phe Ser Leu Glu Thr Ser Val Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Ile Ser Ser Leu Lys Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Phe Cys
85 90 95
Ala Pro Tyr Asp Asn Phe Phe Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val
100 105 110
Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala
115 120 125
Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu
130 135 140
Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly
145 150 155 160
Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser
165 170 175
Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu
180 185 190
Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro Ser Asn Thr
195 200 205
Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro Cys Pro Pro
210 215 220
Cys Pro Ala Pro Glu Phe Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro
225 230 235 240
Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr
245 250 255
Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn
260 265 270
Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg
275 280 285
Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val
290 295 300
Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser
305 310 315 320
Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys
325 330 335
Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Gln Glu
340 345 350
Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe
355 360 365
Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu
370 375 380
Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe
385 390 395 400
Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Glu Gly
405 410 415
Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr
420 425 430
Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly
435 440
<210> 449
<211> 442
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> TB006 heavy chain peptide sequence
<400> 449
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ser Phe Thr Asn Tyr
20 25 30
Tyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Arg Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Trp Ile Tyr Pro Gly Ser Gly Asn Thr Asn Tyr Asn Glu Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Thr Ser Ala Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ser Thr Ala Pro Gly Gly Phe Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val
100 105 110
Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala
115 120 125
Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu
130 135 140
Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly
145 150 155 160
Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser
165 170 175
Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu
180 185 190
Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro Ser Asn Thr
195 200 205
Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro Cys Pro Pro
210 215 220
Cys Pro Ala Pro Glu Phe Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro
225 230 235 240
Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr
245 250 255
Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn
260 265 270
Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg
275 280 285
Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val
290 295 300
Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser
305 310 315 320
Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys
325 330 335
Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Gln Glu
340 345 350
Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe
355 360 365
Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu
370 375 380
Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe
385 390 395 400
Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Glu Gly
405 410 415
Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr
420 425 430
Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly
435 440
<210> 450
<211> 452
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> 12G5.D7 heavy chain peptide sequence
<400> 450
Gln Val Gln Leu Lys Gln Ser Gly Ala Glu Leu Val Arg Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Leu Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Tyr
20 25 30
Tyr Ile Asn Trp Val Lys Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Ala Arg Ile Tyr Pro Gly Thr Gly Asn Thr Asp Tyr Asn Glu Lys Phe
50 55 60
Lys Gly Arg Ala Thr Leu Thr Ala Glu Lys Ser Ser Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Gln Leu Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Phe Cys
85 90 95
Ala Arg Phe Ala Tyr Tyr Tyr Gly Ser Gly Gly Tyr Phe Asp Tyr Trp
100 105 110
Gly His Gly Thr Thr Leu Thr Val Ser Ser Ala Lys Thr Thr Pro Pro
115 120 125
Ser Val Tyr Pro Leu Ala Pro Val Cys Gly Asp Thr Thr Gly Ser Ser
130 135 140
Val Thr Leu Gly Cys Leu Val Lys Gly Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr
145 150 155 160
Leu Thr Trp Asn Ser Gly Ser Leu Ser Ser Gly Val His Thr Phe Pro
165 170 175
Ala Val Leu Gln Ser Asp Leu Tyr Thr Leu Ser Ser Ser Val Thr Val
180 185 190
Thr Ser Ser Thr Trp Pro Ser Gln Ser Ile Thr Cys Asn Val Ala His
195 200 205
Pro Ala Ser Ser Thr Lys Val Asp Lys Lys Ile Glu Pro Arg Gly Pro
210 215 220
Thr Ile Lys Pro Cys Pro Pro Cys Lys Cys Pro Ala Pro Asn Ala Ala
225 230 235 240
Gly Gly Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Lys Ile Lys Asp Val Leu
245 250 255
Met Ile Ser Leu Ser Pro Ile Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser
260 265 270
Glu Asp Asp Pro Asp Val Gln Ile Ser Trp Phe Val Asn Asn Val Glu
275 280 285
Val His Thr Ala Gln Thr Gln Thr His Arg Glu Asp Tyr Asn Ser Thr
290 295 300
Leu Arg Val Val Ser Ala Leu Pro Ile Gln His Gln Asp Trp Met Ser
305 310 315 320
Gly Lys Glu Phe Lys Cys Lys Val Asn Asn Lys Asp Leu Gly Ala Pro
325 330 335
Ile Glu Arg Thr Ile Ser Lys Pro Lys Gly Ser Val Arg Ala Pro Gln
340 345 350
Val Tyr Val Leu Pro Pro Pro Glu Glu Glu Met Thr Lys Lys Gln Val
355 360 365
Thr Leu Thr Cys Met Val Thr Asp Phe Met Pro Glu Asp Ile Tyr Val
370 375 380
Glu Trp Thr Asn Asn Gly Lys Thr Glu Leu Asn Tyr Lys Asn Thr Glu
385 390 395 400
Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Tyr Phe Met Tyr Ser Lys Leu Arg
405 410 415
Val Glu Lys Lys Asn Trp Val Glu Arg Asn Ser Tyr Ser Cys Ser Val
420 425 430
Val His Glu Gly Leu His Asn His His Thr Thr Lys Ser Phe Ser Arg
435 440 445
Thr Pro Gly Lys
450
<210> 451
<211> 449
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> 13A12.2E5 heavy chain peptide sequence
<400> 451
Gln Ile Gln Leu Val Gln Ser Gly Pro Glu Leu Lys Lys Pro Gly Glu
1 5 10 15
Thr Val Lys Ile Ser Cys Lys Thr Ser Gly Tyr Lys Phe Lys Thr Tyr
20 25 30
Val Met Ser Trp Val Lys Gln Ala Pro Gly Lys Ala Leu Lys Trp Met
35 40 45
Gly Trp Ile Asn Thr Tyr Ser Gly Val Pro Thr Tyr Ala Asp Asp Phe
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Ala Phe Ser Leu Glu Thr Ser Ala Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Leu Glu Ile Ile Asn Leu Lys Asn Glu Asp Thr Ala Thr Tyr Phe Cys
85 90 95
Ala Arg Asp Gly Asn Tyr Gly Asp Pro Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Ser Val Thr Val Ser Ser Ala Lys Thr Thr Pro Pro Ser Val Tyr
115 120 125
Pro Leu Ala Pro Val Cys Gly Asp Thr Thr Gly Ser Ser Val Thr Leu
130 135 140
Gly Cys Leu Val Lys Gly Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Leu Thr Trp
145 150 155 160
Asn Ser Gly Ser Leu Ser Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu
165 170 175
Gln Ser Asp Leu Tyr Thr Leu Ser Ser Ser Val Thr Val Thr Ser Ser
180 185 190
Thr Trp Pro Ser Gln Ser Ile Thr Cys Asn Val Ala His Pro Ala Ser
195 200 205
Ser Thr Lys Val Asp Lys Lys Ile Glu Pro Arg Gly Pro Thr Ile Lys
210 215 220
Pro Cys Pro Pro Cys Lys Cys Pro Ala Pro Asn Ala Ala Gly Gly Pro
225 230 235 240
Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Lys Ile Lys Asp Val Leu Met Ile Ser
245 250 255
Leu Ser Pro Ile Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Glu Asp Asp
260 265 270
Pro Asp Val Gln Ile Ser Trp Phe Val Asn Asn Val Glu Val His Thr
275 280 285
Ala Gln Thr Gln Thr His Arg Glu Asp Tyr Asn Ser Thr Leu Arg Val
290 295 300
Val Ser Ala Leu Pro Ile Gln His Gln Asp Trp Met Ser Gly Lys Glu
305 310 315 320
Phe Lys Cys Lys Val Asn Asn Lys Asp Leu Gly Ala Pro Ile Glu Arg
325 330 335
Thr Ile Ser Lys Pro Lys Gly Ser Val Arg Ala Pro Gln Val Tyr Val
340 345 350
Leu Pro Pro Pro Glu Glu Glu Met Thr Lys Lys Gln Val Thr Leu Thr
355 360 365
Cys Met Val Thr Asp Phe Met Pro Glu Asp Ile Tyr Val Glu Trp Thr
370 375 380
Asn Asn Gly Lys Thr Glu Leu Asn Tyr Lys Asn Thr Glu Pro Val Leu
385 390 395 400
Asp Ser Asp Gly Ser Tyr Phe Met Tyr Ser Lys Leu Arg Val Glu Lys
405 410 415
Lys Asn Trp Val Glu Arg Asn Ser Tyr Ser Cys Ser Val Val His Glu
420 425 430
Gly Leu His Asn His His Thr Thr Lys Ser Phe Ser Arg Thr Pro Gly
435 440 445
Lys
<210> 452
<211> 447
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> 14H10.2C9 heavy chain peptide sequence
<400> 452
Gln Ile Gln Leu Val Gln Ser Gly Pro Glu Leu Lys Lys Pro Gly Glu
1 5 10 15
Thr Val Lys Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Thr Tyr
20 25 30
Gly Met Gly Trp Val Lys Gln Ala Pro Gly Lys Asp Leu Lys Trp Met
35 40 45
Gly Trp Ile Asn Thr Tyr Ser Gly Val Pro Thr Tyr Ala Asp Asp Phe
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Ala Phe Ser Leu Glu Thr Ser Ala Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Ile Ser Asn Leu Lys Asn Glu Asp Thr Ala Thr Tyr Phe Cys
85 90 95
Ser Thr Pro Tyr Glu Tyr Asp Gly Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu
100 105 110
Val Thr Val Ser Ala Ala Lys Thr Thr Pro Pro Ser Val Tyr Pro Leu
115 120 125
Ala Pro Val Cys Gly Asp Thr Thr Gly Ser Ser Val Thr Leu Gly Cys
130 135 140
Leu Val Lys Gly Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Leu Thr Trp Asn Ser
145 150 155 160
Gly Ser Leu Ser Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser
165 170 175
Asp Leu Tyr Thr Leu Ser Ser Ser Val Thr Val Thr Ser Ser Thr Trp
180 185 190
Pro Ser Gln Ser Ile Thr Cys Asn Val Ala His Pro Ala Ser Ser Thr
195 200 205
Lys Val Asp Lys Lys Ile Glu Pro Arg Gly Pro Thr Ile Lys Pro Cys
210 215 220
Pro Pro Cys Lys Cys Pro Ala Pro Asn Ala Ala Gly Gly Pro Ser Val
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Phe Ile Phe Pro Pro Lys Ile Lys Asp Val Leu Met Ile Ser Leu Ser
245 250 255
Pro Ile Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Glu Asp Asp Pro Asp
260 265 270
Val Gln Ile Ser Trp Phe Val Asn Asn Val Glu Val His Thr Ala Gln
275 280 285
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Ser Lys Pro Lys Gly Ser Val Arg Ala Pro Gln Val Tyr Val Leu Pro
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370 375 380
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50 55 60
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65 70 75 80
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Cys Pro Ala Pro Asn Ala Ala Gly Gly Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro
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Pro Lys Ile Lys Asp Val Leu Met Ile Ser Leu Ser Pro Ile Val Thr
245 250 255
Cys Val Val Val Asp Val Ser Glu Asp Asp Pro Asp Val Gln Ile Ser
260 265 270
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275 280 285
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290 295 300
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305 310 315 320
Asn Lys Asp Leu Gly Ala Pro Ile Glu Arg Thr Ile Ser Lys Pro Lys
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Lys Ile Lys Ala Thr Leu Thr Val Asp Lys Ser Ser Ser Thr Ser Tyr
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Leu Ser Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Asp Leu
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<213> Artificial Sequence
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Ser Leu Ser Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Asp
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Pro Cys Lys Cys Pro Ala Pro Asn Ala Ala Gly Gly Pro Ser Val Phe
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Ile Phe Pro Pro Lys Ile Lys Asp Val Leu Met Ile Ser Leu Ser Pro
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Ile Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Glu Asp Asp Pro Asp Val
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Gln Ile Ser Trp Phe Val Asn Asn Val Glu Val His Thr Ala Gln Thr
275 280 285
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Leu Pro Ile Gln His Gln Asp Trp Met Ser Gly Lys Glu Phe Lys Cys
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Lys Val Asn Asn Lys Asp Leu Gly Ala Pro Ile Glu Arg Thr Ile Ser
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Lys Pro Lys Gly Ser Val Arg Ala Pro Gln Val Tyr Val Leu Pro Pro
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370 375 380
Lys Thr Glu Leu Asn Tyr Lys Asn Thr Glu Pro Val Leu Asp Ser Asp
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65 70 75 80
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115 120 125
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130 135 140
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145 150 155 160
Ser Leu Ser Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Asp
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Pro Cys Lys Cys Pro Ala Pro Asn Ala Ala Gly Gly Pro Ser Val Phe
225 230 235 240
Ile Phe Pro Pro Lys Ile Lys Asp Val Leu Met Ile Ser Leu Ser Pro
245 250 255
Ile Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Glu Asp Asp Pro Asp Val
260 265 270
Gln Ile Ser Trp Phe Val Asn Asn Val Glu Val His Thr Ala Gln Thr
275 280 285
Gln Thr His Arg Glu Asp Tyr Asn Ser Thr Leu Arg Val Val Ser Ala
290 295 300
Leu Pro Ile Gln His Gln Asp Trp Met Ser Gly Lys Glu Phe Lys Cys
305 310 315 320
Lys Val Asn Asn Lys Asp Leu Gly Ala Pro Ile Glu Arg Thr Ile Ser
325 330 335
Lys Pro Lys Gly Ser Val Arg Ala Pro Gln Val Tyr Val Leu Pro Pro
340 345 350
Pro Glu Glu Glu Met Thr Lys Lys Gln Val Thr Leu Thr Cys Met Val
355 360 365
Thr Asp Phe Met Pro Glu Asp Ile Tyr Val Glu Trp Thr Asn Asn Gly
370 375 380
Lys Thr Glu Leu Asn Tyr Lys Asn Thr Glu Pro Val Leu Asp Ser Asp
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Gly Ser Tyr Phe Met Tyr Ser Lys Leu Arg Val Glu Lys Lys Asn Trp
405 410 415
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<213> Artificial Sequence
<220>
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<400> 458
Gln Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Pro Glu Leu Val Lys Pro Gly Ala
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65 70 75 80
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Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala Lys Thr Thr Pro Pro Ser Val
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Tyr Pro Leu Ala Pro Val Cys Gly Asp Thr Thr Gly Ser Ser Val Thr
130 135 140
Leu Gly Cys Leu Val Lys Gly Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Leu Thr
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165 170 175
Leu Gln Ser Asp Leu Tyr Thr Leu Ser Ser Ser Val Thr Val Thr Ser
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Ser Thr Trp Pro Ser Gln Ser Ile Thr Cys Asn Val Ala His Pro Ala
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Ser Ser Thr Lys Val Asp Lys Lys Ile Glu Pro Arg Gly Pro Thr Ile
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Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Lys Ile Lys Asp Val Leu Met Ile
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Asp Pro Asp Val Gln Ile Ser Trp Phe Val Asn Asn Val Glu Val His
275 280 285
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Glu Phe Lys Cys Lys Val Asn Asn Lys Asp Leu Gly Ala Pro Ile Glu
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340 345 350
Val Leu Pro Pro Pro Glu Glu Glu Met Thr Lys Lys Gln Val Thr Leu
355 360 365
Thr Cys Met Val Thr Asp Phe Met Pro Glu Asp Ile Tyr Val Glu Trp
370 375 380
Thr Asn Asn Gly Lys Thr Glu Leu Asn Tyr Lys Asn Thr Glu Pro Val
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Leu Asp Ser Asp Gly Ser Tyr Phe Met Tyr Ser Lys Leu Arg Val Glu
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Lys Lys Asn Trp Val Glu Arg Asn Ser Tyr Ser Cys Ser Val Val His
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Glu Gly Leu His Asn His His Thr Thr Lys Ser Phe Ser Arg Thr Pro
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Gly Lys
450
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<211> 449
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> 3B11.2G2 heavy chain peptide sequence
<400> 459
Gln Ile Gln Leu Val Gln Ser Gly Pro Glu Leu Lys Lys Pro Gly Glu
1 5 10 15
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Val Met Ser Trp Val Lys Gln Ala Pro Gly Lys Ala Leu Lys Trp Met
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65 70 75 80
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100 105 110
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Pro Leu Ala Pro Val Cys Gly Asp Thr Thr Gly Ser Ser Val Thr Leu
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Gly Cys Leu Val Lys Gly Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Leu Thr Trp
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Gln Ser Asp Leu Tyr Thr Leu Ser Ser Ser Val Thr Val Thr Ser Ser
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Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Lys Ile Lys Asp Val Leu Met Ile Ser
245 250 255
Leu Ser Pro Ile Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Glu Asp Asp
260 265 270
Pro Asp Val Gln Ile Ser Trp Phe Val Asn Asn Val Glu Val His Thr
275 280 285
Ala Gln Thr Gln Thr His Arg Glu Asp Tyr Asn Ser Thr Leu Arg Val
290 295 300
Val Ser Ala Leu Pro Ile Gln His Gln Asp Trp Met Ser Gly Lys Glu
305 310 315 320
Phe Lys Cys Lys Val Asn Asn Lys Asp Leu Gly Ala Pro Ile Glu Arg
325 330 335
Thr Ile Ser Lys Pro Lys Gly Ser Val Arg Ala Pro Gln Val Tyr Val
340 345 350
Leu Pro Pro Pro Glu Glu Glu Met Thr Lys Lys Gln Val Thr Leu Thr
355 360 365
Cys Met Val Thr Asp Phe Met Pro Glu Asp Ile Tyr Val Glu Trp Thr
370 375 380
Asn Asn Gly Lys Thr Glu Leu Asn Tyr Lys Asn Thr Glu Pro Val Leu
385 390 395 400
Asp Ser Asp Gly Ser Tyr Phe Met Tyr Ser Lys Leu Arg Val Glu Lys
405 410 415
Lys Asn Trp Val Glu Arg Asn Ser Tyr Ser Cys Ser Val Val His Glu
420 425 430
Gly Leu His Asn His His Thr Thr Lys Ser Phe Ser Arg Thr Pro Gly
435 440 445
Lys
<210> 460
<211> 443
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> 7D8.2D8 heavy chain peptide sequence
<400> 460
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Thr Pro Glu Lys Arg Leu Glu Trp Val
35 40 45
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50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Asn Leu Phe
65 70 75 80
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Gly Val Ile Trp Ser Gly Gly Ser Thr Asp Tyr Asn Ala Ala Phe Ile
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Ser Val Lys Leu Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr
20 25 30
Trp Met His Trp Val Lys Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
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Gly Met Ile His Pro Asn Ser Gly Ser Thr Asp Tyr Asn Glu Lys Phe
50 55 60
Lys Asn Lys Ala Thr Leu Asn Val Asp Lys Ser Ser Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
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Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro
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Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe
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Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro
245 250 255
Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val
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Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr
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Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro
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65 70 75 80
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Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser
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Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val
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Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe
260 265 270
Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro
275 280 285
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Gly Asp Ile Asn Pro Asn Asn Gly Gly Thr Asn Tyr Asn Gln Lys Phe
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Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser
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Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val
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260 265 270
Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe
275 280 285
Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp
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Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu
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Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg
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Leu Ser Leu Ser Leu Gly
435
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> 24D12.2H9 heavy chain peptide sequence
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Ser Leu Ser Ile Thr Cys Thr Val Ser Gly Phe Ser Leu Thr Ser Tyr
20 25 30
Gly Val His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Leu
35 40 45
Gly Val Ile Trp Ser Gly Gly Ser Thr Asp Tyr Asn Ala Ala Phe Met
50 55 60
Ser Arg Leu Ser Ile Ser Lys Asp Asn Ser Lys Ser Gln Val Phe Phe
65 70 75 80
Lys Met Asn Ser Leu Gln Ala Asp Asp Thr Ala Ile Tyr Tyr Cys Ala
85 90 95
Lys Ser Pro Asp Gly Tyr Asp Val Ala Trp Phe Gly Tyr Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ala Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val
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Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala
130 135 140
Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser
145 150 155 160
Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val
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Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro
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Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys
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210 215 220
Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Leu Gly Gly Pro Ser Val
225 230 235 240
Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr
245 250 255
Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu
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Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys
275 280 285
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Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys
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Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile
325 330 335
Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro
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Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu
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Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser
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405 410 415
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420 425 430
His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> F846C.1B2 heavy chain peptide sequence
<400> 475
Gln Ile Gln Leu Val Gln Ser Gly Pro Glu Leu Lys Lys Pro Gly Glu
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Gly Trp Ile Asn Thr Tyr Thr Gly Glu Pro Ser Tyr Ala Asp Asp Phe
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Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr
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Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr
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Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr
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Gly Pro Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Leu Gly Gly Pro
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Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser
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Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn
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Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val
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Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu
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Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys
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Ser Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu
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<211> 448
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> F846C.1F5 heavy chain peptide sequence
<400> 476
Gln Ile Gln Leu Val Gln Ser Gly Pro Glu Leu Lys Lys Pro Gly Glu
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Gly Met Asn Trp Val Lys Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Lys Trp Met
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Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr
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Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr
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Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp
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Gly Pro Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Leu Gly Gly Pro
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Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser
245 250 255
Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp
260 265 270
Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn
275 280 285
Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val
290 295 300
Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu
305 310 315 320
Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys
325 330 335
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340 345 350
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355 360 365
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385 390 395 400
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Ser Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu
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Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly
435 440 445
<210> 477
<211> 448
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> F846C.1H12 heavy chain peptide sequence
<400> 477
Gln Ile Gln Leu Val Gln Ser Gly Pro Glu Leu Lys Lys Pro Gly Glu
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Gly Gln Gly Thr Ser Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro
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Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr
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Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr
145 150 155 160
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Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr
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His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr
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Gly Pro Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Leu Gly Gly Pro
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Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser
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Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp
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Gly Pro Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Leu Gly Gly Pro
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Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser
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Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys
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Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met
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His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser
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Leu Gly
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Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser
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Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys
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340 345 350
Leu Pro Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr
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65 70 75 80
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Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile
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Lys Ser Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His
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Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu
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Gly
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Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys
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Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser
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Glu Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Pro Glu Leu Val Lys Pro Gly Ala
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145 150 155 160
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165 170 175
Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro
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195 200 205
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Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Leu Gly Gly Pro Ser Val
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Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr
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Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu
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Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys
275 280 285
Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser
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Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys
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Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile
325 330 335
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Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser
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Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu
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Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val Gln
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Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu
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Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys
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Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys
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Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln
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Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln
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Gly Trp Ile Asn Thr Tyr Thr Gly Glu Pro Thr Tyr Ala Asp Asp Phe
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Ala Phe Ser Leu Glu Ser Ser Ala Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Ile Asn Asn Leu Lys Asn Glu Asp Val Ala Thr Tyr Phe Cys
85 90 95
Ala Arg Tyr Pro Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Ser Val Thr Val
100 105 110
Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys
115 120 125
Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys
130 135 140
Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu
145 150 155 160
Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu
165 170 175
Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr
180 185 190
Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val
195 200 205
Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro Cys Pro Pro Cys Pro
210 215 220
Ala Pro Glu Phe Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys
225 230 235 240
Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val
245 250 255
Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr
260 265 270
Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu
275 280 285
Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His
290 295 300
Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys
305 310 315 320
Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln
325 330 335
Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Gln Glu Glu Met
340 345 350
Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro
355 360 365
Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn
370 375 380
Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu
385 390 395 400
Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val
405 410 415
Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln
420 425 430
Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly
435 440
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<211> 219
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> TB001 light chain peptide sequence
<400> 495
Asp Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Pro Gly
1 5 10 15
Glu Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Lys Ser Leu Leu Tyr Lys
20 25 30
Asp Gly Lys Thr Tyr Leu Asn Trp Phe Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser
35 40 45
Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Leu Met Ser Thr His Ala Ser Gly Val Pro
50 55 60
Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile
65 70 75 80
Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Leu
85 90 95
Val Asp Tyr Pro Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105 110
Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu
115 120 125
Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe
130 135 140
Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln
145 150 155 160
Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser
165 170 175
Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu
180 185 190
Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser
195 200 205
Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210 215
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<211> 219
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> TB006 light chain peptide sequence
<400> 496
Asp Ile Val Met Thr Gln Thr Pro Leu Ser Leu Ser Val Thr Pro Gly
1 5 10 15
Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys Lys Ser Ser Lys Ser Leu Leu His Ser
20 25 30
Asp Gly Ile Thr Tyr Leu Tyr Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser
35 40 45
Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Arg Met Ser Asn Leu Ala Ser Gly Val Pro
50 55 60
Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile
65 70 75 80
Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Ala Gln Met
85 90 95
Leu Glu Phe Pro Leu Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105 110
Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu
115 120 125
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130 135 140
Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln
145 150 155 160
Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser
165 170 175
Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu
180 185 190
Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser
195 200 205
Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210 215
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<211> 214
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
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20 25 30
Met Gly Trp Leu Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ser Phe Lys Gly Leu Ile
35 40 45
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50 55 60
Ser Gly Ser Gly Ala Asp Tyr Ser Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Ser
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Asp Tyr Tyr Cys Val Gln Tyr Ala Gln Phe Pro Pro
85 90 95
Thr Phe Gly Ser Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg Ala Asp Val Ala
100 105 110
Pro Thr Val Ser Ile Phe Pro Pro Ser Ser Glu Gln Leu Thr Ser Gly
115 120 125
Gly Ala Ser Val Val Cys Phe Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Lys Asp Ile
130 135 140
Asn Val Lys Trp Lys Ile Asp Gly Ser Glu Arg Gln Asn Gly Val Leu
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Asn Ser Trp Thr Asp Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Met Ser
165 170 175
Ser Thr Leu Thr Leu Thr Lys Asp Glu Tyr Glu Arg His Asn Ser Tyr
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195 200 205
Phe Asn Arg Asn Glu Cys
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
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Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Tyr Thr
20 25 30
Asn Gly Lys Thr Tyr Leu Asn Trp Leu Leu Gln Arg Pro Gly Gln Ser
35 40 45
Pro Lys Arg Leu Ile Tyr Leu Leu Ser Lys Leu Asp Ser Gly Val Pro
50 55 60
Asp Arg Phe Ser Ala Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile
65 70 75 80
Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Leu Gly Val Tyr Tyr Cys Leu Gln Ser
85 90 95
Thr His Phe Pro Leu Thr Phe Gly Ala Gly Thr Lys Leu Glu Met Lys
100 105 110
Arg Ala Asp Val Ala Pro Thr Val Ser Ile Phe Pro Pro Ser Ser Glu
115 120 125
Gln Leu Thr Ser Gly Gly Ala Ser Val Val Cys Phe Leu Asn Asn Phe
130 135 140
Tyr Pro Lys Asp Ile Asn Val Lys Trp Lys Ile Asp Gly Ser Glu Arg
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Gln Asn Gly Val Leu Asn Ser Trp Thr Asp Gln Asp Ser Lys Asp Ser
165 170 175
Thr Tyr Ser Met Ser Ser Thr Leu Thr Leu Thr Lys Asp Glu Tyr Glu
180 185 190
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195 200 205
Pro Ile Val Lys Ser Phe Asn Arg Asn Glu Cys
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
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Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Phe Asp Ser
20 25 30
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Pro Lys Arg Leu Ile Tyr Leu Val Ser Lys Leu Asp Ser Gly Val Pro
50 55 60
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65 70 75 80
Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Leu Gly Val Tyr Tyr Cys Trp Gln Gly
85 90 95
Thr His Phe Pro Leu Thr Phe Gly Ala Gly Thr Lys Leu Glu Met Lys
100 105 110
Arg Ala Asp Val Ala Pro Thr Val Ser Ile Phe Pro Pro Ser Ser Glu
115 120 125
Gln Leu Thr Ser Gly Gly Ala Ser Val Val Cys Phe Leu Asn Asn Phe
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Tyr Pro Lys Asp Ile Asn Val Lys Trp Lys Ile Asp Gly Ser Glu Arg
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Gln Asn Gly Val Leu Asn Ser Trp Thr Asp Gln Asp Ser Lys Asp Ser
165 170 175
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1 5 10 15
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50 55 60
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65 70 75 80
Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Leu Gly Val Tyr Tyr Cys Phe Gln Gly
85 90 95
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100 105 110
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115 120 125
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130 135 140
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165 170 175
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195 200 205
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Asp Arg Val Thr Ile Ser Cys Ser Ala Ser Gln Gly Ile Asn Asn Tyr
20 25 30
Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Asp Gly Thr Val Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Tyr Ala Ser Ser Leu His Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Ser Leu Thr Ile Ser Asn Leu Glu Pro
65 70 75 80
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85 90 95
Thr Phe Gly Ser Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg Ala Asp Val Ala
100 105 110
Pro Thr Val Ser Ile Phe Pro Pro Ser Ser Glu Gln Leu Thr Ser Gly
115 120 125
Gly Ala Ser Val Val Cys Phe Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Lys Asp Ile
130 135 140
Asn Val Lys Trp Lys Ile Asp Gly Ser Glu Arg Gln Asn Gly Val Leu
145 150 155 160
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195 200 205
Phe Asn Arg Asn Glu Cys
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
