KR20220129030A - 항-Gal3 항체 및 사용 방법 - Google Patents

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Abstract

Gal3에 대한 결합에 사용되는 항체 및 조성물이 본원에 개시된다. 일부 구체예는 갈렉틴-3(Gal3)과 알츠하이머병과 같은 신경 질환 및/또는 단백질병증과 관련된 세포 표면 마커 및/또는 단백질 사이의 상호작용을 방해할 수 있다. 추가로, 섬유증, 간 섬유증, 신장 섬유증, 심장 섬유증, 폐 섬유증, 비알코올성 지방간 질환, 비알코올성 지방간염, 패혈증, 아토피 피부염, 건선, 암, 뇌암, 유방암, 결장직장암, 신장암, 간암, 폐암, 췌장암, 방광암, 위암, 혈액암, 신경계 질환 및/또는 단백질병증의 치료를 위한 항체 또는 이의 결합 단편의 치료 방법 및 용도가 본원에 개시된다. 또한, 본원에 제공된 일부 양태는 혈액-뇌 장벽을 횡단할 수 있고, 신경계 질환의 치료를 위한 하나 이상의 페이로드(payload)와 접합되거나, 다르게는 연관될 수 있다.

Description

항-Gal3 항체 및 사용 방법
관련 출원에 대한 상호참고
본 출원은 2020년 1월 13일에 출원된 US 62/960,300, 2020년 5월 13일에 출원된 US 63/024,327, 2020년 10월 15일에 출원된 US 63/092,069 및 2020년 12월 7일에 출원된 US 63/122,409를 우선권 주장하고, 이들 각각은 이에 의해 제출된 임의의 첨부물을 포함하여 그 전체가 본원에 명백히 참조로 혼입된다.
서열 목록에 대한 참고
본 출원은 전자 형식의 서열 목록과 함께 제출되고 있다. 서열 목록은 2021년 1월 12일에 생성되고 최종적으로 수정된 SeqListingIMMUT027WO.TXT라는 파일로 제공되고 크기는 875,600 바이트이다. 전자 서열 목록의 정보는 그 전체가 본원에 참조로 혼입된다.
기술분야
본 개시내용의 양상은 일반적으로 갈렉틴-3(Gal3)에 결합하는 항체 또는 이의 결합 단편에 관한 것이다. 이들 항체 또는 이의 결합 단편은 신경 장애 및/또는 단백질병증(proteopathy)과 관련된 세포 표면 마커 및/또는 단백질과 Gal3 사이의 상호작용을 차단하거나 방해할 수 있다. 이들 항체 또는 이의 결합 단편은 또한 혈액-뇌 장벽을 통과할 수 있다.
갈렉틴-3(Gal3, GAL3)은 렉틴 또는 탄수화물 결합 단백질로 베타-갈락토사이드에 대해 특이성을 갖는다. 인간 세포에서 Gal3는 발현되고 핵, 세포질, 세포 표면 및 세포외 공간에서 찾을 수 있다. Gal3는 다양한 단백질의 베타-갈락토스 접합체를 인식하고 상호작용한다.
항-Gal3 항체, 이의 결합 단편, 및/또는 항원 결합 분자에 관한 양태가 본원에 개시된다. 일부 양태에서, 임의의 이러한 구조를 사용하여 Gal3과 세포 표면 마커 사이의 상호작용을 차단할 수 있다.
일부 양태에서, 이들 세포 표면 마커는 질병, 예를 들어 암 또는 섬유증과 관련이 있다. 일부 양태에서, 임의의 이러한 구조는 단백질의 비정상적인 폴딩(folding) 또는 축적을 방지한다. 일부 양태에서, 임의의 이러한 구조는 알츠하이머병과 같은(이에 제한되지 않음) 신경 장애를 치료하는 데 사용될 수 있다.
일부 양태에서, 임의의 이러한 구조는 혈액-뇌 장벽을 횡단하는 것을 돕기 위해 사용될 수 있다. 일부 양태에서, 이들 아이템은 하나 이상의 페이로드(payload)와 연관될 수 있다.
(1) VH-CDR1, VH-CDR2 및 VH-CDR3을 포함하는 중쇄 가변 영역, 및 (2) VL-CDR1, VL-CDR2 및 VL-CDR3을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하는 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편이 본원에 개시된다. 일부 양태에서, VH-CDR1은 서열 36 내지 44 및 588 내지 615로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 양태에서, VH-CDR2는 서열 번호 54 내지 60 및 616 내지 643으로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 양태에서, VH-CDR3은 서열 번호 70 내지 81 및 644 내지 671로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 양태에서, VL-CDR1은 서열 번호 92 내지 101 및 672 내지 699로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 양태에서, VL-CDR2는 서열 번호 111 내지 116 및 700 내지 727로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 양태에서, VL-CDR3은 서열 번호 127 내지 135 및 728 내지 755로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함한다.
또한, 이를 필요로 하는 대상의 신경 장애를 치료하는 방법이 본원에 개시된다. 일부 양태에서, 방법은 효과량의 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편을 대상에게 투여함으로써 대상의 신경 장애를 치료하는 것을 포함한다.
또한, Gal3과 APP 또는 Aβ, 또는 둘 다 사이의 결합을 방해하는 방법이 본원에 개시된다. 일부 양태에서, 방법은 APP 또는 Aβ, 또는 둘 다를 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편과 접촉시켜 Gal3과 APP 사이의 결합을 방해하는 것을 포함한다.
또한, 이를 필요로 하는 대상의 단백질병증을 치료하는 방법이 본원에 개시된다. 일부 양태에서, 방법은 효과량의 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편을 대상에게 투여함으로써 대상의 단백질병증을 치료하는 것을 포함한다.
또한, 대상에게 항체를 투여하는 방법이 본원에 개시된다. 일부 양태에서, 방법은 대상에게 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편을 투여하는 것을 포함한다.
또한, 이를 필요로 하는 대상의 뉴런 재생을 촉진하는 방법이 본원에 개시된다. 일부 양태에서, 방법은 대상에게 효과량의 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편을 투여함으로써 대상의 뉴런 재생을 촉진하는 것을 포함한다.
또한, Gal3과 세포 표면 수용체 사이의 결합을 방해하는 방법이 본원에 개시된다. 일부 양태에서, 방법은 Gal3을 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편과 접촉시켜 Gal3과 세포 표면 수용체 사이의 결합을 방해하는 것을 포함한다.
또한, 이를 필요로 하는 대상의 염증성 질환, 암 및/또는 섬유증과 같은 질환을 치료하는 방법이 본원에 개시된다. 일부 양태에서, 질환은 섬유증, 간 섬유증, 신장 섬유증, 심장 섬유증, 폐 섬유증, 비알코올성 지방간 질환, 비알코올성 지방간염, 패혈증, 아토피 피부염, 건선, 암, 뇌암, 유방암, 결장직장암, 신장암, 간암, 폐암, 췌장암, 방광암, 위암 또는 혈액암을 포함한다. 일부 양태에서, 방법은 효과량의 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편을 대상에게 투여함으로써 대상의 질환을 치료하는 것을 포함한다.
또한, 이를 필요로 하는 대상의 염증성 질환, 암, 및/또는 섬유증과 같은 질환의 치료에 사용하기 위한 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편이 개시된다.
또한, 이를 필요로 하는 대상의 신경퇴행성 장애의 치료에 사용하기 위한 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편이 본원에 개시된다.
또한, 이를 필요로 하는 대상의 단백질병증의 치료에 사용하기 위한 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편이 본원에 개시된다.
또한, 이를 필요로 하는 대상의 뉴런 재생을 촉진하는 데 사용하기 위한 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편이 본원에 개시된다.
또한, 항체 접합체가 본원에 개시된다. 일부 양태에서, 항체 접합체는 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편 및 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편에 접합된 페이로드를 포함한다. 일부 양태에서, 항체 접합체는 혈액-뇌 장벽을 횡단할 수 있다. 일부 양태에서, 장벽은 혈액-뇌 장벽에 영향을 미치는, 예를 들어 장벽의 구조적 완전성을 감소시키는 질병으로 인해 약화되거나 변경된 혈액-뇌 장벽을 갖는 대상에 있다.
또한, 다중-특이적 항체가 본원에 개시된다. 일부 양태에서, 다중-특이적 항체는 Gal3에 결합하는 제1 결합 도메인 및 대상의 뇌에 위치한 치료 표적 분자에 결합하는 제2 결합 도메인을 포함한다.
또한, 이를 필요로 하는 대상의 중추 신경계에 페이로드를 전달하는 방법이 본원에 개시된다. 일부 양태에서, 상기 방법은 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편 및 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편에 접합된 페이로드를 포함하는 항체 접합체를 대상에게 투여하는 것을 포함하고, 여기서 항체 접합체는 혈액-뇌 장벽을 횡단할 수 있다. 일부 양태에서, 장벽은 혈액-뇌 장벽에 영향을 미치는, 예를 들어 장벽의 구조적 완전성을 감소시키는 질병으로 인해 약화되거나 변경된 혈액-뇌 장벽을 갖는 대상에 있다.
또한, 이를 필요로 하는 대상의 혈액-뇌 장벽을 횡단하는 페이로드의 투과성을 증가시키는 방법이 본원에 개시된다. 일부 양태에서, 방법은 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편을 페이로드에 접합시켜 항체 접합체를 형성하는 것을 포함한다. 일부 양태에서, 장벽은 혈액-뇌 장벽에 영향을 미치는, 예를 들어 장벽의 구조적 완전성을 감소시키는 질병으로 인해 약화되거나 변경된 혈액-뇌 장벽을 갖는 대상에 있다.
또한, 페이로드가 대상의 혈액-뇌 장벽을 횡단하는 것을 보조하기 위한 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편의 용도가 본원에 개시된다.
또한, Gal3과 형질전환 성장 인자 베타(TGF-b) 수용체 사이의 상호작용을 방해하는 방법이 본원에 개시된다.
또한, 섬유증을 필요로 하는 대상의 섬유증을 치료하는 방법이 본원에 개시된다.
또한, 이를 필요로 하는 대상의 비-알코올성 지방간 질환(NAFLD) 또는 비-알코올성 지방간염(NASH)을 치료하는 방법이 본원에 개시된다.
또한, 이를 필요로 하는 대상의 면역-관련 장애를 치료하는 방법이 본원에 개시된다.
또한, Gal3과 종양 세포 표면 마커 사이의 상호작용을 방해하는 방법이 본원에 개시된다.
또한, 이를 필요로 하는 대상의 암을 치료하는 방법이 본원에 개시된다.
또한, Gal3과 TGF-b 수용체, 세포 표면 마커, 또는 종양 세포 표면 마커 사이의 상호작용을 방해할 수 있는 항체 또는 이의 결합 단편을 확인하는 방법이 본원에 개시된다.
또한, 본원에는 약학 조성물 또는 약제가 개시되어 있다. 일부 양태에서, 약학 조성물 또는 약제는 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편 중 임의의 하나, 본원에 개시된 항체 접합체 중 어느 하나, 또는 다중-특이적 항체 중 임의의 하나, 및 하나 이상의 약학적으로 허용되는 희석제, 부형제 또는 담체를 포함한다. 일부 양태에서, 조성물 또는 약제는 섬유증, 간 섬유증, 비알코올성 지방간 질환(NAFLD), 비알코올성 지방간염(NASH), 신장 섬유증, 심장 섬유증, 동맥 섬유증, 정맥 혈전증, 또는 폐 섬유증의 치료에 사용된다. 일부 양태에서, 조성물 또는 약제는 암 치료에 사용된다. 일부 양태에서, 조성물 또는 약제는 면역-관련 장애의 치료에 사용된다.
또한, 섬유증, 간 섬유증, NAFLD, NASH, 신장 섬유증, 심장 섬유증, 동맥 섬유증, 정맥 혈전증 또는 폐 섬유증의 치료에 사용하기 위한 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편이 개시된다.
또한, 암 치료에 사용하기 위한 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편이 본원에 개시된다.
시험관내 종양 세포 성장의 억제에 사용하기 위한 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편이 본원에 개시된다.
또한, 뇌종양 성장의 지연에 사용하기 위한 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편이 본원에 개시된다.
인간 Gal3에 결합하고 인간 Gal3에 대한 결합에 대해 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편과 경쟁하는 항체가 또한, 본원에 개시된다. 일부 양태에서, 항체는 본원에 개시된 항-Gal3 항체 또는 결합 단편 중 임의의 하나와 경쟁한다.
또한, Gal3과 TGF-b 수용체 사이의 상호작용을 방해할 수 있는 항체 또는 결합 단편을 확인하는 방법이 본원에 개시된다.
또한, Gal3의 N-말단 도메인 및/또는 TRD에 결합하는 항체 또는 이의 결합 단편이 본원에 개시된다.
또한, 도 18 내지 27의 하나 이상의 펩티드 서열에 대해 적어도 80%, 85%, 90%, 95%, 99% 또는 100% 상동성을 갖는 하나 이상의 펩티드 서열을 포함하는 단백질이 본원에 개시된다.
상기 설명된 특징에 더하여, 추가적인 특징 및 변형은 도면 및 예시적인 양태의 하기 설명으로부터 용이하게 명백할 것이다. 이들 도면은 전형적인 양태를 도시하고 범주를 제한하려는 의도가 아님을 이해해야 한다.
도 1은 효소-결합 면역흡착 시험(ELISA)에 의해 측정된 바와 같은 상이한 공급원으로부터 갈렉틴-3(GAL3)에 대한 APP695의 상대적 결합 친화도 평가의 그래프 표현을 도시한다.
도 2는 ELISA에 의해 측정된 항-GAL3 항체에 의한 차단 후 APP695 및 GAL3의 상대적 결합 친화도 평가의 그래프 표현을 도시한다.
도 3은 항체 처리 전후의, 아이소유형(isotype) 대조군 또는 항-GAL3 항체(TB001)로 처리된 APPSwe 유전자이식 마우스 및 야생형 대조군 마우스에 대한 해마 의존성 기억 시험(모리스 수중 미로(Morris water maze))에 대한 결과를 도시한다.
도 4는 APPSwe 유전자이식 동물 및 야생형 대조군에 대한 모리스 수중 미로의 탐침 흔적 단계 동안의 교배 수를 그래프로 나타낸 것이다.
도 5a는 단클론 Aβ 특이적 서열 의존성 항체(6E10)를 사용한 면역 블로팅에 의해 측정된 APPSwe 유전자이식 및 야생형 마우스의 뇌 조직에서 Aβ 단백질 수준의 분석 결과를 도시한다.
도 5b는 도 5b의 밴드 강도의 그래픽 표현을 도시한다. 이미지 J(Image J) 소프트웨어에 의해 측정된 5a.
도 5c는 APPSwe 유전자이식 마우스 및 야생형 마우스의 뇌 조직에서 mTB001을 ELISA로 측정한 결과를 나타낸다.
도 6a 및 6b는 항체 처리 전(6A) 및 후(6B), 아이소유형 대조군 또는 항-GAL3 항체(TB001) 및 야생형(주사되지 않음) 대조군으로 처리된 Aβ42 피브릴(fibril) 주사 마우스에 대한 모리스 수중 미로 시험 결과를 도시한다.
도 7은 아이소유형 대조군 또는 항-GAL3 항체(TB001) 및 야생형(주사되지 않음) 대조군으로 처리된 Aβ42 피브릴-주사된 마우스에 대한 모리스 수중 미로 시험의 탐침 시험 단계 동안의 교배 수를 그래프로 도시한 것이다.
도 8a는 NIH 이미지 J 소프트웨어에 의해 정량화된 마우스 뇌 조직에서 6E10 항체를 사용한 Aβ 수준의 면역조직화학적 염색 결과의 그래프 표현을 도시한다.
도 8b는 NIH 이미지 J 소프트웨어에 의해 정량화된 마우스 뇌 조직에서 NeuN 수준의 면역조직화학적 염색 결과의 그래프 표현을 도시한다.
도 8c는 NIH 이미지 J 소프트웨어에 의해 정량화된 마우스 뇌 조직에서 포스포-Tau 수준의 면역조직화학적 염색 결과의 그래프 표현을 도시한다.
도 8d는 NIH 이미지 J 소프트웨어에 의해 정량화된 마우스 뇌 조직에서 Iba-1 수준의 면역조직화학적 염색 결과의 그래프 표현을 도시한다.
도 8e는 NIH 이미지 J 소프트웨어에 의해 정량화된 마우스 뇌 조직에서 갈렉틴-3 수준의 면역조직화학적 염색 결과의 그래프 표현을 도시한다.
도 9는 이미지 J 소프트웨어에 의해 분석된 Aβ42 피브릴 주사 및 야생형 마우스의 뇌 조직에서 Aβ 단백질 수준의 면역블롯 밴드 강도의 그래프 표현을 도시한다.
도 10a 및 10b는 ELISA에 의해 측정된 바와 같이 상이한 공급원으로부터 Gal3에 대한 Aβ42 펩티드(10A) 또는 Aβ42 올리고머(10B)의 상대적 결합 친화도 평가의 그래프 표현을 도시한다.
도 11a 및 11b는 ELISA에 의해 측정된 항-Gal3 항체에 의한 차단 후 Aβ42 펩티드(11A) 또는 Aβ42 올리고머(11B)의 상대적 결합 친화도 평가의 그래프 표현을 도시한다.
도 11c는 항-Gal3 항체(TB001 및 TB006) 또는 소분자 Gal3 억제제 TD139 간의 Aβ42 및 Gal3에 의한 상호작용 차단 효능의 비교를 그래프로 나타낸 것이다.
도 12a는 ELISA에 의해 측정된 바와 같이 상이한 공급원으로부터 Gal3에 대한 TLR4의 상대적 결합 친화도 평가의 그래프 표현을 도시한다.
도 12b는 ELISA에 의해 측정된 바와 같이 항-Gal3 항체에 의한 차단 후 TLR4 및 Gal3의 상대적 결합 친화도 평가의 그래프 표현을 도시한다.
도 13a는 ELISA에 의해 측정된 바와 같이 상이한 공급원으로부터의 Gal3에 대한 TREM2의 상대적 결합 친화도 평가의 그래프 표현을 도시한다.
도 13b는 ELISA에 의해 측정된 바와 같이 항-Gal3 항체에 의한 차단 후 TREM2 및 Gal3의 상대적 결합 친화도 평가의 그래프 표현을 도시한다.
도 14a는 ELISA에 의해 측정된 바와 같이 항-Gal3 항체에 의한 차단 후 Tau 올리고머 및 Gal3의 상대적 결합 친화도 평가의 그래프 표현을 도시한다.
도 14b는 ELISA에 의해 측정된 바와 같이 상이한 공급원으로부터 Gal3에 대한 Tau 올리고머의 상대적 결합 친화도 평가의 그래프 표현을 도시한다.
도 15a는 ELISA에 의해 측정된 바와 같이 항-Gal3 항체에 의한 차단 후 알파-시누클레인 및 Gal3의 상대적 결합 친화도 평가의 그래프 표현을 도시한다.
도 15b는 ELISA에 의해 측정된 바와 같은 상이한 공급원으로부터의 Gal3에 대한 알파-시누클레인의 상대적 결합 친화도의 평가의 그래프 표현을 도시한다.
도 16은 Gal3, 아밀로이드-베타 전구체 단백질(APP) 아이소형(isoform) c(APP695), 아밀로이드-베타 펩티드(1-42), TGF-b 수용체, 및 기타 지정된 단백질 서열의 단백질 서열을 도시한다.
도 17은 항체를 생성하고 분석하기 위해 사용된 Gal3의 펩티드 서열을 도시한다.
도 18은 본원에 개시된 항-Gal3 항체에 대한 예시적인 가변 중쇄 상보성 결정 영역(CDR) 1을 도시한다. 일부 양태에서, 본원에 제공된 임의의 조성물 또는 방법은 본원에 제공된 CDR 중 하나 이상을 포함할 수 있다.
도 19는 본원에 개시된 항-Gal3 항체에 대한 예시적인 가변 중쇄 CDR2를 도시한다. 일부 양태에서, 본원에 제공된 임의의 조성물 또는 방법은 본원에 제공된 CDR 중 하나 이상을 포함할 수 있다.
도 20은 본원에 개시된 항-Gal3 항체에 대한 예시적인 가변 중쇄 CDR3을 도시한다. 일부 양태에서, 본원에 제공된 임의의 조성물 또는 방법은 본원에 제공된 CDR 중 하나 이상을 포함할 수 있다.
도 21은 본원에 개시된 항-Gal3 항체에 대한 예시적인 가변 경쇄 CDR1을 도시한다. 일부 양태에서, 본원에 제공된 임의의 조성물 또는 방법은 본원에 제공된 CDR 중 하나 이상을 포함할 수 있다.
도 22는 본원에 개시된 항-Gal3 항체에 대한 예시적인 가변 경쇄 CDR2를 도시한다. 일부 양태에서, 본원에 제공된 임의의 조성물 또는 방법은 본원에 제공된 CDR 중 하나 이상을 포함할 수 있다.
도 23은 본원에 개시된 항-Gal3 항체에 대한 예시적인 가변 경쇄 CDR3을 도시한다. 일부 양태에서, 본원에 제공된 임의의 조성물 또는 방법은 본원에 제공된 CDR 중 하나 이상을 포함할 수 있다.
도 24는 본원에 개시된 항-Gal3 항체에 대한 예시적인 중쇄 가변 영역 서열을 도시한다. 일부 양태에서, 본원에 제공된 임의의 조성물 또는 방법은 본원에 제공된 VH 서열 중 하나 이상을 포함할 수 있다.
도 25는 본원에 개시된 항-Gal3 항체에 대한 예시적인 경쇄 가변 영역 서열을 도시한다. 일부 양태에서, 본원에 제공된 임의의 조성물 또는 방법은 본원에 제공된 VL 서열 중 하나 이상을 포함할 수 있다.
도 26은 본원에 개시된 항-Gal3 항체에 대한 예시적인 중쇄 서열을 도시한다. 일부 양태에서, 본원에 제공된 임의의 조성물 또는 방법은 본원에 제공된 중쇄 서열 중 하나 이상을 포함할 수 있다.
도 27은 본원에 개시된 항-Gal3 항체에 대한 예시적인 경쇄 서열을 도시한다. 일부 양태에서, 본원에 제공된 임의의 조성물 또는 방법은 본원에 제공된 경쇄 서열 중 하나 이상을 포함할 수 있다.
도 28은 본원에 개시된 항-Gal3 항체의 가변 중쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3의 예시적인 조합을 도시한다. 일부 양태에서, 본원에 제공된 임의의 조성물 또는 방법은 본원에 제공된 중쇄 CDR 조합 중 하나 이상을 포함할 수 있다.
도 29는 본원에 개시된 항-Gal3 항체의 가변 경쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3의 예시적인 조합을 도시한다. 일부 양태에서, 본원에 제공된 임의의 조성물 또는 방법은 본원에 제공된 경쇄 CDR 조합 중 하나 이상을 포함할 수 있다.
도 30은 본원에 개시된 항-Gal3 항체의 중쇄 및 경쇄 CDR의 예시적인 조합을 도시한다. 일부 양태에서, 본원에 제공된 임의의 조성물 또는 방법은 본원에 제공된 중쇄 및 경쇄 CDR 조합 중 하나 이상을 포함할 수 있다.
도 31은 본원에 개시된 항-Gal3 항체의 중쇄 및 경쇄 가변 영역의 예시적인 조합을 도시한다. 일부 양태에서, 본원에 제공된 임의의 조성물 또는 방법은 본원에 제공된 중쇄 및 경쇄 가변 영역 조합 중 하나 이상을 포함할 수 있다.
도 32는 본원에 개시된 항-Gal3 항체의 중쇄 및 경쇄의 예시적인 조합을 도시한다. 일부 양태에서, 본원에 제공된 임의의 조성물 또는 방법은 본원에 제공된 중쇄 및 경쇄 중 하나 이상을 포함할 수 있다.
도 33은 본원에 개시된 예시적인 항체(도 17에 도시되고 본원에서 논의된 펩티드 명명법에 따라)에 결합하는 것으로 밝혀진 펩티드 및 이들 예시적인 항체의 비닝(binning)을 도시한다.
도 34a는 항-Gal3 항체의 정맥내 투여 후 4일째에 GL261-LUC 뮤린(murine) 교모세포종 종양이 이식된 C57BL6 마우스에서 비오틴에 접합된 예시적인 항-Gal3 항체의 혈장 농도를 도시한다.
도 34b는 항-Gal3 항체의 iv 투여 후 4일째에 GL261-LUC 뮤린 교모세포종 종양이 이식된 C57BL6 마우스의 종양 및 정상 뇌 조직에서 발견되는 비오틴에 접합된 예시적인 항-Gal3 항체의 농도를 도시한다.
도 34c는 항-Gal3 항체의 iv 투여 후 4일째에 GL261-LUC 뮤린 교모세포종 종양이 이식된 C57BL6 마우스의 종양 또는 정상 뇌 조직에서 발견되는 비오틴에 접합된 항-Gal3 항체의 상대적 농도를 각각의 혈장과 비교하여 도시한 것이다.
도 34d는 항-Gal3 항체의 iv 투여 후 GL261-LUC 뮤린 교모세포종 종양이 이식된 C57BL6 마우스로부터 단리된 뇌종양 용해물에서 세포자멸사 마커 PARP 및 GAPDH 로딩(loading) 대조군의 면역블롯을 도시한다.
도 34e는 도 34d의 면역블롯으로부터 정량화된 GAPDH 로딩 대조군에 대해 정규화된 PARP의 상대적인 양의 그래프 표현을 도시한다.
도 35는 항-Gal3 항체의 다양한 양태의 VH CDR 또는 VL CDR 영역의 일부 양태의 정렬을 도시한다. 일부 양태에서, 본원에 제공된 임의의 방법 또는 조성물은 본원에 제공된 컨센서스 CDR 중 임의의 1, 2, 3, 4, 5, 6 또는 7개를 사용할 수 있다.
도 36은 본원에 개시된 예시적인 항-Gal3 항체에 대한 Gal3 결합의 KD(M) 값을 도시한다.
도 37은 본원에 개시된 항-Gal3 항체의 예시적인 중쇄 가변 영역을 암호화하는 핵산 서열을 도시한다. 일부 양태에서, 본원에 제공된 임의의 조성물 또는 방법은 본원에 제공된 핵산에 의해 암호화되는 중쇄 가변 영역 중 하나 이상을 포함할 수 있다.
도 38은 본원에 개시된 항-Gal3 항체의 예시적인 경쇄 가변 영역을 암호화하는 핵산 서열을 도시한다. 일부 양태에서, 본원에 제공된 임의의 조성물 또는 방법은 본원에 제공된 핵산에 의해 암호화되는 하나 이상의 경쇄 가변 영역을 포함할 수 있다.
도 39는 본원에 개시된 항-Gal3 항체의 예시적인 중쇄를 암호화하는 핵산 서열을 도시한다. 일부 양태에서, 본원에 제공된 임의의 조성물 또는 방법은 본원에 제공된 핵산에 의해 암호화되는 중쇄 중 하나 이상을 포함할 수 있다.
도 40은 본원에 개시된 항-Gal3 항체의 예시적인 경쇄를 암호화하는 핵산 서열을 도시한다. 일부 양태에서, 본원에 제공된 임의의 조성물 또는 방법은 본원에 제공된 핵산에 의해 암호화되는 하나 이상의 경쇄를 포함할 수 있다.
도 41a는 효소 결합 면역흡착 분석(ELISA)에 의해 측정된 갈렉틴-3(GAL3)에 대한 형질전환 성장 인자 베타(TGF-b) 수용체 유형 1(TGFBR1), TGF-b 수용체 유형 2(TGFBR2), TGF-b 수용체 유형 3(TGFBR3) 또는 이들의 조합의 상대적 결합 친화도 평가의 그래프 표현을 도시한다.
도 41b는 표면 플라즈몬 공명에 의해 측정된 Gal3과 TGF-b 수용체 사이의 상호작용의 결합 동역학을 도시한다.
도 42는 ELISA에 의해 측정된 바와 같이 항-GAL3 항체에 의한 차단 후 TGFBR1 및 GAL3의 상대적 결합 친화도 평가의 그래프 표현을 도시한다.
도 43a는 정량적 역전사효소 폴리머라제 연쇄 반응(qRT-PCR)에 의해 측정된 TGF-b 및 뮤린 항-GAL3 항체 또는 비히클(vehicle) 대조군으로 처리된 LX2 세포에서 섬유증과 관련된 유전자의 상대적 발현 평가의 그래프 표현을 도시한다.
도 43b는 qRT-PCR에 의해 측정된 바와 같이 TGF-b 및 인간화 항-GAL3 항체 또는 비히클 대조군으로 처리된 LX2 세포에서 섬유증과 관련된 유전자의 상대적 발현 평가의 그래프 표현을 도시한다.
도 44a 내지 44d는 효소 결합 면역흡착 분석(ELISA)에 의해 측정된 갈렉틴-3에 대한 (A) VEGFR1, VEGFR2, VEGFR3, EGFR, PDGFRa, PDGFRb; (B) ErbB2, HGFR(cMet), TNF sRI, CTLA4, CD47, PD-L1; (C) FGFR1 알파-IIIb; (D) FGFR1 알파-IIIc, FGFR2 알파-IIIc, FGFR IIIc, FGFR4의 상대적 결합 친화도의 평가의 그래프 표현을 도시한 것이다.
도 44e는 SPR에 의해 측정된 Gal3에 대한 VEGFR2, VEGFR3, EGFR, PDGFRa, PDGFRb 및 ErbB2의 결합 친화도 측정의 그래프 표현을 도시한다.
도 45a 내지 45e는 ELISA에 의해 측정된 항-Gal3 항체에 의한 차단 후 Gal3에 대한 종양 표면 수용체 (A) EGFR, (B) VEGFR2, (C) VEGFR3, (D) PDGFRa, (E) PDGFRb의 상대적 결합 친화도 평가의 그래프 표현을 도시한다.
도 46a 및 46b는 SPR에 의해 측정된 전장 재조합 인간 Gal3(rhGal3) 또는 Gal3의 C-말단 도메인(Gal3-CRD)에 대한 항-Gal3 항체 (A) 클론 6H6 및 (B) 클론 2D10의 결합 친화도 측정의 그래프 표현을 도시한다.
도 47a 및 47b는 미처리 대조군과 비교하여 72시간 동안 항-Gal3 항체에 노출된 후 (A) 간세포 암종(HCC) 세포(Hep3B, HepG2) 및 (B) 교모세포종(GBM) 종양 세포(U118)에 대한 생존 퍼센트의 그래프 표현을 도시한다.
도 48은 처리되지 않은 대조군과 비교하여 72시간의 지속 시간 동안 대조군 아이소유형 및 항-Gal3 항체(2D10) 단독 또는 100 μM의 테모졸로마이드(temozolomide, TMZ)와 조합된 대조군에 대한 노출 후 GBM 종양 세포(라인 U87 MG, U118, LN229)에 대한 생존율의 그래프 표현을 도시한다.
도 49는 치료의 시작 후 발광 방출(초당 플럭스)의 배수 변화로서 측정된 대조군 아이소유형, TMZ, 항-Gal3 항체(2D10), 또는 조합(TMZ+2D10)으로 처리된 GL261-LUC 이식된 동물에서 종양 진행의 그래프 표현을 도시한다.
도 50은 인간, 사이노몰거스(cynomolgus) 및 마우스 Gal3에 대한 항-Gal3 인간화 항체 IMT001(TB001) 및 IMT006(TB006; 4A11.H3L1)의 항체 친화도(K D)를 도시한다. 마우스 mAb에서 유래된 인간화 IMT001 및 IMT006은 둘 다 인간 및 사이노몰거스 Gal3에 대해 높은 친화성을 갖는 반면, IMT001은 또한 마우스 Gal3에 대해 높은 친화성을 갖는다.
도 51은 증가하는 농도에서 IMT001(TB001), IMT006(TB006; 4A11.H3L1) 및 hIgG4(아이소유형 대조군)로 처리할 때 LX-2 세포에서 TGF-β-유도된 프로-콜라겐(pro-collagen) 생성의 억제를 그래프로 나타낸 것이다. 항체. LX-2 세포를 TGF-b(10 ng/mL)로 2시간 동안 자극하였다.
도 52는 IMT001 및 4A11.H3L1로 처리된 경우 LX-2 세포에서 TGF-β-유도된 프로-콜라겐 생성 및 Gal3 발현의 억제를 그래프로 나타낸 것이다. LX-2 세포에서 TGF-b 자극된 프로-콜라겐 발현은 외인성 Gal3에 의해 증가하고 IMT006에 의해 억제된다. Gal3은 TGF-b 자극에 대한 반응으로 LX-2 세포 표면(패널 A)과 배양 배지(패널 B)에서 증가하였다. 항-Gal3 항체 IMT006은 TGF-b 처리 또는 TGF-b + rhGal3 후 프로-콜라겐 단백질을 감소시켰다.
도 53은 Gal3 짧은 헤어핀(hairpin) RNA(shRNA) 벡터로 형질감염된 LX2 세포에서 Gal3 및 막 TGFBR2 발현의 감소, 및 IMT001로 처리된 대조군 LX-2 세포에서 막 TGFbR1 발현의 감소의 그래프 표현을 도시한다. Gal3의 녹다운(knockdown) 결과 LX-2 세포의 세포 표면에서 TGFb-R2 및 Gal3 발현이 감소하였다. LX-2 세포를 Gal3을 침묵시키는 짧은 헤어핀 RNA 벡터 또는 대조군 벡터로 형질감염시키고, 단일 클론을 분리하였다(각각 LX-shGal3 및 LX2-shCon으로 명명). Gal3의 발현은 TGF-b 처리 후 LX2-shCon과 비교하여 LX2-shGal3에서 현저히 감소하였다. LX2-shGal3 세포의 세포막에서 TGFbR2 및 Gal3의 발현은 LX2-shCon 세포에 비해 감소하였다. 형질감염되지 않은 LX-2 세포에서 IMT001 처리는 세포막 TGFbR1을 감소시켰다.
도 54는 Gal3 shRNA 벡터로 형질감염된 LX-2 세포에서 TGF-β-유도된 프로-콜라겐 생산의 억제를 그래프로 나타낸 것이다. LX-2 세포에서 Gal3의 녹다운은 TGF-b 유도된 프로-콜라겐을 감소시킨다. LX2-스크램블(scramble) 대조군에서 프로-콜라겐 생산을 위한 TGF-b EC50은 1.01 ng/mL이었고, LX2-shGal3 Gal3-녹다운 세포에서 프로-콜라겐 생산을 위한 TGF-b EC50은 2.04 ng/mL였다.
도 55는 반감기가 대략 2주인 래트(rat)에서 IMT001의 약동학의 그래프 표현을 도시한다. IMT001의 PK는 약 2주의 반감기를 갖는 래트에서 용량 비례적이다.
도 56은 단일 주사 용량 후 마우스에서 TB006(IMT006, 4A11.H3L1)의 조직 분포의 그래프 표현을 도시한다. ELISA는 혈장 및 조직에서 IMT006 노출을 측정하는 데 사용하였다.
도 57은 IMT001로 처리한 후 랫트 혈장에서 전체 및 비결합 Gal3을 분석하는 그래프 표현을 도시한다. IMT001의 단일 용량은 iv를 통해 3 mg/kg(n=3) 및 30 mg/kg(n=4)으로 제공되었다. 시료는 투약 후 21일에 채취하였다. 30 mg/kg IMT001로 처리된 SD 래트에서 총 rGal3가 2.97배 증가하였다. 결합되지 않은 rGal3은 30 mg/kg IMT001로 처리된 SD 래트에서 총 rGal3보다 약 85% 낮았다. 처리되지 않은 래트와 비교하여, 결합되지 않은 rGal3은 IMT001 처리 후 55% 더 낮았다.
도 58은 mIMT001(뮤린 IMT001)로 처리된 메티오닌-콜린 결핍(MCD) 마우스에서 전사체의 그래프 표현을 도시한다. 통계적 분석은 Student's T-test에 의해 수행하였다. * p<0.05, ** p<0.01, *** p<0.001. NASH 모델에서 발현이 유도되고 Ab 처리에 의해 억제되는 유전자(벤 다이어그램의 중첩)에 대해 상당히 풍부한 생물학적 기능(클러스터프로파일러(clusterProfiler) 분석에 의함)이 관찰되었다.
도 59는 mIMT001로 처리한 후 MCD 마우스의 간에서 Gal3 및 TGFbR1 발현의 그래프 표현을 도시한다.
도 60은 mIMT001로 처리한 후 MCD 마우스의 간에서 Gal3 및 TGFbR1 발현의 그래프 표현을 도시한다.
도 61은 면역침전된 Gal3에 결합하는 TGFbR1 및 TGFbR2의 공동-면역침전 분석의 그래프 표현을 도시한다. 293T 세포를 TGFbR1, TGFbR2 및 Gal3-FLAG 플라스미드 단독으로 또는 도시된 바와 같이 조합하여 형질감염시켰다. 세포 용해물을 형질감염 24시간 후에 수집하고 FLAG IP로 분석하였다. 과발현된 Gal3은 높은 특이도로 TGFbR1/2를 풀다운하였다. TGFbR2 얼룩의 위쪽 밴드는 글리코실화된 TGFbR2이고 아래쪽 밴드는 글리코실화되지 않은 TGFbR2이다.
도 62는 TGF-β 자극 후 LX-2 세포에서 Smad3 발현 및 인산화 상태의 웨스턴 블롯 분석의 그래프 표현을 도시한다. LX2 세포는 24시간 동안 기아 상태였다. 세포를 2 ng/mL의 TGF-β 단독으로 또는 지시된 농도에서 대조군 항체, IMT001 또는 IMT006과 함께 노출시켰다. 세포 용해물은 SMAD3 및 인산화된 SMAD3 단백질의 수준에 대해 분석되었다. GAPDH 수준은 로딩 대조군으로 사용하였다.
도 63a는 Gal3이 Aβ의 올리고머 형태로의 응집을 촉진한다는 것을 보여주는 웨스턴 블롯을 도시한다. Aβ 올리고머는 항체 A11로 검출되었고 총 Aβ는 항체 6E10에 의해 검출되었다.
도 63b는 상이한 농도의 항-Gal3 항체 mTB001(0, 10, 100 μg)과 함께 인큐베이션된 Aβ 올리고머의 닷 블롯(dot blot)을 도시한다. 닷 블롯은 Aβ 올리고머화가 항-Gal3 항체에 의해 역전되었음을 보인다. Aβ 올리고머는 항체 A11로 검출되었고 총 Aβ는 항체 6E10에 의해 검출되었다.
도 63c는 Aβ 올리고머 항체 A11에 의해 검출하는 도 63b의 닷 블롯의 정량화를 도시한다.
도 63d는 본원에 개시된 상이한 항-Gal3 항체와 함께 인큐베이션된 Aβ 올리고머의 닷 블롯을 도시한다. 숫자 라벨은 이 그림에 표시된 대로 항-Gal3 항체에 해당한다.
도 64는 본 개시내용 전체에 걸쳐 사용된 항체 명칭이 동일한 항체를 지칭하고 (본 개시내용의 다른 곳에서 제공되고 도시된 명칭 중 하나 이상에 적절하게 귀속되는 예시적인 펩티드 및 핵산 서열과 함께) 상호교환가능하게 사용될 수 있음을 도시한다. 열에 표시된 이름은 동일한 항체에 해당한다.
도 65a는 Gal3의 다양한 아이소형과 함께 인큐베이션될 때 올리고머 형태로 Aβ-42 펩티드의 응집의 시간 경과에 대한 닷 블롯을 도시한다. 시험된 Gal3의 아이소형은 전장 Gal3(E. coli로 표시), hGal3-R186S, hGal3-P64H, hGal3-65-250(아미노산 65-250) 및 hGal3-CRD-His(His-태그가 지정된 Gal3의 C-말단 도메인)를 포함한다. "0" 레인은 Gal3이 추가되지 않았음을 나타낸다. 시간 -과정은 5시간 동안 진행되었다.
도 65b는 도 65a의 닷 블롯의 정량화를 도시한다.
도 65c는 Gal3의 다양한 짧은 펩티드와 함께 인큐베이션될 때 Aβ-42 펩티드가 올리고머 형태로 응집하는 시간 경과에 대한 닷 블롯을 도시한다. 펩티드 AF를 시험하였다(서열 번호 582 내지 587). hGal3-65-250을 양성 대조군으로 사용하였다.
본원에 제공된 일부 양태는 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편에 관한 것이다. 일부 양태에서, 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편은 Gal3의 N-말단 도메인, Gal3의 N-말단, 또는 Gal3의 탠덤 반복 도메인(tandem repeat domain, TRD)에 결합한다.
본원에 제공된 일부 양태는 Gal3과 단백질병증 또는 신경계 질환과 관련된 단백질 사이의 상호작용을 방해하는 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편에 관한 것이다. 일부 양태에서, 단백질병증 및/또는 신경계 질환의 치료를 위한 본원에 개시된 항-Gal3 항체 및 이의 결합 단편의 방법 및 용도가 있다.
본원에 제공된 일부 양태는 혈액-뇌 장벽을 횡단할 수 있는 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편에 관한 것이다. 일부 양태에서, 혈액-뇌 장벽은 신경계 질환이 있는 대상의 것이다. 일부 양태에서, 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편은 혈액-뇌 장벽을 가로질러 다른 항체의 투과성을 증가시키기 위한 다중-특이적 항체이다. 일부 양태에서, 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편은 혈액-뇌 장벽을 횡단하는 페이로드의 투과성을 증가시키기 위해 페이로드에 접합된다.
본원에 제공된 일부 양태는 Gal3과 세포 표면 마커 또는 종양 세포 표면 마커 사이의 상호작용을 방해하는 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편에 관한 것이다. 일부 양태에서, 세포 표면 마커 또는 종양 세포 표면 마커와 관련된 질병의 치료를 위한 본원에 개시된 항-Gal3 항체 및 이의 결합 단편의 방법 및 용도가 있다. 일부 양태에서, 질환은 암, 섬유증, 또는 면역-관련 장애이다.
갈렉틴-3(Gal3, GAL3)은 세포 증식, 부착, 분화, 혈관신생 및 세포자멸사에서 중요한 역할을 한다. 이 활성은 적어도 부분적으로 다른 면역 조절 단백질, 신호 단백질 및 기타 세포 표면 마커에 대한 면역 조절 특성 및 결합 친화성 때문이다. Gal3은 별개의 N-말단 및 C-말단 도메인에 의해 기능한다. N-말단 도메인(아이소형 1: 아미노산 1 내지 111)은 탠덤 반복 도메인(TRD, 아이소형 1: 아미노산 36 내지 109)을 포함하고 Gal3의 올리고머화를 주로 담당한다. C-말단 도메인(아이소형 1: 아미노산 112 내지 250)은 β-갈락토사이드에 결합하는 탄수화물 인식 결합 도메인(CRD)을 포함한다.
갈렉틴-3(Gal3)은 면역 조절 활성을 갖는 것으로 연루되어 있다. 이에 대한 예는 Gal3과 T 세포 면역글로불린과 TIM-3(뮤신 도메인 함유-3) 사이의 상호작용으로, T 세포 활성화와 같은 면역 반응을 억제하고 암세포가 면역 제거를 회피할 수 있다. 이러한 현상 및 이를 억제하는 방법은 WO 2019/023247에서 탐구되고, 그 전체가 참고로 본원에 명시적으로 혼입된다. 항-Gal3 항체 및 이의 사용 방법은 또한, 예를 들어 그 전체가 참고로 본원에 명시적으로 혼입된 PCT 공개 WO 2020/160156에서 조사되었다.
Gal3이 질병에서 역할을 하는지 여부에 대한 더 깊은 이해가 지속적으로 필요하다. Gal3과 관련될 수 있는 일부 질병에는 암, 섬유증, 염증성 질병, 신경학적 질병 및 알츠하이머병과 같은 단백질병증이 포함된다. 또한, 이러한 질병에 대한 새롭고 개선된 치료법의 개발이 필요하다.
본원은 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편의 다양한 양태 및, 예를 들어, 상기 또는 달리 본원에 제공된 질병의 치료를 위한 사용 방법을 개시한다.
Gal3에 결합하거나 이에 대해 선택적인 항체 또는 이의 결합 단편 및 이의 조성물이 본원에 개시된다. 또한, 예를 들어, 대상의 질병을 치료하기 위해, 섬유증, 간 섬유증, 신장 섬유증, 심장 섬유증, 폐 섬유증, 비알코올성 지방간 질환, 비알코올성 지방간염, 패혈증, 아토피 피부염, 건선, 암, 뇌암, 유방암, 결장직장암, 신장암, 간암, 폐암, 췌장암, 방광암, 위암, 혈액암, 신경퇴행성 질환 및/또는 단백질병증(예컨대, 대상의 단백질의 미스폴딩(mosfolding) 또는 응집으로 인한 것)과 관련된 Gal3 및 세포 표면 마커 및/또는 단백질 사이의 상호작용을 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편에 의해 방해하는 방법이 본원에 개시된다.
일부 양태에서, 방법은 Gal3에 결합하고 Gal3과 다른 단백질 사이의 상호작용을 방해하는 항체를 포함한다. 이것은 Gal3과 다른 단백질 사이의 상호작용 영역의 직접적인 방해 또는 Gal3의 구조적 변화를 초래하는 결합과 같은 간접적인 변경으로 인해 더 이상 다른 단백질에 결합하거나 활성이 되지 않을 수 있다. 또한, 항체의 일부 다른 부분이 Gal3과 다른 단백질 사이의 상호작용을 방해하거나 변경하는, Gal3의 첫 번째 부분에 결합하여 발생할 수 있다. 일부 양태에서, Gal3의 제1 부분은 Gal3의 N-말단 도메인, Gal3의 직렬 반복 도메인(TRD), 또는 Gal3의 C-말단 도메인이다. 일부 양태에서, Gal3에 결합하는 항체는 Gal3의 C-말단 도메인에 결합하지 않는다. 일부 양태에서, 본원에 제공된 임의의 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편 또는 임의의 항-Gal3 항체 또는 결합 단편의 임의의 배열은 Gal3에 결합하는 항원 결합 분자로 치환될 수 있다.
알츠하이머병(AD)은 진행성 신경퇴행성 장애이고 치매의 가장 흔한 유형이다. 아밀로이드 베타(Aβ)는 아밀로이드 플라크의 주요 성분이므로 알츠하이머병의 병원성 기여자로 의심된다. 아밀로이드 전구체 단백질(APP, APP695와 같은 아이소형 포함)의 단백분해 절단은 Aβ 펩티드를 생성하고, 이의 응집은 알츠하이머병의 발병과 관련된다. Gal3의 혈청 수준은 알츠하이머병 환자의 기억 상실의 중증도에 따라 증가한다. Gal3은 Aβ 플라크와 관련된 미세아교세포에서 구체적으로 발현된다. Gal3 발현은 또한 향상된 Aβ 올리고머화와 병행하여 AD 환자의 전두엽에서 유의하게 증가한다. O-글리코실화는 인간 뇌척수액에서 Aβ 펩티드의 Tyr-10에서 발생할 수 있고 AD 환자에서 증가한다.
Gal3에 특이적인 항체 및 이의 결합 단편, 및 신경퇴행성 질환 및/또는 단백질병증(예컨대, 알츠하이머병)의 치료 또는 예방을 위한 이의 사용 방법이 본원에 개시된다. 본원에 개시된 항-Gal3 항체 및 이의 결합 단편은 신경퇴행성 질환 및/또는 단백질병증과 관련된 단백질과 Gal3 사이의 상호작용을 방해한다. 일부 양태에서, 신경퇴행성 질환 및/또는 단백질병증과 관련된 단백질은 대상의 단백질의 미스폴딩 또는 응집으로 인해 질병을 유발한다. 신경퇴행성 질환 및/또는 단백질병증과 관련된 단백질의 한 가지 비제한적인 예는 아밀로이드-베타(Aβ) 펩티드이다.
일부 양태에서, 본원에 개시된 항-Gal3 항체 또는 결합 단편은 Gal3과 APP695 사이의 상호작용을 방해한다. Gal3과 APP695 사이의 상호작용을 강력하게 방해하는(예를 들어, 90% 이상) 일부 예시적인 항체는 19B5.2E6, 7D8.2D8, F846C.1B2, F846C.1H12, F846TC.14A2, F849C.8D10, F849C.8H3, 4A11.H3L1 [IMT006-5 (TB006)], 15F10.2D6, F846TC.16B5, 23H9.2E4, F846C.1F5, IMT001-4 [TB001], F846C.2H3, 14H10.2C9, 15FG7.2A7, 20H5.A3, F846TC.14E4, 3B11.2G2, 20D11.2C6 및 2D10.2B2를 포함하지만 이에 제한되지는 않는다. Gal3과 APP695 사이의 상호작용을 보통으로 방해하는(예를 들어, 45% 이상) 일부 예시적인 항체는 13G4.2F8, F846TC.7F10, F847C.12F12, 및 F847C.4B10을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다. 일부 양태에서, 본원에 제공된 임의의 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편 또는 임의의 항-Gal3 항체 또는 결합 단편의 임의의 배열은 Gal3에 결합하는 항원 결합 분자로 치환될 수 있다.
일부 양태에서, 본원에 개시된 항-Gal3 항체 또는 결합 단편은 Gal3과 Aβ(예를 들어, Aβ 단량체, 올리고머, 또는 피브릴 또는 이들의 임의의 조합) 사이의 상호작용을 방해한다. Gal3과 Aβ 단량체 사이의 상호작용을 강하게 방해하는(예를 들어, 90% 이상) 일부 예시적인 항체는 2D10.2B2, 20D11.2C6, 3B11.2G2, 20H5.A3, 846TC.14E4, 15G7.2A7, 14H10.2C9, 846C.2H3, TB001, 846C.1F5, 846TC.16B5, TB006, 846C.1B2, 846TC.14A2, 849C.8D10, 및 19B5.2E6을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다. Gal3과 Aβ 올리고머 사이의 상호작용을 강하게 방해하는(예를 들어, 90% 이상) 일부 예시적인 항체는 2D10.2B2, 20D11.2C6, 3B11.2G2, 20H5.A3, 846TC.14E4, 14H10.2C9, TB001, 846C.1F5, 및 TB006을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다. 일부 양태에서, 본원에 개시된 항-Gal3 항체 또는 결합 단편은 소분자 Gal3 억제제 TD139보다 Gal3과 Aβ 올리고머 사이의 상호작용을 더 잘 차단한다. 일부 양태에서, 본원에 제공된 임의의 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편 또는 임의의 항-Gal3 항체 또는 결합 단편의 임의의 배열은 Gal3에 결합하는 항원 결합 분자로 치환될 수 있다.
일부 양태에서, 본원에 개시된 항-Gal3 항체 또는 결합 단편 중 임의의 하나를 투여하는 것은 대상의 인지 기능을 향상시키는 것 및/또는 Aβ 올리고머 및/또는 Aβ 피브릴과 같은 Aβ의 독성 입체형태 종의 축적을 약화시키는 것 중 모두 또는 하나 이상을 수행할 수 있다.
일부 양태에서, 본원에 개시된 항-Gal3 항체 또는 결합 단편 중 임의의 하나를 투여하는 것은 대상의 (예를 들어, 뇌의) 염증 및/또는 뇌염을 감소시킬 수 있다.
일부 양태에서, 본원에 개시된 항-Gal3 항체 또는 결합 단편 중 임의의 하나를 투여하는 것은 포스포-Tau 수준 감소, 미세아교세포 활성화 감소(Iba-1 항체에 의해 검출됨), 또는 대상의 두뇌에서 Gal3 수준 감소 중 하나 이상을 수행할 수 있다.
일부 양태에서, 본원에 개시된 항-Gal3 항체 또는 결합 단편 중 임의의 하나를 투여하는 것은 대상의 뉴런 구조를 재생하는 것 및/또는 세포외 Aβ를 감소시키는 것 중 모두 또는 하나 이상을 수행할 수 있다.
일부 양태에서, 본원에 개시된 항-Gal3 항체 또는 결합 단편 중 임의의 하나를 투여하는 것은 미세아교세포의 식세포 기능을 촉진하고 대상의 Aβ 침착물의 제거를 촉진할 수 있다.
일부 양태에서, 본원에 개시된 항-Gal3 항체 또는 결합 단편 중 임의의 하나를 투여하는 것은 대상의 미세아교세포의 Aβ 응집체(예를 들어, Aβ 올리고머 또는 Aβ 피브릴)-매개 활성화를 억제할 수 있다.
일부 양태에서, 본원에 개시된 항-Gal3 항체 또는 결합 단편 중 어느 하나를 투여하는 것은 Gal3과 TLR4 또는 TREM2, 또는 둘 다 사이의 상호작용을 차단할 수 있다.
또한, 항-Gal3 항체 또는 결합 단편, 및 이의 Gal3과 세포 표면 머커, 예컨대 TGF-β, VEGFR1, VEGFR2, VEGFR3, EGFR, PDGFRa, PDGFRb, ErbB2, HGFR, TNF sRI, CTLA4, CD47, PD-L1, FGFR, FGFR1 알파-IIIb, FGFR1 알파-IIIc, FGFR IIIc 또는 FGFR4 사이의 상호작용을 방해하는 방법에서의 용도에 관한 양태가 본원에 제시된다. 일부 양태에서, 이러한 방해는 이들 세포 표면 마커가 조절하는 생물학적 과정을 변경하는 데 사용될 수 있다. 일부 양태에서, 세포 표면 마커는 종양 세포 표면 마커, 암 세포 표면 마커, 또는 섬유증 세포 표면 마커이다.
세포는 신호 전달 및 세포 통신을 위해 광범위한 신호 분자 및 동족(cognate) 세포 표면 수용체를 사용한다. 이러한 상호작용의 비정상적인 기능은 많은 질병 및 장애에 연루되어 있다. 예를 들어, TGF-β는 암 또는 간 섬유증과 같은 섬유증이 진행되는 동안 면역 과정의 조절을 포함하여 다면발현 효과에 의해 작용하는 강력한 신호 분자이다.
예를 들어, TGF-β에 의해 조절되는 생물학적 과정은 하기를 포함한다(반드시 이에 제한되지는 않음): a) TGF-β는 조직 섬유증(간, 신장, 폐, 심장 등), 세포 증식, 세포자멸사, 분화, 자가포식 및 면역 반응을 비롯한 다수의 생물학적 반응을 조절함; b) TGF-β는 간 생리학 및 병리학에서 필수적인 역할을 하고 간 손상으로부터 염증, 섬유증, 간경변 및 간세포 암종에 이르는 질병 진행의 모든 단계에 기여함 c) TGF-β는 또한 간세포에서 상피-중간엽 전이 과정을 매개하고, 이는 근섬유아세포(MFB) 개체군을 증가시키는 데 직간접적으로 기여할 수 있는데, 간 성상 세포(HSC) 활성화는 간 섬유증 동안 가장 중요한 단계 중 하나임; d) TGF-β는 HSC에서 MFB로의 활성화에 필수적인 역할을 한다(MFB는 세포외 기질 단백질 축적의 주요 공급원이자 섬유화의 두드러진 매개체임). 따라서, 일부 양태에서, 임의의 하나 이상의 상기 과정은 Gal3과 TGF-β 수용체 사이의 결합을 감소시키는 Gal3 항체의 사용에 의해 방해될 수 있다.
TGF-β는 TGF-βRI를 결합하고 인산화하는 TGF-βRII 수용체에 결합하여 수용체 조절 SMAD 단백질(R-SMAD) SMAD2 및 SMAD3의 모집을 활성화된 TGF-βRI의 세포질 도메인에 동원하여 SMAD2/3을 인산화한다. 일단 인산화되면 SMAD2/3은 SMAD4와 삼량체를 형성하고 핵으로 이동하여 SMAD 결합 요소에 결합하여 유전자 발현을 조절한다. 일부 양태에서, 본원에 제공된 항체 또는 결합 단편은 TGF-β가 이의 수용체에 결합하는 방식을 변경함으로써 TGF-βRII에 대한 TGF-β 결합을 변경한다. 일부 양태에서, 항체 또는 결합 단편은 TGF-β가 Gal3에 결합하는 방식을 변경함으로써 TGF-βRII에 대한 TGF-β 결합을 변경하지 않는다.
TGF-β는 WNT, ERK, P38, MAPK, PI3K 및 AKT 경로와 같은 비정규 TGF-β 경로라고 하는 수많은 SMAD 독립적인 신호 전달 경로를 활성화한다. 일부 양태에서, 본원에 제공된 항체 또는 결합 단편은 TGF-β가 이의 수용체에 결합하는, 방법을 변경함으로써 TGF-β가 이러한 수많은 SMAD-독립적 신호전달 경로를 활성화하는 방법을 변경할 수 있다.
염증은 간 섬유증 발달에 중요한 역할을 한다. 손상이 발생한 후 침윤된 면역 세포(대식세포, 림프구, 호산구 및 형질 세포)가 손상된 부위로 동원된다. 림프구는 대식세포를 활성화하는 사이토카인 및 케모카인이라고 하는 분비된 단백질 신호 분자를 생성한다. 활성화된 대식세포는 차례로 림프구와 같은 염증 세포를 자극하여 전염증성 환경의 지속적인 유지에 기여한다. 섬유증 동안 대식세포는 TGF-β 및 혈소판 유래 성장 인자(PDGF)와 같은 전섬유화 인자를 생성하고 다양한 기질 메탈로프로테아제(MMP)와 메탈로프로테이나제 조직 억제제(TIMP)의 균형을 조절하여 세포외 기질 회전율을 조절하고 매우 가까이에서 발견된다. 콜라겐 생성 근섬유아세포에 대한 것으로, 이는 대식세포가 MFB의 활성화와 매우 관련이 있음을 시사한다. 이러한 의미에서, 간 대식세포는 간 섬유증 치료의 잠재적 표적으로 기술되어 왔다. 시험관내 및 생체내 연구에 따르면 쿠퍼 세포와 단핵구 유래 대식세포는 모두 HSC를 활성화하고 TGF-β를 비롯한 측분비 기전에 의해 전환 분화를 유도할 수 있다고 설명하였다. 상주하는 간 대식세포는 섬유증을 증가시키고 촉진할 수 있는 단핵구를 모집하기 위해 케모카인 CCL2(강력한 화학 유인 물질)를 분비한다. 대식세포는 간 섬유증 조절에 필수적인 역할을 하고 TGF-β의 중요한 공급원이다. 최근 관찰에 따르면 SNAIL을 통한 섬유증 촉진 M2 유사 대식세포 분극의 유도에서 TGF-β의 역할이 나타났다. M2 활성화/분극은 간 섬유증이 있는 마우스와 환자의 섬유증 발병에 적절한 역할을 한다. 따라서, 일부 양태에서, TGF-β의 역할은 본원에 제공된 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편 중 하나 이상을 적용함으로써 변경되고, 이는 Gal3과 TGF-β 수용체 사이의 상호작용을 방해하여 상기 설명한 경로 또는 과정 중 하나 이상을 변경한다.
일부 양태에서, 방법은 Gal3에 결합하고 Gal3과 세포 표면 마커 또는 세포 표면 수용체 사이의 상호작용을 방해하는 항체 또는 이의 결합 단편을 포함한다. 일부 양태에서, 세포 표면 마커 또는 세포 표면 수용체는 종양 세포, 면역 세포, 암 세포, 또는 섬유증 세포 상에 나타나는 세포 표면 마커 또는 세포 표면 수용체이다. 이것은 Gal3와 세포 표면 마커 또는 세포 표면 수용체 사이의 상호작용 영역의 직접적인 방해 또는 Gal3의 구조적 변화를 초래하는 결합과 같은 간접적인 변경일 수 있으므로 세포 표면 마커 또는 세포 표면 수용체에 의해 더 이상 결합하거나 활성화되지 않는다. 또한, 항체의 일부 다른 부분이 세포 표면 마커 또는 세포 표면 수용체와의 Gal3 상호작용을 방해하거나 변경하는 Gal3의 첫 번째 부분에 결합하여 발생할 수 있다.
일부 양태에서, 방법은 Gal3에 결합하고 Gal3과 TGF-β 수용체, VEGFR1, VEGFR2, VEGFR3, EGFR, PDGFRa, PDGFRb, ErbB2, HGFR, TNF sRI, CTLA4, CD47, PD-L1, FGFR1 알파-IIIb, FGFR1 알파-IIIc, FGFR2 알파-IIIc, FGFR3 IIIc, 또는 FGFR4, 또는 이들의 임의의 조합 사이의 상호작용을 방해하는 항체를 포함한다. 이것은 Gal3과 TGF-β 수용체, VEGFR1, VEGFR2, VEGFR3, EGFR, PDGFRa, PDGFRb, ErbB2, HGFR, TNF sRI, CTLA4, CD47, PD-L1, FGFR1 알파-IIIb, FGFR1 알파-IIIc, FGFR2 알파-IIIc, FGFR3 IIIc, 또는 FGFR4, 또는 이들의 임의의 조합 사이의 상호작용 구역의 직접적인 방해; 또는 TGF-β 수용체, VEGFR1, VEGFR2, VEGFR3, EGFR, PDGFRa, PDGFRb, ErbB2, HGFR, TNF sRI, CTLA4, CD47, PD-L1, FGFR1 알파-IIIb, FGFR1 알파-IIIc, FGFR2 알파-IIIc, FGFR3 IIIc, 또는 FGFR4, 또는 이들의 임의의 조합에 더 이상 결합하지 않거나 이에 의해 활성이 되지 않도록 Gal3의 구조적 변화를 야기하는 결합과 같은 간접적인 변경일 수 있다. 또한, 이는 항체의 일부 다른 부분이 Gal3의 TGF-β 수용체, VEGFR1, VEGFR2, VEGFR3, EGFR, PDGFRa, PDGFRb, ErbB2, HGFR, TNF sRI, CTLA4, CD47, PD-L1, FGFR1 알파-IIIb, FGFR1 알파-IIIc, FGFR2 알파-IIIc, FGFR3 IIIc, 또는 FGFR4, 또는 이들의 임의의 조합과의 상호작용을 방해하거나 변경하는 Gal3의 첫 번째 부분에 결합하여 발생할 수 있다.
일부 양태에서, 본원에 제공된 임의의 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편 또는 임의의 항-Gal3 항체 또는 결합 단편의 임의의 배열은 Gal3에 결합하는 항원 결합 분자로 치환될 수 있다. 따라서, 본 개시내용은 또한 항체 또는 이의 결합 단편을 언급할 때마다 항원 결합 분자를 구상하지만, 간결함을 위해 본 개시내용은 때때로 단순히 항체 또는 이의 결합 단편을 지칭한다. "항원 결합 분자"라는 용어는 항체 및 이의 결합 단편을 포함하고 더 넓은 종류의 선택지를 나타냄에 주목한다.
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정의
하기 상세한 설명에서, 그 일부를 형성하는 첨부 도면을 참조한다. 도면에서 유사한 기호는 문맥이 달리 지시하지 않는 한 일반적으로 유사한 구성요소를 식별한다. 상세한 설명에 기재된 예시적인 양태, 도면 및 청구범위는 제한을 의미하지 않는다. 본원에 제시된 대상의 사상 또는 범위를 벗어나지 않으면서 다른 양태가 이용될 수 있고, 다른 변경이 이루어질 수 있다. 본원에 일반적으로 설명되고 도면에 예시된 바와 같이, 본 개시내용의 양태는 매우 다양한 상이한 구성으로 배열, 대체, 결합, 분리 및 설계될 수 있고, 이들 모두는 본원에서 명시적으로 고려된다는 것이 쉽게 이해될 것이다.
달리 정의되지 않는 한, 본원에 사용된 모든 기술 및 과학 용어는 청구된 대상이 속하는 기술 분야의 숙련자에 의해 일반적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는다. 전술한 일반적인 설명 및 하기 상세한 설명은 단지 예시적이고 설명적이고 청구된 대상을 제한하지 않는다는 것을 이해해야 한다.
본원에 사용된 부분 제목은 구성 목적으로만 사용되고 설명된 대상을 제한하는 것으로 해석되어서는 안된다.
단수형은 본원에서 단수형의 문법적 대상의 하나 또는 하나 초과(예를 들어, 하나 이상)를 지칭하는 데 사용된다. 예로서, "요소"는 하나의 요소 또는 하나 이상의 요소를 의미한다.
"약"은 기준 양, 수준, 값, 수, 빈도, 백분율, 치수, 크기, 양, 무게 또는 길이에 대해 30, 25, 20, 15, 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2 또는 1%만큼 변하는 양, 수준, 값, 수, 빈도, 백분율, 치수, 크기, 양, 무게 또는 길이를 의미한다.
본원 전반에 걸쳐, 문맥에서 달리 요구하지 않는 한, "포함하다", 및 "포함하는"이라는 단어는 언급된 단계 또는 요소 또는 단계 또는 요소의 군을 포함하는 것으로 이해되지만 다른 단계 또는 요소 또는 단계 또는 요소의 군을 배제하는 것은 아니다. "~로 구성된"은 "~로 구성된"이라는 문구 뒤에 오는 모든 것을 포함하고 이에 제한되는 것을 의미한다. 따라서 "~로 구성된"이라는 문구는 나열된 요소가 필수이거나 필수이고 다른 요소가 없을 수 있음을 나타낸다. "본질적으로 구성되는"은 구 뒤에 나열된 임의의 요소를 포함하는 것을 의미하고 나열된 요소에 대한 개시 내용에 명시된 활동 또는 행동을 방해하거나 이에 기여하지 않는 다른 요소로 제한된다. 따라서 "본질적으로 구성되는"이라는 문구는 나열된 요소가 필수이거나 필수이지만 다른 요소는 선택 사항이고 나열된 요소의 활동 또는 작업에 실질적으로 영향을 미치는지 여부에 따라 존재할 수도 있고 없을 수도 있음을 나타낸다.
본원에 사용된 용어 "개인(들)", "대상(들)" 및 "환자(들)"는 임의의 포유동물을 의미한다. 일부 양태에서, 포유동물은 인간이다. 일부 양태에서, 포유동물은 비인간이다. 어떤 용어도 의료 종사자(예컨대, 의사, 공인 간호사, 개업 간호사, 의사 조수, 일반 또는 호스피스 직원)의 감독(예컨대, 지속적 또는 간헐적)이 특징인 상황을 요구하거나 이에 제한되지는 않는다.
용어 "폴리펩티드", "펩티드", 및 "단백질"은 임의의 길이의 아미노산의 중합체를 지칭하기 위해 본원에서 상호교환가능하게 사용된다. 중합체는 선형, 환형 또는 분지형일 수 있고, 변형된 아미노산을 포함할 수 있고, 비-아미노산에 의해 중단될 수 있다. 이 용어는 또한, 예를 들어, 황산화, 글리코실화, 지질화, 아세틸화, 인산화, 요오드화, 메틸화, 산화, 단백질 분해 처리, 인산화, 프레닐화, 라세미화, 셀레노일화, 전이-RNA 매개된 아미노 첨가, 예컨대 아르기닐화, 유비퀴틴화, 또는 임의의 기타 조작, 예컨대 라벨 구성 요소에 의한 접합을 통해 변형된 아미노산 중합체를 포함한다.
본원에 사용된 용어 "아미노산"은 글리신 및 D 또는 L 광학 이성질체 둘 다를 포함하는 천연 및/또는 비천연 또는 합성 아미노산, 및 아미노산 유사체 및 펩티드모방체를 지칭한다.
지정된 단백질로부터 "유래된" 폴리펩티드 또는 아미노산 서열은 폴리펩티드의 기원을 지칭한다. 바람직하게는, 폴리펩티드는 암호화된 폴리펩티드의 것과 본질적으로 동일한 아미노산 서열, 또는 일부가 10 내지 20개 이상의 아미노산, 또는 20 내지 30개 이상의 아미노산, 또는 30 내지 50개 이상의 아미노산으로 구성된 아미노산 서열, 또는 서열에 암호화된 폴리펩티드에 의해 면역학적으로 식별가능한 아미노산 서열을 갖는다. 이 용어는 또한 지정된 핵산 서열로부터 발현된 폴리펩티드를 포함한다. 본원에 개시된 펩티드 서열 중 어느 하나에 대해 적어도 80%, 85%, 90%, 95%, 99% 또는 100% 상동성을 갖고 동일하거나 유사한 기능적 특성을 갖는 펩티드 서열이 구상된다. 퍼센트 상동성은 두 펩티드 서열 사이의 아미노산 치환, 결실 또는 첨가에 따라 결정될 수 있다. 본원에 개시된 펩티드 서열 중 어느 하나에 대해 어느 정도 상동성을 갖는 펩티드 서열은 통상적인 방법을 통해 당업자에 의해 생성 및 시험될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "항체"는 당업자에 의해 그에 부여된 의미를 나타내고, 추가로 에피토프에 적합하고 에피토프를 인식하는 특정 모양을 갖는 임의의 폴리펩티드 쇄 함유 분자 구조를 포함하는 것으로 의도되고, 여기서 하나 이상의 비공유 결합 상호작용은 분자 구조와 에피토프 사이의 복합체를 안정화한다. 본 발명에서 사용되는 항체는 폴리클로날 항체일 수 있지만, 단클론 항체가 세포 배양에 의해 또는 재조합으로 복제될 수 있고 항원성을 감소시키기 위해 변형될 수 있기 때문에 바람직하다.
전체 면역글로불린(또는 이들의 재조합 대응물) 외에, 에피토프 결합 부위(예컨대, Fab', F(ab')2, 단일쇄 가변 단편(scFv), 디아바디(diabody), 미니바디(minibody), 나노바디(nanobody), 단일-도메인 항체(sdAb), 또는 다른 단편)은 본 발명에서 항체 모이어티로서 유용하다. 이러한 항체 단편은 리신, 펩신, 파파인 또는 기타 프로테아제 절단에 의해 전체 면역글로불린으로부터 생성될 수 있다. 최소 면역글로불린은 재조합 면역글로불린 기술을 사용하여 설계될 수 있다. 예를 들어, 본 발명에서 사용하기 위한 "Fv" 면역글로불린은 가변 경쇄 영역을 가변 중쇄 영역에 펩티드 링커(예를 들어, 폴리-글리신 또는 알파 나선 또는 베타 시트 모티브)를 형성하지 않는 다른 서열을 통해 연결함으로써 생성될 수 있다. 나노바디 또는 단일 도메인 항체는 단봉낙타, 낙타, 라마, 알파카 또는 상어와 같은 대체 유기체에서 유래될 수도 있다. 일부 양태에서, 항체는 접합체, 예를 들어 페길화된 항체, 약물, 방사성 동위원소, 또는 독소 접합체일 수 있다. 특정 에피토프 또는 에피토프의 조합에 대한 단클론 항체는 마커를 발현하는 세포 집단의 표적화 및/또는 고갈을 허용할 것이다. 마커를 발현하는 세포 집단을 스크리닝하기 위해 단클론 항체를 사용하여 다양한 기술을 사용할 수 있고, 항체 코팅된 자기 비드를 사용한 자기 분리, 고체 매트릭스(즉, 플레이트)에 부착된 항체를 사용한 "패닝(panning)", 및 유세포 분석을 포함한다(예를 들어, US 5,985,660, 그 전체가 참고로 본원에 명시적으로 혼입됨).
당업계에 공지된 바와 같이, 용어 "Fc 영역"은 면역글로불린 중쇄의 C-말단 영역을 정의하는 데 사용된다. "Fc 영역"은 천연 서열 Fc 영역 또는 변이체 Fc 영역일 수 있다. 면역글로불린 중쇄의 Fc 영역의 경계는 다양할 수 있지만, 인간 IgG 중쇄 Fc 영역은 일반적으로 위치 Cys226의 아미노산 잔기 또는 Pro230에서 이의 카르복실 말단까지 연장되는 것으로 정의된다. Fc 영역의 잔기 번호는 카밧(Kabat)에서와 같은 EU 인덱스의 번호이다(문헌[Kabat. Kabat et al., Sequences of Proteins of Immunological Interest, 5th Ed. Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, Md., 1991]). 면역글로불린의 Fc 영역은 일반적으로 2개의 불변 도메인인 CH2 및 CH3을 포함한다. 당업계에 공지된 바와 같이, Fc 영역은 이량체 또는 단량체 형태로 존재할 수 있다.
당업계에 공지된 바와 같이, 항체의 "불변 영역"은 단독으로 또는 조합하여 항체 경쇄의 불변 영역 또는 항체 중쇄의 불변 영역을 지칭한다.
항체의 "가변 영역"은 단독으로 또는 조합하여 항체 경쇄의 가변 영역 또는 항체 중쇄의 가변 영역을 지칭한다. 당업계에 공지된 바와 같이, 중쇄 및 경쇄의 가변 영역은 각각 초가변 영역으로도 알려진 3개의 상보성 결정 영역(CDR)에 의해 연결된 4개의 프레임워크 영역(FR)으로 구성되고, 항체의 항원 결합 부위의 형성에 기여한다. 대상 가변 영역의 변이체가 특히 CDR 영역 외부(즉, 프레임워크 영역 내)의 아미노산 잔기에서 치환이 필요한 경우 대상을 비교함으로써 적절한 아미노산 치환, 바람직하게는 보존적 아미노산 치환을 확인할 수 있다. 가변 영역을 대상 가변 영역과 동일한 표준 클래스의 CDR1 및 CDR2 서열을 함유하는 다른 항체의 가변 영역으로 변경한다(문헌[Chothia and Lesk, J Mol Biol 196(4): 901-917, 1987]).
특정 양태에서, CDR의 명확한 묘사 및 항체의 결합 부위를 포함하는 잔기의 확인은 항체의 구조를 해결하고/하거나 항체-리간드 복합체의 구조를 해결함으로써 달성된다. 특정 양태에서, 이는 X-선 결정학과 같이 당업자에게 공지된 다양한 기술 중 임의의 것에 의해 달성될 수 있다. 특정 양태에서, 다양한 분석 방법을 이용하여 CDR 영역을 확인하거나 근사화할 수 있다. 특정 양태에서, 다양한 분석 방법을 이용하여 CDR 영역을 확인하거나 근사화할 수 있다. 이러한 방법의 예에는 카밧 정의, 초티아(Chothia) 정의, I MGT 접근법(문헌[Lefranc et al., 2003, Dev Comp Immunol. 27:55-77], 파라톰(Paratome)(문헌[Kunik et al., 2012, Nucl Acids Res. W521-4]), AbM 정의 및 구조적 정의와 같은 컴퓨터 프로그램이 포함되지만 이에 제한되지는 않는다.
카밧 정의는 항체의 잔기 번호를 매기기 위한 표준이고 일반적으로 CDR 영역을 식별하는 데 사용된다. 예를 들어, 문헌[Johnson & Wu, 2000, Nucleic Acids Res., 28: 214-8]을 참조한다. 초티아 정의는 카밧 정의와 유사하지만 초티아 정의는 특정 구조적 루프 영역의 위치를 고려한다. 예를 들어, 문헌[Chothia et al., 1986, J. Mol. Biol., 196: 901-17]; 및 [Chothia et al., 1989, Nature, 342: 877-83]을 참조한다. AbM 정의는 항체 구조를 모델링하는 옥스포드 몰레큘러 그룹(Oxford Molecular Group)에서 생산한 통합 컴퓨터 프로그램 제품군을 사용한다. 예를 들어, 문헌[Martin et al., 1989, Proc Natl Acad Sci (USA), 86:9268-9272; "AbM.TM., A Computer Program for Modeling Variable Regions of Antibodies," Oxford, UK; Oxford Molecular, Ltd]를 참조한다. AbM 정의는 문헌[Samudrala et al., 1999, "Ab Initio Protein Structure Prediction Using a Combined Hierarchical Approach," in PROTEINS, Structure, Function and Genetics Suppl., 3:194-198]에 의해 기재된 바와 같이, 지식 데이터베이스와 순이론적 방법(ab initio method)의 조합을 사용하여 1차 서열로부터 항체의 3차 구조를 모델링한다. 접촉 정의는 이용가능한 복잡한 결정 구조의 분석을 기반으로 한다. 예를 들어, 문헌[MacCallum et al., 1996, J. Mol. Biol., 5:732-45]를 참조한다. 본원에서 CDR의 "형태적 정의"로 지칭되는 또 다른 접근법에서, CDR의 위치는 항원 결합에 대한 엔탈피 기여를 하는 잔기로서 확인될 수 있다. 예를 들어, 문헌[Makabe et al., 2008, Journal of Biological Chemistry, 283:1156-1166]을 참조한다. 또 다른 CDR 경계 정의는 위의 접근 방식 중 하나를 엄격하게 따르지 않을 수 있지만, 카밧 CDR의 적어도 일부와 겹칠 것이지만, 이는 특정 잔기 또는 잔기의 기가 항원 결합에 큰 영향을 미치지 않는 예측 또는 실험적 발견에 비추어 단축되거나 연장될 수 있다. 본원에 사용된 CDR은 당업계에 공지된 임의의 접근법 및 접근법의 조합에 의해 정의된 CDR을 지칭할 수 있다. 본원에 사용된 방법은 이들 접근법 중 임의의 것에 따라 정의된 CDR을 이용할 수 있다. 하나 이상의 CDR을 포함하는 임의의 주어진 양태에 대해, CDR은 임의의 카밧, 초티아, 연장된, I MGT, 파라톰, AbM, 및/또는 형태적 정의, 또는 전술한 것 중 임의의 것의 조합에 따라 정의될 수 있다.
항체와 관련하여 본원에 사용된 용어 "경쟁"은 제1 항체 또는 이의 항원 결합 부분이, 제1 항체와 이의 동족 에피토프의 결합 결과가 이차 항체의 부재 하에 제1 항체의 결합과 비교하여 이차 항체의 존재 하에 검출가능하게 감소하도록, 이차 항체 또는 항원 결합의 결합과 충분히 유사한 방식으로 에피토프 또는 이의 항원 결합 부분에 결합하는 것을 의미한다. 이차 항체의 에피토프에 대한 결합이 제1 항체의 존재 하에 또한, 검출가능하게 감소하는 대안이 이에 해당하는 경우일 수 반드시 그럴 필요는 없다. 즉, 제1 항체는 이차 항체가 이의 각각의 에피토프에 대한 제1 항체의 결합을 억제하지 않고 이차 항체가 이의 에피토프에 결합하는 것을 억제할 수 있다. 그러나, 각각의 항체가 다른 항체와 이의 동족 에피토프 또는 리간드의 결합을 검출가능하게 억제하는 경우, 동일하거나 더 크든 작든, 항체는 각각의 에피토프(들)의 결합에 대해 서로 "교차 경쟁"하는 것으로 언급된다. 경쟁 및 교차 경쟁 항체 둘 다가 본 발명에 포함된다. 이러한 경쟁 또는 교차 경쟁이 발생하는 메커니즘(예컨대, 입체 장애, 구조적 변화, 공통 에피토프 또는 이의 일부에 대한 결합)에 관계없이, 당업자는 본원에 제공된 교시를 기반으로 하여 이러한 경쟁이 및/또는 교차 경쟁 항체가 포함되고 본원에 개시된 방법에 유용할 수 있음을 이해할 것이다.
에피토프에 "우선적으로 결합하는" 또는 "특이적으로 결합하는"(본원에서 상호교환적으로 사용됨) 항체는 당업계에서 잘 이해되는 용어이고, 이러한 특이적 또는 우선적 결합을 결정하는 방법도 당업계에 잘 알려져 있다. 분자가 더 자주, 및/또는 더 빠르게, 및/또는 특정 세포나 물질과 더 큰 지속 시간으로 및/또는 더 큰 친화력으로 반응하거나 연합하는 경우 분자는 "특이적 결합" 또는 "우선적 결합"을 나타내는 것으로 언급된다. 대체 세포 또는 물질로. 항체가 다른 물질에 결합하는 것보다 더 큰 친화성 및/또는 결합력으로 및/또는 더 쉽게 및/또는 더 긴 지속시간으로 결합하는 경우 항체는 표적에 "특이적으로 결합" 또는 "우선적으로 결합"한다. 예를 들어, CFD 에피토프에 특이적으로 또는 우선적으로 결합하는 항체는 다른 CFD 에피토프 또는 비 CFD 에피토프보다 더 큰 친화성 및/또는 결합력으로 및/또는 더 쉽게 및/또는 더 긴 지속시간으로 결합하는 항체이다. 예를 들어, 제1 표적에 특이적으로 또는 우선적으로 결합하는 항체(또는 모이어티 또는 에피토프)는 제2 표적에 특이적으로 또는 우선적으로 결합할 수도 있고 그렇지 않을 수도 있다는 것이 이 정의를 읽음으로써 이해된다. 따라서 "특이적 결합" 또는 "우선적 결합"은 배타적 결합을 포함할 수 있지만 반드시 필요한 것은 아니다. 일반적으로 결합에 대한 지칭은 우선적 결합을 의미하지만 반드시 그런 것은 아니다.
본원에 사용된 용어 "항원 결합 분자"는 항원에 결합하는 항원 결합 부분 및 임의로 항원 결합 부분이 항원 결합 부분 또는 항원 결합 분자에 일부 추가 특성을 제공한다. 일부 양태에서, 항원은 Gal3이다. 일부 양태에서, 항원 결합 부분은 항원에 결합하는 항체로부터의 하나 이상의 CDR을 포함한다. 일부 양태에서, 항원 결합 부분은 항원에 결합하는 항체의 중쇄 또는 항원에 결합하는 항체의 경쇄로부터의 3개의 CDR 모두를 포함한다. 일부 양태에서, 항원 결합 부분은 항원에 결합하는 항체로부터의 모든 6개의 CDR(중쇄로부터 3개 및 경쇄로부터 3개)을 포함한다. 일부 양태에서, 항원 결합 부분은 항체 단편이다.
항원 결합 분자의 비제한적인 예는 항체, 항체 단편(예를 들어, 항체의 항원 결합 단편), 항체 유도체, 및 항체 유사체를 포함한다. 추가의 구체적인 예에는 단일 쇄 가변 단편(scFv), 나노바디(예컨대, 낙타과 중쇄 항체의 VH 도메인; VHH 단편(문헌[Cortez-Retamozo et al., Cancer Research, Vol. 64:2853-57, 2004] 참조), Fab 단편, Fab' 단편, F(ab')2 단편, Fv 단편, Fd 단편, 및 상보성 결정 영역(CDR) 단편이 포함되지만 이에 제한되지는 않는다. 이러한 분자는 인간, 마우스, 래트, 토끼, 돼지, 개, 고양이, 말, 당나귀, 기니피그, 염소 또는 낙타과 같은 모든 포유류 출처에서 유래될 수 있다. 항체 단편은 표적 항원과 손상되지 않은 항체의 결합에 대해 경쟁할 수 있고 단편은 손상되지 않은 항체의 변형(예컨대, 효소 또는 화학적 절단)에 의해 생성되거나 재조합 DNA 기술 또는 펩티드 합성을 사용하여 새로 합성될 수 있다. 항원 결합 분자는, 예를 들어, 이식된 CDR 또는 CDR 유도체를 갖는 대체 단백질 스캐폴드(scaffold) 또는 인공 스캐폴드를 포함할 수 있다. 이러한 스캐폴드는, 예를 들어, 항원 결합 분자의 3차원 구조를 안정화시키기 위해 도입된 돌연변이를 포함하는 항체-유래 스캐폴드 뿐만 아니라, 예를 들어 생체적합성 중합체를 포함하는 완전 합성 스캐폴드를 포함하지만 이에 제한되지는 않는다. 예를 들어, 문헌[Korndorfer et al., 2003, Proteins: Structure, Function, and Bioinformatics, Volume 53, Issue 1:121-129 (2003)]; 및 [Roque et al., Biotechnol. Prog. 20:639-654 (2004)]를 참고한다. 또한, 스캐폴드로서 피브로넥틴 성분을 사용하는 항체 모방체에 기초한 스캐폴드 뿐만 아니라 펩티드 항체 모방체("PAM")가 사용될 수 있다.
항원 결합 분자는 또한 단일 폴리펩티드 쇄 또는 다중 폴리펩티드 쇄에 통합된 하나 이상의 항체 단편을 포함하는 단백질을 포함할 수 있다. 예를 들어, 항원 결합 분자는 디아바디(예를 들어, EP 404,097; WO 93/11161; 및 문헌[Hollinger et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, Vol. 90: 6444-6448, 1993] 참조); 인트라바디(intrabody); 도메인 항체(펩티드 링커에 의해 연결된 단일 VL 또는 VH 도메인 또는 2개 이상의 VH 도메인)(문헌[Ward et al., Nature, Vol. 341:544-546, 1989); 맥시바디(maxibody)(Fc 영역에 융합된 2개의 scFv)(문헌[Fredericks et al., Protein Engineering, Design & Selection, Vol. 17:95-106, 2004] 및 [Powers et al., Journal of Immunological Methods, Vol. 251:123-135, 2001] 참조); 트리바디(tribody); 테트라바디(tetrabody); 미니바디(CH3 도메인에 융합된 scFv)(문헌[Olafsen et al., Protein Eng Des Sel., Vol.17:315-23, 2004] 참조); 펩티바디(peptibody)(Fc 영역에 부착된 하나 이상의 펩티드, WO 00/24782 참조); 선형 항체(상보적 경쇄 폴리펩티드와 함께 한 쌍의 항원 결합 영역을 형성하는 한 쌍의 탠덤 Fd 세그먼트(VH-CH1-VH-CH1), Zapata et al., Protein Eng., Vol. 8 참조: 1057-1062, 1995); 소형 모듈형 면역약제(US 2003/0133939 참조); 및 면역글로불린 융합 단백질(예를 들어, IgG-scFv, IgG-Fab, 2scFv-IgG, 4scFv-IgG, VH-IgG, IgG-VH, 및 Fab-scFv-Fc)을 포함할 수 있지만, 이에 제한되지는 않는다.
특정 양태에서, 항원 결합 분자는, 예를 들어 면역글로불린의 구조를 가질 수 있다. "면역글로불린"은 사량체 분자이고, 각각의 사량체는 2개의 동일한 폴리펩티드 쇄 쌍을 포함하고, 각각의 쌍은 하나의 "경쇄"(약 25kDa) 및 하나의 "중쇄"(약 50 내지 70kDa)를 가진다. 각 쇄의 아미노 말단 부분은 항원 인식을 주로 담당하는 약 100 내지 110개 이상의 아미노산의 가변 영역을 포함한다. 각 쇄의 카르복시 말단 부분은 주로 효과기 기능을 담당하는 불변 영역을 정의한다.
본원에 사용된 용어 "치료하다" 또는 "치료"(및 당업계에서 잘 이해됨)는 임상 결과를 포함하여 대상의 상태에서 유익하거나 원하는 결과를 얻기 위한 접근 방식을 의미한다. 유익하거나 원하는 임상 결과에는, 부분적 또는 전체적이면서 검출가능 또는 검출 불가능이든, 하나 이상의 증상 또는 상태의 완화 또는 개선, 질병의 정도 감소, 질병 상태의 안정화(즉, 악화되지 않음), 질병의 전파 또는 확산의 예방, 질병 진행의 지연 또는 감속, 질병 상태의 개선 또는 완화, 질병 재발의 감소, 및 완화가 포함될 수 있지만 이에 제한되지는 않는다. 본원에 사용된 "치료하는" 및 "치료"는 또한 예방적 치료를 포함한다. 치료 방법은 치료 효과량의 활성제를 대상에게 투여하는 것을 포함한다. 투여 단계는 단일 투여로 이루어질 수 있거나 일련의 투여를 포함할 수 있다. 조성물은 대상을 치료하기에 충분한 양 및 기간 동안 대상에게 투여된다. 치료 기간의 길이는 상태의 중증도, 대상의 연령 및 유전적 프로필, 활성제의 농도, 치료에 사용된 조성물의 활성 또는 이들의 조합과 같은 다양한 요인에 따라 상이하다. 또한, 치료 또는 예방에 사용되는 제제의 유효 투여량은 특정 치료 또는 예방 요법의 과정에 걸쳐 증가하거나 감소할 수 있음이 이해될 것이다. 투여량의 변화는 당업계에 공지된 표준 진단 시험에 의해 야기될 수 있고 명백해질 수 있다. 일부 경우에서, 장기적인 투여가 필요할 수 있다.
본원에 사용된 용어 "효과량" 또는 "효과 용량"은 명세서에 비추어 이해되는 바와 같은 명백하고 통상적인 의미를 가지고, 관찰 가능한 지정된 효과를 초래하는 인용된 조성물 또는 화합물의 양을 지칭한다. 현재 개시된 대상의 활성 조성물에서 활성 성분의 실제 투여 수준은 특정 대상 및/또는 적용에 대해 지정된 반응을 달성하는 데 효과적인 활성 조성물 또는 화합물의 양을 투여하도록 다양할 수 있다. 선택되는 투여량 수준은 조성물의 활성, 제형, 투여 경로, 다른 약물 또는 치료와의 조합, 치료되는 상태의 중증도, 및 치료받는 대상의 신체 상태 및 이전 병력을 포함하지만 이에 제한되지는 않는 다양한 인자에 따라 상이할 수 있다. 일부 양태에서, 최소 용량이 투여되고, 용량-제한 독성의 부재 하에 최소 효과량으로 용량이 증량된다. 효과 용량의 결정 및 조정, 뿐만 아니라 그러한 조정을 수행하는 시기 및 방법에 대한 평가가 본원에서 고려된다.
"투여하는"이라는 용어는 대상에 대한 경구 투여, 국소 접촉, 좌약 투여, 정맥내, 복강내, 근육내, 병변내, 척추강내, 비내 또는 피하 투여, 또는 서방성 장치, 예를 들어 미니-삼투 펌프의 이식을 포함한다. 투여는 비경구 및 경점막(예를 들어, 협측, 설하, 구개, 치은, 비강, 질, 직장 또는 경피)을 포함하는 임의의 경로에 의한 것이다. 비경구 투여는, 예를 들어 정맥내, 근육내, 동맥내, 피내, 피하, 복강내, 뇌실내 및 두개내를 포함한다. 다른 전달 방식에는 본원에 기재된 제2 화합물의 투여 동시 또는 투여 직후, 리포솜 제형, 정맥내 주입, 경피 패치 등의 사용이 포함되지만 이에 제한되지는 않는다.
본원에 사용된 용어 "치료 표적"은 활성의 조절시(예를 들어, 발현, 생물학적 활성 등의 조절에 의함), 질병 표현형의 조절을 제공할 수 있는 유전자 또는 유전자 생성물을 의미한다. 전체에 걸쳐 사용된 바와 같이, "조절"은 지시된 현상의 증가 또는 감소를 지칭하는 것을 의미한다(예를 들어, 생물학적 활성의 조절은 생물학적 활성의 증가 또는 생물학적 활성의 감소를 지칭한다).
본원에서 사용되는 용어 "케어의 표준(standard of care)", "모범적 실시(best practice)" 및 "표준 요법(standard therapy)"은 특정 질병에 대해 적합하고, 적절하고, 효과적 및/또는 널리 사용되는 치료로 의료 종사자가 인정하는 치료를 의미한다. 특정 질병의 케어의 표준은 치료의 생물학적 효과, 신체 내 부위 또는 위치, 환자 상태(예컨대, 연령, 체중, 성별, 유전적 위험, 기타 장애, 2차 상태), 독성, 대사, 생체 축적, 치료 지수, 투여량, 및 당업계에 공지된 기타 인자를 비롯한 다수의 상이한 인자에 의존한다. 질병에 대한 케어의 표준을 결정하는 것은 또한 미국 식품의약국(FDA), 국제조화위원회(International Council for Harmonization), 캐나다 보건부(Health Canada), 유럽의약품청(European Medicines Agency), 미국 치료의약품청(Therapeutics Goods Administration), 미국 중앙의약품표준관리기구(Central Drugs Standard Control Organization), 미국 국가의약품안전청(National Medical Products Administration,), 미국 의약품 및 의료기기청(Pharmaceuticals and Medical Devices Agency), 미국 식품의약품안전처(Ministry of Food and Drug Safety), 및 세계보건기구와 같은 규제 기관에서 표준화한 임상 시험에서 안전성과 효능을 확립하는 데 의존한다. 질병에 대한 케어의 표준에는 수술, 방사선, 화학요법, 표적 요법 또는 면역요법(예컨대, PD1/PDL1 또는 CTLA4 차단 요법)이 포함될 수 있지만 이에 제한되지는 않는다. 예를 들어, 테모졸로마이드는 교모세포종 및 성상세포종과 같은 뇌암 케어 치료의 표준으로 사용되는 경구 투여 화학요법 화합물이다. 당업자는 테모졸로마이드가 혈액뇌장벽을 횡단하는 능력이 이러한 질병에 대한 케어의 표준으로서의 유용성을 결정하는 한 양상이고, 또한, 테모졸로마이드가 다른 질병에 대한 케어 치료의 표준으로 사용될 필요가 없을 수도 있음을 이해할 것이다.
본원에 사용된 용어 "보충제"는 암을 치료하기 위해 하나 이상의 다른 화합물, 분자 또는 물질과 함께 제공되는 환자에게 효과를 부여하는 화합물, 분자 또는 물질을 지칭한다. "면역종양학 보조제"라는 용어는 환자의 면역계에 효과를 부여하는 보조제를 의미한다. 이들 2개 이상의 화합물, 분자 또는 물질의 투여는 또한 조합 요법으로 지칭될 수 있다. 일부 양태에서, 하나 이상의 다른 화합물, 분자, 또는 물질은 PD1 차단 요법, PDL1 차단 요법, 또는 CTLA4 차단 요법이다.
본원에 사용된 "PD1 차단 요법"은 계획된 세포 사멸 단백질 1(PD1)과 계획된 사멸-리간드 1(PDL1) 사이의 상호작용을 차단하는 것과 관련된 PD1 억제제 치료제를 지칭한다. 암세포는 PDL1을 발현하는데, 이는 T 세포 또는 다른 면역 세포에서 발현되는 PD1에 결합하여 암세포의 면역 제거를 억제한다. PD1 억제제는 PD1에 결합하거나 억제함으로써 이러한 상호작용을 차단한다. PD1 억제제는 펨브롤리주맙, 니볼루맙, 세미플리맙, 스파르탈리주맙, 캄렐리주맙, 신틸리맙, 티슬렐리주맙, 토리팔리맙, AMP-224, 또는 AMP-514, 또는 이들의 임의의 조합을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다. 본원에 사용된 "PDL1 차단 요법"은 PD1 억제제와 유사하게 거동하는 PDL1 억제제 치료제를 지칭한다. PDL1 억제제는 PDL1에 결합하거나 억제한다. PDL1 억제제에는 아테졸리주맙, 아벨루맙, 더발루맙, KN035, CK-301, AUNP12, CA-170, 또는 BMS-986189, 또는 이들의 임의의 조합이 포함되나 이에 제한되지는 않는다. "PD1/PDL1 차단 요법"은 PD1 차단 요법, PDL1 차단 요법, 또는 둘 다를 지칭한다. 본원에 사용된 "CTLA4 차단 요법"은 세포독성 T-림프구 관련 단백질 4(CTLA4)와 CD80 또는 CD86 사이의 상호작용을 차단하는 데 관여하는 CTLA4 억제제 치료제를 지칭한다. T 세포는 다른 T 세포의 CD80 또는 CD86에 결합하여 면역 활성을 억제하는 CTLA4를 발현한다. CTLA4 억제제에는 이필리무맙 또는 트레밀리무맙이 포함되지만 이에 제한되지는 않는다. PD1 차단 요법, PDL1 차단 요법 및/또는 CTLA4 차단 요법은 일부 암 또는 기타 질병에 대한 케어 치료의 표준으로 사용된다.
본원에 사용된 용어 "신경 장애"는 환자의 중추 및/또는 말초 신경계에 영향을 미치는 질병을 지칭한다. 신경 장애는 물리적 원인, 예컨대 외부 또는 내부 기계적 외상(예컨대, 뇌졸중 또는 뇌진탕), 생물학적 외상(예컨대, 감염), 화학적 외상(예컨대, 독소 또는 약물), 노화 및 노화 관련 노화, 유전 및 기타 몇몇 원인을 갖는다. 일부 신경 장애는 돌연변이 또는 잘못 접힌 단백질의 영향 또는 축적으로 인해 발생한다. 이러한 질병은 뉴런 또는 신경계와 관련된 다른 세포 유형의 사멸을 포함할 수 있다. 신경 장애의 비제한적 예는 염증, 뇌염, 알츠하이머병, 파킨슨병, 헌팅턴병, 외상성 뇌 손상, 척추 손상, 다발성 경화증, 근위축성 측삭 경화증, 후각 기능 장애, 실어증, 벨 마비(Bell’s palsy), 전염성 해면상 뇌병증, 크로이츠펠트-야콥병, 치명적 가족성 불면증, 간질, 발작, 신경 발달, 투렛 증후군, 신경 감염 장애, 뇌수막염, 뇌염, 소 해면상 뇌병증, 웨스트 나일 바이러스 뇌염, 뉴로-AIDS, 취약 X 증후군, 길랑-바레 증후군, 뇌로의 전이, 또는 뇌암 또는 달리 당업자에 의해 공지된 것을 포함한다. 일부 신경 장애는 또한 단백질병증으로 분류될 수 있다.
본원에서 "단백질병증"이라는 용어는 단백질의 비정상적인 접힘 또는 축적에 의해 유발되는 질환을 의미한다. 비정상적인 단백질은 독성 기능을 얻거나 정상적인 기능을 잃을 수 있다. 잘못 접힌 단백질은 정상적으로 접힌 단백질의 잘못된 접힘을 유도하여 질병(예컨대, 프리온 질병)을 증폭시킬 수 있다. 단백질병증의 일부 비제한적 예는 알츠하이머병, 뇌 β-아밀로이드 혈관병증, 녹내장에서의 망막 신경절 세포 변성, 파킨슨병, 루이 치매, 다계통 위축, 시누클레인병증, 픽병(Pick’s disease), 피질기저 변성, 타우병증, 전두측두엽 변성, 헌팅턴병, 치상핵적핵담창구시상하핵 위축증(dentatorubropallidoluysian atrophy), 척수 및 구근 근위축, 척수소뇌 운동실조, 취약 X 증후군, 바라텔라-스콧(Baratela-Scott) 증후군, 프레이드리히(Freidrich) 운동실조, 근긴장성 이영양증, 알렉산더병, 가족성 영국 치매, 가족성 덴마크 치매, 팔리재우스-메르츠바허(Palizaeus-Merzbacher) 질환, 세이피노병증(seipinopathy), AA(2차) 아밀로이드증, II형 당뇨병, 섬유소원 아밀로이드증, 투석 아밀로이드증, 봉입체 근염/근병증, 가족성 아밀로이드성 신경병증, 노인성 전신성 아밀로이드증, 세르피노병증, 심장 심방 아밀로이드증, 뇌하수체 프로락틴종, 인슐린 아밀로이드증, 각막 락토페린 아밀로이드증, 폐포단백질증, 정낭 아밀로이드, 피부 태선 아밀로이드증, 말로리 소체, 또는 치성(핀보그) 종양 아밀로이드, 또는 단백질의 미스폴딩 또는 응집에 의해 야기되는 임의의 질병, 또는 달리 당업자에게 공지된 것을 포함한다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "아밀로이드-베타", "아밀로이드-β" 및 "Aβ"는 명세서에 비추어 이해되는 바와 같은 평범하고 통상적인 의미를 갖고, 달리 구체적으로 지시되지 않는 한, 아밀로이드-β 단백질 또는 펩티드, 아밀로이드 β 전구체 단백질 또는 펩티드, 중간체, 및 이들의 변형 및 단편을 지칭한다. 특히, "Aβ"는 아밀로이드 전구체 단백질(APP) 유전자 생성물, 특히 아밀로이드 병리와 관련된 펩티드의 단백질 분해 처리에 의해 생성된 임의의 펩티드를 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "혈액-뇌 장벽"은 명세서에 비추어 이해되는 바와 같은 평범하고 통상적인 의미를 가지고 순환계와 중추신경계 사이의 보호 세포 경계를 의미한다. 이 경계는 밀접하게 연결된 모세관 혈관의 밀접하게 상호작용하는 뇌 모세관 내피 세포(BCEC)로 구성되어 있고, 이는 순환하는 면역 세포 및 병원성 유기체와 같은 더 큰 입자 외에 다른 소분자 및 큰 분자에 대한 선택성을 나타낸다. 일반적으로 작은 극성 분자 또는 소수성 분자는 혈액-뇌 장벽을 통해 자연적으로 확산될 수 있지만 더 크거나 더 극성인 분자(예컨대, 포도당, 단백질)는 장벽을 횡단할 수 있으려면 내피 세포에 의해 발현되는 특정 수송체가 필요하다. 일부 항체는 내피 세포의 세포 수용체 또는 수송체에 대한 특이성을 가짐으로써 혈액-뇌 장벽을 횡단할 수 있는 것으로 나타났다. BBB는 물리적, 대사 및 면역학적 장벽으로 기능한다. 일부 양태에서, 본원에 개시된 바와 같이, 본원에 개시된 항체 또는 이의 결합 단편은 대상의 혈액-뇌 장벽을 횡단할 수 있다. 일부 양태에서, 대상은 온전한 혈액-뇌 장벽을 가질 수 있다. 일부 양태에서, 대상은 손상되거나 부적절하게 기능하는 혈액-뇌 장벽을 가질 수 있다. 일부 양태에서, 손상되거나 부적절하게 기능하는 혈액-뇌 장벽은 알츠하이머병을 포함하지만 이에 제한되지 않는 신경퇴행성 질환, 또는 뇌암, 예컨대 1차 및/또는 2차 뇌종양-관련 손상으로 인한 것이다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "뉴런 재생"은 본원에 비추어 이해되는 바와 같은 명백하고 통상적인 의미를 가지고 신경계와 관련된 세포 또는 이의 성분의 새로운 성장을 지칭한다. 예를 들어, 재생은 뉴런, 신경교, 희돌기교세포, 성상교세포, 뇌실막 세포, 미세아교세포 또는 축삭, 수상돌기, 수초와 같은 이들의 구성요소, 또는 새로운 시냅스/뉴런 상호작용의 발달로 발생할 수 있다. 신경 조직의 재생은 일반적으로 성인의 다른 조직보다 훨씬 느리지만 손상이나 부상 시 일부 복구가 발생한다. 현재 신경 재생을 향상시키는 치료법은 없지만 알츠하이머 병 및 다발성 경화증과 같은 질병에서 신경 퇴행을 예방하는 것과 같은 치료법과 예방에 대한 연구가 진행되고 있다. 일부 양태에서, 본원에 개시된 바와 같이, 본원에 개시된 항체 또는 이의 결합 단편은 뉴런 재생을 촉진할 수 있다.
"암", "신생물", "종양" 및 "암종"이라는 용어는 본원에서 비교적 자율적인 성장을 나타내는 세포를 지칭하기 위해 상호교환적으로 사용되어, 세포의 상당한 제어 상실을 특징으로 하는 비정상적인 성장 표현형을 나타낸다. 분아 증식. 일반적으로, 본 출원에서 검출 또는 치료를 위한 관심 세포는 전암성(예를 들어, 양성), 악성, 전-전이성, 전이성 및 비-전이성 세포를 포함한다. 암세포의 검출이 특히 중요한다. "정상 세포"의 맥락에서 사용되는 용어 "정상"은 형질전환되지 않은 표현형의 세포를 지칭하거나 검사되는 조직 유형의 형질전환되지 않은 세포의 형태를 나타내는 것을 의미한다. "암성 표현형"은 일반적으로 암 세포의 특징인 다양한 생물학적 현상을 말하고, 이러한 현상은 암의 유형에 따라 상이할 수 있다. 암성 표현형은 일반적으로, 예를 들어, 세포 성장 또는 증식(예컨대, 제어되지 않은 성장 또는 증식), 세포 주기의 조절, 세포 이동성, 세포-세포 상호작용 또는 전이 등의 이상에 의해 확인된다.
"종양 미세환경"이라는 용어는 종양 세포 및 주변 혈관, 면역 세포, 섬유아세포, 골수 유래 염증 세포, 림프구, 신호 분자 및 세포외 기질을 포함하는 종양이 존재하는 세포 환경을 지칭한다.
용어 "면역 세포"는 항원의 특이적 인식에 관여하는 조혈 기원의 세포를 지칭한다. 면역 세포에는 수지상 세포 또는 대식 세포와 같은 항원 제시 세포(APC), B 세포, T 세포, 자연 살해 세포, 및 단핵구, 대식 세포, 호산구, 비만 세포, 호염기구 및 과립구와 같은 골수 세포가 포함된다.
용어 "면역 반응"은 T 세포 매개 및/또는 B 세포 매개 면역 반응을 의미한다. 예시적인 면역 반응은 B 세포 반응(예를 들어, 항체 생산), T 세포 반응(예를 들어, 사이토카인 생산 및 세포성 세포독성) 및 사이토카인 반응성 세포, 예를 들어 대식세포의 활성화를 포함한다. "면역 반응 활성화"라는 용어는 당업자에게 공지된 방법을 사용하여 T-세포-매개 및/또는 B 세포-매개 면역 반응의 수준을 향상시키는 것을 의미한다. 한 양태에서, 증진 수준은 적어도 20 내지 50%, 대안적으로 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 90%, 적어도 100%, 적어도 120%, 적어도 150%, 또는 적어도 200%이다.
본원에 사용된 용어 "변환 성장 인자 베타 수용체"(TGF-b 수용체 또는 TGF-β 수용체)는 단백질 변환 성장 인자 베타(TGF-b, TGF-β). TGF-b와 수용체 사이의 상호작용은 세포 성장, 분화(예컨대, 줄기 세포, 면역 세포), 세포자멸사, 항상성, 화학주성, 염증 및 면역 세포 활성화를 포함하지만 이에 제한되지는 않는 많은 기능을 담당하는 신호 전달 경로를 촉발한다. TGF-b 수용체 패밀리에는 TGF-b 수용체 유형 1(TGFbR1), TGF-b 수용체 유형 2(TGFbR2) 및 TGF-b 수용체 유형 3(TGFbR3)이 포함된다.
본원에 사용된 용어 "혈관 내피 성장 인자 수용체"(VEGFR)는 혈관 내피 성장 인자(VEGF)에 특이적인 티로신 키나제 수용체 패밀리를 지칭한다. VEGFR 패밀리에는 VEGFR1, VEGFR2 및 VEGFR3이 포함된다.
본원에 사용된 용어 "표피 성장 인자 수용체"(EGFR, ErbB1, HER1)는 티로신 키나아제의 ErbB 패밀리에 속하는 표피 성장 인자(EGF) 및 형질전환 성장 인자 α(TGFα)에 특이적인 티로신 키나아제 수용체를 의미한다.
본원에 사용된 용어 "혈소판 유래 성장 인자 수용체"(PDGFR)는 혈소판 유래 성장 인자(PDGF)에 특이적인 티로신 키나제 수용체 패밀리를 지칭한다. PDGFR 계열에는 PDGFR 알파(PDGFRa, PDGFRα) 및 PDGFR 베타(PDGFRb, PDGFRβ)가 포함된다.
본원에 사용된 용어 "HER2/neu"(ErbB2, HER2)는 티로신 키나제의 ErbB 패밀리에 속하는 티로신 키나제 수용체를 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "간세포 성장 인자 수용체" 및 "티로신-단백질 키나제 Met"(HGFR, cMet, c-Met)는 간세포 성장 인자/산란(scatter) 인자(HGF/SF)에 특이적인 티로신 키나제 수용체를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "종양 괴사 인자 가용성 수용체 I"(TNF sRI)은 TNF-α 전환 효소에 의한 단백질 분해 절단 후 TNF-α의 가용성 단편을 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "인테그린 관련 단백질"(CD47, IAP)은 면역글로불린 슈퍼패밀리에 속하는 막횡단 표면 신호전달 단백질을 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "섬유아세포 성장 인자 수용체"(FGFR)는 섬유아세포 성장 인자(FGF)에 특이적인 티로신 키나제 수용체 패밀리를 지칭한다. FGFR 패밀리에는 FGFR1 알파-IIIb, FGFR1 알파-IIIc, FGFR2 알파-IIIc, FGFR3 IIIc 및 FGFR4가 포함된다.
본원에 사용된 용어 "섬유증"은 콜라겐 단백질과 같은 세포외 기질의 조절되지 않은 생산의 결과로 조직 또는 기관이 경화되거나 흉터가 생기는 의학적 상태를 지칭한다. 섬유증은 대식세포와 같은 면역 세포가 섬유아세포에 신호를 보내 세포외 기질 단백질을 반응으로 발현하는 만성 염증과 관련이 있다. 이러한 신호전달은 TGF-b, EGFR, PDGFR, FGFR, VEGFR 또는 cMet 경로를 포함하지만 이에 제한되지는 않는 성장 수용체 경로와 같은 경로를 통해 달성되지만, 다른 전섬유화 경로도 있다. 섬유증은 간 섬유증, 가교 섬유증, 간경변증, 신장 섬유증, 폐 섬유증, 특발성 폐 섬유증, 낭포성 섬유증, 심혈관 섬유증, 동맥 섬유증, 정맥 혈전증, 관절 섬유증, 크론병, 종격동, 종격동 수축, 골수섬유증, 페이로니병(Peyronie’s disease), 신인성 전신 섬유증, 진행성 대량 섬유증, 후복막 섬유증 또는 전신 경화증을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다.
본원에서 "비알코올성 지방간 질환"(NAFLD)이라는 용어는 알코올 사용 이외의 원인으로 인해 간에 지방이 축적되는 것을 의미한다. NAFLD의 더 심각한 형태는 "비알코올성 지방간염"(NASH)이고, 이는 더 나아가 간의 염증 및 섬유증으로 정의된다. NAFLD 및 NASH는 결국 간경변, 간암, 간부전 또는 심혈관 질환을 유발할 수 있다.
본원에 사용된 용어 "패혈증"은 병원성 감염에 대한 극심한 염증성 면역 반응을 특징으로 하는 상태를 지칭한다. 본원에 사용된 용어 "아토피성 피부염"(습진)은 피부의 염증을 특징으로 하여 발적, 가려움증 및 발진을 유발하는 자가면역 상태를 의미한다. 본원에서 사용된 용어 "건선"은 피부의 염증으로 표시되는 자가면역 상태를 말하고, 결과적으로 피부에 발적, 가려움증, 건조 및 발진이 생긴다.
용어 "% w/w" 또는 "% wt/wt"는 100을 곱한 조성물의 총 중량에 대한 성분 또는 제제의 중량으로 표현된 백분율을 의미한다.
예시적인 항-Gal3 항체
달리 명시되지 않는 한, 본원에 개시된 상보성 정의 영역은 I MGT 정의를 따른다. 일부 양태에서, CDR은 대신 카밧, 초티아, 또는 당업자에 의해 허용되는 다른 정의에 의해 사용될 수 있다.
본원에 기재된 항체 명칭을 갖는 항체는 본원에 기재된 다른 항체와 충돌이 없는 한, 항체 명칭의 단축된 버전을 사용하여 언급될 수 있는 것으로 이해된다. 예를 들어, 2D10.2B2는 2D10으로 지칭될 수 있다.
일부 양태에서, 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편은 Gal3 단백질 내의 특이적 에피토프에 결합한다. 일부 경우에, 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편은 도 16에 제시된 서열 번호 1에 따른 아미노산 서열을 갖는 Gal3 단백질 내의 특정 에피토프에 결합한다.
일부 경우에, 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편은 도 17에 예시된 펩티드 내의 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 6, 10, 15, 또는 20개의 아미노산 잔기에 결합할 수 있다.
일부 양태에서, 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편은 서열 번호 1의 아미노산 잔기 1 내지 20개 내의 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 6, 10, 15, 또는 20개의 아미노산 잔기에 결합할 수 있다. 일부 양태에서, 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편은 서열 번호 1의 아미노산 잔기 31 내지 50개 내의 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 6, 10, 15, 또는 20개의 아미노산 잔기에 결합할 수 있다. 일부 양태에서, 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편은 서열 번호 1의 아미노산 잔기 51 내지 70개 내의 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 6, 10, 15, 또는 20개의 아미노산 잔기에 결합할 수 있다. 일부 양태에서, 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편은 서열 번호 1의 아미노산 잔기 61 내지 80개 내의 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 6, 10, 15, 또는 20개의 아미노산 잔기에 결합할 수 있다. 일부 양태에서, 본원에 제공된 임의의 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편 또는 임의의 항-Gal3 항체 또는 결합 단편의 임의의 배열은 Gal3에 결합하는 항원 결합 분자로 치환될 수 있다.
일부 예에서, 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편은 펩티드 1(서열 번호 3), 펩티드 2(서열 번호 4), 펩티드 3(서열 번호 5), 펩티드 4(서열 번호 6), 펩티드 5(서열 번호 7), 펩티드 6(서열 번호 8), 펩티드 7(서열 번호 9), 펩티드 8(서열 번호 10), 또는 펩티드 17(서열 번호 19) 또는 이들의 조합 내의 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 또는 20개의 아미노산 잔기에 결합할 수 있다. 일부 양태에서, 항-Gal3 또는 이의 결합 단편은 펩티드 6(서열 번호 8) 내의 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 또는 20개의 아미노산 잔기에 결합할 수 있다. 일부 양태에서, 본원에 제공된 임의의 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편 또는 임의의 항-Gal3 항체 또는 결합 단편의 임의의 배열은 Gal3에 결합하는 항원 결합 분자로 치환될 수 있다.
펩티드 1(서열 번호 3)에 결합하는 일부 예시적인 항체는 23H9.2E4, F846C.1H5, F846TC.14A2, F846TC.7F10, F847C.10B9, F847C.12F12, F847C.26F5, 및 F847C.4B10이다.
펩티드 2(서열 번호 4)에 결합하는 일부 예시적인 항체는 15F10.2D6, 7D8.2D8, F846TC.14E4, F849C.8D10, 및 F849C.8H3이다.
펩티드 3(서열 번호 5)에 결합하는 일부 예시적인 항체는 15F10.2D6, 7D8.2D8, 및 F849C.8D10이다.
펩티드 4(서열 번호 6)에 결합하는 일부 예시적인 항체는 13A12.2E5 및 15F10.2D6이다.
펩티드 5(서열 번호 7)에 결합하는 일부 예시적인 항체는 F846C.1B2 및 F846C.1H12이다.
펩티드 6(서열 번호 8)에 결합하는 일부 예시적인 항체는 13A12.2E5, 14H10.2C9, 23H9.2E4, F846C.1B2, F846C.1F5, F846C.1H12, F846C.1H12, F846C.2H3, 및 F846TC.16B5이다.
펩티드 7(서열 번호 9)에 결합하는 일부 예시적인 항체는 14H10.2C9, 23H9.2E4, F846C.1B2, F846TC.14A2, F847C.10B9, F847C.12F12, 및 F847C.26F5이다.
펩티드 8(서열 번호 10)에 결합하는 일부 예시적인 항체는 23H9.2E4 및 F846TC.14A2이다.
펩티드 17(서열 번호 19)에 결합하는 일부 예시적인 항체는 7D8.2D8, F846C.1F5, F846C.1H12, F846TC.16B5, F847C.11B1, 및 F849C.8H3이다.
일부 양태에서, 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편은 에피토프 비닝된다. 일부 예시적인 항체의 에피토프 빈은 도 33에 도시되어 있다. 예시적인 비닝 프로세스가 양태 3에 자세히 설명되어 있다.
일부 양태에서, 항체 TB001은 빈(bin) 1로 분류된다.
일부 양태에서, 항체 TB006, 19B5.2E6, 20H5.A3, 23H9.2E4, 및 2D10.2B2는 빈 3으로 분류된다.
일부 양태에서, 항체 20D11.2C6은 빈 5로 분류된다.
일부 양태에서, 항체 13A12.2E5 및 3B11.2G2는 빈 7로 분류된다.
일부 양태에서, 항체 14H10.2C9, 15F10.2D6, 7D8.2D8, F846TC.14E4, F846TC.7F10, 및 F849C.8D10은 빈 8로 분류된다.
일부 양태에서, 항체 12G5.D7은 빈 10으로 분류된다.
일부 양태에서, 항체 846.2B11은 빈 16으로 분류된다.
일부 양태에서, 항체 F846C.1B2, F846C.1F5, F846C.1H12, F846C.2H3, 및 F846TC.16B5는 빈 17로 분류된다.
일부 양태에서, 항체 846.4D5는 빈 24로 분류된다.
일부 양태에서, 항체 F847C.10B9, F847C.12F12, 및 F847C.26F5는 빈 49로 분류된다. 일부 양태에서, 본원에 제공된 임의의 빈과 결합하는 임의의 항체가 고려된다.
일부 양태에서, 본원에 기재된 바와 같은 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편은 Gal3의 N-말단 도메인 또는 이의 일부에 결합할 수 있다. 일부 양태에서, 본원에 기재된 바와 같은 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편은 GxYPG의 모티프를 포함하는 Gal3의 에피토프에 결합할 수 있고, 여기서 x는 아미노산 알라닌(A), 글리신(G) 또는 발린(V)이다. 일부 양태에서, 본원에 기재된 바와 같은 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편은 3개의 아미노산에 의해 분리된 2개의 GxYPG 모티프를 포함하는 Gal3의 에피토프에 결합할 수 있고, 여기서 x는 A, G, 또는 V이다.
일부 양태에서, 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편은 Gal3에 결합한다. 일부 양태에서, 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편은 Gal3의 N-말단, Gal3의 N-말단 도메인, 또는 Gal3의 TRD에 결합한다. 일부 양태에서, 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편은 Gal3의 N-말단, Gal3의 N-말단 도메인, 또는 Gal3의 TRD에 결합하지 않는다. 일부 양태에서, 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편은 Gal3의 C-말단, Gal3의 C-말단 도메인, 또는 Gal3의 CRD에 결합한다. 일부 양태에서, 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편은 Gal3의 C-말단, Gal3의 C-말단 도메인, 또는 Gal3의 CRD에 결합하지 않는다.
일부 경우에, 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편은 1 nM 미만, 1.2 nM 미만, 2 nM 미만, 5 nM 미만, 10 nM 미만, 10 nM 미만의 해리 상수(KD)로 Gal3에 결합한다. 13.5 nM 미만, 15 nM 미만, 20 nM 미만, 25 nM 미만 또는 30 nM 미만. 일부 경우에, 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편은 1 nM 미만의 KD로 Gal3에 결합한다. 일부 경우에, 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편은 1.2 nM 미만의 KD로 Gal3에 결합한다. 일부 경우에, 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편은 2 nM 미만의 KD로 Gal3에 결합한다. 일부 경우에, 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편은 5 nM 미만의 KD로 Gal3에 결합한다. 일부 경우에, 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편은 10 nM 미만의 KD로 Gal3에 결합한다. 일부 경우에, 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편은 13.5 nM 미만의 KD로 Gal3에 결합한다. 일부 경우에, 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편은 15 nM 미만의 KD로 Gal3에 결합한다. 일부 경우에, 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편은 20 nM 미만의 KD로 Gal3에 결합한다. 일부 경우에, 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편은 25 nM 미만의 KD로 Gal3에 결합한다. 일부 경우에, 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편은 30 nM 미만의 KD로 Gal3에 결합한다. 예시적인 항-Gal3 항체의 Gal3 결합의 KD 값은 도 36에 제공된다. 일부 양태에서, 항-Gal3 항체 또는 결합 단편을 포함하는 본원에 개시된 임의의 방법은 Gal3에 결합하는 항원 결합 분자를 사용하여 수행될 수 있다.
특정 서열을 갖는 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편이 본원에 개시된다. 일부 양태에서, 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편은 (1) VH-CDR1, VH-CDR2 및 VH-CDR3을 포함하는 중쇄 가변 영역, 및 (2) VL-CDR1, VL-CDR2 및 VL-CDR3을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다. 일부 양태에서, VH-CDR1은 서열 번호 27 내지 44, 245 내지 246, 397 내지 399, 및 588 내지 615로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함하고, VH-CDR2는 서열 번호 45 내지 60, 247 내지 248, 400 내지 406 및 616 내지 643으로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함하고, VH-CDR3은 서열 번호 61 내지 81, 249 내지 250, 407 내지 416, 및 644 내지 671로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함하고, VL-CDR1은 서열 번호 82 내지 101, 251 내지 252, 417 내지 426, 및 672 내지 699로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함하고, VL-CDR2는 서열 번호 102 내지 116, 253, 427, 428, 및 700 내지 727로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함하고, VL-CDR3은 서열 번호 117 내지 135, 254 내지 255, 429 내지 434, 및 728 내지 755로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 양태에서, 본원에 제공된 임의의 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편 또는 임의의 항-Gal3 항체 또는 결합 단편의 임의의 배열은 Gal3에 결합하는 항원 결합 분자로 치환될 수 있다.
일부 양태에서, 예시적인 VH-CDR1 서열이 도 18에 도시되어 있다. 일부 양태에서, 예시적인 VH-CDR2 서열이 도 19에 도시되어 있다. 일부 양태에서, 예시적인 VH-CDR3 서열이 도 20에 도시되어 있다. 일부 양태에서, 예시 적인 VL-CDR1 서열이 도 21에 도시되어 있다. 일부 양태에서, 예시적인 VL-CDR2 서열이 도 22에 도시되어 있다. 일부 양태에서, 예시적인 VL-CDR3 서열이 도 23에 도시되어 있다. 일부 양태에서, 본원에 제공된 임의의 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편 또는 임의의 항-Gal3 항체 또는 결합 단편의 임의의 배열은 Gal3에 결합하는 항원 결합 분자로 치환될 수 있다.
일부 양태에서, 중쇄 가변 영역(VH)은 서열 번호 136 내지 160, 256 내지 257, 435 내지 450, 및 756 내지 783에 따른 임의의 서열에 대해 적어도 75%, 80%, 85%, 90%, 95% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 양태에서, 중쇄 가변 영역은 서열 번호 136 내지 160, 256 내지 257, 435 내지 450, 및 756 내지 783으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 양태에서, 예시적인 VH가 도 24에 도시되어 있다. 일부 양태에서, 본원에 제공된 임의의 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편 또는 임의의 항-Gal3 항체 또는 결합 단편의 임의의 배열은 Gal3에 결합하는 항원 결합 분자로 치환될 수 있다.
일부 양태에서, 경쇄 가변 영역(VL)은 서열 번호 161 내지 187, 258, 259, 451 내지 464, 및 784 내지 811에 따른 임의의 서열에 대해 적어도 75%, 80%, 85%, 90%, 95% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 양태에서, 경쇄 가변 영역은 서열 번호 161 내지 187, 258, 259, 451 내지 464, 및 784 내지 811로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 양태에서, 예시적인 VL 이 도 25에 도시되어 있다. 일부 양태에서, 본원에 제공된 임의의 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편 또는 임의의 항-Gal3 항체 또는 결합 단편의 임의의 배열은 Gal3에 결합하는 항원 결합 분자로 치환될 수 있다.
일부 양태에서, 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편은 1) 서열 번호 134 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 161 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3; 2) 서열 번호 137 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 162 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3; 3) 서열 번호 138 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 163 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3; 4) 서열 번호 139 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 164 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3; 5) 서열 번호 140 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 165 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3; 6) 서열 번호 141 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 166 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3; 7) 서열 번호 142 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 167 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3; 8) 서열 번호 143 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 168 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3; 9) 서열 번호 144 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 169 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3; 10) 서열 번호 145 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 170 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3; 11) 서열 번호 139 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 171 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3; 12) 서열 번호 146 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 172 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3; 13) 서열 번호 147 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 173 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3; 14) 서열 번호 148 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 174 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3; 15) 서열 번호 149 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 175 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3; 16) 서열 번호 150 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 176 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3; 17) 서열 번호 151 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 177 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3; 18) 서열 번호 152 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 178 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3; 19) 서열 번호 153 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 179 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3; 20) 서열 번호 154 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 180 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3; 21) 서열 번호 155 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 181 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3; 22) 서열 번호 156 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 182 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3; 23) 서열 번호 157 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 183 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3; 24) 서열 번호 155 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 184 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3; 25) 서열 번호 158 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 185 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3; 26) 서열 번호 159 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 186 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3; 27) 서열 번호 160 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 187 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3; 28) 서열 번호 256 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 258 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3; 29) 서열 번호 257 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 259 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3; 30) 서열 번호 435 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 185 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3; 31) 서열 번호 436 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 451 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3; 32) 서열 번호 437 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 452 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3; 33) 서열 번호 438 내의VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 453 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3; 34) 서열 번호 439 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 162 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3; 35) 서열 번호 440 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 454 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3; 36) 서열 번호 441 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 455 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3; 37) 서열 번호 442 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 456 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3; 38) 서열 번호 443 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 457 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3; 39) 서열 번호 444 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 458 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3; 40) 서열 번호 445 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 459 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3; 41) 서열 번호 446 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 460 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3; 42) 서열 번호 447 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 461 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3; 43) 서열 번호 448 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 462 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3; 44) 서열 번호 449 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 463 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3; 45) 서열 번호 450 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 464 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3; 46) 서열 번호 756 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 784 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3; 47) 서열 번호 757 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 785 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3; 48) 서열 번호 758 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 786 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3; 49) 서열 번호 759 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 787 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3; 50) 서열 번호 760 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 788 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3; 51) 서열 번호 761 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 789 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3; 52) 서열 번호 762 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 790 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3; 53) 서열 번호 763 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 791 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3; 54) 서열 번호 764 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 792 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3; 55) 서열 번호 765 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 793 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3; 56) 서열 번호 766 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 794 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3; 57) 서열 번호 767 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 795 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3; 58) 서열 번호 768 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 796 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3; 59) 서열 번호 769 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 797 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3; 60) 서열 번호 770 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 798 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3; 61) 서열 번호 771 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 799 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3; 62) 서열 번호 772 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 800 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3; 63) 서열 번호 773 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 801 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3; 64) 서열 번호 774 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 802 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3; 65) 서열 번호 775 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 803 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3; 66) 서열 번호 776 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 804 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3; 67) 서열 번호 777 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 805 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3; 68) 서열 번호 778 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 806 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3; 69) 서열 번호 779 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 807 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3; 70) 서열 번호 780 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 808 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3; 71) 서열 번호 781 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 809 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3; 72) 서열 번호 782 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 810 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3; 또는 73) 서열 번호 783 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 811 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3을 포함한다.
일부 양태에서, 중쇄 가변 영역 CDR의 예시적인 조합이 도 28에 도시되어 있다. 일부 양태에서, 경쇄 가변 영역 CDR의 예시적인 조합이 도 29에 도시되어 있다. 일부 양태에서, 본원에 제공된 임의의 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편 또는 임의의 항-Gal3 항체 또는 결합 단편의 임의의 배열은 Gal3에 결합하는 항원 결합 분자로 치환될 수 있다.
일부 양태에서, 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편은 1) 서열 번호 136의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 161의 경쇄 가변 영역; 2) 서열 번호 137의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 162의 경쇄 가변 영역; 3) 서열 번호 138의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 163의 경쇄 가변 영역; 4) 서열 번호 139의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 164의 경쇄 가변 영역; 5) 서열 번호 140의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 165의 경쇄 가변 영역; 6) 서열 번호 141의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 166의 경쇄 가변 영역; 7) 서열 번호 142의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 167의 경쇄 가변 영역; 8) 서열 번호 143의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 168의 경쇄 가변 영역; 9) 서열 번호 144의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 169의 경쇄 가변 영역; 10) 서열 번호 145의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 170의 경쇄 가변 영역; 11) 서열 번호 139의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 171의 경쇄 가변 영역; 12) 서열 번호 146의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 172의 경쇄 가변 영역; 13) 서열 번호 147의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 173의 경쇄 가변 영역; 14) 서열 번호 148의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 174의 경쇄 가변 영역; 15) 서열 번호 149의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 175의 경쇄 가변 영역; 16) 서열 번호 150의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 176의 경쇄 가변 영역; 17) 서열 번호 151의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 177의 경쇄 가변 영역; 18) 서열 번호 152의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 178의 경쇄 가변 영역; 19) 서열 번호 153의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 179의 경쇄 가변 영역; 20) 서열 번호 154의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 180의 경쇄 가변 영역; 21) 서열 번호 155의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 181의 경쇄 가변 영역; 22) 서열 번호 156의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 182의 경쇄 가변 영역; 23) 서열 번호 157의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 183의 경쇄 가변 영역; 24) 서열 번호 155의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 184의 경쇄 가변 영역; 25) 서열 번호 158의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 185의 경쇄 가변 영역; 26) 서열 번호 159의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 186의 경쇄 가변 영역; 27) 서열 번호 160의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 187의 경쇄 가변 영역; 28) 서열 번호 256의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 258의 경쇄 가변 영역; 29) 서열 번호 257의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 259의 경쇄 가변 영역; 30) 서열 번호 435의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 185의 경쇄 가변 영역; 31) 서열 번호 436의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 451의 경쇄 가변 영역; 32) 서열 번호 437의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 452의 경쇄 가변 영역; 33) 서열 번호 438의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 453의 경쇄 가변 영역; 34) 서열 번호 439의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 162의 경쇄 가변 영역; 35) 서열 번호 440의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 454의 경쇄 가변 영역; 36) 서열 번호 441의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 455의 경쇄 가변 영역; 37) 서열 번호 442의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 456의 경쇄 가변 영역; 38) 서열 번호 443의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 457의 경쇄 가변 영역; 39) 서열 번호 444의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 458의 경쇄 가변 영역; 40) 서열 번호 445의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 459의 경쇄 가변 영역; 41) 서열 번호 446의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 460의 경쇄 가변 영역; 42) 서열 번호 447의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 461의 경쇄 가변 영역; 43) 서열 번호 448의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 462의 경쇄 가변 영역; 44) 서열 번호 449의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 463의 경쇄 가변 영역; 45) 서열 번호 450의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 464의 경쇄 가변 영역; 46) 서열 번호 756의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 784의 경쇄 가변 영역; 47) 서열 번호 757의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 785의 경쇄 가변 영역; 48) 서열 번호 758의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 786의 경쇄 가변 영역; 49) 서열 번호 759의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 787의 경쇄 가변 영역; 50) 서열 번호 760의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 788의 경쇄 가변 영역; 51) 서열 번호 761의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 789의 경쇄 가변 영역; 52) 서열 번호 762의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 790의 경쇄 가변 영역; 53) 서열 번호 763의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 791의 경쇄 가변 영역; 54) 서열 번호 764의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 792의 경쇄 가변 영역; 55) 서열 번호 765의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 793의 경쇄 가변 영역; 56) 서열 번호 766의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 794의 경쇄 가변 영역; 57) 서열 번호 767의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 795의 경쇄 가변 영역; 58) 서열 번호 768의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 796의 경쇄 가변 영역; 59) 서열 번호 769의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 797의 경쇄 가변 영역; 60) 서열 번호 770의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 798의 경쇄 가변 영역; 61) 서열 번호 771의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 799의 경쇄 가변 영역; 62) 서열 번호 772의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 800의 경쇄 가변 영역; 63) 서열 번호 773의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 801의 경쇄 가변 영역; 64) 서열 번호 774의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 802의 경쇄 가변 영역; 65) 서열 번호 775의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 803의 경쇄 가변 영역; 66) 서열 번호 776의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 804의 경쇄 가변 영역; 67) 서열 번호 777의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 805의 경쇄 가변 영역; 68) 서열 번호 778의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 806의 경쇄 가변 영역; 69) 서열 번호 779의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 807의 경쇄 가변 영역; 70) 서열 번호 780의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 808의 경쇄 가변 영역; 71) 서열 번호 781의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 809의 경쇄 가변 영역; 72) 서열 번호 782의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 810의 경쇄 가변 영역; 또는 73) 서열 번호 783의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 811의 경쇄 가변 영역을 포함한다.
일부 양태에서, 본원에 제공된 임의의 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편 또는 임의의 항-Gal3 항체 또는 결합 단편의 임의의 배열은 Gal3에 결합하는 항원 결합 분자로 치환될 수 있다.
본원에 개시되는 임의의 방법에 적용되는 바와 같이, 일부 양태에서, 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편은 서열 번호 188 내지 216 및 465 내지 482 중 어느 하나의 중쇄(HC) 서열을 포함한다. 일부 양태에서, 예시적인 HC 서열이 도 26에 도시되어 있다. 일부 양태에서, 본원에 제공된 임의의 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편 또는 임의의 항-Gal3 항체 또는 결합 단편의 임의의 배열은 Gal3에 결합하는 항원 결합 분자로 치환될 수 있다.
본원에 개시되는 임의의 방법에 적용되는 바와 같이, 일부 양태에서, 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편은 서열 번호 217 내지 243 및 483 내지 499 중 어느 하나의 경쇄(LC) 서열을 포함한다. 일부 양태에서, 예시적인 LC 서열이 도 27에 도시되어 있다. 일부 양태에서, 본원에 제공된 임의의 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편 또는 임의의 항-Gal3 항체 또는 결합 단편의 임의의 배열은 Gal3에 결합하는 항원 결합 분자로 치환될 수 있다.
일부 양태에서, 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편은 TB001 (IMT001), TB006 (4A11.H3L1), 12G5.D7, 13A12.2E5, 14H10.2C9, 15F10.2D6, 19B5.2E6, 20D11.2C6, 20H5.A3, 23H9.2E4, 2D10.2B2, 3B11.2G2, 7D8.2D8, F846C.1B2, F846C.1F5, F846C.1H12, F846C.1H5, F846C.2H3, F846TC.14A2, F846TC.14E4, F846TC.16B5, F846TC.7F10, F847C.10B9, F847C.11B1, F847C.12F12, F847C.26F5, F847C.4B10, F849C.8D10, F849C.8H3, 846.2B11, 846.4D5, 847.14H4, 846T.1H2, mIMT001, 4A11.2B5, 4A11.H1L1, 4A11.H4L2, 4G2.2G6, 6B3.2D3, 6H6.2D6, 9H2.2H10, 13G4.2F8, 13H12.2F8, 15G7.2A7, 19D9.2E5, 23B10.2B12, 24D12.2H9, 846.2D4, 846.2F11, 846T.10B1, 846T.2E3, 846T.4C9, 846T.4E11, 846T.4F5, 846T.8D1, 847.10C9, 847.11D6, 847.15D12, 847.15F9, 847.15H11, 847.20H7, 847.21B11, 847.27B9, 847.28D1, 847.2B8, 847.3B3, 849.1D2, 849.2D7, 849.2F12, 849.4B2, 849.4F12, 849.4F2, 849.5C2, 849.8D12, F847C.21H6 및 이들의 결합 단편으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 양태에서, 전술한 항체 각각과 관련된 중쇄 및 경쇄 CDR이 도 30에 도시되어 있다. 일부 양태에서, 상기 항체 각각과 관련된 VH 및 VL은 도 31에 도시되어 있다. 일부 양태에서, 상기 항체 각각과 관련된 HC 및 LC는 도 32에 도시되어 있다. 일부 양태에서, 본원에 제공된 임의의 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편 또는 임의의 항-Gal3 항체 또는 결합 단편의 임의의 배열은 Gal3에 결합하는 항원 결합 분자로 치환될 수 있다.
항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편이 본원에 개시된다. 일부 양태에서, 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편은 (1) VH-CDR1, VH-CDR2 및 VH-CDR3을 포함하는 중쇄 가변 영역, 및 (2) 경쇄 가변 VL-CDR1, VL-CDR2 및 VL-CDR3을 포함하는 영역을 포함한다. 일부 양태에서, VH-CDR1은 서열 번호 36 내지 44 및 588 내지 615로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함하고, VH-CDR2는 서열 번호 54 내지 60 및 616 내지 643으로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함하고, VH-CDR3은 서열 번호 70 내지 81 및 644 내지 671로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함하고, VL-CDR1은 서열 번호 92 내지 101 및 672 내지 699로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함하고, VL-CDR2는 서열 번호 111 내지 116 및 700 내지 727로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함하고, VL-CDR3은 서열 번호 127 내지 135 및 728 내지 755로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 양태에서, 본원에 제공된 임의의 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편 또는 임의의 항-Gal3 항체 또는 결합 단편의 임의의 배열은 Gal3에 결합하는 항원 결합 분자로 치환될 수 있다.
일부 양태에서, 예시적인 VH-CDR1 서열이 도 18에 도시되어 있다. 일부 양태에서, 예시적인 VH-CDR2 서열이 도 19에 도시되어 있다. 일부 양태에서, 예시적인 VH-CDR3 서열이 도 20에 도시되어 있다. 일부 양태에서, 예시적인 VL-CDR1 서열이 도 21에 도시되어 있다. 일부 양태에서, 예시적인 VL-CDR2 서열이 도 22에 도시되어 있다. 일부 양태에서, 예시적인 VL-CDR3 서열이 도 23에 도시 되어 있다. 일부 양태에서, 본원에 제공된 임의의 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편 또는 임의의 항-Gal3 항체 또는 결합 단편의 임의의 배열은 Gal3에 결합하는 항원 결합 분자로 치환될 수 있다.
일부 양태에서, 중쇄 가변 영역(VH)은 서열 번호 147 내지 160 및 756 내지 783에 따른 임의의 서열에 대해 적어도 75%, 80%, 85%, 90%, 95% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 양태에서, 중쇄 가변 영역은 서열 번호 147 내지 160 및 756 내지 783으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 양태에서, 예시적인 VH가 도 24에 도시되어 있다. 일부 양태에서, 본원에 제공된 임의의 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편 또는 임의의 항-Gal3 항체 또는 결합 단편의 임의의 배열은 Gal3에 결합하는 항원 결합 분자로 치환될 수 있다.
일부 양태에서, 경쇄 가변 영역(VL)은 서열 번호 173 내지 187 및 784 내지 811에 따른 임의의 서열에 대해 적어도 75%, 80%, 85%, 90%, 95% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 양태에서, 경쇄 가변 영역은 서열 번호 173 내지 187 및 784 내지 811로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 양태에서, 예시적인 VL이 도 25에 도시되어 있다. 일부 양태에서, 본원에 제공된 임의의 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편 또는 임의의 항-Gal3 항체 또는 결합 단편의 임의의 배열은 Gal3에 결합하는 항원 결합 분자로 치환될 수 있다.
일부 양태에서, 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편은 1) 서열 번호 147 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 173 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3; 2) 서열 번호 148 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 174 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3; 3) 서열 번호 149 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 175 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3; 4) 서열 번호 150 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 176 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3; 5) 서열 번호 151 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 177 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3; 6) 서열 번호 152 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 178 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3; 7) 서열 번호 153 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 179 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3; 8) 서열 번호 154 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 180 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3; 9) 서열 번호 155 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 181 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3; 10) 서열 번호 156 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 182 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3; 11) 서열 번호 157 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 183 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3; 12) 서열 번호 155 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 184 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3; 13) 서열 번호 158 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 185 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3; 14) 서열 번호 159 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 186 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3; 15) 서열 번호 160 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 187 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3; 16) 서열 번호 756 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 784 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3; 17) 서열 번호 757 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 785 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3; 18) 서열 번호 758 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 786 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3; 19) 서열 번호 759 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 787 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3; 20) 서열 번호 760 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 788 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3; 21) 서열 번호 761 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 789 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3; 22) 서열 번호 762 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 790 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3; 23) 서열 번호 763 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 791 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3; 24) 서열 번호 764 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 792 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3; 25) 서열 번호 765 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 793 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3; 26) 서열 번호 766 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 794 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3; 27) 서열 번호 767 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 795 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3; 28) 서열 번호 768 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 796 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3; 29) 서열 번호 769 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 797 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3; 30) 서열 번호 770 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 798 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3; 31) 서열 번호 771 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 799 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3; 32) 서열 번호 772 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 800 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3; 33) 서열 번호 773 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 801 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3; 34) 서열 번호 774 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 802 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3; 35) 서열 번호 775 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 803 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3; 36) 서열 번호 776 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 804 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3; 37) 서열 번호 777 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 805 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3; 38) 서열 번호 778 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 806 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3; 39) 서열 번호 779 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 807 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3; 40) 서열 번호 780 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 808 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3; 41) 서열 번호 781 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 809 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3; 42) 서열 번호 782 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 810 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3; 또는 43) 서열 번호 783 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 811 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3을 포함한다. 일부 양태에서, 중쇄 가변 영역 CDR의 예시적인 조합이 도 28에 도시되어 있다. 일부 양태에서, 경쇄 가변 영역 CDR의 예시적인 조합이 도 29에 도시되어 있다. 일부 양태에서, 본원에 제공된 임의의 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편 또는 임의의 항-Gal3 항체 또는 결합 단편의 임의의 배열은 Gal3에 결합하는 항원 결합 분자로 치환될 수 있다.
일부 양태에서, 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편은 1) 서열 번호 147의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 173의 경쇄 가변 영역; 2) 서열 번호 148의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 174의 경쇄 가변 영역; 3) 서열 번호 149의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 175의 경쇄 가변 영역; 4) 서열 번호 150의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 176의 경쇄 가변 영역; 5) 서열 번호 151의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 177의 경쇄 가변 영역; 6) 서열 번호 152의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 178의 경쇄 가변 영역; 7) 서열 번호 153의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 179의 경쇄 가변 영역; 8) 서열 번호 154의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 180의 경쇄 가변 영역; 9) 서열 번호 155의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 181의 경쇄 가변 영역; 10) 서열 번호 156의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 182의 경쇄 가변 영역; 11) 서열 번호 157의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 183의 경쇄 가변 영역; 12) 서열 번호 155의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 184의 경쇄 가변 영역; 13) 서열 번호 158의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 185의 경쇄 가변 영역; 14) 서열 번호 159의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 186의 경쇄 가변 영역; 15) 서열 번호 160의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 187의 경쇄 가변 영역; 16) 서열 번호 756의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 784의 경쇄 가변 영역; 17) 서열 번호 757의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 785의 경쇄 가변 영역; 18) 서열 번호 758의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 786의 경쇄 가변 영역; 19) 서열 번호 759의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 787의 경쇄 가변 영역; 20) 서열 번호 760의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 788의 경쇄 가변 영역; 21) 서열 번호 761의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 789의 경쇄 가변 영역; 22) 서열 번호 762의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 790의 경쇄 가변 영역; 23) 서열 번호 763의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 791의 경쇄 가변 영역; 24) 서열 번호 764의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 792의 경쇄 가변 영역; 25) 서열 번호 765의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 793의 경쇄 가변 영역; 26) 서열 번호 766의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 794의 경쇄 가변 영역; 27) 서열 번호 767의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 795의 경쇄 가변 영역; 28) 서열 번호 768의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 796의 경쇄 가변 영역; 29) 서열 번호 769의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 797의 경쇄 가변 영역; 30) 서열 번호 770의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 798의 경쇄 가변 영역; 31) 서열 번호 771의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 799의 경쇄 가변 영역; 32) 서열 번호 772의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 800의 경쇄 가변 영역; 33) 서열 번호 773의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 801의 경쇄 가변 영역; 34) 서열 번호 774의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 802의 경쇄 가변 영역; 35) 서열 번호 775의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 803의 경쇄 가변 영역; 36) 서열 번호 776의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 804의 경쇄 가변 영역; 37) 서열 번호 777의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 805의 경쇄 가변 영역; 38) 서열 번호 778의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 806의 경쇄 가변 영역; 39) 서열 번호 779의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 807의 경쇄 가변 영역; 40) 서열 번호 780의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 808의 경쇄 가변 영역; 41) 서열 번호 781의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 809의 경쇄 가변 영역; 42) 서열 번호 782의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 810의 경쇄 가변 영역; 또는 43) 서열 번호 783의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 811의 경쇄 가변 영역을 포함한다. 일부 양태에서, 본원에 제공된 임의의 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편 또는 임의의 항-Gal3 항체 또는 결합 단편의 임의의 배열은 Gal3에 결합하는 항원 결합 분자로 치환될 수 있다.
본원에 개시되는 임의의 방법에 적용되는 바와 같이, 일부 양태에서, 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편은 서열 번호 201 내지 216 중 어느 하나의 중쇄(HC) 서열을 포함한다. 일부 양태에서, 예시적인 HC 서열이 도 26에 도시되어 있다. 일부 양태에서, 본원에 제공된 임의의 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편 또는 임의의 항-Gal3 항체 또는 결합 단편의 임의의 배열은 Gal3에 결합하는 항원 결합 분자로 치환될 수 있다.
본원에 개시되는 임의의 방법에 적용되는 바와 같이, 일부 양태에서, 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편은 서열 번호 229 내지 243 중 어느 하나의 경쇄(LC) 서열을 포함한다. 일부 양태에서, 예시적인 LC 서열이 도 27에 도시되어 있다. 일부 양태에서, 본원에 제공된 임의의 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편 또는 임의의 항-Gal3 항체 또는 결합 단편의 임의의 배열은 Gal3에 결합하는 항원 결합 분자로 치환될 수 있다.
일부 양태에서, 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편은 F846C.1B2, F846C.1F5, F846C.1H12, F846C.2H3, F846TC.14E4, F846TC.16B5, F846TC.7F10, F849C.8D10, 846.4D5 및 이들의 결합 단편으로 이루어진 군 중 하나 이상으로부터 선택된다. 일부 양태에서, 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편은 F846C.1B2, F846C.1F5, F846C.1H12, F846C.1H5, F846C.2H3, F846TC.14A2, F846TC.14E4, F846TC.16B5, F846TC.7F10, F847C.10B9, F847C.11B1, F847C.12F12, F847C.26F5, F847C.4B10, F849C.8D10, F849C.8H3, 846.2B11, 846.4D5, 846.2D4, 846.2F11, 846T.10B1, 846T.2E3, 846T.4C9, 846T.4E11, 846T.4F5, 846T.8D1, 847.10C9, 847.11D6, 847.15D12, 847.15F9, 847.15H11, 847.20H7, 847.21B11, 847.27B9, 847.28D1, 847.2B8, 847.3B3, 849.1D2, 849.2D7, 849.2F12, 849.4B2, 849.4F12, 849.4F2, 849.5C2, 849.8D12, 및/또는 F847C.21H6 및 이들의 결합 단편으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 양태에서, 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편은 Gal3과 846.4D5, 15F10.2D6, F846C.1B2 및 F846C.1H12로부터 선택되는 항체 사이의 상호작용을 방해한다. 일부 양태에서, 전술한 항체 각각과 관련된 중쇄 및 경쇄 CDR이 도 30에 도시되어 있다. 일부 양태에서, 상기 항체 각각과 관련된 VH 및 VL은 도 31에 도시되어 있다. 일부 양태에서, 상기 항체 각각과 관련된 HC 및 LC는 도 32에 도시되어 있다. 일부 양태에서, 본원에 제공된 임의의 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편 또는 임의의 항-Gal3 항체 또는 결합 단편의 임의의 배열은 Gal3에 결합하는 항원 결합 분자로 치환될 수 있다.
서열 번호 3 내지 26 중 하나 이상의 펩티드에 결합한다. 일부 양태에서, 본원에 제공된 임의의 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편 또는 임의의 항-Gal3 항체 또는 결합 단편의 임의의 배열은 Gal3에 결합하는 항원 결합 분자로 치환될 수 있다.
일부 양태에서, 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편은 빈 3, 8, 17 또는 24에 속한다. 일부 양태에서, 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편은 Gal3과 빈 3, 8, 17 또는 24에 속하는 항체 사이의 상호작용을 방해한다. 일부 양태에서, 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편은 Gal3과 빈 3, 8, 17 또는 24에 속하는 항체 사이의 상호작용을 방해한다. 일부 양태에서, 항-Gal3 항체는 또는 이의 결합 단편은 Gal3에 대한 결합에 대해 빈 3, 8, 17 또는 24에 속하는 항체와 경쟁한다.
일부 경우에, 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편은 인간화 항체 또는 이의 결합 단편을 포함한다. 다른 경우에, 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편은 키메라 항체 또는 이의 결합 단편을 포함한다. 일부 경우에, 항-Gal3 항체는 전장 항체 또는 이의 결합 단편을 포함한다. 일부 경우에, 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편은 이중특이적 항체 또는 이의 결합 단편을 포함한다. 일부 경우에, 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편은 1가 Fab', 2가 Fab2, 단일쇄 가변 단편(scFv), 디아바디, 미니바디, 나노바디, 단일-도메인 항체(sdAb) 또는 낙타류 항체 또는 이의 결합 단편을 포함한다.
일부 양태에서, 대상의 질환 또는 장애의 치료를 위해 본원에 개시된 항-Gal3 항체, 이의 결합 단편, 또는 항원 결합 분자 중 어느 하나를 사용하는 방법이 개시된다. 일부 양태에서, 방법은 본원에 기재된 바와 같은 질환 또는 장애를 갖거나, 가질 것으로 의심되거나, 발병할 위험이 있는 대상에게 본원에 개시된 항-Gal3 항체, 이의 결합 단편, 또는 항원 결합 분자 중 임의의 하나를 투여하는 것을 포함한다.
일부 양태에서, 본원에 개시된 임의의 양태 및/또는 임의의 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편이 본원에 제공된 임의의 적용, 방법 및 용도에 사용될 수 있다.
본원에 제공된 일부 양태는 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편에 관한 것이다. 일부 양태에서, 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편은 Gal3의 N-말단 도메인, Gal3의 N-말단, 또는 Gal3의 탠덤 반복 도메인(TRD)에 결합한다.
본원에 제공된 일부 양태는 Gal3과 단백질병증 또는 신경계 질환과 관련된 단백질 사이의 상호작용을 방해하는 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편에 관한 것이다. 일부 양태에서, 단백질병증 및/또는 신경계 질환의 치료를 위한 본원에 개시된 항-Gal3 항체 및 이의 결합 단편의 방법 및 용도가 있다.
본원에 제공된 일부 양태는 혈액-뇌 장벽을 횡단할 수 있는 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편에 관한 것이다. 일부 양태에서, 혈액-뇌 장벽은 신경계 질환이 있는 대상의 것이다. 일부 양태에서, 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편은 혈액-뇌 장벽을 가로질러 다른 항체의 투과성을 증가시키기 위한 다중-특이적 항체이다. 일부 양태에서, 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편은 혈액-뇌 장벽을 횡단하는 페이로드의 투과성을 증가시키기 위해 페이로드에 접합된다.
본원에 제공된 일부 양태는 Gal3과 세포 표면 마커 또는 종양 세포 표면 마커 사이의 상호작용을 방해하는 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편에 관한 것이다. 일부 양태에서, 세포 표면 마커 또는 종양 세포 표면 마커와 관련된 질병의 치료를 위한 본원에 개시된 항-Gal3 항체 및 이의 결합 단편의 방법 및 용도가 있다. 일부 양태에서, 질환은 암, 섬유증, 또는 면역-관련 장애이다.
또한, 도 18 내지 27의 펩티드 서열 중 하나 이상에 대해 적어도 80%, 85%, 90%, 95%, 99% 또는 100% 상동성을 갖는 하나 이상의 펩티드 서열을 포함하는 단백질이 본원에 개시된다. 일부 양태에서, 단백질은 항체 또는 이의 결합 단편이다. 일부 양태에서, 단백질은 a) 도 18의 펩티드 서열 중 하나 이상에 대해 적어도 80%, 85%, 90%, 95%, 99% 또는 100% 상동성을 갖는 VH-CDR1 펩티드 서열; b) 도 19의 펩티드 서열 중 하나 이상에 대해 적어도 80%, 85%, 90%, 95%, 99% 또는 100% 상동성을 갖는 VH-CDR2 펩티드 서열; c) 도 20의 펩티드 서열 중 하나 이상에 대해 적어도 80%, 85%, 90%, 95%, 99% 또는 100% 상동성을 갖는 VH-CDR3 펩티드 서열; d) 도 21의 펩티드 서열 중 하나 이상에 대해 적어도 80%, 85%, 90%, 95%, 99% 또는 100% 상동성을 갖는 VL-CDR1 펩티드 서열; e) 도 22의 펩티드 서열 중 하나 이상에 대해 적어도 80%, 85%, 90%, 95%, 99% 또는 100% 상동성을 갖는 VL-CDR2 펩티드 서열; f) 도 23의 펩티드 서열 중 하나 이상에 대해 적어도 80%, 85%, 90%, 95%, 99% 또는 100% 상동성을 갖는 VL-CDR3 펩티드 서열; g) 도 24의 펩티드 서열 중 하나 이상에 대해 적어도 80%, 85%, 90%, 95%, 99% 또는 100% 상동성을 갖는 중쇄 가변 영역 펩티드 서열; h) 도 25의 펩티드 서열 중 하나 이상에 대해 적어도 80%, 85%, 90%, 95%, 99% 또는 100% 상동성을 갖는 경쇄 가변 영역 펩티드 서열; i) 도 26의 펩티드 서열 중 하나 이상에 대해 적어도 80%, 85%, 90%, 95%, 99% 또는 100% 상동성을 갖는 중쇄 펩티드 서열; j) 도 27의 펩티드 서열 중 하나 이상에 대해 적어도 80%, 85%, 90%, 95%, 99% 또는 100% 상동성을 갖는 경쇄 펩티드 서열; 또는 제시된 서열 중 1개 또는 제시된 서열 중 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10개의 조합을 포함하는 이들의 임의의 조합을 포함한다. 일부 양태에서, 단백질은 도 37 내지 40의 핵산 서열 중 임의의 하나 이상에 의해 암호화되는 펩티드 서열에 대해 적어도 80%, 85%, 90%, 95%, 99% 또는 100% 상동성을 갖는 펩티드 서열을 포함한다. 일부 양태에서, 단백질은 Gal3에 결합하는 항체 또는 이의 결합 단편이다.
사용 방법
일부 양태에서, 본원에 제공된 임의의 구축물은 신경 장애 및/또는 단백질병증에 사용될 수 있다.
본원은 신경 장애의 치료를 필요로 하는 대상의 신경 장애를 치료하는 방법을 개시한다. 방법은 대상에게 효과량의 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편을 투여함으로써 신경 장애를 치료하는 것을 포함한다. 일부 양태에서, 방법은 투여 단계 전에 신경 장애가 있거나 신경 장애에 걸릴 위험이 있는 대상을 선택하는 것을 추가로 포함한다. 일부 양태에서, 방법은 투여 단계 후에 신경 장애와 관련된 증상의 개선을 검출하는 것을 추가로 포함한다. 일부 양태에서, 신경 장애는 염증, 뇌염, 알츠하이머병, 파킨슨병, 헌팅턴병, 외상성 뇌 손상, 척추 손상, 다발성 경화증, 근위축성 측삭 경화증, 후각 기능 장애, 실어증, 벨 마비, 전염성 해면상 뇌병증, 크로이츠펠트-야콥병을 포함한다. 질병, 치명적인 가족 불면증, 간질, 발작, 신경 발달, 투렛 증후군, 신경 감염 장애, 뇌수막염, 뇌염, 소 해면상 뇌병증, 웨스트 나일 바이러스 뇌염, 뉴로-AIDS, 취약 X 증후군, 길랑-바레 증후군, 뇌로의 전이, 또는 뇌암 또는 이들의 임의의 조합을 포함한다. 일부 양태에서, 신경 장애는 알츠하이머병이고, 여기서 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편은 Gal3과 아밀로이드 전구체 단백질(APP) 또는 아밀로이드 베타(Aβ), 또는 둘 다 사이의 결합을 방해한다. 일부 양태에서, APP는 APP695의 서열(서열 번호 2) 포함한다. 일부 양태에서, Aβ는 Aβ 단량체, Aβ 올리고머, Aβ 피브릴 또는 이들의 임의의 조합을 포함한다. 일부 양태에서, Aβ는 Aβ42의 서열(서열 번호 244)을 포함한다. 일부 양태에서, 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편은 Gal3과 APP 또는 Aβ, 또는 둘 다 사이의 결합을 적어도 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99%, 또는 임의의 2개의 상기 언급된 백분율에 의해 정의된 범위 내의 임의의 백분율만큼 감소시킨다. 일부 양태에서, 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편은 대상의 미세아교세포의 식세포 기능을 촉진한다. 일부 양태에서, 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편은 대상의 미세아교세포의 Aβ-매개 활성화를 억제한다. 일부 양태에서, 미세아교세포의 Aβ-매개 활성화는 %, 98% 또는 99%, 또는 임의의 2개의 상기 언급된 백분율에 의해 정의된 범위 내의 임의의 백분율만큼 억제된다. 일부 양태에서, 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편은 대상의 Aβ 피브릴 또는 올리고머 형성을 억제한다. 일부 양태에서, Aβ 피브릴 또는 올리고머 형성은 적어도 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99%, 또는 임의의 2개의 상기 언급된 백분율에 의해 정의된 범위 내의 임의의 백분율만큼 억제된다. 일부 양태에서, 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편은 대상의 뉴런 재생을 촉진한다. 일부 양태에서, 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편은 Gal3과 Toll-유사 수용체 4(TLR4) 또는 골수 세포 2 상에서 발현된 촉발 수용체(TREM2), 또는 둘 다 사이의 결합을 방해한다. 일부 양태에서, Gal3과 TLR4 또는 TREM2, 또는 둘 다 사이의 결합은 적어도 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99%, 또는 임의의 2개의 상기 언급된 백분율에 의해 정의된 범위 내의 임의의 백분율만큼 방해된다. 일부 양태에서, 하나 초과의 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편이 대상에게 투여된다. 일부 양태에서, 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편은 하나 이상의 추가 치료 조성물과 함께 투여된다. 일부 양태에서, 하나 이상의 추가 치료 조성물은 콜린에스테라제 억제제, NMDA 수용체 길항제, 또는 둘 다를 포함한다. 일부 양태에서, 콜린에스테라제 억제제는 타크린, 리바스티그민, 갈란타민, 도네페질 또는 이들의 임의의 조합을 포함한다. 일부 양태에서, NMDA 수용체 길항제는 메만틴을 포함한다.
또한, Gal3과 APP 또는 Aβ, 또는 둘 다 사이의 결합을 방해하는 방법이 본원에 개시된다. 일부 양태에서, 방법은 APP 또는 Aβ, 또는 둘 다를 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편과 접촉시켜 Gal3과 APP 사이의 결합을 방해하는 것을 포함한다. 일부 양태에서, APP 또는 Aβ, 또는 둘 다는 가용성이거나 제1 세포의 일부이다. 일부 양태에서, Gal3은 가용성이거나 제2 세포의 일부이다. 일부 양태에서, APP는 APP695의 서열(서열 번호 2)을 포함한다. 일부 양태에서, Aβ는 Aβ 단량체, Aβ 올리고머, Aβ 피브릴 또는 이들의 임의의 조합을 포함한다. 일부 양태에서, Aβ는 Aβ42의 서열(서열 번호 244)을 포함한다. 일부 양태에서, 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편은 Gal3과 APP 또는 Aβ, 또는 둘 다 사이의 결합을 적어도 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99%, 또는 임의의 2개의 상기 언급된 백분율에 의해 정의된 범위 내의 임의의 백분율만큼 감소시킨다. 일부 양태에서, 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편은 Gal3과 APP 또는 Aβ, 또는 둘 다 사이의 결합을 적어도 85%만큼소시킨다. 일부 양태에서, 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편은 Gal3과 APP 또는 Aβ, 또는 둘 다 사이의 결합을 적어도 90%까지 감소시킨다. 일부 양태에서, 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편은 Gal3과 APP 또는 Aβ, 또는 둘 다 사이의 결합을 95% 이상만큼소시킨다. 일부 양태에서, APP는 하나 초과의 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편과 접촉된다. 일부 양태에서, Aβ는 Aβ 펩티드 또는 Aβ 응집체, 또는 둘 다이다. 일부 양태에서, Aβ 응집체는 Aβ 피브릴 또는 Aβ 올리고머, 또는 둘 다이다.
또한, 이를 필요로 하는 대상의 단백질병증을 치료하는 방법이 본원에 개시된다. 일부 양태에서, 방법은 효과량의 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편을 대상에게 투여함으로써 대상의 단백질병증을 치료하는 것을 포함한다. 일부 양태에서, 방법은 투여 단계 전에 단백질병증을 갖거나 단백질병증에 걸릴 위험이 있는 대상을 선택하는 것을 추가로 포함한다. 일부 양태에서, 방법은 투여 단계 후에 단백질병증과 관련된 증상의 개선을 검출하는 것을 추가로 포함한다. 일부 양태에서, 단백질병증을 치료하는 것은 대상의 활성 단백질병증, 또는 예방적 치료, 또는 둘 다를 치료하는 것을 포함한다. 일부 양태에서, 단백질병증은 알츠하이머병, 뇌 β-아밀로이드 혈관병증, 녹내장에서의 망막 신경절 세포 변성, 파킨슨병, 루이 치매, 다계통 위축, 시누클레인병증, 픽병, 피질기저 변성, 타우병증, 전두측두엽 변성, 헌팅턴병, 치상핵적핵담창구시상하핵 위축증, 척수 및 구근 근위축, 척수소뇌 운동실조, 취약 X 증후군, 바라텔라-스콧 증후군, 프레이드리히 운동실조, 근긴장성 이영양증, 알렉산더병, 가족성 영국 치매, 가족성 덴마크 치매, 팔리재우스-메르츠바허 질환, 세이피노병증, AA(2차) 아밀로이드증, II형 당뇨병, 섬유소원 아밀로이드증, 투석 아밀로이드증, 봉입체 근염/근병증, 가족성 아밀로이드성 신경병증, 노인성 전신성 아밀로이드증, 세르피노병증, 심장 심방 아밀로이드증, 뇌하수체 프로락틴종, 인슐린 아밀로이드증, 각막 락토페린 아밀로이드증, 폐포단백질증, 정낭 아밀로이드, 피부 태선 아밀로이드증, 말로리 소체, 또는 치성(핀보그) 종양 아밀로이드, 또는 단백질의 미스폴딩 또는 응집에 의해 야기되는 임의의 질병, 또는 이들의 임의의 조합으로 인한 임의의 질병을 포함한다. 일부 양태에서, 하나 초과의 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편이 대상에게 투여된다. 일부 양태에서, 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편은 하나 이상의 추가 치료 조성물과 함께 투여된다. 일부 양태에서, 하나 이상의 추가 치료 조성물은 콜린에스테라제 억제제, NMDA 수용체 길항제, 인슐린 또는 이들의 임의의 조합을 포함한다. 일부 양태에서, 콜린에스테라제 억제제는 타크린, 리바스티그민, 갈란타민, 도네페질 또는 이들의 임의의 조합을 포함한다. 일부 양태에서, NMDA 수용체 길항제는 메만틴을 포함한다.
또한, 대상에게 항체를 투여하는 방법이 본원에 개시된다. 일부 양태에서, 방법은 대상에게 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편을 투여하는 것을 포함한다. 일부 양태에서, 방법은 투여 단계 전에 신경 장애 또는 단백질병증이 있거나 신경 장애 또는 단백질병증에 걸릴 위험이 있는 대상을 선택하는 것을 추가로 포함한다. 일부 양태에서, 신경 장애는 염증, 뇌염, 알츠하이머병, 파킨슨병, 헌팅턴병, 외상성 뇌 손상, 척추 손상, 다발성 경화증, 근위축성 측삭 경화증, 후각 기능 장애, 실어증, 벨 마비, 전염성 해면상 뇌병증, 크로이츠펠트-야콥병을 포함한다. 질병, 치명적 가족성 불면증, 간질, 발작, 신경발달, 투렛 증후군, 신경 감염 장애, 뇌수막염, 뇌염, 소 해면상 뇌병증, 웨스트 나일 바이러스 뇌염, 뉴로-AIDS, 취약 X 증후군, 길랑-바레 증후군, 뇌로의 전이, 뇌 암, 또는 이들의 임의의 조합을 포함한다. 일부 양태에서, 신경 장애는 알츠하이머병이다. 일부 양태에서, 단백질병증은 알츠하이머병, 뇌 β-아밀로이드 혈관병증, 녹내장에서의 망막 신경절 세포 변성, 파킨슨병, 루이 치매, 다계통 위축, 시누클레인병증, 픽병, 피질기저 변성, 타우병증, 전두측두엽 변성, 헌팅턴병, 치상핵적핵담창구시상하핵 위축증, 척수 및 구근 근위축, 척수소뇌 운동실조, 취약 X 증후군, 바라텔라-스콧 증후군, 프레이드리히 운동실조, 근긴장성 이영양증, 알렉산더병, 가족성 영국 치매, 가족성 덴마크 치매, 팔리재우스-메르츠바허 질환, 세이피노병증, AA(2차) 아밀로이드증, II형 당뇨병, 섬유소원 아밀로이드증, 투석 아밀로이드증, 봉입체 근염/근병증, 가족성 아밀로이드성 신경병증, 노인성 전신성 아밀로이드증, 세르피노병증, 심장 심방 아밀로이드증, 뇌하수체 프로락틴종, 인슐린 아밀로이드증, 각막 락토페린 아밀로이드증, 폐포단백질증, 정낭 아밀로이드, 피부 태선 아밀로이드증, 말로리 소체, 또는 치성(핀보그) 종양 아밀로이드, 또는 단백질의 미스폴딩 또는 응집에 의해 야기되는 임의의 질병, 또는 이들의 임의의 조합으로 인한 임의의 질병을 포함한다. 일부 양태에서, 하나 초과의 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편이 대상에게 투여된다.
또한, 이를 필요로 하는 대상의 뇌암을 치료하는 방법이 본원에 개시된다. 일부 양태에서, 방법은 대상에게 효과량의 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편을 투여함으로써 대상의 뇌암을 치료하는 것을 포함한다. 일부 양태에서, 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편은 혈액-뇌 장벽을 횡단할 수 있다. 일부 양태에서, 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편의 투여는 뇌암에서 세포자멸사를 유도한다.
또한, 이를 필요로 하는 대상의 뉴런 재생을 촉진하는 방법이 본원에 개시된다. 일부 양태에서, 방법은 대상에게 효과량의 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편을 투여함으로써 대상의 뉴런 재생을 촉진하는 것을 포함한다. 일부 양태에서, 방법은 투여 단계 전에 뉴런 변성을 갖거나 뉴런 변성을 가질 위험이 있는 대상을 선택하는 것을 추가로 포함한다. 일부 양태에서, 방법은 투여 단계 후에 대상의 뉴런 재생을 검출하는 것을 추가로 포함한다. 일부 양태에서, 대상은 염증, 뇌염, 알츠하이머병, 파킨슨병, 헌팅턴병, 외상성 뇌 손상, 척추 손상, 다발성 경화증, 근위축성 측삭 경화증, 후각 기능 장애, 실어증, 벨 마비, 전염성 해면상 뇌병증, 크로이츠펠트-야콥병, 치명적 가족성 불면증, 간질, 발작, 신경발달, 투렛 증후군, 신경감염 장애, 뇌수막염, 뇌염, 소 해면상 뇌병증, 웨스트 나일 바이러스 뇌염, 뉴로-AIDS, 취약 X 증후군, 길랑-바레 증후군, 전이 뇌, 뇌암 또는 이들의 임의의 조합과 관련된 뉴런 변성을 포함한다. 일부 양태에서, 뉴런 변성은 알츠하이머병과 관련되고, 여기서 항 -Gal3 항체 또는 이의 결합 단편은 Gal3과 아밀로이드 전구체 단백질(APP) 또는 아밀로이드 베타(Aβ), 또는 둘 다 사이의 결합을 방해한다. 일부 양태에서, 하나 초과의 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편이 대상에게 투여된다.
본원에 개시된 임의의 방법에 적용되는 바와 같이, 일부 양태에서, 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편은 장내, 경구, 비내, 비경구, 두개내, 피하, 근육내, 피내 또는 정맥내, 또는 이들의 임의의 조합으로 투여된다.
서열 번호 3 내지 26 중 하나 이상의 펩티드에 결합한다. 일부 양태에서, 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편은 Gal3의 N-말단 도메인, Gal3의 N-말단, 또는 Gal3의 탠덤 반복 도메인(TRD)에 결합한다. 일부 양태에서, 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편은 빈 3, 8, 17 또는 24에 속한다. 일부 양태에서, 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편은 Gal3과 빈 3, 8, 17 또는 24에 속하는 항체 사이의 상호작용을 방해한다. 일부 양태에서, 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편은 Gal3과 빈 3, 8, 17 또는 24에 속하는 항체 사이의 상호작용을 방해한다. 일부 양태에서, 항-Gal3 항체는 또는 이의 결합 단편은 Gal3에 대한 결합에 대해 빈 3, 8, 17 또는 24에 속하는 항체와 경쟁한다.
본원에 개시된 방법 또는 임의의 용도에 적용되는 바와 같이, 일부 양태에서, 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편은 임의의 하나 이상의 서열 (예를 들어, VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3, VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3, 중쇄 가변 영역, 경쇄 가변 영역, 중쇄 또는 경쇄 서열)은 본 개시내용 전체에 걸쳐 제시된다. 일부 양태에서, 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편은 도 18 내지 32에 도시된 바와 같은 임의의 하나 이상의 서열, 및 본원에 기재된 임의의 하나 이상의 CDR, 중쇄 가변 영역, 경쇄 가변 영역, 중쇄, 경쇄, CDR의 조합, 가변 영역의 조합, 또는 중쇄 및 경쇄의 조합을 포함한다. 일부 양태에서, 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편은 도 37 내지 40에 도시된 바와 같은 임의의 하나 이상의 핵산 서열에 의해 암호화되는 펩티드 서열에 대해 적어도 80%, 85%, 90%, 95%, 99% 또는 100% 상동성을 갖는 폴리펩티드 서열, 및 중쇄 가변 영역, 경쇄 가변 영역, 중쇄 또는 경쇄를 암호화하는 임의의 핵산 서열을 포함한다.
본원에 개시된 임의의 방법에 적용되는 바와 같이, 일부 양태에서, 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편은 (1) VH-CDR1, VH-CDR2 및 VH-CDR3을 포함하는 중쇄 가변 영역, 및 (2) VL-CDR1, VL-CDR2 및 VL-CDR3을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다. 일부 양태에서, VH-CDR1은 서열 번호 27 내지 44, 245, 246 및 588 내지 615로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함하고, VH-CDR2는 서열 번호 45 내지 60, 247, 248 및 616 내지 643으로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함하고, VH-CDR3은 서열 번호 61 내지 81, 249, 250 및 644 내지 671로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함하고, VL-CDR1은 서열 번호 82 내지 101, 251, 252 및 672 내지 699로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함하고, VL-CDR2는 서열 번호 102 내지 116, 253 및 700 내지 727로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함하고, VL-CDR3은 서열 번호 117 내지 135, 254, 255 및 728 내지 755로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 양태에서, 항-Gal3 항체 또는 결합 단편을 포함하는 본원에 개시된 임의의 방법은 Gal3에 결합하는 항원 결합 분자를 사용하여 수행될 수 있다.
본원에 개시되는 임의의 방법에 적용되는 바와 같이, 일부 양태에서, 예시적인 VH-CDR1 서열이 도 18에 도시되어 있다. 일부 양태에서, 예시적인 VH-CDR2 서열이 도 19에 도시되어 있다. 일부 양태에서, 예시적인 VH-CDR3 서열이 도 20에 도시되어 있다. 일부 양태에서, 예시적인 VL-CDR1 서열이 도 21에 도시되어 있다. 일부 양태에서, 예시적인 VL-CDR2 서열이 도 22에 도시되어 있다. 일부 양태에서, 예시적인 VL-CDR3 서열이 도 23에 도시되어 있다. 일부 양태에서, 항-Gal3 항체 또는 결합 단편을 포함하는 본원에 개시된 임의의 방법은 Gal3에 결합하는 항원 결합 분자를 사용하여 수행될 수 있다.
본원에 개시되는 임의의 방법에 적용되는 바와 같이, 일부 양태에서, 중쇄 가변 영역(VH)은 서열 번호 136 내지 160, 256, 257 및 756 내지 783에 따른 임의의 서열에 대해 적어도 75%, 80%, 85%, 90%, 95% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 양태에서, 중쇄 가변 영역은 서열 번호 136 내지 160, 256, 257 및 756 내지 783으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 양태에서, 예시적인 VH가 도 24에 도시되어 있다. 일부 양태에서, 항-Gal3 항체 또는 결합 단편을 포함하는 본원에 개시된 임의의 방법은 Gal3에 결합하는 항원 결합 분자를 사용하여 수행될 수 있다.
본원에 개시되는 임의의 방법에 적용되는 바와 같이, 일부 양태에서, 경쇄 가변 영역(VL)은 서열 번호 161 내지 187, 258, 259 및 784 내지 811에 따른 임의의 서열에 대해 적어도 75%, 80%, 85%, 90%, 95% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 양태에서, 경쇄 가변 영역은 서열 번호 161 내지 187, 258, 259 및 784 내지 811로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 양태에서, 예시적인 VL이 도 25에 도시되어 있다. 일부 양태에서, 항-Gal3 항체 또는 결합 단편을 포함하는 본원에 개시된 임의의 방법은 Gal3에 결합하는 항원 결합 분자를 사용하여 수행될 수 있다.
본원에 개시되는 임의의 방법에 적용되는 바와 같이, 일부 양태에서, 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편은 1) 서열 번호 136 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 161 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3; 2) 서열 번호 137 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 162 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3; 3) 서열 번호 138 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 163 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3; 4) 서열 번호 139 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 164 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3; 5) 서열 번호 140 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 165 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3; 6) 서열 번호 141 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 166 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3; 7) 서열 번호 142 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 167 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3; 8) 서열 번호 143 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 168 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3; 9) 서열 번호 144 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 169 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3; 10) 서열 번호 145 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 170 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3; 11) 서열 번호 139 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 171 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3; 12) 서열 번호 146 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 172 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3; 13) 서열 번호 147 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 173 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3; 14) 서열 번호 148 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 174 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3; 15) 서열 번호 149 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 175 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3; 16) 서열 번호 150 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 176 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3; 17) 서열 번호 151 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 177 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3; 18) 서열 번호 152 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 178 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3; 19) 서열 번호 153 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 179 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3; 20) 서열 번호 154 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 180 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3; 21) 서열 번호 155 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 181 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3; 22) 서열 번호 156 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 182 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3; 23) 서열 번호 157 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 183 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3; 24) 서열 번호 155 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 184 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3; 25) 서열 번호 158 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 185 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3; 26) 서열 번호 159 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 186 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3; 27) 서열 번호 160 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 187 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3; 28) 서열 번호 256 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 258 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3; 29) 서열 번호 257 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 259 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3; 30) 서열 번호 756 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 784 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3; 31) 서열 번호 757 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 785 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3; 32) 서열 번호 758 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 786 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3; 33) 서열 번호 759 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 787 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3; 34) 서열 번호 760 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 788 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3; 35) 서열 번호 761 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 789 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3; 36) 서열 번호 762 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 790 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3; 37) 서열 번호 763 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 791 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3; 38) 서열 번호 764 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 792 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3; 39) 서열 번호 765 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 793 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3; 40) 서열 번호 766 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 794 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3; 41) 서열 번호 767 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 795 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3; 42) 서열 번호 768 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 796 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3; 43) 서열 번호 769 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 797 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3; 44) 서열 번호 770 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 798 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3; 45) 서열 번호 771 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 799 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3; 46) 서열 번호 772 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 800 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3; 47) 서열 번호 773 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 801 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3; 48) 서열 번호 774 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 802 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3; 49) 서열 번호 775 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 803 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3; 50) 서열 번호 776 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 804 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3; 51) 서열 번호 777 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 805 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3; 52) 서열 번호 778 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 806 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3; 53) 서열 번호 779 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 807 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3; 54) 서열 번호 780 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 808 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3; 55) 서열 번호 781 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 809 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3; 56) 서열 번호 782 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 810 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3; 또는 57) 서열 번호 783 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 811 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3을 포함한다. 일부 양태에서, 중쇄 가변 영역 CDR의 예시적인 조합이 도 28에 도시되어 있다. 일부 양태에서, 경쇄 가변 영역 CDR의 예시적인 조합이 도 29에 도시되어 있다. 일부 양태에서, 항-Gal3 항체 또는 결합 단편을 포함하는 본원에 개시된 임의의 방법은 Gal3에 결합하는 항원 결합 분자를 사용하여 수행될 수 있다.
본원에 개시되는 임의의 방법에 적용되는 바와 같이, 일부 양태에서, 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편은 1) 서열 번호 136의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 161의 경쇄 가변 영역; 2) 서열 번호 137의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 162의 경쇄 가변 영역; 3) 서열 번호 138의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 163의 경쇄 가변 영역; 4) 서열 번호 139의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 164의 경쇄 가변 영역; 5) 서열 번호 140의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 165의 경쇄 가변 영역; 6) 서열 번호 141의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 166의 경쇄 가변 영역; 7) 서열 번호 142의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 167의 경쇄 가변 영역; 8) 서열 번호 143의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 168의 경쇄 가변 영역; 9) 서열 번호 144의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 169의 경쇄 가변 영역; 10) 서열 번호 145의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 170의 경쇄 가변 영역; 11) 서열 번호 139의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 171의 경쇄 가변 영역; 12) 서열 번호 146의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 172의 경쇄 가변 영역; 13) 서열 번호 147의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 173의 경쇄 가변 영역; 14) 서열 번호 148의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 174의 경쇄 가변 영역; 15) 서열 번호 149의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 175의 경쇄 가변 영역; 16) 서열 번호 150의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 176의 경쇄 가변 영역; 17) 서열 번호 151의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 177의 경쇄 가변 영역; 18) 서열 번호 152의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 178의 경쇄 가변 영역; 19) 서열 번호 153의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 179의 경쇄 가변 영역; 20) 서열 번호 154의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 180의 경쇄 가변 영역; 21) 서열 번호 155의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 181의 경쇄 가변 영역; 22) 서열 번호 156의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 182의 경쇄 가변 영역; 23) 서열 번호 157의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 183의 경쇄 가변 영역; 24) 서열 번호 155의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 184의 경쇄 가변 영역; 25) 서열 번호 158의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 185의 경쇄 가변 영역; 26) 서열 번호 159의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 186의 경쇄 가변 영역; 27) 서열 번호 160의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 187의 경쇄 가변 영역; 28) 서열 번호 256의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 258의 경쇄 가변 영역; 29) 서열 번호 257의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 259의 경쇄 가변 영역; 30) 서열 번호 756의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 784의 경쇄 가변 영역; 31) 서열 번호 757의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 785의 경쇄 가변 영역; 32) 서열 번호 758의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 786의 경쇄 가변 영역; 33) 서열 번호 759의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 787의 경쇄 가변 영역; 34) 서열 번호 760의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 788의 경쇄 가변 영역; 35) 서열 번호 761의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 789의 경쇄 가변 영역; 36) 서열 번호 762의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 790의 경쇄 가변 영역; 37) 서열 번호 763의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 791의 경쇄 가변 영역; 38) 서열 번호 764의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 792의 경쇄 가변 영역; 39) 서열 번호 765의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 793의 경쇄 가변 영역; 40) 서열 번호 766의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 794의 경쇄 가변 영역; 41) 서열 번호 767의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 795의 경쇄 가변 영역; 42) 서열 번호 768의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 796의 경쇄 가변 영역; 43) 서열 번호 769의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 797의 경쇄 가변 영역; 44) 서열 번호 770의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 798의 경쇄 가변 영역; 45) 서열 번호 771의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 799의 경쇄 가변 영역; 46) 서열 번호 772의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 800의 경쇄 가변 영역; 47) 서열 번호 773의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 801의 경쇄 가변 영역; 48) 서열 번호 774의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 802의 경쇄 가변 영역; 49) 서열 번호 775의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 803의 경쇄 가변 영역; 50) 서열 번호 776의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 804의 경쇄 가변 영역; 51) 서열 번호 777의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 805의 경쇄 가변 영역; 52) 서열 번호 778의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 806의 경쇄 가변 영역; 53) 서열 번호 779의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 807의 경쇄 가변 영역; 54) 서열 번호 780의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 808의 경쇄 가변 영역; 55) 서열 번호 781의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 809의 경쇄 가변 영역; 56) 서열 번호 782의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 810의 경쇄 가변 영역; 또는 57) 서열 번호 783의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 811의 경쇄 가변 영역을 포함한다. 일부 양태에서, 항-Gal3 항체 또는 결합 단편을 포함하는 본원에 개시된 임의의 방법은 Gal3에 결합하는 항원 결합 분자를 사용하여 수행될 수 있다.
본원에 개시되는 임의의 방법에 적용되는 바와 같이, 일부 양태에서, 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편은 서열 번호 188 내지 216 중 어느 하나의 중쇄(HC) 서열을 포함한다. 일부 양태에서, 예시적인 HC 서열이 도 26에 도시되어 있다. 일부 양태에서, 항-Gal3 항체 또는 결합 단편을 포함하는 본원에 개시된 임의의 방법은 Gal3에 결합하는 항원 결합 분자를 사용하여 수행될 수 있다.
본원에 개시되는 임의의 방법에 적용되는 바와 같이, 일부 양태에서, 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편은 서열 번호 217 내지 243 중 어느 하나의 경쇄(LC) 서열을 포함한다. 일부 양태에서, 예시적인 LC 서열이 도 27에 도시되어 있다. 일부 양태에서, 항-Gal3 항체 또는 결합 단편을 포함하는 본원에 개시된 임의의 방법은 Gal3에 결합하는 항원 결합 분자를 사용하여 수행될 수 있다.
본원에 개시되는 임의의 방법에 적용되는 바와 같이, 일부 양태에서, 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편은 하기 중 하나 이상으로 이루어진 군으로부터 선택된다: TB001, TB006, 12G5.D7, 13A12.2E5, 14H10.2C9, 15F10.2D6, 19B5.2E6, 20D11.2C6, 20H5.A3, 23H9.2E4, 2D10.2B2, 3B11.2G2, 7D8.2D8, F846C.1B2, F846C.1F5, F846C.1H12, F846C.1H5, F846C.2H3, F846TC.14A2, F846TC.14E4, F846TC.16B5, F846TC.7F10, F847C.10B9, F847C.11B1, F847C.12F12, F847C.26F5, F847C.4B10, F849C.8D10, F849C.8H3, 846.2B11, 846.4D5, 847.14H4, 846T.1H2, mIMT001, 4A11.2B5, 4A11.H1L1, 4A11.H4L2, 4G2.2G6, 6B3.2D3, 6H6.2D6, 9H2.2H10, 13G4.2F8, 13H12.2F8, 15G7.2A7, 19D9.2E5, 23B10.2B12, 24D12.2H9, 846.2D4, 846.2F11, 846T.10B1, 846T.2E3, 846T.4C9, 846T.4E11, 846T.4F5, 846T.8D1, 847.10C9, 847.11D6, 847.15D12, 847.15F9, 847.15H11, 847.20H7, 847.21B11, 847.27B9, 847.28D1, 847.2B8, 847.3B3, 849.1D2, 849.2D7, 849.2F12, 849.4B2, 849.4F12, 849.4F2, 849.5C2, 849.8D12, F847C.21H6, 또는 이의 결합 단편. 본원에 개시된 임의의 방법에 적용되는 바와 같이, 일부 양태에서, 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편은 TB001, TB006, 12G5.D7, 13A12.2E5, 14H10.2C9, 15F10.2D6, 19B5.2E6, 20D11.2C6, 20H5.A3, 23H9.2E4, 2D10.2B2, 3B11.2G2, 7D8.2D8, F846C.1B2, F846C.1F5, F846C.1H12, F846C.1H5, F846C.2H3, F846TC.14A2, F846TC.14E4, F846TC.16B5, F846TC.7F10, F847C.10B9, F847C.11B1, F847C.12F12, F847C.26F5, F847C.4B10, F849C.8D10, F849C.8H3, 846.2B11, 846.4D5, 846.2D4, 846.2F11, 846T.10B1, 846T.2E3, 846T.4C9, 846T.4E11, 846T.4F5, 846T.8D1, 847.10C9, 847.11D6, 847.15D12, 847.15F9, 847.15H11, 847.20H7, 847.21B11, 847.27B9, 847.28D1, 847.2B8, 847.3B3, 849.1D2, 849.2D7, 849.2F12, 849.4B2, 849.4F12, 849.4F2, 849.5C2, 849.8D12, F847C.21H6 및 이들의 결합 단편으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 양태에서, 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편은 하기 중 하나 이상으로 이루어진 군으로부터 선택된다: TB001, TB006, 19B5.2E6, 14H10.2C9, 15F10.2D6, 20H5.A3, 23H9.2E4, 2D10.2B2, 7D8.2D8, F846C.1B2, F846C.1F5, F846C.1H12, F846C.2H3, F846TC.14E4, F846TC.16B5, F846TC.7F10, F849C.8D10, 846.4D5, 846T.4E11, 847.11D6, 847.20H7, 847.21B11, 849.1D2, 849.2D7, 849.2F12, 849.4B2, 849.4F2 및 이들의 결합 단편. 일부 양태에서, 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편은 Gal3과 846.4D5, 15F10.2D6, F846C.1B2 및 F846C.1H12로부터 선택되는 항체 사이의 상호작용을 방해한다. 일부 양태에서, 전술한 항체 각각과 관련된 중쇄 및 경쇄 CDR이 도 30에 도시되어 있다. 일부 양태에서, 상기 항체 각각과 관련된 VH 및 VL은 도 31에 도시되어 있다. 일부 양태에서, 상기 항체 각각과 관련된 HC 및 LC는 도 32에 도시되어 있다. 일부 양태에서, 항-Gal3 항체 또는 결합 단편을 포함하는 본원에 개시된 임의의 방법은 Gal3에 결합하는 항원 결합 분자를 사용하여 수행될 수 있다.
또한, 이를 필요로 하는 대상의 신경퇴행성 장애의 치료에 사용하기 위한 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편이 본원에 개시된다. 일부 양태에서, 신경퇴행성 장애는 염증, 뇌염, 알츠하이머병, 파킨슨병, 헌팅턴병, 외상성 뇌 손상, 척추 손상, 다발성 경화증, 근위축성 측삭 경화증, 후각 장애, 실어증, 벨 마비, 전염성 해면상 뇌병증, 크로이츠펠트 질병, 치명적 가족성 불면증, 간질, 발작, 신경발달, 투렛 증후군, 신경 감염 장애, 뇌수막염, 뇌염, 소 해면상 뇌병증, 웨스트 나일 바이러스 뇌염, 뉴로-AIDS, 취약 X 증후군, 길랑-바레 증후군, 뇌로의 전이, 뇌 암, 또는 이들의 임의의 조합을 포함한다. 일부 양태에서, 신경 장애는 알츠하이머병이고, 여기서 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편은 Gal3과 아밀로이드 전구체 단백질(APP) 또는 Aβ, 또는 둘 다 사이의 결합을 방해한다. 일부 양태에서, APP는 APP695의 서열(서열 번호 2)을 포함한다. 일부 양태에서, Aβ는 Aβ 단량체, Aβ 올리고머, Aβ 피브릴 또는 이들의 임의의 조합을 포함한다. 일부 양태에서, Aβ는 Aβ42의 서열(서열 번호 244)을 포함한다. 일부 양태에서, 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편은 Gal3과 APP 또는 Aβ, 또는 둘 다 사이의 결합을 적어도 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99%, 또는 임의의 2개의 상기 언급된 백분율에 의해 정의된 범위 내의 임의의 백분율만큼 감소시킨다. 일부 양태에서, 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편은 대상의 미세아교세포의 식세포 기능을 촉진한다. 일부 양태에서, 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편은 대상의 미세아교세포의 Aβ-매개 활성화를 억제한다. 일부 양태에서, 미세아교세포의 Aβ-매개 활성화는 %, 98% 또는 99%, 또는 임의의 2개의 상기 언급된 백분율에 의해 정의된 범위 내의 임의의 백분율만큼 억제된다. 일부 양태에서, 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편은 대상의 Aβ 피브릴 또는 올리고머 형성을 억제한다. 적어도 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99%, 또는 임의의 2개의 상기 언급된 백분율에 의해 정의된 범위 내의 임의의 백분율만큼 억제된다. 일부 양태에서, 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편은 Gal3과 Toll-유사 수용체 4(TLR4) 또는 골수 세포 2 상에서 발현된 촉발 수용체(TREM2), 또는 둘 다 사이의 상호작용을 방해한다. 일부 양태에서, Gal3과 TLR4 또는 TREM2, 또는 둘 다 사이의 상호작용은 적어도 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99%, 또는 임의의 2개의 상기 언급된 백분율에 의해 정의된 범위 내의 임의의 백분율만큼 방해된다.
또한, 이를 필요로 하는 대상의 단백질병증의 치료에 사용하기 위한 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편이 본원에 개시된다. 일부 양태에서, 단백질병증은 알츠하이머병, 뇌 β-아밀로이드 혈관병증, 녹내장에서의 망막 신경절 세포 변성, 파킨슨병, 루이 치매, 다계통 위축, 시누클레인병증, 픽병, 피질기저 변성, 타우병증, 전두측두엽 변성, 헌팅턴병, 치상핵적핵담창구시상하핵 위축증, 척수 및 구근 근위축, 척수소뇌 운동실조, 취약 X 증후군, 바라텔라-스콧 증후군, 프레이드리히 운동실조, 근긴장성 이영양증, 알렉산더병, 가족성 영국 치매, 가족성 덴마크 치매, 팔리재우스-메르츠바허 질환, 세이피노병증, AA(2차) 아밀로이드증, II형 당뇨병, 섬유소원 아밀로이드증, 투석 아밀로이드증, 봉입체 근염/근병증, 가족성 아밀로이드성 신경병증, 노인성 전신성 아밀로이드증, 세르피노병증, 심장 심방 아밀로이드증, 뇌하수체 프로락틴종, 인슐린 아밀로이드증, 각막 락토페린 아밀로이드증, 폐포단백질증, 정낭 아밀로이드, 피부 태선 아밀로이드증, 말로리 소체, 또는 치성(핀보그) 종양 아밀로이드, 또는 단백질의 미스폴딩 또는 응집에 의해 야기되는 임의의 질병, 또는 이들의 임의의 조합으로 인한 임의의 질병을 포함한다.
또한, 이를 필요로 하는 대상의 뉴런 재생을 촉진하는 데 사용하기 위한 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편이 본원에 개시된다. 일부 양태에서, 대상은 염증, 뇌염, 알츠하이머병, 파킨슨병, 헌팅턴병, 외상성 뇌 손상, 척추 손상, 다발성 경화증, 근위축성 측삭 경화증, 후각 기능 장애, 실어증, 벨 마비, 전염성 해면상 뇌병증, 크로이츠펠트-야콥병, 치명적 가족성 불면증, 간질, 발작, 신경발달, 투렛 증후군, 신경감염 장애, 뇌수막염, 뇌염, 소 해면상 뇌병증, 웨스트 나일 바이러스 뇌염, 뉴로-AIDS, 취약 X 증후군, 길랑-바레 증후군, 전이 뇌, 뇌암 또는 이들의 임의의 조합과 관련된 뉴런 변성을 포함한다. 일부 양태에서, 뉴런 변성은 알츠하이머병과 관련되고, 여기서 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편은 대상의 Gal3과 아밀로이드 전구체 단백질(APP) 또는 아밀로이드 베타(Aβ), 또는 둘 다 사이의 결합을 방해한다. 일부 양태에서, 하나 초과의 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편이 대상에게 투여된다.
서열 번호 3 내지 26 중 하나 이상의 펩티드에 결합한다. 일부 양태에서, 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편은 Gal3의 N-말단 도메인, Gal3의 N-말단, 또는 Gal3의 탠덤 반복 도메인(TRD)에 결합한다. 일부 양태에서, 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편은 빈 3, 8, 17 또는 24에 속한다. 일부 양태에서, 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편은 Gal3과 빈 3, 8, 17 또는 24에 속하는 항체 사이의 상호작용을 방해한다. 일부 양태에서, 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편은 Gal3과 빈 3, 8, 17 또는 24에 속하는 항체 사이의 상호작용을 방해한다. 일부 양태에서, 항-Gal3 항체는 또는 이의 결합 단편은 Gal3에 대한 결합에 대해 빈 3, 8, 17 또는 24에 속하는 항체와 경쟁한다.
본원에 개시된 임의의 용도에 적용되는 바와 같이, 일부 양태에서, 항 -Gal3 항체 또는 이의 결합 단편은 (1) VH-CDR1, VH-CDR2 및 VH-CDR를 포함하는 중쇄 가변 영역, 및 (2) VL-CDR1, VL-CDR2 및 VL-CDR3을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다. 일부 양태에서, VH-CDR1은 서열 번호 27 내지 44, 245, 246 및 588 내지 615로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함하고, VH-CDR2는 서열 번호 45 내지 60, 247, 248 및 616 내지 643으로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함하고, VH-CDR3은 서열 번호 61 내지 81, 249, 250 및 644 내지 671로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함하고, VL-CDR1은 하기로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함한다. 서열 번호 82 내지 101, 251, 252 및 672 내지 699, VL-CDR2는 서열 번호 102 내지 116, 253 및 700 내지 727로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함하고, VL-CDR3은 서열 번호 117 내지 135, 254, 255 및 728 내지 755로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 양태에서, 항-Gal3 항체 또는 결합 단편을 포함하는 본원에 개시된 임의의 용도는 Gal3에 결합하는 항원 결합 분자에 의해 수행될 수 있다.
본원에 개시된 임의의 용도에 적용되는 바와 같이, 일부 양태에서, 예시적인 VH-CDR1 서열이 도 18에 도시되어 있다. 일부 양태에서, 예시적인 VH-CDR2 서열이 도 19에 도시되어 있다. 일부 양태에서, 예시적인 VH-CDR3 서열이 도 20에 도시되어 있다. 일부 양태에서, 예시적인 VL-CDR1 서열이 도 21에 도시되어 있다. 일부 양태에서, 예시적인 VL-CDR2 서열이 도 22에 도시되어 있다. 일부 양태에서, 예시적인 VL-CDR3 서열이 도 23에 도시되어 있다. 일부 양태에서, 항-Gal3 항체 또는 결합 단편을 포함하는 본원에 개시된 임의의 용도는 Gal3에 결합하는 항원 결합 분자에 의해 수행될 수 있다.
본원에 개시된 임의의 용도에 적용되는 바와 같이, 일부 양태에서, 중쇄 가변 영역(VH)은 서열 번호 136 내지 160, 256, 257 및 756 내지 783에 따른 임의의 서열에 대해 적어도 75%, 80%, 85%, 90%, 95% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 양태에서, 중쇄 가변 영역은 서열 번호 136 내지 160, 256, 257 및 756 내지 783으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 양태에서, 예시적인 VH가 도 24에 도시되어 있다. 일부 양태에서, 항-Gal3 항체 또는 결합 단편을 포함하는 본원에 개시된 임의의 용도는 Gal3에 결합하는 항원 결합 분자에 의해 수행될 수 있다.
본원에 개시된 임의의 용도에 적용되는 바와 같이, 일부 양태에서, 경쇄 가변 영역(VL)은 서열 번호 161 내지 187, 258, 259 및 784 내지 811에 따른 임의의 서열에 대해 적어도 75%, 80%, 85%, 90%, 95% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 양태에서, 경쇄 가변 영역은 서열 번호 161 내지 187, 258, 259 및 784 내지 811로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 양태에서, 예시적인 VL이 도 25에 도시되어 있다. 일부 양태에서, 항-Gal3 항체 또는 결합 단편을 포함하는 본원에 개시된 임의의 용도는 Gal3에 결합하는 항원 결합 분자에 의해 수행될 수 있다.
본원에 개시된 임의의 용도에 적용되는 바와 같이, 일부 양태에서, 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편은 1) 서열 번호 136 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 161 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3; 2) 서열 번호 137 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 162 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3; 3) 서열 번호 138 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 163 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3; 4) 서열 번호 139 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 164 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3; 5) 서열 번호 140 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 165 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3; 6) 서열 번호 141 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 166 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3; 7) 서열 번호 142 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 167 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3; 8) 서열 번호 143 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 168 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3; 9) 서열 번호 144 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 169 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3; 10) 서열 번호 145 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 170 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3; 11) 서열 번호 139 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 171 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3; 12) 서열 번호 146 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 172 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3; 13) 서열 번호 147 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 173 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3; 14) 서열 번호 148 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 174 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3; 15) 서열 번호 149 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 175 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3; 16) 서열 번호 150 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 176 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3; 17) 서열 번호 151 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 177 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3; 18) 서열 번호 152 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 178 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3; 19) 서열 번호 153 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 179 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3; 20) 서열 번호 154 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 180 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3; 21) 서열 번호 155 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 181 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3; 22) 서열 번호 156 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 182 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3; 23) 서열 번호 157 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 183 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3; 24) 서열 번호 155 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 184 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3; 25) 서열 번호 158 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 185 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3; 26) 서열 번호 159 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 186 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3; 27) 서열 번호 160 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 187 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3; 28) 서열 번호 256 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 258 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3; 29) 서열 번호 257 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 259 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3; 30) 서열 번호 756 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 784 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3; 31) 서열 번호 757 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 785 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3; 32) 서열 번호 758 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 786 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3; 33) 서열 번호 759 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 787 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3; 34) 서열 번호 760 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 788 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3; 35) 서열 번호 761 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 789 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3; 36) 서열 번호 762 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 790 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3; 37) 서열 번호 763 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 791 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3; 38) 서열 번호 764 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 792 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3; 39) 서열 번호 765 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 793 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3; 40) 서열 번호 766 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 794 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3; 41) 서열 번호 767 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 795 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3; 42) 서열 번호 768 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 796 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3; 43) 서열 번호 769 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 797 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3; 44) 서열 번호 770 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 798 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3; 45) 서열 번호 771 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 799 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3; 46) 서열 번호 772 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 800 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3; 47) 서열 번호 773 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 801 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3; 48) 서열 번호 774 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 802 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3; 49) 서열 번호 775 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 803 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3; 50) 서열 번호 776 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 804 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3; 51) 서열 번호 777 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 805 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3; 52) 서열 번호 778 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 806 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3; 53) 서열 번호 779 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 807 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3; 54) 서열 번호 780 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 808 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3; 55) 서열 번호 781 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 809 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3; 56) 서열 번호 782 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 810 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3; 또는 57) 서열 번호 783 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 811 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3. 일부 양태에서, 중쇄 가변 영역 CDR의 예시적인 조합이 도 28에 도시되어 있다. 일부 양태에서, 경쇄 가변 영역 CDR의 예시적인 조합이 도 29에 도시되어 있다. 일부 양태에서, 항-Gal3 항체 또는 결합 단편을 포함하는 본원에 개시된 임의의 용도가 Gal3에 결합하는 항원 결합 분자에 의해 수행될 수 있다.
본원에 개시된 임의의 용도에 적용되는 바와 같이, 일부 양태에서, 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편은 1) 서열 번호 136의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 161의 경쇄 가변 영역; 2) 서열 번호 137의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 162의 경쇄 가변 영역; 3) 서열 번호 138의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 163의 경쇄 가변 영역; 4) 서열 번호 139의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 164의 경쇄 가변 영역; 5) 서열 번호 140의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 165의 경쇄 가변 영역; 6) 서열 번호 141의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 166의 경쇄 가변 영역; 7) 서열 번호 142의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 167의 경쇄 가변 영역; 8) 서열 번호 143의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 168의 경쇄 가변 영역; 9) 서열 번호 144의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 169의 경쇄 가변 영역; 10) 서열 번호 145의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 170의 경쇄 가변 영역; 11) 서열 번호 139의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 171의 경쇄 가변 영역; 12) 서열 번호 146의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 172의 경쇄 가변 영역; 13) 서열 번호 147의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 173의 경쇄 가변 영역; 14) 서열 번호 148의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 174의 경쇄 가변 영역; 15) 서열 번호 149의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 175의 경쇄 가변 영역; 16) 서열 번호 150의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 176의 경쇄 가변 영역; 17) 서열 번호 151의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 177의 경쇄 가변 영역; 18) 서열 번호 152의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 178의 경쇄 가변 영역; 19) 서열 번호 153의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 179의 경쇄 가변 영역; 20) 서열 번호 154의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 180의 경쇄 가변 영역; 21) 서열 번호 155의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 181의 경쇄 가변 영역; 22) 서열 번호 156의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 182의 경쇄 가변 영역; 23) 서열 번호 157의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 183의 경쇄 가변 영역; 24) 서열 번호 155의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 184의 경쇄 가변 영역; 25) 서열 번호 158의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 185의 경쇄 가변 영역; 26) 서열 번호 159의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 186의 경쇄 가변 영역; 27) 서열 번호 160의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 187의 경쇄 가변 영역; 28) 서열 번호 256의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 258의 경쇄 가변 영역; 29) 서열 번호 257의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 259의 경쇄 가변 영역; 30) 서열 번호 756의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 784의 경쇄 가변 영역; 31) 서열 번호 757의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 785의 경쇄 가변 영역; 32) 서열 번호 758의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 786의 경쇄 가변 영역; 33) 서열 번호 759의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 787의 경쇄 가변 영역; 34) 서열 번호 760의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 788의 경쇄 가변 영역; 35) 서열 번호 761의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 789의 경쇄 가변 영역; 36) 서열 번호 762의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 790의 경쇄 가변 영역; 37) 서열 번호 763의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 791의 경쇄 가변 영역; 38) 서열 번호 764의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 792의 경쇄 가변 영역; 39) 서열 번호 765의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 793의 경쇄 가변 영역; 40) 서열 번호 766의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 794의 경쇄 가변 영역; 41) 서열 번호 767의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 795의 경쇄 가변 영역; 42) 서열 번호 768의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 796의 경쇄 가변 영역; 43) 서열 번호 769의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 797의 경쇄 가변 영역; 44) 서열 번호 770의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 798의 경쇄 가변 영역; 45) 서열 번호 771의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 799의 경쇄 가변 영역; 46) 서열 번호 772의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 800의 경쇄 가변 영역; 47) 서열 번호 773의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 801의 경쇄 가변 영역; 48) 서열 번호 774의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 802의 경쇄 가변 영역; 49) 서열 번호 775의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 803의 경쇄 가변 영역; 50) 서열 번호 776의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 804의 경쇄 가변 영역; 51) 서열 번호 777의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 805의 경쇄 가변 영역; 52) 서열 번호 778의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 806의 경쇄 가변 영역; 53) 서열 번호 779의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 807의 경쇄 가변 영역; 54) 서열 번호 780의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 808의 경쇄 가변 영역; 55) 서열 번호 781의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 809의 경쇄 가변 영역; 56) 서열 번호 782의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 810의 경쇄 가변 영역; 또는 57) 서열 번호 783의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 811의 경쇄 가변 영역을 포함한다. 일부 양태에서, 항-Gal3 항체 또는 결합 단편을 포함하는 본원에 개시된 임의의 용도는 Gal3에 결합하는 항원 결합 분자에 의해 수행될 수 있다. 일부 양태에서, 항체는 임의의 2개 이상(예를 들어, 3, 4, 5, 10, 15, 20, 25개, 본원에 제공된 항체의 30, 35, 40, 50, 60, 70 또는 모두). 일부 양태에서, 항체는 VH, VL, 또는 VH 및 VL 중 임의의 2개 이상(예를 들어, 3, 4, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 본원에 제공된 항체의 40, 50, 60, 70개 또는 모두)을 포함한다.
서열 번호 188 내지 216 중 어느 하나의 중쇄(HC) 서열을 포함한다. 일부 양태에서, 예시적인 HC 서열이 도 26에 도시되어 있다. 일부 양태에서, 항-Gal3 항체 또는 결합 단편을 포함하는 본원에 개시된 임의의 용도는 Gal3에 결합하는 항원 결합 분자에 의해 수행될 수 있다.
서열 번호 217 내지 243 중 어느 하나의 경쇄(LC) 서열을 포함한다. 일부 양태에서, 예시적인 LC 서열이 도 27에 도시되어 있다. 일부 양태에서, 항-Gal3 항체 또는 결합 단편을 포함하는 본원에 개시된 임의의 용도는 Gal3에 결합하는 항원 결합 분자에 의해 수행될 수 있다.
본원에 개시된 임의의 용도에 적용되는 바와 같이, 일부 양태에서, 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편은 하기 중 하나 이상으로 이루어진 군으로부터 선택된다: TB001, TB006, 12G5.D7, 13A12.2E5, 14H10.2C9, 15F10.2D6, 19B5.2E6, 20D11.2C6, 20H5.A3, 23H9.2E4, 2D10.2B2, 3B11.2G2, 7D8.2D8, F846C.1B2, F846C.1F5, F846C.1H12, F846C.1H5, F846C.2H3, F846TC.14A2, F846TC.14E4, F846TC.16B5, F846TC.7F10, F847C.10B9, F847C.11B1, F847C.12F12, F847C.26F5, F847C.4B10, F849C.8D10, F849C.8H3, 846.2B11, 846.4D5, 847.14H4, 846T.1H2, mIMT001, 4A11.2B5, 4A11.H1L1, 4A11.H4L2, 4G2.2G6, 6B3.2D3, 6H6.2D6, 9H2.2H10, 13G4.2F8, 13H12.2F8, 15G7.2A7, 19D9.2E5, 23B10.2B12, 24D12.2H9, 846.2D4, 846.2F11, 846T.10B1, 846T.2E3, 846T.4C9, 846T.4E11, 846T.4F5, 846T.8D1, 847.10C9, 847.11D6, 847.15D12, 847.15F9, 847.15H11, 847.20H7, 847.21B11, 847.27B9, 847.28D1, 847.2B8, 847.3B3, 849.1D2, 849.2D7, 849.2F12, 849.4B2, 849.4F12, 849.4F2, 849.5C2, 849.8D12, F847C.21H6, 또는 이의 결합 단편. 본원에 개시된 임의의 용도에 적용되는 바와 같이, 일부 양태에서, 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편은 TB001, TB006, 12G5.D7, 13A12.2E5, 14H10.2C9, 15F10.2D6, 19B5.2E6, 20D11.2C6, 20H5.A3, 23H9.2E4, 2D10.2B2, 3B11.2G2, 7D8.2D8, F846C.1B2, F846C.1F5, F846C.1H12, F846C.1H5, F846C.2H3, F846TC.14A2, F846TC.14E4, F846TC.16B5, F846TC.7F10, F847C.10B9, F847C.11B1, F847C.12F12, F847C.26F5, F847C.4B10, F849C.8D10, F849C.8H3, 846.2B11, 846.4D5, 846.2D4, 846.2F11, 846T.10B1, 846T.2E3, 846T.4C9, 846T.4E11, 846T.4F5, 846T.8D1, 847.10C9, 847.11D6, 847.15D12, 847.15F9, 847.15H11, 847.20H7, 847.21B11, 847.27B9, 847.28D1, 847.2B8, 847.3B3, 849.1D2, 849.2D7, 849.2F12, 849.4B2, 849.4F12, 849.4F2, 849.5C2, 849.8D12, F847C.21H6 및 이들의 결합 단편으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 양태에서, 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편은 TB001, TB006, 19B5.2E6, 14H10.2C9, 15F10.2D6, 20H5.A3, 23H9.2E4, 2D10.2B2, 7D8.2D8, F846C.1B2, F846C.1F5, F846C.1H12, F846C.2H3, F846TC.14E4, F846TC.16B5, F846TC.7F10, F849C.8D10, 846.4D5, 846T.4E11, 847.11D6, 847.20H7, 847.21B11, 849.1D2, 849.2D7, 849.2F12, 849.4B2, 849.4F2 및 이들의 결합 단편 중 하나 이상으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 양태에서, 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편은 Gal3과 846.4D5, 15F10.2D6, F846C.1B2 및 F846C.1H12로부터 선택되는 항체 사이의 상호작용을 방해한다. 일부 양태에서, 전술한 항체 각각과 관련된 중쇄 및 경쇄 CDR이 도 30에 도시되어 있다. 일부 양태에서, 상기 항체 각각과 관련된 VH 및 VL은 도 31에 도시되어 있다. 일부 양태에서, 상기 항체 각각과 관련된 HC 및 LC는 도 32에 도시되어 있다. 일부 양태에서, 항-Gal3 항체 또는 결합 단편을 포함하는 본원에 개시된 임의의 용도는 Gal3에 결합하는 항원 결합 분자에 의해 수행될 수 있다.
본원에 개시된 임의의 용도에 적용되는 바와 같이, 일부 양태에서, 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편은 장내, 경구, 비내, 비경구, 두개내, 피하, 근육내, 피내 또는 정맥내, 또는 이들의 임의의 조합으로 투여된다. 일부 양태에서, 대상은 포유동물이다. 일부 경우에서, 대상은 인간이다.
사용 방법 - 혈액-뇌 장벽 투과성
일부 양태에서, 본원에 개시된 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편 중 임의의 하나는 혈액-뇌 장벽 및/또는 혈액-척수 장벽을 횡단할 수 있다. 일부 양태에서, 이 현상은 혈액-뇌 장벽 및/또는 혈액 척수 장벽을 페이로드에 통과시킬 수 있는 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편 중 임의의 하나를 접합시켜 항체 접합체를 제조함으로써 사용될 수 있다. 이들 구체예에서 혈액-뇌 장벽 및/또는 혈액-척수 장벽은 마우스, 래트, 기타 설치류, 고양이, 개, 토끼, 소, 말, 양, 돼지, 염소 또는 인간과 같은 포유동물의 혈액-뇌 장벽 및/또는 혈액-척수 장벽일 수 있다. 일부 양태에서, 페이로드는 일반적으로 혈액-뇌 장벽 및/또는 혈액-척수 장벽을 횡단하지 않거나 효과적으로 통과하지 않을 수 있다. 페이로드는, 예를 들어 암 세포에 대한 세포독성 효과를 가지거나, 질병을 치료하거나, 진단 또는 검출을 위해 사용될 수 있다. 본원에 개시된 페이로드에 추가하여, 당업계에 통상적으로 공지된 임의의 다른 페이로드가 본원에 개시된 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편 중 임의의 하나에 접합될 수 있다.
항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편 중 어느 하나 및 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편에 접합된 페이로드를 포함하는 항체 접합체가 본원에 개시되고, 여기서 항체 접합체는 혈액-뇌 장벽을 횡단할 수 있다. 일부 양태에서, 페이로드는 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편에 접합되지 않고 혈액-뇌 장벽을 독립적으로 횡단할 수 없거나 혈액-뇌 장벽을 가로질러 낮은 투과성을 갖는다. 일부 양태에서, 장벽은 혈액-뇌 장벽에 영향을 미치는, 예를 들어 장벽의 구조적 완전성을 감소시키는 질병으로 인해 약화되거나 변경된 혈액-뇌 장벽을 갖는 대상에 있다.
일부 양태에서, 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편에 대한 페이로드의 접합은 혈액-뇌 장벽을 횡단하는 페이로드의 투과성을 비접합 페이로드와 비교하여 적어도 5%, 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, %, 60%, 70%, 80%, 90%, 100%, 200%, 300%, 400% 또는 500%, 또는 임의의 2개의 상기 언급된 백분율에 의해 정의된 범위 내의 임의의 백분율만큼 증가시킨다. 일부 양태에서, 혈액-뇌 장벽을 횡단하는 페이로드의 투과성은 혈액-뇌 장벽을 횡단하는 항체 접합체의 투과성의 95%, 90%, 80%, 70%, 60%, 50%, 40%, 30%, 20%, 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, 또는 1% 미만이다. 일부 양태에서, 페이로드 또는 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편, 또는 둘 다는 신경 장애를 치료하는 데 사용된다. 일부 양태에서, 신경 장애는 염증, 뇌염, 알츠하이머병, 파킨슨병, 헌팅턴병, 외상성 뇌 손상, 척추 손상, 다발성 경화증, 근위축성 측삭 경화증, 후각 기능 장애, 실어증, 벨 마비, 전염성 해면상 뇌병증, 크로이츠펠트-야콥병을 포함한다. 질병, 치명적 가족성 불면증, 간질, 발작, 신경 발달, 투렛 증후군, 신경 감염 장애, 뇌수막염, 뇌염, 소 해면상 뇌병증, 웨스트 나일 바이러스 뇌염, 뉴로-AIDS, 취약 X 증후군, 길랑-바레 증후군, 뇌로의 전이, 또는 뇌암(일차 또는 이차 뇌종양), 또는 이들의 임의의 조합이다. 일부 양태에서, 페이로드는 세포독성 페이로드, 미세소관 방해제, DNA 변형제, Akt 억제제, 폴리머라제 억제제, 검출가능한 모이어티, 면역조절 제제(immunomodulatory agent), 면역 조절제(immune modulator), 면역독소, 핵산 중합체, 앱타머, 펩티드, 단백질, 효소 또는 이들의 임의의 조합이다. 일부 양태에서, 페이로드는 이차 항체다. 일부 양태에서, 이차 항체는 독립적으로 혈액-뇌 장벽을 횡단할 수 없거나 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편에 접합되지 않고 혈액-뇌 장벽을 가로질러 낮은 투과성을 갖는다. 일부 양태에서, 혈액-뇌 장벽은 포유동물 혈액-뇌 장벽이다. 일부 양태에서, 혈액-뇌 장벽은 인간 혈액-뇌 장벽이다. 일부 양태에서, 항체 접합체는 장내, 경구, 비내, 비경구, 두개내, 피하, 근육내, 피내 또는 정맥내, 또는 이들의 임의의 조합으로 투여되도록 제형화된다.
서열 번호 3 내지 26 중 하나 이상의 펩티드에 결합한다. 일부 양태에서, 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편은 Gal3의 N-말단 도메인, Gal3의 N-말단, 또는 Gal3의 탠덤 반복 도메인(TRD)에 결합한다. 일부 양태에서, 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편은 빈 3, 8, 17 또는 24에 속한다. 일부 양태에서, 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편은 Gal3과 빈 3, 8, 17 또는 24에 속하는 항체 사이의 상호작용을 방해한다. 일부 양태에서, 상호작용은 적어도 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 또는 99%, 또는 임의의 2개의 상기 언급된 백분율에 의해 정의된 범위 내의 임의의 백분율만큼 감소시킨다. 일부 양태에서, 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편은 Gal3에 대한 결합에 대해 빈 3, 8, 17 또는 24에 속하는 항체와 경쟁한다.
임의의 항체 접합체에 적용되는 바와 같이, 일부 양태에서, 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편은 임의의 하나 이상의 서열 (예를 들어, VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3, VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3, 중쇄 가변 영역, 경쇄 가변 영역, 중쇄 또는 경쇄 서열)은 본 개시내용 전체에 걸쳐 제시된다. 일부 양태에서, 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편은 도 18 내지 32에 도시된 바와 같은 임의의 하나 이상의 서열, 및 본원에 기재된 임의의 하나 이상의 CDR, 중쇄 가변 영역, 경쇄 가변 영역, 중쇄, 경쇄, CDR의 조합, 가변 영역의 조합, 또는 중쇄 및 경쇄의 조합을 포함한다. 일부 양태에서, 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편은 도 37 내지 40에 도시된 바와 같은 임의의 하나 이상의 핵산 서열에 의해 암호화되는 펩티드 서열에 대해 적어도 80%, 85%, 90%, 95%, 99% 또는 100% 상동성을 갖는 폴리펩티드 서열, 및 중쇄 가변 영역, 경쇄 가변 영역, 중쇄 또는 경쇄를 암호화하는 임의의 핵산 서열을 포함한다.
임의의 항체 접합체에 적용되는 바와 같이, 일부 양태에서, 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편은 (1) VH-CDR1, VH-CDR2 및 VH-를 포함하는 중쇄 가변 영역을 포함한다. CDR3을 포함하는 중쇄 가변 영역, 및 (2) VL-CDR1, VL-CDR2 및 VL-CDR3을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다. 일부 양태에서, VH-CDR1은 서열 번호 27 내지 44, 245, 246 및 588 내지 615로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함하고, VH-CDR2는 서열 번호 45 내지 60, 247, 248 및 616 내지 643으로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함하고, VH-CDR3은 서열 번호 61 내지 81, 249, 250 및 644 내지 671로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함하고, VL-CDR1은 서열 번호 82 내지 101, 251, 252 및 672 내지 699로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함하고, VL-CDR2는 서열 번호 102 내지 116, 253 및 700 내지 727로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함하고, VL-CDR3은 서열 번호 117 내지 135, 254, 255 및 728 내지 755로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함한다.
임의의 항체 접합체에 적용되는 바와 같이, 일부 양태에서, 예시적인 VH-CDR1 서열이 도 18에 도시되어 있다. 일부 양태에서, 예시적인 VH-CDR2 서열이 도 19에 도시되어 있다. 일부 양태에서, 예시적인 VH-CDR3 서열이 도 20에 도시되어 있다. 일부 양태에서, 예시적인 VL-CDR1 서열이 도 21에 도시되어 있다. 일부 양태에서, 예시적인 VL-CDR2 서열이 도 22에 도시되어 있다. 일부 양태에서, 예시적인 VL-CDR3 서열이 도 23에 도시되어 있다.
임의의 항체 접합체에 적용되는 바와 같이, 일부 양태에서, 중쇄 가변 영역(VH)은 서열 번호 136 내지 160, 256 내지 257에 따른 임의의 서열에 적어도 75%, 80%, 85%, 90%, 95% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 양태에서, 중쇄 가변 영역은 서열 번호 136 내지 160, 256 내지 257로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 양태에서, 예시적인 VH가 도 24에 도시되어 있다.
임의의 항체 접합체에 적용되는 바와 같이, 일부 양태에서, 경쇄 가변 영역(VL)은 서열 번호 161 내지 187, 258, 259에 따른 임의의 서열에 적어도 75%, 80%, 85%, 90%, 95% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 양태에서, 경쇄 가변 영역은 서열 번호 161 내지 187, 258 및 259로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 양태에서, 예시적인 VL이 도 25에 도시되어 있다.
임의의 항체 접합체에 적용되는 바와 같이, 일부 양태에서, 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편은 1) 서열 번호 136 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 VH-CDR1의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 161 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3; 2) 서열 번호 137 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 162 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3; 3) 서열 번호 138 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 163 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3; 4) 서열 번호 139 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 164 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3; 5) 서열 번호 140 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 165 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3; 6) 서열 번호 141 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 166 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3; 7) 서열 번호 142 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 167 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3; 8) 서열 번호 143 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 168 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3; 9) 서열 번호 144 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 169 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3; 10) 서열 번호 145 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 170 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3; 11) 서열 번호 139 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 171 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3; 12) 서열 번호 146 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 172 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3; 13) 서열 번호 147 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 173 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3; 14) 서열 번호 148 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 174 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3; 15) 서열 번호 149 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 175 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3; 16) 서열 번호 150 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 176 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3; 17) 서열 번호 151 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 177 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3; 18) 서열 번호 152 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 178 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3; 19) 서열 번호 153 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 179 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3; 20) 서열 번호 154 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 180 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3; 21) 서열 번호 155 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 181 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3; 22) 서열 번호 156 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 182 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3; 23) 서열 번호 157 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 183 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3; 24) 서열 번호 155 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 184 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3; 25) 서열 번호 158 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 185 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3; 26) 서열 번호 159 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 186 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3; 27) 서열 번호 160 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 187 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3; 28) 서열 번호 256 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 258 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3; 29) 서열 번호 257 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 259 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3; 30) 서열 번호 756 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 784 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3; 31) 서열 번호 757 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 785 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3; 32) 서열 번호 758 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 786 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3; 33) 서열 번호 759 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 787 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3; 34) 서열 번호 760 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 788 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3; 35) 서열 번호 761 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 789 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3; 36) 서열 번호 762 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 790 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3; 37) 서열 번호 763 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 791 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3; 38) 서열 번호 764 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 792 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3; 39) 서열 번호 765 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 793 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3; 40) 서열 번호 766 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 794 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3; 41) 서열 번호 767 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 795 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3; 42) 서열 번호 768 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 796 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3; 43) 서열 번호 769 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 797 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3; 44) 서열 번호 770 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 798 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3; 45) 서열 번호 771 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 799 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3; 46) 서열 번호 772 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 800 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3; 47) 서열 번호 773 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 801 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3; 48) 서열 번호 774 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 802 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3; 49) 서열 번호 775 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 803 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3; 50) 서열 번호 776 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 804 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3; 51) 서열 번호 777 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 805 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3; 52) 서열 번호 778 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 806 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3; 53) 서열 번호 779 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 807 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3; 54) 서열 번호 780 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 808 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3; 55) 서열 번호 781 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 809 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3; 56) 서열 번호 782 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 810 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3; 또는 57) 서열 번호 783 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 811 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3을 포함한다. 일부 양태에서, 중쇄 가변 영역 CDR의 예시적인 조합이 도 28에 도시되어 있다. 일부 양태에서, 경쇄 가변 영역 CDR의 예시적인 조합이 도 29에 도시되어 있다.
임의의 항체 접합체에 적용되는 바와 같이, 일부 양태에서, 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편은 1) 서열 번호 136의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 161의 경쇄 가변 영역; 2) 서열 번호 137의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 162의 경쇄 가변 영역; 3) 서열 번호 138의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 163의 경쇄 가변 영역; 4) 서열 번호 139의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 164의 경쇄 가변 영역; 5) 서열 번호 140의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 165의 경쇄 가변 영역; 6) 서열 번호 141의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 166의 경쇄 가변 영역; 7) 서열 번호 142의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 167의 경쇄 가변 영역; 8) 서열 번호 143의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 168의 경쇄 가변 영역; 9) 서열 번호 144의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 169의 경쇄 가변 영역; 10) 서열 번호 145의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 170의 경쇄 가변 영역; 11) 서열 번호 139의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 171의 경쇄 가변 영역; 12) 서열 번호 146의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 172의 경쇄 가변 영역; 13) 서열 번호 147의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 173의 경쇄 가변 영역; 14) 서열 번호 148의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 174의 경쇄 가변 영역; 15) 서열 번호 149의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 175의 경쇄 가변 영역; 16) 서열 번호 150의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 176의 경쇄 가변 영역; 17) 서열 번호 151의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 177의 경쇄 가변 영역; 18) 서열 번호 152의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 178의 경쇄 가변 영역; 19) 서열 번호 153의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 179의 경쇄 가변 영역; 20) 서열 번호 154의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 180의 경쇄 가변 영역; 21) 서열 번호 155의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 181의 경쇄 가변 영역; 22) 서열 번호 156의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 182의 경쇄 가변 영역; 23) 서열 번호 157의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 183의 경쇄 가변 영역; 24) 서열 번호 155의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 184의 경쇄 가변 영역; 25) 서열 번호 158의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 185의 경쇄 가변 영역; 26) 서열 번호 159의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 186의 경쇄 가변 영역; 27) 서열 번호 160의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 187의 경쇄 가변 영역; 28) 서열 번호 256의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 258의 경쇄 가변 영역; 29) 서열 번호 257의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 259의 경쇄 가변 영역; 30) 서열 번호 756의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 784의 경쇄 가변 영역; 31) 서열 번호 757의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 785의 경쇄 가변 영역; 32) 서열 번호 758의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 786의 경쇄 가변 영역; 33) 서열 번호 759의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 787의 경쇄 가변 영역; 34) 서열 번호 760의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 788의 경쇄 가변 영역; 35) 서열 번호 761의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 789의 경쇄 가변 영역; 36) 서열 번호 762의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 790의 경쇄 가변 영역; 37) 서열 번호 763의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 791의 경쇄 가변 영역; 38) 서열 번호 764의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 792의 경쇄 가변 영역; 39) 서열 번호 765의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 793의 경쇄 가변 영역; 40) 서열 번호 766의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 794의 경쇄 가변 영역; 41) 서열 번호 767의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 795의 경쇄 가변 영역; 42) 서열 번호 768의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 796의 경쇄 가변 영역; 43) 서열 번호 769의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 797의 경쇄 가변 영역; 44) 서열 번호 770의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 798의 경쇄 가변 영역; 45) 서열 번호 771의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 799의 경쇄 가변 영역; 46) 서열 번호 772의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 800의 경쇄 가변 영역; 47) 서열 번호 773의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 801의 경쇄 가변 영역; 48) 서열 번호 774의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 802의 경쇄 가변 영역; 49) 서열 번호 775의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 803의 경쇄 가변 영역; 50) 서열 번호 776의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 804의 경쇄 가변 영역; 51) 서열 번호 777의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 805의 경쇄 가변 영역; 52) 서열 번호 778의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 806의 경쇄 가변 영역; 53) 서열 번호 779의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 807의 경쇄 가변 영역; 54) 서열 번호 780의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 808의 경쇄 가변 영역; 55) 서열 번호 781의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 809의 경쇄 가변 영역; 56) 서열 번호 782의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 810의 경쇄 가변 영역; 또는 57) 서열 번호 783의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 811의 경쇄 가변 영역을 포함한다.
서열 번호 188 내지 216 중 어느 하나의 중쇄(HC) 서열을 포함한다. 일부 양태에서, 예시적인 HC 서열이 도 26에 도시되어 있다.
서열 번호 217 내지 243 중 어느 하나의 경쇄(LC) 서열을 포함한다. 일부 양태에서, 예시적인 LC 서열이 도 27에 도시되어 있다.
임의의 항체 접합체에 적용되는 바와 같이, 일부 양태에서, 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편은 TB001, TB006, 12G5.D7, 13A12.2E5, 14H10.2C9, 15F10.2D6, 19B5.2E6, 20D11.2C6, 20H5.A3, 23H9.2E4, 2D10.2B2, 3B11.2G2, 7D8.2D8, F846C.1B2, F846C.1F5, F846C.1H12, F846C.1H5, F846C.2H3, F846TC.14A2, F846TC.14E4, F846TC.16B5, F846TC.7F10, F847C.10B9, F847C.11B1, F847C.12F12, F847C.26F5, F847C.4B10, F849C.8D10, F849C.8H3, 846.2B11, 846.4D5, 847.14H4, 846T.1H2, mIMT001, 4A11.2B5, 4A11.H1L1, 4A11.H4L2, 4G2.2G6, 6B3.2D3, 6H6.2D6, 9H2.2H10, 13G4.2F8, 13H12.2F8, 15G7.2A7, 19D9.2E5, 23B10.2B12, 24D12.2H9, 846.2D4, 846.2F11, 846T.10B1, 846T.2E3, 846T.4C9, 846T.4E11, 846T.4F5, 846T.8D1, 847.10C9, 847.11D6, 847.15D12, 847.15F9, 847.15H11, 847.20H7, 847.21B11, 847.27B9, 847.28D1, 847.2B8, 847.3B3, 849.1D2, 849.2D7, 849.2F12, 849.4B2, 849.4F12, 849.4F2, 849.5C2, 849.8D12, F847C.21H6, 또는 이의 결합 단편 중 하나 이상으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 임의의 항체 접합체에 적용되는 바와 같이, 일부 양태에서, 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편은 TB001, TB006, 12G5.D7, 13A12.2E5, 14H10.2C9, 15F10.2D6, 19B5.2E6, 20D11.2C6, 20H5.A3, 23H9.2E4, 2D10.2B2, 3B11.2G2, 7D8.2D8, F846C.1B2, F846C.1F5, F846C.1H12, F846C.1H5, F846C.2H3, F846TC.14A2, F846TC.14E4, F846TC.16B5, F846TC.7F10, F847C.10B9, F847C.11B1, F847C.12F12, F847C.26F5, F847C.4B10, F849C.8D10, F849C.8H3, 846.2B11, 846.4D5, 846.2D4, 846.2F11, 846T.10B1, 846T.2E3, 846T.4C9, 846T.4E11, 846T.4F5, 846T.8D1, 847.10C9, 847.11D6, 847.15D12, 847.15F9, 847.15H11, 847.20H7, 847.21B11, 847.27B9, 847.28D1, 847.2B8, 847.3B3, 849.1D2, 849.2D7, 849.2F12, 849.4B2, 849.4F12, 849.4F2, 849.5C2, 849.8D12, F847C.21H6 및 이들의 결합 단편으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 양태에서, 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편은 TB001, TB006, 19B5.2E6, 14H10.2C9, 15F10.2D6, 20H5.A3, 23H9.2E4, 2D10.2B2, 7D8.2D8, F846C.1B2, F846C.1F5, F846C.1H12, F846C.2H3, F846TC.14E4, F846TC.16B5, F846TC.7F10, F849C.8D10, 846.4D5, 846T.4E11, 847.11D6, 847.20H7, 847.21B11, 849.1D2, 849.2D7, 849.2F12, 849.4B2, 849.4F2 및 이들의 결합 단편 중 하나 이상으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 양태에서, 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편은 Gal3과 846.4D5, 15F10.2D6, F846C.1B2 및 F846C.1H12로부터 선택되는 항체 사이의 상호작용을 방해한다. 일부 양태에서, 전술한 항체 각각과 관련된 중쇄 및 경쇄 CDR이 도 30에 도시되어 있다. 일부 양태에서, 상기 항체 각각과 관련된 VH 및 VL은 도 31에 도시되어 있다. 일부 양태에서, 상기 항체 각각과 관련된 HC 및 LC는 도 32에 도시되어 있다.
또한, Gal3에 결합하는 제1 결합 도메인 및 대상의 뇌에 위치한 치료 표적 분자에 결합하는 제2 결합 도메인을 포함하는 다중-특이적 항체가 본원에 개시된다. 일부 양태에서, 제2 결합 도메인은 독립적으로 혈액-뇌 장벽을 횡단할 수 없거나 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편에 접합되지 않고 혈액-뇌 장벽을 가로질러 낮은 투과성을 갖는다. 일부 양태에서, 혈액-뇌 장벽을 횡단하는 제2 결합 도메인의 투과성은 혈액-뇌 장벽을 횡단하는 다중 특이적 항체의 투과성의 95%, 90%, 80%, 70%, 60%, 50%, 40%, 30%, 20%, 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2% 또는 1% 미만이다. 일부 양태에서, Gal3에 결합하는 제1 결합 도메인은 빈 3, 8, 17 또는 24에 속한다. 일부 양태에서, Gal3에 결합하는 제1 결합 도메인은 Gal3과 빈 3, 8, 17 또는 24에 속하는 항체 사이의 상호작용을 방해한다. 일부 양태에서, Gal3에 결합하는 제1 결합 도메인은 Gal3에 대한 결합에 대해 빈 3, 8, 17 또는 24에 속하는 항체와 경쟁한다. 일부 양태에서, Gal3에 결합하는 제1 결합 도메인은 청구범위 제109항 내지 제133항의 항체 접합체 중 어느 하나의 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편의 결합 도메인이다. 일부 양태에서, 제1 결합 도메인은 본원에 개시된 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편 중 임의의 하나의 결합 도메인 또는 본원에 개시된 항체 접합체 중 어느 하나의 결합 도메인이다.
또한, 본원에 개시된 항체 접합체 또는 다중-특이적 항체 중 임의의 하나 및 하나 이상의 약학적으로 허용되는 희석제, 부형제 또는 담체를 포함하는 약학 조성물이 개시된다.
항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편 및 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편에 접합된 페이로드를 포함하는 항체 접합체를 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 이를 필요로 하는 대상의 중추신경계에 페이로드를 전달하는 방법이 또한 본원에 개시되고, 이때 항체 접합체는 혈액-뇌 장벽을 횡단할 수 있다.
항체 또는 이의 결합 단편을 페이로드에 접합시켜 항체 접합체를 형성하는 것을 포함하는, 이를 필요로 하는 대상의 혈액-뇌 장벽을 횡단하는 페이로드의 투과성을 증가시키는 방법이 본원에 개시된다. 일부 양태에서, 방법은 대상에게 항체 접합체를 투여하는 단계를 추가로 포함한다.
페이로드에 접합된 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편을 포함하는 임의의 방법에 적용되는 바와 같이, 일부 양태에서, 대상은 포유동물, 예컨대 마우스, 래트, 기타 설치류, 고양이, 개, 토끼, 소, 말, 양, 돼지, 염소 또는 인간이다. 일부 양태에서, 페이로드는 일반적으로 혈액-뇌 장벽을 횡단하지 않는다. 일부 양태에서, 페이로드를 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편에 접합시키는 것은 혈액-뇌 장벽을 횡단하는 페이로드의 투과성을 적어도 5%, 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 비접합 페이로드와 비교하여 60%, 70%, 80%, 90%, 100%, 200%, 300%, 400% 또는 500%, 또는 전술한 백분율 중 임의의 2개에 의해 정의된 범위 내의 임의의 증가치만큼 증가시킨다. 일부 양태에서, 혈액-뇌 장벽을 횡단하는 페이로드의 투과성은 혈액-뇌 장벽을 횡단하는 항체 접합체의 투과성의 95%, 90%, 80%, 70%, 60%, 50%, 40%, 30%, 20%, 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, 또는 1% 미만이다. 일부 양태에서, 페이로드, 또는 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편, 또는 둘 다는 신경 장애를 치료하는 데 사용된다. 일부 양태에서, 신경 장애는 염증, 뇌염, 알츠하이머병, 파킨슨병, 헌팅턴병, 외상성 뇌 손상, 척추 손상, 다발성 경화증, 근위축성 측삭 경화증, 후각 기능 장애, 실어증, 벨 마비, 전염성 해면상 뇌병증, 크로이츠펠트-야콥병을 포함한다. 질병, 치명적 가족성 불면증, 간질, 발작, 신경 발달, 투렛 증후군, 신경 감염 장애, 뇌수막염, 뇌염, 소 해면상 뇌병증, 웨스트 나일 바이러스 뇌염, 뉴로-AIDS, 취약 X 증후군, 길랑-바레 증후군, 뇌로의 전이, 또는 뇌암(일차 또는 이차 뇌종양), 또는 이들의 임의의 조합이다. 일부 양태에서, 페이로드는 세포독성 페이로드, 미세소관 방해제, DNA 변형제, Akt 억제제, 폴리머라제 억제제, 검출가능한 모이어티, 면역조절 제제, 면역 조절제, 면역독소, 핵산 중합체, 앱타머, 펩티드, 단백질, 효소 또는 이들의 임의의 조합이다. 일부 양태에서, 페이로드는 이차 항체이다. 일부 양태에서, 이차 항체는 독립적으로 혈액-뇌 장벽을 횡단할 수 없거나 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편에 접합되지 않고 혈액-뇌 장벽을 가로질러 낮은 투과성을 갖는다. 일부 양태에서, 대상은 포유동물이다. 일부 양태에서, 대상은 인간이다. 일부 양태에서, 항체 접합체는 장내, 경구, 비내, 비경구, 두개내, 피하, 근육내, 피내 또는 정맥내, 또는 이들의 임의의 조합으로 투여된다.
항체 접합체를 포함하는 임의의 방법에 적용되는 바와 같이, 일부 양태에서, 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편은 서열 번호 3 내지 26 중 하나 이상의 펩티드에 결합한다. 일부 양태에서, 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편은 Gal3의 N-말단 도메인, Gal3의 N-말단, 또는 Gal3의 탠덤 반복 도메인(TRD)에 결합한다. 일부 양태에서, 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편은 빈 3, 8, 17 또는 24에 속한다. 일부 양태에서, 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편은 Gal3과 빈 3, 8, 17 또는 24에 속하는 항체 사이의 상호작용을 방해한다. 일부 양태에서, 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편은 Gal3과 빈 3, 8, 17 또는 24에 속하는 항체 사이의 상호작용을 방해한다. 일부 양태에서, 항-Gal3 항체는 또는 이의 결합 단편은 Gal3에 대한 결합에 대해 빈 3, 8, 17 또는 24에 속하는 항체와 경쟁한다.
항체 접합체를 포함하는 임의의 방법 또는 용도에 적용되는 바와 같이, 일부 양태에서, 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편은 임의의 하나 이상의 서열 (예컨대, VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3, VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3, 중쇄 가변 영역, 경쇄 가변 영역, 중쇄 또는 경쇄 서열)은 본 개시내용 전체에 걸쳐 제시된다. 일부 양태에서, 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편은 도 18 내지 32에 도시된 바와 같은 임의의 하나 이상의 서열, 및 본원에 기재된 임의의 하나 이상의 CDR, 중쇄 가변 영역, 경쇄 가변 영역, 중쇄, 경쇄, CDR의 조합, 가변 영역의 조합, 또는 중쇄 및 경쇄의 조합을 포함한다. 일부 양태에서, 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편은 도 37 내지 40에 도시된 바와 같은 임의의 하나 이상의 핵산 서열에 의해 암호화되는 펩티드 서열에 대해 적어도 80%, 85%, 90%, 95%, 99% 또는 100% 상동성을 갖는 폴리펩티드 서열, 및 중쇄 가변 영역, 경쇄 가변 영역, 중쇄 또는 경쇄를 암호화하는 임의의 핵산 서열을 포함한다.
항체 접합체를 포함하는 임의의 방법에 적용되는 바와 같이, 일부 양태에서, 항원 또는 결합 단편은 (1) VH-CDR1, VH-CDR2 및 VH -CDR3을 포함하는 중쇄 가변 영역, 및 (2) VL-CDR1, VL-CDR2 및 VL-CDR3을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다. 일부 양태에서, VH-CDR1은 서열 번호 27 내지 44, 245, 246 및 588 내지 615로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함하고, VH-CDR2는 서열 번호 45 내지 60, 247, 248 및 616 내지 643으로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함하고, VH-CDR3은 서열 번호 61 내지 81, 249, 250 및 644 내지 671로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함하고, VL-CDR1은 서열 번호 82 내지 101, 251, 252 및 672 내지 699로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함하고, VL-CDR2는 서열 번호 102 내지 116, 253 및 700 내지 727로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함하고, VL-CDR3은 서열 번호 117 내지 135, 254, 255 및 728 내지 755로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함한다.
항체 접합체를 포함하는 임의의 방법에 적용되는 바와 같이, 일부 양태에서, 예시적인 VH-CDR1 도 18에 도시되어 있다. 일부 양태에서, 예시적인 VH-CDR2 서열이 도 19에 도시되어 있다. 일부 양태에서, 예시적인 VH-CDR3 서열이 도 20에 도시되어 있다. 일부 양태에서, 예시적인 VL-CDR1 서열이 도 21에 도시되어 있다. 일부 양태에서, 예시적인 VL-CDR2 서열이 도 22에 도시되어 있다. 일부 양태에서, 예시적인 VL-CDR3 서열이 도 23에 도시되어 있다.
항체 접합체를 포함하는 임의의 방법에 적용되는 바와 같이, 일부 양태에서, 중쇄 가변 영역(VH)은 서열 번호 136 내지 160, 256 내지 257에 따른 임의의 서열에 대해 적어도 75%, 80%, 85%, 90%, 95% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 양태에서, 중쇄 가변 영역은 서열 번호 136 내지 160, 256 내지 257로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 양태에서, 예시적인 VH가 도 24에 도시되어 있다.
항체 접합체를 포함하는 임의의 방법에 적용되는 바와 같이, 일부 양태에서, 경쇄 가변 영역(VL)은 서열 번호 161 내지 187, 258, 259에 따른 임의의 서열에 대해 적어도 75%, 80%, 85%, 90%, 95% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 양태에서, 경쇄 가변 영역은 서열 번호 161 내지 187, 258 및 259로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 양태에서, 예시적인 VL이 도 25에 도시되어 있다.
항체 접합체를 포함하는 임의의 방법에 적용되는 바와 같이, 일부 양태에서, 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편은 하기를 포함한다: 1) 서열 번호 136 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 161 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3; 2) 서열 번호 137 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 162 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3; 3) 서열 번호 138 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 163 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3; 4) 서열 번호 139 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 164 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3; 5) 서열 번호 140 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 165 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3 중 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3; 6) 서열 번호 141 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 166 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3; 7) 서열 번호 142 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 167 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3; 8) 서열 번호 143 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 168 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3; 9) 서열 번호 144 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 169 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3; 10) 서열 번호 145 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 170 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3; 11) 서열 번호 139 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 171 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3; 12) 서열 번호 146 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 172 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3; 13) 서열 번호 147 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 173 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3; 14) 서열 번호 148 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 174 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3; 15) 서열 번호 149 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 175 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3; 16) 서열 번호 150 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 176 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3; 17) 서열 번호 151 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 177 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3; 18) 서열 번호 152 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 178 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3; 19) 서열 번호 153 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 179 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3; 20) 서열 번호 154 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 180 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3; 21) 서열 번호 155 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 181 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3; 22) 서열 번호 156 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 182 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3; 23) 서열 번호 157 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 183 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3; 24) 서열 번호 155 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 184 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3; 25) 서열 번호 158 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 185 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3; 26) 서열 번호 159 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 186 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3; 27) 서열 번호 160 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 187 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3; 28) 서열 번호 256 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 258 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3; 29) 서열 번호 257 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 259 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3; 30) 서열 번호 756 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 784 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3; 31) 서열 번호 757 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 785 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3; 32) 서열 번호 758 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 786 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3; 33) 서열 번호 759 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 787 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3; 34) 서열 번호 760 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 788 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3; 35) 서열 번호 761 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 789 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3; 36) 서열 번호 762 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 790 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3; 37) 서열 번호 763 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 791 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3; 38) 서열 번호 764 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 792 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3; 39) 서열 번호 765 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 793 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3; 40) 서열 번호 766 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 794 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3; 41) 서열 번호 767 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 795 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3; 42) 서열 번호 768 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 796 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3; 43) 서열 번호 769 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 797 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3; 44) 서열 번호 770 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 798 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3; 45) 서열 번호 771 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 799 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3; 46) 서열 번호 772 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 800 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3; 47) 서열 번호 773 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 801 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3; 48) 서열 번호 774 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 802 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3; 49) 서열 번호 775 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 803 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3; 50) 서열 번호 776 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 804 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3; 51) 서열 번호 777 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 805 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3; 52) 서열 번호 778 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 806 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3; 53) 서열 번호 779 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 807 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3; 54) 서열 번호 780 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 808 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3; 55) 서열 번호 781 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 809 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3; 56) 서열 번호 782 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 810 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3; 또는 57) 서열 번호 783 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 811 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3. 일부 양태에서, 중쇄 가변 영역 CDR의 예시적인 조합이 도 28에 도시되어 있다. 일부 양태에서, 경쇄 가변 영역 CDR의 예시적인 조합이 도 29에 도시되어 있다.
항체 접합체를 포함하는 임의의 방법에 적용되는 바와 같이, 일부 양태에서, 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편은 하기를 포함한다: 1) 서열 번호 136의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 161의 경쇄 가변 영역; 2) 서열 번호 137의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 162의 경쇄 가변 영역; 3) 서열 번호 138의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 163의 경쇄 가변 영역; 4) 서열 번호 139의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 164의 경쇄 가변 영역; 5) 서열 번호 140의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 165의 경쇄 가변 영역; 6) 서열 번호 141의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 166의 경쇄 가변 영역; 7) 서열 번호 142의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 167의 경쇄 가변 영역; 8) 서열 번호 143의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 168의 경쇄 가변 영역; 9) 서열 번호 144의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 169의 경쇄 가변 영역; 10) 서열 번호 145의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 170의 경쇄 가변 영역; 11) 서열 번호 139의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 171의 경쇄 가변 영역; 12) 서열 번호 146의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 172의 경쇄 가변 영역; 13) 서열 번호 147의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 173의 경쇄 가변 영역; 14) 서열 번호 148의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 174의 경쇄 가변 영역; 15) 서열 번호 149의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 175의 경쇄 가변 영역; 16) 서열 번호 150의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 176의 경쇄 가변 영역; 17) 서열 번호 151의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 177의 경쇄 가변 영역; 18) 서열 번호 152의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 178의 경쇄 가변 영역; 19) 서열 번호 153의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 179의 경쇄 가변 영역; 20) 서열 번호 154의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 180의 경쇄 가변 영역; 21) 서열 번호 155의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 181의 경쇄 가변 영역; 22) 서열 번호 156의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 182의 경쇄 가변 영역; 23) 서열 번호 157의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 183의 경쇄 가변 영역; 24) 서열 번호 155의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 184의 경쇄 가변 영역; 25) 서열 번호 158의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 185의 경쇄 가변 영역; 26) 서열 번호 159의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 186의 경쇄 가변 영역; 27) 서열 번호 160의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 187의 경쇄 가변 영역; 28) 서열 번호 256의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 258의 경쇄 가변 영역; 29) 서열 번호 257의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 259의 경쇄 가변 영역; 30) 서열 번호 756의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 784의 경쇄 가변 영역; 31) 서열 번호 757의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 785의 경쇄 가변 영역; 32) 서열 번호 758의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 786의 경쇄 가변 영역; 33) 서열 번호 759의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 787의 경쇄 가변 영역; 34) 서열 번호 760의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 788의 경쇄 가변 영역; 35) 서열 번호 761의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 789의 경쇄 가변 영역; 36) 서열 번호 762의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 790의 경쇄 가변 영역; 37) 서열 번호 763의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 791의 경쇄 가변 영역; 38) 서열 번호 764의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 792의 경쇄 가변 영역; 39) 중쇄 가변 영역 서열 번호 765 및 서열 번호 793의 경쇄 가변 영역; 40) 서열 번호 766의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 794의 경쇄 가변 영역; 41) 서열 번호 767의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 795의 경쇄 가변 영역; 42) 서열 번호 768의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 796의 경쇄 가변 영역; 43) 서열 번호 769의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 797의 경쇄 가변 영역; 44) 서열 번호 770의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 798의 경쇄 가변 영역; 45) 서열 번호 771의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 799의 경쇄 가변 영역; 46) 서열 번호 772의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 800의 경쇄 가변 영역; 47) 서열 번호 773의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 801의 경쇄 가변 영역; 48) 서열 번호 774의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 802의 경쇄 가변 영역; 49) 서열 번호 775의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 803의 경쇄 가변 영역; 50) 서열 번호 776의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 804의 경쇄 가변 영역; 51) 서열 번호 777의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 805의 경쇄 가변 영역; 52) 서열 번호 778의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 806의 경쇄 가변 영역; 53) 서열 번호 779의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 807의 경쇄 가변 영역; 54) 서열 번호 780의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 808의 경쇄 가변 영역; 55) 서열 번호 781의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 809의 경쇄 가변 영역; 56) 서열 번호 782의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 810의 경쇄 가변 영역; 또는 57) 서열 번호 783의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 811의 경쇄 가변 영역을 포함한다.
서열 번호 188 내지 216 중 어느 하나의 중쇄(HC) 서열을 포함한다. 일부 양태에서, 예시적인 HC 서열이 도 26에 도시되어 있다.
서열 번호 217 내지 243 중 어느 하나의 경쇄(LC) 서열을 포함한다. 일부 양태에서, 예시적인 LC 서열이 도 27에 도시되어 있다.
항체 접합체를 포함하는 임의의 방법에 적용되는 바와 같이, 일부 양태에서, 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편은 TB001, TB006, 12G5.D7, 13A12.2E5, 14H10.2C9, 15F10.2D6, 19B5.2E6, 20D11.2C6, 20H5.A3, 23H9.2E4, 2D10.2B2, 3B11.2G2, 7D8.2D8, F846C.1B2, F846C.1F5, F846C.1H12, F846C.1H5, F846C.2H3, F846TC.14A2, F846TC.14E4, F846TC.16B5, F846TC.7F10, F847C.10B9, F847C.11B1, F847C.12F12, F847C.26F5, F847C.4B10, F849C.8D10, F849C.8H3, 846.2B11, 846.4D5, 847.14H4, 846T.1H2, mIMT001, 4A11.2B5, 4A11.H1L1, 4A11.H4L2, 4G2.2G6, 6B3.2D3, 6H6.2D6, 9H2.2H10, 13G4.2F8, 13H12.2F8, 15G7.2A7, 19D9.2E5, 23B10.2B12, 24D12.2H9, 846.2D4, 846.2F11, 846T.10B1, 846T.2E3, 846T.4C9, 846T.4E11, 846T.4F5, 846T.8D1, 847.10C9, 847.11D6, 847.15D12, 847.15F9, 847.15H11, 847.20H7, 847.21B11, 847.27B9, 847.28D1, 847.2B8, 847.3B3, 849.1D2, 849.2D7, 849.2F12, 849.4B2, 849.4F12, 849.4F2, 849.5C2, 849.8D12, F847C.21H6 및 이들의 결합 단편으로 이루어진 군 중 하나 이상으로부터 선택된다. 항체 접합체를 포함하는 임의의 방법에 적용되는 바와 같이, 일부 양태에서, 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편은 TB001, TB006, 12G5.D7, 13A12.2E5, 14H10.2C9, 15F10.2D6, 19B5.2E6, 20D11.2C6, 20H5.A3, 23H9.2E4, 2D10.2B2, 3B11.2G2, 7D8.2D8, F846C.1B2, F846C.1F5, F846C.1H12, F846C.1H5, F846C.2H3, F846TC.14A2, F846TC.14E4, F846TC.16B5, F846TC.7F10, F847C.10B9, F847C.11B1, F847C.12F12, F847C.26F5, F847C.4B10, F849C.8D10, F849C.8H3, 846.2B11, 846.4D5, 846.2D4, 846.2F11, 846T.10B1, 846T.2E3, 846T.4C9, 846T.4E11, 846T.4F5, 846T.8D1, 847.10C9, 847.11D6, 847.15D12, 847.15F9, 847.15H11, 847.20H7, 847.21B11, 847.27B9, 847.28D1, 847.2B8, 847.3B3, 849.1D2, 849.2D7, 849.2F12, 849.4B2, 849.4F12, 849.4F2, 849.5C2, 849.8D12, F847C.21H6 및 이들의 결합 단편으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 양태에서, 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편은 TB001, TB006, 19B5.2E6, 14H10.2C9, 15F10.2D6, 20H5.A3, 23H9.2E4, 2D10.2B2, 7D8.2D8, F846C.1B2, F846C.1F5, F846C.1H12, F846C.2H3, F846TC.14E4, F846TC.16B5, F846TC.7F10, F849C.8D10, 846.4D5, 846T.4E11, 847.11D6, 847.20H7, 847.21B11, 849.1D2, 849.2D7, 849.2F12, 849.4B2, 849.4F2 및 이들의 결합 단편으로 이루어진 군 중 하나 이상으로부터 선택된다. 일부 양태에서, 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편은 Gal3과 846.4D5, 15F10.2D6, F846C.1B2 및 F846C.1H12로부터 선택되는 항체 사이의 상호작용을 방해한다. 일부 양태에서, 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편은 Gal3에 대한 결합을 위해 빈 3, 8, 17 또는 24에 속하는 항체와 경쟁한다. 일부 양태에서, 전술한 항체 각각과 관련된 중쇄 및 경쇄 CDR이 도 30에 도시되어 있다. 일부 양태에서, 상기 항체 각각과 관련된 VH 및 VL은 도 31에 도시되어 있다. 일부 양태에서, 상기 항체 각각과 관련된 HC 및 LC는 도 32에 도시되어 있다.
사용 방법 - 세포 표면 마커의 방해
갈렉틴-3(Gal3)는 세포 증식, 부착, 분화, 혈관 신생 및 세포자멸사에 중요한 역할을 하는 것으로 알려져 있다. 이 활성은 적어도 부분적으로 다른 면역 조절 단백질, 신호 단백질 및 기타 세포 표면 마커에 대한 면역 조절 특성 및 결합 친화성 때문이다. 본원에 개시된 바와 같이, Gal3은 TGF-베타 수용체, VEGFR1, VEGFR2, VEGFR3, EGFR, PDGFRa, PDGFRb, ErbB2, HGFR, TNF sRI, CTLA4, CD47, PD-L1, FGFR1 알파-IIIb, FGFR1 알파-IIIc, FGFR2 알파-IIIc, FGFR3 IIIc, 또는 FGFR4에 직접 결합하는 것으로 나타났다. 따라서 Gal3는 전염증 또는 항염증 반응 및 염증 관련 장애에 기여할 수 있다. Gal3은 별개의 N-말단 및 C-말단 도메인에 의해 기능한다. N-말단 도메인(아미노산 1 내지 111)은 탠덤 반복 도메인(TRD, 아미노산 36 내지 109)을 포함하고 Gal3의 올리고머화를 주로 담당한다. C-말단 도메인(아미노산 112 내지 250)은 β-갈락토사이드에 결합하는 탄수화물 인식 결합 도메인(CRD)을 포함한다.
일부 양태에서, 시험관내 또는 생체내에서, TGF-베타 수용체, VEGFR1, VEGFR2, VEGFR3, EGFR, PDGFRa, PDGFRb, ErbB2, HGFR, TNF sRI, CTLA4, CD47, PD-L1, FGFR1 알파-IIIb, FGFR1 알파-IIIc, FGFR2 알파-IIIc, FGFR3 IIIc, 또는 FGFR4, 또는 이들의 임의의 조합 사이의 상호작용을 차단 또는 방해하기 위한 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편 중 임의의 하나 이상을 사용하는 방법이 개시된다.
일부 양태에서, 방법은 Gal3과 TGF-b 수용체 사이의 상호작용을 방해하는 것에 관한 것이다. 일부 양태에서, 방법은 Gal3에 선택적으로 결합하고 Gal3과 TGF-b 수용체 사이의 상호작용을 방해하는 항체 또는 이의 결합 단편과 Gal과 TGF-b 수용체(예를 들어, 본원에 개시된 Gal3 항체 또는 이의 결합 단편) 사이의 상호작용을 방해하는 항체 또는 이의 결합 단편에 의해 Gal과 TGF-b 수용체 사이에 상호작용하도록 접촉시키는 것을 포함한다. 일부 양태에서, Gal3은 세포에 의해 발현된다. 일부 양태에서, Gal3은 세포에 의해 분비된다. 일부 양태에서, TGF-b 수용체는 세포에 의해 발현된다.
일부 양태에서, 방법은 이를 필요로 하는 대상의 섬유증을 치료하는 것에 관한 것이다. 일부 양태에서, 방법은 Gal3에 선택적으로 결합하고 Gal3과 TGF-b 수용체 사이의 상호작용을 방해하는 항체 또는 이의 결합 단편(예를 들어, 본원에 개시된 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편 중 임의의 하나)을 대상에게 투여하여 상기 대상의 섬유증을 치료하는 것을 포함한다. 일부 양태에서, 섬유증은 간 섬유증, 신장 섬유증, 심장 섬유증, 동맥 섬유증, 정맥 혈전증 또는 폐 섬유증이다.
일부 양태에서, 방법은 이를 필요로 하는 대상의 비-알코올성 지방간 질환(NAFLD) 또는 비-알코올성 지방간염(NASH)을 치료하는 것에 관한 것이다. 일부 양태에서, 방법은 Gal3에 선택적으로 결합하고 Gal3과 TGF-b 수용체 사이의 상호작용을 방해하는 항체 또는 이의 결합 단편(예를 들어, 본원에 개시된 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편 중 임의의 하나)을 대상에게 투여하여 상기 대상의 NAFLD 또는 NASH를 치료하는 것을 포함한다.
일부 양태에서, 방법은 이를 필요로 하는 대상의 면역-관련 장애를 치료하는 것에 관한 것이다. 일부 양태에서, 방법은 Gal3에 선택적으로 결합하고 Gal3과 TGF-b 수용체 사이의 상호작용을 방해하는 항체 또는 이의 결합 단편(예를 들어, 본원에 개시된 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편 중 임의의 하나)을 대상에게 투여하여 상기 대상의 면역-관련 장애를 치료하는 것을 포함한다. 일부 양태에서, 면역-관련 장애는 패혈증, 아토피 피부염 또는 건선이다. 일부 양태에서, 면역-관련 장애는 암이다. 일부 양태에서, 항체 또는 이의 결합 단편은 PD1/PDL1 차단 요법 및/또는 CTLA4 차단 요법에 대한 보충물로서 투여된다. 일부 양태에서, PD1/PDL1 차단 요법은 펨브롤리주맙, 니볼루맙, 세미플리맙, 스파르탈리주맙, 캄렐리주맙, 신틸리맙, 티슬레리주맙, 토리팔리맙, AMP-224, AMP-514, 아테졸리주맙, 아벨루맙, 더발루맙, KN035, CK-301, AUNP12, CA-170 및/또는 BMS-986189을 포함한다. 일부 양태에서, CTLA4 차단 요법은 이필리무맙 및/또는 트레밀리무맙을 포함한다.
Gal3과 TGF-b 수용체 사이의 상호작용의 방해를 포함하는 본원에 개시된 임의의 방법에 적용되는 바와 같이, TGF-b 수용체는 TGF-b 수용체 1, TGF-b 수용체 2 또는 TGF-b 수용체 3이다.