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Asp Ile Gln Met Asn Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Leu Gly
1 5 10 15
Asp Thr Ile Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asn Ile Tyr Ile Trp
20 25 30
Leu Ser Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Asn Ile Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Lys Ala Ser Asn Leu His Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Thr Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Ile Ala Thr Tyr Phe Cys Leu Gln Gly Gln Ser Tyr Pro Leu
85 90 95
Thr Phe Gly Ala Gly Thr Lys Leu Glu Met Lys Arg Ala Asp Val Ala
100 105 110
Pro Thr Val Ser Ile Phe Pro Pro Ser Ser Glu Gln Leu Thr Ser Gly
115 120 125
Gly Ala Ser Val Val Cys Phe Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Lys Asp Ile
130 135 140
Asn Val Lys Trp Lys Ile Asp Gly Ser Glu Arg Gln Asn Gly Val Leu
145 150 155 160
Asn Ser Trp Thr Asp Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Met Ser
165 170 175
Ser Thr Leu Thr Leu Thr Lys Asp Glu Tyr Glu Arg His Asn Ser Tyr
180 185 190
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195 200 205
Phe Asn Arg Asn Glu Cys
210
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<211> 214
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> 20H5.A3 light chain peptide sequence
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Asp Ile Gln Met Thr Gln Thr Thr Ser Ser Leu Ser Ala Ser Leu Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Asn Cys Ser Ala Ser Gln Asp Ile Ser Asn Tyr
20 25 30
Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Asp Gly Thr Val Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Tyr Thr Ser Ser Leu Leu Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Ser Leu Thr Ile Ser Asn Leu Glu Pro
65 70 75 80
Glu Asp Ile Ala Thr Tyr Phe Cys Gln Gln Tyr Ser Lys Leu Pro Tyr
85 90 95
Thr Phe Gly Ser Gly Thr His Leu Glu Ile Lys Arg Ala Asp Val Ala
100 105 110
Pro Thr Val Ser Ile Phe Pro Pro Ser Ser Glu Gln Leu Thr Ser Gly
115 120 125
Gly Ala Ser Val Val Cys Phe Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Lys Asp Ile
130 135 140
Asn Val Lys Trp Lys Ile Asp Gly Ser Glu Arg Gln Asn Gly Val Leu
145 150 155 160
Asn Ser Trp Thr Asp Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Met Ser
165 170 175
Ser Thr Leu Thr Leu Thr Lys Asp Glu Tyr Glu Arg His Asn Ser Tyr
180 185 190
Thr Cys Glu Ala Thr His Lys Thr Ser Thr Ser Pro Ile Val Lys Ser
195 200 205
Phe Asn Arg Asn Glu Cys
210
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
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Asp Ile Val Met Thr Gln Ala Ala Phe Ser Asn Pro Val Thr Leu Gly
1 5 10 15
Thr Ser Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Lys Ser Leu Leu His Ser
20 25 30
Asp Gly Ile Thr Tyr Leu Tyr Trp Tyr Leu Gln Arg Pro Gly Gln Ser
35 40 45
Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Arg Met Ser Asn Leu Ala Ser Gly Val Pro
50 55 60
Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Arg Ile
65 70 75 80
Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Ala Gln Met
85 90 95
Ile Glu Phe Pro Leu Thr Phe Gly Ala Gly Thr Ile Leu Glu Leu Lys
100 105 110
Arg Ala Asp Val Ala Pro Thr Val Ser Ile Phe Pro Pro Ser Ser Glu
115 120 125
Gln Leu Thr Ser Gly Gly Ala Ser Val Val Cys Phe Leu Asn Asn Phe
130 135 140
Tyr Pro Lys Asp Ile Asn Val Lys Trp Lys Ile Asp Gly Ser Glu Arg
145 150 155 160
Gln Asn Gly Val Leu Asn Ser Trp Thr Asp Gln Asp Ser Lys Asp Ser
165 170 175
Thr Tyr Ser Met Ser Ser Thr Leu Thr Leu Thr Lys Asp Glu Tyr Glu
180 185 190
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195 200 205
Pro Ile Val Lys Ser Phe Asn Arg Asn Glu Cys
210 215
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
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Asp Val Val Met Thr Gln Thr Pro Leu Thr Leu Ser Val Ala Ile Gly
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Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Tyr Thr
20 25 30
Asn Gly Lys Thr Tyr Leu Asn Trp Leu Leu Gln Arg Pro Gly Gln Ser
35 40 45
Pro Lys Arg Leu Ile Tyr Leu Val Ser Lys Leu Asp Ser Gly Val Pro
50 55 60
Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile
65 70 75 80
Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Leu Gly Val Tyr Tyr Cys Leu Gln Ser
85 90 95
Thr His Phe Pro Leu Thr Phe Gly Ala Gly Thr Lys Leu Glu Leu Lys
100 105 110
Arg Ala Asp Val Ala Pro Thr Val Ser Ile Phe Pro Pro Ser Ser Glu
115 120 125
Gln Leu Thr Ser Gly Gly Ala Ser Val Val Cys Phe Leu Asn Asn Phe
130 135 140
Tyr Pro Lys Asp Ile Asn Val Lys Trp Lys Ile Asp Gly Ser Glu Arg
145 150 155 160
Gln Asn Gly Val Leu Asn Ser Trp Thr Asp Gln Asp Ser Lys Asp Ser
165 170 175
Thr Tyr Ser Met Ser Ser Thr Leu Thr Leu Thr Lys Asp Glu Tyr Glu
180 185 190
Arg His Asn Ser Tyr Thr Cys Glu Ala Thr His Lys Thr Ser Thr Ser
195 200 205
Pro Ile Val Lys Ser Phe Asn Arg Asn Glu Cys
210 215
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<211> 219
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
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<400> 506
Asp Val Leu Met Thr Gln Thr Pro Leu Ser Leu Pro Val Ser Leu Gly
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Asp Gln Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Ile Val His Ser
20 25 30
Asn Gly Asn Thr Tyr Leu Glu Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser
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Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Lys Val Ser Asn Arg Phe Ser Gly Val Pro
50 55 60
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65 70 75 80
Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Leu Gly Val Tyr Tyr Cys Phe Gln Gly
85 90 95
Ser His Val Pro Leu Thr Phe Gly Ala Gly Thr Lys Leu Glu Leu Lys
100 105 110
Arg Ala Asp Val Ala Pro Thr Val Ser Ile Phe Pro Pro Ser Ser Glu
115 120 125
Gln Leu Thr Ser Gly Gly Ala Ser Val Val Cys Phe Leu Asn Asn Phe
130 135 140
Tyr Pro Lys Asp Ile Asn Val Lys Trp Lys Ile Asp Gly Ser Glu Arg
145 150 155 160
Gln Asn Gly Val Leu Asn Ser Trp Thr Asp Gln Asp Ser Lys Asp Ser
165 170 175
Thr Tyr Ser Met Ser Ser Thr Leu Thr Leu Thr Lys Asp Glu Tyr Glu
180 185 190
Arg His Asn Ser Tyr Thr Cys Glu Ala Thr His Lys Thr Ser Thr Ser
195 200 205
Pro Ile Val Lys Ser Phe Asn Arg Asn Glu Cys
210 215
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<211> 219
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> mTB001 light chain peptide sequence
<400> 507
Asp Ile Val Ile Thr Gln Asp Glu Leu Ser Asn Pro Val Thr Ser Gly
1 5 10 15
Glu Ser Val Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Lys Ser Leu Leu Tyr Lys
20 25 30
Asp Gly Lys Thr Tyr Leu Asn Trp Phe Leu Gln Arg Pro Gly Gln Ser
35 40 45
Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Leu Met Ser Thr His Ala Ser Gly Val Ser
50 55 60
Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Glu Ile
65 70 75 80
Ser Arg Val Lys Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Leu
85 90 95
Val Asp Tyr Pro Leu Thr Phe Gly Ala Gly Thr Lys Leu Glu Leu Lys
100 105 110
Arg Ala Asp Val Ala Pro Thr Val Ser Ile Phe Pro Pro Ser Ser Glu
115 120 125
Gln Leu Thr Ser Gly Gly Ala Ser Val Val Cys Phe Leu Asn Asn Phe
130 135 140
Tyr Pro Lys Asp Ile Asn Val Lys Trp Lys Ile Asp Gly Ser Glu Arg
145 150 155 160
Gln Asn Gly Val Leu Asn Ser Trp Thr Asp Gln Asp Ser Lys Asp Ser
165 170 175
Thr Tyr Ser Met Ser Ser Thr Leu Thr Leu Thr Lys Asp Glu Tyr Glu
180 185 190
Arg His Asn Ser Tyr Thr Cys Glu Ala Thr His Lys Thr Ser Thr Ser
195 200 205
Pro Ile Val Lys Ser Phe Asn Arg Asn Glu Cys
210 215
<210> 508
<211> 219
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> 4A11.2B5 light chain peptide sequence
<400> 508
Asp Ile Val Met Thr Gln Ala Ala Phe Ser Asn Pro Val Thr Leu Gly
1 5 10 15
Thr Ser Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Lys Ser Leu Leu His Ser
20 25 30
Asp Gly Ile Thr Tyr Leu Tyr Trp Tyr Leu Gln Arg Pro Gly Gln Ser
35 40 45
Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Arg Met Ser Asn Leu Ala Ser Gly Val Pro
50 55 60
Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Arg Ile
65 70 75 80
Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Ala Gln Met
85 90 95
Leu Glu Phe Pro Leu Thr Phe Gly Ala Gly Thr Lys Leu Glu Leu Lys
100 105 110
Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu
115 120 125
Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe
130 135 140
Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln
145 150 155 160
Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser
165 170 175
Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu
180 185 190
Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser
195 200 205
Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210 215
<210> 509
<211> 219
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> 4A11.H1L1 light chain peptide sequence
<400> 509
Asp Ile Val Met Thr Gln Thr Pro Leu Ser Leu Ser Val Thr Pro Gly
1 5 10 15
Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys Lys Ser Ser Lys Ser Leu Leu His Ser
20 25 30
Asp Gly Ile Thr Tyr Leu Tyr Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser
35 40 45
Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Arg Met Ser Asn Leu Ala Ser Gly Val Pro
50 55 60
Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile
65 70 75 80
Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Ala Gln Met
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Leu Glu Phe Pro Leu Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105 110
Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu
115 120 125
Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe
130 135 140
Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln
145 150 155 160
Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser
165 170 175
Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu
180 185 190
Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser
195 200 205
Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210 215
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<211> 219
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<213> Artificial Sequence
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20 25 30
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65 70 75 80
Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Ala Gln Met
85 90 95
Leu Glu Phe Pro Leu Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105 110
Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu
115 120 125
Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe
130 135 140
Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln
145 150 155 160
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165 170 175
Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu
180 185 190
Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser
195 200 205
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35 40 45
Pro Lys Arg Leu Ile Tyr Leu Val Ser Lys Leu Asp Ser Gly Val Pro
50 55 60
Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile
65 70 75 80
Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Leu Gly Val Tyr Tyr Cys Leu Gln Ser
85 90 95
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100 105 110
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100 105 110
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115 120 125
Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala
130 135 140
Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln
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115 120 125
Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala
130 135 140
Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln
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Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser
165 170 175
Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr
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195 200 205
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65 70 75 80
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100 105 110
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Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
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20 25 30
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35 40 45
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50 55 60
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65 70 75 80
Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Ala Gln Met
85 90 95
Leu Glu Phe Pro Leu Thr Phe Gly Ala Gly Thr Lys Leu Glu Arg Thr
100 105 110
Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu
115 120 125
Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro
130 135 140
Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly
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195 200 205
Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210 215
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Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ser Pro Lys Leu Leu Ile
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50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Leu Ser Asn Val Gln Ser
65 70 75 80
Glu Asp Leu Ala Asp Tyr Phe Cys Gln Gln Tyr Ser Ser Tyr Pro Trp
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Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala
100 105 110
Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly
115 120 125
Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala
130 135 140
Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln
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Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser
165 170 175
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Tyr Leu Ser Ser Leu Thr Phe Gly Ala Gly Thr Lys Leu Glu Leu Lys
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Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe
130 135 140
Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln
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165 170 175
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195 200 205
Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> F846C.1H12 light chain peptide sequence
<400> 523
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Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe
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Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln
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165 170 175
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195 200 205
Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210 215
<210> 524
<211> 219
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> F846C.1H5 light chain peptide sequence
<400> 524
Asp Val Val Met Thr Gln Thr Pro Leu Ser Leu Pro Val Ser Leu Gly
1 5 10 15
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20 25 30
Ser Gly Asn Thr Tyr Leu His Trp Tyr Leu Gln Arg Pro Gly Gln Ser
35 40 45
Pro Asn Leu Leu Ile Tyr Lys Val Ser Asn Arg Phe Ser Gly Val Pro
50 55 60
Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile
65 70 75 80
Ser Arg Val Ala Ala Glu Asp Leu Gly Val Tyr Phe Cys Ser Gln Ser
85 90 95
Thr His Val Pro Pro Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105 110
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115 120 125
Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe
130 135 140
Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln
145 150 155 160
Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser
165 170 175
Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu
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Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser
195 200 205
Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
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<223> F846TC.14A2 light chain peptide sequence
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65 70 75 80
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His Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Arg Thr Val
100 105 110
Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys
115 120 125
Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg
130 135 140
Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn
145 150 155 160
Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser
165 170 175
Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys
180 185 190
Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr
195 200 205
Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210 215
<210> 526
<211> 219
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> F846TC.14E4 light chain peptide sequence
<400> 526
Asp Ile Val Met Thr Gln Ala Ala Phe Ser Asn Pro Val Thr Leu Gly
1 5 10 15
Thr Ser Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Lys Ser Leu Leu His Thr
20 25 30
Asn Gly Ile Thr Phe Leu Tyr Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser
35 40 45
Pro Gln Pro Leu Ile Tyr Gln Met Ser Asn Leu Ala Ser Gly Val Pro
50 55 60
Asp Arg Phe Ser Ser Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Arg Ile
65 70 75 80
Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Ala Gln Asn
85 90 95
Leu Glu Leu Pro Trp Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Asn
100 105 110
Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu
115 120 125
Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe
130 135 140
Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln
145 150 155 160
Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser
165 170 175
Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu
180 185 190
Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser
195 200 205
Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210 215
<210> 527
<211> 219
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> F846TC.16B5 light chain peptide sequence
<400> 527
Asn Ile Met Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ala Val Ser Ala Gly
1 5 10 15
Glu Lys Val Thr Met Ser Cys Lys Ser Ser Gln Ser Val Leu Tyr Ser
20 25 30
Ser Asn Gln Lys Asn Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln
35 40 45
Ser Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val
50 55 60
Pro Asp Arg Phe Thr Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr
65 70 75 80
Ile Ser Ser Val Gln Ala Glu Asp Leu Ala Val Tyr Tyr Cys His Gln
85 90 95
Tyr Leu Ser Ser Leu Thr Phe Gly Ala Gly Thr Lys Leu Glu Leu Lys
100 105 110
Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu
115 120 125
Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe
130 135 140
Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln
145 150 155 160
Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser
165 170 175
Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu
180 185 190
Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser
195 200 205
Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210 215
<210> 528
<211> 220
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> F846TC.7F10 light chain peptide sequence
<400> 528
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ala Met Ser Val Gly
1 5 10 15
Gln Lys Val Thr Met Ser Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Asn Ser
20 25 30
Ser Asn Gln Lys Asn Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln
35 40 45
Ser Pro Lys Leu Leu Val Tyr Phe Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val
50 55 60
Pro Asp Arg Phe Ile Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr
65 70 75 80
Ile Ser Ser Val Gln Ala Glu Asp Leu Ala Asp Tyr Phe Cys Gln Gln
85 90 95
His Tyr Ser Thr Pro Tyr Thr Phe Gly Gly Gly Ala Lys Leu Glu Ile
100 105 110
Lys Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp
115 120 125
Glu Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn
130 135 140
Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu
145 150 155 160
Gln Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp
165 170 175
Ser Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr
180 185 190
Glu Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser
195 200 205
Ser Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210 215 220
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<211> 214
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> F847C.10B9 light chain peptide sequence
<400> 529
Asp Ile Arg Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Leu Gly
1 5 10 15
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20 25 30
Leu Ser Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Asn Ile Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Lys Ala Ser Asn Leu His Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Gly Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Ile Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Gly Gln Ser Tyr Pro Tyr
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Leu Lys Arg Thr Val Ala Ala
100 105 110
Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly
115 120 125
Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala
130 135 140
Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln
145 150 155 160
Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser
165 170 175
Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr
180 185 190
Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser
195 200 205
Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210
<210> 530
<211> 214
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> F847C.11B1 light chain peptide sequence
<400> 530
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Ser Leu Ser Val Thr Thr Gly
1 5 10 15
Glu Lys Val Thr Ile Arg Cys Ile Thr Ser Ile Asp Ile Asp Asp Asp
20 25 30
Met Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Glu Pro Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Ser Glu Gly Asn Thr Leu Arg Pro Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Ser
50 55 60
Ser Gly Tyr Gly Thr Asp Phe Val Phe Thr Ile Glu Asn Thr Leu Ser
65 70 75 80
Glu Asp Val Ala Asp Tyr Tyr Cys Leu Gln Ser Asp Asn Lys Pro Leu
85 90 95
Thr Phe Gly Ala Gly Thr Lys Leu Glu Leu Lys Arg Thr Val Ala Ala
100 105 110
Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly
115 120 125
Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala
130 135 140
Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln
145 150 155 160
Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser
165 170 175
Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr
180 185 190
Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser
195 200 205
Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210
<210> 531
<211> 214
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> F847C.12F12 light chain peptide sequence
<400> 531
Asp Ile Gln Val Ile Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Leu Gly
1 5 10 15
Asp Thr Ile Thr Ile Thr Cys His Ala Ser Gln Asn Ile Asn Val Trp
20 25 30
Leu Ser Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Asn Ile Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Lys Ala Ser Asn Leu His Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Gly Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Ile Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Gly Gln Ser Tyr Pro Tyr
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Leu Lys Arg Thr Val Ala Ala
100 105 110
Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly
115 120 125
Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala
130 135 140
Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln
145 150 155 160
Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser
165 170 175
Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr
180 185 190
Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser
195 200 205
Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210
<210> 532
<211> 214
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> F847C.26F5 light chain peptide sequence
<400> 532
Glu Ile Lys Met Asn Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Leu Gly
1 5 10 15
Asp Thr Ile Thr Ile Thr Cys His Ala Ser Gln Asn Ile Asn Val Trp
20 25 30
Leu Ser Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Asn Ile Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Lys Ala Ser Asn Leu His Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Gly Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Ile Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Gly Gln Ser Tyr Pro Tyr
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Leu Lys Arg Thr Val Ala Ala
100 105 110
Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly
115 120 125
Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala
130 135 140
Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln
145 150 155 160
Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser
165 170 175
Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr
180 185 190
Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser
195 200 205
Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210
<210> 533
<211> 216
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> F847C.4B10/847.14H4 light chain peptide sequence
<400> 533
Gln Ala Val Val Thr Gln Glu Ser Ala Leu Thr Thr Ser Pro Gly Glu
1 5 10 15
Thr Val Thr Leu Thr Cys Arg Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Thr Ser
20 25 30
Asn Tyr Ala Asn Trp Val Gln Glu Lys Pro Asp His Leu Phe Thr Gly
35 40 45
Leu Ile Gly Gly Thr Asn Asn Arg Ala Pro Gly Val Pro Ala Arg Phe
50 55 60
Ser Gly Ser Leu Ile Gly Asp Lys Ala Ala Leu Thr Ile Thr Gly Ala
65 70 75 80
Gln Thr Glu Asp Glu Ala Ile Tyr Phe Cys Ala Leu Trp Tyr Ser Asn
85 90 95
His Leu Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Arg Thr Val
100 105 110
Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys
115 120 125
Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg
130 135 140
Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn
145 150 155 160
Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser
165 170 175
Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys
180 185 190
Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr
195 200 205
Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210 215
<210> 534
<211> 219
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> F849C.8D10 light chain peptide sequence
<400> 534
Asp Val Leu Met Thr Gln Thr Pro Leu Ser Leu Pro Val Ser Leu Gly
1 5 10 15
Asp Gln Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Asp Ile Val His Ser
20 25 30
Ser Gly Asn Thr Tyr Leu Glu Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser
35 40 45
Leu Lys Leu Leu Ile Tyr Lys Val Ser Asn Arg Phe Ser Gly Val Pro
50 55 60
Asp Arg Phe Ser Ala Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile
65 70 75 80
Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Leu Gly Val Tyr Tyr Cys Phe Gln Gly
85 90 95
Ser His Val Pro Pro Thr Phe Gly Ser Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105 110
Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu
115 120 125
Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe
130 135 140
Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln
145 150 155 160
Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser
165 170 175
Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu
180 185 190
Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser
195 200 205
Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210 215
<210> 535
<211> 219
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> F849C.8H3 light chain peptide sequence
<400> 535
Asp Ile Gly Met Arg Gln Ala Ala Phe Ser Asn Pro Val Thr Leu Gly
1 5 10 15
Thr Ser Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Lys Ser Leu Leu Tyr Ser
20 25 30
Asn Gly Ile Thr Tyr Leu Tyr Trp Phe Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser
35 40 45
Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Gln Met Ser Asn Leu Ala Ser Gly Val Pro
50 55 60
Asp Arg Phe Ser Ser Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Arg Ile
65 70 75 80
Ser Arg Val Glu Ala Asp Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Ala Gln Asn
85 90 95
Leu Glu Leu Pro Trp Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105 110
Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu
115 120 125
Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe
130 135 140
Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln
145 150 155 160
Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser
165 170 175
Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu
180 185 190
Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser
195 200 205
Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210 215
<210> 536
<211> 218
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> 846.2B11 light chain peptide sequence
<400> 536
Asp Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Ser Leu Gly Val Ser Leu Gly
1 5 10 15
Gln Arg Ala Thr Ile Ser Cys Arg Ala Ser Lys Ser Val Ser Thr Ser
20 25 30
Gly Tyr Ser Tyr Met His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro
35 40 45
Lys Leu Leu Ile Tyr Leu Ala Ser Ile Leu Glu Ser Gly Val Pro Ala
50 55 60
Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Asn Ile His
65 70 75 80
Pro Val Glu Glu Glu Asp Ala Ala Ile Tyr Tyr Cys Gln His Ser Arg
85 90 95
Glu Leu Pro Leu Thr Phe Gly Ala Gly Thr Lys Leu Glu Leu Lys Arg
100 105 110
Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln
115 120 125
Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr
130 135 140
Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser
145 150 155 160
Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr
165 170 175
Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys
180 185 190
His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro
195 200 205
Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210 215
<210> 537
<211> 218
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> 846.4D5 light chain peptide sequence
<400> 537
Asn Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly
1 5 10 15
Gln Arg Ala Thr Ile Ser Cys Arg Ala Ser Glu Ser Val Asp Ser Tyr
20 25 30
Gly Asn Ser Phe Met His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro
35 40 45
Lys Leu Leu Ile Tyr Leu Ala Ser Asn Leu Glu Ser Gly Val Pro Ala
50 55 60
Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Arg Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Asp
65 70 75 80
Pro Val Glu Ala Asp Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Asn Asn
85 90 95
Glu Asp Pro Trp Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg
100 105 110
Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln
115 120 125
Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr
130 135 140
Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser
145 150 155 160
Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr
165 170 175
Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys
180 185 190
His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro
195 200 205
Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210 215
<210> 538
<211> 219
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> 846T.1H2 light chain peptide sequence
<400> 538
Asp Val Val Met Thr Gln Thr Pro Leu Thr Leu Ser Val Thr Ile Gly
1 5 10 15
Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Tyr Ser
20 25 30
Asn Gly Lys Thr Tyr Leu Asn Trp Leu Leu Gln Arg Pro Gly Gln Ser
35 40 45
Pro Lys Arg Leu Ile Tyr Leu Val Ser Lys Leu Asp Ser Gly Val Pro
50 55 60
Asp Arg Phe Thr Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile
65 70 75 80
Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Leu Gly Val Tyr Tyr Cys Val Gln Gly
85 90 95
Thr His Phe Pro Gln Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105 110
Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu
115 120 125
Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe
130 135 140
Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln
145 150 155 160
Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser
165 170 175
Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu
180 185 190
Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser
195 200 205
Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210 215
<210> 539
<211> 348
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> TB001 VH DNA sequence
<400> 539
caggtgcagc tggtgcagtc cggctccgag ctgaaaaaac ccggcgcctc cgtgaaagtg 60
tcctgcaaag cctccggcta cacattcaca aactacggca tgaactgggt gaggcaggcc 120
cccggccagg gcctgaaatg gatgggctgg atcaacacaa acacaggcga gcccacatac 180
gtggaggagt tcacaggcag gttcgtgttc tccctggaga catccgtgtc cacagcctac 240
ctgcagatct cctccctgaa agccgaggac acagccgtgt acttctgcgc cccctacgac 300
aacttcttcg cctactgggg ccagggcaca acagtgacag tgtcctcc 348
<210> 540
<211> 357
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> TB006 VH DNA sequence
<400> 540
cagattcaat tggttcagag cggctcagaa ctgaaaaagc ctggagccag cgttaaagtg 60
agctgtaaag ccagtggata cacattcacc acttacgtca tgtcctgggt tagacaggcc 120
cctggacagg ggctggaatg gatgggctgg ataaacactc actctggagt gcccacatac 180
gccgacgact ttacaggcag gttcgtgttt tccctagata ctagtgtgaa tactgcatac 240
ttgcaaatct cttctctgaa agcagaggat accgccgtgt acttttgcac ccgcgatggg 300
aatgatgggg atgccatgga caactggggc caggggacga ctgtgacagt gtcttca 357
<210> 541
<211> 366
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> 12G5.D7 VH DNA sequence
<400> 541
caggtgcagc tgaagcagtc tggggctgag ctggtgaggc ctggggcttc agtgaagctg 60
tcctgcaagg cttctggcta cactttcact gactactata taaactgggt gaagcagagg 120
cctggacagg gacttgagtg gattgcaagg atttatcctg gaactggtaa tactgactac 180
aatgagaagt tcaagggcag ggccacactg actgcagaaa actcctccag cactgcctac 240
atgcagctca gcagtctgac atctgaggac tctgctgtct atttctgtgc aagatttgcg 300
tattactacg gtagtggagg gtactttgac tactggggcc acggcaccac tctcacagtc 360
tcctca 366
<210> 542
<211> 357
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> 13A12.2E5 VH DNA sequence
<400> 542
cagatccagt tggtacagtc tggacctgag ctgaagaagc ctggagagac agtcaagatc 60
tcctgcaaga cttctgggta taaattcaaa acctatgtga tgagctgggt gaaacaggct 120
ccaggaaagg ctttaaagtg gatgggctgg ataaacacct actctggagt gccaacatat 180
gctgatgact tcaagggacg atttgccttc tctttggaaa cctctgccag cactgcctat 240
ttggagatca tcaacctcaa aaatgaggac acggctacat atttctgtgc aagagatggt 300
aactacgggg atcctatgga ctactggggt caaggaacct cagtcaccgt ctcctca 357
<210> 543
<211> 351
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> 14H10.2C9 VH DNA sequence
<400> 543
cagatccagt tggtacagtc tggacctgag ctgaagaagc ctggagagac agtcaagatc 60
tcctgcaagg cttctgggta taccttcaca acctatggaa tgggctgggt gaaacaggct 120
ccaggaaagg atttaaagtg gatgggctgg ataaacacct actctggagt gccaacatat 180
gctgatgact tcaagggacg gtttgccttc tctttggaaa cctctgccag cactgcctat 240
ttgcagatca gcaacctcaa aaatgaagac acggctacat atttctgttc aaccccttat 300
gaatacgacg gggcttactg gggccagggg actctggtca ctgtctctgc a 351
<210> 544
<211> 339
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> 15F10.2D6 VH DNA sequence
<400> 544
gaagtacagc tggtggagtc tgggggaggc ttagtgaagc ctggagggtc cctgaaactc 60
tcctgtgcag cctctggatt cgctttcagt tcctatgcca tgtcttgggt tcgccagact 120
ccggaaaaga ggctggagtg ggtcgcaacc attagtgatg gtggtgttta cacctactat 180
acagaccatg taaagggccg attcaccatc tccagagaca atgccgagga caacctgtac 240
ctgcaaatga gccatctgaa gtctgaggac acagccatgt attattgtgt gagagatggg 300
ggctactggg gccaaggcac cactctcaca gtctcctca 339
<210> 545
<211> 348
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> 19B5.2E6 VH DNA sequence
<400> 545
cagatccaac ttgttcagag cgggcctgaa ttgaagaaac caggcgagac tgtaaagatc 60
tcctgtaagg ccagtggcta tacattcacc acctacgcaa tgagctgggt caagcaggca 120
cccggaaagg gtctgaagtg gatgggttgg ataaatacat actcaggcgt cccaacctac 180
gctgatgatt tgaaggggcg ctttgccttt tctcttgaaa cctcagcatc aaccgcctac 240
ttgcagataa ataacctcaa aaatgaagac accgctacct atttctgcgc aagggggcct 300
tatgctatgg actactgggg ccagggcacc tctgtgactg taagttct 348
<210> 546
<211> 345
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> 20D11.2C6 VH DNA sequence
<400> 546
gaggtccagc tgcaacaatc tggacctgaa ctggtgaagc ctggggcttc agtgaagata 60
tcctgtaagg cttctggata cacgttcact gacttctaca taaactgggt gaagcagagc 120
catggaaaga gccttgagtg gattggagat attaatccta agaatggtgg tattaactac 180
aacccgaagt tcaagatcaa ggccacattg actgtagaca agtcctccag cacatcctac 240
atggacctcc gcggcctgac atctgaggac tctgcagtct attactgcac ctcaggctac 300
ggatttcctt actggggcca agggactctg gtcactgtct ctgca 345
<210> 547
<211> 348
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> 20H5.A3 VH DNA sequence
<400> 547
cagatccagt tggtacagtc tggacctgag ctgaagaagc ctggagagtc agtcaagatc 60
tcctgcaagg cttctggtta tgccttcaca acctatggaa tgagctgggt gcaacaggct 120
ccaggaaagg gtttaaagtg gatgggctgg gtaaacacct actctggagt gccaacatgt 180
gctgatgact tcaagggacg gtttgccttc tctttggaaa cctctgccag cactgcctat 240
ttgcagatca acaacctcag aaatgaggac acggctacat atttctgtgc aagagggccc 300
tatgctatgg actactgggg tcaaggaacc tcagtcaccg tctcctca 348
<210> 548
<211> 348
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> 23H9.2E4 VH DNA sequence
<400> 548
cagatccagt tggtacagtc tggacctgag ctgaagaagc ctggagagac agtcaagatc 60
tcctgcaagg cttctgggta taccttcaca acctatgcaa tgagctgggt gaaacaggct 120
ccaggaaagg gtttaaagtg gatgggctgg ataaacacct actctggagt gccaacatat 180
gctgatgacc tcaagggacg gtttgccttc tctttggaaa cctctgccag cactgcctat 240
ttgcagatca acaacctcaa aaatgaggac acggctacat atttctgtgc aagagggccc 300
tatgctatgg actactgggg tcaaggaacc tcagtcaccg tctcctca 348
<210> 549
<211> 360
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> 2D10-VH0-VL0 VH DNA sequence
<400> 549
caagtacagc tccagcaatc aggacctgaa cttgttaagc caggtgcaag cgtcaaaata 60
agttgtaaag catcaggtta cacctttaca gactactata tcaactgggt caagcaacgg 120
cctggtcagg gacttgaatg gataggttgg atctaccctg ggtcacaaga caccaagtac 180
aatgaaaaat ttaaggggaa agccactctg acagtagata ctagctcaag taccgcctac 240
atgcagctcg gcagcctcac ttccgaggac tctgccgtat atttctgtgc caactacttc 300
gggtcttctg ggtggttctt tgatgtgtgg ggaaccggca ccaccgtaac cgtttcctca 360
<210> 550
<211> 357
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> 3B11.2G2 VH DNA sequence
<400> 550
cagatccagt tggtacagtc tggacctgag ctgaagaagc ctggagagac agtcaagatc 60
tcctgcaaga cttctgggta taaattcaaa acctatgtaa tgagctgggt gaaacaggct 120
ccaggaaagg ctttaaagtg gatgggctgg ataaacacct actctggagt gccaacatat 180
gctgatgact tcaagggacg gtttgccttc tctttggaaa cctctgccag cactgcctat 240
ttggagatca tcaacctcaa aaatgaggac acggctacat atttctgtgc aagagatggt 300
aattacgggg atcctatgga ctactggggt caaggaacct cagtcaccgt ctcctca 357
<210> 551
<211> 339
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> 7D8.2D8 VH DNA sequence
<400> 551
gaagtgcagc tggtggagtc tgggggaggc ttagtgaagc ctggagggtc cctgaaactc 60
tcctgtgcag cctctggatt cactttcagt agctatgcca tgtcttgggt tcgccagact 120
ccggaaaaga ggctggagtg ggtcgcaacc atcagtgatg gtggtattta cacctactat 180
ccagacaatg taaagggccg attcaccatt tccagagaca atgccaagaa caacctgttc 240
ctgcaaatga gccatctgaa gtctgaggat acagccatgt attactgtgt aagagatggg 300
ggctactggg gccaaggcac cactctcaca gtctcctca 339
<210> 552
<211> 348
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> mIMT001 VH DNA sequence
<400> 552
cagatccaac ttgtgcagtc aggtccagaa ttgaagaagc ctggtgagac cgtcaagatt 60
tcctgtaagg cctctggtta tacttttacc aactatggca tgaattgggt caagcaggca 120
cctgggaagg gtttgaaatg gatggggtgg ataaatacca acacagggga accaacttac 180
gttgaagagt ttaagggtcg ttttgcattc agtcttgaga cttctgcaag cacagcttac 240
ctccaaatta acaatctcaa aaatgaagat actgctacat atttctgtgc tccttatgat 300
aattttttcg cctactgggg acagggaact ctggtcaccg tctcagca 348
<210> 553
<211> 348
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> 4A11.2B5 VH DNA sequence
<400> 553
caggtacaac ttcagcagag cggtccagaa cttgtgaagc ccggtgctag tgtcaaaata 60
tcttgcaaag caagtggtta ttccttcacc aactattaca tacactgggt aaaacaacgt 120
ccagggcaag gactcgaatg gattggttgg atctaccccg gcagcggcaa cactaactac 180
aacgagaagt ttaaaggcaa agctactctc acagcagaca cttctagcag tacaacaaat 240
atgcagttgt cctctctgac ttccgaagac agcgccgtct attactgttc tactgcaccc 300
ggaggttttg acgtctgggg ttccggcacc acagttaccg ttagttcc 348
<210> 554
<211> 348
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> 4A11.H1L1 VH DNA sequence
<400> 554
caggtgcagc tggtgcaatc aggagccgaa gttaagaagc ctggcgccag cgtcaaggtc 60
tcatgtaaag cctccggtta cagtttcacc aactactata tgcactgggt taggcaagca 120
ccaggccagg ggcttgagtg gatgggatgg atctatccag ggagcggtaa caccaattac 180
aatgagaagt ttcaagggcg cgtaaccatg acagcagata ccagtataag caccgcctat 240
atggaactct ctcggttgag atccgatgat accgctgttt attactgctc taccgcacct 300
ggtggtttcg acgtttgggg ccaaggtact acagtgaccg tatcatca 348
<210> 555
<211> 348
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> 4A11.H4L2 VH DNA sequence
<400> 555