또한, 일부 양태에서, Gal3과 종양 세포 표면 마커 사이의 상호작용을 방해하는 방법이 본원에 개시된다. 일부 양태에서, 방법은 종양 세포 표면 마커를, Gal3의 N-말단 도메인, Gal3의 N-말단, 또는 Gal3의 TRD에 특이적인 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편과 접촉시키는 것을 포함한다. 일부 양태에서, 종양 세포 표면 마커는 VEGFR1, VEGFR2, VEGFR3, EGFR, PDGFRa, PDGFRb, ErbB2, HGFR (cMet), TNF sRI, CTLA4, CD47, PD-L1, FGFR1 알파-IIIb, FGFR1 알파-IIIc, FGFR2 알파-IIIc, FGFR3 IIIc 및 FGFR4로 이루어진 군으로부터 선택된다.
또한, 일부 양태에서, Gal3과 TGF-b 수용체, VEGFR1, VEGFR2, VEGFR3, EGFR, PDGFRa, PDGFRb, ErbB2, HGFR, TNF sRI, CTLA4, CD47, PD-L1, FGFR1 알파-IIIb, FGFR1 알파-IIIc, FGFR2 알파-IIIc, FGFR3 IIIc, 또는 FGFR4, 또는 이들의 임의의 조합 사이의 상호작용을 방해하는 방법이 본원에 개시된다. 일부 양태에서, 방법은 Gal3과 TGF-b 수용체, VEGFR1, VEGFR2, VEGFR3, EGFR, PDGFRa, PDGFRb, ErbB2, HGFR, TNF sRI, CTLA4, CD47, PD-L1, FGFR1 알파-IIIb, FGFR1 알파-IIIc, FGFR2 알파-IIIc, FGFR3 IIIc, 또는 FGFR4, 또는 이들의 임의의 조합 사이의 상호작용 부위를, Gal3에 선택적으로 결합하고 Gal3과 VEGFR1, VEGFR2, VEGFR3, EGFR, PDGFRa, PDGFRb, ErbB2, HGFR, TNF sRI, CTLA4, CD47, PD-L1, FGFR1 알파-IIIb, FGFR1 알파-IIIc, FGFR2 알파-IIIc, FGFR3 IIIc, 또는 FGFR4, 또는 이들의 임의의 조합 사이의 상호작용을 방해하는 항체 또는 이의 결합 단편과 접촉시키는 것을 포함한다.
또한, 일부 양태에서, 이를 필요로 하는 대상의 암을 치료하는 방법이 본원에 개시된다. 일부 양태에서, 방법은 Gal3의 N-말단 도메인, Gal3의 N-말단, 또는 Gal3의 TRD에 특이적인 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편을 대상에게 투여하는 것을 포함한다. 일부 양태에서, 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편은 Gal3과 종양 세포 표면 마커 사이의 상호작용을 방해하고, 종양 세포 표면 마커는 VEGFR1, VEGFR2, VEGFR3, EGFR, PDGFRa, PDGFRb, ErbB2, HGFR (cMet), TNF sRI, CTLA4, CD47, PD-L1, FGFR1 알파-IIIb, FGFR1 알파-IIIc, FGFR2 알파-IIIc, FGFR3 IIIc 및 FGFR4로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 양태에서, 암은 뇌암, 유방암, 결장직장암, 신장암, 간암, 폐암, 췌장암, 방광암, 위암 또는 혈액학적 악성종양이다. 일부 양태에서, 방법은 케어 치료의 표준을 투여하는 단계를 추가로 포함하고, 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편은 케어 치료의 표준에 대한 보충물로서 사용된다. 일부 양태에서, 케어 치료의 표준은 수술, 방사선, 화학요법, 표적 요법, 면역요법, PD1/PDL1 차단 요법, CTLA4 차단 요법, 테모졸로마이드 또는 이들의 임의의 조합을 포함한다.
일부 양태에서, Gal3과 세포 표면 마커 또는 종양 표면 마커 사이의 상호작용은 80% 미만, 75% 미만, 70% 미만, 60% 미만, 59% 미만, 50% 미만, 40% 미만, 34% 미만, 30% 미만, 20% 미만, 14% 미만, 10% 미만, 7% 미만, 5% 미만, 4% 미만 또는 1 % 미만으로 감소될 수 있다.
일부 양태에서, 항체 또는 이의 결합 단편은 1 nM 미만, 1.2 nM 미만, 2 nM 미만, 5 nM 미만, 10 nM 미만, 13.5 nM 미만, 15 nM 미만, 20 nM 미만, 25 nM 미만 또는 30 nM 미만의 해리 상수(KD)로 Gal3에 결합한다.
일부 양태에서, Gal3과 TGF-베타 수용체, VEGFR1, VEGFR2, VEGFR3, EGFR, PDGFRa, PDGFRb, ErbB2, HGFR (cMet), TNF sRI, CTLA4, CD47, PD-L1, FGFR1 알파-IIIb, FGFR1 알파-IIIc, FGFR2 알파-IIIc, FGFR3 IIIc, 또는 FGFR4 사이의 상호작용은 80% 미만, 75% 미만, 70% 미만, 60% 미만, 59% 미만, 50% 미만, 40% 미만, 34% 미만, 30% 미만, 20% 미만, 14% 미만, 10% 미만, 7% 미만, 5% 미만, 4% 미만 또는 1% 미만으로 감소될 수 있다.
본원에 개시된 임의의 방법에 적용되는 바와 같이, 일부 양태에서, 항체 또는 이의 결합 단편은 전신 투여를 위해 제형화된다. 일부 양태에서, 항체 또는 이의 결합 단편은 비경구 투여용으로 제형화된다. 일부 양태에서, 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편은 장내, 경구, 비내, 비경구, 두개내, 피하, 근육내, 피내 또는 정맥내, 또는 이들의 임의의 조합으로 투여된다. 일부 양태에서, 대상은 포유동물이다. 일부 양태에서, 대상은 인간이다.
본원에 개시되는 임의의 방법에 적용되는 바와 같이, 일부 양태에서, 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편은 임의의 하나 이상의 서열 (예를 들어, VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3, VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3, 중쇄 가변 영역, 경쇄 가변 영역, 중쇄 또는 경쇄 서열)은 본 개시내용 전체에 걸쳐 제시된다. 일부 양태에서, 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편은 도 18 내지 32에 도시된 바와 같은 임의의 하나 이상의 서열, 및 본원에 기재된 임의의 하나 이상의 CDR, 중쇄 가변 영역, 경쇄 가변 영역, 중쇄, 경쇄, CDR의 조합, 가변 영역의 조합, 또는 중쇄 및 경쇄의 조합을 포함한다. 일부 양태에서, 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편은 도 37 내지 40에 도시된 바와 같은 임의의 하나 이상의 핵산 서열에 의해 암호화되는 펩티드 서열에 대해 적어도 80%, 85%, 90%, 95%, 99% 또는 100% 상동성을 갖는 폴리펩티드 서열, 및 중쇄 가변 영역, 경쇄 가변 영역, 중쇄 또는 경쇄를 암호화하는 임의의 핵산 서열을 포함한다.
본원에 개시되는 임의의 방법에 적용되는 바와 같이, 일부 양태에서, 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편은 서열 번호 3 내지 26 중 하나 이상의 펩티드에 결합한다. 일부 양태에서, 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편은 Gal3의 N-말단 도메인, Gal3의 N-말단, 또는 Gal3의 탠덤 반복 도메인(TRD)에 결합한다. 일부 양태에서, 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편은 펩티드 1(서열 번호 3), 펩티드 4(서열 번호 6), 펩티드 6(서열 번호 8), 펩티드 7(서열 번호 9), 또는 이들의 임의의 조합 의해 정의된 Gal3의 영역 내에 존재하는 에피토프에 결합한다. 일부 양태에서, 항체 또는 이의 결합 단편은 GxYPG의 아미노산 서열을 포함하는 Gal3의 에피토프에 결합하고, 여기서 x는 알라닌, 글리신 또는 발린이다.
본원에 개시된 임의의 방법에 적용되는 바와 같이, 일부 양태에서, 항체 또는 결합 단편은 (1) VH-CDR1, VH-CDR2 및 VH-CDR3을 포함하는 중쇄 가변 영역; 및 (2) VL-CDR1, VL-CDR2 및 VL-CDR3을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다. 일부 양태에서, VH-CDR1은 서열 번호 27 내지 36, 397 내지 399, 및 588 내지 615에 따른 임의의 아미노산 서열에 대해 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 90%, 또는 100% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하고; VH-CDR2는 서열 번호 45 내지 54, 400 내지 406 및 616 내지 643에 따른 임의의 아미노산 서열에 대해 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 90%, 또는 100% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하고; VH-CDR3은 서열 번호 61 내지 69, 71, 408 내지 416 및 644 내지 671에 따른 임의의 아미노산 서열에 대해 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 90%, 또는 100% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하고; VL-CDR1은 서열 번호 82 내지 92, 417 내지 426 및 672 내지 699에 따른 임의의 아미노산 서열에 대해 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 90%, 또는 100% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하고; VL-CDR2는 서열 번호 102 내지 111, 427, 428, 및 700 내지 727에 따른 임의의 아미노산 서열에 대해 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 90%, 또는 100% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하고; VL-CDR3은 서열 번호 117 내지 127, 429 내지 434, 및 728 내지 755에 따른 임의의 아미노산 서열에 대해 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 90%, 또는 100% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다.
본원에 개시되는 임의의 방법에 적용되는 바와 같이, 일부 양태에서, 예시적인 VH-CDR1 도 18에 도시되어 있다. 일부 양태에서, 예시적인 VH-CDR2 서열이 도 19에 도시되어 있다. 일부 양태에서, 예시적인 VH-CDR3 서열이 도 20에 도시되어 있다. 일부 양태에서, 예시적인 VL-CDR1 서열이 도 21에 도시되어 있다. 일부 양태에서, 예시적인 VL-CDR2 서열이 도 22에 도시되어 있다. 일부 양태에서, 예시적인 VL-CDR3 서열이 도 23에 도시되어 있다. 일부 양태에서, 항-Gal3 항체 또는 결합 단편을 포함하는 본원에 개시된 임의의 방법은 Gal3에 결합하는 항원 결합 분자를 사용하여 수행될 수 있다.
본원에 개시되는 임의의 방법에 적용되는 바와 같이, 일부 양태에서, 중쇄 가변 영역(VH)은 서열 번호 136 내지 148, 436, 438 내지 450, 및 756 내지 783에 따른 임의의 서열에 대해 적어도 75%, 80%, 85%, 90%, 95% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 양태에서, 중쇄 가변 영역은 서열 번호 136 내지 148, 436, 438 내지 450, 및 756 내지 783으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 양태에서, 예시적인 VH가 도 24에 도시되어 있다. 일부 양태에서, 항-Gal3 항체 또는 결합 단편을 포함하는 본원에 개시된 임의의 방법은 Gal3에 결합하는 항원 결합 분자를 사용하여 수행될 수 있다.
본원에 개시되는 임의의 방법에 적용되는 바와 같이, 일부 양태에서, 경쇄 가변 영역(VL)은 서열 번호 161 내지 172, 174, 451, 453 내지 464 및 784 내지 811에 따른 임의의 서열에 대해 적어도 75%, 80%, 85%, 90%, 95% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 양태에서, 경쇄 가변 영역은 서열 번호 161 내지 172, 174, 451, 453 내지 464 및 784 내지 811로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 양태에서, 예시적인 VL이 도 25에 도시되어 있다. 일부 양태에서, 항-Gal3 항체 또는 결합 단편을 포함하는 본원에 개시된 임의의 방법은 Gal3에 결합하는 항원 결합 분자를 사용하여 수행될 수 있다.
본원에 개시되는 임의의 방법에 적용되는 바와 같이, 일부 양태에서, 항체 또는 결합 단편은 1) 서열 번호 136 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 161 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3; 2) 서열 번호 137 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 162 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3; 3) 서열 번호 138 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 163 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3; 4) 서열 번호 139 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 164 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3; 5) 서열 번호 139 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 171 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3; 6) 서열 번호 140 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 165 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3; 7) 서열 번호 141 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 166 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3; 8) 서열 번호 142 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 167 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3; 9) 서열 번호 143 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 168 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3; 10) 서열 번호 144 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 169 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3; 11) 서열 번호 145 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 170 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3; 12) 서열 번호 146 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 172 내의 VL-CDR1, VL-CDR2 내의, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3; 13) 서열 번호 148 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 174 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3; 14) 서열 번호 436 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 451 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3; 15) 서열 번호 438 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 453 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3; 16) 서열 번호 439 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 162 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3; 17) 서열 번호 440 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 454 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3; 18) 서열 번호 441 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 455 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3; 19) 서열 번호 442 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 456 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3; 20) 서열 번호 443 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 457 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3; 21) 서열 번호 444 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 458 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3; 22) 서열 번호 445 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 459 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3; 23) 서열 번호 446 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 460 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3; 24) 서열 번호 447 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 461 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3; 25) 서열 번호 448 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 462 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3; 26) 서열 번호 449 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 463 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3; 27) 서열 번호 450 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 464 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3; 28) 서열 번호 756 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 784 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3; 29) 서열 번호 757 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 785 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3; 30) 서열 번호 758 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 786 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3; 31) 서열 번호 759 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 787 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3; 32) 서열 번호 760 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 788 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3; 33) 서열 번호 761 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 789 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3; 34) 서열 번호 762 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 790 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3; 35) 서열 번호 763 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 791 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3; 36) 서열 번호 764 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 792 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3; 37) 서열 번호 765 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 793 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3; 38) 서열 번호 766 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 794 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3; 39) 서열 번호 767 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 795 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3; 40) 서열 번호 768 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 796 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3; 41) 서열 번호 769 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 797 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3; 42) 서열 번호 770 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 798 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3; 43) 서열 번호 771 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 799 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3; 44) 서열 번호 772 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 800 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3; 45) 서열 번호 773 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 801 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3; 46) 서열 번호 774 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 802 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3; 47) 서열 번호 775 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 803 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3; 48) 서열 번호 776 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 804 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3; 49) 서열 번호 777 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 805 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3; 50) 서열 번호 778 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 806 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3; 51) 서열 번호 779 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 807 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3; 52) 서열 번호 780 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 808 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3; 53) 서열 번호 781 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 809 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3; 54) 서열 번호 782 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 810 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3; 또는 55) 서열 번호 783 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 811 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3을 포함한다.
본원에 개시된 임의의 방법에 적용되는 바와 같이, 일부 양태에서, 항체 또는 결합 단편은 하기를 포함한다: 1) 서열 번호 136의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 161의 경쇄 가변 영역; 2) 서열 번호 137의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 162의 경쇄 가변 영역; 3) 서열 번호 138의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 163의 경쇄 가변 영역; 4) 서열 번호 139의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 164의 경쇄 가변 영역; 5) 서열 번호 139의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 171의 경쇄 가변 영역; 6) 서열 번호 140의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 165의 경쇄 가변 영역; 7) 서열 번호 141의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 166의 경쇄 가변 영역; 8) 서열 번호 142의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 167의 경쇄 가변 영역; 9) 서열 번호 143의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 168의 경쇄 가변 영역; 10) 서열 번호 144의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 169의 경쇄 가변 영역; 11) 서열 번호 145의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 170의 경쇄 가변 영역; 12) 서열 번호 146의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 172의 경쇄 가변 영역; 13) 서열 번호 148의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 174의 경쇄 가변 영역; 14) 서열 번호 436의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 451의 경쇄 가변 영역; 15) 서열 번호 438의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 453의 경쇄 가변 영역; 16) 서열 번호 439의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 162의 경쇄 가변 영역; 17) 서열 번호 440의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 454의 경쇄 가변 영역; 18) 서열 번호 441의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 455의 경쇄 가변 영역; 19) 서열 번호 442의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 456의 경쇄 가변 영역; 20) 서열 번호 443의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 457의 경쇄 가변 영역; 21) 서열 번호 444의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 458의 경쇄 가변 영역; 22) 서열 번호 445의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 459의 경쇄 가변 영역; 23) 서열 번호 446의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 460의 경쇄 가변 영역; 24) 서열 번호 447의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 461의 경쇄 가변 영역; 25) 서열 번호 448의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 462의 경쇄 가변 영역; 26) 서열 번호 449의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 463의 경쇄 가변 영역; 또는 27) 서열 번호 450의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 464의 경쇄 가변 영역; 28) 서열 번호 756의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 784의 경쇄 가변 영역; 29) 서열 번호 757의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 785의 경쇄 가변 영역; 30) 서열 번호 758의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 786의 경쇄 가변 영역; 31) 서열 번호 759의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 787의 경쇄 가변 영역; 32) 서열 번호 760의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 788의 경쇄 가변 영역; 33) 서열 번호 761의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 789의 경쇄 가변 영역; 34) 서열 번호 762의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 790의 경쇄 가변 영역; 35) 서열 번호 763의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 791의 경쇄 가변 영역; 36) 서열 번호 764의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 792의 경쇄 가변 영역; 37) 서열 번호 765의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 793의 경쇄 가변 영역; 38) 서열 번호 766의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 794의 경쇄 가변 영역; 39) 서열 번호 767의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 795의 경쇄 가변 영역; 40) 서열 번호 768의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 796의 경쇄 가변 영역; 41) 서열 번호 769의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 797의 경쇄 가변 영역; 42) 서열 번호 770의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 798의 경쇄 가변 영역; 43) 서열 번호 771의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 799의 경쇄 가변 영역; 44) 서열 번호 772의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 800의 경쇄 가변 영역; 45) 서열 번호 773의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 801의 경쇄 가변 영역; 46) 서열 번호 774의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 802의 경쇄 가변 영역; 47) 서열 번호 775의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 803의 경쇄 가변 영역; 48) 서열 번호 776의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 804의 경쇄 가변 영역; 49) 서열 번호 777의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 805의 경쇄 가변 영역; 50) 서열 번호 778의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 806의 경쇄 가변 영역; 51) 서열 번호 779의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 807의 경쇄 가변 영역; 52) 서열 번호 780의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 808의 경쇄 가변 영역; 53) 서열 번호 781의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 809의 경쇄 가변 영역; 54) 서열 번호 782의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 810의 경쇄 가변 영역; 또는 55) 서열 번호 783의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 811의 경쇄 가변 영역.
본원에 개시된 임의의 방법에 적용되는 바와 같이, 일부 양태에서, 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편은 서열 번호 188 내지 200, 202, 205, 468, 470 내지 482 중 어느 하나의 중쇄(HC) 서열을 포함한다. 일부 양태에서, 예시적인 HC 서열이 도 26에 도시되어 있다. 일부 양태에서, 항-Gal3 항체 또는 결합 단편을 포함하는 본원에 개시된 임의의 방법은 Gal3에 결합하는 항원 결합 분자를 사용하여 수행될 수 있다.
본원에 개시된 임의의 방법에 적용되는 바와 같이, 일부 양태에서, 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편은 서열 번호 217 내지 228, 230, 485 및 487 내지 499 중 어느 하나의 경쇄(LC) 서열을 포함한다. 일부 양태에서, 예시적인 LC 서열이 도 27에 도시되어 있다. 일부 양태에서, 항-Gal3 항체 또는 결합 단편을 포함하는 본원에 개시된 임의의 방법은 Gal3에 결합하는 항원 결합 분자를 사용하여 수행될 수 있다.
본원에 개시되는 임의의 방법에 적용되는 바와 같이, 일부 양태에서, 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편은 TB001, TB006, 12G5.D7, 13A12.2E5, 14H10.2C9, 15F10.2D6, 19B5.2E6, 20D11.2C6, 20H5.A3, 23H9.2E4, 2D10.2B2, 3B11.2G2, 7D8.2D8, F846C.1B2, F846C.1F5, F846C.1H12, F846C.1H5, F846C.2H3, F846TC.14A2, F846TC.14E4, F846TC.16B5, F846TC.7F10, F847C.10B9, F847C.11B1, F847C.12F12, F847C.26F5, F847C.4B10, F849C.8D10, F849C.8H3, 846.2B11, 846.4D5, 847.14H4, 846T.1H2, mIMT001, 4A11.2B5, 4A11.H1L1, 4A11.H4L2, 4G2.2G6, 6B3.2D3, 6H6.2D6, 9H2.2H10, 13G4.2F8, 13H12.2F8, 15G7.2A7, 19D9.2E5, 23B10.2B12, 24D12.2H9, 846.2D4, 846.2F11, 846T.10B1, 846T.2E3, 846T.4C9, 846T.4E11, 846T.4F5, 846T.8D1, 847.10C9, 847.11D6, 847.15D12, 847.15F9, 847.15H11, 847.20H7, 847.21B11, 847.27B9, 847.28D1, 847.2B8, 847.3B3, 849.1D2, 849.2D7, 849.2F12, 849.4B2, 849.4F12, 849.4F2, 849.5C2, 849.8D12, F847C.21H6, 또는 이의 결합 단편 중 하나 이상으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 본원에 개시된 임의의 방법에 적용되는 바와 같이, 일부 양태에서, 항체 또는 결합 단편은 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다: 13H12.2F8, 19D9.2E5, 14H10.2C9, 2D10.2B2, 4A11.2B5, 6H6.2D6, 20H5.A3, 19B5.2E6, 23H9.2E4, 20D11.2C6, 15G7.2A7, 4G2.2G6, 3B11.2G2, 13A12.2E5, 7D8.2D8, 15F10.2D6, 12G5.D7, 24D12.2H9, 13G4.2F8, 9H2.2H10, 23B10.2B12, 6B3.2D3, 846.1F5, 846.2H3, 846T.1H2, IMT-001, 4A11.-H3L1, 4A11.H1L1, 4A11.H4L2 및 이들의 결합 단편. 일부 양태에서, 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편은 Gal3과 2D10.2B2 또는 6H6.2D6으로부터 선택되는 항체 사이의 상호작용을 방해한다. 일부 양태에서, 전술한 항체 각각과 관련된 중쇄 및 경쇄 CDR이 도 30에 도시되어 있다. 일부 양태에서, 상기 항체 각각과 관련된 VH 및 VL은 도 31에 도시되어 있다. 일부 양태에서, 상기 항체 각각과 관련된 HC 및 LC는 도 32에 도시되어 있다. 일부 양태에서, 항-Gal3 항체 또는 결합 단편을 포함하는 본원에 개시된 임의의 방법은 Gal3에 결합하는 항원 결합 분자를 사용하여 수행될 수 있다.
또한, 섬유증, 간 섬유증, 비알코올성 지방간 질환(NAFLD), 비알코올성 지방간염(NASH), 신장 섬유증, 심장 섬유증, 동맥 섬유증, 정맥 혈전증 또는 폐 섬유증, 또는 면역-관련 장애의 치료를 위한 약제 또는 조성물의 제조에서 본원에 개시된 항-Gal3 항체 또는 결합 단편 중 어느 하나의 용도가 개시된다. 일부 양태에서, 면역-관련 장애는 패혈증, 아토피 피부염 또는 건선이다. 일부 양태에서, 면역-관련 장애는 암이다. 일부 양태에서, 약제는 PD1/PDL1 차단 요법 또는 CTLA4 차단 요법에 대한 보충물로서 사용된다. 일부 양태에서, PD1/PDL1 차단 요법은 펨브롤리주맙, 니볼루맙, 세미플리맙, 스파르탈리주맙, 캄렐리주맙, 신틸리맙, 티슬레리주맙, 토리팔리맙, AMP-224, AMP-514, 아테졸리주맙, 아벨루맙, 더발루맙, KN035, CK-301, AUNP12, CA-170 및/또는 BMS-986189를 포함한다. 일부 양태에서, CTLA4 차단 요법은 이필리무맙 및/또는 트레밀리무맙을 포함한다.
또한, 섬유증, 간 섬유증, NAFLD, NASH, 신장 섬유증, 심장 섬유증, 동맥 섬유증, 정맥 혈전증 또는 폐 섬유증의 치료를 위한 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편의 용도가 본원에 개시된다.
또한, 암 치료를 위한 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편의 용도가 본원에 개시된다. 일부 양태에서, 암은 뇌암, 유방암, 결장직장암, 신장암, 간암, 폐암, 췌장암, 방광암, 위암 또는 혈액학적 악성종양이다.
시험관내 종양 세포 성장의 억제를 위한 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편의 용도가 본원에 개시된다.
또한, 뇌종양 성장의 지연을 위한 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편의 용도가 본원에 개시된다.
또한, 대상의 혈액-뇌 장벽을 횡단하는 페이로드를 보조하기 위한 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편의 용도가 본원에 개시된다. 일부 양태에서, 대상은 신경 장애를 갖는다.
본원에 개시된 임의의 용도에 적용되는 바와 같이, 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편은 케어 치료의 표준에 대한 보충물로서 사용된다. 일부 양태에서, 케어 치료의 표준은 수술, 방사선, 화학요법, 표적 요법, 면역요법, PD1/PDL1 차단 요법, CTLA4 차단 요법, 테모졸로마이드 또는 이들의 임의의 조합을 포함한다.
본원에 개시된 임의의 용도에 적용되는 바와 같이, 일부 양태에서, 항체 또는 이의 결합 단편은 전신 투여를 위해 제형화된다. 일부 양태에서, 항체 또는 이의 결합 단편은 비경구 투여용으로 제형화된다. 일부 양태에서, 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편은 장내, 경구, 비내, 비경구, 두개내, 피하, 근육내, 피내 또는 정맥내, 또는 이들의 임의의 조합으로 투여된다. 일부 양태에서, 대상은 포유동물이다. 일부 양태에서, 대상은 인간이다.
본원에 개시된 임의의 용도에 적용되는 바와 같이, 일부 양태에서, 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편은 임의의 하나 이상의 서열 (예를 들어, VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3, VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3, 중쇄 가변 영역, 경쇄 가변 영역, 중쇄 또는 경쇄 서열)은 본 개시내용 전체에 걸쳐 제시된다. 일부 양태에서, 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편은 도 18 내지 32에 도시된 바와 같은 임의의 하나 이상의 서열, 및 본원에 기재된 임의의 하나 이상의 CDR, 중쇄 가변 영역, 경쇄 가변 영역, 중쇄, 경쇄, CDR의 조합, 가변 영역의 조합, 또는 중쇄 및 경쇄의 조합을 포함한다. 일부 양태에서, 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편은 도 37 내지 40에 도시된 바와 같은 임의의 하나 이상의 핵산 서열에 의해 암호화되는 펩티드 서열에 대해 적어도 80%, 85%, 90%, 95%, 99% 또는 100% 상동성을 갖는 폴리펩티드 서열, 및 중쇄 가변 영역, 경쇄 가변 영역, 중쇄 또는 경쇄를 암호화하는 임의의 핵산 서열을 포함한다.
서열 번호 3 내지 26 중 하나 이상의 펩티드에 결합한다. 일부 양태에서, 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편은 Gal3의 N-말단 도메인, Gal3의 N-말단, 또는 Gal3의 탠덤 반복 도메인(TRD)에 결합한다. 일부 양태에서, 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편은 펩티드 1(서열 번호 3), 펩티드 4(서열 번호 6), 펩티드 6(서열 번호 8), 펩티드 7(서열 번호 9), 또는 이들의 임의의 조합 의해 정의된 Gal3의 영역 내에 존재하는 에피토프에 결합한다. 일부 양태에서, 항체 또는 이의 결합 단편은 GxYPG의 아미노산 서열을 포함하는 Gal3의 에피토프에 결합하고, 여기서 x는 알라닌, 글리신 또는 발린이다.
본원에 개시된 임의의 용도에 적용되는 바와 같이, 일부 양태에서, 항원 또는 결합 단편은 (1) VH-CDR1, VH-CDR2 및 VH-CDR3을 포함하는 중쇄 가변 영역; 및 (2) VL-CDR1, VL-CDR2 및 VL-CDR3을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다. 일부 양태에서, VH-CDR1은 서열 번호 27 내지 36, 397 내지 399, 및 588 내지 615에 따른 임의의 아미노산 서열에 대해 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 90%, 또는 100% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하고; VH-CDR2는 서열 번호 45 내지 54, 400 내지 406 및 616 내지 643에 따른 임의의 아미노산 서열에 대해 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 90%, 또는 100% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하고; VH-CDR3은 서열 번호 61 내지 69, 71, 408 내지 416 및 644 내지 671에 따른 임의의 아미노산 서열에 대해 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 90%, 또는 100% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하고; VL-CDR1은 서열 번호 82 내지 92, 417 내지 426 및 672 내지 699에 따른 임의의 아미노산 서열에 대해 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 90%, 또는 100% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하고; VL-CDR2는 서열 번호 102 내지 111, 427, 428, 및 700 내지 727에 따른 임의의 아미노산 서열에 대해 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 90%, 또는 100% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하고; 서열 번호 117 내지 127, 429 내지 434, 및 728 내지 755에 따른 임의의 아미노산 서열에 대해 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 90%, 또는 100% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다.
본원에 개시된 임의의 용도에 적용되는 바와 같이, 일부 양태에서, 예시적인 VH-CDR1 서열이 도 18에 도시되어 있다. 일부 양태에서, 예시적인 VH-CDR2 서열이 도 19에 도시되어 있다. 일부 양태에서, 예시적인 VH-CDR3 서열이 도 20에 도시되어 있다. 일부 양태에서, 예시적인 VL-CDR1 서열이 도 21에 도시되어 있다. 일부 양태에서, 예시적인 VL-CDR2 서열이 도 22에 도시되어 있다. 일부 양태에서, 예시적인 VL-CDR3 서열이 도 23에 도시되어 있다. 일부 양태에서, 항-Gal3 항체 또는 결합 단편을 포함하는 본원에 개시된 임의의 용도는 Gal3에 결합하는 항원 결합 분자에 의해 수행될 수 있다.
본원에 개시된 임의의 용도에 적용되는 바와 같이, 일부 양태에서, 중쇄 가변 영역(VH)은 서열 번호 136 내지 148, 436, 438 내지 450 및 756 내지 783에 따른 임의의 서열에 대해 적어도 75%, 80%, 85%, 90%, 95% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 양태에서, 중쇄 가변 영역은 서열 번호 136 내지 148, 436, 438 내지 450 및 756 내지 783으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 양태에서, 예시적인 VH가 도 24에 도시되어 있다. 일부 양태에서, 항-Gal3 항체 또는 결합 단편을 포함하는 본원에 개시된 임의의 용도는 Gal3에 결합하는 항원 결합 분자에 의해 수행될 수 있다.
본원에 개시된 임의의 용도에 적용되는 바와 같이, 일부 양태에서, 경쇄 가변 영역(VL)은 서열 번호 161 내지 172, 174, 451, 453 내지 464 및 784 내지 811에 따른 임의의 서열에 대해 적어도 75%, 80%, 85%, 90%, 95% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 양태에서, 경쇄 가변 영역은 서열 번호 161 내지 172, 174, 451, 453 내지 464 및 784 내지 811로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 양태에서, 예시적인 VL이 도 25에 도시되어 있다. 일부 양태에서, 항-Gal3 항체 또는 결합 단편을 포함하는 본원에 개시된 임의의 용도는 Gal3에 결합하는 항원 결합 분자에 의해 수행될 수 있다.
본원에 개시된 임의의 용도에 적용되는 바와 같이, 일부 양태에서, 항체 또는 결합 단편은 하기를 포함한다: 1) 서열 번호 136 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 161 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3; 2) 서열 번호 137 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 162 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3; 3) 서열 번호 138 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 163 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3; 4) 서열 번호 139 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 164 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3; 5) 서열 번호 139 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 171 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3; 6) 서열 번호 140 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 165 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3; 7) 서열 번호 141 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 166 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3; 8) 서열 번호 142 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 167 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3; 9) 서열 번호 143 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 168 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3; 10) 서열 번호 144 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 169 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3; 11) 서열 번호 145 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 170 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3; 12) 서열 번호 146 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 172 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3; 13) 서열 번호 148 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 174 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3; 14) 서열 번호 436 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 451 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3; 15) 서열 번호 438 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 453 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3; 16) 서열 번호 439 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 162 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3; 17) 서열 번호 440 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 454 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3; 18) 서열 번호 441 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 455 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3; 19) 서열 번호 442 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 456 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3; 20) 서열 번호 443 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 457 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3; 21) 서열 번호 444 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 458 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3; 22) 서열 번호 445 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 459 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3; 23) 서열 번호 446 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 460 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3; 24) 서열 번호 447 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 461 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3; 25) 서열 번호 448 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 462 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3; 26) 서열 번호 449 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 463 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3; 27) 서열 번호 450 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 464 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3; 28) 서열 번호 756 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 784 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3; 29) 서열 번호 757 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 785 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3; 30) 서열 번호 758 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 786 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3; 31) 서열 번호 759 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 787 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3; 32) 서열 번호 760 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 788 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3; 33) 서열 번호 761 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 789 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3; 34) 서열 번호 762 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 790 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3; 35) 서열 번호 763 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 791 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3; 36) 서열 번호 764 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 792 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3; 37) 서열 번호 765 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 793 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3; 38) 서열 번호 766 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 794 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3; 39) 서열 번호 767 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 795 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3; 40) 서열 번호 768 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 796 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3; 41) 서열 번호 769 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 797 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3; 42) 서열 번호 770 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 798 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3; 43) 서열 번호 771 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 799 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3; 44) 서열 번호 772 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 800 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3; 45) 서열 번호 773 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 801 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3; 46) 서열 번호 774 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 802 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3; 47) 서열 번호 775 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 803 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3; 48) 서열 번호 776 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 804 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3; 49) 서열 번호 777 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 805 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3; 50) 서열 번호 778 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 806 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3; 51) 서열 번호 779 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 807 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3; 52) 서열 번호 780 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 808 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3; 53) 서열 번호 781 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 809 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3; 54) 서열 번호 782 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 810 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3; 또는 55) 서열 번호 783 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 811 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3.
본원에 개시된 임의의 용도에 적용되는 바와 같이, 일부 양태에서, 항체 또는 결합 단편은 1) 서열 번호 136의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 161의 경쇄 가변 영역; 2) 서열 번호 137의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 162의 경쇄 가변 영역; 3) 서열 번호 138의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 163의 경쇄 가변 영역; 4) 서열 번호 139의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 164의 경쇄 가변 영역, 5) 서열 번호 139의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 171의 경쇄 가변 영역; 6) 서열 번호 140의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 165의 경쇄 가변 영역; 7) 서열 번호 141의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 166의 경쇄 가변 영역; 8) 서열 번호 142의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 167의 경쇄 가변 영역; 9) 서열 번호 143의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 168의 경쇄 가변 영역; 10) 서열 번호 144의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 169의 경쇄 가변 영역; 11) 서열 번호 145의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 170의 경쇄 가변 영역; 12) 서열 번호 146의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 172의 경쇄 가변 영역; 13) 서열 번호 148의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 174의 경쇄 가변 영역; 14) 서열 번호 436의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 451의 경쇄 가변 영역; 15) 서열 번호 438의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 453의 경쇄 가변 영역; 16) 서열 번호 439의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 162의 경쇄 가변 영역; 17) 서열 번호 440의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 454의 경쇄 가변 영역; 18) 서열 번호 441의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 455의 경쇄 가변 영역; 19) 서열 번호 442의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 456의 경쇄 가변 영역; 20) 서열 번호 443의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 457의 경쇄 가변 영역; 21) 서열 번호 444의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 458의 경쇄 가변 영역; 22) 서열 번호 445의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 459의 경쇄 가변 영역; 23) 서열 번호 446의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 460의 경쇄 가변 영역; 24) 서열 번호 447의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 461의 경쇄 가변 영역; 25) 서열 번호 448의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 462의 경쇄 가변 영역; 26) 서열 번호 449의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 463의 경쇄 가변 영역; 또는 27) 서열 번호 450의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 464의 경쇄 가변 영역; 28) 서열 번호 756의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 784의 경쇄 가변 영역; 29) 서열 번호 757의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 785의 경쇄 가변 영역; 30) 서열 번호 758의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 786의 경쇄 가변 영역; 31) 서열 번호 759의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 787의 경쇄 가변 영역; 32) 서열 번호 760의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 788의 경쇄 가변 영역; 33) 서열 번호 761의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 789의 경쇄 가변 영역; 34) 서열 번호 762의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 790의 경쇄 가변 영역; 35) 서열 번호 763의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 791의 경쇄 가변 영역; 36) 서열 번호 764의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 792의 경쇄 가변 영역; 37) 서열 번호 765의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 793의 경쇄 가변 영역; 38) 서열 번호 766의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 794의 경쇄 가변 영역; 39) 서열 번호 767의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 795의 경쇄 가변 영역; 40) 서열 번호 768의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 796의 경쇄 가변 영역; 41) 서열 번호 769의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 797의 경쇄 가변 영역; 42) 서열 번호 770의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 798의 경쇄 가변 영역; 43) 서열 번호 771의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 799의 경쇄 가변 영역; 44) 서열 번호 772의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 800의 경쇄 가변 영역; 45) 서열 번호 773의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 801의 경쇄 가변 영역; 46) 서열 번호 774의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 802의 경쇄 가변 영역; 47) 서열 번호 775의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 803의 경쇄 가변 영역; 48) 서열 번호 776의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 804의 경쇄 가변 영역; 49) 서열 번호 777의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 805의 경쇄 가변 영역; 50) 서열 번호 778의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 806의 경쇄 가변 영역; 51) 서열 번호 779의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 807의 경쇄 가변 영역; 52) 서열 번호 780의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 808의 경쇄 가변 영역; 53) 서열 번호 781의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 809의 경쇄 가변 영역; 54) 서열 번호 782의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 810의 경쇄 가변 영역; 또는 55) 서열 번호 783의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 811의 경쇄 가변 영역을 포함한다.
서열 번호 188 내지 200, 202, 205, 468 및 470 내지 482 중 어느 하나의 중쇄(HC) 서열을 포함한다. 일부 양태에서, 예시적인 HC 서열이 도 26에 도시되어 있다. 일부 양태에서, 항-Gal3 항체 또는 결합 단편을 포함하는 본원에 개시된 임의의 용도는 Gal3에 결합하는 항원 결합 분자에 의해 수행될 수 있다.
서열 번호 217 내지 228, 230, 485 및 487 내지 499 중 어느 하나의 경쇄(LC) 서열을 포함한다. 일부 양태에서, 예시적인 LC 서열이 도 27에 도시되어 있다. 일부 양태에서, 항-Gal3 항체 또는 결합 단편을 포함하는 본원에 개시된 임의의 용도는 Gal3에 결합하는 항원 결합 분자에 의해 수행될 수 있다.
본원에 개시된 임의의 용도에 적용되는 바와 같이, 일부 양태에서, 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편은 TB001, TB006, 12G5.D7, 13A12.2E5, 14H10.2C9, 15F10.2D6, 19B5.2E6, 20D11.2C6, 20H5.A3, 23H9.2E4, 2D10.2B2, 3B11.2G2, 7D8.2D8, F846C.1B2, F846C.1F5, F846C.1H12, F846C.1H5, F846C.2H3, F846TC.14A2, F846TC.14E4, F846TC.16B5, F846TC.7F10, F847C.10B9, F847C.11B1, F847C.12F12, F847C.26F5, F847C.4B10, F849C.8D10, F849C.8H3, 846.2B11, 846.4D5, 847.14H4, 846T.1H2, mIMT001, 4A11.2B5, 4A11.H1L1, 4A11.H4L2, 4G2.2G6, 6B3.2D3, 6H6.2D6, 9H2.2H10, 13G4.2F8, 13H12.2F8, 15G7.2A7, 19D9.2E5, 23B10.2B12, 24D12.2H9, 846.2D4, 846.2F11, 846T.10B1, 846T.2E3, 846T.4C9, 846T.4E11, 846T.4F5, 846T.8D1, 847.10C9, 847.11D6, 847.15D12, 847.15F9, 847.15H11, 847.20H7, 847.21B11, 847.27B9, 847.28D1, 847.2B8, 847.3B3, 849.1D2, 849.2D7, 849.2F12, 849.4B2, 849.4F12, 849.4F2, 849.5C2, 849.8D12, F847C.21H6 및 이들의 결합 단편으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 본원에 개시된 임의의 용도에 적용되는 바와 같이, 일부 양태에서, 항체 또는 결합 단편은 13H12.2F8, 19D9.2E5, 14H10.2C9, 2D10.2B2, 4A11.2B5, 6H6.2D6, 20H5.A3, 19B5.2E6, 23H9.2E4, 20D11.2C6, 15G7.2A7, 4G2.2G6, 3B11.2G2, 13A12.2E5, 7D8.2D8, 15F10.2D6, 12G5.D7, 24D12.2H9, 13G4.2F8, 9H2.2H10, 23B10.2B12, 6B3.2D3, 846.1F5, 846.2H3, 846T.1H2, TB001 (IMT001), TB006 (4A11.H3L1), 4A11.H1L1, 4A11.H4L2 및 이들의 결합 단편으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 양태에서, 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편은 Gal3과 2D10.2B2 또는 6H6.2D6으로부터 선택되는 항체 사이의 상호작용을 방해한다. 일부 양태에서, 전술한 항체 각각과 관련된 중쇄 및 경쇄 CDR이 도 30에 도시되어 있다. 일부 양태에서, 상기 항체 각각과 관련된 VH 및 VL은 도 31에 도시되어 있다. 일부 양태에서, 상기 항체 각각과 관련된 HC 및 LC는 도 32에 도시되어 있다. 일부 양태에서, 항-Gal3 항체 또는 결합 단편을 포함하는 본원에 개시된 임의의 용도는 Gal3에 결합하는 항원 결합 분자에 의해 수행될 수 있다.
항체 생산
일부 경우에, 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편은 항원성 조성물을 생산 동물에 주사함으로써 표준 프로토콜에 의해 생성된다. 예를 들어, 문헌[Harlow and Lane, Antibodies: A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory, 1988]을 참조한다. 전체 단백질 또는 단백질의 더 큰 부분을 사용할 때, 항체는 생산 동물을 단백질 및 적합한 보조제(예컨대, 프로인트(Freund's), 프로인트 완전, 수중유 유화액 등)로 면역화함으로써 생성될 수 있다. 더 작은 펩티드가 이용될 때, 면역자극성 결합체를 만들기 위해 더 큰 분자와 펩티드를 접합하는 것이 유리하다. 이러한 용도로 상업적으로 이용가능한 일반적으로 사용되는 접합 단백질에는 소 혈청 알부민(BSA) 및 키홀 림펫 헤모시아닌(KLH)이 포함된다. 특정 에피토프에 대한 항체를 생성하기 위해 전체 서열에서 유래된 펩티드를 사용할 수 있다. 대안적으로, 단백질 표적의 비교적 짧은 펩티드 부분에 대한 항체를 생성하기 위해, 폴리펩티드가 오브알부민, BSA 또는 KLH와 같은 담체 단백질에 연결된 경우 우수한 면역 반응이 유도될 수 있다.
폴리클로날 또는 단클론 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편은 인간 면역글로불린을 생성하도록 유전적으로 변경된 동물로부터 생성될 수 있다. 유전자이식 동물은 동물의 천연 항체를 생산하지 않는 "넉아웃" 동물을 초기에 생산하고 (예컨대, 인간 인공 염색체를 사용함으로써) 인간 항체 유전자좌에 의해 동물을 안정적으로 형질전환함으로써 생산될 수 있다. 그런 경우 동물은 인간 항체만 생성한다. 이러한 동물을 생성하고 이로부터 항체를 유도하는 기술은 6,162,963 및 6,150,584에 기재되어 있고, 이들 각각은 그 전체가 참조에 의해 그 전체가 본원에 참조로 혼입된다. 이러한 항체는 인간 이종 항체로 지칭될 수 있다.
대안적으로, 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편은 인간 가변 영역을 함유하는 파지 라이브러리로부터 생산될 수 있다. US 6,174,708을 참조하고, 이는 그 전체가 본원에 참조로 혼입된다.
본원에 개시된 양태 중 임의의 것의 일부 양상에서, 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편은 하이브리도마에 의해 생성된다.
단클론 항-Gal3 항체의 경우, 하이브리도마는 접종된 동물의 비장으로부터 자극된 면역 세포와 같은 자극된 면역 세포를 분리함으로써 형성될 수 있다. 이어서, 이러한 세포는 세포 배양에서 무한정 복제할 수 있는 골수종 세포 또는 형질전환된 세포와 같은 불멸화 세포에 융합되어 불멸의 면역글로불린 분비 세포주를 생성할 수 있다. 사용되는 불멸 세포주는 특정 영양소의 이용에 필요한 효소가 결핍되도록 선택될 수 있다. 많은 이러한 세포주(예컨대, 골수종)는 당업자에게 알려져 있고, 예를 들어 티미딘 키나제(TK) 또는 하이포잔틴-구아닌 포스포리복실 트랜스퍼라제(HGPRT)를 포함한다. 이러한 결핍은, 예를 들어 하이포크산틴 아미노프테린티미딘 배지(HAT)에서 성장할 수 있는 능력에 따라 융합된 세포를 선택할 수 있게 한다.
또한, 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편은 유전 공학에 의해 생산될 수 있다.
본원에 개시된 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편은 인간에서 바람직하지 않은 면역 반응, 예를 들어 아나필락시성 쇼크를 유도하는 경향이 감소될 수 있고, 또한, 항체를 면역 반응을 프라이밍함에 대해 감소한 경향을 나타낼 수 있고, 이는 치료제 또는 영상화제(예컨대, 인간-항-뮤린-항체 "HAMA" 반응)를 사용하는 반복 투여를 방지한다. 이러한 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편은 인간화, 키메라 또는 이종 인간 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다.
주로 인간 도메인을 갖는 항체를 생산하기 위해, 키메라 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편은, 예를 들어 뮤린(또는 다른 동물 유래) 하이브리도마 클론으로부터 수득된 뮤린 가변 경쇄 및 중쇄 영역(VK 및 VH)을 인간 불변 경쇄 및 중쇄 영역과 조합함에 의한 제조합에 의해 제조될 수 있다. 이러한 키메라 항체의 생산은 당업계에 잘 알려져 있고 표준 수단에 의해 달성될 수 있다(예를 들어, 전체가 참고로 본원에 포함된 US 5,624,659에 기재됨).
비-인간(예를 들어, 설치류 또는 영장류) 항체에 적용되는 용어 "인간화"는 비-인간 면역글로불린으로부터 유래된 최소 서열을 함유하는 하이브리드 면역글로불린, 면역글로불린 쇄 또는 이들의 단편이다. 대부분의 경우 인간화 항체는 인간 면역글로불린(수여자 항체)으로, 수용자의 상보적 결정 영역(CDR)의 잔기가 원하는 특이성, 친화성 및 용량을 갖는 마우스, 래트, 토끼 또는 영장류와 같은 비인간 종(공여자 항체)의 CDR의 잔기로 대체된다. 일부 예에서, 인간 면역글로불린의 Fv 프레임워크 영역(FR) 잔기는 상응하는 비인간 잔기로 대체된다. 또한, 인간화 항체는 수용자 항체나 수입된 CDR 또는 프레임워크 서열에서 발견되지 않는 잔기를 포함할 수 있다. 이러한 변형은 항체 성능을 더욱 개선 및 최적화하고 인체에 도입될 때 면역원성을 최소화하기 위해 이루어진다. 일부 예에서, 인간화 항체는 하나 이상, 전형적으로 2개의 가변 도메인을 실질적으로 모두 포함할 것이고, 여기서 모든 또는 실질적으로 모든 CDR 영역은 비-인간 면역글로불린의 모든 또는 실질적으로 모든 FR 영역에 상응한다. 영역은 인간 면역글로불린 서열의 영역이다. 인간화 항체는 또한 면역글로불린 불변 영역(Fc)의 적어도 일부, 전형적으로 인간 면역글로불린의 불변 영역을 포함할 수 있다.
인간화 항체는 인간-유사 면역글로불린 도메인을 포함하고 동물 유래 항체의 상보성 결정 영역만을 포함하도록 조작될 수 있다. 이것은 단클론 항원 결합 단위 또는 단클론 항체의 가변 영역의 초가변 루프의 서열을 주의 깊게 검사하고 인간 항원 결합 단위 또는 인간 항체 쇄의 구조에 피팅(fitting)함으로써 달성될 수 있다. 예를 들어, 전체가 본원에 참조로 혼입되는 US 6,187,287을 참조한다.
비-인간 항체를 인간화하는 방법은 당업계에 잘 알려져 있다. "인간화" 항체는 서열의 적어도 일부가 초기 형태에서 변형되어 인간 면역글로불린과 더 유사한 항체이다. 일부 버전에서는 중쇄(H) 및 경쇄(L) 쇄 불변(C) 영역이 인간 서열로 대체된다. 이것은 가변(V) 영역 및 이종 면역글로불린 C 영역을 포함하는 융합 폴리펩티드일 수 있다. 일부 버전에서, 상보성 결정 영역(CDR)은 비-인간 항체 서열을 포함하는 반면, V 프레임워크 영역은 또한 인간 서열로 전환된다. 예를 들어, EP 0329400 참조. 일부 버전에서, V 영역은 인간 및 마우스 V 영역의 공통 서열을 설계하고 공통 서열 간에 상이한 CDR 외부의 잔기를 전환함으로써 인간화된다.
원칙적으로 인간화 항체의 프레임워크 서열은 CDR 이식을 위한 주형으로 작용할 수 있다. 그러나, 이러한 프레임워크로의 직접적인 CDR 교체는 항원에 대한 결합 친화도의 상당한 손실을 초래할 수 있음이 입증되었다(문헌[Glaser et al. (1992) J. Immunol. 149:2606]; [Tempest et al. (1992) Biotechnology 9:266]; 및 [Shalaby et al. (1992) J. Exp. Med. 17:217]. 인간 항체(HuAb)가 원래 뮤린 항체(muAb)에 대해 더 상동성일수록 인간 프레임워크가 친화성을 감소시킬 수 있는 뮤린 CDR에 왜곡을 도입할 가능성이 적다. 항체 서열 데이터베이스에 대한 서열 상동성 검색을 기반으로 HuAb IC4는 muM4TS.22에 대해 우수한 프레임워크 상동성을 제공하지만, 다른 고도로 상동성인 HuAb, 및 특히 인간 하위 그룹 I의 카파 L 쇄 또는 인간 하위 그룹 III의 H 쇄도 적합할 수 있다(문헌[Kabat et al. (1987)]). ENCAD(문헌[Levitt et al. (1983) J. Mol. Biol. 168:595])와 같은 다양한 컴퓨터 프로그램을 사용하여 V 영역에 대한 이상적인 서열을 예측할 수 있다. 따라서, 본 개시내용은 상이한 가변(V) 영역을 갖는 HuAb를 포함한다. 적합한 V 영역 서열을 결정하고 이들 서열을 최적화하는 것은 당업자의 기술 범위 내에 있다. 감소한 면역원성을 갖는 항체를 수득하는 방법은 또한 US 5,270,202 및 EP 699,755에 기재되어 있고, 각각 그 전체 내용이 참고로 본원에 포함된다.
인간화 항체는 모 서열 및 인간화 서열의 3차원 모델을 사용하여 모 서열 및 다양한 개념적 인간화 생성물의 분석 과정에 의해 제조될 수 있다. 3차원 면역글로불린 모델은 당업자에게 친숙하다. 선택되는 후보 면역글로불린 서열의 가능한 3차원 구조 구조를 설명하고 표시하는 컴퓨터 프로그램을 사용할 수 있다. 이들 디스플레이의 검사는 후보 면역글로불린 서열의 기능에서 잔기의 가능한 역할의 분석, 즉 항원에 결합하는 후보 면역글로불린의 능력에 영향을 미치는 잔기의 분석을 허용한다. 이러한 방식으로, FR 잔기는 표적 항원(들)에 대한 증가한 친화도와 같은 원하는 항체 특성이 달성되도록 컨센서스 및 수입 서열로부터 선택되고 조합될 수 있다.
대상 항원 결합 단위의 인간화 과정은 하기와 같을 수 있다. 가장 적합한 생식계열 수용체 중쇄 및 경쇄 가변 영역은 이식을 위한 인간 항체 생식계열의 상동성, 표준 구조 및 물리적 특성을 기반으로 선택된다. mVH/VL 대 이식된 hVH/VL의 컴퓨터 모델링이 수행되고 프로토타입 인간화 항체 서열이 생성된다. 모델링이 프레임워크 역돌연변이의 필요성을 나타내는 경우 표시된 FW 변경이 있는 두 번째 변형이 생성된다. 선택되는 생식계열 프레임워크 및 뮤린 CDR을 암호화하는 DNA 단편이 합성된다. 합성된 DNA 단편을 IgG 발현 벡터로 서브클로닝하고 DNA 시퀀싱으로 서열을 확인한다. 인간화 항체는 293F와 같은 세포에서 발현되고 단백질은, 예를 들어 MDM 식세포작용 분석 및 항원 결합 분석에서 시험된이다. 인간화 항원 결합 단위는, 예를 들어 표적 항원을 발현하는 세포에 대한 FACS에 의해 항원 결합 친화도에서 모 항원 결합 단위와 비교된다. 친화도가 모 항원 결합 단위보다 2배 이상 더 낮은 경우, 두 번째 라운드의 인간화 변이체를 생성하고 상기 기재된 바와 같이 시험할 수 있다.
일부 경우에, 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편은 이중특이적 항체 또는 이의 결합 단편이다. 예시적인 이중특이적 항체 형식은 놉스-인투-홀스(Knobs-into-Holes, KiH), 비대칭 재-조작 기술-면역 글로불린(Asymmetric Re-engineering Technology-immunoglobulin, ART-Ig), 트리오맙 쿼드로마(Triomab quadroma), 이중특이성 단클론 항체(BiMAb, BsmAb, BsAb, bsMab, BS-Mab 또는 Bi-MAb), 아지메트릭(Azymetric), 비클로닉스(Biclonics), Fab-scFv-Fc, 투-인-원/이중 작용 Fab(Two-in-one/Dual Action Fab, DAF), FinomAb, scFv-Fc-(Fab)-fusion, Dock-aNd-Lock(DNL), 탠덤 디아바디(TandAb), 이중 친화성 재타겟팅(DART), 나노바디, 3중 바디, 탠덤 scFv(taFv), 삼중 헤드(triple head), 직렬 dAb/VHH, 삼중 dAb/VHH 또는 4가 dAb/VHH를 포함하지만 이에 제한되지는 않는다. 일부 경우에, 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편은 문헌[Brinkmann and Kontermann, “The making of bispecific antibodies,” MABS 9(2): 182-212 (2017)]에 예시된 이중특이적 항체 형식을 포함하는 이중특이적 항체 또는 이의 결합 단편이다.
일부 양태에서, 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편은 IgM, IgG(예를 들어, IgG1, IgG2, IgG3, 또는 IgG4), IgA, 또는 IgE 프레임워크를 포함할 수 있다. IgG 프레임워크는 IgG1, IgG2, IgG3 또는 IgG4일 수 있다. 일부 경우에, 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편은 IgG1 프레임워크를 포함한다. 일부 경우에, 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편은 IgG2 프레임워크를 포함한다. 일부 경우에, 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편은 IgG4 프레임워크를 포함한다. 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편은 Fc 돌연변이를 추가로 포함할 수 있다.
일부 양태에서, Fc 영역은, 예를 들어 ADCC 및/또는 CDC와 같은 이펙터 기능을 향상시키기 위해 Fc 수용체 상호작용을 조절하는 하나 이상의 돌연변이를 포함한다. 이러한 경우에, 돌연변이가 효과기 기능을 조절할 때 예시적인 잔기는 S239, K326, A330, I332, 또는 E333을 포함하고, 여기서 잔기 위치는 IgG1에 상응하고 잔기 넘버링은 카밧 넘버링에 따른다(문헌[EU index of Kabat et al 1991 Sequences of Proteins of Immunological Interest]). 일부 예에서, 하나 이상의 돌연변이는 S239D, K326W, A330L, I332E, E333A, E333S, 또는 이들의 조합을 포함한다. 일부 경우에, 하나 이상의 돌연변이는 S239D, I332E, 또는 이들의 조합을 포함한다. 일부 경우에, 하나 이상의 돌연변이는 S239D, A330L, I332E, 또는 이들의 조합을 포함한다. 일부 경우에, 하나 이상의 돌연변이는 K326W, E333S, 또는 이들의 조합을 포함한다. 일부 경우에서, 돌연변이가 E333A를 포함한다.
일부 양태에서, 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편은 "단일특이성" 또는 "다중특이성"일 수 있다. 다중-특이적 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편은 이의 결합 특이성에 기초하여 추가로 분류될 수 있다. "단일특이성" 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편은 동일한 종류의 하나 이상의 항원에 결합할 수 있는 분자이다. "다중-특이적" 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편은 적어도 2개의 상이한 항원에 대한 결합 특이성을 갖는 분자이다. 이러한 분자는 일반적으로 2개의 별개의 항원(즉, 이중특이적 항-Gal3 항체)에만 결합할 것이지만, 추가 특이성을 갖는 항체(예컨대, 삼중특이성, 사중특이성 등)는 본원에서 사용될 때 이러한 발현에 포함된다. 본 개시내용은 다중-특이적 항-Gal3 항체를 추가로 제공한다. 다중-특이적 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편은 적어도 2개의 별개의 항원에 결합할 수 있는 다중-특이적 분자, 예를 들어, 각각 2개 및 3개의 별개의 항원에 대한 결합 특이성을 나타내는 이중특이적 및 삼중-특이적 분자이고, 여기서 하나 이상은 항원은 Gal3 또는 이의 일부, 단편, 유도체 또는 변형이 아니다.
일부 양태에서, Gal3과 단백질 사이의 상호작용을 방해할 수 있는 항체를 스크리닝하거나 확인하는 방법에 관한 것이다. 일부 양태에서, 단백질은 본원에 개시된 Gal3과 상호작용하는 임의의 단백질 또는 본원에 개시된 임의의 질환, 장애 또는 병태와 관련된 임의의 단백질이다. 일부 양태에서, 상기 방법은 (a) Gal3 단백질을 Gal3에 선택적으로 결합하는 항체 또는 이의 결합 단편과 접촉시켜 Gal3-항체 복합체를 형성하는 단계; (b) 상기 Gal3-항체 복합체를 단백질과 접촉시키는 단계; (c) 결합되지 않은 단백질을 제거하는 단계; 및 (d) Gal3-항체 복합체에 결합된 단백질을 검출하는 단계를 포함하고, 상기 항체는 (d)에서 단백질이 검출되지 않거나 상대적으로 적은 양으로 검출되는 경우 Gal3과 단백질의 상호작용을 방해할 수 있다. 일부 양태에서, 방법은 면역분석을 포함한다. 일부 양태에서, 면역분석은 효소 결합 면역흡착 분석(ELISA)이다.
스크리닝 방법의 일부 양태에서, Gal3과 상호작용하는 단백질은 APP695, Aβ42, TLR4, TREM2, Tau, α-시누클레인, 또는 이들의 임의의 조합과 같으나 이에 제한되지 않는 신경 장애 또는 단백질병증과 관련된 단백질이다. 일부 양태에서, 방법은 (a) Gal3 단백질을 Gal3에 선택적으로 결합하는 항체 또는 이의 결합 단편과 접촉시켜 Gal3-항체 복합체를 형성하는 단계; (b) 상기 Gal3-항체 복합체를 APP695, Aβ42, TLR4, TREM2, Tau, α-시누클레인, 또는 이들의 임의의 조합과 접촉시키는 단계; (c) 결합되지 않은 APP695, Aβ42, TLR4, TREM2, Tau, α-시누클레인, 또는 이들의 임의의 조합을 제거하는 단계; 및 (d) Gal3-항체 복합체에 결합된 APP695, Aβ42, TLR4, TREM2, Tau, α-시누클레인, 또는 이들의 임의의 조합을 검출하는 단계를 포함하고, 상기 항체는 APP695, Aβ42, TLR4, TREM2, Tau, α-시누클레인, 또는 이들의 임의의 조합이 (d)에서 비교적 적은 양으로 검출되거나 검출되지 않을 때, Gal3 및 APP695, Aβ42, TLR4, TREM2, Tau, α-시누클레인, 또는 이들의 임의의 조합의 상호작용을 방해할 수 있다. 일부 양태에서, 방법은 면역분석을 포함한다. 일부 양태에서, 면역분석은 효소 결합 면역흡착 분석(ELISA)이다.
스크리닝 방법의 일부 양태에서, Gal3과 상호작용하는 단백질은 세포 표면 마커이거나 염증성 질환, 암 또는 섬유증, 예를 들어 TGF-b 수용체, VEGFR1, VEGFR2, VEGFR3, EGFR, PDGFRa, PDGFRb, ErbB2, HGFR (cMet), TNF sRI, CTLA4, CD47, PD-L1, FGFR1 알파-IIIb, FGFR1 알파-IIIc, FGFR2 알파-IIIc, FGFR3 IIIc, 또는 FGFR4, 또는 이들의 임의의 조합(이에 제한되지 않음)과 관련된다. 일부 양태에서, 상기 방법은 (a) Gal3 단백질을 Gal3에 선택적으로 결합하는 항체 또는 이의 결합 단편과 접촉시켜 Gal3-항체 복합체를 형성하는 단계; (b) 상기 Gal3-항체 복합체를 TGF-b 수용체 단백질, VEGFR1, VEGFR2, VEGFR3, EGFR, PDGFRa, PDGFRb, ErbB2, HGFR (cMet), TNF sRI, CTLA4, CD47, PD-L1, FGFR1 알파-IIIb, FGFR1 알파-IIIc, FGFR2 알파-IIIc, FGFR3 IIIc, 또는 FGFR4, 또는 이들의 임의의 조합과 접촉시키는 단계; (c) 결합되지 않은 TGF-b 수용체 단백질, VEGFR1, VEGFR2, VEGFR3, EGFR, PDGFRa, PDGFRb, ErbB2, HGFR (cMet), TNF sRI, CTLA4, CD47, PD-L1, FGFR1 알파-IIIb, FGFR1 알파-IIIc, FGFR2 알파-IIIc, FGFR3 IIIc, 또는 FGFR4, 또는 이들의 임의의 조합을 제거하는 단계; 및 (d) TGF-b 수용체 단백질, VEGFR1, VEGFR2, VEGFR3, EGFR, PDGFRa, PDGFRb, ErbB2, HGFR (cMet), TNF sRI, CTLA4, CD47, PD-L1, FGFR1 알파-IIIb, FGFR1 알파-IIIc, FGFR2 알파-IIIc, FGFR3 IIIc, 또는 FGFR4을 겁출하는 단계를 포함하고, 상기 항체는 TGF-b 수용체, VEGFR1, VEGFR2, VEGFR3, EGFR, PDGFRa, PDGFRb, ErbB2, HGFR (cMet), TNF sRI, CTLA4, CD47, PD-L1, FGFR1 알파-IIIb, FGFR1 알파-IIIc, FGFR2 알파-IIIc, FGFR3 IIIc, 또는 FGFR4, 또는 이들의 임의의 조합이 (d)에서 상대적으로 적은 양으로 검출되지 않거나 검출되지 않을 때, Gal3과 TGF-b 수용체 단백질, VEGFR1, VEGFR2, VEGFR3, EGFR, PDGFRa, PDGFRb, ErbB2, HGFR (cMet), TNF sRI, CTLA4, CD47, PD-L1, FGFR1 알파-IIIb, FGFR1 알파-IIIc, FGFR2 알파-IIIc, FGFR3 IIIc, 또는 FGFR4, 또는 이들의 임의의 조합의 상호작용을 방해할 수 있다. 일부 양태에서, 방법은 면역분석을 포함한다. 일부 양태에서, 면역분석은 효소 결합 면역흡착 분석(ELISA)이다.
일부 양태에서, Gal3과 단백질 사이의 상호작용을 방해할 수 있는 항체를 스크리닝하거나 확인하는 방법은 세포 기반 검정이다. 일부 양태에서, 세포 기반 검정 방법은 리포터 세포주를 사용하는 것을 포함한다. 일부 양태에서, 세포 기반 검정 방법은 단백질의 대표적인 다운스트림 표적 유전자의 프로모터 영역이 리포터 구축물(예를 들어, 루시퍼라제, 형광 단백질, GFP, 알칼리성 포스파타제)의 업스트림에 클로닝된 리포터 세포주를 제공하고 접촉시키는 단계를 포함한다. 항-Gal3 항체가 있는 리포터 세포주. 일부 양태에서, 항-Gal3 항체의 첨가는 Gal3이 단백질에 의해 조절되는 경로에 관여하는 경우 이 리포터 구축물의 발현(예를 들어, 증가 또는 감소)에 영향을 미친다. 일부 양태에서, 발현에 대한 효과는 리포터 구축물에 의해 측정된다. 가장 강력한 차단 활성을 갖는 항체가 선택된다. 일부 양태에서, 단백질은 APP695, Aβ42, TLR4, TREM2, Tau, α-시누클레인, TGF-b 수용체 단백질, VEGFR1, VEGFR2, VEGFR3, EGFR, PDGFRa, PDGFRb, ErbB2, HGFR(cMet), TNF sRI, CTLA4, CD47, PD-L1, FGFR1 알파-IIIb, FGFR1 알파-IIIc, FGFR2 알파-IIIc, FGFR3 IIIc, 또는 FGFR4, 또는 이들의 임의의 조합이고, 대표적인 다운스트림 표적 유전자는 단백질에 의해 조절되는 유전자이다.
폴리뉴클레오티드 및 벡터
일부 양태에서, 본 개시내용은 본원에 개시된 임의의 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편을 암호화하는 단리된 핵산을 제공한다. 또 다른 양태에서, 본 개시내용은 본원에 개시된 임의의 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편을 암호화하는 핵산 서열을 포함하는 벡터를 제공한다. 일부 양태에서, 본 개시내용은 본원에 개시된 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편의 경쇄 CDR 및 중쇄 CDR을 암호화하는 단리된 핵산을 제공한다.
일부 양태에서, 중쇄 가변 영역을 암호화하는 핵산 서열이 도 37에 도시되어 있다(서열 번호 260 내지 288, 500 내지 517 및 812 내지 839). 일부 양태에서, 경쇄 가변 영역을 암호화하는 핵산 서열이 도 38에 도시되어 있다(서열 번호 289 내지 317, 518 내지 535 및 840 내지 867). 일부 양태에서, 중쇄를 암호화하는 핵산 서열이 도 39에 도시되어 있다(서열 번호 318 내지 346 및 536 내지 553). 일부 양태에서, 경쇄를 암호화하는 핵산 서열은 도 40에 도시되어 있다(서열 번호 347 내지 375 및 554 내지 571).
본원에 기재된 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편 중 임의의 하나는 재조합 DNA 기술, 합성 화학 기술, 또는 이들의 조합에 의해 제조될 수 있다. 예를 들어, 경쇄 CDR 및 중쇄 CDR을 포함하는 항-Gal3 항체의 원하는 성분을 암호화하는 서열은 일반적으로 당업계에 공지된 표준 분자 기술을 사용하여 발현 벡터로 클로닝된 조립된다. 이들 서열은 원하는 단백질 서열을 암호화하는 다른 벡터로부터, 각각의 주형 핵산을 사용하는 PCR 생성 단편으로부터, 또는 원하는 서열을 암호화하는 합성 올리고뉴클레오티드의 조립에 의해 조립될 수 있다. 발현 시스템은 관심의 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편을 포함하는 발현 벡터로 적합한 세포를 형질감염시킴으로써 생성될 수 있다.
기존 항체의 경쇄 또는 중쇄의 다양한 영역에 해당하는 뉴클레오티드 서열은 혼성화, PCR 및 DNA 시퀀싱을 포함하지만 이에 제한되지 않는 통상적인 기술을 사용하여 쉽게 얻어서 시퀀싱할 수 있다. 단클론 항체를 생산하는 하이브리도마 세포는 항체 뉴클레오티드 서열의 바람직한 공급원으로 작용한다. 일련의 단클론 항체를 생산하는 수많은 하이브리도마 세포는 공공 또는 개인 저장소에서 얻을 수 있다. 가장 큰 기탁 대리인은 잘 특성화된 하이브리도마 세포주의 다양한 컬렉션을 제공하는 아메리칸 타입 컬쳐 컬렉션(American Type Culture Collection)이다. 대안적으로, 항체 뉴클레오티드는 면역화되거나 면역화되지 않은 설치류 또는 인간으로부터 얻어질 수 있고, 비장 및 말초 혈액 림프구와 같은 기관을 형성할 수 있다. 항체 뉴클레오티드를 추출하고 합성하는 데 적용할 수 있는 특정 기술은 문헌[Orlandi et al. (1989) Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 86: 3833-3837]; [Larrick et al. (1989) Biochem. Biophys. Res. Commun. 160:1250-1255]; [Sastry et al. (1989) Proc. Natl. Acad. Sci., U.S.A. 86: 5728-5732]; 및 US 5,969,108에 기재되어 있다.
항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편을 암호화하는 폴리뉴클레오티드는 또한, 예를 들어 상동성 비-인간 서열 대신 인간 중쇄 및 경쇄 불변 영역에 대한 암호화 서열을 치환함으로써 변형될 수 있다. 이러한 방식으로, 원래의 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편의 결합 특이성을 유지하는 키메라 항체가 제조된다.
숙주 세포
일부 양태에서, 본 개시내용은 본원에 개시된 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편 중 어느 하나를 발현하는 숙주 세포를 제공한다. 대상 숙주 세포는 전형적으로 본원에 개시된 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편 중 어느 하나를 암호화하는 핵산을 포함한다.
본 개시내용은 상기 기재된 폴리뉴클레오티드, 벡터, 또는 벡터의 라이브러리로 형질감염된 숙주 세포를 제공한다. 벡터는 전기천공, 미세발사체 충격; 리포펙션, 감염(벡터가 감염원에 결합된 경우), 염화칼슘, 염화루비듐, 인산칼슘, DEAE-덱스트란 또는 기타 물질을 사용한 형질감염을 비롯한 다수의 적절한 임의의 수단에 의해 적합한 원핵 또는 진핵 세포에 도입될 수 있다. 벡터를 도입하기 위한 수단의 선택은 종종 숙주 세포의 특징에 의존한다.
대부분의 동물 세포에 대해 상기 언급한 방법 중 하나가 벡터 전달에 적합하다. 바람직한 동물 세포는 외인성으로 도입된 유전자 생성물을 다량으로, 예를 들어 밀리그램 수준으로 발현할 수 있는 척추동물 세포, 바람직하게는 포유동물 세포이다. 바람직한 세포의 비제한적인 예는 NIH3T3 세포, COS, HeLa 및 CHO 세포이다.
일단 적당한 숙주 세포에 도입되면, 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편의 발현은 당업계에 공지된 임의의 핵산 또는 단백질 검정을 사용하여 결정될 수 있다. 예를 들어, 경쇄 CDR 또는 중쇄 CDR의 전사된 mRNA, 또는 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편의 존재는 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편을 암호화하는 폴리뉴클레오티드의 임의의 영역에 상보적인 탐침을 사용하여 통상적인 혼성화 검정(예컨대, 노던 블롯 분석), 증폭 절차(예컨대, RT-PCR), SAGE(US 5,695,937), 및 어레이(array) 기반 기술(예컨대, US 5,405,783, 5,412,087 및 5,445,934 참조)에 의해 검출 및/또는 정량화될 수 있다.
벡터의 발현은 또한 발현된 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편을 조사함으로써 결정할 수 있다. 단백질 분석을 위한 다양한 기술이 당업계에서 이용가능하다. 본원에는 방사선 면역 분석, ELISA(효소 결합 면역방사 분석 분석), "샌드위치" 면역 분석, 면역방사 분석 분석, 제자리 면역 분석(예컨대, 콜로이드 금, 효소 또는 방사성 동위원소 라벨 사용), 웨스턴 블롯 분석, 면역침전 분석, 면역형광 분석 및 SDS-PAGE가 포함되지만 이에 제한되지는 않는다.
페이로드
일부 양태에서, 본원에 개시된 임의의 항-Gal3 항체는 페이로드를 추가로 포함한다. 일부 경우에, 페이로드는 소분자, 단백질 또는 이의 기능적 단편, 펩티드, 또는 핵산 중합체를 포함한다.
일부 경우에, 항-Gal3 항체에 접합된 페이로드의 수(예를 들어, 약물 대 항체 비율 또는 DAR)는 하나의 항-Gal3 항체에 대한 하나의 페이로드인 약 1:1이다. 일부 경우에, 페이로드 대 항-Gal3 항체의 비율은 약 2:1, 3:1, 4:1, 5:1, 6:1, 7:1, 8:1, 9:1, 10이다. :1, 11:1, 12:1, 13:1, 14:1, 15:1, 16:1, 17:1, 18:1, 19:1 또는 20:1이다. 일부 경우에서, 페이로드 대 항-Gal3 항체의 비율이 약 2:1이다. 일부 경우에, 페이로드 대 항-Gal3 항체의 비율은 약 3:1이다. 일부 경우에서, 페이로드 대 항-Gal3 항체의 비율이 약 4:1이다. 일부 경우에, 페이로드 대 항-Gal3 항체의 비율은 약 6:1이다. 일부 경우에, 페이로드 대 항-Gal3 항체의 비율은 약 8:1이다. 일부 경우에, 페이로드 대 항-Gal3 항체의 비율은 약 12:1이다.
일부 양태에서, 페이로드는 소분자이다. 일부 경우에서, 소분자가 세포독성 페이로드이다. 예시적인 세포독성 페이로드는 미세소관 방해제, DNA 변형제, 또는 Akt 억제제를 포함하지만 이에 제한되지는 않는다.
일부 양태에서, 페이로드는 미세소관 방해제를 포함한다. 예시적인 미세소관 방해제는 2-메톡시에스트라디올, 아우리스타틴, 칼콘, 콜히친, 콤브레타스타틴, 크립토피신, 딕티오스타틴, 디스코더몰리드, 돌라스테인, 엘레우테로빈, 에포틸론, 파포셀린, 할리콘드린, 라우리말리드, 메이클리콘드린, 라우리말리드, 포도필로톡신, 리족신, 스폰지스타틴, 탁산, 튜불리신, 빈카 알칼로이드, 비노렐빈, 또는 이들의 유도체 또는 유사체.
일부 양태에서, 메이탄신은 메이탄시노이드이다. 일부 양태에서, 메이탄시노이드는 DM1, DM4 또는 안사미토신이다. 일부 양태에서, 메이탄시노이드는 DM1이다. 일부 양태에서, 메이탄시노이드는 DM4이다. 일부 양태에서, 메이탄시노이드는 아사미토신이다. 일부 양태에서, 메이탄시노이드는 US 5,208,020, 5,416,064, 7,276,497, 및 6,716,821 또는 US 2013/029900 및 US 2013/0323268에 기재된 바와 같은 메이탄시노이드 유도체 또는 유사체이다.
일부 양태에서, 페이로드는 돌라스타틴, 또는 이의 유도체 또는 유사체이다. 일부 양태에서, 돌라스타틴은 돌라스타틴 10 또는 돌라스타틴 15, 또는 이의 유도체 또는 유사체이다. 일부 양태에서, 돌라스타틴 10 유사체는 아우리스타틴, 소블리도틴, 심플로스타틴 1, 또는 심플로스타틴 3이다. 일부 양태에서, 돌라스타틴 15 유사체는 세마도틴 또는 타시도틴이다.
일부 양태에서, 돌라스타틴 10 유사체는 아우리스타틴 또는 아우리스타틴 유도체이다. 일부 양태에서, 아우리스타틴 또는 아우리스타틴 유도체는 아우리스타틴 E(AE), 아우리스타틴 F(AF), 아우리스타틴 E5-벤조일발레르산 에스테르(AEVB), 모노메틸 아우리스타틴 E(MMAE), 모노메틸 아우리스타틴 F(MMAF), 또는 모노메틸 아우리스타틴 D(MMAD), 아우리스타틴 PE 또는 아우리스타틴 PYE이다. 일부 양태에서, 아우리스타틴 유도체는 모노메틸 아우리스타틴 E(MMAE)이다. 일부 양태에서, 아우리스타틴 유도체는 모노메틸 아우리스타틴 F(MMAF)이다. 일부 양태에서, 아우리스타틴은 US 6,884,869, 7,659,241, 7,498,298, 7,964,566, 7,750,116, 8,288,352, 8,703,714, 및 8,871,720에 기재된 바와 같은 아우리스타틴 유도체 또는 유사체이다.
일부 양태에서, 페이로드는 DNA 변형제를 포함한다. 일부 양태에서, DNA 변형제는 DNA 절단기, DNA 삽입제, DNA 전사 억제제, 또는 DNA 크로스-링커를 포함한다. 일부 예에서, DNA 절단기는 블레오마이신 A2, 칼리케아미신, 또는 이들의 유도체 또는 유사체를 포함한다. 일부 예에서, DNA 삽입기는 독소루비신, 에피루비신, PNU-159682, 듀오카르마이신, 피롤로벤조디아제핀, 올리고마이신 C, 다우노루비신, 발루비신, 토포테칸, 또는 이들의 유도체 또는 유사체를 포함한다. 일부 경우에, DNA 전사 억제제는 닥티노마이신을 포함한다. 일부 경우에, DNA 크로스-링커는 미토마이신 C를 포함한다.
일부 양태에서, DNA 변형제는 암사크린, 안트라사이클린, 캄프토테신, 독소루비신, 듀오카르마이신, 엔디인, 에토포시드, 인돌리노벤조디아제핀, 네트롭신, 테니포시드, 또는 이의 유도체 또는 유사체를 포함한다.
일부 양태에서, 안트라사이클린은 독소루비신, 다우노루비신, 에피루비신,이다루비신, 미토마이신-C, 닥티노마이신, 미트라마이신, 네모루비신, 픽산트론, 사바루비신 또는 발루비신이다.
일부 양태에서, 캄프토테신의 유사체는 토포테칸, 이리노테칸, 실라테칸, 코시테칸, 엑사테칸, 루르토테칸, 기마테칸, 벨로테칸, 루비테칸, 또는 SN-38이다.
일부 양태에서, 듀오카르마이신은 듀오카르마이신 A, 듀오카르마이신 B1, 듀오카르마이신 B2, 듀오카르마이신 C1, 듀오카르마이신 C2, 듀오카르마이신 D, 듀오카르마이신 SA, 또는 CC-1065이다. 일부 양태에서, 엔다이인은 칼리케아미신, 에스페라미신 또는 다이네미신 A이다.
일부 양태에서, 피롤로벤조디아제핀은 안트라마이신, 아베마이신, 치카마이신, DC-81, 마제트라마이신, 네오트라마이신 A, 네오트라마이신 B, 포로트라마이신, 프로트라카르신, 시바노미신(DC-102), 시비로마이신, 또는 토마이마이신이다. 일부 양태에서, 피롤로벤조디아제핀은 US 8,404,678 및 8,163,736에 기재된 것과 같은 토마이마이신 유도체이다. 일부 양태에서, 피롤로벤조디아제핀은 US 8,426,402, 8,802,667, 8,809,320, 6,562,806, 6,608,192, 7,704,924, 7,067,511, 7,612,062, 7,244,724, 7,528,126, 7,049,311, 8,633,185, 8,501,934 및 8,697,688, 및 US 2014/0294868에 기재된 바와 같다.
일부 양태에서, 피롤로벤조디아제핀은 피롤로벤조디아제핀 이량체이다. 일부 양태에서, PBD 이량체는 대칭 이량체이다. 대칭 PBD 이량체의 예는 SJG-136(SG-2000), ZC-423(SG2285), SJG-720, SJG-738, ZC-207(SG2202) 및 DSB-120을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다. 일부 양태에서, PBD 이량체는 비대칭 이량체이다. 비대칭 PBD 이량체의 예는 US 8,697,688 및 9,242,013 및 US 2014/0286970에 기재된 것과 같은 SJG-136 유도체를 포함하지만 이에 제한되지는 않는다.
일부 양태에서, 페이로드는 Akt 억제제를 포함한다. 일부 경우에, Akt 억제제는 이파타세르팁(GDC-0068) 또는 이의 유도체를 포함한다.
일부 양태에서, 페이로드는 α-아마니틴과 같은 폴리머라제 II 억제제 및 폴리(ADP-리보스) 폴리머라제(PARP) 억제제를 포함하지만 이에 제한되지 않는 폴리머라제 억제제를 포함한다. 예시적인 PARP 억제제는 비제한적으로 이니파립(BSI 201), 탈라조파립(BMN-673), 올라파립(AZD-2281), 올라파립, 루카파립(AG014699, PF-01367338), 벨리파립(ABT-88), 벨리파립(ABT-88), CEP 9722, MK 4827, BGB-290, 또는 3-아미노벤즈아미드을 포함한다.
일부 양태에서, 페이로드는 검출가능한 모이어티를 포함한다. 본원에 사용된 "검출가능한 모이어티"는 표적 분자, 세포, 조직, 기관 등의 위치 및/또는 양을 진단, 검출 또는 시각화하는데 유용한 원자, 분자 또는 화합물을 포함할 수 있다. 본원의 양태에 따라 사용될 수 있는 검출가능한 모이어티는 방사성 물질(예를 들어, 방사성 동위원소, 방사성 핵종, 방사성 라벨 또는 방사성 추적자), 염료, 조영제, 형광 화합물 또는 분자, 생물발광 화합물 또는 분자, 효소 및 강화제(예컨대, 상자성 이온), 또는 스트렙타비딘, 아비딘 또는 비오틴과 같은 특이적 결합 부분을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다. 또한, 일부 나노입자, 예를 들어 양자점 또는 금속 나노입자는 검출가능한 모이어티로서 사용하기에 적합할 수 있다.
본원의 양태에 따라 검출가능한 모이어티로서 사용될 수 있는 예시적인 방사성 물질은 18F, 18F-FAC, 32P, 33P, 45Ti, 47Sc, 52Fe, 59Fe, 62Cu, 64Cu, 67Cu, 67Ga, 68Ga, 75Sc, 77As, 86Y, 90Y, 89Sr, 89Zr, 94Tc, 94Tc, 99mTc, 99Mo, 105Pd, 105Rh, 111Ag, 111In, 123I, 124I, 125I, 131I, 142Pr, 143Pr, 149Pm, 153Sm, 154-158Gd, 161Tb, 166Dy, 166Ho, 169Er, 175Lu, 177Lu, 186Re, 188Re, 189Re, 194Ir, 198Au, 199Au, 211At, 211Pb, 212Bi, 212Pb, 213Bi, 223Ra 및 225Ac를 포함하지만 이에 제한되지는 않는다. 검출가능한 마커로 사용될 수 있는 예시적인 상자성 이온 물질은 전이 이온 및 란탄족 금속(예컨대, 원자 번호가 6 내지 9, 21 내지 29, 42, 43, 44 또는 57 내지 71인 금속)을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다. 이러한 금속에는 Cr, V, Mn, Fe, Co, Ni, Cu, La, Ce, Pr, Nd, Pm, Sm, Eu, Gd, Tb, Dy, Ho, Er, Tm, Yb 및 Lu의 이온이 포함된다.
검출가능한 마커가 방사성 금속 또는 상자성 이온인 경우, 일부 양태에서, 마커는 이들 이온을 결합하기 위해 긴 꼬리에 부착된 하나 이상의 킬레이트기를 갖는 긴 꼬리를 갖는 시약과 반응할 수 있다. 긴 꼬리는 폴리리신, 다당류, 또는 이온 결합을 위해 킬레이트기에 결합될 수 있는 펜던트 기를 갖는 기타 유도체화 또는 유도체화 가능한 쇄과 같은 중합체일 수 있다. 본원의 양태에 따라 사용될 수 있는 킬레이트기의 예는 에틸렌디아민테트라아세트산(EDTA), 디에틸렌트리아민펜타아세트산(DTPA), DOTA, NOTA, NOGADA, NETA, 데페록사민(DfO), 포르피린, 폴리아민, 크라운 에테르, 비스-티오세미카르바존, 폴리옥심 등의 기를 포함하지만 이에 제한되지는 않는다. 킬레이트는 면역반응성의 손실을 최소화하고 응집 및/또는 내부 가교를 최소화하면서 분자에 대한 결합의 형성을 허용하는 기에 의해 항원 결합 구축물에 연결될 수 있다. 망간, 철 및 가돌리늄과 같은 비방사성 금속과 복합체를 형성할 때 동일한 킬레이트가 본원에 기재된 항원 결합 구축물 및 담체와 함께 사용될 때 MRI에 유용하다. NOTA, NOGADA, DOTA 및 TETA와 같은 거대고리 킬레이트는 각각 갈륨, 이트륨 및 구리의 방사성 핵종을 포함하지만 이에 제한되지는 않는 다양한 금속 및 방사성 금속과 함께 사용된다. RAIT용 라듐-223과 같이 방사성 핵종에 안정적으로 결합하는 데 관심이 있는 거대고리 폴리에테르와 같은 다른 고리형 킬레이트를 사용할 수 있다. 특정 양태에서, 킬레이트 모이어티는 PET 분석에 사용하기 위한 표적화 분자에 알루미늄-18F 복합체와 같은 PET 영상화제를 부착하는 데 사용될 수 있다.
본 개시내용의 양태에 따라 검출가능한 모이어티로서 사용될 수 있는 예시적인 조영제는 바륨, 디아트리조에이트, 에티오드화 오일, 갈륨 시트레이트, 요오카르믹산, 요오세탐산, 요오다미드, 요오디파미드, 요오독삼산, 이오굴라미드를 포함하지만 이에 제한되지는 않는다, 요오헥실, 이오파미돌, 이오파노산, 이오프로산, 이오세팜산, 이오세르산, 이오술라미드 메글루민, 이오세메틱산, 이오타술, 이오트트르산, 이오탈람산, 이오트록산, 이옥사글산, 이옥소트리조산, 아이오메트리온산, 프로필, 탈루스 클로라이드, 또는 이들의 조합을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다.
본 개시내용의 양태에 따라 검출가능한 모이어티로서 사용될 수 있는 생물발광 및 형광 화합물 또는 분자 및 염료는 알로피코시아닌(APC), 피코에리트린(PE), 플루오레세인, 플루오레세인 이소티오시아네이트(FITC), OREGON을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다. GREEN™, 로다민, 텍사스 레드, 테트라로디민 이소티오시네이트(TRITC), Cy3, Cy5 등), 형광 마커(예컨대, 녹색 형광 단백질(GFP) 등), 종양 관련 프로테아제에 의해 활성화되는 자가소광 형광 화합물, 효소(예를 들어, 루시퍼라제, 양고추냉이 퍼옥시다제, 알칼리성 포스파타제 등), 나노입자, 비오틴, 디곡시제닌 또는 이들의 조합을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다.
본 개시내용의 양태에 따라 검출가능한 모이어티로서 사용될 수 있는 효소는 서양고추냉이 퍼옥시다제, 알칼리성 포스파타제, 산 포스파타제, 글루코스 옥시다제, β-갈락토시다제, β-글루코로니다제 또는 β-락타마제를 포함하지만 이에 제한되지는 않는다. 이러한 효소는 발색원, 형광성 화합물 또는 발광성 화합물과 조합하여 사용하여 검출가능한 신호를 생성할 수 있다.
일부 양태에서, 페이로드는 나노입자이다. 용어 "나노입자"는 크기가 나노미터로 측정되는 미세한 입자, 예를 들어 약 100 nm 미만의 하나 이상의 치수를 갖는 입자를 지칭한다. 나노입자는 가시광선을 흡수하지 않고 산란시킬 만큼 작기 때문에 검출가능한 물질로 사용할 수 있다. 예를 들어, 금 나노입자는 상당한 가시광선 소광 특성을 가지고 용액에서 짙은 적색에서 흑색으로 나타난다. 결과적으로, 나노입자에 접합된 항원 결합 구축물을 포함하는 조성물은 대상의 T-세포의 생체내 영상화에 사용될 수 있다. 크기 범위의 작은 끝에서 나노 입자는 종종 클러스터라고한다. 금속, 유전체 및 반도체 나노입자와 하이브리드 구조(예컨대, 코어-쉘 나노입자)가 형성되었다. 나노구(nanosphere), 나노막대(nanorod) 및 나노컵(nanocup)은 성장한 모양의 일부일 뿐이다. 반도체 양자점 및 나노결정은 추가 유형의 나노입자의 예이다. 이러한 나노규모 입자는 본원에 개시된 항-Gal3 항체 중 어느 하나에 접합될 페이로드로서 사용될 수 있다.
일부 양태에서, 페이로드는 항미생물제, 치료제, 전구약물, 펩티드, 단백질, 효소, 지질, 생물학적 반응 조절제, 약제, 림포카인, 이종 항체 또는 이의 단편, 검출가능한 라벨, 폴리에틸렌 글리콜(PEG) 분자, 또는 둘 이상의 제제의 조합이다. 일부 양태에서, 페이로드는 신경활성 폴리펩티드, 예를 들어 신경영양 인자, 내분비 인자, 성장 인자, 측분비 인자, 시상하부 방출 인자, 신경전달물질 폴리펩티드, CNS 세포에 의해 발현되는 수용체에 대한 폴리펩티드 작용제, 리소좀 저장 질병에 관여하는 폴리펩티드 또는 이들의 임의의 조합을 포함한다. 일부 양태에서, 페이로드는 IL-1 수용체 길항제(IL-IRa), 달라진, 인터페론-β, 신경교-유래 신경영양 인자(GDNF), 종양 괴사 인자 수용체(TNFR), 신경 성장 인자(NGF), 뇌유래신경영양인자(BDNF), 뉴로트로핀-4/5, 뉴로트로핀(NT)-3, 뉴로투린, 뉴레귤린, 네트린, 섬모신경영양인자(CNTF), 줄기세포인자(SCF), 세마포린, 간세포성장인자(HGF), 표피성장인자(EGF), 형질전환성장인자(TGF)-cx, TGF-B, 혈관내피성장인자(VEGF), 혈소판유래성장인자(PDGF), 헤레굴린, 아르테민, 페르세핀, 인터루킨, 과립구-콜로니 자극 인자(CSF), 과립구-대식세포-CSF, 카디오트로핀-1, 고슴도치, 백혈병 억제 인자(LIF), 미드킨, 플레오트로핀, 에리트로포이에틴(EPO), 뼈 형태형성 단백질(BMP), 네트린, 사포신, 이들의 임의의 단편, 또는 이들의 임의의 조합을 포함한다. 일부 양태에서, 페이로드는 또 다른 항체, 또는 이의 중쇄 및/또는 경쇄, 또는 임의의 다른 단편이다.
일부 양태에서, 페이로드는 이종 항체 또는 이의 단편을 포함하고, 예를 들어, 이종 항체 또는 이의 단편은 베타-세크레타제 1(BACE1), CD20, CD25, CD52, CD33, CTLA-4, 테나신, 알파-4(a4) 인테그린, IL-12, IL-23, IL-12/IL-23의 p40 서브유닛, 아밀로이드-13(AI3), 헌팅틴, 신경 성장 인자(NGF), 표피 성장 인자 수용체 (EGFR/HER1), 인간 표피 성장 인자 수용체 2(HER2/neu), 혈관 내피 성장 인자(VEGF), TrkA, TNF-a, TNF-13, α-시누클레인 Tau, 아포지단백질 E4(ApoE4), 프리온 단백질(PrP), 류신 풍부 반복 키나제 2(LRRK2), 파킨, 프레세닐린 1, 프레세닐린 2, 감마 세크레타제, 사멸 수용체 6(DR6), 아밀로이드 전구체 단백질(APP), p75 뉴로트로핀 수용체(p75NTR), 카스파제 6, 신경영양 인자 및/또는 신경영양 인자 수용체를 포함한다.
일부 양태에서, 페이로드는 면역조절제를 포함한다. 유용한 면역조절제는 종양에 대한 호르몬 작용을 차단하는 항호르몬제와 사이토카인 생성을 억제하거나 자가항원 발현을 하향 조절하거나 MHC 항원을 가리는 면역억제제를 포함한다. 대표적인 항호르몬에는 항에스트로겐, 예를 들어 타목시펜, 랄록시펜, 아로마타제 억제 4(5)-이미다졸, 4-하이드록시타목시펜, 트리옥시펜, 케옥시펜, LY 117018, 오나프리스톤 및 토레미펜; 및 플루타미드, 닐루타미드, 비칼루타미드, 류프롤리드 및 고세렐린과 같은 항안드로겐; 및 항 부신 제제가 포함된다. 예시적인 면역억제제에는 2-아미노-6-아릴-5-치환된 피리미딘, 아자티오프린, 시클로포스파미드, 브로모크립틴, 다나졸, 답손, 글루타르알데히드, MHC 항원 및 MHC 단편에 대한 항-유전자형 항체, 시클로스포린 A, 스테로이드, 예컨대 글루코코르티코스테로이드, 스트렙토키나제, 또는 라파마이신을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다.
일부 양태에서, 페이로드는 면역 조절제를 포함한다. 예시적인 면역 조절제는 간시클로비르, 에타네르셉트, 타크로리무스, 시롤리무스, 보클로스포린, 시클로스포린, 라파마이신, 시클로포스파미드, 아자티오프린, 미코페놀레이트 모페틸, 메토트렉세이트, 글루코코르티코이드 및 이의 유사체, 크산틴, 조혈모세포 성장 인자, 종양 괴사 인자(TNF)(예컨대, TNFα), 인터루킨(예컨대, 인터루킨-1(IL-1), IL-2, IL-3, IL-6, IL-10, IL-12, IL-18, 및 IL-21), 집락 자극 인자(예컨대, 과립구-집락 자극 인자(G-CSF) 및 과립구 대식세포-집락 자극 인자(GM-CSF)), 인터페론(예컨대, 인터페론-알파, 인터페론-베타, 인터페론-감마), "S1 인자"로 명명된 줄기 세포 성장 인자, 에리트로포이에틴 및 트롬보포이에틴, 또는 이들의 조합를 포함하지만 이에 제한되지는 않는다.
일부 양태에서, 페이로드는 면역독소를 포함한다. 면역독소에는 리신, 방사성 핵종, 포케위드 항바이러스 단백질, 슈도모나스 외독소 A, 디프테리아 독소, 리신 A 쇄, 제한토신 및 포스포리파제 효소와 같은 진균 독소가 포함되지만 이에 제한되지는 않는다. 일반적으로, 문헌[“Chimeric Toxins,” Olsnes and Pihl,　Pharmac. Ther.　15:355-381 (1981)]; 및 [“Monoclonal Antibodies for Cancer Detection and Therapy,” eds. Baldwin and Byers, pp. 159-179, 224-266, Academic Press (1985)]을 참조한다.
일부 경우에, 페이로드는 핵산 중합체를 포함한다. 이러한 경우에, 핵산 중합체는 짧은 간섭 핵산(siNA), 짧은 간섭 RNA(siRNA), 이중 가닥 RNA(dsRNA), 마이크로 RNA(miRNA), 짧은 헤어핀 RNA(shRNA), 안티센스 올리고뉴클레오티드를 포함한다. 다른 경우에, 핵산 중합체는, 예를 들어 세포독성 단백질 또는 펩티드 또는 세포자멸사 유발 단백질 또는 펩티드를 암호화하는 mRNA를 포함한다. 예시적인 세포독성 단백질 또는 펩티드는 박테리아 세포독소, 예를 들어 알파-기공 형성 독소(예를 들어, E. coli로부터의 세포용해소 A), 베타-기공 형성 독소(예를 들어, α-헤몰리신, PVL-팬톤 발렌타인 류코시딘, 에어로리신, 클로스트리디움 엡실론 독소, 클로스트리디움 퍼프린젠스 엔테로톡신), 이원 독소(탄저 독소, 부종 독소, C. 보툴리눔 C2 독소, C 스피로폼 독소, C. 퍼프린젠스 이오타 독소, C. 디피실레 세포치사 독소(A 및 B)), 프리온, 파라스포린, 콜레스테롤 의존성 세포용해소(예컨대, 뉴몰리신), 작은 기공 형성 독소(예컨대, 그라미시딘 A), 시아노톡신(예컨대, 마이크로시스틴, 노둘라린), 헤모톡신, 신경독(예컨대, 보툴리눔 신경독), 세포독소, 콜레라 독소, 디프테리아 독소, 슈도모나스 외독소 A, 파상풍 독소 또는 면역독소 (이다루비신, 리신 A, CRM9, 포케위드 항바이러스 단백질, DT). 예시적인 세포자멸사 유발 단백질 또는 펩티드는 세포자멸사 프로테아제 활성화 인자-1(Apaf-1), 시토크롬-c, 카스파제 개시제 단백질(CASP2, CASP8, CASP9, CASP10), 세포자멸사 유도 인자(AIF), p53, p73, p63, Bcl-2, Bax, 그랜자임 B, 폴리-ADP 리보스 폴리머라제(PARP) 및 P 21 활성화 키나제 2(PAK2)를 포함한다. 추가의 경우에, 핵산 중합체는 핵산 디코이(decoy)를 포함한다. 일부 예에서, 핵산 디코이는 RNA 기반 단백질 결합 모방체와 같은 단백질 결합 핵산 모방체이다. 예시적인 핵산 디코이는 트랜스활성화 영역(TAR) 디코이 및 Rev 반응 요소(RRE) 디코이를 포함한다.
일부 경우에서, 페이로드가 앱타머이다. 압타머는 특정 표적 분자에 결합하는 작은 올리고뉴클레오티드 또는 펩티드 분자이다. 예시적인 핵산 앱타머는 RNA 및/또는 하나 이상의 비천연 뉴클레오티드를 포함하는 DNA 앱타머인 DNA 앱타머, RNA 앱타머, 또는 XNA 앱타머를 포함한다. 예시적인 핵산 앱타머는 ARC19499(아케믹스 코포레이션(Archemix Corp.)), REG1(레가도 바이오사이언시스(Regado Biosciences)), 및 ARC1905(오프토테크(Ophthotech))를 포함한다.
본원에 기재된 양태에 따른 핵산은 임의로 천연 발생 핵산, 또는 하나 이상의 뉴클레오티드 유사체를 포함하거나, 그렇지 않으면 천연 발생 핵산의 구조와 상이한 구조를 갖는다. 예를 들어, 2'-변형에는 할로, 알콕시 및 알릴옥시 기가 포함된다. 일부 양태에서, 2'-OH 기는 H, OR, R, 할로, SH, SR, NH 2, NHR, NR2 또는 CN으로부터 선택되는 기로 대체되고, 여기서 R은 C1-C6알킬, 알켄일 또는 알키닐이고, 할로는 F, Cl, Br 또는 I이다. 변형된 결합의 예는 포스포로티오에이트 및 5'-N-포스포르아미다이트 결합을 포함한다.
다양한 상이한 뉴클레오티드 유사체, 변형된 백본, 또는 비-천연 발생 뉴클레오시드간 연결을 갖는 핵산이 본원에 기재된 양태에 따라 이용된다. 일부 경우에, 핵산은 천연 뉴클레오사이드(즉, 아데노신, 티미딘, 구아노신, 시티딘, 우리딘, 데옥시아데노신, 데옥시티미딘, 데옥시구아노신 및 데옥시시티딘) 또는 변형된 뉴클레오사이드를 포함한다. 변형된 뉴클레오티드의 예는 염기 변형된 뉴클레오시드(예컨대, 아라시티딘, 이노신, 이소구아노신, 네불라린, 슈도우리딘, 2,6-디아미노퓨린, 2-아미노퓨린, 2-티오티미딘, 3-데아자-5-아자시티딘, 2'-데옥시우리딘, 3-니토르피롤, 4-메틸인돌, 4-티오우리딘, 4-티오티미딘, 2-아미노아데노신, 2-티오티미딘, 2-티오우리딘, 5-브로모시티딘, 5-요오도우리딘, 이노신, 6-아자우리딘, 6-클로로퓨린, 7-데아자데노신 데아자구아노신, 8-아자아데노신, 8-아지도아데노신, 벤즈이미다졸, M1-메틸아데노신, 피롤로-피리미딘, 2-아미노-6-클로로퓨린, 3-메틸아데노신, 5-프로피닐시티딘, 5-프로피닐우리딘, 5-브로모리딘, 5-플루오로우리딘, 5-메틸시티딘, 7-데아자아데노신, 7-데아자구아노신, 8-옥소아데노신, 8-옥소구아노신, O(6)-메틸구아닌 및 2-티오시티딘), 화학적 또는 생물학적으로 변형된 염기(예컨대, 메틸화된 염기), 변형된 당(예컨대, 2'-플루오로리보스, 2'-아미노리보스, 2'-아지도리보스, 2'-O-메틸리보스, L-에난티오머 뉴클레오사이드 아라비노스 및 헥소스), 변형된 포스페이트 에이트 기(예를 들어, 포스포로티오에이트 및 5'-N-포스포르아미다이트 연결), 및 이들의 조합을 포함한다. 핵산의 화학적 합성을 위한 천연 및 변형 뉴클레오티드 단량체는 쉽게 구할 수 있다. 일부 경우에, 이러한 변형을 포함하는 핵산은 자연 발생 뉴클레오티드로만 구성된 핵산에 비해 향상된 특성을 나타낸다. 일부 양태에서, 본원에 기재된 핵산 변형은 뉴클레아제(예를 들어, 엑소뉴클레아제, 엔도뉴클레아제 등)에 의한 소화를 감소 및/또는 방지하기 위해 이용된다. 예를 들어, 핵산의 구조는 소화를 줄이기 위해 한 가닥 또는 두 가닥 모두의 3' 말단에 뉴클레오티드 유사체를 포함함으로써 안정화될 수 있다.
상이한 뉴클레오티드 변형 및/또는 백본 구조는 핵산의 다양한 위치에 존재할 수 있다. 이러한 변형에는 모르폴리노, 펩티드 핵산(PNA), 메틸포스포네이트 뉴클레오티드, 티올포스포네이트 뉴클레오티드, 2'-플루오로 N3-P5'-포스포르아미다이트, 1', 5'-안하이드로헥시톨 핵산(HNA) 또는 이들의 조합이 포함된다.
본원에 개시된 항-Gal3 항체 중 임의의 것은 본원에 기재된 하나 이상(예를 들어, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10개, 또는 그 이상)의 페이로드에 접합될 수 있다.
접합 화학
일부 경우에, 페이로드는 천연 결찰에 의해 본원에 기재된 항-Gal3 항체에 접합된다. 일부 경우에, 접합은 하기 문헌에 기재되어 있다: 문헌[Dawson, et al. “Synthesis of proteins by native chemical ligation,” Science 1994, 266, 776-779]; [Dawson, et al. “Modulation of Reactivity in Native Chemical Ligation through the Use of Thiol Additives,” J. Am. Chem. Soc. 1997, 119, 4325-4329]; [Hackeng, et al. “Protein synthesis by native chemical ligation: Expanded scope by using straightforward methodology.,” Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1999, 96, 10068-10073]; 또는 [Wu, et al. “Building complex glycopeptides: Development of a cysteine-free native chemical ligation protocol,” Angew. Chem. Int. Ed. 2006, 45, 4116-4125]. 일부 경우에, 접합은 US 8,936,910에 기재된 바와 같다.
일부 예에서, 페이로드는 "무흔적(traceless)" 커플링 기술(필로켐(Philochem))을 사용하는 부위-지향(site-dircted) 방법에 의해 본원에 기재된 항-Gal3 항체에 접합된다. 일부 예에서, "무흔적" 커플링 기술은 결합 모이어티 상의 N-말단 1,2-아미노티올 기를 이용하고, 이는 이어서 알데히드 기를 함유하는 폴리핵산 분자와 접합된다(문헌[Casi et al., “Site-specific traceless coupling of potent cytotoxic drugs to recombinant antibodies for pharmacodelivery,” JACS 134(13): 5887-5892 (2012)] 참조).
일부 경우에, 페이로드는 결합 모이어티에 혼입된 비천연 아미노산을 이용하는 부위-지향 방법에 의해 본원에 기재된 항-Gal3 항체에 접합된다. 일부 경우에, 비천연 아미노산은 p-아세틸페닐알라닌(pAcPhe)을 포함한다. 일부 경우에, pAcPhe의 케토 기는 알콕시-아민 유도된 접합 부분에 선택적으로 커플링되어 옥심 결합을 형성한다(문헌[Axup et al., “Synthesis of site-specific antibody-drug conjugates using unnatural amino acids,” PNAS 109(40): 16101-16106 (2012)] 참조).
일부 경우에, 페이로드는 효소-촉매화 과정을 이용하는 부위-지향 방법에 의해 본원에 기재된 항-Gal3 항체에 접합된다. 경우에 따라 부위-지향 방식은 SMARTag™ 기술(Redwood)을 활용한다. 일부 예에서, SMARTag™ 기술은 알데히드 태이의 존재 하에 산화 공정을 통해 포르밀글리신-생성 효소(FGE)에 의해 시스테인으로부터 포르밀글리신(FGly) 잔기의 생성 및 FGly를 알킬하이드레인-작용화된 폴리핵산 분자에 하이드라지노-픽테트-스펭글러(hydrazino-Pictet-Spengler, HIPS) 결찰을 통해 후속적으로 접합하는 것을 포함한다(문헌[Wu et al., “Site-specific chemical modification of recombinant proteins produced in mammalian cells by using the genetically encoded aldehyde tag,” PNAS 106(9): 3000-3005 (2009)]; 및 [Agarwal, et al., “A Pictet-Spengler ligation for protein chemical modification,” PNAS 110(1): 46-51 (2013)]).
일부 예에서, 효소 촉매 과정은 미생물 트랜스글루타미나제(mTG)를 포함한다. 일부 경우에, 페이로드는 미생물 트랜스글루타미나제 촉매 과정을 사용하여 항-Gal3 항체에 접합된다. 일부 경우에, mTG는 인식 서열 내의 글루타민의 아미드 측쇄와 기능화된 폴리핵산 분자의 1차 아민 사이의 공유 결합 형성을 촉매한다. 일부 경우에서, mTG가 스트렙토마이세스 모바렌시스(Streptomyces mobarensis)에서 생산된다(문헌[Strop et al., “Location matters: site of conjugation modulates stability and pharmacokinetics of antibody drug conjugates,” Chemistry and Biology 20(2) 161-167 (2013)]).
일부 경우에, 페이로드는 WO 2014/140317에 기재된 방법에 의해 항-Gal3 항체에 접합되고, 이는 서열-특이적 트랜스펩티다제를 활용하고 그 전문이 본원에 명시적으로 참조로 포함된다.
일부 경우에, 페이로드는 US 2015/0105539 및 2015/0105540에 기재된 방법에 의해 본원에 기재된 항-Gal3 항체에 접합된다.
링커
일부 예에서, 본원에 기재된 링커는 2차원 또는 3차원에서 분지형 또는 비분지형 단량체의 장쇄 및/또는 가교된 단량체 네트워크로 이루어진 천연 또는 합성 중합체를 포함한다. 일부 경우에, 링커는 다당류, 리그닌, 고무, 또는 폴리알킬렌 옥사이드(예를 들어, 폴리에틸렌 글리콜)를 포함한다.
일부 예에서, 링커는 알파-, 오메가-디하이드록실폴리에틸렌글리콜, 생분해성 락톤계 중합체, 예를 들어 폴리아크릴산, 폴리락티드산(PLA), 폴리(글리콜산)(PGA), 폴리프로필렌, 폴리스티렌, 폴리올레핀, 폴리아미드, 폴리시아노아크릴레이트, 폴리이미드, 폴리에틸렌테레프탈레이트(PET, PETG), 폴리에틸렌 테레프탈레이트(PETE), 폴리테트라메틸렌 글리콜(PTG), 또는 폴리우레탄 및 이들의 혼합물을 포함한다. 본원에 사용된 바와 같이, 혼합물은 블록 공중합체와 관련하여 뿐만 아니라 동일한 화합물 내에서 상이한 중합체의 사용을 지칭한다. 일부 경우에, 블록 공중합체는 중합체의 하나 이상의 부분이 다른 중합체의 단량체로부터 구성되는 중합체이다. 일부 경우에, 링커는 폴리알킬렌 옥사이드를 포함한다. 일부 경우에, 링커는 PEG를 포함한다. 일부 경우에, 링커는 폴리에틸렌 이미드(PEI) 또는 하이드록시 에틸 전분(HES)을 포함한다.
일부 경우에, 폴리알킬렌 옥사이드(예를 들어, PEG)는 다분산 또는 단분산 화합물이다. 일부 예에서, 다분산 물질은 평균 중량(중량 평균) 크기 및 분산도를 특징으로 하는 물질의 상이한 분자량의 분산 분포를 포함한다. 일부 예에서, 단분산 PEG는 한 크기의 분자를 포함한다. 일부 양태에서, 링커는 I는 다분산 또는 단분산 폴리알킬렌 옥사이드(예컨대, PEG)이고 표시된 분자량은 폴리알킬렌 옥사이드, 예를 들어 PEG 분자의 분자량의 평균을 나타낸다.
일부 양태에서, 링커는 폴리알킬렌 옥사이드(예를 들어, PEG)를 포함하고 폴리알킬렌 옥사이드(예를 들어, PEG)의 분자량은 약 200, 300, 400, 500, 600, 700, 800, 900, 1000, 1100, 1200, 1300, 1400, 1450, 1500, 1600, 1700, 1800, 1900, 2000, 2100, 2200, 2300, 2400, 2500, 2600, 2700, 2800, 2900, 3000, 3250, 3350, 3500, 3750, 4000, 4250, 4500, 4600, 4750, 5000, 5500, 6000, 6500, 7000, 7500, 8000, 10,000, 12,000, 20,000, 35,000, 40,000, 50,000, 60,000, 또는 100,000 Da이다.
일부 양태에서, 폴리알킬렌 옥사이드(예를 들어, PEG)는 별개의 PEG이고, 여기서 별개의 PEG는 하나 초과의 반복 에틸렌 옥사이드 단위를 포함하는 중합체성 PEG이다. 일부 예에서, 별개의 PEG(dPEG)는 2 내지 60, 2 내지 50, 또는 2 내지 48개의 반복 에틸렌 옥사이드 단위를 포함한다. 일부 예에서, dPEG는 약 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 22, 24, 26, 28, 30, 35, 40, 42, 48, 50개 이상의 반복 에틸렌 옥사이드 단위를 포함한다. 일부 경우에, dPEG는 약 2개 이상의 반복 에틸렌 옥사이드 단위를 포함한다. 일부 경우에, dPEG는 순수한(예를 들어, 약 95%, 98%, 99%, 또는 99.5%) 출발 물질로부터 단계적 방식으로 단일 분자량 화합물로 합성된다. 경우에 따라 dPEG는 평균 분자량이 아닌 특정 분자량을 갖는다.
일부 경우에, 링커는 선택적으로 2 내지 60, 2 내지 50, 또는 2 내지 48개의 반복 에틸렌 옥사이드 단위를 포함하는 별개의 PEG이다. 일부 경우에, 링커는 약 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 22, 24, 26, 28, 30, 35, 40, 42, 48, 50개 이상의 반복 에틸렌 옥사이드 단위를 포함하는 dPEG를 포함한다.
일부 양태에서, 링커는 폴리펩티드 링커이다. 일부 예에서, 폴리펩티드 링커는 적어도 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 60, 70, 80, 90, 100개 이상의 아미노산 잔기를 포함한다. 일부 예에서, 폴리펩티드 링커는 적어도 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 또는 그 이상의 아미노산 잔기를 포함한다. 일부 예에서, 폴리펩티드 링커는 최대 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8개 이하의 아미노산 잔기를 포함한다. 일부 경우에, 폴리펩티드 링커는 절단가능한 폴리펩티드 링커(예를 들어, 효소적으로 또는 화학적으로)이다. 일부 경우에, 폴리펩티드 링커는 절단 불가능한 폴리펩티드 링커이다. 일부 예에서, 폴리펩티드 링커는 Val-Cit(발린-시트룰린), Gly-Gly-Phe-Gly, Phe-Lys, Val-Lys, Gly-Phe-Lys, Phe-Phe-Lys, Ala-Lys, Val-Arg, Phe-Cit, Phe-Arg, Leu-Cit, Ile-Cit, Trp-Cit, Phe-Ala, Ala-Leu-Ala-Leu, 또는 Gly-Phe-Leu-Gly을 포함한다. 일부 예에서, 폴리펩티드 링커는 Val-Cit(발린-시트룰린), Gly-Gly-Phe-Gly, Phe-Lys, Val-Lys, Gly-Phe-Lys, Phe-Phe-Lys, Ala-Lys, Val-Arg, Phe-Cit, Phe-Arg, Leu-Cit, Ile-Cit, Trp-Cit, Phe-Ala, Ala-Leu-Ala-Leu, 또는 Gly-Phe-Leu-Gly을 포함한다. 일부 경우에, 폴리펩티드 링커는 L-아미노산, D-아미노산, 또는 L- 및 D-아미노산 둘 다의 혼합물을 포함한다.
일부 경우에, 링커는 동종이작용성 링커를 포함한다. 예시적인 동종이작용성 링커는 로망 시약 디티오비스(숙신이미딜프로피오네이트) DSP, 3'3'-디티오비스(설포숙신이미딜 프로피오네이트(DTSSP), 디숙신이미딜 수베레이트(DSS), 비스(설포숙신이미딜)수베레이트(BS), 디숙신이미딜타르트레이트(DST), 디설포숙신이미딜타르트레이트(설포 DST), 에틸렌글리코비스(숙신이미딜숙시네이트)(EGS), 디숙신이미딜글루타레이트(DSG), N,N'-디숙신이미딜카보네이트(DSC), 디메틸아디피미데이트(DMA), 디메틸피멜리미데이트(DMP), 디메틸서브에르(DMS), 디메틸-3,3'-디티오비스프로피온이미데이트(DTBP), 1,4-디-3'-(2'-피리딜디티오)프로피온아미도)부탄(DPDPB), 비스말레이미도헥산(BMH), 아릴 할라이드 함유 화합물(DFDNB)), 예를 들어 1,5-디플루오로-2,4-디니트로벤젠 또는 1,3-디플루오로-4,6-디니트로벤젠, 4,4'-디플루오로-3,3'-디니트로페닐설폰(DFDNPS), 비스-[β-(4-아지도살리실아미도)에틸]다이설파이드(BASED), 포름알데히드, 글루타르알데히드, 1,4-부탄디올 디글리시딜 에테르, 아디프산 디하이드라지드, 카르보하이드라지드, o-톨루이딘, 3,3'-디메틸벤지딘, 벤지딘, α,α'-p-디아미노디페닐, 디요오도-p-자일렌 설폰산, N,N'-에틸렌-비스(요오도아세트아미드) 또는 N,N'-헥사메틸렌-비스(요오도아세트아미드)를 포함하지만 이에 제한되지는 않는다.
일부 양태에서, 링커는 이종이작용성 링커를 포함한다. 예시적인 이종이작용성 링커는 아민 반응성 및 설프하이드릴 크로스-링커, 예를 들어 N-숙신이미딜 3-(2-피리딜디티오)프로피오네이트(sPDP), 장쇄 N-숙신이미딜 3-(2-피리딜디티오)프로피오네이트(LC-sPDP), 수용성 장쇄 N-숙신이미딜 3-(2-피리딜디티오)프로피오네이트(설포-LC-sPDP), 숙신이미딜옥시카르보닐-α-메틸-α-(2-피리딜디티오)톨루엔(sMPT), 설포숙신이미딜-6-[α-메틸-α-(2-피리딜디티오)톨루아미도]헥사노에이트(설포-LC-sMPT), 숙신이미딜-4-(N-말레이미도메틸)사이클로헥산-1-카복실레이트(sMCC), 설포숙신이미딜-4-(N-말레이미도메틸)시클로헥산-1-카르복실레이트(설포-sMCC), m-말레이미도벤조일-N-하이드록시숙신이미드 에스테르(MBs), m-말레이미도벤조일-N-하이드록시설포숙신이미드 에스테르(설포-MBs), N-숙신이미딜(4-요오도악틸)아미노벤조에이트(sIAB), 설포숙신이미딜(4-요오도악테일)아미노벤조에이트(설포-sIAB), 숙신이미딜-4-(p-말레이미도페닐)부티레이트(sMPB), 설포숙신이미딜-4-(p-말레이미도페닐)부티레이트(설포-sMPB), N-(γ-말레이미도부티릴옥시)숙신 이미드 에스테르(GMB), N-(γ-말레이미도부티릴옥시)설포숙신이미드 에스테르(설포-GMB), 숙신이미딜 6-((요오도아세틸)아미노)헥사노에이트(sIAX), 숙신이미딜 6-[6-(((요오도아세틸)아미노)헥사노일)아미노]헥사노에이트(sIAXX), 숙신이미딜 4-(((요오도아세틸)아미노)메틸)사이클로헥산-1-카복실레이트(sIAC), 숙신이미딜 6-((((4-요오도아세틸)아미노)메틸)사이클로헥산-1-카보닐)아미노)헥사노에이트(sIACX), p-니트로페닐 요오도아세테이트(NPIA), 카르보닐 반응성 및 설프하이드릴 반응성 크로스-링커, 예를 들어 4-(4-N-말레이미도페닐)부티르산 하이드라지드(MPBH), 4-(N-말레이미도메틸)시클로헥산-1-카르복실-하이드라지드-8(M2C2H), 3-(2-피리딜디티오)프로피오닐 하이드라지드(PDPH), 아민 반응성 크로스-링커, 예를 들어 N-하이드록시숙신이미딜-4-아지도살리실산(NHs-AsA), N-하이드록시설포숙신이미딜-4-아지도살리실산(설포-NHs-AsA), 설포숙신이미딜-(4-아지도살리실아미도)헥사노에이트(설포-NHs-LC-AsA), 설포숙신이미딜-2-(p-아지도살리실아미도)에틸-1, 3'-디티오프로피오네이트(sAsD), N-하이드록시숙신이미딜-4-아지도벤조에이트(HsAB), N-하이드록시설포숙신이미딜-4-아지도벤조에이트(설포-HsAB), N-숙신이미딜-6-(4'-아지도-2'-니트로페닐아미노)헥사노에이트(sANPAH), 설포숙신이미딜-6-(4'-아지도-2'-니트로페닐아미노)헥사노에이트(설포-sANPAH), N-5-아지도-2-니트로벤조일옥시숙신이미드(ANB-NOs), 설포숙신이미딜-2-(m-아지도-o-니트로벤즈아미도)-에틸-1,3'-디티오프로피오네이트(sAND), N-숙신이미딜-4-(4-아지도페닐)-1,3'-디티오프로피오네이트(sADP), N-설포숙신이미딜(4-아지도페닐)-1,3'-디티오프로피오네이트(설포-sADP), 설포숙신이미딜 4-(ρ-아지도페닐)부티레이트(설포-sAPB), 설포숙신이미딜 2-(7-아지도-4-메틸쿼마린-3-아세트아미드)에틸-1,3'-디티오프로피오네이트(sAED), 설포숙신이미딜 7-아지도-4-메틸쿼마린-3-아세테이트(설포-sAMCA), p-니트로페닐 디아조피루베이트(ρNPDP), p-니트로페닐-2-디아조-3,3,3-트리플루오로프로피오네이트(PNP-DTP), 설프하이드릴-반응성 및 광반응성 크로스-링커, 예를 들어 1-(ρ-아지도살리실아미도)-4-(요오도아세트아미도)부탄(AsIB), N-[4-(p-아지도살리실아미도)부틸]-3'-(2'-피리딜디티오)프로피온아미드(APDP), 벤조페논-4-요오도아세트아미드, 벤조페논-4-말레이미드 카르보닐-반응성 및 광반응성 크로스-링커, 예를 들어 p-아지도벤조일 하이드라지드(ABH), 카복실레이트-반응성 및 광반응성 크로스-링커, 예컨대 4-(p-아지도살리실아미도)부틸아민(AsBA), 및 아르기닌-ρ-아지도페닐 글리옥살(APG)과 같은 반응성 및 광반응성 크로스-링커를 포함하지만 이에 제한되지는 않는다.
일부 양태에서, 링커는 벤조산 기 또는 이의 유도체를 포함한다. 일부 경우에, 벤조산 기 또는 이의 유도체는 파라아미노벤조산(PABA)을 포함한다. 일부 경우에, 벤조산 기 또는 이의 유도체는 감마-아미노부티르산(GABA)을 포함한다.
일부 양태에서, 링커는 말레이미드 기, 펩티드 모이어티 및/또는 벤조산 기 중 하나 이상을 임의의 조합으로 포함한다. 일부 양태에서, 링커는 말레이미드 기, 펩티드 모이어티, 및/또는 벤조산 기의 조합을 포함한다. 일부 경우에, 말레이미드 기는 말레이미도카프로일(mc)이다. 일부 경우에서, 펩티드 기가 val-cit이다. 일부 경우에서, 벤조산 기가 PABA이다. 일부 예에서, 링커는 mc-val-cit 기를 포함한다. 일부 경우에, 링커는 val-cit-PABA 기를 포함한다. 추가 경우에 링커는 mc-val-cit-PABA 기를 포함한다.
일부 양태에서, 링커는 자기 희생 링커 또는 자체-제거 링커이다. 일부 경우에서, 링커가 자체-이몰레이티브(self-immolative) 링커이다. 다른 경우에, 링커는 자체-제거 링커(예를 들어, 고리화 자체-제거 링커)이다. 일부 경우에, 링커는 US 9,089,614 또는 WO 2015/038426에 기재된 링커를 포함한다.
일부 양태에서, 링커는 수지상 유형 링커이다. 일부 예에서, 수지상 유형 링커는 분지형 다기능 링커 모이어티를 포함한다. 일부 예에서, 수지상 유형 링커는 PAMAM 덴드리머를 포함한다.
일부 양태에서, 링커는 절단 후 항체 또는 페이로드에 대한 링커 모이어티(예를 들어, 원자 또는 링커 기)를 남기지 않는 무흔적 링커 또는 링커이다. 예시적인 무흔적 링커는 게르마늄 링커, 규소 링커, 황 링커, 셀레늄 링커, 질소 링커, 인 링커, 붕소 링커, 크롬 링커, 또는 페닐하이드라지드 링커를 포함하지만 이에 제한되지는 않는다. 일부 경우에, 링커는 문헌[Hejesen, et al., “A traceless aryl-triazene linker for DNA-directed chemistry,” Org Biomol Chem 11(15): 2493-2497 (2013)]에 기재된 무흔적 아릴-트리아젠 링커이다. 일부 경우에, 링커는 문헌[Blaney, et al., “Traceless solid-phase organic synthesis,” Chem. Rev. 102: 2607-2024 (2002)]에 기재된 무흔적 링커이다. 일부 경우에, 링커는 US 6,821,783에 기재된 바와 같은 무흔적 링커이다.
약학 조성물
일부 양태에서, 본원에 개시된 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편은 약학 조성물로서 추가로 제형화된다.
약학 조성물로서 제형화된 임의의 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편에 적용되는 바와 같이, 일부 양태에서, 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편은 임의의 하나 이상의 서열(예를 들어, VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3, VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3, 중쇄 가변 영역, 경쇄 가변 영역, 중쇄 또는 경쇄 서열)은 본 개시내용 전체에 걸쳐 제시된다. 일부 양태에서, 약학 조성물로서 제형화된 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편은 도 18 내지 32에 도시된 바와 같은 임의의 하나 이상의 서열, 및 본원에 기재된 임의의 하나 이상의 CDR, 중쇄 가변 영역, 경쇄 가변 영역, 중쇄, 경쇄, CDR의 조합, 가변 영역의 조합, 또는 중쇄 및 경쇄의 조합을 포함한다. 일부 양태에서, 약학 조성물로서 제형화된 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편은 도 37 내지 40에 도시된 핵산 서열 중 임의의 하나 이상에 의해 암호화되는 펩티드 서열에 대해 적어도 80%, 85%, 90%, 95%, 99% 또는 100% 상동성을 갖는 펩티드 서열, 및 중쇄 가변 영역, 경쇄 가변 영역, 중쇄 또는 경쇄를 암호화하는 임의의 핵산 서열을 포함한다.
일부 양태에서, 약학 조성물로서 제형화되는 항-Gal3 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 (1) VH-CDR1, VH-CDR2 및 VH-CDR3을 포함하는 중쇄 가변 영역, 및 (2) VL-CDR1, VL-CDR2 및 VL-CDR3을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다. 일부 양태에서, VH-CDR1은 서열 번호 27 내지 44, 245 내지 246, 397 내지 399, 및 588 내지 615로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함하고, VH-CDR2는 서열 번호 45 내지 60, 247 내지 248, 400 내지 406 및 616 내지 643으로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함하고, VH-CDR3은 서열 번호 61 내지 81, 249 내지 250, 407 내지 416, 및 644 내지 671로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함하고, VL-CDR1은 서열 번호 82 내지 101, 251 내지 252, 417 내지 426, 및 672 내지 699로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함하고, VL-CDR2는 서열 번호 102 내지 116, 253, 427, 428, 및 700 내지 727로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함하고, VL-CDR3은 서열 번호 117 내지 135, 254 내지 255, 429 내지 434, 및 728 내지 755로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함한다.
약학 조성물로서 제형화된 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편에 대한 예시적인 VH-CDR1 서열이 도 18에 도시되어 있다. 일부 양태에서, 약학 조성물로서 제형화된 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편에 대한 예시적인 VH-CDR2 서열이 도 19에 도시되어 있다. 일부 양태에서, 약학 조성물로서 제형화된 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편에 대한 예시적인 VH-CDR3 서열이 도 20에 도시되어 있다. 일부 양태에서, 약학 조성물로서 제형화된 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편에 대한 예시적인 VL-CDR1 서열이 도 21에 도시되어 있다. 일부 양태에서, 약학 조성물로서 제형화된 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편에 대한 예시적인 VL-CDR2 서열이 도 22에 도시되어 있다. 일부 양태에서, 예시적인 VL-CDR3 서열이 도 23에 도시되어 있다.
일부 양태에서, 약학 조성물로서 제형화된 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편에 대한 VH는 서열 번호 147 내지 160에 따른 임의의 서열에 대해 적어도 75%, 80%, 85%, 90%, 95% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 양태에서, 약학 조성물로서 제형화된 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편에 대한 VH는 서열 번호 147 내지 160으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 양태에서, 약학 조성물로서 제형화된 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편에 대한 예시적인 VH가 도 24에 도시되어 있다.
일부 양태에서, 약학 조성물로서 제형화된 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편에 대한 VL은 서열 번호 173 내지 187에 따른 임의의 서열에 대해 적어도 75%, 80%, 85%, 90%, 95% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 양태에서, VL은 서열 번호 173 내지 187로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 양태에서, 약학 조성물로서 제형화된 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편에 대한 예시적인 VL이 도 25에 도시되어 있다.
일부 양태에서, 약학 조성물로서 제형화된 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편은 a) 서열 번호 147 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 173 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3; b) 서열 번호 148 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 174 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3; c) 서열 번호 149 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 175 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3; d) 서열 번호 150 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 176 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3; e) 서열 번호 151 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 177 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3; f) 서열 번호 152 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 178 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3; g) 서열 번호 153 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 179 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3; h) 서열 번호 154 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 180 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3; i) 서열 번호 155 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 181 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3; j) 서열 번호 156 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 182 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3; k) 서열 번호 157 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 183 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3; l) 서열 번호 155 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 184 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3; m) 서열 번호 158 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 185 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3; n) 서열 번호 159 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 186 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3; 또는 o) 서열 번호 160 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 187 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3을 포함한다. 일부 양태에서, 약학 조성물로서 제형화된 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편에 대한 중쇄 가변 영역 CDR의 예시적인 조합이 도 28에 도시되어 있다. 일부 양태에서, 약학 조성물로서 제형화된 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편에 대한 경쇄 가변 영역 CDR의 예시적인 조합이 도 29에 도시되어 있다.
일부 양태에서, 약학 조성물로서 제형화된 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편은 a) 서열 번호 147의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 173의 경쇄 가변 영역; b) 서열 번호 148의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 174의 경쇄 가변 영역; c) 서열 번호 149의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 175의 경쇄 가변 영역; d) 서열 번호 150의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 176의 경쇄 가변 영역; e) 서열 번호 151의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 177의 경쇄 가변 영역; f) 서열 번호 152의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 178의 경쇄 가변 영역; g) 서열 번호 153의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 179의 경쇄 가변 영역; h) 서열 번호 154의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 180의 경쇄 가변 영역; i) 서열 번호 155의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 181의 경쇄 가변 영역; j) 서열 번호 156의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 182의 경쇄 가변 영역; k) 서열 번호 157의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 183의 경쇄 가변 영역; l) 서열 번호 155의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 184의 경쇄 가변 영역; m) 서열 번호 158의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 185의 경쇄 가변 영역; n) 서열 번호 159의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 186의 경쇄 가변 영역; 또는 o) 서열 번호 160의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 187의 경쇄 가변 영역을 포함한다.
서열 번호 201 내지 216 중 어느 하나의 중쇄(HC) 서열을 포함한다. 일부 양태에서, 약학 조성물로서 제형화된 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편에 대한 예시적인 HC 서열이 도 26에 도시되어 있다.
서열 번호 229 내지 243 중 어느 하나의 경쇄(LC) 서열을 포함한다. 일부 양태에서, 약학 조성물로서 제형화된 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편에 대한 예시적인 LC 서열이 도 27에 도시되어 있다.
일부 양태에서, 약학 조성물로서 제형화된 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편은 TB001, TB006, 12G5.D7, 13A12.2E5, 14H10.2C9, 15F10.2D6, 19B5.2E6, 20D11.2C6, 20H5.A3, 23H9.2E4, 2D10.2B2, 3B11.2G2, 7D8.2D8, F846C.1B2, F846C.1F5, F846C.1H12, F846C.1H5, F846C.2H3, F846TC.14A2, F846TC.14E4, F846TC.16B5, F846TC.7F10, F847C.10B9, F847C.11B1, F847C.12F12, F847C.26F5, F847C.4B10, F849C.8D10, F849C.8H3, 846.2B11, 846.4D5, 847.14H4, 846T.1H2, mIMT001, 4A11.2B5, 4A11.H1L1, 4A11.H4L2, 4G2.2G6, 6B3.2D3, 6H6.2D6, 9H2.2H10, 13G4.2F8, 13H12.2F8, 15G7.2A7, 19D9.2E5, 23B10.2B12, 24D12.2H9, 846.2D4, 846.2F11, 846T.10B1, 846T.2E3, 846T.4C9, 846T.4E11, 846T.4F5, 846T.8D1, 847.10C9, 847.11D6, 847.15D12, 847.15F9, 847.15H11, 847.20H7, 847.21B11, 847.27B9, 847.28D1, 847.2B8, 847.3B3, 849.1D2, 849.2D7, 849.2F12, 849.4B2, 849.4F12, 849.4F2, 849.5C2, 849.8D12, F847C.21H6, 또는 이의 결합 단편 중 하나 이상의 항-Gal3 항체 및 이의 결합 단편으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 양태에서, 약학 조성물로서 제형화된 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편은 F846C.1B2, F846C.1F5, F846C.1H12, F846C.1H5, F846C.2H3, F846TC.14A2, F846TC.14E4, F846TC.16B5, F846TC.7F10, F847C.10B9, F847C.11B1, F847C.12F12, F847C.26F5, F847C.4B10, F849C.8D10, F849C.8H3, 846.2B11, 및 846.4D5 및 이들의 결합 단편으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 양태에서, 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편은 846.4D5, 15F10.2D6, F846C.1B2 및 F846C.1H12로부터 선택되는 항체 사이의 상호작용을 방해한다. 일부 양태에서, 약학 조성물에 사용된 각각의 상기 항체와 관련된 중쇄 및 경쇄 CDR이 도 30에 도시되어 있다. 일부 양태에서, 약학 조성물에 사용된 전술한 항체 각각과 관련된 VH 및 VL이 도 31에 도시되어 있다. 일부 양태에서, 약학 조성물에 사용된 전술한 항체 각각과 관련된 HC 및 LC가 도 32에 도시되어 있다.
일부 양태에서, 약학 조성물에 대해 제형화된 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편은 서열 번호 3 내지 26 중 하나 이상의 펩티드에 결합한다.
일부 예에서, 약학 조성물은 비경구(예를 들어, 정맥내, 피하, 근육내, 동맥내, 피내, 복강내, 유리체내, 뇌내 또는 뇌실내), 경구, 비내, 협측, 직장 또는 경피 투여 경로를 포함하지만 이에 제한되지 않는 하나 이상의 투여 경로에 의해 대상에 투여하기 위해 제형화된다. 일부 예에서, 본원에 기재된 약학 조성물은 비경구(예를 들어, 정맥내, 피하, 근육내, 동맥내, 피내, 복강내, 유리체내, 뇌내 또는 뇌실내) 투여를 위해 제형화된다. 다른 경우에, 본원에 기재된 약학 조성물은 경구 투여용으로 제형화된다. 또 다른 경우에, 본원에 기재된 약학 조성물은 비내 투여용으로 제형화된다. 적절한 제형은 선택한 투여 경로에 따라 상이하다. 본원에 기재된 화합물의 제형화 및 투여 기술은 당업자에게 공지되어 있다.
본원에 사용된 "약학적으로 허용되는"은 명세서에 비추어 이해되는 바와 같은 평범하고 일반적인 의미를 가지고, 사용된 투여량 및 농도에서 세포 또는 포유동물에 노출되는 세포 또는 포유동물에 무독성인 담체, 부형제 및/또는 안정화제를 지칭한다. 허용 가능한 수준의 독성을 갖는다. 본원에 사용된 "약학적으로 허용되는" "희석제", "부형제" 및/또는 "담체"는 명세서에 비추어 이해되는 바와 같은 평범하고 일반적인 의미를 가지고 임의의 및 모든 용매, 분산 매질, 코팅, 인간, 고양이, 개 또는 기타 척추동물 숙주에 투여할 수 있는 항균제 및 항진균제, 등장성 및 흡수 지연제 등을 포함한다. 일반적으로, 약학적으로 허용되는 희석제, 부형제 및/또는 담체는 연방, 주 정부 또는 기타 규제 기관의 규제 기관에 의해 승인되거나 미국 약전 또는 기타 일반적으로 나열된 희석제, 부형제 및/또는 담체이다. 고양이와 개와 같은 인간이 아닌 포유동물뿐만 아니라 인간을 포함한 동물에서 사용하기 위한 약전으로 인정되었다. 희석제, 부형제 및/또는 담체라는 용어는 약학적 조성물이 투여되는 희석제, 보조제, 부형제 또는 비히클을 지칭할 수 있다. 이러한 약학적 희석제, 부형제 및/또는 담체는 석유, 동물, 식물성 또는 합성 기원의 것을 포함하는 물 및 오일과 같은 멸균 액체일 수 있다. 물, 식염수, 수성 덱스트로스 및 글리세롤 용액은 특히 주사용 용액의 경우 액체 희석제, 부형제 및/또는 담체로 사용될 수 있다. 적합한 약학적 희석제 및/또는 부형제는 전분, 포도당, 락토스, 수크로스, 젤라틴, 맥아, 쌀, 밀가루, 백악, 실리카 겔, 스테아르산나트륨, 모노스테아르산글리세롤, 활석, 염화나트륨, 탈지분유 건조, 글리세롤, 프로필렌, 글리콜, 물, 에탄올 등을 포함한다. 생리학적으로 허용되는 담체의 비제한적인 예는 수성 pH 완충 용액이다. 생리학적으로 허용되는 담체는 또한 하기 중 하나 이상을 포함할 수 있다: 항산화제, 예컨대 아스코르브산, 저분자량(약 10개 잔기 미만) 폴리펩티드, 단백질, 예컨대 혈청 알부민, 젤라틴, 면역글로불린, 친수성 중합체 예컨대 폴리비닐피롤리돈, 아미노산, 포도당, 만노스 또는 덱스트린과 같은 탄수화물, EDTA와 같은 킬레이트제, 만니톨 또는 소르비톨과 같은 당 알코올, 나트륨과 같은 염 형성 반대이온, TWEEN®, 폴리에틸렌 글리콜(PEG)과 같은 비이온성 계면활성제 및 플루로닉스®. 원하는 경우, 조성물은 또한 소량의 습윤제, 증량제, 유화제 또는 pH 완충제를 함유할 수 있다. 이러한 조성물은 용액, 현탁액, 유화액, 지속 방출 제형 등의 형태를 취할 수 있다. 제형은 투여 방식에 적합해야 한다.
바람직한 특성을 갖는 추가 부형제는 방부제, 보조제, 안정화제, 용매, 완충제, 희석제, 가용화제, 세제, 계면활성제, 킬레이트제, 항산화제, 알코올, 케톤, 알데히드, 에틸렌디아민테트라아세트산(EDTA), 시트르산, 염, 염화나트륨, 중탄산나트륨, 인산나트륨, 붕산나트륨, 구연산나트륨, 염화칼륨, 인산칼륨, 황산마그네슘 설탕, 포도당, 과당, 만노스, 유당, 갈락토스, 자당, 소르비톨, 셀룰로스, 혈청, 아미노산, 폴리소르베이트 20, 폴리소르베이트 80, 소듐 데옥시콜레이트, 소듐 타우로데옥시콜레이트, 마그네슘 스테아레이트, 옥틸페놀 에톡실레이트, 벤제토늄 클로라이드, 티메로살, 젤라틴, 에스테르, 에테르, 2-페녹시에탄올, 요소 또는 비타민, 또는 이들의 임의의 조합을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다. 일부 부형제는 비제한적으로 혈청, 알부민, 오브알부민, 항생제, 불활성화제, 포름알데히드, 글루타르알데히드, β-프로피오락톤, 젤라틴, 세포 잔해, 핵산, 펩티드, 아미노 산, 또는 성장 배지 성분 또는 이들의 임의의 조합 등을 비롯한 제조 공정의 잔류량 또는 오염 물질일 수 있다. 부형제의 양은 약 0%, 0.1%, 0.2%, 0.3%, 0.4%, 0.5%, 0.6%, 0.7%, 0.8%, 0.9%, 1%, 2%, 3%, 4%, 5%, 6%, 7%, 8%, 9%, 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95%, 100% w/w 또는 전술한 숫자 중 임의의 2개에 의해 정의된 범위의 임의의 중량%이다.
본원에 사용된 용어 "보조제"는 면역 반응을 자극하고 보호 면역의 효능을 증가시키고 면역원성 항원, 에피토프 또는 조성물과 함께 투여되는 물질, 화합물 또는 물질을 지칭한다. 보조제는 항원의 지속적인 방출, 사이토카인 및 케모카인의 상향 조절, 투여 부위에서의 세포 동원, 항원 제시 세포에서의 증가한 항원 흡수 및 제시, 또는 항원 제시 세포 및 인플라마좀(inflammasome)의 활성화를 가능하게 함으로써 면역 반응을 향상시키는 역할을 한다. 일반적으로 사용되는 보조제는 명반, 알루미늄 염, 황산알루미늄, 수산화알루미늄, 인산알루미늄, 수산화칼슘, 황산알루미늄칼륨, 오일, 광유, 파라핀 오일, 수중유 유화액, 세제, MF59®, 스쿠알렌, AS03, α-토코페롤, 폴리소르베이트 80, AS04, 모노포스포릴 지질 A, 바이로솜, 핵산, 폴리이노신:폴리시티딜산, 사포닌, QS-21, 단백질, 플라겔린, 사이토카인, 케모카인, IL-1, IL-2 IL-12, IL-15, IL-21, 이미다조퀴놀린, CpG 올리고뉴클레오티드, 지질, 인지질, 디올레오일 포스파티딜콜린(DOPC), 트레할로스 디마이콜레이트, 펩티도글리칸, 박테리아 추출물, 지질다당류, 또는 프로인트 보조제 또는 이들의 임의의 조합을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다.
본원에 사용된 임의의 주어진 물질, 화합물 또는 물질의 "순도"라는 용어는 예상 존재비에 대한 물질, 화합물 또는 물질의 실제 존재비를 지칭한다. 예를 들어, 물질, 화합물 또는 물질은 사이의 모든 소수점을 포함하여 적어도 80, 85, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99 또는 100% 순수할 수 있다. 순도는 부산물, 이성질체, 거울상 이성질체, 분해 산물, 용매, 담체, 비히클 또는 오염 물질, 또는 이들의 조합을 포함하지만 이에 제한되지는 않는 원치 않는 불순물에 의해 영향을 받을 수 있다. 순도는 크로마토그래피, 액체 크로마토그래피, 기체 크로마토그래피, 분광학, UV-가시광선 분광법, 적외선 분광법, 질량 분광법, 핵 자기 공명, 중량법 또는 적정, 또는 이들의 임의의 조합을 포함하지만 이에 제한되지 않는 측정 기술일 수 있다.
용어 "약학적으로 허용되는 염"은 명세서에 비추어 이해되는 바와 같은 평범하고 일반적인 의미를 가지고, 진통제, 치료제, 기타 재료 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는 조성물 또는 부형제의 비교적 무독성인 무기 및 유기산, 또는 염기 부가염을 포함한다. 약학적으로 허용가능한 염의 예는 염산 및 황산과 같은 무기산으로부터 유도되는 염 및 에탄설폰산, 벤젠설폰산, p-톨루엔설폰산 등과 같은 유기산으로부터 유도되는 것을 포함한다. 염 형성에 적합한 무기 염기의 예는 암모니아, 나트륨, 리튬, 칼륨, 칼슘, 마그네슘, 알루미늄, 아연 등의 수산화물, 탄산염 및 중탄산염을 포함한다. 염은 또한 그러한 염을 형성하기에 충분히 강하고 무독성인 것을 포함하는 적합한 유기 염기로 형성될 수 있다. 예를 들어, 이러한 유기 염기의 부류는 메틸아민, 디메틸아민 및 트리에틸아민을 포함하는 모노-, 디- 및 트리알킬아민; 모노-, 디- 및 트리에탄올아민을 포함하는 모노-, 디- 또는 트리하이드록시알킬아민; 글리신, 아르기닌 및 라이신을 포함하는 아미노산; 구아니딘; N-메틸글루코사민; N-메틸글루카민; L-글루타민; N-메틸피페라진; 모르폴린; 에틸렌디아민; N-벤질펜에틸아민; 트리하이드록시메틸아미노에탄을 포함할 수 있다.
일부 양태에서, 약학 제제는 수성 액체 분산액, 자가-유화 분산액, 고용체, 리포솜 분산액, 에어로졸, 고체 투여 형태, 분말, 즉시 방출 제제, 제어 방출 제제, 빠른 용융 제제, 정제, 캡슐, 환제, 지연 방출 제제, 연장 방출 제제, 박동성 방출 제제, 다중-미립자 제제(예를 들어, 나노입자 제제), 및 혼합 즉시 방출 및 제어 방출 제제를 포함하지만 이에 제한되지는 않는다.
일부 예에서, 약학 조성물은 아세트산, 붕산, 시트르산, 젖산, 인산 및 염산과 같은 산을 포함하는 pH 조절제 또는 완충제; 수산화나트륨, 인산나트륨, 붕산나트륨, 시트르산나트륨, 아세트산나트륨, 젖산나트륨 및 트리스-(하이드록시메틸)아미노메탄과 같은 염기; 및 시트레이트/덱스트로스, 중탄산나트륨 및 염화암모늄과 같은 완충제를 포함한다. 이러한 산, 염기 및 완충액은 조성물의 pH를 허용 가능한 범위로 유지하는데 필요한 양으로 포함된다.
일부 경우에, 약학 조성물은 조성물의 삼투압 농도를 허용 가능한 범위로 가져오는 데 필요한 양으로 하나 이상의 염을 포함한다. 이러한 염은 나트륨, 칼륨 또는 암모늄 양이온 및 클로라이드, 시트레이트, 아스코르브산염, 붕산염, 인산염, 중탄산염, 황산염, 티오황산염 또는 중아황산염 음이온을 갖는 염을 포함하고; 적합한 염은 염화나트륨, 염화칼륨, 티오황산나트륨, 중아황산나트륨 및 황산암모늄을 포함한다.
일부 경우에, 약학 조성물은 더 안정한 환경을 제공할 수 있기 때문에 화합물을 안정화시키는 데 사용되는 희석제를 추가로 포함한다. 완충 용액(또한, pH 조절 또는 유지를 제공할 수 있음)에 용해된 염은 인산염 완충 염수 용액을 포함하지만 이에 제한되지는 않는 당업계의 희석제로서 이용된다. 특정 예에서, 희석제는 압축을 용이하게 하기 위해 조성물의 부피를 증가시키거나 캡슐 충전을 위한 균질한 블렌드를 위한 충분한 부피를 생성한다. 이러한 화합물은, 예를 들어 락토스, 전분, 만니톨, 소르비톨, 덱스트로스, 미세결정질 셀룰로스, 예컨대 Avicel®; 이염기성 인산칼슘, 인산이칼슘 이수화물; 인산삼칼슘, 인산칼슘; 무수 유당, 분무 건조 유당; 전호화 전분, 압축성 설탕, 예를 들어 Di-Pac®(암스타(Amstar)); 만니톨, 하이드록시프로필메틸셀룰로스, 하이드록시프로필메틸셀룰로스 아세테이트 스테아레이트, 자당 기반 희석제, 제과용 설탕; 일염기성 황산칼슘 일수화물, 황산칼슘 이수화물; 칼슘 락테이트 삼수화물, 덱스트레이트; 가수분해된 곡물 고형분, 아밀로스; 분말 셀룰로스, 탄산칼슘; 글리신, 카올린; 만니톨, 염화나트륨; 이노시톨, 벤토나이트 등을 포함할 수 있다.
치료 요법
일부 양태에서, 본원에 개시된 항-Gal3 항체, 결합 단편, 또는 항원 결합 분자는 치료 적용을 위해 투여된다. 일부 양태에서, 항-Gal3 항체, 결합 단편, 또는 항원 결합 분자는 1일 1회, 1일 2회, 1일 3회 또는 그 이상 투여된다. 항-Gal3 항체, 결합 단편 또는 항원 결합 분자는 매일, 매일, 격일마다, 주 5일, 주 1회, 격주, 월 2주, 월 3주, 월 1회 투여, 월 2회, 월 3회 이상 투여된다. 항-Gal3 항체, 결합 단편, 또는 항원 결합 분자는 적어도 1개월, 2개월, 3개월, 4개월, 5개월, 6개월, 7개월, 8개월, 9개월, 10개월, 11개월, 12개월, 18개월, 2년, 3년 또는 그 이상 동안 투여된다.
환자의 상태가 개선되는 경우, 의사의 재량에 따라 항-Gal3 항체, 결합 단편 또는 항원 결합 분자의 투여가 지속적으로 제공되고; 대안적으로, 투여되는 항-Gal3 항체, 결합 단편, 또는 항원 결합 분자의 용량은 특정 기간(즉, "휴약기") 동안 일시적으로 감소하거나 일시적으로 중단된다. 일부 경우에, 휴약 기간의 길이는 2일 내지 1년으로, 예를 들어 2일, 3일, 4일, 5일, 6일, 7일, 10일, 12일, 15일, 20일, 28일, 35일, 50일, 70일, 100일, 120일, 150일, 180일, 200일, 250일, 280일, 300일, 320일, 350일 또는 365일을 포함하여 다양하다. 휴약기 동안의 용량 감소는 10% 내지 100%, 예를 들어 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95% 또는 100%이다.
환자의 상태가 호전되면 필요한 경우 유지 용량을 투여한다. 후속적으로, 투여량 또는 투여 빈도, 또는 둘 다는 증상의 함수로서 치료된 질병, 장애 또는 상태가 유지되는 수준으로 감소될 수 있다.
일부 양태에서, 이러한 양에 상응하는 주어진 제제의 양은 특정 화합물, 질병의 중증도, 치료를 필요로 하는 대상 또는 숙주의 정체(예를 들어, 체중)와 같은 인자에 따라 다르지만, 그럼에도 불구하고, 예를 들어, 투여되는 특정 제제, 투여 경로, 및 치료되는 대상 또는 숙주를 포함하는 사례를 둘러싼 특정 상황에 따라 당업계에 공지된 방식으로 일상적으로 측정된다. 일부 경우에, 원하는 용량은 단일 용량으로 또는 동시에(또는 단기간에 걸쳐) 또는 적절한 간격으로, 예를 들어 하루에 2, 3, 4 또는 그 이상의 하위 용량으로 투여되는 분할 용량으로 편리하게 제공된다.
개별 치료 요법과 관련된 변수의 수가 많고 이러한 권장 값에서 상당한 이탈이 드문 일이 아니기 때문에 앞의 범위는 단지 암시적이다. 이러한 투여량은 사용된 화합물의 활성, 치료할 질병 또는 상태, 투여 방식, 개별 대상의 요구사항, 치료되는 질병 또는 상태의 중증도에 제한되지 않는 몇몇 변수, 및 실무자의 판단에 따라 변경된다.
일부 양태에서, 이러한 치료 요법의 독성 및 치료 효능은 LD50(집단의 50%에 치명적인 용량) 및 ED50(집단의 50%에서 치료적으로 효과적인 용량)을 비제한적으로 포함하여 세포 배양 또는 실험 동물에서 표준적인 약학 절차에 의해 측정된다. 독성 효과와 치료 효과 사이의 용량 비율은 치료 지수이고 LD50과 ED50 사이의 비율로 표시된다. 높은 치료 지수를 나타내는 화합물이 바람직하다. 세포 배양 분석 및 동물 연구에서 얻은 데이터는 사람에게 사용하기 위한 다양한 투여량을 공식화하는 데 사용된다. 그러한 화합물의 투여량은 바람직하게는 최소 독성을 갖는 ED50을 포함하는 순환 농도 범위 내에 있다. 투여량은 이용되는 투여 형태 및 사용된 투여 경로에 따라 이 범위 내에서 다양하다.
키트/제조품
특정 양태에서, 본원에 기재된 조성물 및 방법 중 하나 이상과 함께 사용하기 위한 키트 및 제조 물품이 본원에 개시된다. 이러한 키트는 바이알, 튜브 등과 같은 하나 이상의 용기를 수용하도록 구획화된 캐리어, 패키지 또는 용기를 포함하고, 각각의 용기(들)는 본원에 설명된 방법에 사용되는 별도의 요소 중 하나를 포함한다. 적합한 용기에는, 예를 들어 병, 바이알, 주사기 및 시험관이 포함된다. 한 양태에서, 용기는 유리 또는 플라스틱과 같은 다양한 재료로 형성된다.
본원에 제공된 제조 물품에는 포장재가 포함되어 있다. 약학 포장 재료의 예는 블리스터 팩, 병, 튜브, 백, 용기, 병, 및 선택되는 제형 및 의도된 투여 및 치료 방식에 적합한 임의의 포장 재료를 포함하지만 이에 제한되지는 않는다.
예를 들어, 용기(들)는 본원에 기재된 항-Gal3 항체, 본원에 기재된 하나 이상의 항체를 생산하기 위한 숙주 세포, 및/또는 본원에 기재된 항체를 암호화하는 핵산 분자를 포함하는 벡터를 포함한다. 이러한 키트는 선택적으로 본원에 설명된 방법에서의 사용과 관련된 식별 설명 또는 라벨 또는 지침을 포함한다.
키트에는 일반적으로 내용물 및/또는 사용 지침을 나열하는 레이블과 사용 지침이 포함된 패키지 삽입물이 포함된다. 일반적으로 일련의 지침도 포함된다.
한 양태에서, 라벨은 용기에 있거나 용기와 연관되어 있다. 한 양태에서, 라벨을 형성하는 문자, 숫자 또는 기타 문자가 용기 자체에 부착, 성형 또는 에칭될 때 라벨은 용기 상에 있으며; 라벨은, 예를 들어 패키지 삽입물과 같이 용기를 유지하는 용기 또는 캐리어 내에 존재할 때 용기와 연관된다. 한 양태에서, 라벨은 내용물이 특정 치료 적용을 위해 사용될 것임을 나타내기 위해 사용된다. 라벨은 또한 본원에 설명된 방법에서와 같이 내용의 사용에 대한 지침을 나타낸다.
특정 양태에서, 약학 조성물은 본원에 제공된 화합물을 함유하는 하나 이상의 단위 투여 형태를 함유하는 팩 또는 디스펜서(dispenser) 장치로 제공된다. 예를 들어, 팩에는 블리스터 팩과 같은 금속 또는 플라스틱 호일이 들어 있다. 한 양태에서, 팩 또는 디스펜서 장치에는 투여 지침이 수반된다. 한 양태에서, 포장 또는 디스펜서는 또한 의약품의 제조, 사용 또는 판매를 규제하는 정부 기관에 의해 규정된 형태의 용기와 관련된 통지를 수반하고, 이러한 통지는 인간 또는 수의학 투여를 위한 약물 형태로 기관에 의한 승인을 반영한다. 예를 들어, 이러한 통지는 미국 식품의약국(FDA)에서 처방약에 대해 승인한 라벨 또는 승인된 제품 삽입물이다. 한 양태에서, 호환되는 약학 담체 중에 제형화된 본원에 제공된 화합물을 함유하는 조성물이 또한 제조되고, 적절한 용기에 배치되고, 표시된 상태의 치료에 대해 라벨링된다.
본 발명(들)은 다수의 양태를 설명하기 위해 긍정적인 언어를 사용하여 본원에 일반적으로 개시된다. 본 발명은 또한 물질 또는 재료, 방법 단계 및 조건, 프로토콜 또는 절차와 같이 대상이 전체 또는 부분적으로 제외되는 양태를 포함한다.
본원에 제시되는 일부 양태는 하기 제시된 번호 부여된 배열에 의해 설명되고 또한, 가능한 조합 또는 중첩 양태로서 제시된다.
1. (1) VH-CDR1, VH-CDR2 및 VH-CDR3을 포함하는 중쇄 가변 영역, 및 (2) VL-CDR1, VL-CDR2 및 VL-CDR3을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하는 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편으로서,
VH-CDR1이 서열 번호 36 내지 44 및 588 내지 615로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함하고,
VH-CDR2가 서열 번호 54 내지 60 및 616 내지 643으로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함하고,
VH-CDR3이 서열 번호 70 내지 81 및 644 내지 671로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함하고,
VL-CDR1이 서열 번호 92 내지 101 및 672 내지 699로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함하고,
VL-CDR2가 서열 번호 111 내지 116 및 700 내지 727로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함하고,
VL-CDR3이 서열 번호 127 내지 135 및 728 내지 755로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함하는, 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편.
2. 배열 1에 있어서, 중쇄 가변 영역이 서열 번호 147 내지 160 및 756 내지 783에 따른 임의의 서열에 대해 적어도 75%, 80%, 85%, 90%, 95% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는, 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편.
3. 배열 1 또는 2에 있어서, 중쇄 가변 영역이 서열 번호 147 내지 160 및 756 내지 783으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편.
4. 배열 1 내지 3 중 어느 하나에 있어서, 경쇄 가변 영역이 서열 번호 173 내지 187 및 784 내지 811에 따른 임의의 서열에 대해 적어도 75%, 80%, 85%, 90%, 95% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는, 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편.
5. 배열 1 내지 4 중 어느 하나에 있어서, 경쇄 가변 영역이 서열 번호 173 내지 187 및 784 내지 811로 이루어진 군으로부터 선택되는, 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편.
6. 배열 1 내지 5 중 어느 하나에 있어서,
1) 서열 번호 147 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 173 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
2) 서열 번호 148 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 174 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
3) 서열 번호 149 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 175 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
4) 서열 번호 150 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 176 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
5) 서열 번호 151 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 177 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
6) 서열 번호 152 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 178 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
7) 서열 번호 153 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 179 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
8) 서열 번호 154 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 180 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
9) 서열 번호 155 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 181 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
10) 서열 번호 156 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 182 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
11) 서열 번호 157 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 183 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
12) 서열 번호 155 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 184 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
13) 서열 번호 158 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 185 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
14) 서열 번호 159 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 186 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
15) 서열 번호 160 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 187 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
16) 서열 번호 756 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 784 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
17) 서열 번호 757 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 785 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
18) 서열 번호 758 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 786 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
19) 서열 번호 759 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 787 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
20) 서열 번호 760 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 788 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
21) 서열 번호 761 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 789 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
22) 서열 번호 762 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 790 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
23) 서열 번호 763 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 791 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
24) 서열 번호 764 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 792 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
25) 서열 번호 765 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 793 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
26) 서열 번호 766 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 794 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
27) 서열 번호 767 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 795 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
28) 서열 번호 768 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 796 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
29) 서열 번호 769 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 797 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
30) 서열 번호 770 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 798 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
31) 서열 번호 771 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 799 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
32) 서열 번호 772 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 800 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
33) 서열 번호 773 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 801 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
34) 서열 번호 774 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 802 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
35) 서열 번호 775 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 803 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
36) 서열 번호 776 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 804 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
37) 서열 번호 777 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 805 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
38) 서열 번호 778 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 806 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
39) 서열 번호 779 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 807 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
40) 서열 번호 780 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 808 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
41) 서열 번호 781 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 809 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
42) 서열 번호 782 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 810 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3; 또는
43) 서열 번호 783 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 811 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3
을 포함하는 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편
7. 배열 1 내지 6 중 어느 하나에 있어서,
1) 서열 번호 147의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 173의 경쇄 가변 영역;
2) 서열 번호 148의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 174의 경쇄 가변 영역;
3) 서열 번호 149의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 175의 경쇄 가변 영역;
4) 서열 번호 150의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 176의 경쇄 가변 영역;
5) 서열 번호 151의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 177의 경쇄 가변 영역;
6) 서열 번호 152의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 178의 경쇄 가변 영역;
7) 서열 번호 153의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 179의 경쇄 가변 영역;
8) 서열 번호 154의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 180의 경쇄 가변 영역;
9) 서열 번호 155의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 181의 경쇄 가변 영역;
10) 서열 번호 156의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 182의 경쇄 가변 영역;
11) 서열 번호 157의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 183의 경쇄 가변 영역;
12) 서열 번호 155의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 184의 경쇄 가변 영역;
13) 서열 번호 158의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 185의 경쇄 가변 영역;
14) 서열 번호 159의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 186의 경쇄 가변 영역;
15) 서열 번호 160의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 187의 경쇄 가변 영역;
16) 서열 번호 756의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 784의 경쇄 가변 영역;
17) 서열 번호 757의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 785의 경쇄 가변 영역;
18) 서열 번호 758의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 786의 경쇄 가변 영역;
19) 서열 번호 759의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 787의 경쇄 가변 영역;
20) 서열 번호 760의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 788의 경쇄 가변 영역;
21) 서열 번호 761의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 789의 경쇄 가변 영역;
22) 서열 번호 762의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 790의 경쇄 가변 영역;
23) 서열 번호 763의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 791의 경쇄 가변 영역;
24) 서열 번호 764의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 792의 경쇄 가변 영역;
25) 서열 번호 765의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 793의 경쇄 가변 영역;
26) 서열 번호 766의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 794의 경쇄 가변 영역;
27) 서열 번호 767의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 795의 경쇄 가변 영역;
28) 서열 번호 768의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 796의 경쇄 가변 영역;
29) 서열 번호 769의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 797의 경쇄 가변 영역;
30) 서열 번호 770의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 798의 경쇄 가변 영역;
31) 서열 번호 771의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 799의 경쇄 가변 영역;
32) 서열 번호 772의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 800의 경쇄 가변 영역;
33) 서열 번호 773의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 801의 경쇄 가변 영역;
34) 서열 번호 774의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 802의 경쇄 가변 영역;
35) 서열 번호 775의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 803의 경쇄 가변 영역;
36) 서열 번호 776의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 804의 경쇄 가변 영역;
37) 서열 번호 777의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 805의 경쇄 가변 영역;
38) 서열 번호 778의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 806의 경쇄 가변 영역;
39) 서열 번호 779의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 807의 경쇄 가변 영역;
40) 서열 번호 780의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 808의 경쇄 가변 영역;
41) 서열 번호 781의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 809의 경쇄 가변 영역;
42) 서열 번호 782의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 810의 경쇄 가변 영역; 또는
43) 서열 번호 783의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 811의 경쇄 가변 영역
을 포함하는 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편.
8. 배열 1 내지 7 중 어느 하나에 있어서, F846C.1B2, F846C.1F5, F846C.1H12, F846C.1H5, F846C.2H3, F846TC.14A2, F846TC.14E4, F846TC.16B5, F846TC.7F10, F847C.10B9, F847C.11B1, F847C.12F12, F847C.26F5, F847C.4B10, F849C.8D10, F849C.8H3, 846.2B11, 846.4D5, 846.2D4, 846.2F11, 846T.10B1, 846T.2E3, 846T.4C9, 846T.4E11, 846T.4F5, 846T.8D1, 847.10C9, 847.11D6, 847.15D12, 847.15F9, 847.15H11, 847.20H7, 847.21B11, 847.27B9, 847.28D1, 847.2B8, 847.3B3, 849.1D2, 849.2D7, 849.2F12, 849.4B2, 849.4F12, 849.4F2, 849.5C2, 849.8D12, F847C.21H6 및 이들의 결합 단편으로 이루어진 군으로부터 선택되는 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편.
9. 배열 1 내지 8 중 어느 하나에 있어서, F846C.1B2, F846C.1F5, F846C.1H12, F846C.2H3, F846TC.14E4, F846TC.16B5, F846TC.7F10, F849C.8D10, 846.4D5 및 이들의 결합 단편으로 이루어진 군으로부터 선택되는 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편.
10. 배열 1 내지 10 중 어느 하나에 있어서, 서열 번호 3 내지 26 중 하나 이상의 펩티드에 결합하는 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편.
11. 신경 장애의 치료를 필요로 하는 대상의 신경 장애를 치료하는 방법으로서,
효과량의 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편을 상기 대상에게 투여하여 신경 장애를 치료하는 단계를 포함하는 방법.
12. 배열 11에 있어서, 투여 단계 전에 신경 장애가 있거나 신경 장애에 걸릴 위험이 있는 대상을 선택하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
13. 배열 11 또는 12에 있어서, 투여 단계 후에 신경 장애와 관련된 증상의 개선을 검출하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
14. 배열 11 내지 13 중 어느 하나에 있어서, 신경 장애가 염증, 뇌염, 알츠하이머병, 파킨슨병, 헌팅턴병, 외상성 뇌 손상, 척추 손상, 다발성 경화증, 근위축성 측삭 경화증, 후각 기능 장애, 실어증, 벨 마비, 전염성 해면상 뇌병증, 크로이츠펠트-야콥병, 치명적 가족성 불면증, 간질, 발작, 신경발달, 투렛 증후군, 신경감염 장애, 뇌수막염, 뇌염, 소 해면상 뇌병증, 웨스트 나일 바이러스 뇌염, 뉴로-AIDS, 취약 X 증후군, 길랑-바레 증후군, 뇌로의 전이, 뇌암 또는 이들의 임의의 조합을 포함하는, 방법.
15. 배열 11 내지 14 중 어느 하나에 있어서, 신경 장애가 알츠하이머병이고, 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편이 Gal3과 아밀로이드 전구체 단백질(APP) 또는 아밀로이드 베타(Aβ), 또는 둘 다 사이의 결합을 방해하는, 방법.
16. 배열 15에 있어서, APP가 APP695의 서열(서열 번호 2)을 포함하는, 방법.
17. 배열 15 또는 16에 있어서, Aβ가 Aβ 단량체, Aβ 올리고머, Aβ 피브릴 또는 이들의 임의의 조합을 포함하는, 방법.
18. 배열 15 내지 17 중 어느 하나에 있어서, Aβ가 Aβ42의 서열(서열 번호 244)을 포함하는, 방법.
19. 배열 15 내지 18 중 어느 하나에 있어서, 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편이 Gal3과 APP 또는 Aβ, 또는 둘 다 사이의 결합을 적어도 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99%, 또는 임의의 2개의 상기 언급된 백분율에 의해 정의된 범위 내의 임의의 백분율만큼 감소시키는, 방법.
20. 배열 11 내지 19 중 어느 하나에 있어서, 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편이 대상의 미세아교세포의 식세포 기능을 촉진하는, 방법.
21. 배열 11 내지 20 중 어느 하나에 있어서, 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편이 대상의 뇌에서 포스포-Tau 수준 또는 Gal3 수준, 또는 둘 다를 감소시키는, 방법.
22. 배열 11 내지 21 중 어느 하나에 있어서, 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편이 대상의 미세아교세포의 Aβ-매개 활성화를 억제하는, 방법.
23. 배열 22에 있어서, 미세아교세포의 Aβ-매개 활성화가 적어도 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99%, 또는 임의의 2개의 상기 언급된 백분율에 의해 정의된 범위 내의 임의의 백분율만큼 억제되는, 방법.
24. 배열 11 내지 23 중 어느 하나에 있어서, 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편이 대상의 Aβ 피브릴 또는 올리고머 형성을 억제하는, 방법.
25. 배열 24에 있어서, Aβ 피브릴 또는 올리고머 형성이 적어도 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99%, 또는 임의의 2개의 상기 언급된 백분율에 의해 정의된 범위 내의 임의의 백분율만큼 억제되는, 방법.
26. 배열 11 내지 25 중 어느 하나에 있어서, 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편이 대상의 뉴런 재생을 촉진하는, 방법.
27. 배열 11 내지 26 중 어느 하나에 있어서, 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편이 Gal3과 Toll-유사 수용체 4(TLR4) 또는 골수 세포 2 상에서 발현된 촉발 수용체(TREM2), 또는 둘 다 사이의 결합을 방해하는, 방법.
28. 배열 27에 있어서, Gal3과 TLR4 또는 TREM2, 또는 둘 다 사이의 결합이 적어도 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99%, 또는 임의의 2개의 상기 언급된 백분율에 의해 정의된 범위 내의 임의의 백분율만큼 방해되는, 방법.
29. 배열 11 내지 28 중 어느 하나에 있어서, 하나 초과의 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편이 대상에게 투여되는, 방법.
30. 배열 11 내지 29 중 어느 하나에 있어서, 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편이 하나 이상의 추가 치료 조성물과 함께 투여되는, 방법.
31. 배열 30에 있어서, 하나 이상의 추가 치료 조성물이 콜린에스테라제 억제제, NMDA 수용체 길항제, 또는 둘 다를 포함하는, 방법.
32. 배열 31에 있어서, 콜린에스테라제 억제제가 타크린, 리바스티그민, 갈란타민, 도네페질 또는 이들의 임의의 조합을 포함하는, 방법.
33. 배열 31 또는 32에 있어서, NMDA 수용체 길항제가 메만틴을 포함하는, 방법.
34. APP 또는 Aβ, 또는 둘 다를 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편과 접촉시켜 Gal3과 APP 사이의 결합을 방해하는 것을 포함하는, Gal3과 APP 또는 Aβ, 또는 둘 다 사이의 결합을 방해하는 방법.
35. 배열 34에 있어서, APP 또는 Aβ, 또는 둘 다가 가용성이거나 제1 세포의 일부인, 방법.
36. 배열 34 또는 35에 있어서, Gal3이 가용성이거나 제2 세포의 일부인, 방법.
37. 배열 34 내지 36 중 어느 하나에 있어서, APP가 APP695의 서열(서열 번호 2)을 포함하는, 방법.
38. 배열 34 내지 37 중 어느 하나에 있어서, Aβ가 Aβ 단량체, Aβ 올리고머, Aβ 피브릴 또는 이들의 임의의 조합을 포함하는, 방법.
39. 배열 34 내지 38 중 어느 하나에 있어서, Aβ가 Aβ42의 서열(서열 번호 244)을 포함하는, 방법.
40. 배열 34 내지 39 중 어느 하나에 있어서, 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편이 Gal3과 APP 또는 Aβ, 또는 둘 다 사이의 결합을 적어도 85%만큼 감소시키는, 방법.
41. 배열 34 내지 40 중 어느 하나에 있어서, 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편이 Gal3과 APP 또는 Aβ, 또는 둘 다 사이의 결합을 적어도 90%만큼 감소시키는, 방법.
42. 배열 34 내지 41 중 어느 하나에 있어서, 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편이 Gal3과 APP 또는 Aβ, 또는 둘 다 사이의 결합을 적어도 95%만큼 감소시키는, 방법.
43. 배열 34 내지 42 중 어느 하나에 있어서, APP가 하나 초과의 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편과 접촉되는, 방법.
44. 단백질병증의 치료를 필요로 하는 대상의 단백질병증을 치료하는 방법으로서,
효과량의 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편을 상기 대상에게 투여하여 단백질병증을 치료하는 단계를 포함하는 방법.
45. 배열 44에 있어서, 투여 단계 전에 단백질병증을 갖고 있거나 단백질병증에 걸릴 위험이 있는 대상을 선택하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
46. 배열 44 또는 45에 있어서, 투여 단계 후에 단백질병증과 관련된 증상의 개선을 검출하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
47. 배열 44 내지 46 중 어느 하나에 있어서, 단백질병증을 치료하는 것이 대상의 활성 단백질병증의 치료, 또는 예방적 치료, 또는 둘 다를 포함하는, 방법.
48. 배열 44 내지 47 중 어느 하나에 있어서, 단백질병증이 알츠하이머병, 뇌 β-아밀로이드 혈관병증, 녹내장에서의 망막 신경절 세포 변성, 파킨슨병, 루이 치매, 다계통 위축, 시누클레인병증, 픽병, 피질기저 변성, 타우병증, 전두측두엽 변성, 헌팅턴병, 치상핵적핵담창구시상하핵 위축증, 척수 및 구근 근위축, 척수소뇌 운동실조, 취약 X 증후군, 바라텔라-스콧 증후군, 프레이드리히 운동실조, 근긴장성 이영양증, 알렉산더병, 가족성 영국 치매, 가족성 덴마크 치매, 팔리재우스-메르츠바허 질환, 세이피노병증, AA(2차) 아밀로이드증, II형 당뇨병, 섬유소원 아밀로이드증, 투석 아밀로이드증, 봉입체 근염/근병증, 가족성 아밀로이드성 신경병증, 노인성 전신성 아밀로이드증, 세르피노병증, 심장 심방 아밀로이드증, 뇌하수체 프로락틴종, 인슐린 아밀로이드증, 각막 락토페린 아밀로이드증, 폐포단백질증, 정낭 아밀로이드, 피부 태선 아밀로이드증, 말로리 소체, 또는 치성(핀보그) 종양 아밀로이드, 또는 단백질의 미스폴딩 또는 응집에 의해 야기되는 임의의 질병, 또는 이들의 임의의 조합을 포함하는, 방법.
49. 배열 44 내지 48 중 어느 하나에 있어서, 하나 초과의 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편이 대상에게 투여되는, 방법.
50. 배열 44 내지 49 중 어느 하나에 있어서, 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편이 하나 이상의 추가 치료 조성물과 함께 투여되는, 방법.
51. 배열 50에 있어서, 하나 이상의 추가 치료 조성물이 콜린에스테라제 억제제, NMDA 수용체 길항제, 인슐린 또는 이들의 임의의 조합을 포함하는, 방법.
52. 배열 51에 있어서, 콜린에스테라제 억제제가 타크린, 리바스티그민, 갈란타민, 도네페질 또는 이들의 임의의 조합을 포함하는, 방법.
53. 배열 51 또는 52에 있어서, NMDA 수용체 길항제가 메만틴을 포함하는, 방법.
54. 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편을 대상에게 투여하는 단계를 포함하는, 항체를 대상에게 투여하는 방법.
55. 배열 54에 있어서, 투여 단계 전에 신경 장애 또는 단백질병증을 갖고 있거나 신경 장애 또는 단백질병증에 걸릴 위험이 있는 대상을 선택하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
56. 배열 54 또는 55에 있어서, 신경 장애가 염증, 뇌염, 알츠하이머병, 파킨슨병, 헌팅턴병, 외상성 뇌 손상, 척추 손상, 다발성 경화증, 근위축성 측삭 경화증, 후각 기능 장애, 실어증, 벨 마비, 전염성 해면상 뇌병증, 크로이츠펠트-야콥병, 치명적 가족성 불면증, 간질, 발작, 신경발달, 투렛 증후군, 신경감염 장애, 뇌수막염, 뇌염, 소 해면상 뇌병증, 웨스트 나일 바이러스 뇌염, 뉴로-AIDS, 취약 X 증후군, 길랑-바레 증후군, 뇌로의 전이, 뇌암 또는 이들의 임의의 조합을 포함하는, 방법.
57. 배열 54 내지 56 중 어느 하나에 있어서, 신경 장애가 알츠하이머병인, 방법.
58. 배열 54 내지 57 중 어느 하나에 있어서, 단백질병증이 알츠하이머병, 뇌 β-아밀로이드 혈관병증, 녹내장에서의 망막 신경절 세포 변성, 파킨슨병, 루이 치매, 다계통 위축, 시누클레인병증, 픽병, 피질기저 변성, 타우병증, 전두측두엽 변성, 헌팅턴병, 치상핵적핵담창구시상하핵 위축증, 척수 및 구근 근위축, 척수소뇌 운동실조, 취약 X 증후군, 바라텔라-스콧 증후군, 프레이드리히 운동실조, 근긴장성 이영양증, 알렉산더병, 가족성 영국 치매, 가족성 덴마크 치매, 팔리재우스-메르츠바허 질환, 세이피노병증, AA(2차) 아밀로이드증, II형 당뇨병, 섬유소원 아밀로이드증, 투석 아밀로이드증, 봉입체 근염/근병증, 가족성 아밀로이드성 신경병증, 노인성 전신성 아밀로이드증, 세르피노병증, 심장 심방 아밀로이드증, 뇌하수체 프로락틴종, 인슐린 아밀로이드증, 각막 락토페린 아밀로이드증, 폐포단백질증, 정낭 아밀로이드, 피부 태선 아밀로이드증, 말로리 소체, 또는 치성(핀보그) 종양 아밀로이드, 또는 단백질의 미스폴딩 또는 응집에 의해 야기되는 임의의 질병, 또는 이들의 임의의 조합을 포함하는, 방법.
59. 배열 54 내지 58 중 어느 하나에 있어서, 하나 초과의 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편이 대상에게 투여되는 방법.
60. 뉴런 재생의 촉진을 필요로 하는 대상의 뉴런 재생을 촉진하는 방법으로서,
효과량의 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편을 상기 대상에게 투여하여 상기 대상의 뉴런 재생을 촉진하는 단계를 포함하는 방법.
61. 배열 60에 있어서, 투여 단계 전에 뉴런 변성을 갖거나 뉴런 변성을 가질 위험이 있는 대상을 선택하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
62. 배열 60 또는 61에 있어서, 투여 단계 후에 대상의 뉴런 재생을 검출하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
63. 배열 60 또는 62에 있어서, 대상이 염증, 뇌염, 알츠하이머병, 파킨슨병, 헌팅턴병, 외상성 뇌 손상, 척추 손상, 다발성 경화증, 근위축성 측삭 경화증, 후각 기능 장애, 실어증, 벨 마비, 전염성 해면상 뇌병증, 크로이츠펠트-야콥병, 치명적 가족성 불면증, 간질, 발작, 신경발달, 투렛 증후군, 신경감염 장애, 뇌수막염, 뇌염, 소 해면상 뇌병증, 웨스트 나일 바이러스 뇌염, 뉴로-AIDS, 취약 X 증후군, 길랑-바레 증후군, 뇌로의 전이, 뇌암 또는 이들의 임의의 조합과 관련된 뉴런 변성을 포함하는, 방법.
64. 배열 63에 있어서, 뉴런 변성이 알츠하이머병과 관련되고, 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편이 Gal3과 아밀로이드 전구체 단백질(APP) 또는 아밀로이드 베타(Aβ), 또는 둘 다 사이의 결합을 방해하는, 방법.
65. 배열 60 내지 64 중 어느 하나에 있어서, 하나 초과의 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편이 대상에게 투여되는 방법.
66. 배열 11 내지 65 중 어느 하나에 있어서, 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편이 장내, 경구, 비내, 비경구, 두개내, 피하, 근육내, 피내, 정맥내 또는 이들의 임의의 조합으로 투여되는, 방법.
67. 배열 11 내지 66 중 어느 하나에 있어서, 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편이 서열 번호 3 내지 26 중 하나 이상의 펩티드에 결합하는, 방법.
68. 배열 11 내지 67 중 어느 하나에 있어서, 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편이 Gal3의 N-말단 도메인, Gal3의 N-말단, 또는 Gal3의 직렬 반복 도메인(TRD)에 결합하는, 방법.
69. 배열 11 내지 68 중 어느 하나에 있어서, 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편이 (1) VH-CDR1, VH-CDR2 및 VH-CDR3을 포함하는 중쇄 가변 영역, 및 (2) VL-CDR1, VL-CDR2 및 VL-CDR3을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하는, 방법으로서,
VH-CDR1이 서열 번호 27 내지 44, 245 내지 256 및 588 내지 615로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함하고,
VH-CDR2가 서열 번호 45 내지 60, 247, 248 및 616 내지 643으로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함하고,
VH-CDR3이 서열 번호 61 내지 81, 249, 250 및 644 내지 671로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함하고,
VL-CDR1이 서열 번호 82 내지 101, 251, 252 및 672 내지 699로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함하고,
VL-CDR2가 서열 번호 102 내지 116, 253 및 700 내지 727로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함하고,
VL-CDR3이 서열 번호 117 내지 135, 254, 255 및 728 내지 755로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함하는, 방법.
70. 배열 11 내지 69 중 어느 하나에 있어서, 중쇄 가변 영역이 서열 번호 136 내지 160, 256, 257 및 756 내지 783에 따른 임의의 서열에 대해 적어도 75%, 80%, 85%, 90%, 95% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는, 방법.
71. 배열 11 내지 70 중 어느 하나에 있어서, 중쇄 가변 영역이 서열 번호 136 내지 160, 256, 257 및 756 내지 783으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
72. 배열 11 내지 71 중 어느 하나에 있어서, 경쇄 가변 영역이 서열 번호 161 내지 187, 258, 259 및 784 내지 811에 따른 임의의 서열에 대해 적어도 75%, 80%, 85%, 90%, 95% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는, 방법.
73. 배열 11 내지 72 중 어느 하나에 있어서, 경쇄 가변 영역이 서열 번호 161 내지 187, 258, 259 및 784 내지 811로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
74. 배열 11 내지 73 중 어느 하나에 있어서, 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편이 하기를 포함하는, 방법:
1) 서열 번호 136 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 161 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
2) 서열 번호 137 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 162 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
3) 서열 번호 138 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 163 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
4) 서열 번호 139 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 164 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
5) 서열 번호 140 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 165 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
6) 서열 번호 141 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 166 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
7) 서열 번호 142 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 167 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
8) 서열 번호 143 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 168 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
9) 서열 번호 144 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 169 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
10) 서열 번호 145 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 170 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
11) 서열 번호 139 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 171 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
12) 서열 번호 146 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 172 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
13) 서열 번호 147 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 173 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
14) 서열 번호 148 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 174 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
15) 서열 번호 149 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 175 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
16) 서열 번호 150 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 176 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
17) 서열 번호 151 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 177 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
18) 서열 번호 152 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 178 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
19) 서열 번호 153 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 179 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
20) 서열 번호 154 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 180 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
21) 서열 번호 155 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 181 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
22) 서열 번호 156 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 182 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
23) 서열 번호 157 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 183 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
24) 서열 번호 155 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 184 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
25) 서열 번호 158 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 185 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
26) 서열 번호 159 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 186 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
27) 서열 번호 160 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 187 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
28) 서열 번호 256 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 258 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
29) 서열 번호 257 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 259 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
30) 서열 번호 756 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 784 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
31) 서열 번호 757 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 785 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
32) 서열 번호 758 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 786 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
33) 서열 번호 759 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 787 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
34) 서열 번호 760 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 788 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
35) 서열 번호 761 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 789 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
36) 서열 번호 762 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 790 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
37) 서열 번호 763 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 791 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
38) 서열 번호 764 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 792 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
39) 서열 번호 765 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 793 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
40) 서열 번호 766 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 794 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
41) 서열 번호 767 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 795 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
42) 서열 번호 768 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 796 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
43) 서열 번호 769 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 797 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
44) 서열 번호 770 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 798 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
45) 서열 번호 771 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 799 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
46) 서열 번호 772 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 800 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
47) 서열 번호 773 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 801 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
48) 서열 번호 774 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 802 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
49) 서열 번호 775 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 803 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
50) 서열 번호 776 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 804 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
51) 서열 번호 777 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 805 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
52) 서열 번호 778 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 806 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
53) 서열 번호 779 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 807 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
54) 서열 번호 780 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 808 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
55) 서열 번호 781 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 809 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
56) 서열 번호 782 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 810 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3; 또는
57) 서열 번호 783 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 811 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3.
75. 배열 11 내지 74 중 어느 하나에 있어서, 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편이 하기를 포함하는, 방법:
1) 서열 번호 136의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 161의 경쇄 가변 영역;
2) 서열 번호 137의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 162의 경쇄 가변 영역;
3) 서열 번호 138의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 163의 경쇄 가변 영역;
4) 서열 번호 139의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 164의 경쇄 가변 영역;
5) 서열 번호 140의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 165의 경쇄 가변 영역;
6) 서열 번호 141의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 166의 경쇄 가변 영역;
7) 서열 번호 142의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 167의 경쇄 가변 영역;
8) 서열 번호 143의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 168의 경쇄 가변 영역;
9) 서열 번호 144의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 169의 경쇄 가변 영역;
10) 서열 번호 145의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 170의 경쇄 가변 영역;
11) 서열 번호 139의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 171의 경쇄 가변 영역;
12) 서열 번호 146의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 172의 경쇄 가변 영역;
13) 서열 번호 147의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 173의 경쇄 가변 영역;
14) 서열 번호 148의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 174의 경쇄 가변 영역;
15) 서열 번호 149의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 175의 경쇄 가변 영역;
16) 서열 번호 150의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 176의 경쇄 가변 영역;
17) 서열 번호 151의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 177의 경쇄 가변 영역;
18) 서열 번호 152의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 178의 경쇄 가변 영역;
19) 서열 번호 153의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 179의 경쇄 가변 영역;
20) 서열 번호 154의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 180의 경쇄 가변 영역;
21) 서열 번호 155의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 181의 경쇄 가변 영역;
22) 서열 번호 156의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 182의 경쇄 가변 영역;
23) 서열 번호 157의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 183의 경쇄 가변 영역;
24) 서열 번호 155의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 184의 경쇄 가변 영역;
25) 서열 번호 158의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 185의 경쇄 가변 영역;
26) 서열 번호 159의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 186의 경쇄 가변 영역;
27) 서열 번호 160의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 187의 경쇄 가변 영역;
28) 서열 번호 256의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 258의 경쇄 가변 영역;
29) 서열 번호 257의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 259의 경쇄 가변 영역;
30) 서열 번호 756의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 784의 경쇄 가변 영역;
31) 서열 번호 757의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 785의 경쇄 가변 영역;
32) 서열 번호 758의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 786의 경쇄 가변 영역;
33) 서열 번호 759의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 787의 경쇄 가변 영역;
34) 서열 번호 760의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 788의 경쇄 가변 영역;
35) 서열 번호 761의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 789의 경쇄 가변 영역;
36) 서열 번호 762의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 790의 경쇄 가변 영역;
37) 서열 번호 763의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 791의 경쇄 가변 영역;
38) 서열 번호 764의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 792의 경쇄 가변 영역;
39) 서열 번호 765의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 793의 경쇄 가변 영역;
40) 서열 번호 766의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 794의 경쇄 가변 영역;
41) 서열 번호 767의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 795의 경쇄 가변 영역;
42) 서열 번호 768의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 796의 경쇄 가변 영역;
43) 서열 번호 769의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 797의 경쇄 가변 영역;
44) 서열 번호 770의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 798의 경쇄 가변 영역;
45) 서열 번호 771의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 799의 경쇄 가변 영역;
46) 서열 번호 772의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 800의 경쇄 가변 영역;
47) 서열 번호 773의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 801의 경쇄 가변 영역;
48) 서열 번호 774의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 802의 경쇄 가변 영역;
49) 서열 번호 775의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 803의 경쇄 가변 영역;
50) 서열 번호 776의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 804의 경쇄 가변 영역;
51) 서열 번호 777의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 805의 경쇄 가변 영역;
52) 서열 번호 778의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 806의 경쇄 가변 영역;
53) 서열 번호 779의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 807의 경쇄 가변 영역;
54) 서열 번호 780의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 808의 경쇄 가변 영역;
55) 서열 번호 781의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 809의 경쇄 가변 영역;
56) 서열 번호 782의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 810의 경쇄 가변 영역; 또는
57) 서열 번호 783의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 811의 경쇄 가변 영역.
76. 배열 11 내지 75 중 어느 하나에 있어서, 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편이 TB001, TB006, 12G5.D7, 13A12.2E5, 14H10.2C9, 15F10.2D6, 19B5.2E6, 20D11.2C6, 20H5.A3, 23H9.2E4, 2D10.2B2, 3B11.2G2, 7D8.2D8, F846C.1B2, F846C.1F5, F846C.1H12, F846C.1H5, F846C.2H3, F846TC.14A2, F846TC.14E4, F846TC.16B5, F846TC.7F10, F847C.10B9, F847C.11B1, F847C.12F12, F847C.26F5, F847C.4B10, F849C.8D10, F849C.8H3, 846.2B11, 846.4D5, 847.14H4, 846T.1H2, mIMT001, 4A11.2B5, 4A11.H1L1, 4A11.H4L2, 4G2.2G6, 6B3.2D3, 6H6.2D6, 9H2.2H10, 13G4.2F8, 13H12.2F8, 15G7.2A7, 19D9.2E5, 23B10.2B12, 24D12.2H9, 846.2D4, 846.2F11, 846T.10B1, 846T.2E3, 846T.4C9, 846T.4E11, 846T.4F5, 846T.8D1, 847.10C9, 847.11D6, 847.15D12, 847.15F9, 847.15H11, 847.20H7, 847.21B11, 847.27B9, 847.28D1, 847.2B8, 847.3B3, 849.1D2, 849.2D7, 849.2F12, 849.4B2, 849.4F12, 849.4F2, 849.5C2, 849.8D12, F847C.21H6 및 이들의 결합 단편으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
77. 배열 11 내지 76 중 어느 하나에 있어서, 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편이 TB001, TB006, 12G5.D7, 13A12.2E5, 14H10.2C9, 15F10.2D6, 19B5.2E6, 20D11.2C6, 20H5.A3, 23H9.2E4, 2D10.2B2, 3B11.2G2, 7D8.2D8, F846C.1B2, F846C.1F5, F846C.1H12, F846C.1H5, F846C.2H3, F846TC.14A2, F846TC.14E4, F846TC.16B5, F846TC.7F10, F847C.10B9, F847C.11B1, F847C.12F12, F847C.26F5, F847C.4B10, F849C.8D10, F849C.8H3, 846.2B11, 846.4D5, 846T.4E11, 847.11D6, 847.20H7, 847.21B11, 849.1D2, 849.2D7, 849.2F12, 849.4B2, 849.4F2 및 이들의 결합 단편으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
78. 배열 11 내지 77 중 어느 하나에 있어서, 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편이 TB001, TB006, 12G5.D7, 13A12.2E5, 14H10.2C9, 15F10.2D6, 19B5.2E6, 20D11.2C6, 20H5.A3, 23H9.2E4, 2D10.2B2, 3B11.2G2, 7D8.2D8, F846C.1B2, F846C.1F5, F846C.1H12, F846C.1H5, F846C.2H3, F846TC.14A2, F846TC.14E4, F846TC.16B5, F846TC.7F10, F849C.8D10, 846.4D5, 846T.4E11, 847.11D6, 847.20H7, 847.21B11, 849.1D2, 849.2D7, 849.2F12, 849.4B2, 849.4F2 및 이들의 결합 단편으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
79. 신경퇴행성 장애의 치료를 필요로 하는 대상의 신경퇴행성 장애의 치료에 사용하기 위한 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편.
80. 배열 79에 있어서, 신경퇴행성 장애가 염증, 뇌염, 알츠하이머병, 파킨슨병, 헌팅턴병, 외상성 뇌 손상, 척추 손상, 다발성 경화증, 근위축성 측삭 경화증, 후각 기능 장애, 실어증, 벨 마비, 전염성 해면상 뇌병증, 크로이츠펠트-야콥병, 치명적 가족성 불면증, 간질, 발작, 신경발달, 투렛 증후군, 신경 감염 장애, 뇌수막염, 뇌염, 소 해면상 뇌병증, 웨스트 나일 바이러스 뇌염, 뉴로-AIDS, 취약 X 증후군, 길랑-바레 증후군, 뇌로의 전이, 뇌암 또는 이들의 임의의 조합을 포함하는, 용도.
81. 배열 79 또는 80에 있어서, 신경 장애가 알츠하이머병이고, 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편이 Gal3과 아밀로이드 전구체 단백질(APP) 또는 Aβ, 또는 둘 다 사이의 결합을 방해하는, 용도.
82. 배열 81에 있어서, APP가 APP695의 서열(서열 번호 2)을 포함하는, 용도.
83. 배열 81 또는 82에 있어서, Aβ가 Aβ 단량체, Aβ 올리고머, Aβ 피브릴 또는 이들의 임의의 조합을 포함하는, 용도.
84. 배열 81 내지 83 중 어느 하나에 있어서, Aβ가 Aβ42의 서열(서열 번호 244)을 포함하는, 용도.
85. 배열 81 내지 84 중 어느 하나에 있어서, 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편이 Gal3과 APP 또는 Aβ, 또는 둘 다 사이의 결합을 적어도 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99%, 또는 임의의 2개의 상기 언급된 백분율에 의해 정의된 범위 내의 임의의 백분율만큼 감소시키는, 용도.
86. 배열 79 내지 85 중 어느 하나에 있어서, 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편이 대상의 미세아교세포의 식세포 기능을 촉진하는, 용도.
87. 배열 79 내지 86 중 어느 하나에 있어서, 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편이 대상의 미세아교세포의 Aβ-매개 활성화를 억제하는, 용도.
88. 배열 87에 있어서, 미세아교세포의 Aβ-매개 활성화가 적어도 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99%, 또는 임의의 2개의 상기 언급된 백분율에 의해 정의된 범위 내의 임의의 백분율만큼 억제되는, 용도.
89. 배열 79 내지 88 중 어느 하나에 있어서, 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편이 대상의 Aβ 피브릴 또는 올리고머 형성을 억제하는, 용도.
90. 배열 89에 있어서, Aβ 피브릴 또는 올리고머 형성이 적어도 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99%, 또는 임의의 2개의 상기 언급된 백분율에 의해 정의된 범위 내의 임의의 백분율만큼 억제되는, 용도.
91. 배열 79 내지 90 중 어느 하나에 있어서, 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편이 Gal3과 Toll-유사 수용체 4(TLR4) 또는 골수 세포 2에서 발현된 촉발 수용체(TREM2), 또는 둘 다 사이의 상호작용을 방해하는, 용도.
92. 배열 91에 있어서, Gal3과 TLR4 또는 TREM2, 또는 둘 다 사이의 상호작용이 적어도 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99%, 또는 임의의 2개의 상기 언급된 백분율에 의해 정의된 범위 내의 임의의 백분율만큼 방해되는, 용도.
93. 단백질병증의 치료를 필요로 하는 대상의 단백질병증의 치료에 사용하기 위한 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편.
94. 배열 93에 있어서, 단백질병증이 알츠하이머병, 뇌 β-아밀로이드 혈관병증, 녹내장에서의 망막 신경절 세포 변성, 파킨슨병, 루이 치매, 다계통 위축, 시누클레인병증, 픽병, 피질기저 변성, 타우병증, 전두측두엽 변성, 헌팅턴병, 치상핵적핵담창구시상하핵 위축증, 척수 및 구근 근위축, 척수소뇌 운동실조, 취약 X 증후군, 바라텔라-스콧 증후군, 프레이드리히 운동실조, 근긴장성 이영양증, 알렉산더병, 가족성 영국 치매, 가족성 덴마크 치매, 팔리재우스-메르츠바허 질환, 세이피노병증, AA(2차) 아밀로이드증, II형 당뇨병, 섬유소원 아밀로이드증, 투석 아밀로이드증, 봉입체 근염/근병증, 가족성 아밀로이드성 신경병증, 노인성 전신성 아밀로이드증, 세르피노병증, 심장 심방 아밀로이드증, 뇌하수체 프로락틴종, 인슐린 아밀로이드증, 각막 락토페린 아밀로이드증, 폐포단백질증, 정낭 아밀로이드, 피부 태선 아밀로이드증, 말로리 소체, 또는 치성(핀보그) 종양 아밀로이드, 또는 단백질의 미스폴딩 또는 응집에 의해 야기되는 임의의 질병, 또는 이들의 임의의 조합을 포함하는, 용도.
95. 뉴런 재생의 촉진을 필요로 하는 대상의 뉴런 재생을 촉진하는 데 사용하기 위한 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편.
96. 배열 95에 있어서, 대상이 염증, 뇌염, 알츠하이머병, 파킨슨병, 헌팅턴병, 외상성 뇌 손상, 척추 손상, 다발성 경화증, 근위축성 측삭 경화증, 후각 기능 장애, 실어증, 벨 마비, 전염성 해면상 뇌병증, 크로이츠펠트-야콥병, 치명적 가족성 불면증, 간질, 발작, 신경발달, 투렛 증후군, 신경감염 장애, 뇌수막염, 뇌염, 소 해면상 뇌병증, 웨스트 나일 바이러스 뇌염, 뉴로-AIDS, 취약 X 증후군, 길랑-바레 증후군, 뇌로의 전이, 뇌암 또는 이들의 임의의 조합과 관련된 뉴런 변성을 포함하는, 용도.
97. 배열 96에 있어서, 뉴런 변성이 알츠하이머병과 관련되고, 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편이 대상의 Gal3과 아밀로이드 전구체 단백질(APP) 또는 아밀로이드 베타(Aβ), 또는 둘 다 사이의 결합을 방해하는, 용도.
98. 배열 95 내지 97 중 어느 하나에 있어서, 1개 초과의 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편이 대상에게 투여되는, 용도.
99. 배열 79 내지 98 중 어느 하나에 있어서, 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편이 서열 번호 3 내지 26 중 하나 이상의 펩티드에 결합하는, 용도.
100. 배열 79 내지 99 중 어느 하나에 있어서, 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편이 Gal3의 N-말단 도메인, Gal3의 N-말단, 또는 Gal3의 직렬 반복 도메인(TRD)에 결합하는, 용도.
101. 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편이 (1) VH-CDR1, VH-CDR2 및 VH-CDR3을 포함하는 중쇄 가변 영역, 및 (2) VL-CDR1, VL-CDR2 및 VL-CDR3을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하는, 용도로서,
VH-CDR1이 서열 번호 27 내지 44, 245, 246 및 588 내지 615로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함하고,
VH-CDR2가 서열 번호 45 내지 60, 247, 248 및 616 내지 643으로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함하고,
VH-CDR3이 서열 번호 61 내지 81, 249, 250 및 644 내지 671로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함하고,
VL-CDR1이 서열 번호 82 내지 101, 251, 252 및 672 내지 699로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함하고,
VL-CDR2가 서열 번호 102 내지 116, 253 및 700 내지 727로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함하고,
VL-CDR3이 서열 번호 117 내지 135, 254, 255 및 728 내지 755로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함하는, 용도.
102. 배열 79 내지 101 중 어느 하나에 있어서, 중쇄 가변 영역이 서열 번호 136 내지 160, 256, 257 및 756 내지 783에 따른 임의의 서열에 대해 적어도 75%, 80%, 85%, 90%, 95% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는, 용도.
103. 배열 79 내지 102 중 어느 하나에 있어서, 중쇄 가변 영역이 서열 번호 136 내지 160, 256, 257 및 756 내지 783으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 용도.
104. 배열 79 내지 103 중 어느 하나에 있어서, 경쇄 가변 영역이 서열 번호 161 내지 187, 258, 259 및 784 내지 811에 따른 임의의 서열에 대해 적어도 75%, 80%, 85%, 90%, 95% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는, 용도.
105. 배열 79 내지 104 중 어느 하나에 있어서, 경쇄 가변 영역이 서열 번호 161 내지 187, 258, 259 및 784 내지 811로 이루어진 군으로부터 선택되는, 용도.
106. 배열 79 내지 105 중 어느 하나에 있어서, 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편이 하기를 포함하는, 용도:
1) 서열 번호 136 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 161 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
2) 서열 번호 137 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 162 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
3) 서열 번호 138 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 163 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
4) 서열 번호 139 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 164 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
5) 서열 번호 140 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 165 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
6) 서열 번호 141 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 166 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
7) 서열 번호 142 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 167 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
8) 서열 번호 143 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 168 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
9) 서열 번호 144 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 169 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
10) 서열 번호 145 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 170 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
11) 서열 번호 139 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 171 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
12) 서열 번호 146 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 172 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
13) 서열 번호 147 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 173 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
14) 서열 번호 148 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 174 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
15) 서열 번호 149 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 175 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
16) 서열 번호 150 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 176 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
17) 서열 번호 151 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 177 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
18) 서열 번호 152 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 178 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
19) 서열 번호 153 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 179 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
20) 서열 번호 154 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 180 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
21) 서열 번호 155 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 181 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
22) 서열 번호 156 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 182 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
23) 서열 번호 157 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 183 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
24) 서열 번호 155 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 184 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
25) 서열 번호 158 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 185 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
26) 서열 번호 159 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 186 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
27) 서열 번호 160 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 187 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
28) 서열 번호 256 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 258 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
29) 서열 번호 257 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 259 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
30) 서열 번호 756 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 784 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
31) 서열 번호 757 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 785 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
32) 서열 번호 758 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 786 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
33) 서열 번호 759 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 787 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
34) 서열 번호 760 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 788 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
35) 서열 번호 761 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 789 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
36) 서열 번호 762 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 790 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
37) 서열 번호 763 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 791 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
38) 서열 번호 764 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 792 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
39) 서열 번호 765 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 793 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
40) 서열 번호 766 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 794 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
41) 서열 번호 767 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 795 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
42) 서열 번호 768 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 796 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
43) 서열 번호 769 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 797 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
44) 서열 번호 770 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 798 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
45) 서열 번호 771 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 799 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
46) 서열 번호 772 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 800 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
47) 서열 번호 773 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 801 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
48) 서열 번호 774 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 802 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
49) 서열 번호 775 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 803 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
50) 서열 번호 776 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 804 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
51) 서열 번호 777 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 805 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
52) 서열 번호 778 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 806 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
53) 서열 번호 779 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 807 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
54) 서열 번호 780 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 808 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
55) 서열 번호 781 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 809 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
56) 서열 번호 782 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 810 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3; 또는
57) 서열 번호 783 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 811 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3.
107. 배열 79 내지 106 중 어느 하나에 있어서, 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편이 하기를 포함하는, 용도:
1) 서열 번호 136의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 161의 경쇄 가변 영역;
2) 서열 번호 137의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 162의 경쇄 가변 영역;
3) 서열 번호 138의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 163의 경쇄 가변 영역;
4) 서열 번호 139의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 164의 경쇄 가변 영역;
5) 서열 번호 140의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 165의 경쇄 가변 영역;
6) 서열 번호 141의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 166의 경쇄 가변 영역;
7) 서열 번호 142의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 167의 경쇄 가변 영역;
8) 서열 번호 143의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 168의 경쇄 가변 영역;
9) 서열 번호 144의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 169의 경쇄 가변 영역;
10) 서열 번호 145의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 170의 경쇄 가변 영역;
11) 서열 번호 139의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 171의 경쇄 가변 영역;
12) 서열 번호 146의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 172의 경쇄 가변 영역;
13) 서열 번호 147의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 173의 경쇄 가변 영역;
14) 서열 번호 148의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 174의 경쇄 가변 영역;
15) 서열 번호 149의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 175의 경쇄 가변 영역;
16) 서열 번호 150의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 176의 경쇄 가변 영역;
17) 서열 번호 151의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 177의 경쇄 가변 영역;
18) 서열 번호 152의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 178의 경쇄 가변 영역;
19) 서열 번호 153의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 179의 경쇄 가변 영역;
20) 서열 번호 154의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 180의 경쇄 가변 영역;
21) 서열 번호 155의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 181의 경쇄 가변 영역;
22) 서열 번호 156의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 182의 경쇄 가변 영역;
23) 서열 번호 157의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 183의 경쇄 가변 영역;
24) 서열 번호 155의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 184의 경쇄 가변 영역;
25) 서열 번호 158의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 185의 경쇄 가변 영역;
26) 서열 번호 159의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 186의 경쇄 가변 영역;
27) 서열 번호 160의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 187의 경쇄 가변 영역;
28) 서열 번호 256의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 258의 경쇄 가변 영역;
29) 서열 번호 257의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 259의 경쇄 가변 영역;
30) 서열 번호 756의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 784의 경쇄 가변 영역;
31) 서열 번호 757의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 785의 경쇄 가변 영역;
32) 서열 번호 758의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 786의 경쇄 가변 영역;
33) 서열 번호 759의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 787의 경쇄 가변 영역;
34) 서열 번호 760의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 788의 경쇄 가변 영역;
35) 서열 번호 761의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 789의 경쇄 가변 영역;
36) 서열 번호 762의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 790의 경쇄 가변 영역;
37) 서열 번호 763의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 791의 경쇄 가변 영역;
38) 서열 번호 764의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 792의 경쇄 가변 영역;
39) 서열 번호 765의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 793의 경쇄 가변 영역;
40) 서열 번호 766의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 794의 경쇄 가변 영역;
41) 서열 번호 767의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 795의 경쇄 가변 영역;
42) 서열 번호 768의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 796의 경쇄 가변 영역;
43) 서열 번호 769의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 797의 경쇄 가변 영역;
44) 서열 번호 770의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 798의 경쇄 가변 영역;
45) 서열 번호 771의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 799의 경쇄 가변 영역;
46) 서열 번호 772의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 800의 경쇄 가변 영역;
47) 서열 번호 773의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 801의 경쇄 가변 영역;
48) 서열 번호 774의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 802의 경쇄 가변 영역;
49) 서열 번호 775의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 803의 경쇄 가변 영역;
50) 서열 번호 776의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 804의 경쇄 가변 영역;
51) 서열 번호 777의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 805의 경쇄 가변 영역;
52) 서열 번호 778의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 806의 경쇄 가변 영역;
53) 서열 번호 779의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 807의 경쇄 가변 영역;
54) 서열 번호 780의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 808의 경쇄 가변 영역;
55) 서열 번호 781의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 809의 경쇄 가변 영역;
56) 서열 번호 782의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 810의 경쇄 가변 영역; 또는
57) 서열 번호 783의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 811의 경쇄 가변 영역.
108. 배열 79 내지 107 중 어느 하나에 있어서, 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편이 TB001, TB006, 12G5.D7, 13A12.2E5, 14H10.2C9, 15F10.2D6, 19B5.2E6, 20D11.2C6, 20H5.A3, 23H9.2E4, 2D10.2B2, 3B11.2G2, 7D8.2D8, F846C.1B2, F846C.1F5, F846C.1H12, F846C.1H5, F846C.2H3, F846TC.14A2, F846TC.14E4, F846TC.16B5, F846TC.7F10, F847C.10B9, F847C.11B1, F847C.12F12, F847C.26F5, F847C.4B10, F849C.8D10, F849C.8H3, 846.2B11, 846.4D5, 847.14H4, 846T.1H2, mIMT001, 4A11.2B5, 4A11.H1L1, 4A11.H4L2, 4G2.2G6, 6B3.2D3, 6H6.2D6, 9H2.2H10, 13G4.2F8, 13H12.2F8, 15G7.2A7, 19D9.2E5, 23B10.2B12, 24D12.2H9, 846.2D4, 846.2F11, 846T.10B1, 846T.2E3, 846T.4C9, 846T.4E11, 846T.4F5, 846T.8D1, 847.10C9, 847.11D6, 847.15D12, 847.15F9, 847.15H11, 847.20H7, 847.21B11, 847.27B9, 847.28D1, 847.2B8, 847.3B3, 849.1D2, 849.2D7, 849.2F12, 849.4B2, 849.4F12, 849.4F2, 849.5C2, 849.8D12, F847C.21H6 및 이들의 결합 단편으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 용도.
109. 배열 79 내지 108 중 어느 하나에 있어서, 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편이 TB001, TB006, 12G5.D7, 13A12.2E5, 14H10.2C9, 15F10.2D6, 19B5.2E6, 20D11.2C6, 20H5.A3, 23H9.2E4, 2D10.2B2, 3B11.2G2, 7D8.2D8, F846C.1B2, F846C.1F5, F846C.1H12, F846C.1H5, F846C.2H3, F846TC.14A2, F846TC.14E4, F846TC.16B5, F846TC.7F10, F847C.10B9, F847C.11B1, F847C.12F12, F847C.26F5, F847C.4B10, F849C.8D10, F849C.8H3, 846.2B11, 846.4D5, 846T.4E11, 847.11D6, 847.20H7, 847.21B11, 849.1D2, 849.2D7, 849.2F12, 849.4B2, 849.4F2 및 이들의 결합 단편으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 용도.
110. 배열 79 내지 109 중 어느 하나에 있어서, 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편이 TB001, TB006, 19B5.2E6, 14H10.2C9, 15F10.2D6, 20H5.A3, 23H9.2E4, 2D10.2B2, 7D8.2D8, F846C.1B2, F846C.1F5, F846C.1H12, F846C.2H3, F846TC.14E4, F846TC.16B5, F846TC.7F10, F849C.8D10, 846.4D5, 846T.4E11, 847.11D6, 847.20H7, 847.21B11, 849.1D2, 849.2D7, 849.2F12, 849.4B2, 849.4F2 및 이들의 결합 단편으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 용도.
111. 배열 79 내지 110 중 어느 하나에 있어서, 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편이 장내, 경구, 비내, 비경구, 두개내, 피하, 근육내, 피내 또는 정맥내, 또는 이들의 임의의 조합으로 투여되는, 용도.
112. 배열 11 내지 78 중 어느 하나에 있어서, 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편이 혈액-뇌 장벽을 횡단할 수 있는, 방법.
113. 배열 79 내지 111 중 어느 하나에 있어서, 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편이 혈액-뇌 장벽을 횡단할 수 있는, 용도.
114. 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편; 및
항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편에 접합된 페이로드
를 포함하는 항체 접합체로서, 혈액-뇌 장벽을 횡단할 수 있는 항체 접합체.
115. 배열 114에 있어서, 페이로드가 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편에 접합되지 않고 혈액-뇌 장벽을 독립적으로 횡단할 수 없거나 혈액-뇌 장벽을 가로질러 낮은 투과성을 갖는, 항체 접합체.
116. 배열 114 또는 115에 있어서, 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편에 대한 페이로드의 접합이 혈액-뇌 장벽을 횡단하는 페이로드의 투과성을 비접합 페이로드에 비해 적어도 5%, 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 100%, 200%, 300%, 400% 또는 500%, 또는 임의의 2개의 상기 언급된 백분율에 의해 정의된 범위 내의 임의의 백분율만큼 증가시키는, 항체 접합체.
117. 배열 114 내지 116 중 어느 하나에 있어서, 혈액-뇌 장벽을 횡단하는 페이로드의 투과성이 혈액-뇌 장벽을 횡단하는 항체 접합체의 투과성의 95%, 90%, 80%, 70%, 60%, 50%, 40%, 30%, 20%, 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2% 또는 1% 미만인, 항체 접합체.
118. 배열 114 내지 117 중 어느 하나에 있어서, 페이로드, 또는 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편, 또는 둘 다가 뇌에서 치료되는 신경 장애를 치료하는 데 사용되는, 항체 접합체.
119. 배열 114 내지 118 중 어느 하나에 있어서, 신경 장애가 염증, 뇌염, 알츠하이머병, 파킨슨병, 헌팅턴병, 외상성 뇌 손상, 척추 손상, 다발성 경화증, 근위축성 측삭 경화증, 후각 기능 장애, 실어증, 벨 마비, 전염성 해면상 뇌병증, 크로이츠펠트-야콥병, 치명적 가족성 불면증, 간질, 발작, 신경발달, 투렛 증후군, 신경감염 장애, 뇌수막염, 뇌염, 소 해면상 뇌병증, 웨스트 나일 바이러스 뇌염, 뉴로-AIDS, 취약 X 증후군, 길랑-바레 증후군, 뇌로의 전이, 또는 뇌암 또는 이들의 임의의 조합을 포함하는, 항체 접합체.
120. 배열 114 내지 119 중 어느 하나에 있어서, 페이로드가 세포독성 페이로드, 미세소관 방해제, DNA 변형제, Akt 억제제, 폴리머라제 억제제, 검출가능한 모이어티, 면역조절 제제, 면역 조절제, 면역독소, 핵산 중합체, 압타머, 펩티드, 단백질, 효소 또는 이들의 임의의 조합인, 항체 접합체.
121. 배열 114 내지 120 중 어느 하나에 있어서, 페이로드가 이차 항체인, 항체 접합체.
122. 배열 121에 있어서, 이차 항체는 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편에 혈액-뇌 장벽을 독립적으로 횡단할 수 없거나 접합되지 않고 혈액-뇌 장벽을 가로질러 낮은 투과성을 갖는, 항체 접합체.
123. 배열 114 내지 122 중 어느 하나에 있어서, 혈액-뇌 장벽이 포유동물 혈액-뇌 장벽인, 항체 접합체.
124. 배열 114 내지 123 중 어느 하나에 있어서, 혈액-뇌 장벽이 인간 혈액-뇌 장벽인, 항체 접합체.
125. 배열 114 내지 124 중 어느 하나에 있어서, 장내, 경구, 비내, 비경구, 두개내, 피하, 근육내, 피내 또는 정맥내, 또는 이들의 임의의 조합으로 투여되도록 제형화된 항체 접합체.
126. 배열 114 내지 125 중 어느 하나에 있어서, 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편이 서열 번호 3 내지 26 중 하나 이상의 펩티드에 결합하는, 항체 접합체.
127. 배열 114 내지 126 중 어느 하나에 있어서, 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편이 Gal3의 N-말단 도메인, Gal3의 N-말단, 또는 Gal3의 직렬 반복 도메인(TRD)에 결합하는, 항체 접합체.
128. 배열 114 내지 127 중 어느 하나에 있어서, 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편이 빈 3, 8, 17 또는 24에 속하는, 항체 접합체.
129. 배열 114 내지 128 중 어느 하나에 있어서, 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편이 Gal3과 빈 3, 8, 17 또는 24에 속하는 항체 사이의 상호작용을 방해하는, 항체 접합체.
130. 배열 114 내지 129 중 어느 하나에 있어서, 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편이 (1) VH-CDR1, VH-CDR2 및 VH -CDR3을 포함하는 중쇄 가변 영역, 및 (2) VL-CDR1, VL-CDR2 및 VL-CDR3을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하는, 항체 접합체로서,
VH-CDR1이 서열 번호 27 내지 44, 245, 246 및 588 내지 615로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함하고,
VH-CDR2가 서열 번호 45 내지 60, 247, 248 및 616 내지 643으로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함하고,
VH-CDR3이 서열 번호 61 내지 81, 249, 250 및 644 내지 671로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함하고,
VL-CDR1이 서열 번호 82 내지 101, 251, 252 및 672 내지 699로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함하고,
VL-CDR2가 서열 번호 102 내지 116, 253 및 700 내지 727로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함하고,
VL-CDR3이 서열 번호 117 내지 135, 254, 255 및 728 내지 755로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함하는, 항체 접합체.
131. 배열 114 내지 130 중 어느 하나에 있어서, 중쇄 가변 영역이 서열 번호 136 내지 160, 256, 257 및 756 내지 783에 따른 임의의 서열과 적어도 75%, 80%, 85%, 90%, 95% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는, 항체 접합체.
132. 배열 114 내지 131 중 어느 하나에 있어서, 중쇄 가변 영역이 서열 번호 136 내지 160, 256, 257 및 756 내지 783으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 항체 접합체.
133. 배열 114 내지 132 중 어느 하나에 있어서, 경쇄 가변 영역이 서열 번호 161 내지 187, 258, 259 및 784 내지 811에 따른 임의의 서열과 적어도 75%, 80%, 85%, 90%, 95% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는, 항체 접합체.
134. 배열 114 내지 133 중 어느 하나에 있어서, 경쇄 가변 영역이 서열 번호 161 내지 187, 258, 259 및 784 내지 811로 이루어진 군으로부터 선택되는, 항체 접합체.
135. 배열 114 내지 134 중 어느 하나에 있어서, 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편이 하기를 포함하는, 항체 접합체:
1) 서열 번호 136 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 161 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
2) 서열 번호 137 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 162 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
3) 서열 번호 138 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 163 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
4) 서열 번호 139 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 164 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
5) 서열 번호 140 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 165 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
6) 서열 번호 141 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 166 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
7) 서열 번호 142 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 167 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
8) 서열 번호 143 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 168 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
9) 서열 번호 144 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 169 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
10) 서열 번호 145 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 170 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
11) 서열 번호 139 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 171 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
12) 서열 번호 146 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 172 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
13) 서열 번호 147 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 173 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
14) 서열 번호 148 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 174 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
15) 서열 번호 149 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 175 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
16) 서열 번호 150 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 176 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
17) 서열 번호 151 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 177 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
18) 서열 번호 152 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 178 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
19) 서열 번호 153 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 179 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
20) 서열 번호 154 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 180 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
21) 서열 번호 155 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 181 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
22) 서열 번호 156 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 182 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
23) 서열 번호 157 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 183 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
24) 서열 번호 155 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 184 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
25) 서열 번호 158 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 185 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
26) 서열 번호 159 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 186 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
27) 서열 번호 160 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 187 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
28) 서열 번호 256 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 258 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
29) 서열 번호 257 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 259 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
30) 서열 번호 756 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 784 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
31) 서열 번호 757 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 785 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
32) 서열 번호 758 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 786 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
33) 서열 번호 759 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 787 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
34) 서열 번호 760 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 788 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
35) 서열 번호 761 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 789 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
36) 서열 번호 762 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 790 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
37) 서열 번호 763 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 791 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
38) 서열 번호 764 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 792 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
39) 서열 번호 765 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 793 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
40) 서열 번호 766 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 794 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
41) 서열 번호 767 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 795 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
42) 서열 번호 768 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 796 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
43) 서열 번호 769 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 797 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
44) 서열 번호 770 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 798 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
45) 서열 번호 771 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 799 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
46) 서열 번호 772 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 800 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
47) 서열 번호 773 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 801 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
48) 서열 번호 774 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 802 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
49) 서열 번호 775 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 803 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
50) 서열 번호 776 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 804 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
51) 서열 번호 777 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 805 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
52) 서열 번호 778 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 806 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
53) 서열 번호 779 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 807 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
54) 서열 번호 780 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 808 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
55) 서열 번호 781 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 809 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
56) 서열 번호 782 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 810 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3; 또는
57) 서열 번호 783 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 811 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3.
136. 배열 114 내지 135 중 어느 하나에 있어서, 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편이 하기를 포함하는, 항체 접합체:
1) 서열 번호 136의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 161의 경쇄 가변 영역;
2) 서열 번호 137의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 162의 경쇄 가변 영역;
3) 서열 번호 138의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 163의 경쇄 가변 영역;
4) 서열 번호 139의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 164의 경쇄 가변 영역;
5) 서열 번호 140의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 165의 경쇄 가변 영역;
6) 서열 번호 141의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 166의 경쇄 가변 영역;
7) 서열 번호 142의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 167의 경쇄 가변 영역;
8) 서열 번호 143의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 168의 경쇄 가변 영역;
9) 서열 번호 144의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 169의 경쇄 가변 영역;
10) 서열 번호 145의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 170의 경쇄 가변 영역;
11) 서열 번호 139의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 171의 경쇄 가변 영역;
12) 서열 번호 146의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 172의 경쇄 가변 영역;
13) 서열 번호 147의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 173의 경쇄 가변 영역;
14) 서열 번호 148의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 174의 경쇄 가변 영역;
15) 서열 번호 149의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 175의 경쇄 가변 영역;
16) 서열 번호 150의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 176의 경쇄 가변 영역;
17) 서열 번호 151의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 177의 경쇄 가변 영역;
18) 서열 번호 152의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 178의 경쇄 가변 영역;
19) 서열 번호 153의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 179의 경쇄 가변 영역;
20) 서열 번호 154의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 180의 경쇄 가변 영역;
21) 서열 번호 155의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 181의 경쇄 가변 영역;
22) 서열 번호 156의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 182의 경쇄 가변 영역;
23) 서열 번호 157의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 183의 경쇄 가변 영역;
24) 서열 번호 155의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 184의 경쇄 가변 영역;
25) 서열 번호 158의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 185의 경쇄 가변 영역;
26) 서열 번호 159의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 186의 경쇄 가변 영역;
27) 서열 번호 160의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 187의 경쇄 가변 영역;
28) 서열 번호 256의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 258의 경쇄 가변 영역;
29) 서열 번호 257의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 259의 경쇄 가변 영역;
30) 서열 번호 756의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 784의 경쇄 가변 영역;
31) 서열 번호 757의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 785의 경쇄 가변 영역;
32) 서열 번호 758의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 786의 경쇄 가변 영역;
33) 서열 번호 759의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 787의 경쇄 가변 영역;
34) 서열 번호 760의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 788의 경쇄 가변 영역;
35) 서열 번호 761의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 789의 경쇄 가변 영역;
36) 서열 번호 762의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 790의 경쇄 가변 영역;
37) 서열 번호 763의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 791의 경쇄 가변 영역;
38) 서열 번호 764의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 792의 경쇄 가변 영역;
39) 서열 번호 765의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 793의 경쇄 가변 영역;
40) 서열 번호 766의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 794의 경쇄 가변 영역;
41) 서열 번호 767의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 795의 경쇄 가변 영역;
42) 서열 번호 768의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 796의 경쇄 가변 영역;
43) 서열 번호 769의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 797의 경쇄 가변 영역;
44) 서열 번호 770의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 798의 경쇄 가변 영역;
45) 서열 번호 771의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 799의 경쇄 가변 영역;
46) 서열 번호 772의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 800의 경쇄 가변 영역;
47) 서열 번호 773의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 801의 경쇄 가변 영역;
48) 서열 번호 774의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 802의 경쇄 가변 영역;
49) 서열 번호 775의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 803의 경쇄 가변 영역;
50) 서열 번호 776의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 804의 경쇄 가변 영역;
51) 서열 번호 777의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 805의 경쇄 가변 영역;
52) 서열 번호 778의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 806의 경쇄 가변 영역;
53) 서열 번호 779의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 807의 경쇄 가변 영역;
54) 서열 번호 780의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 808의 경쇄 가변 영역;
55) 서열 번호 781의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 809의 경쇄 가변 영역;
56) 서열 번호 782의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 810의 경쇄 가변 영역; 또는
57) 서열 번호 783의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 811의 경쇄 가변 영역.
137. 배열 114 내지 136 중 어느 하나에 있어서, 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편이 TB001, TB006, 12G5.D7, 13A12.2E5, 14H10.2C9, 15F10.2D6, 19B5.2E6, 20D11.2C6, 20H5.A3, 23H9.2E4, 2D10.2B2, 3B11.2G2, 7D8.2D8, F846C.1B2, F846C.1F5, F846C.1H12, F846C.1H5, F846C.2H3, F846TC.14A2, F846TC.14E4, F846TC.16B5, F846TC.7F10, F847C.10B9, F847C.11B1, F847C.12F12, F847C.26F5, F847C.4B10, F849C.8D10, F849C.8H3, 846.2B11, 846.4D5, 847.14H4, 846T.1H2, mIMT001, 4A11.2B5, 4A11.H1L1, 4A11.H4L2, 4G2.2G6, 6B3.2D3, 6H6.2D6, 9H2.2H10, 13G4.2F8, 13H12.2F8, 15G7.2A7, 19D9.2E5, 23B10.2B12, 24D12.2H9, 846.2D4, 846.2F11, 846T.10B1, 846T.2E3, 846T.4C9, 846T.4E11, 846T.4F5, 846T.8D1, 847.10C9, 847.11D6, 847.15D12, 847.15F9, 847.15H11, 847.20H7, 847.21B11, 847.27B9, 847.28D1, 847.2B8, 847.3B3, 849.1D2, 849.2D7, 849.2F12, 849.4B2, 849.4F12, 849.4F2, 849.5C2, 849.8D12, F847C.21H6 및 이들의 결합 단편으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 항체 접합체.
138. 배열 114 내지 137 중 어느 하나에 있어서, 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편이 TB001, TB006, 12G5.D7, 13A12.2E5, 14H10.2C9, 15F10.2D6, 19B5.2E6, 20D11.2C6, 20H5.A3, 23H9.2E4, 2D10.2B2, 3B11.2G2, 7D8.2D8, F846C.1B2, F846C.1F5, F846C.1H12, F846C.1H5, F846C.2H3, F846TC.14A2, F846TC.14E4, F846TC.16B5, F846TC.7F10, F847C.10B9, F847C.11B1, F847C.12F12, F847C.26F5, F847C.4B10, F849C.8D10, F849C.8H3, 846.2B11, 846.4D5, 846T.4E11, 847.11D6, 847.20H7, 847.21B11, 849.1D2, 849.2D7, 849.2F12, 849.4B2, 849.4F2 및 이들의 결합 단편으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 항체 접합체.
139. 배열 114 내지 138 중 어느 하나에 있어서, 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편이 TB001, TB006, 19B5.2E6, 14H10.2C9, 15F10.2D6, 20H5.A3, 23H9.2E4, 2D10.2B2, 7D8.2D8, F846C.1B2, F846C.1F5, F846C.1H12, F846C.2H3, F846TC.14E4, F846TC.16B5, F846TC.7F10, F849C.8D10, 846.4D5, 846T.4E11, 847.11D6, 847.20H7, 847.21B11, 849.1D2, 849.2D7, 849.2F12, 849.4B2, 849.4F2 및 이들의 결합 단편으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 항체 접합체.
140. 배열 114 내지 139 중 어느 하나에 있어서, 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편이 Gal3과 846.4D5, 15F10.2D6, F846C.1B2 및 F846C.1H12로부터 선택되는 항체 사이의 상호작용을 방해하는, 항체 접합체.
141. Gal3에 결합하는 제1 결합 도메인 및 대상의 뇌에 위치한 치료 표적 분자에 결합하는 제2 결합 도메인을 포함하는 다중-특이적 항체.
142. 배열 141에 있어서, 제2 결합 도메인이 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편에 접합되지 않고 혈액-뇌 장벽을 독립적으로 횡단할 수 없거나, 혈액-뇌 장벽을 횡단하는 낮은 투과성을 갖는, 다중-특이적 항체.
143. 배열 141 또는 142에 있어서, 혈액-뇌 장벽을 횡단하는 제2 결합 도메인의 투과성이 혈액-뇌 장벽을 횡단하는 다중-특이적 항체의 투과성의 95%, 90%, 80%, 70%, 60%, 50%, 40%, 30%, 20%, 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2% 또는 1% 미만인, 다중-특이적 항체.
144. 배열 141 내지 143 중 어느 하나에 있어서, Gal3에 결합하는 제1 결합 도메인이 빈 3, 8, 17 또는 24에 속하는, 다중-특이적 항체.
145. 배열 141 내지 144 중 어느 하나에 있어서, Gal3에 결합하는 제1 결합 도메인이 Gal3과 빈 3, 8, 17 또는 24에 속하는 항체 사이의 상호작용을 방해하는, 다중-특이적 항체.
146. 배열 141 내지 145 중 어느 하나에 있어서, Gal3에 결합하는 제1 결합 도메인이 Gal3에 대한 결합에 대해 빈 3, 8, 17 또는 24에 속하는 항체와 경쟁하는, 다중-특이적 항체.
147. 배열 141 내지 146 중 어느 하나에 있어서, Gal3에 결합하는 제1 결합 도메인이 배열 114 내지 140 중 어느 하나에 따른 항체 접합체 중 어느 하나의 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편의 결합 도메인인, 다중-특이적 항체
148. 배열 114 내지 140 중 어느 하나에 따른 항체 접합체 또는 141 내지 147 중 어느 하나에 따른 다중-특이적 항체 및 하나 이상의 약학적으로 허용되는 희석제, 부형제 또는 담체를 포함하는 약학 조성물.
149. 중추 신경계로의 페이로드의 전달을 필요로 하는 대상의 중추 신경계에 페이로드를 전달하는 방법으로서,
항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편 및 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편에 접합된 페이로드를 포함하는 항체 접합체를 상기 대상에게 투여하는 단계를 포함하고, 상기 항체 접합체가 혈액-뇌 장벽을 횡단할 수 있는, 방법.
150. 혈액-뇌 장벽을 횡단하는 페이로드의 투과성의 증가를 필요로 하는 대상의 혈액-뇌 장벽을 횡단하는 페이로드의 투과성을 증가시키는 방법으로서,
항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편을 상기 페이로드에 접합시켜 항체 접합체를 형성하는 단계를 포함하는 방법.
151. 배열 150에 있어서, 항체 접합체를 대상에게 투여하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
152. 배열 149 내지 151 중 어느 하나에 있어서, 페이로드가 일반적으로 혈액-뇌 장벽을 횡단하지 않는, 방법.
153. 배열 149 내지 152 중 어느 하나에 있어서, 페이로드를 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편에 접합시키는 단계가 혈액-뇌 장벽을 횡단하는 페이로드의 투과성을 비접합 페이로드에 비해 적어도 5%, 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 100%, 200%, 300%, 400% 또는 500%, 또는 임의의 2개의 상기 언급된 백분율에 의해 정의된 범위 내의 임의의 백분율만큼 증가시키는, 방법.
154. 배열 149 내지 153 중 어느 하나에 있어서, 혈액-뇌 장벽을 횡단하는 페이로드의 투과성이 혈액-뇌 장벽을 횡단하는 항체 접합체의 투과성의 95%, 90%, 80%, 70%, 60%, 50%, 40%, 30%, 20%, 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2% 또는 1% 미만인, 방법.
155. 배열 149 내지 154 중 어느 하나에 있어서, 페이로드, 또는 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편, 또는 둘 다가 신경 장애를 치료하는 데 사용되는, 방법.
156. 배열 155에 있어서, 신경 장애가 염증, 뇌염, 알츠하이머병, 파킨슨병, 헌팅턴병, 외상성 뇌 손상, 척추 손상, 다발성 경화증, 근위축성 측삭 경화증, 후각 기능 장애, 실어증, 벨 마비, 전염성 해면상 뇌병증, 크로이츠펠트-야콥병, 치명적 가족성 불면증, 간질, 발작, 신경발달, 투렛 증후군, 신경 감염 장애, 뇌수막염, 뇌염, 소 해면상 뇌병증, 웨스트 나일 바이러스 뇌염, 뉴로-AIDS, 취약 X 증후군, 길랑-바레 증후군, 뇌로의 전이, 또는 뇌암 또는 이들의 임의의 조합인, 방법.
157. 배열 149 내지 156 중 어느 하나에 있어서, 페이로드가 세포독성 페이로드, 미세소관 방해제, DNA 변형제, Akt 억제제, 폴리머라제 억제제, 검출가능한 모이어티, 면역조절 제제, 면역 조절제, 면역독소, 핵산 중합체, 압타머, 펩티드, 단백질, 효소 또는 이들의 임의의 조합인, 방법.
158. 배열 149 내지 157 중 어느 하나에 있어서, 페이로드가 이차 항체인, 방법.
159. 배열 149 내지 158 중 어느 하나에 있어서, 이차 항체가 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편에 접합되지 않고 혈액-뇌 장벽을 독립적으로 횡단할 수 없거나 혈액-뇌 장벽을 가로질러 낮은 투과성을 갖는, 방법.
160. 배열 149 내지 159 중 어느 하나에 있어서, 대상이 포유동물인, 방법.
161. 배열 149 내지 160 중 어느 하나에 있어서, 대상이 인간인, 방법.
162. 배열 149 내지 161 중 어느 하나에 있어서, 항체 접합체가 장내, 경구, 비내, 비경구, 두개내, 피하, 근육내, 피내 또는 정맥내, 또는 이들의 임의의 조합으로 투여되는, 방법.
163. 배열 149 내지 162 중 어느 하나에 있어서, 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편이 서열 번호 3 내지 26 중 하나 이상의 펩티드에 결합하는, 방법.
164. 배열 149 내지 163 중 어느 하나에 있어서, 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편이 Gal3의 N-말단 도메인, Gal3의 N-말단, 또는 Gal3의 직렬 반복 도메인(TRD)에 결합하는, 방법.
165. 배열 149 내지 164 중 어느 하나에 있어서, 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편이 빈 3, 8, 17 또는 24에 속하는, 방법.
166. 배열 149 내지 165 중 어느 하나에 있어서 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편이 Gal3과 빈 3, 8, 17 또는 24에 속하는 항체 사이의 상호작용을 방해하는, 방법.
167. 배열 149 내지 166 중 어느 하나에 있어서, 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편이 Gal3에 대한 결합에 대해 빈 3, 8, 17 또는 24에 속하는 항체와 경쟁하는, 방법.
168. 배열 149 내지 167 중 어느 하나에 있어서, 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편이 (1) VH-CDR1, VH-CDR2 및 VH-CDR3을 포함하는 중쇄 가변 영역, 및 (2) VL-CDR1, VL-CDR2 및 VL-CDR3을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하는, 방법으로서,
VH-CDR1은 서열 번호 27 내지 44, 245, 246 및 588 내지 615로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함하고,
VH-CDR2는 서열 번호 45 내지 60, 247, 248 및 616 내지 643으로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함하고,
VH-CDR3은 서열 번호 61 내지 81, 249, 250 및 644 내지 671로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함하고,
VL-CDR1은 서열 번호 82 내지 101, 251, 252 및 672 내지 699로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함하고,
VL-CDR2는 서열 번호 102 내지 116, 253 및 700 내지 727로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함하고,
VL-CDR3은 서열 번호 117 내지 135, 254, 255 및 728 내지 755로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함하는, 방법.
169. 배열 149 내지 168 중 어느 하나에 있어서, 중쇄 가변 영역이 서열 번호 136 내지 160, 256, 257 및 756 내지 783에 따른 임의의 서열에 대해 적어도 75%, 80%, 85%, 90%, 95% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는, 방법.
170. 배열 149 내지 169 중 어느 하나에 있어서, 중쇄 가변 영역이 서열 번호 136 내지 160, 256, 257 및 756 내지 783으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
171. 배열 149 내지 170 중 어느 하나에 있어서, 경쇄 가변 영역이 서열 번호 161 내지 187, 258, 259 및 784 내지 811에 따른 임의의 서열에 대해 적어도 75%, 80%, 85%, 90%, 95% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는, 방법.
172. 배열 149 내지 171 중 어느 하나에 있어서, 경쇄 가변 영역이 서열 번호 161 내지 187, 258, 259 및 784 내지 811로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
173. 배열 149 내지 172 중 어느 하나에 있어서, 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편이
1) 서열 번호 136 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 161 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
2) 서열 번호 137 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 162 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
3) 서열 번호 138 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 163 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
4) 서열 번호 139 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 164 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
5) 서열 번호 140 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 165 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
6) 서열 번호 141 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 166 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
7) 서열 번호 142 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 167 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
8) 서열 번호 143 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 168 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
9) 서열 번호 144 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 169 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
10) 서열 번호 145 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 170 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
11) 서열 번호 139 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 171 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
12) 서열 번호 146 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 172 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
13) 서열 번호 147 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 173 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
14) 서열 번호 148 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 174 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
15) 서열 번호 149 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 175 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
16) 서열 번호 150 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 176 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
17) 서열 번호 151 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 177 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
18) 서열 번호 152 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 178 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
19) 서열 번호 153 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 179 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
20) 서열 번호 154 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 180 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
21) 서열 번호 155 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 181 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
22) 서열 번호 156 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 182 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
23) 서열 번호 157 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 183 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
24) 서열 번호 155 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 184 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
25) 서열 번호 158 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 185 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
26) 서열 번호 159 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 186 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
27) 서열 번호 160 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 187 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
28) 서열 번호 256 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 258 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
29) 서열 번호 257 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 259 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
30) 서열 번호 756 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 784 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
31) 서열 번호 757 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 785 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
32) 서열 번호 758 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 786 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
33) 서열 번호 759 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 787 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
34) 서열 번호 760 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 788 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
35) 서열 번호 761 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 789 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
36) 서열 번호 762 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 790 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
37) 서열 번호 763 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 791 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
38) 서열 번호 764 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 792 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
39) 서열 번호 765 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 793 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
40) 서열 번호 766 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 794 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
41) 서열 번호 767 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 795 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
42) 서열 번호 768 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 796 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
43) 서열 번호 769 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 797 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
44) 서열 번호 770 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 798 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
45) 서열 번호 771 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 799 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
46) 서열 번호 772 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 800 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
47) 서열 번호 773 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 801 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
48) 서열 번호 774 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 802 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
49) 서열 번호 775 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 803 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
50) 서열 번호 776 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 804 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
51) 서열 번호 777 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 805 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
52) 서열 번호 778 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 806 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
53) 서열 번호 779 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 807 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
54) 서열 번호 780 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 808 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
55) 서열 번호 781 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 809 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
56) 서열 번호 782 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 810 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3; 또는
57) 서열 번호 783 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 811 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3
을 포함하는, 방법.
174. 배열 149 내지 173 중 어느 하나에 있어서, 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편이 하기를 포함하는, 방법:
1) 서열 번호 136의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 161의 경쇄 가변 영역;
2) 서열 번호 137의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 162의 경쇄 가변 영역;
3) 서열 번호 138의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 163의 경쇄 가변 영역;
4) 서열 번호 139의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 164의 경쇄 가변 영역;
5) 서열 번호 140의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 165의 경쇄 가변 영역;
6) 서열 번호 141의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 166의 경쇄 가변 영역;
7) 서열 번호 142의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 167의 경쇄 가변 영역;
8) 서열 번호 143의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 168의 경쇄 가변 영역;
9) 서열 번호 144의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 169의 경쇄 가변 영역;
10) 서열 번호 145의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 170의 경쇄 가변 영역;
11) 서열 번호 139의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 171의 경쇄 가변 영역;
12) 서열 번호 146의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 172의 경쇄 가변 영역;
13) 서열 번호 147의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 173의 경쇄 가변 영역;
14) 서열 번호 148의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 174의 경쇄 가변 영역;
15) 서열 번호 149의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 175의 경쇄 가변 영역;
16) 서열 번호 150의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 176의 경쇄 가변 영역;
17) 서열 번호 151의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 177의 경쇄 가변 영역;
18) 서열 번호 152의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 178의 경쇄 가변 영역;
19) 서열 번호 153의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 179의 경쇄 가변 영역;
20) 서열 번호 154의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 180의 경쇄 가변 영역;
21) 서열 번호 155의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 181의 경쇄 가변 영역;
22) 서열 번호 156의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 182의 경쇄 가변 영역;
23) 서열 번호 157의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 183의 경쇄 가변 영역;
24) 서열 번호 155의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 184의 경쇄 가변 영역;
25) 서열 번호 158의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 185의 경쇄 가변 영역;
26) 서열 번호 159의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 186의 경쇄 가변 영역;
27) 서열 번호 160의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 187의 경쇄 가변 영역;
28) 서열 번호 256의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 258의 경쇄 가변 영역;
29) 서열 번호 257의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 259의 경쇄 가변 영역;
30) 서열 번호 756의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 784의 경쇄 가변 영역;
31) 서열 번호 757의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 785의 경쇄 가변 영역;
32) 서열 번호 758의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 786의 경쇄 가변 영역;
33) 서열 번호 759의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 787의 경쇄 가변 영역;
34) 서열 번호 760의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 788의 경쇄 가변 영역;
35) 서열 번호 761의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 789의 경쇄 가변 영역;
36) 서열 번호 762의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 790의 경쇄 가변 영역;
37) 서열 번호 763의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 791의 경쇄 가변 영역;
38) 서열 번호 764의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 792의 경쇄 가변 영역;
39) 서열 번호 765의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 793의 경쇄 가변 영역;
40) 서열 번호 766의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 794의 경쇄 가변 영역;
41) 서열 번호 767의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 795의 경쇄 가변 영역;
42) 서열 번호 768의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 796의 경쇄 가변 영역;
43) 서열 번호 769의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 797의 경쇄 가변 영역;
44) 서열 번호 770의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 798의 경쇄 가변 영역;
45) 서열 번호 771의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 799의 경쇄 가변 영역;
46) 서열 번호 772의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 800의 경쇄 가변 영역;
47) 서열 번호 773의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 801의 경쇄 가변 영역;
48) 서열 번호 774의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 802의 경쇄 가변 영역;
49) 서열 번호 775의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 803의 경쇄 가변 영역;
50) 서열 번호 776의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 804의 경쇄 가변 영역;
51) 서열 번호 777의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 805의 경쇄 가변 영역;
52) 서열 번호 778의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 806의 경쇄 가변 영역;
53) 서열 번호 779의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 807의 경쇄 가변 영역;
54) 서열 번호 780의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 808의 경쇄 가변 영역;
55) 서열 번호 781의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 809의 경쇄 가변 영역;
56) 서열 번호 782의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 810의 경쇄 가변 영역; 또는
57) 서열 번호 783의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 811의 경쇄 가변 영역.
175. 배열 149 내지 174 중 어느 하나에 있어서, 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편이 TB001, TB006, 12G5.D7, 13A12.2E5, 14H10.2C9, 15F10.2D6, 19B5.2E6, 20D11.2C6, 20H5.A3, 23H9.2E4, 2D10.2B2, 3B11.2G2, 7D8.2D8, F846C.1B2, F846C.1F5, F846C.1H12, F846C.1H5, F846C.2H3, F846TC.14A2, F846TC.14E4, F846TC.16B5, F846TC.7F10, F847C.10B9, F847C.11B1, F847C.12F12, F847C.26F5, F847C.4B10, F849C.8D10, F849C.8H3, 846.2B11, 846.4D5, 847.14H4, 846T.1H2, mIMT001, 4A11.2B5, 4A11.H1L1, 4A11.H4L2, 4G2.2G6, 6B3.2D3, 6H6.2D6, 9H2.2H10, 13G4.2F8, 13H12.2F8, 15G7.2A7, 19D9.2E5, 23B10.2B12, 24D12.2H9, 846.2D4, 846.2F11, 846T.10B1, 846T.2E3, 846T.4C9, 846T.4E11, 846T.4F5, 846T.8D1, 847.10C9, 847.11D6, 847.15D12, 847.15F9, 847.15H11, 847.20H7, 847.21B11, 847.27B9, 847.28D1, 847.2B8, 847.3B3, 849.1D2, 849.2D7, 849.2F12, 849.4B2, 849.4F12, 849.4F2, 849.5C2, 849.8D12, F847C.21H6 및 이들의 결합 단편으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
176. 배열 149 내지 175 중 어느 하나에 있어서, 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편이 TB001, TB006, 12G5.D7, 13A12.2E5, 14H10.2C9, 15F10.2D6, 19B5.2E6, 20D11.2C6, 20H5.A3, 23H9.2E4, 2D10.2B2, 3B11.2G2, 7D8.2D8, F846C.1B2, F846C.1F5, F846C.1H12, F846C.1H5, F846C.2H3, F846TC.14A2, F846TC.14E4, F846TC.16B5, F846TC.7F10, F847C.10B9, F847C.11B1, F847C.12F12, F847C.26F5, F847C.4B10, F849C.8D10, F849C.8H3, 846.2B11, 846.4D5, 846T.4E11, 847.11D6, 847.20H7, 847.21B11, 849.1D2, 849.2D7, 849.2F12, 849.4B2, 849.4F2 및 이들의 결합 단편으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
177. 배열 149 내지 176 중 어느 하나에 있어서, 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편이 TB001, TB006, 19B5.2E6, 14H10.2C9, 15F10.2D6, 20H5.A3, 23H9.2E4, 2D10.2B2, 7D8.2D8, F846C.1B2, F846C.1F5, F846C.1H12, F846C.2H3, F846TC.14E4, F846TC.16B5, F846TC.7F10, F849C.8D10, 846.4D5, 846T.4E11, 847.11D6, 847.20H7, 847.21B11, 849.1D2, 849.2D7, 849.2F12, 849.4B2, 849.4F2 및 이들의 결합 단편으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
178. 배열 149 내지 177 중 어느 하나에 있어서, 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편이 Gal3과 846.4D5, 15F10.2D6, F846C.1B2 및 F846C.1H12로부터 선택되는 항체 사이의 상호작용을 방해하는, 방법.
179. 배열 149 내지 178 중 어느 하나에 있어서, 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편이 Gal3에 대한 결합에 대해 빈 3, 8, 17 또는 24에 속하는 항체와 경쟁하는, 방법.
180. 갈렉틴-3(Gal3)과 형질전환 성장인자 베타(TGF-b) 수용체 사이의 상호작용을 방해하는 방법으로서,
Gal3에 선택적으로 결합하고 Gal3과 TGF-b 수용체 사이의 상호작용을 방해하는 항체 또는 이의 결합 단편과 접촉시키는 단계를 포함하는 방법.
181. 배열 180에 있어서, Gal3이 세포에 의해 발현되는, 방법.
182. 배열 180에 있어서, Gal3이 세포에 의해 분비되는, 방법.
183. 배열 180 내지 182 중 어느 하나에 있어서, TGF-b 수용체가 세포에 의해 발현되는, 방법.
184. 섬유증의 치료를 필요로 하는 대상의 섬유증을 치료하는 방법으로서, Gal3에 선택적으로 결합하고 Gal3과 TGF-b 수용체 사이의 상호작용을 방해하는 항체 또는 이의 결합 단편을 상기 대상에게 투여하여 상기 대상의 섬유증을 치료하는 단계를 포함하는 방법.
185. 배열 184에 있어서, 섬유증이 간 섬유증, 신장 섬유증, 심장 섬유증, 동맥 섬유증, 정맥 혈전증 또는 폐 섬유증인, 방법.
186. 비알코올성 지방간 질환(NAFLD) 또는 비알코올성 지방간염(NASH)의 치료를 필요로 하는 대상의 NAFLD 또는 NASH를 치료하는 방법으로서, Gal3에 선택적으로 결합하고 Gal3과 TGF-b 수용체 사이의 상호작용을 방해하는 항체 또는 이의 결합 단편을 상기 대상에게 투여하여 상기 대상의 NAFLD 또는 NASH를 치료하는 단계를 포함하는 방법.
187. 면역-관련 장애의 치료를 필요로 하는 대상의 면역-관련 장애를 치료하는 방법으로서,
Gal3에 선택적으로 결합하고 Gal3과 TGF-b 수용체 사이의 상호작용을 방해하는 항체 또는 이의 결합 단편을 상기 대상에게 투여하여 상기 대상의 면역-관련 장애를 치료하는 단계를 포함하는 방법.
188. 배열 187에 있어서, 면역-관련 장애가 패혈증, 아토피 피부염 또는 건선인, 방법.
189. 배열 187에 있어서, 면역-관련 장애가 암인, 방법.
190. 배열 189에 있어서, 항체 또는 이의 결합 단편이 PD1/PDL1 차단 요법 및/또는 CTLA4 차단 요법에 대한 보충물로서 투여되는, 방법.
191. 배열 190에 있어서, PD1/PDL1 차단 요법이 펨브롤리주맙, 니볼루맙, 세미플리맙, 스파르탈리주맙, 캄렐리주맙, 신틸리맙, 티슬레리주맙, 토리팔리맙, AMP-224, AMP-514, 아테졸리주맙, 아벨루맙, 더발루맙, KN035, CK-301, AUNP12, CA-170 및/또는 BMS-986189를 포함하는, 방법.
192. 배열 190에 있어서, CTLA4 차단 요법이 이필리무맙 및/또는 트레밀리무맙을 포함하는, 방법.
193. 배열 184 내지 192 중 어느 하나에 있어서, 항체 또는 이의 결합 단편이 전신 투여용으로 제형화되는, 방법.
194. 배열 184 내지 193 중 어느 하나에 있어서, 항체 또는 이의 결합 단편이 비경구 투여용으로 제형화되는, 방법.
195. 배열 184 내지 194 중 어느 하나에 있어서, 대상이 포유동물인, 방법.
196. 배열 195에 있어서, 포유동물이 인간인, 방법.
197. 배열 180 내지 196 중 어느 하나에 있어서, TGF-b 수용체가 TGF-b 수용체 1, TGF-b 수용체 2 또는 TGF-b 수용체 3인, 방법.
198. 종양 세포 표면 마커를, Gal3의 N-말단 도메인, Gal3의 N-말단, 또는 Gal3의 TRD에 특이적인 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편과 접촉시키는 단계를 포함하는, Gal3과 종양 세포 표면 마커 사이의 상호작용을 방해하는 방법으로서,
상기 종양 세포 표면 마커가 VEGFR1, VEGFR2, VEGFR3, EGFR, PDGFRa, PDGFRb, ErbB2, HGFR (cMet), TNF sRI, CTLA4, CD47, PD-L1, FGFR1 알파-IIIb, FGFR1 알파-IIIc, FGFR2 알파-IIIc, FGFR3 IIIc 및 FGFR4로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
199. 배열 198에 있어서, 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편이 TB001, TB006, 12G5.D7, 13A12.2E5, 14H10.2C9, 15F10.2D6, 19B5.2E6, 20D11.2C6, 20H5.A3, 23H9.2E4, 2D10.2B2, 3B11.2G2, 7D8.2D8, F846C.1B2, F846C.1F5, F846C.1H12, F846C.1H5, F846C.2H3, F846TC.14A2, F846TC.14E4, F846TC.16B5, F846TC.7F10, F847C.10B9, F847C.11B1, F847C.12F12, F847C.26F5, F847C.4B10, F849C.8D10, F849C.8H3, 846.2B11, 846.4D5, 847.14H4, 846T.1H2, mIMT001, 4A11.2B5, 4A11.H1L1, 4A11.H4L2, 4G2.2G6, 6B3.2D3, 6H6.2D6, 9H2.2H10, 13G4.2F8, 13H12.2F8, 15G7.2A7, 19D9.2E5, 23B10.2B12, 24D12.2H9, 846.2D4, 846.2F11, 846T.10B1, 846T.2E3, 846T.4C9, 846T.4E11, 846T.4F5, 846T.8D1, 847.10C9, 847.11D6, 847.15D12, 847.15F9, 847.15H11, 847.20H7, 847.21B11, 847.27B9, 847.28D1, 847.2B8, 847.3B3, 849.1D2, 849.2D7, 849.2F12, 849.4B2, 849.4F12, 849.4F2, 849.5C2, 849.8D12, F847C.21H6 및 이들의 결합 단편으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
200. 배열 189 또는 199에 있어서, 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편이 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법: 6H6.2D6, 20H5.A3, 20D11.2C6, 4G2.2G6, 13H12.2F8, 19B5.2E6, 15G7.2A7, 23H9.2E4, 19D9.2E5, 2D10.2B2, 4A11.2B5, 14H10.2C9, 3B11.2G2, 13A12.2E5, 7D8.2D8, 15F10.2D6, 23B10.2B12, 12G5.D7, 24D12.2H9, 6B3.2D3, 13G4.2F8, 9H2.2H10, 846.1F5, 846.2H3, 846T.1H2, IMT-001, 4A11.H3L1, 4A11.H1L1, 4A11.H4L2 및 이들의 결합 단편.
201. 배열 189 내지 200 중 어느 하나에 있어서, 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편이 2D10.2B2 또는 6H6.2D6 또는 이의 결합 단편인, 방법.
202. 암의 치료가 필요한 대상의 암을 치료하는 방법으로서,
상기 방법이 상기 대상에게 Gal3의 N-말단 도메인, Gal3의 N-말단, 또는 Gal3의 TRD에 특이적인 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편을 투여하는 단계를 포함하고;
상기 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편이 Gal3과 종양 세포 표면 마커 사이의 상호작용을 방해하고;
상기 종양 세포 표면 마커가 VEGFR1, VEGFR2, VEGFR3, EGFR, PDGFRa, PDGFRb, ErbB2, HGFR (cMet), TNF sRI, CTLA4, CD47, PD-L1, FGFR1 알파-IIIb, FGFR1 알파-IIIc, FGFR2 알파-IIIc, FGFR3 IIIc 및 FGFR4로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
203. 배열 202에 있어서, 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편이 TB001, TB006, 12G5.D7, 13A12.2E5, 14H10.2C9, 15F10.2D6, 19B5.2E6, 20D11.2C6, 20H5.A3, 23H9.2E4, 2D10.2B2, 3B11.2G2, 7D8.2D8, F846C.1B2, F846C.1F5, F846C.1H12, F846C.1H5, F846C.2H3, F846TC.14A2, F846TC.14E4, F846TC.16B5, F846TC.7F10, F847C.10B9, F847C.11B1, F847C.12F12, F847C.26F5, F847C.4B10, F849C.8D10, F849C.8H3, 846.2B11, 846.4D5, 847.14H4, 846T.1H2, mIMT001, 4A11.2B5, 4A11.H1L1, 4A11.H4L2, 4G2.2G6, 6B3.2D3, 6H6.2D6, 9H2.2H10, 13G4.2F8, 13H12.2F8, 15G7.2A7, 19D9.2E5, 23B10.2B12, 24D12.2H9, 846.2D4, 846.2F11, 846T.10B1, 846T.2E3, 846T.4C9, 846T.4E11, 846T.4F5, 846T.8D1, 847.10C9, 847.11D6, 847.15D12, 847.15F9, 847.15H11, 847.20H7, 847.21B11, 847.27B9, 847.28D1, 847.2B8, 847.3B3, 849.1D2, 849.2D7, 849.2F12, 849.4B2, 849.4F12, 849.4F2, 849.5C2, 849.8D12, F847C.21H6 및 이들의 결합 단편으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
204. 배열 202 또는 203에 있어서, 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편이 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법: 6H6.2D6, 20H5.A3, 20D11.2C6, 4G2.2G6, 13H12.2F8, 19B5.2E6, 15G7.2A7, 23H9.2E4, 19D9.2E5, 2D10.2B2, 4A11.2B5, 14H10.2C9, 3B11.2G2, 13A12.2E5, 7D8.2D8, 15F10.2D6, 23B10.2B12, 12G5.D7, 24D12.2H9, 6B3.2D3, 13G4.2F8, 9H2.2H10, 846.1F5, 846.2H3, 846T.1H2, IMT-001, 4A11.H3L1, 4A11.H1L1, 4A11.H4L2 및 이들의 결합 단편.
205. 배열 202 내지 204 중 어느 하나에 있어서, 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편이 2D10.2B2 또는 6H6.2D6 또는 이의 결합 단편인, 방법.
206. 배열 202 내지 205 중 어느 하나에 있어서, 암이 뇌암, 유방암, 결장직장암, 신장암, 간암, 폐암, 췌장암, 방광암, 위암 또는 혈액학적 악성종양인, 방법.
207. 배열 202 내지 206 중 어느 하나에 있어서, 케어 치료의 표준을 투여하는 단계를 추가로 포함하고, 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편이 케어 치료의 표준에 대한 보충물로서 사용되는, 방법.
208. 배열 207에 있어서, 케어 치료의 표준이 수술, 방사선, 화학요법, 표적 요법, 면역요법, PD1/PDL1 차단 요법, CTLA4 차단 요법, 테모졸로마이드 또는 이들의 임의의 조합을 포함하는, 방법.
209. 배열 180 내지 208 중 어느 하나에 있어서, 항체 또는 이의 결합 단편이 Gal3의 N-말단 도메인에 결합하는, 방법.
210. 배열 180 내지 209 중 어느 하나에 있어서,
항체 또는 이의 결합 단편이
(a) 펩티드 1(ADNFSLHDALSGSGNPNPQG; 서열 번호 3);
(b) 펩티드 4(GAGGYPGASYPGAYPGQAPP; 서열 번호 6);
(c) 펩티드 6(GAYPGQAPPGAYPGAPGAYP; 서열 번호 8);
(d) 펩티드 7(AYPGAPGAYPGAPAPGVYPG; 서열 번호 9); 또는
이들의 조합
에 의해 정의되는 Gal3의 영역 내에 존재하는 에피토프에 결합하는, 방법.
211. 배열 180 내지 210 중 어느 하나에 있어서, 항체 또는 이의 결합 단편이 GxYPG의 아미노산 서열을 포함하는 Gal3의 에피토프에 결합하고, 여기서 x가 알라닌, 글리신 또는 발린인, 방법.
212. 배열 180 내지 211 중 어느 하나에 있어서, 상호작용이 항체 또는 이의 결합 단편의 부재 하의 상호작용의 80% 미만, 75% 미만, 70% 미만, 65% 미만, 60% 미만, 55% 미만, 50% 미만, 45% 미만, 40% 미만, 35% 미만, 30% 미만, 25% 미만, 20% 미만, 15% 미만, 10% 미만, 5% 미만 또는 1% 미만까지 감소되는, 방법.
213. 배열 180 내지 212 중 어느 하나에 있어서, 항체 또는 이의 결합 단편이 1 nM 미만, 1.2 nM 미만, 2 nM 미만, 5 nM 미만, 10 nM 미만, 13.5 nM 미만, 15 nM 미만, 20 nM 미만, 25 nM 미만 또는 30 nM 미만의 해리 상수(KD)로 Gal3에 결합하는, 방법.
214. 배열 180 내지 213 중 어느 하나에 있어서, 항체 또는 이의 결합 단편이 (1) VH-CDR1, VH-CDR2 및 VH-CDR3을 포함하는 중쇄 가변 영역; 및 (2) VL-CDR1, VL-CDR2 및 VL-CDR3을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하는, 방법으로서,
VH-CDR1이 서열 번호 27 내지 36, 397 내지 399 및 588 내지 615에 따른 임의의 아미노산 서열에 대해 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 90%, 또는 100% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하고,
VH-CDR2가 서열 번호 45 내지 54, 400 내지 406 및 616 내지 643에 따른 임의의 아미노산 서열에 대해 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 90%, 또는 100% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하고,
VH-CDR3이 서열 번호 61 내지 69, 71, 408 내지 416 및 644 내지 671에 따른 임의의 아미노산 서열에 대해 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 90%, 또는 100% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하고,
VL-CDR1이 서열 번호 82 내지 92, 417 내지 426 및 672 내지 699에 따른 임의의 아미노산 서열에 대해 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 90%, 또는 100% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하고,
VL-CDR2가 서열 번호 102 내지 111, 427, 428 및 700 내지 727에 따른 임의의 아미노산 서열에 대해 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 90%, 또는 100% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하고,
VL-CDR3이 서열 번호 117 내지 127, 429 내지 434 및 728 내지 755에 따른 임의의 아미노산 서열에 대해 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 90%, 또는 100% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는, 방법.
215. 배열 180 내지 214 중 어느 하나에 있어서, 항체 또는 이의 결합 단편이 하기를 포함하는, 방법:
1) 서열 번호 136 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 161 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
2) 서열 번호 137 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 162 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
3) 서열 번호 138 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 163 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
4) 서열 번호 139 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 164 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
5) 서열 번호 139 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 171 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
6) 서열 번호 140 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 165 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
7) 서열 번호 141 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 166 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
8) 서열 번호 142 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 167 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
9) 서열 번호 143 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 168 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
10) 서열 번호 144 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 169 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
11) 서열 번호 145 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 170 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
12) 서열 번호 146 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 172 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
13) 서열 번호 148 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 174 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
14) 서열 번호 436 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 451 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
15) 서열 번호 438 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 453 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
16) 서열 번호 439 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 162 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
17) 서열 번호 440 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 454 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
18) 서열 번호 441 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 455 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
19) 서열 번호 442 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 456 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
20) 서열 번호 443 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 457 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
21) 서열 번호 444 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 458 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
22) 서열 번호 445 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 459 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
23) 서열 번호 446 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 460 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
24) 서열 번호 447 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 461 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
25) 서열 번호 448 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 462 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
26) 서열 번호 449 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 463 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
27) 서열 번호 450 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 464 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
28) 서열 번호 756 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 784 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
29) 서열 번호 757 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 785 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
30) 서열 번호 758 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 786 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
31) 서열 번호 759 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 787 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
32) 서열 번호 760 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 788 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
33) 서열 번호 761 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 789 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
34) 서열 번호 762 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 790 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
35) 서열 번호 763 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 791 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
36) 서열 번호 764 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 792 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
37) 서열 번호 765 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 793 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
38) 서열 번호 766 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 794 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
39) 서열 번호 767 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 795 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
40) 서열 번호 768 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 796 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
41) 서열 번호 769 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 797 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
42) 서열 번호 770 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 798 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
43) 서열 번호 771 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 799 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
44) 서열 번호 772 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 800 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
45) 서열 번호 773 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 801 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
46) 서열 번호 774 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 802 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
47) 서열 번호 775 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 803 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
48) 서열 번호 776 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 804 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
49) 서열 번호 777 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 805 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
50) 서열 번호 778 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 806 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
51) 서열 번호 779 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 807 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
52) 서열 번호 780 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 808 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
53) 서열 번호 781 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 809 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
54) 서열 번호 782 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 810 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3; 또는
55) 서열 번호 783 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 811 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3.