caggtgcaac tggtccagtc tggggccgag gtcaaaaagc ctggagcctc cgtcaaagtg 60
tcatgtaaag cctcagggta tagtttcacc aactactata tacattgggt cagacaagcc 120
ccaggccagc gtcttgagtg gatgggatgg atttatcccg gatcagggaa tacaaactat 180
aacgagaaat ttcaaggcag agttactctc actgccgata cctctgcaag tactacctat 240
atggagctct ccagtctcag aagcgaagac acagcagtat attactgtag caccgcccca 300
ggcgggtttg acgtgtgggg ccaaggcact actgtaaccg ttagctca 348
<210> 556
<211> 357
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> 4G2.2G6 VH DNA sequence
<400> 556
caaatacagc tcgtgcagtc tggtcccgat ttgaagaagc ctggagaaac cgtaaagata 60
agctgtaagg ctagtggtta cactttcaca acatacgtta tgtcatgggt taaacaggct 120
cctggaaaag accttaaatg gatgggatgg attaacaccc atagcggtgt cccaacttac 180
gctgacgatt ttaagggacg atttgacttt tctctcgaaa cttctgccaa cacagctttt 240
ttgcagatca acaatctcaa gaatgaagac accgcaacct atttctgcac tcgagatggg 300
aacgacgggg atgcaatgga taactgggga caaggcacat cagttaccgt gagctct 357
<210> 557
<211> 360
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> 6B3.2D3 VH DNA sequence
<400> 557
caggtgcagc tgaagcagtc aggacctggc ctagtgcagc cctcacagag cctgtccatc 60
acctgcacag tctctggttt ctcattaact agttatggtg tacactgggt tcgccagcct 120
ccaggaaagg gtctggagtg gctgggagtg atatggagtg gtggaagcac agactataat 180
gctgctttca tatccagact gagcatcagt aaggacaact ccaagagcca agttttcttt 240
aaaatgaaca gtctgcaagc tgatgacact gccatatact actgtgccaa agggccttat 300
gattacgact taggctggtt tgcttactgg ggccaaggga ctctggtcac tgtctctgca 360
<210> 558
<211> 348
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> 6H6.2D6 VH DNA sequence
<400> 558
cagatccagc tggtgcagtc cggccccgag ctgaagaagc ccggcgagac tgtgaagatc 60
tcctgcaagg cctccggcta caccttcacc acctacggca tgtcctgggt gaagcaggcc 120
cccggcaagg gcctgaagtg gatggcctgg atcaacacct actccggcgt gcccacctac 180
gccgacgact tcaagggcag gttcgccttc tccctggaga cttccgcctc caccgcctac 240
ctgcagatca acaacctgac caacgaggac accgccacct acttctgcgc caggggcccc 300
tacgccatgg actactgggg ccagggcacc tccgtgaccg tgtcctcc 348
<210> 559
<211> 345
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> 9H2.2H10 VH DNA sequence
<400> 559
caggtccagc tgcagcagcc tggggctgaa ctggtggggc ctgggtcttc agtgaagctg 60
tcctgcaagg cttctggcta caccttcacc aactactgga tacattgggt gaagcagagg 120
cctctacaag gccttgaatg gattggtaac attgaccctt ctgatagtga aactcactac 180
aatcaaaagt tcaaggacaa ggccacattg actgtagaca aatcctccag cacagcctac 240
atgcaactca gcagcctgac atctgaggac tctgcggtct attactgtgc aagacatggt 300
tactacgact actggggcca aggcaccact ctcacagtct cctca 345
<210> 560
<211> 357
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> 13G4.2F8 VH DNA sequence
<400> 560
caggtccagc tgcagcagcc tggggctgag ctggtaaagc ctggggcttc agtgaagttg 60
tcctgcaagg cttctggcta cactttcacc agctactgga tgcactgggt gaagcagagg 120
cctggacaag gccttgagtg gattggaatg attcatccta acagtggtag tactgactac 180
aatgagaagt tcaagaacaa ggccacactg aatgtagaca aatcctccag tacagcctac 240
atacaactca gcagcctgac atctgaggac tctgcggtct attactgtac aagatggggg 300
atttattact acgcgaggga ctactggggc caaggcacca ctctcacagt ctcctca 357
<210> 561
<211> 351
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> 13H12.2F8 VH DNA sequence
<400> 561
cagatccagc tggtccaatc aggacccgaa ctgaaaaaac caggcgagac agtcaaaatc 60
agctgtaagg cctcaggcta cactttcaca acctacggga tgtcatgggt aaagcaagct 120
cctggcaagg ggctgaaatg gatgggttgg atcaacacat actctggagt gcccacctac 180
gctgacgact ttaagggtag attcgcattt agcctggaaa caagtgccag tacagcctac 240
ctccagataa acaacttgaa aaacgaggat accgcaacct atttttgcgc cgtcccctac 300
gagtacgacg gtgcctattg gggtcagggt acactcgtaa cagtttccgc c 351
<210> 562
<211> 345
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> 15G7.2A7 VH DNA sequence
<400> 562
gaggtccagc tgcaacaatc tggacctgag ctggtgaagc ctggggcttc agtgaagata 60
tcctgtaagg cttctggata cacgttcact gactactaca tgaactgggt gaagcagagc 120
catggaaaga gccttgagtg gattggagat attaatccta acaatggtgg tactaactac 180
aaccagaagt tcaagggcaa ggccacattg actgtagaca agtcctccag cacagcctac 240
atggagctcc gcagcctgac atctgaggac tctgcagtct attactgcac ctcaggctac 300
gggtttcctt actggggcca ggggactctg gtcactgtct ctgca 345
<210> 563
<211> 351
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> 19D9.2E5 VH DNA sequence
<400> 563
cagatccagt tggtacagtc tggacctgag ctgaagaagc ctggagagac agtcaagatc 60
tcctgcaagg cttctggata taccttcaca acctatggaa tgggctgggt gaaacaggct 120
ccaggaaagg gtttgaagtg gatgggctgg ataaacacct actctggcgt gccaacatat 180
gctgatgact tcaagggacg gtttgccttc tctttggaaa cctctaccag cactgcctat 240
ttgcagatca acaacctcaa aaatgaggac atggctacat atttctgtgc aaccccttat 300
gaatacgacg gggcttactg gggccaaggg actctggtca ctgtctctgc a 351
<210> 564
<211> 336
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> 23B10.2B12 VH DNA sequence
<400> 564
caggtccagc tgcagcagtc tggacctgaa ctggtgaagc ctggggattc tgtgaagata 60
tcctgcaagg ctgctggcta caccttcagt gactattata taaactgggt gaagcagagg 120
cctggacagg gacttgagtg gattggatgg atttatcctg taagcgttaa tactaagtac 180
aatgagaagt tcaagggcaa ggccacattg actgtagaca catcctccag cacagcctac 240
atgcagctca gcagcctgac ctctgaggac tctggggtct atttctgtgc ctaccttgat 300
tattggggcc aagggactct ggtcactgtc tctgca 336
<210> 565
<211> 360
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> 24D12.2H9 VH DNA sequence
<400> 565
caggtgcagc tgaagcagtc aggacctggc ctagtgcagc cctcacagag cctgtccatc 60
acctgcacag tctctggttt ctcattaact agctatggtg tacactgggt tcgccaggct 120
ccaggaaagg gtctggaatg gctgggagtg atatggagtg gtggaagcac agactataat 180
gctgctttca tgtccagact gagcatcagc aaggacaact ccaagagcca agttttcttt 240
aaaatgaaca gtctgcaagc tgatgacact gccatatact actgtgccaa aagccctgat 300
ggttacgacg tcgcctggtt tggttactgg ggccaaggga ctctggtcac tgtctctgca 360
<210> 566
<211> 366
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> F846C.1B2 VH DNA sequence
<400> 566
cagatccagt tggtgcagtc tggacctgag ctgaagaagc ctggagagac agtcaagatc 60
tcctgcaagg cttctgggta taccttcaca aactatggaa tgaattgggt gaagcaggct 120
ccaggaaagg gtttaaagtg gatgggctgg ataaacacct acactggaga gccatcatat 180
gctgatgact tcaagggacg gtttgccttc tctttggaaa cctctgccag cactgcctat 240
ttgcagatca acaacctcaa aaatgaggac atggctacat atttctgtgc aagatggggg 300
ggttacgctg gggattacta tgctatggac ttctggggtc aaggaacctc agtcaccgtc 360
tcctca 366
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<211> 366
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> F846C.1F5 VH DNA sequence
<400> 567
cagatccagt tggtgcagtc tggacctgag ctgaagaagc ctggagagac agtcaagatc 60
tcctgcaagg cttctgggta taccttcaca aactatggaa tgaactgggt gaagcaggct 120
ccaggaaagg gtttaaagtg gatgggctgg ataaacacct acactggaga gccatcatat 180
gctgatgact tcaagggacg gtttgccttc tctttggaaa cctctgccag cactgcctat 240
ttgcagatca acaacctcaa aaatgaggac atggctacat atttctgtgc aagatggggg 300
ggttacgatg gggattacta tgctatggac tactggggtc aaggaacctc agtcaccgtc 360
tcctca 366
<210> 568
<211> 366
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> F846C.1H12 VH DNA sequence
<400> 568
cagatccagt tggtgcagtc tggacctgag ctgaagaagc ctggagagac agtcaagatc 60
tcctgcaagg cttctgggta taccttcaca aactttggaa tgaactgggt gaagcaggct 120
ccaggaaagg gtttaaagtg gatgggctgg ataaacacct acactggaga gccatcatat 180
gctgatgact tcaagggacg gtttgccttc tctttggaaa cctctgccag cactgcctat 240
ttgcagatca acaacctcaa aaatgaggac attgctacat atttctgtgc aagatggggg 300
ggttacgctg gggattacta tgctatggac tactggggtc aaggaacctc agtcaccgtc 360
tcctca 366
<210> 569
<211> 348
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> F846C.1H5 VH DNA sequence
<400> 569
gaggtccagc tgttggagtc tgggggaggc ttagtgaagc ctggagggtc cctgaaactc 60
tcctgtgcag cctctggatt cactttcagc agctatgcca tgtcttgggt tcgccagact 120
ccagagaaga ggctggagtg ggtcgcatcc attagtagtg gtggtgacac ctactatcca 180
gacagtgtga agggccgatt caccatctct agagataatg ccaggaacat cctgtacctg 240
caaatgagca gtctgaggtc tgaggacacg gccatgtatt actgtgcaag ttatggtaac 300
tccctctttg actactgggg ccaaggcacc actctcacag tctcctca 348
<210> 570
<211> 366
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> F846C.2H3 VH DNA sequence
<400> 570
cagatccagt tggtgcagtc tggacctgag ctgaagaagc ctggagagac agtcaagatc 60
tcctgcaagg cttctgggta taccttcaca aactatggaa tgaactgggt gaagcaggct 120
ccaggaaagg gtttaaagtg gatgggctgg ataaacacct acactggaga gccatcatat 180
gctgatgact tcaagggacg gtttgccttc tctttggaaa cctctgccag cactgcctat 240
ttgcagatca acaacctcaa aaatgaggac atggctacat atttctgtgc aagatggggg 300
ggttacgatg gggattacta tgctatggac tactggggtc aaggaacctc agtcaccgtc 360
tcctca 366
<210> 571
<211> 342
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> F846TC.14A2 VH DNA sequence
<400> 571
cagatccagt tggtgcagtc tggacctgag ctgaagaagc ctggagagac agtcaagatc 60
tcctgcaagg cttctgggta taccttcaca aactatggaa tgaactgggt gaagcaggct 120
ccaggaaagg gtttaaagtg gatgggctgg ataaacacct acactggaga gccaacatat 180
gctggtgacc tcaagggacg gtttgccttc tctttggaaa cctctgccag cactgcctat 240
ttgcagatca acaacctcaa aaatgaggac acggctacat atttctgtgt aagatatact 300
atggactact ggggtcaagg aacctcagtc accgtctcct ca 342
<210> 572
<211> 372
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> F846TC.14E4 VH DNA sequence
<400> 572
caggttactc tgaaagagtc tggccctggg atattgcagc cctcccagac cctcagtctg 60
acttgttctt tctctgggtt ttcactgagc acttctggta tgggtgtagg ctggattcgt 120
cagccttcag ggaagggtct ggagtggctg gcacacattt ggtgggatga tgataagtac 180
tataacacag ccctgaagag cgggctcaca atctccaagg atgcctccaa aaaccaggtc 240
ttcctcaaga tcgccagtat ggacactgca gatactgcca catactactg tgctcgaaac 300
ctctatgatg gttcctacgg gtactatgct atggactact ggggtcaagg aacctcagtc 360
accgtctcct ca 372
<210> 573
<211> 366
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> F846TC.16B5 VH DNA sequence
<400> 573
cagatccagt tggtgcagtc tggacctgag ctgaagaagc ctggagagac agtcaagatc 60
tcctgcaagg cttctgggta taccttcaca aactatggaa tgaactgggt gaagcaggct 120
ccaggaaagg gtttaaagtg gatgggctgg ataaacacct acactggaga gccagcatat 180
gctgatgact tcaagggacg gtttgccttc tctttggaaa cctctgccag cactgcctat 240
ttgcagatca acaacctcaa aaatgaggac atggctacat atttctgtgc aagatggggg 300
ggttacgatg gggattacta tgctatggac tactggggtc aaggaacctc agtcaccgtc 360
tcctca 366
<210> 574
<211> 369
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> F846TC.7F10 VH DNA sequence
<400> 574
gaagtgcagc tggtggagtc tgggggagac ttagtgaagc ctggagggtc cctgaaactc 60
tcctgtgcag cctctggatt cactttcagt aactatggct tgtcttggat tcgccagact 120
ccagacaaga ggctggagtg ggtcgcaacc attagtagtg gtggtagtta cacctactat 180
cctgacagtg tgaaggggcg attcaccatc tccagagaca gtgccaagaa caccctgtac 240
ctgcaaatga gcagtctgaa gtctgaggac acagccatgt attactgtgc aagacatgcg 300
cattactacg gtgttagccc gtactacttt gactactggg gccaaggcac ctgtctcaca 360
gtctcctca 369
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<211> 357
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> F847C.10B9 VH DNA sequence
<400> 575
cagatccagt tggtgcagtc tggacctgag gtgaagaagc ctggagagac agtcaagatc 60
tcctgcaagg cttctgggta tatcttcaca aactatggaa tgaactgggt gaagcaggct 120
ccaggaaagg gtttaaagtg gatgggctgg ataaacacct acactggaga gccaacatat 180
actgatgact tcaagggacg gtttgccttc tctttggaaa cctctgccag cactgcctat 240
ttgcagatca acaacctcaa aaatgaggac acggctacat atttctgtgc aaagtttggt 300
aactacgtgg gagctatgga ctactggggt caaggaacct cagtcaccgt ctcctca 357
<210> 576
<211> 360
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> F847C.11B1 VH DNA sequence
<400> 576
gaggtccagc ttcagcagtc tggacctgag ctggtgaaac ctggggcctc agtgaagata 60
tcctgcaagg cttctggaaa cacattcact gaccacaaca tgcactgggt gaagcagagc 120
catggaaaga gccttgagtg gattggatat atttatcctt acaatggtgg tactggctac 180
aaccagaagt tcaagagcaa ggccacattg actgtagaca attcctccag cacagtctac 240
atggagctcc gcagcctgac atctgaggac tctgcagtct attactgtgc aagaggggag 300
tatgattacc tggcctggtt tgcttactgg ggccaaggga ctctggtcac tgtctctgca 360
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<211> 357
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> F847C.12F12 VH DNA sequence
<400> 577
cagatccagt tggtgcagtc tggacctgag ctgaagaagc ctggagagac agtcaagatc 60
tcctgcaagg cttctgggta taccttcaca aactatggaa tgaactgggt gaagcaggct 120
ccaggaaagg gtttaaagtg gatgggctgg ataaacacct acactggaga gccaacatat 180
gttgatgact tcaagggacg gtttgccttc tctttggaaa cctctgccag cactgcctat 240
ttgcggatca acaacctcaa aaatgaggac acggctacat atttctgtgc aaagtttggt 300
aactacgtgg gagctatgga ctactggggt caaggaacct cagtcaccgt ctcctca 357
<210> 578
<211> 357
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> F847C.26F5 VH DNA sequence
<400> 578
cagatccagt tggtgcagtc tggacctgag gtgaagaagc ctggagagac agtcaagatc 60
tcctgcaagg cttctgggta tatcttcaca aactatggaa tgaactgggt gaagcaggct 120
ccaggaaagg gtttaaagtg gatgggctgg ataaacacct acactggaga gccaacatat 180
actgatgact tcaagggacg gtttgccttc tctttggaaa cctctgccag cactgcctat 240
ttgcagatca acaacctcaa aaatgaggac acggctacat atttctgtgc aaagtttggt 300
aactacgtgg gagctatgga ctactggggt caaggaacct cagtcaccgt ctcctca 357
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> F847C.4B10 VH DNA sequence
<400> 579
gaggtgcagc ttgttgagac tgggggaggc ttagtgaagc ctggagggtc cctgaaactc 60
tcctgtgcag cctctggatt cactttcagt agctatgcca tgtcttgggt tcgccagact 120
ccagagaaga ggctggagtg ggtcgcatcc attagtagtg gtggtagcac ctactatcca 180
gacagtgtga agggccgatt caccatctcc agagataatg ccaggaacat cctgtacctg 240
caaatgagca gtctgaggtc tgaggacacg gccatgtatt actgtacaag gtttactacg 300
gtagtagaga tggactactg gggtcaagga acctcagtca ccgtctcctc a 351
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> F849C.8D10 VH DNA sequence
<400> 580
caggtccaac tgcagcagac tggtgctgag cttgtgaagc ctggggcctc agtgaagctg 60
tcctgcaagg cttctggcta tactttcacc agctactgga taaactgggt gaagcagagg 120
cctggacaag gccttgagtg gattggaaac atttatcctg gtagtagtag tatttactac 180
agtgagaagt tcaagagtaa ggccacactg actgtagaca catcctccag cacagcctac 240
atgcagctca gcagcctgac atctgacgac tctgcggtct attattgtgc aagatggggc 300
tactggggcc aaggcaccac tctcacagtc tcctca 336
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<211> 363
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> F849C.8H3 VH DNA sequence
<400> 581
caggttactc tgaaagagtc tggccctggg atattgcagc cctcccagac cctcagtctg 60
acttgttctt tctctgggtt ttcactgagc acttttggta tgggtgtagg ctggattcgt 120
cagccttcag ggaagggtct ggagtggctg gcacacattt ggtgggatga tgataaacac 180
tataacccag ccctgaagag ccggctcaca atctccaagg atacctccaa aaaccaggtc 240
ttcctcagga tcgccaatgt ggacactgca gataatgcca catattactg tgctcgaatc 300
gactatggtg actacgtcgg gtttgcttat tggggccaag ggactctggt cactgtctct 360
gca 363
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
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caggtccagc tacagcagtc tggacctgag ctggtgaggc ctggggcttt agtgaagatt 60
tcctgcaagg cttctggtta caccttcaca agctacgata taaactgggt gaagcagagg 120
cctggacagg gacttgagtg gattggatgg atttatcctg gagatggtag tactaaatat 180
aatgagaaat tcaagggcaa ggccacactg actgcagaca aatcctccag cacagcctac 240
atgcagctca gcagcctgac ttctgagaac tctgcagtct atttctgtgc aagagaggcg 300
gcttctaatg ctatggacta ctggggtcaa ggaacctcag tcaccgtctc ctca 354
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> 846.4D5 VH DNA sequence
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gaagtgaagc ttgaggagtc tggaggaggc ttggtgcaac ctggaggatc catgaaactc 60
tcctgtgttg cctctggatt cactttcagt aactactgga tgaactgggt ccgccagtct 120
ccagagaagg ggcttgagtg ggttgctgaa attagattga aatctaataa ttatgcaaca 180
cattatgcgg agtctgtgaa agggaggttc accatctcaa gagatgattc caaaagtagt 240
gtctacctgc aaatgaacaa cttaagagct gaagacactg gcatttatta ctgtaccagg 300
cactacggct ttccctactg gtacttcgat gtctggggcg cagggaccac ggtcaccgtc 360
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<211> 354
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
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cagatccagt tggtgcagtc tggacctgag ctgaagaagc ctggagagac agtcaagatc 60
tcctgcaagg cttctgggta taccttcaca aactatggaa tgaactgggt gaagcaggct 120
ccaggaaagg gtttaaagtg gatgggctgg ataaacacca acactggaga gccaacatat 180
gctgaagagt tcaagggacg gtttgccttc tctttggaaa cctctgccag cactgcctat 240
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<213> Artificial Sequence
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cagatccagt tggtgcagtc tggacctgaa ctgacgaagc ctggagagac agtcaagatc 60
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ccaggagaga ctttaaagtg gatgggctgg ataaacacct acactggaga gccaacatat 180
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> 846.2D4 VH DNA sequence
<400> 586
gaagtgaagc ttgaggagtc tggaggaggc ttggtgcaac ctggaggatc catgaaactc 60
tcctgtgttg cctctggatt cactttcagt aactactgga tgaactgggt ccgccagtct 120
ccagagaagg ggcttgagtg ggttgctgaa cttagattga aatctaataa ttatgcaaca 180
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gtctacctgc aaatgaacaa cttaagagct gaagacactg gcatttatta ctgtaccagg 300
cactacggct ttccctactg gtacttcgat gtctggggcg cagggaccac ggtcaccgtc 360
tcctca 366
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> 846.2F11 VH DNA sequence
<400> 587
gaggtccagc tgcagcagtc tggacctgag ctggtgaagc ctggggcttc agtgaagatg 60
tcctgcaagg cttctggata cacattcact agctatgtta tgcactgggt gaagcagaag 120
cctgggcagg gccttgagtg gattggatat attaatcctt acaatgatgg tactaagtac 180
aatgagaagt tcaaaggcaa ggccacactg acttcagaca aatcctccag cacagcctac 240
atggagctca gcagcctgac ctctgaggac tctgcggtct attactgtgc aagattactt 300
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<211> 354
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> 846T.10B1 VH DNA sequence
<400> 588
caggttcagc tgcagcagtc tggacctgag ctggtgaggc ctggggcttt agtgaagatt 60
tcctgcaagg cttctggtta caccttcaca agctacgata taaactgggt gaagcagagg 120
cctggacagg gacttgagtg gattggatgg atttatcctg gagatggtag tactaaatac 180
aatgagaaat tcaagggcaa ggccacactg actgcagaca aatcctccag cacagtttac 240
atgcagctca gcagcctgac ttctgagaac tctgcagtct atttctgtgc tagagaggcg 300
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
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caggtccagc tgcagcagtc tggacctgag ctggtgaagc ctggggcttt agtgaagata 60
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aatgagaaat tcaagggcaa ggccgcactg actgcagaca agtcctccag cacagcctac 240
atgcagctca gcagcctgac ttctgagaac tctgcagtct atttctgtgc aagagaggcg 300
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<213> Artificial Sequence
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gaggtccagc tgcagcagtc tggacctgag ctggtaaagc ctggggcttc agtgaagatg 60
tcctgcaagg cttctggata ctcattcact aactatatta tgcactgggt gaagcagaag 120
cctgggcagg gccttgagtg gattggatat attaatcctt acaatgatgg tactaagtac 180
aatgagaagt tcaaaggcaa ggccacactg acttcagaca aatcctccag cacagcctac 240
atggagctca gcagcctgac ctctgaggac tctgcggtct attactgtgc aagattactt 300
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
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caggttcagc tgcagcagtc tggagctgaa ctggtaaagc ctggggcttc agtgaagttg 60
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cctgaacagg gacttgagtg gattggatgg atttttcctg gagaaggtat ttctaagtac 180
aatgagaagt tcaagggcaa ggccacactg actacagaca aattgtccag cacagcctac 240
atgcagctca gcagcctgac atctgaggac tctgctgtct atttctgtgc aagagaggct 300
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
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gaggtgaagc ttctcgagtc tggaggaggc ttggtgcaac ctggaggatc catgaaactc 60
tcctgtgttg cctctggatt cactttcagt aacttctgga tgaactgggt ccgccagtct 120
ccagagaagg ggcttgagtg ggttgctgaa attagattga aatctaataa ttatgcaaca 180
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gtctacctgc aaatgaacaa cttaagagct gaagacactg gcatttatta ctgtaccagg 300
cactacggct ttccctactg gtacttcgat gtctggggcg cagggaccac ggtcaccgtc 360
tcctca 366
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
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cagattcagt tgcagcagtc tggagctgaa ctggtaaagc ctggggcttc agtgaagttg 60
tcctgcaagg cttctggcta caccttcaca agctatgata tatgctgggt gaggcagagg 120
cctgagcagg gacttgagtg gattggatgg atttttcctg gagatggtac tactaagtac 180
actgagaact tcaagggcaa ggccacactg actacagaca aatcctccag cacagcctac 240
atgcacctca gcaggctgac atctgaggac tctgctgtct atttctgtgc aagggagggg 300
gcgggctcct ggtttgctta ctggggccaa gggactctgg tcactgtctc tgca 354
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<211> 342
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
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gaggttcagc tgcagcagtc tggagctgag ctggtgcggc ctgggacttc agtgaaggtg 60
tcctgcaagg cttcggaata cgccttcaat aattacatga tggaatgggt aaaacagagg 120
cctggacagg gccttgagtg gattggagtg attaatcccg gaagtggtgc tactaattac 180
aatgagaatt tcaaggacaa ggcaacactg actgcagaca aatcctccac cactgcctac 240
atgcagctca gcagcctgac atctgatgac tctgcggtct atttctgtac ctacaatgat 300
cttggttact ggggccaagg gactctggtc actgtctctg ca 342
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
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gaggtcaagc tgcagcagtc tggacctgag ctgatgaagc ctggaacttc aatgaagata 60
tcctgtaagg cttctggtta ctcattcacc ggctacacca tgaactgggt gaagcagagc 120
catggaaaga accttgagtg gattggactt attaatcctt acaatggtgg tactaactac 180
aaccagaagt tcaggggcaa ggccacatta agtgtagaca agtcatccaa cacagcctac 240
atggagctcc tcagtctgac atctgaagac tctgcagtct attactgtgc aagaaaggac 300
gattattacg gaagtagtcc ctatgctctg gactactggg gtcaaggaac ctcagtcacc 360
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<213> Artificial Sequence
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caggtccagc tgcagcagtc tggagctgag ctgatgaagc ctggggcctc agtgaagata 60
tcctgcaagg ctactggcta cacattcact aactactgga tagagtgggt aaagcagagg 120
cctggacatg gccttgaatg gattggagaa tttttacctg gagatggcag tagtcactac 180
aatgagaagt tcaagggcaa ggccacattc acttcagata catcctccaa cacagcctac 240
atacacctca ccagcctgac atctgaggac tctgccgtct attactgtgt aagagatgac 300
tacgacagtg actactgggc ccaaggcacc actctcacag tctcctca 348
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<213> Artificial Sequence
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caggtgcaga tgaagcagtc aggacctggc ctagtgcagc cctcacagag cctgtccatc 60
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gcagctttca tatccagact gagcatcagc aaggacaatt ccaagagcca agttttcttt 240
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<213> Artificial Sequence
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gaggtccagc ttcagcagtc tggggctgaa gttgtgaagc ctggggctcc agtgaagctg 60
tcctgcaagg cttctggcta caccttcaac aactactggc tgaactgggt gaaacagcgg 120
cctggacgag gcctcgagtg gattggaagg attgatcctt ccgatagtga aactcactac 180
aatcaaaagt tcaaggacaa ggccacactg actgtagaca tgtcctccag cacagcctac 240
atccaactca gcagcctgac atctgaggac tctgcggtct attactgtgc aagaggggat 300
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
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caggtccagc tgcagcagtc tggggctgag ctggtgaggc ctggggcttc agtgaacctg 60
tcctgcaagg cttctggcta caccttcacc aactactgga tgaactgggt gaagcagagg 120
cctggacaag gccttgaatg ggttggtatg attgatcctt cagacagtga aactcactac 180
aatcaaatgt tcaaggacaa ggccacattg actatagaca aatcttccag catagcctac 240
atgcagctca gcagcctgac atctgaggac tctgcggtct attactgtgc aagatggggt 300
gctatggact actggggtca aggaacctca gtcaccgtct cctca 345
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<213> Artificial Sequence
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ccaggaaagg gtctggagtg gctgggaata atatgggctg gtggaagcac aaattataat 180
ccggctctca tgtccagact gagcatcagc aaagacaaat ccaagagcca agttttctta 240
aaaatgaaca gtctgaaaac tgatgacaca gccatgtact actgtgccag agatcgggct 300
tcattactac ggccgggggc tatggactac tggggtcaag gaacctcagt caccgtctcc 360
tca 363
<210> 601
<211> 354
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> 847.27B9 VH DNA sequence
<400> 601
cagatccagt tggtgcagtc tggacctgag ctgaagaagc ctggagagac agtcaagatc 60
tcctgcaagg cttctgggta taccttcaca aactatggaa tgaactgggt gaagcaggct 120
ccaggaaagg gtttaaagtg gatgggctgg ataaacacca acactggaga gccaacatat 180
gctgaagagt tcaagggacg gtttgccttc tctttggaga cctctgccag cactgcctat 240
ttgcagatca actacctcaa aaatgaggac acggctacat ttttctgtgc aagattggac 300
tatgattacg acgaggacta ctggggccaa ggcaccactc tcacagtctc ctca 354
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
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<223> 847.28D1 VH DNA sequence
<400> 602
caggtgcagc ttgtagagac cggacctggc ctggtggcgc cctcacagag cctgtccatc 60
acttgcactg tctctgggtt ttcattaacc agctatggtg tacactggat tcgtcagtct 120
ccaggaaagg gtctggagtg gctgggaact atatgggctg gtggaagcac agattataat 180
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
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gcagctttca tatccagact gagcatcagc aaggacaatt ccaagagcca agttttcttt 240
aaaatgaaca gtctgcaagc tgatgacaca gccatatatt actgtgccag aatttattac 300
tacggtaggg gctatgctat ggactactgg ggtcaaggaa cctcagtcac cgtctcctca 360
<210> 604
<211> 360
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> 847.3B3 VH DNA sequence
<400> 604
caggtgcagc tgaaggagtc aggacctggc ctggtggcgc cctcacagag cctgtccatc 60
acttgcactg tctctgggtt ttcattaacc agctatggtg tacactggat tcgccagcct 120
ccaggaaagg gtctggagtg gctgggagga atatgggctg gtggaagtac agattacaat 180
tcgcctctca tgtcccgact gagtatcact aaagacaact ccaagagcca agttttctta 240
aaaatgaaca gtctgcaaag tgatgacaca gccatgtact actgtgccag tcctccctct 300
gggtatgatt acgacgtgtt tgcttactgg ggccaaggga ctctggtcac tgtctctgca 360
<210> 605
<211> 360
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> 849.1D2 VH DNA sequence
<400> 605
caggtgcagc tgaaggagtc aggacctgtc ctggtggcgc cctcacagag cctgtccatc 60
acttgcactg tctctgggtt ttcattaagc agctatggtg tacactgggt tcgccagcct 120
ccaggaaagg gtctggagtg gctgggagta atatgggctg gtggaagcac agattatgat 180
tcagctctca tgtccagact gagcatcagc aaagacaact ccaagagcca agttttctta 240
aaaatggaca gtctgcaaac tgatgacaca gccatgtact actgtgccaa acccccatat 300
gattacgacg gggcctggtt tgcttactgg ggccaaggga ctctggtcac tgtctctgca 360
<210> 606
<211> 342
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> 849.2D7 VH DNA sequence
<400> 606
caggtgcaac tgcagcagtc tgggcctcag ctggttaggc ctggggcttc agtgaagata 60
tcctgcaagg cttctggtta ctcattcacc aactactgga tgcactgggt gaagcagagg 120
cctggacaag gtcttgagtg gattggcatg attgatcctt ccgatagtga aactaggtta 180
aatcagaagt tcaaggacaa ggccacattg actgtagaca aatcctccag cacagcctac 240
atgcaactca gcagcccgac atctgaggac tctgcggtct attactgtgc aacggggaga 300
cccgactact ggggccaagg caccactctc acagtctcct ca 342
<210> 607
<211> 342
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> 849.2F12 VH DNA sequence
<400> 607
caggtgcaac tgcagcagtc tgggcctcag ctggttaggc ctggggcttc agtgaagata 60
tcctgcaagg cttctggtta ctcattcacc agctactgga tgcactgggt gaagcagagg 120
cctggacaag gtcttgagtg gattggcatg attgatcctt ccgatagtga aactaggtta 180
aatcagaagt tcaaggacaa ggccacattg actgtagaca aatcctccag cacagcctac 240
atgcaactca gcagcccgac atctgaggac tctatagtct attactgtgc aaaggggaga 300
cccgactact ggggccaagg caccactctc acagtctcct ca 342
<210> 608
<211> 354
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> 849.4B2 VH DNA sequence
<400> 608
gatggaaaac ttcaggagtc aggacctggc ctcgtgaaac cttctcagtc tctgtctctc 60
acctgctctg tcactggcta ctccatcacc agtggttatt actggaactg gatccggcag 120
tttccaggaa acaaactgga atggatgggc cacataagct acgatggtag aaataactac 180
aacccatctc tcaaaaatcg aatctccatc actcgtgaca catctaagaa ccagtttttc 240
ctgaagttga attctgtgac tactgaggac acagccacat attactgtgc aggctatgat 300
ttcctctggt acttcgatgt ctggggcaca gggaccacgg tcaccgtctc ctca 354
<210> 609
<211> 363
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> 849.4F12 VH DNA sequence
<400> 609
caggtgcagc tgaaggagtc tggccctggg atattgcagc cctcccagac cctcagtctg 60
acttgttctt tctctgggtt ttcactgagc acttttggta tgggtgtagg ctggattcgt 120
cagccttcag ggaagggtct ggagtggctg gcacacattt ggtgggatga tgataaacac 180
tataacccag ccctgaagag ccggctcaca atctccaagg atacctccaa aaaccaggtc 240
ttcctcagga tcgccaatgt ggacactgca gataatgcca catattactg tgctcgaatc 300
gactatggtg actacgtcgg gtttgcttat tggggccaag ggactctggt cactgtctct 360
gca 363
<210> 610
<211> 354
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> 849.4F2 VH DNA sequence
<400> 610
gatggacagc ttcaggagtc aggacctggc ctcgtgaaac cttctcagtc tctgtctctc 60
acctgctctg tcactggcta ctccatcacc agtggttatt actggaactg gatccggcag 120
tttccaggaa acaaactgga atggatgggc cacataagct acgatggtag aaataactac 180
aacccatctc tcaaaaatcg aatctccatc actcgtgaca catctaagaa ccagtttttc 240
ctgaagttga attctgtgac tactgaggac acagccacat attactgtgc aggctatgat 300
ttcctctggt acttcgatgt ctggggcaca gggaccacgg tcaccgtctc ctca 354
<210> 611
<211> 357
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> 849.5C2 VH DNA sequence
<400> 611
gaggttcagc tgcagcagtc tggggcagag cttgtgaagt caggggcctc agtcaagttg 60
tcctgcacag cttctggctt caacattaaa gactactata tgcactgggt gaagcagagg 120
actgaacagg gcctggagtg gattggaagg atttatcctg aggatgatga aactaaatat 180
gccccgaaat tccagggcaa ggccactata acagcagaca catcctccaa cacagcctac 240
ctgcagctca gcagcctgac atctgaggac actgccgtct attactgtgc tagatcaggg 300
ggttactacg tttggtttgc ttactggggc caagggactc tggtcactgt ctctgca 357
<210> 612
<211> 363
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> 849.8D12 VH DNA sequence
<400> 612
gaggtccagc tacaacagtc tggacctgag ctggtgaagc ctgggtcttc agtgaagata 60
tcctgcaagg cttctagata cacattcact gactacaaca tggactgggt gaagcagagc 120
catggaaaga gacttgagtg gattggatat atttatccta acaatggtgg tactggctac 180
aaccagaagt tcaagggcaa ggccacattg actgtagaca agtcctccag cacagcctac 240
atggagctcc gcagcctgac atctgaggac tctgcagtct attactgtgc aaggtcctac 300
tacgatggta gctacgatgc tatggactac tggggtcaag gaacctcagt caccgtctcc 360
tca 363
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<211> 342
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> F847C.21H6 VH DNA sequence
<400> 613
cagatccagt tggtgcagtc tggacctgag ctgaagaagc ctggagagac agtcaagatc 60
tcctgcaagg cttctgggta taccttcaca atctttggaa tgaactgggt gaagcaggct 120
ccaggaaagg gtttaaagtg gatgggctgg gtaaacacct acactggaga gccaacatat 180
gctgatgact tcaagggacg gtttgccttc tctttggaaa cctctgccag cactgcctat 240
ttgcagatca acaacctcaa aaatgaggac acggctacat atttctgtgc aagaggctgg 300
tttgcttact ggggccaagg gactctggtc actgtctctg ca 342
<210> 614
<211> 360
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> 849.5H1 VH DNA sequence
<400> 614
caggtgcagc tgaaggagtc aggacctgtc ctggtggcgc cctcacagag cctgtccatc 60
acttgcactg tctctgggtt ttcattaacc agttatggta tacactgggt tcgccagcct 120
ccaggaaagg gtctggagtg gctgggagta atatgggctg gtggaagcac aaattataat 180
tcagctctca tgtccagact gagcatcagc aaagacaact ccaagagcca agttttctta 240
aaaatgaaca gtctgcaaat tgatgacaca gccatgtact attgtgccaa acccccccat 300
gattacgacc aggcctggtt tgcttactgg ggccaaggga ctctgatcac tgtctctgca 360
<210> 615
<211> 348
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> 847.23F11 VH DNA sequence
<400> 615
caggtccagc tgcagcagtc tggggctgag ctggtgaggc ctggggcttc agtgaagctg 60
tcctgcaagg cttctggcta caccttcacc agctcctgga tgaactgggt gaaacagagg 120
cctggacaag gccttgactg gattggtatg attgatcctt cagacagtga aactcactac 180
aatcaaatgt tcaaggacaa ggccacattg actgtagaca aatcctctaa cacagcctac 240
atgcagctca gcaggctgac atctgaggac tcagcggtct attactgtgt aaatagtaac 300
tacgagagtg gctattgggg ccaaggcacc actctcacag tctcctca 348
<210> 616
<211> 348
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> 847.16D10 VH DNA sequence
<400> 616
caggtccagc tgcagcagtc tggggctgag ctggtgaggc ctggggcttc agtgaagctg 60
tcctgcaagg cttctggcta caccttcacc ggctactggt tgaactgggt gaagcagagg 120
cctggacaag gcctggaatg gattggtatg attgatcctt cagacagtga aactcactac 180
aatcaagtgt tcaaggacaa ggccacaatg actgtagaca ggtcctccag cacagcctac 240
atgcagctca gcggactgac atctgaggac tctgcggtct attactgtgc aaatagtaac 300
tacgcgagtg gctcctgggg ccagggcacc actctcacag tctcctca 348
<210> 617
<211> 360
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> 847.13E2-mH0mL1 VH DNA sequence
<400> 617
gaggtccagc ttcagcagtc tggacctgag ctggtgaagc ctggggcttc agtgaaggtt 60
tcctgcaagg cttctggtta ctcattcact gactacaaca tgtactgggt gatgcagagc 120
catggaaaga gccttgagtg gattggatat attgatcctt acaatgatgc tactagctac 180
agccagaagt tcacgggcaa ggccacattg actgttgaca agtcctccag cacagccttc 240
atgcatctca acagcctgac atctgaggac tctgcagtct attactgtgc aagatggggg 300
aggtacgaat actatgctat ggactattgg ggtcaaggaa cctcagtcac cgtctcctca 360
<210> 618
<211> 360
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> 847.13E2-mH0mL2 VH DNA sequence
<400> 618
gaggtccagc ttcagcagtc tggacctgag ctggtgaagc ctggggcttc agtgaaggtt 60
tcctgcaagg cttctggtta ctcattcact gactacaaca tgtactgggt gatgcagagc 120
catggaaaga gccttgagtg gattggatat attgatcctt acaatgatgc tactagctac 180
agccagaagt tcacgggcaa ggccacattg actgttgaca agtcctccag cacagccttc 240
atgcatctca acagcctgac atctgaggac tctgcagtct attactgtgc aagatggggg 300
aggtacgaat actatgctat ggactattgg ggtcaaggaa cctcagtcac cgtctcctca 360
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<211> 345
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> 847.12C4 VH DNA sequence
<400> 619
caggtacagc tgaaggagtc aggacctgac cttgtgcagc cctcacagac cctgtctctc 60
acctgcactg tctctgggtt ctcattaacc atctatggtg ttcactgggt tcgccagcct 120
ccaggaaagg gactggagtg ggtgggaaca gtggcctggg atgacaaaaa atattataat 180
tcacctctac aatctcgact gagcatcagc agggatacct ccaagaacca agttttctta 240
aaactgagca gtctgcaaac tgaagacaca gccatgtact actgtactat gactgggggc 300
cctataaact actggggtcc aggaacctca gtcaccgtct cctca 345
<210> 620
<211> 351
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> 847.4D3 VH DNA sequence
<400> 620
gaggtgcagc tggtggagtc tgggggaggc ttagtgaagc ctggagggtc cctgaaactc 60
tcctgtgcag cctctggatt cactttcagt agctatgcca tgtcttgggt tcgccagact 120
ccagagaaga ggctggagtg ggtcgcatcc attagtagtg gtgatagccc ctactatcca 180
gacagtgtga agggccgctt caccatctcc agagataatg ccaggaacat cctgtacctg 240
caaatgagca gtctgaggtc tgaggacacg gccatgtatt actgtacaag gtttactacg 300
gtagtagaga tggactactg gggtcaagga acctcagtca ccgtctcctc a 351
<210> 621
<211> 336
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> TB001 VL DNA sequence
<400> 621
gacatcgtgc tgacccagtc tccactgagc ctgcctgtta cacctggcga gccagcctcc 60
atctcctgca gatcctctaa gtccctgctg tacaaggacg gcaagaccta cctgaactgg 120
ttcctgcaga agcccggcca gtctcctcag ctcctgatct acctgatgag cacccatgcc 180
tctggcgtgc ccgatagatt ttccggctct ggctctggca ccgacttcac cctgaagatc 240
tccagagtgg aagccgagga cgtgggcgtg tactactgtc agcagctggt ggactaccct 300
ctgacctttg gcggcggaac aaagctggaa atcaag 336
<210> 622
<211> 336
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> TB006 VL DNA sequence
<400> 622
gatatagtga tgacccaaac acctttgtcc ctgtcagtca ccccaggcca acccgcatct 60
atctcatgca aatcctcaaa aagtcttttg cactctgacg ggataacata tctctactgg 120
tatcttcaaa aacctggtca gtccccccag ctcttgatct atagaatgag taaccttgcc 180
tctggtgtcc ccgaccggtt tagtggaagc gggtctggga ccgacttcac cctcaagatt 240
agtcgcgtcg aagccgaaga tgtgggagtg tattactgtg cccagatgct cgaatttccc 300
ctgacatttg gtcaaggaac taaattggag attaag 336
<210> 623
<211> 321
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> 12G5.D7 VL DNA sequence
<400> 623
gacatcctga tgacccaatc tccatcctcc atgtctgtat ctctgggaga cacagtcagc 60
atcacttgcc atgcaagtca gggcattaac tctaatatgg ggtggttgca gcagaaacca 120
gggaaatcat ttaagggcct gatctatcat gcaaccaact tggaagatgg agttccatca 180
aggttcagtg gcagtggatc tggagcagat tattctctca ccatcagcag cctggaatct 240
gaagattttg cagactatta ctgtgtacag tatgctcagt ttcctcctac gttcggatcg 300
gggaccaagc tggaaataaa a 321
<210> 624
<211> 336
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> 13A12.2E5 VL DNA sequence
<400> 624
gatgttgtga tgacccagac tccactcact ttgtcggttg ccattggaca accagcttcc 60
atctcttgca agtcgagtca gagcctctta tatactaatg gaaaaaccta tttgaattgg 120
ttattacaga ggccaggcca gtctccaaaa cgcctaatct atctgctgtc taaattggac 180
tctggagtcc ctgacaggtt cagtgccagt ggatcaggga cagatttcac actgaaaatc 240
agcagagtgg aggctgagga tttgggagtt tattactgct tgcagagtac acattttccg 300
ctcacgttcg gtgctgggac caagctggag atgaaa 336
<210> 625
<211> 336
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> 14H10.2C9 VL DNA sequence
<400> 625
gatgttgtga tgacccagac tccactcact ttgtcggtta ccattggaca accagcctcc 60
atctcttgca agtcaagtca gagcctcttc gatagtgatg gaaagacata tttgaattgg 120
ttgttacaga ggccaggcca gtctccaaag cgcctaatct atctggtgtc taaactggac 180
tctggagtcc ctgacaggtt cactggcagt ggatcaggga cagatttcac actgaaaatc 240
agcagagtgg aggctgagga tttgggagtt tattattgct ggcaaggtac acattttcct 300
ctcacgttcg gtgctgggac caagctggaa atgaaa 336
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<211> 336
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> 15F10.2D6 VL DNA sequence
<400> 626
gatgttttga tgacccaaac tccactctcc ctgcctgtca gtcttggaga tcaagcctcc 60
atctcttgca gatctagtca gagcattgta cataataatg gaaacaccta tttagaatgg 120
tacctgcaga aaccaggcca gtctccaaaa ctcctgatct acaaagtttc caaccgattt 180
tctggggtcc cagacaggtt cagtggcagt ggatcaggga cagatttcac actcaagatc 240
agcagagtgg aggctgagga tctgggagtt tattactgct ttcaaggttc acatgttccg 300
ctcacgttcg gtggtgggac caagttggag ctgaaa 336
<210> 627
<211> 321
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> 19B5.2E6 VL DNA sequence
<400> 627
gatatacaaa tgactcaaac tacctcttct ctttccgcat ctttgggtga tcgggtcact 60
atatcctgct ccgcctctca aggcataaac aattacctga attggtatca gcaaaaacca 120
gacggaactg taaaattgct tatctactac gcttcaagtc tgcatagtgg ggttcccagc 180
agattttccg gttccgggtc cggcactgat tattctctca caattagtaa cctggaacct 240
gaggacattg caacttatta ctgtcaacaa tacagtcagg taccttacac tttcggatca 300
ggaacaaagt tggaaatcaa g 321
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<211> 321
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> 20D11.2C6 VL DNA sequence
<400> 628
gacatccaga tgaaccagtc tccatccagt ctgtctgcat ccctcggaga cacaattacc 60
atcacttgcc gtgccagtca gaacatttat atttggttaa gttggtacca gcagaaacca 120
ggaaatattc ctaaactctt gatctataag gcttccaact tgcacacagg cgtcccatca 180
aggtttagtg gcagtggatc tggaacagat ttcacattaa ccatcagcac tctgcagcct 240
gaagacattg ccacttactt ctgtctccag ggtcaaagtt atcctctcac gttcggtgct 300
gggaccaagc tggagatgaa a 321
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<211> 321
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> 20H5.A3 VL DNA sequence
<400> 629
gatatccaga tgacacagac tacatcctcc ctgtctgcct ctctgggaga cagagtcacc 60
atcaattgca gtgcaagtca ggacattagc aattatttaa actggtatca gcagaaacca 120
gatggaactg ttaaactcct gatctattac acatcaagtt tactctcagg agtcccatca 180
aggttcagtg gcagtgggtc tgggacagat tattctctca ccatcagcaa cctggaacct 240
gaagatattg ccacttactt ttgtcagcaa tatagtaagc ttccctatac gttcggatcg 300
gggacccacc tggaaataaa a 321
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<211> 321
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> 23H9.2E4 VL DNA sequence
<400> 630
gatatccaga tgacacagac tacatcctcc ctgtctgcct ctctgggaga cagagtcacc 60
atcagttgca gtgcaagtca gggcattaac aattatttaa actggtatca gcagaaacca 120
gatggaactg ttaaactcct gatctattac gcatcaagtt tacactcagg agtcccatca 180
aggttcagtg gcagtgggtc tgggacagat tattctctca ccatcagcaa cctggaacct 240
gaagatattg ccacttacta ttgtcagcag tatagtcagg ttccgtatac gttcggatcg 300
gggaccaagt tggaaataaa a 321
<210> 631
<211> 336
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> 2D10-VH0-VL0 VL DNA sequence
<400> 631
gacatagtaa tgacacaggc cgcatttagc aatccagtaa ccttgggcac atccgcctcc 60
atatcttgca ggtcatccaa aagcttgctg cactctgacg gtattactta cctgtactgg 120
tatttgcagc gacctgggca atcccctcaa ctcctgattt accgcatgag caacctggcc 180
tcaggggtgc ctgaccgctt ttcaggatca gggagcggca ctgacttcac cttgcgaatc 240
agcagagtag aagcagagga tgttggagtt tactactgtg cccagatgat cgaatttcca 300
cttacttttg gggccgggac cattctggag cttaaa 336
<210> 632
<211> 336
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> 3B11.2G2 VL DNA sequence
<400> 632
gatgttgtga tgacccagac tccactcact ttgtcggttg ccattggaca accagcttcc 60
atctcttgca agtcgagtca gagcctctta tatactaatg gaaaaaccta tttgaattgg 120
ttattacaga ggccaggcca gtctccaaaa cgcctaatct atctggtgtc taaattggac 180
tctggagtcc ctgacaggtt cagtggcagt ggatcaggga cagatttcac actgaaaatc 240
agcagagtgg aggctgagga tttgggagtt tattactgct tgcagagtac acattttccg 300
ctcacgttcg gtgctgggac caagctggag ctgaaa 336
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<211> 336
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> 7D8.2D8 VL DNA sequence
<400> 633
gatgttttga tgacccaaac tccactctcc ctgcctgtca gtcttggaga tcaagcctcc 60
atctcttgca gatctagtca gagcattgta catagtaatg gaaacaccta tttagaatgg 120
tacctgcaga aaccaggcca gtctccaaag ctcctgatct acaaagtttc caaccgattt 180
tctggggtcc cagacaggtt cagtggcagt ggatcaggga cagatttcac actcaagatc 240
agcagagtgg aggctgagga tctgggagtt tattactgct ttcaaggttc acatgttccg 300
ctcacgttcg gtgctgggac caagctggag ctgaaa 336