216. 배열 180 내지 215 중 어느 하나에 있어서, 항체 또는 이의 결합 단편이 하기를 포함하는, 방법:
1) 서열 번호 136의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 161의 경쇄 가변 영역;
2) 서열 번호 137의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 162의 경쇄 가변 영역;
3) 서열 번호 138의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 163의 경쇄 가변 영역;
4) 서열 번호 139의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 164의 경쇄 가변 영역;
5) 서열 번호 139의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 171의 경쇄 가변 영역;
6) 서열 번호 140의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 165의 경쇄 가변 영역;
7) 서열 번호 141의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 166의 경쇄 가변 영역;
8) 서열 번호 142의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 167의 경쇄 가변 영역;
9) 서열 번호 143의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 168의 경쇄 가변 영역;
10) 서열 번호 144의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 169의 경쇄 가변 영역;
11) 서열 번호 145의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 170의 경쇄 가변 영역;
12) 서열 번호 146의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 172의 경쇄 가변 영역;
13) 서열 번호 148의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 174의 경쇄 가변 영역;
14) 서열 번호 436의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 451의 경쇄 가변 영역;
15) 서열 번호 438의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 453의 경쇄 가변 영역;
16) 서열 번호 439의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 162의 경쇄 가변 영역;
17) 서열 번호 440의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 454의 경쇄 가변 영역;
18) 서열 번호 441의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 455의 경쇄 가변 영역;
19) 서열 번호 442의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 456의 경쇄 가변 영역;
20) 서열 번호 443의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 457의 경쇄 가변 영역;
21) 서열 번호 444의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 458의 경쇄 가변 영역;
22) 서열 번호 445의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 459의 경쇄 가변 영역;
23) 서열 번호 446의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 460의 경쇄 가변 영역;
24) 서열 번호 447의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 461의 경쇄 가변 영역;
25) 서열 번호 448의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 462의 경쇄 가변 영역;
26) 서열 번호 449의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 463의 경쇄 가변 영역;
27) 서열 번호 450의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 464의 경쇄 가변 영역;
28) 서열 번호 756의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 784의 경쇄 가변 영역;
29) 서열 번호 757의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 785의 경쇄 가변 영역;
30) 서열 번호 758의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 786의 경쇄 가변 영역;
31) 서열 번호 759의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 787의 경쇄 가변 영역;
32) 서열 번호 760의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 788의 경쇄 가변 영역;
33) 서열 번호 761의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 789의 경쇄 가변 영역;
34) 서열 번호 762의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 790의 경쇄 가변 영역;
35) 서열 번호 763의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 791의 경쇄 가변 영역;
36) 서열 번호 764의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 792의 경쇄 가변 영역;
37) 서열 번호 765의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 793의 경쇄 가변 영역;
38) 서열 번호 766의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 794의 경쇄 가변 영역;
39) 서열 번호 767의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 795의 경쇄 가변 영역;
40) 서열 번호 768의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 796의 경쇄 가변 영역;
41) 서열 번호 769의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 797의 경쇄 가변 영역;
42) 서열 번호 770의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 798의 경쇄 가변 영역;
43) 서열 번호 771의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 799의 경쇄 가변 영역;
44) 서열 번호 772의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 800의 경쇄 가변 영역;
45) 서열 번호 773의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 801의 경쇄 가변 영역;
46) 서열 번호 774의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 802의 경쇄 가변 영역;
47) 서열 번호 775의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 803의 경쇄 가변 영역;
48) 서열 번호 776의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 804의 경쇄 가변 영역;
49) 서열 번호 777의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 805의 경쇄 가변 영역;
50) 서열 번호 778의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 806의 경쇄 가변 영역;
51) 서열 번호 779의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 807의 경쇄 가변 영역;
52) 서열 번호 780의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 808의 경쇄 가변 영역;
53) 서열 번호 781의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 809의 경쇄 가변 영역;
54) 서열 번호 782의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 810의 경쇄 가변 영역; 또는
55) 서열 번호 783의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 811의 경쇄 가변 영역.
217. 배열 180 내지 216 중 어느 하나에 있어서, 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편이 TB001, TB006, 12G5.D7, 13A12.2E5, 14H10.2C9, 15F10.2D6, 19B5.2E6, 20D11.2C6, 20H5.A3, 23H9.2E4, 2D10.2B2, 3B11.2G2, 7D8.2D8, F846C.1B2, F846C.1F5, F846C.1H12, F846C.1H5, F846C.2H3, F846TC.14A2, F846TC.14E4, F846TC.16B5, F846TC.7F10, F847C.10B9, F847C.11B1, F847C.12F12, F847C.26F5, F847C.4B10, F849C.8D10, F849C.8H3, 846.2B11, 846.4D5, 847.14H4, 846T.1H2, mIMT001, 4A11.2B5, 4A11.H1L1, 4A11.H4L2, 4G2.2G6, 6B3.2D3, 6H6.2D6, 9H2.2H10, 13G4.2F8, 13H12.2F8, 15G7.2A7, 19D9.2E5, 23B10.2B12, 24D12.2H9, 846.2D4, 846.2F11, 846T.10B1, 846T.2E3, 846T.4C9, 846T.4E11, 846T.4F5, 846T.8D1, 847.10C9, 847.11D6, 847.15D12, 847.15F9, 847.15H11, 847.20H7, 847.21B11, 847.27B9, 847.28D1, 847.2B8, 847.3B3, 849.1D2, 849.2D7, 849.2F12, 849.4B2, 849.4F12, 849.4F2, 849.5C2, 849.8D12, F847C.21H6 및 이들의 결합 단편으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
218. 배열 180 내지 217 중 어느 하나에 있어서, 항체 또는 이의 결합 단편이 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법: 13H12.2F8, 19D9.2E5, 14H10.2C9, 2D10.2B2, 4A11.2B5, 6H6.2D6, 20H5.A3, 19B5.2E6, 23H9.2E4, 20D11.2C6, 15G7.2A7, 4G2.2G6, 3B11.2G2, 13A12.2E5, 7D8.2D8, 15F10.2D6, 12G5.D7, 24D12.2H9, 13G4.2F8, 9H2.2H10, 23B10.2B12, 6B3.2D3, 846.1F5, 846.2H3, 846T.1H2, IMT-001, 4A11.H3L1, 4A11.H1L1, 4A11.H4L2 및 이들의 결합 단편.
219. 배열 180 내지 218 중 어느 하나에 있어서, 항체 또는 이의 결합 단편이 인간화 항체 또는 결합 단편을 포함하는, 방법.
220. 배열 180 내지 219 중 어느 하나에 있어서, 항체 또는 이의 결합 단편이 전장 항체 또는 이의 결합 단편을 포함하는, 방법.
221. 배열 180 내지 220 중 어느 하나에 있어서, 항체 또는 이의 결합 단편이 이중특이적 항체 또는 이의 결합 단편을 포함하는, 방법.
222. 배열 180 내지 221 중 어느 하나에 있어서, 항체 또는 이의 결합 단편이 1가 Fab', 2가 Fab2, 단일쇄 가변 단편(scFv), 디아바디, 미니바디, 나노바디, 단일-도메인 항체(sdAb) 또는 낙타류 항체, 또는 이의 결합 단편을 포함하는, 방법.
223. 배열 180 내지 222 중 어느 하나에 있어서, 항체 또는 이의 결합 단편이 IgG 프레임워크를 포함하는, 방법.
224. 배열 180 내지 223 중 어느 하나에 있어서, 항체 또는 이의 결합 단편이 IgG1, IgG2 또는 IgG4 프레임워크를 포함하는, 방법.
225. (1) VH-CDR1, VH-CDR2 및 VH-CDR3을 포함하는 중쇄 가변 영역; 및 (2) VL-CDR1, VL-CDR2 및 VL-CDR3을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하는 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편으로서,
VH-CDR1이 서열 번호 27 내지 36 및 397 내지 399에 따른 임의의 아미노산 서열에 대해 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 90%, 또는 100% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하고,
VH-CDR2이 서열 번호 45 내지 54 및 400 내지 406에 따른 임의의 아미노산 서열에 대해 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 90%, 또는 100% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하고,
VH-CDR3은 서열 번호 61 내지 69 71 및 408 내지 416에 따른 임의의 아미노산 서열에 대해 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 90%, 또는 100% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하고,
VL-CDR1이 서열 번호 82 내지 92 및 417 내지 426에 따른 임의의 아미노산 서열에 대해 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 90%, 또는 100% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하고,
VL-CDR2는 서열 번호 102 내지 111, 427 및 428에 따른 임의의 아미노산 서열에 대해 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 90%, 또는 100% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하고,
VL-CDR3이 서열 번호 117 내지 127 및 429 내지 434에 따른 임의의 아미노산 서열에 대해 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 90%, 또는 100% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는, 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편.
226. 배열 225에 있어서, 하기를 포함하는 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편:
a) 서열 번호 136 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 161 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
b) 서열 번호 137 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 162 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
c) 서열 번호 138 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 163 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
d) 서열 번호 139 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 164 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
e) 서열 번호 139 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 171 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
f) 서열 번호 140 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 165 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
g) 서열 번호 141 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 166 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
h) 서열 번호 142 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 167 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
i) 서열 번호 143 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 168 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
j) 서열 번호 144 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 169 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
k) 서열 번호 145 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 170 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
l) 서열 번호 146 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 172 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
m) 서열 번호 148 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 174 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
n) 서열 번호 436 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 451 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
o) 서열 번호 438 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 453 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
p) 서열 번호 439 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 162 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
q) 서열 번호 440 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 454 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
r) 서열 번호 441 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 455 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
s) 서열 번호 442 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 456 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
t) 서열 번호 443 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 457 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
u) 서열 번호 444 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 458 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
v) 서열 번호 445 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 459 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
w) 서열 번호 446 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 460 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
x) 서열 번호 447 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 461 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
y) 서열 번호 448 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 462 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
z) 서열 번호 449 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 463 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3; 또는
aa) 서열 번호 450 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 464 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3.
227. 배열 225 또는 226에 있어서, 하기를 포함하는 항-Gal3 항체 또는 이의 항원 결합 단편:
a) 서열 번호 136의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 161의 경쇄 가변 영역;
b) 서열 번호 137의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 162의 경쇄 가변 영역;
c) 서열 번호 138의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 163의 경쇄 가변 영역;
d) 서열 번호 139의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 164의 경쇄 가변 영역;
e) 서열 번호 139의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 171의 경쇄 가변 영역;
f) 서열 번호 140의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 165의 경쇄 가변 영역;
g) 서열 번호 141의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 166의 경쇄 가변 영역;
h) 서열 번호 142의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 167의 경쇄 가변 영역;
i) 서열 번호 143의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 168의 경쇄 가변 영역;
j) 서열 번호 144의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 169의 경쇄 가변 영역;
k) 서열 번호 145의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 170의 경쇄 가변 영역;
l) 서열 번호 146의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 172의 경쇄 가변 영역;
m) 서열 번호 148의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 174의 경쇄 가변 영역;
n) 서열 번호 436의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 451의 경쇄 가변 영역;
o) 서열 번호 438의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 453의 경쇄 가변 영역;
p) 서열 번호 439의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 162의 경쇄 가변 영역;
q) 서열 번호 440의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 454의 경쇄 가변 영역;
r) 서열 번호 441의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 455의 경쇄 가변 영역;
s) 서열 번호 442의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 456의 경쇄 가변 영역;
t) 서열 번호 443의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 457의 경쇄 가변 영역;
u) 서열 번호 444의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 458의 경쇄 가변 영역;
v) 서열 번호 445의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 459의 경쇄 가변 영역;
w) 서열 번호 446의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 460의 경쇄 가변 영역;
x) 서열 번호 447의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 461의 경쇄 가변 영역;
y) 서열 번호 448의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 462의 경쇄 가변 영역;
z) 서열 번호 449의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 463의 경쇄 가변 영역; 또는
aa) 서열 번호 450의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 464의 경쇄 가변 영역.
228. 배열 225 내지 227 중 어느 하나에 있어서, 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편: 6H6.2D6, 20H5.A3, 20D11.2C6, 4G2.2G6, 13H12.2F8, 19B5.2E6, 15G7.2A7, 23H9.2E4, 19D9.2E5, 2D10.2B2, 4A11.2B5, 14H10.2C9, 3B11.2G2, 13A12.2E5, 7D8.2D8, 15F10.2D6, 23B10.2B12, 12G5.D7, 24D12.2H9, 6B3.2D3, 13G4.2F8, 9H2.2H10, 846.1F5, 846.2H3, 846T.1H2, IMT-001, 4A11.H3L1, 4A11.H1L1, 4A11.H4L2 및 이들의 결합 단편.
229. 배열 225 내지 228 중 어느 하나에 있어서, Gal3의 C-말단에 결합하지 않는 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편.
230. 배열 225 내지 229 중 어느 하나에 있어서, Gal3의 C-말단 도메인에 결합하지 않는 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편.
231. 배열 225 내지 230 중 어느 하나에 있어서, C-말단 탄수화물-인식-결합 도메인에 결합하지 않는 것인 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편.
232. 배열 225 내지 231 중 어느 하나에 있어서, Gal3 또는 이의 하위영역의 아미노산 112 내지 250에 결합하지 않는 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편.
233. 배열 225 내지 232 중 어느 하나에 있어서, Gal3의 N-말단에 결합하는 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편.
234. 배열 225 내지 233 중 어느 하나에 있어서, Gal3의 N-말단 도메인에 결합하는 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편.
235. 배열 225 내지 234 중 어느 하나에 있어서, Gal3의 아미노산 1 내지 111 또는 이의 하위영역에 결합하는 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편.
236. 배열 225 내지 235 중 어느 하나에 있어서, Gal3의 탠덤 반복 도메인에 결합하는 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편.
237. 배열 225 내지 236 중 어느 하나에 있어서, 펩티드 1(ADNFSLHDALSGSGNPNPQG; 서열 번호 3)에 결합하는 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편.
238. 배열 225 내지 237 중 어느 하나에 있어서, 펩티드 6(GAYPGQAPPGAYPGAPGAYP; 서열 번호 8)에 결합하는 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편.
239. 배열 225 내지 238 중 어느 하나에 있어서, 펩티드 7(AYPGAPGAYPGAPAPGVYPG; 서열 번호 9)에 결합하는 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편.
240. 배열 225 내지 239 중 어느 하나에 있어서, 2D10.2B2 또는 6H6.2D6 또는 이의 결합 단편인 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편.
241. 배열 225 내지 240 중 어느 하나에 있어서, 2D10.2B2, 6H6.2D6 및 이들의 결합 단편으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편.
242. 배열 225 내지 241 중 어느 하나에 있어서, 시험관내 종양 세포 성장을 억제하는 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편.
243. 배열 225 내지 242 중 어느 하나에 있어서, 뇌종양 성장을 지연시키는 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편.
244. 배열 225 내지 243 중 어느 하나에 따른 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편 및 하나 이상의 약학적으로 허용되는 담체, 부형제, 희석제 또는 보조제를 포함하는 약학 조성물.
245. 인간 Gal3에 결합하고 인간 Gal3에 대한 결합에 대해 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편과 경쟁하는 항체로서,
상기 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편이 TB001, TB006, 12G5.D7, 13A12.2E5, 14H10.2C9, 15F10.2D6, 19B5.2E6, 20D11.2C6, 20H5.A3, 23H9.2E4, 2D10.2B2, 3B11.2G2, 7D8.2D8, F846C.1B2, F846C.1F5, F846C.1H12, F846C.1H5, F846C.2H3, F846TC.14A2, F846TC.14E4, F846TC.16B5, F846TC.7F10, F847C.10B9, F847C.11B1, F847C.12F12, F847C.26F5, F847C.4B10, F849C.8D10, F849C.8H3, 846.2B11, 846.4D5, 847.14H4, 846T.1H2, mIMT001, 4A11.2B5, 4A11.H1L1, 4A11.H4L2, 4G2.2G6, 6B3.2D3, 6H6.2D6, 9H2.2H10, 13G4.2F8, 13H12.2F8, 15G7.2A7, 19D9.2E5, 23B10.2B12, 24D12.2H9, 846.2D4, 846.2F11, 846T.10B1, 846T.2E3, 846T.4C9, 846T.4E11, 846T.4F5, 846T.8D1, 847.10C9, 847.11D6, 847.15D12, 847.15F9, 847.15H11, 847.20H7, 847.21B11, 847.27B9, 847.28D1, 847.2B8, 847.3B3, 849.1D2, 849.2D7, 849.2F12, 849.4B2, 849.4F12, 849.4F2, 849.5C2, 849.8D12, F847C.21H6 및 이들의 결합 단편으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 항체.
246. 인간 Gal3에 결합하고 인간 Gal3에 대한 결합에 대해 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편과 경쟁하는 항체로서,
상기 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편이 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는, 항체: 6H6.2D6, 20H5.A3, 20D11.2C6, 4G2.2G6, 13H12.2F8, 19B5.2E6, 15G7.2A7, 23H9.2E4, 19D9.2E5, 2D10.2B2, 4A11.2B5, 14H10.2C9, 3B11.2G2, 13A12.2E5, 7D8.2D8, 15F10.2D6, 23B10.2B12, 12G5.D7, 24D12.2H9, 6B3.2D3, 13G4.2F8, 9H2.2H10, 846.1F5, 846.2H3, 846T.1H2, IMT001, 4A11.H3L1, 4A11.H1L1, 4A11.H4L2 및 이들의 결합 단편.
247. (a) Gal3 단백질을 Gal3에 선택적으로 결합하는 항체 또는 결합 단편과 접촉시켜 Gal3-항체 복합체를 형성하는 단계;
(b) 상기 Gal3-항체 복합체를 TGF-b 수용체 단백질과 접촉시키는 단계;
(c) 결합되지 않은 TGF-b 수용체 단백질을 제거하는 단계; 및
(d) Gal3-항체 복합체에 결합된 TGF-b 수용체 단백질을 검출하는 단계
를 포함하는, Gal3과 TGF-b 수용체 사이의 상호작용을 방해할 수 있는 항체 또는 결합 단편을 확인하는 방법으로서, 상기 항체 또는 이의 결합 단편이, 단계 (d)에서 TGF-b 수용체 단백질이 검출되지 않을 때, Gal3과 TGF-b 수용체의 상호작용을 방해할 수 있는, 방법.
248. 배열 247에 있어서, 면역분석을 포함하는 방법.
249. 배열 248에 있어서, 면역분석이 효소-결합 면역흡착 검정인, 방법.
250. 배열 247 내지 249 중 어느 하나에 있어서, TGF-b 수용체가 TGF-b 수용체 1, TGF-b 수용체 2 또는 TGF-b 수용체 3인, 방법.
251. 섬유증, 간 섬유증, 비알코올성 지방간 질환(NAFLD), 비알코올성 지방간염(NASH), 신장 섬유증, 심장 섬유증, 동맥 섬유증, 정맥 혈전증 또는 폐 섬유증의 치료용 약제 또는 조성물의 제조에서의 항-Gal3 항체 또는 결합 단편의 용도.
252. 면역-관련 장애의 치료용 약제 또는 조성물의 제조에서의 항-Gal3 항체 또는 결합 단편의 용도.
253. 배열 252에 있어서, 면역-관련 장애가 패혈증, 아토피 피부염 또는 건선인, 용도.
254. 배열 252에 있어서, 면역-관련 장애가 암인, 용도.
255. 배열 254에 있어서, 약제가 PD1/PDL1 차단 요법 또는 CTLA4 차단 요법에 대한 보충물로서 사용되는, 용도.
256. 배열 255에 있어서, PD1/PDL1 차단 요법이 펨브롤리주맙, 니볼루맙, 세미플리맙, 스파르탈리주맙, 캄렐리주맙, 신틸리맙, 티슬레리주맙, 토리팔리맙, AMP-224, AMP-514, 아테졸리주맙, 아벨루맙, 더발루맙, KN035, CK-301, AUNP12, CA-170 및/또는 BMS-986189를 포함하는, 용도.
257. 배열 255에 있어서, CTLA4 차단 요법이 이필리무맙 및/또는 트레밀리무맙을 포함하는, 용도.
258. 섬유증, 간 섬유증, NAFLD, NASH, 신장 섬유증, 심장 섬유증, 동맥 섬유증, 정맥 혈전증 또는 폐 섬유증의 치료를 위한 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편의 용도.
259. 암 치료를 위한 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편의 용도.
260. 배열 259에 있어서, 암이 뇌암, 유방암, 결장직장암, 신장암, 간암, 폐암, 췌장암, 방광암, 위암 또는 혈액학적 악성종양인, 용도.
261. 시험관내 종양 세포 성장의 억제를 위한 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편의 용도.
262. 뇌종양 성장의 지연을 위한 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편의 용도.
263. 배열 252 내지 262 중 어느 하나에 있어서, 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편이 (1) VH-CDR1, VH-CDR2 및 VH-CDR3을 포함하는 중쇄 가변 영역; 및 (2) VL-CDR1, VL-CDR2 및 VL-CDR3을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하는, 용도로서,
VH-CDR1이 서열 번호 27 내지 36, 397 내지 399, 및 588 내지 615에 따른 임의의 아미노산 서열에 대해 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 90%, 또는 100% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하고,
VH-CDR2가 서열 번호 45 내지 54, 400 내지 406 및 616 내지 643에 따른 임의의 아미노산 서열에 대해 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 90%, 또는 100% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하고,
VH-CDR3이 서열 번호 61 내지 69, 71, 408 내지 416 및 644 내지 671에 따른 임의의 아미노산 서열에 대해 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 90%, 또는 100% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하고,
VL-CDR1이 서열 번호 82 내지 92 및 417 내지 426 및 672 내지 699에 따른 임의의 아미노산 서열에 대해 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 90%, 또는 100% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하고,
VL-CDR2가 서열 번호 102 내지 111, 427, 428, 및 700 내지 727에 따른 임의의 아미노산 서열에 대해 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 90%, 또는 100% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하고,
VL-CDR3이 서열 번호 117 내지 127, 429 내지 434, 및 728 내지 755에 따른 임의의 아미노산 서열에 대해 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 90%, 또는 100% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는, 용도.
264. 배열 252 내지 263 중 어느 하나에 있어서, 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편이 하기를 포함하는 용도:
1) 서열 번호 136 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 161 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
2) 서열 번호 137 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 162 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
3) 서열 번호 138 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 163 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
4) 서열 번호 139 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 164 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
5) 서열 번호 139 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 171 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
6) 서열 번호 140 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 165 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
7) 서열 번호 141 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 166 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
8) 서열 번호 142 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 167 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
9) 서열 번호 143 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 168 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
10) 서열 번호 144 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 169 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
11) 서열 번호 145 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 170 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
12) 서열 번호 146 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 172 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
13) 서열 번호 148 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 174 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
14) 서열 번호 436 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 451 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
15) 서열 번호 438 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 453 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
16) 서열 번호 439 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 162 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
17) 서열 번호 440 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 454 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
18) 서열 번호 441 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 455 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
19) 서열 번호 442 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 456 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
20) 서열 번호 443 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 457 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
21) 서열 번호 444 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 458 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
22) 서열 번호 445 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 459 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
23) 서열 번호 446 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 460 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
24) 서열 번호 447 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 461 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
25) 서열 번호 448 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 462 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
26) 서열 번호 449 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 463 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
27) 서열 번호 450 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 464 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
28) 서열 번호 756 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 784 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
29) 서열 번호 757 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 785 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
30) 서열 번호 758 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 786 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
31) 서열 번호 759 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 787 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
32) 서열 번호 760 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 788 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
33) 서열 번호 761 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 789 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
34) 서열 번호 762 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 790 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
35) 서열 번호 763 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 791 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
36) 서열 번호 764 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 792 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
37) 서열 번호 765 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 793 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
38) 서열 번호 766 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 794 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
39) 서열 번호 767 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 795 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
40) 서열 번호 768 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 796 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
41) 서열 번호 769 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 797 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
42) 서열 번호 770 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 798 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
43) 서열 번호 771 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 799 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
44) 서열 번호 772 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 800 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
45) 서열 번호 773 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 801 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
46) 서열 번호 774 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 802 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
47) 서열 번호 775 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 803 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
48) 서열 번호 776 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 804 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
49) 서열 번호 777 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 805 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
50) 서열 번호 778 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 806 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
51) 서열 번호 779 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 807 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
52) 서열 번호 780 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 808 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
53) 서열 번호 781 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 809 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
54) 서열 번호 782 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 810 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3; 또는
55) 서열 번호 783 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 811 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3.
265. 배열 252 내지 264 중 어느 하나에 있어서, 항체 또는 이의 결합 단편이 하기를 포함하는, 용도:
1) 서열 번호 136의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 161의 경쇄 가변 영역;
2) 서열 번호 137의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 162의 경쇄 가변 영역;
3) 서열 번호 138의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 163의 경쇄 가변 영역;
4) 서열 번호 139의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 164의 경쇄 가변 영역;
5) 서열 번호 139의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 171의 경쇄 가변 영역;
6) 서열 번호 140의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 165의 경쇄 가변 영역;
7) 서열 번호 141의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 166의 경쇄 가변 영역;
8) 서열 번호 142의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 167의 경쇄 가변 영역;
9) 서열 번호 143의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 168의 경쇄 가변 영역;
10) 서열 번호 144의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 169의 경쇄 가변 영역;
11) 서열 번호 145의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 170의 경쇄 가변 영역;
12) 서열 번호 146의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 172의 경쇄 가변 영역;
13) 서열 번호 148의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 174의 경쇄 가변 영역;
14) 서열 번호 436의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 451의 경쇄 가변 영역;
15) 서열 번호 438의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 453의 경쇄 가변 영역;
16) 서열 번호 439의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 162의 경쇄 가변 영역;
17) 서열 번호 440의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 454의 경쇄 가변 영역;
18) 서열 번호 441의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 455의 경쇄 가변 영역;
19) 서열 번호 442의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 456의 경쇄 가변 영역;
20) 서열 번호 443의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 457의 경쇄 가변 영역;
21) 서열 번호 444의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 458의 경쇄 가변 영역;
22) 서열 번호 445의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 459의 경쇄 가변 영역;
23) 서열 번호 446의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 460의 경쇄 가변 영역;
24) 서열 번호 447의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 461의 경쇄 가변 영역;
25) 서열 번호 448의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 462의 경쇄 가변 영역;
26) 서열 번호 449의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 463의 경쇄 가변 영역;
27) 서열 번호 450의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 464의 경쇄 가변 영역;
28) 서열 번호 756의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 784의 경쇄 가변 영역;
29) 서열 번호 757의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 785의 경쇄 가변 영역;
30) 서열 번호 758의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 786의 경쇄 가변 영역;
31) 서열 번호 759의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 787의 경쇄 가변 영역;
32) 서열 번호 760의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 788의 경쇄 가변 영역;
33) 서열 번호 761의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 789의 경쇄 가변 영역;
34) 서열 번호 762의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 790의 경쇄 가변 영역;
35) 서열 번호 763의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 791의 경쇄 가변 영역;
36) 서열 번호 764의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 792의 경쇄 가변 영역;
37) 서열 번호 765의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 793의 경쇄 가변 영역;
38) 서열 번호 766의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 794의 경쇄 가변 영역;
39) 서열 번호 767의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 795의 경쇄 가변 영역;
40) 서열 번호 768의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 796의 경쇄 가변 영역;
41) 서열 번호 769의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 797의 경쇄 가변 영역;
42) 서열 번호 770의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 798의 경쇄 가변 영역;
43) 서열 번호 771의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 799의 경쇄 가변 영역;
44) 서열 번호 772의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 800의 경쇄 가변 영역;
45) 서열 번호 773의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 801의 경쇄 가변 영역;
46) 서열 번호 774의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 802의 경쇄 가변 영역;
47) 서열 번호 775의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 803의 경쇄 가변 영역;
48) 서열 번호 776의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 804의 경쇄 가변 영역;
49) 서열 번호 777의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 805의 경쇄 가변 영역;
50) 서열 번호 778의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 806의 경쇄 가변 영역;
51) 서열 번호 779의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 807의 경쇄 가변 영역;
52) 서열 번호 780의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 808의 경쇄 가변 영역;
53) 서열 번호 781의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 809의 경쇄 가변 영역;
54) 서열 번호 782의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 810의 경쇄 가변 영역; 또는
55) 서열 번호 783의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 811의 경쇄 가변 영역.
266. 배열 252 내지 265 중 어느 하나에 있어서, 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편이 TB001, TB006, 12G5.D7, 13A12.2E5, 14H10.2C9, 15F10.2D6, 19B5.2E6, 20D11.2C6, 20H5.A3, 23H9.2E4, 2D10.2B2, 3B11.2G2, 7D8.2D8, F846C.1B2, F846C.1F5, F846C.1H12, F846C.1H5, F846C.2H3, F846TC.14A2, F846TC.14E4, F846TC.16B5, F846TC.7F10, F847C.10B9, F847C.11B1, F847C.12F12, F847C.26F5, F847C.4B10, F849C.8D10, F849C.8H3, 846.2B11, 846.4D5, 847.14H4, 846T.1H2, mIMT001, 4A11.2B5, 4A11.H1L1, 4A11.H4L2, 4G2.2G6, 6B3.2D3, 6H6.2D6, 9H2.2H10, 13G4.2F8, 13H12.2F8, 15G7.2A7, 19D9.2E5, 23B10.2B12, 24D12.2H9, 846.2D4, 846.2F11, 846T.10B1, 846T.2E3, 846T.4C9, 846T.4E11, 846T.4F5, 846T.8D1, 847.10C9, 847.11D6, 847.15D12, 847.15F9, 847.15H11, 847.20H7, 847.21B11, 847.27B9, 847.28D1, 847.2B8, 847.3B3, 849.1D2, 849.2D7, 849.2F12, 849.4B2, 849.4F12, 849.4F2, 849.5C2, 849.8D12, F847C.21H6 및 이들의 결합 단편으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 용도.
267. 배열 252 내지 266 중 어느 하나에 있어서, 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편이 6H6.2D6, 20H5.A3, 20D11.2C6, 4G2.2G6, 13H12.2F8, 19B5.2E6, 15G7.2A7, 23H9.2E4, 19D9.2E5, 2D10.2B2, 4A11.2B5, 14H10.2C9, 3B11.2G2, 13A12.2E5, 7D8.2D8, 15F10.2D6, 23B10.2B12, 12G5.D7, 24D12.2H9, 6B3.2D3, 13G4.2F8, 9H2.2H10, 846.1F5, 846.2H3, 846T.1H2, IMT-001, 4A11.H3L1, 4A11.H1L1, 4A11.H4L2 및 이들의 결합 단편으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 용도.
268. 배열 252 내지 267 중 어느 하나에 있어서, 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편이 2D10.2B2 또는 6H6.2D6 또는 이의 결합 단편인, 용도.
269. 배열 252 내지 268 중 어느 하나에 있어서, 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편이 2D10.2B2, 6H6.2D6 및 이들의 결합 단편으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 용도.
270. 배열 252 내지 269 중 어느 하나에 있어서, 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편이 케어 치료의 표준에 대한 보충물로서 사용되는, 용도.
271. 배열 270에 있어서, 케어 치료의 표준이 수술, 방사선, 화학요법, 표적 요법, 면역요법, PD1/PDL1 차단 요법, CTLA4 차단 요법, 테모졸로마이드 또는 이들의 임의의 조합을 포함하는, 용도.
272. Gal3의 N-말단 도메인 및/또는 TRD에 결합하는 항체 또는 이의 결합 단편.
273. Gal3의 영역 내에 존재하는 에피토프에 결합하는 항체 또는 이의 결합 단편으로서,
에피토프가
(a) 펩티드 1(ADNFSLHDALSGSGNPNPQG; 서열 번호 3);
(b) 펩티드 6(GAYPGQAPPGAYPGAPGAYP; 서열 번호 8);
(c) 펩티드 7(AYPGAPGAYPGAPAPGVYPG; 서열 번호 9); 또는
이들의 임의의 조합
을 포함하는, 항체 또는 이의 결합 단편.
274. 배열 272 또는 273에 있어서, 2D10.2B2, 6H6.2D6 또는 이의 결합 단편인 항체 또는 이의 결합 단편.
275. 배열 272 또는 273에 있어서, 2D10.2B2, 6H6.2D6 및 이들의 결합 단편으로 이루어진 군으로부터 선택되는 항체 또는 이의 결합 단편.
276. 임의의 전술한 배열에 있어서, 페이로드가 대상의 혈액-뇌 장벽을 횡단하는 것을 보조하는 데 사용하기 위한 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편.
277. 배열 276에 있어서, 대상이 신경 장애 갖는, 용도.
278. 도 18 내지 27의 펩티드 서열 중 하나 이상에 대해 적어도 80%, 85%, 90%, 95%, 99% 또는 100% 상동성을 갖는 하나 이상의 펩티드 서열을 포함하는 단백질.
279. 배열 278에 있어서, 항체 또는 이의 결합 단편인 단백질.
280. 배열 278 또는 279에 있어서, 하기를 포함하는 단백질:
a) 도 18의 펩티드 서열 중 하나 이상에 대해 적어도 80%, 85%, 90%, 95%, 99% 또는 100% 상동성을 갖는 VH-CDR1 펩티드 서열;
b) 도 19의 펩티드 서열 중 하나 이상에 대해 적어도 80%, 85%, 90%, 95%, 99% 또는 100% 상동성을 갖는 VH-CDR2 펩티드 서열;
c) 도 20의 펩티드 서열 중 하나 이상에 대해 적어도 80%, 85%, 90%, 95%, 99% 또는 100% 상동성을 갖는 VH-CDR3 펩티드 서열;
d) 도 21의 펩티드 서열 중 하나 이상에 대해 적어도 80%, 85%, 90%, 95%, 99% 또는 100% 상동성을 갖는 VL-CDR1 펩티드 서열;
e) 도 22의 펩티드 서열 중 하나 이상에 대해 적어도 80%, 85%, 90%, 95%, 99% 또는 100% 상동성을 갖는 VL-CDR2 펩티드 서열;
f) 도 23의 펩티드 서열 중 하나 이상에 대해 적어도 80%, 85%, 90%, 95%, 99% 또는 100% 상동성을 갖는 VL-CDR3 펩티드 서열;
g) 도 24의 펩티드 서열 중 하나 이상에 대해 적어도 80%, 85%, 90%, 95%, 99% 또는 100% 상동성을 갖는 중쇄 가변 영역 펩티드 서열;
h) 도 25의 펩티드 서열 중 하나 이상에 대해 적어도 80%, 85%, 90%, 95%, 99% 또는 100% 상동성을 갖는 경쇄 가변 영역 펩티드 서열;
i) 도 26의 펩티드 서열 중 하나 이상에 대해 적어도 80%, 85%, 90%, 95%, 99% 또는 100% 상동성을 갖는 중쇄 펩티드 서열;
j) 도 27의 펩티드 서열 중 하나 이상에 대해 적어도 80%, 85%, 90%, 95%, 99% 또는 100% 상동성을 갖는 경쇄 펩티드 서열; 또는
이들의 임의의 조합.
281. 배열 278 내지 280 중 어느 하나에 있어서, 도 37 내지 40의 핵산 서열 중 임의의 하나 이상에 의해 암호화되는 펩티드 서열에 대해 적어도 80%, 85%, 90%, 95%, 99% 또는 100% 상동성을 갖는 펩티드 서열을 포함하는 단백질.
282. 배열 278 내지 281 중 어느 하나에 있어서, Gal3에 결합하는 항체 또는 이의 결합 단편인 단백질.
일부 양태에서, 본원에 기재된 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편은 인간과 같은 동물의 혈액-뇌 장벽을 효율적으로 횡단할 수 있다. 이러한 항-Gal3 항체는 세포독성 페이로드, 미세소관 방해제, DNA 변형제, Akt 억제제, 폴리머라제 억제제, 검출가능한 모이어티, 면역조절 제제, 면역 조절제, 면역독소, 핵산 중합체, 압타머, 펩티드, 또는 이들의 조합과 같은 하나 이상의 페이로드에 접합된다. 이러한 페이로드는 혈액-뇌 장벽을 효율적으로 통과하지 못하거나 혈액-뇌 장벽에 대한 낮은 투과성을 갖는 것일 수 있고, 여기서 페이로드를 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편에 접합시키는 것은 혈액-뇌 장벽을 횡단하는 페이로드의 투과성을 증가시킨다.
일부 양태에서, 환자는 신경계 질환, 예컨대 염증, 뇌염, 알츠하이머병, 파킨슨병, 헌팅턴병, 외상성 뇌 손상, 척추 손상, 다발성 경화증, 근위축성 측삭 경화증, 후각 기능 장애, 실어증, 벨 마비, 전염성 해면상 뇌병증, 크로이츠펠트-야콥병, 치명적 가족성 불면증, 간질, 발작, 신경발달, 투렛 증후군, 신경감염 장애, 뇌수막염, 뇌염, 소 해면상 뇌병증, 웨스트 나일 바이러스 뇌염, 뉴로-AIDS, 취약 X 증후군, 길랑-바레 증후군, 뇌로의 전이, 또는 뇌암(1차 또는 2차 뇌종양), 또는 이들의 조합을 갖거나 갖는 것으로 의심된다.
일부 양태에서, 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편 중 어느 하나 및 본원에 개시된 하나 이상의 페이로드를 포함하는 항체 접합체는 1 ng의 양(또는 대안적으로: 10, 100, 1000 ng, 또는 1, 10, 50, 100, 200, 300, 400, 500, 600, 700, 800, 900, 1000 μg, 또는 1, 10, 0, 100, 200, 300, 400, 500, 400, 500, 1000 mg, 또는 앞서 언급한 양 중 임의의 두 가지에 의해 정의된 범위 내의 임의의 양, 또는 인간에서 최적의 효능에 적합한 임의의 다른 양)의 용량으로서 투여될 수 있다. 용량은 1일마다(또는 대안적으로: 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 24, 36, 또는 48일마다 또는 주마다 또는 전술한 시간 중 임의의 2개에 의해 정의된 범위 내의 임의의 시간으로) 투여된다.
일부 양태에서, 환자에게 생리학적 효과를 갖도록 의도된 페이로드의 경우, 항체 접합체의 투여 후 환자에서 신경계 질환 또는 신경계 질환과 관련된 증상의 개선이 관찰된다.
일부 양태에서, 진단 또는 검출 모이어티로서 사용되도록 의도된 페이로드의 경우, 페이로드는 검출, 진단 또는 검출가능한 페이로드의 표적의 식별 및/또는 정량화를 돕는 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편에 접합됨으로써 신경계 조직에 대한 증가한 침투를 경험한다. 일부 양태에서, 표적은 뇌암 또는 신경퇴행성 병태와 같은 뇌 조직의 비정상적인 성장 또는 병변일 수 있다.
일부 양태에서, 본원에 제공된 Gal-3 항체 중 임의의 것은 본원에 제공된 장애(예를 들어, 알츠하이머병 등) 중 하나 이상을 갖는 대상의 혈액-뇌 장벽을 횡단할 수 있다. 일부 양태에서, 이러한 대상의 혈액-뇌 장벽은 건강한 대상에 비해 손상될 수 있고, 본 발명의 항체 중 하나 이상은 이러한 손상된 장벽을 횡단할 수 있다.
실시예
상기 논의된 양태의 일부 양상은 본 개시내용의 범위를 어떠한 방식으로든 제한하도록 의도되지 않은 하기 실시예에서 더 상세히 개시된다. 당해 기술 분야의 기술자는 본원의 상기 및 청구범위에 기재된 바와 같이, 많은 다른 실시예가 또한, 본 발명의 범위 내에 있음을 이해할 것이다.
실시예 1. GAL3은 APP695에 특이적으로 결합한다
인간 갈렉틴-3(GAL3)이 인간 아밀로이드 전구체 단백질(APP)과 물리적으로 상호작용할 수 있는 가능성을 평가하기 위해 정제된 GAL3 및 APP를 사용한 ELISA 평가 아이소형 APP695를 수행하였다. 인간 GAL3 단백질(포유류, R&D Systems, 8259-GA; E-coli 유래, 태그 없음, True Binding, QCB200349; 또는 His 태그 있음, True Binding, QCB200352)을 PBS(Corning, 21-030-CM) 중 4, 2, 또는 1 μg/mL로 희석하고 96-웰 ELISA 플레이트(Thermo Fisher, 44-2404-21)의 웰에 첨가하였다. 플레이트를 4℃에서 밤새 인큐베이션한 후, 플레이트를 PBST(0.05% Tween 20이 포함된 PBS[VWR, 0777])로 3회 세척한 후, PBST에서 부드럽게 흔들면서 실온에서 2% BSA(EMD Millipore, 126609)에 의해 1시간 동안 차단하였다. APP695(R&D Systems, 9937-AP)를 EZ Link 설포-NHS-LC-비오틴(Thermo Fisher Scientific, A39257)으로 비오틴화하고 Zeba Spin Desalting Column(Thermo Fisher Scientific, 89882)을 사용하여 제조업체의 지침에 따라 탈염하였다. 플레이트가 차단된 후, PBST 중 2% BSA를 버리고 PBST 중 2% BSA 중 비오틴화된 재조합 APP695 단백질 4, 2 또는 1 μg/mL를 웰에 첨가하였다. 플레이트를 부드럽게 흔들면서 실온에서 1시간 동안 인큐베이션하였다. 이어서, PBST로 플레이트를 3회 세척하였다. Avidin HRP(Biolegend, 405103; 1:2000 희석)를 PBST 중 2% BSA에 희석한 후 웰에 첨가하였다. 플레이트를 부드럽게 흔들면서 실온에서 1시간 동안 인큐베이션한 후 PBST로 3회 세척하였다. 이어서, TMB 기질(Thermo Scientific, 34029)을 각각의 웰에 첨가하였다. 반응을 1M HCl(JT Baker, 5620-02)에 의해 중단하고 450 nm의 흡광도에서 플레이트 판독기(Molecular Devices)를 사용하여 판독하였다.
도 1에 도시된 바와 같이, APP695 단백질은 GAL3 코팅된 웰에 강하게 결합하였다. APP695 단백질은 코팅되지 않은 ELISA 웰에 유의하게 결합하지 않았다. 마찬가지로, GAL3 코팅만 있는 웰에서는 유의한 결합 신호가 관찰되지 않았다.
실시예 2. APP695-Gal3 차단 활성을 갖는 GAL3 결합 항체의 확인
Gal3 및 APP695의 상호작용을 차단하는 능력을 갖는 Gal3 표적 항체를 확인하기 위해, 정제된 Gal3 및 APP695 단백질을 다양한 Gal3 표적 또는 대조군 항체의 존재(또는 부재)하에, 또는 항체 없이 인큐베이션하고, 단백질 상호작용을 ELISA에 의해 평가하였다.
인간 GAL3(포유류, R&D Systems, 8259-GA; E-coli 유래, 태그 없음, True Binding, QCB200349; 또는 His 태그 있음, True Binding, QCB200352)을 PBS(Corning, 21-030-CM) 중 희석하고 4 μg/mL의 농도로 첨가하고 96웰 ELISA 플레이트(Thermo Fisher, 44-2404-21)의 웰에 첨가하였다. 플레이트를 4℃에서 밤새 인큐베이션한 후, 플레이트를 PBST(0.05% Tween 20이 포함된 PBS[VWR, 0777])로 3회 세척한 후, PBST 중 실온에서 부드럽게 흔들면서 2% BSA(EMD Millipore, 126609)에 의해 1시간 동안 차단하였다. 인간 APP695(R&D Systems, 9937-AP)를 EZ Link 설포-NHS-LC-비오틴(Thermo Fisher Scientific, A39257)으로 비오틴화하고 Zeba Spin Desalting Column(Thermo Fisher Scientific, 89882)을 사용하여 제조업체의 지침에 따라 탈염하였다. 플레이트를 차단한 후 PBST 중 2% BSA를 버리고 20, 6.6 또는 2.2 μg/mL의 IgG4 아이소유형 대조군 또는 항-GAL3 항체(도 32) 30 μL를 각각의 웰에 첨가한 후, PBST의 2% BSA에 30 μL의 2, 3 또는 4 μg/mL 비오틴ylated 재조합 APP695 단백질을 추가한다. 플레이트를 부드럽게 흔들면서 실온에서 1시간 동안 인큐베이션하였다. 이어서, PBST로 플레이트를 3회 세척하였다. 이어서, Avidin HRP(Biolegend, 405103)를 PBST 중 2% BSA에서 1:2000 희석으로 웰에 첨가하였다. 플레이트를 부드럽게 흔들면서 실온에서 1시간 동안 인큐베이션한 후 PBST로 3회 세척하였다. 이어서, TMB 기질(Thermo Scientific, 34029)을 각각의 웰에 첨가하였다. 반응을 1M HCl(JT Baker, 5620-02)에 의해 중단하고 450 nm의 흡광도에서 플레이트 판독기(Molecular Devices)를 사용하여 판독하였다. Gal3-APP695 상호작용의 차단 퍼센트는 배경 신호를 뺀 항체의 부재 하에 수득된 신호의 분율로서 계산하였다.
29개의 항-Gal3 항체를 분석하였다. 도 2에 도시된 바와 같이, 항-Gal3 항체는 Gal3 및 APP695의 상호작용을 차단하는 차등적 능력을 나타냈다. 20개의 항체(19B5.2E6, 7D8.2D8, F846C.1B2, F846C.1H12, F846TC.14A2, F849C.8D10, F849C.8H3, 4A11.H3L1 [IMT006-5 (TB006)], 15F10.2D6, F846TC.16B5, 23H9.2E4, F846C.1F5, IMT001-4 [TB001], F846C.2H3, 14H10.2C9, 15FG7.2A7, 20H5.A3, F846TC.14E4, 3B11.2G2, 20D11.2C6, 2D10.2B2)는 Gal3-APP695 결합을 방해하여, 각각 비차단 대조군(항체 없음)의 90% 초과에 대한 Gal3-APP695 결합의 감소를 야기하였다. 항체 13G4.2F8, F846TC.7F10, F847C.12F12, 및 F847C.4B10은 결합을 보통으로 방해하여 상호작용을 차단되지 않은 대조군의 45 내지 85%로 각각 감소시켰다. 최종적으로, 6개의 항체(6B3.2D3, F849C.1D2, F849C.3H2, F849C.5H1, F849C.8D12, 및 24D12.2H9)는 Gal3-APP695 결합에 영향을 미치지 않았다(나타내지 않음). 항-Gal3 항체는 APP695와의 hGAL3 상호작용을 차단하는 차등적 능력을 나타내므로 Gal3 결합만으로는 Gal3 및 APP695의 상호작용을 방해하기에 충분하지 않고 이러한 방해 활성을 위해서는 특정 특성이 필요하였다.
실시예 3. 차단 활성을 갖는 APP695-GAL3 항체는 GAL3에 대한 결합에 대해 경쟁한다
APP695-GAL3 차단 활성을 갖는 GAL3 결합 항체가 GAL3 분자의 동일하거나 중첩되는 영역에 결합하는지 여부를 결정하기 위해, GAL3에 동시에 결합하는 항체의 능력을 평가하기 위해 대규모 항체 비닝 검정을 수행하였다.
에피토프 비닝 분석은 고처리량 SPR 기반 Carterra LSA 장치(CarterraBio, Salt Lake City, UT)에서 샌드위치 형식으로 수행하였다. 먼저, 정제된 항체를 10 mM NaOAc(pH 5.0)에서 10 μg/mL 농도로 희석한 후 아민기를 통해 EDC 및 S-NHS에 의해 활성화된 HC200M 칩에 공유 결합하여 항체를 384-스팟(spot)의 상이한 위치 어레이에 고정화시켰다. 138개의 비닝 사이클을 고정된 항체 어레이에서 실행하였다. 각 주기에서 먼저 인간 Gal3(AcroBio GA3-H5129)을 전체 어레이에 주입하여 다른 항체(1차 항체)에 결합한 후 시험한 150개의 항-GAL3 항체 패널 중에서 선택되는 하나의 항체(이차 항체)를 주사하였다. 각 주기가 끝날 때 어레이를 10 mM 글리신(pH 2.0)으로 재생하여 결합된 항원과 이차 항체를 어레이에서 제거하였다. 데이터 분석은 CarterraBio의 Epitope 소프트웨어를 사용하여 수행하였다.
비닝 결과를 도 33에 나타냈다. 전체적으로, hGAL3에 대한 결합을 입증하는 120개의 항-GAL3 항체에 대해 49개의 별개의 빈이 확인되었다(시험된 150개의 항체 중 30개의 항체는 HC200M 칩에 고정될 때 hGAL3에 결합하지 않았으므로 추가 분석에서 제외하였음). GAL3 및 APP695의 결합을 강력하게 차단하는 항체는 아래에 정의된 몇몇 별개의 빈에 속하였다. 이것은 GAL3-APP695 차단 활동의 예측자로서 이러한 빈의 유용성을 강조한다.
항체 IMT001-4 [TB001]을 빈 1로 정의하였다. 클론 4A11.H3L1 [IMT006-5 (TB006)], 19B5.2E6, 20H5.A3, 23H9.2E4, 2D10.2B2는 hGAL3에 대해 상호경쟁적 결합을 나타냈지만, 나머지 클론의 결합 대해서는 방지하지 못하였으므로 빈 3으로 정의하였다. 클론 3B11.2G2, 13A12.2E5는 hGAL3에 대한 상호경쟁적 결합을 나타냈지만 나머지 클론의 결합을 방지하지 않아 빈 7로 정의하였다. 클론 14H10.2C9, 15F10.2D6, 7D8.2D8, F846TC.14E4, F846TC.7F10, F849C.8D10은 hGAL3에 대해 상호경쟁적 결합을 나타냈지만 나머지 클론의 결합을 방해하지 않아 빈 8로 정의하였다. 클론 F846C.1B2, F846C.1F5, F846C.1H12, F846C.2H3, F846TC.16B5는 hGAL3에 대해 상호경쟁적 결합을 나타냈지만 나머지 클론의 결합을 방해하지 않아 빈 17로 정의하였다. 클론 F847C.10B9, F847C.12F12, 및 F847C.26F5에 대해 상호경쟁적 결합을 나타냈지만 나머지 클론의 결합을 방해하지 않아 빈 49로 정의하였다. 또한, 다수의 클론이 hGAL3에 대한 결합에 대해 경쟁하지 않았고, 이에 따라 시험된 다른 항체와 함께 결합하여 빈 5(클론 20D11.2C6), 빈 16(클론 846.2B11), 빈 10(클론 12G5.D7) 및 빈 24(클론 846.4D5)로 각각 정의하였다.
실시예 4. APP695-GAL3 차단 활성을 갖는 GAL3 항체는 GAL3의 별개의 에피토프에 결합한다
Gal3-APP695 차단 활성이 있거나 없는 Gal3 항체가 결합하는 에피토프를 확인하기 위해 Gal3의 일부를 나타내는 20개의 아미노산 펩티드 라이브러리(도 17에 요약됨)(서열 번호 3 내지 26)를 생성하고, Gal3 항체에 결합하는 능력을 ELISA에 의해 평가하였다.
인간 Gal3 펩티드(LifeTein, 맞춤형 주문) 및 인간 Gal3 단백질(R&D Systems, 8259-GA; True Binding, QCB200349)을 PBS(Corning, 21-030-CM) 중 적어도 100 μg/mL(펩티드) 또는 또는 1 μg/mL(단백질)의 농도로 희석하고, 몇몇 96-웰 ELISA 플레이트(Thermo Fisher, 44-2404-21)의 웰에 첨가하였다. 플레이트를 4℃에서 밤새 인큐베이션한 후, 플레이트를 PBST(0.05% 트윈 20이 포함된 PBS[VWR, 0777])로 3회 세척하였다. 이어서, 플레이트를 실온에서 부드럽게 흔들면서 PBST 중 2% BSA(EMD Millipore, 126609)로 1시간 동안 차단하였다. 이어서, PBST 중 2% BSA를 버리고 Gal3-결합 항체(재포맷된 hIgG4[S228P])를 PBST 중 2% BSA에 5 μg/mL의 농도로 희석하고 웰에 첨가하였다. 플레이트를 부드럽게 흔들면서 실온에서 1시간 동안 인큐베이션한 후 PBST로 3회 세척하였다. 이어서, Peroxidase Affini Pure F(ab')2 Fragment Goat Anti-Human IgG(H+L) 다클론항체(Jackson ImmunoResearch, 109-036-003)를 PBST(1:4000) 중 2% BSA에 희석하고 웰에 첨가하였다. 플레이트를 부드럽게 흔들면서 실온에서 1시간 동안 인큐베이션한 후 PBST로 3회 세척하였다. 이어서, TMB 기질(Thermo Scientific, 34029)을 각각의 웰에 첨가하였다. 반응을 1M HCl(JT Baker, 5620-02)에 의해 중단하고 450 nm의 흡광도에서 플레이트 판독기(Molecular Devices)를 사용하여 판독하였다.
펩티드 결합 결과는 도 33에 도시되어 있다. 펩티드 어레이에 대한 Gal3-결합 항체의 결합은 몇몇 위치에서 관찰되었고, 대부분의 결합은 펩티드 17에 대한 약한 결합과 함께 펩티드 1 내지 8에서 관찰되었고, 도 33에 요약되어 있다. 유의하게, 강력한 APP695-Gal3 차단 활성을 갖는 모든 Gal3-결합 항체는 Gal3의 N-말단 도메인의 펩티드 서열에 상응하는 펩티드 1, 6 또는 7에 결합하는 능력을 나타냈다. 구체적으로, APP695-GAL3 차단 활성을 갖는 13개의 개별 Gal3-결합 항체(19B5.2E6, 20D11.2C6, 20H5.A3, 23H9.2E4, 2D10.2B2, F846C.1H5, F846TC.14A2, F846TC.7F10, F847C.10B9, F847C.26F5, F847C.4B10, F847C.12F12, 15FG7.2A7) 모두는 Gal3의 아미노산 ADNFSLHDALSGSGNPNPQG(서열 번호 3)에 상응하는 Gal3의 결합된 펩티드 1에 결합하였다. 유사하게, Gal3-APP695 차단 활성을 갖는 15개의 개별적인 Gal3-결합 항체(4A11.H3L1 [TB006, IMT006-5], 13A12.2E5, 14H10.2C9, 20D11.2C6, 20H5.A3, 23H9.2E4, 2D10.2B2, 3B11.2G2, F846C.1B2, F846C.1F5, F846C.1H12, F846C.2H3, F846TC.16B5, 15FG7.2A7, 및 TB001 [IMT001-4])는 GAYPGQAPPGAYPGAPGAYP(서열 번호 8)에 상응하는 펩티드 결합 6에 결합하였다. 추가로, Gal3-APP695 차단 활성을 갖는 13개의 Gal3-결합 항체(14H10.2C9, 19B5.2E6, 20D11.2C6, 20H5.A3, 23H9.2E4, 2D10.2B2, 3B11.2G2, F846C.1B2, F846TC.14A2, F847C.10B9, F847C.26F5, F847C.12F12, 15FG7.2A7) 모두는 Gal3의 AYPGAPGAYPGAPAPGVYPG(서열 번호 9)에 상응하는 펩티드 7에 결합하였다.
실시예 5. APP695-GAL3 차단 활성을 갖는 GAL3 항체는 알츠하이머병 유전자이식 마우스 모델(APPSwe)에서 인지 기능을 향상시킨다
APP695-GAL3 차단 활성을 갖는 GAL3 항체가 A 플라크를 보유하는 APPSwe 동물에서 치료 가능성을 갖는지 여부를 다루기 위해 b, APPSwe 마우스를 항-GAL3 항체 또는 아이소유형 대조군(10 mg/kg 농도에서 2주 동안 주 2회)으로 처리하였다. 항체를 복강내(IP) 주사하였다. 4회 투여 후, 동물은 해마 의존 공간 행동 시험(모리스 수중 미로)를 받았다. 야생형 주사되지 않은 C57BL/6 마우스를 대조군 코호트로 사용하였다.
APPSwe 마우스(APPSwe, 모델: 1349)는 Taconic Biosciences에서 구입하였고 대조군 야생형(WT) 동물(C57BL/6J, 재고 번호: 000664)은 Jackson Laboratory(Bar Harbor, ME, USA)에서 구입하였다. 동물을 12/12시간의 명암 주기(오전 8시에 조명 켜짐)로 수용하고 유지하였고 음식과 물을 지속적으로 사용할 수 있었다. 실험 절차는 NIH(National Institute of Health)의 동물 사용 및 관리 지침을 따랐고 True Binding, Inc.의 동물 위원회의 승인을 받았다.
인지 기능을 조사하기 위해 치료 전후에 해마에 의존하는 모리스 수중 미로를 사용하였다. 모든 수중 미로 작업에 사용된 장치는 흰색으로 칠해진 원형 알루미늄 탱크(직경 1.5m)였고 26 내지 29℃로 유지되는 물로 채워졌다. 미로는 단순한 시각적 미로 외 단서가 있는 방에 위치하였다. 스트레스를 줄이기 위해 마우스를 15초 동안 숨겨진 버전과 지시된 버전의 작업 모두에서 첫 번째 훈련 시험 전에 플랫폼에 배치하였다. 마우스는 물 표면 아래 1.5cm에 잠겨 있고 수영하는 동안 마우스에게 보이지 않는 원형의 투명한 플렉시글라스 플랫폼(직경 14cm)으로 수영하도록 훈련되었다. 플랫폼 위치는 치료 전후에 무작위로 선택하였고 훈련 내내 각 개별 마우스에 대해 일정하게 유지하였다. 각 시도에서 마우스를 의사 무작위 순서로 지정된 4개의 지정된 시작 지점 중 하나에서 탱크에 넣었다. 마우스는 물에 잠긴 플랫폼을 찾는 데 60초가 허용되었다. 마우스가 60초 이내에 플랫폼을 찾지 못하면 플랫폼으로 수동으로 안내되어 15초 동안 그대로 두었다. 이어서, 각각의 마우스를 다음 실험을 시작하기 전에 30초 동안 가온 램프 아래의 홀딩 케이지에 넣었다. 기억력 차이가 과제 학습 부족으로 인한 것이 아님을 확인하기 위해 APPSwe 마우스와 대조군 WT(C57BL/6J) 마우스를 훈련시켜 기준(20초 미만)에 도달하도록 요하는 만큼의 일수 동안, 마우스는 하루 4개의 시험을 받았다. 동물을 5 내지 6일 동안 훈련시켰다. 공간 훈련의 유지는 마지막 훈련 시도 후 24시간 동안 평가하였다. 탐침 시험은 플랫폼이 없는 수영장에서 60초 자유 수영으로 구성되었다. 24시간 시험을 기록하기 위해 수영장 바로 위 천장에 장착된 카메라로 마우스를 모니터링하였다. 탐침 시험 중에 측정된 매개변수에는 플랫폼 위치를 횡단하는 초기 지연 시간, 플랫폼 위치 횡단 수를 포함하였다.
도 3에 나타낸 바와 같이, 치료 시작 전 야생형 C57BL/6J 마우스(n=5)와 비교하여 모든 유전자이식 APPSwe 마우스(n=10)은 모리스 수중 미로 시험의 지연 시간에서 상당한 결손(** p < 0.01)을 나타냈다. 행동 성능에 따라 마우스를 무작위로 분류하고 두 군으로 나누었다. 10개월 된 APPSwe 마우스에 항-GAL3 항체(TB001) 및 아이소유형 대조군(MOPC21) 항체를 투여하였다. 치료 기간이 끝날 때, APPSwe 마우스의 행동 표현형은 상기 설명한 모리스 수중 미로를 사용하여 평가하였다. 항-GAL3(TB001) 항체가 투여된 APPswe 마우스는 도 3에 나타난 바와 같이 아이소유형 대조군 투여된 APPSwe 마우스와 비교하여 플랫폼을 횡단하는 지연 시간의 상당한 개선을 나타냈다. 도 4에 나타낸 바와 같이, 24시간 탐침 시험에서 TB001로 치료된 마우스는 아이소유형 대조군 투여된 APPSwe 마우스와 비교하여, 플랫폼 위치를 횡단하는 개선된 지연 시간(도시되지 않음) 및 24시간 시험 동안 플랫폼 횡단 횟수에 의해 명백한 기억의 유지에서 상당한 개선을 보였다(***p < 0.001). 행동 데이터를 그래프 패드 프리즘을 사용하여 분석하였다. 모든 값은 평균 ± SEM으로 보고되고 유의성은 p < 0.05로 설정된다. APPSwe 동물에서 AD 진행의 추가 마커는 전두엽 피질에서 4 내지 6개월에 명백하고 12개월에 더 광범위해지는 세포외 Aβ 침착이다. Aβ 특이적 단클론 항체 6E10(Biolegend)을 사용한 웨스턴 블롯 분석은 Aβ의 구조적 응집체를 검출하는 데 사용하였이고 APPSwe 및 야생형 대조군 마우스의 뇌에서 수행하였다. 뇌는 프로테아제 억제제 칵테일을 포함하는 RIPA 완충액에서 수작업식 균질기(hand homogenizer)를 사용하여 간단히 균질화되었다. 샘플을 4℃에서 1시간 동안 14,000 rpm으로 원심분리하고 상청액을 수집하였다. 뇌 용해물의 단백질 농도는 Pierce 660-nm 단백질 분석 시약(Thermo Scientific, Rockford, IL)으로 측정하였다. 샘플은 나트륨 도데실 설페이트-폴리아크릴아미드 겔 전기영동(SDS-PAGE) 샘플 완충액에서 끓였다. 각 분획(20 μg)에서 동일한 양의 단백질을 SDS-PAGE로 분리하고 폴리비닐리덴 디플루오라이드 막으로 옮겼다. 총 Aβ 수준을 검출하기 위해 Aβ 서열 특이적 항체 6E10을 사용하고 면역반응성 밴드를 강화된 화학발광 시약으로 가시화하였다. b-액틴을 로딩 대조군으로서 사용하고 이미지 ISO 라이트 소프트웨어를 사용하여 이미지를 정량화하였다. 총 Aβ 수준은 아이소유형 대조군(MOPC21) 투여된 APPSwe 마우스에서 유의하게 더 높았다. TB001을 사용한 처리는 이미지 J 소프트웨어에 의해 정량화시, 아이소유형 처리된 유전자이식 마우스(*** p < 0.001) 와 비교할 때, 6E10 항체에 의해 검출된 100 내지 150 kDa 분자량 범위의 고분자량 Aβ 올리고머에서 상당한 감소를 보인다(도 5). 예상대로 야생형 마우스에서는 Aβ가 검출되지 않았다. 따라서 항-GAL3 치료는 APPSwe 마우스의 인지 기능을 향상시킬 뿐만 아니라 Aβ의 독성 형태 종의 축적을 약화시킨다.
항체 처리된 APPswe 마우스의 뇌 조직에서 항-GAL3 항체의 수준을 결정하기 위해 뇌 용해물의 가용성 분획을 준비하였다. 간단히 말해서, 처리된 동물로부터 수집된 냉동 반뇌를 프로테아제 억제제 칵테일을 함유하는 RIPA 완충액에서 수작업식 균질기를 사용하여 균질화하였다. 샘플을 4℃에서 1시간 동안 14,000 rpm에서 원심분리하였다. 원심분리 후, 가용성 상층액을 수집하고 펠릿을 동결시켰다(불용성 분획). 뇌 용해물의 단백질 농도는 Pierce 660-nm 단백질 분석 시약(Thermo Scientific, Rockford, IL)으로 측정하였다. 항-GAL3 항체(mTB001) 샘플의 수준을 ELISA 기반 분석으로 결정하였다. 플레이트를 1 μg/mL의 hGAL3(사내 시약, QC200348)으로 4℃에서 밤새 코팅하였다. 인큐베이션 24시간 후, 플레이트를 실온에서 2시간 동안 2% BSA를 함유하는 PBST로 차단하였다. 각 뇌 조직 용해물을 3배로 희석하였다. 각 샘플의 백(100) μL를 웰당 시험하였다. 각 샘플을 삼중으로 분석하였다. 실온에서 2시간 인큐베이션한 후, 플레이트를 PBS로 세척하고, HRP-접합된 염소 항-마우스 IgG를 첨가하였다. 1시간 동안 추가 인큐베이션 후, 플레이트를 TMB로 현상하였다. 1M HCl을 첨가하여 반응을 중단시켰다. 알려진 농도의 mTB001을 나이브(naive) 마우스로부터 수집한 뇌 조직 용해물에 첨가하고 내부 표준 곡선으로 사용하였다. mTB001 항체는 mTB001 처리된 마우스의 뇌 샘플에서 마지막 처리 10일 후에 검출되었다(도 5c).
실시예 6. APP695-GAL3 차단 활성을 갖는 GAL3 항체는 C57BL/6 마우스에서 Aβ-유도된 신경퇴행성에서 인지 기능을 개선한다
APP695-GAL3 차단 활성을 갖는 GAL3 항체가 Aβ42 주사된 마우스에서 치료 가능성을 갖는지 여부를 다루기 위해, Aβ42 피브릴 주사된 동물을 항-GAL3 항체 또는 아이소유형 대조군(2주 동안 10 mg/kg 농도)으로 처리하였다. 항체를 주사하였다(IP). 4회 투여 후, 동물은 해마 의존적 공간 행동 시험(모리스 수중 미로)을 받았다. 야생형 주사되지 않은 C57BL/6 마우스를 대조군 코호트로 사용하였다.
Aβ42 주사 동물을 생성하기 위해, Aβ42 피브릴을 하기와 같이 제조하였다. 동결건조된 Aβ42 펩티드 1 mg을 90 μL의 100 mM NaOH에 재현탁시키고 10분 동안 인큐베이션하였다. 이어서, 이 용액을 10 mM 인산나트륨 완충액(pH 7.4)을 첨가하여 0.5 mg/mL의 최종 농도로 희석하였다. 용액을 교반 막대를 사용하여 응집 시간 과정 동안 계속 교반하였다. 용액을 7일 동안 교반하였다. 2 μL의 샘플을 닷 블롯을 위해 적절한 시점(0과 7일 사이)에 Whatman 니트로셀룰로스 막에 피펫팅하고, 각각의 적절한 시점 20 μL를 소듐 도데실 설페이트-폴리아크릴아미드 겔 전기영동(SDS-PAGE)에 대해 동결하여, 고분자량 Aβ42 피브릴의 형성을 확인하였다. 형성된 Aβ42 피브릴(0.2 μg)을 26G 스테인리스 스틸 바늘과 해밀턴 주사기를 사용하여 정위 주사하여 C57BL/6J 마우스(n=15)의 뇌에 주사하였다. 주사는 하기 좌표에 의해 혼입되었다: 브레그마(bregma) 후방 -1.0 ± 0.06 mm, 시상 봉합사 측방 1.8 ± 0.1 mm, 깊이 2.4 mm. 마우스를 감염이나 질병의 징후를 확인하기 위해 수술 후 모니터링하였다. 3주 후, 해마 의존 인지 기능 시험이 사용하였다.
인지기능검사(모리스 수중 미로)를 치료 전후에 시행하였다. 모든 수중 미로 작업에 사용된 장치는 흰색으로 칠해진 원형 알루미늄 탱크(직경 1.5m)였고 26 내지 29℃로 유지되는 물로 채워졌다. 미로는 단순한 시각적 미로 외 단서가 있는 방에 위치하였다. 스트레스를 줄이기 위해 마우스를 15초 동안 숨겨진 버전과 지시된 버전의 작업 모두에서 첫 번째 훈련 시험 전에 플랫폼에 배치하였다. 마우스는 물 표면 아래 1.5cm에 잠겨 있고 수영하는 동안 마우스에게 보이지 않는 원형의 투명한 플렉시글라스 플랫폼(직경 14cm)으로 수영하도록 훈련되었다. 플랫폼 위치는 치료 전후에 무작위로 선택되었고 훈련 내내 각 개별 마우스에 대해 일정하게 유지하였다. 각 시도에서 마우스를 의사 무작위 순서로 지정된 4개의 지정된 시작 지점 중 하나에서 탱크에 넣었다. 마우스는 물에 잠긴 플랫폼을 찾는 데 60초가 허용되었다. 마우스가 60초 이내에 플랫폼을 찾지 못하면 플랫폼으로 수동으로 안내되어 15초 동안 그대로 두었다. 이어서, 각각의 마우스를 다음 실험을 시작하기 전에 30초 동안 가온 램프 아래의 홀딩 케이지에 넣었다. 기억력 차이가 과제 학습 부족으로 인한 것이 아님을 확인하기 위해 C57BL/6J 마우스가 기준(20초 미만)에 도달하도록 요하는 만큼의 일수 동안, 마우스는 하루 4개의 시험을 받았다에 도달하도록 훈련하는 데 필요한 만큼의 기간 동안 마우스에게 하루 4번의 시험이 주어졌다. 동물을 5 내지 6일 동안 훈련시켰다. 공간 훈련의 유지는 마지막 훈련 시도 후 24시간 동안 평가하였다. 탐침 시험은 플랫폼이 없는 수영장에서 60초 자유 수영으로 구성되었다. 24시간 시험을 기록하기 위해 수영장 바로 위 천장에 장착된 카메라로 마우스를 모니터링하였다. 탐침 시험 중에 측정된 매개변수에는 플랫폼 위치를 횡단하는 초기 지연 시간, 플랫폼 위치 횡단 수가 포함되었다.
Aβ42 펩티드의 피브릴 형태를 주사한 C57BL/6J 마우스는 일치하는 연령의 주사되지 않은 C57BL/6 마우스(***p ≤ 0.001)와 비교하여 해마 의존 공간 기억(예컨대, 모리스 수중 미로에서 플랫폼을 찾는 방법 학습 및 플랫폼 위치 기억)의 인지 기능에서 상당한 결손을 나타냈다. 처리 전의 행동 수행에 기초하여, 마우스를 도 6A에 도시된 바와 같이 무작위화하고 군으로 나누었다. 동물을 IP 투여(10 mg/kg 농도에서 2주 동안 주 2회)를 통해 항-GAL3 항체 및 아이소유형 대조군으로 처리하였다. 도 6b에 도시된 바와 같이, 처리 기간이 끝날 때 모리스 수중 미로 시험을 사용하여 마우스의 행동 표현형을 평가하였고, 항GAL3 항체 처리된 마우스는 하기와 같이 아이소유형 대조군(MOPC21) 처리군과 비교하여 플랫폼을 횡단하는 지연 시간에서 유의한 개선을 보였다. 도 7에 도시된 바와 같이, 24시간 탐침 시험에서 4회 용량의 mTB001로 처리된 마우스는 플랫폼 위치를 횡단하는 개선된 지연 시간(도시되지 않음) 및 24시간 시험 동안 플랫폼 횡단 횟수에 의해 명백한 기억의 유지에서 상당한 개선을 보였다(***p ≤ 0.001). 행동 데이터를 그래프 패드 프리즘-8을 사용하여 분석하였다. 모든 값은 평균 ± SEM으로 보고되고 유의성은 p < 0.05로 설정된다.
Aβ42 주사 모델에서 항-GAL3 항체의 치료 효과를 추가로 평가하기 위해, 동물로부터 조직 샘플을 수집하고 면역조직화학으로 분석하였다. 마우스를 이소플루란으로 마취하고, 심장 천자로 혈액을 수집하고, 차가운 PBS(인산염 완충 식염수)로 경심 관류하였다. 비교를 위해 야생형 마우스와 함께 TB001 및 대조군 아이소유형 처리된 마우스를 희생시켰다. 뇌 조직을 4℃에서 PBS(pH 7.4) 중의 4% 파라포름알데히드로 밤새 고정하고 4℃에서 PBS/0.02% 아지드화나트륨(NaN3)에 보관하였다. 고정된 뇌 조직을 비브라톰(vibratome)으로 절단(40 μM)하였다. 관상 절편을 PBS(0.02% 아지드화 나트륨 함유)에 수집하고 염색 전에 4℃에서 보관하였다. Aβ 플라크를 염색하기 위해 절편을 70% 포름산에 5분 동안 담그었다. 조직의 내인성 퍼옥시다아제는 PBS 중 3% H2O2로 25℃에서 10분 동안 처리하여 차단하였다. 비특이적 배경 염색은 25℃에서 2% 소 혈청 알부민, 0.3% Triton X-100(TX)에서 1시간 인큐베이션하여 차단하였다. 조직을 4℃에서 밤새 1차 Aβ 서열 특이적 항체(6E10, Biolegend)와 함께 인큐베이션하고 PBS, 0.1% TX로 3회 헹구고 ABC 퍼옥시다제 키트 및 시각화 3,3'-디아미노벤지딘(DAB) 기질 키트(Vector, Burlingame, CA, USA)에 의해 비오틴화된 이차 항체(항-마우스)를 검출하였다. DAB 염색 후 뇌 조직을 Superfrost와 현미경 슬라이드(Thermo Fisher)에 장착하고 다양한 비율의 알코올과 자일렌을 사용하여 탈수하였다. 슬라이드는 DPX(Sigma) 장착 매체를 사용하여 커버 미끄러졌다. Aperio VERSA Brightfield, Fluorescence & FISH Digital Pathology Scanner(Leica Biosystems)를 사용하여 뇌 조직을 스캔하였다. 인지 기능을 개선하는 것 외에도 항-GAL3 치료는 마우스의 플라크 부담을 개선하였다. 총 아밀로이드 침착은 항-Aβ(6E10) 면역반응 물질의 양을 정량화하여 평가하였다. 몇몇 동물의 절편에 대한 이미지 분석은 항-GAL3(TB001) 처리된 마우스에서 Aβ 침착이 도 8a에 나타낸 바와 같이 아이소유형-투여된 마우스와 비교하여 유의하게 감소하였음을 입증하였다(***p ≤ 0.001). NIH 이미지 J 소프트웨어를 사용하여 면역조직화학을 분석하고 그래프 패드 프리즘 8을 사용하여 정량화를 수행하였다.
신경 재생에 대한 항-Gal3 항체 치료의 결과를 결정하기 위해 마우스의 뇌 샘플에서 뉴런의 특정 마커인 NeuN 수준을 분석하였다. 샘플은 항-NeuN 항체 EPR12763(ab177487, Abcam)을 사용하여 전술한 바와 같이 처리하였다. 도 8b에 도시된 바와 같이, 항-Gal3 항체 처리는 NeuN 수준에 의해 측정된 Aβ42-주사된 마우스의 뇌 조직에서 뉴런의 수를 유의하게 증가시켰다.
Tau 인산화 수준에 대한 항-Gal3 항체 처리의 결과를 결정하기 위해 마우스의 뇌 샘플을 포스포-Tau 특이적 항체(Ser202, Thr205, AT8, Thermo Fisher # MN1020)를 사용하여 분석하였다. 포스포-Tau 수준은 항-Gal3 항체 처리에 의해 감소하였다(도 8c).
또한, 수집된 뇌 샘플에서 활성화된 미세아교세포(항-Iba-1 항체[WAKO 013-27691]에 의해 검출됨) 및 갈렉틴-3 수준(항-GAL3 항체[Cedarlane, CL8942AP]에 의해 검출됨)의 수준이 감소하였다. 항-GAL3 처리된 동물로부터의 것이다(각각 도 8d 및 8e).
세포외 Aβ 침착은 Aβ42 주사 모델에서 AD 진행의 추가 마커이다. Aβ의 구조적 응집체를 검출하기 위해 Aβ 특이적 단클론 항체 6E10(Biolegend)을 사용한 웨스턴 블롯 분석을 Aβ42-주사 모델 및 야생형 대조군 마우스의 뇌에서 수행하였다. 행동 시험 후 동물로부터 뇌 조직 샘플을 수집하였다. 샘플은 프로테아제 억제제 칵테일을 함유하는 RIPA 완충액에서 수작업식 균질기를 사용하여 간단히 균질화되었다. 샘플을 4℃에서 1시간 동안 14,000 rpm에서 추가로 원심분리하고 상청액을 수집하였다. 뇌 용해물의 단백질 농도는 Pierce 660-nm 단백질 분석 시약(Thermo Scientific, Rockford, IL)으로 측정하였다. 샘플은 나트륨 도데실 설페이트-폴리아크릴아미드 겔 전기영동(SDS-PAGE) 샘플 완충액에서 끓였다. 각 분획(20 μg)에서 동일한 양의 단백질을 SDS-PAGE로 분리하고 폴리비닐리덴 디플루오라이드 막으로 옮겼다. 총 Aβ 수준을 검출하기 위해, 서열 특이적 항체 6E10(Biolegend)을 사용하고, 면역반응성 밴드를 강화된 화학발광 시약으로 가시화하였다. b-액틴을 로딩 대조군으로서 사용하고 이미지 ISO 라이트 소프트웨어를 사용하여 이미지를 정량화하였다. 항-GAL3 항체(TB001)에 의한 처리는 아이소유형 처리된 유전자이식 마우스와 비교할 때, 6E10 항체에 의해 검출되는 100 내지 150 kDa 분자량 범위 더 고분자량의 Aβ에서 유의한 감소를 나타냈다(*** p < 0.001, 1-원 ANOVA)(이미지 J 소프트웨어에 의해 정량화됨(도 9)). 예상대로 야생형 마우스에서는 Aβ가 검출되지 않았다. 따라서, 항-GAL3 치료는 Aβ42 주사 모델에서 인지 기능을 향상시킬 뿐만 아니라 Aβ의 독성 형태 종의 축적을 약화시킨다.
실시예 7. APP695-GAL3 차단 활성을 갖는 GAL3 항체는 미세아교세포의 식세포 기능을 촉진한다
미세아교세포에 의한 Aβ 플라크의 제거를 촉진하는 항-GAL3 항체의 활성을 입증하기 위해, 내부 항체의 활성은 미세아교세포 식세포작용 분석에서 검증된다. 간단히 말해서, 불멸화된 뮤린 BV-2 미세아교 세포는 10% FBS 및 1x 페니실린/스트렙토마이신이 보충된 DMEM/F12 배지에서 배양된다. Aβ-42 피브릴 및 올리고머는 제조업체의 지침(Molecular Probes Invitrogen 검출 기술, A30006)에 따라 Alexa Fluor 488로 표시된다. BV2 세포는 96웰 플랫 클리어 바텀 블랙 폴리스티렌 TC 처리 마이크로플레이트(Sigma-Aldrich)에 10,000/웰로 시딩(seeding)된다. 24시간 후, 배지를 무혈청 배지(DMEM/F12)로 교체하고 항-GAL3 항체 및 아이소유형 대조군으로 처리하기 전에 세포를 무혈청 배지에서 (0 내지 30 μg/mL 범위로) 3시간 동안 인큐베이션한다. 1시간 배양 후, Alexa Fluor 488-라벨링된 Aβ-42 피브릴 및 올리고머를 2.5 μM 농도로 첨가한다. 30분 인큐베이션 후, 세포를 세척하고 실온에서 15분 동안 4% 파라포름알데히드로 고정한다. 세포의 핵은 Hoechst 33342(Invitrogen)로 염색된다. 식세포 효율은 Cytation(BioTek)을 통해 Hoechst 형광으로 정규화된 AF488 형광에 의해 정량화된다.
미세아교세포의 식세포 활성을 추가로 검증하기 위해, 세포는 라벨링되지 않은 Aβ-42 피브릴 및 올리고머의 존재 하에 항-GAL3 항체 및 아이소유형 대조군(0 내지 30 μg/mL 범위)으로 사전 처리된다. 유체 상 식균 작용의 마커인 Nile Red 형광 미소구체(Life Technologies, F8819)를 30분 동안 처리된 세포에 첨가한다. 세포는 전술한 바와 같이 세척되고 고정된다. 식균 작용 효율은 세포당 섭취된 미소구체의 가중 평균에 의해 결정된다.
항-GAL3 치료는 알츠하이머병의 진행을 제어하기 위한 APP695-GAL3 차단 활성을 갖는 항-GAL3 항체의 가능성을 나타내는 미세아교 세포의 식세포 활성을 촉진한다.
실시예 8. APP695-GAL3 차단 활성을 갖는 GAL3 항체는 미세아교세포의 Aβ-42-피브릴 매개 활성화를 억제한다
미세아교세포의 활성화를 억제하는 항-GAL3 항체의 활성을 입증하기 위해, 불멸화 뮤린 미세아교세포(BV2)를 24시간 동안 96웰 편평한 투명 바닥 TC 처리 마이크로플레이트(Corning)에 25,000/웰로 시딩한다. 다음날, 후술한 바와 같이 제조된 Aβ-42 피브릴(0.1 μM 내지 10 μM 농도)를 첨가하여 활성화하기 전에 1시간 동안 항-GAL3 항체 또는 관련 아이소유형 대조군(0.3 내지 30 μg/mL 농도)으로 세포를 전처리한다. 컨디셔닝된 배지는 Aβ-42 피브릴과 함께 인큐베이션한 지 24시간 후에 수집되고 사이토카인 분비에 대해 분석된다.
Aβ-42 피브릴을 생성하기 위해 동결건조된 Aβ42 펩티드 1 mg을 90 μL의 100 mM NaOH에 재현탁하고 10 분 동안 배양한다. 이어서, 이 용액을 10 mM 인산나트륨 완충액(pH 7.4)을 첨가하여 0.5 mg/mL의 최종 농도로 희석한다. 용액은 교반 막대를 사용하여 응집 시간 과정 동안 지속적으로 교반된다. Aβ42 피브릴의 형성을 확인하기 위해 2 μL의 샘플을 닷 블롯을 위한 적절한 시점(0 내지 7일)에 Whatman 니트로셀룰로스 막에 피펫팅하고 추가로 20 μL의 각 샘플을 나트륨 도데실 설페이트-폴리아크릴아미드 겔 전기영동(SDS-PAGE)에 대해 동결한다.
Aβ-42 피브릴과 함께 인큐베이션한 24시간 후의 미세아교 세포의 활성화를 평가하기 위해, 세포 배양 배지에서 TNF-a-수준을 ELISA 기반 분석(제조업체의 프로토콜에 따라 TNF-a 검출 키트[R&D])에 의해 측정한다. 항-GAL3 치료는 치료 후 BV-2 세포에 의한 TNF-a의 감소한 생성에 의해 입증된 바와 같이 미세아교세포의 Aβ-42-피브릴 매개 활성화를 상당히 감소시킨다.
실시예 9. APP695-GAL3 차단 활성을 갖는 GAL3 항체는 Aβ-42 피브릴의 형성을 억제한다
Aβ-42-피브릴 형성을 방해하는 항-GAL3 항체의 효능을 검증하기 위해 Aβ42 응집은 AnaSpec(카탈로그 번호 AS-72214, 미국 캘리포니아주 프리몬트)으로부터의 SensoLyte®　티오플라빈 T 베타-아밀로이드(1-42)의 프로토콜에 따라 수행한다. 2 mM 티오플라빈-T 작업 용액 10 μL를 각 마이크로플레이트 웰에서 60 μL(15 μg) Aβ42 펩티드 용액(1mL 저온 분석 완충액 중 0.25 mg)과 혼합한 후, 1.25 μL(0.25 μg), 2.5 μL(0.5 μg), 5 μL(1 μg) 및 10 μL(2 μg)의 Gal-3 Ab를 각각의 웰에 첨가하고 분석 완충액을 사용하여 모든 샘플의 총 부피가 100 μL가 되게 한다. 100 μL의 분석 완충액을 블랭크로 추가한다. 간단히 말해서, 한 세트는 티오플라빈-T + Aβ42 펩티드 용액을 포함하고 다른 세트는 티오플라빈-T + Aβ42 펩티드 용액 및 증가하는 농도의 Gal3 Ab를 포함한다. 형광 강도는 37℃에서 18시간 동안 즉시 측정된다(Ex/Em=440/480 nm). 항-GAL3 항체는 항체 처리된 웰에서 감소한 형광 방출에 의해 명백한 바와 같이 Aβ-42-피브릴 형성을 상당히 감소시킨다.
실시예 10. APP695-GAL3 차단 활성을 갖는 GAL3 항체는 GAL3-Aβ42 펩티드 및 올리고머 상호작용을 억제한다
인간 갈렉틴-3(GAL3)이 아밀로이드 베타(Abeta, Aβ)와 물리적으로 상호작용할 수 있는 가능성을 평가하기 위해 정제된 GAL3 및 Abeta(1-42) 펩티드 및 올리고머를 사용한 ELISA 평가를 수행하였다. 인간 GAL3 단백질(True Binding, QCB200349; True Binding, QCB200352)을 PBS(Corning, 21-030-CM)에서 4, 2 및 1 μg/mL의 농도로 희석하고 96웰 ELISA 플레이트(Thermo Fisher, 44-2404-21)에 첨가하였다. 플레이트를 4℃에서 밤새 인큐베이션한 후, 플레이트를 PBST(0.05% Tween 20이 포함된 PBS[VWR, 0777])로 3회 세척한 후, PBST 중 실온에서 부드럽게 흔들면서 2% BSA(EMD Millipore, 126609)에 의해 1시간 동안 차단하였다. 인간 Abeta(1-42)를 EZ Link 설포-NHS-LC-비오틴(Thermo Fisher Scientific, A39257)으로 비오틴화하고 Zeba Spin Desalting Column(Thermo Fisher Scientific, 89882)을 사용하여 제조업체의 지침에 따라 탈염하였다. 플레이트가 차단된 후 PBST 중 2% BSA는 버리고 PBST 중 2% BSA 중 바이오틴화된 Abeta(1-42) 펩티드(rPeptide, A-1117-1) 또는 올리고머 4, 2 및 1 μg/mL를 웰에 첨가하였다. 플레이트를 부드럽게 흔들면서 실온에서 1시간 동안 인큐베이션하였다. 이어서, PBST로 플레이트를 3회 세척하였다. Avidin HRP(Biolegend, 405103; 1:2000 희석)를 PBST 중 2% BSA에 희석한 후 웰에 첨가하였다. 플레이트를 부드럽게 흔들면서 실온에서 1시간 동안 인큐베이션한 후 PBST로 3회 세척하였다. 이어서, TMB 기질(Thermo Scientific, 34029)을 각각의 웰에 첨가하였다. 반응을 1M HCl(JT Baker, 5620-02)에 의해 중단하고 450 nm의 흡광도에서 플레이트 판독기(Molecular Devices)를 사용하여 판독하였다.
도 10a 및 10b에 도시된 바와 같이, Abeta(1-42) 펩티드(10a) 및 올리고머(10b)는 GAL3 코팅된 웰에 강하게 결합하였다. Abeta 펩티드 및 올리고머는 코팅되지 않은 ELISA 웰에 유의하게 결합하지 않았다. 마찬가지로, GAL3 코팅만 있는 웰에서는 유의한 결합 신호가 관찰되지 않았다.
Gal3와 Abeta의 상호작용을 차단하는 능력을 가진 Gal3 표적 항체를 확인하기 위해, 정제된 Gal3 및 Abeta(1-42) 펩티드와 올리고머를 다양한 Gal3 표적 또는 대조 항체의 존재 또는 부재 하에 배양하고, 항체 및 단백질 상호작용을 ELISA에 의해 평가하였다.
인간 GAL3(True Binding, QCB200352)를 PBS(Corning, 21-030-CM)에 4 또는 2 μg/mL의 농도로 희석하고 96-웰 ELISA 플레이트(Thermo Fisher, 44-2404-21). 플레이트를 4℃에서 밤새 인큐베이션한 후, 플레이트를 PBST(0.05% Tween 20이 포함된 PBS[VWR, 0777])로 3회 세척한 후, PBST 중 실온에서 부드럽게 흔들면서 2% BSA(EMD Millipore, 126609)에 의해 1시간 동안 차단하였다. 인간 Abeta(1-42) 올리고머를 EZ Link 설포-NHS-LC-비오틴(Thermo Fisher Scientific, A39257)으로 비오틴화하고 Zeba Spin Desalting Column(Thermo Fisher Scientific, 89882)을 사용하여 제조업체의 지침에 따라 탈염하였다. 플레이트를 차단한 후 PBST 중 2% BSA를 버리고 20, 6.6 또는 2.2 μg/mL의 대조군 또는 항-GAL3 항체 30 μL를 각각의 웰에 첨가한 후 8 μg의 30 μL를 첨가하였다. /mL의 비오틴화된 Abeta(1-42) 펩티드(rPeptide, A-1117-1) 또는 2 μg/mL의 비오틴화된 Abeta(1-42) 올리고머, PBST의 2% BSA. 플레이트를 부드럽게 흔들면서 실온에서 1시간 동안 인큐베이션하였다. 이어서, PBST로 플레이트를 3회 세척하였다. 이어서, Avidin HRP(Biolegend, 405103)를 PBST 중 2% BSA에서 1:2000 희석으로 웰에 첨가하였다. 플레이트를 부드럽게 흔들면서 실온에서 1시간 동안 인큐베이션한 후 PBST로 3회 세척하였다. 이어서, TMB 기질(Thermo Scientific, 34029)을 각각의 웰에 첨가하였다. 반응을 1M HCl(JT Baker, 5620-02)에 의해 중단하고 450 nm의 흡광도에서 플레이트 판독기(Molecular Devices)를 사용하여 판독하였다. Gal3-Abeta(1-42) 펩티드 또는 올리고머 상호작용의 차단 퍼센트는 배경 신호를 뺀 항체의 부재 하에 수득된 신호의 분획으로서 계산하였다.
도 11a 및 도 11b에 도시된 바와 같이, APP695 차단 활성을 갖는 항-Gal3 항체는 Gal3 및 Abeta(1-42) 펩티드(11A) 및 올리고머(11B)의 상호작용을 차단하는 차등적 능력을 나타냈다. Gal3-APP695를 90% 초과 차단한 19개 항체 중 16개는 Gal3-Abeta 펩티드를 90% 초과 차단하였고(2D10.2B2 [2D10], 20D11.2C6, 3B11.2G2, 20H5.A3, 846TC.14E4, 15G7.2A7, 14H10.2C9, 846C.2H3, TB001 (IMT001-4), 846C.1F5, 846TC.16B5, TB006 (IMT006-5 [4A11.H3L1]), 846C.1B2, 846TC.14A2, 849C.8D10, 19B5), 그 중 11개는 차단된 Abeta 올리고머 90% 초과 차단하였다(2D10, 20D11.2C6, 3B11.2G2, 20H5.A3, 846TC.14E4, 14H10.2C9, TB001 (IMT001-4), 846C.1F5, TB006 (IMT006-5 [4A11.H3L1]), 846TC.14A2, 19B5). 흥미롭게도, Gal3-APP695의 86% 초과 차단을 표시한 3개의 항체(23H9.2E4, 12G5.D7, 847C.11B1)는 Gal3-Abeta 펩티드의 46% 미만 차단을 나타냈다. 유사하게, Gal3-APP695의 83% 초과 차단을 표시한 4개의 항체(23H9.2E4, 12G5.D7, 847C.11B1, 847C.4B10)는 Gal3-Abeta 올리고머의 26% 미만 차단을 나타냈다. Gal3-APP695에 대해 차단 능력을 나타내지 않은 6개의 항체(849C.8D12, 849C.5H1, 6B3.2D3, 849C.3H2, 849C.1D2, 24D12.2H9)는 또한 Abeta 펩티드 및 올리고머에 대해 불량한 차단 능력을 나타냈다(데이터는 표시). 항-Gal3 항체는 Abeta 펩티드 및 올리고머와의 GAL3 상호작용을 차단하는 차등적 능력을 나타내므로, Gal3 결합만으로는 상호작용을 방해하기에 충분하지 않고, 이러한 방해 활성을 위해서는 특정 특성이 필요하였다.
Gal3 및 Abeta(1-42) 올리고머(Gal3-Abeta(1-42)Olig)의 상호작용을 차단하는 APP695 차단 활성 및 소분자 Gal3 억제제 TD139와 항-Gal3 항체의 효능을 비교하기 위해, Gal3 표적 항체, 아이소유형 대조군 항체 및 TD139는 ELISA에 의한 Gal3-Abeta(1-42)Olig 차단 분석에서 평가하였다.
간단히 말해서, 인간 Gal3(True Binding, QCB200352)을 PBS(Corning, 21-030-CM)에서 2 μg/mL의 농도로 희석하고 96-웰 ELISA 플레이트(Thermo Fisher, 44-2404-21). 플레이트를 4℃에서 밤새 인큐베이션한 후, 플레이트를 PBST(0.05% Tween 20이 포함된 PBS[VWR, 0777])로 3회 세척한 후, PBST 중 실온에서 부드럽게 흔들면서 2% BSA(EMD Millipore, 126609)에 의해 1시간 동안 차단하였다. 인간 Abeta(1-42) 올리고머를 EZ Link 설포-NHS-LC-비오틴(Thermo Fisher Scientific, A39257)으로 비오틴화하고 Zeba Spin Desalting Column(Thermo Fisher Scientific, 89882)을 사용하여 제조업체의 지침에 따라 탈염하였다. 플레이트가 차단된 후 PBST 중 2% BSA를 버리고 항-Gal3 또는 아이소유형 대조군 항체(133.33, 44.44 또는 14.81 nM에서) 및 Gal3 억제제 TD139(20,000, 6,666.67에서) 또는22를 각각의 웰에 첨가한 후 PBST 중 2% BSA에 용해된 2 μg/mL의 비오틴화된 Abeta(1-42) 올리고머 30 μL를 첨가하였다. 플레이트를 부드럽게 흔들면서 실온에서 1시간 동안 인큐베이션하였다. 이어서, PBST로 플레이트를 3회 세척하였다. 이어서, Avidin HRP(Biolegend, 405103)를 PBST 중 2% BSA에서 1:2000 희석으로 웰에 첨가하였다. 플레이트를 부드럽게 흔들면서 실온에서 1시간 동안 인큐베이션한 후 PBST로 3회 세척하였다. 이어서, TMB 기질(Thermo Scientific, 34029)을 각각의 웰에 첨가하였다. 반응을 1M HCl(JT Baker, 5620-02)에 의해 중단하고 450 nm의 흡광도에서 플레이트 판독기(Molecular Devices)를 사용하여 판독하였다. Gal3-Abeta(1-42) 올리고머 상호작용의 차단 퍼센트는 배경 신호를 뺀 항체 또는 억제제의 부재 하에 수득된 신호의 분율로서 계산하였다.
도 11c에 도시된 바와 같이, APP695 차단 활성을 갖는 사내 생성 항체는 Gal3 억제제 TD139보다 더 효율적으로 hGal3과 Abeta 올리고머 사이의 상호작용을 차단할 수 있다. 66.67 nM에서 TB001 및 TB006은 Gal3-Abeta 올리고머를 각각 90% 및 94%로 차단할 수 있다. 이것은 10,000 nM에서도 Gal3-Abeta 올리고머를 최대 19%까지 차단할 수 있는 TD139보다 훨씬 더 효율적이었다. 66.67 nM에서 아이소유형 대조군은 예상대로 Gal3-Abeta 올리고머의 제한된 차단을 나타냈다. 계산된 IC50 값은 TB001 및 TB006에 대해 각각 3.165 nM 및 2.379였고 TD139에는 사용할 수 없다.
실시예 11. APP596-GAL3 차단 활성을 갖는 GAL3 항체는 GAL3-TLR4 상호작용을 억제한다
인간 갈렉틴-3(GAL3)이 인간 톨-유사 수용체 4(TLR4)와 물리적으로 상호작용할 수 있는 가능성을 평가하기 위해 정제된 GAL3 및 TLR4를 사용한 ELISA 평가를 수행하였다. 인간 GAL3 단백질(R&D Systems, 8259-GA; True Binding, 태그 없음, E. coli 유래)을 PBS(Corning, 21-030-CM)에서 4, 2 및 1 μg/mL의 농도로 희석하고 96웰 ELISA 플레이트의 웰(Thermo Fisher, 44-2404-21). 플레이트를 4℃에서 밤새 인큐베이션한 후, 플레이트를 PBST(0.05% Tween 20이 포함된 PBS[VWR, 0777])로 3회 세척한 후, PBST 중 실온에서 부드럽게 흔들면서 2% BSA(EMD Millipore, 126609)에 의해 1시간 동안 차단하였다. 인간 TLR4(PeproTech, 160-06)를 EZ Link 설포-NHS-LC-비오틴(Thermo Fisher Scientific, A39257)으로 비오틴화하고 Zeba Spin Desalting Column(Thermo Fisher Scientific, 89882)을 사용하여 제조업체의 지침에 따라 탈염하였다. 플레이트가 차단된 후, PBST 중 2% BSA를 버리고 PBST 중 2% BSA 중 비오틴화된 재조합 TLR4 단백질 4, 2 및 1 μg/mL를 웰에 첨가하였다. 플레이트를 부드럽게 흔들면서 실온에서 1시간 동안 인큐베이션하였다. 이어서, PBST로 플레이트를 3회 세척하였다. Avidin HRP(Biolegend, 405103; 1:2000 희석)를 PBST 중 2% BSA에 희석한 후 웰에 첨가하였다. 플레이트를 부드럽게 흔들면서 실온에서 1시간 동안 인큐베이션한 후 PBST로 3회 세척하였다. 이어서, TMB 기질(Thermo Scientific, 34029)을 각각의 웰에 첨가하였다. 반응을 1M HCl(JT Baker, 5620-02)에 의해 중단하고 450 nm의 흡광도에서 플레이트 판독기(Molecular Devices)를 사용하여 판독하였다.
도 12a에 도시된 바와 같이, TLR4 단백질은 GAL3-코팅된 웰에 강하게 결합하였다. TLR4 단백질은 코팅되지 않은 ELISA 웰에 유의하게 결합하지 않았다. 마찬가지로, GAL3 코팅만 있는 웰에서는 유의한 결합 신호가 관찰되지 않았다.
Gal3 및 TLR4의 상호작용을 차단하는 능력을 갖는 Gal3 표적 항체를 확인하기 위해, 정제된 Gal3 및 TLR4 단백질을 다양한 Gal3 표적 또는 대조군 항체의 존재(또는 부재) 하에서, 또는 항체 없이 인큐베이션하고, 단백질 상호작용을 ELISA에 의해 평가하였다.
Human GAL3(True Binding, 태깅되지 않음, E. coli-derived 또는 True Binding, QCB200349)를 PBS(Corning, 21-030-CM)에 4 μg/mL의 농도로 희석하고 96웰 ELISA 플레이트(Thermo Fisher, 44-2404-21)의 웰에 첨가하였다. 플레이트를 4℃에서 밤새 인큐베이션한 후, 플레이트를 PBST(0.05% Tween 20이 포함된 PBS[VWR, 0777])로 3회 세척한 후, PBST 중 실온에서 부드럽게 흔들면서 2% BSA(EMD Millipore, 126609)에 의해 1시간 동안 차단하였다. 인간 TLR4(PeproTech, 160-06)를 EZ Link 설포-NHS-LC-비오틴(Thermo Fisher Scientific, A39257)으로 비오틴화하고 Zeba Spin Desalting Column(Thermo Fisher Scientific, 89882)을 사용하여 제조업체의 지침에 따라 탈염하였다. 플레이트를 차단한 후, PBST 중 2% BSA를 버리고 20, 6.6 또는 2.2 μg/mL의 대조군 또는 항-GAL3 항체(도 32) 30 μL를 각각의 웰에 첨가한 후, PBST의 2% BSA에 포함된 5, 6 또는 8μg/mL의 비오틴화된 재조합 TLR4 단백질 30 μL를 첨가하였다. 플레이트를 부드럽게 흔들면서 실온에서 1시간 동안 인큐베이션하였다. 이어서, PBST로 플레이트를 3회 세척하였다. 이어서, Avidin HRP(Biolegend, 405103)를 PBST 중 2% BSA에서 1:2000 희석으로 웰에 첨가하였다. 플레이트를 부드럽게 흔들면서 실온에서 1시간 동안 인큐베이션한 후 PBST로 3회 세척하였다. 이어서, TMB 기질(Thermo Scientific, 34029)을 각각의 웰에 첨가하였다. 반응을 1M HCl(JT Baker, 5620-02)에 의해 중단하고 450 nm의 흡광도에서 플레이트 판독기(Molecular Devices)를 사용하여 판독하였다. Gal3-TLR4 상호작용의 차단 퍼센트는 배경 신호를 뺀 항체의 부재 하에 수득된 신호의 분율로서 계산하였다.
도 12b에 도시된 바와 같이, APP695 차단 활성을 갖는 항-Gal3 항체는 Gal3 및 TLR4의 상호작용을 차단한다. Gal3-APP695를 90% 초과 차단한 19개 항체 중 18개는 Gal3-TLR4를 90% 초과 차단하였다(2D10.2B2 [2D10], 20D11.2C6, 3B11.2G2, 20H5.A3, 846TC.14E4, 15G7.2A7, 846C.2H3, TB001 (IMT001-4), 23H9.2E4, 846C.1F5, 15F10.2D6, 846TC.16B5, TB006 (IMT006-5 [4A11.H3L1]), 7D8.2D8, 846C.1B2, 846TC.14A2, 849C.8D10, 19B5). Gal3-APP695를 차단하지 않은 6개의 항체(849C.8D12, 849C.5H1, 6B3.2D3, 849C.3H2, 849C.1D2, 24D12.2H9) 중 Gal3-TLR4에 대해 33 내지 63%의 부분 차단이 관찰되었다(나타내지 않음). 최종적으로, 846T.4C9는 Gal3-TLR4 결합에 영향을 미치지 않았고 또한, Gal3-APP695의 불량한 차단제였다(나타내지 않음). 항-Gal3 항체는 TLR4와의 GAL3 상호작용을 차단하는 차등적 능력을 나타내므로, Gal3 결합만으로는 Gal3 및 TLR4의 상호작용을 방해하기에 충분하지 않고, 이러한 방해 활성에는 특정 특성이 필요하다. 낮은 농도에서 빈 17 및 49에 속하는 항체는 목록의 나머지 부분보다 GAL3::TLR4 상호작용을 차단하는 데 덜 효율적이다.
실시예 12. APP596-GAL3 차단 활성을 갖는 GAL3 항체는 GAL3-TREM2 상호작용을 억제 촉진한다
인간 갈렉틴-3(GAL3)이 골수 세포 2(TREM2)에 발현된 인간 유발 수용체와 물리적으로 상호작용할 수 있는 가능성을 평가하기 위해 정제된 GAL3 및 TREM2를 사용한 ELISA 평가를 수행하였다. 인간 GAL3 단백질(R&D Systems, 8259-GA; True Binding, QCB200347; True Binding, 태깅되지 않음, E. coli-derived; True Binding, QCB200349)을 PBS(Corning, 21-030-CM)에서 4, 2 및 2의 농도로 희석하였다. 1 μg/mL를 첨가하고 96-웰 ELISA 플레이트(Thermo Fisher, 44-2404-21)의 웰에 첨가하였다. 플레이트를 4℃에서 밤새 인큐베이션한 후, 플레이트를 PBST(0.05% Tween 20이 포함된 PBS[VWR, 0777])로 3회 세척한 후, PBST 중 실온에서 부드럽게 흔들면서 2% BSA(EMD Millipore, 126609)에 의해 1시간 동안 차단하였다. 이어서, PBST 중 2% BSA를 버리고 PBST 중 2% BSA 중 재조합 인간 TREM2 단백질(Sino Biological, 11084-H08H) 4, 2 및 1 μg/mL를 웰에 첨가하였다. 플레이트를 부드럽게 흔들면서 실온에서 1시간 동안 인큐베이션하였다. 이어서, PBST로 플레이트를 3회 세척하였다. 항-6X His 태그 항체-HRP(abcam, ab1269; 1:3000 희석)를 PBST 중 2% BSA에 희석한 후 웰에 첨가하였다. 플레이트를 부드럽게 흔들면서 실온에서 1시간 동안 인큐베이션한 후 PBST로 3회 세척하였다. 이어서, TMB 기질(Thermo Scientific, 34029)을 각각의 웰에 첨가하였다. 반응을 1M HCl(JT Baker, 5620-02)에 의해 중단하고 450 nm의 흡광도에서 플레이트 판독기(Molecular Devices)를 사용하여 판독하였다.
도 13a에 도시된 바와 같이, TREM2 단백질은 GAL3-코팅된 웰에 강하게 결합하였다. TREM2 단백질은 코팅되지 않은 ELISA 웰에 유의하게 결합하지 않았다. 마찬가지로, GAL3 코팅만 있는 웰에서는 유의한 결합 신호가 관찰되지 않았다.
Gal3 및 TREM2의 상호작용을 차단하는 능력을 갖는 Gal3 표적 항체를 확인하기 위해 정제된 Gal3 및 TREM2 단백질을 다양한 Gal3 표적 또는 대조군 항체의 존재(또는 부재) 또는 항체 없이 인큐베이션하고 단백질 상호작용을 ELISA에 의해 평가하였다.
인간 GAL3(True Binding, QCB200349)를 PBS(Corning, 21-030-CM)에서 4 μg/mL의 농도로 희석하고 96-웰 ELISA 플레이트(Thermo Fisher, 44-2404-21)의 웰에 첨가하였다. 플레이트를 4℃에서 밤새 인큐베이션한 후, 플레이트를 PBST(0.05% Tween 20이 포함된 PBS[VWR, 0777])로 3회 세척한 후, PBST 중 실온에서 부드럽게 흔들면서 2% BSA(EMD Millipore, 126609)에 의해 1시간 동안 차단하였다. 이어서, PBST 중 2% BSA를 버리고 20, 6.6 또는 2.2 μg/mL의 대조군 또는 항-GAL3 항체 30 μL를 각각의 웰에 첨가한 후 30 μL의 3 또는 4 μg/mL를 첨가하였다. PBST 내 2% BSA 내 재조합 인간 TREM2 단백질(Sino Biological, 11084-H08H). 플레이트를 부드럽게 흔들면서 실온에서 1시간 동안 인큐베이션하였다. 이어서, PBST로 플레이트를 3회 세척하였다. 이어서, 항-6X His 태그 항체-HRP(Abcam, ab1269)를 PBST 중 2% BSA에서 1:3000 희석으로 웰에 첨가하였다. 플레이트를 부드럽게 흔들면서 실온에서 1시간 동안 인큐베이션한 후 PBST로 3회 세척하였다. 이어서, TMB 기질(Thermo Scientific, 34029)을 각각의 웰에 첨가하였다. 반응을 1M HCl(JT Baker, 5620-02)에 의해 중단하고 450 nm의 흡광도에서 플레이트 판독기(Molecular Devices)를 사용하여 판독하였다. Gal3-TREM2 상호작용의 차단 퍼센트는 배경 신호를 뺀 항체의 부재 하에 얻은 신호의 분율로서 계산하였다.
도 13b에 도시된 바와 같이, APP 아이소형 695 차단 활성을 갖는 항-Gal3 항체는 Gal3 및 TREM2의 상호작용을 차등적으로 차단한다. Gal3-APP695를 90% 초과 차단한 19개 항체 중 18개는 Gal3-TREM2를 90% 초과 차단하였다(2D10.2B2 [2D10], 20D11.2C6, 3B11.2G2, 20H5.A3, 846TC.14E4, 15G7.2A7, 14H10.2C9, 846C.2H3, TB001 (IMT001-4), 23H9.2E4, 846C.1F5, 15F10.2D6, 846TC.16B5, TB006 (IMT006-5 [4A11.H3L1]), 7D8.2D8, 846C.1B2, 849C.8D10, 19B5). 흥미롭게도, Gal3-APP695의 87% 차단을 나타내는 2개의 항체(847C.11B1, 847C.26F5)는 Gal3-TREM2를 47% 미만 차단하였다. Gal3-APP695를 차단하지 않은 6개의 항체(849C.8D12, 849C.5H1, 6B3.2D3, 849C.3H2, 849C.1D2, 24D12.2H9)도 Gal3-TREM2(미도시)의 불량 차단제였다(0 내지 30% 차단). 최종적으로, 847C.14H4 및 846T.4C9는 Gal3-TREM2 결합에 영향을 미치지 않았고 또한, Gal3-APP695의 불량한 차단제였다(나타내지 않음). 항-Gal3 항체는 TREM2와의 GAL3 상호작용을 차단하는 차등적 능력을 나타내므로 Gal3 결합만으로는 Gal3 및 TREM2의 상호작용을 방해하기에 충분하지 않고 이러한 방해 활성에는 특정 특성이 필요하다.
실시예 13. GAL3은 Tau 응집체에 특이적으로 결합한다
인간 갈렉틴-3(GAL3)이 인간 Tau 응집체와 물리적으로 상호작용할 수 있는 가능성을 평가하기 위해 정제된 GAL3 및 Tau 응집체를 사용한 ELISA 평가를 수행하였다. 인간 GAL3 단백질(E-coli 유래, True Binding, QCB200349; True Binding, QCB200352)을 PBS(Corning, 21-030-CM)에서 4, 2 및 1 μg/mL의 농도로 희석하고 96-웰 ELISA 플레이트(Thermo Fisher, 44-2404-21)에 첨가하였다. 플레이트를 4℃에서 밤새 인큐베이션한 후, 플레이트를 PBST(0.05% Tween 20이 포함된 PBS[VWR, 0777])로 3회 세척한 후, PBST 중 실온에서 부드럽게 흔들면서 2% BSA(EMD Millipore, 126609)에 의해 1시간 동안 차단하였다. 재조합 인간 Tau 412(R&D Systems, SP-501)를 하기에 기재된 바와 같이 응집시켰다.
재조합 Tau 단백질[tau-441(2N4R) MW 45.9kDa]의 농도는 10 mM 인산염 완충액(pH 7.4)을 첨가하여 1 mg/mL로 조정하였다. Aβ42 올리고머(7 μL, 0.3 mg/mL)를 샘플(종자)에 첨가하고 1분 동안 피펫팅하여 혼합하였다. 용액을 1일 동안 실온에서 교반 막대를 사용하여 응집 시간 과정 동안 계속 교반하였다. 1일 후의 응집 상태를 조사하기 위해 Tau 펩티드를 피브릴 특이적 형태 항체 OC(Sigma, AB 2286)로 탐침하였다.
Tau 응집체를 EZ Link 설포-NHS-LC-비오틴(Thermo Fisher Scientific, A39257)으로 비오틴화하고 Zeba Spin Desalting Column(Thermo Fisher Scientific, 89882)을 사용하여 제조업체의 지침에 따라 탈염하였다. 플레이트가 차단된 후, PBST 중 2% BSA를 버리고 PBST 중 2% BSA에서 비오틴화된 재조합 Tau 응집체 4, 2 및 1 μg/mL를 웰에 첨가하였다. 플레이트를 부드럽게 흔들면서 실온에서 1시간 동안 인큐베이션하였다. 이어서, PBST로 플레이트를 3회 세척하였다. Avidin HRP(Biolegend, 405103; 1:2000 희석)를 PBST 중 2% BSA에 희석한 후 웰에 첨가하였다. 플레이트를 부드럽게 흔들면서 실온에서 1시간 동안 인큐베이션한 후 PBST로 3회 세척하였다. 이어서, TMB 기질(Thermo Scientific, 34029)을 각각의 웰에 첨가하였다. 반응을 1M HCl(JT Baker, 5620-02)에 의해 중단하고 450 nm의 흡광도에서 플레이트 판독기(Molecular Devices)를 사용하여 판독하였다.
도 14a에 도시된 바와 같이, Tau는 강하게 결합된 GAL3 코팅된 웰을 응집시킨다. Tau 응집체는 코팅되지 않은 ELISA 웰에 유의하게 결합하지 않았다. 마찬가지로, GAL3 코팅만 있는 웰에서는 유의한 결합 신호가 관찰되지 않았다.
실시예 14. GAL3-Tau 응집체 차단 활성을 갖는 GAL3-결합 항체의 확인
Gal3 및 Tau 응집체의 상호작용을 차단하는 능력을 갖는 Gal3-표적화된 항체를 확인하기 위해, 정제된 Gal3 및 Tau 응집체를 다양한 Gal3-표적화 또는 대조군 항체의 존재(또는 부재) 하에, 또는 항체 없이 인큐베이션하고, 단백질 상호작용을 ELISA에 의해 평가하였다.
인간 GAL3 (True Binding, QCB200352)를 PBS (Corning, 21-030-CM)에서 2 μg/mL의 농도로 희석하고 96-웰 ELISA 플레이트(Thermo Fisher, 44-2404-21)의 웰에 첨가하였다. 플레이트를 4℃에서 밤새 인큐베이션한 후, 플레이트를 PBST(0.05% Tween 20이 포함된 PBS[VWR, 0777]) 로 3회 세척한 후, PBST 중 실온에서 부드럽게 흔들면서 2% BSA (EMD Millipore, 126609)에 의해 1시간 동안 차단하였다. 재조합 인간 Tau 412(R&D Systems, SP-501)를 상기 기재된 바와 같이 응집시켰다. Tau 응집체를 EZ Link 설포-NHS-LC-비오틴(Thermo Fisher Scientific, A39257)으로 비오틴화하고 Zeba Spin Desalting Column(Thermo Fisher Scientific, 89882)을 사용하여 제조업체의 지침에 따라 탈염하였다. 이어서, PBST 중 2% BSA를 버리고 20, 6.6 또는 2.2 μg/mL의 대조군 또는 항-GAL3 항체 30 μL를 각각의 웰에 첨가한 후, 4 μg/mL의 비오틴화된 비오틴화 항체 30 μL를 첨가하였다. Tau는 PBST의 2% BSA에서 응집한다. 플레이트를 부드럽게 흔들면서 실온에서 1시간 동안 인큐베이션하였다. 이어서, PBST로 플레이트를 3회 세척하였다. 이어서, Avidin HRP(Biolegend, 405103)를 PBST 중 2% BSA에서 1:2000 희석으로 웰에 첨가하였다. 플레이트를 부드럽게 흔들면서 실온에서 1시간 동안 인큐베이션한 후 PBST로 3회 세척하였다. 이어서, TMB 기질(Thermo Scientific, 34029)을 각각의 웰에 첨가하였다. 반응을 1M HCl(JT Baker, 5620-02)에 의해 중단하고 450 nm의 흡광도에서 플레이트 판독기(Molecular Devices)를 사용하여 판독하였다. Gal3-Tau 응집체 상호작용의 차단 퍼센트는 배경 신호를 뺀 항체의 부재 하에 얻은 신호의 분율로서 계산하였다.
도 14b에 나타낸 바와 같이, APP 아이소형 695 차단 활성을 갖는 항-GAL3 항체는 또한 GAL3 및 Tau 응집체의 상호작용을 차단한다. 시험된 모든 항체 중 9개 항체는 90% 초과 차단을 나타냈고(15G7.2A7, 2D10, 20H5.A3, 846.1F5, TB006, 84712F12, 847.10B9, 20D11.2C6, 및 846.1B2), 8개 이상은 80 내지 90% 이하의 차단을 나타냈다(846.2H3, 846T.16B5, 13A12.2E5, TB001, 3B11.2G2, 846T.14A2, 846T.14E4, 및 847.26F5). 16개의 추가 항체는 hGAL3-Tau 응집체의 50% 미만 차단을 나타냈다(15F10.2D6, 13G4.2F8, 12G5.D7, 847.11B1 및 데이터는 나타내지 않음). 항-GAL3 항체는 Tau 응집체 와 GAL3 상호작용을 차단하는 차등적 능력을 나타내므로 Gal3 결합만으로는 GAL3 및 Tau 응집체의 상호작용을 방해하기에 충분하지 않고 이러한 방해 활성에는 특정 특성이 필요하였다.
실시예 15. GAL3은 α-시누클레인 응집체에 특이적으로 결합한다
인간 갈렉틴-3(GAL3)이 인간 α-시누클레인 응집체와 물리적으로 상호작용할 수 있는 가능성을 평가하기 위해 정제된 GAL3 및 α-시누클레인 응집체를 사용한 ELISA 평가를 수행하였다. 인간 GAL3 단백질(E. coli 유래, True Binding, QCB200349; True Binding, QCB200352)을 PBS(Corning, 21-030-CM)에서 4, 2 및 1 μg/mL의 농도로 희석하고 96-웰 ELISA 플레이트(Thermo Fisher, 44-2404-21)에 첨가하였다. 플레이트를 4℃에서 밤새 인큐베이션한 후, 플레이트를 PBST(0.05% Tween 20이 포함된 PBS[VWR, 0777])로 3회 세척한 후, PBST 중 실온에서 부드럽게 흔들면서 2% BSA(EMD Millipore, 126609)에 의해 1시간 동안 차단하였다. 재조합 인간 α-시누클레인(R&D Systems, SP-485)을 기재된 바와 같이 응집시켰다.
5 mg의 알파-시누클레인 펩티드(MW 14kDa)를 10 mM 인산나트륨 완충액(pH 7.4)을 첨가하여 최종 농도 1 mg/mL로 희석하였다. 용액을 37℃에서 7일 동안 교반 막대를 사용하여 응집 시간 과정 동안 계속 교반하였다. 7일 후 응집 상태를 조사하기 위해 알파-시누클레인 펩티드를 피브릴 특이적 형태 항체 OC(Sigma, AB 2286)로 탐침하였다.
α-시누클레인 응집체를 EZ Link 설포-NHS-LC-비오틴(Thermo Fisher Scientific, A39257)으로 비오틴화하고 Zeba Spin Desalting Column(Thermo Fisher Scientific, 89882)을 사용하여 제조업체의 지침에 따라 탈염하였다. 플레이트가 차단된 후, PBST 중 2% BSA를 버리고 PBST 중 2% BSA에서 바이오틴화된 재조합 α-시누클레인 응집체 4, 2 및 1 μg/mL를 웰에 첨가하였다. 플레이트를 부드럽게 흔들면서 실온에서 1시간 동안 인큐베이션하였다. 이어서, PBST로 플레이트를 3회 세척하였다. Avidin HRP(Biolegend, 405103; 1:2000 희석)를 PBST 중 2% BSA에 희석한 후 웰에 첨가하였다. 플레이트를 부드럽게 흔들면서 실온에서 1시간 동안 인큐베이션한 후 PBST로 3회 세척하였다. 이어서, TMB 기질(Thermo Scientific, 34029)을 각각의 웰에 첨가하였다. 반응을 1M HCl(JT Baker, 5620-02)에 의해 중단하고 450 nm의 흡광도에서 플레이트 판독기(Molecular Devices)를 사용하여 판독하였다.
도 15a에 도시된 바와 같이, α-시누클레인 응집체는 GAL3 코팅된 웰에 강하게 결합되어 있다. α-시누클레인 응집체는 코팅되지 않은 ELISA 웰에 유의하게 결합하지 않았다. 마찬가지로, GAL3 코팅만 있는 웰에서는 유의한 결합 신호가 관찰되지 않았다.
실시예 16. GAL3-α-시누클레인 응집체 차단 활성을 갖는 GAL3 결합 항체의 확인
α-시누클레인 응집체의 상호작용을 차단하는 능력을 갖는 GAL3-표적화 항체를 확인하기 위해, 정제된 GAL3 및 α-시누클레인 응집체를 다양한 GAL3-표적화 또는 대조군 항체의 존재(또는 부재) 하에, 또는 항체 없이 인큐베이션하고, 단백질 상호작용을 ELISA에 의해 평가하였다.
인간 GAL3 (True Binding, QCB200352)를 PBS (Corning, 21-030-CM)에서 4 μg /mL의 농도로 희석하고 96-웰 ELISA 플레이트(Thermo Fisher, 44-2404-21)의 웰에 첨가하였다. 플레이트를 4℃에서 밤새 인큐베이션한 후, 플레이트를 PBST (0.05% Tween 20이 포함된 PBS[VWR, 0777]) 로 3회 세척한 후, PBST에서 2% BSA (EMD Millipore, 126609) 로 1시간 동안 차단하였다. 부드럽게 흔들리는 실온. 재조합 인간 α-시누클레인(R&D Systems, SP-485)을 상기 기재된 바와 같이 응집시켰다. α-시누클레인 응집체를 EZ Link 설포-NHS-LC-비오틴(Thermo Fisher Scientific, A39257)으로 비오틴화하고 Zeba Spin Desalting Column(Thermo Fisher Scientific, 89882)을 사용하여 제조업체의 지침에 따라 탈염하였다. 이어서, PBST 중 2% BSA를 버리고 20, 6.6 또는 2.2 μg/mL의 대조군 또는 항-GAL3 항체 30 μL를 각각의 웰에 첨가한 후, 4 μg/mL의 비오틴화된 비오틴화 항체 30 μL를 첨가하였다. α-시누클레인은 PBST의 2% BSA에서 응집한다. 플레이트를 부드럽게 흔들 면서 실온에서 1시간 동안 인큐베이션하였다. 이어서, PBST로 플레이트를 3회 세척하였다. 이어서, Avidin HRP(Biolegend, 405103)를 PBST 중 2% BSA에서 1:2000 희석으로 웰에 첨가하였다. 플레이트를 부드럽게 흔들면서 실온에서 1시간 동안 인큐베이션한 후 PBST로 3회 세척하였다. 이어서, TMB 기질(Thermo Scientific, 34029)을 각각의 웰에 첨가하였다. 반응을 1M HCl(JT Baker, 5620-02)에 의해 중단하고 450 nm의 흡광도에서 플레이트 판독기(Molecular Devices)를 사용하여 판독하였다. Gal3-α-시누클레인 응집체 상호작용의 차단 퍼센트는 배경 신호를 뺀 항체의 부재 하에 수득된 신호의 분율로서 계산하였다.
도 15b에 나타낸 바와 같이, APP 아이소형 695 차단 활성을 갖는 항-GAL3 항체는 또한 GAL3 및 α-시누클레인 응집체의 상호작용을 차단한다. 시험된 모든 항체 중에서 3개의 항체는 90% 초과 차단을 나타냈고(847.10B9, 15G7.2A7 및 84712F12), 10개 이상은 80 내지 90% 차단을 나타냈다(846.2H3, TB001, 849.8D10, 2D10, 846T.16B5, TB006, 846.1B2, 846T.7F10, 3B11.2G2, 및 20D11.2C6). 10개의 추가 항체는 hGAL3-α-시누클레인 응집체의 50% 미만 차단을 나타냈다(12G5.D7, 13G4.2F8, 847.11B1 및 데이터는 나타내지 않음). 항 -GAL3 항체는 α-시누클레인 응집체와의 GAL3 상호작용을 차단하는 차등적 능력을 나타내므로, Gal3 결합만으로는 GAL3 및 α-시누클레인 응집체의 상호작용을 방해하기에 충분하지 않고, 이러한 방해 활성에는 특정 특성이 필요하였다.
실시예 17. Gal3의 N-말단 도메인 또는 TRD를 표적으로 하는 항체는 생체내 정상 및 악성 뇌 조직을 관통한다
종양 조직을 관통하는 항-GAL3 항체의 능력을 검증하기 위해, 7주령 Albino C57BL6 마우스(The Jackson lab)에 반딧불이 루시퍼라제 유전자(GL261-LUC)를 안정적으로 발현하는 뮤린 신경교종 세포 GL261을 동소(orthotopically) 이식하였다.
GL261-LUC 세포를 생성하기 위해 GL261 뮤린 교모세포종 세포주(DSMZ, no. ACC 802)에 pLL-CMV-Luciferase-T2A-Puro Lenti-Labeler™ Pre-packaged Virus(SBI, 카탈로그 번호 LL150VA-1)를 형질도입하였다. 제조업체의 지침에 따라 형질도입 시약(Trans Dux MAX 형질도입 시약, SBI, 카탈로그 번호 LV860A-1)을 사용한다. 형질도입된 세포를 2주 동안 5 μg/mL의 퓨로마이신을 함유하는 세포 배양 배지(90% DMEM, 10% FBS, 4 mM 글루타민)에서 유지하였다.
비오틴화된 항-GAL3 항체를 생성하기 위해 제조업체의 프로토콜을 사용하여 (EZ-Link™ NHS-PEG4-비오틴, No-Weigh™ Format, Thermo Fisher Scientific, A39259) 비오틴화를 수행하였다. 간단히 말해서, NHS-PEG4-비오틴을 사용 직전에 멸균수에 용해시키고 추가로 2 mM으로 희석하였다. PBS에 있는 각 항체 1 mg을 깨끗한 튜브로 옮기고 1:1 몰 비율로 3.33 μL의 비오틴과 혼합하였다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 인큐베이션하였다. 일부 샘플의 경우, 미반응 비오틴은 농축기(Pierce™ Protein Concentrators PES, 10K MWCO, 0.5 mL, Thermo Fisher Scientific, 88513)를 사용하여 DPBS로 3회 동안 비오틴화된 샘플을 반복적으로 농축 및 희석하여 제거하였다. 다른 샘플의 경우, 미반응 비오틴은 탈염 컬럼(Zeba™ Spin Desalting Columns, 7K MWCO, 2mL, Thermo Fisher Scientific, 89890)을 사용하여 비오틴화된 항체만 포함하는 분획을 회전하고 수집하여 제거하였다. 비오틴화된 샘플의 최종 농도를 280 nm에서의 UV 흡수를 기반으로 계산하였다.
GL261-LUC(5 x 10 5)를 수용 동물의 전뇌에 이식하였다(정위 프레임(Stoelting, 51725D)을 사용하여 브레그마의 후방 1mm, 정중선의 측면 2mm 및 깊이 3.5mm). 종양 발광의 영상화를 사용하여 이식을 확인하였다. 간단히 말해서, 발광 이미지는 IVIS-Spectrum CT Imaging System(Perkin Elmer)을 사용하여 Xeno Light D-Luciferin - K+ Salt Bioluminescent Substrate(Perkin Elmer, cat# 122799, 제조사 프로토콜에 따라 제조됨)를 주사한 후 10분 후에 얻었다. 주사된 동물의 뇌에서 검출된 생물발광 플럭스가 106 광자/초에 도달했을 때, 동물에게 비오틴화된 항-GAL3 항체(10 mg/kg)를 정맥 내 주사하였다. 4일 후, 동물을 희생시키고 혈액 및 뇌 조직 샘플을 수집하였다.
혈장 샘플을 생성하기 위해 혈액을 K2-EDTA 튜브에 수집하고 13000 rpm에서 3분 동안 원심분리하고 새로운 튜브로 옮겼다. 뇌 조직 용해물을 생성하기 위해 악성 뇌 샘플과 정상 뇌 샘플을 채취하여 액체 질소에서 동결하였다. 조직 단편을 TissueLyser II(Qiagen, Frequency: 30.0 1/s, 30초 동안)를 사용하여 1:10의 비율로 용해 완충액(0.2% Tween 20, 1x Proteinase cocktail[Sigma, P8340] in PBS)에서 균질화하였다. 샘플을 단백질 추출을 위해 4oC에서 밤새 인큐베이션한 후, 4℃에서 3분 동안 10000 rpm으로 회전시켜 상등액을 수집하였다.
혈장 및 뇌 샘플에서 비오틴화된 항체의 농도를 결정하기 위해, 비오틴화된 항-GAL3 항체의 수준을 ELISA 기반 분석에 의해 결정하였다. 간략하게, 플레이트를 4℃에서 50 ng/웰 RM120(항-인간 IgG4 토끼 mAb, RevMAb Biosciences)으로 밤새 코팅하였다. 인큐베이션 24시간 후, 플레이트를 실온에서 1시간 동안 2% BSA를 함유하는 PBST로 차단하였다. 각 뇌 조직 용해물을 10배 희석하고 각 혈장 샘플을 2% BSA를 함유하는 PBST에서 50배 희석하고 2시간 동안 플레이트에 첨가하였다. PBS로 3회 세척한 후, HRP-접합된 Avidin(Biolegend, 405103)을 플레이트에 첨가하였다. 1시간 동안 추가 인큐베이션 후, 플레이트를 PBS로 3회 세척하고 TMB로 현상하였다. 1M HCl을 첨가하여 반응을 중단시켰다. 도 34a 내지 34c에 제시된 바와 같이, 다양한 빈에 속하는 항-GAL3 항체는 빈 3, 8, 17 및 24(예컨대, 846.4D5, 15F10.2D6, 846.1B2, 846.1H12)에 속하는 항체와 혈액-뇌 장벽(BBB) 투과에 있어 차등 활성을 보여, 나머지 시험된 클론보다 더 높은 침투성을 나타냈다.
뇌 조직에서 항체의 생물학적 활성을 결정하기 위해 항체 유도 세포자멸사 수준을 종양 샘플에서 분석하였다. 뇌종양 용해물을 웨스턴 블롯에서 세포 사멸 PARP의 마커에 대해 탐침하였다. 요약하면, 1X 샘플 버퍼(Thermo-Fisher, NP0007) 및 1X 환원제(Thermo-Fisher, NP0009)를 20 μg의 용해물에 첨가한 후, 10분 동안 72℃로 가열하였다. 단백질 사다리(protein ladder)(BioRad, 161-0374) 및 샘플을 4 내지 12% NuPage Bis-Tris 겔(Thermo-Fisher, NP0322)에 로딩하여 180V에서 55분 동안 1x MES 완충액(Thermo-Fisher, NP0002)에서 실행하였다. 내부 챔버에 500 μL 항산화제(Thermo-Fisher, NP0005)를 추가하였다. iBlot II 시스템(Thermo-Fisher, IB21001)을 사용하여 iBlot Gel transfer stacks(Thermo-Fisher, IB23001)의 겔에서 니트로셀룰로스 막으로 단백질을 7분 동안 옮겼다. 막을 증류수로 세척하고 TBS 중 5% 소 혈청(BSA)(Sigma, A9418) 및 0.1% Tween 20(Sigma, P2287)(TBS-T)으로 1시간 동안 차단하였다. 이어서, 니트로셀룰로스 막을 TBS-T로 10분 동안 3회 세척하였다. 세포자멸사 마커 PARP(Cell Signal Technology, 9542) 및 단백질 로딩 대조군 GAPDH(Cell Signal Technology, 5174)에 대한 1차 항체를 TBS-T에서 5% BSA로 1:1000 희석하고 밤새 인큐베이션하였다. 이어서, 니트로셀룰로스 막을 TBS-T로 10분 동안 3회 세척하였다. 2차 염소 항-토끼-HRP 항체(Abcam, ab97051)를 5% BSA TBS-T에 1:5000으로 희석하고, 막과 함께 실온에서 1시간 동안 인큐베이션한 후, TBS-T로 10분 동안 3회 세척하였다. 최종적으로 Supersignal West Pico Chemiluminescent 기질(Thermo-Fisher, 34579)을 막에 1분 동안 추가하여 단백질을 검출하고 Azure Biosystem c400을 사용하여 이미지화하였다. GAPDH 수준을 로딩 대조군으로 사용하였다(도 34d).
ImageJ 소프트웨어로 이미지를 가져오고 각 샘플의 신호 강도를 단백질 양의 척도로 정량화하였다. 단백질 로딩의 차이를 설명하기 위해 PARP의 신호 강도를 해당 샘플에 대한 GAPDH의 신호 강도로 나누었다. 간단히 말해서, 대조군 샘플에서 PARP 및 GAPDH의 강도를 "1"로 설정한 후, 다른 모든 샘플의 강도를 그 값으로 나누어 대조군에 대한 척도를 구하였다. 최종적으로 PARP에 대한 각 샘플의 상대 값을 GAPDH에 대한 상대 값으로 나누었다. 이어서, 정규화된 값을 대조군과 비교하여 종양의 전체 PARP 수준이 Ab 치료에 의해 변경되었는지 여부를 결정하였다. 감소한 수준의 PARP(<1)는 종양 샘플에서 증가한 세포자멸사 활성을 나타낸다(도 34e).
도 34d 및 34e에 도시된 바와 같이, 항체 7D8.2D8, 846.1B2, TB001 및 TB006은 대조군 샘플과 비교할 때 PARP 수준을 감소시켜, 종양에서 증가한 생물학적 활성(세포자멸사)을 나타냈다.
실시예 18. 항-Gal3 항체를 사용하여 인간의 신경퇴행성 질환을 치료할 수 있다
환자는 신경퇴행성 질환이 나타낸다. 신경퇴행성 질환의 일부 비제한적 예는 염증, 뇌염, 알츠하이머병, 파킨슨병, 헌팅턴병, 외상성 뇌 손상, 척추 손상, 다발성 경화증, 근위축성 측삭 경화증, 후각 기능 장애, 실어증, 벨 마비, 전염성 해면상 뇌병증, 크로이츠펠트 야콥병, 치명적 가족성 불면증, 간질, 발작, 신경발달, 투렛 증후군, 신경 감염 장애, 뇌수막염, 뇌염, 소 해면상 뇌병증, 웨스트 나일 바이러스 뇌염, 뉴로-AIDS, 취약 X 증후군, 길랑-바레 증후군, 뇌로의 전이, 뇌암 또는 이들의 임의의 조합이다. 본원에 개시된 하나 이상의 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편은 환자에게 장내, 경구, 비내, 비경구, 두개내, 피하, 근육내, 피내 또는 정맥내 투여된다.
항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편은 1 ng의 양(또는 대안적으로: 10, 100, 1000 ng, 또는 1, 10, 50, 100, 200, 300, 400, 500, 600, 700, 800, 900, 1000 μg, 또는 1, 10, 100, 200, 300, 400, 500, 600, 700, 800, 900, 1000 mg, 또는 인간에서 최적의 효능에 적합한 임의의 다른 양)으로 투여된다. 용량은 1일마다(또는 대안적으로: 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 24, 36, 또는 48일마다 또는 주마다 또는 전술한 시간 중 임의의 2개에 의해 정의된 범위 내의 임의의 시간으로) 투여된다.
항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편 투여 후 환자에서 신경퇴행성 질환 또는 신경퇴행성 질환과 관련된 증상의 개선이 관찰된다.
실시예 19. 항-Gal3 항체를 사용하여 인간의 단백질병증을 치료할 수 있다
환자는 단백질병증을 나타낸다. 일부 경우에서, 단백질병증은 유전된다. 단백질병증의 일부 비제한적 예는 알츠하이머병, 뇌 β-아밀로이드 혈관병증, 녹내장에서의 망막 신경절 세포 변성, 파킨슨병, 루이 치매, 다계통 위축, 시누클레인병증, 픽병, 피질기저 변성, 타우병증, 전두측두엽 변성, 헌팅턴병, 치상핵적핵담창구시상하핵 위축증, 척수 및 구근 근위축, 척수소뇌 운동실조, 취약 X 증후군, 바라텔라-스콧 증후군, 프레이드리히 운동실조, 근긴장성 이영양증, 알렉산더병, 가족성 영국 치매, 가족성 덴마크 치매, 팔리재우스-메르츠바허 질환, 세이피노병증, AA(2차) 아밀로이드증, II형 당뇨병, 섬유소원 아밀로이드증, 투석 아밀로이드증, 봉입체 근염/근병증, 가족성 아밀로이드성 신경병증, 노인성 전신성 아밀로이드증, 세르피노병증, 심장 심방 아밀로이드증, 뇌하수체 프로락틴종, 인슐린 아밀로이드증, 각막 락토페린 아밀로이드증, 폐포단백질증, 정낭 아밀로이드, 피부 태선 아밀로이드증, 말로리 소체, 또는 치성(핀보그) 종양 아밀로이드, 또는 단백질의 미스폴딩 또는 응집에 의해 야기되는 임의의 질병, 또는 이들의 임의의 조합이다. 하나 이상의 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편은 장내, 경구, 비내, 비경구, 두개내, 피하, 근육내, 피내 또는 정맥내로 환자에게 투여된다.
항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편은 1 ng의 양(또는 대안적으로: 10, 100, 1000 ng, 또는 1, 10, 50, 100, 200, 300, 400, 500, 600, 700, 800, 900, 1000 μg, 또는 1, 10, 100, 200, 300, 400, 500, 600, 700, 800, 900, 1000 mg, 또는 인간에서 최적의 효능에 적합한 임의의 다른 양)의 용량으로 투여된다. 용량은 1일마다(또는 대안적으로: 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 24, 36, 또는 48일마다 또는 주마다 또는 전술한 시간 중 임의의 2개에 의해 정의된 범위 내의 임의의 시간으로) 투여된다.
항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편을 투여한 후 환자에서 단백질병증 또는 단백질병증과 관련된 증상의 개선이 관찰된다.
실시예 20. 항-Gal3 항체를 사용하여 인간의 알츠하이머병을 치료할 수 있다
알츠하이머병이 있는 환자. 하나 이상의 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편은 장내, 경구, 비내, 비경구, 두개내, 피하, 근육내, 피내 또는 정맥내로 환자에게 투여된다.
항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편은 1 ng의 양(또는 대안적으로: 10, 100, 1000 ng, 또는 1, 10, 50, 100, 200, 300, 400, 500, 600, 700, 800, 900, 1000 μg, 또는 1, 10, 100, 200, 300, 400, 500, 600, 700, 800, 900, 1000 mg, 또는 인간에서 최적의 효능에 적합한 임의의 다른 양)의 용량으로 투여된다. 용량은 1일마다(또는 대안적으로: 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 24, 36, 또는 48일마다 또는 주마다 또는 전술한 시간 중 임의의 2개에 의해 정의된 범위 내의 임의의 시간으로).
알츠하이머병 또는 알츠하이머병과 관련된 증상의 개선은 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편의 투여 후 환자에서 관찰된다. 항-Gal3 항체 또는 결합 단편의 투여는 알츠하이머병에 대한 또 다른 요법, 예를 들어 콜린에스테라제 억제제(예컨대, 타크린, 리바스티그민, 갈란타민, 도네페질), NMDA 수용체 길항제(예컨대, 메만틴), 또는 둘 다와 함께 수행될 수 있다.
실시예 21. TGF-베타 수용체 패밀리 구성원에 대한 Gal3 결합의 평가
갈렉틴-3(GAL3)가 TGF-베타 수용체 계열 구성원과 물리적으로 상호작용할 수 있는 가능성을 평가하기 위해 정제된 GAL3 및 다양한 TGF-베타 수용체 단백질을 사용한 ELISA 평가를 수행하였다. 간단히 말해서, 인간 갈렉틴-3 단백질(R&D Systems, 1154-GA/CF 또는 1154-GA)을 PBS(Corning, 21-030-CM)에서 3 μg/mL의 농도로 희석하고 96-웰 ELISA 플레이트(Thermo Fisher, 44-2404-21)에 첨가하였다. 플레이트를 4℃에서 밤새 인큐베이션한 후, 플레이트를 PBST(0.05% 트윈 20이 포함된 PBS[VWR, 0777])로 3회 세척하였다. 이어서, 플레이트를 실온에서 부드럽게 흔들면서 PBST 중 2% BSA(EMD Millipore, 126609)로 1시간 동안 차단하였다. 이어서, PBST 중 2% BSA는 버리고 3 μg/mL의 재조합 인간 TGF-베타 RI/ALK-5 Fc 키메라 단백질(R&D Systems, 3025-BR) 또는 3 μg/mL의 재조합 인간 TGF-베타 RI/ALK-5 Fc 키메라 단백질(R&D Systems, 341-BR) 또는 PBST 중 2% BSA 중 3 μg/mL의 재조합 인간 TGF-베타 RIII(R&D Systems, 242-R3-100)를 각각의 웰에 첨가하였다. TGF-베타 수용체의 조합을 위해, 동등한 부피의 3 μg/mL 단백질을 혼합하고 이 혼합물 50 μL를 웰당 첨가하였다. 플레이트를 부드럽게 흔들면서 실온에서 1시간 동안 인큐베이션하였다. 이어서, PBST로 플레이트를 3회 세척하였다. Peroxidase Affini Pure F(ab')₂ Fragment Goat Anti-Human IgG(H+L) 다클론 항체(Jackson ImmunoResearch, 109-036-003)를 PBST의 2% BSA에 1:4000으로 희석하여 웰에 첨가하였다. 플레이트를 부드럽게 흔들면서 실온에서 1시간 동안 인큐베이션한 후 PBST로 3회 세척하였다. 이어서, TMB 기질(Thermo Scientific, 34029)을 각각의 웰에 첨가하였다. 반응을 1M HCl(JT Baker, 5620-02)에 의해 중단하고 450 nm의 흡광도에서 플레이트 판독기(Molecular Devices)를 사용하여 판독하였다.
도 41a에 도시된 바와 같이, GAL3 코팅이 없는 플레이트에는 TGFβ RI, TGFβ R2 또는 TGFβ R3의 유의한 결합이 관찰되지 않았고, 유사하게 TGFβ RI 및 TGFβ R2, TGFβ RI 및 TGFβ R3, 및 TGFβ R2 및 TGFβ R3의 조합은 코팅되지 않은 ELISA 웰에 결합하지 못하였다. 대조적으로, TGFβ RI 및 TGFβ R2는 GAL3으로 코팅된 웰에 강하게 결합한 반면, TGFβ R3은 결합 활성을 나타내지 않았다. TGFβ RI와 TGFβ R2, TGFβ RI와 TGFβ R3, 및 TGFβ R2와 TGFβ R3의 혼합물은 GAL3 코팅된 웰에 유의한 결합을 나타냈지만, TGFβ RI 또는 TGFβ R2 단독에 비해 추가적인 결합 활성이 관찰되지 않았다.
이 관찰을 추가로 조사하기 위해 표면 플라즈몬 공명에 의해 TGFβ R1 또는 TGFβ R2를 사용한 GAL3 조립 및 분해의 동역학을 평가하였다. 간단히 말해서, 동역학 실험을 25℃에서 Caterra LSA에 대해 수행하였다. HC30M 칩을 재조합 단백질 A/G에 의해 고정화하였다.
리간드 단백질, 재조합 인간 TGF-베타 RI/Fc(R&D SYSTEMS # 3025-BR) 및 재조합 인간 TGF-베타 sRII/Fc(R&D SYSTEMS # 341-BR) 5 μg/mL를 각각 384-포인트 어레이 중 상이한 스팟들 위에 로딩하였다.
한 번에 한 농도씩 0, 2, 4, 8, 16, 32, 64 및 128 nM 농도의 분석물 재조합 인간 Gal3을 전체 어레이에 주사하였다. 복합물은 각각 300초 및 240초 동안 연결 및 분리되도록 허용되었다. 연속 희석액에 대해 8주기의 동역학을 순차적으로 수행하였다. 동역학 상수를 소프트웨어 NextGenKIT에 의해 계산하였고, 도 41b에 도시하였다.
실시예 22. Gal3-표적화 단클론 항체는 Gal3의 TGFBR1에 대한 결합을 차단한다
Gal3 및 TGF-베타 R1의 조립을 차단하는 능력을 가진 Gal3-결합 항체를 확인하기 위해 정제된 Gal3 및 TGF-베타 R1 단백질을 Gal3 표적 단클론 항체 패널의 존재 하에 비특이적 대조군 항체와 함께 인큐베이션하였다, 또는 항체 없이 단백질 상호작용을 ELISA에 의해 평가하였다. 간단히 말해서, 인간 갈렉틴-3 단백질을 PBS에서 3 μg/mL의 농도로 희석하고 96-웰 ELISA 플레이트의 웰에 첨가하였다. 플레이트를 4℃에서 밤새 인큐베이션한 후, 플레이트를 PBST로 3회 세척하였다. 이어서, 플레이트를 부드럽게 흔들면서 실온에서 PBST 중 2% BSA로 1시간 동안 차단하였다. 이어서, PBST 중의 2% BSA를 버리고 20 μg/mL의 대조군 또는 항-GAL3 항체 25 μL를 각각의 웰에 첨가한 후, 6 μg/mL의 재조합 인간 TGF-베타 RI/ALK-5 Fc 키메라 단백질(R&D Systems, 3025-BR) 25 μL를 각각의 웰에 첨가하였다. 플레이트를 부드럽게 흔들면서 실온에서 1시간 동안 인큐베이션하였다. 이어서, PBST로 플레이트를 3회 세척하였다. Peroxidase Affini Pure F(ab')₂단편 염소 항-인간 IgG(H+L) 다클론 항체를 PBST 중 2% BSA에서 1:4000 희석으로 웰에 첨가하였다. 플레이트를 부드럽게 흔들면서 실온에서 1시간 동안 인큐베이션한 후 PBST로 3회 세척하였다. 이어서, TMB 기질을 각각의 웰에 첨가하였다. 반응을 1M HCl로 중단하고 450 nm의 흡광도에서 플레이트 판독기를 사용하여 판독하였다.
도 42에 도시된 바와 같이, GAL3-표적화된 항체는 TGFβ RI에 대한 GAL3의 결합에 대해 다양한 억제 활성을 나타냈다. 7D8.2D8 및 24D12.2H9를 비롯한 몇몇 항체는 유의한 억제 활성을 나타내지 않았다. 4G2.2G6 및 15F10.2D6을 비롯한 다른 GAL3 표적 항체는 TGFβ RI를 사용한 GAL3 조립을 10 내지 25% 억제하였다. 3B11.2G2, 9H2.2H10, 13A12.2E5, 13G4.2F8, 13H12.2F8 및 14H10.2C9를 비롯한 다른 GAL3 표적 항체는 TGFβ RI를 사용한 GAL3 조립을 25 내지 50% 억제하였다. 4A11.2B5, 12G5.D7, 15G7.2A7, 19B5.2E6, 20D11.2C6, 23H9.2E4, 및 mTB001(mIMT001, 뮤린 IMT001)을 비롯한 다른 GAL3 표적 항체는 TGFβ RI를 사용한 GAL3 조립을 50 내지 75% 억제하였다. 2D10.2B2, 6H6.2D6 및 20H5.A3을 비롯한 또 다른 GAL3-표적화 항체는 TGFβ RI를 사용한 GAL3 조립을 85% 이상 억제하였다. 종합적으로, 이러한 관찰은 GAL3을 TGFβ RI와 결합하는 것을 방해하는 능력이 다양한 GAL3-표적화된 항체의 구별되는 부류가 존재함을 보인다.
실시예 23. Gal3-표적화 단클론 항체는 Gal3의 TGFBR2에 대한 결합을 차단한다
인간 갈렉틴-3(R&D Systems, 8259-GA) 단백질을 PBS에서 4 μg/mL의 농도로 희석하고 40 μL를 96-웰 ELISA 플레이트의 웰에 첨가하였다. 플레이트를 4℃에서 밤새 인큐베이션한 후, 플레이트를 300 μL PBST로 3회 세척하였다. 이어서, 플레이트를 부드럽게 흔들면서 실온에서 PBST 중 2% BSA 200 μL로 1시간 동안 차단하였다. 차단하는 동안 TGFβR2(R&D Systems, 341-BR, OR1619011)는 Thermo Scientific 지침에 따라 설포-NHS-LC-비오틴으로 비오틴화되었다. 비오틴화 후 단백질을 Thermo Scientific 지침에 따라 Zeba Spin Desalting Columns를 사용하여 탈염하였다. 이어서, PBST 중 2% BSA를 버리고 PBST 중 2% BSA 중 4A11.H3L1, TB001(IMT001) 또는 Synagis hIgG4(180 μg/mL에서 시작하는 3배 희석)를 웰에 첨가하였다. 이어서, PBST 중 2% BSA 중 4 μg/mL의 TGFβR2를 1:1 비율(30 μL: 30 μL)로 웰의 항체에 첨가하였다. 플레이트를 부드럽게 흔들면서 실온에서 1시간 동안 인큐베이션하였다. 이어서, 플레이트를 300 μL PBST로 3회 세척하였다. Avidin HRP(1:2000)를 PBST 중 2% BSA에 희석한 후 40 μL를 웰에 첨가하였다. 플레이트를 부드럽게 흔들면서 실온에서 1시간 동안 인큐베이션한 후, 300 μL PBST로 3회 세척하였다. 이어서, TMB 기질(50 μL)을 각각의 웰에 첨가하였다. 반응을 1N HCl(25 μL)에 의해 중단하고 450 nm의 흡광도에서 플레이트 판독기를 사용하여 판독하였다. GAL3-표적화된 항체는 TGFβ R2에 대한 GAL3의 결합을 효율적으로 억제하였다. 4A11.H3L1은 Gal3::TGFBR2 상호작용을 차단하고 11.5 nM의 IC50을 표시한다. TB001(IMT001)은 Gal3::TGFBR2 상호작용을 차단하고 12.8 nM의 IC50을 표시한다.
실시예 24. TGFBR 차단 활성을 갖는 Gal3-표적화 단클론 항체는 TGF-b 표적 유전자의 TGF-b 유도를 억제한다
TGFβ RI에 대한 GAL3 결합 간섭의 기능적 결과를 평가하기 위해 인간 간 성상 LX2 세포를 발현하는 TGFβ RI를 GAL3 및 TGFβ RI, 19B5.2E6, mIMT001 및 4A11.2B5의 조립을 차단하는 정제된 GAL3 표적 항체와 함께, 또는 GAL3 및 TGFβ RI, 24D12.2H9의 조립을 차단하지 않는 정제된 GAL3-표적화 항체와 함께, 또는 정제된 비표적화 IgG2a 아이소유형 대조군 항체와 함께 인큐베이션하고, 세포를 TGFβ 표적 유전자의 TGFβ 유도에 대한 반응성에 대해 평가하였다. 간단히 말해서, LX2 세포(Millipore, Cat# SCC064)를 60 mm 직경 접시에 플레이팅하고 70% 합류로 배양하고, 24시간 동안 혈청 결핍시킨 후, 2 ng/mL TGF-β(R&D Systems 240-B-002) 및 다양한 항갈렉틴-3 항체 또는 대조군 항체 처리(10 μg/mL)를 24시간 동안 첨가하였다. 제조사의 지시에 따라 Quick-RNA Mini Prep 키트(Zymo Research, Cat# R1054)로 세포의 총 RNA를 추출하였다. RNA를 Thermo Fisher Nanodrop 8000을 사용하여 분광광도법을 통해 정량화하였고 0.5 μg의 총 RNA를 Iscript Reverse Transcription Super Mix 키트(Bio-Rad, Cat# 1708841)를 사용하여 cDNA로 역전사하였다. 반응은 25℃에서 5분 배양 후 46℃에서 20분 배양, 최종적으로 95℃에서 1분 배양으로 수행하였다. 정량적 실시간 PCR은 Roche LightCycler 96 시스템으로 수행하였다. 3 μL cDNA는 각 PCR 반응에 사용하였다. 하우스키핑 유전자 ATPF1은 정규화를 위한 참조 유전자로 사용하였이고 빈 H2O 샘플은 음성 대조군으로 사용하였다. 알파 평활근 프라이머 쌍 서열은
액틴(α-SMA)에 대해:
5' - AGCCAAGCACTGTCAGGAATC - 3'(서열 번호 572) 및
5' - GGGCAACACGAAGCTCATTG - 3'(서열 번호 573);
콜라겐 1형 알파 1(ColA1)에 대해:
5' CAAAGAAGGCGGCAAAGGTC - 3'(서열 번호 574) 및
5' - CCCTCACGTCCAGATTCACC - 3'(서열 번호 575);
결합 조직 성장 인자(CTGF)에 대해:
5' TCCACCCGGGTTACCAATG - 3'(서열 번호 576) 및
5' - CCGGGACAGTTGTAATGGCA - 3'(서열 번호 577);
피브로넥틴(FN)에 대해:
5' CACCTCTGTGGCAGACCACAT - 3'(서열 번호 578) 및
5' - ACGTCCTGCCATTGTAGGTG - 3'(서열 번호 579);
Gal-3의 경우에 대해:
5' ACAATTCTGGGCACGGTGAA - 3'(서열 번호 580) 및
5' - CGTGGGTTAAAGTGGAAGGC - 3'(서열 번호 581)
였다.
PCR 반응은 PerfeCta SYBR Green Super Mix(Quanta, Cat# 95054-100)에 의해 촉매되었고 SYBR Green 형광 신호는 40 사이클 각각 동안 측정하였고 검출 임계값(Ct)을 초과하는 데 필요한 사이클 수를 열거하였다. 각각의 특이적 반응의 Ct는 ATPF1로 얻은 것으로 정규화하였고, 정규화된 Ct는 각 유전자의 상대적 발현 수준을 설정하기 위해 대조군 처리된 샘플에 추가로 참조하였다.
도 43a에 도시된 바와 같이, 비히클 또는 아이소유형 대조군 항체에 의해 처리될 때, TGFβ로 자극된 LX2 세포는 평활근 액틴(α-SMA), 콜라겐 1형 알파 1(ColA1), 연결 조직 성장 인자(CTGF), 피브로넥틴(FN), 및 GAL을 표적으로 한다. 역으로, α-SMA의 TGFβ 유도는 GAL3-TGFβ R 차단 항체 19B5.2E6, mIMT001, 및 4A11.2B5에 의해 92%, 78% 및 75%까지 둔화되었다. 유의하게, GAL3-TGFβ R 차단 활성이 결여된 GAL3-표적화 항체, 24D12.2H9는 α-SMA의 TGFβ 유도에 대한 어떠한 유의한 억제 효과도 나타내지 못했다. ColA1의 TGFβ 유도에서 유사한 경향이 관찰되었고, 각각 19B5.2E6, mIMT001 및 4A11.2B5에 의한 유도 감소가 85%, 63% 및 58%였고 24D12.2H9의 유의미한 영향은 없었다. 이 효과는 CTGF, FN 및 GAL3에서도 관찰되었고, 이들 모두는 GAL3-TGFβ R1 차단 항체의 존재 하에 TGFβ 유도의 유의한 억제를 나타냈지만 아이소유형 대조군 또는 비차단 GAL3 항체의 활성 감소는 없었다. 이들 데이터는 GAL3-표적화된 항체가 TGFβ 표적 유전자의 TGFβ 유도를 억제하는 능력을 갖고 이 활성이 GAL3 및 TGFβ R 결합을 차단하는 능력을 갖는 항체로 제한됨을 나타낸다.
인간 치료제로서의 가능성이 있는 GAL3-표적화된 항체의 활성을 추가로 평가하기 위해, 4A11.2B5 뮤린 항체로부터 유래된 일련의 인간화 항체를 도 43b에 도시된 바와 같이 LX2에서 TGFβ 표적 유전자의 TGFβ 유도를 억제하는 능력에 대해 평가하였다. 놀랍게도, 인간화 변이체 중 2개, 4A11.H1L1(IMT006b, IMT006-1) 및 4A11.H3L1(IMT006a, IMT006-5)은 TGFβ 표적 유전자인 α-SMA, ColA1, CTGF, FN 및 Gal3인 반면, 인간화 변이체 4A11.H4L2(IMT006c, IMT006-8)는 억제 활성이 크게 감하거나 전혀 나타나지 않았다. 이러한 관찰은 GAL3을 표적으로 하는 인간화 항체가 TGFβ 표적 유전자의 TGFβ 유도를 효과적으로 억제할 수 있음을 나타낸다.
실시예 25. 종양 세포 표면 수용체에 대한 Gal3 결합의 평가
갈렉틴-3가 종양 세포 표면 수용체와 물리적으로 상호작용할 수 있는 가능성을 평가하기 위해 정제된 GAL3 및 다양한 종양 세포 표면 수용체 단백질을 사용한 ELISA 평가를 수행하였다. 간단히 말해서, 인간 갈렉틴-3 단백질(R&D Systems, 8259-GA 또는 Acro Biosystems, GA3-H5129)을 PBS(Corning, 21-030-CM)에서 2 또는 3 μg/mL의 농도로 희석하고 웰에 첨가하였다. 96웰 ELISA 플레이트(Thermo Fisher, 44-2404-21). 플레이트를 4℃에서 밤새 인큐베이션한 후, 플레이트를 PBST(0.05% 트윈 20이 포함된 PBS[VWR, 0777])로 3회 세척하였다. 이어서, 플레이트를 실온에서 부드럽게 흔들면서 PBST 중 2% BSA(EMD Millipore, 126609)로 1시간 동안 차단하였다. 이어서, PBST 중 2% BSA를 버리고 PBST 중 2% BSA 중 다양한 재조합 인간 종양 세포 표면 단백질 2 또는 3 μg/mL를 웰에 첨가하였다. 사용된 인간 종양 세포 표면 단백질은 재조합 인간 EGFR(R&D Systems, 344-ER), VEGFR1(R&D Systems, 321-FL/CF), VEGFR2(R&D Systems, 357-KD/CF), VEGFR3(R&D Systems, 349-F4), PDGFra(R&D Systems, 6765-PR), PDGFRb(R&D Systems, 385-PR/CF), Her2(R&D Systems, 1129-ER), FGFR1 알파 IIIb(R&D Systems, 655-FR), FGFR2 알파 IIIb(R&D Systems, 663-FR), hFGFR1 알파 IIIc(R&D Systems, 658-FR), hFGFR2 알파 IIIc(R&D Systems, 712-FR), hFGFR3 IIIc(R&D Systems, 766-FR), hFGFR4(R&D Systems, 685-FR), HGFR(cMet)(R&D Systems, 8614-MT), TNF sRI(R&D Systems, 372-RI/CF), hCTLA4(R&D Systems, 7268-CT), hCD47(R&D Systems, 4670-CD), hPDL1(R&D SYSTEMS 156-B7)을 포함한다.
플레이트를 부드럽게 흔들면서 실온에서 1시간 동안 인큐베이션하였다. 이어서, PBST로 플레이트를 3회 세척하였다. Peroxidase Affini Pure F(ab')₂ Fragment Goat Anti-Human IgG(H+L) 다클론 항체(Jackson ImmunoResearch, 109-036-003)를 PBST의 2% BSA에 1:4000으로 희석하여 웰에 첨가하였다. 플레이트를 부드럽게 흔들면서 실온에서 1시간 동안 인큐베이션한 후 PBST로 3회 세척하였다. 이어서, TMB 기질(Thermo Scientific, 34029)을 각각의 웰에 첨가하였다. 반응을 1M HCl(JT Baker, 5620-02)에 의해 중단하고 450 nm의 흡광도에서 플레이트 판독기(Molecular Devices)를 사용하여 판독하였다.
도 44a 내지 44d에 도시된 바와 같이, GAL3 코팅이 없는 플레이트에 대한 성장 인자 수용체의 유의한 결합은 관찰되지 않았다. 유사하게, 종양 세포 표면 수용체는 코팅되지 않은 ELISA 웰에 결합하는 데 실패하였다. 대조적으로, VEGFR2, VEGFR3, PDGF R 알파(PDGFRa), PDGF R 베타(PDGFRb), Her2(ErbB2), FGFR1 알파 IIIb, FGFR1 알파 IIIc, FGFR3 IIIc, FGFR4, HGFR, TNF sRI, CTLA4, PDL1 및 CD47은 GAL3 코팅된 웰에 강하게 결합하였지만, VEGFR1 및 FGFR2 알파 IIIb는 결합 활성을 나타내지 않았다.
이러한 관찰을 추가로 조사하기 위해, VEGFR2, VEGFR3, EGFR, PDGFRa, PDGFRb 및 ErbB2를 사용한 GAL3 조립 및 분해의 동역학을 표면 플라즈몬 공명에 의해 평가하였다(도 44e). 간단히 말해서, 역학 실험은 25℃에서 Probe-Life Gator에서 수행하였다. 종양 표면 수용체 단백질의 항인간 Fc 탐침을 사용하여 세포 표면 수용체/huFc 융합 단백질(2.0 mg/mL)을 300초 동안 로딩한 후, 로딩된 탐침을 인간 갈렉틴-3-His의 연속 희석액(Acro GA-H5129, 1000 nM에서 시작, 4포인트에 대해 1:4 희석)에 200초 동안 담근 후, 240초 동안 해리시켰다. 결합 친화도는 운동 센서그램을 1가 결합 모델(1:1 결합)에 피팅하는 것에 의해 특성규명하였다.
실시예 26. Gal3의 N-말단 도메인 또는 TRD를 표적으로 하는 항체는 종양 세포 표면 수용체에 대한 Gal3의 결합을 차단한다
GAL3 및 종양 세포 표면 수용체의 조립을 차단하는 능력을 갖는 GAL3-결합 항체를 확인하기 위해, 정제된 GAL3 및 종양 세포 표면 수용체 단백질(EGFR, VEGFR2, VEGFR3, PDGFR 알파 및 PDGFR 베타)을 비특이적 대조군 항체가 있거나 항체가 없는 GAL3 표적 단클론 항체 패널 및 단백질 상호작용을 ELISA에 의해 평가하였다. 간단히 말해서, 인간 갈렉틴-3 단백질(R&D Systems, 8259-GA)을 PBS에서 3 μg/mL의 농도로 희석하고 96웰 ELISA 플레이트의 웰에 첨가하였다. 플레이트를 4℃에서 밤새 인큐베이션한 후, 플레이트를 PBST로 3회 세척하였다. 이어서, 플레이트를 부드럽게 흔들면서 실온에서 PBST 중 2% BSA로 1시간 동안 차단하였다. 이어서, PBST 중 2% BSA를 버리고 20 μg/mL의 대조군 또는 항-GAL3 항체 30 μL를 각각의 웰에 첨가한 후, 재조합 인간 EGFR, VEGFR2, VEGFR3, PDGFR 알파 및 PDGFR 베타를 포함함 몇몇 재조합 인간 성장 인자 수용체의 6 μg/mL 30 μL를 첨가하였다. 각각의 플레이트를 실온에서 부드럽게 흔들면서 1시간 동안 인큐베이션하였다. 이어서, PBST로 플레이트를 3회 세척하였다. Peroxidase Affini Pure F(ab')₂단편 염소 항-인간 IgG(H+L) 다클론 항체를 PBST 중 2% BSA에서 1:4000 희석으로 웰에 첨가하였다. 플레이트를 부드럽게 흔들면서 실온에서 1시간 동안 인큐베이션한 후 PBST로 3회 세척하였다. 이어서, TMB 기질을 각각의 웰에 첨가하였다. 반응을 1M HCl로 중단하고 450 nm의 흡광도에서 플레이트 판독기(Molecular Devices, Spectra Max M4)를 사용하여 판독하였다.
도 45a 내지 45e에 도시된 바와 같이, GAL3-표적화된 항체는 시험된 성장 인자 수용체에 대한 GAL3의 결합에 대해 다양한 억제 활성을 나타냈다. 하나의 특정 항체인 2D10.2B2는 시험된 모든 세포 표면 수용체와 함께 GAL3 조립을 70% 이상 차단하는 것으로 나타났다. 7D8.2D8, 24D12.2H9, 13G4.2F83을 비롯한 3개의 항체는 시험된 모든 종양 세포 표면 수용체와 함께 GAL3 조립의 30% 미만의 억제 활성을 나타냈다. GAL3과 EGFR의 조립에 대해 6H6.2D6, 2D10.2B2, 뮤린 IMT001(mIMT001)을 비롯한 3개의 항체가 70% 초과 차단을 나타냈다. 13A12.2E5, 3B11.2G2, 13H12.2F8, 23H9.2E4, 4A11.2B5, 19B5.2E6, 4G2.2G6을 비롯한 몇몇 다른 것들은 30 내지 70%의 차단을 나타냈다. 7D8.2D8, 24D12.2H9, 13G4.2F8을 비롯한 다른 3개는 30% 차단을 나타냈다. VEGFR2를 갖는 GAL3의 조립에 대해, 2D10.2B2만이 70% 초과 차단을 나타냈다. mIMT001 및 6H6.2D6을 비롯한 2개의 항체가 30 내지 70%의 차단을 나타냈다. 7D8.2D8, 24D12.2H9, 13G4.2F8, 13A12.2E5, 3B11.2G2, 13H12.2F8, 23H9.2E4, 4A11.2B5, 및 19B5.2E6을 비롯하여 몇몇은 30% 미만 차단을 나타냈다. VEGFR3과 GAL3의 조립에 대해, 2D10.2B2 및 6H6.2D6은 70% 초과 차단을 나타냈다. 13A12.2E5, 3B11.2G2, 13H12.2F8, 23H9.2E4, 4A11.2B5, 19B5.2E6 및 mIMT001을 비롯한 몇몇 다른 항체가 30%에서 70%의 차단을 나타냈다. 7D8.2D8, 24D12.2H9, 13G4.2F8 및 4G2.2G6을 포함하여 몇몇 다른 사람들이 30% 미만 차단을 나타냈다. PDGFR 알파, 6H6.2D6, 2D10.2B2가 있는 GAL3 조립의 경우 mIMT001은 70% 초과 차단을 나타냈다. 13A12.2E5, 3B11.2G2, 13H12.2F8, 23H9.2E4, 4A11.2B5, 19B5.2E6, 및 4G2.2G6을 비롯한 몇몇 다른 항체는 30 내지 70%의 차단을 나타냈다. 7D8.2D8, 24D12.2H9 및 13G4.2F8을 포함하여 몇몇 다른 사람들은 30% 미만 차단을 나타냈다. GAL3 및 PDGFR 베타 조립의 경우 6H6.2D6, 2D10.2B2 및 mIMT001은 70% 초과 차단을 나타냈다. 3B11.2G2, 13H12.2F8, 23H9.2E4, 4A11.2B5, 19B5.2E6, 및 4G2.2G6을 포함하는 몇몇 다른 항체는 30 내지 70%의 차단을 나타냈다. 7D8.2D8, 24D12.2H9, 13G4.2F8 및 13A12.2E5를 비롯한 몇몇 다른 것들은 30% 미만 차단을 나타냈다. 종합적으로, 이러한 관찰은 다양한 성장 인자 수용체 단백질과 GAL3의 결합을 방해하는 다양한 능력으로 GAL3-표적화된 항체의 구별되는 부류가 존재함을 보인다.
실시예 27. Gal3과 종양 세포 표면 수용체의 상호작용을 차단하는 항체는 Gal3의 C-말단 도메인에 결합하지 않는다
EGFR:GAL3 상호작용을 차단하는 GAL3-결합 항체가 GAL3의 C-말단 부분에 결합하지 않는지 여부를 결정하기 위해, 재조합 인하우스 전장 인간 rh갈렉틴-3(GAL3-His-태깅됨) 또는 rhGal-3C의 C-말단 도메인(SinoBio #ME13SE2105 IM1-2, C-말단 아미노산 112 내지 250 함유)을 사용하여 동역학 결합 실험을 수행하였다. hFc 탐침을 사용하여 정제된 6H6 mIgG2a(5 μg/mL) 또는 2D10 hIgG4(5 μg/mL)를 각각 300초(6H6) 또는 180초(2D10) 동안 Gator 바이오센서(Probe Life, Palo Alto, CA)에 로딩하였다. 이어서, 로딩된 탐침을 300 nM(6H6 클론의 경우) 또는 200 nM(2D10 클론의 경우)에서 시작하는 재조합 전장 인간 GAL3-His 또는 rhGal-3C의 연속 희석액에 담근 후, 300초 동안 해리시켰다. 결합 친화도는 운동 센서그램을 1가 결합 모델(1:1 결합)에 피팅하는 것에 의해 특성규명하였다. 도 46a 및 46b에 도시된 바와 같이, 6H6 및 2D10 항-GAL3 클론 모두 각각 K D = 3.39×10 -9 및 K D = 6.63×10 -9인 전장 재조합 인간 갈렉틴-3에 대한 결합을 나타냈지만, 갈렉틴-3(rhGAL3-C)의 C-말단 영역에 결합하는 데 실패하였다.
실시예 28. Gal3의 N-말단 도메인 및 TRD를 표적으로 하는 항체는 시험관내에서 종양 세포 성장을 억제한다
인간 간세포 암종(HCC) 세포에서 항체의 활성을 평가하기 위해, HepG2(EGFR의 낮은 발현자) 및 Hep3B(EGFR의 높은 발현자) 세포주를 ATCC(Manassas, VA)에서 구입하고 10% 열 비활성화 FBS, 페니실린 및 스트렙토마이신으로 보충된 세포 배양 배지 EMEM에서 유지하였다. EGFR 발현 수준은 항-EGFR 항체(AlexaFluor488 항-인간 EGFR, 클론 AY13: Biolegend, 352908, lot# B268316)를 사용하는 유세포 분석(MACSQuant Analyzer 10)에 의해 사내에서 검증되었고 FlowJo v10.6.2에 의해 분석되었다. HepG2 또는 Hep3B 세포(5 x 104 세포/웰)를 0 내지 67 nM 범위의 농도에서 항체(2개의 예시적인 클론이 사용됨 - 2D10 및 6H6)와 함께 인큐베이션하고, 96-웰 플레이트를 37℃에서 적어도 24 시간 동안 배양하였다. 세포 생존율은 MTS(3-(4,5-디메틸티아졸-2-일)-5-(3-카르복시메톡시페닐)-2-(4-설포페닐)-2H-테트라졸륨, 내부 염) 테트라졸륨/포르마잔 분석(Promega, 미국 위스콘신주 매디슨)을 사용하여 평가하였다. 도 7a에 도시된 바와 같이, EGFR-고(high) Hep3B 인간 HCC 세포는 감소한 세포 생존에 의해 명백한 종양 세포 표면 수용체(2D10 및 6H6 클론)와의 갈렉틴-3 상호작용을 차단하는 항-GAL3 항체를 사용한 치료에 대해 EGFR-낮은 HepG2 세포와 비교하여 더 큰 민감성을 나타냈다. 대조적으로, 갈렉틴-3 결합을 유지하지만 이 렉틴과 종양 세포 표면 수용체(클론 24D12)의 상호작용을 차단하지 않는 항-갈렉틴-3 항체는 HCC 종양 세포를 죽이는 데 실패하였다. 처리되지 않은 웰을 참조 대조군으로 사용하였다. Hep3B를 4회, HepG2는 2회 분석하였다.
인간 암의 또 다른 모델인 교모세포종(GBM)에서 항체의 활성을 추가로 평가하기 위해 U118 세포주를 ATCC에서 구입하고 10% 열 불활성화 FBS, 페니실린 및 스트렙토마이신이 보충된 세포 배양 배지 DMEM에서 유지하였다. U118 세포(1 x 104 세포/웰)를 플레이팅하고 다음날 항-Gal3 항체 또는 10 μg/mL 농도의 아이소유형 대조군으로 처리하였다. 72시간의 인큐베이션 후, 시약과 함께 3시간 인큐베이션한 후 Spectra Max(Molecular Devices)에 의해 560 nm의 흡광도에서 Cell Titer Blue 생존력 분석(Promega, G8081)에 의해 세포 생존력을 평가하였다. 처리되지 않은 웰을 참조 대조군으로 사용하였다. 도 47b에 도시된 바와 같이, 인간 GBM 세포주 U118은 항갈렉틴-3 처리(여기서, 클론 6H6)에 대한 민감성을 나타내어 대조군 아이소유형 처리군과 비교할 때 감소한 세포 수를 초래하였다. 2개의 독립적인 실험을 수행하였고, 각각의 실험은 4반복으로 수행하였다.
실시예 29. Gal3의 N-말단 도메인 또는 TRD를 표적으로 하는 항체는 시험관내 케어 치료의 표준과 조합하여 뇌종양 성장을 지연시킨다
시험관내 케어의 표준과 조합하여 인간 GBM 세포에서 항체의 활성을 평가하기 위해, ATCC에서 U87 MG, LN229 및 U118 세포주를 구입하고 10% 열 불활성화 FBS, 페니실린 및 스트렙토마이신이 보충된 세포 배양 배지 DMEM에서 유지하였다. 인간 GBM 세포(1 x 104 세포/웰)를 플레이팅하고 다음 날 농도 10 μg/mL의 항체로 단독으로, 또는 100 μM 농도의 테모졸로마이드(TMZ)(Sigma-Aldrich, 76899)와 조합하여 처리하였다. TMZ를 DMSO에서 재구성하였다. 72시간의 인큐베이션 후, 제조사의 프로토콜에 따라 시약과 함께 3시간 인큐베이션한 후 Spectra Max(Molecular Devices)에 의해 560 nm의 흡광도에서 Cell Titer Blue 생존력 분석(Promega, G8081)에 의해 세포 생존력을 평가하였다. 처리되지 않은 웰을 참조 대조군으로 사용하였다. 도 48에 도시된 바와 같이, 항-GAL3 항체(여기서, 클론 2D10)에 의한 종양 세포의 테모졸로마이드에 의한 조합 치료는 아이소유형 처리된 대조군과 비교할 때 신경교종 세포 생존의 감소를 초래하였다. 인간 GBM 세포주는 대조군 IgG로 처리된 웰과 비교할 때 TMZ와 조합된 항-갈렉틴-3 처리에 대해 증가한 민감성을 나타냈다(2-원 ANOVA에 의해 *p<0.05, 또는 대응(paired) t-검정에 의해 *p=0.0247). 결과는 평균 ± SEM으로 나타냈다. 실험은 4반복으로 수행하였다.
실시예 30. Gal3의 N-말단 도메인 또는 TRD를 표적으로 하는 항체는 생체내 케어 치료의 표준과 조합하여 뇌종양 성장을 지연시킨다
GBM 환자에 대한 케어의 표준과 함께 항-GAL3 항체의 항종양 효능을 검증하기 위해, 테모졸로마이드, 알비노 C57Bl6 마우스(The Jackson lab)에 반딧불이 루시퍼라제 유전자를 안정적으로 발현하는 뮤린 신경교종 세포 GL261(GL261-LUC)을 동소 이식(orthotopically transplanting)하였다.
GL261-LUC 세포를 생성하기 위해 GL261 뮤린 교모세포종 세포주(DSMZ, no. ACC 802)에 pLL-CMV-Luciferase-T2A-Puro Lenti-Labeler™ Pre-packaged Virus(SBI, 카탈로그 번호 LL150VA-1)를 형질도입하였다. 제조업체의 지침에 따라 형질도입 시약(Trans Dux MAX 형질도입 시약, SBI, 카탈로그 번호 LV860A-1)을 사용한다. 형질도입된 세포를 2주 동안 5 μg/mL의 퓨로마이신을 함유하는 세포 배양 배지(90% DMEM, 10% FBS, 4 mM 글루타민)에서 유지하였다.
GL261-LUC(3×10 5)를 정위 프레임(Stoelting, 51725D)을 사용하여 수용 동물의 전뇌(브레그마 후방 1mm, 정중선 측면 2mm, 깊이 3.5mm)에 이식하였다. 이식 3일 후, 동물에 하기 처리를 하였다: 군 1: 아이소유형 대조군(mIgG2a), 군 2: 테모졸로마이드, 군 3: 항-Gal3 항체 클론 2D10, 군 4: 항-Gal3 항체 클론 2D10 및 테모졸로마이드. 동물에게 Q3D 치료 요법에서 농도 10 mg/kg의 2D10(mIgG2a 아이소유형) 또는 또는 대조군 mIgG2a를 3회 투여하였다. 테모졸로마이드 처리군의 경우, 동물에게 5 mg/kg 처리의 TMZ 또는 비히클 대조군(PBS 중 10% DMSO)을 경구 위관영양법으로 5일 연속 투여하였다.
종양 진행은 종양 발광의 영상화에 의해 모니터링하였다. IVIS-Spectrum CT Imaging System(Perkin Elmer)을 사용하여 Xeno Light D-Luciferin - K+ Salt Bioluminescent Substrate(Perkin Elmer, cat#122799, 제조 프로토콜에 따라 제조됨)를 주사한 후 10분 후에 발광 이미지를 얻었다. 생물발광은 광자/초로 측정하였고 시간에 따른 배수 차이로 보고하였고, 여기서 치료 시작 시 첫 번째 측정을 1로 설정하였다. 결과를 평균 ± SEM으로 나타냈다. 통계적 분석은 IgG 대조군과 비교하여 수행하였다. 아이소유형 대조군 처리된 군과 비교할 때, 도 49에 도시된 바와 같이, 항-Gal3 항체(2D.10, p<0.01) 또는 조합 치료(TMZ+2D.10, p<0.0001)를 받은 동물은 종양 세포 이식 후 17일에 생물발광에 의해 모니터링되는 바와 같이 낮에 대조군 마우스에 비해 종양 부담의 유의한 감소를 입증하였다.
실시예 31. GAL3 결합 활성을 갖는 항체의 발견
GAL3 결합 항체를 하기 프로토콜에 의해 확인하였다. Balb/C, FVB 및 CD-1F 마우스를, TLR 작용제 보조제 믹스(50 μg MPL, 20 μg CpG, 10 μg Poly(I:C) 및 10 μg R848)와 조합된 링커-이격된(linker-spaced) 6-히스티딘 태그, GAL3-ECD-His(Acro GA3-H5129; Lot# 819-43PS1-5E.)에 융합된 50 μg의 GAL3 단백질을 7일 간격으로 3회 반복하여 접종한 후, 50 μg의 GAL3-His 단독으로 피하 투여 사타구니, 목 뒤 및 꼬리 부위, 및 비절 및 복강 내 부위에 접종하였다. IACUC 프로토콜에 따라 동물을 희생시켰고 비장, 대퇴골 및 림프절(액와, 보조 겨드랑이, 종격동, 표면 사타구니, 장골, 천골 및 슬와)을 수확하였다. 면역화된 림프절(LN), 비장 및 골수 세포의 단일 세포 현탁액을 15 mL DMEM이 있는 조직 배양 페트리 접시에서 2개의 멸균 젖빛 유리 슬라이드를 사용하여 얻었다. 18-게이지 바늘이 장착된 5 mL 주사기로 말단 캡 플러싱을 통해 대퇴골에서 골수를 추출하였다. 3마리 동물의 세포를 1200 rpm에서 5분간 원심분리하여 펠릿화하고 10 mL의 DMEM(GIBCO 10564-011)에 재현탁하고 유핵 세포를 혈구 계수로 계수하였다. 세포를 1200 rpm에서 펠릿화하고 SC-완충액(PBS, 2%FBS 및 1 mM EDTA)에 재현탁하고 형질 세포를 제조업체 권장 프로토콜에 따라 EasySep™ 마우스 CD138 양성 선택 키트(StemCell Technologies)로 분리하였다. 농축된 CD138-양성 세포를 1200 rpm에서 5분간 원심분리하여 펠릿화하고, 50 mL 전기융합 완충액(Eppendorf 940-00-220-6)에 재현탁하고 계수하였다. 별도로, SP2/0-mIL6 골수종 세포(ATCC CRL2016)를 1200 rpm에서 5분간 원심분리하여 펠릿화하고 50mL 전기융합 완충액에 재현탁하고 계수하였다. 골수종 세포와 CD138-양성 형질 세포를 1:1 비율로 조합하고, 부피를 전기융합 완충액으로 50 mL로 확장하고, 세포를 1200 rpm에서 5분간 원심분리하여 펠릿화하고 상청액을 버렸다. 전기융합 완충액에서 세척 및 펠릿화 단계를 반복한 후, 세포를 10x10^6 세포/mL의 농도로 전기융합 완충액에 재현탁하고, BTX 전기융합 챔버에 최대 9 mL의 세포 현탁액을 첨가하고, 세포를 800V 전기 융합 프로토콜에 의해 융합시켰다. 융합된 세포를 5분 동안 휴지시키고, 40 mL 배지 MM(DMEM, 15% FBS, 1% 글루타맥스 및 1% Pen/Strep)을 함유하는 조직 배양 접시로 옮기고, 37도씨, 8% CO2에서 1시간 동안 인큐베이션하고, 1200 rpm에서 5분간 원심분리하여 펠릿화하고 피펫에 의해 Clona Cell HY Liquid HAT Selection Medium(StemCell Technologies)에 재현탁하고 96웰 조직 배양 평저 플레이트에 플레이팅하였다. 10일 후, 상청액을 샘플링하고 ELISA에 의해 분리된 GAL3에 대한 결합을 평가하였다. 희석제(0.5% BSA가 포함된 PBS)에 재현탁된 0.1 μg/mL GAL3-ECD-His(Acro GA3- H5129; Lot# 819-43PS1-5E) 50 μL를 각각의 웰에 45분 동안 첨가하고 상층액을 버렸다. 플레이트를 0.05% Tween 20이 포함된 인산염 완충 식염수(PBS)로 세척하였다. 희석제 중 하이브리도마 상층액의 1:5 희석액 50 μL를 각각의 웰에 1시간 동안 첨가한 후 PBS/0.05% Tween 20으로 300 μL를 연속적으로 5회 세척한 후 염소 항-마우스 Fc-특이적 1:3000 희석액을 사용하였다. 50 μL의 희석제에 있는 양고추냉이 퍼옥시다제(Novex A16090)에 접합된 항체를 1시간 동안 각각의 웰에 첨가한 후 PBS/0.05% Tween 20으로 5회 연속 300 μL 세척하였다. 세척 후, 50 μL의 ABTS(Novex # 00-202-4)를 20 내지 30분 동안 각각의 웰에 첨가한 후, 405 nm의 흡광도에서 분광광도계(Molecular Devices)에서 판독하였다.
실시예 32. Gal3-표적화된 항체는 Gal3의 별개의 에피토프에 결합한다
Gal3 항체가 결합한 에피토프를 확인하기 위해, Gal3의 일부를 나타내는 20개의 아미노산 펩티드 라이브러리(도 17에 요약됨)를 생성하고, Gal3 항체에 결합하는 능력을 ELISA에 의해 평가하였다.
50 μL의 PBS 중 적어도 2 μg/mL의 hGal3 펩티드 또는 0.1 μg/mL의 전장 인간 Gal3 단백질(GenScript) 및 인간 갈렉틴-3 단백질(Acro Biosystems, GA3-H5129)을 PBS(Corning, 21-030-CM)을 각각 최소 2 μg/mL 또는 0.1 μg/mL의 농도로 첨가하고, 96-웰 ELISA 플레이트(Thermo Fisher, 44-2404-21)의 웰에 첨가하였다. 플레이트를 4℃에서 밤새 인큐베이션한 후, 플레이트를 PBST(0.05% 트윈 20이 포함된 PBS[VWR, 0777])로 3회 세척하였다. 이어서, 플레이트를 실온에서 부드럽게 흔들면서 PBST 중 2% BSA(EMD Millipore, 126609)로 1시간 동안 차단하였다. 이어서, PBST 중 2% BSA를 버리고 인간 갈렉틴-3 하이브리도마 상청액 또는 항체를 PBST 중 2% BSA에서 0.1 μg/mL 이상의 농도로 희석하고 웰에 첨가하였다. 플레이트를 부드럽게 흔들면서 실온에서 1시간 동안 인큐베이션한 후 PBST로 3회 세척하였다. 이어서, PBST(1:4000) 중 2% BSA에 희석된 염소 항-마우스 IgG-HRP(Jackson ImmunoResearch, 115-036-1461) 또는 염소 항-래트 IgG HRP(abcam, ab205720)를 웰에 첨가하였다. 플레이트를 부드럽게 흔들면서 실온에서 30분 내지 1시간 동안 인큐베이션한 후 PBST로 3회 세척하였다. 이어서, TMB 기질(Thermo Scientific, 34029)을 각각의 웰에 첨가하였다. 반응을 1M HCl(JT Baker, 5620-02)에 의해 중단하고 450 nm의 흡광도에서 플레이트 판독기(Molecular Devices)를 사용하여 판독하였다.
펩티드 어레이에 대한 Gal3-결합 항체의 결합은 다수의 위치에서 관찰되었고, 대부분의 결합은 펩티드 1 내지 8에서 관찰되었다(도 17에 요약됨). 6개의 개별적인 Gal3-결합 항체(6H6.2D6, 20H5.A3, 20D11.2C6, 19B5.2E6, 15G7.2A7, 23H9.2E4) 모두는 Gal3의 아미노산 1 내지 20, ADNFSLHDALSGSGNPNPQG(서열 번호 3)에 상응하는 Gal3의 펩티드 1에 합하였다. 유사하게, 3개의 별개의 Gal3-결합 항체(4G2.2G6, 3B11.2G2, 및 13A12.2E5)는 Gal3의 아미노산 31 내지 50, GAGGYPGASYPGAYPGQAPP(서열 번호 6)에 상응하는 Gal3의 펩티드 4에 결합하였다. 추가로, 13개의 Gal3-결합 항체(IMT001, 846T.1H2, 13H12.2F8, 19D9.2E5, 14H10.2C9, 2D10.2B2, 4A11.2B5, 846.2H3, 846.1F5, 3B11.2D2, 및 13A12.2E5) 모두는 Gal3의 아미노산 51 내지 70, GAYPGQAPPGAYPGAPGAYP(서열 번호 8)에 상응하는 Gal3의 펩티드 6에 결합하였다. 추가적으로, 11개의 Gal3-결합 항체(6H6.2D6, 20H5.A3, 20D11.2C6, 13H12.2F8, 19B5.2E6, 23H9.2E4, 15G7.2A7, 19D9.2E5, 14H10.2C9, 7D8.2D8, 15F10.2D6 및 846.14A2) 모두는 Gal3의 아미노산 61 내지 80, AYPGAPGAYPGAPAPGVYPG(서열 번호 9)에 상응하는 Gal3의 모든 결합된 펩티드 7에 결합하였다.
도 17에 도시된 바와 같이, 펩티드 4, 5, 6 및 7은 프롤린-글리신(PG) 및 티로신-프롤린-글리신(YPG)으로 구성된 반복되는 아미노산 서열을 공유하고, 이는 Gal3-표적화된 항체가 다수의 Gal3 펩티드에 결합하는 능력을 설명할 수 있는 공통된 특징을 나타낸다. 또한, 아미노산 서열 글리신-x-티로신-프롤린-글리신(GxYPG)(여기서 x는 아미노산 알라닌(A), 글리신(G) 또는 발린(V)일 수 있음)은 펩티드 4, 6 및 7에서 공유되고, 각각은 3개의 아미노산에 의해 분리된 2개의 상기 서열을 보유한다. 따라서 가까운 위치에 있는 두 개의 GxYPG 서열의 존재는 Gal3 표적 항체에 결합하는 능력을 예측할 수 있다. 또한, 알라닌, 글리신 및 발린의 그란탐(Grantham) 거리는 Ala-Val: 64, Ala-Gly: 60, Val-Gly: 109이므로 유사하게 낮은 그란탐 거리를 갖는 아미노산이 프롤린과 트레오닌을 비롯한 가변 영역에서 유사하게 치환될 수 있음을 예측한다.
실시예 33. 암의 케어 치료의 표준을 위한 보충제로 사용하기 위한 항-Gal3 항체
암에 걸린 환자가 선택된다. 암은 뇌암, 유방암, 결장직장암, 신장암, 간암, 폐암, 췌장암, 방광암, 위암, 혈액암, 또는 본원에 나열되지 않은 다른 암일 수 있다. 일부 양태에서, 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편은 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다: 6H6.2D6, 20H5.A3, 20D11.2C6, 4G2.2G6, 13H12.2F8, 19B5.2E6, 15G7.2A7, 23H9.2E4, 19D9.2E5, 2D10.2B2, 4A11.2B5, 14H10.2C9, 3B11.2G2, 13A12.2E5, 7D8.2D8, 15F10.2D6, 23B10.2B12, 12G5.D7, 24D12.2H9, 6B3.2D3, 13G4.2F8, 9H2.2H10, 846.1F5, 846.2H3, 846T.1H2, TB001 (IMT001), TB006 (4A11.H3L1), 4A11.H1L1, 4A11.H4L2 및 이들의 결합 단편. 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편은 장내, 비경구, 정맥내, 근육내, 동맥내, 피내, 피하, 복강내, 뇌실내, 척수강내 또는 두개내 투여된다. 일부 양태에서, 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편은 1, 10, 100, 1000 ng, 또는 1, 10, 50, 100, 200, 300, 400, 500, 600, 700, 800, 900, 1000 μg, 또는 1, 10, 100, 200, 300, 400, 500, 600, 700, 800, 900, 1000 mg, 또는 양, 또는 인간에서 최적의 효능에 적절한 임의의 상이한 양의 용량으로 투여된다. 용량은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 24, 36, 48일마다 또는 주마다 또는 전술한 시간 중 2의의 2개에 의해 정의되는 범위 내의 임의의 시간에) 투여된다.
환자는 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편의 투여 후 암 부담(예를 들어, 종양 크기 및 수)의 감소 또는 통증, 불편함 또는 염증의 증상과 같은 증상의 개선을 경험한다.
일부 양태에서, 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편은 암에 대한 케어 요법의 표준에 대한 보충물로서 투여된다. 일부 양태에서, 케어 치료의 표준은 수술, 방사선, 화학요법, 표적 요법 또는 면역요법을 포함할 수 있지만 이에 제한되지는 않는다. 예를 들어, 교모세포종 또는 성상세포종의 경우, 테모졸로마이드는 케어 화학요법의 표준이다. 일부 양태에서, 케어 요법의 표준 및 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편의 조합은 케어 요법의 표준 단독에 비해 암 부담을 감소시키거나 증상을 개선하는데 더 큰 긍정적 효과를 갖는다. 일부 양태에서, 항-Gal3 항체 또는 결합 단편은 케어 요법의 표준이 영향을 미치는 것과 상이한 증상(예를 들어, 염증 또는 기타 면역 관련 증상)에 영향을 미친다.
실시예 34. 항-Gal3 항체의 서열
다양한 빈으로부터의 GAL3 결합 항체의 상보성 결정 영역을 Clustal Omega를 사용하여 정렬하였다(도 35). 빈 1 항체는 VH CDR1 및 CDR2뿐만 아니라 VL CDR1 및 CDR3 영역에서 상당한 상동성을 공유하였다. 빈 2 항체는 검사된 모든 CDR에서 상당한 상동성을 공유하였고, 상대적으로 보존적인 A/S, V/T, H/D 및 L/F 치환이 관찰되었다. 빈 3 항체는 CDR1에서 상당한 서열 상동성과 함께 다소 더 다양했지만 다른 CDR 영역에서는 상대적으로 다양하였다. 빈 4 항체는 검사된 모든 CDR에서 상당한 상동성을 공유하였고, 상대적으로 보존적인 A/T, I/V, D/G, S/N, QK 및 V/L 치환이 관찰되었다. 빈 5 항체는 또한 덜 보존적인 T/I, N/Y 치환에 더하여 비교적 보존적인 Y/F, N/K 치환이 관찰된 모든 CDR에서 상당한 상동성을 공유하였다. 최종적으로, 빈 7 항체 CDR은 3B11.2G2를 13A12.2E5와 구별하는 VL CDR2의 단일 V/L 치환과 함께 거의 동일한 것으로 관찰되었다. 도 18 내지 27에 제시된 임의의 다른 서열을 갖는 정렬은 당업계에 공지된 기술에 의해 수행될 수 있다.
실시예 35. 인간화 항-Gal3 항체는 상이한 종의 Gal3에 대해 높은 친화성을 갖는다
마우스 mAb에서 유래된 인간화 TB001(IMT001) 및 TB006(4A11.H3L1, IMT006-5)은 모두 인간(IMT001: 3.6 nM, 4A11.H3L1: 8.9 nM) 및 8 사이노몰거스(IMT001: 8.9 nM, 4A11.H3L1: 5.1 nM)에 대해 높은 친화도를 갖는다(도 50). IMT001은 또한 마우스 Gal3(IMT001: 2.3 nM, 4A11.H3L1: 40000 nM)에 대해 높은 친화도를 갖는다.
실시예 36. Gal3 차단에 의한 TGF-β 유도 프로-콜라겐 생성 억제
LX-2 간 성상 세포(Millipore, Cat# SCC064)를 10 ng/mL TGF-β로 24시간 동안 자극하고 증가하는 농도의 hIgG4 아이소유형, IMT001 또는 4A11.H3L1(IMT006-5)으로 처리하였다. 프로-콜라겐 발현은 인간 프로-콜라겐 키트(Abcam, Cat# ab229389)에 의해 측정하였다. 프로-콜라겐 생산의 유의한 감소가 1 nM의 항체에서 대략적인 최대 억제와 함께 아이소유형 대조군과 비교하여 IMT001 또는 4A11.H3L1로 처리된 세포에서 관찰되었다(도 51). IMT001의 IC50은 0.25 μg/mL인 것으로 계산되었고, 4A11.H3L1은 0.23 μg/mL인 것으로 계산되었다.
TGF-β로 자극된 LX-2 세포는 세포 표면 및 배양 배지에서 가용성 형태로 발현되는 Gal3의 증가를 나타냈다(도 52). 항-Gal3 항체 4A11.H3L1은 TGF-β 단독 자극 또는 외인성 Gal3과 조합된 TGF-b 자극 후 세포에 첨가될 때 프로-콜라겐 단백질 형성을 감소시켰다.
LX-2 세포를 Gal3(LX2-shGal3) 또는 대조군(LX2-shCon) 짧은 헤어핀 RNA(shRNA) 구축물로 형질감염시켰다. Gal3의 발현은 TGF-β 처리와 독립적으로 LX2-shCon에 비해 LX2-shGal3 세포에서 현저하게 감소하였다. LX2-shGal3 세포의 세포 표면에서 TGFBR2와 Gal3의 발현은 LX2-shCon 세포에 비해 감소하였다. TGF-β 처리 시 형질감염되지 않은 세포에서 TGFBR1의 수준은 IMT001에 의해 감소하였다(도 53). shRNA(LX2-304) 구축물을 사용한 Gal3의 녹다운은 또한 TGF-β 유도된 프로-콜라겐 분비를 감소시켰다(도 54). LX2-304(Gal3 녹다운 세포)에서 프로-콜라겐 생성에 대한 계산된 TGF-b EC50은 2.04 ng/mL인 반면 LX2-스크램블(대조군 세포)에서 프로-콜라겐 생성에 대한 TGF-b EC50은 1.01 ng/mL였다.
실시예 37. 선택되는 항-Gal3 항체는 유리한 약동학을 나타낸다
래트에 항-Gal3 항체 IMT001을 투여하였다. IMT001의 약동학은 약 2주의 반감기를 갖는 래트에서 용량 비례적이다(도 55).
마우스에 단일 주사 용량으로 항-Gal3 항체 4A11.H3L1을 투여하였다. 0, 0.5, 1, 4, 시간 및 1, 3, 7, 14, 21일의 시점 후, 마우스를 안락사시키고 혈장 및 장기 조직 샘플을 채취하였다. 4A11.H3L1의 생체내 분포를 ELISA로 측정한 결과, 간, 신장, 폐 등 섬유증 발병률이 높은 장기에서 항체의 분포가 상대적으로 높게 나타났다(도 56). 이러한 결과는 이 항체의 사용이 간 섬유증, 신장 섬유증 및 폐 섬유증과 같은 섬유성 질환을 표적화하는데 효과적일 것임을 시사한다.
래트에 정맥내로 제공된 총 10회 용량에 대해 각각 10 mg/kg으로 항-Gal3 항체 IMT001을 투여하였다. 처음 2회 투여는 매주, 그 다음 3 내지 10회는 격주로 투여하였다. 혈장 샘플은 마지막 투여 3일 후에 채취하였다. ELISA를 사용하여 샘플에서 전체 및 비결합(가용성) Gal3을 측정하였다(도 57). 총 및 비결합 Gal3 혈장 수준은 거의 동일하였다. IMT001로 치료한 자발적인 고혈압(SHR) 래트에서 총 Gal3의 2.97배 증가가 관찰되었고 결합되지 않은 Gal3은 총 Gal3보다 약 85% 낮다. 처리되지 않은 래트와 비교하여, 30 mg/kg IMT001로 처리된 래트는 약 56% 더 낮은 결합되지 않은 Gal3를 나타냈다. 이것은 항-Gal3 항체 투여 후 결합되지 않은 Gal3의 용량 의존적 감소가 있음을 나타낸다.
실시예 38. 항-Gal3 항체로 처리된 MCD 마우스에서의 전사체학
메티오닌-콜린 결핍(MCD) 마우스를 뮤린 IMT001 또는 대조군 아이소유형으로 처리하였다. 마우스로부터 간 샘플을 채취하고, RNA-seq를 수행하여 뮤린 IMT001 처리 후 차별적으로 발현되는 유전자를 결정하였다(도 58). 이들 결과 유전자를 NASH 섬유증 동안 상향 조절된 유전자와 비교하였다. 225개 유전자의 발현은 뮤린 IMT001 처리에 의해 감소하였다. 이 중 TGF-β 신호 전달에 관여하는 유전자가 현저히 확인되었다. 이것은 Gal3이 섬유증의 영향을 줄이기 위해 TGF-β 매개 경로를 조절함을 시사한다.
실시예 39. Gal3 및 TGFBR1 발현은 항-Gal3 항체 투여 후 공동 국소화되고 감소한다
면역형광에 의해 분석된 MCD 마우스에서 Gal3, TGFBR1 및 α-SMA의 발현은 Gal3과 TGFBR1 및 α-SMA의 동시 국재화를 보여주어 이들 두 단백질에 의한 Gal3 상호작용을 시사한다(도 60). MCD 마우스를 뮤린 IMT001 또는 대조군 아이소유형으로 처리하고, 간 샘플을 조직화학에 의해 분석하여(도 59) Gal3 및 TGFBR1 수준을 검출하였다. 뮤린 IMT001로 처리된 마우스는 대조군과 비교하여 Gal3, TGFBR1, F4/80(대식세포), α-SMA(근섬유아세포) 및 CK19(상피관 세포)의 발현 감소를 나타냈다. 이것은 뮤린 IMT001 치료가 질병의 동물 모델에서 간 섬유증의 병리학적 징후를 억제한다는 것을 시사한다.
실시예 40. Gal3은 TGFBR1 및 TGFBR2와 상호작용한다
Gal3과 TGFBR1 및 TGFBR 사이의 직접적인 상호작용을 입증하기 위해, HEK 293T 세포를 플라스미드로 형질감염시켜 TGFBR1, TGFBR2 및 Gal3-Flag를 단독으로 또는 도시된 바와 같이 조합하여 발현시켰다(도 61). 세포를 형질감염 24시간 후에 수집하고 항-Flag 면역침전에 의해 분석하기 위해 용해시켰다. TGFBR1과 TGFBR2는 모두 높은 특이도로 면역침전된 샘플에서 검출되었고, 이는 이들이 Gal3과 상호작용함을 나타낸다. 글리코실화된 TGFBR2 및 비글리코실화된 TGFBR2가 모두 검출되었다.
실시예 41. Smad3 인산화는 항-Gal3 항체에 의해 억제된다
TGF-β 신호전달의 발현에 대한 IMT001 및 IMT006 항체의 효과를 조사하기 위해, Smad2 및 Smad3의 인산화 상태를 분석하였다. Smad3 분석을 위해 LX-2 세포는 24시간 동안 기아 상태였다. 이어서, 세포를 지시된 농도에서 단독으로 또는 대조군 아이소유형 항체, IMT001 또는 IMT006과 함께 2 ng/mL의 TGF-β에 노출시켰다(도 62). 세포 용해물을 Smad3 발현 수준 및 인산화 상태에 대해 분석하였다. GAPDH는 로딩 대조군으로서 사용하였다. 1 μg/mL 및 10 μg/mL IMT001 조건에 대해 총 Smad3에 대한 인산화된 Smad3 비율의 감소가 관찰된다.
Smad2 분석을 위해 NRK-49F(래트 신장 섬유아세포)는 24시간 동안 기아 상태에 둔 후, TGF-β에 단독으로 또는 대조군 아이소유형 항체(HuIgG4), TB001(IMT001) 또는 TB006(IMT006)과 함께 노출된다. 표시된 농도. 세포를 면역형광법으로 분석하여 인산화된 Smad2(pSmad2)의 수준 및 세포 분포를 검출한다. IMT001 및 IMT006 처리는 모두 아이소유형 대조군과 비교할 때 TGF-β 유도된 인산화된 Smad2의 세포 핵으로의 전위를 억제한다.
실시예 42. APP695-Gal3 차단 활성을 갖는 Gal3 항체는 Aβ-42 피브릴/올리고머의 형성을 억제한다
Aβ-42 올리고머의 형성을 유도하는 Gal3의 활성을 평가하기 위해 동결건조된 Aβ42 펩티드(r-펩티드) 1 mg을 90 μL의 100 mM NaOH에 재현탁하고 10분 동안 인큐베이션하였다. 이어서, 이 용액을 10 mM 인산나트륨 완충액(pH 7.4)을 첨가하여 0.1 mg/mL의 최종 농도로 희석하였다. Gal3와 Aβ 간의 직접적인 상호작용을 조사하기 위해 합성 Aβ42 펩티드를 다양한 양의 인간 재조합 Gal3 단백질과 혼합하고 5시간 동안 인큐베이션하였다. 상이한 양의 rhGal3을 첨가하였다(1, 3, 10, 30 및 100 μg/mL). 용액을 교반 막대를 사용하여 응집 시간 과정 동안 계속 교반하였다. 용액을 37℃에서 5시간 동안 교반하였다. 2 μL의 샘플을 적절한 시점(시간 0 내지 5시간)에 Whatman 니트로셀룰로스 막에 피펫팅하여 닷 블롯 및 각 적절한 시점의 15 μL을 SDS-PAGE에 대해 동결하여 저분자량 및 고분자량 Aβ42 올리고머 형성을 확인하였다.
rGal3과 함께 인큐베이션한 후 Aβ-42 올리고머의 확인을 평가하기 위해 0, 1 및 5시간 시점의 각 샘플(다른 농도의 rhGal3과 함께 인큐베이션된 Aβ42) 15 μL를 4x 로딩 완충액(125 mM Tris, pH 6.8, 4% SDS, 16% 글리세롤, 10% 2-메르캅토에탄올, 브로모페놀 블루)과 혼합하고, 생성된 20 μL 혼합물을 4 내지 12% Criterion™ XT Bis-Tris 단백질 겔에 로딩하였다. 이어서, 겔을 SDS-PAGE 장치(Biorad)에서 100V로 실행하고, 분해된 단백질을 300mA에서 60분 동안 니트로셀룰로스 막으로 옮겼다. 비특이적 결합은 실온에서 1시간 동안 TBS-T의 10% 무지방 분유에서 막을 배양함으로써 차단되었다. 이어서, 블롯을 실온에서 1시간 동안 적절한 이차 항체(염소 항-마우스 IgG H&L(HRP))에서 인큐베이션하였다. TBS-T에서 3번의 5분 세척 후, 막을 화학발광 검출 시약과 함께 1 내지 5초 동안 인큐베이션하였다.
아밀로이드-β(Aβ) 올리고머는 주로 알츠하이머병(AD)의 병리의 기초가 되는 캐스케이드(cascade)이다. Gal3은 Aβ42 응집을 올리고머로 촉진한다(Aβ 올리고머 특이적 항체 A11로 탐침됨). Aβ42의 존재를 검출하기 위해, 막을 Aβ 서열 의존성 단클론 항체 6E10(Biolegend)으로 재탐침하였다(도 63a).
Aβ42 올리고머를 방해하는데 있어서 항-Gal3 항체의 역할을 평가하기 위해, 상이한 농도의 mTB001을 Gal3-유도된 Aβ42 올리고머와 함께 인큐베이션하였다. 30분 이내에 Aβ42 올리고머가 도 63b에 도시된 바와 같이 단량체로 분해되는 것을 관찰하였다. Aβ 올리고머 특이적 항체 A11을 사용한 도트 플롯의 정량화는 Gal3-유도된 Aβ 올리고머화를 억제하는 mTB001의 농도 의존적 능력을 나타낸다(도 63c).
본원에 개시된 항-Gal3 항체의 대규모 스크리닝을 수행하여 Aβ-42 올리고머를 방해하는 능력을 시험하였다. 항-Gal3 항체를 hGal3-65-250 아이소형-유도 Aβ-42 올리고머와 함께 인큐베이션하였다. Aβ-42 올리고머는 Aβ 올리고머 특이적 항체 A11로 검출되었고 총 Aβ-42는 6E10에 의해 검출되었다. 1시간 이내에 Aβ-42 올리고머가 단량체로 분해되는 것이 관찰되었다(도 63d). 하기 항체가 Aβ-42 올리고머 형성의 현저한 억제를 나타내는 것으로 밝혀졌다: 849.8D10 (1), 846.1B2 (3), 849.4B2 (10), 846T.4E11 (14), 849.1D2 (15), 849.2F12 (20), 846T.14A2 (21), 846T.14E4 (26), 849.2D7 (27), 849.4F2 (28), 847.21B11 (40), 14D11 (44), 24D12.2H9 (45), 13A12.2E5 (46), 15F10.2D6 (47), 14H10.2C9 (48), 23H9.2E4 (49), 7D8.2D8 (51), 12G5.D7 (53), 20D11.2C6 (56), 847.11D6 (60), 847.20H7 (69). 항체 14D11은 PCT 공개 WO 2019/152895에 기재되어 있고, 명시적으로 그 전체가 본원에 참고로 혼입된다.
요약하면, Gal3은 농도 의존적 방식으로 Aβ42 올리고머의 형성을 촉진하고 항-Gal3 항체(예컨대, mTB001)는 독성 Aβ42 올리고머를 단량체로 감축시킨다.
실시예 43. Aβ-42 펩티드/올리고머와의 상호작용에 관여하는 Gal3 영역의 확인
Aβ-42 올리고머와의 상호작용에 관여하는 Gal3 단백질 영역을 확인하기 위해 동결건조된 펩티드(r-peptide) 1 mg을 100 mM NaOH 90 μL에 재현탁하고 10분간 배양하였다. 이어서, 이 용액을 10 mM 인산나트륨 완충액(pH 7.4)을 첨가하여 0.1 mg/mL의 최종 농도로 희석하였다. Aβ-42 펩티드의 응집에 대한 다양한 형태의 재조합 인간 Gal3(rhGal3)과 말단절단된(truncated) rhGal3 펩티드 간의 직접적인 상호작용을 조사하기 위해, 합성 Aβ-42 펩티드를 상이한 형태의 rhGal3 단백질 또는 말단절단된 rhGal3 펩티드와 혼합하고 5시간 동안 인큐베이션하였다. 상이한 형태의 rhGal3 및 말단절단된 rhGal3 펩티드를 100 μg/mL로 첨가하였다. 용액을 교반 막대를 사용하여 응집 시간 과정 동안 계속 교반하였다. 용액을 37℃에서 5시간 동안 교반하였다. 올리고머 특이적 항체 A11로 탐침된 Aβ-42 올리고머의 형성을 확인하기 위해 2 μL의 각 샘플을 닷 블롯을 위한 적절한 시점(시간 0 내지 5시간)에 Whatman 니트로셀룰로스 막에 피펫팅하였다. Aβ-42의 수준을 확인하기 위해, Aβ-42 서열 특이적 항체 6E10으로 막을 또한 탐침하였다.
간단히 말해서, 각각의 샘플의 2 μL를 적절한 시점(시간 0 내지 5시간)에 Whatman 니트로셀룰로스 막에 피펫팅하였다. 5시간 후, 닷 블롯 막은 비특이적 결합을 차단하기 위해 실온에서 1시간 동안 TBS-T 내 10% 무지방 분유에서 인큐베이션하였다. 이어서, 블롯을 4℃에서 밤새 적절한 1차 항체(6E10 및 A11)에서 인큐베이션하였다. TBS-T에서 5분간 3회 세척한 후, 막을 적절한 이차 항체(염소 항-토끼 IgG H&L(HRP) 및 염소 항-마우스 IgG H&L(HRP))와 함께 실온에서 1시간 동안 인큐베이션하였다. TBS-T에서 5분간 3회 세척한 후, 막을 화학발광 검출 시약에서 1 내지 5초 동안 인큐베이션하였다. 결과의 닷 블롯 이미지는 이미저(Azure Biosystem)를 사용하여 얻었고 리커(Licor) 소프트웨어 및 그래프 패드 프리즘(Graph pad prism)-8을 사용하여 정량화하였다.
다음 Gal3 아이소형이 분석에서 시험되었다: 전장 Gal3(대장균 유래로 표시됨), hGal3-R186S(당 독립성을 위한 점 돌연변이), hGal3-P64H(MMP9 절단 부위의 점 돌연변이), rhGal3-65-250(Gal3의 아미노산 65-250), hGal3-CRD-His(히스티딘 태그가 있는 Gal3의 C-말단 도메인). 모든 시약은 True Binding, Inc.에서 제조되었다.
도 65a에 제시된 바와 같이, 다양한 형태의 rhGal3은 Aβ-42 응집을 올리고머로 촉진할 수 있다. [0]으로 표시된 레인은 Gal3 아이소형 없이 배양된 Aβ-42 펩티드에 상응한다. 리커 소프트웨어에 의한 Aβ 올리고머 특이적 항체 A11과 함께 다양한 형태의 rhGal3과 함께 배양된 Aβ 펩티드의 면역반응성의 정량화는 다른 형태의 rhGal3이 Aβ-42 펩티드의 올리고머화를 촉진한다는 것을 확증하였다. rhGal3이 없는 Aβ-42 펩티드에서는 올리고머 형성이 관찰되지 않았다. 전장 Gal3(E. coli로 표시됨) 및 hGal3-65-250은 도 65b에 나타낸 바와 같이 Aβ-42 올리고머화를 촉진하는 가장 효율적인 Gal3 형태였다.
Aβ-42 펩티드와의 상호작용을 담당하는 Gal3 서열의 영역을 더 좁히기 위해, rhGal3 서열에서 유래된 다양한 펩티드를 배양 시간 과정 동안 Aβ-42 올리고머와 함께 배양하였다. rhGal3 펩티드 B, C, D 및 E(서열 번호 583 내지 586)는 도 65c에 나타낸 바와 같이 A11 면역반응성의 시간 의존적 증가를 나타냈다. rhGal3-65-250을 양성 대조군으로 사용하였다. 시험된 중첩 rhGal3 펩티드의 아미노산 서열은 도 65c에 도시되어 있다. Gal3의 아미노산 71 내지 100에 상응하는 Gal3 펩티드(PGAPAPGVYPGPPSGPGAYPSSGQPSATGA)는 시간 의존적 방식으로 Aβ-42 올리고머의 형성을 촉진하기에 충분하였다.
일부 양태에서, GAL3의 상기 서열을 차단 및/또는 결합하는 임의의 항체는 올리고머화 및 이와 관련된 양상을 억제하거나 지연시키기 위해 사용될 수 있다. 따라서, 일부 양태에서, 이 서열에 결합하거나 적어도 이 서열을 차단하는 항체는 올리고머화를 차단하는 데 유용할 수 있다.
전술한 양태 중 적어도 일부에서, 양태에서 사용된 하나 이상의 요소는 그러한 교체가 기술적으로 실현가능하지 않은 한 다른 양태에서 상호교환 가능하게 사용될 수 있다. 청구된 대상의 범위를 벗어나지 않고 상기 설명된 방법 및 구조에 대해 다양한 다른 생략, 추가 및 수정이 이루어질 수 있다는 것이 당업자에 의해 이해될 것이다. 이러한 모든 수정 및 변경은 첨부된 청구범위에 의해 정의된 바와 같이 대상의 범위 내에 속하는 것으로 의도된다.
본원에서 실질적으로 임의의 복수 및/또는 단수 용어의 사용과 관련하여, 당업자는 문맥 및/또는 적용에 적절한 대로 복수에서 단수로 및/또는 단수에서 복수로 번역할 수 있다. 명료함을 위해 다양한 단수/복수 순열이 본원에 명시적으로 설명될 수 있다.
일반적으로 본원에 사용된 용어, 특히 첨부된 청구범위(예컨대, 첨부된 청구범위의 본문)에서 사용되는 용어는 일반적으로 "개방된" 용어(예컨대, "포함하는"이라는 용어는 "포함하지만 이에 제한되지는 않는"으로 해석되어야 하고, "가지는"이라는 용어는 "적어도 갖는"으로 해석되어야 하고, 용어 "포함한다"는 "포함하지만 이에 제한되지는 않는" 등으로 해석되어야 한다. 특정 수의 도입된 청구범위 인용이 의도된 경우, 그러한 의도는 청구범위에 명시적으로 인용될 것이고, 그러한 인용이 없을 경우 그러한 의도가 존재하지 않는다는 것이 당업자에 의해 추가로 이해될 것이다. 예를 들어, 이해를 돕기 위해 하기 첨부된 청구범위에는 청구 내역을 소개하기 위해 "하나 이상" 및 "하나 이상"이라는 소개 문구의 사용이 포함될 수 있다. 그러나, 그러한 문구의 사용이 단수형에 의한 청구범위 인용의 도입이 그러한 도입된 청구범위 인용을 포함하는 특정 청구범위를 그러한 인용을 하나만 포함하는 양태로 제한한다는 것을 의미하는 것으로 해석되어서는 안 된다. 동일한 주장에는 "하나 이상" 또는 "하나 이상"라는 도입구와 단수형이 포함된다(예컨대, 단수형은 "하나 이상" 또는 "하나 이상"을 의미하는 것으로 해석되어야 함); 단수형이 소개되는 청구항 열거에 사용되는 경우에도 마찬가지이다. 또한, 소개되는 청구항 열거의 특정 개수가 명시적으로 열거되는 경우에도, 당업자는 그러한 열거가 적어도 열거된 개수를 의미하는 것으로 해석되어야 한다는 것을 인식할 것이다(예를 들어, 다른 수식어 없이 "2개의 열거"의 순(bare) 열거는 적어도 두 개 또는 두 개 이상의 열거를 의미함). 또한, "A, B, C 등 중 하나 이상"와 유사한 규약이 있는 경우. 일반적으로 그러한 구성은 당업자가 관례를 이해할 수 있는 의미에서 의도된다(예컨대, "A, B 및 C 중 하나 이상을 갖는 시스템"은 A 단독, B 단독, C 단독, A와 B 함께, A와 C 함께, B와 C 함께, 및/또는 A, B와 C 함께 등을 갖는 시스템를 포함하지만 이에 제한되지는 않음). "A, B 또는 C 등 중 하나 이상"와 유사한 규정이 있는 경우. 일반적으로 그러한 구성은 당업자가 관례를 이해할 수 있는 의미에서 의도된다(예컨대, "A, B 또는 C 중 하나 이상을 갖는 시스템"은 A 단독, B 단독, C 단독, A와 B 함께, A와 C 함께, B와 C 함께, 및/또는 A, B와 C 함께 등을 갖는 시스템을 포함하지만 이에 제한되지는 않음). 설명, 청구항, 또는 도면에 있든 간에 2개 이상의 대체 용어를 제시하는 사실상 모든 분리 단어 및/또는 구는 하나의 용어, 용어 중 하나 또는 두 용어 모두를 포함하는 가능성을 고려하는 것으로 이해되어야 한다는 것이 당업자에 의해 추가로 이해될 것이다. 예를 들어, "A 또는 B"라는 문구는 "A" 또는 "B" 또는 "A 및 B"의 가능성을 포함하는 것으로 이해될 것이다.
또한, 본 개시의 특징 또는 양태가 마쿠쉬(Markush) 군의 관점에서 설명되는 경우, 당업자는 본 개시가 마쿠쉬 군의 구성원의 임의의 개별 구성원 또는 하위 군의 관점에서도 설명된다는 것을 인식할 것이다.
당업자에 의해 이해되는 바와 같이, 서면 설명을 제공하는 것과 같은 임의의 모든 목적을 위해, 본원에 개시된 모든 범위는 또한 임의의 모든 가능한 하위 범위 및 하위 범위의 조합을 포함한다. 나열된 모든 범위는 동일한 범위를 적어도 동일한 절반, 1/3, 1/4, 1/5, 1/10 등으로 나눌 수 있도록 충분히 설명하고 가능하게 하는 것으로 쉽게 인식될 수 있다. 비제한적인 예로서, 본원에 논의된 각 범위는 쉽게 분류될 수 있다. "최대", "적어도", "보다 큼", "미만"과 같은 모든 언어는 당업자가 이해할 수 있는 바와 같이 하위 1/3, 중간 1/3 및 상위 1/3 등으로 구분된다. 같은 것은 인용된 번호를 포함하고 상기 논의한 바와 같이 하위 범위로 연속적으로 분류될 수 있는 범위를 나타낸다. 최종적으로, 당업자에 의해 이해되는 바와 같이, 범위는 각각의 개별 구성원을 포함한다. 따라서, 예를 들어, 1 내지 3개의 물품을 갖는 군은 1, 2 또는 3개의 물품을 갖는 군을 의미한다. 유사하게, 1 내지 5개의 물품을 갖는 군은 1, 2, 3, 4 또는 5개의 물품을 갖는 군 등을 의미한다.
다양한 양태 및 양태가 본원에 개시되었지만, 다른 양태 및 양태가 당업자에게 명백할 것이다. 본원에 개시된 다양한 양태 및 양태는 예시를 위한 것이고 제한하려는 것이 아니고, 진정한 범위 및 사상은 하기 청구범위에 의해 표시된다.
공개 및 미공개 출원, 특허 및 문헌 참조를 포함하지만 이에 제한되지는 않는 본원에서 인용된 모든 참조는 전체가 참조로 본원에 포함되고 이로써 본원의 일부가 된다. 참고로 포함된 간행물 및 특허 또는 특허 출원이 명세서에 포함된 개시 내용과 모순되는 한, 명세서는 그러한 모순되는 자료를 대체 및/또는 우선한다.
SEQUENCE LISTING <110> TrueBinding, Inc. <120> ANTI-GAL3 ANTIBODIES AND METHODS OF USE <130> IMMUT.027WO <140> PCT/US2021/013136 <141> 2021-01-12 <150> US 62/960,300 <151> 2020-01-13 <150> US 63/024,327 <151> 2020-05-13 <150> US 63/092,069 <151> 2020-10-15 <150> US 63/122,409 <151> 2020-12-07 <160> 867 <170> PatentIn version 3.5 <210> 1 <211> 250 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 1 Met Ala Asp Asn Phe Ser Leu His Asp Ala Leu Ser Gly Ser Gly Asn 1 5 10 15 Pro Asn Pro Gln Gly Trp Pro Gly Ala Trp Gly Asn Gln Pro Ala Gly 20 25 30 Ala Gly Gly Tyr Pro Gly Ala Ser Tyr Pro Gly Ala Tyr Pro Gly Gln 35 40 45 Ala Pro Pro Gly Ala Tyr Pro Gly Gln Ala Pro Pro Gly Ala Tyr Pro 50 55 60 Gly Ala Pro Gly Ala Tyr Pro Gly Ala Pro Ala Pro Gly Val Tyr Pro 65 70 75 80 Gly Pro Pro Ser Gly Pro Gly Ala Tyr Pro Ser Ser Gly Gln Pro Ser 85 90 95 Ala Thr Gly Ala Tyr Pro Ala Thr Gly Pro Tyr Gly Ala Pro Ala Gly 100 105 110 Pro Leu Ile Val Pro Tyr Asn Leu Pro Leu Pro Gly Gly Val Val Pro 115 120 125 Arg Met Leu Ile Thr 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Thr Arg His Tyr Gly Phe Pro Tyr Trp Tyr Phe Asp Val Trp 100 105 110 Gly Ala Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 258 <211> 111 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> VL-28 <400> 258 Asp Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Ser Leu Gly Val Ser Leu Gly 1 5 10 15 Gln Arg Ala Thr Ile Ser Cys Arg Ala Ser Lys Ser Val Ser Thr Ser 20 25 30 Gly Tyr Ser Tyr Met His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro 35 40 45 Lys Leu Leu Ile Tyr Leu Ala Ser Ile Leu Glu Ser Gly Val Pro Ala 50 55 60 Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Asn Ile His 65 70 75 80 Pro Val Glu Glu Glu Asp Ala Ala Ile Tyr Tyr Cys Gln His Ser Arg 85 90 95 Glu Leu Pro Leu Thr Phe Gly Ala Gly Thr Lys Leu Glu Leu Lys 100 105 110 <210> 259 <211> 111 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> VL-29 <400> 259 Asn Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly 1 5 10 15 Gln Arg Ala Thr Ile Ser Cys Arg Ala Ser Glu Ser Val Asp Ser Tyr 20 25 30 Gly Asn Ser Phe Met His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro 35 40 45 Lys Leu Leu Ile Tyr Leu Ala Ser Asn Leu Glu Ser Gly Val Pro Ala 50 55 60 Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Arg Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Asp 65 70 75 80 Pro Val Glu Ala Asp Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Asn Asn 85 90 95 Glu Asp Pro Trp Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 100 105 110 <210> 260 <211> 348 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> TB001 (IMT001-4) VH nucleic acid <400> 260 caggtgcagc tggtgcagtc cggctccgag ctgaaaaaac ccggcgcctc cgtgaaagtg 60 tcctgcaaag cctccggcta cacattcaca aactacggca tgaactgggt gaggcaggcc 120 cccggccagg gcctgaaatg gatgggctgg atcaacacaa acacaggcga gcccacatac 180 gtggaggagt tcacaggcag gttcgtgttc tccctggaga catccgtgtc cacagcctac 240 ctgcagatct cctccctgaa agccgaggac acagccgtgt acttctgcgc cccctacgac 300 aacttcttcg cctactgggg ccagggcaca acagtgacag tgtcctcc 348 <210> 261 <211> 357 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> TB006 (4A11.H3L1) VH nucleic acid <400> 261 cagattcaat tggttcagag cggctcagaa ctgaaaaagc ctggagccag cgttaaagtg 60 agctgtaaag ccagtggata cacattcacc acttacgtca tgtcctgggt tagacaggcc 120 cctggacagg ggctggaatg gatgggctgg ataaacactc actctggagt gcccacatac 180 gccgacgact ttacaggcag gttcgtgttt tccctagata ctagtgtgaa tactgcatac 240 ttgcaaatct cttctctgaa agcagaggat accgccgtgt acttttgcac ccgcgatggg 300 aatgatgggg atgccatgga caactggggc caggggacga ctgtgacagt gtcttca 357 <210> 262 <211> 366 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> 12G5.D7 VH nucleic acid <400> 262 caggtgcagc tgaagcagtc tggggctgag ctggtgaggc ctggggcttc agtgaagctg 60 tcctgcaagg cttctggcta cactttcact gactactata taaactgggt gaagcagagg 120 cctggacagg gacttgagtg gattgcaagg atttatcctg gaactggtaa tactgactac 180 aatgagaagt tcaagggcag ggccacactg actgcagaaa actcctccag cactgcctac 240 atgcagctca gcagtctgac atctgaggac tctgctgtct atttctgtgc aagatttgcg 300 tattactacg gtagtggagg gtactttgac tactggggcc acggcaccac tctcacagtc 360 tcctca 366 <210> 263 <211> 357 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> 13A12.2E5 VH nucleic acid <400> 263 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269 <211> 348 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> 23H9.2E4 (23H9) VH nucleic acid <400> 269 cagatccagt tggtacagtc tggacctgag ctgaagaagc ctggagagac agtcaagatc 60 tcctgcaagg cttctgggta taccttcaca acctatgcaa tgagctgggt gaaacaggct 120 ccaggaaagg gtttaaagtg gatgggctgg ataaacacct actctggagt gccaacatat 180 gctgatgacc tcaagggacg gtttgccttc tctttggaaa cctctgccag cactgcctat 240 ttgcagatca acaacctcaa aaatgaggac acggctacat atttctgtgc aagagggccc 300 tatgctatgg actactgggg tcaaggaacc tcagtcaccg tctcctca 348 <210> 270 <211> 360 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> 2D10.2B2 (2D10) VH nucleic acid <400> 270 caagtacagc tccagcaatc aggacctgaa cttgttaagc caggtgcaag cgtcaaaata 60 agttgtaaag catcaggtta cacctttaca gactactata tcaactgggt caagcaacgg 120 cctggtcagg gacttgaatg gataggttgg atctaccctg ggtcacaaga caccaagtac 180 aatgaaaaat ttaaggggaa agccactctg acagtagata ctagctcaag taccgcctac 240 atgcagctcg gcagcctcac ttccgaggac tctgccgtat atttctgtgc caactacttc 300 gggtcttctg ggtggttctt tgatgtgtgg ggaaccggca ccaccgtaac cgtttcctca 360 <210> 271 <211> 357 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> 3B11.2G2 (3B11) VH nucleic acid <400> 271 cagatccagt tggtacagtc tggacctgag ctgaagaagc ctggagagac agtcaagatc 60 tcctgcaaga cttctgggta taaattcaaa acctatgtaa tgagctgggt gaaacaggct 120 ccaggaaagg ctttaaagtg gatgggctgg ataaacacct actctggagt gccaacatat 180 gctgatgact tcaagggacg gtttgccttc tctttggaaa cctctgccag cactgcctat 240 ttggagatca tcaacctcaa aaatgaggac acggctacat atttctgtgc aagagatggt 300 aattacgggg atcctatgga ctactggggt caaggaacct cagtcaccgt ctcctca 357 <210> 272 <211> 339 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> 7D8.2D8 (7D8) VH nucleic acid <400> 272 gaagtgcagc tggtggagtc tgggggaggc ttagtgaagc ctggagggtc cctgaaactc 60 tcctgtgcag cctctggatt cactttcagt agctatgcca tgtcttgggt tcgccagact 120 ccggaaaaga ggctggagtg ggtcgcaacc atcagtgatg gtggtattta cacctactat 180 ccagacaatg taaagggccg attcaccatt tccagagaca atgccaagaa caacctgttc 240 ctgcaaatga gccatctgaa gtctgaggat acagccatgt attactgtgt aagagatggg 300 ggctactggg gccaaggcac cactctcaca gtctcctca 339 <210> 273 <211> 366 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> F846C.1B2 VH nucleic acid <400> 273 cagatccagt tggtgcagtc tggacctgag ctgaagaagc ctggagagac agtcaagatc 60 tcctgcaagg cttctgggta taccttcaca aactatggaa tgaattgggt gaagcaggct 120 ccaggaaagg gtttaaagtg gatgggctgg ataaacacct acactggaga gccatcatat 180 gctgatgact tcaagggacg gtttgccttc tctttggaaa cctctgccag cactgcctat 240 ttgcagatca acaacctcaa aaatgaggac atggctacat atttctgtgc aagatggggg 300 ggttacgctg gggattacta tgctatggac ttctggggtc aaggaacctc agtcaccgtc 360 tcctca 366 <210> 274 <211> 366 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> F846C.1F5 (846.1F5) VH nucleic acid <400> 274 cagatccagt tggtgcagtc tggacctgag ctgaagaagc ctggagagac agtcaagatc 60 tcctgcaagg cttctgggta taccttcaca aactatggaa tgaactgggt gaagcaggct 120 ccaggaaagg gtttaaagtg gatgggctgg ataaacacct acactggaga gccatcatat 180 gctgatgact tcaagggacg gtttgccttc tctttggaaa cctctgccag cactgcctat 240 ttgcagatca acaacctcaa aaatgaggac atggctacat atttctgtgc aagatggggg 300 ggttacgatg gggattacta tgctatggac tactggggtc aaggaacctc agtcaccgtc 360 tcctca 366 <210> 275 <211> 366 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> F846C.1H12 (846.1H12) VH nucleic acid <400> 275 cagatccagt tggtgcagtc tggacctgag ctgaagaagc ctggagagac agtcaagatc 60 tcctgcaagg cttctgggta taccttcaca aactttggaa tgaactgggt gaagcaggct 120 ccaggaaagg gtttaaagtg gatgggctgg ataaacacct acactggaga gccatcatat 180 gctgatgact tcaagggacg gtttgccttc tctttggaaa cctctgccag cactgcctat 240 ttgcagatca acaacctcaa aaatgaggac attgctacat atttctgtgc aagatggggg 300 ggttacgctg gggattacta tgctatggac tactggggtc aaggaacctc agtcaccgtc 360 tcctca 366 <210> 276 <211> 348 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> F846C.1H5 (846.1H5) VH nucleic acid <400> 276 gaggtccagc tgttggagtc tgggggaggc ttagtgaagc ctggagggtc cctgaaactc 60 tcctgtgcag cctctggatt cactttcagc agctatgcca tgtcttgggt tcgccagact 120 ccagagaaga ggctggagtg ggtcgcatcc attagtagtg gtggtgacac ctactatcca 180 gacagtgtga agggccgatt caccatctct agagataatg ccaggaacat cctgtacctg 240 caaatgagca gtctgaggtc tgaggacacg gccatgtatt actgtgcaag ttatggtaac 300 tccctctttg actactgggg ccaaggcacc actctcacag tctcctca 348 <210> 277 <211> 366 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> F846C.2H3 (846.2H3) VH nucleic acid <400> 277 cagatccagt tggtgcagtc tggacctgag ctgaagaagc ctggagagac agtcaagatc 60 tcctgcaagg cttctgggta taccttcaca aactatggaa tgaactgggt gaagcaggct 120 ccaggaaagg gtttaaagtg gatgggctgg ataaacacct acactggaga gccatcatat 180 gctgatgact tcaagggacg gtttgccttc tctttggaaa cctctgccag cactgcctat 240 ttgcagatca acaacctcaa aaatgaggac atggctacat atttctgtgc aagatggggg 300 ggttacgatg gggattacta tgctatggac tactggggtc aaggaacctc agtcaccgtc 360 tcctca 366 <210> 278 <211> 342 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> F846TC.14A2 (846T.14A2) VH nucleic acid <400> 278 cagatccagt tggtgcagtc tggacctgag ctgaagaagc ctggagagac agtcaagatc 60 tcctgcaagg cttctgggta taccttcaca aactatggaa tgaactgggt gaagcaggct 120 ccaggaaagg gtttaaagtg gatgggctgg ataaacacct acactggaga gccaacatat 180 gctggtgacc tcaagggacg gtttgccttc tctttggaaa cctctgccag cactgcctat 240 ttgcagatca acaacctcaa aaatgaggac acggctacat atttctgtgt aagatatact 300 atggactact ggggtcaagg aacctcagtc accgtctcct ca 342 <210> 279 <211> 372 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> F846TC.14E4 (846T.14E4) VH nucleic acid <400> 279 caggttactc tgaaagagtc tggccctggg atattgcagc cctcccagac cctcagtctg 60 acttgttctt tctctgggtt ttcactgagc acttctggta tgggtgtagg ctggattcgt 120 cagccttcag ggaagggtct ggagtggctg gcacacattt ggtgggatga tgataagtac 180 tataacacag ccctgaagag cgggctcaca atctccaagg atgcctccaa aaaccaggtc 240 ttcctcaaga tcgccagtat ggacactgca gatactgcca catactactg tgctcgaaac 300 ctctatgatg gttcctacgg gtactatgct atggactact ggggtcaagg aacctcagtc 360 accgtctcct ca 372 <210> 280 <211> 366 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> F846TC.16B5 (846T.16B5) VH nucleic acid <400> 280 cagatccagt tggtgcagtc tggacctgag ctgaagaagc ctggagagac agtcaagatc 60 tcctgcaagg cttctgggta taccttcaca aactatggaa tgaactgggt gaagcaggct 120 ccaggaaagg gtttaaagtg gatgggctgg ataaacacct acactggaga gccagcatat 180 gctgatgact tcaagggacg gtttgccttc tctttggaaa cctctgccag cactgcctat 240 ttgcagatca acaacctcaa aaatgaggac atggctacat atttctgtgc aagatggggg 300 ggttacgatg gggattacta tgctatggac tactggggtc aaggaacctc agtcaccgtc 360 tcctca 366 <210> 281 <211> 369 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> F846TC.7F10 (846T.7F10) VH nucleic acid <400> 281 gaagtgcagc tggtggagtc tgggggagac ttagtgaagc ctggagggtc cctgaaactc 60 tcctgtgcag cctctggatt cactttcagt aactatggct tgtcttggat tcgccagact 120 ccagacaaga ggctggagtg ggtcgcaacc attagtagtg gtggtagtta cacctactat 180 cctgacagtg tgaaggggcg attcaccatc tccagagaca gtgccaagaa caccctgtac 240 ctgcaaatga gcagtctgaa gtctgaggac acagccatgt attactgtgc aagacatgcg 300 cattactacg gtgttagccc gtactacttt gactactggg gccaaggcac ctgtctcaca 360 gtctcctca 369 <210> 282 <211> 357 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> F847C.10B9 (847.10B9) VH nucleic acid <400> 282 cagatccagt tggtgcagtc tggacctgag gtgaagaagc ctggagagac agtcaagatc 60 tcctgcaagg cttctgggta tatcttcaca aactatggaa tgaactgggt gaagcaggct 120 ccaggaaagg gtttaaagtg gatgggctgg ataaacacct acactggaga gccaacatat 180 actgatgact tcaagggacg gtttgccttc tctttggaaa cctctgccag cactgcctat 240 ttgcagatca acaacctcaa aaatgaggac acggctacat atttctgtgc aaagtttggt 300 aactacgtgg gagctatgga ctactggggt caaggaacct cagtcaccgt ctcctca 357 <210> 283 <211> 360 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> F847C.11B1 (847.11B1) VH nucleic acid <400> 283 gaggtccagc ttcagcagtc tggacctgag ctggtgaaac ctggggcctc agtgaagata 60 tcctgcaagg cttctggaaa cacattcact gaccacaaca tgcactgggt gaagcagagc 120 catggaaaga gccttgagtg gattggatat atttatcctt acaatggtgg tactggctac 180 aaccagaagt tcaagagcaa ggccacattg actgtagaca attcctccag cacagtctac 240 atggagctcc gcagcctgac atctgaggac tctgcagtct attactgtgc aagaggggag 300 tatgattacc tggcctggtt tgcttactgg ggccaaggga ctctggtcac tgtctctgca 360 <210> 284 <211> 357 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> F847C.12F12 (847.12F12) VH nucleic acid <400> 284 cagatccagt tggtgcagtc tggacctgag ctgaagaagc ctggagagac agtcaagatc 60 tcctgcaagg cttctgggta taccttcaca aactatggaa tgaactgggt gaagcaggct 120 ccaggaaagg gtttaaagtg gatgggctgg ataaacacct acactggaga gccaacatat 180 gttgatgact tcaagggacg gtttgccttc tctttggaaa cctctgccag cactgcctat 240 ttgcggatca acaacctcaa aaatgaggac acggctacat atttctgtgc aaagtttggt 300 aactacgtgg gagctatgga ctactggggt caaggaacct cagtcaccgt ctcctca 357 <210> 285 <211> 357 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> F847C.26F5 (847.26F5) VH nucleic acid <400> 285 cagatccagt tggtgcagtc tggacctgag gtgaagaagc ctggagagac agtcaagatc 60 tcctgcaagg cttctgggta tatcttcaca aactatggaa tgaactgggt gaagcaggct 120 ccaggaaagg gtttaaagtg gatgggctgg ataaacacct acactggaga gccaacatat 180 actgatgact tcaagggacg gtttgccttc tctttggaaa cctctgccag cactgcctat 240 ttgcagatca acaacctcaa aaatgaggac acggctacat atttctgtgc aaagtttggt 300 aactacgtgg gagctatgga ctactggggt caaggaacct cagtcaccgt ctcctca 357 <210> 286 <211> 351 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> F847C.4B10 (847.4B10) VH nucleic acid <400> 286 gaggtgcagc ttgttgagac tgggggaggc ttagtgaagc ctggagggtc cctgaaactc 60 tcctgtgcag cctctggatt cactttcagt agctatgcca tgtcttgggt tcgccagact 120 ccagagaaga ggctggagtg ggtcgcatcc attagtagtg gtggtagcac ctactatcca 180 gacagtgtga agggccgatt caccatctcc agagataatg ccaggaacat cctgtacctg 240 caaatgagca gtctgaggtc tgaggacacg gccatgtatt actgtacaag gtttactacg 300 gtagtagaga tggactactg gggtcaagga acctcagtca ccgtctcctc a 351 <210> 287 <211> 336 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> F849C.8D10 (849.8D10) VH nucleic acid <400> 287 caggtccaac tgcagcagac tggtgctgag cttgtgaagc ctggggcctc agtgaagctg 60 tcctgcaagg cttctggcta tactttcacc agctactgga taaactgggt gaagcagagg 120 cctggacaag gccttgagtg gattggaaac atttatcctg gtagtagtag tatttactac 180 agtgagaagt tcaagagtaa ggccacactg actgtagaca catcctccag cacagcctac 240 atgcagctca gcagcctgac atctgacgac tctgcggtct attattgtgc aagatggggc 300 tactggggcc aaggcaccac tctcacagtc tcctca 336 <210> 288 <211> 363 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> F849C.8H3 VH nucleic acid <400> 288 caggttactc tgaaagagtc tggccctggg atattgcagc cctcccagac cctcagtctg 60 acttgttctt tctctgggtt ttcactgagc acttttggta tgggtgtagg ctggattcgt 120 cagccttcag ggaagggtct ggagtggctg gcacacattt ggtgggatga tgataaacac 180 tataacccag ccctgaagag ccggctcaca atctccaagg atacctccaa aaaccaggtc 240 ttcctcagga tcgccaatgt ggacactgca gataatgcca catattactg tgctcgaatc 300 gactatggtg actacgtcgg gtttgcttat tggggccaag ggactctggt cactgtctct 360 gca 363 <210> 289 <211> 336 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> TB001 (IMT001-4) VL nucleic acid <400> 289 gacatcgtgc tgacccagtc tccactgagc ctgcctgtta cacctggcga gccagcctcc 60 atctcctgca gatcctctaa gtccctgctg tacaaggacg gcaagaccta cctgaactgg 120 ttcctgcaga agcccggcca gtctcctcag ctcctgatct acctgatgag cacccatgcc 180 tctggcgtgc ccgatagatt ttccggctct ggctctggca ccgacttcac cctgaagatc 240 tccagagtgg aagccgagga cgtgggcgtg tactactgtc agcagctggt ggactaccct 300 ctgacctttg gcggcggaac aaagctggaa atcaag 336 <210> 290 <211> 336 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> TB006 (4A11.H3L1) VL nucleic acid <400> 290 gatatagtga tgacccaaac acctttgtcc ctgtcagtca ccccaggcca acccgcatct 60 atctcatgca aatcctcaaa aagtcttttg cactctgacg ggataacata tctctactgg 120 tatcttcaaa aacctggtca gtccccccag ctcttgatct atagaatgag taaccttgcc 180 tctggtgtcc ccgaccggtt tagtggaagc gggtctggga ccgacttcac cctcaagatt 240 agtcgcgtcg aagccgaaga tgtgggagtg tattactgtg cccagatgct cgaatttccc 300 ctgacatttg gtcaaggaac taaattggag attaag 336 <210> 291 <211> 321 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> 12G5.D7 VL nucleic acid <400> 291 gacatcctga tgacccaatc tccatcctcc atgtctgtat ctctgggaga cacagtcagc 60 atcacttgcc atgcaagtca gggcattaac tctaatatgg ggtggttgca gcagaaacca 120 gggaaatcat ttaagggcct gatctatcat gcaaccaact tggaagatgg agttccatca 180 aggttcagtg gcagtggatc tggagcagat tattctctca ccatcagcag cctggaatct 240 gaagattttg cagactatta ctgtgtacag tatgctcagt ttcctcctac gttcggatcg 300 gggaccaagc tggaaataaa a 321 <210> 292 <211> 336 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> 13A12.2E5 VL nucleic acid <400> 292 gatgttgtga tgacccagac tccactcact ttgtcggttg ccattggaca accagcttcc 60 atctcttgca agtcgagtca gagcctctta tatactaatg gaaaaaccta tttgaattgg 120 ttattacaga ggccaggcca gtctccaaaa cgcctaatct atctgctgtc taaattggac 180 tctggagtcc ctgacaggtt cagtgccagt ggatcaggga cagatttcac actgaaaatc 240 agcagagtgg aggctgagga tttgggagtt tattactgct tgcagagtac acattttccg 300 ctcacgttcg gtgctgggac caagctggag atgaaa 336 <210> 293 <211> 336 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> 14H10.2C9 (14H10) VL nucleic acid <400> 293 gatgttgtga tgacccagac tccactcact ttgtcggtta ccattggaca accagcctcc 60 atctcttgca agtcaagtca gagcctcttc gatagtgatg gaaagacata tttgaattgg 120 ttgttacaga ggccaggcca gtctccaaag cgcctaatct atctggtgtc taaactggac 180 tctggagtcc ctgacaggtt cactggcagt ggatcaggga cagatttcac actgaaaatc 240 agcagagtgg aggctgagga tttgggagtt tattattgct ggcaaggtac acattttcct 300 ctcacgttcg gtgctgggac caagctggaa atgaaa 336 <210> 294 <211> 336 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> 15F10.2D6 (15F10) VL nucleic acid <400> 294 gatgttttga tgacccaaac tccactctcc ctgcctgtca gtcttggaga tcaagcctcc 60 atctcttgca gatctagtca gagcattgta cataataatg gaaacaccta tttagaatgg 120 tacctgcaga aaccaggcca gtctccaaaa ctcctgatct acaaagtttc caaccgattt 180 tctggggtcc cagacaggtt cagtggcagt ggatcaggga cagatttcac actcaagatc 240 agcagagtgg aggctgagga tctgggagtt tattactgct ttcaaggttc acatgttccg 300 ctcacgttcg gtggtgggac caagttggag ctgaaa 336 <210> 295 <211> 321 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> 19B5.2E6 (19B5) VL nucleic acid <400> 295 gatatacaaa tgactcaaac tacctcttct ctttccgcat ctttgggtga tcgggtcact 60 atatcctgct ccgcctctca aggcataaac aattacctga attggtatca gcaaaaacca 120 gacggaactg taaaattgct tatctactac gcttcaagtc tgcatagtgg ggttcccagc 180 agattttccg gttccgggtc cggcactgat tattctctca caattagtaa cctggaacct 240 gaggacattg caacttatta ctgtcaacaa tacagtcagg taccttacac tttcggatca 300 ggaacaaagt tggaaatcaa g 321 <210> 296 <211> 321 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> 20D11.2C6 (20D11) VL nucleic acid <400> 296 gacatccaga tgaaccagtc tccatccagt ctgtctgcat ccctcggaga cacaattacc 60 atcacttgcc gtgccagtca gaacatttat atttggttaa gttggtacca gcagaaacca 120 ggaaatattc ctaaactctt gatctataag gcttccaact tgcacacagg cgtcccatca 180 aggtttagtg gcagtggatc tggaacagat ttcacattaa ccatcagcac tctgcagcct 240 gaagacattg ccacttactt ctgtctccag ggtcaaagtt atcctctcac gttcggtgct 300 gggaccaagc tggagatgaa a 321 <210> 297 <211> 321 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> 20H5.A3 (20H5) VL nucleic acid <400> 297 gatatccaga tgacacagac tacatcctcc ctgtctgcct ctctgggaga cagagtcacc 60 atcaattgca gtgcaagtca ggacattagc aattatttaa actggtatca gcagaaacca 120 gatggaactg ttaaactcct gatctattac acatcaagtt tactctcagg agtcccatca 180 aggttcagtg gcagtgggtc tgggacagat tattctctca ccatcagcaa cctggaacct 240 gaagatattg ccacttactt ttgtcagcaa tatagtaagc ttccctatac gttcggatcg 300 gggacccacc tggaaataaa a 321 <210> 298 <211> 321 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> 23H9.2E4 (23H9) VL nucleic acid <400> 298 gatatccaga tgacacagac tacatcctcc ctgtctgcct ctctgggaga cagagtcacc 60 atcagttgca gtgcaagtca gggcattaac aattatttaa actggtatca gcagaaacca 120 gatggaactg ttaaactcct gatctattac gcatcaagtt tacactcagg agtcccatca 180 aggttcagtg gcagtgggtc tgggacagat tattctctca ccatcagcaa cctggaacct 240 gaagatattg ccacttacta ttgtcagcag tatagtcagg ttccgtatac gttcggatcg 300 gggaccaagt tggaaataaa a 321 <210> 299 <211> 336 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> 2D10.2B2 (2D10) VL nucleic acid <400> 299 gacatagtaa tgacacaggc cgcatttagc aatccagtaa ccttgggcac atccgcctcc 60 atatcttgca ggtcatccaa aagcttgctg cactctgacg gtattactta cctgtactgg 120 tatttgcagc gacctgggca atcccctcaa ctcctgattt accgcatgag caacctggcc 180 tcaggggtgc ctgaccgctt ttcaggatca gggagcggca ctgacttcac cttgcgaatc 240 agcagagtag aagcagagga tgttggagtt tactactgtg cccagatgat cgaatttcca 300 cttacttttg gggccgggac cattctggag cttaaa 336 <210> 300 <211> 336 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> 3B11.2G2 (3B11) VL nucleic acid <400> 300 gatgttgtga tgacccagac tccactcact ttgtcggttg ccattggaca accagcttcc 60 atctcttgca agtcgagtca gagcctctta tatactaatg gaaaaaccta tttgaattgg 120 ttattacaga ggccaggcca gtctccaaaa cgcctaatct atctggtgtc taaattggac 180 tctggagtcc ctgacaggtt cagtggcagt ggatcaggga cagatttcac actgaaaatc 240 agcagagtgg aggctgagga tttgggagtt tattactgct tgcagagtac acattttccg 300 ctcacgttcg gtgctgggac caagctggag ctgaaa 336 <210> 301 <211> 336 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> 7D8.2D8 (7D8) VL nucleic acid <400> 301 gatgttttga tgacccaaac tccactctcc ctgcctgtca gtcttggaga tcaagcctcc 60 atctcttgca gatctagtca gagcattgta catagtaatg gaaacaccta tttagaatgg 120 tacctgcaga aaccaggcca gtctccaaag ctcctgatct acaaagtttc caaccgattt 180 tctggggtcc cagacaggtt cagtggcagt ggatcaggga cagatttcac actcaagatc 240 agcagagtgg aggctgagga tctgggagtt tattactgct ttcaaggttc acatgttccg 300 ctcacgttcg gtgctgggac caagctggag ctgaaa 336 <210> 302 <211> 336 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> F846C.1B2 VL nucleic acid <400> 302 aacatttggt tgacacagtc gccatcatct ctggctgtgt ctgcaggaga aatggtcact 60 atgacctgta agtccagtca aagtgtttta tacagttcaa atcagaagaa ctacttggcc 120 tggtaccagc agaaaccagg gcagtctcct aaactgctga tctactgggc atccactagg 180 gaatctggtg tccctgatcg cttcacaggc agtggatctg ggacagactt ttctcttacc 240 atcagcagtg tacaagctga agacctggca gtttattact gtcatcaata tctctcctcg 300 ctcacgttcg gtgctgggac caagctggag ctgaaa 336 <210> 303 <211> 336 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> F846C.1F5 (846.1F5) VL nucleic acid <400> 303 aacattatga tgacacagtc gccatcatct ctggctgtgt ctgcaggaga aaaggtcact 60 atgagctgta agtccagtca aagtgtttta tacagttcaa atcagaagaa ctacttggcc 120 tggtaccagc agaaaccagg gcagtctcct aaactgctga tctactgggc atccactagg 180 gaatctggtg tccctgatcg cttcacaggc agtggatctg ggacagattt tactcttacc 240 atcagcagtg tacaacctga agacctggca gtttattact gtcatcaata cctctcctcg 300 ctcacgttcg gtgctgggac caagctggag ctgaaa 336 <210> 304 <211> 336 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> F846C.1H12 (846.1H12) VL nucleic acid <400> 304 aacattatga tgacacagtc gccatcatct ctggctgtgt ctgcaggaca aaaggtcact 60 atgagctgta agtccagtca aagtgtttta tacagttcaa gtcagaagaa ctacttggcc 120 tggtaccagc agaaaccagg gcagtctcct aaacttctga tctactgggc atccactagg 180 gaatctggtg tccctgatcg cttctcaggc agtggatctg ggacagattt tactcttacc 240 atcagcagtg tacaacctga agacctggca gtttattact gtcatcaata cctctcctcg 300 ctcacgttcg gtgctgggac caagctggag ctgaaa 336 <210> 305 <211> 336 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> F846C.1H5 (846.1H5) VL nucleic acid <400> 305 gatgttgtga tgacccaaac tccactctcc ctgcctgtca gtcttggaga tcaagcctcc 60 atctcttgca gatctagtca gagccttgta cacaatagtg gaaacaccta tttacattgg 120 tacctgcaga ggccaggcca gtctccaaac ctcctgatct acaaagtttc caaccgattt 180 tctggggtcc cagacaggtt cagtggcagt ggatcaggga cagatttcac actcaagatc 240 agcagagtgg cggctgagga tctgggagtt tatttctgct ctcaaagtac acatgttcct 300 ccgacgttcg gtggaggcac caagctggaa atcaaa 336 <210> 306 <211> 336 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> F846C.2H3 (846.2H3) VL nucleic acid <400> 306 aacattatga tgacacagtc gccatcatct ctggctgtgt ctgcaggaga aaaggtcact 60 atgagctgta agtccagtca aagtgtttta tacagttcaa atcagaagaa ctacttggcc 120 tggtaccagc agaaaccagg gcagtctcct aaactgctga tctactgggc atccactagg 180 gaatctggtg tccctgatcg cttcacaggc agtggatctg ggacagattt tactcttacc 240 atcagcagtg tacaacctga agacctggca gtttattact gtcatcaata cctctcctcg 300 ctcacgttcg gtgctgggac caagctggag ctgaaa 336 <210> 307 <211> 327 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> F846TC.14A2 (846T.14A2) VL nucleic acid <400> 307 caggctgttg tgactcagga atctgcactc accacatcac ctggtgaaac agtcacactc 60 acttgtcgct caagtactgg ggctgttaca actagtaact atgccaactg ggtccaagaa 120 aaaccagatc atttattcac tggtctaata ggtggtatca ataaccgagt tccaggtgtt 180 cctgccagat tctcaggctc cctgattgga gacaaggcag ccctcaccat cacaggggca 240 cagactgagg atgaggcaat atatttctgt gctctatggt atagcaacca ttgggtgttc 300 ggtggaggaa ccaaactgac tgtccta 327 <210> 308 <211> 336 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> F846TC.14E4 (846T.14E4) VL nucleic acid <400> 308 gatattgtga tgacgcaggc tgcattctcc aatccagtca ctcttggaac atcagcttcc 60 atctcctgca ggtctagtaa gagtctccta catactaatg gcatcacttt tttgtattgg 120 tatctgcaga agccaggcca gtctcctcag cccctgattt atcagatgtc caaccttgcc 180 tcaggagtcc cagacaggtt cagtagcagt gggtcaggaa ctgatttcac actgagaatc 240 agcagagtgg aggctgagga tgtgggtgtt tattactgtg ctcaaaatct agaacttcct 300 tggacgttcg gtggaggcac caagctggaa atcaat 336 <210> 309 <211> 336 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> F846TC.16B5 (846T.16B5) VL nucleic acid <400> 309 aacattatga tgacacagtc gccatcatct ctggctgtgt ctgcaggaga aaaggtcact 60 atgagctgta agtccagtca aagtgtttta tacagttcaa atcagaagaa ctacttggcc 120 tggtaccagc agaaaccagg gcagtctcct aaactactga tctactgggc atccactagg 180 gaatctggtg tccctgatcg cttcacaggc agtggatctg ggacagattt tactcttacc 240 atcagcagtg tacaagctga agacctggca gtttattact gtcatcaata cctctcctcg 300 ctcacgttcg gtgctgggac caagctggag ctgaaa 336 <210> 310 <211> 339 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> F846TC.7F10 (846T.7F10) VL nucleic acid <400> 310 gacattgtga tgacacagtc tccatcctcc ctggctatgt cagtaggaca gaaggtcact 60 atgagctgca agtccagtca gagcctttta aatagtagca atcaaaagaa ctatttggcc 120 tggtaccagc agaaaccagg acagtctcct aaacttctgg tatactttgc atccactagg 180 gaatctgggg tccctgatcg cttcataggc agtggatctg ggacagattt cactcttacc 240 atcagcagtg tgcaggctga agacctggca gattacttct gtcagcaaca ttatagcact 300 ccgtacacgt tcggaggggg ggccaagctg gaaataaaa 339 <210> 311 <211> 321 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> F847C.10B9 (847.10B9) VL nucleic acid <400> 311 gacatccgga tgactcagtc tccatccagt ctgtctgcat cccttggaga cacaattacc 60 atcacttgcc atgccagtca gaacattaat gtttggttaa gctggtacca gcagaaacca 120 ggaaatattc ctaaactatt gatctataag gcttccaact tgcacacagg cgtcccatca 180 aggtttagtg gcagtggatc tggaacaggt ttcacattaa ccatcagcag cctgcagcct 240 gaagacattg ccacttacta ctgtcaacag ggtcaaagtt atccgtacac gttcggaggg 300 gggaccaagc tggagctgaa a 321 <210> 312 <211> 321 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> F847C.11B1 (847.11B1) VL nucleic acid <400> 312 gaaattgtgt tgacccagtc tccagcatcc ctgtccgtga ctacaggaga aaaagtcact 60 atcagatgca taaccagcat tgatattgat gatgatatga actggtacca gcagaagcca 120 ggggaacctc ctaagctcct tatttcagaa ggcaatactc ttcgtcctgg agtcccatcc 180 cgattctcca gcagtggcta tggcacagat tttgttttta caattgaaaa cacgctctca 240 gaagatgttg cagattacta ctgtttgcaa agtgataaca agcctctcac gttcggtgct 300 gggaccaagc tggagctgaa a 321 <210> 313 <211> 321 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> F847C.12F12 (847.12F12) VL nucleic acid <400> 313 gacatccagg tgattcagtc tccatccagt ctgtctgcat cccttggaga cacaattacc 60 atcacttgcc atgccagtca gaacattaat gtttggttaa gctggtacca gcagaaacca 120 ggaaatattc ctaaactatt gatctataag gcttccaact tgcacacagg cgtcccatca 180 aggtttagtg gcagtggatc tggaacaggt ttcacattaa ccatcagcag cctgcagcct 240 gaagacattg ccacttacta ctgtcaacag ggtcaaagtt atccgtacac gttcggaggg 300 gggaccaagc tggagctgaa a 321 <210> 314 <211> 321 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> F847C.26F5 (847.26F5) VL nucleic acid <400> 314 gaaattaaga tgaaccagtc tccatccagt ctgtctgcat cccttggaga cacaattacc 60 atcacttgcc atgccagtca gaacattaat gtttggttaa gctggtacca gcagaaacca 120 ggaaatattc ctaaactatt gatctataag gcttccaact tgcacacagg cgtcccatca 180 aggtttagtg gcagtggatc tggaacaggt ttcacattaa ccatcagcag cctacagcct 240 gaagacattg ccacttacta ctgtcaacag ggtcaaagtt atccgtacac gttcggaggg 300 gggaccaagc tggagctgaa a 321 <210> 315 <211> 327 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> F847C.4B10 (847.4B10) VL nucleic acid <400> 315 caggctgttg tgactcagga atctgcactc accacatcac ctggtgaaac agtcacactc 60 acttgtcgct caagtactgg ggctgttaca actagtaact atgccaactg ggtccaagaa 120 aaaccagatc atttattcac tggtctaata ggtggtacca acaaccgagc tccaggtgtt 180 cctgccagat tctcaggctc cctgattgga gacaaggctg ccctcaccat cacaggggca 240 cagactgagg atgaggcaat atatttctgt gctctatggt acagcaacca tttagtgttc 300 ggtggaggaa ccaaactgac tgtccta 327 <210> 316 <211> 336 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> F849C.8D10 (849.8D10) VL nucleic acid <400> 316 gatgttttga tgacccaaac tccactctcc ctgcctgtca gtcttggaga tcaagcctcc 60 atctcttgca gatctagtca ggacattgtg catagtagtg gaaacaccta tttagaatgg 120 tacctgcaga aaccaggcca gtctctaaag ctcctgattt acaaagtttc caaccgattt 180 tctggggtcc cagacaggtt cagtgccagt ggatcaggga cagatttcac actcaagatc 240 agcagagtgg aggctgagga tctgggagtt tattactgct ttcaaggttc acatgttcct 300 cccacgttcg gctcggggac aaagttggaa ataaaa 336 <210> 317 <211> 336 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> F849C.8H3 VL nucleic acid <400> 317 gatattggga tgaggcaggc tgcattctcc aatccagtca ctcttggaac atcagcttcc 60 atctcctgca ggtctagtaa gagtctccta tatagtaatg gcatcactta tttgtattgg 120 tttctccaga agccaggcca gtctcctcag ctcctgattt atcagatgtc caaccttgcc 180 tcaggagtcc cagacaggtt cagtagcagt gggtcaggaa ctgatttcac actgagaatc 240 agcagagtgg aggctgacga tgtgggtgtt tattactgtg ctcaaaatct agaacttccg 300 tggacgttcg gtggaggcac caagctggaa atcaaa 336 <210> 318 <211> 1332 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> TB001 (IMT001-4) HC nucleic acid <400> 318 caggtgcagc tggtgcagtc cggctccgag ctgaaaaaac ccggcgcctc cgtgaaagtg 60 tcctgcaaag cctccggcta cacattcaca aactacggca tgaactgggt gaggcaggcc 120 cccggccagg gcctgaaatg gatgggctgg atcaacacaa acacaggcga gcccacatac 180 gtggaggagt tcacaggcag gttcgtgttc tccctggaga catccgtgtc cacagcctac 240 ctgcagatct cctccctgaa agccgaggac acagccgtgt acttctgcgc cccctacgac 300 aacttcttcg cctactgggg ccagggcaca acagtgacag tgtcctccgc ttccaccaag 360 ggacccagcg tgttccctct ggctccttgc tccagatcca cctccgagtc tacagctgct 420 ctgggctgcc tggtcaagga ctactttcct gagcctgtga ccgtgtcctg gaactctggc 480 gctctgacat ctggcgtgca cacctttcca gctgtgctgc agtcctccgg cctgtactct 540 ctgtcctctg tcgtgaccgt gccttcctct agcctgggca ccaagaccta cacctgtaat 600 gtggaccaca agccttccaa caccaaggtg gacaagcgcg tggaatctaa gtacggccct 660 ccttgtcctc catgtcctgc tccagagttt ctcggcggac cctccgtgtt cctgtttcct 720 ccaaagccta aggacaccct gatgatctct cggacccctg aagtgacctg cgtggtggtg 780 gatgtgtccc aagaggatcc cgaggtgcag ttcaattggt acgtggacgg cgtggaagtg 840 cacaacgcca agaccaagcc tagagaggaa cagttcaact ccacctacag agtggtgtcc 900 gtgctgaccg tgctgcacca ggattggctg aacggcaaag agtacaagtg caaggtgtcc 960 aacaagggcc tgccttccag catcgaaaag accatctcca aggccaaggg ccagcctagg 1020 gaaccccagg tttacaccct gcctccaagc caagaggaaa tgaccaagaa ccaggtgtcc 1080 ctgacctgcc tcgtgaaggg cttctaccct tccgatatcg ccgtggaatg ggagagcaat 1140 ggccagcctg agaacaacta caagacaacc cctcctgtgc tggactccga cggcagcttc 1200 ttcctgtatt cccgcctgac cgtggacaag tccagatggc aagagggcaa cgtgttcagc 1260 tgctccgtga tgcacgaggc cctgcacaat cactacaccc agaagtccct gtctctgtcc 1320 ctgggctgat ga 1332 <210> 319 <211> 1341 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> TB006 (4A11.H3L1) HC nucleic acid <400> 319 cagattcaat tggttcagag cggctcagaa ctgaaaaagc ctggagccag cgttaaagtg 60 agctgtaaag ccagtggata cacattcacc acttacgtca tgtcctgggt tagacaggcc 120 cctggacagg ggctggaatg gatgggctgg ataaacactc actctggagt gcccacatac 180 gccgacgact ttacaggcag gttcgtgttt tccctagata ctagtgtgaa tactgcatac 240 ttgcaaatct cttctctgaa agcagaggat accgccgtgt acttttgcac ccgcgatggg 300 aatgatgggg atgccatgga caactggggc caggggacga ctgtgacagt gtcttcagct 360 agcaccaagg gccccagcgt gtttcctctc gctccctgca gccggagcac atccgagagc 420 accgctgctc tgggctgtct cgtgaaggac tacttccctg aacccgtcac cgtcagctgg 480 aatagcggcg ccctgacatc cggcgtccac acattccccg ctgtcctgca gagcagcggc 540 ctgtacagcc tgagctccgt ggtcaccgtg cctagcagca gcctgggaac aaagacctac 600 acctgcaacg tggaccataa gccctccaac accaaggtgg acaagcgggt ggaatccaag 660 tatggacccc cctgtcctcc ttgccctgct cctgaatttc tcggaggccc ctccgtcttc 720 ctgtttcccc ccaagcccaa ggacaccctg atgatctccc ggacacccga agtcacctgc 780 gtcgtggtgg atgtcagcca ggaagatccc gaggtgcagt tcaactggta cgtggacgga 840 gtggaggtgc ataacgccaa aaccaagccc agggaagagc agttcaacag cacctatcgg 900 gtcgtgtccg tgctcaccgt cctgcatcag gattggctca acggcaagga gtacaagtgc 960 aaggtgtcca acaagggcct gccctcctcc atcgagaaga ccatctccaa ggctaagggc 1020 caacctcggg agccccaagt gtataccctc cctcccagcc aggaggagat gaccaagaat 1080 caagtgagcc tgacctgcct cgtgaaggga ttttacccct ccgacatcgc tgtggaatgg 1140 gaaagcaatg gccaacctga gaacaactac aagaccacac cccccgtgct ggactccgat 1200 ggctccttct tcctgtacag caggctgacc gtggacaaat cccggtggca agagggaaac 1260 gtgttcagct gctccgtgat gcacgaggct ctccacaacc actacaccca gaagagcctc 1320 tccctgagcc tcggctagta a 1341 <210> 320 <211> 1350 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> 12G5.D7 HC nucleic acid <400> 320 caggtgcagc tgaagcagtc tggggctgag ctggtgaggc ctggggcttc agtgaagctg 60 tcctgcaagg cttctggcta cactttcact gactactata taaactgggt gaagcagagg 120 cctggacagg gacttgagtg gattgcaagg atttatcctg gaactggtaa tactgactac 180 aatgagaagt tcaagggcag ggccacactg actgcagaaa actcctccag cactgcctac 240 atgcagctca gcagtctgac atctgaggac tctgctgtct atttctgtgc aagatttgcg 300 tattactacg gtagtggagg gtactttgac tactggggcc acggcaccac tctcacagtc 360 tcctcagcta gcaccaaggg ccccagcgtg tttcctctcg ctccctgcag ccggagcaca 420 tccgagagca ccgctgctct gggctgtctc gtgaaggact acttccctga acccgtcacc 480 gtcagctgga atagcggcgc cctgacatcc ggcgtccaca cattccccgc tgtcctgcag 540 agcagcggcc tgtacagcct gagctccgtg gtcaccgtgc ctagcagcag cctgggaaca 600 aagacctaca cctgcaacgt ggaccataag ccctccaaca ccaaggtgga caagcgggtg 660 gaatccaagt atggaccccc ctgtcctcct tgccctgctc ctgaatttct cggaggcccc 720 tccgtcttcc tgtttccccc caagcccaag gacaccctga tgatctcccg gacacccgaa 780 gtcacctgcg tcgtggtgga tgtcagccag gaagatcccg aggtgcagtt caactggtac 840 gtggacggag tggaggtgca taacgccaaa accaagccca gggaagagca gttcaacagc 900 acctatcggg tcgtgtccgt gctcaccgtc ctgcatcagg attggctcaa cggcaaggag 960 tacaagtgca aggtgtccaa caagggcctg ccctcctcca tcgagaagac catctccaag 1020 gctaagggcc aacctcggga gccccaagtg tataccctcc ctcccagcca ggaggagatg 1080 accaagaatc aagtgagcct gacctgcctc gtgaagggat tttacccctc cgacatcgct 1140 gtggaatggg aaagcaatgg ccaacctgag aacaactaca agaccacacc ccccgtgctg 1200 gactccgatg gctccttctt cctgtacagc aggctgaccg tggacaaatc ccggtggcaa 1260 gagggaaacg tgttcagctg ctccgtgatg cacgaggctc tccacaacca ctacacccag 1320 aagagcctct ccctgagcct cggctagtaa 1350 <210> 321 <211> 1341 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> 13A12.2E5 HC nucleic acid <400> 321 cagatccagt tggtacagtc tggacctgag ctgaagaagc ctggagagac agtcaagatc 60 tcctgcaaga cttctgggta taaattcaaa acctatgtga tgagctgggt gaaacaggct 120 ccaggaaagg ctttaaagtg gatgggctgg ataaacacct actctggagt gccaacatat 180 gctgatgact tcaagggacg atttgccttc tctttggaaa cctctgccag cactgcctat 240 ttggagatca tcaacctcaa aaatgaggac acggctacat atttctgtgc aagagatggt 300 aactacgggg atcctatgga ctactggggt caaggaacct cagtcaccgt ctcctcagct 360 agcaccaagg gccccagcgt gtttcctctc gctccctgca gccggagcac atccgagagc 420 accgctgctc tgggctgtct cgtgaaggac tacttccctg aacccgtcac cgtcagctgg 480 aatagcggcg ccctgacatc cggcgtccac acattccccg ctgtcctgca gagcagcggc 540 ctgtacagcc tgagctccgt ggtcaccgtg cctagcagca gcctgggaac aaagacctac 600 acctgcaacg tggaccataa gccctccaac accaaggtgg acaagcgggt ggaatccaag 660 tatggacccc cctgtcctcc ttgccctgct cctgaatttc tcggaggccc ctccgtcttc 720 ctgtttcccc ccaagcccaa ggacaccctg atgatctccc ggacacccga agtcacctgc 780 gtcgtggtgg atgtcagcca ggaagatccc gaggtgcagt tcaactggta cgtggacgga 840 gtggaggtgc ataacgccaa aaccaagccc agggaagagc agttcaacag cacctatcgg 900 gtcgtgtccg tgctcaccgt cctgcatcag gattggctca acggcaagga gtacaagtgc 960 aaggtgtcca acaagggcct gccctcctcc atcgagaaga ccatctccaa ggctaagggc 1020 caacctcggg agccccaagt gtataccctc cctcccagcc aggaggagat gaccaagaat 1080 caagtgagcc tgacctgcct cgtgaaggga ttttacccct ccgacatcgc tgtggaatgg 1140 gaaagcaatg gccaacctga gaacaactac aagaccacac cccccgtgct ggactccgat 1200 ggctccttct tcctgtacag caggctgacc gtggacaaat cccggtggca agagggaaac 1260 gtgttcagct gctccgtgat gcacgaggct ctccacaacc actacaccca gaagagcctc 1320 tccctgagcc tcggctagta a 1341 <210> 322 <211> 1335 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> 14H10.2C9 (14H10) HC nucleic acid <400> 322 cagatccagt tggtacagtc tggacctgag ctgaagaagc ctggagagac agtcaagatc 60 tcctgcaagg cttctgggta taccttcaca acctatggaa tgggctgggt gaaacaggct 120 ccaggaaagg atttaaagtg gatgggctgg ataaacacct actctggagt gccaacatat 180 gctgatgact tcaagggacg gtttgccttc tctttggaaa cctctgccag cactgcctat 240 ttgcagatca gcaacctcaa aaatgaagac acggctacat atttctgttc aaccccttat 300 gaatacgacg gggcttactg gggccagggg actctggtca ctgtctctgc agctagcacc 360 aagggcccca gcgtgtttcc tctcgctccc tgcagccgga gcacatccga gagcaccgct 420 gctctgggct gtctcgtgaa ggactacttc cctgaacccg tcaccgtcag ctggaatagc 480 ggcgccctga catccggcgt ccacacattc cccgctgtcc tgcagagcag cggcctgtac 540 agcctgagct ccgtggtcac cgtgcctagc agcagcctgg gaacaaagac ctacacctgc 600 aacgtggacc ataagccctc caacaccaag gtggacaagc gggtggaatc caagtatgga 660 cccccctgtc ctccttgccc tgctcctgaa tttctcggag gcccctccgt cttcctgttt 720 ccccccaagc ccaaggacac cctgatgatc tcccggacac ccgaagtcac ctgcgtcgtg 780 gtggatgtca gccaggaaga tcccgaggtg cagttcaact ggtacgtgga cggagtggag 840 gtgcataacg ccaaaaccaa gcccagggaa gagcagttca acagcaccta tcgggtcgtg 900 tccgtgctca ccgtcctgca tcaggattgg ctcaacggca aggagtacaa gtgcaaggtg 960 tccaacaagg gcctgccctc ctccatcgag aagaccatct ccaaggctaa gggccaacct 1020 cgggagcccc aagtgtatac cctccctccc agccaggagg agatgaccaa gaatcaagtg 1080 agcctgacct gcctcgtgaa gggattttac ccctccgaca tcgctgtgga atgggaaagc 1140 aatggccaac ctgagaacaa ctacaagacc acaccccccg tgctggactc cgatggctcc 1200 ttcttcctgt acagcaggct gaccgtggac aaatcccggt ggcaagaggg aaacgtgttc 1260 agctgctccg tgatgcacga ggctctccac aaccactaca cccagaagag cctctccctg 1320 agcctcggct agtaa 1335 <210> 323 <211> 1323 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> 15F10.2D6 (15F10) HC nucleic acid <400> 323 gaagtacagc tggtggagtc tgggggaggc ttagtgaagc ctggagggtc cctgaaactc 60 tcctgtgcag cctctggatt cgctttcagt tcctatgcca tgtcttgggt tcgccagact 120 ccggaaaaga ggctggagtg ggtcgcaacc attagtgatg gtggtgttta cacctactat 180 acagaccatg taaagggccg attcaccatc tccagagaca atgccgagga caacctgtac 240 ctgcaaatga gccatctgaa gtctgaggac acagccatgt attattgtgt gagagatggg 300 ggctactggg gccaaggcac cactctcaca gtctcctcag ctagcaccaa gggccccagc 360 gtgtttcctc tcgctccctg cagccggagc acatccgaga gcaccgctgc tctgggctgt 420 ctcgtgaagg actacttccc tgaacccgtc accgtcagct ggaatagcgg cgccctgaca 480 tccggcgtcc acacattccc cgctgtcctg cagagcagcg gcctgtacag cctgagctcc 540 gtggtcaccg tgcctagcag cagcctggga acaaagacct acacctgcaa cgtggaccat 600 aagccctcca acaccaaggt ggacaagcgg gtggaatcca agtatggacc cccctgtcct 660 ccttgccctg ctcctgaatt tctcggaggc ccctccgtct tcctgtttcc ccccaagccc 720 aaggacaccc tgatgatctc ccggacaccc gaagtcacct gcgtcgtggt ggatgtcagc 780 caggaagatc ccgaggtgca gttcaactgg tacgtggacg gagtggaggt gcataacgcc 840 aaaaccaagc ccagggaaga gcagttcaac agcacctatc gggtcgtgtc cgtgctcacc 900 gtcctgcatc aggattggct caacggcaag gagtacaagt gcaaggtgtc caacaagggc 960 ctgccctcct ccatcgagaa gaccatctcc aaggctaagg gccaacctcg ggagccccaa 1020 gtgtataccc tccctcccag ccaggaggag atgaccaaga atcaagtgag cctgacctgc 1080 ctcgtgaagg gattttaccc ctccgacatc gctgtggaat gggaaagcaa tggccaacct 1140 gagaacaact acaagaccac accccccgtg ctggactccg atggctcctt cttcctgtac 1200 agcaggctga ccgtggacaa atcccggtgg caagagggaa acgtgttcag ctgctccgtg 1260 atgcacgagg ctctccacaa ccactacacc cagaagagcc tctccctgag cctcggctag 1320 taa 1323 <210> 324 <211> 1332 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> 19B5.2E6 (19B5) HC nucleic acid <400> 324 cagatccaac ttgttcagag cgggcctgaa ttgaagaaac caggcgagac tgtaaagatc 60 tcctgtaagg ccagtggcta tacattcacc acctacgcaa tgagctgggt caagcaggca 120 cccggaaagg gtctgaagtg gatgggttgg ataaatacat actcaggcgt cccaacctac 180 gctgatgatt tgaaggggcg ctttgccttt tctcttgaaa cctcagcatc aaccgcctac 240 ttgcagataa ataacctcaa aaatgaagac accgctacct atttctgcgc aagggggcct 300 tatgctatgg actactgggg ccagggcacc tctgtgactg taagttctgc tagcaccaag 360 ggccccagcg tgtttcctct cgctccctgc agccggagca catccgagag caccgctgct 420 ctgggctgtc tcgtgaagga ctacttccct gaacccgtca ccgtcagctg gaatagcggc 480 gccctgacat ccggcgtcca cacattcccc gctgtcctgc agagcagcgg cctgtacagc 540 ctgagctccg tggtcaccgt gcctagcagc agcctgggaa caaagaccta cacctgcaac 600 gtggaccata agccctccaa caccaaggtg gacaagcggg tggaatccaa gtatggaccc 660 ccctgtcctc cttgccctgc tcctgaattt ctcggaggcc cctccgtctt cctgtttccc 720 cccaagccca aggacaccct gatgatctcc cggacacccg aagtcacctg cgtcgtggtg 780 gatgtcagcc aggaagatcc cgaggtgcag ttcaactggt acgtggacgg agtggaggtg 840 cataacgcca aaaccaagcc cagggaagag cagttcaaca gcacctatcg ggtcgtgtcc 900 gtgctcaccg tcctgcatca ggattggctc aacggcaagg agtacaagtg caaggtgtcc 960 aacaagggcc tgccctcctc catcgagaag accatctcca aggctaaggg ccaacctcgg 1020 gagccccaag tgtataccct ccctcccagc caggaggaga tgaccaagaa tcaagtgagc 1080 ctgacctgcc tcgtgaaggg attttacccc tccgacatcg ctgtggaatg ggaaagcaat 1140 ggccaacctg agaacaacta caagaccaca ccccccgtgc tggactccga tggctccttc 1200 ttcctgtaca gcaggctgac cgtggacaaa tcccggtggc aagagggaaa cgtgttcagc 1260 tgctccgtga tgcacgaggc tctccacaac cactacaccc agaagagcct ctccctgagc 1320 ctcggctagt aa 1332 <210> 325 <211> 1329 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> 20D11.2C6 (20D11) HC nucleic acid <400> 325 gaggtccagc tgcaacaatc tggacctgaa ctggtgaagc ctggggcttc agtgaagata 60 tcctgtaagg cttctggata cacgttcact gacttctaca taaactgggt gaagcagagc 120 catggaaaga gccttgagtg gattggagat attaatccta agaatggtgg tattaactac 180 aacccgaagt tcaagatcaa ggccacattg actgtagaca agtcctccag cacatcctac 240 atggacctcc gcggcctgac atctgaggac tctgcagtct attactgcac ctcaggctac 300 ggatttcctt actggggcca agggactctg gtcactgtct ctgcagctag caccaagggc 360 cccagcgtgt ttcctctcgc tccctgcagc cggagcacat ccgagagcac cgctgctctg 420 ggctgtctcg tgaaggacta cttccctgaa cccgtcaccg tcagctggaa tagcggcgcc 480 ctgacatccg gcgtccacac attccccgct gtcctgcaga gcagcggcct gtacagcctg 540 agctccgtgg tcaccgtgcc tagcagcagc ctgggaacaa agacctacac ctgcaacgtg 600 gaccataagc cctccaacac caaggtggac aagcgggtgg aatccaagta tggacccccc 660 tgtcctcctt gccctgctcc tgaatttctc ggaggcccct ccgtcttcct gtttcccccc 720 aagcccaagg acaccctgat gatctcccgg acacccgaag tcacctgcgt cgtggtggat 780 gtcagccagg aagatcccga ggtgcagttc aactggtacg tggacggagt ggaggtgcat 840 aacgccaaaa ccaagcccag ggaagagcag ttcaacagca cctatcgggt cgtgtccgtg 900 ctcaccgtcc tgcatcagga ttggctcaac ggcaaggagt acaagtgcaa ggtgtccaac 960 aagggcctgc cctcctccat cgagaagacc atctccaagg ctaagggcca acctcgggag 1020 ccccaagtgt ataccctccc tcccagccag gaggagatga ccaagaatca agtgagcctg 1080 acctgcctcg tgaagggatt ttacccctcc gacatcgctg tggaatggga aagcaatggc 1140 caacctgaga acaactacaa gaccacaccc cccgtgctgg actccgatgg ctccttcttc 1200 ctgtacagca ggctgaccgt ggacaaatcc cggtggcaag agggaaacgt gttcagctgc 1260 tccgtgatgc acgaggctct ccacaaccac tacacccaga agagcctctc cctgagcctc 1320 ggctagtaa 1329 <210> 326 <211> 1332 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> 20H5.A3 (20H5) HC nucleic acid <400> 326 cagatccagt tggtacagtc tggacctgag ctgaagaagc ctggagagtc agtcaagatc 60 tcctgcaagg cttctggtta tgccttcaca acctatggaa tgagctgggt gcaacaggct 120 ccaggaaagg gtttaaagtg gatgggctgg gtaaacacct actctggagt gccaacatgt 180 gctgatgact tcaagggacg gtttgccttc tctttggaaa cctctgccag cactgcctat 240 ttgcagatca acaacctcag aaatgaggac acggctacat atttctgtgc aagagggccc 300 tatgctatgg actactgggg tcaaggaacc tcagtcaccg tctcctcagc tagcaccaag 360 ggccccagcg tgtttcctct cgctccctgc agccggagca catccgagag caccgctgct 420 ctgggctgtc tcgtgaagga ctacttccct gaacccgtca ccgtcagctg gaatagcggc 480 gccctgacat ccggcgtcca cacattcccc gctgtcctgc agagcagcgg cctgtacagc 540 ctgagctccg tggtcaccgt gcctagcagc agcctgggaa caaagaccta cacctgcaac 600 gtggaccata agccctccaa caccaaggtg gacaagcggg tggaatccaa gtatggaccc 660 ccctgtcctc cttgccctgc tcctgaattt ctcggaggcc cctccgtctt cctgtttccc 720 cccaagccca aggacaccct gatgatctcc cggacacccg aagtcacctg cgtcgtggtg 780 gatgtcagcc aggaagatcc cgaggtgcag ttcaactggt acgtggacgg agtggaggtg 840 cataacgcca aaaccaagcc cagggaagag cagttcaaca gcacctatcg ggtcgtgtcc 900 gtgctcaccg tcctgcatca ggattggctc aacggcaagg agtacaagtg caaggtgtcc 960 aacaagggcc tgccctcctc catcgagaag accatctcca aggctaaggg 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tcgtgaagga ctacttccct gaacccgtca ccgtcagctg gaatagcggc 480 gccctgacat ccggcgtcca cacattcccc gctgtcctgc agagcagcgg cctgtacagc 540 ctgagctccg tggtcaccgt gcctagcagc agcctgggaa caaagaccta cacctgcaac 600 gtggaccata agccctccaa caccaaggtg gacaagcggg tggaatccaa gtatggaccc 660 ccctgtcctc cttgccctgc tcctgaattt ctcggaggcc cctccgtctt cctgtttccc 720 cccaagccca aggacaccct gatgatctcc cggacacccg aagtcacctg cgtcgtggtg 780 gatgtcagcc aggaagatcc cgaggtgcag ttcaactggt acgtggacgg agtggaggtg 840 cataacgcca aaaccaagcc cagggaagag cagttcaaca gcacctatcg ggtcgtgtcc 900 gtgctcaccg tcctgcatca ggattggctc aacggcaagg agtacaagtg caaggtgtcc 960 aacaagggcc tgccctcctc catcgagaag accatctcca aggctaaggg ccaacctcgg 1020 gagccccaag tgtataccct ccctcccagc caggaggaga tgaccaagaa tcaagtgagc 1080 ctgacctgcc tcgtgaaggg attttacccc tccgacatcg ctgtggaatg ggaaagcaat 1140 ggccaacctg agaacaacta caagaccaca ccccccgtgc tggactccga tggctccttc 1200 ttcctgtaca gcaggctgac cgtggacaaa tcccggtggc aagagggaaa cgtgttcagc 1260 tgctccgtga tgcacgaggc tctccacaac cactacaccc agaagagcct ctccctgagc 1320 ctcggctagt aa 1332 <210> 328 <211> 1344 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> 2D10.2B2 (2D10) HC nucleic acid <400> 328 caagtacagc tccagcaatc aggacctgaa cttgttaagc caggtgcaag cgtcaaaata 60 agttgtaaag catcaggtta cacctttaca gactactata tcaactgggt caagcaacgg 120 cctggtcagg gacttgaatg gataggttgg atctaccctg ggtcacaaga caccaagtac 180 aatgaaaaat ttaaggggaa agccactctg acagtagata ctagctcaag taccgcctac 240 atgcagctcg gcagcctcac ttccgaggac tctgccgtat atttctgtgc caactacttc 300 gggtcttctg ggtggttctt tgatgtgtgg ggaaccggca ccaccgtaac cgtttcctca 360 gctagcacca agggccccag cgtgtttcct ctcgctccct gcagccggag cacatccgag 420 agcaccgctg ctctgggctg tctcgtgaag gactacttcc ctgaacccgt caccgtcagc 480 tggaatagcg gcgccctgac atccggcgtc cacacattcc ccgctgtcct gcagagcagc 540 ggcctgtaca gcctgagctc cgtggtcacc gtgcctagca gcagcctggg aacaaagacc 600 tacacctgca acgtggacca taagccctcc aacaccaagg tggacaagcg ggtggaatcc 660 aagtatggac ccccctgtcc tccttgccct gctcctgaat ttctcggagg cccctccgtc 720 ttcctgtttc cccccaagcc caaggacacc ctgatgatct cccggacacc cgaagtcacc 780 tgcgtcgtgg tggatgtcag ccaggaagat cccgaggtgc agttcaactg gtacgtggac 840 ggagtggagg tgcataacgc caaaaccaag cccagggaag agcagttcaa cagcacctat 900 cgggtcgtgt ccgtgctcac cgtcctgcat caggattggc tcaacggcaa ggagtacaag 960 tgcaaggtgt ccaacaaggg cctgccctcc tccatcgaga agaccatctc caaggctaag 1020 ggccaacctc gggagcccca agtgtatacc ctccctccca gccaggagga gatgaccaag 1080 aatcaagtga gcctgacctg cctcgtgaag ggattttacc cctccgacat cgctgtggaa 1140 tgggaaagca atggccaacc tgagaacaac tacaagacca caccccccgt gctggactcc 1200 gatggctcct tcttcctgta cagcaggctg accgtggaca aatcccggtg gcaagaggga 1260 aacgtgttca gctgctccgt gatgcacgag gctctccaca accactacac ccagaagagc 1320 ctctccctga gcctcggcta gtaa 1344 <210> 329 <211> 1341 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> 3B11.2G2 (3B11) HC nucleic acid <400> 329 cagatccagt tggtacagtc tggacctgag ctgaagaagc ctggagagac agtcaagatc 60 tcctgcaaga cttctgggta taaattcaaa acctatgtaa tgagctgggt gaaacaggct 120 ccaggaaagg ctttaaagtg gatgggctgg ataaacacct actctggagt gccaacatat 180 gctgatgact tcaagggacg gtttgccttc