<210> 634
<211> 336
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> mIMT001 VL DNA sequence
<400> 634
gatattgtta ttactcagga tgagcttagt aatcctgtca ctagcgggga aagtgttagt 60
atcagttgtc gttcatccaa gtcactcctc tacaaagacg gcaagactta tctcaactgg 120
tttcttcaac gacccggtca atctccacag ctcctgattt acctgatgtc aactcacgct 180
tctggtgtta gcgaccgttt ctccggaagt ggctccggga cagacttcac tcttgaaatc 240
tcacgtgtaa aagcagagga cgtaggtgtc tattattgtc aacagcttgt ggactacccc 300
ttgacctttg gcgctggcac aaagctggaa ctgaag 336
<210> 635
<211> 336
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> 4A11.2B5 VL DNA sequence
<400> 635
gacattgtga tgactcaggc agccttttcc aaccctgtaa cacttggaac tagtgcctcc 60
atctcatgcc gttccagcaa gagtcttttg cacagcgatg ggataaccta tctctattgg 120
tatctgcaac gacccggtca gtcaccccaa cttcttatct atcgaatgtc taacttggcc 180
tccggcgtgc ccgaccgctt ttccgggagt gggagcggta cagatttcac cttgcgaatt 240
tcccgggttg aggcagagga cgtaggtgtc tactattgtg ctcagatgct tgagtttcct 300
ctcactttcg gagccggcac caaactggaa ctgaaa 336
<210> 636
<211> 336
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> 4A11.H1L1 VL DNA sequence
<400> 636
gatatagtga tgacccaaac acctttgtcc ctgtcagtca ccccaggcca acccgcatct 60
atctcatgca aatcctcaaa aagtcttttg cactctgacg ggataacata tctctactgg 120
tatcttcaaa aacctggtca gtccccccag ctcttgatct atagaatgag taaccttgcc 180
tctggtgtcc ccgaccggtt tagtggaagc gggtctggga ccgacttcac cctcaagatt 240
agtcgcgtcg aagccgaaga tgtgggagtg tattactgtg cccagatgct cgaatttccc 300
ctgacatttg gtcaaggaac taaattggag attaag 336
<210> 637
<211> 336
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> 4A11.H4L2 VL DNA sequence
<400> 637
gatattgtaa tgacccaaag ccccctgtcc ttgcctgtta ccccaggtga gcctgccagc 60
atatcttgcc gatccagtaa atctctgctt catagcgatg gcatcaccta tttgtattgg 120
tatttgcaga agcccggcca gagcccccag ttgctgatct acagaatgtc caaccttgct 180
agtggagtgc ccgaccggtt tagcggttca ggctcaggga ctgatttcac tcttaaaatc 240
agtagggtag aggccgaaga cgttggtgta tattattgtg ctcagatgtt ggagtttcca 300
ctcacatttg gacaaggtac aaagctggaa attaag 336
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<211> 336
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> 4G2.2G6 VL DNA sequence
<400> 638
gatgtcgtaa tgactcaaac ccccctgacc cttagtgtta ctataggcca gcccgcaagc 60
atctcctgca aatcctccca gtctcttctt tatactgatg gcaaaaccta cttgtcctgg 120
tttttgcagc gcccaggtca aagtcctaaa cgtcttattt acttggtctc taaactcgat 180
tccggcgtgc ctgaccggtt ctccggtagc ggtagcggta ccgatttcac tttgaagatt 240
agccgagttg aggcagaaga cctcggggtc tactactgcc ttcagagtac acacttccca 300
cttacatttg gcgcaggaac caagttggag gttaaa 336
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> 6B3.2D3 VL DNA sequence
<400> 639
agtattgtga tgacccagac tcccaaattc ctgcttgtat cagcaggaga cagggttacc 60
ataacctgca aggccagtca gagtgtgagt aatgatgtag cttggtacca acagaagcca 120
gggcagtctc ctaaattgtt gatatattat gcatccaatc gctacactgg agtccctgat 180
cgcttcactg gcagtggata tgggacggat ttcactttca ccatcagcac tgtgcaggct 240
gaagacctgg cagtttattt ctgtcagcag gattatacct ctccgtacac gttcggaggg 300
gggaccaagc tggaaataaa a 321
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<211> 321
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> 6H6.2D6 VL DNA sequence
<400> 640
gacatccaga tgacccagac cacctcctcc ctgtccgcct ccctgggcga cagggtgacc 60
atctcctgct ccgcctccca gggcatctcc aactacctga actggtacca gcagaagccc 120
gacggcaccg tgaagctgct gatctactac acctcctccc tgcactccgg cgtgccctcc 180
aggttctccg gctccggctc cggcaccgac tactccctga ccatctccaa cctggagccc 240
gaggacatcg ccacctacta ctgccagcag tactccgagc tgccctacac cttcggctcc 300
ggcaccaagc tggagatcaa g 321
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<211> 321
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> 9H2.2H10 VL DNA sequence
<400> 641
gacattgtga tgacccagtc tcacaaattc atgtccacat cagtaggaga cagggtcagc 60
atcacctgca aggccagtca ggatgtgagt actgctgtag cctggtatca acaaaaacca 120
gggcaatctc ctaaactact gatttactgg gcatccaccc ggcacactgg agtccctgat 180
cgcttcacag gcagtggatc tgggacagat tatactctca ccatcagcag tgtgcaggct 240
gaagacctgg cactttatta ctgtcagcaa cattatacca ctccgctcac gttcggtgct 300
gggaccaagc tggagctgaa a 321
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<211> 321
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
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<223> 13G4.2F8 VL DNA sequence
<400> 642
gacattgtga tgacccagtc tcaaaaattc atgtccacat cagtaggaga gagggtcagc 60
atcacctgca aggccagtca gaatgtaggt actaatgtag cctggtatca gcagaaagca 120
gggcagtctc ttgaactgct gatctatggg gcatccaacc ggcacactgg agtccctgat 180
cgcttcacag gcagtggatc tgggacagat ttcactctca ccatcaccaa tgtgcagtct 240
gaagacatga caaattattt ctgtgagcaa tatagcaact ttcctctcac gttcggtgct 300
gggaccaagc tggagctgaa a 321
<210> 643
<211> 336
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> 13H12.2F8 VL DNA sequence
<400> 643
gacgttgtta tgacacaaac accacttaca ctttctgtaa ctatcggtca gcctgcctca 60
atttcatgta agtcttctca gtccctgttt catagcgacg ggaagactta cctgaattgg 120
cttctccaac gaccaggcca atcacccaag cgccttattt atttggtcag taaattggac 180
agtggagttc ccgatagatt taccgggagc ggttctggga ccgatttcac cccaaagatc 240
tccagggtag aagacgaaga tctcggtgtg tactattgct ggcaggggac acatttccct 300
ctgacattcg gtgctggaac caaacttgag atgaaa 336
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> 15G7.2A7 VL DNA sequence
<400> 644
gacatccaga tgaaccagtc tccatccagt ctgtctgcat ccctcggaga cacaatttcc 60
atcacttgcc gtgccagtca gaacattaat atttggttaa gctggtacca gcagaaacca 120
ggaaatattc ctcaactatt gatctataag gcttccaact tgcacacagg cgtcccctca 180
aggtttagtg gcagtggatc tggaacagat ttcacattaa ccatcagcag tctgcagcct 240
gaagacattg ccacttacta ctgtctacag ggtcaaagtt atcctctcac gttcggtgct 300
gggaccaagc tggtgatgaa a 321
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> 19D9.2E5 VL DNA sequence
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gatgttgtga tgacccagac tccactcact ttgtcggtta ccattggaca accagcctcc 60
atctcttgta agtcaagtca gagcctctta catagtgatg gaaagacata tttgaattgg 120
ttgttacaga ggccaggcca gcctccaaag cgcctaatgt atctggtgtc tacactggac 180
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ctcacgttcg gtgctgggac caagccggag 330
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<211> 330
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> 23B10.2B12 VL DNA sequence
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gatattgtga tgacgcaggc tgcattctcc aatccagtca ctcttggaac gtcagcttcc 60
atctcctgca ggtctagtaa gagtctccta catagtgatg gcatcactta tttctattgg 120
tatctgcaga ggccaggcca gtctcctcag ctcctgatat atcggatgtc caaccttgcc 180
tcaggagtcc cagacaggtt cagtggcagt gggtcaggaa ctgatttcac actgagaatc 240
agcagagtgg aggctgagga tgtgggtgtt tattactgtg ctcaaatgct agaattcccg 300
ctcacgttcg gtgctgggac caagctggag 330
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> 24D12.2H9 VL DNA sequence
<400> 647
gacattgtga tgacccagtc tcacaaattc atgtccacat cagtaggaga cagggtcagc 60
atcacctgca aggccagtca ggatgtgcgt actgctgtag cctggtatca acagaaacca 120
gggcaatctc ctaaactact gatttactgg gcatccaccc ggcacactgg agtccctgat 180
cgcttcacag gcagtggatc tgggacagat ttcactctca cccttagcaa tgtgcagtct 240
gaagacttgg cagattattt ctgtcagcaa tatagtagtt atccgtggac gttcggtgga 300
ggcaccaagc tggaaatcaa a 321
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> F846C.1B2 VL DNA sequence
<400> 648
aacatttggt tgacacagtc gccatcatct ctggctgtgt ctgcaggaga aatggtcact 60
atgacctgta agtccagtca aagtgtttta tacagttcaa atcagaagaa ctacttggcc 120
tggtaccagc agaaaccagg gcagtctcct aaactgctga tctactgggc atccactagg 180
gaatctggtg tccctgatcg cttcacaggc agtggatctg ggacagactt ttctcttacc 240
atcagcagtg tacaagctga agacctggca gtttattact gtcatcaata tctctcctcg 300
ctcacgttcg gtgctgggac caagctggag ctgaaa 336
<210> 649
<211> 336
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> F846C.1F5 VL DNA sequence
<400> 649
aacattatga tgacacagtc gccatcatct ctggctgtgt ctgcaggaga aaaggtcact 60
atgagctgta agtccagtca aagtgtttta tacagttcaa atcagaagaa ctacttggcc 120
tggtaccagc agaaaccagg gcagtctcct aaactgctga tctactgggc atccactagg 180
gaatctggtg tccctgatcg cttcacaggc agtggatctg ggacagattt tactcttacc 240
atcagcagtg tacaacctga agacctggca gtttattact gtcatcaata cctctcctcg 300
ctcacgttcg gtgctgggac caagctggag ctgaaa 336
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
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<223> F846C.1H12 VL DNA sequence
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aacattatga tgacacagtc gccatcatct ctggctgtgt ctgcaggaca aaaggtcact 60
atgagctgta agtccagtca aagtgtttta tacagttcaa gtcagaagaa ctacttggcc 120
tggtaccagc agaaaccagg gcagtctcct aaacttctga tctactgggc atccactagg 180
gaatctggtg tccctgatcg cttctcaggc agtggatctg ggacagattt tactcttacc 240
atcagcagtg tacaacctga agacctggca gtttattact gtcatcaata cctctcctcg 300
ctcacgttcg gtgctgggac caagctggag ctgaaa 336
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
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<223> F846C.1H5 VL DNA sequence
<400> 651
gatgttgtga tgacccaaac tccactctcc ctgcctgtca gtcttggaga tcaagcctcc 60
atctcttgca gatctagtca gagccttgta cacaatagtg gaaacaccta tttacattgg 120
tacctgcaga ggccaggcca gtctccaaac ctcctgatct acaaagtttc caaccgattt 180
tctggggtcc cagacaggtt cagtggcagt ggatcaggga cagatttcac actcaagatc 240
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ccgacgttcg gtggaggcac caagctggaa atcaaa 336
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> F846C.2H3 VL DNA sequence
<400> 652
aacattatga tgacacagtc gccatcatct ctggctgtgt ctgcaggaga aaaggtcact 60
atgagctgta agtccagtca aagtgtttta tacagttcaa atcagaagaa ctacttggcc 120
tggtaccagc agaaaccagg gcagtctcct aaactgctga tctactgggc atccactagg 180
gaatctggtg tccctgatcg cttcacaggc agtggatctg ggacagattt tactcttacc 240
atcagcagtg tacaacctga agacctggca gtttattact gtcatcaata cctctcctcg 300
ctcacgttcg gtgctgggac caagctggag ctgaaa 336
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> F846TC.14A2 VL DNA sequence
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caggctgttg tgactcagga atctgcactc accacatcac ctggtgaaac agtcacactc 60
acttgtcgct caagtactgg ggctgttaca actagtaact atgccaactg ggtccaagaa 120
aaaccagatc atttattcac tggtctaata ggtggtatca ataaccgagt tccaggtgtt 180
cctgccagat tctcaggctc cctgattgga gacaaggcag ccctcaccat cacaggggca 240
cagactgagg atgaggcaat atatttctgt gctctatggt atagcaacca ttgggtgttc 300
ggtggaggaa ccaaactgac tgtccta 327
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<211> 336
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> F846TC.14E4 VL DNA sequence
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gatattgtga tgacgcaggc tgcattctcc aatccagtca ctcttggaac atcagcttcc 60
atctcctgca ggtctagtaa gagtctccta catactaatg gcatcacttt tttgtattgg 120
tatctgcaga agccaggcca gtctcctcag cccctgattt atcagatgtc caaccttgcc 180
tcaggagtcc cagacaggtt cagtagcagt gggtcaggaa ctgatttcac actgagaatc 240
agcagagtgg aggctgagga tgtgggtgtt tattactgtg ctcaaaatct agaacttcct 300
tggacgttcg gtggaggcac caagctggaa atcaat 336
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<211> 336
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> F846TC.16B5 VL DNA sequence
<400> 655
aacattatga tgacacagtc gccatcatct ctggctgtgt ctgcaggaga aaaggtcact 60
atgagctgta agtccagtca aagtgtttta tacagttcaa atcagaagaa ctacttggcc 120
tggtaccagc agaaaccagg gcagtctcct aaactactga tctactgggc atccactagg 180
gaatctggtg tccctgatcg cttcacaggc agtggatctg ggacagattt tactcttacc 240
atcagcagtg tacaagctga agacctggca gtttattact gtcatcaata cctctcctcg 300
ctcacgttcg gtgctgggac caagctggag ctgaaa 336
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> F846TC.7F10 VL DNA sequence
<400> 656
gacattgtga tgacacagtc tccatcctcc ctggctatgt cagtaggaca gaaggtcact 60
atgagctgca agtccagtca gagcctttta aatagtagca atcaaaagaa ctatttggcc 120
tggtaccagc agaaaccagg acagtctcct aaacttctgg tatactttgc atccactagg 180
gaatctgggg tccctgatcg cttcataggc agtggatctg ggacagattt cactcttacc 240
atcagcagtg tgcaggctga agacctggca gattacttct gtcagcaaca ttatagcact 300
ccgtacacgt tcggaggggg ggccaagctg gaaataaaa 339
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
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gacatccgga tgactcagtc tccatccagt ctgtctgcat cccttggaga cacaattacc 60
atcacttgcc atgccagtca gaacattaat gtttggttaa gctggtacca gcagaaacca 120
ggaaatattc ctaaactatt gatctataag gcttccaact tgcacacagg cgtcccatca 180
aggtttagtg gcagtggatc tggaacaggt ttcacattaa ccatcagcag cctgcagcct 240
gaagacattg ccacttacta ctgtcaacag ggtcaaagtt atccgtacac gttcggaggg 300
gggaccaagc tggagctgaa a 321
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<211> 321
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> F847C.11B1 VL DNA sequence
<400> 658
gaaattgtgt tgacccagtc tccagcatcc ctgtccgtga ctacaggaga aaaagtcact 60
atcagatgca taaccagcat tgatattgat gatgatatga actggtacca gcagaagcca 120
ggggaacctc ctaagctcct tatttcagaa ggcaatactc ttcgtcctgg agtcccatcc 180
cgattctcca gcagtggcta tggcacagat tttgttttta caattgaaaa cacgctctca 240
gaagatgttg cagattacta ctgtttgcaa agtgataaca agcctctcac gttcggtgct 300
gggaccaagc tggagctgaa a 321
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<211> 321
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> F847C.12F12 VL DNA sequence
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gacatccagg tgattcagtc tccatccagt ctgtctgcat cccttggaga cacaattacc 60
atcacttgcc atgccagtca gaacattaat gtttggttaa gctggtacca gcagaaacca 120
ggaaatattc ctaaactatt gatctataag gcttccaact tgcacacagg cgtcccatca 180
aggtttagtg gcagtggatc tggaacaggt ttcacattaa ccatcagcag cctgcagcct 240
gaagacattg ccacttacta ctgtcaacag ggtcaaagtt atccgtacac gttcggaggg 300
gggaccaagc tggagctgaa a 321
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<211> 321
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> F847C.26F5 VL DNA sequence
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gaaattaaga tgaaccagtc tccatccagt ctgtctgcat cccttggaga cacaattacc 60
atcacttgcc atgccagtca gaacattaat gtttggttaa gctggtacca gcagaaacca 120
ggaaatattc ctaaactatt gatctataag gcttccaact tgcacacagg cgtcccatca 180
aggtttagtg gcagtggatc tggaacaggt ttcacattaa ccatcagcag cctacagcct 240
gaagacattg ccacttacta ctgtcaacag ggtcaaagtt atccgtacac gttcggaggg 300
gggaccaagc tggagctgaa a 321
<210> 661
<211> 327
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> F847C.4B10 VL DNA sequence
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caggctgttg tgactcagga atctgcactc accacatcac ctggtgaaac agtcacactc 60
acttgtcgct caagtactgg ggctgttaca actagtaact atgccaactg ggtccaagaa 120
aaaccagatc atttattcac tggtctaata ggtggtacca acaaccgagc tccaggtgtt 180
cctgccagat tctcaggctc cctgattgga gacaaggctg ccctcaccat cacaggggca 240
cagactgagg atgaggcaat atatttctgt gctctatggt acagcaacca tttagtgttc 300
ggtggaggaa ccaaactgac tgtccta 327
<210> 662
<211> 336
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> F849C.8D10 VL DNA sequence
<400> 662
gatgttttga tgacccaaac tccactctcc ctgcctgtca gtcttggaga tcaagcctcc 60
atctcttgca gatctagtca ggacattgtg catagtagtg gaaacaccta tttagaatgg 120
tacctgcaga aaccaggcca gtctctaaag ctcctgattt acaaagtttc caaccgattt 180
tctggggtcc cagacaggtt cagtgccagt ggatcaggga cagatttcac actcaagatc 240
agcagagtgg aggctgagga tctgggagtt tattactgct ttcaaggttc acatgttcct 300
cccacgttcg gctcggggac aaagttggaa ataaaa 336
<210> 663
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> F849C.8H3 VL DNA sequence
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gatattggga tgaggcaggc tgcattctcc aatccagtca ctcttggaac atcagcttcc 60
atctcctgca ggtctagtaa gagtctccta tatagtaatg gcatcactta tttgtattgg 120
tttctccaga agccaggcca gtctcctcag ctcctgattt atcagatgtc caaccttgcc 180
tcaggagtcc cagacaggtt cagtagcagt gggtcaggaa ctgatttcac actgagaatc 240
agcagagtgg aggctgacga tgtgggtgtt tattactgtg ctcaaaatct agaacttccg 300
tggacgttcg gtggaggcac caagctggaa atcaaa 336
<210> 664
<211> 333
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> 846.2B11 VL DNA sequence
<400> 664
gacattgtgc tgacacagtc tcctgcttcc ttaggtgttt ctctggggca gagggccacc 60
atctcatgca gggccagcaa aagtgtcagt acatctggct atagttatat gcactggtac 120
caacagaaac caggacagcc acccaaactc ctcatctatc ttgcatccat cctagaatct 180
ggggtccctg ccaggttcag tggcagtggg tctgggacag acttcaccct caacatccat 240
cctgtggagg aggaggatgc tgcaatctat tactgtcagc acagtaggga gcttcctctc 300
acgttcggtg ctgggaccaa gctggagctg aaa 333
<210> 665
<211> 333
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> 846.4D5 VL DNA sequence
<400> 665
aacattgtgc tgacccaatc tccagcttct ttggctgtgt ctctagggca gagggccacc 60
atatcctgca gagccagtga aagtgttgat agttatggca atagttttat gcactggtac 120
cagcagaaac caggacagcc acccaaactc ctcatctatc ttgcatccaa cctagaatct 180
ggggtccctg ccaggttcag tggcagtggg tctaggacag acttcaccct caccattgat 240
cctgtggagg ctgatgatgc tgcaacctat tactgtcagc aaaataatga ggatccgtgg 300
acgttcggtg gaggcaccaa gctggaaatc aaa 333
<210> 666
<211> 336
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> 846T.1H2 VL DNA sequence
<400> 666
gatgttgtga tgacccagac tccactcact ttgtcggtta ccattggaca accagcctct 60
atctcttgca agtcaagtca gagtctctta tatagtaatg gaaaaaccta tttgaattgg 120
ttattacaga ggccaggcca gtctccaaag cgcctaatct atctggtgtc taaactggac 180
tctggagtcc ctgacaggtt cactggcagt ggatcaggaa cagattttac actgaaaatc 240
agcagagtgg aggctgagga tttgggagtt tattactgcg tgcaaggtac acattttcct 300
cagacgttcg gtggaggcac caagctggaa ataaaa 336
<210> 667
<211> 327
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> 847.14H4 VL DNA sequence
<400> 667
caggctgttg tgactcagga atctgcactc accacatcac ctggtgaaac agtcacactc 60
acttgtcgct caagtactgg ggctgttaca actagtaact atgccaactg ggtccaagaa 120
aaaccagatc atttattcac tggtctaata ggtggtacca acaaccgagc tccaggtgtt 180
cctgccagat tctcaggctc cctgattgga gacaaggctg ccctcaccat cacaggggca 240
cagactgagg atgaggcaat atatttctgt gctctatggt acagcaacca tttagtgttc 300
ggtggaggaa ccaaactgac tgtccta 327
<210> 668
<211> 333
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> 846.2D4 VL DNA sequence
<400> 668
aacattgtgc tcacccaatc tccagcttct ttggctgtgt ctctagggca gagggccacc 60
atatcctgca gagccagtga aagtgttgat agttatggca atagttttat gcactggtac 120
cagcagaaac caggacagcc acccaaactc ctcatctatc ttgcatccaa cctagaatct 180
ggggtccctg ccaggttcag tggcagtggg tctaggacag acttcaccct caccattgat 240
cctgtggagg ctgatgatgc tgcaacctat tactgtcagc aaaataatga ggatccgtgg 300
acgttcggtg gaggcaccaa gctggaaata aaa 333
<210> 669
<211> 321
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> 846.2F11 VL DNA sequence
<400> 669
gacatcctga tgacccaatc tccatcctcc atgtctgtat ctctgggaga cacagtcagc 60
atcacttgcc atgcaagtca gggcattaac agtaatatag ggtggttgca gcagaaacca 120
gggaagtcat ttaagggcct gatctatcat ggaaccaact tggaagatgg agttccatca 180
aggttcagtg gcagtggatc tggagcagat tattctctca ccatcagcag cctggaatct 240
gaagattttg cggactatta ctgtgtacag tatgatcagt ttccgtggac gttcggtgga 300
ggcaccaagc tggaaatcaa a 321
<210> 670
<211> 333
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> 846T.10B1 VL DNA sequence
<400> 670
gacattgtga tgtcacagtc tcctgcttcc ttaggtgttt ctctggggca gagggccacc 60
atctcatgca gggccagcaa aagtgtcagt acatctggct atagttatat gcactggtac 120
caacagaaac caggacagcc acccaaactc ctcatctatc ttgcatccat cctagaatct 180
ggggtccctg ccaggttcag tggcagtggg tctgggacag acttcaccct caacatccat 240
cctgtggagg aggaggatgc tgcaatctat tactgtcagc acagtaggga gcttcctctc 300
acgttcggtg ctgggaccaa gctggagctg aaa 333
<210> 671
<211> 333
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> 846T.2E3 VL DNA sequence
<400> 671
gacattgtgc tgacacagtc tcctgcttcc ttagctgtat ctctggggca gagggccacc 60
atctcatgca gggccagcaa aagtgtcagt acatctggct atagttatat gcactggtac 120
caacagaaac caggacagcc acccaaactc ctcatctatc ttgcatccat cctagaatct 180
ggggtccctg ccaggttcag tggcagtggg tctgggacag acttcaccct caacatccat 240
cctgtggagg aggaggatgc tgcaacctat tactgtcagc acagtaggga gcttcctctc 300
acgttcggtg ctgggaccaa gctggagctg aaa 333
<210> 672
<211> 321
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> 846T.4C9 VL DNA sequence
<400> 672
gacattttga tgacccaaac tccatcctcc atgtctgtat ctctgggaga cacagtcagc 60
atcacttgcc atgcaagtca gggcattagc agtaatatag ggtggttgca gcagaaacca 120
cggaaatcat ttaagggcct gatctattat ggaaccaact tggaagatgg agttccatca 180
aggttcagtg gcagtggatc tggagcagat tattctctca ccatcagcag cctggaatct 240
gaagattttg cagactatta ctgtgtacag tatgatcagt ttccgtggac gttcggtgga 300
ggcaccaagc tggaaataaa a 321
<210> 673
<211> 333
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> 846T.4E11 VL DNA sequence
<400> 673
gacattgtgc tgacacagtc tcctgcttcc ttagctgtat ctctggggca gagggccacc 60
atctcatgca gggccagcaa aagtgtcagt acatctggct atagttgtat gcactggtac 120
caacagaaac caggacagcc acccaaactc ctcatctatc ttgcatccaa cctagaatct 180
ggggtccctg ccaggttcag tggcggtggg tctgggacag acttcaccct cagcatccat 240
cctgtggagg aggaggatgc tgcaacctat tactgtcacc acagtacgga gcttccgtac 300
acgttcggag gggggaccaa gctggaagta gaa 333
<210> 674
<211> 333
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> 846T.4F5 VL DNA sequence
<400> 674
gacattgtgc tgacccaatc tccagcttct ttggctgtgt ctctagggca gagggccacc 60
atatcctgca gagccagtga aagtgttgat agttatggca atagttttat gcactggtac 120
cagcagaaac caggacagcc acccaaactc ctcatctatc ttgcatccaa cctagaatct 180
ggggtccctg ccaggttcag tggcagtggg tctaggacag acttcaccct caccattgat 240
cctgtggagg ctgatgatgc tgcaacctat tactgtcagc aaaataatga ggatccgtgg 300
acgttcggtg gaggcaccaa gctggaaatc aaa 333
<210> 675
<211> 324
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> 846T.8D1 VL DNA sequence
<400> 675
gacattgtgc tgacacagtc tcctgcttcc ttagctgtat ctctggggca gagggccacc 60
atctcatgca gggccagcaa aagtgtcagt acatctggct atagttatat gcactggtac 120
caacagaaac caggacagcc acccaaactc ctcatctatc ttgcatccat cctagaatct 180
ggggtccctg ccaggttcag tggcagtggg tctgggacag acttcaccct caacatccat 240
cctgtggagg aggaggatgc tgcaacctat tactgtcagc acagtaggga gcttcctctc 300
acgttcggtg ctgggaccaa gctg 324
<210> 676
<211> 333
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> 847.10C9 VL DNA sequence
<400> 676
gatgttgtga tgacccagac tccactcact ttgtcggtta ccattggaca accagcctct 60
atctcttgca agtcaagtca gagcctctta tatagtgatg gaaaaaccta tttgaattgg 120
ttattacaga ggccaggcca gtctccaaag cgcctaatct atctggtgtc tcaactggac 180
tctggagtcc ctgacaggtt cactggcagt ggatcaggaa cagattttac actgaaaatc 240
agcagagtgg aggctgatga tttgggagtt tattgctgcg tgcaaggtac acatcttccc 300
acgttcggag gggggaccaa gctggaaata aaa 333
<210> 677
<211> 333
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> 847.11D6 VL DNA sequence
<400> 677
gacattgtga tgacacagtc tcccgcttct ttggctgtgt ctctagggca gagggccacc 60
atatcctgca gagccagtga aagtgttgaa aatcatgtca atagttttat gcactggttc 120
caacagaaac caggacagcc acccaaactc ctcatctatc gtgcatccaa cctacaatct 180
gggatccctg ccaggttcag tggcagtggg tctaggacag acttcaccct caccattaat 240
cctgtggagg ctgatgatgt tgcaacctat tactgtcagc aaaataatga ggtcccgtac 300
acgttcggag gggggaccaa gctggaaata aaa 333
<210> 678
<211> 327
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> 847.15D12 VL DNA sequence
<400> 678
caggctgttg tgactcagga atctgcactc accacatcac ctggtgaaac agtcacactc 60
acttgtcgct caagtactgg ggctgttaca actagtaact atgccaactg ggtccaagaa 120
aaaccagatc atttattcac tggtctaata ggtggtacca acaaccgagc tccaggtgtt 180
cctgccagat tctcaggctc cctgattgga gacaaggctg ccctcaccat cacaggggca 240
cagactgagg atgaggcaat atatttctgt gctctatggt acagcaacca tttggtgttc 300
ggtggaggaa ccaaactgac tgtccta 327
<210> 679
<211> 318
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> 847.15F9 VL DNA sequence
<400> 679
caaattgttc tctcccagtc tccagcaatc ctgtctgcat ctccagggga gaaggtcaca 60
atgacttgca gggccagctc aagtgtaact tacatgtact ggtaccagca gaagccagga 120
tcctcccccc aaccctggat ttatgccaca tccaacctgg cttctggagt ccctgctcgc 180
ttcagtggca gtgggtctgg gacctcttac tctctcacaa tcagcagagt ggaggctgaa 240
gatgctgcca cttattactg ccagcagtgg agtagtaacc cactcacgtt cggtgctggg 300
accaagctgg agctgaaa 318
<210> 680
<211> 333
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> 847.15H11 VL DNA sequence
<400> 680
gacattgtgc taacacagtc tccagcttct ttggctgtgt ctctagggca gagggccacc 60
atctcctgca gagccagcga aagtcttgat aattctggca ttagttttat gaactggttc 120
caacagagac caggacagcc acccaaactc ctcatctatg ctgcatccaa cctagaatcc 180
ggggtccctg ccaggtttag tggcagtggg tctgggacag acttcagcct caacatccat 240
cctatggagg aggatgatgc tgcaatgtat ttctgtcagc acagtaagga ggttccgtgg 300
acgttcggtg gaggcaccaa gctggaaatc aaa 333
<210> 681
<211> 321
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> 847.20H7 VL DNA sequence
<400> 681
gacattgtga tgacccagtc tcacaaaatc atgtccacat cagtaggaga cagggtcagc 60
atcacctgca aggccagtca ggatgtgagt accactgtgg cctggtttca gcaaaaacca 120
ggacaatctc ctaaactact gctttactgg gcatccaccc ggcacactgg agtccctgat 180
cgcttcacag gcagtggatc tgggacagat tatactctca ccatcagcag tgtccaggct 240
gaagacctgg cactttatta ctgtcagcaa cattatagcc ctccattcac gttcggctcg 300
gggaccaagc tggaaataaa a 321
<210> 682
<211> 321
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> 847.21B11 VL DNA sequence
<400> 682
gacattgtga tgactcagtc tcaaaaattc atgtccacat cagtaggaga cagggtcagc 60
gtcacctgca aggccagtca gaatgtgggt attaatgtag cctggtatca acagaaacca 120
gggcaatctc ctaaagcact gatttactcg gcatcctacc ggtacagtgg agtccctgat 180
cgcttcacag gcagtggatc tgggacagat ttcactctca ccatcagcaa tgtgcagtct 240
gaagacttgg cagagtattt ctgtcagcaa tataatagtt atccgtacac gttcggaggg 300
gggaccaagc tggaaatgaa a 321
<210> 683
<211> 336
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> 847.27B9 VL DNA sequence
<400> 683
gacgttgtga tgacccagac tccactcact ttgtcggtta cccttggaca acccgcctcc 60
atctcttgca ggtcaagtca gagcctctta gatagtgatg gaaagacata tttgaattgg 120
ttgttacaga ggccaggcca gtctccaaag cgcctaatct atttggtgtc tagactggac 180
tctggagtcc ctgacaggtt cactggcagt ggatcaggga cagatttcac actgaaaatc 240
agcagagtgg aggctgagga tctgggagtt tattattgct ggcaaggtac acattttccg 300
ttcacgttcg gaggggggac caagctggaa ataaaa 336
<210> 684
<211> 321
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> 847.28D1 VL DNA sequence
<400> 684
gacatccgga tgactcagtc tccagcctcc ctatctgcat ctgtgggaga aactgtcacc 60
atcacatgtc gagcaagtgg gaatattcac aattatttag catggtatca tcagaaacag 120
ggaaaatctc ctcagctcct ggtctataat gtaaaaacct tagcagatgg tgtgccatca 180
aggttcagtg gcagtggatc aggaacacaa ttttctctca agatcaacag tttgcagcct 240
gaagattttg ggacttatta ttgtcaacat ttttggagta tttttccgac gttcggtgga 300
ggcaccaagc tggaaataaa a 321
<210> 685
<211> 318
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> 847.2B8 VL DNA sequence
<400> 685
caaattcttc tctcccagtc tccagcaatc ctgtctgcat ctccagggga gaaggtcaca 60
atgacttgca gggccagctc aagtgtaact tacatgtact ggtaccagca gaagccagga 120
tcctcccccc aaccctggat ttatgccaca tccaacctgg cttctggagt ccctgctcgc 180
ttcagtggca gtgggtctgg gacctcttac tctctcacaa tcagcagagt ggaggctgaa 240
gatgctgcca cttattactg ccagcagtgg agtagtaacc cactcacgtt cggtgctggg 300
accaagctgg agctgaaa 318
<210> 686
<211> 315
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> 847.3B3 VL DNA sequence
<400> 686
gacattttga tgactcagtc tccagcctcc ctatctgcat ctgtgggaga aactgtcacc 60
atcacatgtc gagcaagtgg gaatattcac aattatttag catggtatca gcagaaacag 120
ggaaaatctc ctcaactcct ggtctatagt gcaaaaacct tagcagatgg tgtgccatca 180
aggttcagtg gcagtggatc aggaacacaa ttttctctca agatcgacag cctgcagcct 240
gaagattttg ggacttatta ctgtcaacat ttttggagtc tttttccgac gttcggtgga 300
ggcaccaagc tggaa 315
<210> 687
<211> 321
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> 849.1D2 VL DNA sequence
<400> 687
gacgttgtga tgacccagac tcccaaattc ctgcttgtat cagcaggaga cagggttacc 60
ataacctgca aggccagtca aagtgtgagt agtgatgtag cttggtacca acagaagcca 120
gggcagtctc ctaaactgct gatatacttt gcatccaatc gctacactgg agtccctgat 180
cgcttcactg gcagtggata tgggacggat ttcactttca ccatcagcac tgtccaggct 240
gaagacctgg cagtttattt ctgtcagcat aattatatct ctccgttcac gttcggaggg 300
gggaccaagc tggaaataaa a 321
<210> 688
<211> 321
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> 849.2D7 VL DNA sequence
<400> 688
gacattgtga tgacccagtc tcacaaattc atgtccacat cagtaggaga cagggtcagc 60
atcacctgca aggccagtca ggatgtgagt actgctgtag cctggtatca acaaaaacca 120
gggcaatctc ctaaactact gatttactgg gcatccaccc ggcacactgg agtccctgat 180
cgcttcacag gcagtggatc tgggacagat tatactctca ccatcagcag tgtgcaggct 240
gaagacctgg cactttatta ctgtcagcaa cattatagca ctccgtacac gttcggaggg 300
gggaccaagc tggaaataaa a 321
<210> 689
<211> 321
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> 849.2F12 VL DNA sequence
<400> 689
gacattgcga tgacccagtc tcacaaattc atgtccacat cagtaggaga cagggtcagc 60
atcacctgca aggccagtca ggatgtgagt actgctgtag cctggtatca acaaaaacca 120
gggcaatctc ctaaactact gatttactgg gcatccaccc ggcacactgg agtccctgat 180
cgcttcacag gcagtggatc tgggacagat tatactctca ccatcagcag tgtgcaggct 240
gaagacctgg cactttatta ctgtcagcaa cattataaca ctccgtacac gttcggaggg 300
gggaccaagc tggaaataaa a 321
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<211> 336
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> 849.4B2 VL DNA sequence
<400> 690
gatgtgggga tgacccagac tccactcatt ttgtcggtta ccattggaca accagcttcc 60
atctcttgca agtcaagtca gagcctctta tatattaatg gaaaaaccta tttgaattgg 120
ttattacaga ggccaggcca gtctccaaaa cgcctaatct atctggtgtc taaattggac 180
tctggagtcc ctaacagatt cagtggcagt ggatcaggga cagatttcac actgaaaatc 240
agcagagtgg aggctgagga tttgggagtt tattactgct tgcagagtac acattttcct 300
cagacgttcg gtggaggcac caagctggaa atcaaa 336
<210> 691
<211> 321
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> 849.4F12 VL DNA sequence
<400> 691
gacatcctgc tgacccagtc tccatcctcc atgtctgtat ctctgggaga cacagtcagc 60
atcacttgcc atgcaagtca gggcattaac agtaatatag ggtggttgca gcagaaacca 120
gggaagtcat ttaagggcct gatctatcat ggaaccaact tggaagatgg agttccatca 180
aggttcagtg gcagtggatc tggagcagat tattctctca ccatcagcag cctggaatct 240
gaagattttg cggactatta ctgtgtacag tatgatcagt ttccgtggac gttcggtgga 300
ggcaccaagc tggaaatcaa a 321
<210> 692
<211> 336
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> 849.4F2 VL DNA sequence
<400> 692
gatgttggga tgacccagac tccactcatt ttgtcggtta ccattggaca accagcttcc 60
atctcttgca agtcaagtca gagcctctta tatattaatg gaaaaaccta tttgaattgg 120
ttattacaga ggccaggcca gtctccaaaa cgcctaatct atctggtgtc taaattggac 180
tctggagtcc ctaacagatt cagtggcagt ggatcaggga cagatttcac actgaaaatc 240
agcagagtgg aggctgagga tttgggagtt tattactgct tgcagagtac acattttcct 300
cagacgttcg gtggaggcac caagctggaa atcaaa 336
<210> 693
<211> 336
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> 849.5C2 VL DNA sequence
<400> 693
gatattgtga tgactcaggc tgcaccctct gtacctgtca ctcctggaga gtcagtatcc 60
atctcctgca ggtctagtag gagtctcctg catagtaatg gctacactta cttgtattgg 120
ttcctgcaga ggccaggcca gtctcctcgg ctcctgatat atcggatgtc caaccttgcc 180
tcaggagtcc cagacaggtt cagtggcagt gggtcaggaa ctgctttcac actgagaatc 240
agtagagtgg aggctgagga tgtgggtgtt tattactgta tgcaacatct agaatatccg 300
tacacgttcg gaggggggac caagctggaa ataaaa 336
<210> 694
<211> 318
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> 849.8D12 VL DNA sequence
<400> 694
gacatccaga tgacacagac tacatcctcc ctgtctgcct ctctgggaga cagagtcacc 60
atcagttgca gtgcaagtca gggcattagc aattatttaa actggtatca gcagaaacca 120
gatggaactg ttaaactcct gatctattac acatcaagtt tacactcagg agtcccatca 180
aggttcagtg gcagtgggtc tgggacagat tattctctca ccatcagcaa cctggaacct 240
gaagatattg ccacttacta ttgtcagcag tatagtaagc ttcctcggac gttcggtgga 300
ggcaccaagc tggaaatc 318
<210> 695
<211> 336
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> F847C.21H6 VL DNA sequence
<400> 695
gatgttgtga tgacccagac tccactcact ttgtcggtta ccattggaca accagcctcc 60
atctcttgca agtcaagtcg gagcctctta gatagtgatg gaaagacata tttgaattgg 120
ttgttacaga ggccaggcca gtctccaaag cgcctaatct atctggtgtc caaactggac 180
tctggagtcc ctgacaggtt cactggcagt ggatcaggga cagatttcac actgaaaatc 240
agcagagtgg aggctgagga tttgggagtt tattattgct ggcaaggtac acattttcct 300
cagacgttcg gtggaggcac caagctggaa atcaat 336
<210> 696
<211> 321
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> 849.5H1 VL DNA sequence
<400> 696
gacatccaga tgaaccagtc tccatccagt ctgtctgcat cccttggaga cacaattacc 60
atcacttgcc atgccagtca gaacattaat gtttggttaa gctggtacca gcagaaacca 120
ggaaatattc ctaaactatt gatctatcag gcttccaact tacacacagg cgtcccatca 180
aggtttagtg gccgtggatc tggaacaggt ttcacattaa ccatcagcag cctgcagcct 240
gaagacattg ccacttacta ctgtcaacag ggtcaaagtt ctccattcac gttcggctcg 300
gggacaaagt tggaaataaa a 321
<210> 697
<211> 321
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> 847.23F11 VL DNA sequence
<400> 697
gacattttga tgacccagtc tcacaaattc atgtccacat cagtaggaga cagggtcagc 60
atcacctgca aggccagtca ggatgtgagt tctgttgtag tctggtatca acaaaaacca 120
ggacaatctc ctaaacaact aatttactgg gcatccaccc ggcacactgg agtccctgat 180
cgcttcacag gcagtggatc tgggacagat tatactctca ccatcagcag tgtgcaggct 240
gaagacctgg cactttatta ctgtcagcaa cattatagca cgccgtacac gttcggaggg 300
gggaccaagc tggaaataaa a 321
<210> 698
<211> 327
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> 847.16D10 VL DNA sequence
<400> 698
caggctgttg tgactcagga atctgcactc accacatcac ctggtgaaac agtcacactc 60
acttgtcgct caagtactgg ggctgttaca actagtaact atgccaactg ggaccaagaa 120
aaaccagatc atttattcac tggtctaata ggtggtacca acaaccgagc tccaggtgtt 180
cctgccagat tctcaggctc cctgattgga gacaaggctg ccctcaccat cacaggggca 240
cagactgagg atgaggcaat atatttctgt gctctatggt acagcaacca tttggtgttc 300
ggtggaggaa ccaaggtcac tgtccta 327
<210> 699
<211> 333
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> 847.13E2-mH0mL1 VL DNA sequence
<400> 699
gacattgtga tgacacagtc tcctgcttcc ttacctgtat ctctggggca gagggccacc 60
atctcatgca gggccagcaa aagtgtcact acatctgcct atagttatat acactggtac 120
caacagagac caggacagcc acccaaactc ctcatctatc ttgcatccaa cctagaatct 180
ggggtccctg ccaggttcag tggcagtggg tctgggacag acttcaccct caacatccat 240
cctgtggagg aggaggatgc tgcaacctat tactgtcagc acaataggga gcttcctccg 300
acgttcggtg gaggcaccaa gctggaaatc aat 333
<210> 700
<211> 321
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> 847.13E2-mH0mL2 VL DNA sequence
<400> 700
gatattgtgc taactcagtc tccagccacc ctgtctgtga ctccaggaga tagcgtcagt 60
ttttcctgca gggccagcca aattattaac aacaacctac actggtatca acaaaaatca 120
catgagtctc ctaggcttct catcaggtat acttcccagt ccatctctgg gatcccctcc 180
aggttcagtg gcagtggatc agggacagat ttcactctca gtatcaacaa tgtggagact 240
gaagattttg gaatgtattt ctgtcaacag actaacagct ggcctctcac gttcggtgct 300
gggaccaagc tggagctgaa a 321
<210> 701
<211> 333
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> 847.12C4 VL DNA sequence
<400> 701
gatgttgtga tgacccagac tccactcact ttgtcggtta ccattgaaca aacagcctcc 60
atctcttgca agtcaagtca gagcctctta gatcgtgatg gaaagacata tttgaattgg 120
ttgttacaga ggccaggcca gtctccaaag cgcctaatct atctggtgtc taaactggac 180
tctggagtcc ctgacaggtt cactggcagt ggatcaggga cagatttcac actgaaaatc 240
agcagagtgg aggctgagga tttgggagtt tattattgct ggcaaggtac acattttccg 300
acgttcggtg gaggcaccaa gctggaaatc aaa 333
<210> 702
<211> 321
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> 847.4D3 VL DNA sequence
<400> 702
gatgttgtga tgacccaaac tcccaaattc ctgcctataa cagcagaaga cagggttacc 60
attacctgca aggccagtca gagtgtgagt aatgaagtag cttggtacca acagaagcca 120
gggcagtctc ctaaactgct gatatactat gcatccaatc gctacactgg agtccctgat 180
cgcttcactg gcagtggatc tggcacggat ttcactttca ccatcagaag tgtgcaactt 240
gaagacctgg cagtttattt ctgtcagcag cattatagct ctccgtggac gttcggtgga 300
ggcaccaagc tggaaatcaa a 321
<210> 703
<211> 1332
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> TB001 heavy chain DNA sequence
<400> 703
caggtgcagc tggtgcagtc cggctccgag ctgaaaaaac ccggcgcctc cgtgaaagtg 60
tcctgcaaag cctccggcta cacattcaca aactacggca tgaactgggt gaggcaggcc 120
cccggccagg gcctgaaatg gatgggctgg atcaacacaa acacaggcga gcccacatac 180
gtggaggagt tcacaggcag gttcgtgttc tccctggaga catccgtgtc cacagcctac 240
ctgcagatct cctccctgaa agccgaggac acagccgtgt acttctgcgc cccctacgac 300
aacttcttcg cctactgggg ccagggcaca acagtgacag tgtcctccgc ttccaccaag 360
ggacccagcg tgttccctct ggctccttgc tccagatcca cctccgagtc tacagctgct 420
ctgggctgcc tggtcaagga ctactttcct gagcctgtga ccgtgtcctg gaactctggc 480
gctctgacat ctggcgtgca cacctttcca gctgtgctgc agtcctccgg cctgtactct 540
ctgtcctctg tcgtgaccgt gccttcctct agcctgggca ccaagaccta cacctgtaat 600
gtggaccaca agccttccaa caccaaggtg gacaagcgcg tggaatctaa gtacggccct 660
ccttgtcctc catgtcctgc tccagagttt ctcggcggac cctccgtgtt cctgtttcct 720
ccaaagccta aggacaccct gatgatctct cggacccctg aagtgacctg cgtggtggtg 780
gatgtgtccc aagaggatcc cgaggtgcag ttcaattggt acgtggacgg cgtggaagtg 840
cacaacgcca agaccaagcc tagagaggaa cagttcaact ccacctacag agtggtgtcc 900
gtgctgaccg tgctgcacca ggattggctg aacggcaaag agtacaagtg caaggtgtcc 960
aacaagggcc tgccttccag catcgaaaag accatctcca aggccaaggg ccagcctagg 1020
gaaccccagg tttacaccct gcctccaagc caagaggaaa tgaccaagaa ccaggtgtcc 1080
ctgacctgcc tcgtgaaggg cttctaccct tccgatatcg ccgtggaatg ggagagcaat 1140
ggccagcctg agaacaacta caagacaacc cctcctgtgc tggactccga cggcagcttc 1200
ttcctgtatt cccgcctgac cgtggacaag tccagatggc aagagggcaa cgtgttcagc 1260
tgctccgtga tgcacgaggc cctgcacaat cactacaccc agaagtccct gtctctgtcc 1320
ctgggctgat ga 1332
<210> 704
<211> 1341
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> TB006 heavy chain DNA sequence
<400> 704
cagattcaat tggttcagag cggctcagaa ctgaaaaagc ctggagccag cgttaaagtg 60
agctgtaaag ccagtggata cacattcacc acttacgtca tgtcctgggt tagacaggcc 120
cctggacagg ggctggaatg gatgggctgg ataaacactc actctggagt gcccacatac 180
gccgacgact ttacaggcag gttcgtgttt tccctagata ctagtgtgaa tactgcatac 240
ttgcaaatct cttctctgaa agcagaggat accgccgtgt acttttgcac ccgcgatggg 300
aatgatgggg atgccatgga caactggggc caggggacga ctgtgacagt gtcttcagct 360
agcaccaagg gccccagcgt gtttcctctc gctccctgca gccggagcac atccgagagc 420
accgctgctc tgggctgtct cgtgaaggac tacttccctg aacccgtcac cgtcagctgg 480
aatagcggcg ccctgacatc cggcgtccac acattccccg ctgtcctgca gagcagcggc 540
ctgtacagcc tgagctccgt ggtcaccgtg cctagcagca gcctgggaac aaagacctac 600
acctgcaacg tggaccataa gccctccaac accaaggtgg acaagcgggt ggaatccaag 660
tatggacccc cctgtcctcc ttgccctgct cctgaatttc tcggaggccc ctccgtcttc 720
ctgtttcccc ccaagcccaa ggacaccctg atgatctccc ggacacccga agtcacctgc 780
gtcgtggtgg atgtcagcca ggaagatccc gaggtgcagt tcaactggta cgtggacgga 840
gtggaggtgc ataacgccaa aaccaagccc agggaagagc agttcaacag cacctatcgg 900
gtcgtgtccg tgctcaccgt cctgcatcag gattggctca acggcaagga gtacaagtgc 960
aaggtgtcca acaagggcct gccctcctcc atcgagaaga ccatctccaa ggctaagggc 1020
caacctcggg agccccaagt gtataccctc cctcccagcc aggaggagat gaccaagaat 1080
caagtgagcc tgacctgcct cgtgaaggga ttttacccct ccgacatcgc tgtggaatgg 1140
gaaagcaatg gccaacctga gaacaactac aagaccacac cccccgtgct ggactccgat 1200
ggctccttct tcctgtacag caggctgacc gtggacaaat cccggtggca agagggaaac 1260
gtgttcagct gctccgtgat gcacgaggct ctccacaacc actacaccca gaagagcctc 1320
tccctgagcc tcggctagta a 1341
<210> 705
<211> 1350
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> 12G5.D7 heavy chain DNA sequence
<400> 705
caggtgcagc tgaagcagtc tggggctgag ctggtgaggc ctggggcttc agtgaagctg 60
tcctgcaagg cttctggcta cactttcact gactactata taaactgggt gaagcagagg 120
cctggacagg gacttgagtg gattgcaagg atttatcctg gaactggtaa tactgactac 180
aatgagaagt tcaagggcag ggccacactg actgcagaaa actcctccag cactgcctac 240
atgcagctca gcagtctgac atctgaggac tctgctgtct atttctgtgc aagatttgcg 300
tattactacg gtagtggagg gtactttgac tactggggcc acggcaccac tctcacagtc 360
tcctcagcta gcaccaaggg ccccagcgtg tttcctctcg ctccctgcag ccggagcaca 420
tccgagagca ccgctgctct gggctgtctc gtgaaggact acttccctga acccgtcacc 480
gtcagctgga atagcggcgc cctgacatcc ggcgtccaca cattccccgc tgtcctgcag 540
agcagcggcc tgtacagcct gagctccgtg gtcaccgtgc ctagcagcag cctgggaaca 600
aagacctaca cctgcaacgt ggaccataag ccctccaaca ccaaggtgga caagcgggtg 660
gaatccaagt atggaccccc ctgtcctcct tgccctgctc ctgaatttct cggaggcccc 720
tccgtcttcc tgtttccccc caagcccaag gacaccctga tgatctcccg gacacccgaa 780
gtcacctgcg tcgtggtgga tgtcagccag gaagatcccg aggtgcagtt caactggtac 840
gtggacggag tggaggtgca taacgccaaa accaagccca gggaagagca gttcaacagc 900
acctatcggg tcgtgtccgt gctcaccgtc ctgcatcagg attggctcaa cggcaaggag 960
tacaagtgca aggtgtccaa caagggcctg ccctcctcca tcgagaagac catctccaag 1020
gctaagggcc aacctcggga gccccaagtg tataccctcc ctcccagcca ggaggagatg 1080
accaagaatc aagtgagcct gacctgcctc gtgaagggat tttacccctc cgacatcgct 1140
gtggaatggg aaagcaatgg ccaacctgag aacaactaca agaccacacc ccccgtgctg 1200
gactccgatg gctccttctt cctgtacagc aggctgaccg tggacaaatc ccggtggcaa 1260
gagggaaacg tgttcagctg ctccgtgatg cacgaggctc tccacaacca ctacacccag 1320
aagagcctct ccctgagcct cggctagtaa 1350
<210> 706
<211> 1341
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> 13A12.2E5 heavy chain DNA sequence