tctttggaaa cctctgccag cactgcctat 240 ttggagatca tcaacctcaa aaatgaggac acggctacat atttctgtgc aagagatggt 300 aattacgggg atcctatgga ctactggggt caaggaacct cagtcaccgt ctcctcagct 360 agcaccaagg gccccagcgt gtttcctctc gctccctgca gccggagcac atccgagagc 420 accgctgctc tgggctgtct cgtgaaggac tacttccctg aacccgtcac cgtcagctgg 480 aatagcggcg ccctgacatc cggcgtccac acattccccg ctgtcctgca gagcagcggc 540 ctgtacagcc tgagctccgt ggtcaccgtg cctagcagca gcctgggaac aaagacctac 600 acctgcaacg tggaccataa gccctccaac accaaggtgg acaagcgggt ggaatccaag 660 tatggacccc cctgtcctcc ttgccctgct cctgaatttc tcggaggccc ctccgtcttc 720 ctgtttcccc ccaagcccaa ggacaccctg atgatctccc ggacacccga agtcacctgc 780 gtcgtggtgg atgtcagcca ggaagatccc gaggtgcagt tcaactggta cgtggacgga 840 gtggaggtgc ataacgccaa aaccaagccc agggaagagc agttcaacag cacctatcgg 900 gtcgtgtccg tgctcaccgt cctgcatcag gattggctca acggcaagga gtacaagtgc 960 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tcgctccctg cagccggagc acatccgaga gcaccgctgc tctgggctgt 420 ctcgtgaagg actacttccc tgaacccgtc accgtcagct ggaatagcgg cgccctgaca 480 tccggcgtcc acacattccc cgctgtcctg cagagcagcg gcctgtacag cctgagctcc 540 gtggtcaccg tgcctagcag cagcctggga acaaagacct acacctgcaa cgtggaccat 600 aagccctcca acaccaaggt ggacaagcgg gtggaatcca agtatggacc cccctgtcct 660 ccttgccctg ctcctgaatt tctcggaggc ccctccgtct tcctgtttcc ccccaagccc 720 aaggacaccc tgatgatctc ccggacaccc gaagtcacct gcgtcgtggt ggatgtcagc 780 caggaagatc ccgaggtgca gttcaactgg tacgtggacg gagtggaggt gcataacgcc 840 aaaaccaagc ccagggaaga gcagttcaac agcacctatc gggtcgtgtc cgtgctcacc 900 gtcctgcatc aggattggct caacggcaag gagtacaagt gcaaggtgtc caacaagggc 960 ctgccctcct ccatcgagaa gaccatctcc aaggctaagg gccaacctcg ggagccccaa 1020 gtgtataccc tccctcccag ccaggaggag atgaccaaga atcaagtgag cctgacctgc 1080 ctcgtgaagg gattttaccc ctccgacatc gctgtggaat gggaaagcaa tggccaacct 1140 gagaacaact acaagaccac accccccgtg ctggactccg atggctcctt cttcctgtac 1200 agcaggctga ccgtggacaa 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tcgtgtccgt gctcaccgtc ctgcatcagg attggctcaa cggcaaggag 960 tacaagtgca aggtgtccaa caagggcctg ccctcctcca tcgagaagac catctccaag 1020 gctaagggcc aacctcggga gccccaagtg tataccctcc ctcccagcca ggaggagatg 1080 accaagaatc aagtgagcct gacctgcctc gtgaagggat tttacccctc cgacatcgct 1140 gtggaatggg aaagcaatgg ccaacctgag aacaactaca agaccacacc ccccgtgctg 1200 gactccgatg gctccttctt cctgtacagc aggctgaccg tggacaaatc ccggtggcaa 1260 gagggaaacg tgttcagctg ctccgtgatg cacgaggctc tccacaacca ctacacccag 1320 aagagcctct ccctgagcct cggctagtaa 1350 <210> 333 <211> 1350 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> F846C.1H12 (846.1H12) HC nucleic acid <400> 333 cagatccagt tggtgcagtc tggacctgag ctgaagaagc ctggagagac agtcaagatc 60 tcctgcaagg cttctgggta taccttcaca aactttggaa tgaactgggt gaagcaggct 120 ccaggaaagg gtttaaagtg gatgggctgg ataaacacct acactggaga gccatcatat 180 gctgatgact tcaagggacg gtttgccttc tctttggaaa cctctgccag cactgcctat 240 ttgcagatca acaacctcaa aaatgaggac attgctacat atttctgtgc aagatggggg 300 ggttacgctg gggattacta tgctatggac tactggggtc aaggaacctc agtcaccgtc 360 tcctcagcta gcaccaaggg ccccagcgtg tttcctctcg ctccctgcag ccggagcaca 420 tccgagagca ccgctgctct gggctgtctc gtgaaggact acttccctga acccgtcacc 480 gtcagctgga atagcggcgc cctgacatcc ggcgtccaca cattccccgc tgtcctgcag 540 agcagcggcc tgtacagcct gagctccgtg gtcaccgtgc ctagcagcag cctgggaaca 600 aagacctaca cctgcaacgt ggaccataag ccctccaaca ccaaggtgga caagcgggtg 660 gaatccaagt atggaccccc ctgtcctcct tgccctgctc ctgaatttct cggaggcccc 720 tccgtcttcc tgtttccccc caagcccaag gacaccctga tgatctcccg gacacccgaa 780 gtcacctgcg tcgtggtgga tgtcagccag gaagatcccg aggtgcagtt caactggtac 840 gtggacggag tggaggtgca taacgccaaa accaagccca gggaagagca gttcaacagc 900 acctatcggg tcgtgtccgt gctcaccgtc ctgcatcagg attggctcaa cggcaaggag 960 tacaagtgca aggtgtccaa caagggcctg ccctcctcca tcgagaagac catctccaag 1020 gctaagggcc aacctcggga gccccaagtg tataccctcc ctcccagcca ggaggagatg 1080 accaagaatc aagtgagcct gacctgcctc gtgaagggat tttacccctc cgacatcgct 1140 gtggaatggg aaagcaatgg ccaacctgag aacaactaca agaccacacc ccccgtgctg 1200 gactccgatg gctccttctt cctgtacagc aggctgaccg tggacaaatc ccggtggcaa 1260 gagggaaacg tgttcagctg ctccgtgatg cacgaggctc tccacaacca ctacacccag 1320 aagagcctct ccctgagcct cggctagtaa 1350 <210> 334 <211> 1332 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> F846C.1H5 (846.1H5) HC nucleic acid <400> 334 gaggtccagc tgttggagtc tgggggaggc ttagtgaagc ctggagggtc cctgaaactc 60 tcctgtgcag cctctggatt cactttcagc agctatgcca tgtcttgggt tcgccagact 120 ccagagaaga ggctggagtg ggtcgcatcc attagtagtg gtggtgacac ctactatcca 180 gacagtgtga agggccgatt caccatctct agagataatg ccaggaacat cctgtacctg 240 caaatgagca gtctgaggtc tgaggacacg gccatgtatt actgtgcaag ttatggtaac 300 tccctctttg actactgggg ccaaggcacc actctcacag tctcctcagc tagcaccaag 360 ggccccagcg tgtttcctct cgctccctgc agccggagca catccgagag caccgctgct 420 ctgggctgtc tcgtgaagga ctacttccct gaacccgtca ccgtcagctg gaatagcggc 480 gccctgacat ccggcgtcca cacattcccc gctgtcctgc agagcagcgg cctgtacagc 540 ctgagctccg tggtcaccgt gcctagcagc agcctgggaa caaagaccta cacctgcaac 600 gtggaccata agccctccaa caccaaggtg gacaagcggg tggaatccaa gtatggaccc 660 ccctgtcctc cttgccctgc tcctgaattt ctcggaggcc cctccgtctt cctgtttccc 720 cccaagccca aggacaccct gatgatctcc cggacacccg aagtcacctg cgtcgtggtg 780 gatgtcagcc aggaagatcc cgaggtgcag ttcaactggt acgtggacgg agtggaggtg 840 cataacgcca aaaccaagcc cagggaagag cagttcaaca gcacctatcg ggtcgtgtcc 900 gtgctcaccg tcctgcatca ggattggctc aacggcaagg agtacaagtg caaggtgtcc 960 aacaagggcc tgccctcctc catcgagaag accatctcca aggctaaggg ccaacctcgg 1020 gagccccaag tgtataccct ccctcccagc caggaggaga tgaccaagaa tcaagtgagc 1080 ctgacctgcc tcgtgaaggg attttacccc tccgacatcg ctgtggaatg ggaaagcaat 1140 ggccaacctg agaacaacta caagaccaca ccccccgtgc tggactccga tggctccttc 1200 ttcctgtaca gcaggctgac cgtggacaaa tcccggtggc aagagggaaa cgtgttcagc 1260 tgctccgtga tgcacgaggc tctccacaac cactacaccc agaagagcct ctccctgagc 1320 ctcggctagt aa 1332 <210> 335 <211> 1350 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> F846C.2H3 (846.2H3) HC nucleic acid <400> 335 cagatccagt tggtgcagtc tggacctgag ctgaagaagc ctggagagac agtcaagatc 60 tcctgcaagg cttctgggta taccttcaca aactatggaa tgaactgggt gaagcaggct 120 ccaggaaagg gtttaaagtg gatgggctgg ataaacacct acactggaga gccatcatat 180 gctgatgact tcaagggacg gtttgccttc tctttggaaa cctctgccag cactgcctat 240 ttgcagatca acaacctcaa aaatgaggac atggctacat atttctgtgc aagatggggg 300 ggttacgatg gggattacta tgctatggac tactggggtc aaggaacctc agtcaccgtc 360 tcctcagcta gcaccaaggg ccccagcgtg tttcctctcg ctccctgcag ccggagcaca 420 tccgagagca ccgctgctct gggctgtctc gtgaaggact acttccctga acccgtcacc 480 gtcagctgga atagcggcgc cctgacatcc ggcgtccaca cattccccgc tgtcctgcag 540 agcagcggcc tgtacagcct gagctccgtg gtcaccgtgc ctagcagcag cctgggaaca 600 aagacctaca cctgcaacgt ggaccataag ccctccaaca ccaaggtgga caagcgggtg 660 gaatccaagt atggaccccc ctgtcctcct tgccctgctc ctgaatttct cggaggcccc 720 tccgtcttcc tgtttccccc caagcccaag gacaccctga tgatctcccg gacacccgaa 780 gtcacctgcg tcgtggtgga tgtcagccag gaagatcccg aggtgcagtt caactggtac 840 gtggacggag tggaggtgca taacgccaaa accaagccca gggaagagca gttcaacagc 900 acctatcggg tcgtgtccgt gctcaccgtc ctgcatcagg attggctcaa cggcaaggag 960 tacaagtgca aggtgtccaa caagggcctg ccctcctcca tcgagaagac catctccaag 1020 gctaagggcc aacctcggga gccccaagtg tataccctcc ctcccagcca ggaggagatg 1080 accaagaatc aagtgagcct gacctgcctc gtgaagggat tttacccctc cgacatcgct 1140 gtggaatggg aaagcaatgg ccaacctgag aacaactaca agaccacacc ccccgtgctg 1200 gactccgatg gctccttctt cctgtacagc aggctgaccg tggacaaatc ccggtggcaa 1260 gagggaaacg tgttcagctg ctccgtgatg cacgaggctc tccacaacca ctacacccag 1320 aagagcctct ccctgagcct cggctagtaa 1350 <210> 336 <211> 1326 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> F846TC.14A2 (846T.14A2) HC nucleic acid <400> 336 cagatccagt tggtgcagtc tggacctgag ctgaagaagc ctggagagac agtcaagatc 60 tcctgcaagg cttctgggta taccttcaca aactatggaa tgaactgggt gaagcaggct 120 ccaggaaagg gtttaaagtg gatgggctgg ataaacacct acactggaga gccaacatat 180 gctggtgacc tcaagggacg gtttgccttc tctttggaaa cctctgccag cactgcctat 240 ttgcagatca acaacctcaa aaatgaggac acggctacat atttctgtgt aagatatact 300 atggactact ggggtcaagg aacctcagtc accgtctcct cagctagcac caagggcccc 360 agcgtgtttc ctctcgctcc ctgcagccgg agcacatccg agagcaccgc tgctctgggc 420 tgtctcgtga aggactactt ccctgaaccc gtcaccgtca gctggaatag cggcgccctg 480 acatccggcg tccacacatt ccccgctgtc ctgcagagca gcggcctgta cagcctgagc 540 tccgtggtca ccgtgcctag cagcagcctg ggaacaaaga cctacacctg caacgtggac 600 cataagccct ccaacaccaa ggtggacaag cgggtggaat ccaagtatgg acccccctgt 660 cctccttgcc ctgctcctga atttctcgga ggcccctccg tcttcctgtt tccccccaag 720 cccaaggaca ccctgatgat ctcccggaca cccgaagtca cctgcgtcgt ggtggatgtc 780 agccaggaag atcccgaggt gcagttcaac tggtacgtgg acggagtgga ggtgcataac 840 gccaaaacca agcccaggga agagcagttc aacagcacct atcgggtcgt gtccgtgctc 900 accgtcctgc atcaggattg gctcaacggc aaggagtaca agtgcaaggt gtccaacaag 960 ggcctgccct cctccatcga gaagaccatc tccaaggcta agggccaacc tcgggagccc 1020 caagtgtata ccctccctcc cagccaggag gagatgacca agaatcaagt gagcctgacc 1080 tgcctcgtga agggatttta cccctccgac atcgctgtgg aatgggaaag caatggccaa 1140 cctgagaaca actacaagac cacacccccc gtgctggact ccgatggctc cttcttcctg 1200 tacagcaggc tgaccgtgga caaatcccgg tggcaagagg gaaacgtgtt cagctgctcc 1260 gtgatgcacg aggctctcca caaccactac acccagaaga gcctctccct gagcctcggc 1320 tagtaa 1326 <210> 337 <211> 1356 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> F846TC.14E4 (846T.14E4) HC nucleic acid <400> 337 caggttactc tgaaagagtc tggccctggg atattgcagc cctcccagac cctcagtctg 60 acttgttctt tctctgggtt ttcactgagc acttctggta tgggtgtagg ctggattcgt 120 cagccttcag ggaagggtct ggagtggctg gcacacattt ggtgggatga tgataagtac 180 tataacacag ccctgaagag cgggctcaca atctccaagg atgcctccaa aaaccaggtc 240 ttcctcaaga tcgccagtat ggacactgca gatactgcca catactactg tgctcgaaac 300 ctctatgatg gttcctacgg gtactatgct atggactact ggggtcaagg aacctcagtc 360 accgtctcct cagctagcac caagggcccc agcgtgtttc ctctcgctcc ctgcagccgg 420 agcacatccg agagcaccgc tgctctgggc tgtctcgtga aggactactt ccctgaaccc 480 gtcaccgtca 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gagcctcggc tagtaa 1356 <210> 338 <211> 1350 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> F846TC.16B5 (846T.16B5) HC nucleic acid <400> 338 cagatccagt tggtgcagtc tggacctgag ctgaagaagc ctggagagac agtcaagatc 60 tcctgcaagg cttctgggta taccttcaca aactatggaa tgaactgggt gaagcaggct 120 ccaggaaagg gtttaaagtg gatgggctgg ataaacacct acactggaga gccagcatat 180 gctgatgact tcaagggacg gtttgccttc tctttggaaa cctctgccag cactgcctat 240 ttgcagatca acaacctcaa aaatgaggac atggctacat atttctgtgc aagatggggg 300 ggttacgatg gggattacta tgctatggac tactggggtc aaggaacctc agtcaccgtc 360 tcctcagcta gcaccaaggg ccccagcgtg tttcctctcg ctccctgcag ccggagcaca 420 tccgagagca ccgctgctct gggctgtctc gtgaaggact acttccctga acccgtcacc 480 gtcagctgga atagcggcgc cctgacatcc ggcgtccaca cattccccgc tgtcctgcag 540 agcagcggcc tgtacagcct gagctccgtg gtcaccgtgc ctagcagcag cctgggaaca 600 aagacctaca cctgcaacgt ggaccataag ccctccaaca ccaaggtgga caagcgggtg 660 gaatccaagt atggaccccc ctgtcctcct tgccctgctc ctgaatttct cggaggcccc 720 tccgtcttcc tgtttccccc caagcccaag gacaccctga tgatctcccg gacacccgaa 780 gtcacctgcg tcgtggtgga tgtcagccag gaagatcccg aggtgcagtt caactggtac 840 gtggacggag tggaggtgca taacgccaaa accaagccca gggaagagca gttcaacagc 900 acctatcggg tcgtgtccgt gctcaccgtc ctgcatcagg attggctcaa cggcaaggag 960 tacaagtgca aggtgtccaa caagggcctg ccctcctcca tcgagaagac catctccaag 1020 gctaagggcc aacctcggga gccccaagtg tataccctcc ctcccagcca ggaggagatg 1080 accaagaatc aagtgagcct gacctgcctc gtgaagggat tttacccctc cgacatcgct 1140 gtggaatggg aaagcaatgg ccaacctgag aacaactaca agaccacacc ccccgtgctg 1200 gactccgatg gctccttctt cctgtacagc aggctgaccg tggacaaatc ccggtggcaa 1260 gagggaaacg tgttcagctg ctccgtgatg cacgaggctc tccacaacca ctacacccag 1320 aagagcctct ccctgagcct cggctagtaa 1350 <210> 339 <211> 1353 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> F846TC.7F10 (846T.7F10) HC nucleic acid <400> 339 gaagtgcagc tggtggagtc tgggggagac ttagtgaagc ctggagggtc cctgaaactc 60 tcctgtgcag cctctggatt cactttcagt aactatggct tgtcttggat tcgccagact 120 ccagacaaga ggctggagtg ggtcgcaacc attagtagtg gtggtagtta cacctactat 180 cctgacagtg tgaaggggcg attcaccatc tccagagaca gtgccaagaa caccctgtac 240 ctgcaaatga gcagtctgaa gtctgaggac acagccatgt attactgtgc aagacatgcg 300 cattactacg gtgttagccc gtactacttt gactactggg gccaaggcac ctgtctcaca 360 gtctcctcag ctagcaccaa gggccccagc gtgtttcctc tcgctccctg cagccggagc 420 acatccgaga gcaccgctgc tctgggctgt ctcgtgaagg actacttccc tgaacccgtc 480 accgtcagct ggaatagcgg cgccctgaca tccggcgtcc acacattccc cgctgtcctg 540 cagagcagcg gcctgtacag cctgagctcc gtggtcaccg tgcctagcag cagcctggga 600 acaaagacct acacctgcaa cgtggaccat aagccctcca acaccaaggt ggacaagcgg 660 gtggaatcca agtatggacc cccctgtcct ccttgccctg ctcctgaatt tctcggaggc 720 ccctccgtct tcctgtttcc ccccaagccc aaggacaccc tgatgatctc ccggacaccc 780 gaagtcacct gcgtcgtggt ggatgtcagc caggaagatc ccgaggtgca gttcaactgg 840 tacgtggacg gagtggaggt gcataacgcc aaaaccaagc ccagggaaga gcagttcaac 900 agcacctatc gggtcgtgtc cgtgctcacc gtcctgcatc aggattggct caacggcaag 960 gagtacaagt gcaaggtgtc caacaagggc ctgccctcct ccatcgagaa gaccatctcc 1020 aaggctaagg gccaacctcg ggagccccaa gtgtataccc tccctcccag ccaggaggag 1080 atgaccaaga atcaagtgag cctgacctgc ctcgtgaagg gattttaccc ctccgacatc 1140 gctgtggaat gggaaagcaa tggccaacct gagaacaact acaagaccac accccccgtg 1200 ctggactccg atggctcctt cttcctgtac agcaggctga ccgtggacaa atcccggtgg 1260 caagagggaa acgtgttcag ctgctccgtg atgcacgagg ctctccacaa ccactacacc 1320 cagaagagcc tctccctgag cctcggctag taa 1353 <210> 340 <211> 1341 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> F847C.10B9 (847.10B9) HC nucleic acid <400> 340 cagatccagt tggtgcagtc tggacctgag gtgaagaagc ctggagagac agtcaagatc 60 tcctgcaagg cttctgggta tatcttcaca aactatggaa tgaactgggt gaagcaggct 120 ccaggaaagg gtttaaagtg gatgggctgg ataaacacct acactggaga gccaacatat 180 actgatgact tcaagggacg gtttgccttc tctttggaaa cctctgccag cactgcctat 240 ttgcagatca acaacctcaa aaatgaggac acggctacat atttctgtgc aaagtttggt 300 aactacgtgg gagctatgga ctactggggt caaggaacct cagtcaccgt ctcctcagct 360 agcaccaagg gccccagcgt gtttcctctc gctccctgca gccggagcac atccgagagc 420 accgctgctc tgggctgtct cgtgaaggac tacttccctg aacccgtcac cgtcagctgg 480 aatagcggcg ccctgacatc cggcgtccac acattccccg ctgtcctgca gagcagcggc 540 ctgtacagcc tgagctccgt ggtcaccgtg cctagcagca gcctgggaac aaagacctac 600 acctgcaacg tggaccataa gccctccaac accaaggtgg acaagcgggt ggaatccaag 660 tatggacccc cctgtcctcc ttgccctgct cctgaatttc tcggaggccc ctccgtcttc 720 ctgtttcccc ccaagcccaa ggacaccctg atgatctccc ggacacccga agtcacctgc 780 gtcgtggtgg atgtcagcca ggaagatccc gaggtgcagt tcaactggta cgtggacgga 840 gtggaggtgc ataacgccaa aaccaagccc agggaagagc agttcaacag cacctatcgg 900 gtcgtgtccg tgctcaccgt cctgcatcag gattggctca acggcaagga gtacaagtgc 960 aaggtgtcca acaagggcct gccctcctcc atcgagaaga ccatctccaa ggctaagggc 1020 caacctcggg agccccaagt gtataccctc cctcccagcc aggaggagat gaccaagaat 1080 caagtgagcc tgacctgcct cgtgaaggga ttttacccct ccgacatcgc tgtggaatgg 1140 gaaagcaatg gccaacctga gaacaactac aagaccacac cccccgtgct ggactccgat 1200 ggctccttct tcctgtacag caggctgacc gtggacaaat cccggtggca agagggaaac 1260 gtgttcagct gctccgtgat gcacgaggct ctccacaacc actacaccca gaagagcctc 1320 tccctgagcc tcggctagta a 1341 <210> 341 <211> 1344 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> F847C.11B1 (847.11B1) HC nucleic acid <400> 341 gaggtccagc ttcagcagtc tggacctgag ctggtgaaac ctggggcctc agtgaagata 60 tcctgcaagg cttctggaaa cacattcact gaccacaaca tgcactgggt gaagcagagc 120 catggaaaga gccttgagtg gattggatat atttatcctt acaatggtgg tactggctac 180 aaccagaagt tcaagagcaa ggccacattg actgtagaca attcctccag cacagtctac 240 atggagctcc gcagcctgac atctgaggac tctgcagtct attactgtgc aagaggggag 300 tatgattacc tggcctggtt tgcttactgg ggccaaggga ctctggtcac tgtctctgca 360 gctagcacca agggccccag cgtgtttcct ctcgctccct gcagccggag cacatccgag 420 agcaccgctg ctctgggctg tctcgtgaag gactacttcc ctgaacccgt caccgtcagc 480 tggaatagcg gcgccctgac atccggcgtc cacacattcc ccgctgtcct gcagagcagc 540 ggcctgtaca gcctgagctc cgtggtcacc gtgcctagca gcagcctggg aacaaagacc 600 tacacctgca acgtggacca taagccctcc aacaccaagg tggacaagcg ggtggaatcc 660 aagtatggac ccccctgtcc tccttgccct gctcctgaat ttctcggagg cccctccgtc 720 ttcctgtttc cccccaagcc caaggacacc ctgatgatct cccggacacc cgaagtcacc 780 tgcgtcgtgg tggatgtcag ccaggaagat cccgaggtgc agttcaactg gtacgtggac 840 ggagtggagg tgcataacgc caaaaccaag cccagggaag agcagttcaa cagcacctat 900 cgggtcgtgt ccgtgctcac cgtcctgcat caggattggc tcaacggcaa ggagtacaag 960 tgcaaggtgt ccaacaaggg cctgccctcc tccatcgaga agaccatctc caaggctaag 1020 ggccaacctc gggagcccca agtgtatacc ctccctccca gccaggagga gatgaccaag 1080 aatcaagtga gcctgacctg cctcgtgaag ggattttacc cctccgacat cgctgtggaa 1140 tgggaaagca atggccaacc tgagaacaac tacaagacca caccccccgt gctggactcc 1200 gatggctcct tcttcctgta cagcaggctg accgtggaca aatcccggtg gcaagaggga 1260 aacgtgttca gctgctccgt gatgcacgag gctctccaca accactacac ccagaagagc 1320 ctctccctga gcctcggcta gtaa 1344 <210> 342 <211> 1341 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> F847C.12F12 (847.12F12) HC nucleic acid <400> 342 cagatccagt tggtgcagtc tggacctgag ctgaagaagc ctggagagac agtcaagatc 60 tcctgcaagg cttctgggta taccttcaca aactatggaa tgaactgggt gaagcaggct 120 ccaggaaagg gtttaaagtg gatgggctgg ataaacacct acactggaga gccaacatat 180 gttgatgact tcaagggacg gtttgccttc tctttggaaa cctctgccag cactgcctat 240 ttgcggatca acaacctcaa aaatgaggac acggctacat atttctgtgc aaagtttggt 300 aactacgtgg gagctatgga ctactggggt caaggaacct cagtcaccgt ctcctcagct 360 agcaccaagg gccccagcgt gtttcctctc gctccctgca gccggagcac atccgagagc 420 accgctgctc tgggctgtct cgtgaaggac tacttccctg aacccgtcac cgtcagctgg 480 aatagcggcg ccctgacatc cggcgtccac acattccccg ctgtcctgca gagcagcggc 540 ctgtacagcc tgagctccgt ggtcaccgtg cctagcagca gcctgggaac aaagacctac 600 acctgcaacg tggaccataa gccctccaac accaaggtgg acaagcgggt ggaatccaag 660 tatggacccc cctgtcctcc ttgccctgct cctgaatttc tcggaggccc ctccgtcttc 720 ctgtttcccc ccaagcccaa ggacaccctg atgatctccc ggacacccga agtcacctgc 780 gtcgtggtgg atgtcagcca ggaagatccc gaggtgcagt tcaactggta cgtggacgga 840 gtggaggtgc ataacgccaa aaccaagccc agggaagagc agttcaacag cacctatcgg 900 gtcgtgtccg tgctcaccgt cctgcatcag gattggctca acggcaagga gtacaagtgc 960 aaggtgtcca acaagggcct gccctcctcc atcgagaaga ccatctccaa ggctaagggc 1020 caacctcggg agccccaagt gtataccctc cctcccagcc aggaggagat gaccaagaat 1080 caagtgagcc tgacctgcct cgtgaaggga ttttacccct ccgacatcgc tgtggaatgg 1140 gaaagcaatg gccaacctga gaacaactac aagaccacac cccccgtgct ggactccgat 1200 ggctccttct tcctgtacag caggctgacc gtggacaaat cccggtggca agagggaaac 1260 gtgttcagct gctccgtgat gcacgaggct ctccacaacc actacaccca gaagagcctc 1320 tccctgagcc tcggctagta a 1341 <210> 343 <211> 1341 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> F847C.26F5 (847.26F5) HC nucleic acid <400> 343 cagatccagt tggtgcagtc tggacctgag gtgaagaagc ctggagagac agtcaagatc 60 tcctgcaagg cttctgggta tatcttcaca aactatggaa tgaactgggt gaagcaggct 120 ccaggaaagg gtttaaagtg gatgggctgg ataaacacct acactggaga gccaacatat 180 actgatgact tcaagggacg gtttgccttc tctttggaaa cctctgccag cactgcctat 240 ttgcagatca acaacctcaa aaatgaggac acggctacat atttctgtgc aaagtttggt 300 aactacgtgg gagctatgga ctactggggt caaggaacct cagtcaccgt ctcctcagct 360 agcaccaagg gccccagcgt gtttcctctc gctccctgca gccggagcac atccgagagc 420 accgctgctc tgggctgtct cgtgaaggac tacttccctg aacccgtcac cgtcagctgg 480 aatagcggcg ccctgacatc cggcgtccac acattccccg ctgtcctgca gagcagcggc 540 ctgtacagcc tgagctccgt ggtcaccgtg cctagcagca gcctgggaac aaagacctac 600 acctgcaacg tggaccataa gccctccaac accaaggtgg acaagcgggt ggaatccaag 660 tatggacccc cctgtcctcc ttgccctgct cctgaatttc tcggaggccc ctccgtcttc 720 ctgtttcccc ccaagcccaa ggacaccctg atgatctccc ggacacccga agtcacctgc 780 gtcgtggtgg atgtcagcca ggaagatccc gaggtgcagt tcaactggta cgtggacgga 840 gtggaggtgc ataacgccaa aaccaagccc agggaagagc agttcaacag cacctatcgg 900 gtcgtgtccg tgctcaccgt cctgcatcag gattggctca acggcaagga gtacaagtgc 960 aaggtgtcca acaagggcct gccctcctcc atcgagaaga ccatctccaa ggctaagggc 1020 caacctcggg agccccaagt gtataccctc cctcccagcc aggaggagat gaccaagaat 1080 caagtgagcc tgacctgcct cgtgaaggga ttttacccct ccgacatcgc 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tgagcctgac ctgcctcgtg aagggatttt acccctccga catcgctgtg 1140 gaatgggaaa gcaatggcca acctgagaac aactacaaga ccacaccccc cgtgctggac 1200 tccgatggct ccttcttcct gtacagcagg ctgaccgtgg acaaatcccg gtggcaagag 1260 ggaaacgtgt tcagctgctc cgtgatgcac gaggctctcc acaaccacta cacccagaag 1320 agcctctccc tgagcctcgg ctagtaa 1347 <210> 347 <211> 663 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> TB001 (IMT001-4) LC nucleic acid <400> 347 gacatcgtgc tgacccagtc tccactgagc ctgcctgtta cacctggcga gccagcctcc 60 atctcctgca gatcctctaa gtccctgctg tacaaggacg gcaagaccta cctgaactgg 120 ttcctgcaga agcccggcca gtctcctcag ctcctgatct acctgatgag cacccatgcc 180 tctggcgtgc ccgatagatt ttccggctct ggctctggca ccgacttcac cctgaagatc 240 tccagagtgg aagccgagga cgtgggcgtg tactactgtc agcagctggt ggactaccct 300 ctgacctttg gcggcggaac aaagctggaa atcaagcgga cagtggccgc tccttccgtg 360 ttcatcttcc caccttccga cgagcagctg aagtccggca cagcttctgt cgtgtgcctg 420 ctgaacaact tctaccctcg ggaagccaag gtgcagtgga aggtggacaa tgccctgcag 480 tccggcaact cccaagagtc 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cgcctgcgag 600 gtgacccacc agggactgtc tagccccgtg accaagagct tcaaccgggg cgagtgctaa 660 <210> 349 <211> 645 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> 12G5.D7 LC nucleic acid <400> 349 gacatcctga tgacccaatc tccatcctcc atgtctgtat ctctgggaga cacagtcagc 60 atcacttgcc atgcaagtca gggcattaac tctaatatgg ggtggttgca gcagaaacca 120 gggaaatcat ttaagggcct gatctatcat gcaaccaact tggaagatgg agttccatca 180 aggttcagtg gcagtggatc tggagcagat tattctctca ccatcagcag cctggaatct 240 gaagattttg cagactatta ctgtgtacag tatgctcagt ttcctcctac gttcggatcg 300 gggaccaagc tggaaataaa acggaccgtg gccgccccca gcgtgttcat cttccctccc 360 agcgacgagc agctgaagtc tggcaccgcc agcgtggtgt gcctgctgaa caacttctac 420 ccccgcgagg ccaaggtgca gtggaaggtg gacaacgccc tgcagagcgg caacagccag 480 gagagcgtga ccgagcagga ctccaaggac agcacctaca gcctgagcag caccctgacc 540 ctgagcaagg ccgactacga gaagcacaag gtgtacgcct gcgaggtgac ccaccaggga 600 ctgtctagcc ccgtgaccaa gagcttcaac cggggcgagt gctaa 645 <210> 350 <211> 660 <212> DNA <213> Artificial Sequence 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acaaagtttc caaccgattt 180 tctggggtcc cagacaggtt cagtggcagt ggatcaggga cagatttcac actcaagatc 240 agcagagtgg aggctgagga tctgggagtt tattactgct ttcaaggttc acatgttccg 300 ctcacgttcg gtggtgggac caagttggag ctgaaacgga ccgtggccgc ccccagcgtg 360 ttcatcttcc ctcccagcga cgagcagctg aagtctggca ccgccagcgt ggtgtgcctg 420 ctgaacaact tctacccccg cgaggccaag gtgcagtgga aggtggacaa cgccctgcag 480 agcggcaaca gccaggagag cgtgaccgag caggactcca aggacagcac ctacagcctg 540 agcagcaccc tgaccctgag caaggccgac tacgagaagc acaaggtgta cgcctgcgag 600 gtgacccacc agggactgtc tagccccgtg accaagagct tcaaccgggg cgagtgctaa 660 <210> 353 <211> 645 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> 19B5.2E6 (19B5) LC nucleic acid <400> 353 gatatacaaa tgactcaaac tacctcttct ctttccgcat ctttgggtga tcgggtcact 60 atatcctgct ccgcctctca aggcataaac aattacctga attggtatca gcaaaaacca 120 gacggaactg taaaattgct tatctactac gcttcaagtc tgcatagtgg ggttcccagc 180 agattttccg gttccgggtc cggcactgat tattctctca caattagtaa cctggaacct 240 gaggacattg caacttatta ctgtcaacaa tacagtcagg taccttacac tttcggatca 300 ggaacaaagt tggaaatcaa gaggaccgtg gccgccccca gcgtgttcat cttccctccc 360 agcgacgagc agctgaagtc tggcaccgcc agcgtggtgt gcctgctgaa caacttctac 420 ccccgcgagg ccaaggtgca gtggaaggtg gacaacgccc tgcagagcgg caacagccag 480 gagagcgtga ccgagcagga ctccaaggac agcacctaca gcctgagcag caccctgacc 540 ctgagcaagg ccgactacga gaagcacaag gtgtacgcct gcgaggtgac ccaccaggga 600 ctgtctagcc ccgtgaccaa gagcttcaac cggggcgagt gctaa 645 <210> 354 <211> 645 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> 20D11.2C6 (20D11) LC nucleic acid <400> 354 gacatccaga tgaaccagtc tccatccagt ctgtctgcat ccctcggaga cacaattacc 60 atcacttgcc gtgccagtca gaacatttat atttggttaa gttggtacca gcagaaacca 120 ggaaatattc ctaaactctt gatctataag gcttccaact tgcacacagg cgtcccatca 180 aggtttagtg gcagtggatc tggaacagat ttcacattaa ccatcagcac tctgcagcct 240 gaagacattg ccacttactt ctgtctccag ggtcaaagtt atcctctcac gttcggtgct 300 gggaccaagc tggagatgaa acggaccgtg gccgccccca gcgtgttcat cttccctccc 360 agcgacgagc agctgaagtc tggcaccgcc agcgtggtgt gcctgctgaa caacttctac 420 ccccgcgagg ccaaggtgca gtggaaggtg gacaacgccc tgcagagcgg caacagccag 480 gagagcgtga ccgagcagga ctccaaggac agcacctaca gcctgagcag caccctgacc 540 ctgagcaagg ccgactacga gaagcacaag gtgtacgcct gcgaggtgac ccaccaggga 600 ctgtctagcc ccgtgaccaa gagcttcaac cggggcgagt gctaa 645 <210> 355 <211> 645 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> 20H5.A3 (20H5) LC nucleic acid <400> 355 gatatccaga tgacacagac tacatcctcc ctgtctgcct ctctgggaga cagagtcacc 60 atcaattgca gtgcaagtca ggacattagc aattatttaa actggtatca gcagaaacca 120 gatggaactg ttaaactcct gatctattac acatcaagtt tactctcagg agtcccatca 180 aggttcagtg gcagtgggtc tgggacagat tattctctca ccatcagcaa cctggaacct 240 gaagatattg ccacttactt ttgtcagcaa tatagtaagc ttccctatac gttcggatcg 300 gggacccacc tggaaataaa acggaccgtg gccgccccca gcgtgttcat cttccctccc 360 agcgacgagc agctgaagtc tggcaccgcc agcgtggtgt gcctgctgaa caacttctac 420 ccccgcgagg ccaaggtgca gtggaaggtg gacaacgccc tgcagagcgg caacagccag 480 gagagcgtga ccgagcagga ctccaaggac agcacctaca gcctgagcag caccctgacc 540 ctgagcaagg ccgactacga gaagcacaag gtgtacgcct gcgaggtgac ccaccaggga 600 ctgtctagcc ccgtgaccaa gagcttcaac cggggcgagt gctaa 645 <210> 356 <211> 645 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> 23H9.2E4 (23H9) LC nucleic acid <400> 356 gatatccaga tgacacagac tacatcctcc ctgtctgcct ctctgggaga cagagtcacc 60 atcagttgca gtgcaagtca gggcattaac aattatttaa actggtatca gcagaaacca 120 gatggaactg ttaaactcct gatctattac gcatcaagtt tacactcagg agtcccatca 180 aggttcagtg gcagtgggtc tgggacagat tattctctca ccatcagcaa cctggaacct 240 gaagatattg ccacttacta ttgtcagcag tatagtcagg ttccgtatac gttcggatcg 300 gggaccaagt tggaaataaa acggaccgtg gccgccccca gcgtgttcat cttccctccc 360 agcgacgagc agctgaagtc tggcaccgcc agcgtggtgt gcctgctgaa caacttctac 420 ccccgcgagg ccaaggtgca gtggaaggtg gacaacgccc tgcagagcgg caacagccag 480 gagagcgtga ccgagcagga ctccaaggac agcacctaca gcctgagcag caccctgacc 540 ctgagcaagg ccgactacga gaagcacaag gtgtacgcct gcgaggtgac ccaccaggga 600 ctgtctagcc ccgtgaccaa gagcttcaac cggggcgagt gctaa 645 <210> 357 <211> 660 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> 2D10.2B2 (2D10) LC nucleic acid <400> 357 gacatagtaa tgacacaggc cgcatttagc aatccagtaa ccttgggcac atccgcctcc 60 atatcttgca ggtcatccaa aagcttgctg cactctgacg gtattactta cctgtactgg 120 tatttgcagc gacctgggca atcccctcaa ctcctgattt accgcatgag caacctggcc 180 tcaggggtgc ctgaccgctt ttcaggatca gggagcggca ctgacttcac cttgcgaatc 240 agcagagtag aagcagagga tgttggagtt tactactgtg cccagatgat cgaatttcca 300 cttacttttg gggccgggac cattctggag cttaaacgga ccgtggccgc ccccagcgtg 360 ttcatcttcc ctcccagcga cgagcagctg aagtctggca ccgccagcgt ggtgtgcctg 420 ctgaacaact tctacccccg cgaggccaag gtgcagtgga aggtggacaa cgccctgcag 480 agcggcaaca gccaggagag cgtgaccgag caggactcca aggacagcac ctacagcctg 540 agcagcaccc tgaccctgag caaggccgac tacgagaagc acaaggtgta cgcctgcgag 600 gtgacccacc agggactgtc tagccccgtg accaagagct tcaaccgggg cgagtgctaa 660 <210> 358 <211> 660 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> 3B11.2G2 (3B11) LC nucleic acid <400> 358 gatgttgtga tgacccagac tccactcact ttgtcggttg ccattggaca accagcttcc 60 atctcttgca agtcgagtca gagcctctta tatactaatg gaaaaaccta tttgaattgg 120 ttattacaga ggccaggcca gtctccaaaa cgcctaatct atctggtgtc taaattggac 180 tctggagtcc ctgacaggtt cagtggcagt ggatcaggga cagatttcac actgaaaatc 240 agcagagtgg aggctgagga tttgggagtt tattactgct tgcagagtac acattttccg 300 ctcacgttcg gtgctgggac caagctggag ctgaaacgga ccgtggccgc ccccagcgtg 360 ttcatcttcc ctcccagcga cgagcagctg aagtctggca ccgccagcgt ggtgtgcctg 420 ctgaacaact tctacccccg cgaggccaag gtgcagtgga aggtggacaa cgccctgcag 480 agcggcaaca gccaggagag cgtgaccgag caggactcca aggacagcac ctacagcctg 540 agcagcaccc tgaccctgag caaggccgac tacgagaagc acaaggtgta cgcctgcgag 600 gtgacccacc agggactgtc tagccccgtg accaagagct tcaaccgggg cgagtgctaa 660 <210> 359 <211> 660 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> 7D8.2D8 (7D8) LC nucleic acid <400> 359 gatgttttga tgacccaaac tccactctcc ctgcctgtca gtcttggaga tcaagcctcc 60 atctcttgca gatctagtca gagcattgta catagtaatg gaaacaccta tttagaatgg 120 tacctgcaga aaccaggcca gtctccaaag ctcctgatct acaaagtttc caaccgattt 180 tctggggtcc cagacaggtt cagtggcagt ggatcaggga cagatttcac actcaagatc 240 agcagagtgg aggctgagga tctgggagtt tattactgct ttcaaggttc acatgttccg 300 ctcacgttcg gtgctgggac caagctggag ctgaaacgga ccgtggccgc ccccagcgtg 360 ttcatcttcc ctcccagcga cgagcagctg aagtctggca ccgccagcgt ggtgtgcctg 420 ctgaacaact tctacccccg cgaggccaag gtgcagtgga aggtggacaa cgccctgcag 480 agcggcaaca gccaggagag cgtgaccgag caggactcca aggacagcac ctacagcctg 540 agcagcaccc tgaccctgag caaggccgac tacgagaagc acaaggtgta cgcctgcgag 600 gtgacccacc agggactgtc tagccccgtg accaagagct tcaaccgggg cgagtgctaa 660 <210> 360 <211> 660 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> F846C.1B2 LC nucleic acid <400> 360 aacatttggt tgacacagtc gccatcatct ctggctgtgt ctgcaggaga aatggtcact 60 atgacctgta agtccagtca aagtgtttta tacagttcaa atcagaagaa ctacttggcc 120 tggtaccagc agaaaccagg gcagtctcct aaactgctga tctactgggc atccactagg 180 gaatctggtg tccctgatcg cttcacaggc agtggatctg ggacagactt ttctcttacc 240 atcagcagtg tacaagctga agacctggca gtttattact gtcatcaata tctctcctcg 300 ctcacgttcg gtgctgggac caagctggag ctgaaacgga ccgtggccgc ccccagcgtg 360 ttcatcttcc ctcccagcga cgagcagctg aagtctggca ccgccagcgt ggtgtgcctg 420 ctgaacaact tctacccccg cgaggccaag gtgcagtgga aggtggacaa cgccctgcag 480 agcggcaaca gccaggagag cgtgaccgag caggactcca aggacagcac ctacagcctg 540 agcagcaccc tgaccctgag caaggccgac tacgagaagc acaaggtgta cgcctgcgag 600 gtgacccacc agggactgtc tagccccgtg accaagagct tcaaccgggg cgagtgctaa 660 <210> 361 <211> 660 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> F846C.1F5 (846.1F5) LC nucleic acid <400> 361 aacattatga tgacacagtc gccatcatct ctggctgtgt ctgcaggaga aaaggtcact 60 atgagctgta agtccagtca aagtgtttta tacagttcaa atcagaagaa ctacttggcc 120 tggtaccagc agaaaccagg gcagtctcct aaactgctga tctactgggc atccactagg 180 gaatctggtg tccctgatcg cttcacaggc agtggatctg ggacagattt tactcttacc 240 atcagcagtg tacaacctga agacctggca gtttattact gtcatcaata cctctcctcg 300 ctcacgttcg gtgctgggac caagctggag ctgaaacgga ccgtggccgc ccccagcgtg 360 ttcatcttcc ctcccagcga cgagcagctg aagtctggca ccgccagcgt ggtgtgcctg 420 ctgaacaact tctacccccg cgaggccaag gtgcagtgga aggtggacaa cgccctgcag 480 agcggcaaca gccaggagag cgtgaccgag caggactcca aggacagcac ctacagcctg 540 agcagcaccc tgaccctgag caaggccgac tacgagaagc acaaggtgta cgcctgcgag 600 gtgacccacc agggactgtc tagccccgtg accaagagct tcaaccgggg cgagtgctaa 660 <210> 362 <211> 660 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> F846C.1H12 (846.1H12) LC nucleic acid <400> 362 aacattatga tgacacagtc gccatcatct ctggctgtgt ctgcaggaca aaaggtcact 60 atgagctgta agtccagtca aagtgtttta tacagttcaa gtcagaagaa ctacttggcc 120 tggtaccagc agaaaccagg gcagtctcct aaacttctga tctactgggc atccactagg 180 gaatctggtg tccctgatcg cttctcaggc agtggatctg ggacagattt tactcttacc 240 atcagcagtg tacaacctga agacctggca gtttattact gtcatcaata cctctcctcg 300 ctcacgttcg gtgctgggac caagctggag ctgaaacgga ccgtggccgc ccccagcgtg 360 ttcatcttcc ctcccagcga cgagcagctg aagtctggca ccgccagcgt ggtgtgcctg 420 ctgaacaact tctacccccg cgaggccaag gtgcagtgga aggtggacaa cgccctgcag 480 agcggcaaca gccaggagag cgtgaccgag caggactcca aggacagcac ctacagcctg 540 agcagcaccc tgaccctgag caaggccgac tacgagaagc acaaggtgta cgcctgcgag 600 gtgacccacc agggactgtc tagccccgtg accaagagct tcaaccgggg cgagtgctaa 660 <210> 363 <211> 663 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> F846C.1H5 (846.1H5) LC nucleic acid <400> 363 gatgttgtga tgacccaaac tccactctcc ctgcctgtca gtcttggaga tcaagcctcc 60 atctcttgca gatctagtca gagccttgta cacaatagtg gaaacaccta tttacattgg 120 tacctgcaga ggccaggcca gtctccaaac ctcctgatct acaaagtttc caaccgattt 180 tctggggtcc cagacaggtt cagtggcagt ggatcaggga cagatttcac actcaagatc 240 agcagagtgg cggctgagga tctgggagtt tatttctgct ctcaaagtac acatgttcct 300 ccgacgttcg gtggaggcac caagctggaa atcaaacgga ccgtggccgc ccccagcgtg 360 ttcatcttcc ctcccagcga cgagcagctg aagtctggca ccgccagcgt ggtgtgcctg 420 ctgaacaact tctacccccg cgaggccaag gtgcagtgga aggtggacaa cgccctgcag 480 agcggcaaca gccaggagag cgtgaccgag caggactcca aggacagcac ctacagcctg 540 agcagcaccc tgaccctgag caaggccgac tacgagaagc acaaggtgta cgcctgcgag 600 gtgacccacc agggactgtc tagccccgtg accaagagct tcaaccgggg cgagtgctaa 660 gga 663 <210> 364 <211> 660 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> F846C.2H3 (846.2H3) LC nucleic acid <400> 364 aacattatga tgacacagtc gccatcatct ctggctgtgt ctgcaggaga aaaggtcact 60 atgagctgta agtccagtca aagtgtttta tacagttcaa atcagaagaa ctacttggcc 120 tggtaccagc agaaaccagg gcagtctcct aaactgctga tctactgggc atccactagg 180 gaatctggtg tccctgatcg cttcacaggc agtggatctg ggacagattt tactcttacc 240 atcagcagtg tacaacctga agacctggca gtttattact gtcatcaata cctctcctcg 300 ctcacgttcg gtgctgggac caagctggag ctgaaacgga ccgtggccgc ccccagcgtg 360 ttcatcttcc ctcccagcga cgagcagctg aagtctggca ccgccagcgt ggtgtgcctg 420 ctgaacaact tctacccccg cgaggccaag gtgcagtgga aggtggacaa cgccctgcag 480 agcggcaaca gccaggagag cgtgaccgag caggactcca aggacagcac ctacagcctg 540 agcagcaccc tgaccctgag caaggccgac tacgagaagc acaaggtgta cgcctgcgag 600 gtgacccacc agggactgtc tagccccgtg accaagagct tcaaccgggg cgagtgctaa 660 <210> 365 <211> 651 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> F846TC.14A2 (846T.14A2) LC nucleic acid <400> 365 caggctgttg tgactcagga atctgcactc accacatcac ctggtgaaac agtcacactc 60 acttgtcgct caagtactgg ggctgttaca actagtaact atgccaactg ggtccaagaa 120 aaaccagatc atttattcac tggtctaata ggtggtatca ataaccgagt tccaggtgtt 180 cctgccagat tctcaggctc cctgattgga gacaaggcag ccctcaccat cacaggggca 240 cagactgagg atgaggcaat atatttctgt gctctatggt atagcaacca ttgggtgttc 300 ggtggaggaa ccaaactgac tgtcctacgg accgtggccg cccccagcgt gttcatcttc 360 cctcccagcg acgagcagct gaagtctggc accgccagcg tggtgtgcct gctgaacaac 420 ttctaccccc gcgaggccaa ggtgcagtgg aaggtggaca acgccctgca gagcggcaac 480 agccaggaga gcgtgaccga gcaggactcc aaggacagca cctacagcct gagcagcacc 540 ctgaccctga gcaaggccga ctacgagaag cacaaggtgt acgcctgcga ggtgacccac 600 cagggactgt ctagccccgt gaccaagagc ttcaaccggg gcgagtgcta a 651 <210> 366 <211> 660 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> F846TC.14E4 (846T.14E4) LC nucleic acid <400> 366 gatattgtga tgacgcaggc tgcattctcc aatccagtca ctcttggaac atcagcttcc 60 atctcctgca ggtctagtaa gagtctccta catactaatg gcatcacttt tttgtattgg 120 tatctgcaga agccaggcca gtctcctcag cccctgattt atcagatgtc caaccttgcc 180 tcaggagtcc cagacaggtt cagtagcagt gggtcaggaa ctgatttcac actgagaatc 240 agcagagtgg aggctgagga tgtgggtgtt tattactgtg ctcaaaatct agaacttcct 300 tggacgttcg gtggaggcac caagctggaa atcaatcgga ccgtggccgc ccccagcgtg 360 ttcatcttcc ctcccagcga cgagcagctg aagtctggca ccgccagcgt ggtgtgcctg 420 ctgaacaact tctacccccg cgaggccaag gtgcagtgga aggtggacaa cgccctgcag 480 agcggcaaca gccaggagag cgtgaccgag caggactcca aggacagcac ctacagcctg 540 agcagcaccc tgaccctgag caaggccgac tacgagaagc acaaggtgta cgcctgcgag 600 gtgacccacc agggactgtc tagccccgtg accaagagct tcaaccgggg cgagtgctaa 660 <210> 367 <211> 660 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> F846TC.16B5 (846T.16B5) LC nucleic acid <400> 367 aacattatga tgacacagtc gccatcatct ctggctgtgt ctgcaggaga aaaggtcact 60 atgagctgta agtccagtca aagtgtttta tacagttcaa atcagaagaa ctacttggcc 120 tggtaccagc agaaaccagg gcagtctcct aaactactga tctactgggc atccactagg 180 gaatctggtg tccctgatcg cttcacaggc agtggatctg ggacagattt tactcttacc 240 atcagcagtg tacaagctga agacctggca gtttattact gtcatcaata cctctcctcg 300 ctcacgttcg gtgctgggac caagctggag ctgaaacgga ccgtggccgc ccccagcgtg 360 ttcatcttcc ctcccagcga cgagcagctg aagtctggca ccgccagcgt ggtgtgcctg 420 ctgaacaact tctacccccg cgaggccaag gtgcagtgga aggtggacaa cgccctgcag 480 agcggcaaca gccaggagag cgtgaccgag caggactcca aggacagcac ctacagcctg 540 agcagcaccc tgaccctgag caaggccgac tacgagaagc acaaggtgta cgcctgcgag 600 gtgacccacc agggactgtc tagccccgtg accaagagct tcaaccgggg cgagtgctaa 660 <210> 368 <211> 663 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> F846TC.7F10 (846T.7F10) LC nucleic acid <400> 368 gacattgtga tgacacagtc tccatcctcc ctggctatgt cagtaggaca gaaggtcact 60 atgagctgca agtccagtca gagcctttta aatagtagca atcaaaagaa ctatttggcc 120 tggtaccagc agaaaccagg acagtctcct aaacttctgg tatactttgc atccactagg 180 gaatctgggg tccctgatcg cttcataggc agtggatctg ggacagattt cactcttacc 240 atcagcagtg tgcaggctga agacctggca gattacttct gtcagcaaca ttatagcact 300 ccgtacacgt tcggaggggg ggccaagctg gaaataaaac ggaccgtggc cgcccccagc 360 gtgttcatct tccctcccag cgacgagcag ctgaagtctg gcaccgccag cgtggtgtgc 420 ctgctgaaca acttctaccc ccgcgaggcc aaggtgcagt ggaaggtgga caacgccctg 480 cagagcggca acagccagga gagcgtgacc gagcaggact ccaaggacag cacctacagc 540 ctgagcagca ccctgaccct gagcaaggcc gactacgaga agcacaaggt gtacgcctgc 600 gaggtgaccc accagggact gtctagcccc gtgaccaaga gcttcaaccg gggcgagtgc 660 taa 663 <210> 369 <211> 645 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> F847C.10B9 (847.10B9) LC nucleic acid <400> 369 gacatccgga tgactcagtc tccatccagt ctgtctgcat cccttggaga cacaattacc 60 atcacttgcc atgccagtca gaacattaat gtttggttaa gctggtacca gcagaaacca 120 ggaaatattc ctaaactatt gatctataag gcttccaact tgcacacagg cgtcccatca 180 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gttcggtgct 300 gggaccaagc tggagctgaa acggaccgtg gccgccccca gcgtgttcat cttccctccc 360 agcgacgagc agctgaagtc tggcaccgcc agcgtggtgt gcctgctgaa caacttctac 420 ccccgcgagg ccaaggtgca gtggaaggtg gacaacgccc tgcagagcgg caacagccag 480 gagagcgtga ccgagcagga ctccaaggac agcacctaca gcctgagcag caccctgacc 540 ctgagcaagg ccgactacga gaagcacaag gtgtacgcct gcgaggtgac ccaccaggga 600 ctgtctagcc ccgtgaccaa gagcttcaac cggggcgagt gctaa 645 <210> 371 <211> 645 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> F847C.12F12 (847.12F12) LC nucleic acid <400> 371 gacatccagg tgattcagtc tccatccagt ctgtctgcat cccttggaga cacaattacc 60 atcacttgcc atgccagtca gaacattaat gtttggttaa gctggtacca gcagaaacca 120 ggaaatattc ctaaactatt gatctataag gcttccaact tgcacacagg cgtcccatca 180 aggtttagtg gcagtggatc tggaacaggt ttcacattaa ccatcagcag cctgcagcct 240 gaagacattg ccacttacta ctgtcaacag ggtcaaagtt atccgtacac gttcggaggg 300 gggaccaagc tggagctgaa acggaccgtg gccgccccca gcgtgttcat cttccctccc 360 agcgacgagc agctgaagtc tggcaccgcc agcgtggtgt gcctgctgaa caacttctac 420 ccccgcgagg ccaaggtgca gtggaaggtg gacaacgccc tgcagagcgg caacagccag 480 gagagcgtga ccgagcagga ctccaaggac agcacctaca gcctgagcag caccctgacc 540 ctgagcaagg ccgactacga gaagcacaag gtgtacgcct gcgaggtgac ccaccaggga 600 ctgtctagcc ccgtgaccaa gagcttcaac cggggcgagt gctaa 645 <210> 372 <211> 646 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> F847C.26F5 (847.26F5) LC nucleic acid <400> 372 gaaattaaga tgaaccagtc tccatccagt ctgtctgcat cccttggaga cacaattacc 60 atcacttgcc atgccagtca gaacattaat gtttggttaa gctggtacca gcagaaacca 120 ggaaatattc ctaaactatt gatctataag gcttccaact tgcacacagg cgtcccatca 180 aggtttagtg gcagtggatc tggaacaggt ttcacattaa ccatcagcag cctacagcct 240 gaagacattg ccacttacta ctgtcaacag ggtcaaagtt atccgtacac gttcggaggg 300 gggaccaagc tggagctgaa aaggaccgtg gccgccccca gcgtgttcat cttccctccc 360 agcgacgagc agctgaagtc tggcaccgcc agcgtggtgt gcctgctgaa caacttctac 420 ccccgcgagg ccaaggtgca gtggaaggtg gacaacgccc tgcagagcgg caacagccag 480 gagagcgtga ccgagcagga ctccaaggac agcacctaca gcctgagcag caccctgacc 540 ctgagcaagg ccgactacga gaagcacaag gtgtacgcct gcgaggtgac ccaccaggga 600 ctgtctagcc ccgtgaccaa gagcttcaac cggggcgagt gctaag 646 <210> 373 <211> 651 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> F847C.4B10 (847.4B10) LC nucleic acid <400> 373 caggctgttg tgactcagga atctgcactc accacatcac ctggtgaaac agtcacactc 60 acttgtcgct caagtactgg ggctgttaca actagtaact atgccaactg ggtccaagaa 120 aaaccagatc atttattcac tggtctaata ggtggtacca acaaccgagc tccaggtgtt 180 cctgccagat tctcaggctc cctgattgga gacaaggctg ccctcaccat cacaggggca 240 cagactgagg atgaggcaat atatttctgt gctctatggt acagcaacca tttagtgttc 300 ggtggaggaa ccaaactgac tgtcctaagg accgtggccg cccccagcgt gttcatcttc 360 cctcccagcg acgagcagct gaagtctggc accgccagcg tggtgtgcct gctgaacaac 420 ttctaccccc gcgaggccaa ggtgcagtgg aaggtggaca acgccctgca gagcggcaac 480 agccaggaga gcgtgaccga gcaggactcc aaggacagca cctacagcct gagcagcacc 540 ctgaccctga gcaaggccga ctacgagaag cacaaggtgt acgcctgcga ggtgacccac 600 cagggactgt ctagccccgt gaccaagagc ttcaaccggg gcgagtgcta a 651 <210> 374 <211> 660 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> F849C.8D10 (849.8D10) LC nucleic acid <400> 374 gatgttttga tgacccaaac tccactctcc ctgcctgtca gtcttggaga tcaagcctcc 60 atctcttgca gatctagtca ggacattgtg catagtagtg gaaacaccta tttagaatgg 120 tacctgcaga aaccaggcca gtctctaaag ctcctgattt acaaagtttc caaccgattt 180 tctggggtcc cagacaggtt cagtgccagt ggatcaggga cagatttcac actcaagatc 240 agcagagtgg aggctgagga tctgggagtt tattactgct ttcaaggttc acatgttcct 300 cccacgttcg gctcggggac aaagttggaa ataaaacgga ccgtggccgc ccccagcgtg 360 ttcatcttcc ctcccagcga cgagcagctg aagtctggca ccgccagcgt ggtgtgcctg 420 ctgaacaact tctacccccg cgaggccaag gtgcagtgga aggtggacaa cgccctgcag 480 agcggcaaca gccaggagag cgtgaccgag caggactcca aggacagcac ctacagcctg 540 agcagcaccc tgaccctgag caaggccgac tacgagaagc acaaggtgta cgcctgcgag 600 gtgacccacc agggactgtc tagccccgtg accaagagct tcaaccgggg cgagtgctaa 660 <210> 375 <211> 660 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> F849C.8H3 LC nucleic acid <400> 375 gatattggga tgaggcaggc tgcattctcc aatccagtca ctcttggaac atcagcttcc 60 atctcctgca ggtctagtaa gagtctccta tatagtaatg gcatcactta tttgtattgg 120 tttctccaga agccaggcca gtctcctcag ctcctgattt atcagatgtc caaccttgcc 180 tcaggagtcc cagacaggtt cagtagcagt gggtcaggaa ctgatttcac actgagaatc 240 agcagagtgg aggctgacga tgtgggtgtt tattactgtg ctcaaaatct agaacttccg 300 tggacgttcg gtggaggcac caagctggaa atcaaacgga ccgtggccgc ccccagcgtg 360 ttcatcttcc ctcccagcga cgagcagctg aagtctggca ccgccagcgt ggtgtgcctg 420 ctgaacaact tctacccccg cgaggccaag gtgcagtgga aggtggacaa cgccctgcag 480 agcggcaaca gccaggagag cgtgaccgag caggactcca aggacagcac ctacagcctg 540 agcagcaccc tgaccctgag caaggccgac tacgagaagc acaaggtgta cgcctgcgag 600 gtgacccacc agggactgtc tagccccgtg accaagagct tcaaccgggg cgagtgctaa 660 <210> 376 <211> 503 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 376 Met Glu Ala Ala Val Ala Ala Pro Arg Pro Arg Leu Leu Leu Leu Val 1 5 10 15 Leu Ala Ala Ala Ala Ala Ala Ala Ala Ala Leu Leu Pro Gly Ala 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atttatcctg gagatggtag tactaaatat 180 aatgagaaat tcaagggcaa ggccacactg actgcagaca aatcctccag cacagcctac 240 atgcagctca gcagcctgac ttctgagaac tctgcagtct atttctgtgc aagagaggcg 300 gcttctaatg ctatggacta ctggggtcaa ggaacctcag tcaccgtctc ctca 354 <210> 501 <211> 366 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> 846.4D5 VH nucleic acid <400> 501 gaagtgaagc ttgaggagtc tggaggaggc ttggtgcaac ctggaggatc catgaaactc 60 tcctgtgttg cctctggatt cactttcagt aactactgga tgaactgggt ccgccagtct 120 ccagagaagg ggcttgagtg ggttgctgaa attagattga aatctaataa ttatgcaaca 180 cattatgcgg agtctgtgaa agggaggttc accatctcaa gagatgattc caaaagtagt 240 gtctacctgc aaatgaacaa cttaagagct gaagacactg gcatttatta ctgtaccagg 300 cactacggct ttccctactg gtacttcgat gtctggggcg cagggaccac ggtcaccgtc 360 tcctca 366 <210> 502 <211> 342 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> 847.14H4 VH nucleic acid <400> 502 cagatccagt tggtgcagtc tggacctgaa ctgacgaagc ctggagagac agtcaagatc 60 tcctgtaagg cttctggcta taccttcaca gactatggaa tgaactgggt gaggcaggct 120 ccaggagaga ctttaaagtg gatgggctgg ataaacacct acactggaga gccaacatat 180 gctgatgact tcaaggggcg gtttgccttc tctttggaat cctctgccag cactgcctat 240 ttgcagatca acaacctcaa aaatgaggac gtggctacat atttctgtgc aagataccct 300 atggactact ggggtcaagg aacctcagtc accgtctcct ca 342 <210> 503 <211> 354 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> 846T.1H2 VH nucleic acid <400> 503 cagatccagt tggtgcagtc tggacctgag ctgaagaagc ctggagagac agtcaagatc 60 tcctgcaagg cttctgggta taccttcaca aactatggaa tgaactgggt gaagcaggct 120 ccaggaaagg gtttaaagtg gatgggctgg ataaacacca acactggaga gccaacatat 180 gctgaagagt tcaagggacg gtttgccttc tctttggaaa cctctgccag cactgcctat 240 ttgcagatca acaacctcaa aaatgaggac acggctacat atttctgtgc aaccgggggg 300 ggtaactggg actttgacta ctggggccaa ggcaccactc tcacagtctc ctca 354 <210> 504 <211> 348 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> mIMT001 VH nucleic acid <400> 504 cagatccaac ttgtgcagtc aggtccagaa ttgaagaagc ctggtgagac cgtcaagatt 60 tcctgtaagg cctctggtta tacttttacc aactatggca tgaattgggt caagcaggca 120 cctgggaagg gtttgaaatg gatggggtgg ataaatacca acacagggga accaacttac 180 gttgaagagt ttaagggtcg ttttgcattc agtcttgaga cttctgcaag cacagcttac 240 ctccaaatta acaatctcaa aaatgaagat actgctacat atttctgtgc tccttatgat 300 aattttttcg cctactgggg acagggaact ctggtcaccg tctcagca 348 <210> 505 <211> 348 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> 4A11.2B5 VH nucleic acid <400> 505 caggtacaac ttcagcagag cggtccagaa cttgtgaagc ccggtgctag tgtcaaaata 60 tcttgcaaag caagtggtta ttccttcacc aactattaca tacactgggt aaaacaacgt 120 ccagggcaag gactcgaatg gattggttgg atctaccccg gcagcggcaa cactaactac 180 aacgagaagt ttaaaggcaa agctactctc acagcagaca cttctagcag tacaacaaat 240 atgcagttgt cctctctgac ttccgaagac agcgccgtct attactgttc tactgcaccc 300 ggaggttttg acgtctgggg ttccggcacc acagttaccg ttagttcc 348 <210> 506 <211> 348 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> 4A11.H1L1 VH nucleic acid <400> 506 caggtgcagc tggtgcaatc aggagccgaa gttaagaagc ctggcgccag cgtcaaggtc 60 tcatgtaaag cctccggtta cagtttcacc aactactata tgcactgggt taggcaagca 120 ccaggccagg ggcttgagtg gatgggatgg atctatccag ggagcggtaa caccaattac 180 aatgagaagt ttcaagggcg cgtaaccatg acagcagata ccagtataag caccgcctat 240 atggaactct ctcggttgag atccgatgat accgctgttt attactgctc taccgcacct 300 ggtggtttcg acgtttgggg ccaaggtact acagtgaccg tatcatca 348 <210> 507 <211> 348 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> 4A11.H4L2 VH nucleic acid <400> 507 caggtgcaac tggtccagtc tggggccgag gtcaaaaagc ctggagcctc cgtcaaagtg 60 tcatgtaaag cctcagggta tagtttcacc aactactata tacattgggt cagacaagcc 120 ccaggccagc gtcttgagtg gatgggatgg atttatcccg gatcagggaa tacaaactat 180 aacgagaaat ttcaaggcag agttactctc actgccgata cctctgcaag tactacctat 240 atggagctct ccagtctcag aagcgaagac acagcagtat attactgtag caccgcccca 300 ggcgggtttg acgtgtgggg ccaaggcact actgtaaccg ttagctca 348 <210> 508 <211> 357 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> 4G2.2G6 VH nucleic acid <400> 508 caaatacagc tcgtgcagtc tggtcccgat ttgaagaagc ctggagaaac cgtaaagata 60 agctgtaagg ctagtggtta cactttcaca acatacgtta tgtcatgggt taaacaggct 120 cctggaaaag accttaaatg gatgggatgg attaacaccc atagcggtgt cccaacttac 180 gctgacgatt ttaagggacg atttgacttt tctctcgaaa cttctgccaa cacagctttt 240 ttgcagatca acaatctcaa gaatgaagac accgcaacct atttctgcac tcgagatggg 300 aacgacgggg atgcaatgga taactgggga caaggcacat cagttaccgt gagctct 357 <210> 509 <211> 360 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> 6B3.2D3 VH nucleic acid <400> 509 caggtgcagc tgaagcagtc aggacctggc ctagtgcagc cctcacagag cctgtccatc 60 acctgcacag tctctggttt ctcattaact agttatggtg tacactgggt tcgccagcct 120 ccaggaaagg gtctggagtg gctgggagtg atatggagtg gtggaagcac agactataat 180 gctgctttca tatccagact gagcatcagt aaggacaact ccaagagcca agttttcttt 240 aaaatgaaca gtctgcaagc tgatgacact gccatatact actgtgccaa agggccttat 300 gattacgact taggctggtt tgcttactgg ggccaaggga ctctggtcac tgtctctgca 360 <210> 510 <211> 348 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> 6H6.2D6 VH nucleic acid <400> 510 cagatccagc tggtgcagtc cggccccgag ctgaagaagc ccggcgagac tgtgaagatc 60 tcctgcaagg cctccggcta caccttcacc acctacggca tgtcctgggt gaagcaggcc 120 cccggcaagg gcctgaagtg gatggcctgg atcaacacct actccggcgt gcccacctac 180 gccgacgact tcaagggcag gttcgccttc tccctggaga cttccgcctc caccgcctac 240 ctgcagatca acaacctgac caacgaggac accgccacct acttctgcgc caggggcccc 300 tacgccatgg actactgggg ccagggcacc tccgtgaccg tgtcctcc 348 <210> 511 <211> 345 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> 9H2.2H10 VH nucleic acid <400> 511 caggtccagc tgcagcagcc tggggctgaa ctggtggggc ctgggtcttc agtgaagctg 60 tcctgcaagg cttctggcta caccttcacc aactactgga tacattgggt gaagcagagg 120 cctctacaag gccttgaatg gattggtaac attgaccctt ctgatagtga aactcactac 180 aatcaaaagt tcaaggacaa ggccacattg actgtagaca aatcctccag cacagcctac 240 atgcaactca gcagcctgac atctgaggac tctgcggtct attactgtgc aagacatggt 300 tactacgact actggggcca aggcaccact ctcacagtct cctca 345 <210> 512 <211> 357 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> 13G4.2F8 VH nucleic acid <400> 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Sequence <220> <223> mIMT001 VL nucleic acid <400> 522 gatattgtta ttactcagga tgagcttagt aatcctgtca ctagcgggga aagtgttagt 60 atcagttgtc gttcatccaa gtcactcctc tacaaagacg gcaagactta tctcaactgg 120 tttcttcaac gacccggtca atctccacag ctcctgattt acctgatgtc aactcacgct 180 tctggtgtta gcgaccgttt ctccggaagt ggctccggga cagacttcac tcttgaaatc 240 tcacgtgtaa aagcagagga cgtaggtgtc tattattgtc aacagcttgt ggactacccc 300 ttgacctttg gcgctggcac aaagctggaa ctgaag 336 <210> 523 <211> 336 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> 4A11.2B5 VL nucleic acid <400> 523 gacattgtga tgactcaggc agccttttcc aaccctgtaa cacttggaac tagtgcctcc 60 atctcatgcc gttccagcaa gagtcttttg cacagcgatg ggataaccta tctctattgg 120 tatctgcaac gacccggtca gtcaccccaa cttcttatct atcgaatgtc taacttggcc 180 tccggcgtgc ccgaccgctt ttccgggagt gggagcggta cagatttcac cttgcgaatt 240 tcccgggttg aggcagagga cgtaggtgtc tactattgtg ctcagatgct tgagtttcct 300 ctcactttcg gagccggcac caaactggaa ctgaaa 336 <210> 524 <211> 336 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> 4A11.H1L1 VL nucleic acid <400> 524 gatatagtga tgacccaaac acctttgtcc ctgtcagtca ccccaggcca acccgcatct 60 atctcatgca aatcctcaaa aagtcttttg cactctgacg ggataacata tctctactgg 120 tatcttcaaa aacctggtca gtccccccag ctcttgatct atagaatgag taaccttgcc 180 tctggtgtcc ccgaccggtt tagtggaagc gggtctggga ccgacttcac cctcaagatt 240 agtcgcgtcg aagccgaaga tgtgggagtg tattactgtg cccagatgct cgaatttccc 300 ctgacatttg gtcaaggaac taaattggag attaag 336 <210> 525 <211> 336 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> 4A11.H4L2 VL nucleic acid <400> 525 gatattgtaa tgacccaaag ccccctgtcc ttgcctgtta ccccaggtga gcctgccagc 60 atatcttgcc gatccagtaa atctctgctt catagcgatg gcatcaccta tttgtattgg 120 tatttgcaga agcccggcca gagcccccag ttgctgatct acagaatgtc caaccttgct 180 agtggagtgc ccgaccggtt tagcggttca ggctcaggga ctgatttcac tcttaaaatc 240 agtagggtag aggccgaaga cgttggtgta tattattgtg ctcagatgtt ggagtttcca 300 ctcacatttg gacaaggtac aaagctggaa attaag 336 <210> 526 <211> 336 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> 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ccaacaccaa ggtggacaag cgggtggaat ccaagtatgg acccccctgt 660 cctccttgcc ctgctcctga atttctcgga ggcccctccg tcttcctgtt tccccccaag 720 cccaaggaca ccctgatgat ctcccggaca cccgaagtca cctgcgtcgt ggtggatgtc 780 agccaggaag atcccgaggt gcagttcaac tggtacgtgg acggagtgga ggtgcataac 840 gccaaaacca agcccaggga agagcagttc aacagcacct atcgggtcgt gtccgtgctc 900 accgtcctgc atcaggattg gctcaacggc aaggagtaca agtgcaaggt gtccaacaag 960 ggcctgccct cctccatcga gaagaccatc tccaaggcta agggccaacc tcgggagccc 1020 caagtgtata ccctccctcc cagccaggag gagatgacca agaatcaagt gagcctgacc 1080 tgcctcgtga agggatttta cccctccgac atcgctgtgg aatgggaaag caatggccaa 1140 cctgagaaca actacaagac cacacccccc gtgctggact ccgatggctc cttcttcctg 1200 tacagcaggc tgaccgtgga caaatcccgg tggcaagagg gaaacgtgtt cagctgctcc 1260 gtgatgcacg aggctctcca caaccactac acccagaaga gcctctccct gagcctcggc 1320 tagtaa 1326 <210> 539 <211> 1338 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> 846T.1H2 HC nucleic acid <400> 539 cagatccagt tggtgcagtc tggacctgag ctgaagaagc 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900 gtgtccgtgc tcaccgtcct gcatcaggat tggctcaacg gcaaggagta caagtgcaag 960 gtgtccaaca agggcctgcc ctcctccatc gagaagacca tctccaaggc taagggccaa 1020 cctcgggagc cccaagtgta taccctccct cccagccagg aggagatgac caagaatcaa 1080 gtgagcctga cctgcctcgt gaagggattt tacccctccg acatcgctgt ggaatgggaa 1140 agcaatggcc aacctgagaa caactacaag accacacccc ccgtgctgga ctccgatggc 1200 tccttcttcc tgtacagcag gctgaccgtg gacaaatccc ggtggcaaga gggaaacgtg 1260 ttcagctgct ccgtgatgca cgaggctctc cacaaccact acacccagaa gagcctctcc 1320 ctgagcctcg gctagtaa 1338 <210> 540 <211> 1344 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> mIMT001 HC nucleic acid <400> 540 cagatccaac ttgtgcagtc aggtccagaa ttgaagaagc ctggtgagac cgtcaagatt 60 tcctgtaagg cctctggtta tacttttacc aactatggca tgaattgggt caagcaggca 120 cctgggaagg gtttgaaatg gatggggtgg ataaatacca acacagggga accaacttac 180 gttgaagagt ttaagggtcg ttttgcattc agtcttgaga cttctgcaag cacagcttac 240 ctccaaatta acaatctcaa aaatgaagat actgctacat atttctgtgc tccttatgat 300 aattttttcg cctactgggg 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aaaaacacag agcccgtgct ggactccgac 1200 ggctcctact tcatgtactc caaactgagg gtggagaaaa aaaactgggt ggagaggaac 1260 tcctactcct gctccgtggt gcacgagggc ctgcacaacc accacacaac aaaatccttc 1320 tccaggacac ccggcaaata gtaa 1344 <210> 541 <211> 1332 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> 4A11.2B5 HC nucleic acid <400> 541 caggtacaac ttcagcagag cggtccagaa cttgtgaagc ccggtgctag tgtcaaaata 60 tcttgcaaag caagtggtta ttccttcacc aactattaca tacactgggt aaaacaacgt 120 ccagggcaag gactcgaatg gattggttgg atctaccccg gcagcggcaa cactaactac 180 aacgagaagt ttaaaggcaa agctactctc acagcagaca cttctagcag tacaacaaat 240 atgcagttgt cctctctgac ttccgaagac agcgccgtct attactgttc tactgcaccc 300 ggaggttttg acgtctgggg ttccggcacc acagttaccg ttagttccgc tagcaccaag 360 ggccccagcg tgtttcctct cgctccctgc agccggagca catccgagag caccgctgct 420 ctgggctgtc tcgtgaagga ctacttccct gaacccgtca ccgtcagctg gaatagcggc 480 gccctgacat ccggcgtcca cacattcccc gctgtcctgc agagcagcgg cctgtacagc 540 ctgagctccg tggtcaccgt gcctagcagc agcctgggaa caaagaccta cacctgcaac 600 gtggaccata agccctccaa caccaaggtg gacaagcggg tggaatccaa gtatggaccc 660 ccctgtcctc cttgccctgc tcctgaattt ctcggaggcc cctccgtctt cctgtttccc 720 cccaagccca aggacaccct gatgatctcc cggacacccg aagtcacctg cgtcgtggtg 780 gatgtcagcc aggaagatcc cgaggtgcag ttcaactggt acgtggacgg agtggaggtg 840 cataacgcca aaaccaagcc cagggaagag cagttcaaca gcacctatcg ggtcgtgtcc 900 gtgctcaccg tcctgcatca ggattggctc aacggcaagg agtacaagtg caaggtgtcc 960 aacaagggcc tgccctcctc catcgagaag accatctcca aggctaaggg ccaacctcgg 1020 gagccccaag tgtataccct ccctcccagc caggaggaga tgaccaagaa tcaagtgagc 1080 ctgacctgcc tcgtgaaggg attttacccc tccgacatcg ctgtggaatg ggaaagcaat 1140 ggccaacctg agaacaacta caagaccaca ccccccgtgc tggactccga tggctccttc 1200 ttcctgtaca gcaggctgac cgtggacaaa tcccggtggc aagagggaaa cgtgttcagc 1260 tgctccgtga tgcacgaggc tctccacaac cactacaccc agaagagcct ctccctgagc 1320 ctcggctagt aa 1332 <210> 542 <211> 1332 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> 4A11.H1L1 HC nucleic acid <400> 542 caggtgcagc 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cagttcaaca gcacctatcg ggtcgtgtcc 900 gtgctcaccg tcctgcatca ggattggctc aacggcaagg agtacaagtg caaggtgtcc 960 aacaagggcc tgccctcctc catcgagaag accatctcca aggctaaggg ccaacctcgg 1020 gagccccaag tgtataccct ccctcccagc caggaggaga tgaccaagaa tcaagtgagc 1080 ctgacctgcc tcgtgaaggg attttacccc tccgacatcg ctgtggaatg ggaaagcaat 1140 ggccaacctg agaacaacta caagaccaca ccccccgtgc tggactccga tggctccttc 1200 ttcctgtaca gcaggctgac cgtggacaaa tcccggtggc aagagggaaa cgtgttcagc 1260 tgctccgtga tgcacgaggc tctccacaac cactacaccc agaagagcct ctccctgagc 1320 ctcggctagt aa 1332 <210> 543 <211> 1332 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> 4A11.H4L2 HC nucleic acid <400> 543 caggtgcaac tggtccagtc tggggccgag gtcaaaaagc ctggagcctc cgtcaaagtg 60 tcatgtaaag cctcagggta tagtttcacc aactactata tacattgggt cagacaagcc 120 ccaggccagc gtcttgagtg gatgggatgg atttatcccg gatcagggaa tacaaactat 180 aacgagaaat ttcaaggcag agttactctc actgccgata cctctgcaag tactacctat 240 atggagctct ccagtctcag aagcgaagac acagcagtat attactgtag caccgcccca 300 ggcgggtttg acgtgtgggg ccaaggcact actgtaaccg ttagctcagc tagcaccaag 360 ggccccagcg tgtttcctct cgctccctgc agccggagca catccgagag caccgctgct 420 ctgggctgtc tcgtgaagga ctacttccct gaacccgtca ccgtcagctg gaatagcggc 480 gccctgacat ccggcgtcca cacattcccc gctgtcctgc agagcagcgg cctgtacagc 540 ctgagctccg tggtcaccgt gcctagcagc agcctgggaa caaagaccta cacctgcaac 600 gtggaccata agccctccaa caccaaggtg gacaagcggg tggaatccaa gtatggaccc 660 ccctgtcctc cttgccctgc tcctgaattt ctcggaggcc cctccgtctt cctgtttccc 720 cccaagccca aggacaccct gatgatctcc cggacacccg aagtcacctg cgtcgtggtg 780 gatgtcagcc aggaagatcc cgaggtgcag ttcaactggt acgtggacgg agtggaggtg 840 cataacgcca aaaccaagcc cagggaagag cagttcaaca gcacctatcg ggtcgtgtcc 900 gtgctcaccg tcctgcatca ggattggctc aacggcaagg agtacaagtg caaggtgtcc 960 aacaagggcc tgccctcctc catcgagaag accatctcca aggctaaggg ccaacctcgg 1020 gagccccaag tgtataccct ccctcccagc caggaggaga tgaccaagaa tcaagtgagc 1080 ctgacctgcc tcgtgaaggg attttacccc tccgacatcg ctgtggaatg ggaaagcaat 1140 ggccaacctg agaacaacta caagaccaca ccccccgtgc tggactccga tggctccttc 1200 ttcctgtaca gcaggctgac cgtggacaaa tcccggtggc aagagggaaa cgtgttcagc 1260 tgctccgtga tgcacgaggc tctccacaac cactacaccc agaagagcct ctccctgagc 1320 ctcggctagt aa 1332 <210> 544 <211> 1341 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> 4G2.2G6 HC nucleic acid <400> 544 caaatacagc tcgtgcagtc tggtcccgat ttgaagaagc ctggagaaac cgtaaagata 60 agctgtaagg ctagtggtta cactttcaca acatacgtta tgtcatgggt taaacaggct 120 cctggaaaag accttaaatg gatgggatgg attaacaccc atagcggtgt cccaacttac 180 gctgacgatt ttaagggacg atttgacttt tctctcgaaa cttctgccaa cacagctttt 240 ttgcagatca acaatctcaa gaatgaagac accgcaacct atttctgcac tcgagatggg 300 aacgacgggg atgcaatgga taactgggga caaggcacat cagttaccgt gagctctgct 360 agcaccaagg gccccagcgt gtttcctctc gctccctgca gccggagcac atccgagagc 420 accgctgctc tgggctgtct cgtgaaggac tacttccctg aacccgtcac cgtcagctgg 480 aatagcggcg ccctgacatc cggcgtccac acattccccg ctgtcctgca gagcagcggc 540 ctgtacagcc tgagctccgt ggtcaccgtg 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attttacccc tccgacatcg ctgtggaatg ggaaagcaat 1140 ggccaacctg agaacaacta caagaccaca ccccccgtgc tggactccga tggctccttc 1200 ttcctgtaca gcaggctgac cgtggacaaa tcccggtggc aagagggaaa cgtgttcagc 1260 tgctccgtga tgcacgaggc tctccacaac cactacaccc agaagagcct ctccctgagc 1320 ctcggctagt aa 1332 <210> 547 <211> 1329 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> 9H2.2H10 HC nucleic acid <400> 547 caggtccagc tgcagcagcc tggggctgaa ctggtggggc ctgggtcttc agtgaagctg 60 tcctgcaagg cttctggcta caccttcacc aactactgga tacattgggt gaagcagagg 120 cctctacaag gccttgaatg gattggtaac attgaccctt ctgatagtga aactcactac 180 aatcaaaagt tcaaggacaa ggccacattg actgtagaca aatcctccag cacagcctac 240 atgcaactca gcagcctgac atctgaggac tctgcggtct attactgtgc aagacatggt 300 tactacgact actggggcca aggcaccact ctcacagtct cctcagctag caccaagggc 360 cccagcgtgt ttcctctcgc tccctgcagc cggagcacat ccgagagcac cgctgctctg 420 ggctgtctcg tgaaggacta cttccctgaa cccgtcaccg tcagctggaa tagcggcgcc 480 ctgacatccg gcgtccacac attccccgct gtcctgcaga gcagcggcct 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gaggtgcagt tcaactggta cgtggacgga 840 gtggaggtgc ataacgccaa aaccaagccc agggaagagc agttcaacag cacctatcgg 900 gtcgtgtccg tgctcaccgt cctgcatcag gattggctca acggcaagga gtacaagtgc 960 aaggtgtcca acaagggcct gccctcctcc atcgagaaga ccatctccaa ggctaagggc 1020 caacctcggg agccccaagt gtataccctc cctcccagcc aggaggagat gaccaagaat 1080 caagtgagcc tgacctgcct cgtgaaggga ttttacccct ccgacatcgc tgtggaatgg 1140 gaaagcaatg gccaacctga gaacaactac aagaccacac cccccgtgct ggactccgat 1200 ggctccttct tcctgtacag caggctgacc gtggacaaat cccggtggca agagggaaac 1260 gtgttcagct gctccgtgat gcacgaggct ctccacaacc actacaccca gaagagcctc 1320 tccctgagcc tcggctagta a 1341 <210> 549 <211> 1335 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> 13H12.2F8 HC nucleic acid <400> 549 cagatccagc tggtccaatc aggacccgaa ctgaaaaaac caggcgagac agtcaaaatc 60 agctgtaagg cctcaggcta cactttcaca acctacggga tgtcatgggt aaagcaagct 120 cctggcaagg ggctgaaatg gatgggttgg atcaacacat actctggagt gcccacctac 180 gctgacgact ttaagggtag attcgcattt agcctggaaa caagtgccag tacagcctac 240 ctccagataa acaacttgaa aaacgaggat accgcaacct atttttgcgc cgtcccctac 300 gagtacgacg gtgcctattg gggtcagggt acactcgtaa cagtttccgc cgctagcacc 360 aagggcccca gcgtgtttcc tctcgctccc tgcagccgga gcacatccga gagcaccgct 420 gctctgggct gtctcgtgaa ggactacttc cctgaacccg tcaccgtcag ctggaatagc 480 ggcgccctga catccggcgt ccacacattc cccgctgtcc tgcagagcag cggcctgtac 540 agcctgagct ccgtggtcac cgtgcctagc agcagcctgg gaacaaagac ctacacctgc 600 aacgtggacc ataagccctc caacaccaag gtggacaagc gggtggaatc caagtatgga 660 cccccctgtc ctccttgccc tgctcctgaa tttctcggag gcccctccgt cttcctgttt 720 ccccccaagc ccaaggacac cctgatgatc tcccggacac ccgaagtcac ctgcgtcgtg 780 gtggatgtca gccaggaaga tcccgaggtg cagttcaact ggtacgtgga cggagtggag 840 gtgcataacg ccaaaaccaa gcccagggaa gagcagttca acagcaccta tcgggtcgtg 900 tccgtgctca ccgtcctgca tcaggattgg ctcaacggca aggagtacaa gtgcaaggtg 960 tccaacaagg gcctgccctc ctccatcgag aagaccatct ccaaggctaa gggccaacct 1020 cgggagcccc aagtgtatac cctccctccc agccaggagg agatgaccaa gaatcaagtg 1080 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ggccacattg actgtagaca catcctccag cacagcctac 240 atgcagctca gcagcctgac ctctgaggac tctggggtct atttctgtgc ctaccttgat 300 tattggggcc aagggactct ggtcactgtc tctgcagcta gcaccaaggg ccccagcgtg 360 tttcctctcg ctccctgcag ccggagcaca tccgagagca ccgctgctct gggctgtctc 420 gtgaaggact acttccctga acccgtcacc gtcagctgga atagcggcgc cctgacatcc 480 ggcgtccaca cattccccgc tgtcctgcag agcagcggcc tgtacagcct gagctccgtg 540 gtcaccgtgc ctagcagcag cctgggaaca aagacctaca cctgcaacgt ggaccataag 600 ccctccaaca ccaaggtgga caagcgggtg gaatccaagt atggaccccc ctgtcctcct 660 tgccctgctc ctgaatttct cggaggcccc tccgtcttcc tgtttccccc caagcccaag 720 gacaccctga tgatctcccg gacacccgaa gtcacctgcg tcgtggtgga tgtcagccag 780 gaagatcccg aggtgcagtt caactggtac gtggacggag tggaggtgca taacgccaaa 840 accaagccca gggaagagca gttcaacagc acctatcggg tcgtgtccgt gctcaccgtc 900 ctgcatcagg attggctcaa cggcaaggag tacaagtgca aggtgtccaa caagggcctg 960 ccctcctcca tcgagaagac catctccaag gctaagggcc aacctcggga gccccaagtg 1020 tataccctcc ctcccagcca ggaggagatg accaagaatc aagtgagcct gacctgcctc 1080 gtgaagggat tttacccctc cgacatcgct gtggaatggg aaagcaatgg ccaacctgag 1140 aacaactaca agaccacacc ccccgtgctg gactccgatg gctccttctt cctgtacagc 1200 aggctgaccg tggacaaatc ccggtggcaa gagggaaacg tgttcagctg ctccgtgatg 1260 cacgaggctc tccacaacca ctacacccag aagagcctct ccctgagcct cggctagtaa 1320 <210> 553 <211> 1344 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> 24D12.2H9 HC nucleic acid <400> 553 caggtgcagc tgaagcagtc aggacctggc ctagtgcagc cctcacagag cctgtccatc 60 acctgcacag tctctggttt ctcattaact agctatggtg tacactgggt tcgccaggct 120 ccaggaaagg gtctggaatg gctgggagtg atatggagtg gtggaagcac agactataat 180 gctgctttca tgtccagact gagcatcagc aaggacaact ccaagagcca agttttcttt 240 aaaatgaaca gtctgcaagc tgatgacact gccatatact actgtgccaa aagccctgat 300 ggttacgacg tcgcctggtt tggttactgg ggccaaggga ctctggtcac tgtctctgca 360 gctagcacca agggccccag cgtgtttcct ctcgctccct gcagccggag cacatccgag 420 agcaccgctg ctctgggctg tctcgtgaag gactacttcc ctgaacccgt caccgtcagc 480 tggaatagcg 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cgtgaccgag caggactcca aggacagcac ctacagcctg 540 agcagcaccc tgaccctgag caaggccgac tacgagaagc acaaggtgta cgcctgcgag 600 gtgacccacc agggactgtc tagccccgtg accaagagct tcaaccgggg cgagtgctaa 660 <210> 568 <211> 645 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> 15G7.2A7 LC nucleic acid <400> 568 gacatccaga tgaaccagtc tccatccagt ctgtctgcat ccctcggaga cacaatttcc 60 atcacttgcc gtgccagtca gaacattaat atttggttaa gctggtacca gcagaaacca 120 ggaaatattc ctcaactatt gatctataag gcttccaact tgcacacagg cgtcccctca 180 aggtttagtg gcagtggatc tggaacagat ttcacattaa ccatcagcag tctgcagcct 240 gaagacattg ccacttacta ctgtctacag ggtcaaagtt atcctctcac gttcggtgct 300 gggaccaagc tggtgatgaa acggaccgtg gccgccccca gcgtgttcat cttccctccc 360 agcgacgagc agctgaagtc tggcaccgcc agcgtggtgt gcctgctgaa caacttctac 420 ccccgcgagg ccaaggtgca gtggaaggtg gacaacgccc tgcagagcgg caacagccag 480 gagagcgtga ccgagcagga ctccaaggac agcacctaca gcctgagcag caccctgacc 540 ctgagcaagg ccgactacga gaagcacaag gtgtacgcct gcgaggtgac ccaccaggga 600 ctgtctagcc ccgtgaccaa gagcttcaac cggggcgagt gctaa 645 <210> 569 <211> 654 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> 19D9.2E5 LC nucleic acid <400> 569 gatgttgtga tgacccagac tccactcact ttgtcggtta ccattggaca accagcctcc 60 atctcttgta agtcaagtca gagcctctta catagtgatg gaaagacata tttgaattgg 120 ttgttacaga ggccaggcca gcctccaaag cgcctaatgt atctggtgtc tacactggac 180 tctggagtcc ctgacaggtt cactggcagt ggatcaggga cagatttcac actgaaaatc 240 agcagagtgg aggctgagga tttgggagtt tattattgct ggcaaggtac acattttcct 300 ctcacgttcg gtgctgggac caagccggag cggaccgtgg ccgcccccag cgtgttcatc 360 ttccctccca gcgacgagca gctgaagtct ggcaccgcca gcgtggtgtg cctgctgaac 420 aacttctacc cccgcgaggc caaggtgcag tggaaggtgg acaacgccct gcagagcggc 480 aacagccagg agagcgtgac cgagcaggac tccaaggaca gcacctacag cctgagcagc 540 accctgaccc tgagcaaggc cgactacgag aagcacaagg tgtacgcctg cgaggtgacc 600 caccagggac tgtctagccc cgtgaccaag agcttcaacc ggggcgagtg ctaa 654 <210> 570 <211> 654 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> 23B10.2B12 LC nucleic acid <400> 570 gatattgtga tgacgcaggc tgcattctcc aatccagtca ctcttggaac gtcagcttcc 60 atctcctgca ggtctagtaa gagtctccta catagtgatg gcatcactta tttctattgg 120 tatctgcaga ggccaggcca gtctcctcag ctcctgatat atcggatgtc caaccttgcc 180 tcaggagtcc cagacaggtt cagtggcagt gggtcaggaa ctgatttcac actgagaatc 240 agcagagtgg aggctgagga tgtgggtgtt tattactgtg ctcaaatgct agaattcccg 300 ctcacgttcg gtgctgggac caagctggag cggaccgtgg ccgcccccag cgtgttcatc 360 ttccctccca gcgacgagca gctgaagtct ggcaccgcca gcgtggtgtg cctgctgaac 420 aacttctacc cccgcgaggc caaggtgcag tggaaggtgg acaacgccct gcagagcggc 480 aacagccagg agagcgtgac cgagcaggac tccaaggaca gcacctacag cctgagcagc 540 accctgaccc tgagcaaggc cgactacgag aagcacaagg tgtacgcctg cgaggtgacc 600 caccagggac tgtctagccc cgtgaccaag agcttcaacc ggggcgagtg ctaa 654 <210> 571 <211> 645 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> 24D12.2H9 LC nucleic acid <400> 571 gacattgtga tgacccagtc tcacaaattc atgtccacat cagtaggaga cagggtcagc 60 atcacctgca aggccagtca ggatgtgcgt actgctgtag cctggtatca acagaaacca 120 gggcaatctc ctaaactact gatttactgg gcatccaccc ggcacactgg agtccctgat 180 cgcttcacag gcagtggatc tgggacagat ttcactctca cccttagcaa tgtgcagtct 240 gaagacttgg cagattattt ctgtcagcaa tatagtagtt atccgtggac gttcggtgga 300 ggcaccaagc tggaaatcaa acggaccgtg gccgccccca gcgtgttcat cttccctccc 360 agcgacgagc agctgaagtc tggcaccgcc agcgtggtgt gcctgctgaa caacttctac 420 ccccgcgagg ccaaggtgca gtggaaggtg gacaacgccc tgcagagcgg caacagccag 480 gagagcgtga ccgagcagga ctccaaggac agcacctaca gcctgagcag caccctgacc 540 ctgagcaagg ccgactacga gaagcacaag gtgtacgcct gcgaggtgac ccaccaggga 600 ctgtctagcc ccgtgaccaa gagcttcaac cggggcgagt gctaa 645 <210> 572 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> aSMA forward primer <400> 572 agccaagcac tgtcaggaat c 21 <210> 573 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> aSMA reverse primer <400> 573 gggcaacacg aagctcattg 20 <210> 574 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> ColA1 forward primer <400> 574 caaagaaggc 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aatcctccag cacagcctac 240 atgcacctca gcaggctgac atctgaggac tctgctgtct atttctgtgc aagggagggg 300 gcgggctcct ggtttgctta ctggggccaa gggactctgg tcactgtctc tgca 354 <210> 820 <211> 342 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> 847.10C9 VH nucleic acid <400> 820 gaggttcagc tgcagcagtc tggagctgag ctggtgcggc ctgggacttc agtgaaggtg 60 tcctgcaagg cttcggaata cgccttcaat aattacatga tggaatgggt aaaacagagg 120 cctggacagg gccttgagtg gattggagtg attaatcccg gaagtggtgc tactaattac 180 aatgagaatt tcaaggacaa ggcaacactg actgcagaca aatcctccac cactgcctac 240 atgcagctca gcagcctgac atctgatgac tctgcggtct atttctgtac ctacaatgat 300 cttggttact ggggccaagg gactctggtc actgtctctg ca 342 <210> 821 <211> 369 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> 847.11D6 VH nucleic acid <400> 821 gaggtcaagc tgcagcagtc tggacctgag ctgatgaagc ctggaacttc aatgaagata 60 tcctgtaagg cttctggtta ctcattcacc ggctacacca tgaactgggt gaagcagagc 120 catggaaaga accttgagtg gattggactt attaatcctt acaatggtgg tactaactac 180 aaccagaagt tcaggggcaa ggccacatta agtgtagaca agtcatccaa cacagcctac 240 atggagctcc tcagtctgac atctgaagac tctgcagtct attactgtgc aagaaaggac 300 gattattacg gaagtagtcc ctatgctctg gactactggg gtcaaggaac ctcagtcacc 360 gtctcctca 369 <210> 822 <211> 348 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> 847.15D12 VH nucleic acid <400> 822 caggtccagc tgcagcagtc tggagctgag ctgatgaagc ctggggcctc agtgaagata 60 tcctgcaagg ctactggcta cacattcact aactactgga tagagtgggt aaagcagagg 120 cctggacatg gccttgaatg gattggagaa tttttacctg gagatggcag tagtcactac 180 aatgagaagt tcaagggcaa ggccacattc acttcagata catcctccaa cacagcctac 240 atacacctca ccagcctgac atctgaggac tctgccgtct attactgtgt aagagatgac 300 tacgacagtg actactgggc ccaaggcacc actctcacag tctcctca 348 <210> 823 <211> 360 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> 847.15F9 VH nucleic acid <400> 823 tcccagtctc cagcaatcct gtctgcatct ccaggggaga aggtcacaat gacttgcagg 60 gccagctcaa gtgtaactta catgtactgg taccagcaga agccaggatc ctccccccaa 120 ccctggattt atgccacatc caacctggct tctggagtcc ctgctcgctt cagtggcagt 180 gggtctggga cctcttactc tctcacaatc agcagagtgg aggctgaaga tgctgccact 240 tattactgcc agcagtggag tagtaaccca ctcacgttcg gtgctgccag aatttattac 300 tacggtaggg gctatgctat ggactacgtg ttcatcttcc ctcccagcga cgagcagctg 360 <210> 824 <211> 366 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> 847.15H11 VH nucleic acid <400> 824 gaggtccagc ttcagcagtc tggggctgaa gttgtgaagc ctggggctcc agtgaagctg 60 tcctgcaagg cttctggcta caccttcaac aactactggc tgaactgggt gaaacagcgg 120 cctggacgag gcctcgagtg gattggaagg attgatcctt ccgatagtga aactcactac 180 aatcaaaagt tcaaggacaa ggccacactg actgtagaca tgtcctccag cacagcctac 240 atccaactca gcagcctgac atctgaggac tctgcggtct attactgtgc aagaggggat 300 tattattacg gtactagggg tcctatggac tactggggtc aaggcacctc agtcaccgtc 360 tcctca 366 <210> 825 <211> 345 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> 847.20H7 VH nucleic acid <400> 825 caggtccagc tgcagcagtc tggggctgag ctggtgaggc ctggggcttc agtgaacctg 60 tcctgcaagg cttctggcta caccttcacc aactactgga tgaactgggt 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cttctgggta taccttcaca aactatggaa tgaactgggt gaagcaggct 120 ccaggaaagg gtttaaagtg gatgggctgg ataaacacca acactggaga gccaacatat 180 gctgaagagt tcaagggacg gtttgccttc tctttggaga cctctgccag cactgcctat 240 ttgcagatca actacctcaa aaatgaggac acggctacat ttttctgtgc aagattggac 300 tatgattacg acgaggacta ctggggccaa ggcaccactc tcacagtctc ctca 354 <210> 828 <211> 360 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> 847.28D1 VH nucleic acid <400> 828 caggtgcagc ttgtagagac cggacctggc ctggtggcgc cctcacagag cctgtccatc 60 acttgcactg tctctgggtt ttcattaacc agctatggtg tacactggat tcgtcagtct 120 ccaggaaagg gtctggagtg gctgggaact atatgggctg gtggaagcac agattataat 180 tcgccactca tgtccagact gagcatcagc aaagacaact ccaagaacca agttttttta 240 aaaatgaata gtctgcagat tgatgacaca gccatatatt attgtgccag tcctccttct 300 gggtatgatt acgacgtgtt tgcttcctgg ggccaaggga ctctggtcac tgtctctgca 360 <210> 829 <211> 360 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> 847.2B8 VH nucleic acid <400> 829 caggtacaac tgaagcagtc aggacctggc ctagtgcagc 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357 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> 849.5C2 VH nucleic acid <400> 837 gaggttcagc tgcagcagtc tggggcagag cttgtgaagt caggggcctc agtcaagttg 60 tcctgcacag cttctggctt caacattaaa gactactata tgcactgggt gaagcagagg 120 actgaacagg gcctggagtg gattggaagg atttatcctg aggatgatga aactaaatat 180 gccccgaaat tccagggcaa ggccactata acagcagaca catcctccaa cacagcctac 240 ctgcagctca gcagcctgac atctgaggac actgccgtct attactgtgc tagatcaggg 300 ggttactacg tttggtttgc ttactggggc caagggactc tggtcactgt ctctgca 357 <210> 838 <211> 363 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> 849.8D12 VH nucleic acid <400> 838 gaggtccagc tacaacagtc tggacctgag ctggtgaagc ctgggtcttc agtgaagata 60 tcctgcaagg cttctagata cacattcact gactacaaca tggactgggt gaagcagagc 120 catggaaaga gacttgagtg gattggatat atttatccta acaatggtgg tactggctac 180 aaccagaagt tcaagggcaa ggccacattg actgtagaca agtcctccag cacagcctac 240 atggagctcc gcagcctgac atctgaggac tctgcagtct attactgtgc aaggtcctac 300 tacgatggta gctacgatgc tatggactac tggggtcaag gaacctcagt caccgtctcc 360 tca 363 <210> 839 <211> 342 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> F847C.21H6 VH nucleic acid <400> 839 cagatccagt tggtgcagtc tggacctgag ctgaagaagc ctggagagac agtcaagatc 60 tcctgcaagg cttctgggta taccttcaca atctttggaa tgaactgggt gaagcaggct 120 ccaggaaagg gtttaaagtg gatgggctgg gtaaacacct acactggaga gccaacatat 180 gctgatgact tcaagggacg gtttgccttc tctttggaaa cctctgccag cactgcctat 240 ttgcagatca acaacctcaa aaatgaggac acggctacat atttctgtgc aagaggctgg 300 tttgcttact ggggccaagg gactctggtc actgtctctg ca 342 <210> 840 <211> 333 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> 846.2D4 VL nucleic acid <400> 840 aacattgtgc tcacccaatc tccagcttct ttggctgtgt ctctagggca gagggccacc 60 atatcctgca gagccagtga aagtgttgat agttatggca atagttttat gcactggtac 120 cagcagaaac caggacagcc acccaaactc ctcatctatc ttgcatccaa cctagaatct 180 ggggtccctg ccaggttcag tggcagtggg tctaggacag acttcaccct caccattgat 240 cctgtggagg ctgatgatgc tgcaacctat tactgtcagc aaaataatga ggatccgtgg 300 acgttcggtg gaggcaccaa gctggaaata aaa 333 <210> 841 <211> 321 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> 846.2F11 VL nucleic acid <400> 841 gacatcctga tgacccaatc tccatcctcc atgtctgtat ctctgggaga cacagtcagc 60 atcacttgcc atgcaagtca gggcattaac agtaatatag ggtggttgca gcagaaacca 120 gggaagtcat ttaagggcct gatctatcat ggaaccaact tggaagatgg agttccatca 180 aggttcagtg gcagtggatc tggagcagat tattctctca ccatcagcag cctggaatct 240 gaagattttg cggactatta ctgtgtacag tatgatcagt ttccgtggac gttcggtgga 300 ggcaccaagc tggaaatcaa a 321 <210> 842 <211> 333 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> 846T.10B1 VL nucleic acid <400> 842 gacattgtga tgtcacagtc tcctgcttcc ttaggtgttt ctctggggca gagggccacc 60 atctcatgca gggccagcaa aagtgtcagt acatctggct atagttatat gcactggtac 120 caacagaaac caggacagcc acccaaactc ctcatctatc ttgcatccat cctagaatct 180 ggggtccctg ccaggttcag tggcagtggg tctgggacag acttcaccct caacatccat 240 cctgtggagg aggaggatgc tgcaatctat tactgtcagc acagtaggga gcttcctctc 300 acgttcggtg ctgggaccaa gctggagctg aaa 333 <210> 843 <211> 333 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> 846T.2E3 VL nucleic acid <400> 843 gacattgtgc tgacacagtc tcctgcttcc ttagctgtat ctctggggca gagggccacc 60 atctcatgca gggccagcaa aagtgtcagt acatctggct atagttatat gcactggtac 120 caacagaaac caggacagcc acccaaactc ctcatctatc ttgcatccat cctagaatct 180 ggggtccctg ccaggttcag tggcagtggg tctgggacag acttcaccct caacatccat 240 cctgtggagg aggaggatgc tgcaacctat tactgtcagc acagtaggga gcttcctctc 300 acgttcggtg ctgggaccaa gctggagctg aaa 333 <210> 844 <211> 321 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> 846T.4C9 VL nucleic acid <400> 844 gacattttga tgacccaaac tccatcctcc atgtctgtat ctctgggaga cacagtcagc 60 atcacttgcc atgcaagtca gggcattagc agtaatatag ggtggttgca gcagaaacca 120 cggaaatcat ttaagggcct gatctattat ggaaccaact tggaagatgg agttccatca 180 aggttcagtg gcagtggatc tggagcagat tattctctca ccatcagcag cctggaatct 240 gaagattttg cagactatta ctgtgtacag tatgatcagt ttccgtggac gttcggtgga 300 ggcaccaagc tggaaataaa a 321 <210> 845 <211> 333 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> 846T.4E11 VL nucleic acid <400> 845 gacattgtgc tgacacagtc tcctgcttcc ttagctgtat ctctggggca gagggccacc 60 atctcatgca gggccagcaa aagtgtcagt acatctggct atagttgtat gcactggtac 120 caacagaaac caggacagcc acccaaactc ctcatctatc ttgcatccaa cctagaatct 180 ggggtccctg ccaggttcag tggcggtggg tctgggacag acttcaccct cagcatccat 240 cctgtggagg aggaggatgc tgcaacctat tactgtcacc acagtacgga gcttccgtac 300 acgttcggag gggggaccaa gctggaagta gaa 333 <210> 846 <211> 333 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> 846T.4F5 VL nucleic acid <400> 846 gacattgtgc tgacccaatc tccagcttct ttggctgtgt ctctagggca gagggccacc 60 atatcctgca gagccagtga aagtgttgat agttatggca atagttttat gcactggtac 120 cagcagaaac caggacagcc acccaaactc ctcatctatc ttgcatccaa cctagaatct 180 ggggtccctg ccaggttcag tggcagtggg tctaggacag acttcaccct caccattgat 240 cctgtggagg ctgatgatgc tgcaacctat tactgtcagc aaaataatga ggatccgtgg 300 acgttcggtg gaggcaccaa gctggaaatc aaa 333 <210> 847 <211> 324 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> 846T.8D1 VL nucleic acid <400> 847 gacattgtgc tgacacagtc tcctgcttcc ttagctgtat ctctggggca gagggccacc 60 atctcatgca gggccagcaa aagtgtcagt acatctggct atagttatat gcactggtac 120 caacagaaac caggacagcc acccaaactc ctcatctatc ttgcatccat cctagaatct 180 ggggtccctg ccaggttcag tggcagtggg tctgggacag acttcaccct caacatccat 240 cctgtggagg aggaggatgc tgcaacctat tactgtcagc acagtaggga gcttcctctc 300 acgttcggtg ctgggaccaa gctg 324 <210> 848 <211> 333 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> 847.10C9 VL nucleic acid <400> 848 gatgttgtga tgacccagac tccactcact ttgtcggtta ccattggaca accagcctct 60 atctcttgca agtcaagtca gagcctctta tatagtgatg gaaaaaccta tttgaattgg 120 ttattacaga ggccaggcca gtctccaaag cgcctaatct atctggtgtc tcaactggac 180 tctggagtcc ctgacaggtt cactggcagt ggatcaggaa cagattttac actgaaaatc 240 agcagagtgg aggctgatga tttgggagtt tattgctgcg tgcaaggtac acatcttccc 300 acgttcggag gggggaccaa gctggaaata aaa 333 <210> 849 <211> 333 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> 847.11D6 VL nucleic acid <400> 849 gacattgtga tgacacagtc tcccgcttct ttggctgtgt ctctagggca gagggccacc 60 atatcctgca gagccagtga aagtgttgaa aatcatgtca atagttttat gcactggttc 120 caacagaaac caggacagcc acccaaactc ctcatctatc gtgcatccaa cctacaatct 180 gggatccctg ccaggttcag tggcagtggg tctaggacag acttcaccct caccattaat 240 cctgtggagg ctgatgatgt tgcaacctat tactgtcagc aaaataatga ggtcccgtac 300 acgttcggag gggggaccaa gctggaaata aaa 333 <210> 850 <211> 327 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> 847.15D12 VL nucleic acid <400> 850 caggctgttg tgactcagga atctgcactc accacatcac ctggtgaaac agtcacactc 60 acttgtcgct caagtactgg ggctgttaca actagtaact atgccaactg ggtccaagaa 120 aaaccagatc atttattcac tggtctaata ggtggtacca acaaccgagc tccaggtgtt 180 cctgccagat tctcaggctc cctgattgga gacaaggctg ccctcaccat cacaggggca 240 cagactgagg atgaggcaat atatttctgt gctctatggt acagcaacca tttggtgttc 300 ggtggaggaa ccaaactgac tgtccta 327 <210> 851 <211> 318 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> 847.15F9 VL nucleic acid <400> 851 caaattgttc tctcccagtc tccagcaatc ctgtctgcat ctccagggga gaaggtcaca 60 atgacttgca gggccagctc aagtgtaact tacatgtact ggtaccagca gaagccagga 120 tcctcccccc aaccctggat ttatgccaca tccaacctgg cttctggagt ccctgctcgc 180 ttcagtggca gtgggtctgg gacctcttac tctctcacaa tcagcagagt ggaggctgaa 240 gatgctgcca cttattactg ccagcagtgg agtagtaacc cactcacgtt cggtgctggg 300 accaagctgg agctgaaa 318 <210> 852 <211> 333 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> 847.15H11 VL nucleic acid <400> 852 gacattgtgc taacacagtc tccagcttct ttggctgtgt ctctagggca gagggccacc 60 atctcctgca gagccagcga aagtcttgat aattctggca ttagttttat gaactggttc 120 caacagagac caggacagcc acccaaactc ctcatctatg ctgcatccaa cctagaatcc 180 ggggtccctg ccaggtttag tggcagtggg tctgggacag acttcagcct caacatccat 240 cctatggagg aggatgatgc tgcaatgtat ttctgtcagc acagtaagga ggttccgtgg 300 acgttcggtg gaggcaccaa gctggaaatc aaa 333 <210> 853 <211> 321 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> 847.20H7 VL nucleic acid <400> 853 gacattgtga tgacccagtc tcacaaaatc atgtccacat cagtaggaga cagggtcagc 60 atcacctgca aggccagtca ggatgtgagt accactgtgg cctggtttca gcaaaaacca 120 ggacaatctc ctaaactact gctttactgg gcatccaccc ggcacactgg agtccctgat 180 cgcttcacag gcagtggatc tgggacagat tatactctca ccatcagcag tgtccaggct 240 gaagacctgg cactttatta ctgtcagcaa cattatagcc ctccattcac gttcggctcg 300 gggaccaagc tggaaataaa a 321 <210> 854 <211> 321 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> 847.21B11 VL nucleic acid <400> 854 gacattgtga tgactcagtc tcaaaaattc atgtccacat cagtaggaga cagggtcagc 60 gtcacctgca aggccagtca gaatgtgggt attaatgtag cctggtatca acagaaacca 120 gggcaatctc ctaaagcact gatttactcg gcatcctacc ggtacagtgg agtccctgat 180 cgcttcacag gcagtggatc tgggacagat ttcactctca ccatcagcaa tgtgcagtct 240 gaagacttgg cagagtattt ctgtcagcaa tataatagtt atccgtacac gttcggaggg 300 gggaccaagc tggaaatgaa a 321 <210> 855 <211> 336 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> 847.27B9 VL nucleic acid <400> 855 gacgttgtga tgacccagac tccactcact ttgtcggtta cccttggaca acccgcctcc 60 atctcttgca ggtcaagtca gagcctctta gatagtgatg gaaagacata tttgaattgg 120 ttgttacaga ggccaggcca gtctccaaag cgcctaatct atttggtgtc tagactggac 180 tctggagtcc ctgacaggtt cactggcagt ggatcaggga cagatttcac actgaaaatc 240 agcagagtgg aggctgagga tctgggagtt tattattgct ggcaaggtac acattttccg 300 ttcacgttcg gaggggggac caagctggaa ataaaa 336 <210> 856 <211> 321 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> 847.28D1 VL nucleic acid <400> 856 gacatccgga tgactcagtc tccagcctcc ctatctgcat ctgtgggaga aactgtcacc 60 atcacatgtc gagcaagtgg gaatattcac aattatttag catggtatca tcagaaacag 120 ggaaaatctc ctcagctcct ggtctataat gtaaaaacct tagcagatgg tgtgccatca 180 aggttcagtg gcagtggatc aggaacacaa ttttctctca agatcaacag tttgcagcct 240 gaagattttg ggacttatta ttgtcaacat ttttggagta tttttccgac gttcggtgga 300 ggcaccaagc tggaaataaa a 321 <210> 857 <211> 318 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> 847.2B8 VL nucleic acid <400> 857 caaattcttc tctcccagtc tccagcaatc ctgtctgcat ctccagggga gaaggtcaca 60 atgacttgca gggccagctc aagtgtaact tacatgtact ggtaccagca gaagccagga 120 tcctcccccc aaccctggat ttatgccaca tccaacctgg cttctggagt ccctgctcgc 180 ttcagtggca gtgggtctgg gacctcttac tctctcacaa tcagcagagt ggaggctgaa 240 gatgctgcca cttattactg ccagcagtgg agtagtaacc cactcacgtt cggtgctggg 300 accaagctgg agctgaaa 318 <210> 858 <211> 315 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> 847.3B3 VL nucleic acid <400> 858 gacattttga tgactcagtc tccagcctcc ctatctgcat ctgtgggaga aactgtcacc 60 atcacatgtc gagcaagtgg gaatattcac aattatttag catggtatca gcagaaacag 120 ggaaaatctc ctcaactcct ggtctatagt gcaaaaacct tagcagatgg tgtgccatca 180 aggttcagtg gcagtggatc aggaacacaa ttttctctca agatcgacag cctgcagcct 240 gaagattttg ggacttatta ctgtcaacat ttttggagtc tttttccgac gttcggtgga 300 ggcaccaagc tggaa 315 <210> 859 <211> 321 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> 849.1D2 VL nucleic acid <400> 859 gacgttgtga tgacccagac tcccaaattc ctgcttgtat cagcaggaga cagggttacc 60 ataacctgca aggccagtca aagtgtgagt agtgatgtag cttggtacca acagaagcca 120 gggcagtctc ctaaactgct gatatacttt gcatccaatc gctacactgg agtccctgat 180 cgcttcactg gcagtggata tgggacggat ttcactttca ccatcagcac tgtccaggct 240 gaagacctgg cagtttattt ctgtcagcat aattatatct ctccgttcac gttcggaggg 300 gggaccaagc tggaaataaa a 321 <210> 860 <211> 321 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> 849.2D7 VL nucleic acid <400> 860 gacattgtga tgacccagtc tcacaaattc atgtccacat cagtaggaga cagggtcagc 60 atcacctgca aggccagtca ggatgtgagt actgctgtag cctggtatca acaaaaacca 120 gggcaatctc ctaaactact gatttactgg gcatccaccc ggcacactgg agtccctgat 180 cgcttcacag gcagtggatc tgggacagat tatactctca ccatcagcag tgtgcaggct 240 gaagacctgg cactttatta ctgtcagcaa cattatagca ctccgtacac gttcggaggg 300 gggaccaagc tggaaataaa a 321 <210> 861 <211> 321 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> 849.2F12 VL nucleic acid <400> 861 gacattgcga tgacccagtc tcacaaattc atgtccacat cagtaggaga cagggtcagc 60 atcacctgca aggccagtca ggatgtgagt actgctgtag cctggtatca acaaaaacca 120 gggcaatctc ctaaactact gatttactgg gcatccaccc ggcacactgg agtccctgat 180 cgcttcacag gcagtggatc tgggacagat tatactctca ccatcagcag tgtgcaggct 240 gaagacctgg cactttatta ctgtcagcaa cattataaca ctccgtacac gttcggaggg 300 gggaccaagc tggaaataaa a 321 <210> 862 <211> 336 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> 849.4B2 VL nucleic acid <400> 862 gatgtgggga tgacccagac tccactcatt ttgtcggtta ccattggaca accagcttcc 60 atctcttgca agtcaagtca gagcctctta tatattaatg gaaaaaccta tttgaattgg 120 ttattacaga ggccaggcca gtctccaaaa cgcctaatct atctggtgtc taaattggac 180 tctggagtcc ctaacagatt cagtggcagt ggatcaggga cagatttcac actgaaaatc 240 agcagagtgg aggctgagga tttgggagtt tattactgct tgcagagtac acattttcct 300 cagacgttcg gtggaggcac caagctggaa atcaaa 336 <210> 863 <211> 321 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> 849.4F12 VL nucleic acid <400> 863 gacatcctgc tgacccagtc tccatcctcc atgtctgtat ctctgggaga cacagtcagc 60 atcacttgcc atgcaagtca gggcattaac agtaatatag ggtggttgca gcagaaacca 120 gggaagtcat ttaagggcct gatctatcat ggaaccaact tggaagatgg agttccatca 180 aggttcagtg gcagtggatc tggagcagat tattctctca ccatcagcag cctggaatct 240 gaagattttg cggactatta ctgtgtacag tatgatcagt ttccgtggac gttcggtgga 300 ggcaccaagc tggaaatcaa a 321 <210> 864 <211> 336 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> 849.4F2 VL nucleic acid <400> 864 gatgttggga tgacccagac tccactcatt ttgtcggtta ccattggaca accagcttcc 60 atctcttgca agtcaagtca gagcctctta tatattaatg gaaaaaccta tttgaattgg 120 ttattacaga ggccaggcca gtctccaaaa cgcctaatct atctggtgtc taaattggac 180 tctggagtcc ctaacagatt cagtggcagt ggatcaggga cagatttcac actgaaaatc 240 agcagagtgg aggctgagga tttgggagtt tattactgct tgcagagtac acattttcct 300 cagacgttcg gtggaggcac caagctggaa atcaaa 336 <210> 865 <211> 336 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> 849.5C2 VL nucleic acid <400> 865 gatattgtga tgactcaggc tgcaccctct gtacctgtca ctcctggaga gtcagtatcc 60 atctcctgca ggtctagtag gagtctcctg catagtaatg gctacactta cttgtattgg 120 ttcctgcaga ggccaggcca gtctcctcgg ctcctgatat atcggatgtc caaccttgcc 180 tcaggagtcc cagacaggtt cagtggcagt gggtcaggaa ctgctttcac actgagaatc 240 agtagagtgg aggctgagga tgtgggtgtt tattactgta tgcaacatct agaatatccg 300 tacacgttcg gaggggggac caagctggaa ataaaa 336 <210> 866 <211> 318 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> 849.8D12 VL nucleic acid <400> 866 gacatccaga tgacacagac tacatcctcc ctgtctgcct ctctgggaga cagagtcacc 60 atcagttgca gtgcaagtca gggcattagc aattatttaa actggtatca gcagaaacca 120 gatggaactg ttaaactcct gatctattac acatcaagtt tacactcagg agtcccatca 180 aggttcagtg gcagtgggtc tgggacagat tattctctca ccatcagcaa cctggaacct 240 gaagatattg ccacttacta ttgtcagcag tatagtaagc ttcctcggac gttcggtgga 300 ggcaccaagc tggaaatc 318 <210> 867 <211> 336 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> F847C.21H6 VL nucleic acid <400> 867 gatgttgtga tgacccagac tccactcact ttgtcggtta ccattggaca accagcctcc 60 atctcttgca agtcaagtcg gagcctctta gatagtgatg gaaagacata tttgaattgg 120 ttgttacaga ggccaggcca gtctccaaag cgcctaatct atctggtgtc caaactggac 180 tctggagtcc ctgacaggtt cactggcagt ggatcaggga cagatttcac actgaaaatc 240 agcagagtgg aggctgagga tttgggagtt tattattgct ggcaaggtac acattttcct 300 cagacgttcg gtggaggcac caagctggaa atcaat 336

Claims (283)

  1. (1) VH-CDR1, VH-CDR2 및 VH-CDR3을 포함하는 중쇄 가변 영역, 및 (2) VL-CDR1, VL-CDR2 및 VL-CDR3을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하는 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편으로서,
    VH-CDR1이 서열 번호 36 내지 44 및 588 내지 615로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함하고,
    VH-CDR2가 서열 번호 54 내지 60 및 616 내지 643으로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함하고,
    VH-CDR3이 서열 번호 70 내지 81 및 644 내지 671로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함하고,
    VL-CDR1이 서열 번호 92 내지 101 및 672 내지 699로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함하고,
    VL-CDR2가 서열 번호 111 내지 116 및 700 내지 727로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함하고,
    VL-CDR3이 서열 번호 127 내지 135 및 728 내지 755로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함하는, 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편.