<400> 706
cagatccagt tggtacagtc tggacctgag ctgaagaagc ctggagagac agtcaagatc 60
tcctgcaaga cttctgggta taaattcaaa acctatgtga tgagctgggt gaaacaggct 120
ccaggaaagg ctttaaagtg gatgggctgg ataaacacct actctggagt gccaacatat 180
gctgatgact tcaagggacg atttgccttc tctttggaaa cctctgccag cactgcctat 240
ttggagatca tcaacctcaa aaatgaggac acggctacat atttctgtgc aagagatggt 300
aactacgggg atcctatgga ctactggggt caaggaacct cagtcaccgt ctcctcagct 360
agcaccaagg gccccagcgt gtttcctctc gctccctgca gccggagcac atccgagagc 420
accgctgctc tgggctgtct cgtgaaggac tacttccctg aacccgtcac cgtcagctgg 480
aatagcggcg ccctgacatc cggcgtccac acattccccg ctgtcctgca gagcagcggc 540
ctgtacagcc tgagctccgt ggtcaccgtg cctagcagca gcctgggaac aaagacctac 600
acctgcaacg tggaccataa gccctccaac accaaggtgg acaagcgggt ggaatccaag 660
tatggacccc cctgtcctcc ttgccctgct cctgaatttc tcggaggccc ctccgtcttc 720
ctgtttcccc ccaagcccaa ggacaccctg atgatctccc ggacacccga agtcacctgc 780
gtcgtggtgg atgtcagcca ggaagatccc gaggtgcagt tcaactggta cgtggacgga 840
gtggaggtgc ataacgccaa aaccaagccc agggaagagc agttcaacag cacctatcgg 900
gtcgtgtccg tgctcaccgt cctgcatcag gattggctca acggcaagga gtacaagtgc 960
aaggtgtcca acaagggcct gccctcctcc atcgagaaga ccatctccaa ggctaagggc 1020
caacctcggg agccccaagt gtataccctc cctcccagcc aggaggagat gaccaagaat 1080
caagtgagcc tgacctgcct cgtgaaggga ttttacccct ccgacatcgc tgtggaatgg 1140
gaaagcaatg gccaacctga gaacaactac aagaccacac cccccgtgct ggactccgat 1200
ggctccttct tcctgtacag caggctgacc gtggacaaat cccggtggca agagggaaac 1260
gtgttcagct gctccgtgat gcacgaggct ctccacaacc actacaccca gaagagcctc 1320
tccctgagcc tcggctagta a 1341
<210> 707
<211> 1335
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> 14H10.2C9 heavy chain DNA sequence
<400> 707
cagatccagt tggtacagtc tggacctgag ctgaagaagc ctggagagac agtcaagatc 60
tcctgcaagg cttctgggta taccttcaca acctatggaa tgggctgggt gaaacaggct 120
ccaggaaagg atttaaagtg gatgggctgg ataaacacct actctggagt gccaacatat 180
gctgatgact tcaagggacg gtttgccttc tctttggaaa cctctgccag cactgcctat 240
ttgcagatca gcaacctcaa aaatgaagac acggctacat atttctgttc aaccccttat 300
gaatacgacg gggcttactg gggccagggg actctggtca ctgtctctgc agctagcacc 360
aagggcccca gcgtgtttcc tctcgctccc tgcagccgga gcacatccga gagcaccgct 420
gctctgggct gtctcgtgaa ggactacttc cctgaacccg tcaccgtcag ctggaatagc 480
ggcgccctga catccggcgt ccacacattc cccgctgtcc tgcagagcag cggcctgtac 540
agcctgagct ccgtggtcac cgtgcctagc agcagcctgg gaacaaagac ctacacctgc 600
aacgtggacc ataagccctc caacaccaag gtggacaagc gggtggaatc caagtatgga 660
cccccctgtc ctccttgccc tgctcctgaa tttctcggag gcccctccgt cttcctgttt 720
ccccccaagc ccaaggacac cctgatgatc tcccggacac ccgaagtcac ctgcgtcgtg 780
gtggatgtca gccaggaaga tcccgaggtg cagttcaact ggtacgtgga cggagtggag 840
gtgcataacg ccaaaaccaa gcccagggaa gagcagttca acagcaccta tcgggtcgtg 900
tccgtgctca ccgtcctgca tcaggattgg ctcaacggca aggagtacaa gtgcaaggtg 960
tccaacaagg gcctgccctc ctccatcgag aagaccatct ccaaggctaa gggccaacct 1020
cgggagcccc aagtgtatac cctccctccc agccaggagg agatgaccaa gaatcaagtg 1080
agcctgacct gcctcgtgaa gggattttac ccctccgaca tcgctgtgga atgggaaagc 1140
aatggccaac ctgagaacaa ctacaagacc acaccccccg tgctggactc cgatggctcc 1200
ttcttcctgt acagcaggct gaccgtggac aaatcccggt ggcaagaggg aaacgtgttc 1260
agctgctccg tgatgcacga ggctctccac aaccactaca cccagaagag cctctccctg 1320
agcctcggct agtaa 1335
<210> 708
<211> 1323
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> 15F10.2D6 heavy chain DNA sequence
<400> 708
gaagtacagc tggtggagtc tgggggaggc ttagtgaagc ctggagggtc cctgaaactc 60
tcctgtgcag cctctggatt cgctttcagt tcctatgcca tgtcttgggt tcgccagact 120
ccggaaaaga ggctggagtg ggtcgcaacc attagtgatg gtggtgttta cacctactat 180
acagaccatg taaagggccg attcaccatc tccagagaca atgccgagga caacctgtac 240
ctgcaaatga gccatctgaa gtctgaggac acagccatgt attattgtgt gagagatggg 300
ggctactggg gccaaggcac cactctcaca gtctcctcag ctagcaccaa gggccccagc 360
gtgtttcctc tcgctccctg cagccggagc acatccgaga gcaccgctgc tctgggctgt 420
ctcgtgaagg actacttccc tgaacccgtc accgtcagct ggaatagcgg cgccctgaca 480
tccggcgtcc acacattccc cgctgtcctg cagagcagcg gcctgtacag cctgagctcc 540
gtggtcaccg tgcctagcag cagcctggga acaaagacct acacctgcaa cgtggaccat 600
aagccctcca acaccaaggt ggacaagcgg gtggaatcca agtatggacc cccctgtcct 660
ccttgccctg ctcctgaatt tctcggaggc ccctccgtct tcctgtttcc ccccaagccc 720
aaggacaccc tgatgatctc ccggacaccc gaagtcacct gcgtcgtggt ggatgtcagc 780
caggaagatc ccgaggtgca gttcaactgg tacgtggacg gagtggaggt gcataacgcc 840
aaaaccaagc ccagggaaga gcagttcaac agcacctatc gggtcgtgtc cgtgctcacc 900
gtcctgcatc aggattggct caacggcaag gagtacaagt gcaaggtgtc caacaagggc 960
ctgccctcct ccatcgagaa gaccatctcc aaggctaagg gccaacctcg ggagccccaa 1020
gtgtataccc tccctcccag ccaggaggag atgaccaaga atcaagtgag cctgacctgc 1080
ctcgtgaagg gattttaccc ctccgacatc gctgtggaat gggaaagcaa tggccaacct 1140
gagaacaact acaagaccac accccccgtg ctggactccg atggctcctt cttcctgtac 1200
agcaggctga ccgtggacaa atcccggtgg caagagggaa acgtgttcag ctgctccgtg 1260
atgcacgagg ctctccacaa ccactacacc cagaagagcc tctccctgag cctcggctag 1320
taa 1323
<210> 709
<211> 1332
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> 19B5.2E6 heavy chain DNA sequence
<400> 709
cagatccaac ttgttcagag cgggcctgaa ttgaagaaac caggcgagac tgtaaagatc 60
tcctgtaagg ccagtggcta tacattcacc acctacgcaa tgagctgggt caagcaggca 120
cccggaaagg gtctgaagtg gatgggttgg ataaatacat actcaggcgt cccaacctac 180
gctgatgatt tgaaggggcg ctttgccttt tctcttgaaa cctcagcatc aaccgcctac 240
ttgcagataa ataacctcaa aaatgaagac accgctacct atttctgcgc aagggggcct 300
tatgctatgg actactgggg ccagggcacc tctgtgactg taagttctgc tagcaccaag 360
ggccccagcg tgtttcctct cgctccctgc agccggagca catccgagag caccgctgct 420
ctgggctgtc tcgtgaagga ctacttccct gaacccgtca ccgtcagctg gaatagcggc 480
gccctgacat ccggcgtcca cacattcccc gctgtcctgc agagcagcgg cctgtacagc 540
ctgagctccg tggtcaccgt gcctagcagc agcctgggaa caaagaccta cacctgcaac 600
gtggaccata agccctccaa caccaaggtg gacaagcggg tggaatccaa gtatggaccc 660
ccctgtcctc cttgccctgc tcctgaattt ctcggaggcc cctccgtctt cctgtttccc 720
cccaagccca aggacaccct gatgatctcc cggacacccg aagtcacctg cgtcgtggtg 780
gatgtcagcc aggaagatcc cgaggtgcag ttcaactggt acgtggacgg agtggaggtg 840
cataacgcca aaaccaagcc cagggaagag cagttcaaca gcacctatcg ggtcgtgtcc 900
gtgctcaccg tcctgcatca ggattggctc aacggcaagg agtacaagtg caaggtgtcc 960
aacaagggcc tgccctcctc catcgagaag accatctcca aggctaaggg ccaacctcgg 1020
gagccccaag tgtataccct ccctcccagc caggaggaga tgaccaagaa tcaagtgagc 1080
ctgacctgcc tcgtgaaggg attttacccc tccgacatcg ctgtggaatg ggaaagcaat 1140
ggccaacctg agaacaacta caagaccaca ccccccgtgc tggactccga tggctccttc 1200
ttcctgtaca gcaggctgac cgtggacaaa tcccggtggc aagagggaaa cgtgttcagc 1260
tgctccgtga tgcacgaggc tctccacaac cactacaccc agaagagcct ctccctgagc 1320
ctcggctagt aa 1332
<210> 710
<211> 1329
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> 20D11.2C6 heavy chain DNA sequence
<400> 710
gaggtccagc tgcaacaatc tggacctgaa ctggtgaagc ctggggcttc agtgaagata 60
tcctgtaagg cttctggata cacgttcact gacttctaca taaactgggt gaagcagagc 120
catggaaaga gccttgagtg gattggagat attaatccta agaatggtgg tattaactac 180
aacccgaagt tcaagatcaa ggccacattg actgtagaca agtcctccag cacatcctac 240
atggacctcc gcggcctgac atctgaggac tctgcagtct attactgcac ctcaggctac 300
ggatttcctt actggggcca agggactctg gtcactgtct ctgcagctag caccaagggc 360
cccagcgtgt ttcctctcgc tccctgcagc cggagcacat ccgagagcac cgctgctctg 420
ggctgtctcg tgaaggacta cttccctgaa cccgtcaccg tcagctggaa tagcggcgcc 480
ctgacatccg gcgtccacac attccccgct gtcctgcaga gcagcggcct gtacagcctg 540
agctccgtgg tcaccgtgcc tagcagcagc ctgggaacaa agacctacac ctgcaacgtg 600
gaccataagc cctccaacac caaggtggac aagcgggtgg aatccaagta tggacccccc 660
tgtcctcctt gccctgctcc tgaatttctc ggaggcccct ccgtcttcct gtttcccccc 720
aagcccaagg acaccctgat gatctcccgg acacccgaag tcacctgcgt cgtggtggat 780
gtcagccagg aagatcccga ggtgcagttc aactggtacg tggacggagt ggaggtgcat 840
aacgccaaaa ccaagcccag ggaagagcag ttcaacagca cctatcgggt cgtgtccgtg 900
ctcaccgtcc tgcatcagga ttggctcaac ggcaaggagt acaagtgcaa ggtgtccaac 960
aagggcctgc cctcctccat cgagaagacc atctccaagg ctaagggcca acctcgggag 1020
ccccaagtgt ataccctccc tcccagccag gaggagatga ccaagaatca agtgagcctg 1080
acctgcctcg tgaagggatt ttacccctcc gacatcgctg tggaatggga aagcaatggc 1140
caacctgaga acaactacaa gaccacaccc cccgtgctgg actccgatgg ctccttcttc 1200
ctgtacagca ggctgaccgt ggacaaatcc cggtggcaag agggaaacgt gttcagctgc 1260
tccgtgatgc acgaggctct ccacaaccac tacacccaga agagcctctc cctgagcctc 1320
ggctagtaa 1329
<210> 711
<211> 1332
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> 20H5.A3 heavy chain DNA sequence
<400> 711
cagatccagt tggtacagtc tggacctgag ctgaagaagc ctggagagtc agtcaagatc 60
tcctgcaagg cttctggtta tgccttcaca acctatggaa tgagctgggt gcaacaggct 120
ccaggaaagg gtttaaagtg gatgggctgg gtaaacacct actctggagt gccaacatgt 180
gctgatgact tcaagggacg gtttgccttc tctttggaaa cctctgccag cactgcctat 240
ttgcagatca acaacctcag aaatgaggac acggctacat atttctgtgc aagagggccc 300
tatgctatgg actactgggg tcaaggaacc tcagtcaccg tctcctcagc tagcaccaag 360
ggccccagcg tgtttcctct cgctccctgc agccggagca catccgagag caccgctgct 420
ctgggctgtc tcgtgaagga ctacttccct gaacccgtca ccgtcagctg gaatagcggc 480
gccctgacat ccggcgtcca cacattcccc gctgtcctgc agagcagcgg cctgtacagc 540
ctgagctccg tggtcaccgt gcctagcagc agcctgggaa caaagaccta cacctgcaac 600
gtggaccata agccctccaa caccaaggtg gacaagcggg tggaatccaa gtatggaccc 660
ccctgtcctc cttgccctgc tcctgaattt ctcggaggcc cctccgtctt cctgtttccc 720
cccaagccca aggacaccct gatgatctcc cggacacccg aagtcacctg cgtcgtggtg 780
gatgtcagcc aggaagatcc cgaggtgcag ttcaactggt acgtggacgg agtggaggtg 840
cataacgcca aaaccaagcc cagggaagag cagttcaaca gcacctatcg ggtcgtgtcc 900
gtgctcaccg tcctgcatca ggattggctc aacggcaagg agtacaagtg caaggtgtcc 960
aacaagggcc tgccctcctc catcgagaag accatctcca aggctaaggg ccaacctcgg 1020
gagccccaag tgtataccct ccctcccagc caggaggaga tgaccaagaa tcaagtgagc 1080
ctgacctgcc tcgtgaaggg attttacccc tccgacatcg ctgtggaatg ggaaagcaat 1140
ggccaacctg agaacaacta caagaccaca ccccccgtgc tggactccga tggctccttc 1200
ttcctgtaca gcaggctgac cgtggacaaa tcccggtggc aagagggaaa cgtgttcagc 1260
tgctccgtga tgcacgaggc tctccacaac cactacaccc agaagagcct ctccctgagc 1320
ctcggctagt aa 1332
<210> 712
<211> 1332
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> 23H9.2E4 heavy chain DNA sequence
<400> 712
cagatccagt tggtacagtc tggacctgag ctgaagaagc ctggagagac agtcaagatc 60
tcctgcaagg cttctgggta taccttcaca acctatgcaa tgagctgggt gaaacaggct 120
ccaggaaagg gtttaaagtg gatgggctgg ataaacacct actctggagt gccaacatat 180
gctgatgacc tcaagggacg gtttgccttc tctttggaaa cctctgccag cactgcctat 240
ttgcagatca acaacctcaa aaatgaggac acggctacat atttctgtgc aagagggccc 300
tatgctatgg actactgggg tcaaggaacc tcagtcaccg tctcctcagc tagcaccaag 360
ggccccagcg tgtttcctct cgctccctgc agccggagca catccgagag caccgctgct 420
ctgggctgtc tcgtgaagga ctacttccct gaacccgtca ccgtcagctg gaatagcggc 480
gccctgacat ccggcgtcca cacattcccc gctgtcctgc agagcagcgg cctgtacagc 540
ctgagctccg tggtcaccgt gcctagcagc agcctgggaa caaagaccta cacctgcaac 600
gtggaccata agccctccaa caccaaggtg gacaagcggg tggaatccaa gtatggaccc 660
ccctgtcctc cttgccctgc tcctgaattt ctcggaggcc cctccgtctt cctgtttccc 720
cccaagccca aggacaccct gatgatctcc cggacacccg aagtcacctg cgtcgtggtg 780
gatgtcagcc aggaagatcc cgaggtgcag ttcaactggt acgtggacgg agtggaggtg 840
cataacgcca aaaccaagcc cagggaagag cagttcaaca gcacctatcg ggtcgtgtcc 900
gtgctcaccg tcctgcatca ggattggctc aacggcaagg agtacaagtg caaggtgtcc 960
aacaagggcc tgccctcctc catcgagaag accatctcca aggctaaggg ccaacctcgg 1020
gagccccaag tgtataccct ccctcccagc caggaggaga tgaccaagaa tcaagtgagc 1080
ctgacctgcc tcgtgaaggg attttacccc tccgacatcg ctgtggaatg ggaaagcaat 1140
ggccaacctg agaacaacta caagaccaca ccccccgtgc tggactccga tggctccttc 1200
ttcctgtaca gcaggctgac cgtggacaaa tcccggtggc aagagggaaa cgtgttcagc 1260
tgctccgtga tgcacgaggc tctccacaac cactacaccc agaagagcct ctccctgagc 1320
ctcggctagt aa 1332
<210> 713
<211> 1344
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> 2D10-VH0-VL0 heavy chain DNA sequence
<400> 713
caagtacagc tccagcaatc aggacctgaa cttgttaagc caggtgcaag cgtcaaaata 60
agttgtaaag catcaggtta cacctttaca gactactata tcaactgggt caagcaacgg 120
cctggtcagg gacttgaatg gataggttgg atctaccctg ggtcacaaga caccaagtac 180
aatgaaaaat ttaaggggaa agccactctg acagtagata ctagctcaag taccgcctac 240
atgcagctcg gcagcctcac ttccgaggac tctgccgtat atttctgtgc caactacttc 300
gggtcttctg ggtggttctt tgatgtgtgg ggaaccggca ccaccgtaac cgtttcctca 360
gctagcacca agggccccag cgtgtttcct ctcgctccct gcagccggag cacatccgag 420
agcaccgctg ctctgggctg tctcgtgaag gactacttcc ctgaacccgt caccgtcagc 480
tggaatagcg gcgccctgac atccggcgtc cacacattcc ccgctgtcct gcagagcagc 540
ggcctgtaca gcctgagctc cgtggtcacc gtgcctagca gcagcctggg aacaaagacc 600
tacacctgca acgtggacca taagccctcc aacaccaagg tggacaagcg ggtggaatcc 660
aagtatggac ccccctgtcc tccttgccct gctcctgaat ttctcggagg cccctccgtc 720
ttcctgtttc cccccaagcc caaggacacc ctgatgatct cccggacacc cgaagtcacc 780
tgcgtcgtgg tggatgtcag ccaggaagat cccgaggtgc agttcaactg gtacgtggac 840
ggagtggagg tgcataacgc caaaaccaag cccagggaag agcagttcaa cagcacctat 900
cgggtcgtgt ccgtgctcac cgtcctgcat caggattggc tcaacggcaa ggagtacaag 960
tgcaaggtgt ccaacaaggg cctgccctcc tccatcgaga agaccatctc caaggctaag 1020
ggccaacctc gggagcccca agtgtatacc ctccctccca gccaggagga gatgaccaag 1080
aatcaagtga gcctgacctg cctcgtgaag ggattttacc cctccgacat cgctgtggaa 1140
tgggaaagca atggccaacc tgagaacaac tacaagacca caccccccgt gctggactcc 1200
gatggctcct tcttcctgta cagcaggctg accgtggaca aatcccggtg gcaagaggga 1260
aacgtgttca gctgctccgt gatgcacgag gctctccaca accactacac ccagaagagc 1320
ctctccctga gcctcggcta gtaa 1344
<210> 714
<211> 1341
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> 3B11.2G2 heavy chain DNA sequence
<400> 714
cagatccagt tggtacagtc tggacctgag ctgaagaagc ctggagagac agtcaagatc 60
tcctgcaaga cttctgggta taaattcaaa acctatgtaa tgagctgggt gaaacaggct 120
ccaggaaagg ctttaaagtg gatgggctgg ataaacacct actctggagt gccaacatat 180
gctgatgact tcaagggacg gtttgccttc tctttggaaa cctctgccag cactgcctat 240
ttggagatca tcaacctcaa aaatgaggac acggctacat atttctgtgc aagagatggt 300
aattacgggg atcctatgga ctactggggt caaggaacct cagtcaccgt ctcctcagct 360
agcaccaagg gccccagcgt gtttcctctc gctccctgca gccggagcac atccgagagc 420
accgctgctc tgggctgtct cgtgaaggac tacttccctg aacccgtcac cgtcagctgg 480
aatagcggcg ccctgacatc cggcgtccac acattccccg ctgtcctgca gagcagcggc 540
ctgtacagcc tgagctccgt ggtcaccgtg cctagcagca gcctgggaac aaagacctac 600
acctgcaacg tggaccataa gccctccaac accaaggtgg acaagcgggt ggaatccaag 660
tatggacccc cctgtcctcc ttgccctgct cctgaatttc tcggaggccc ctccgtcttc 720
ctgtttcccc ccaagcccaa ggacaccctg atgatctccc ggacacccga agtcacctgc 780
gtcgtggtgg atgtcagcca ggaagatccc gaggtgcagt tcaactggta cgtggacgga 840
gtggaggtgc ataacgccaa aaccaagccc agggaagagc agttcaacag cacctatcgg 900
gtcgtgtccg tgctcaccgt cctgcatcag gattggctca acggcaagga gtacaagtgc 960
aaggtgtcca acaagggcct gccctcctcc atcgagaaga ccatctccaa ggctaagggc 1020
caacctcggg agccccaagt gtataccctc cctcccagcc aggaggagat gaccaagaat 1080
caagtgagcc tgacctgcct cgtgaaggga ttttacccct ccgacatcgc tgtggaatgg 1140
gaaagcaatg gccaacctga gaacaactac aagaccacac cccccgtgct ggactccgat 1200
ggctccttct tcctgtacag caggctgacc gtggacaaat cccggtggca agagggaaac 1260
gtgttcagct gctccgtgat gcacgaggct ctccacaacc actacaccca gaagagcctc 1320
tccctgagcc tcggctagta a 1341
<210> 715
<211> 1323
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> 7D8.2D8 heavy chain DNA sequence
<400> 715
gaagtgcagc tggtggagtc tgggggaggc ttagtgaagc ctggagggtc cctgaaactc 60
tcctgtgcag cctctggatt cactttcagt agctatgcca tgtcttgggt tcgccagact 120
ccggaaaaga ggctggagtg ggtcgcaacc atcagtgatg gtggtattta cacctactat 180
ccagacaatg taaagggccg attcaccatt tccagagaca atgccaagaa caacctgttc 240
ctgcaaatga gccatctgaa gtctgaggat acagccatgt attactgtgt aagagatggg 300
ggctactggg gccaaggcac cactctcaca gtctcctcag ctagcaccaa gggccccagc 360
gtgtttcctc tcgctccctg cagccggagc acatccgaga gcaccgctgc tctgggctgt 420
ctcgtgaagg actacttccc tgaacccgtc accgtcagct ggaatagcgg cgccctgaca 480
tccggcgtcc acacattccc cgctgtcctg cagagcagcg gcctgtacag cctgagctcc 540
gtggtcaccg tgcctagcag cagcctggga acaaagacct acacctgcaa cgtggaccat 600
aagccctcca acaccaaggt ggacaagcgg gtggaatcca agtatggacc cccctgtcct 660
ccttgccctg ctcctgaatt tctcggaggc ccctccgtct tcctgtttcc ccccaagccc 720
aaggacaccc tgatgatctc ccggacaccc gaagtcacct gcgtcgtggt ggatgtcagc 780
caggaagatc ccgaggtgca gttcaactgg tacgtggacg gagtggaggt gcataacgcc 840
aaaaccaagc ccagggaaga gcagttcaac agcacctatc gggtcgtgtc cgtgctcacc 900
gtcctgcatc aggattggct caacggcaag gagtacaagt gcaaggtgtc caacaagggc 960
ctgccctcct ccatcgagaa gaccatctcc aaggctaagg gccaacctcg ggagccccaa 1020
gtgtataccc tccctcccag ccaggaggag atgaccaaga atcaagtgag cctgacctgc 1080
ctcgtgaagg gattttaccc ctccgacatc gctgtggaat gggaaagcaa tggccaacct 1140
gagaacaact acaagaccac accccccgtg ctggactccg atggctcctt cttcctgtac 1200
agcaggctga ccgtggacaa atcccggtgg caagagggaa acgtgttcag ctgctccgtg 1260
atgcacgagg ctctccacaa ccactacacc cagaagagcc tctccctgag cctcggctag 1320
taa 1323
<210> 716
<211> 1344
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> mIMT001 heavy chain DNA sequence
<400> 716
cagatccaac ttgtgcagtc aggtccagaa ttgaagaagc ctggtgagac cgtcaagatt 60
tcctgtaagg cctctggtta tacttttacc aactatggca tgaattgggt caagcaggca 120
cctgggaagg gtttgaaatg gatggggtgg ataaatacca acacagggga accaacttac 180
gttgaagagt ttaagggtcg ttttgcattc agtcttgaga cttctgcaag cacagcttac 240
ctccaaatta acaatctcaa aaatgaagat actgctacat atttctgtgc tccttatgat 300
aattttttcg cctactgggg acagggaact ctggtcaccg tctcagcagc taagactact 360
cctcccagtg tctaccccct ggcccccgtg tgcggcgaca caacaggctc ctccgtgaca 420
ctgggctgcc tggtgaaagg ctacttcccc gagcccgtga cactgacatg gaactccggc 480
tccctgtcct ccggcgtgca cacattcccc gccgtgctgc agtccgacct gtacacactg 540
tcctcctccg tgacagtgac atcctccaca tggccctccc agtccatcac atgcaacgtg 600
gcccaccccg cctcctccac aaaagtggac aaaaaaatcg agcccagggg ccccacaatc 660
aaaccctgcc ccccctgcaa atgccccgcc cccaacgccg ccggcggccc ctccgtgttc 720
atcttccccc ccaaaatcaa agacgtgctg atgatctccc tgtcccccat cgtgacatgc 780
gtggtggtgg acgtgtccga ggacgacccc gacgtgcaga tctcctggtt cgtgaacaac 840
gtggaggtgc acacagccca gacacagaca cacagggagg actacaactc cacactgagg 900
gtggtgtccg ccctgcccat ccagcaccag gactggatgt ccggcaaaga gttcaaatgc 960
aaagtgaaca acaaagacct gggcgccccc atcgagagga caatctccaa acccaaaggc 1020
tccgtgaggg ccccccaggt gtacgtgctg cccccccccg aggaggagat gacaaaaaaa 1080
caggtgacac tgacatgcat ggtgacagac ttcatgcccg aggacatcta cgtggagtgg 1140
acaaacaacg gcaaaacaga gctgaactac aaaaacacag agcccgtgct ggactccgac 1200
ggctcctact tcatgtactc caaactgagg gtggagaaaa aaaactgggt ggagaggaac 1260
tcctactcct gctccgtggt gcacgagggc ctgcacaacc accacacaac aaaatccttc 1320
tccaggacac ccggcaaata gtaa 1344
<210> 717
<211> 1332
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> 4A11.2B5 heavy chain DNA sequence
<400> 717
caggtacaac ttcagcagag cggtccagaa cttgtgaagc ccggtgctag tgtcaaaata 60
tcttgcaaag caagtggtta ttccttcacc aactattaca tacactgggt aaaacaacgt 120
ccagggcaag gactcgaatg gattggttgg atctaccccg gcagcggcaa cactaactac 180
aacgagaagt ttaaaggcaa agctactctc acagcagaca cttctagcag tacaacaaat 240
atgcagttgt cctctctgac ttccgaagac agcgccgtct attactgttc tactgcaccc 300
ggaggttttg acgtctgggg ttccggcacc acagttaccg ttagttccgc tagcaccaag 360
ggccccagcg tgtttcctct cgctccctgc agccggagca catccgagag caccgctgct 420
ctgggctgtc tcgtgaagga ctacttccct gaacccgtca ccgtcagctg gaatagcggc 480
gccctgacat ccggcgtcca cacattcccc gctgtcctgc agagcagcgg cctgtacagc 540
ctgagctccg tggtcaccgt gcctagcagc agcctgggaa caaagaccta cacctgcaac 600
gtggaccata agccctccaa caccaaggtg gacaagcggg tggaatccaa gtatggaccc 660
ccctgtcctc cttgccctgc tcctgaattt ctcggaggcc cctccgtctt cctgtttccc 720
cccaagccca aggacaccct gatgatctcc cggacacccg aagtcacctg cgtcgtggtg 780
gatgtcagcc aggaagatcc cgaggtgcag ttcaactggt acgtggacgg agtggaggtg 840
cataacgcca aaaccaagcc cagggaagag cagttcaaca gcacctatcg ggtcgtgtcc 900
gtgctcaccg tcctgcatca ggattggctc aacggcaagg agtacaagtg caaggtgtcc 960
aacaagggcc tgccctcctc catcgagaag accatctcca aggctaaggg ccaacctcgg 1020
gagccccaag tgtataccct ccctcccagc caggaggaga tgaccaagaa tcaagtgagc 1080
ctgacctgcc tcgtgaaggg attttacccc tccgacatcg ctgtggaatg ggaaagcaat 1140
ggccaacctg agaacaacta caagaccaca ccccccgtgc tggactccga tggctccttc 1200
ttcctgtaca gcaggctgac cgtggacaaa tcccggtggc aagagggaaa cgtgttcagc 1260
tgctccgtga tgcacgaggc tctccacaac cactacaccc agaagagcct ctccctgagc 1320
ctcggctagt aa 1332
<210> 718
<211> 1332
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> 4A11.H1L1 heavy chain DNA sequence
<400> 718
caggtgcagc tggtgcaatc aggagccgaa gttaagaagc ctggcgccag cgtcaaggtc 60
tcatgtaaag cctccggtta cagtttcacc aactactata tgcactgggt taggcaagca 120
ccaggccagg ggcttgagtg gatgggatgg atctatccag ggagcggtaa caccaattac 180
aatgagaagt ttcaagggcg cgtaaccatg acagcagata ccagtataag caccgcctat 240
atggaactct ctcggttgag atccgatgat accgctgttt attactgctc taccgcacct 300
ggtggtttcg acgtttgggg ccaaggtact acagtgaccg tatcatcagc tagcaccaag 360
ggccccagcg tgtttcctct cgctccctgc agccggagca catccgagag caccgctgct 420
ctgggctgtc tcgtgaagga ctacttccct gaacccgtca ccgtcagctg gaatagcggc 480
gccctgacat ccggcgtcca cacattcccc gctgtcctgc agagcagcgg cctgtacagc 540
ctgagctccg tggtcaccgt gcctagcagc agcctgggaa caaagaccta cacctgcaac 600
gtggaccata agccctccaa caccaaggtg gacaagcggg tggaatccaa gtatggaccc 660
ccctgtcctc cttgccctgc tcctgaattt ctcggaggcc cctccgtctt cctgtttccc 720
cccaagccca aggacaccct gatgatctcc cggacacccg aagtcacctg cgtcgtggtg 780
gatgtcagcc aggaagatcc cgaggtgcag ttcaactggt acgtggacgg agtggaggtg 840
cataacgcca aaaccaagcc cagggaagag cagttcaaca gcacctatcg ggtcgtgtcc 900
gtgctcaccg tcctgcatca ggattggctc aacggcaagg agtacaagtg caaggtgtcc 960
aacaagggcc tgccctcctc catcgagaag accatctcca aggctaaggg ccaacctcgg 1020
gagccccaag tgtataccct ccctcccagc caggaggaga tgaccaagaa tcaagtgagc 1080
ctgacctgcc tcgtgaaggg attttacccc tccgacatcg ctgtggaatg ggaaagcaat 1140
ggccaacctg agaacaacta caagaccaca ccccccgtgc tggactccga tggctccttc 1200
ttcctgtaca gcaggctgac cgtggacaaa tcccggtggc aagagggaaa cgtgttcagc 1260
tgctccgtga tgcacgaggc tctccacaac cactacaccc agaagagcct ctccctgagc 1320
ctcggctagt aa 1332
<210> 719
<211> 1332
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> 4A11.H4L2 heavy chain DNA sequence
<400> 719
caggtgcaac tggtccagtc tggggccgag gtcaaaaagc ctggagcctc cgtcaaagtg 60
tcatgtaaag cctcagggta tagtttcacc aactactata tacattgggt cagacaagcc 120
ccaggccagc gtcttgagtg gatgggatgg atttatcccg gatcagggaa tacaaactat 180
aacgagaaat ttcaaggcag agttactctc actgccgata cctctgcaag tactacctat 240
atggagctct ccagtctcag aagcgaagac acagcagtat attactgtag caccgcccca 300
ggcgggtttg acgtgtgggg ccaaggcact actgtaaccg ttagctcagc tagcaccaag 360
ggccccagcg tgtttcctct cgctccctgc agccggagca catccgagag caccgctgct 420
ctgggctgtc tcgtgaagga ctacttccct gaacccgtca ccgtcagctg gaatagcggc 480
gccctgacat ccggcgtcca cacattcccc gctgtcctgc agagcagcgg cctgtacagc 540
ctgagctccg tggtcaccgt gcctagcagc agcctgggaa caaagaccta cacctgcaac 600
gtggaccata agccctccaa caccaaggtg gacaagcggg tggaatccaa gtatggaccc 660
ccctgtcctc cttgccctgc tcctgaattt ctcggaggcc cctccgtctt cctgtttccc 720
cccaagccca aggacaccct gatgatctcc cggacacccg aagtcacctg cgtcgtggtg 780
gatgtcagcc aggaagatcc cgaggtgcag ttcaactggt acgtggacgg agtggaggtg 840
cataacgcca aaaccaagcc cagggaagag cagttcaaca gcacctatcg ggtcgtgtcc 900
gtgctcaccg tcctgcatca ggattggctc aacggcaagg agtacaagtg caaggtgtcc 960
aacaagggcc tgccctcctc catcgagaag accatctcca aggctaaggg ccaacctcgg 1020
gagccccaag tgtataccct ccctcccagc caggaggaga tgaccaagaa tcaagtgagc 1080
ctgacctgcc tcgtgaaggg attttacccc tccgacatcg ctgtggaatg ggaaagcaat 1140
ggccaacctg agaacaacta caagaccaca ccccccgtgc tggactccga tggctccttc 1200
ttcctgtaca gcaggctgac cgtggacaaa tcccggtggc aagagggaaa cgtgttcagc 1260
tgctccgtga tgcacgaggc tctccacaac cactacaccc agaagagcct ctccctgagc 1320
ctcggctagt aa 1332
<210> 720
<211> 1341
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> 4G2.2G6 heavy chain DNA sequence
<400> 720
caaatacagc tcgtgcagtc tggtcccgat ttgaagaagc ctggagaaac cgtaaagata 60
agctgtaagg ctagtggtta cactttcaca acatacgtta tgtcatgggt taaacaggct 120
cctggaaaag accttaaatg gatgggatgg attaacaccc atagcggtgt cccaacttac 180
gctgacgatt ttaagggacg atttgacttt tctctcgaaa cttctgccaa cacagctttt 240
ttgcagatca acaatctcaa gaatgaagac accgcaacct atttctgcac tcgagatggg 300
aacgacgggg atgcaatgga taactgggga caaggcacat cagttaccgt gagctctgct 360
agcaccaagg gccccagcgt gtttcctctc gctccctgca gccggagcac atccgagagc 420
accgctgctc tgggctgtct cgtgaaggac tacttccctg aacccgtcac cgtcagctgg 480
aatagcggcg ccctgacatc cggcgtccac acattccccg ctgtcctgca gagcagcggc 540
ctgtacagcc tgagctccgt ggtcaccgtg cctagcagca gcctgggaac aaagacctac 600
acctgcaacg tggaccataa gccctccaac accaaggtgg acaagcgggt ggaatccaag 660
tatggacccc cctgtcctcc ttgccctgct cctgaatttc tcggaggccc ctccgtcttc 720
ctgtttcccc ccaagcccaa ggacaccctg atgatctccc ggacacccga agtcacctgc 780
gtcgtggtgg atgtcagcca ggaagatccc gaggtgcagt tcaactggta cgtggacgga 840
gtggaggtgc ataacgccaa aaccaagccc agggaagagc agttcaacag cacctatcgg 900
gtcgtgtccg tgctcaccgt cctgcatcag gattggctca acggcaagga gtacaagtgc 960
aaggtgtcca acaagggcct gccctcctcc atcgagaaga ccatctccaa ggctaagggc 1020
caacctcggg agccccaagt gtataccctc cctcccagcc aggaggagat gaccaagaat 1080
caagtgagcc tgacctgcct cgtgaaggga ttttacccct ccgacatcgc tgtggaatgg 1140
gaaagcaatg gccaacctga gaacaactac aagaccacac cccccgtgct ggactccgat 1200
ggctccttct tcctgtacag caggctgacc gtggacaaat cccggtggca agagggaaac 1260
gtgttcagct gctccgtgat gcacgaggct ctccacaacc actacaccca gaagagcctc 1320
tccctgagcc tcggctagta a 1341
<210> 721
<211> 1344
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> 6B3.2D3 heavy chain DNA sequence
<400> 721
caggtgcagc tgaagcagtc aggacctggc ctagtgcagc cctcacagag cctgtccatc 60
acctgcacag tctctggttt ctcattaact agttatggtg tacactgggt tcgccagcct 120
ccaggaaagg gtctggagtg gctgggagtg atatggagtg gtggaagcac agactataat 180
gctgctttca tatccagact gagcatcagt aaggacaact ccaagagcca agttttcttt 240
aaaatgaaca gtctgcaagc tgatgacact gccatatact actgtgccaa agggccttat 300
gattacgact taggctggtt tgcttactgg ggccaaggga ctctggtcac tgtctctgca 360
gctagcacca agggccccag cgtgtttcct ctcgctccct gcagccggag cacatccgag 420
agcaccgctg ctctgggctg tctcgtgaag gactacttcc ctgaacccgt caccgtcagc 480
tggaatagcg gcgccctgac atccggcgtc cacacattcc ccgctgtcct gcagagcagc 540
ggcctgtaca gcctgagctc cgtggtcacc gtgcctagca gcagcctggg aacaaagacc 600
tacacctgca acgtggacca taagccctcc aacaccaagg tggacaagcg ggtggaatcc 660
aagtatggac ccccctgtcc tccttgccct gctcctgaat ttctcggagg cccctccgtc 720
ttcctgtttc cccccaagcc caaggacacc ctgatgatct cccggacacc cgaagtcacc 780
tgcgtcgtgg tggatgtcag ccaggaagat cccgaggtgc agttcaactg gtacgtggac 840
ggagtggagg tgcataacgc caaaaccaag cccagggaag agcagttcaa cagcacctat 900
cgggtcgtgt ccgtgctcac cgtcctgcat caggattggc tcaacggcaa ggagtacaag 960
tgcaaggtgt ccaacaaggg cctgccctcc tccatcgaga agaccatctc caaggctaag 1020
ggccaacctc gggagcccca agtgtatacc ctccctccca gccaggagga gatgaccaag 1080
aatcaagtga gcctgacctg cctcgtgaag ggattttacc cctccgacat cgctgtggaa 1140
tgggaaagca atggccaacc tgagaacaac tacaagacca caccccccgt gctggactcc 1200
gatggctcct tcttcctgta cagcaggctg accgtggaca aatcccggtg gcaagaggga 1260
aacgtgttca gctgctccgt gatgcacgag gctctccaca accactacac ccagaagagc 1320
ctctccctga gcctcggcta gtaa 1344
<210> 722
<211> 1332
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> 6H6.2D6 heavy chain DNA sequence
<400> 722
cagatccagc tggtgcagtc cggccccgag ctgaagaagc ccggcgagac tgtgaagatc 60
tcctgcaagg cctccggcta caccttcacc acctacggca tgtcctgggt gaagcaggcc 120
cccggcaagg gcctgaagtg gatggcctgg atcaacacct actccggcgt gcccacctac 180
gccgacgact tcaagggcag gttcgccttc tccctggaga cttccgcctc caccgcctac 240
ctgcagatca acaacctgac caacgaggac accgccacct acttctgcgc caggggcccc 300
tacgccatgg actactgggg ccagggcacc tccgtgaccg tgtcctccgc tagcaccaag 360
ggccccagcg tgtttcctct cgctccctgc agccggagca catccgagag caccgctgct 420
ctgggctgtc tcgtgaagga ctacttccct gaacccgtca ccgtcagctg gaatagcggc 480
gccctgacat ccggcgtcca cacattcccc gctgtcctgc agagcagcgg cctgtacagc 540
ctgagctccg tggtcaccgt gcctagcagc agcctgggaa caaagaccta cacctgcaac 600
gtggaccata agccctccaa caccaaggtg gacaagcggg tggaatccaa gtatggaccc 660
ccctgtcctc cttgccctgc tcctgaattt ctcggaggcc cctccgtctt cctgtttccc 720
cccaagccca aggacaccct gatgatctcc cggacacccg aagtcacctg cgtcgtggtg 780
gatgtcagcc aggaagatcc cgaggtgcag ttcaactggt acgtggacgg agtggaggtg 840
cataacgcca aaaccaagcc cagggaagag cagttcaaca gcacctatcg ggtcgtgtcc 900
gtgctcaccg tcctgcatca ggattggctc aacggcaagg agtacaagtg caaggtgtcc 960
aacaagggcc tgccctcctc catcgagaag accatctcca aggctaaggg ccaacctcgg 1020
gagccccaag tgtataccct ccctcccagc caggaggaga tgaccaagaa tcaagtgagc 1080
ctgacctgcc tcgtgaaggg attttacccc tccgacatcg ctgtggaatg ggaaagcaat 1140
ggccaacctg agaacaacta caagaccaca ccccccgtgc tggactccga tggctccttc 1200
ttcctgtaca gcaggctgac cgtggacaaa tcccggtggc aagagggaaa cgtgttcagc 1260
tgctccgtga tgcacgaggc tctccacaac cactacaccc agaagagcct ctccctgagc 1320
ctcggctagt aa 1332
<210> 723
<211> 1329
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> 9H2.2H10 heavy chain DNA sequence
<400> 723
caggtccagc tgcagcagcc tggggctgaa ctggtggggc ctgggtcttc agtgaagctg 60
tcctgcaagg cttctggcta caccttcacc aactactgga tacattgggt gaagcagagg 120
cctctacaag gccttgaatg gattggtaac attgaccctt ctgatagtga aactcactac 180
aatcaaaagt tcaaggacaa ggccacattg actgtagaca aatcctccag cacagcctac 240
atgcaactca gcagcctgac atctgaggac tctgcggtct attactgtgc aagacatggt 300
tactacgact actggggcca aggcaccact ctcacagtct cctcagctag caccaagggc 360
cccagcgtgt ttcctctcgc tccctgcagc cggagcacat ccgagagcac cgctgctctg 420
ggctgtctcg tgaaggacta cttccctgaa cccgtcaccg tcagctggaa tagcggcgcc 480
ctgacatccg gcgtccacac attccccgct gtcctgcaga gcagcggcct gtacagcctg 540
agctccgtgg tcaccgtgcc tagcagcagc ctgggaacaa agacctacac ctgcaacgtg 600
gaccataagc cctccaacac caaggtggac aagcgggtgg aatccaagta tggacccccc 660
tgtcctcctt gccctgctcc tgaatttctc ggaggcccct ccgtcttcct gtttcccccc 720
aagcccaagg acaccctgat gatctcccgg acacccgaag tcacctgcgt cgtggtggat 780
gtcagccagg aagatcccga ggtgcagttc aactggtacg tggacggagt ggaggtgcat 840
aacgccaaaa ccaagcccag ggaagagcag ttcaacagca cctatcgggt cgtgtccgtg 900
ctcaccgtcc tgcatcagga ttggctcaac ggcaaggagt acaagtgcaa ggtgtccaac 960
aagggcctgc cctcctccat cgagaagacc atctccaagg ctaagggcca acctcgggag 1020
ccccaagtgt ataccctccc tcccagccag gaggagatga ccaagaatca agtgagcctg 1080
acctgcctcg tgaagggatt ttacccctcc gacatcgctg tggaatggga aagcaatggc 1140
caacctgaga acaactacaa gaccacaccc cccgtgctgg actccgatgg ctccttcttc 1200
ctgtacagca ggctgaccgt ggacaaatcc cggtggcaag agggaaacgt gttcagctgc 1260
tccgtgatgc acgaggctct ccacaaccac tacacccaga agagcctctc cctgagcctc 1320
ggctagtaa 1329
<210> 724
<211> 1341
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> 13G4.2F8 heavy chain DNA sequence
<400> 724
caggtccagc tgcagcagcc tggggctgag ctggtaaagc ctggggcttc agtgaagttg 60
tcctgcaagg cttctggcta cactttcacc agctactgga tgcactgggt gaagcagagg 120
cctggacaag gccttgagtg gattggaatg attcatccta acagtggtag tactgactac 180
aatgagaagt tcaagaacaa ggccacactg aatgtagaca aatcctccag tacagcctac 240
atacaactca gcagcctgac atctgaggac tctgcggtct attactgtac aagatggggg 300
atttattact acgcgaggga ctactggggc caaggcacca ctctcacagt ctcctcagct 360
agcaccaagg gccccagcgt gtttcctctc gctccctgca gccggagcac atccgagagc 420
accgctgctc tgggctgtct cgtgaaggac tacttccctg aacccgtcac cgtcagctgg 480
aatagcggcg ccctgacatc cggcgtccac acattccccg ctgtcctgca gagcagcggc 540
ctgtacagcc tgagctccgt ggtcaccgtg cctagcagca gcctgggaac aaagacctac 600
acctgcaacg tggaccataa gccctccaac accaaggtgg acaagcgggt ggaatccaag 660
tatggacccc cctgtcctcc ttgccctgct cctgaatttc tcggaggccc ctccgtcttc 720
ctgtttcccc ccaagcccaa ggacaccctg atgatctccc ggacacccga agtcacctgc 780
gtcgtggtgg atgtcagcca ggaagatccc gaggtgcagt tcaactggta cgtggacgga 840
gtggaggtgc ataacgccaa aaccaagccc agggaagagc agttcaacag cacctatcgg 900
gtcgtgtccg tgctcaccgt cctgcatcag gattggctca acggcaagga gtacaagtgc 960
aaggtgtcca acaagggcct gccctcctcc atcgagaaga ccatctccaa ggctaagggc 1020
caacctcggg agccccaagt gtataccctc cctcccagcc aggaggagat gaccaagaat 1080
caagtgagcc tgacctgcct cgtgaaggga ttttacccct ccgacatcgc tgtggaatgg 1140
gaaagcaatg gccaacctga gaacaactac aagaccacac cccccgtgct ggactccgat 1200
ggctccttct tcctgtacag caggctgacc gtggacaaat cccggtggca agagggaaac 1260
gtgttcagct gctccgtgat gcacgaggct ctccacaacc actacaccca gaagagcctc 1320
tccctgagcc tcggctagta a 1341
<210> 725
<211> 1335
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> 13H12.2F8 heavy chain DNA sequence
<400> 725
cagatccagc tggtccaatc aggacccgaa ctgaaaaaac caggcgagac agtcaaaatc 60
agctgtaagg cctcaggcta cactttcaca acctacggga tgtcatgggt aaagcaagct 120
cctggcaagg ggctgaaatg gatgggttgg atcaacacat actctggagt gcccacctac 180
gctgacgact ttaagggtag attcgcattt agcctggaaa caagtgccag tacagcctac 240
ctccagataa acaacttgaa aaacgaggat accgcaacct atttttgcgc cgtcccctac 300
gagtacgacg gtgcctattg gggtcagggt acactcgtaa cagtttccgc cgctagcacc 360
aagggcccca gcgtgtttcc tctcgctccc tgcagccgga gcacatccga gagcaccgct 420
gctctgggct gtctcgtgaa ggactacttc cctgaacccg tcaccgtcag ctggaatagc 480
ggcgccctga catccggcgt ccacacattc cccgctgtcc tgcagagcag cggcctgtac 540
agcctgagct ccgtggtcac cgtgcctagc agcagcctgg gaacaaagac ctacacctgc 600
aacgtggacc ataagccctc caacaccaag gtggacaagc gggtggaatc caagtatgga 660
cccccctgtc ctccttgccc tgctcctgaa tttctcggag gcccctccgt cttcctgttt 720
ccccccaagc ccaaggacac cctgatgatc tcccggacac ccgaagtcac ctgcgtcgtg 780
gtggatgtca gccaggaaga tcccgaggtg cagttcaact ggtacgtgga cggagtggag 840
gtgcataacg ccaaaaccaa gcccagggaa gagcagttca acagcaccta tcgggtcgtg 900
tccgtgctca ccgtcctgca tcaggattgg ctcaacggca aggagtacaa gtgcaaggtg 960
tccaacaagg gcctgccctc ctccatcgag aagaccatct ccaaggctaa gggccaacct 1020
cgggagcccc aagtgtatac cctccctccc agccaggagg agatgaccaa gaatcaagtg 1080
agcctgacct gcctcgtgaa gggattttac ccctccgaca tcgctgtgga atgggaaagc 1140
aatggccaac ctgagaacaa ctacaagacc acaccccccg tgctggactc cgatggctcc 1200
ttcttcctgt acagcaggct gaccgtggac aaatcccggt ggcaagaggg aaacgtgttc 1260
agctgctccg tgatgcacga ggctctccac aaccactaca cccagaagag cctctccctg 1320
agcctcggct agtaa 1335
<210> 726
<211> 1329
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> 15G7.2A7 heavy chain DNA sequence
<400> 726
gaggtccagc tgcaacaatc tggacctgag ctggtgaagc ctggggcttc agtgaagata 60
tcctgtaagg cttctggata cacgttcact gactactaca tgaactgggt gaagcagagc 120
catggaaaga gccttgagtg gattggagat attaatccta acaatggtgg tactaactac 180
aaccagaagt tcaagggcaa ggccacattg actgtagaca agtcctccag cacagcctac 240
atggagctcc gcagcctgac atctgaggac tctgcagtct attactgcac ctcaggctac 300
gggtttcctt actggggcca ggggactctg gtcactgtct ctgcagctag caccaagggc 360
cccagcgtgt ttcctctcgc tccctgcagc cggagcacat ccgagagcac cgctgctctg 420
ggctgtctcg tgaaggacta cttccctgaa cccgtcaccg tcagctggaa tagcggcgcc 480
ctgacatccg gcgtccacac attccccgct gtcctgcaga gcagcggcct gtacagcctg 540
agctccgtgg tcaccgtgcc tagcagcagc ctgggaacaa agacctacac ctgcaacgtg 600
gaccataagc cctccaacac caaggtggac aagcgggtgg aatccaagta tggacccccc 660
tgtcctcctt gccctgctcc tgaatttctc ggaggcccct ccgtcttcct gtttcccccc 720
aagcccaagg acaccctgat gatctcccgg acacccgaag tcacctgcgt cgtggtggat 780
gtcagccagg aagatcccga ggtgcagttc aactggtacg tggacggagt ggaggtgcat 840
aacgccaaaa ccaagcccag ggaagagcag ttcaacagca cctatcgggt cgtgtccgtg 900
ctcaccgtcc tgcatcagga ttggctcaac ggcaaggagt acaagtgcaa ggtgtccaac 960
aagggcctgc cctcctccat cgagaagacc atctccaagg ctaagggcca acctcgggag 1020
ccccaagtgt ataccctccc tcccagccag gaggagatga ccaagaatca agtgagcctg 1080
acctgcctcg tgaagggatt ttacccctcc gacatcgctg tggaatggga aagcaatggc 1140
caacctgaga acaactacaa gaccacaccc cccgtgctgg actccgatgg ctccttcttc 1200
ctgtacagca ggctgaccgt ggacaaatcc cggtggcaag agggaaacgt gttcagctgc 1260
tccgtgatgc acgaggctct ccacaaccac tacacccaga agagcctctc cctgagcctc 1320
ggctagtaa 1329
<210> 727
<211> 1335
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> 19D9.2E5 heavy chain DNA sequence
<400> 727
cagatccagt tggtacagtc tggacctgag ctgaagaagc ctggagagac agtcaagatc 60
tcctgcaagg cttctggata taccttcaca acctatggaa tgggctgggt gaaacaggct 120
ccaggaaagg gtttgaagtg gatgggctgg ataaacacct actctggcgt gccaacatat 180
gctgatgact tcaagggacg gtttgccttc tctttggaaa cctctaccag cactgcctat 240
ttgcagatca acaacctcaa aaatgaggac atggctacat atttctgtgc aaccccttat 300
gaatacgacg gggcttactg gggccaaggg actctggtca ctgtctctgc agctagcacc 360
aagggcccca gcgtgtttcc tctcgctccc tgcagccgga gcacatccga gagcaccgct 420
gctctgggct gtctcgtgaa ggactacttc cctgaacccg tcaccgtcag ctggaatagc 480
ggcgccctga catccggcgt ccacacattc cccgctgtcc tgcagagcag cggcctgtac 540
agcctgagct ccgtggtcac cgtgcctagc agcagcctgg gaacaaagac ctacacctgc 600
aacgtggacc ataagccctc caacaccaag gtggacaagc gggtggaatc caagtatgga 660
cccccctgtc ctccttgccc tgctcctgaa tttctcggag gcccctccgt cttcctgttt 720
ccccccaagc ccaaggacac cctgatgatc tcccggacac ccgaagtcac ctgcgtcgtg 780
gtggatgtca gccaggaaga tcccgaggtg cagttcaact ggtacgtgga cggagtggag 840
gtgcataacg ccaaaaccaa gcccagggaa gagcagttca acagcaccta tcgggtcgtg 900
tccgtgctca ccgtcctgca tcaggattgg ctcaacggca aggagtacaa gtgcaaggtg 960
tccaacaagg gcctgccctc ctccatcgag aagaccatct ccaaggctaa gggccaacct 1020
cgggagcccc aagtgtatac cctccctccc agccaggagg agatgaccaa gaatcaagtg 1080
agcctgacct gcctcgtgaa gggattttac ccctccgaca tcgctgtgga atgggaaagc 1140
aatggccaac ctgagaacaa ctacaagacc acaccccccg tgctggactc cgatggctcc 1200
ttcttcctgt acagcaggct gaccgtggac aaatcccggt ggcaagaggg aaacgtgttc 1260
agctgctccg tgatgcacga ggctctccac aaccactaca cccagaagag cctctccctg 1320
agcctcggct agtaa 1335
<210> 728
<211> 1320
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> 23B10.2B12 heavy chain DNA sequence
<400> 728
caggtccagc tgcagcagtc tggacctgaa ctggtgaagc ctggggattc tgtgaagata 60
tcctgcaagg ctgctggcta caccttcagt gactattata taaactgggt gaagcagagg 120
cctggacagg gacttgagtg gattggatgg atttatcctg taagcgttaa tactaagtac 180
aatgagaagt tcaagggcaa ggccacattg actgtagaca catcctccag cacagcctac 240
atgcagctca gcagcctgac ctctgaggac tctggggtct atttctgtgc ctaccttgat 300
tattggggcc aagggactct ggtcactgtc tctgcagcta gcaccaaggg ccccagcgtg 360
tttcctctcg ctccctgcag ccggagcaca tccgagagca ccgctgctct gggctgtctc 420
gtgaaggact acttccctga acccgtcacc gtcagctgga atagcggcgc cctgacatcc 480
ggcgtccaca cattccccgc tgtcctgcag agcagcggcc tgtacagcct gagctccgtg 540
gtcaccgtgc ctagcagcag cctgggaaca aagacctaca cctgcaacgt ggaccataag 600
ccctccaaca ccaaggtgga caagcgggtg gaatccaagt atggaccccc ctgtcctcct 660
tgccctgctc ctgaatttct cggaggcccc tccgtcttcc tgtttccccc caagcccaag 720
gacaccctga tgatctcccg gacacccgaa gtcacctgcg tcgtggtgga tgtcagccag 780
gaagatcccg aggtgcagtt caactggtac gtggacggag tggaggtgca taacgccaaa 840
accaagccca gggaagagca gttcaacagc acctatcggg tcgtgtccgt gctcaccgtc 900
ctgcatcagg attggctcaa cggcaaggag tacaagtgca aggtgtccaa caagggcctg 960
ccctcctcca tcgagaagac catctccaag gctaagggcc aacctcggga gccccaagtg 1020
tataccctcc ctcccagcca ggaggagatg accaagaatc aagtgagcct gacctgcctc 1080
gtgaagggat tttacccctc cgacatcgct gtggaatggg aaagcaatgg ccaacctgag 1140
aacaactaca agaccacacc ccccgtgctg gactccgatg gctccttctt cctgtacagc 1200
aggctgaccg tggacaaatc ccggtggcaa gagggaaacg tgttcagctg ctccgtgatg 1260
cacgaggctc tccacaacca ctacacccag aagagcctct ccctgagcct cggctagtaa 1320
<210> 729
<211> 1344
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> 24D12.2H9 heavy chain DNA sequence
<400> 729
caggtgcagc tgaagcagtc aggacctggc ctagtgcagc cctcacagag cctgtccatc 60
acctgcacag tctctggttt ctcattaact agctatggtg tacactgggt tcgccaggct 120
ccaggaaagg gtctggaatg gctgggagtg atatggagtg gtggaagcac agactataat 180
gctgctttca tgtccagact gagcatcagc aaggacaact ccaagagcca agttttcttt 240
aaaatgaaca gtctgcaagc tgatgacact gccatatact actgtgccaa aagccctgat 300
ggttacgacg tcgcctggtt tggttactgg ggccaaggga ctctggtcac tgtctctgca 360
gctagcacca agggccccag cgtgtttcct ctcgctccct gcagccggag cacatccgag 420
agcaccgctg ctctgggctg tctcgtgaag gactacttcc ctgaacccgt caccgtcagc 480
tggaatagcg gcgccctgac atccggcgtc cacacattcc ccgctgtcct gcagagcagc 540
ggcctgtaca gcctgagctc cgtggtcacc gtgcctagca gcagcctggg aacaaagacc 600
tacacctgca acgtggacca taagccctcc aacaccaagg tggacaagcg ggtggaatcc 660
aagtatggac ccccctgtcc tccttgccct gctcctgaat ttctcggagg cccctccgtc 720
ttcctgtttc cccccaagcc caaggacacc ctgatgatct cccggacacc cgaagtcacc 780
tgcgtcgtgg tggatgtcag ccaggaagat cccgaggtgc agttcaactg gtacgtggac 840
ggagtggagg tgcataacgc caaaaccaag cccagggaag agcagttcaa cagcacctat 900
cgggtcgtgt ccgtgctcac cgtcctgcat caggattggc tcaacggcaa ggagtacaag 960
tgcaaggtgt ccaacaaggg cctgccctcc tccatcgaga agaccatctc caaggctaag 1020
ggccaacctc gggagcccca agtgtatacc ctccctccca gccaggagga gatgaccaag 1080
aatcaagtga gcctgacctg cctcgtgaag ggattttacc cctccgacat cgctgtggaa 1140
tgggaaagca atggccaacc tgagaacaac tacaagacca caccccccgt gctggactcc 1200
gatggctcct tcttcctgta cagcaggctg accgtggaca aatcccggtg gcaagaggga 1260
aacgtgttca gctgctccgt gatgcacgag gctctccaca accactacac ccagaagagc 1320
ctctccctga gcctcggcta gtaa 1344
<210> 730
<211> 1350
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> F846C.1B2 heavy chain DNA sequence
<400> 730
cagatccagt tggtgcagtc tggacctgag ctgaagaagc ctggagagac agtcaagatc 60
tcctgcaagg cttctgggta taccttcaca aactatggaa tgaattgggt gaagcaggct 120
ccaggaaagg gtttaaagtg gatgggctgg ataaacacct acactggaga gccatcatat 180
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<212> DNA
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> F846TC.14A2 heavy chain DNA sequence
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cagaagagcc tctccctgag cctcggctag taa 1353
<210> 739
<211> 1341
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> F847C.10B9 heavy chain DNA sequence
<400> 739
cagatccagt tggtgcagtc tggacctgag gtgaagaagc ctggagagac agtcaagatc 60
tcctgcaagg cttctgggta tatcttcaca aactatggaa tgaactgggt gaagcaggct 120
ccaggaaagg gtttaaagtg gatgggctgg ataaacacct acactggaga gccaacatat 180
actgatgact tcaagggacg gtttgccttc tctttggaaa cctctgccag cactgcctat 240
ttgcagatca acaacctcaa aaatgaggac acggctacat atttctgtgc aaagtttggt 300
aactacgtgg gagctatgga ctactggggt caaggaacct cagtcaccgt ctcctcagct 360
agcaccaagg gccccagcgt gtttcctctc gctccctgca gccggagcac atccgagagc 420
accgctgctc tgggctgtct cgtgaaggac tacttccctg aacccgtcac cgtcagctgg 480
aatagcggcg ccctgacatc cggcgtccac acattccccg ctgtcctgca gagcagcggc 540
ctgtacagcc tgagctccgt ggtcaccgtg cctagcagca gcctgggaac aaagacctac 600
acctgcaacg tggaccataa gccctccaac accaaggtgg acaagcgggt ggaatccaag 660
tatggacccc cctgtcctcc ttgccctgct cctgaatttc tcggaggccc ctccgtcttc 720
ctgtttcccc ccaagcccaa ggacaccctg atgatctccc ggacacccga agtcacctgc 780
gtcgtggtgg atgtcagcca ggaagatccc gaggtgcagt tcaactggta cgtggacgga 840
gtggaggtgc ataacgccaa aaccaagccc agggaagagc agttcaacag cacctatcgg 900
gtcgtgtccg tgctcaccgt cctgcatcag gattggctca acggcaagga gtacaagtgc 960
aaggtgtcca acaagggcct gccctcctcc atcgagaaga ccatctccaa ggctaagggc 1020
caacctcggg agccccaagt gtataccctc cctcccagcc aggaggagat gaccaagaat 1080
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gaaagcaatg gccaacctga gaacaactac aagaccacac cccccgtgct ggactccgat 1200
ggctccttct tcctgtacag caggctgacc gtggacaaat cccggtggca agagggaaac 1260
gtgttcagct gctccgtgat gcacgaggct ctccacaacc actacaccca gaagagcctc 1320
tccctgagcc tcggctagta a 1341
<210> 740
<211> 1344
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> F847C.11B1 heavy chain DNA sequence
<400> 740
gaggtccagc ttcagcagtc tggacctgag ctggtgaaac ctggggcctc agtgaagata 60
tcctgcaagg cttctggaaa cacattcact gaccacaaca tgcactgggt gaagcagagc 120
catggaaaga gccttgagtg gattggatat atttatcctt acaatggtgg tactggctac 180
aaccagaagt tcaagagcaa ggccacattg actgtagaca attcctccag cacagtctac 240
atggagctcc gcagcctgac atctgaggac tctgcagtct attactgtgc aagaggggag 300
tatgattacc tggcctggtt tgcttactgg ggccaaggga ctctggtcac tgtctctgca 360
gctagcacca agggccccag cgtgtttcct ctcgctccct gcagccggag cacatccgag 420
agcaccgctg ctctgggctg tctcgtgaag gactacttcc ctgaacccgt caccgtcagc 480
tggaatagcg gcgccctgac atccggcgtc cacacattcc ccgctgtcct gcagagcagc 540
ggcctgtaca gcctgagctc cgtggtcacc gtgcctagca gcagcctggg aacaaagacc 600
tacacctgca acgtggacca taagccctcc aacaccaagg tggacaagcg ggtggaatcc 660
aagtatggac ccccctgtcc tccttgccct gctcctgaat ttctcggagg cccctccgtc 720
ttcctgtttc cccccaagcc caaggacacc ctgatgatct cccggacacc cgaagtcacc 780
tgcgtcgtgg tggatgtcag ccaggaagat cccgaggtgc agttcaactg gtacgtggac 840
ggagtggagg tgcataacgc caaaaccaag cccagggaag agcagttcaa cagcacctat 900
cgggtcgtgt ccgtgctcac cgtcctgcat caggattggc tcaacggcaa ggagtacaag 960
tgcaaggtgt ccaacaaggg cctgccctcc tccatcgaga agaccatctc caaggctaag 1020
ggccaacctc gggagcccca agtgtatacc ctccctccca gccaggagga gatgaccaag 1080
aatcaagtga gcctgacctg cctcgtgaag ggattttacc cctccgacat cgctgtggaa 1140
tgggaaagca atggccaacc tgagaacaac tacaagacca caccccccgt gctggactcc 1200
gatggctcct tcttcctgta cagcaggctg accgtggaca aatcccggtg gcaagaggga 1260
aacgtgttca gctgctccgt gatgcacgag gctctccaca accactacac ccagaagagc 1320
ctctccctga gcctcggcta gtaa 1344
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<211> 1341
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> F847C.12F12 heavy chain DNA sequence
<400> 741
cagatccagt tggtgcagtc tggacctgag ctgaagaagc ctggagagac agtcaagatc 60
tcctgcaagg cttctgggta taccttcaca aactatggaa tgaactgggt gaagcaggct 120
ccaggaaagg gtttaaagtg gatgggctgg ataaacacct acactggaga gccaacatat 180
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ttgcggatca acaacctcaa aaatgaggac acggctacat atttctgtgc aaagtttggt 300
aactacgtgg gagctatgga ctactggggt caaggaacct cagtcaccgt ctcctcagct 360
agcaccaagg gccccagcgt gtttcctctc gctccctgca gccggagcac atccgagagc 420
accgctgctc tgggctgtct cgtgaaggac tacttccctg aacccgtcac cgtcagctgg 480
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ctgtacagcc tgagctccgt ggtcaccgtg cctagcagca gcctgggaac aaagacctac 600
acctgcaacg tggaccataa gccctccaac accaaggtgg acaagcgggt ggaatccaag 660
tatggacccc cctgtcctcc ttgccctgct cctgaatttc tcggaggccc ctccgtcttc 720
ctgtttcccc ccaagcccaa ggacaccctg atgatctccc ggacacccga agtcacctgc 780
gtcgtggtgg atgtcagcca ggaagatccc gaggtgcagt tcaactggta cgtggacgga 840
gtggaggtgc ataacgccaa aaccaagccc agggaagagc agttcaacag cacctatcgg 900
gtcgtgtccg tgctcaccgt cctgcatcag gattggctca acggcaagga gtacaagtgc 960
aaggtgtcca acaagggcct gccctcctcc atcgagaaga ccatctccaa ggctaagggc 1020
caacctcggg agccccaagt gtataccctc cctcccagcc aggaggagat gaccaagaat 1080
caagtgagcc tgacctgcct cgtgaaggga ttttacccct ccgacatcgc tgtggaatgg 1140
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ggctccttct tcctgtacag caggctgacc gtggacaaat cccggtggca agagggaaac 1260
gtgttcagct gctccgtgat gcacgaggct ctccacaacc actacaccca gaagagcctc 1320
tccctgagcc tcggctagta a 1341
<210> 742
<211> 1341
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> F847C.26F5 heavy chain DNA sequence
<400> 742
cagatccagt tggtgcagtc tggacctgag gtgaagaagc ctggagagac agtcaagatc 60
tcctgcaagg cttctgggta tatcttcaca aactatggaa tgaactgggt gaagcaggct 120
ccaggaaagg gtttaaagtg gatgggctgg ataaacacct acactggaga gccaacatat 180
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acctgcaacg tggaccataa gccctccaac accaaggtgg acaagcgggt ggaatccaag 660
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ctgtttcccc ccaagcccaa ggacaccctg atgatctccc ggacacccga agtcacctgc 780
gtcgtggtgg atgtcagcca ggaagatccc gaggtgcagt tcaactggta cgtggacgga 840
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caacctcggg agccccaagt gtataccctc cctcccagcc aggaggagat gaccaagaat 1080
caagtgagcc tgacctgcct cgtgaaggga ttttacccct ccgacatcgc tgtggaatgg 1140
gaaagcaatg gccaacctga gaacaactac aagaccacac cccccgtgct ggactccgat 1200
ggctccttct tcctgtacag caggctgacc gtggacaaat cccggtggca agagggaaac 1260
gtgttcagct gctccgtgat gcacgaggct ctccacaacc actacaccca gaagagcctc 1320
tccctgagcc tcggctagta a 1341
<210> 743
<211> 1335
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> F847C.4B10 heavy chain DNA sequence
<400> 743
gaggtgcagc ttgttgagac tgggggaggc ttagtgaagc ctggagggtc cctgaaactc 60
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ccagagaaga ggctggagtg ggtcgcatcc attagtagtg gtggtagcac ctactatcca 180
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cccccctgtc ctccttgccc tgctcctgaa tttctcggag gcccctccgt cttcctgttt 720
ccccccaagc ccaaggacac cctgatgatc tcccggacac ccgaagtcac ctgcgtcgtg 780
gtggatgtca gccaggaaga tcccgaggtg cagttcaact ggtacgtgga cggagtggag 840
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cgggagcccc aagtgtatac cctccctccc agccaggagg agatgaccaa gaatcaagtg 1080
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agcctcggct agtaa 1335
<210> 744
<211> 1320
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> F849C.8D10 heavy chain DNA sequence
<400> 744
caggtccaac tgcagcagac tggtgctgag cttgtgaagc ctggggcctc agtgaagctg 60
tcctgcaagg cttctggcta tactttcacc agctactgga taaactgggt gaagcagagg 120
cctggacaag gccttgagtg gattggaaac atttatcctg gtagtagtag tatttactac 180
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tactggggcc aaggcaccac tctcacagtc tcctcagcta gcaccaaggg ccccagcgtg 360
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gtgaaggact acttccctga acccgtcacc gtcagctgga atagcggcgc cctgacatcc 480
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gtcaccgtgc ctagcagcag cctgggaaca aagacctaca cctgcaacgt ggaccataag 600
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gacaccctga tgatctcccg gacacccgaa gtcacctgcg tcgtggtgga tgtcagccag 780
gaagatcccg aggtgcagtt caactggtac gtggacggag tggaggtgca taacgccaaa 840
accaagccca gggaagagca gttcaacagc acctatcggg tcgtgtccgt gctcaccgtc 900
ctgcatcagg attggctcaa cggcaaggag tacaagtgca aggtgtccaa caagggcctg 960
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tataccctcc ctcccagcca ggaggagatg accaagaatc aagtgagcct gacctgcctc 1080
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cacgaggctc tccacaacca ctacacccag aagagcctct ccctgagcct cggctagtaa 1320
<210> 745
<211> 1347
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> F849C.8H3 heavy chain DNA sequence
<400> 745
caggttactc tgaaagagtc tggccctggg atattgcagc cctcccagac cctcagtctg 60
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tataacccag ccctgaagag ccggctcaca atctccaagg atacctccaa aaaccaggtc 240
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agcggcctgt acagcctgag ctccgtggtc accgtgccta gcagcagcct gggaacaaag 600
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acctgcgtcg tggtggatgt cagccaggaa gatcccgagg tgcagttcaa ctggtacgtg 840
gacggagtgg aggtgcataa cgccaaaacc aagcccaggg aagagcagtt caacagcacc 900
tatcgggtcg tgtccgtgct caccgtcctg catcaggatt ggctcaacgg caaggagtac 960
aagtgcaagg tgtccaacaa gggcctgccc tcctccatcg agaagaccat ctccaaggct 1020
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agcctctccc tgagcctcgg ctagtaa 1347
<210> 746
<211> 1338
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> 846.2B11 heavy chain DNA sequence
<400> 746
caggtccagc tacagcagtc tggacctgag ctggtgaggc ctggggcttt agtgaagatt 60
tcctgcaagg cttctggtta caccttcaca agctacgata taaactgggt gaagcagagg 120
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atgcagctca gcagcctgac ttctgagaac tctgcagtct atttctgtgc aagagaggcg 300
gcttctaatg ctatggacta ctggggtcaa ggaacctcag tcaccgtctc ctcagctagc 360
accaagggcc ccagcgtgtt tcctctcgct ccctgcagcc ggagcacatc cgagagcacc 420
gctgctctgg gctgtctcgt gaaggactac ttccctgaac ccgtcaccgt cagctggaat 480
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tacagcctga gctccgtggt caccgtgcct agcagcagcc tgggaacaaa gacctacacc 600
tgcaacgtgg accataagcc ctccaacacc aaggtggaca agcgggtgga atccaagtat 660
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tttcccccca agcccaagga caccctgatg atctcccgga cacccgaagt cacctgcgtc 780
gtggtggatg tcagccagga agatcccgag gtgcagttca actggtacgt ggacggagtg 840
gaggtgcata acgccaaaac caagcccagg gaagagcagt tcaacagcac ctatcgggtc 900
gtgtccgtgc tcaccgtcct gcatcaggat tggctcaacg gcaaggagta caagtgcaag 960
gtgtccaaca agggcctgcc ctcctccatc gagaagacca tctccaaggc taagggccaa 1020
cctcgggagc cccaagtgta taccctccct cccagccagg aggagatgac caagaatcaa 1080
gtgagcctga cctgcctcgt gaagggattt tacccctccg acatcgctgt ggaatgggaa 1140
agcaatggcc aacctgagaa caactacaag accacacccc ccgtgctgga ctccgatggc 1200
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ctgagcctcg gctagtaa 1338
<210> 747
<211> 1350
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> 846.4D5 heavy chain DNA sequence
<400> 747
gaagtgaagc ttgaggagtc tggaggaggc ttggtgcaac ctggaggatc catgaaactc 60
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ccagagaagg ggcttgagtg ggttgctgaa attagattga aatctaataa ttatgcaaca 180
cattatgcgg agtctgtgaa agggaggttc accatctcaa gagatgattc caaaagtagt 240
gtctacctgc aaatgaacaa cttaagagct gaagacactg gcatttatta ctgtaccagg 300
cactacggct ttccctactg gtacttcgat gtctggggcg cagggaccac ggtcaccgtc 360
tcctcagcta gcaccaaggg ccccagcgtg tttcctctcg ctccctgcag ccggagcaca 420
tccgagagca ccgctgctct gggctgtctc gtgaaggact acttccctga acccgtcacc 480
gtcagctgga atagcggcgc cctgacatcc ggcgtccaca cattccccgc tgtcctgcag 540
agcagcggcc tgtacagcct gagctccgtg gtcaccgtgc ctagcagcag cctgggaaca 600
aagacctaca cctgcaacgt ggaccataag ccctccaaca ccaaggtgga caagcgggtg 660
gaatccaagt atggaccccc ctgtcctcct tgccctgctc ctgaatttct cggaggcccc 720
tccgtcttcc tgtttccccc caagcccaag gacaccctga tgatctcccg gacacccgaa 780
gtcacctgcg tcgtggtgga tgtcagccag gaagatcccg aggtgcagtt caactggtac 840
gtggacggag tggaggtgca taacgccaaa accaagccca gggaagagca gttcaacagc 900
acctatcggg tcgtgtccgt gctcaccgtc ctgcatcagg attggctcaa cggcaaggag 960
tacaagtgca aggtgtccaa caagggcctg ccctcctcca tcgagaagac catctccaag 1020
gctaagggcc aacctcggga gccccaagtg tataccctcc ctcccagcca ggaggagatg 1080
accaagaatc aagtgagcct gacctgcctc gtgaagggat tttacccctc cgacatcgct 1140
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gactccgatg gctccttctt cctgtacagc aggctgaccg tggacaaatc ccggtggcaa 1260
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aagagcctct ccctgagcct cggctagtaa 1350
<210> 748
<211> 1338
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> 846T.1H2 heavy chain DNA sequence
<400> 748
cagatccagt tggtgcagtc tggacctgag ctgaagaagc ctggagagac agtcaagatc 60
tcctgcaagg cttctgggta taccttcaca aactatggaa tgaactgggt gaagcaggct 120
ccaggaaagg gtttaaagtg gatgggctgg ataaacacca acactggaga gccaacatat 180
gctgaagagt tcaagggacg gtttgccttc tctttggaaa cctctgccag cactgcctat 240
ttgcagatca acaacctcaa aaatgaggac acggctacat atttctgtgc aaccgggggg 300
ggtaactggg actttgacta ctggggccaa ggcaccactc tcacagtctc ctcagctagc 360
accaagggcc ccagcgtgtt tcctctcgct ccctgcagcc ggagcacatc cgagagcacc 420
gctgctctgg gctgtctcgt gaaggactac ttccctgaac ccgtcaccgt cagctggaat 480
agcggcgccc tgacatccgg cgtccacaca ttccccgctg tcctgcagag cagcggcctg 540
tacagcctga gctccgtggt caccgtgcct agcagcagcc tgggaacaaa gacctacacc 600
tgcaacgtgg accataagcc ctccaacacc aaggtggaca agcgggtgga atccaagtat 660
ggacccccct gtcctccttg ccctgctcct gaatttctcg gaggcccctc cgtcttcctg 720
tttcccccca agcccaagga caccctgatg atctcccgga cacccgaagt cacctgcgtc 780
gtggtggatg tcagccagga agatcccgag gtgcagttca actggtacgt ggacggagtg 840
gaggtgcata acgccaaaac caagcccagg gaagagcagt tcaacagcac ctatcgggtc 900
gtgtccgtgc tcaccgtcct gcatcaggat tggctcaacg gcaaggagta caagtgcaag 960
gtgtccaaca agggcctgcc ctcctccatc gagaagacca tctccaaggc taagggccaa 1020
cctcgggagc cccaagtgta taccctccct cccagccagg aggagatgac caagaatcaa 1080
gtgagcctga cctgcctcgt gaagggattt tacccctccg acatcgctgt ggaatgggaa 1140
agcaatggcc aacctgagaa caactacaag accacacccc ccgtgctgga ctccgatggc 1200
tccttcttcc tgtacagcag gctgaccgtg gacaaatccc ggtggcaaga gggaaacgtg 1260
ttcagctgct ccgtgatgca cgaggctctc cacaaccact acacccagaa gagcctctcc 1320
ctgagcctcg gctagtaa 1338
<210> 749
<211> 1326
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> 847.14H4 heavy chain DNA sequence
<400> 749
cagatccagt tggtgcagtc tggacctgaa ctgacgaagc ctggagagac agtcaagatc 60
tcctgtaagg cttctggcta taccttcaca gactatggaa tgaactgggt gaggcaggct 120
ccaggagaga ctttaaagtg gatgggctgg ataaacacct acactggaga gccaacatat 180
gctgatgact tcaaggggcg gtttgccttc tctttggaat cctctgccag cactgcctat 240
ttgcagatca acaacctcaa aaatgaggac gtggctacat atttctgtgc aagataccct 300
atggactact ggggtcaagg aacctcagtc accgtctcct cagctagcac caagggcccc 360
agcgtgtttc ctctcgctcc ctgcagccgg agcacatccg agagcaccgc tgctctgggc 420
tgtctcgtga aggactactt ccctgaaccc gtcaccgtca gctggaatag cggcgccctg 480
acatccggcg tccacacatt ccccgctgtc ctgcagagca gcggcctgta cagcctgagc 540
tccgtggtca ccgtgcctag cagcagcctg ggaacaaaga cctacacctg caacgtggac 600
cataagccct ccaacaccaa ggtggacaag cgggtggaat ccaagtatgg acccccctgt 660
cctccttgcc ctgctcctga atttctcgga ggcccctccg tcttcctgtt tccccccaag 720
cccaaggaca ccctgatgat ctcccggaca cccgaagtca cctgcgtcgt ggtggatgtc 780
agccaggaag atcccgaggt gcagttcaac tggtacgtgg acggagtgga ggtgcataac 840
gccaaaacca agcccaggga agagcagttc aacagcacct atcgggtcgt gtccgtgctc 900
accgtcctgc atcaggattg gctcaacggc aaggagtaca agtgcaaggt gtccaacaag 960
ggcctgccct cctccatcga gaagaccatc tccaaggcta agggccaacc tcgggagccc 1020
caagtgtata ccctccctcc cagccaggag gagatgacca agaatcaagt gagcctgacc 1080
tgcctcgtga agggatttta cccctccgac atcgctgtgg aatgggaaag caatggccaa 1140
cctgagaaca actacaagac cacacccccc gtgctggact ccgatggctc cttcttcctg 1200
tacagcaggc tgaccgtgga caaatcccgg tggcaagagg gaaacgtgtt cagctgctcc 1260
gtgatgcacg aggctctcca caaccactac acccagaaga gcctctccct gagcctcggc 1320
tagtaa 1326
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> TB001 light chain DNA sequence
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gacatcgtgc tgacccagtc tccactgagc ctgcctgtta cacctggcga gccagcctcc 60
atctcctgca gatcctctaa gtccctgctg tacaaggacg gcaagaccta cctgaactgg 120
ttcctgcaga agcccggcca gtctcctcag ctcctgatct acctgatgag cacccatgcc 180
tctggcgtgc ccgatagatt ttccggctct ggctctggca ccgacttcac cctgaagatc 240
tccagagtgg aagccgagga cgtgggcgtg tactactgtc agcagctggt ggactaccct 300
ctgacctttg gcggcggaac aaagctggaa atcaagcgga cagtggccgc tccttccgtg 360
ttcatcttcc caccttccga cgagcagctg aagtccggca cagcttctgt cgtgtgcctg 420
ctgaacaact tctaccctcg ggaagccaag gtgcagtgga aggtggacaa tgccctgcag 480
tccggcaact cccaagagtc tgtgaccgag caggactcca aggacagcac ctacagcctg 540
tcctccacac tgaccctgtc caaggccgac tacgagaagc acaaggtgta cgcctgcgaa 600
gtgacccatc agggcctgtc tagccctgtg accaagtctt tcaaccgggg cgagtgctga 660
tga 663
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<211> 660
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> TB006 light chain DNA sequence
<400> 751
gatatagtga tgacccaaac acctttgtcc ctgtcagtca ccccaggcca acccgcatct 60
atctcatgca aatcctcaaa aagtcttttg cactctgacg ggataacata tctctactgg 120
tatcttcaaa aacctggtca gtccccccag ctcttgatct atagaatgag taaccttgcc 180
tctggtgtcc ccgaccggtt tagtggaagc gggtctggga ccgacttcac cctcaagatt 240
agtcgcgtcg aagccgaaga tgtgggagtg tattactgtg cccagatgct cgaatttccc 300
ctgacatttg gtcaaggaac taaattggag attaagcgga ccgtggccgc ccccagcgtg 360
ttcatcttcc ctcccagcga cgagcagctg aagtctggca ccgccagcgt ggtgtgcctg 420
ctgaacaact tctacccccg cgaggccaag gtgcagtgga aggtggacaa cgccctgcag 480
agcggcaaca gccaggagag cgtgaccgag caggactcca aggacagcac ctacagcctg 540
agcagcaccc tgaccctgag caaggccgac tacgagaagc acaaggtgta cgcctgcgag 600
gtgacccacc agggactgtc tagccccgtg accaagagct tcaaccgggg cgagtgctaa 660
<210> 752
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> 12G5.D7 light chain DNA sequence
<400> 752
gacatcctga tgacccaatc tccatcctcc atgtctgtat ctctgggaga cacagtcagc 60
atcacttgcc atgcaagtca gggcattaac tctaatatgg ggtggttgca gcagaaacca 120
gggaaatcat ttaagggcct gatctatcat gcaaccaact tggaagatgg agttccatca 180
aggttcagtg gcagtggatc tggagcagat tattctctca ccatcagcag cctggaatct 240
gaagattttg cagactatta ctgtgtacag tatgctcagt ttcctcctac gttcggatcg 300
gggaccaagc tggaaataaa acggaccgtg gccgccccca gcgtgttcat cttccctccc 360
agcgacgagc agctgaagtc tggcaccgcc agcgtggtgt gcctgctgaa caacttctac 420
ccccgcgagg ccaaggtgca gtggaaggtg gacaacgccc tgcagagcgg caacagccag 480
gagagcgtga ccgagcagga ctccaaggac agcacctaca gcctgagcag caccctgacc 540
ctgagcaagg ccgactacga gaagcacaag gtgtacgcct gcgaggtgac ccaccaggga 600
ctgtctagcc ccgtgaccaa gagcttcaac cggggcgagt gctaa 645
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
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<223> 13A12.2E5 light chain DNA sequence
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gatgttgtga tgacccagac tccactcact ttgtcggttg ccattggaca accagcttcc 60
atctcttgca agtcgagtca gagcctctta tatactaatg gaaaaaccta tttgaattgg 120
ttattacaga ggccaggcca gtctccaaaa cgcctaatct atctgctgtc taaattggac 180
tctggagtcc ctgacaggtt cagtgccagt ggatcaggga cagatttcac actgaaaatc 240
agcagagtgg aggctgagga tttgggagtt tattactgct tgcagagtac acattttccg 300
ctcacgttcg gtgctgggac caagctggag atgaaacgga ccgtggccgc ccccagcgtg 360
ttcatcttcc ctcccagcga cgagcagctg aagtctggca ccgccagcgt ggtgtgcctg 420
ctgaacaact tctacccccg cgaggccaag gtgcagtgga aggtggacaa cgccctgcag 480
agcggcaaca gccaggagag cgtgaccgag caggactcca aggacagcac ctacagcctg 540
agcagcaccc tgaccctgag caaggccgac tacgagaagc acaaggtgta cgcctgcgag 600
gtgacccacc agggactgtc tagccccgtg accaagagct tcaaccgggg cgagtgctaa 660
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
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<223> 14H10.2C9 light chain DNA sequence
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gatgttgtga tgacccagac tccactcact ttgtcggtta ccattggaca accagcctcc 60
atctcttgca agtcaagtca gagcctcttc gatagtgatg gaaagacata tttgaattgg 120
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agcagagtgg aggctgagga tttgggagtt tattattgct ggcaaggtac acattttcct 300
ctcacgttcg gtgctgggac caagctggaa atgaaacgga ccgtggccgc ccccagcgtg 360
ttcatcttcc ctcccagcga cgagcagctg aagtctggca ccgccagcgt ggtgtgcctg 420
ctgaacaact tctacccccg cgaggccaag gtgcagtgga aggtggacaa cgccctgcag 480
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agcagcaccc tgaccctgag caaggccgac tacgagaagc acaaggtgta cgcctgcgag 600
gtgacccacc agggactgtc tagccccgtg accaagagct tcaaccgggg cgagtgctaa 660
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> 15F10.2D6 light chain DNA sequence
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gatgttttga tgacccaaac tccactctcc ctgcctgtca gtcttggaga tcaagcctcc 60
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ctcacgttcg gtggtgggac caagttggag ctgaaacgga ccgtggccgc ccccagcgtg 360
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<212> DNA
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<223> 19B5.2E6 light chain DNA sequence
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gatatacaaa tgactcaaac tacctcttct ctttccgcat ctttgggtga tcgggtcact 60
atatcctgct ccgcctctca aggcataaac aattacctga attggtatca gcaaaaacca 120
gacggaactg taaaattgct tatctactac gcttcaagtc tgcatagtgg ggttcccagc 180
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gaggacattg caacttatta ctgtcaacaa tacagtcagg taccttacac tttcggatca 300
ggaacaaagt tggaaatcaa gaggaccgtg gccgccccca gcgtgttcat cttccctccc 360
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ctgagcaagg ccgactacga gaagcacaag gtgtacgcct gcgaggtgac ccaccaggga 600
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> 20D11.2C6 light chain DNA sequence
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gacatccaga tgaaccagtc tccatccagt ctgtctgcat ccctcggaga cacaattacc 60
atcacttgcc gtgccagtca gaacatttat atttggttaa gttggtacca gcagaaacca 120
ggaaatattc ctaaactctt gatctataag gcttccaact tgcacacagg cgtcccatca 180
aggtttagtg gcagtggatc tggaacagat ttcacattaa ccatcagcac tctgcagcct 240
gaagacattg ccacttactt ctgtctccag ggtcaaagtt atcctctcac gttcggtgct 300
gggaccaagc tggagatgaa acggaccgtg gccgccccca gcgtgttcat cttccctccc 360
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ccccgcgagg ccaaggtgca gtggaaggtg gacaacgccc tgcagagcgg caacagccag 480
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ctgagcaagg ccgactacga gaagcacaag gtgtacgcct gcgaggtgac ccaccaggga 600
ctgtctagcc ccgtgaccaa gagcttcaac cggggcgagt gctaa 645
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> 20H5.A3 light chain DNA sequence
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gatatccaga tgacacagac tacatcctcc ctgtctgcct ctctgggaga cagagtcacc 60
atcaattgca gtgcaagtca ggacattagc aattatttaa actggtatca gcagaaacca 120
gatggaactg ttaaactcct gatctattac acatcaagtt tactctcagg agtcccatca 180
aggttcagtg gcagtgggtc tgggacagat tattctctca ccatcagcaa cctggaacct 240
gaagatattg ccacttactt ttgtcagcaa tatagtaagc ttccctatac gttcggatcg 300
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ctgagcaagg ccgactacga gaagcacaag gtgtacgcct gcgaggtgac ccaccaggga 600
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
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<223> 23H9.2E4 light chain DNA sequence
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gatatccaga tgacacagac tacatcctcc ctgtctgcct ctctgggaga cagagtcacc 60
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gatggaactg ttaaactcct gatctattac gcatcaagtt tacactcagg agtcccatca 180
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gaagatattg ccacttacta ttgtcagcag tatagtcagg ttccgtatac gttcggatcg 300
gggaccaagt tggaaataaa acggaccgtg gccgccccca gcgtgttcat cttccctccc 360
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ccccgcgagg ccaaggtgca gtggaaggtg gacaacgccc tgcagagcgg caacagccag 480
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ctgagcaagg ccgactacga gaagcacaag gtgtacgcct gcgaggtgac ccaccaggga 600
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
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gacatagtaa tgacacaggc cgcatttagc aatccagtaa ccttgggcac atccgcctcc 60
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
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gatgttgtga tgacccagac tccactcact ttgtcggttg ccattggaca accagcttcc 60
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ctcacgttcg gtgctgggac caagctggag ctgaaacgga ccgtggccgc ccccagcgtg 360
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agcagcaccc tgaccctgag caaggccgac tacgagaagc acaaggtgta cgcctgcgag 600
gtgacccacc agggactgtc tagccccgtg accaagagct tcaaccgggg cgagtgctaa 660
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<213> Artificial Sequence
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agcagagtgg aggctgagga tctgggagtt tattactgct ttcaaggttc acatgttccg 300
ctcacgttcg gtgctgggac caagctggag ctgaaacgga ccgtggccgc ccccagcgtg 360
ttcatcttcc ctcccagcga cgagcagctg aagtctggca ccgccagcgt ggtgtgcctg 420
ctgaacaact tctacccccg cgaggccaag gtgcagtgga aggtggacaa cgccctgcag 480
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gtgacccacc agggactgtc tagccccgtg accaagagct tcaaccgggg cgagtgctaa 660
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
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ttgacctttg gcgctggcac aaagctggaa ctgaagcgtg ctgatgttgc ccctactgtg 360
tccatcttcc ccccctcctc cgagcagctg acatccggcg gcgcctccgt ggtgtgcttc 420
ctgaacaact tctaccccaa agacatcaac gtgaaatgga aaatcgacgg ctccgagagg 480
cagaacggcg tgctgaactc ctggacagac caggactcca aagactccac atactccatg 540
tcctccacac tgacactgac aaaagacgag tacgagaggc acaactccta cacatgcgag 600
gccacacaca aaacatccac atcccccatc gtgaaatcct tcaacaggaa cgagtgctaa 660
taa 663
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ctcactttcg gagccggcac caaactggaa ctgaaacgga ccgtggccgc ccccagcgtg 360
ttcatcttcc ctcccagcga cgagcagctg aagtctggca ccgccagcgt ggtgtgcctg 420
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agcagcaccc tgaccctgag caaggccgac tacgagaagc acaaggtgta cgcctgcgag 600
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gatatagtga tgacccaaac acctttgtcc ctgtcagtca ccccaggcca acccgcatct 60
atctcatgca aatcctcaaa aagtcttttg cactctgacg ggataacata tctctactgg 120
tatcttcaaa aacctggtca gtccccccag ctcttgatct atagaatgag taaccttgcc 180
tctggtgtcc ccgaccggtt tagtggaagc gggtctggga ccgacttcac cctcaagatt 240
agtcgcgtcg aagccgaaga tgtgggagtg tattactgtg cccagatgct cgaatttccc 300
ctgacatttg gtcaaggaac taaattggag attaagcgga ccgtggccgc ccccagcgtg 360
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agcagcaccc tgaccctgag caaggccgac tacgagaagc acaaggtgta cgcctgcgag 600
gtgacccacc agggactgtc tagccccgtg accaagagct tcaaccgggg cgagtgctaa 660
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<213> Artificial Sequence
<220>
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ctcacatttg gacaaggtac aaagctggaa attaagcgga ccgtggccgc ccccagcgtg 360
ttcatcttcc ctcccagcga cgagcagctg aagtctggca ccgccagcgt ggtgtgcctg 420
ctgaacaact tctacccccg cgaggccaag gtgcagtgga aggtggacaa cgccctgcag 480
agcggcaaca gccaggagag cgtgaccgag caggactcca aggacagcac ctacagcctg 540
agcagcaccc tgaccctgag caaggccgac tacgagaagc acaaggtgta cgcctgcgag 600
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tccggcgtgc ctgaccggtt ctccggtagc ggtagcggta ccgatttcac tttgaagatt 240
agccgagttg aggcagaaga cctcggggtc tactactgcc ttcagagtac acacttccca 300
cttacatttg gcgcaggaac caagttggag gttaaacgga ccgtggccgc ccccagcgtg 360
ttcatcttcc ctcccagcga cgagcagctg aagtctggca ccgccagcgt ggtgtgcctg 420
ctgaacaact tctacccccg cgaggccaag gtgcagtgga aggtggacaa cgccctgcag 480
agcggcaaca gccaggagag cgtgaccgag caggactcca aggacagcac ctacagcctg 540
agcagcaccc tgaccctgag caaggccgac tacgagaagc acaaggtgta cgcctgcgag 600
gtgacccacc agggactgtc tagccccgtg accaagagct tcaaccgggg cgagtgctaa 660
<210> 768
<211> 645
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> 6B3.2D3 light chain DNA sequence
<400> 768
agtattgtga tgacccagac tcccaaattc ctgcttgtat cagcaggaga cagggttacc 60
ataacctgca aggccagtca gagtgtgagt aatgatgtag cttggtacca acagaagcca 120
gggcagtctc ctaaattgtt gatatattat gcatccaatc gctacactgg agtccctgat 180
cgcttcactg gcagtggata tgggacggat ttcactttca ccatcagcac tgtgcaggct 240
gaagacctgg cagtttattt ctgtcagcag gattatacct ctccgtacac gttcggaggg 300
gggaccaagc tggaaataaa acggaccgtg gccgccccca gcgtgttcat cttccctccc 360
agcgacgagc agctgaagtc tggcaccgcc agcgtggtgt gcctgctgaa caacttctac 420
ccccgcgagg ccaaggtgca gtggaaggtg gacaacgccc tgcagagcgg caacagccag 480
gagagcgtga ccgagcagga ctccaaggac agcacctaca gcctgagcag caccctgacc 540
ctgagcaagg ccgactacga gaagcacaag gtgtacgcct gcgaggtgac ccaccaggga 600
ctgtctagcc ccgtgaccaa gagcttcaac cggggcgagt gctaa 645
<210> 769
<211> 645
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> 6H6.2D6 light chain DNA sequence
<400> 769
gacatccaga tgacccagac cacctcctcc ctgtccgcct ccctgggcga cagggtgacc 60
atctcctgct ccgcctccca gggcatctcc aactacctga actggtacca gcagaagccc 120
gacggcaccg tgaagctgct gatctactac acctcctccc tgcactccgg cgtgccctcc 180
aggttctccg gctccggctc cggcaccgac tactccctga ccatctccaa cctggagccc 240
gaggacatcg ccacctacta ctgccagcag tactccgagc tgccctacac cttcggctcc 300
ggcaccaagc tggagatcaa gaggaccgtg gccgccccca gcgtgttcat cttccctccc 360
agcgacgagc agctgaagtc tggcaccgcc agcgtggtgt gcctgctgaa caacttctac 420
ccccgcgagg ccaaggtgca gtggaaggtg gacaacgccc tgcagagcgg caacagccag 480
gagagcgtga ccgagcagga ctccaaggac agcacctaca gcctgagcag caccctgacc 540
ctgagcaagg ccgactacga gaagcacaag gtgtacgcct gcgaggtgac ccaccaggga 600
ctgtctagcc ccgtgaccaa gagcttcaac cggggcgagt gctaa 645
<210> 770
<211> 645
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> 9H2.2H10 light chain DNA sequence
<400> 770
gacattgtga tgacccagtc tcacaaattc atgtccacat cagtaggaga cagggtcagc 60
atcacctgca aggccagtca ggatgtgagt actgctgtag cctggtatca acaaaaacca 120
gggcaatctc ctaaactact gatttactgg gcatccaccc ggcacactgg agtccctgat 180
cgcttcacag gcagtggatc tgggacagat tatactctca ccatcagcag tgtgcaggct 240
gaagacctgg cactttatta ctgtcagcaa cattatacca ctccgctcac gttcggtgct 300
gggaccaagc tggagctgaa acggaccgtg gccgccccca gcgtgttcat cttccctccc 360
agcgacgagc agctgaagtc tggcaccgcc agcgtggtgt gcctgctgaa caacttctac 420
ccccgcgagg ccaaggtgca gtggaaggtg gacaacgccc tgcagagcgg caacagccag 480
gagagcgtga ccgagcagga ctccaaggac agcacctaca gcctgagcag caccctgacc 540
ctgagcaagg ccgactacga gaagcacaag gtgtacgcct gcgaggtgac ccaccaggga 600
ctgtctagcc ccgtgaccaa gagcttcaac cggggcgagt gctaa 645
<210> 771
<211> 645
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> 13G4.2F8 light chain DNA sequence
<400> 771
gacattgtga tgacccagtc tcaaaaattc atgtccacat cagtaggaga gagggtcagc 60
atcacctgca aggccagtca gaatgtaggt actaatgtag cctggtatca gcagaaagca 120
gggcagtctc ttgaactgct gatctatggg gcatccaacc ggcacactgg agtccctgat 180
cgcttcacag gcagtggatc tgggacagat ttcactctca ccatcaccaa tgtgcagtct 240
gaagacatga caaattattt ctgtgagcaa tatagcaact ttcctctcac gttcggtgct 300
gggaccaagc tggagctgaa acggaccgtg gccgccccca gcgtgttcat cttccctccc 360
agcgacgagc agctgaagtc tggcaccgcc agcgtggtgt gcctgctgaa caacttctac 420
ccccgcgagg ccaaggtgca gtggaaggtg gacaacgccc tgcagagcgg caacagccag 480
gagagcgtga ccgagcagga ctccaaggac agcacctaca gcctgagcag caccctgacc 540
ctgagcaagg ccgactacga gaagcacaag gtgtacgcct gcgaggtgac ccaccaggga 600
ctgtctagcc ccgtgaccaa gagcttcaac cggggcgagt gctaa 645
<210> 772
<211> 660
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> 13H12.2F8 light chain DNA sequence
<400> 772
gacgttgtta tgacacaaac accacttaca ctttctgtaa ctatcggtca gcctgcctca 60
atttcatgta agtcttctca gtccctgttt catagcgacg ggaagactta cctgaattgg 120
cttctccaac gaccaggcca atcacccaag cgccttattt atttggtcag taaattggac 180
agtggagttc ccgatagatt taccgggagc ggttctggga ccgatttcac cccaaagatc 240
tccagggtag aagacgaaga tctcggtgtg tactattgct ggcaggggac acatttccct 300
ctgacattcg gtgctggaac caaacttgag atgaaacgga ccgtggccgc ccccagcgtg 360
ttcatcttcc ctcccagcga cgagcagctg aagtctggca ccgccagcgt ggtgtgcctg 420
ctgaacaact tctacccccg cgaggccaag gtgcagtgga aggtggacaa cgccctgcag 480
agcggcaaca gccaggagag cgtgaccgag caggactcca aggacagcac ctacagcctg 540
agcagcaccc tgaccctgag caaggccgac tacgagaagc acaaggtgta cgcctgcgag 600
gtgacccacc agggactgtc tagccccgtg accaagagct tcaaccgggg cgagtgctaa 660
<210> 773
<211> 645
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> 15G7.2A7 light chain DNA sequence
<400> 773
gacatccaga tgaaccagtc tccatccagt ctgtctgcat ccctcggaga cacaatttcc 60
atcacttgcc gtgccagtca gaacattaat atttggttaa gctggtacca gcagaaacca 120
ggaaatattc ctcaactatt gatctataag gcttccaact tgcacacagg cgtcccctca 180
aggtttagtg gcagtggatc tggaacagat ttcacattaa ccatcagcag tctgcagcct 240
gaagacattg ccacttacta ctgtctacag ggtcaaagtt atcctctcac gttcggtgct 300
gggaccaagc tggtgatgaa acggaccgtg gccgccccca gcgtgttcat cttccctccc 360
agcgacgagc agctgaagtc tggcaccgcc agcgtggtgt gcctgctgaa caacttctac 420
ccccgcgagg ccaaggtgca gtggaaggtg gacaacgccc tgcagagcgg caacagccag 480
gagagcgtga ccgagcagga ctccaaggac agcacctaca gcctgagcag caccctgacc 540
ctgagcaagg ccgactacga gaagcacaag gtgtacgcct gcgaggtgac ccaccaggga 600
ctgtctagcc ccgtgaccaa gagcttcaac cggggcgagt gctaa 645
<210> 774
<211> 654
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> 19D9.2E5 light chain DNA sequence
<400> 774
gatgttgtga tgacccagac tccactcact ttgtcggtta ccattggaca accagcctcc 60
atctcttgta agtcaagtca gagcctctta catagtgatg gaaagacata tttgaattgg 120
ttgttacaga ggccaggcca gcctccaaag cgcctaatgt atctggtgtc tacactggac 180
tctggagtcc ctgacaggtt cactggcagt ggatcaggga cagatttcac actgaaaatc 240
agcagagtgg aggctgagga tttgggagtt tattattgct ggcaaggtac acattttcct 300
ctcacgttcg gtgctgggac caagccggag cggaccgtgg ccgcccccag cgtgttcatc 360
ttccctccca gcgacgagca gctgaagtct ggcaccgcca gcgtggtgtg cctgctgaac 420
aacttctacc cccgcgaggc caaggtgcag tggaaggtgg acaacgccct gcagagcggc 480
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accctgaccc tgagcaaggc cgactacgag aagcacaagg tgtacgcctg cgaggtgacc 600
caccagggac tgtctagccc cgtgaccaag agcttcaacc ggggcgagtg ctaa 654
<210> 775
<211> 654
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> 23B10.2B12 light chain DNA sequence
<400> 775
gatattgtga tgacgcaggc tgcattctcc aatccagtca ctcttggaac gtcagcttcc 60
atctcctgca ggtctagtaa gagtctccta catagtgatg gcatcactta tttctattgg 120
tatctgcaga ggccaggcca gtctcctcag ctcctgatat atcggatgtc caaccttgcc 180
tcaggagtcc cagacaggtt cagtggcagt gggtcaggaa ctgatttcac actgagaatc 240
agcagagtgg aggctgagga tgtgggtgtt tattactgtg ctcaaatgct agaattcccg 300
ctcacgttcg gtgctgggac caagctggag cggaccgtgg ccgcccccag cgtgttcatc 360
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aacttctacc cccgcgaggc caaggtgcag tggaaggtgg acaacgccct gcagagcggc 480
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accctgaccc tgagcaaggc cgactacgag aagcacaagg tgtacgcctg cgaggtgacc 600
caccagggac tgtctagccc cgtgaccaag agcttcaacc ggggcgagtg ctaa 654
<210> 776
<211> 645
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> 24D12.2H9 light chain DNA sequence
<400> 776
gacattgtga tgacccagtc tcacaaattc atgtccacat cagtaggaga cagggtcagc 60
atcacctgca aggccagtca ggatgtgcgt actgctgtag cctggtatca acagaaacca 120
gggcaatctc ctaaactact gatttactgg gcatccaccc ggcacactgg agtccctgat 180
cgcttcacag gcagtggatc tgggacagat ttcactctca cccttagcaa tgtgcagtct 240
gaagacttgg cagattattt ctgtcagcaa tatagtagtt atccgtggac gttcggtgga 300
ggcaccaagc tggaaatcaa acggaccgtg gccgccccca gcgtgttcat cttccctccc 360
agcgacgagc agctgaagtc tggcaccgcc agcgtggtgt gcctgctgaa caacttctac 420
ccccgcgagg ccaaggtgca gtggaaggtg gacaacgccc tgcagagcgg caacagccag 480
gagagcgtga ccgagcagga ctccaaggac agcacctaca gcctgagcag caccctgacc 540
ctgagcaagg ccgactacga gaagcacaag gtgtacgcct gcgaggtgac ccaccaggga 600
ctgtctagcc ccgtgaccaa gagcttcaac cggggcgagt gctaa 645
<210> 777
<211> 660
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> F846C.1B2 light chain DNA sequence
<400> 777
aacatttggt tgacacagtc gccatcatct ctggctgtgt ctgcaggaga aatggtcact 60
atgacctgta agtccagtca aagtgtttta tacagttcaa atcagaagaa ctacttggcc 120
tggtaccagc agaaaccagg gcagtctcct aaactgctga tctactgggc atccactagg 180
gaatctggtg tccctgatcg cttcacaggc agtggatctg ggacagactt ttctcttacc 240
atcagcagtg tacaagctga agacctggca gtttattact gtcatcaata tctctcctcg 300
ctcacgttcg gtgctgggac caagctggag ctgaaacgga ccgtggccgc ccccagcgtg 360
ttcatcttcc ctcccagcga cgagcagctg aagtctggca ccgccagcgt ggtgtgcctg 420
ctgaacaact tctacccccg cgaggccaag gtgcagtgga aggtggacaa cgccctgcag 480
agcggcaaca gccaggagag cgtgaccgag caggactcca aggacagcac ctacagcctg 540
agcagcaccc tgaccctgag caaggccgac tacgagaagc acaaggtgta cgcctgcgag 600
gtgacccacc agggactgtc tagccccgtg accaagagct tcaaccgggg cgagtgctaa 660
<210> 778
<211> 660
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> F846C.1F5 light chain DNA sequence
<400> 778
aacattatga tgacacagtc gccatcatct ctggctgtgt ctgcaggaga aaaggtcact 60
atgagctgta agtccagtca aagtgtttta tacagttcaa atcagaagaa ctacttggcc 120
tggtaccagc agaaaccagg gcagtctcct aaactgctga tctactgggc atccactagg 180
gaatctggtg tccctgatcg cttcacaggc agtggatctg ggacagattt tactcttacc 240
atcagcagtg tacaacctga agacctggca gtttattact gtcatcaata cctctcctcg 300
ctcacgttcg gtgctgggac caagctggag ctgaaacgga ccgtggccgc ccccagcgtg 360
ttcatcttcc ctcccagcga cgagcagctg aagtctggca ccgccagcgt ggtgtgcctg 420
ctgaacaact tctacccccg cgaggccaag gtgcagtgga aggtggacaa cgccctgcag 480
agcggcaaca gccaggagag cgtgaccgag caggactcca aggacagcac ctacagcctg 540
agcagcaccc tgaccctgag caaggccgac tacgagaagc acaaggtgta cgcctgcgag 600
gtgacccacc agggactgtc tagccccgtg accaagagct tcaaccgggg cgagtgctaa 660
<210> 779
<211> 660
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> F846C.1H12 light chain DNA sequence
<400> 779
aacattatga tgacacagtc gccatcatct ctggctgtgt ctgcaggaca aaaggtcact 60
atgagctgta agtccagtca aagtgtttta tacagttcaa gtcagaagaa ctacttggcc 120
tggtaccagc agaaaccagg gcagtctcct aaacttctga tctactgggc atccactagg 180
gaatctggtg tccctgatcg cttctcaggc agtggatctg ggacagattt tactcttacc 240
atcagcagtg tacaacctga agacctggca gtttattact gtcatcaata cctctcctcg 300
ctcacgttcg gtgctgggac caagctggag ctgaaacgga ccgtggccgc ccccagcgtg 360
ttcatcttcc ctcccagcga cgagcagctg aagtctggca ccgccagcgt ggtgtgcctg 420
ctgaacaact tctacccccg cgaggccaag gtgcagtgga aggtggacaa cgccctgcag 480
agcggcaaca gccaggagag cgtgaccgag caggactcca aggacagcac ctacagcctg 540
agcagcaccc tgaccctgag caaggccgac tacgagaagc acaaggtgta cgcctgcgag 600
gtgacccacc agggactgtc tagccccgtg accaagagct tcaaccgggg cgagtgctaa 660
<210> 780
<211> 663
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> F846C.1H5 light chain DNA sequence
<400> 780
gatgttgtga tgacccaaac tccactctcc ctgcctgtca gtcttggaga tcaagcctcc 60
atctcttgca gatctagtca gagccttgta cacaatagtg gaaacaccta tttacattgg 120
tacctgcaga ggccaggcca gtctccaaac ctcctgatct acaaagtttc caaccgattt 180
tctggggtcc cagacaggtt cagtggcagt ggatcaggga cagatttcac actcaagatc 240
agcagagtgg cggctgagga tctgggagtt tatttctgct ctcaaagtac acatgttcct 300
ccgacgttcg gtggaggcac caagctggaa atcaaacgga ccgtggccgc ccccagcgtg 360
ttcatcttcc ctcccagcga cgagcagctg aagtctggca ccgccagcgt ggtgtgcctg 420
ctgaacaact tctacccccg cgaggccaag gtgcagtgga aggtggacaa cgccctgcag 480
agcggcaaca gccaggagag cgtgaccgag caggactcca aggacagcac ctacagcctg 540
agcagcaccc tgaccctgag caaggccgac tacgagaagc acaaggtgta cgcctgcgag 600
gtgacccacc agggactgtc tagccccgtg accaagagct tcaaccgggg cgagtgctaa 660
gga 663
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<211> 660
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> F846C.2H3 light chain DNA sequence
<400> 781
aacattatga tgacacagtc gccatcatct ctggctgtgt ctgcaggaga aaaggtcact 60
atgagctgta agtccagtca aagtgtttta tacagttcaa atcagaagaa ctacttggcc 120
tggtaccagc agaaaccagg gcagtctcct aaactgctga tctactgggc atccactagg 180
gaatctggtg tccctgatcg cttcacaggc agtggatctg ggacagattt tactcttacc 240
atcagcagtg tacaacctga agacctggca gtttattact gtcatcaata cctctcctcg 300
ctcacgttcg gtgctgggac caagctggag ctgaaacgga ccgtggccgc ccccagcgtg 360
ttcatcttcc ctcccagcga cgagcagctg aagtctggca ccgccagcgt ggtgtgcctg 420
ctgaacaact tctacccccg cgaggccaag gtgcagtgga aggtggacaa cgccctgcag 480
agcggcaaca gccaggagag cgtgaccgag caggactcca aggacagcac ctacagcctg 540
agcagcaccc tgaccctgag caaggccgac tacgagaagc acaaggtgta cgcctgcgag 600
gtgacccacc agggactgtc tagccccgtg accaagagct tcaaccgggg cgagtgctaa 660
<210> 782
<211> 651
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> F846TC.14A2 light chain DNA sequence
<400> 782
caggctgttg tgactcagga atctgcactc accacatcac ctggtgaaac agtcacactc 60
acttgtcgct caagtactgg ggctgttaca actagtaact atgccaactg ggtccaagaa 120
aaaccagatc atttattcac tggtctaata ggtggtatca ataaccgagt tccaggtgtt 180
cctgccagat tctcaggctc cctgattgga gacaaggcag ccctcaccat cacaggggca 240
cagactgagg atgaggcaat atatttctgt gctctatggt atagcaacca ttgggtgttc 300
ggtggaggaa ccaaactgac tgtcctacgg accgtggccg cccccagcgt gttcatcttc 360
cctcccagcg acgagcagct gaagtctggc accgccagcg tggtgtgcct gctgaacaac 420
ttctaccccc gcgaggccaa ggtgcagtgg aaggtggaca acgccctgca gagcggcaac 480
agccaggaga gcgtgaccga gcaggactcc aaggacagca cctacagcct gagcagcacc 540
ctgaccctga gcaaggccga ctacgagaag cacaaggtgt acgcctgcga ggtgacccac 600
cagggactgt ctagccccgt gaccaagagc ttcaaccggg gcgagtgcta a 651
<210> 783
<211> 660
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> F846TC.14E4 light chain DNA sequence
<400> 783
gatattgtga tgacgcaggc tgcattctcc aatccagtca ctcttggaac atcagcttcc 60
atctcctgca ggtctagtaa gagtctccta catactaatg gcatcacttt tttgtattgg 120
tatctgcaga agccaggcca gtctcctcag cccctgattt atcagatgtc caaccttgcc 180
tcaggagtcc cagacaggtt cagtagcagt gggtcaggaa ctgatttcac actgagaatc 240
agcagagtgg aggctgagga tgtgggtgtt tattactgtg ctcaaaatct agaacttcct 300
tggacgttcg gtggaggcac caagctggaa atcaatcgga ccgtggccgc ccccagcgtg 360
ttcatcttcc ctcccagcga cgagcagctg aagtctggca ccgccagcgt ggtgtgcctg 420
ctgaacaact tctacccccg cgaggccaag gtgcagtgga aggtggacaa cgccctgcag 480
agcggcaaca gccaggagag cgtgaccgag caggactcca aggacagcac ctacagcctg 540
agcagcaccc tgaccctgag caaggccgac tacgagaagc acaaggtgta cgcctgcgag 600
gtgacccacc agggactgtc tagccccgtg accaagagct tcaaccgggg cgagtgctaa 660
<210> 784
<211> 660
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> F846TC.16B5 light chain DNA sequence
<400> 784
aacattatga tgacacagtc gccatcatct ctggctgtgt ctgcaggaga aaaggtcact 60
atgagctgta agtccagtca aagtgtttta tacagttcaa atcagaagaa ctacttggcc 120
tggtaccagc agaaaccagg gcagtctcct aaactactga tctactgggc atccactagg 180
gaatctggtg tccctgatcg cttcacaggc agtggatctg ggacagattt tactcttacc 240
atcagcagtg tacaagctga agacctggca gtttattact gtcatcaata cctctcctcg 300
ctcacgttcg gtgctgggac caagctggag ctgaaacgga ccgtggccgc ccccagcgtg 360
ttcatcttcc ctcccagcga cgagcagctg aagtctggca ccgccagcgt ggtgtgcctg 420
ctgaacaact tctacccccg cgaggccaag gtgcagtgga aggtggacaa cgccctgcag 480
agcggcaaca gccaggagag cgtgaccgag caggactcca aggacagcac ctacagcctg 540
agcagcaccc tgaccctgag caaggccgac tacgagaagc acaaggtgta cgcctgcgag 600
gtgacccacc agggactgtc tagccccgtg accaagagct tcaaccgggg cgagtgctaa 660
<210> 785
<211> 663
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> F846TC.7F10 light chain DNA sequence
<400> 785
gacattgtga tgacacagtc tccatcctcc ctggctatgt cagtaggaca gaaggtcact 60
atgagctgca agtccagtca gagcctttta aatagtagca atcaaaagaa ctatttggcc 120
tggtaccagc agaaaccagg acagtctcct aaacttctgg tatactttgc atccactagg 180
gaatctgggg tccctgatcg cttcataggc agtggatctg ggacagattt cactcttacc 240
atcagcagtg tgcaggctga agacctggca gattacttct gtcagcaaca ttatagcact 300
ccgtacacgt tcggaggggg ggccaagctg gaaataaaac ggaccgtggc cgcccccagc 360
gtgttcatct tccctcccag cgacgagcag ctgaagtctg gcaccgccag cgtggtgtgc 420
ctgctgaaca acttctaccc ccgcgaggcc aaggtgcagt ggaaggtgga caacgccctg 480
cagagcggca acagccagga gagcgtgacc gagcaggact ccaaggacag cacctacagc 540
ctgagcagca ccctgaccct gagcaaggcc gactacgaga agcacaaggt gtacgcctgc 600
gaggtgaccc accagggact gtctagcccc gtgaccaaga gcttcaaccg gggcgagtgc 660
taa 663
<210> 786
<211> 645
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> F847C.10B9 light chain DNA sequence
<400> 786
gacatccgga tgactcagtc tccatccagt ctgtctgcat cccttggaga cacaattacc 60
atcacttgcc atgccagtca gaacattaat gtttggttaa gctggtacca gcagaaacca 120
ggaaatattc ctaaactatt gatctataag gcttccaact tgcacacagg cgtcccatca 180
aggtttagtg gcagtggatc tggaacaggt ttcacattaa ccatcagcag cctgcagcct 240
gaagacattg ccacttacta ctgtcaacag ggtcaaagtt atccgtacac gttcggaggg 300
gggaccaagc tggagctgaa acggaccgtg gccgccccca gcgtgttcat cttccctccc 360
agcgacgagc agctgaagtc tggcaccgcc agcgtggtgt gcctgctgaa caacttctac 420
ccccgcgagg ccaaggtgca gtggaaggtg gacaacgccc tgcagagcgg caacagccag 480
gagagcgtga ccgagcagga ctccaaggac agcacctaca gcctgagcag caccctgacc 540
ctgagcaagg ccgactacga gaagcacaag gtgtacgcct gcgaggtgac ccaccaggga 600
ctgtctagcc ccgtgaccaa gagcttcaac cggggcgagt gctaa 645
<210> 787
<211> 645
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> F847C.11B1 light chain DNA sequence
<400> 787
gaaattgtgt tgacccagtc tccagcatcc ctgtccgtga ctacaggaga aaaagtcact 60
atcagatgca taaccagcat tgatattgat gatgatatga actggtacca gcagaagcca 120
ggggaacctc ctaagctcct tatttcagaa ggcaatactc ttcgtcctgg agtcccatcc 180
cgattctcca gcagtggcta tggcacagat tttgttttta caattgaaaa cacgctctca 240
gaagatgttg cagattacta ctgtttgcaa agtgataaca agcctctcac gttcggtgct 300
gggaccaagc tggagctgaa acggaccgtg gccgccccca gcgtgttcat cttccctccc 360
agcgacgagc agctgaagtc tggcaccgcc agcgtggtgt gcctgctgaa caacttctac 420
ccccgcgagg ccaaggtgca gtggaaggtg gacaacgccc tgcagagcgg caacagccag 480
gagagcgtga ccgagcagga ctccaaggac agcacctaca gcctgagcag caccctgacc 540
ctgagcaagg ccgactacga gaagcacaag gtgtacgcct gcgaggtgac ccaccaggga 600
ctgtctagcc ccgtgaccaa gagcttcaac cggggcgagt gctaa 645
<210> 788
<211> 645
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> F847C.12F12 light chain DNA sequence
<400> 788
gacatccagg tgattcagtc tccatccagt ctgtctgcat cccttggaga cacaattacc 60
atcacttgcc atgccagtca gaacattaat gtttggttaa gctggtacca gcagaaacca 120
ggaaatattc ctaaactatt gatctataag gcttccaact tgcacacagg cgtcccatca 180
aggtttagtg gcagtggatc tggaacaggt ttcacattaa ccatcagcag cctgcagcct 240
gaagacattg ccacttacta ctgtcaacag ggtcaaagtt atccgtacac gttcggaggg 300
gggaccaagc tggagctgaa acggaccgtg gccgccccca gcgtgttcat cttccctccc 360
agcgacgagc agctgaagtc tggcaccgcc agcgtggtgt gcctgctgaa caacttctac 420
ccccgcgagg ccaaggtgca gtggaaggtg gacaacgccc tgcagagcgg caacagccag 480
gagagcgtga ccgagcagga ctccaaggac agcacctaca gcctgagcag caccctgacc 540
ctgagcaagg ccgactacga gaagcacaag gtgtacgcct gcgaggtgac ccaccaggga 600
ctgtctagcc ccgtgaccaa gagcttcaac cggggcgagt gctaa 645
<210> 789
<211> 646
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> F847C.26F5 light chain DNA sequence
<400> 789
gaaattaaga tgaaccagtc tccatccagt ctgtctgcat cccttggaga cacaattacc 60
atcacttgcc atgccagtca gaacattaat gtttggttaa gctggtacca gcagaaacca 120
ggaaatattc ctaaactatt gatctataag gcttccaact tgcacacagg cgtcccatca 180
aggtttagtg gcagtggatc tggaacaggt ttcacattaa ccatcagcag cctacagcct 240
gaagacattg ccacttacta ctgtcaacag ggtcaaagtt atccgtacac gttcggaggg 300
gggaccaagc tggagctgaa aaggaccgtg gccgccccca gcgtgttcat cttccctccc 360
agcgacgagc agctgaagtc tggcaccgcc agcgtggtgt gcctgctgaa caacttctac 420
ccccgcgagg ccaaggtgca gtggaaggtg gacaacgccc tgcagagcgg caacagccag 480
gagagcgtga ccgagcagga ctccaaggac agcacctaca gcctgagcag caccctgacc 540
ctgagcaagg ccgactacga gaagcacaag gtgtacgcct gcgaggtgac ccaccaggga 600
ctgtctagcc ccgtgaccaa gagcttcaac cggggcgagt gctaag 646
<210> 790
<211> 651
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> F847C.4B10 light chain DNA sequence
<400> 790
caggctgttg tgactcagga atctgcactc accacatcac ctggtgaaac agtcacactc 60
acttgtcgct caagtactgg ggctgttaca actagtaact atgccaactg ggtccaagaa 120
aaaccagatc atttattcac tggtctaata ggtggtacca acaaccgagc tccaggtgtt 180
cctgccagat tctcaggctc cctgattgga gacaaggctg ccctcaccat cacaggggca 240
cagactgagg atgaggcaat atatttctgt gctctatggt acagcaacca tttagtgttc 300
ggtggaggaa ccaaactgac tgtcctaagg accgtggccg cccccagcgt gttcatcttc 360
cctcccagcg acgagcagct gaagtctggc accgccagcg tggtgtgcct gctgaacaac 420
ttctaccccc gcgaggccaa ggtgcagtgg aaggtggaca acgccctgca gagcggcaac 480
agccaggaga gcgtgaccga gcaggactcc aaggacagca cctacagcct gagcagcacc 540
ctgaccctga gcaaggccga ctacgagaag cacaaggtgt acgcctgcga ggtgacccac 600
cagggactgt ctagccccgt gaccaagagc ttcaaccggg gcgagtgcta a 651
<210> 791
<211> 660
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> F849C.8D10 light chain DNA sequence
<400> 791
gatgttttga tgacccaaac tccactctcc ctgcctgtca gtcttggaga tcaagcctcc 60
atctcttgca gatctagtca ggacattgtg catagtagtg gaaacaccta tttagaatgg 120
tacctgcaga aaccaggcca gtctctaaag ctcctgattt acaaagtttc caaccgattt 180
tctggggtcc cagacaggtt cagtgccagt ggatcaggga cagatttcac actcaagatc 240
agcagagtgg aggctgagga tctgggagtt tattactgct ttcaaggttc acatgttcct 300
cccacgttcg gctcggggac aaagttggaa ataaaacgga ccgtggccgc ccccagcgtg 360
ttcatcttcc ctcccagcga cgagcagctg aagtctggca ccgccagcgt ggtgtgcctg 420
ctgaacaact tctacccccg cgaggccaag gtgcagtgga aggtggacaa cgccctgcag 480
agcggcaaca gccaggagag cgtgaccgag caggactcca aggacagcac ctacagcctg 540
agcagcaccc tgaccctgag caaggccgac tacgagaagc acaaggtgta cgcctgcgag 600
gtgacccacc agggactgtc tagccccgtg accaagagct tcaaccgggg cgagtgctaa 660
<210> 792
<211> 660
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> F849C.8H3 light chain DNA sequence
<400> 792
gatattggga tgaggcaggc tgcattctcc aatccagtca ctcttggaac atcagcttcc 60
atctcctgca ggtctagtaa gagtctccta tatagtaatg gcatcactta tttgtattgg 120
tttctccaga agccaggcca gtctcctcag ctcctgattt atcagatgtc caaccttgcc 180
tcaggagtcc cagacaggtt cagtagcagt gggtcaggaa ctgatttcac actgagaatc 240
agcagagtgg aggctgacga tgtgggtgtt tattactgtg ctcaaaatct agaacttccg 300
tggacgttcg gtggaggcac caagctggaa atcaaacgga ccgtggccgc ccccagcgtg 360
ttcatcttcc ctcccagcga cgagcagctg aagtctggca ccgccagcgt ggtgtgcctg 420
ctgaacaact tctacccccg cgaggccaag gtgcagtgga aggtggacaa cgccctgcag 480
agcggcaaca gccaggagag cgtgaccgag caggactcca aggacagcac ctacagcctg 540
agcagcaccc tgaccctgag caaggccgac tacgagaagc acaaggtgta cgcctgcgag 600
gtgacccacc agggactgtc tagccccgtg accaagagct tcaaccgggg cgagtgctaa 660
<210> 793
<211> 657
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> 846.2B11 light chain DNA sequence
<400> 793
gacattgtgc tgacacagtc tcctgcttcc ttaggtgttt ctctggggca gagggccacc 60
atctcatgca gggccagcaa aagtgtcagt acatctggct atagttatat gcactggtac 120
caacagaaac caggacagcc acccaaactc ctcatctatc ttgcatccat cctagaatct 180
ggggtccctg ccaggttcag tggcagtggg tctgggacag acttcaccct caacatccat 240
cctgtggagg aggaggatgc tgcaatctat tactgtcagc acagtaggga gcttcctctc 300
acgttcggtg ctgggaccaa gctggagctg aaacggaccg tggccgcccc cagcgtgttc 360
atcttccctc ccagcgacga gcagctgaag tctggcaccg ccagcgtggt gtgcctgctg 420
aacaacttct acccccgcga ggccaaggtg cagtggaagg tggacaacgc cctgcagagc 480
ggcaacagcc aggagagcgt gaccgagcag gactccaagg acagcaccta cagcctgagc 540
agcaccctga ccctgagcaa ggccgactac gagaagcaca aggtgtacgc ctgcgaggtg 600
acccaccagg gactgtctag ccccgtgacc aagagcttca accggggcga gtgctaa 657
<210> 794
<211> 657
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> 846.4D5 light chain DNA sequence
<400> 794
aacattgtgc tgacccaatc tccagcttct ttggctgtgt ctctagggca gagggccacc 60
atatcctgca gagccagtga aagtgttgat agttatggca atagttttat gcactggtac 120
cagcagaaac caggacagcc acccaaactc ctcatctatc ttgcatccaa cctagaatct 180
ggggtccctg ccaggttcag tggcagtggg tctaggacag acttcaccct caccattgat 240
cctgtggagg ctgatgatgc tgcaacctat tactgtcagc aaaataatga ggatccgtgg 300
acgttcggtg gaggcaccaa gctggaaatc aaacggaccg tggccgcccc cagcgtgttc 360
atcttccctc ccagcgacga gcagctgaag tctggcaccg ccagcgtggt gtgcctgctg 420
aacaacttct acccccgcga ggccaaggtg cagtggaagg tggacaacgc cctgcagagc 480
ggcaacagcc aggagagcgt gaccgagcag gactccaagg acagcaccta cagcctgagc 540
agcaccctga ccctgagcaa ggccgactac gagaagcaca aggtgtacgc ctgcgaggtg 600
acccaccagg gactgtctag ccccgtgacc aagagcttca accggggcga gtgctaa 657
<210> 795
<211> 660
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> 846T.1H2 light chain DNA sequence
<400> 795
gatgttgtga tgacccagac tccactcact ttgtcggtta ccattggaca accagcctct 60
atctcttgca agtcaagtca gagtctctta tatagtaatg gaaaaaccta tttgaattgg 120
ttattacaga ggccaggcca gtctccaaag cgcctaatct atctggtgtc taaactggac 180
tctggagtcc ctgacaggtt cactggcagt ggatcaggaa cagattttac actgaaaatc 240
agcagagtgg aggctgagga tttgggagtt tattactgcg tgcaaggtac acattttcct 300
cagacgttcg gtggaggcac caagctggaa ataaaaagga ccgtggccgc ccccagcgtg 360
ttcatcttcc ctcccagcga cgagcagctg aagtctggca ccgccagcgt ggtgtgcctg 420
ctgaacaact tctacccccg cgaggccaag gtgcagtgga aggtggacaa cgccctgcag 480
agcggcaaca gccaggagag cgtgaccgag caggactcca aggacagcac ctacagcctg 540
agcagcaccc tgaccctgag caaggccgac tacgagaagc acaaggtgta cgcctgcgag 600
gtgacccacc agggactgtc tagccccgtg accaagagct tcaaccgggg cgagtgctaa 660
<210> 796
<211> 651
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> 847.14H4 light chain DNA sequence
<400> 796
caggctgttg tgactcagga atctgcactc accacatcac ctggtgaaac agtcacactc 60
acttgtcgct caagtactgg ggctgttaca actagtaact atgccaactg ggtccaagaa 120
aaaccagatc atttattcac tggtctaata ggtggtacca acaaccgagc tccaggtgtt 180
cctgccagat tctcaggctc cctgattgga gacaaggctg ccctcaccat cacaggggca 240
cagactgagg atgaggcaat atatttctgt gctctatggt acagcaacca tttagtgttc 300
ggtggaggaa ccaaactgac tgtcctaagg accgtggccg cccccagcgt gttcatcttc 360
cctcccagcg acgagcagct gaagtctggc accgccagcg tggtgtgcct gctgaacaac 420
ttctaccccc gcgaggccaa ggtgcagtgg aaggtggaca acgccctgca gagcggcaac 480
agccaggaga gcgtgaccga gcaggactcc aaggacagca cctacagcct gagcagcacc 540
ctgaccctga gcaaggccga ctacgagaag cacaaggtgt acgcctgcga ggtgacccac 600
cagggactgt ctagccccgt gaccaagagc ttcaaccggg gcgagtgcta a 651
<210> 797
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Il6 forward primer
<400> 797
ttccatccag ttgccttctt 20
<210> 798
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Il6 reverse primer
<400> 798
cagaattgcc attgcacaac 20
<210> 799
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Tnfa forward primer
<400> 799
aagaggcact cccccaaaag 20
<210> 800
<211> 19
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Tnfa reverse primer
<400> 800
gtttgctacg acgtgggct 19
<210> 801
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Il1b forward primer
<400> 801
gcagtggttc gaggcctaat 20
<210> 802
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Il1b reverse primer
<400> 802
tgatactgcc tgcctgaagc 20
<210> 803
<211> 22
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Col1a1 forward primer
<400> 803
cctcagggta ttgctggaca ac 22
<210> 804
<211> 22
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Col1a1 reverse primer
<400> 804
cagaaggacc ttgtttgcca gg 22
<210> 805
<211> 19
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> aSma forward primer
<400> 805
tgaacaagcc ggtgctctc 19
<210> 806
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> aSma reverse primer
<400> 806
ggtcaggata cctcgcttgc 20
<210> 807
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Tgfb forward primer
<400> 807
atgctaaaga ggtcacccgc 20
<210> 808
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Tgfb reverse primer
<400> 808
tgccgtacaa ctccagtgac 20
<210> 809
<211> 22
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Vegfa forward primer
<400> 809
ctgctgtaac gatgaagccc tg 22
<210> 810
<211> 22
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Vegfa reverse primer
<400> 810
gctgtaggaa gctcatctct cc 22
<210> 811
<211> 22
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Vegfb forward primer
<400> 811
actgggcaac accaagtccg aa 22
<210> 812
<211> 23
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Vegfb reverse primer
<400> 812
cacattggct gtgttcttcc agg 23
<210> 813
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Inos forward primer
<400> 813
aaggcaagca ccttggaaga 20
<210> 814
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Inos reverse primer
<400> 814
ggacagcttc tggtcgatgt 20
<210> 815
<211> 22
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Gal3 forward primer
<400> 815
gcccttgcct ggaggagtca tg 22
<210> 816
<211> 23
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Gal3 reverse primer
<400> 816
cattgaagcg ggggttaaag tgg 23
<210> 817
<211> 23
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Gapdh forward primer
<400> 817
catcactgcc acccagaaga ctg 23
<210> 818
<211> 23
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Gapdh reverse primer
<400> 818
atgccagtga gcttcccgtt cag 23
<210> 819
<211> 1273
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> SARS-CoV-2 spike (S) protein
<400> 819
Met Phe Val Phe Leu Val Leu Leu Pro Leu Val Ser Ser Gln Cys Val
1 5 10 15
Asn Leu Thr Thr Arg Thr Gln Leu Pro Pro Ala Tyr Thr Asn Ser Phe
20 25 30
Thr Arg Gly Val Tyr Tyr Pro Asp Lys Val Phe Arg Ser Ser Val Leu
35 40 45
His Ser Thr Gln Asp Leu Phe Leu Pro Phe Phe Ser Asn Val Thr Trp
50 55 60
Phe His Ala Ile His Val Ser Gly Thr Asn Gly Thr Lys Arg Phe Asp
65 70 75 80
Asn Pro Val Leu Pro Phe Asn Asp Gly Val Tyr Phe Ala Ser Thr Glu
85 90 95
Lys Ser Asn Ile Ile Arg Gly Trp Ile Phe Gly Thr Thr Leu Asp Ser
100 105 110
Lys Thr Gln Ser Leu Leu Ile Val Asn Asn Ala Thr Asn Val Val Ile
115 120 125
Lys Val Cys Glu Phe Gln Phe Cys Asn Asp Pro Phe Leu Gly Val Tyr
130 135 140
Tyr His Lys Asn Asn Lys Ser Trp Met Glu Ser Glu Phe Arg Val Tyr
145 150 155 160
Ser Ser Ala Asn Asn Cys Thr Phe Glu Tyr Val Ser Gln Pro Phe Leu
165 170 175
Met Asp Leu Glu Gly Lys Gln Gly Asn Phe Lys Asn Leu Arg Glu Phe
180 185 190
Val Phe Lys Asn Ile Asp Gly Tyr Phe Lys Ile Tyr Ser Lys His Thr
195 200 205
Pro Ile Asn Leu Val Arg Asp Leu Pro Gln Gly Phe Ser Ala Leu Glu
210 215 220
Pro Leu Val Asp Leu Pro Ile Gly Ile Asn Ile Thr Arg Phe Gln Thr
225 230 235 240
Leu Leu Ala Leu His Arg Ser Tyr Leu Thr Pro Gly Asp Ser Ser Ser
245 250 255
Gly Trp Thr Ala Gly Ala Ala Ala Tyr Tyr Val Gly Tyr Leu Gln Pro
260 265 270
Arg Thr Phe Leu Leu Lys Tyr Asn Glu Asn Gly Thr Ile Thr Asp Ala
275 280 285
Val Asp Cys Ala Leu Asp Pro Leu Ser Glu Thr Lys Cys Thr Leu Lys
290 295 300
Ser Phe Thr Val Glu Lys Gly Ile Tyr Gln Thr Ser Asn Phe Arg Val
305 310 315 320
Gln Pro Thr Glu Ser Ile Val Arg Phe Pro Asn Ile Thr Asn Leu Cys
325 330 335
Pro Phe Gly Glu Val Phe Asn Ala Thr Arg Phe Ala Ser Val Tyr Ala
340 345 350
Trp Asn Arg Lys Arg Ile Ser Asn Cys Val Ala Asp Tyr Ser Val Leu
355 360 365
Tyr Asn Ser Ala Ser Phe Ser Thr Phe Lys Cys Tyr Gly Val Ser Pro
370 375 380
Thr Lys Leu Asn Asp Leu Cys Phe Thr Asn Val Tyr Ala Asp Ser Phe
385 390 395 400
Val Ile Arg Gly Asp Glu Val Arg Gln Ile Ala Pro Gly Gln Thr Gly
405 410 415
Lys Ile Ala Asp Tyr Asn Tyr Lys Leu Pro Asp Asp Phe Thr Gly Cys
420 425 430
Val Ile Ala Trp Asn Ser Asn Asn Leu Asp Ser Lys Val Gly Gly Asn
435 440 445
Tyr Asn Tyr Leu Tyr Arg Leu Phe Arg Lys Ser Asn Leu Lys Pro Phe
450 455 460
Glu Arg Asp Ile Ser Thr Glu Ile Tyr Gln Ala Gly Ser Thr Pro Cys
465 470 475 480
Asn Gly Val Glu Gly Phe Asn Cys Tyr Phe Pro Leu Gln Ser Tyr Gly
485 490 495
Phe Gln Pro Thr Asn Gly Val Gly Tyr Gln Pro Tyr Arg Val Val Val
500 505 510
Leu Ser Phe Glu Leu Leu His Ala Pro Ala Thr Val Cys Gly Pro Lys
515 520 525
Lys Ser Thr Asn Leu Val Lys Asn Lys Cys Val Asn Phe Asn Phe Asn
530 535 540
Gly Leu Thr Gly Thr Gly Val Leu Thr Glu Ser Asn Lys Lys Phe Leu
545 550 555 560
Pro Phe Gln Gln Phe Gly Arg Asp Ile Ala Asp Thr Thr Asp Ala Val
565 570 575
Arg Asp Pro Gln Thr Leu Glu Ile Leu Asp Ile Thr Pro Cys Ser Phe
580 585 590
Gly Gly Val Ser Val Ile Thr Pro Gly Thr Asn Thr Ser Asn Gln Val
595 600 605
Ala Val Leu Tyr Gln Asp Val Asn Cys Thr Glu Val Pro Val Ala Ile
610 615 620
His Ala Asp Gln Leu Thr Pro Thr Trp Arg Val Tyr Ser Thr Gly Ser
625 630 635 640
Asn Val Phe Gln Thr Arg Ala Gly Cys Leu Ile Gly Ala Glu His Val
645 650 655
Asn Asn Ser Tyr Glu Cys Asp Ile Pro Ile Gly Ala Gly Ile Cys Ala
660 665 670
Ser Tyr Gln Thr Gln Thr Asn Ser Pro Arg Arg Ala Arg Ser Val Ala
675 680 685
Ser Gln Ser Ile Ile Ala Tyr Thr Met Ser Leu Gly Ala Glu Asn Ser
690 695 700
Val Ala Tyr Ser Asn Asn Ser Ile Ala Ile Pro Thr Asn Phe Thr Ile
705 710 715 720
Ser Val Thr Thr Glu Ile Leu Pro Val Ser Met Thr Lys Thr Ser Val
725 730 735
Asp Cys Thr Met Tyr Ile Cys Gly Asp Ser Thr Glu Cys Ser Asn Leu
740 745 750
Leu Leu Gln Tyr Gly Ser Phe Cys Thr Gln Leu Asn Arg Ala Leu Thr
755 760 765
Gly Ile Ala Val Glu Gln Asp Lys Asn Thr Gln Glu Val Phe Ala Gln
770 775 780
Val Lys Gln Ile Tyr Lys Thr Pro Pro Ile Lys Asp Phe Gly Gly Phe
785 790 795 800
Asn Phe Ser Gln Ile Leu Pro Asp Pro Ser Lys Pro Ser Lys Arg Ser
805 810 815
Phe Ile Glu Asp Leu Leu Phe Asn Lys Val Thr Leu Ala Asp Ala Gly
820 825 830
Phe Ile Lys Gln Tyr Gly Asp Cys Leu Gly Asp Ile Ala Ala Arg Asp
835 840 845
Leu Ile Cys Ala Gln Lys Phe Asn Gly Leu Thr Val Leu Pro Pro Leu
850 855 860
Leu Thr Asp Glu Met Ile Ala Gln Tyr Thr Ser Ala Leu Leu Ala Gly
865 870 875 880
Thr Ile Thr Ser Gly Trp Thr Phe Gly Ala Gly Ala Ala Leu Gln Ile
885 890 895
Pro Phe Ala Met Gln Met Ala Tyr Arg Phe Asn Gly Ile Gly Val Thr
900 905 910
Gln Asn Val Leu Tyr Glu Asn Gln Lys Leu Ile Ala Asn Gln Phe Asn
915 920 925
Ser Ala Ile Gly Lys Ile Gln Asp Ser Leu Ser Ser Thr Ala Ser Ala
930 935 940
Leu Gly Lys Leu Gln Asp Val Val Asn Gln Asn Ala Gln Ala Leu Asn
945 950 955 960
Thr Leu Val Lys Gln Leu Ser Ser Asn Phe Gly Ala Ile Ser Ser Val
965 970 975
Leu Asn Asp Ile Leu Ser Arg Leu Asp Lys Val Glu Ala Glu Val Gln
980 985 990
Ile Asp Arg Leu Ile Thr Gly Arg Leu Gln Ser Leu Gln Thr Tyr Val
995 1000 1005
Thr Gln Gln Leu Ile Arg Ala Ala Glu Ile Arg Ala Ser Ala Asn
1010 1015 1020
Leu Ala Ala Thr Lys Met Ser Glu Cys Val Leu Gly Gln Ser Lys
1025 1030 1035
Arg Val Asp Phe Cys Gly Lys Gly Tyr His Leu Met Ser Phe Pro
1040 1045 1050
Gln Ser Ala Pro His Gly Val Val Phe Leu His Val Thr Tyr Val
1055 1060 1065
Pro Ala Gln Glu Lys Asn Phe Thr Thr Ala Pro Ala Ile Cys His
1070 1075 1080
Asp Gly Lys Ala His Phe Pro Arg Glu Gly Val Phe Val Ser Asn
1085 1090 1095
Gly Thr His Trp Phe Val Thr Gln Arg Asn Phe Tyr Glu Pro Gln
1100 1105 1110
Ile Ile Thr Thr Asp Asn Thr Phe Val Ser Gly Asn Cys Asp Val
1115 1120 1125
Val Ile Gly Ile Val Asn Asn Thr Val Tyr Asp Pro Leu Gln Pro
1130 1135 1140
Glu Leu Asp Ser Phe Lys Glu Glu Leu Asp Lys Tyr Phe Lys Asn
1145 1150 1155
His Thr Ser Pro Asp Val Asp Leu Gly Asp Ile Ser Gly Ile Asn
1160 1165 1170
Ala Ser Val Val Asn Ile Gln Lys Glu Ile Asp Arg Leu Asn Glu
1175 1180 1185
Val Ala Lys Asn Leu Asn Glu Ser Leu Ile Asp Leu Gln Glu Leu
1190 1195 1200
Gly Lys Tyr Glu Gln Tyr Ile Lys Trp Pro Trp Tyr Ile Trp Leu
1205 1210 1215
Gly Phe Ile Ala Gly Leu Ile Ala Ile Val Met Val Thr Ile Met
1220 1225 1230
Leu Cys Cys Met Thr Ser Cys Cys Ser Cys Leu Lys Gly Cys Cys
1235 1240 1245
Ser Cys Gly Ser Cys Cys Lys Phe Asp Glu Asp Asp Ser Glu Pro
1250 1255 1260
Val Leu Lys Gly Val Lys Leu His Tyr Thr
1265 1270
<210> 820
<211> 805
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 820
Met Ser Ser Ser Ser Trp Leu Leu Leu Ser Leu Val Ala Val Thr Ala
1 5 10 15
Ala Gln Ser Thr Ile Glu Glu Gln Ala Lys Thr Phe Leu Asp Lys Phe
20 25 30
Asn His Glu Ala Glu Asp Leu Phe Tyr Gln Ser Ser Leu Ala Ser Trp
35 40 45
Asn Tyr Asn Thr Asn Ile Thr Glu Glu Asn Val Gln Asn Met Asn Asn
50 55 60
Ala Gly Asp Lys Trp Ser Ala Phe Leu Lys Glu Gln Ser Thr Leu Ala
65 70 75 80
Gln Met Tyr Pro Leu Gln Glu Ile Gln Asn Leu Thr Val Lys Leu Gln
85 90 95
Leu Gln Ala Leu Gln Gln Asn Gly Ser Ser Val Leu Ser Glu Asp Lys
100 105 110
Ser Lys Arg Leu Asn Thr Ile Leu Asn Thr Met Ser Thr Ile Tyr Ser
115 120 125
Thr Gly Lys Val Cys Asn Pro Asp Asn Pro Gln Glu Cys Leu Leu Leu
130 135 140
Glu Pro Gly Leu Asn Glu Ile Met Ala Asn Ser Leu Asp Tyr Asn Glu
145 150 155 160
Arg Leu Trp Ala Trp Glu Ser Trp Arg Ser Glu Val Gly Lys Gln Leu
165 170 175
Arg Pro Leu Tyr Glu Glu Tyr Val Val Leu Lys Asn Glu Met Ala Arg
180 185 190
Ala Asn His Tyr Glu Asp Tyr Gly Asp Tyr Trp Arg Gly Asp Tyr Glu
195 200 205
Val Asn Gly Val Asp Gly Tyr Asp Tyr Ser Arg Gly Gln Leu Ile Glu
210 215 220
Asp Val Glu His Thr Phe Glu Glu Ile Lys Pro Leu Tyr Glu His Leu
225 230 235 240
His Ala Tyr Val Arg Ala Lys Leu Met Asn Ala Tyr Pro Ser Tyr Ile
245 250 255
Ser Pro Ile Gly Cys Leu Pro Ala His Leu Leu Gly Asp Met Trp Gly
260 265 270
Arg Phe Trp Thr Asn Leu Tyr Ser Leu Thr Val Pro Phe Gly Gln Lys
275 280 285
Pro Asn Ile Asp Val Thr Asp Ala Met Val Asp Gln Ala Trp Asp Ala
290 295 300
Gln Arg Ile Phe Lys Glu Ala Glu Lys Phe Phe Val Ser Val Gly Leu
305 310 315 320
Pro Asn Met Thr Gln Gly Phe Trp Glu Asn Ser Met Leu Thr Asp Pro
325 330 335
Gly Asn Val Gln Lys Ala Val Cys His Pro Thr Ala Trp Asp Leu Gly
340 345 350
Lys Gly Asp Phe Arg Ile Leu Met Cys Thr Lys Val Thr Met Asp Asp
355 360 365
Phe Leu Thr Ala His His Glu Met Gly His Ile Gln Tyr Asp Met Ala
370 375 380
Tyr Ala Ala Gln Pro Phe Leu Leu Arg Asn Gly Ala Asn Glu Gly Phe
385 390 395 400
His Glu Ala Val Gly Glu Ile Met Ser Leu Ser Ala Ala Thr Pro Lys
405 410 415
His Leu Lys Ser Ile Gly Leu Leu Ser Pro Asp Phe Gln Glu Asp Asn
420 425 430
Glu Thr Glu Ile Asn Phe Leu Leu Lys Gln Ala Leu Thr Ile Val Gly
435 440 445
Thr Leu Pro Phe Thr Tyr Met Leu Glu Lys Trp Arg Trp Met Val Phe
450 455 460
Lys Gly Glu Ile Pro Lys Asp Gln Trp Met Lys Lys Trp Trp Glu Met
465 470 475 480
Lys Arg Glu Ile Val Gly Val Val Glu Pro Val Pro His Asp Glu Thr
485 490 495
Tyr Cys Asp Pro Ala Ser Leu Phe His Val Ser Asn Asp Tyr Ser Phe
500 505 510
Ile Arg Tyr Tyr Thr Arg Thr Leu Tyr Gln Phe Gln Phe Gln Glu Ala
515 520 525
Leu Cys Gln Ala Ala Lys His Glu Gly Pro Leu His Lys Cys Asp Ile
530 535 540
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545 550 555 560
Gly Lys Ser Glu Pro Trp Thr Leu Ala Leu Glu Asn Val Val Gly Ala
565 570 575
Lys Asn Met Asn Val Arg Pro Leu Leu Asn Tyr Phe Glu Pro Leu Phe
580 585 590
Thr Trp Leu Lys Asp Gln Asn Lys Asn Ser Phe Val Gly Trp Ser Thr
595 600 605
Asp Trp Ser Pro Tyr Ala Asp Gln Ser Ile Lys Val Arg Ile Ser Leu
610 615 620
Lys Ser Ala Leu Gly Asp Lys Ala Tyr Glu Trp Asn Asp Asn Glu Met
625 630 635 640
Tyr Leu Phe Arg Ser Ser Val Ala Tyr Ala Met Arg Gln Tyr Phe Leu
645 650 655
Lys Val Lys Asn Gln Met Ile Leu Phe Gly Glu Glu Asp Val Arg Val
660 665 670
Ala Asn Leu Lys Pro Arg Ile Ser Phe Asn Phe Phe Val Thr Ala Pro
675 680 685
Lys Asn Val Ser Asp Ile Ile Pro Arg Thr Glu Val Glu Lys Ala Ile
690 695 700
Arg Met Ser Arg Ser Arg Ile Asn Asp Ala Phe Arg Leu Asn Asp Asn
705 710 715 720
Ser Leu Glu Phe Leu Gly Ile Gln Pro Thr Leu Gly Pro Pro Asn Gln
725 730 735
Pro Pro Val Ser Ile Trp Leu Ile Val Phe Gly Val Val Met Gly Val
740 745 750
Ile Val Val Gly Ile Val Ile Leu Ile Phe Thr Gly Ile Arg Asp Arg
755 760 765
Lys Lys Lys Asn Lys Ala Arg Ser Gly Glu Asn Pro Tyr Ala Ser Ile
770 775 780
Asp Ile Ser Lys Gly Glu Asn Asn Pro Gly Phe Gln Asn Thr Asp Asp
785 790 795 800
Val Gln Thr Ser Phe
805
<210> 821
<211> 269
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 821
Met Ala Ala Ala Leu Phe Val Leu Leu Gly Phe Ala Leu Leu Gly Thr
1 5 10 15
His Gly Ala Ser Gly Ala Ala Gly Thr Val Phe Thr Thr Val Glu Asp
20 25 30
Leu Gly Ser Lys Ile Leu Leu Thr Cys Ser Leu Asn Asp Ser Ala Thr
35 40 45
Glu Val Thr Gly His Arg Trp Leu Lys Gly Gly Val Val Leu Lys Glu
50 55 60
Asp Ala Leu Pro Gly Gln Lys Thr Glu Phe Lys Val Asp Ser Asp Asp
65 70 75 80
Gln Trp Gly Glu Tyr Ser Cys Val Phe Leu Pro Glu Pro Met Gly Thr
85 90 95
Ala Asn Ile Gln Leu His Gly Pro Pro Arg Val Lys Ala Val Lys Ser
100 105 110
Ser Glu His Ile Asn Glu Gly Glu Thr Ala Met Leu Val Cys Lys Ser
115 120 125
Glu Ser Val Pro Pro Val Thr Asp Trp Ala Trp Tyr Lys Ile Thr Asp
130 135 140
Ser Glu Asp Lys Ala Leu Met Asn Gly Ser Glu Ser Arg Phe Phe Val
145 150 155 160
Ser Ser Ser Gln Gly Arg Ser Glu Leu His Ile Glu Asn Leu Asn Met
165 170 175
Glu Ala Asp Pro Gly Gln Tyr Arg Cys Asn Gly Thr Ser Ser Lys Gly
180 185 190
Ser Asp Gln Ala Ile Ile Thr Leu Arg Val Arg Ser His Leu Ala Ala
195 200 205
Leu Trp Pro Phe Leu Gly Ile Val Ala Glu Val Leu Val Leu Val Thr
210 215 220
Ile Ile Phe Ile Tyr Glu Lys Arg Arg Lys Pro Glu Asp Val Leu Asp
225 230 235 240
Asp Asp Asp Ala Gly Ser Ala Pro Leu Lys Ser Ser Gly Gln His Gln
245 250 255
Asn Asp Lys Gly Lys Asn Val Arg Gln Arg Asn Ser Ser
260 265
<210> 822
<211> 112
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> VH-78
<400> 822
Gln Val Gln Leu Lys Gln Ser Gly Pro Glu Leu Val Lys Pro Gly Asp
1 5 10 15
Ser Val Lys Ile Ser Cys Lys Ala Ala Gly Tyr Thr Phe Ser Asp Tyr
20 25 30
Tyr Ile Asn Trp Val Lys Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Trp Ile Tyr Pro Val Ser Val Asn Thr Lys Tyr Asn Glu Lys Phe
50 55 60
Lys Gly Lys Ala Thr Leu Thr Val Asp Thr Ser Ser Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Gln Leu Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Gly Val Tyr Phe Cys
85 90 95
Ala Tyr Leu Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ala
100 105 110
<210> 823
<211> 112
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> VL-75
<400> 823
Asp Val Val Met Thr Gln Thr Pro Leu Thr Leu Ser Val Thr Ile Gly
1 5 10 15
Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Phe His Ser
20 25 30
Asp Gly Lys Thr Tyr Leu Asn Trp Leu Leu Gln Arg Pro Gly Gln Ser
35 40 45
Pro Lys Arg Leu Ile Tyr Leu Val Ser Lys Leu Asp Ser Gly Val Pro
50 55 60
Asp Arg Phe Thr Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile
65 70 75 80
Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Leu Gly Val Tyr Tyr Cys Trp Gln Gly
85 90 95
Thr His Phe Pro Leu Thr Phe Gly Ala Gly Thr Lys Leu Glu Met Lys
100 105 110
<210> 824
<211> 112
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> VL-76
<400> 824
Asp Val Val Met Thr Gln Thr Pro Leu Thr Leu Ser Val Thr Ile Gly
1 5 10 15
Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu His Ser
20 25 30
Asp Gly Lys Thr Tyr Leu Asn Trp Leu Leu Gln Arg Pro Gly Gln Pro
35 40 45
Pro Lys Arg Leu Met Tyr Leu Val Ser Thr Leu Asp Ser Gly Val Pro
50 55 60
Asp Arg Phe Thr Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile
65 70 75 80
Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Leu Gly Val Tyr Tyr Cys Trp Gln Gly
85 90 95
Thr His Phe Pro Leu Thr Phe Gly Ala Gly Thr Lys Pro Glu Leu Lys
100 105 110
<210> 825
<211> 112
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> VL-77
<400> 825
Asp Ile Val Met Thr Gln Ala Ala Phe Ser Asn Pro Val Thr Leu Gly
1 5 10 15
Thr Ser Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Lys Ser Leu Leu His Ser
20 25 30
Asp Gly Ile Thr Tyr Phe Tyr Trp Tyr Leu Gln Arg Pro Gly Gln Ser
35 40 45
Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Arg Met Ser Asn Leu Ala Ser Gly Val Pro
50 55 60
Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Arg Ile
65 70 75 80
Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Ala Gln Met
85 90 95
Leu Glu Phe Pro Leu Thr Phe Gly Ala Gly Thr Lys Leu Glu Arg Ala
100 105 110
<210> 826
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> VH_CDR2_42
<400> 826
Ile Tyr Pro Gly Ser Gln Asp Thr
1 5
<210> 827
<211> 13
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> VH_CDR3_59
<400> 827
Ala Asn Tyr Phe Gly Ser Ser Gly Trp Phe Phe Asp Val
1 5 10
<210> 828
<211> 120
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> VH-79
<400> 828
Gln Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Pro Glu Leu Val Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Tyr
20 25 30
Tyr Ile Asn Trp Val Lys Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Trp Ile Tyr Pro Gly Ser Gln Asp Thr Lys Tyr Asn Glu Lys Phe
50 55 60
Lys Gly Lys Ala Thr Leu Thr Val Asp Thr Ser Ser Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Gln Leu Gly Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Phe Cys
85 90 95
Ala Asn Tyr Phe Gly Ser Ser Gly Trp Phe Phe Asp Val Trp Gly Thr
100 105 110
Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 829
<211> 446
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> 2D10-VH0-VL0 heavy chain peptide sequence
<400> 829
Gln Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Pro Glu Leu Val Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Tyr
20 25 30
Tyr Ile Asn Trp Val Lys Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Trp Ile Tyr Pro Gly Ser Gln Asp Thr Lys Tyr Asn Glu Lys Phe
50 55 60
Lys Gly Lys Ala Thr Leu Thr Val Asp Thr Ser Ser Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Gln Leu Gly Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Phe Cys
85 90 95
Ala Asn Tyr Phe Gly Ser Ser Gly Trp Phe Phe Asp Val Trp Gly Thr
100 105 110
Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val
115 120 125
Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala
130 135 140
Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser
145 150 155 160
Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val
165 170 175
Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro
180 185 190
Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys
195 200 205
Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro
210 215 220
Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Leu Gly Gly Pro Ser Val
225 230 235 240
Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr
245 250 255
Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu
260 265 270
Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys
275 280 285
Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser
290 295 300
Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys
305 310 315 320
Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile
325 330 335
Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro
340 345 350
Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu
355 360 365
Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn
370 375 380
Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser
385 390 395 400
Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg
405 410 415
Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu
420 425 430
His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly
435 440 445
<210> 830
<211> 219
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> 2D10-VH0-VL0 light chain peptide sequence
<400> 830
Asp Ile Val Met Thr Gln Ala Ala Phe Ser Asn Pro Val Thr Leu Gly
1 5 10 15
Thr Ser Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Lys Ser Leu Leu His Ser
20 25 30
Asp Gly Ile Thr Tyr Leu Tyr Trp Tyr Leu Gln Arg Pro Gly Gln Ser
35 40 45
Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Arg Met Ser Asn Leu Ala Ser Gly Val Pro
50 55 60
Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Arg Ile
65 70 75 80
Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Ala Gln Met
85 90 95
Ile Glu Phe Pro Leu Thr Phe Gly Ala Gly Thr Ile Leu Glu Leu Lys
100 105 110
Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu
115 120 125
Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe
130 135 140
Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln
145 150 155 160
Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser
165 170 175
Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu
180 185 190
Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser
195 200 205
Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210 215
<210> 831
<211> 125
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> hIgG1, Ch2 constant heavy chain domain 2. Fc region
<400> 831
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1 5 10 15
Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro
20 25 30
Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val
35 40 45
Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val
50 55 60
Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln
65 70 75 80
Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln
85 90 95
Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala
100 105 110
Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys
115 120 125
<210> 832
<211> 326
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> hIgG4 Fc region (S228P)
<400> 832
Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg
1 5 10 15
Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr
20 25 30
Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser
35 40 45
Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser
50 55 60
Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr
65 70 75 80
Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys
85 90 95
Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro
100 105 110
Glu Phe Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys
115 120 125
Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val
130 135 140
Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp
145 150 155 160
Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe
165 170 175
Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp
180 185 190
Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu
195 200 205
Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg
210 215 220
Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys
225 230 235 240
Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp
245 250 255
Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys
260 265 270
Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser
275 280 285
Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser
290 295 300
Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser
305 310 315 320
Leu Ser Leu Ser Leu Gly
325
<210> 833
<211> 107
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> hIgG4 kappa chain constant domain
<400> 833
Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu
1 5 10 15
Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe
20 25 30
Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln
35 40 45
Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser
50 55 60
Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu
65 70 75 80
Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser
85 90 95
Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
100 105
<210> 834
<211> 360
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> 2D10.2B2 VH DNA sequence
<400> 834
caggtccagc tgcagcagtc tggacctgag ctggtgaagc ctggggcttc agtgaagata 60
tcctgcaagg cttctggcta caccttcact gactactata taaactgggt gaagcagagg 120
cctggacagg gacttgagtg gattggatgg atttatcctg gaagcaatga taccaagtac 180
aatgagaagt tcaagggcaa ggccacattg actgtagaca catcctccag cacggcctac 240
atgcagctcg gcagcctgac ctctgaggac tctgcggtct atttctgtgc gaattacttc 300
ggttgtagcg ggtggttctt cgatgtctgg ggcacaggga ccacagtcac cgtctcctca 360
<210> 835
<211> 336
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> 2D10.2B2 VL DNA sequence
<400> 835
gatattgtga tgacgcaggc tgcattctcc aatccagtca ctcttggaac gtcagcttcc 60
atctcctgca ggtctagtaa gagtctccta catagtgatg gcatcactta tttgtattgg 120
tatctgcaga ggccaggcca gtctcctcag ctcctgatat atcggatgtc caaccttgcc 180
tcaggagtcc cagacaggtt cagtggcagt gggtcaggaa ctgatttcac actgagaatc 240
agcagagtgg aggctgagga tgtgggtgtt tattactgtg ctcaaatgat agaattcccg 300
ctcacgttcg gtgctgggac catcctggag ctgaaa 336
<210> 836
<211> 1356
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> 2D10.2B2 heavy chain DNA sequence
<400> 836
caggtccagc tgcagcagtc tggacctgag ctggtgaagc ctggggcttc agtgaagata 60
tcctgcaagg cttctggcta caccttcact gactactata taaactgggt gaagcagagg 120
cctggacagg gacttgagtg gattggatgg atttatcctg gaagcaatga taccaagtac 180
aatgagaagt tcaagggcaa ggccacattg actgtagaca catcctccag cacggcctac 240
atgcagctcg gcagcctgac ctctgaggac tctgcggtct atttctgtgc gaattacttc 300
ggttgtagcg ggtggttctt cgatgtctgg ggcacaggga ccacagtcac cgtctcctca 360
gctaagacta ctcctcccag tgtctacccc ctggcccccg tgtgcggcga cacaacaggc 420
tcctccgtga cactgggctg cctggtgaaa ggctacttcc ccgagcccgt gacactgaca 480
tggaactccg gctccctgtc ctccggcgtg cacacattcc ccgccgtgct gcagtccgac 540
ctgtacacac tgtcctcctc cgtgacagtg acatcctcca catggccctc ccagtccatc 600
acatgcaacg tggcccaccc cgcctcctcc acaaaagtgg acaaaaaaat cgagcccagg 660
ggccccacaa tcaaaccctg ccccccctgc aaatgccccg cccccaacgc cgccggcggc 720
ccctccgtgt tcatcttccc ccccaaaatc aaagacgtgc tgatgatctc cctgtccccc 780
atcgtgacat gcgtggtggt ggacgtgtcc gaggacgacc ccgacgtgca gatctcctgg 840
ttcgtgaaca acgtggaggt gcacacagcc cagacacaga cacacaggga ggactacaac 900
tccacactga gggtggtgtc cgccctgccc atccagcacc aggactggat gtccggcaaa 960
gagttcaaat gcaaagtgaa caacaaagac ctgggcgccc ccatcgagag gacaatctcc 1020
aaacccaaag gctccgtgag ggccccccag gtgtacgtgc tgcccccccc cgaggaggag 1080
atgacaaaaa aacaggtgac actgacatgc atggtgacag acttcatgcc cgaggacatc 1140
tacgtggagt ggacaaacaa cggcaaaaca gagctgaact acaaaaacac agagcccgtg 1200
ctggactccg acggctccta cttcatgtac tccaaactga gggtggagaa aaaaaactgg 1260
gtggagagga actcctactc ctgctccgtg gtgcacgagg gcctgcacaa ccaccacaca 1320
acaaaatcct tctccaggac acccggcaaa tagtaa 1356
<210> 837
<211> 663
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> 2D10.2B2 light chain DNA sequence
<400> 837
gatattgtga tgacgcaggc tgcattctcc aatccagtca ctcttggaac gtcagcttcc 60
atctcctgca ggtctagtaa gagtctccta catagtgatg gcatcactta tttgtattgg 120
tatctgcaga ggccaggcca gtctcctcag ctcctgatat atcggatgtc caaccttgcc 180
tcaggagtcc cagacaggtt cagtggcagt gggtcaggaa ctgatttcac actgagaatc 240
agcagagtgg aggctgagga tgtgggtgtt tattactgtg ctcaaatgat agaattcccg 300
ctcacgttcg gtgctgggac catcctggag ctgaaacgtg ctgatgttgc ccctactgtg 360
tccatcttcc ccccctcctc cgagcagctg acatccggcg gcgcctccgt ggtgtgcttc 420
ctgaacaact tctaccccaa agacatcaac gtgaaatgga aaatcgacgg ctccgagagg 480
cagaacggcg tgctgaactc ctggacagac caggactcca aagactccac atactccatg 540
tcctccacac tgacactgac aaaagacgag tacgagaggc acaactccta cacatgcgag 600
gccacacaca aaacatccac atcccccatc gtgaaatcct tcaacaggaa cgagtgctaa 660
taa 663
<210> 838
<211> 330
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> mIgG2A(LALAPG) Fc region
<400> 838
Ala Lys Thr Thr Pro Pro Ser Val Tyr Pro Leu Ala Pro Val Cys Gly
1 5 10 15
Asp Thr Thr Gly Ser Ser Val Thr Leu Gly Cys Leu Val Lys Gly Tyr
20 25 30
Phe Pro Glu Pro Val Thr Leu Thr Trp Asn Ser Gly Ser Leu Ser Ser
35 40 45
Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Asp Leu Tyr Thr Leu
50 55 60
Ser Ser Ser Val Thr Val Thr Ser Ser Thr Trp Pro Ser Gln Ser Ile
65 70 75 80
Thr Cys Asn Val Ala His Pro Ala Ser Ser Thr Lys Val Asp Lys Lys
85 90 95
Ile Glu Pro Arg Gly Pro Thr Ile Lys Pro Cys Pro Pro Cys Lys Cys
100 105 110
Pro Ala Pro Asn Ala Ala Gly Gly Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro
115 120 125
Lys Ile Lys Asp Val Leu Met Ile Ser Leu Ser Pro Ile Val Thr Cys
130 135 140
Val Val Val Asp Val Ser Glu Asp Asp Pro Asp Val Gln Ile Ser Trp
145 150 155 160
Phe Val Asn Asn Val Glu Val His Thr Ala Gln Thr Gln Thr His Arg
165 170 175
Glu Asp Tyr Asn Ser Thr Leu Arg Val Val Ser Ala Leu Pro Ile Gln
180 185 190
His Gln Asp Trp Met Ser Gly Lys Glu Phe Lys Cys Lys Val Asn Asn
195 200 205
Lys Asp Leu Gly Ala Pro Ile Glu Arg Thr Ile Ser Lys Pro Lys Gly
210 215 220
Ser Val Arg Ala Pro Gln Val Tyr Val Leu Pro Pro Pro Glu Glu Glu
225 230 235 240
Met Thr Lys Lys Gln Val Thr Leu Thr Cys Met Val Thr Asp Phe Met
245 250 255
Pro Glu Asp Ile Tyr Val Glu Trp Thr Asn Asn Gly Lys Thr Glu Leu
260 265 270
Asn Tyr Lys Asn Thr Glu Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Tyr Phe
275 280 285
Met Tyr Ser Lys Leu Arg Val Glu Lys Lys Asn Trp Val Glu Arg Asn
290 295 300
Ser Tyr Ser Cys Ser Val Val His Glu Gly Leu His Asn His His Thr
305 310 315 320
Thr Lys Ser Phe Ser Arg Thr Pro Gly Lys
325 330
<210> 839
<211> 330
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> mIgG2A(LALA) Fc region
<400> 839
Ala Lys Thr Thr Pro Pro Ser Val Tyr Pro Leu Ala Pro Val Cys Gly
1 5 10 15
Asp Thr Thr Gly Ser Ser Val Thr Leu Gly Cys Leu Val Lys Gly Tyr
20 25 30
Phe Pro Glu Pro Val Thr Leu Thr Trp Asn Ser Gly Ser Leu Ser Ser
35 40 45
Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Asp Leu Tyr Thr Leu
50 55 60
Ser Ser Ser Val Thr Val Thr Ser Ser Thr Trp Pro Ser Gln Ser Ile
65 70 75 80
Thr Cys Asn Val Ala His Pro Ala Ser Ser Thr Lys Val Asp Lys Lys
85 90 95
Ile Glu Pro Arg Gly Pro Thr Ile Lys Pro Cys Pro Pro Cys Lys Cys
100 105 110
Pro Ala Pro Asn Ala Ala Gly Gly Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro
115 120 125
Lys Ile Lys Asp Val Leu Met Ile Ser Leu Ser Pro Ile Val Thr Cys
130 135 140
Val Val Val Asp Val Ser Glu Asp Asp Pro Asp Val Gln Ile Ser Trp
145 150 155 160
Phe Val Asn Asn Val Glu Val His Thr Ala Gln Thr Gln Thr His Arg
165 170 175
Glu Asp Tyr Asn Ser Thr Leu Arg Val Val Ser Ala Leu Pro Ile Gln
180 185 190
His Gln Asp Trp Met Ser Gly Lys Glu Phe Lys Cys Lys Val Asn Asn
195 200 205
Lys Asp Leu Pro Ala Pro Ile Glu Arg Thr Ile Ser Lys Pro Lys Gly
210 215 220
Ser Val Arg Ala Pro Gln Val Tyr Val Leu Pro Pro Pro Glu Glu Glu
225 230 235 240
Met Thr Lys Lys Gln Val Thr Leu Thr Cys Met Val Thr Asp Phe Met
245 250 255
Pro Glu Asp Ile Tyr Val Glu Trp Thr Asn Asn Gly Lys Thr Glu Leu
260 265 270
Asn Tyr Lys Asn Thr Glu Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Tyr Phe
275 280 285
Met Tyr Ser Lys Leu Arg Val Glu Lys Lys Asn Trp Val Glu Arg Asn
290 295 300
Ser Tyr Ser Cys Ser Val Val His Glu Gly Leu His Asn His His Thr
305 310 315 320
Thr Lys Ser Phe Ser Arg Thr Pro Gly Lys
325 330
Claims (190)
- (1) VL-CDR1, VL-CDR2 및 VL-CDR3를 포함하는 경쇄 가변 영역; 및
(2) VH-CDR1, VH-CDR2 및 VH-CDR3를 포함하는 중쇄 가변 영역
을 포함하는 항-갈렉틴-3(항-Gal3) 항체 또는 이의 결합 단편으로서,
VL-CDR1은, 서열 식별 번호 170 내지 220에 따른 임의의 아미노산 서열에 대해 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 90% 또는 100% 서열 동일성(sequence identity)을 갖는 아미노산 서열을 포함하고,
VL-CDR2는, 서열 식별 번호 221 내지 247에 따른 임의의 아미노산 서열에 대해 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 90% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하고,
VL-CDR3는, 서열 식별 번호 248 내지 296에 따른 임의의 아미노산 서열에 대해 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 90% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하고,
VH-CDR1은, 서열 식별 번호 27 내지 70에 따른 임의의 아미노산 서열에 대해 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 90% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하고,
VH-CDR2는, 서열 식별 번호 71 내지 111 및 826에 따른 임의의 아미노산 서열에 대해 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 90% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하고,
VH-CDR3는, 서열 식별 번호 112 내지 169 및 827에 따른 임의의 아미노산 서열에 대해 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 90% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는,
항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편. - 제1항에 있어서,
상기 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편이, 도 14에 도시된 바와 같은 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3, VH-CDR1, VH-CDR2, 및 VH-CDR3의 조합을 포함하는, 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편. - 제1항 또는 제2항에 있어서,
상기 경쇄 가변 영역이, 서열 식별 번호 374 내지 447 및 823 내지 825로부터 선택된 서열에 대해 적어도 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일성을 갖는 서열을 포함하는, 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편. - 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 경쇄 가변 영역이, 서열 식별 번호 374 내지 447 및 823 내지 825로부터 선택된 서열을 포함하는, 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편. - 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 중쇄 가변 영역이, 서열 식별 번호 297 내지 373, 822, 및 828로부터 선택된 서열에 대해 적어도 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 동일성을 갖는 서열을 포함하는, 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편. - 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 중쇄 가변 영역이, 서열 식별 번호 297 내지 373, 822, 및 828로부터 선택된 서열을 포함하는, 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편. - 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편이 경쇄를 포함하고,
상기 경쇄는, 서열 식별 번호 495 내지 538 및 830으로부터 선택된 서열에 대해 적어도 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 동일성을 갖는 서열을 포함하는, 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편. - 제7항에 있어서,
상기 경쇄가, 서열 식별 번호 495 내지 538 및 830으로부터 선택된 서열을 포함하는, 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편. - 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편이 중쇄를 포함하고,
상기 중쇄는, 서열 식별 번호 448 내지 494 및 829로부터 선택된 서열에 대해 적어도 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 동일성을 갖는 서열을 포함하는, 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편. - 제9항에 있어서,
상기 중쇄가, 서열 식별 번호 448 내지 494 및 829로부터 선택된 서열을 포함하는, 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편. - 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편이 TB001, TB006, 12G5.D7, 13A12.2E5, 14H10.2C9, 15F10.2D6, 19B5.2E6, 20D11.2C6, 20H5.A3, 23H9.2E4, 2D10.2B2, 3B11.2G2, 7D8.2D8, mIMT001, 4A11.2B5, 4A11.H1L1, 4A11.H4L2, 4G2.2G6, 6B3.2D3, 6H6.2D6, 9H2.2H10, 13G4.2F8, 13H12.2F8, 15G7.2A7, 19D9.2E5, 23B10.2B12, 24D12.2H9, F846C.1B2, F846C.1F5, F846C.1H12, F846C.1H5, F846C.2H3, F846TC.14A2, F846TC.14E4, F846TC.16B5, F846TC.7F10, F847C.10B9, F847C.11B1, F847C.12F12, F847C.26F5, F847C.4B10, F849C.8D10, F849C.8H3, 846.2B11, 846.4D5, 846T.1H2, 847.14H4, 846.2D4, 846.2F11, 846T.10B1, 846T.2E3, 846T.4C9, 846T.4E11, 846T.4F5, 846T.8D1, 847.10C9, 847.11D6, 847.15D12, 847.15F9, 847.15H11, 847.20H7, 847.21B11, 847.27B9, 847.28D1, 847.2B8, 847.3B3, 849.1D2, 849.2D7, 849.2F12, 849.4B2, 849.4F12, 849.4F2, 849.5C2, 849.8D12, F847C.21H6, 849.5H1, 847.23F11, 847.16D10, 847.13E2-mH0 mL1, 847.13E2-mH0 mL2, 847.12C4, 847.4D3, 2D10-VH0-VL0, 및 이들의 결합 단편으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편. - 치료를 필요로 하는 대상체에서 폐 섬유증을 치료하는 방법으로서,
효과량의 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편을 대상체에 투여하는 단계
를 포함하고, 이때
상기 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편은 Gal3와 TGF-b 수용체 간의 상호작용을 방해하고,
상기 폐 섬유증은 바이러스 감염의 후유증(sequela)인, 방법. - 제12항에 있어서,
상기 바이러스 감염이 코로나 바이러스 감염인, 방법. - 제12항 또는 제13항에 있어서,
상기 바이러스 감염이 SARS-관련 코로나 바이러스 감염인, 방법. - 제12항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 바이러스 감염이 SARS-CoV-2 코로나 바이러스 감염인, 방법. - Gal3와 SARS-CoV-2-관련 숙주 세포 수용체 간의 상호작용을 방해하는 방법으로서,
SARS-CoV-2-관련 숙주 세포 수용체를 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편과 접촉시키는 단계
를 포함하고, 이때 상기 SARS-CoV-2-관련 숙주 세포 수용체는 ACE2 또는 CD147인, 방법. - Gal3와 SARS-CoV-2 S 단백질 간의 상호작용을 방해하는 방법으로서,
SARS-CoV-2 S 단백질을 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편과 접촉시키는 단계
를 포함하는 방법. - 치료를 필요로 하는 대상체에서 SARS-CoV-2 감염을 치료하는 방법으로서,
효과량의 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편을 대상체에 투여하는 단계
를 포함하고, 이때
상기 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편은 Gal3와 SARS-CoV-2-관련 숙주 세포 수용체 또는 SAR-CoV-2 단백질 간의 상호작용을 방해하고,
상기 SARS-CoV-2-관련 숙주 세포 수용체는 ACE2 또는 CD147이거나, 상기 SARS-CoV-2 단백질은 SARS-CoV-2 S 단백질인, 방법. - 치료를 필요로 하는 대상체에서 바이러스 감염을 치료하는 방법으로서,
효과량의 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편을 대상체에 투여하는 단계
를 포함하고, 이때
상기 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편은 Gal3와 바이러스 단백질 간의 상호작용을 방해하는, 방법. - 제19항에 있어서,
상기 바이러스 감염이 코로나 바이러스 감염이고,
상기 바이러스 단백질이 코로나 바이러스 단백질인, 방법. - 제19항 또는 제20항에 있어서,
상기 바이러스 감염이 SARS-관련 코로나 바이러스 감염이고,
상기 바이러스 단백질이 SARS-관련 코로나 바이러스 단백질인, 방법. - 제19항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 바이러스 감염이 SARS-CoV-2 바이러스 감염이고,
상기 바이러스 단백질이 SARS-CoV-2 S 단백질인, 방법. - SARS-CoV-2 감염을 치료하는 방법으로서,
효과량의 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편을 대상체에 투여하는 단계
를 포함하고, 이때
상기 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편은 Gal3와 SARS-CoV-2 S 단백질 간의 상호작용을 방해하고,
상기 항-Gal3 항체는
(a) SARS-CoV-2 바이러스 상의 Gal3, 또는
(b) 세포와 연관된 Gal3
에 결합할 수 있는 것인, 방법. - 제23항에 있어서,
상기 세포와 연관된 Gal3이, 상기 세포에 의해 발현된 Gal3인, 방법. - 제24항에 있어서,
상기 세포와 연관된 Gal3이, 상기 세포 표면에 결합된 Gal3인, 방법. - 바이러스 확산을 예방 및/또는 감소시키는 방법으로서,
효과량의 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편을 대상체에 투여하는 단계
를 포함하고, 이때
상기 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편은 Gal3와 ACE2 간의 상호작용 및/또는 Gal3와 CD147 간의 상호작용을 방해하는, 방법. - 바이러스가 세포를 침범할 수 있는 위험을 감소시키는 방법으로서,
항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편을 세포에 투여하는 단계
를 포함하고, 이때
상기 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편은 Gal3와 ACE2 간의 상호작용 및/또는 Gal3와 CD147 간의 상호작용을 방해하는, 방법. - 사이토카인 방출 증후군(CRS)을 경험하거나 CRS에 취약한 대상체에서 독성을 감소 또는 억제하는 방법으로서,
효과량의 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편을 대상체에 투여하는 단계
를 포함하는 방법. - 제28항에 있어서,
CRS가 세균 감염, 바이러스 감염, 진균 감염, 원생동물 감염, 이식편-대-숙주 질환, 거대세포바이러스, 엡스타인-바(Epstein-Barr) 바이러스, 혈구탐식성 림프조직구 증식증(HLH), 엡스타인-바 바이러스-관련 HLH, 산발성 HLH, 대식세포 활성화 증후군(MAS), 만성 관절염, 전신성 소아 특발성 관절염(sJIA), 스틸병(Still's Disease), 크라이오피린(Cryopyrin)-관련 주기성 증후군(CAPS), 가족성 한랭 자가-염증 증후군(FCAS), 가족성 한랭 두드러기(FCU), 머클-웰(Muckle-Well) 증후군(MWS), 만성 영아 신경 피부 관절(CINCA) 증후군, NLRP3 유전자에서의 유전적 또는 신규한 기능 획득 돌연변이(gain of function mutation)를 포함하는 크라이오피린병증, 유전성 자가-염증 장애, 급성 췌장염, 중화상, 외상, 급성 호흡 곤란 증후군(ARDS), 연쇄상구균, 슈도모나스(Pseudomonas), 인플루엔자, 조류 독감, H5N1, H1N1, 바리올라 바이러스, 코로나 바이러스, 중증 급성 호흡기 증후군(SARS), SARS-CoV- 1, SARS-CoV-2, 패혈증, 그람-음성 패혈증, 그람-양성 독소, 말라리아, 에볼라 바이러스, 바리올라 바이러스, 전신성 그람-음성 세균 감염, 균혈증, 야리쉬-헤륵스하이머(Jarisch-Herxheimer) 증후군, 글리코실포스파티딜이노시톨(GPI), 리포다당류; 또는 리툭시맙(rituximab), 오비누투주맙(obinutuzumab), 알렘투주맙(alemtuzumab), 브렌툭시맙(brentuximab), 다세투주맙(dacetuzumab), 니볼루맙(nivolumab), 테랄리주맙(theralizumab), 옥살리플라틴(oxaliplatin), 레날리도마이드(lenalidomide), T 세포 관여 분자, 이중-특이성(bi-specific) T 세포 관여(BiTE) 분자를 포함하는 면역요법 또는 CAR T 요법을 사용한 치료의 결과인, 방법. - 제29항에 있어서,
CRS가 패혈증의 결과인, 방법. - 제29항 또는 제30항에 있어서,
상기 패혈증이 세균성 패혈증, 바이러스성 패혈증, 진균성 패혈증 또는 원생동물 패혈증인, 방법. - 제28항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서,
CRS가 바이러스 감염의 결과인, 방법. - 제28항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서,
CRS가 코로나 바이러스 감염의 결과인, 방법. - 제28항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서,
CRS가 SARS-관련 코로나 바이러스 감염의 결과인, 방법. - 제28항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서,
CRS가 SARS-CoV-2 코로나 바이러스 감염의 결과인, 방법. - 치료를 필요로 하는 대상체에서 염증을 감소 또는 억제하는 방법으로서,
효과량의 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편을 대상체에 투여하는 단계
를 포함하는 방법. - 제36항에 있어서,
상기 대상체에서의 염증이 호중구 활성화 및/또는 이동과 관련된 것인, 방법. - 제36항 또는 제37항에 있어서,
상기 효과량의 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편의 투여가 상기 대상체에서 호중구 활성화 및/또는 이동을 감소시키거나 억제하는, 방법. - 제36항 내지 제38항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 효과량의 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편의 투여가, 대상체에서 호중구에 의해 발현된 CD62L의 절단(cleavage)을 감소 또는 억제하고/하거나 IL-8 생성을 감소 또는 억제하는, 방법. - 제36항 내지 제39항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 투여 단계 후에, 상기 대상체에서 호중구 CD62L 절단의 감소 및/또는 IL-8 생성의 감소를 검출하는 단계
를 추가로 포함하는 방법. - 제36항 내지 제40항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 효과량의 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편의 투여가 상기 대상체에서 호중구의 수를 감소시키는, 방법. - 제36항 내지 제41항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 투여 단계 후에, 상기 대상체에서 호중구 수의 감소를 검출하는 단계
를 추가로 포함하는 방법. - 제36항 내지 제42항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 효과량의 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편의 투여가 Gal3, 골수세포형과산화효소(MPO), 성장-관련 종양 유전자 α(GROα)/케라티노사이트-유래 케모카인(KC), Ly6c1, INOS, IL-6, TNFα, IL-1B, Col1A1, aSMA, TGFβ, VEGFA, VEGFB, 또는 이들의 임의의 조합의 발현을 조절하는, 방법. - 제36항 내지 제43항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 투여 단계 후에, 상기 대상체에서 Gal3, MPO, GROα/KC, Ly6c1, INOS, IL-6, TNFα, IL-1B, Col1A1, aSMA, TGFβ, VEGFA, VEGFB, 또는 이들의 임의의 조합의 발현 변화를 검출하는 단계
를 추가로 포함하는 방법. - 제36항 내지 제44항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 효과량의 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편의 투여가 상기 대상체에서 자가-항체의 생성을 감소시키는, 방법. - 제45항에 있어서,
상기 자가-항체가 항-핵산 자가-항체인, 방법. - 제36항 내지 제46항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 염증이 폐 염증을 포함하는, 방법. - 제36항 내지 제47항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 염증이 만성 폐색성 폐 질환(COPD), 폐렴, 천식, 유육종증, 폐 섬유증, 조직구증, 폐쇄성 세기관지염, 또는 이들의 임의의 조합을 포함하는, 방법. - 제36항 내지 제48항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 염증이 자가면역 질환을 포함하는, 방법. - 제49항에 있어서,
상기 자가면역 질환이 전신 홍반성 루푸스(SLE), 그레이브스병(Graves' disease), 류마티스성 관절염, 다발성 경화증, 쇼그렌(Sjogren's) 증후군, 셀리악병(celiac disease), 또는 이들의 임의의 조합을 포함하는, 방법. - 제36항 내지 제50항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 투여 단계 후에, 상기 대상체에서 염증의 개선을 검출하는 단계
를 추가로 포함하는 방법. - 세포에 의해, CD62L 절단을 감소 또는 억제하고/하거나 IL-8 생성을 감소시키고/시키거나 Gal3, MPO, GROα/KC, Ly6c1, INOS, IL-6, TNFα, IL-1B, Col1A1, aSMA, TGFβ, VEGFA, VEGFB 또는 이들의 임의의 조합의 발현을 조절하는 방법으로서,
상기 세포를 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편과 접촉시킴으로써, 상기 세포에 의해, CD62L 절단을 감소 또는 억제하고/하거나 IL-8 생성을 감소시키고/시키거나 Gal3, MPO, GROα/KC, Ly6c1, INOS, IL-6, TNFα, IL-1B, Col1A1, aSMA, TGFβ, VEGFA, VEGFB 또는 이들의 조합의 발현을 조절하는 단계
를 포함하는 방법. - 제52항에 있어서,
상기 세포가 면역 세포인, 방법. - 제53항에 있어서,
상기 면역 세포가 호중구인, 방법. - 제52항 내지 제54항 중 어느 한 항에 있어서,
CD62L 절단이 적어도 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100% 만큼 감소되고/되거나,
IL-8 생성이 적어도 1%, 2%, 3%, 4%, 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 또는 100% 만큼 감소되고/되거나,
TNFα 발현이 적어도 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 또는 100% 만큼 감소되고/되거나,
IL-6 발현이 적어도 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 또는 100% 만큼 감소되는, 방법. - 제52항 내지 제55항 중 어느 한 항에 있어서,
CD62L 절단의 감소 또는 억제, IL-8 생성의 감소, 및/또는 Gal3, MPO, GROα/KC, Ly6c1, INOS, IL-6, TNFα, IL-1B, Col1A1, aSMA, TGFβ, VEGFA, VEGFB, 또는 이들의 임의의 조합의 발현의 변화가 효소-결합된 면역흡착 검정(ELISA)에 의해 결정되는, 방법. - 제12항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편이 Gal3의 N-말단, Gal3의 N-말단 도메인, 또는 Gal3의 연쇄 반복 도메인(TRD, tandem repeat domain)에 특이적인, 방법. - 제12항 내지 제57항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편이 Gal3의 N-말단에 결합하는, 방법. - 제12항 내지 제58항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편이 Gal3의 N-말단 도메인에 결합하는, 방법. - 제12항 내지 제59항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편이 Gal3의 연쇄 반복 도메인에 결합하는, 방법. - 제12항 내지 제60항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편이 펩타이드 1(ADNFSLHDALSGSGNPNPQG; 서열 식별 번호 3)에 결합하는, 방법. - 제12항 내지 제61항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편이 펩타이드 6(GAYPGQAPPGAYPGAPGAYP; 서열 식별 번호 8)에 결합하는, 방법. - 제12항 내지 제62항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편이 펩타이드 7(AYPGAPGAYPGAPAPGVYPG; 서열 식별 번호 9)에 결합하는, 방법. - 제12항 내지 제63항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편이, (1) VL-CDR1, VL-CDR2, 및 VL-CDR3를 포함하는 경쇄 가변 영역, 및 (2) VH-CDR1, VH-CDR2, 및 VH-CDR3를 포함하는 중쇄 가변 영역을 포함하고,
VL-CDR1이, 서열 식별 번호 170 내지 220에 따른 임의의 아미노산 서열에 대해 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 90%, 또는 100% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하고,
VL-CDR2가, 서열 식별 번호 221 내지 247에 따른 임의의 아미노산 서열에 대해 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 90%, 또는 100% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하고,
VL-CDR3가, 서열 식별 번호 248 내지 296에 따른 임의의 아미노산 서열에 대해 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 90%, 또는 100% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하고,
VH-CDR1이, 서열 식별 번호 27 내지 70에 따른 임의의 아미노산 서열에 대해 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 90%, 또는 100% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하고,
VH-CDR2가, 서열 식별 번호 71 내지 111 및 826에 따른 임의의 아미노산 서열에 대해 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 90%, 또는 100% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하고,
VH-CDR3가, 서열 식별 번호 112 내지 169 및 827에 따른 임의의 아미노산 서열에 대해 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 90%, 또는 100% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는, 방법. - 제12항 내지 제64항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편이, 도 14에 도시된 바와 같은 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3, VH-CDR1, VH-CDR2 및 VH-CDR3의 조합을 포함하는, 방법. - 제64항 또는 제65항에 있어서,
상기 경쇄 가변 영역이, 서열 식별 번호 374 내지 449로부터 선택된 서열에 대해 적어도 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 동일성을 갖는 서열을 포함하는, 방법. - 제64항 내지 제66항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 경쇄 가변 영역이, 서열 식별 번호 374 내지 449로부터 선택된 서열을 포함하는, 방법. - 제64항 내지 제67항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 중쇄 가변 영역이, 서열 식별 번호 297 내지 373, 822, 및 828로부터 선택된 서열에 대해 적어도 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 동일성을 갖는 서열을 포함하는, 방법. - 제64항 내지 제68항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 중쇄 가변 영역이, 서열 식별 번호 297 내지 373, 822, 및 828로부터 선택된 서열을 포함하는, 방법. - 제64항 내지 제69항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편이 경쇄를 포함하고,
상기 경쇄는, 서열 식별 번호 495 내지 538 및 830로부터 선택된 서열에 대해 적어도 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 동일성을 갖는 서열을 포함하는, 방법. - 제70항에 있어서,
상기 경쇄가, 서열 식별 번호 495 내지 538 및 830로부터 선택된 서열을 포함하는, 방법. - 제64항 내지 제71항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편이 중쇄를 포함하고,
상기 중쇄는, 서열 식별 번호 448 내지 494 및 829로부터 선택된 서열에 대해 적어도 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 동일성을 갖는 서열을 포함하는, 방법. - 제72항에 있어서,
상기 중쇄가, 서열 식별 번호 448 내지 494 및 829로부터 선택된 서열을 포함하는, 방법. - 제12항 내지 제73항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편이 TB001, TB006, 12G5.D7, 13A12.2E5, 14H10.2C9, 15F10.2D6, 19B5.2E6, 20D11.2C6, 20H5.A3, 23H9.2E4, 2D10.2B2, 3B11.2G2, 7D8.2D8, mIMT001, 4A11.2B5, 4A11.H1L1, 4A11.H4L2, 4G2.2G6, 6B3.2D3, 6H6.2D6, 9H2.2H10, 13G4.2F8, 13H12.2F8, 15G7.2A7, 19D9.2E5, 23B10.2B12, 24D12.2H9, F846C.1B2, F846C.1F5, F846C.1H12, F846C.1H5, F846C.2H3, F846TC.14A2, F846TC.14E4, F846TC.16B5, F846TC.7F10, F847C.10B9, F847C.11B1, F847C.12F12, F847C.26F5, F847C.4B10, F849C.8D10, F849C.8H3, 846.2B11, 846.4D5, 846T.1H2, 847.14H4, 846.2D4, 846.2F11, 846T.10B1, 846T.2E3, 846T.4C9, 846T.4E11, 846T.4F5, 846T.8D1, 847.10C9, 847.11D6, 847.15D12, 847.15F9, 847.15H11, 847.20H7, 847.21B11, 847.27B9, 847.28D1, 847.2B8, 847.3B3, 849.1D2, 849.2D7, 849.2F12, 849.4B2, 849.4F12, 849.4F2, 849.5C2, 849.8D12, F847C.21H6, 849.5H1, 847.23F11, 847.16D10, 847.13E2-mH0 mL1, 847.13E2-mH0 mL2, 847.12C4, 847.4D3, 2D10-VH0-VL0, 및 이들의 결합 단편으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법. - 제12항 내지 제74항 중 어느 한 항에 있어서,
클로로퀸, 하이드록시클로로퀸, 파비피라비르, 파빌라비르, 렘데시비르, 토실리주맙, 바리시티닙, 아칼라브루티닙, 갈리데시비르, 사릴루맙, 로피나비르, 리토나비르, 다루나비르, 리바비린, 덱사메타손, 시클레소나이드, 회복기 혈장, 인터페론-α, 페길화된 인터페론-α, 인터페론 알파-2b, 및 이들의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 항-바이러스 또는 항-염증 치료제를 투여하는 단계
를 추가로 포함하는 방법. - CRS의 치료를 위한 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편의 용도.
- 제76항에 있어서,
CRS가 세균 감염, 바이러스 감염, 진균 감염, 원생동물 감염, 이식편-대-숙주 질환, 거대세포바이러스, 엡스타인-바 바이러스, 혈구탐식성 림프조직구 증식증(HLH), 엡스타인-바 바이러스-관련 HLH, 산발성 HLH, 대식세포 활성화 증후군(MAS), 만성 관절염, 전신성 소아 특발성 관절염(sJIA), 스틸병, 크라이오피린-관련 주기성 증후군(CAPS), 가족성 한랭 자가-염증 증후군(FCAS), 가족성 한랭 두드러기(FCU), 머클-웰 증후군(MWS), 만성 영아 신경 피부 관절(CINCA) 증후군, NLRP3 유전자에서의 유전적 또는 신규한 기능 획득 돌연변이를 포함하는 크라이오피린병증, 유전성 자가-염증 장애, 급성 췌장염, 중화상, 외상, 급성 호흡 곤란 증후군(ARDS), 연쇄상구균, 슈도모나스, 인플루엔자, 조류 독감, H5N1, H1N1, 바리올라 바이러스, 코로나 바이러스, 중증 급성 호흡기 증후군(SARS), SARS-CoV-1, SARS-CoV-2, 패혈증, 그람-음성 패혈증, 그람-양성 독소, 말라리아, 에볼라 바이러스, 바리올라 바이러스, 전신성 그람-음성 세균 감염, 균혈증, 야리쉬-헤륵스하이머 증후군, 글리코실포스파티딜이노시톨(GPI), 리포다당류; 또는 리툭시맙, 오비누투주맙, 알렘투주맙, 브렌툭시맙, 다세투주맙, 니볼루맙, 테랄리주맙, 옥살리플라틴, 레날리도마이드, T 세포 관여 분자, 이중-특이성 T 세포 관여(BiTE) 분자 또는 CAR T 요법을 포함하는 면역 요법의 결과인, 용도. - 제76항 또는 제77항에 있어서,
CRS가 패혈증의 결과인, 용도. - 제76항 내지 제78항 중 어느 한 항에 있어서,
패혈증이 세균성 패혈증, 바이러스성 패혈증, 진균성 패혈증 또는 원생동물 패혈증인, 용도. - 폐 섬유증의 치료를 위한 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편의 용도로서,
상기 폐 섬유증이 바이러스 감염의 후유증인, 용도. - 바이러스 감염의 치료를 위한 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편의 용도.
- 제76항 내지 제81항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 바이러스 감염이 코로나 바이러스 감염인, 용도. - 제76항 내지 제82항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 바이러스 감염이 SARS-관련 코로나 바이러스 감염인, 용도. - 제76항 내지 제83항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 바이러스 감염이 SARS-CoV-2 코로나 바이러스 감염인, 용도. - 제76항 내지 제84항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편이 Gal3의 N-말단에 결합하는, 용도. - 제76항 내지 제85항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편이 Gal3의 N-말단 도메인에 결합하는, 용도. - 제76항 내지 제86항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편이 Gal3의 연쇄 반복 도메인에 결합하는, 용도. - 제76항 내지 제87항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편이 펩타이드 1(ADNFSLHDALSGSGNPNPQG; 서열 식별 번호 3)에 결합하는, 용도. - 제76항 내지 제87항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편이 펩타이드 6(GAYPGQAPPGAYPGAPGAYP; 서열 식별 번호 8)에 결합하는, 용도. - 제76항 내지 제87항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편이 펩타이드 7(AYPGAPGAYPGAPAPGVYPG; 서열 식별 번호 9)에 결합하는, 용도. - 제76항 내지 제90항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편이, (1) VL-CDR1, VL-CDR2, 및 VL-CDR3를 포함하는 경쇄 가변 영역, 및 (2) VH-CDR1, VH-CDR2, 및 VH-CDR3를 포함하는 중쇄 가변 영역을 포함하고,
VL-CDR1이, 서열 식별 번호 170 내지 220에 따른 임의의 아미노산 서열에 대해 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 90%, 또는 100% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하고,
VL-CDR2가, 서열 식별 번호 221 내지 247에 따른 임의의 아미노산 서열에 대해 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 90%, 또는 100% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하고,
VL-CDR3가, 서열 식별 번호 248 내지 296에 따른 임의의 아미노산 서열에 대해 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 90%, 또는 100% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하고,
VH-CDR1이, 서열 식별 번호 27 내지 70에 따른 임의의 아미노산 서열에 대해 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 90%, 또는 100% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하고,
VH-CDR2가, 서열 식별 번호 71 내지 111 및 826에 따른 임의의 아미노산 서열에 대해 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 90%, 또는 100% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하고,
VH-CDR3가, 서열 식별 번호 112 내지 169 및 827에 따른 임의의 아미노산 서열에 대해 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 90%, 또는 100% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는, 용도. - 제76항 내지 제91항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편이, 도 14에 도시된 바와 같은 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3, VH-CDR1, VH-CDR2, 및 VH-CDR3의 조합을 포함하는, 용도. - 제91항 또는 제92항에 있어서,
상기 경쇄 가변 영역이, 서열 식별 번호 374 내지 447 및 823 내지 825로부터 선택된 서열에 대해 적어도 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 동일성을 갖는 서열을 포함하는, 용도. - 제91항 내지 제93항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 경쇄 가변 영역이, 서열 식별 번호 374 내지 447 및 823 내지 825로부터 선택된 서열을 포함하는, 용도. - 제91항 내지 제94항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 중쇄 가변 영역이, 서열 식별 번호 297 내지 373, 822, 및 828로부터 선택된 서열에 대해 적어도 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 동일성을 갖는 서열을 포함하는, 용도. - 제91항 내지 제95항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 중쇄 가변 영역이, 서열 식별 번호 297 내지 373, 822, 및 828로부터 선택된 서열을 포함하는, 용도. - 제91항 내지 제96항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편이 경쇄를 포함하고,
상기 경쇄가, 서열 식별 번호 495 내지 538 및 830으로부터 선택된 서열에 대해 적어도 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성을 갖는 서열을 포함하는, 용도. - 제97항에 있어서,
상기 경쇄가, 서열 식별 번호 495 내지 538 및 830으로부터 선택된 서열을 포함하는, 용도. - 제91항 내지 제98항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편이 중쇄를 포함하고,
상기 중쇄가, 서열 식별 번호 448 내지 494 및 829로부터 선택된 서열에 대해 적어도 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성을 갖는 서열을 포함하는, 용도. - 제99항에 있어서,
상기 중쇄가, 서열 식별 번호 448 내지 494 및 829로부터 선택된 서열을 포함하는, 용도. - 제76항 내지 제100항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편이 TB001, TB006, 12G5.D7, 13A12.2E5, 14H10.2C9, 15F10.2D6, 19B5.2E6, 20D11.2C6, 20H5.A3, 23H9.2E4, 2D10.2B2, 3B11.2G2, 7D8.2D8, mIMT001, 4A11.2B5, 4A11.H1L1, 4A11.H4L2, 4G2.2G6, 6B3.2D3, 6H6.2D6, 9H2.2H10, 13G4.2F8, 13H12.2F8, 15G7.2A7, 19D9.2E5, 23B10.2B12, 24D12.2H9, F846C.1B2, F846C.1F5, F846C.1H12, F846C.1H5, F846C.2H3, F846TC.14A2, F846TC.14E4, F846TC.16B5, F846TC.7F10, F847C.10B9, F847C.11B1, F847C.12F12, F847C.26F5, F847C.4B10, F849C.8D10, F849C.8H3, 846.2B11, 846.4D5, 846T.1H2, 847.14H4, 846.2D4, 846.2F11, 846T.10B1, 846T.2E3, 846T.4C9, 846T.4E11, 846T.4F5, 846T.8D1, 847.10C9, 847.11D6, 847.15D12, 847.15F9, 847.15H11, 847.20H7, 847.21B11, 847.27B9, 847.28D1, 847.2B8, 847.3B3, 849.1D2, 849.2D7, 849.2F12, 849.4B2, 849.4F12, 849.4F2, 849.5C2, 849.8D12, F847C.21H6, 849.5H1, 847.23F11, 847.16D10, 847.13E2-mH0 mL1, 847.13E2-mH0 mL2, 847.12C4, 847.4D3, 2D10-VH0-VL0, 및 이들의 결합 단편으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 용도. - 장애의 치료 방법으로서,
효과량의 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편을 대상체에 투여하는 단계
를 포함하고, 이때
상기 장애는 세균 감염, 바이러스 감염, 진균 감염, 원생동물 감염, 이식편-대-숙주 질환, 거대세포바이러스, 엡스타인-바 바이러스, 혈구탐식성 림프조직구 증식증(HLH), 엡스타인-바 바이러스-관련 HLH, 산발성 HLH, 대식세포 활성화 증후군(MAS), 만성 관절염, 전신성 소아 특발성 관절염(sJIA), 스틸병, 크라이오피린-관련 주기성 증후군(CAPS)), 가족성 한랭 자가-염증 증후군(FCAS), 가족성 한랭 두드러기(FCU), 머클-웰 증후군(MWS), 만성 영아 신경 피부 관절(CINCA) 증후군, NLRP3 유전자에서의 유전적 또는 신규한 기능 획득 돌연변이를 포함하는 크라이오피린병증, 유전성 자가-염증 장애, 급성 췌장염, 중화상, 외상, 급성 호흡 곤란 증후군(ARDS), 연쇄상구균, 슈도모나스, 인플루엔자, 조류 독감, H5N1, H1N1, 바리올라 바이러스, 코로나 바이러스, 중증 급성 호흡기 증후군(SARS), SARS-CoV-1, SARS-CoV-2, 패혈증, 그람-음성 패혈증, 그람-양성 독소, 말라리아, 에볼라 바이러스, 바리올라 바이러스, 전신성 그람-음성 세균 감염, 균혈증, 야리쉬-헤륵스하이머 증후군, 글리코실포스파티딜이노시톨(GPI), 리포다당류; 또는 리툭시맙, 오비누투주맙, 알렘투주맙, 브렌툭시맙, 다세투주맙, 니볼루맙, 테랄리주맙, 옥살리플라틴, 레날리도마이드, T 세포 관여 분자, 이중-특이성 T 세포 관여(BiTE) 분자를 포함하는 면역요법 또는 CAR T 요법을 사용한 치료 중 적어도 하나로부터 선택되는, 방법. - 치료 효과량의 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항의 항체,
히스티딘,
메티오닌,
NaCl, 및
폴리소르베이트
를 포함하고, pH 5.3 내지 6.3의 상태인, 약학적 항체 제형. - 제103항에 있어서,
상기 항체가, 서열 식별 번호 31의 서열을 갖는 VH-CDR1, 서열 식별 번호 72의 서열을 갖는 VH-CDR2, 서열 식별 번호 113의 서열을 갖는 VL-CDR3, 서열 식별 번호 171의 서열을 갖는 VL-CDR1, 서열 식별 번호 222의 서열을 갖는 VL-CDR2, 및 서열 식별 번호 249의 서열을 갖는 VL-CDR3를 포함하는, 약학적 항체 제형. - 제103항 또는 제104항에 있어서,
히스티딘이 L-히스티딘인, 약학적 항체 제형. - 제105항에 있어서,
L-히스티딘이 10 내지 50 mM로 존재하는, 약학적 항체 제형. - 제105항 또는 제106항에 있어서,
L-히스티딘이 약 20 mM로 존재하는, 약학적 항체 제형. - 제103항 내지 제107항 중 어느 한 항에 있어서,
메티오닌이 2 내지 10 mM로 존재하는, 약학적 항체 제형. - 제103항 내지 제108항 중 어느 한 항에 있어서,
메티오닌이 5 mM로 존재하는, 약학적 항체 제형. - 제103항 내지 제109항 중 어느 한 항에 있어서,
NaCl이 50 내지 150 mM로 존재하는, 약학적 항체 제형. - 제103항 내지 제110항 중 어느 한 항에 있어서,
NaCl이 100 mM로 존재하는, 약학적 항체 제형. - 제103항 내지 제111항 중 어느 한 항에 있어서,
폴리소르베이트가 폴리소르베이트-20, 폴리소르베이트-40, 폴리소르베이트-60, 폴리소르베이트-80, 또는 이들의 임의의 조합물을 포함하는, 약학적 항체 제형. - 제103항 내지 제112항 중 어느 한 항에 있어서,
폴리소르베이트가 폴리소르베이트-80을 포함하는, 약학적 항체 제형. - 제113항에 있어서,
폴리소르베이트 80이 0.01 내지 0.04%, 또는 약 0.01% 내지 약 0.04%로 존재하는, 약학적 항체 제형. - 제114항에 있어서,
폴리소르베이트 80이 0.02% 또는 약 0.02%로 존재하는, 약학적 항체 제형. - 제103항 내지 제115항 중 어느 한 항에 있어서,
pH가 약 5.8인, 약학적 항체 제형. - 제103항 내지 제116항 중 어느 한 항에 있어서,
pH가 5.8인, 약학적 항체 제형. - 제103항 내지 제117항 중 어느 한 항에 있어서,
수크로스, 만니톨, 또는 이들 둘 다를 추가로 포함하는 약학적 항체 제형. - 제118항에 있어서,
수크로스가 2% 내지 5%, 또는 약 2% 내지 약 5%로 존재하는, 약학적 항체 제형. - 제118항 또는 제119항에 있어서,
만니톨이 2% 내지 5%, 또는 약 2% 내지 약 5%로 존재하는, 약학적 항체 제형. - 제103항 내지 제120항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 항체가 단위 용량으로서 1 내지 50 mg의 양으로 존재하는, 약학적 항체 제형. - 제103항 내지 제121항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 항체가 단위 용량으로서 1 mg, 5 mg, 10 mg, 20 mg, 40 mg, 또는 50 mg 중 하나의 양, 또는 전술된 양 중 임의의 2개에 의해 한정된 범위 내의 임의의 양으로 존재하는, 약학적 항체 제형. - 제103항 내지 제122항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 항체가 1 mg/mL, 5 mg/mL, 10 mg/mL, 20 mg/mL, 40 mg/mL, 또는 50 mg/mL 중 하나의 농도, 또는 전술된 농도 중 임의의 2개에 의해 한정된 범위 내의 임의의 농도로 존재하는, 약학적 항체 제형. - 제103항 내지 제123항 중 어느 한 항에 있어서,
L-히스티딘이 약 20 mM로 존재하고, 메티오닌이 약 5 mM로 존재하고, NaCl이 약 100 mM로 존재하고, 폴리소르베이트 80이 약 0.02%로 존재하고, 수크로스가 2 내지 5%로 존재하고, 만니톨이 2 내지 5%로 존재하고, pH가 약 5.8이고,
상기 항체의 치료 효과량이 단위 용량으로서 1 mg, 5 mg, 10 mg, 20 mg, 40 mg, 또는 50 mg 중 하나의 양, 또는 전술된 양 중 임의의 2개에 의해 한정된 범위 내의 임의의 양인, 약학적 항체 제형. - 치료 효과량의 항체,
20 mM로 존재하는 L-히스티딘,
5 mM로 존재하는 메티오닌,
100 mM로 존재하는 NaCl, 및
0.02%로 존재하는 폴리소르베이트 80
을 포함하는 약학적 항체 제형으로서,
상기 항체는, 서열 식별 번호 31의 서열을 갖는 VH-CDR1, 서열 식별 번호 72의 서열을 갖는 VH-CDR2, 서열 식별 번호 113의 서열을 갖는 VH-CDR3, 서열 식별 번호 171의 서열을 갖는 VL-CDR1, 서열 식별 번호 222의 서열을 갖는 VL-CDR2, 및 서열 식별 번호 249의 서열을 갖는 VL-CDR3를 포함하고,
상기 항체는 단위 용량으로서 1 mg, 5 mg, 10 mg, 20 mg, 40 mg, 또는 50 mg의 양으로 존재하고,
pH는 약 5.8인, 약학적 항체 제형. - 제103항 내지 제125항 중 어느 한 항에 있어서,
수크로스가 2 내지 5%로 존재하고,
만니톨이 2 내지 5%로 존재하는, 약학적 항체 제형. - 제103항 내지 제126항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 제형이 비경구 투여용으로 구성된 것인, 약학적 항체 제형. - 제103항 내지 제127항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 제형이 피하 투여용으로 구성된 것인, 약학적 항체 제형. - 제128항에 있어서,
피하 투여용으로 구성된 상기 제형이 수크로스, 만니톨, 또는 이들 둘 다를 포함하는, 약학적 항체 제형. - 제103항 내지 제127항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 제형이 정맥내 투여용으로 구성된 것인, 약학적 항체 제형. - 제130항에 있어서,
정맥내 투여용으로 구성된 상기 제형이 수크로스, 만니톨, 또는 이들 둘 다를 포함하지 않는, 약학적 항체 제형. - 제103항 내지 제131항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 약학적 항체 제형이 20 mg/mL 또는 50 mg/mL의 항체 농도로 제조된 것인, 약학적 항체 제형. - 제103항 내지 제132항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 약학적 항체 제형이 5℃ 또는 25℃/60% 상대 습도(RH)에서 3개월에 걸쳐 60% 안정하게 유지되는, 약학적 항체 제형. - 약학적 항체 제형을 포함하는 멸균 바이알로서,
상기 약학적 항체 제형은 치료 효과량의 항체를 포함하고,
상기 항체는, 서열 식별 번호 31의 서열을 갖는 VH-CDR1, 서열 식별 번호 72의 서열을 갖는 VH-CDR2, 서열 식별 번호 113의 서열을 갖는 VL-CDR3, 서열 식별 번호 171의 서열을 갖는 VL-CDR1, 서열 식별 번호 222의 서열을 갖는 VH-CDR2, 및 서열 식별 번호 249의 서열을 갖는 VL-CDR3를 포함하는, 멸균 바이알. - 제134항에 있어서,
상기 약학적 항체 제형이 히스티딘, 메티오닌, NaCl 및 폴리소르베이트를 추가로 포함하고,
상기 제형이 pH 5.3 내지 6.3의 상태인, 멸균 바이알. - 제134항 또는 제135항에 있어서,
상기 멸균 바이알이 5 mL 또는 10 mL 멸균 바이알인, 멸균 바이알. - 제134항 내지 제136항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 멸균 바이알이 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10 mL의 상기 약학적 항체 제형을 함유하는, 멸균 바이알. - 제134항 내지 제137항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 멸균 바이알이 2 mL 또는 적어도 2 mL의 상기 약학적 항체 제형을 함유하는, 멸균 바이알. - 제134항 내지 제137항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 멸균 바이알이 8 mL 또는 적어도 8 mL의 상기 약학적 항체 제형을 함유하는, 멸균 바이알. - 제134항 내지 제139항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 약학적 항체 제형이 제103항 내지 제133항 중 어느 한 항의 약학적 항체 제형의 농축된 형태인, 멸균 바이알. - 제140항에 있어서,
상기 약학적 항체 제형의 농축된 형태가 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 또는 100 mg/mL의 항체 농도, 또는 전술된 농도 중 임의의 2개에 의해 한정된 범위 내의 임의의 농도인, 멸균 바이알. - 제140항 또는 제141항에 있어서,
상기 약학적 항체 제형의 농축된 형태가 20 mg/mL 또는 적어도 20 mg/mL의 항체 농도인, 멸균 바이알. - 제140항 내지 제142항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 약학적 항체 제형의 농축된 형태가 50 mg/mL 또는 적어도 50 mg/mL의 항체 농도인, 멸균 바이알. - 제140항 내지 제143항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 약학적 항체 제형의 농축된 형태가 1배, 2배, 3배, 4배, 5배, 6배, 7배, 8배, 9배, 10배, 11배, 12배, 13배, 14배, 15배, 16배, 17배, 18배, 19배, 20배, 30배, 40배, 50배, 60배, 70배, 80배, 90배 또는 100배, 또는 전술된 배율 중 임의의 2개에 의해 한정된 범위 내의 임의의 배율로 희석되도록 의도된 것인, 멸균 바이알. - 제140항 내지 제144항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 약학적 항체 제형의 농축된 형태가 0.1, 0.2, 0.3, 0.4, 0.5, 0.6, 0.7, 0.8, 0.9, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 또는 20 mg/mL, 또는 전술된 농도 중 임의의 2개에 의해 한정된 범위 내의 임의의 농도로 희석되도록 의도된 것인, 멸균 바이알. - 제140항 내지 제145항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 약학적 항체 제형의 농축된 형태가 200, 210, 220, 230, 240, 250, 260, 270, 280, 290, 300, 310, 320, 330, 340, 350, 360, 370, 380, 390, 400, 410, 420, 430, 440, 450, 460, 470, 480, 490, 500, 510, 520, 530, 540, 550, 560, 570, 580, 590 또는 600 mL의 최종 부피로 희석되도록 의도된 것인, 멸균 바이알. - 제140항 내지 제146항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 약학적 항체 제형의 농축된 형태가 식염수로 희석되도록 의도된 것인, 멸균 바이알. - 제140항 내지 제147항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 약학적 항체 제형이 비경구 투여용으로 구성된 것인, 멸균 바이알. - 제140항 내지 제148항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 약학적 항체 제형이 피하 투여용으로 구성된 것인, 멸균 바이알. - 제149항에 있어서,
피하 투여용으로 구성된 상기 약학적 항체 제형이 수크로스, 만니톨, 또는 이들 둘 다를 포함하는, 멸균 바이알. - 제140항 내지 제148항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 약학적 항체 제형이 정맥내 투여용으로 구성된 것인, 멸균 바이알. - 제151항에 있어서,
정맥내 투여용으로 구성된 상기 약학적 항체 제형이 수크로스, 만니톨, 또는 이들 둘 다를 포함하지 않는, 멸균 바이알. - 제134항 내지 제152항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 약학적 항체 제형이 5℃ 또는 25℃/60% 상대 습도(RH)에서 3개월에 걸쳐 60% 안정하게 유지되는, 멸균 바이알. - 제103항 내지 제153항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 항체가, 서열 식별 번호 298의 서열에 대해 적어도 80%, 85%, 90%, 95%, 99%, 또는 100% 동일한 서열을 갖는 중쇄 가변 도메인(VH) 영역을 포함하는, 약학적 항체 제형 또는 멸균 바이알. - 제103항 내지 제154항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 항체가, 서열 식별 번호 375의 서열에 대해 적어도 80%, 85%, 90%, 95%, 99%, 또는 100% 동일한 서열을 갖는 경쇄 가변 도메인(VL) 영역을 포함하는, 약학적 항체 제형 또는 멸균 바이알. - 제103항 내지 제155항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 항체가, 서열 식별 번호 298의 서열에 대해 적어도 80%, 85%, 90%, 95%, 99% 또는 100% 동일한 서열을 갖는 VH 영역을 포함하고,
상기 항체가, 서열 식별 번호 375의 서열에 대해 적어도 80%, 85%, 90%, 95%, 99%, 또는 100% 동일한 서열을 갖는 VL 영역을 포함하는, 약학적 항체 제형 또는 멸균 바이알. - 제103항 내지 제156항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 항체가, 서열 식별 번호 298의 서열을 갖는 VH 영역을 포함하는, 약학적 항체 제형 또는 멸균 바이알. - 제103항 내지 제157항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 항체가, 서열 식별 번호 375의 서열을 갖는 VL 영역을 포함하는, 약학적 항체 제형 또는 멸균 바이알. - 제103항 내지 제158항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 항체가, 서열 식별 번호 298의 서열을 갖는 VH 영역을 포함하고,
상기 항체가, 서열 식별 번호 375의 서열을 갖는 VL 영역을 포함하는, 약학적 항체 제형 또는 멸균 바이알. - 제103항 내지 제159항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 항체가, 서열 식별 번호 449의 서열에 대해 적어도 80%, 85%, 90%, 95%, 99%, 또는 100% 동일한 서열을 갖는 중쇄(HC)를 포함하는, 약학적 항체 제형 또는 멸균 바이알. - 제103항 내지 제160항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 항체가, 서열 식별 번호 496의 서열에 대해 적어도 80%, 85%, 90%, 95%, 99%, 100% 동일한 서열을 갖는 경쇄(LC)를 포함하는, 약학적 항체 제형 또는 멸균 바이알. - 제103항 내지 제161항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 항체가, 서열 식별 번호 449의 서열을 갖는 HC를 포함하는, 약학적 항체 제형 또는 멸균 바이알. - 제103항 내지 제162항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 항체가, 서열 식별 번호 496의 서열을 갖는 LC를 포함하는, 약학적 항체 제형 또는 멸균 바이알. - 제103항 내지 제163항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 항체가, 서열 식별 번호 540의 서열에 대해 적어도 80%, 85%, 90%, 95%, 99%, 또는 100% 동일한 핵산 서열에 의해 코딩된 VH를 포함하는, 약학적 항체 제형 또는 멸균 바이알. - 제103항 내지 제164항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 항체가, 서열 식별 번호 622의 서열에 대해 적어도 80%, 85%, 90%, 95%, 99%, 또는 100% 동일한 핵산 서열에 의해 코딩된 VL을 포함하는, 약학적 항체 제형 또는 멸균 바이알. - 제103항 내지 제165항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 항체가, 서열 식별 번호 540의 핵산 서열에 의해 코딩된 VH를 포함하는, 약학적 항체 제형 또는 멸균 바이알. - 제103항 내지 제166항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 항체가, 서열 식별 번호 622의 핵산 서열에 의해 코딩된 VL을 포함하는, 약학적 항체 제형 또는 멸균 바이알. - 제103항 내지 제167항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 항체가, 서열 식별 번호 704의 서열에 대해 적어도 80%, 85%, 90%, 95%, 99%, 또는 100% 동일한 핵산 서열에 의해 코딩된 HC를 포함하는, 약학적 항체 제형 또는 멸균 바이알. - 제103항 내지 제168항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 항체가, 서열 식별 번호 751의 서열에 대해 적어도 80%, 85%, 90%, 95%, 99%, 또는 100% 동일한 핵산 서열에 의해 코딩된 LC를 포함하는, 약학적 항체 제형 또는 멸균 바이알. - 제103항 내지 제169항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 항체가, 서열 식별 번호 704의 핵산 서열에 의해 코딩된 HC를 포함하는, 약학적 항체 제형 또는 멸균 바이알. - 제103항 내지 제170항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 항체가, 서열 식별 번호 751의 핵산 서열에 의해 코딩된 LC를 포함하는, 약학적 항체 제형 또는 멸균 바이알. - 코로나 바이러스 감염을 치료하는 방법으로서,
제103항 내지 제171항 중 어느 한 항에서의 약학적 항체 제형을 코로나 바이러스 감염의 치료를 필요로 하는 대상체에 투여하는 단계
를 포함하는 방법. - 제172항에 있어서,
상기 약학적 항체 제형이 매일, 매주, 격주, 또는 매 10일마다 투여되는, 방법. - 제172항 또는 제173항에 있어서,
단위 용량으로서의 1 mg, 5 mg, 10 mg, 20 mg, 40 mg, 또는 50 mg의 항체, 또는 전술된 양 중 임의의 2개에 의해 한정된 범위 내의 단위 용량으로서의 임의의 양의 항체가 상기 대상체에 투여되는, 방법. - 제172항 내지 제174항 중 어느 한 항에 있어서,
치료 효과량의 항체,
20 mM로 존재하는 L-히스티딘,
5 mM로 존재하는 메티오닌,
100 mM로 존재하는 NaCl, 및
0.02%로 존재하는 폴리소르베이트 80
을 포함하는 약학적 항체 제형이 상기 대상체에 투여되고,
상기 항체가, 서열 식별 번호 31의 서열을 갖는 VH-CDR1, 서열 식별 번호 72의 서열을 갖는 VH-CDR2, 서열 식별 번호 113의 서열을 갖는 VH-CDR3, 및 서열 식별 번호 171의 서열을 갖는 VL-CDR1, 서열 식별 번호 222의 서열을 갖는 VL-CDR2, 및 서열 식별 번호 249의 서열을 갖는 VL-CDR3를 포함하고,
상기 항체가 단위 용량으로서 1 mg, 5 mg, 10 mg, 20 mg, 40 mg, 또는 50 mg의 양으로 존재하고,
pH가 약 5.8인, 방법. - 제172항 내지 제175항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 단위 용량이 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 120, 130, 140, 150, 160, 170, 180, 190 또는 200분 동안에 걸쳐 투여되는, 방법. - 제172항 내지 제176항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 단위 용량이 60분 동안에 걸쳐 투여되는, 방법. - 제172항 내지 제177항 중 어느 한 항에 있어서,
코로나 바이러스 감염의 치료를 필요로 하는 대상체를 식별하는 단계
를 추가로 포함하는 방법. - 제178항에 있어서,
상기 코로나 바이러스 감염의 치료를 필요로 하는 대상체를 식별하는 단계가,
PCR 검사 또는 동등한(equivalent) 검사에 의해 양성 코로나 바이러스 감염을 식별하는 것; 및
발열, 기침, 인후염, 권태감, 두통, 근육통, 소화기 증상, 여행시 숨가쁨, 분당 20회 호흡 이상의 호흡률, 해수면 기준으로 실내 공기에 대해 93% 초과의 산소 포화도(SpO2), 분당 90회 이상의 심박수, 당뇨병, 고혈압, 암, 만성 신장 질환, 35 이상의 체질량 지수(BMI), 65세 이상의 연령, 고혈압과 같은 심혈관계 질환, 만성 폐색성 폐질환 또는 기타 만성 호흡기 질환의 증상을 갖는 대상체를 식별하는 것
중 하나 이상을 포함하는, 방법. - 제172항 내지 제179항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 치료 단계가, 이미 코로나 바이러스 감염의 증상을 갖는 환자에 대한 것인, 방법. - 제172항 내지 제180항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 치료 단계가 예방적인 것인, 방법. - 제172항 내지 제181항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 코로나 바이러스 감염이 SARS-CoV, MERS-CoV, 또는 SARS-CoV-2 감염인, 방법. - 제172항 내지 제182항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 약학적 항체 제형이 10 내지 18개월 동안 투여되는, 방법. - 제172항 내지 제183항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 약학적 항체 제형이 정맥내 투여되는, 방법. - 제172항 내지 제184항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 약학적 항체 제형이 피하 투여되는, 방법. - 치료 효과량의 항체,
히스티딘,
메티오닌,
NaCl, 및
폴리소르베이트
를 포함하는 약학적 항체 제형으로서,
상기 항체는, 서열 식별 번호 31의 서열을 갖는 VH-CDR1, 서열 식별 번호 72의 서열을 갖는 VH-CDR2, 서열 식별 번호 113의 서열을 갖는 VH-CDR3, 서열 식별 번호 171의 서열을 갖는 VL-CDR1, 서열 식별 번호 222의 서열을 갖는 VL-CDR2, 및 서열 식별 번호 249의 서열을 갖는 VL-CDR3를 포함하고,
각각의 CDR은, 인용된 서열로부터 변형된 아미노산을 1, 2, 3, 4, 또는 5개 이하로 가질 수 있고,
상기 제형은 pH 5.3 내지 6.3의 상태인, 약학적 항체 제형. - 제186항에 있어서,
수크로스, 만니톨, 또는 이들 둘 다를 추가로 포함하는 약학적 항체 제형. - 제186항 또는 제187항에 있어서,
상기 항체가 단위 용량으로서 1 mg, 5 mg, 10 mg, 20 mg, 40 mg, 또는 50 mg의 양으로 존재하는, 약학적 항체 제형. - 코로나 바이러스 감염을 치료하는 방법으로서,
약학적 항체 제형을 코로나 바이러스 감염의 치료를 필요로 하는 대상체에 투여하는 단계
를 포함하고, 이때
상기 약학적 항체 제형은
치료 효과량의 항체,
히스티딘,
메티오닌,
NaCl, 및
폴리소르베이트
를 포함하고,
상기 항체는, 서열 식별 번호 31의 서열을 갖는 VH-CDR1, 서열 식별 번호 72의 서열을 갖는 VH-CDR2, 서열 식별 번호 113의 서열을 갖는 VH-CDR3, 서열 식별 번호 171의 서열을 갖는 VL-CDR1, 서열 식별 번호 222의 서열을 갖는 VL-CDR2, 및 서열 식별 번호 249의 서열을 갖는 VL-CDR3를 포함하고,
상기 제형은 pH 5.3 내지 6.3의 상태인, 방법. - 치료를 필요로 하는 대상체에서 염증을 감소 또는 억제하는 방법으로서,
약학적 항체 제형을 치료를 필요로 하는 대상체에 투여하는 단계
를 포함하고, 이때
상기 약학적 항체 제형은,
치료 효과량의 항체,
히스티딘,
메티오닌,
NaCl, 및
폴리소르베이트
를 포함하고,
상기 항체는, 서열 식별 번호 31의 서열을 갖는 VH-CDR1, 서열 식별 번호 72의 서열을 갖는 VH-CDR2, 서열 식별 번호 113의 서열을 갖는 VH-CDR3, 서열 식별 번호 171의 서열을 갖는 VL-CDR1, 서열 식별 번호 222의 서열을 갖는 VL-CDR2, 및 서열 식별 번호 249의 서열을 갖는 VL-CDR3를 포함하고,
상기 제형은 pH 5.3 내지 6.3의 상태인, 방법.
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