  2. 제1항에 있어서,
    중쇄 가변 영역이 서열 번호 147 내지 160 및 756 내지 783에 따른 임의의 서열에 대해 적어도 75%, 80%, 85%, 90%, 95% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는, 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    중쇄 가변 영역이 서열 번호 147 내지 160 및 756 내지 783으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
    경쇄 가변 영역이 서열 번호 173 내지 187 및 784 내지 811에 따른 임의의 서열에 대해 적어도 75%, 80%, 85%, 90%, 95% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는, 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
    경쇄 가변 영역이 서열 번호 173 내지 187 및 784 내지 811로 이루어진 군으로부터 선택되는, 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
    1) 서열 번호 147 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 173 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
    2) 서열 번호 148 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 174 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
    3) 서열 번호 149 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 175 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
    4) 서열 번호 150 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 176 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
    5) 서열 번호 151 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 177 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
    6) 서열 번호 152 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 178 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
    7) 서열 번호 153 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 179 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
    8) 서열 번호 154 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 180 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
    9) 서열 번호 155 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 181 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
    10) 서열 번호 156 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 182 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
    11) 서열 번호 157 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 183 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
    12) 서열 번호 155 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 184 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
    13) 서열 번호 158 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 185 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
    14) 서열 번호 159 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 186 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
    15) 서열 번호 160 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 187 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
    16) 서열 번호 756 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 784 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
    17) 서열 번호 757 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 785 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
    18) 서열 번호 758 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 786 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
    19) 서열 번호 759 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 787 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
    20) 서열 번호 760 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 788 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
    21) 서열 번호 761 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 789 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
    22) 서열 번호 762 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 790 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
    23) 서열 번호 763 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 791 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
    24) 서열 번호 764 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 792 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
    25) 서열 번호 765 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 793 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
    26) 서열 번호 766 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 794 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
    27) 서열 번호 767 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 795 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
    28) 서열 번호 768 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 796 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
    29) 서열 번호 769 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 797 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
    30) 서열 번호 770 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 798 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
    31) 서열 번호 771 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 799 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
    32) 서열 번호 772 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 800 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
    33) 서열 번호 773 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 801 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
    34) 서열 번호 774 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 802 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
    35) 서열 번호 775 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 803 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
    36) 서열 번호 776 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 804 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
    37) 서열 번호 777 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 805 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
    38) 서열 번호 778 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 806 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
    39) 서열 번호 779 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 807 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
    40) 서열 번호 780 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 808 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
    41) 서열 번호 781 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 809 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
    42) 서열 번호 782 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 810 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3; 또는
    43) 서열 번호 783 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 811 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3
    을 포함하는 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,
    1) 서열 번호 147의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 173의 경쇄 가변 영역;
    2) 서열 번호 148의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 174의 경쇄 가변 영역;
    3) 서열 번호 149의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 175의 경쇄 가변 영역;
    4) 서열 번호 150의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 176의 경쇄 가변 영역;
    5) 서열 번호 151의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 177의 경쇄 가변 영역;
    6) 서열 번호 152의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 178의 경쇄 가변 영역;
    7) 서열 번호 153의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 179의 경쇄 가변 영역;
    8) 서열 번호 154의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 180의 경쇄 가변 영역;
    9) 서열 번호 155의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 181의 경쇄 가변 영역;
    10) 서열 번호 156의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 182의 경쇄 가변 영역;
    11) 서열 번호 157의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 183의 경쇄 가변 영역;
    12) 서열 번호 155의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 184의 경쇄 가변 영역;
    13) 서열 번호 158의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 185의 경쇄 가변 영역;
    14) 서열 번호 159의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 186의 경쇄 가변 영역;
    15) 서열 번호 160의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 187의 경쇄 가변 영역;
    16) 서열 번호 756의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 784의 경쇄 가변 영역;
    17) 서열 번호 757의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 785의 경쇄 가변 영역;
    18) 서열 번호 758의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 786의 경쇄 가변 영역;
    19) 서열 번호 759의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 787의 경쇄 가변 영역;
    20) 서열 번호 760의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 788의 경쇄 가변 영역;
    21) 서열 번호 761의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 789의 경쇄 가변 영역;
    22) 서열 번호 762의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 790의 경쇄 가변 영역;
    23) 서열 번호 763의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 791의 경쇄 가변 영역;
    24) 서열 번호 764의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 792의 경쇄 가변 영역;
    25) 서열 번호 765의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 793의 경쇄 가변 영역;
    26) 서열 번호 766의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 794의 경쇄 가변 영역;
    27) 서열 번호 767의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 795의 경쇄 가변 영역;
    28) 서열 번호 768의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 796의 경쇄 가변 영역;
    29) 서열 번호 769의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 797의 경쇄 가변 영역;
    30) 서열 번호 770의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 798의 경쇄 가변 영역;
    31) 서열 번호 771의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 799의 경쇄 가변 영역;
    32) 서열 번호 772의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 800의 경쇄 가변 영역;
    33) 서열 번호 773의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 801의 경쇄 가변 영역;
    34) 서열 번호 774의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 802의 경쇄 가변 영역;
    35) 서열 번호 775의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 803의 경쇄 가변 영역;
    36) 서열 번호 776의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 804의 경쇄 가변 영역;
    37) 서열 번호 777의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 805의 경쇄 가변 영역;
    38) 서열 번호 778의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 806의 경쇄 가변 영역;
    39) 서열 번호 779의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 807의 경쇄 가변 영역;
    40) 서열 번호 780의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 808의 경쇄 가변 영역;
    41) 서열 번호 781의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 809의 경쇄 가변 영역;
    42) 서열 번호 782의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 810의 경쇄 가변 영역; 또는
    43) 서열 번호 783의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 811의 경쇄 가변 영역
    을 포함하는 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서,
    F846C.1B2, F846C.1F5, F846C.1H12, F846C.1H5, F846C.2H3, F846TC.14A2, F846TC.14E4, F846TC.16B5, F846TC.7F10, F847C.10B9, F847C.11B1, F847C.12F12, F847C.26F5, F847C.4B10, F849C.8D10, F849C.8H3, 846.2B11, 846.4D5, 846.2D4, 846.2F11, 846T.10B1, 846T.2E3, 846T.4C9, 846T.4E11, 846T.4F5, 846T.8D1, 847.10C9, 847.11D6, 847.15D12, 847.15F9, 847.15H11, 847.20H7, 847.21B11, 847.27B9, 847.28D1, 847.2B8, 847.3B3, 849.1D2, 849.2D7, 849.2F12, 849.4B2, 849.4F12, 849.4F2, 849.5C2, 849.8D12, F847C.21H6 및 이들의 결합 단편으로 이루어진 군으로부터 선택되는 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서,
    F846C.1B2, F846C.1F5, F846C.1H12, F846C.2H3, F846TC.14E4, F846TC.16B5, F846TC.7F10, F849C.8D10, 846.4D5 및 이들의 결합 단편으로 이루어진 군으로부터 선택되는 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편.
  10. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서,
    서열 번호 3 내지 26 중 하나 이상의 펩티드에 결합하는 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편.
  11. 신경 장애의 치료를 필요로 하는 대상의 신경 장애를 치료하는 방법으로서,
    효과량의 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편을 상기 대상에게 투여하여 신경 장애를 치료하는 단계를 포함하는 방법.
  12. 제11항에 있어서,
    투여 단계 전에 신경 장애가 있거나 신경 장애에 걸릴 위험이 있는 대상을 선택하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
  13. 제11항 또는 제12항에 있어서,
    투여 단계 후에 신경 장애와 관련된 증상의 개선을 검출하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
  14. 제11항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서,
    신경 장애가 염증, 뇌염, 알츠하이머병, 파킨슨병, 헌팅턴병, 외상성 뇌 손상, 척추 손상, 다발성 경화증, 근위축성 측삭 경화증, 후각 기능 장애, 실어증, 벨 마비, 전염성 해면상 뇌병증, 크로이츠펠트-야콥병, 치명적 가족성 불면증, 간질, 발작, 신경발달, 투렛 증후군, 신경감염 장애, 뇌수막염, 뇌염, 소 해면상 뇌병증, 웨스트 나일 바이러스 뇌염, 뉴로-AIDS, 취약 X 증후군, 길랑-바레 증후군, 뇌로의 전이, 뇌암 또는 이들의 임의의 조합을 포함하는, 방법.
  15. 제11항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서,
    신경 장애가 알츠하이머병이고, 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편이 Gal3과 아밀로이드 전구체 단백질(APP) 또는 아밀로이드 베타(Aβ), 또는 둘 다 사이의 결합을 방해하는, 방법.
  16. 제15항에 있어서,
    APP가 APP695의 서열(서열 번호 2)을 포함하는, 방법.
  17. 제15항 또는 제16항에 있어서,
    Aβ가 Aβ 단량체, Aβ 올리고머, Aβ 피브릴 또는 이들의 임의의 조합을 포함하는, 방법.
  18. 제15항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서,
    Aβ가 Aβ42의 서열(서열 번호 244)을 포함하는, 방법.
  19. 제15항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서,
    항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편이 Gal3과 APP 또는 Aβ, 또는 둘 다 사이의 결합을 적어도 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99%, 또는 임의의 2개의 상기 언급된 백분율에 의해 정의된 범위 내의 임의의 백분율만큼 감소시키는, 방법.
  20. 제11항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서,
    항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편이 대상의 미세아교세포의 식세포 기능을 촉진하는, 방법.
  21. 제11항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서,
    항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편이 대상의 뇌에서 포스포-Tau 수준 또는 Gal3 수준, 또는 둘 다를 감소시키는, 방법.
  22. 제11항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서,
    항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편이 대상의 미세아교세포의 Aβ-매개 활성화를 억제하는, 방법.
  23. 제22항에 있어서,
    미세아교세포의 Aβ-매개 활성화가 적어도 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99%, 또는 임의의 2개의 상기 언급된 백분율에 의해 정의된 범위 내의 임의의 백분율만큼 억제되는, 방법.
  24. 제11항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서,
    항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편이 대상의 Aβ 피브릴 또는 올리고머 형성을 억제하는, 방법.
  25. 제24항에 있어서,
    Aβ 피브릴 또는 올리고머 형성이 적어도 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99%, 또는 임의의 2개의 상기 언급된 백분율에 의해 정의된 범위 내의 임의의 백분율만큼 억제되는, 방법.
  26. 제11항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서,
    항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편이 대상의 뉴런 재생을 촉진하는, 방법.
  27. 제11항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서,
    항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편이 Gal3과 Toll-유사 수용체 4(TLR4) 또는 골수 세포 2 상에서 발현된 촉발 수용체(TREM2), 또는 둘 다 사이의 결합을 방해하는, 방법.
  28. 제27항에 있어서,
    Gal3과 TLR4 또는 TREM2, 또는 둘 다 사이의 결합이 적어도 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99%, 또는 임의의 2개의 상기 언급된 백분율에 의해 정의된 범위 내의 임의의 백분율만큼 방해되는, 방법.
  29. 제11항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서,
    하나 초과의 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편이 대상에게 투여되는, 방법.
  30. 제11항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서,
    항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편이 하나 이상의 추가 치료 조성물과 함께 투여되는, 방법.
  31. 제30항에 있어서,
    하나 이상의 추가 치료 조성물이 콜린에스테라제 억제제, NMDA 수용체 길항제, 또는 둘 다를 포함하는, 방법.
  32. 제31항에 있어서,
    콜린에스테라제 억제제가 타크린, 리바스티그민, 갈란타민, 도네페질 또는 이들의 임의의 조합을 포함하는, 방법.
  33. 제31항 또는 제32항에 있어서,
    NMDA 수용체 길항제가 메만틴을 포함하는, 방법.
  34. APP 또는 Aβ, 또는 둘 다를 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편과 접촉시켜 Gal3과 APP 사이의 결합을 방해하는 것을 포함하는, Gal3과 APP 또는 Aβ, 또는 둘 다 사이의 결합을 방해하는 방법.
  35. 제34항에 있어서,
    APP 또는 Aβ, 또는 둘 다가 가용성이거나 제1 세포의 일부인, 방법.
  36. 제34항 또는 제35항에 있어서,
    Gal3이 가용성이거나 제2 세포의 일부인, 방법.
  37. 제34항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서,
    APP가 APP695의 서열(서열 번호 2)을 포함하는, 방법.
  38. 제34항 내지 제37항 중 어느 한 항에 있어서,
    Aβ가 Aβ 단량체, Aβ 올리고머, Aβ 피브릴 또는 이들의 임의의 조합을 포함하는, 방법.
  39. 제34항 내지 제38항 중 어느 한 항에 있어서,
    Aβ가 Aβ42의 서열(서열 번호 244)을 포함하는, 방법.
  40. 제34항 내지 제39항 중 어느 한 항에 있어서,
    항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편이 Gal3과 APP 또는 Aβ, 또는 둘 다 사이의 결합을 적어도 85%만큼 감소시키는, 방법.
  41. 제34항 내지 제40항 중 어느 한 항에 있어서,
    항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편이 Gal3과 APP 또는 Aβ, 또는 둘 다 사이의 결합을 적어도 90%만큼 감소시키는, 방법.
  42. 제34항 내지 제41항 중 어느 한 항에 있어서,
    항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편이 Gal3과 APP 또는 Aβ, 또는 둘 다 사이의 결합을 적어도 95%만큼 감소시키는, 방법.
  43. 제34항 내지 제42항 중 어느 한 항에 있어서,
    APP가 하나 초과의 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편과 접촉되는, 방법.
  44. 단백질병증(proteopathy)의 치료를 필요로 하는 대상의 단백질병증을 치료하는 방법으로서,
    효과량의 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편을 상기 대상에게 투여하여 단백질병증을 치료하는 단계를 포함하는 방법.
  45. 제44항에 있어서,
    투여 단계 전에 단백질병증을 갖고 있거나 단백질병증에 걸릴 위험이 있는 대상을 선택하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
  46. 제44항 또는 제45항에 있어서,
    투여 단계 후에 단백질병증과 관련된 증상의 개선을 검출하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
  47. 제44항 내지 제46항 중 어느 한 항에 있어서,
    단백질병증을 치료하는 것이 대상의 활성 단백질병증의 치료, 또는 예방적 치료, 또는 둘 다를 포함하는, 방법.
  48. 제44항 내지 제47항 중 어느 한 항에 있어서,
    단백질병증이 알츠하이머병, 뇌 β-아밀로이드 혈관병증, 녹내장에서의 망막 신경절 세포 변성, 파킨슨병, 루이 치매, 다계통 위축, 시누클레인병증, 픽병, 피질기저 변성, 타우병증, 전두측두엽 변성, 헌팅턴병, 치상핵적핵담창구시상하핵 위축증, 척수 및 구근 근위축, 척수소뇌 운동실조, 취약 X 증후군, 바라텔라-스콧 증후군, 프레이드리히 운동실조, 근긴장성 이영양증, 알렉산더병, 가족성 영국 치매, 가족성 덴마크 치매, 팔리재우스-메르츠바허 질환, 세이피노병증, AA(2차) 아밀로이드증, II형 당뇨병, 섬유소원 아밀로이드증, 투석 아밀로이드증, 봉입체 근염/근병증, 가족성 아밀로이드성 신경병증, 노인성 전신성 아밀로이드증, 세르피노병증, 심장 심방 아밀로이드증, 뇌하수체 프로락틴종, 인슐린 아밀로이드증, 각막 락토페린 아밀로이드증, 폐포단백질증, 정낭 아밀로이드, 피부 태선 아밀로이드증, 말로리 소체, 또는 치성(핀보그) 종양 아밀로이드, 또는 단백질의 미스폴딩 또는 응집에 의해 야기되는 임의의 질병, 또는 이들의 임의의 조합을 포함하는, 방법.
  49. 제44항 내지 제48항 중 어느 한 항에 있어서,
    하나 초과의 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편이 대상에게 투여되는, 방법.
  50. 제44항 내지 제49항 중 어느 한 항에 있어서,
    항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편이 하나 이상의 추가 치료 조성물과 함께 투여되는, 방법.
  51. 제50항에 있어서,
    하나 이상의 추가 치료 조성물이 콜린에스테라제 억제제, NMDA 수용체 길항제, 인슐린 또는 이들의 임의의 조합을 포함하는, 방법.
  52. 제51항에 있어서,
    콜린에스테라제 억제제가 타크린, 리바스티그민, 갈란타민, 도네페질 또는 이들의 임의의 조합을 포함하는, 방법.
  53. 제51항 또는 제52항에 있어서,
    NMDA 수용체 길항제가 메만틴을 포함하는, 방법.
  54. 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편을 대상에게 투여하는 단계를 포함하는, 항체를 대상에게 투여하는 방법.
  55. 제54항에 있어서,
    투여 단계 전에 신경 장애 또는 단백질병증을 갖고 있거나 신경 장애 또는 단백질병증에 걸릴 위험이 있는 대상을 선택하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
  56. 제54항 또는 제55항에 있어서,
    신경 장애가 염증, 뇌염, 알츠하이머병, 파킨슨병, 헌팅턴병, 외상성 뇌 손상, 척추 손상, 다발성 경화증, 근위축성 측삭 경화증, 후각 기능 장애, 실어증, 벨 마비, 전염성 해면상 뇌병증, 크로이츠펠트-야콥병, 치명적 가족성 불면증, 간질, 발작, 신경발달, 투렛 증후군, 신경감염 장애, 뇌수막염, 뇌염, 소 해면상 뇌병증, 웨스트 나일 바이러스 뇌염, 뉴로-AIDS, 취약 X 증후군, 길랑-바레 증후군, 뇌로의 전이, 뇌암 또는 이들의 임의의 조합을 포함하는, 방법.
  57. 제54항 내지 제56항 중 어느 한 항에 있어서,
    신경 장애가 알츠하이머병인, 방법.
  58. 제54항 내지 제57항 중 어느 한 항에 있어서,
    단백질병증이 알츠하이머병, 뇌 β-아밀로이드 혈관병증, 녹내장에서의 망막 신경절 세포 변성, 파킨슨병, 루이 치매, 다계통 위축, 시누클레인병증, 픽병, 피질기저 변성, 타우병증, 전두측두엽 변성, 헌팅턴병, 치상핵적핵담창구시상하핵 위축증, 척수 및 구근 근위축, 척수소뇌 운동실조, 취약 X 증후군, 바라텔라-스콧 증후군, 프레이드리히 운동실조, 근긴장성 이영양증, 알렉산더병, 가족성 영국 치매, 가족성 덴마크 치매, 팔리재우스-메르츠바허 질환, 세이피노병증, AA(2차) 아밀로이드증, II형 당뇨병, 섬유소원 아밀로이드증, 투석 아밀로이드증, 봉입체 근염/근병증, 가족성 아밀로이드성 신경병증, 노인성 전신성 아밀로이드증, 세르피노병증, 심장 심방 아밀로이드증, 뇌하수체 프로락틴종, 인슐린 아밀로이드증, 각막 락토페린 아밀로이드증, 폐포단백질증, 정낭 아밀로이드, 피부 태선 아밀로이드증, 말로리 소체, 또는 치성(핀보그) 종양 아밀로이드, 또는 단백질의 미스폴딩 또는 응집에 의해 야기되는 임의의 질병, 또는 이들의 임의의 조합을 포함하는, 방법.
  59. 제54항 내지 제58항 중 어느 한 항에 있어서,
    하나 초과의 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편이 대상에게 투여되는, 방법.
  60. 뉴런 재생의 촉진을 필요로 하는 대상의 뉴런 재생을 촉진하는 방법으로서,
    효과량의 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편을 상기 대상에게 투여하여 상기 대상의 뉴런 재생을 촉진하는 단계를 포함하는 방법.
  61. 제60항에 있어서,
    투여 단계 전에 뉴런 변성을 갖거나 뉴런 변성을 가질 위험이 있는 대상을 선택하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
  62. 제60항 또는 제61항에 있어서,
    투여 단계 후에 대상의 뉴런 재생을 검출하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
  63. 제60항 또는 제62항에 있어서,
    대상이 염증, 뇌염, 알츠하이머병, 파킨슨병, 헌팅턴병, 외상성 뇌 손상, 척추 손상, 다발성 경화증, 근위축성 측삭 경화증, 후각 기능 장애, 실어증, 벨 마비, 전염성 해면상 뇌병증, 크로이츠펠트-야콥병, 치명적 가족성 불면증, 간질, 발작, 신경발달, 투렛 증후군, 신경감염 장애, 뇌수막염, 뇌염, 소 해면상 뇌병증, 웨스트 나일 바이러스 뇌염, 뉴로-AIDS, 취약 X 증후군, 길랑-바레 증후군, 뇌로의 전이, 뇌암 또는 이들의 임의의 조합과 관련된 뉴런 변성을 포함하는, 방법.
  64. 제63항에 있어서,
    뉴런 변성이 알츠하이머병과 관련되고, 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편이 Gal3과 아밀로이드 전구체 단백질(APP) 또는 아밀로이드 베타(Aβ), 또는 둘 다 사이의 결합을 방해하는, 방법.
  65. 제60항 내지 제64항 중 어느 한 항에 있어서,
    하나 초과의 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편이 대상에게 투여되는, 방법.
  66. 제11항 내지 제65항 중 어느 한 항에 있어서,
    항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편이 장내, 경구, 비내, 비경구, 두개내, 피하, 근육내, 피내, 정맥내 또는 이들의 임의의 조합으로 투여되는, 방법.
  67. 제11항 내지 제66항 중 어느 한 항에 있어서,
    항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편이 서열 번호 3 내지 26 중 하나 이상의 펩티드에 결합하는, 방법.
  68. 제11항 내지 제67항 중 어느 한 항에 있어서,
    항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편이 Gal3의 N-말단 도메인, Gal3의 N-말단, 또는 Gal3의 직렬 반복 도메인(TRD)에 결합하는, 방법.
  69. 제11항 내지 제68항 중 어느 한 항에 있어서,
    항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편이 (1) VH-CDR1, VH-CDR2 및 VH-CDR3을 포함하는 중쇄 가변 영역, 및 (2) VL-CDR1, VL-CDR2 및 VL-CDR3을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하는, 방법으로서,
    VH-CDR1이 서열 번호 27 내지 44, 245 내지 256 및 588 내지 615로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함하고,
    VH-CDR2가 서열 번호 45 내지 60, 247, 248 및 616 내지 643으로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함하고,
    VH-CDR3이 서열 번호 61 내지 81, 249, 250 및 644 내지 671로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함하고,
    VL-CDR1이 서열 번호 82 내지 101, 251, 252 및 672 내지 699로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함하고,
    VL-CDR2가 서열 번호 102 내지 116, 253 및 700 내지 727로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함하고,
    VL-CDR3이 서열 번호 117 내지 135, 254, 255 및 728 내지 755로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함하는, 방법.
  70. 제11항 내지 제69항 중 어느 한 항에 있어서,
    중쇄 가변 영역이 서열 번호 136 내지 160, 256, 257 및 756 내지 783에 따른 임의의 서열에 대해 적어도 75%, 80%, 85%, 90%, 95% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는, 방법.
  71. 제11항 내지 제70항 중 어느 한 항에 있어서,
    중쇄 가변 영역이 서열 번호 136 내지 160, 256, 257 및 756 내지 783으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
  72. 제11항 내지 제71항 중 어느 한 항에 있어서,
    경쇄 가변 영역이 서열 번호 161 내지 187, 258, 259 및 784 내지 811에 따른 임의의 서열에 대해 적어도 75%, 80%, 85%, 90%, 95% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는, 방법.
  73. 제11항 내지 제72항 중 어느 한 항에 있어서,
    경쇄 가변 영역이 서열 번호 161 내지 187, 258, 259 및 784 내지 811로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
  74. 제11항 내지 제73항 중 어느 한 항에 있어서,
    항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편이
    1) 서열 번호 136 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 161 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
    2) 서열 번호 137 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 162 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
    3) 서열 번호 138 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 163 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
    4) 서열 번호 139 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 164 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
    5) 서열 번호 140 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 165 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
    6) 서열 번호 141 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 166 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
    7) 서열 번호 142 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 167 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
    8) 서열 번호 143 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 168 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
    9) 서열 번호 144 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 169 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
    10) 서열 번호 145 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 170 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
    11) 서열 번호 139 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 171 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
    12) 서열 번호 146 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 172 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
    13) 서열 번호 147 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 173 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
    14) 서열 번호 148 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 174 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
    15) 서열 번호 149 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 175 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
    16) 서열 번호 150 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 176 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
    17) 서열 번호 151 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 177 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
    18) 서열 번호 152 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 178 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
    19) 서열 번호 153 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 179 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
    20) 서열 번호 154 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 180 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
    21) 서열 번호 155 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 181 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
    22) 서열 번호 156 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 182 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
    23) 서열 번호 157 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 183 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
    24) 서열 번호 155 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 184 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
    25) 서열 번호 158 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 185 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
    26) 서열 번호 159 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 186 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
    27) 서열 번호 160 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 187 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
    28) 서열 번호 256 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 258 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
    29) 서열 번호 257 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 259 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
    30) 서열 번호 756 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 784 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
    31) 서열 번호 757 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 785 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
    32) 서열 번호 758 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 786 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
    33) 서열 번호 759 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 787 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
    34) 서열 번호 760 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 788 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
    35) 서열 번호 761 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 789 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
    36) 서열 번호 762 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 790 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
    37) 서열 번호 763 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 791 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
    38) 서열 번호 764 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 792 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
    39) 서열 번호 765 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 793 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
    40) 서열 번호 766 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 794 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
    41) 서열 번호 767 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 795 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
    42) 서열 번호 768 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 796 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
    43) 서열 번호 769 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 797 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
    44) 서열 번호 770 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 798 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
    45) 서열 번호 771 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 799 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
    46) 서열 번호 772 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 800 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
    47) 서열 번호 773 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 801 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
    48) 서열 번호 774 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 802 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
    49) 서열 번호 775 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 803 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
    50) 서열 번호 776 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 804 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
    51) 서열 번호 777 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 805 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
    52) 서열 번호 778 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 806 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
    53) 서열 번호 779 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 807 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
    54) 서열 번호 780 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 808 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
    55) 서열 번호 781 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 809 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
    56) 서열 번호 782 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 810 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3; 또는
    57) 서열 번호 783 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 811 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3
    을 포함하는, 방법.
  75. 제11항 내지 제74항 중 어느 한 항에 있어서,
    항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편이
    1) 서열 번호 136의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 161의 경쇄 가변 영역;
    2) 서열 번호 137의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 162의 경쇄 가변 영역;
    3) 서열 번호 138의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 163의 경쇄 가변 영역;
    4) 서열 번호 139의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 164의 경쇄 가변 영역;
    5) 서열 번호 140의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 165의 경쇄 가변 영역;
    6) 서열 번호 141의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 166의 경쇄 가변 영역;
    7) 서열 번호 142의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 167의 경쇄 가변 영역;
    8) 서열 번호 143의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 168의 경쇄 가변 영역;
    9) 서열 번호 144의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 169의 경쇄 가변 영역;
    10) 서열 번호 145의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 170의 경쇄 가변 영역;
    11) 서열 번호 139의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 171의 경쇄 가변 영역;
    12) 서열 번호 146의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 172의 경쇄 가변 영역;
    13) 서열 번호 147의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 173의 경쇄 가변 영역;
    14) 서열 번호 148의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 174의 경쇄 가변 영역;
    15) 서열 번호 149의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 175의 경쇄 가변 영역;
    16) 서열 번호 150의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 176의 경쇄 가변 영역;
    17) 서열 번호 151의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 177의 경쇄 가변 영역;
    18) 서열 번호 152의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 178의 경쇄 가변 영역;
    19) 서열 번호 153의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 179의 경쇄 가변 영역;
    20) 서열 번호 154의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 180의 경쇄 가변 영역;
    21) 서열 번호 155의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 181의 경쇄 가변 영역;
    22) 서열 번호 156의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 182의 경쇄 가변 영역;
    23) 서열 번호 157의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 183의 경쇄 가변 영역;
    24) 서열 번호 155의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 184의 경쇄 가변 영역;
    25) 서열 번호 158의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 185의 경쇄 가변 영역;
    26) 서열 번호 159의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 186의 경쇄 가변 영역;
    27) 서열 번호 160의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 187의 경쇄 가변 영역;
    28) 서열 번호 256의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 258의 경쇄 가변 영역;
    29) 서열 번호 257의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 259의 경쇄 가변 영역;
    30) 서열 번호 756의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 784의 경쇄 가변 영역;
    31) 서열 번호 757의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 785의 경쇄 가변 영역;
    32) 서열 번호 758의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 786의 경쇄 가변 영역;
    33) 서열 번호 759의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 787의 경쇄 가변 영역;
    34) 서열 번호 760의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 788의 경쇄 가변 영역;
    35) 서열 번호 761의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 789의 경쇄 가변 영역;
    36) 서열 번호 762의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 790의 경쇄 가변 영역;
    37) 서열 번호 763의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 791의 경쇄 가변 영역;
    38) 서열 번호 764의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 792의 경쇄 가변 영역;
    39) 서열 번호 765의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 793의 경쇄 가변 영역;
    40) 서열 번호 766의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 794의 경쇄 가변 영역;
    41) 서열 번호 767의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 795의 경쇄 가변 영역;
    42) 서열 번호 768의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 796의 경쇄 가변 영역;
    43) 서열 번호 769의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 797의 경쇄 가변 영역;
    44) 서열 번호 770의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 798의 경쇄 가변 영역;
    45) 서열 번호 771의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 799의 경쇄 가변 영역;
    46) 서열 번호 772의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 800의 경쇄 가변 영역;
    47) 서열 번호 773의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 801의 경쇄 가변 영역;
    48) 서열 번호 774의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 802의 경쇄 가변 영역;
    49) 서열 번호 775의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 803의 경쇄 가변 영역;
    50) 서열 번호 776의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 804의 경쇄 가변 영역;
    51) 서열 번호 777의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 805의 경쇄 가변 영역;
    52) 서열 번호 778의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 806의 경쇄 가변 영역;
    53) 서열 번호 779의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 807의 경쇄 가변 영역;
    54) 서열 번호 780의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 808의 경쇄 가변 영역;
    55) 서열 번호 781의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 809의 경쇄 가변 영역;
    56) 서열 번호 782의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 810의 경쇄 가변 영역; 또는
    57) 서열 번호 783의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 811의 경쇄 가변 영역
    을 포함하는, 방법.
  76. 제11항 내지 제75항 중 어느 한 항에 있어서,
    항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편이 TB001, TB006, 12G5.D7, 13A12.2E5, 14H10.2C9, 15F10.2D6, 19B5.2E6, 20D11.2C6, 20H5.A3, 23H9.2E4, 2D10.2B2, 3B11.2G2, 7D8.2D8, F846C.1B2, F846C.1F5, F846C.1H12, F846C.1H5, F846C.2H3, F846TC.14A2, F846TC.14E4, F846TC.16B5, F846TC.7F10, F847C.10B9, F847C.11B1, F847C.12F12, F847C.26F5, F847C.4B10, F849C.8D10, F849C.8H3, 846.2B11, 846.4D5, 847.14H4, 846T.1H2, mIMT001, 4A11.2B5, 4A11.H1L1, 4A11.H4L2, 4G2.2G6, 6B3.2D3, 6H6.2D6, 9H2.2H10, 13G4.2F8, 13H12.2F8, 15G7.2A7, 19D9.2E5, 23B10.2B12, 24D12.2H9, 846.2D4, 846.2F11, 846T.10B1, 846T.2E3, 846T.4C9, 846T.4E11, 846T.4F5, 846T.8D1, 847.10C9, 847.11D6, 847.15D12, 847.15F9, 847.15H11, 847.20H7, 847.21B11, 847.27B9, 847.28D1, 847.2B8, 847.3B3, 849.1D2, 849.2D7, 849.2F12, 849.4B2, 849.4F12, 849.4F2, 849.5C2, 849.8D12, F847C.21H6 및 이들의 결합 단편으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
  77. 제11항 내지 제76항 중 어느 한 항에 있어서,
    항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편이 TB001, TB006, 12G5.D7, 13A12.2E5, 14H10.2C9, 15F10.2D6, 19B5.2E6, 20D11.2C6, 20H5.A3, 23H9.2E4, 2D10.2B2, 3B11.2G2, 7D8.2D8, F846C.1B2, F846C.1F5, F846C.1H12, F846C.1H5, F846C.2H3, F846TC.14A2, F846TC.14E4, F846TC.16B5, F846TC.7F10, F847C.10B9, F847C.11B1, F847C.12F12, F847C.26F5, F847C.4B10, F849C.8D10, F849C.8H3, 846.2B11, 846.4D5, 846T.4E11, 847.11D6, 847.20H7, 847.21B11, 849.1D2, 849.2D7, 849.2F12, 849.4B2, 849.4F2 및 이들의 결합 단편으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
  78. 제11항 내지 제77항 중 어느 한 항에 있어서,
    항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편이
    TB001, TB006, 12G5.D7, 13A12.2E5, 14H10.2C9, 15F10.2D6, 19B5.2E6, 20D11.2C6, 20H5.A3, 23H9.2E4, 2D10.2B2, 3B11.2G2, 7D8.2D8, F846C.1B2, F846C.1F5, F846C.1H12, F846C.1H5, F846C.2H3, F846TC.14A2, F846TC.14E4, F846TC.16B5, F846TC.7F10, F849C.8D10, 846.4D5, 846T.4E11, 847.11D6, 847.20H7, 847.21B11, 849.1D2, 849.2D7, 849.2F12, 849.4B2, 849.4F2 및 이들의 결합 단편으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
  79. 신경퇴행성 장애의 치료를 필요로 하는 대상의 신경퇴행성 장애의 치료에 사용하기 위한 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편.
  80. 제79항에 있어서,
    신경퇴행성 장애가 염증, 뇌염, 알츠하이머병, 파킨슨병, 헌팅턴병, 외상성 뇌 손상, 척추 손상, 다발성 경화증, 근위축성 측삭 경화증, 후각 기능 장애, 실어증, 벨 마비, 전염성 해면상 뇌병증, 크로이츠펠트-야콥병, 치명적 가족성 불면증, 간질, 발작, 신경발달, 투렛 증후군, 신경 감염 장애, 뇌수막염, 뇌염, 소 해면상 뇌병증, 웨스트 나일 바이러스 뇌염, 뉴로-AIDS, 취약 X 증후군, 길랑-바레 증후군, 뇌로의 전이, 뇌암 또는 이들의 임의의 조합을 포함하는, 용도.
  81. 제79항 또는 제80항에 있어서,
    신경 장애가 알츠하이머병이고, 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편이 Gal3과 아밀로이드 전구체 단백질(APP) 또는 Aβ, 또는 둘 다 사이의 결합을 방해하는, 용도.
  82. 제81항에 있어서,
    APP가 APP695의 서열(서열 번호 2)을 포함하는, 용도.
  83. 제81항 또는 제82항에 있어서,
    Aβ가 Aβ 단량체, Aβ 올리고머, Aβ 피브릴 또는 이들의 임의의 조합을 포함하는, 용도.
  84. 제81항 내지 제83항 중 어느 한 항에 있어서,
    Aβ가 Aβ42의 서열(서열 번호 244)을 포함하는, 용도.
  85. 제81항 내지 제84항 중 어느 한 항에 있어서,
    항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편이 Gal3과 APP 또는 Aβ, 또는 둘 다 사이의 결합을 적어도 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99%, 또는 임의의 2개의 상기 언급된 백분율에 의해 정의된 범위 내의 임의의 백분율만큼 감소시키는, 용도.
  86. 제79항 내지 제85항 중 어느 한 항에 있어서,
    항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편이 대상의 미세아교세포의 식세포 기능을 촉진하는, 용도.
  87. 제79항 내지 제86항 중 어느 한 항에 있어서,
    항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편이 대상의 미세아교세포의 Aβ-매개 활성화를 억제하는, 용도.
  88. 제87항에 있어서,
    미세아교세포의 Aβ-매개 활성화가 적어도 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99%, 또는 임의의 2개의 상기 언급된 백분율에 의해 정의된 범위 내의 임의의 백분율만큼 억제되는, 용도.
  89. 제79항 내지 제88항 중 어느 한 항에 있어서,
    항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편이 대상의 Aβ 피브릴 또는 올리고머 형성을 억제하는, 용도.
  90. 제89에 있어서,
    Aβ 피브릴 또는 올리고머 형성이 적어도 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99%, 또는 임의의 2개의 상기 언급된 백분율에 의해 정의된 범위 내의 임의의 백분율만큼 억제되는, 용도.
  91. 제79항 내지 제90항 중 어느 한 항에 있어서,
    항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편이 Gal3과 Toll-유사 수용체 4(TLR4) 또는 골수 세포 2에서 발현된 촉발 수용체(TREM2), 또는 둘 다 사이의 상호작용을 방해하는, 용도.
  92. 제91항에 있어서,
    Gal3과 TLR4 또는 TREM2, 또는 둘 다 사이의 상호작용이 적어도 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99%, 또는 임의의 2개의 상기 언급된 백분율에 의해 정의된 범위 내의 임의의 백분율만큼 방해되는, 용도.
  93. 단백질병증의 치료를 필요로 하는 대상의 단백질병증의 치료에 사용하기 위한 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편.
  94. 제93항에 있어서,
    단백질병증이 알츠하이머병, 뇌 β-아밀로이드 혈관병증, 녹내장에서의 망막 신경절 세포 변성, 파킨슨병, 루이 치매, 다계통 위축, 시누클레인병증, 픽병, 피질기저 변성, 타우병증, 전두측두엽 변성, 헌팅턴병, 치상핵적핵담창구시상하핵 위축증, 척수 및 구근 근위축, 척수소뇌 운동실조, 취약 X 증후군, 바라텔라-스콧 증후군, 프레이드리히 운동실조, 근긴장성 이영양증, 알렉산더병, 가족성 영국 치매, 가족성 덴마크 치매, 팔리재우스-메르츠바허 질환, 세이피노병증, AA(2차) 아밀로이드증, II형 당뇨병, 섬유소원 아밀로이드증, 투석 아밀로이드증, 봉입체 근염/근병증, 가족성 아밀로이드성 신경병증, 노인성 전신성 아밀로이드증, 세르피노병증, 심장 심방 아밀로이드증, 뇌하수체 프로락틴종, 인슐린 아밀로이드증, 각막 락토페린 아밀로이드증, 폐포단백질증, 정낭 아밀로이드, 피부 태선 아밀로이드증, 말로리 소체, 또는 치성(핀보그) 종양 아밀로이드, 또는 단백질의 미스폴딩 또는 응집에 의해 야기되는 임의의 질병, 또는 이들의 임의의 조합을 포함하는, 용도.
  95. 뉴런 재생의 촉진을 필요로 하는 대상의 뉴런 재생을 촉진하는 데 사용하기 위한 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편.
  96. 제95항에 있어서,
    대상이 염증, 뇌염, 알츠하이머병, 파킨슨병, 헌팅턴병, 외상성 뇌 손상, 척추 손상, 다발성 경화증, 근위축성 측삭 경화증, 후각 기능 장애, 실어증, 벨 마비, 전염성 해면상 뇌병증, 크로이츠펠트-야콥병, 치명적 가족성 불면증, 간질, 발작, 신경발달, 투렛 증후군, 신경감염 장애, 뇌수막염, 뇌염, 소 해면상 뇌병증, 웨스트 나일 바이러스 뇌염, 뉴로-AIDS, 취약 X 증후군, 길랑-바레 증후군, 뇌로의 전이, 뇌암 또는 이들의 임의의 조합과 관련된 뉴런 변성을 포함하는, 용도.
  97. 제96항에 있어서,
    뉴런 변성이 알츠하이머병과 관련되고, 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편이 대상의 Gal3과 아밀로이드 전구체 단백질(APP) 또는 아밀로이드 베타(Aβ), 또는 둘 다 사이의 결합을 방해하는, 용도.
  98. 제95항 내지 제97항 중 어느 한 항에 있어서,
    1개 초과의 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편이 대상에게 투여되는, 용도.
  99. 제79항 내지 제98항 중 어느 한 항에 있어서,
    항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편이 서열 번호 3 내지 26 중 하나 이상의 펩티드에 결합하는, 용도.
  100. 제79항 내지 제99항 중 어느 한 항에 있어서,
    항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편이 Gal3의 N-말단 도메인, Gal3의 N-말단, 또는 Gal3의 직렬 반복 도메인(TRD)에 결합하는, 용도.
  101. 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편이 (1) VH-CDR1, VH-CDR2 및 VH-CDR3을 포함하는 중쇄 가변 영역, 및 (2) VL-CDR1, VL-CDR2 및 VL-CDR3을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하는, 용도로서,
    VH-CDR1이 서열 번호 27 내지 44, 245, 246 및 588 내지 615로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함하고,
    VH-CDR2가 서열 번호 45 내지 60, 247, 248 및 616 내지 643으로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함하고,
    VH-CDR3이 서열 번호 61 내지 81, 249, 250 및 644 내지 671로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함하고,
    VL-CDR1이 서열 번호 82 내지 101, 251, 252 및 672 내지 699로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함하고,
    VL-CDR2가 서열 번호 102 내지 116, 253 및 700 내지 727로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함하고,
    VL-CDR3이 서열 번호 117 내지 135, 254, 255 및 728 내지 755로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함하는, 용도.
  102. 제79항 내지 제101항 중 어느 한 항에 있어서, 중쇄 가변 영역이 서열 번호 136 내지 160, 256, 257 및 756 내지 783에 따른 임의의 서열에 대해 적어도 75%, 80%, 85%, 90%, 95% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는, 용도.
  103. 제79항 내지 제102항 중 어느 한 항에 있어서,
    중쇄 가변 영역이 서열 번호 136 내지 160, 256, 257 및 756 내지 783으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 용도.
  104. 제79항 내지 제103항 중 어느 한 항에 있어서,
    경쇄 가변 영역이 서열 번호 161 내지 187, 258, 259 및 784 내지 811에 따른 임의의 서열에 대해 적어도 75%, 80%, 85%, 90%, 95% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는, 용도.
  105. 제79항 내지 제104항 중 어느 한 항에 있어서,
    경쇄 가변 영역이 서열 번호 161 내지 187, 258, 259 및 784 내지 811로 이루어진 군으로부터 선택되는, 용도.
  106. 제79항 내지 제105항 중 어느 한 항에 있어서,
    항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편이
    1) 서열 번호 136 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 161 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
    2) 서열 번호 137 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 162 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
    3) 서열 번호 138 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 163 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
    4) 서열 번호 139 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 164 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
    5) 서열 번호 140 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 165 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
    6) 서열 번호 141 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 166 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
    7) 서열 번호 142 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 167 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
    8) 서열 번호 143 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 168 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
    9) 서열 번호 144 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 169 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
    10) 서열 번호 145 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 170 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
    11) 서열 번호 139 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 171 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
    12) 서열 번호 146 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 172 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
    13) 서열 번호 147 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 173 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
    14) 서열 번호 148 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 174 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
    15) 서열 번호 149 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 175 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
    16) 서열 번호 150 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 176 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
    17) 서열 번호 151 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 177 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
    18) 서열 번호 152 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 178 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
    19) 서열 번호 153 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 179 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
    20) 서열 번호 154 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 180 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
    21) 서열 번호 155 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 181 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
    22) 서열 번호 156 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 182 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
    23) 서열 번호 157 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 183 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
    24) 서열 번호 155 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 184 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
    25) 서열 번호 158 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 185 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
    26) 서열 번호 159 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 186 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
    27) 서열 번호 160 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 187 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
    28) 서열 번호 256 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 258 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
    29) 서열 번호 257 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 259 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
    30) 서열 번호 756 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 784 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
    31) 서열 번호 757 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 785 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
    32) 서열 번호 758 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 786 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
    33) 서열 번호 759 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 787 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
    34) 서열 번호 760 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 788 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
    35) 서열 번호 761 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 789 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
    36) 서열 번호 762 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 790 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
    37) 서열 번호 763 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 791 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
    38) 서열 번호 764 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 792 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
    39) 서열 번호 765 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 793 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
    40) 서열 번호 766 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 794 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
    41) 서열 번호 767 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 795 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
    42) 서열 번호 768 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 796 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
    43) 서열 번호 769 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 797 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
    44) 서열 번호 770 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 798 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
    45) 서열 번호 771 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 799 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
    46) 서열 번호 772 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 800 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
    47) 서열 번호 773 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 801 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
    48) 서열 번호 774 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 802 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
    49) 서열 번호 775 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 803 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
    50) 서열 번호 776 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 804 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
    51) 서열 번호 777 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 805 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
    52) 서열 번호 778 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 806 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
    53) 서열 번호 779 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 807 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
    54) 서열 번호 780 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 808 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
    55) 서열 번호 781 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 809 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
    56) 서열 번호 782 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 810 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3; 또는
    57) 서열 번호 783 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 811 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3
    을 포함하는, 용도.
  107. 제79항 내지 제106항 중 어느 한 항에 있어서,
    항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편이
    1) 서열 번호 136의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 161의 경쇄 가변 영역;
    2) 서열 번호 137의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 162의 경쇄 가변 영역;
    3) 서열 번호 138의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 163의 경쇄 가변 영역;
    4) 서열 번호 139의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 164의 경쇄 가변 영역;
    5) 서열 번호 140의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 165의 경쇄 가변 영역;
    6) 서열 번호 141의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 166의 경쇄 가변 영역;
    7) 서열 번호 142의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 167의 경쇄 가변 영역;
    8) 서열 번호 143의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 168의 경쇄 가변 영역;
    9) 서열 번호 144의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 169의 경쇄 가변 영역;
    10) 서열 번호 145의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 170의 경쇄 가변 영역;
    11) 서열 번호 139의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 171의 경쇄 가변 영역;
    12) 서열 번호 146의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 172의 경쇄 가변 영역;
    13) 서열 번호 147의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 173의 경쇄 가변 영역;
    14) 서열 번호 148의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 174의 경쇄 가변 영역;
    15) 서열 번호 149의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 175의 경쇄 가변 영역;
    16) 서열 번호 150의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 176의 경쇄 가변 영역;
    17) 서열 번호 151의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 177의 경쇄 가변 영역;
    18) 서열 번호 152의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 178의 경쇄 가변 영역;
    19) 서열 번호 153의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 179의 경쇄 가변 영역;
    20) 서열 번호 154의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 180의 경쇄 가변 영역;
    21) 서열 번호 155의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 181의 경쇄 가변 영역;
    22) 서열 번호 156의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 182의 경쇄 가변 영역;
    23) 서열 번호 157의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 183의 경쇄 가변 영역;
    24) 서열 번호 155의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 184의 경쇄 가변 영역;
    25) 서열 번호 158의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 185의 경쇄 가변 영역;
    26) 서열 번호 159의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 186의 경쇄 가변 영역;
    27) 서열 번호 160의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 187의 경쇄 가변 영역;
    28) 서열 번호 256의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 258의 경쇄 가변 영역;
    29) 서열 번호 257의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 259의 경쇄 가변 영역;
    30) 서열 번호 756의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 784의 경쇄 가변 영역;
    31) 서열 번호 757의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 785의 경쇄 가변 영역;
    32) 서열 번호 758의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 786의 경쇄 가변 영역;
    33) 서열 번호 759의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 787의 경쇄 가변 영역;
    34) 서열 번호 760의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 788의 경쇄 가변 영역;
    35) 서열 번호 761의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 789의 경쇄 가변 영역;
    36) 서열 번호 762의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 790의 경쇄 가변 영역;
    37) 서열 번호 763의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 791의 경쇄 가변 영역;
    38) 서열 번호 764의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 792의 경쇄 가변 영역;
    39) 서열 번호 765의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 793의 경쇄 가변 영역;
    40) 서열 번호 766의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 794의 경쇄 가변 영역;
    41) 서열 번호 767의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 795의 경쇄 가변 영역;
    42) 서열 번호 768의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 796의 경쇄 가변 영역;
    43) 서열 번호 769의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 797의 경쇄 가변 영역;
    44) 서열 번호 770의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 798의 경쇄 가변 영역;
    45) 서열 번호 771의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 799의 경쇄 가변 영역;
    46) 서열 번호 772의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 800의 경쇄 가변 영역;
    47) 서열 번호 773의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 801의 경쇄 가변 영역;
    48) 서열 번호 774의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 802의 경쇄 가변 영역;
    49) 서열 번호 775의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 803의 경쇄 가변 영역;
    50) 서열 번호 776의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 804의 경쇄 가변 영역;
    51) 서열 번호 777의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 805의 경쇄 가변 영역;
    52) 서열 번호 778의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 806의 경쇄 가변 영역;
    53) 서열 번호 779의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 807의 경쇄 가변 영역;
    54) 서열 번호 780의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 808의 경쇄 가변 영역;
    55) 서열 번호 781의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 809의 경쇄 가변 영역;
    56) 서열 번호 782의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 810의 경쇄 가변 영역; 또는
    57) 서열 번호 783의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 811의 경쇄 가변 영역
    을 포함하는, 용도.
  108. 제79항 내지 제107항 중 어느 한 항에 있어서,
    항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편이 TB001, TB006, 12G5.D7, 13A12.2E5, 14H10.2C9, 15F10.2D6, 19B5.2E6, 20D11.2C6, 20H5.A3, 23H9.2E4, 2D10.2B2, 3B11.2G2, 7D8.2D8, F846C.1B2, F846C.1F5, F846C.1H12, F846C.1H5, F846C.2H3, F846TC.14A2, F846TC.14E4, F846TC.16B5, F846TC.7F10, F847C.10B9, F847C.11B1, F847C.12F12, F847C.26F5, F847C.4B10, F849C.8D10, F849C.8H3, 846.2B11, 846.4D5, 847.14H4, 846T.1H2, mIMT001, 4A11.2B5, 4A11.H1L1, 4A11.H4L2, 4G2.2G6, 6B3.2D3, 6H6.2D6, 9H2.2H10, 13G4.2F8, 13H12.2F8, 15G7.2A7, 19D9.2E5, 23B10.2B12, 24D12.2H9, 846.2D4, 846.2F11, 846T.10B1, 846T.2E3, 846T.4C9, 846T.4E11, 846T.4F5, 846T.8D1, 847.10C9, 847.11D6, 847.15D12, 847.15F9, 847.15H11, 847.20H7, 847.21B11, 847.27B9, 847.28D1, 847.2B8, 847.3B3, 849.1D2, 849.2D7, 849.2F12, 849.4B2, 849.4F12, 849.4F2, 849.5C2, 849.8D12, F847C.21H6 및 이들의 결합 단편으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 용도.
  109. 제79항 내지 제108항 중 어느 한 항에 있어서,
    항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편이 TB001, TB006, 12G5.D7, 13A12.2E5, 14H10.2C9, 15F10.2D6, 19B5.2E6, 20D11.2C6, 20H5.A3, 23H9.2E4, 2D10.2B2, 3B11.2G2, 7D8.2D8, F846C.1B2, F846C.1F5, F846C.1H12, F846C.1H5, F846C.2H3, F846TC.14A2, F846TC.14E4, F846TC.16B5, F846TC.7F10, F847C.10B9, F847C.11B1, F847C.12F12, F847C.26F5, F847C.4B10, F849C.8D10, F849C.8H3, 846.2B11, 846.4D5, 846T.4E11, 847.11D6, 847.20H7, 847.21B11, 849.1D2, 849.2D7, 849.2F12, 849.4B2, 849.4F2 및 이들의 결합 단편으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 용도.
  110. 제79항 내지 제109항 중 어느 한 항에 있어서,
    항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편이 TB001, TB006, 19B5.2E6, 14H10.2C9, 15F10.2D6, 20H5.A3, 23H9.2E4, 2D10.2B2, 7D8.2D8, F846C.1B2, F846C.1F5, F846C.1H12, F846C.2H3, F846TC.14E4, F846TC.16B5, F846TC.7F10, F849C.8D10, 846.4D5, 846T.4E11, 847.11D6, 847.20H7, 847.21B11, 849.1D2, 849.2D7, 849.2F12, 849.4B2, 849.4F2 및 이들의 결합 단편으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 용도.
  111. 제79항 내지 제110항 중 어느 한 항에 있어서,
    항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편이 장내, 경구, 비내, 비경구, 두개내, 피하, 근육내, 피내 또는 정맥내, 또는 이들의 임의의 조합으로 투여되는, 용도.
  112. 제11항 내지 제78항 중 어느 한 항에 있어서,
    항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편이 혈액-뇌 장벽을 횡단할 수 있는, 방법.
  113. 제79항 내지 제111항 중 어느 한 항에 있어서,
    항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편이 혈액-뇌 장벽을 횡단할 수 있는, 용도.
  114. 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편; 및
    항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편에 접합된 페이로드(payload)
    를 포함하는 항체 접합체로서, 혈액-뇌 장벽을 횡단할 수 있는 항체 접합체.
  115. 제114항에 있어서,
    페이로드가 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편에 접합되지 않고 혈액-뇌 장벽을 독립적으로 횡단할 수 없거나 혈액-뇌 장벽을 가로질러 낮은 투과성을 갖는, 항체 접합체.
  116. 제114항 또는 제115항에 있어서,
    항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편에 대한 페이로드의 접합이 혈액-뇌 장벽을 횡단하는 페이로드의 투과성을 비접합 페이로드에 비해 적어도 5%, 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 100%, 200%, 300%, 400% 또는 500%, 또는 임의의 2개의 상기 언급된 백분율에 의해 정의된 범위 내의 임의의 백분율만큼 증가시키는, 항체 접합체.
  117. 제114항 내지 제116항 중 어느 한 항에 있어서,
    혈액-뇌 장벽을 횡단하는 페이로드의 투과성이 혈액-뇌 장벽을 횡단하는 항체 접합체의 투과성의 95%, 90%, 80%, 70%, 60%, 50%, 40%, 30%, 20%, 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2% 또는 1% 미만인, 항체 접합체.
  118. 제114항 내지 제117항 중 어느 한 항에 있어서,
    페이로드, 또는 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편, 또는 둘 다가 뇌에서 치료되는 신경 장애를 치료하는 데 사용되는, 항체 접합체.
  119. 제114항 내지 제118항 중 어느 한 항에 있어서,
    신경 장애가 염증, 뇌염, 알츠하이머병, 파킨슨병, 헌팅턴병, 외상성 뇌 손상, 척추 손상, 다발성 경화증, 근위축성 측삭 경화증, 후각 기능 장애, 실어증, 벨 마비, 전염성 해면상 뇌병증, 크로이츠펠트-야콥병, 치명적 가족성 불면증, 간질, 발작, 신경발달, 투렛 증후군, 신경감염 장애, 뇌수막염, 뇌염, 소 해면상 뇌병증, 웨스트 나일 바이러스 뇌염, 뉴로-AIDS, 취약 X 증후군, 길랑-바레 증후군, 뇌로의 전이, 또는 뇌암 또는 이들의 임의의 조합을 포함하는, 항체 접합체.
  120. 제114항 내지 제119항 중 어느 한 항에 있어서,
    페이로드가 세포독성 페이로드, 미세소관 방해제, DNA 변형제, Akt 억제제, 폴리머라제 억제제, 검출가능한 모이어티, 면역조절 제제(immunomodulatory agent), 면역 조절제(immune modulator), 면역독소, 핵산 중합체, 압타머, 펩티드, 단백질, 효소 또는 이들의 임의의 조합인, 항체 접합체.
  121. 제114항 내지 제120항 중 어느 한 항에 있어서,
    페이로드가 이차 항체(second antibody)인, 항체 접합체.
  122. 제121항에 있어서,
    이차 항체가 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편에 접합되지 않고 혈액-뇌 장벽을 독립적으로 횡단할 수 없거나 혈액-뇌 장벽을 가로질러 낮은 투과성을 갖는, 항체 접합체.
  123. 제114항 내지 제122항 중 어느 한 항에 있어서,
    혈액-뇌 장벽이 포유동물 혈액-뇌 장벽인, 항체 접합체.
  124. 제114항 내지 제123항 중 어느 한 항에 있어서,
    혈액-뇌 장벽이 인간 혈액-뇌 장벽인, 항체 접합체.
  125. 제114항 내지 제124항 중 어느 한 항에 있어서,
    장내, 경구, 비내, 비경구, 두개내, 피하, 근육내, 피내 또는 정맥내, 또는 이들의 임의의 조합으로 투여되도록 제형화된 항체 접합체.
  126. 제114항 내지 제125항 중 어느 한 항에 있어서,
    항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편이 서열 번호 3 내지 26 중 하나 이상의 펩티드에 결합하는, 항체 접합체.
  127. 제114항 내지 제126항 중 어느 한 항에 있어서,
    항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편이 Gal3의 N-말단 도메인, Gal3의 N-말단, 또는 Gal3의 직렬 반복 도메인(TRD)에 결합하는, 항체 접합체.
  128. 제114항 내지 제127항 중 어느 한 항에 있어서,
    항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편이 빈(bin) 3, 8, 17 또는 24에 속하는, 항체 접합체.
  129. 제114항 내지 제128항 중 어느 한 항에 있어서,
    항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편이 Gal3과 빈 3, 8, 17 또는 24에 속하는 항체 사이의 상호작용을 방해하는, 항체 접합체.
  130. 제114항 내지 제129항 중 어느 한 항에 있어서,
    항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편이 (1) VH-CDR1, VH-CDR2 및 VH -CDR3을 포함하는 중쇄 가변 영역, 및 (2) VL-CDR1, VL-CDR2 및 VL-CDR3을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하는, 항체 접합체로서,
    VH-CDR1이 서열 번호 27 내지 44, 245, 246 및 588 내지 615로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함하고,
    VH-CDR2가 서열 번호 45 내지 60, 247, 248 및 616 내지 643으로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함하고,
    VH-CDR3이 서열 번호 61 내지 81, 249, 250 및 644 내지 671로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함하고,
    VL-CDR1이 서열 번호 82 내지 101, 251, 252 및 672 내지 699로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함하고,
    VL-CDR2가 서열 번호 102 내지 116, 253 및 700 내지 727로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함하고,
    VL-CDR3이 서열 번호 117 내지 135, 254, 255 및 728 내지 755로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함하는, 항체 접합체.
  131. 제114항 내지 제130항 중 어느 한 항에 있어서,
    중쇄 가변 영역이 서열 번호 136 내지 160, 256, 257 및 756 내지 783에 따른 임의의 서열과 적어도 75%, 80%, 85%, 90%, 95% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는, 항체 접합체.
  132. 제114항 내지 제131항 중 어느 한 항에 있어서,
    중쇄 가변 영역이 서열 번호 136 내지 160, 256, 257 및 756 내지 783으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 항체 접합체.
  133. 제114항 내지 제132항 중 어느 한 항에 있어서,
    경쇄 가변 영역이 서열 번호 161 내지 187, 258, 259 및 784 내지 811에 따른 임의의 서열과 적어도 75%, 80%, 85%, 90%, 95% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는, 항체 접합체.
  134. 제114항 내지 제133항 중 어느 한 항에 있어서,
    경쇄 가변 영역이 서열 번호 161 내지 187, 258, 259 및 784 내지 811로 이루어진 군으로부터 선택되는, 항체 접합체.
  135. 제114항 내지 제134항 중 어느 한 항에 있어서,
    항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편이
    1) 서열 번호 136 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 161 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
    2) 서열 번호 137 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 162 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
    3) 서열 번호 138 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 163 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
    4) 서열 번호 139 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 164 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
    5) 서열 번호 140 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 165 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
    6) 서열 번호 141 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 166 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
    7) 서열 번호 142 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 167 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
    8) 서열 번호 143 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 168 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
    9) 서열 번호 144 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 169 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
    10) 서열 번호 145 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 170 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
    11) 서열 번호 139 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 171 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
    12) 서열 번호 146 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 172 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
    13) 서열 번호 147 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 173 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
    14) 서열 번호 148 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 174 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
    15) 서열 번호 149 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 175 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
    16) 서열 번호 150 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 176 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
    17) 서열 번호 151 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 177 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
    18) 서열 번호 152 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 178 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
    19) 서열 번호 153 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 179 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
    20) 서열 번호 154 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 180 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
    21) 서열 번호 155 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 181 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
    22) 서열 번호 156 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 182 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
    23) 서열 번호 157 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 183 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
    24) 서열 번호 155 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 184 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
    25) 서열 번호 158 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 185 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
    26) 서열 번호 159 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 186 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
    27) 서열 번호 160 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 187 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
    28) 서열 번호 256 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 258 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
    29) 서열 번호 257 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 259 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
    30) 서열 번호 756 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 784 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
    31) 서열 번호 757 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 785 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
    32) 서열 번호 758 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 786 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
    33) 서열 번호 759 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 787 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
    34) 서열 번호 760 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 788 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
    35) 서열 번호 761 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 789 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
    36) 서열 번호 762 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 790 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
    37) 서열 번호 763 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 791 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
    38) 서열 번호 764 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 792 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
    39) 서열 번호 765 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 793 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
    40) 서열 번호 766 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 794 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
    41) 서열 번호 767 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 795 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
    42) 서열 번호 768 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 796 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
    43) 서열 번호 769 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 797 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
    44) 서열 번호 770 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 798 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
    45) 서열 번호 771 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 799 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
    46) 서열 번호 772 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 800 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
    47) 서열 번호 773 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 801 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
    48) 서열 번호 774 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 802 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
    49) 서열 번호 775 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 803 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
    50) 서열 번호 776 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 804 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
    51) 서열 번호 777 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 805 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
    52) 서열 번호 778 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 806 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
    53) 서열 번호 779 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 807 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
    54) 서열 번호 780 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 808 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
    55) 서열 번호 781 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 809 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
    56) 서열 번호 782 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 810 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3; 또는
    57) 서열 번호 783 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 811 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3
    을 포함하는, 항체 접합체.
  136. 제114항 내지 제135항 중 어느 한 항에 있어서,
    항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편이
    1) 서열 번호 136의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 161의 경쇄 가변 영역;
    2) 서열 번호 137의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 162의 경쇄 가변 영역;
    3) 서열 번호 138의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 163의 경쇄 가변 영역;
    4) 서열 번호 139의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 164의 경쇄 가변 영역;
    5) 서열 번호 140의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 165의 경쇄 가변 영역;
    6) 서열 번호 141의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 166의 경쇄 가변 영역;
    7) 서열 번호 142의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 167의 경쇄 가변 영역;
    8) 서열 번호 143의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 168의 경쇄 가변 영역;
    9) 서열 번호 144의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 169의 경쇄 가변 영역;
    10) 서열 번호 145의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 170의 경쇄 가변 영역;
    11) 서열 번호 139의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 171의 경쇄 가변 영역;
    12) 서열 번호 146의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 172의 경쇄 가변 영역;
    13) 서열 번호 147의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 173의 경쇄 가변 영역;
    14) 서열 번호 148의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 174의 경쇄 가변 영역;
    15) 서열 번호 149의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 175의 경쇄 가변 영역;
    16) 서열 번호 150의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 176의 경쇄 가변 영역;
    17) 서열 번호 151의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 177의 경쇄 가변 영역;
    18) 서열 번호 152의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 178의 경쇄 가변 영역;
    19) 서열 번호 153의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 179의 경쇄 가변 영역;
    20) 서열 번호 154의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 180의 경쇄 가변 영역;
    21) 서열 번호 155의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 181의 경쇄 가변 영역;
    22) 서열 번호 156의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 182의 경쇄 가변 영역;
    23) 서열 번호 157의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 183의 경쇄 가변 영역;
    24) 서열 번호 155의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 184의 경쇄 가변 영역;
    25) 서열 번호 158의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 185의 경쇄 가변 영역;
    26) 서열 번호 159의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 186의 경쇄 가변 영역;
    27) 서열 번호 160의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 187의 경쇄 가변 영역;
    28) 서열 번호 256의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 258의 경쇄 가변 영역;
    29) 서열 번호 257의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 259의 경쇄 가변 영역;
    30) 서열 번호 756의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 784의 경쇄 가변 영역;
    31) 서열 번호 757의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 785의 경쇄 가변 영역;
    32) 서열 번호 758의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 786의 경쇄 가변 영역;
    33) 서열 번호 759의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 787의 경쇄 가변 영역;
    34) 서열 번호 760의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 788의 경쇄 가변 영역;
    35) 서열 번호 761의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 789의 경쇄 가변 영역;
    36) 서열 번호 762의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 790의 경쇄 가변 영역;
    37) 서열 번호 763의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 791의 경쇄 가변 영역;
    38) 서열 번호 764의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 792의 경쇄 가변 영역;
    39) 서열 번호 765의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 793의 경쇄 가변 영역;
    40) 서열 번호 766의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 794의 경쇄 가변 영역;
    41) 서열 번호 767의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 795의 경쇄 가변 영역;
    42) 서열 번호 768의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 796의 경쇄 가변 영역;
    43) 서열 번호 769의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 797의 경쇄 가변 영역;
    44) 서열 번호 770의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 798의 경쇄 가변 영역;
    45) 서열 번호 771의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 799의 경쇄 가변 영역;
    46) 서열 번호 772의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 800의 경쇄 가변 영역;
    47) 서열 번호 773의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 801의 경쇄 가변 영역;
    48) 서열 번호 774의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 802의 경쇄 가변 영역;
    49) 서열 번호 775의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 803의 경쇄 가변 영역;
    50) 서열 번호 776의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 804의 경쇄 가변 영역;
    51) 서열 번호 777의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 805의 경쇄 가변 영역;
    52) 서열 번호 778의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 806의 경쇄 가변 영역;
    53) 서열 번호 779의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 807의 경쇄 가변 영역;
    54) 서열 번호 780의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 808의 경쇄 가변 영역;
    55) 서열 번호 781의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 809의 경쇄 가변 영역;
    56) 서열 번호 782의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 810의 경쇄 가변 영역; 또는
    57) 서열 번호 783의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 811의 경쇄 가변 영역
    을 포함하는, 항체 접합체.
  137. 제114항 내지 제136항 중 어느 한 항에 있어서,
    항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편이 TB001, TB006, 12G5.D7, 13A12.2E5, 14H10.2C9, 15F10.2D6, 19B5.2E6, 20D11.2C6, 20H5.A3, 23H9.2E4, 2D10.2B2, 3B11.2G2, 7D8.2D8, F846C.1B2, F846C.1F5, F846C.1H12, F846C.1H5, F846C.2H3, F846TC.14A2, F846TC.14E4, F846TC.16B5, F846TC.7F10, F847C.10B9, F847C.11B1, F847C.12F12, F847C.26F5, F847C.4B10, F849C.8D10, F849C.8H3, 846.2B11, 846.4D5, 847.14H4, 846T.1H2, mIMT001, 4A11.2B5, 4A11.H1L1, 4A11.H4L2, 4G2.2G6, 6B3.2D3, 6H6.2D6, 9H2.2H10, 13G4.2F8, 13H12.2F8, 15G7.2A7, 19D9.2E5, 23B10.2B12, 24D12.2H9, 846.2D4, 846.2F11, 846T.10B1, 846T.2E3, 846T.4C9, 846T.4E11, 846T.4F5, 846T.8D1, 847.10C9, 847.11D6, 847.15D12, 847.15F9, 847.15H11, 847.20H7, 847.21B11, 847.27B9, 847.28D1, 847.2B8, 847.3B3, 849.1D2, 849.2D7, 849.2F12, 849.4B2, 849.4F12, 849.4F2, 849.5C2, 849.8D12, F847C.21H6 및 이들의 결합 단편으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 항체 접합체.
  138. 제114항 내지 제137항 중 어느 한 항에 있어서,
    항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편이 TB001, TB006, 12G5.D7, 13A12.2E5, 14H10.2C9, 15F10.2D6, 19B5.2E6, 20D11.2C6, 20H5.A3, 23H9.2E4, 2D10.2B2, 3B11.2G2, 7D8.2D8, F846C.1B2, F846C.1F5, F846C.1H12, F846C.1H5, F846C.2H3, F846TC.14A2, F846TC.14E4, F846TC.16B5, F846TC.7F10, F847C.10B9, F847C.11B1, F847C.12F12, F847C.26F5, F847C.4B10, F849C.8D10, F849C.8H3, 846.2B11, 846.4D5, 846T.4E11, 847.11D6, 847.20H7, 847.21B11, 849.1D2, 849.2D7, 849.2F12, 849.4B2, 849.4F2 및 이들의 결합 단편으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 항체 접합체.
  139. 제114항 내지 제138항 중 어느 한 항에 있어서,
    항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편이 TB001, TB006, 19B5.2E6, 14H10.2C9, 15F10.2D6, 20H5.A3, 23H9.2E4, 2D10.2B2, 7D8.2D8, F846C.1B2, F846C.1F5, F846C.1H12, F846C.2H3, F846TC.14E4, F846TC.16B5, F846TC.7F10, F849C.8D10, 846.4D5, 846T.4E11, 847.11D6, 847.20H7, 847.21B11, 849.1D2, 849.2D7, 849.2F12, 849.4B2, 849.4F2 및 이들의 결합 단편으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 항체 접합체.
  140. 제114항 내지 제139항 중 어느 한 항에 있어서,
    항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편이 Gal3과 846.4D5, 15F10.2D6, F846C.1B2 및 F846C.1H12로부터 선택되는 항체 사이의 상호작용을 방해하는, 항체 접합체.
  141. Gal3에 결합하는 제1 결합 도메인 및 대상의 뇌에 위치한 치료 표적 분자에 결합하는 제2 결합 도메인을 포함하는 다중-특이적 항체.
  142. 제141항에 있어서,
    제2 결합 도메인이 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편에 접합되지 않고 혈액-뇌 장벽을 독립적으로 횡단할 수 없거나, 혈액-뇌 장벽을 횡단하는 낮은 투과성을 갖는, 다중-특이적 항체.
  143. 제141항 또는 제142항에 있어서,
    혈액-뇌 장벽을 횡단하는 제2 결합 도메인의 투과성이 혈액-뇌 장벽을 횡단하는 다중-특이적 항체의 투과성의 95%, 90%, 80%, 70%, 60%, 50%, 40%, 30%, 20%, 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2% 또는 1% 미만인, 다중-특이적 항체.
  144. 제141항 내지 제143항 중 어느 한 항에 있어서,
    Gal3에 결합하는 제1 결합 도메인이 빈 3, 8, 17 또는 24에 속하는, 다중-특이적 항체.
  145. 제141항 내지 제144항 중 어느 한 항에 있어서,
    Gal3에 결합하는 제1 결합 도메인이 Gal3과 빈 3, 8, 17 또는 24에 속하는 항체 사이의 상호작용을 방해하는, 다중-특이적 항체.
  146. 제141항 내지 제145항 중 어느 한 항에 있어서,
    Gal3에 결합하는 제1 결합 도메인이 Gal3에 대한 결합에 대해 빈 3, 8, 17 또는 24에 속하는 항체와 경쟁하는, 다중-특이적 항체.
  147. 제141항 내지 제146항 중 어느 한 항에 있어서,
    Gal3에 결합하는 제1 결합 도메인이 제114항 내지 제140항 중 어느 한 항에 따른 항체 접합체 중 어느 하나의 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편의 결합 도메인인, 다중-특이적 항체.
  148. 제114항 내지 제140항 중 어느 한 항에 따른 항체 접합체 또는 제141항 내지 제147항 중 어느 한 항에 따른 다중-특이적 항체 및 하나 이상의 약학적으로 허용되는 희석제, 부형제 또는 담체를 포함하는 약학 조성물.
  149. 중추 신경계로의 페이로드의 전달을 필요로 하는 대상의 중추 신경계에 페이로드를 전달하는 방법으로서,
    항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편 및 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편에 접합된 페이로드를 포함하는 항체 접합체를 상기 대상에게 투여하는 단계를 포함하고, 상기 항체 접합체가 혈액-뇌 장벽을 횡단할 수 있는, 방법.
  150. 혈액-뇌 장벽을 횡단하는 페이로드의 투과성의 증가를 필요로 하는 대상의 혈액-뇌 장벽을 횡단하는 페이로드의 투과성을 증가시키는 방법으로서,
    항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편을 상기 페이로드에 접합시켜 항체 접합체를 형성하는 단계를 포함하는 방법.
  151. 제150항에 있어서,
    항체 접합체를 대상에게 투여하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
  152. 제149항 내지 제151항 중 어느 한 항에 있어서,
    페이로드가 일반적으로 혈액-뇌 장벽을 횡단하지 않는, 방법.
  153. 제149항 내지 제152항 중 어느 한 항에 있어서,
    페이로드를 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편에 접합시키는 단계가 혈액-뇌 장벽을 횡단하는 페이로드의 투과성을 비접합 페이로드에 비해 적어도 5%, 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 100%, 200%, 300%, 400% 또는 500%, 또는 임의의 2개의 상기 언급된 백분율에 의해 정의된 범위 내의 임의의 백분율만큼 증가시키는, 방법.
  154. 제149항 내지 제153항 중 어느 한 항에 있어서,
    혈액-뇌 장벽을 횡단하는 페이로드의 투과성이 혈액-뇌 장벽을 횡단하는 항체 접합체의 투과성의 95%, 90%, 80%, 70%, 60%, 50%, 40%, 30%, 20%, 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2% 또는 1% 미만인, 방법.
  155. 제149항 내지 제154항 중 어느 한 항에 있어서,
    페이로드, 또는 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편, 또는 둘 다가 신경 장애를 치료하는 데 사용되는, 방법.
  156. 제155항에 있어서,
    신경 장애가 염증, 뇌염, 알츠하이머병, 파킨슨병, 헌팅턴병, 외상성 뇌 손상, 척추 손상, 다발성 경화증, 근위축성 측삭 경화증, 후각 기능 장애, 실어증, 벨 마비, 전염성 해면상 뇌병증, 크로이츠펠트-야콥병, 치명적 가족성 불면증, 간질, 발작, 신경발달, 투렛 증후군, 신경 감염 장애, 뇌수막염, 뇌염, 소 해면상 뇌병증, 웨스트 나일 바이러스 뇌염, 뉴로-AIDS, 취약 X 증후군, 길랑-바레 증후군, 뇌로의 전이, 또는 뇌암 또는 이들의 임의의 조합을 포함하는, 방법.
  157. 제149항 내지 제156항 중 어느 한 항에 있어서,
    페이로드가 세포독성 페이로드, 미세소관 방해제, DNA 변형제, Akt 억제제, 폴리머라제 억제제, 검출가능한 모이어티, 면역조절 제제, 면역 조절제, 면역독소, 핵산 중합체, 압타머, 펩티드, 단백질, 효소 또는 이들의 임의의 조합인, 방법.
  158. 제149항 내지 제157항 중 어느 한 항에 있어서,
    페이로드가 이차 항체인, 방법.
  159. 제149항 내지 제158항 중 어느 한 항에 있어서,
    이차 항체가 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편에 접합되지 않고 혈액-뇌 장벽을 독립적으로 횡단할 수 없거나 혈액-뇌 장벽을 가로질러 낮은 투과성을 갖는, 방법.
  160. 제149항 내지 제159항 중 어느 한 항에 있어서,
    대상이 포유동물인, 방법.
  161. 제149항 내지 제160항 중 어느 한 항에 있어서,
    대상이 인간인, 방법.
  162. 제149항 내지 제161항 중 어느 한 항에 있어서,
    항체 접합체가 장내, 경구, 비내, 비경구, 두개내, 피하, 근육내, 피내 또는 정맥내, 또는 이들의 임의의 조합으로 투여되는, 방법.
  163. 제149항 내지 제162항 중 어느 한 항에 있어서,
    항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편이 서열 번호 3 내지 26 중 하나 이상의 펩티드에 결합하는, 방법.
  164. 제149항 내지 제163항 중 어느 한 항에 있어서,
    항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편이 Gal3의 N-말단 도메인, Gal3의 N-말단, 또는 Gal3의 직렬 반복 도메인(TRD)에 결합하는, 방법.
  165. 제149항 내지 제164항 중 어느 한 항에 있어서,
    항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편이 빈 3, 8, 17 또는 24에 속하는, 방법.
  166. 제149항 내지 제165항 중 어느 한 항에 있어서,
    항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편이 Gal3과 빈 3, 8, 17 또는 24에 속하는 항체 사이의 상호작용을 방해하는, 방법.
  167. 제149항 내지 제166항 중 어느 한 항에 있어서,
    항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편이 Gal3에 대한 결합에 대해 빈 3, 8, 17 또는 24에 속하는 항체와 경쟁하는, 방법.
  168. 제149항 내지 제167항 중 어느 한 항에 있어서,
    항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편이 (1) VH-CDR1, VH-CDR2 및 VH-CDR3을 포함하는 중쇄 가변 영역, 및 (2) VL-CDR1, VL-CDR2 및 VL-CDR3을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하는, 방법으로서,
    VH-CDR1이 서열 번호 27 내지 44, 245, 246 및 588 내지 615로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함하고,
    VH-CDR2가 서열 번호 45 내지 60, 247, 248 및 616 내지 643으로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함하고,
    VH-CDR3이 서열 번호 61 내지 81, 249, 250 및 644 내지 671로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함하고,
    VL-CDR1이 서열 번호 82 내지 101, 251, 252 및 672 내지 699로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함하고,
    VL-CDR2가 서열 번호 102 내지 116, 253 및 700 내지 727로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함하고,
    VL-CDR3이 서열 번호 117 내지 135, 254, 255 및 728 내지 755로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함하는, 방법.
  169. 제149항 내지 제168항 중 어느 한 항에 있어서,
    중쇄 가변 영역이 서열 번호 136 내지 160, 256, 257 및 756 내지 783에 따른 임의의 서열에 대해 적어도 75%, 80%, 85%, 90%, 95% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는, 방법.
  170. 제149항 내지 제169항 중 어느 한 항에 있어서,
    중쇄 가변 영역이 서열 번호 136 내지 160, 256, 257 및 756 내지 783으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
  171. 제149항 내지 제170항 중 어느 한 항에 있어서,
    경쇄 가변 영역이 서열 번호 161 내지 187, 258, 259 및 784 내지 811에 따른 임의의 서열에 대해 적어도 75%, 80%, 85%, 90%, 95% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는, 방법.
  172. 제149항 내지 제171항 중 어느 한 항에 있어서,
    경쇄 가변 영역이 서열 번호 161 내지 187, 258, 259 및 784 내지 811로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
  173. 제149항 내지 제172항 중 어느 한 항에 있어서,
    항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편이
    1) 서열 번호 136 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 161 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
    2) 서열 번호 137 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 162 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
    3) 서열 번호 138 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 163 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
    4) 서열 번호 139 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 164 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
    5) 서열 번호 140 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 165 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
    6) 서열 번호 141 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 166 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
    7) 서열 번호 142 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 167 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
    8) 서열 번호 143 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 168 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
    9) 서열 번호 144 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 169 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
    10) 서열 번호 145 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 170 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
    11) 서열 번호 139 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 171 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
    12) 서열 번호 146 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 172 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
    13) 서열 번호 147 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 173 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
    14) 서열 번호 148 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 174 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
    15) 서열 번호 149 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 175 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
    16) 서열 번호 150 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 176 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
    17) 서열 번호 151 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 177 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
    18) 서열 번호 152 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 178 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
    19) 서열 번호 153 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 179 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
    20) 서열 번호 154 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 180 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
    21) 서열 번호 155 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 181 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
    22) 서열 번호 156 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 182 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
    23) 서열 번호 157 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 183 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
    24) 서열 번호 155 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 184 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
    25) 서열 번호 158 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 185 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
    26) 서열 번호 159 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 186 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
    27) 서열 번호 160 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 187 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
    28) 서열 번호 256 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 258 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
    29) 서열 번호 257 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 259 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
    30) 서열 번호 756 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 784 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
    31) 서열 번호 757 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 785 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
    32) 서열 번호 758 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 786 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
    33) 서열 번호 759 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 787 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
    34) 서열 번호 760 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 788 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
    35) 서열 번호 761 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 789 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
    36) 서열 번호 762 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 790 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
    37) 서열 번호 763 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 791 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
    38) 서열 번호 764 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 792 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
    39) 서열 번호 765 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 793 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
    40) 서열 번호 766 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 794 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
    41) 서열 번호 767 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 795 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
    42) 서열 번호 768 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 796 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
    43) 서열 번호 769 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 797 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
    44) 서열 번호 770 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 798 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
    45) 서열 번호 771 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 799 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
    46) 서열 번호 772 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 800 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
    47) 서열 번호 773 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 801 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
    48) 서열 번호 774 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 802 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
    49) 서열 번호 775 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 803 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
    50) 서열 번호 776 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 804 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
    51) 서열 번호 777 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 805 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
    52) 서열 번호 778 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 806 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
    53) 서열 번호 779 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 807 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
    54) 서열 번호 780 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 808 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
    55) 서열 번호 781 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 809 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
    56) 서열 번호 782 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 810 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3; 또는
    57) 서열 번호 783 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 811 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3
    을 포함하는, 방법.
  174. 제149항 내지 제173항 중 어느 한 항에 있어서,
    항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편이
    1) 서열 번호 136의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 161의 경쇄 가변 영역;
    2) 서열 번호 137의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 162의 경쇄 가변 영역;
    3) 서열 번호 138의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 163의 경쇄 가변 영역;
    4) 서열 번호 139의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 164의 경쇄 가변 영역;
    5) 서열 번호 140의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 165의 경쇄 가변 영역;
    6) 서열 번호 141의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 166의 경쇄 가변 영역;
    7) 서열 번호 142의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 167의 경쇄 가변 영역;
    8) 서열 번호 143의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 168의 경쇄 가변 영역;
    9) 서열 번호 144의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 169의 경쇄 가변 영역;
    10) 서열 번호 145의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 170의 경쇄 가변 영역;
    11) 서열 번호 139의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 171의 경쇄 가변 영역;
    12) 서열 번호 146의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 172의 경쇄 가변 영역;
    13) 서열 번호 147의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 173의 경쇄 가변 영역;
    14) 서열 번호 148의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 174의 경쇄 가변 영역;
    15) 서열 번호 149의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 175의 경쇄 가변 영역;
    16) 서열 번호 150의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 176의 경쇄 가변 영역;
    17) 서열 번호 151의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 177의 경쇄 가변 영역;
    18) 서열 번호 152의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 178의 경쇄 가변 영역;
    19) 서열 번호 153의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 179의 경쇄 가변 영역;
    20) 서열 번호 154의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 180의 경쇄 가변 영역;
    21) 서열 번호 155의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 181의 경쇄 가변 영역;
    22) 서열 번호 156의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 182의 경쇄 가변 영역;
    23) 서열 번호 157의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 183의 경쇄 가변 영역;
    24) 서열 번호 155의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 184의 경쇄 가변 영역;
    25) 서열 번호 158의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 185의 경쇄 가변 영역;
    26) 서열 번호 159의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 186의 경쇄 가변 영역;
    27) 서열 번호 160의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 187의 경쇄 가변 영역;
    28) 서열 번호 256의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 258의 경쇄 가변 영역;
    29) 서열 번호 257의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 259의 경쇄 가변 영역;
    30) 서열 번호 756의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 784의 경쇄 가변 영역;
    31) 서열 번호 757의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 785의 경쇄 가변 영역;
    32) 서열 번호 758의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 786의 경쇄 가변 영역;
    33) 서열 번호 759의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 787의 경쇄 가변 영역;
    34) 서열 번호 760의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 788의 경쇄 가변 영역;
    35) 서열 번호 761의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 789의 경쇄 가변 영역;
    36) 서열 번호 762의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 790의 경쇄 가변 영역;
    37) 서열 번호 763의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 791의 경쇄 가변 영역;
    38) 서열 번호 764의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 792의 경쇄 가변 영역;
    39) 서열 번호 765의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 793의 경쇄 가변 영역;
    40) 서열 번호 766의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 794의 경쇄 가변 영역;
    41) 서열 번호 767의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 795의 경쇄 가변 영역;
    42) 서열 번호 768의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 796의 경쇄 가변 영역;
    43) 서열 번호 769의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 797의 경쇄 가변 영역;
    44) 서열 번호 770의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 798의 경쇄 가변 영역;
    45) 서열 번호 771의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 799의 경쇄 가변 영역;
    46) 서열 번호 772의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 800의 경쇄 가변 영역;
    47) 서열 번호 773의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 801의 경쇄 가변 영역;
    48) 서열 번호 774의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 802의 경쇄 가변 영역;
    49) 서열 번호 775의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 803의 경쇄 가변 영역;
    50) 서열 번호 776의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 804의 경쇄 가변 영역;
    51) 서열 번호 777의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 805의 경쇄 가변 영역;
    52) 서열 번호 778의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 806의 경쇄 가변 영역;
    53) 서열 번호 779의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 807의 경쇄 가변 영역;
    54) 서열 번호 780의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 808의 경쇄 가변 영역;
    55) 서열 번호 781의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 809의 경쇄 가변 영역;
    56) 서열 번호 782의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 810의 경쇄 가변 영역; 또는
    57) 서열 번호 783의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 811의 경쇄 가변 영역
    을 포함하는, 방법.
  175. 제149항 내지 제174항 중 어느 한 항에 있어서,
    항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편이 TB001, TB006, 12G5.D7, 13A12.2E5, 14H10.2C9, 15F10.2D6, 19B5.2E6, 20D11.2C6, 20H5.A3, 23H9.2E4, 2D10.2B2, 3B11.2G2, 7D8.2D8, F846C.1B2, F846C.1F5, F846C.1H12, F846C.1H5, F846C.2H3, F846TC.14A2, F846TC.14E4, F846TC.16B5, F846TC.7F10, F847C.10B9, F847C.11B1, F847C.12F12, F847C.26F5, F847C.4B10, F849C.8D10, F849C.8H3, 846.2B11, 846.4D5, 847.14H4, 846T.1H2, mIMT001, 4A11.2B5, 4A11.H1L1, 4A11.H4L2, 4G2.2G6, 6B3.2D3, 6H6.2D6, 9H2.2H10, 13G4.2F8, 13H12.2F8, 15G7.2A7, 19D9.2E5, 23B10.2B12, 24D12.2H9, 846.2D4, 846.2F11, 846T.10B1, 846T.2E3, 846T.4C9, 846T.4E11, 846T.4F5, 846T.8D1, 847.10C9, 847.11D6, 847.15D12, 847.15F9, 847.15H11, 847.20H7, 847.21B11, 847.27B9, 847.28D1, 847.2B8, 847.3B3, 849.1D2, 849.2D7, 849.2F12, 849.4B2, 849.4F12, 849.4F2, 849.5C2, 849.8D12, F847C.21H6 및 이들의 결합 단편으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
  176. 제149항 내지 제175항 중 어느 한 항에 있어서,
    항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편이 TB001, TB006, 12G5.D7, 13A12.2E5, 14H10.2C9, 15F10.2D6, 19B5.2E6, 20D11.2C6, 20H5.A3, 23H9.2E4, 2D10.2B2, 3B11.2G2, 7D8.2D8, F846C.1B2, F846C.1F5, F846C.1H12, F846C.1H5, F846C.2H3, F846TC.14A2, F846TC.14E4, F846TC.16B5, F846TC.7F10, F847C.10B9, F847C.11B1, F847C.12F12, F847C.26F5, F847C.4B10, F849C.8D10, F849C.8H3, 846.2B11, 846.4D5, 846T.4E11, 847.11D6, 847.20H7, 847.21B11, 849.1D2, 849.2D7, 849.2F12, 849.4B2, 849.4F2 및 이들의 결합 단편으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
  177. 제149항 내지 제176항 중 어느 한 항에 있어서,
    항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편이 TB001, TB006, 19B5.2E6, 14H10.2C9, 15F10.2D6, 20H5.A3, 23H9.2E4, 2D10.2B2, 7D8.2D8, F846C.1B2, F846C.1F5, F846C.1H12, F846C.2H3, F846TC.14E4, F846TC.16B5, F846TC.7F10, F849C.8D10, 846.4D5, 846T.4E11, 847.11D6, 847.20H7, 847.21B11, 849.1D2, 849.2D7, 849.2F12, 849.4B2, 849.4F2 및 이들의 결합 단편으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
  178. 제149항 내지 제177항 중 어느 한 항에 있어서,
    항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편이 Gal3과 846.4D5, 15F10.2D6, F846C.1B2 및 F846C.1H12로부터 선택되는 항체 사이의 상호작용을 방해하는, 방법.
  179. 제149항 내지 제178항 중 어느 한 항에 있어서,
    항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편이 Gal3에 대한 결합에 대해 빈 3, 8, 17 또는 24에 속하는 항체와 경쟁하는, 방법.
  180. 갈렉틴-3(Gal3)과 형질전환 성장인자 베타(TGF-b) 수용체 사이의 상호작용을 방해하는 방법으로서,
    Gal3에 선택적으로 결합하고 Gal3과 TGF-b 수용체 사이의 상호작용을 방해하는 항체 또는 이의 결합 단편과 접촉시키는 단계를 포함하는 방법.
  181. 제180항에 있어서,
    Gal3이 세포에 의해 발현되는, 방법.
  182. 제180항에 있어서,
    Gal3이 세포에 의해 분비되는, 방법.
  183. 제180항 내지 제182항 중 어느 한 항에 있어서,
    TGF-b 수용체가 세포에 의해 발현되는, 방법.
  184. 섬유증의 치료를 필요로 하는 대상의 섬유증을 치료하는 방법으로서,
    Gal3에 선택적으로 결합하고 Gal3과 TGF-b 수용체 사이의 상호작용을 방해하는 항체 또는 이의 결합 단편을 상기 대상에게 투여하여 상기 대상의 섬유증을 치료하는 단계를 포함하는 방법.
  185. 제184항에 있어서,
    섬유증이 간 섬유증, 신장 섬유증, 심장 섬유증, 동맥 섬유증, 정맥 혈전증 또는 폐 섬유증인, 방법.
  186. 비알코올성 지방간 질환(NAFLD) 또는 비알코올성 지방간염(NASH)의 치료를 필요로 하는 대상의 NAFLD 또는 NASH를 치료하는 방법으로서,
    Gal3에 선택적으로 결합하고 Gal3과 TGF-b 수용체 사이의 상호작용을 방해하는 항체 또는 이의 결합 단편을 상기 대상에게 투여하여 상기 대상의 NAFLD 또는 NASH를 치료하는 단계를 포함하는 방법.
  187. 면역-관련 장애의 치료를 필요로 하는 대상의 면역-관련 장애를 치료하는 방법으로서,
    Gal3에 선택적으로 결합하고 Gal3과 TGF-b 수용체 사이의 상호작용을 방해하는 항체 또는 이의 결합 단편을 상기 대상에게 투여하여 상기 대상의 면역-관련 장애를 치료하는 단계를 포함하는 방법.
  188. 제187항에 있어서,
    면역-관련 장애가 패혈증, 아토피 피부염 또는 건선인, 방법.
  189. 제187항에 있어서,
    면역-관련 장애가 암인, 방법.
  190. 제189항에 있어서,
    항체 또는 이의 결합 단편이 PD1/PDL1 차단 요법 및/또는 CTLA4 차단 요법에 대한 보충물로서 투여되는, 방법.
  191. 제190항에 있어서,
    PD1/PDL1 차단 요법이 펨브롤리주맙, 니볼루맙, 세미플리맙, 스파르탈리주맙, 캄렐리주맙, 신틸리맙, 티슬레리주맙, 토리팔리맙, AMP-224, AMP-514, 아테졸리주맙, 아벨루맙, 더발루맙, KN035, CK-301, AUNP12, CA-170 및/또는 BMS-986189를 포함하는, 방법.
  192. 제190항에 있어서,
    CTLA4 차단 요법이 이필리무맙 및/또는 트레밀리무맙을 포함하는, 방법.
  193. 제184항 내지 제192항 중 어느 한 항에 있어서,
    항체 또는 이의 결합 단편이 전신 투여용으로 제형화되는, 방법.
  194. 제184항 내지 제193항 중 어느 한 항에 있어서,
    항체 또는 이의 결합 단편이 비경구 투여용으로 제형화되는, 방법.
  195. 제184항 내지 제194항 중 어느 한 항에 있어서,
    대상이 포유동물인, 방법.
  196. 제195항에 있어서,
    포유동물이 인간인, 방법.
  197. 제180항 내지 제196항 중 어느 한 항에 있어서,
    TGF-b 수용체가 TGF-b 수용체 1, TGF-b 수용체 2 또는 TGF-b 수용체 3인, 방법.
  198. 종양 세포 표면 마커를, Gal3의 N-말단 도메인, Gal3의 N-말단, 또는 Gal3의 TRD에 특이적인 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편과 접촉시키는 단계를 포함하는, Gal3과 종양 세포 표면 마커 사이의 상호작용을 방해하는 방법으로서,
    상기 종양 세포 표면 마커가 VEGFR1, VEGFR2, VEGFR3, EGFR, PDGFRa, PDGFRb, ErbB2, HGFR (cMet), TNF sRI, CTLA4, CD47, PD-L1, FGFR1 알파-IIIb, FGFR1 알파-IIIc, FGFR2 알파-IIIc, FGFR3 IIIc 및 FGFR4로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
  199. 제198항에 있어서,
    항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편이 TB001, TB006, 12G5.D7, 13A12.2E5, 14H10.2C9, 15F10.2D6, 19B5.2E6, 20D11.2C6, 20H5.A3, 23H9.2E4, 2D10.2B2, 3B11.2G2, 7D8.2D8, F846C.1B2, F846C.1F5, F846C.1H12, F846C.1H5, F846C.2H3, F846TC.14A2, F846TC.14E4, F846TC.16B5, F846TC.7F10, F847C.10B9, F847C.11B1, F847C.12F12, F847C.26F5, F847C.4B10, F849C.8D10, F849C.8H3, 846.2B11, 846.4D5, 847.14H4, 846T.1H2, mIMT001, 4A11.2B5, 4A11.H1L1, 4A11.H4L2, 4G2.2G6, 6B3.2D3, 6H6.2D6, 9H2.2H10, 13G4.2F8, 13H12.2F8, 15G7.2A7, 19D9.2E5, 23B10.2B12, 24D12.2H9, 846.2D4, 846.2F11, 846T.10B1, 846T.2E3, 846T.4C9, 846T.4E11, 846T.4F5, 846T.8D1, 847.10C9, 847.11D6, 847.15D12, 847.15F9, 847.15H11, 847.20H7, 847.21B11, 847.27B9, 847.28D1, 847.2B8, 847.3B3, 849.1D2, 849.2D7, 849.2F12, 849.4B2, 849.4F12, 849.4F2, 849.5C2, 849.8D12, F847C.21H6 및 이들의 결합 단편으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
  200. 제189항 또는 제199항에 있어서,
    항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편이 6H6.2D6, 20H5.A3, 20D11.2C6, 4G2.2G6, 13H12.2F8, 19B5.2E6, 15G7.2A7, 23H9.2E4, 19D9.2E5, 2D10.2B2, 4A11.2B5, 14H10.2C9, 3B11.2G2, 13A12.2E5, 7D8.2D8, 15F10.2D6, 23B10.2B12, 12G5.D7, 24D12.2H9, 6B3.2D3, 13G4.2F8, 9H2.2H10, 846.1F5, 846.2H3, 846T.1H2, IMT-001, 4A11.H3L1, 4A11.H1L1, 4A11.H4L2 및 이들의 결합 단편으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
  201. 제189항 내지 제200항 중 어느 한 항에 있어서,
    항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편이 2D10.2B2 또는 6H6.2D6 또는 이의 결합 단편인, 방법.
  202. 암의 치료가 필요한 대상의 암을 치료하는 방법으로서,
    상기 방법이 Gal3의 N-말단 도메인, Gal3의 N-말단, 또는 Gal3의 TRD에 특이적인 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편을 상기 대상에게 투여하는 단계를 포함하고;
    상기 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편이 Gal3과 종양 세포 표면 마커 사이의 상호작용을 방해하고;
    상기 종양 세포 표면 마커가 VEGFR1, VEGFR2, VEGFR3, EGFR, PDGFRa, PDGFRb, ErbB2, HGFR (cMet), TNF sRI, CTLA4, CD47, PD-L1, FGFR1 알파-IIIb, FGFR1 알파-IIIc, FGFR2 알파-IIIc, FGFR3 IIIc 및 FGFR4로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
  203. 제202항에 있어서,
    항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편이 TB001, TB006, 12G5.D7, 13A12.2E5, 14H10.2C9, 15F10.2D6, 19B5.2E6, 20D11.2C6, 20H5.A3, 23H9.2E4, 2D10.2B2, 3B11.2G2, 7D8.2D8, F846C.1B2, F846C.1F5, F846C.1H12, F846C.1H5, F846C.2H3, F846TC.14A2, F846TC.14E4, F846TC.16B5, F846TC.7F10, F847C.10B9, F847C.11B1, F847C.12F12, F847C.26F5, F847C.4B10, F849C.8D10, F849C.8H3, 846.2B11, 846.4D5, 847.14H4, 846T.1H2, mIMT001, 4A11.2B5, 4A11.H1L1, 4A11.H4L2, 4G2.2G6, 6B3.2D3, 6H6.2D6, 9H2.2H10, 13G4.2F8, 13H12.2F8, 15G7.2A7, 19D9.2E5, 23B10.2B12, 24D12.2H9, 846.2D4, 846.2F11, 846T.10B1, 846T.2E3, 846T.4C9, 846T.4E11, 846T.4F5, 846T.8D1, 847.10C9, 847.11D6, 847.15D12, 847.15F9, 847.15H11, 847.20H7, 847.21B11, 847.27B9, 847.28D1, 847.2B8, 847.3B3, 849.1D2, 849.2D7, 849.2F12, 849.4B2, 849.4F12, 849.4F2, 849.5C2, 849.8D12, F847C.21H6 및 이들의 결합 단편으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
  204. 제202항 또는 제203항에 있어서,
    항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편이 6H6.2D6, 20H5.A3, 20D11.2C6, 4G2.2G6, 13H12.2F8, 19B5.2E6, 15G7.2A7, 23H9.2E4, 19D9.2E5, 2D10.2B2, 4A11.2B5, 14H10.2C9, 3B11.2G2, 13A12.2E5, 7D8.2D8, 15F10.2D6, 23B10.2B12, 12G5.D7, 24D12.2H9, 6B3.2D3, 13G4.2F8, 9H2.2H10, 846.1F5, 846.2H3, 846T.1H2, IMT-001, 4A11.H3L1, 4A11.H1L1, 4A11.H4L2 및 이들의 결합 단편으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
  205. 제202항 내지 제204항 중 어느 한 항에 있어서,
    항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편이 2D10.2B2 또는 6H6.2D6 또는 이의 결합 단편인, 방법.
  206. 제202항 내지 제205항 중 어느 한 항에 있어서,
    암이 뇌암, 유방암, 결장직장암, 신장암, 간암, 폐암, 췌장암, 방광암, 위암 또는 혈액학적 악성종양인, 방법.
  207. 제202항 내지 제206항 중 어느 한 항에 있어서,
    케어 치료(care treatment)의 표준을 투여하는 단계를 추가로 포함하고, 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편이 케어 치료의 표준에 대한 보충물로서 사용되는, 방법.
  208. 제207항에 있어서,
    케어 치료의 표준이 수술, 방사선, 화학요법, 표적 요법, 면역요법, PD1/PDL1 차단 요법, CTLA4 차단 요법, 테모졸로마이드 또는 이들의 임의의 조합을 포함하는, 방법.
  209. 제180항 내지 제208항 중 어느 한 항에 있어서,
    항체 또는 이의 결합 단편이 Gal3의 N-말단 도메인에 결합하는, 방법.
  210. 제180항 내지 제209항 중 어느 한 항에 있어서,
    항체 또는 이의 결합 단편이
    (a) 펩티드 1(ADNFSLHDALSGSGNPNPQG; 서열 번호 3);
    (b) 펩티드 4(GAGGYPGASYPGAYPGQAPP; 서열 번호 6);
    (c) 펩티드 6(GAYPGQAPPGAYPGAPGAYP; 서열 번호 8);
    (d) 펩티드 7(AYPGAPGAYPGAPAPGVYPG; 서열 번호 9); 또는
    이들의 조합
    에 의해 정의되는 Gal3의 영역 내에 존재하는 에피토프에 결합하는, 방법.
  211. 제180항 내지 제210항 중 어느 한 항에 있어서,
    항체 또는 이의 결합 단편이 GxYPG의 아미노산 서열을 포함하는 Gal3의 에피토프에 결합하고, 여기서 x가 알라닌, 글리신 또는 발린인, 방법.
  212. 제180항 내지 제211항 중 어느 한 항에 있어서,
    상호작용이 항체 또는 이의 결합 단편의 부재 하의 상호작용의 80% 미만, 75% 미만, 70% 미만, 65% 미만, 60% 미만, 55% 미만, 50% 미만, 45% 미만, 40% 미만, 35% 미만, 30% 미만, 25% 미만, 20% 미만, 15% 미만, 10% 미만, 5% 미만 또는 1% 미만까지 감소되는, 방법.
  213. 제180항 내지 제212항 중 어느 한 항에 있어서,
    항체 또는 이의 결합 단편이 1 nM 미만, 1.2 nM 미만, 2 nM 미만, 5 nM 미만, 10 nM 미만, 13.5 nM 미만, 15 nM 미만, 20 nM 미만, 25 nM 미만 또는 30 nM 미만의 해리 상수(KD)로 Gal3에 결합하는, 방법.
  214. 제180항 내지 제213항 중 어느 한 항에 있어서,
    항체 또는 이의 결합 단편이 (1) VH-CDR1, VH-CDR2 및 VH-CDR3을 포함하는 중쇄 가변 영역; 및 (2) VL-CDR1, VL-CDR2 및 VL-CDR3을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하는, 방법으로서,
    VH-CDR1이 서열 번호 27 내지 36, 397 내지 399 및 588 내지 615에 따른 임의의 아미노산 서열에 대해 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 90%, 또는 100% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하고,
    VH-CDR2가 서열 번호 45 내지 54, 400 내지 406 및 616 내지 643에 따른 임의의 아미노산 서열에 대해 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 90%, 또는 100% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하고,
    VH-CDR3이 서열 번호 61 내지 69, 71, 408 내지 416 및 644 내지 671에 따른 임의의 아미노산 서열에 대해 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 90%, 또는 100% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하고,
    VL-CDR1이 서열 번호 82 내지 92, 417 내지 426 및 672 내지 699에 따른 임의의 아미노산 서열에 대해 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 90%, 또는 100% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하고,
    VL-CDR2가 서열 번호 102 내지 111, 427, 428 및 700 내지 727에 따른 임의의 아미노산 서열에 대해 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 90%, 또는 100% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하고,
    VL-CDR3이 서열 번호 117 내지 127, 429 내지 434 및 728 내지 755에 따른 임의의 아미노산 서열에 대해 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 90%, 또는 100% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는, 방법.
  215. 제180항 내지 제214항 중 어느 한 항에 있어서,
    항체 또는 이의 결합 단편이
    1) 서열 번호 136 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 161 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
    2) 서열 번호 137 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 162 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
    3) 서열 번호 138 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 163 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
    4) 서열 번호 139 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 164 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
    5) 서열 번호 139 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 171 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
    6) 서열 번호 140 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 165 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
    7) 서열 번호 141 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 166 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
    8) 서열 번호 142 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 167 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
    9) 서열 번호 143 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 168 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
    10) 서열 번호 144 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 169 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
    11) 서열 번호 145 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 170 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
    12) 서열 번호 146 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 172 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
    13) 서열 번호 148 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 174 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
    14) 서열 번호 436 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 451 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
    15) 서열 번호 438 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 453 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
    16) 서열 번호 439 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 162 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
    17) 서열 번호 440 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 454 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
    18) 서열 번호 441 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 455 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
    19) 서열 번호 442 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 456 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
    20) 서열 번호 443 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 457 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
    21) 서열 번호 444 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 458 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
    22) 서열 번호 445 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 459 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
    23) 서열 번호 446 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 460 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
    24) 서열 번호 447 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 461 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
    25) 서열 번호 448 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 462 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
    26) 서열 번호 449 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 463 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
    27) 서열 번호 450 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 464 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
    28) 서열 번호 756 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 784 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
    29) 서열 번호 757 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 785 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
    30) 서열 번호 758 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 786 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
    31) 서열 번호 759 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 787 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
    32) 서열 번호 760 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 788 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
    33) 서열 번호 761 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 789 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
    34) 서열 번호 762 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 790 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
    35) 서열 번호 763 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 791 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
    36) 서열 번호 764 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 792 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
    37) 서열 번호 765 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 793 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
    38) 서열 번호 766 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 794 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
    39) 서열 번호 767 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 795 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
    40) 서열 번호 768 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 796 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
    41) 서열 번호 769 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 797 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
    42) 서열 번호 770 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 798 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
    43) 서열 번호 771 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 799 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
    44) 서열 번호 772 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 800 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
    45) 서열 번호 773 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 801 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
    46) 서열 번호 774 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 802 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
    47) 서열 번호 775 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 803 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
    48) 서열 번호 776 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 804 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
    49) 서열 번호 777 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 805 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
    50) 서열 번호 778 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 806 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
    51) 서열 번호 779 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 807 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
    52) 서열 번호 780 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 808 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
    53) 서열 번호 781 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 809 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
    54) 서열 번호 782 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 810 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3; 또는
    55) 서열 번호 783 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 811 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3
    을 포함하는, 방법.
  216. 제180항 내지 제215항 중 어느 한 항에 있어서,
    항체 또는 이의 결합 단편이
    1) 서열 번호 136의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 161의 경쇄 가변 영역;
    2) 서열 번호 137의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 162의 경쇄 가변 영역;
    3) 서열 번호 138의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 163의 경쇄 가변 영역;
    4) 서열 번호 139의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 164의 경쇄 가변 영역;
    5) 서열 번호 139의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 171의 경쇄 가변 영역;
    6) 서열 번호 140의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 165의 경쇄 가변 영역;
    7) 서열 번호 141의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 166의 경쇄 가변 영역;
    8) 서열 번호 142의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 167의 경쇄 가변 영역;
    9) 서열 번호 143의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 168의 경쇄 가변 영역;
    10) 서열 번호 144의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 169의 경쇄 가변 영역;
    11) 서열 번호 145의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 170의 경쇄 가변 영역;
    12) 서열 번호 146의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 172의 경쇄 가변 영역;
    13) 서열 번호 148의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 174의 경쇄 가변 영역;
    14) 서열 번호 436의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 451의 경쇄 가변 영역;
    15) 서열 번호 438의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 453의 경쇄 가변 영역;
    16) 서열 번호 439의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 162의 경쇄 가변 영역;
    17) 서열 번호 440의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 454의 경쇄 가변 영역;
    18) 서열 번호 441의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 455의 경쇄 가변 영역;
    19) 서열 번호 442의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 456의 경쇄 가변 영역;
    20) 서열 번호 443의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 457의 경쇄 가변 영역;
    21) 서열 번호 444의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 458의 경쇄 가변 영역;
    22) 서열 번호 445의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 459의 경쇄 가변 영역;
    23) 서열 번호 446의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 460의 경쇄 가변 영역;
    24) 서열 번호 447의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 461의 경쇄 가변 영역;
    25) 서열 번호 448의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 462의 경쇄 가변 영역;
    26) 서열 번호 449의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 463의 경쇄 가변 영역;
    27) 서열 번호 450의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 464의 경쇄 가변 영역;
    28) 서열 번호 756의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 784의 경쇄 가변 영역;
    29) 서열 번호 757의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 785의 경쇄 가변 영역;
    30) 서열 번호 758의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 786의 경쇄 가변 영역;
    31) 서열 번호 759의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 787의 경쇄 가변 영역;
    32) 서열 번호 760의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 788의 경쇄 가변 영역;
    33) 서열 번호 761의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 789의 경쇄 가변 영역;
    34) 서열 번호 762의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 790의 경쇄 가변 영역;
    35) 서열 번호 763의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 791의 경쇄 가변 영역;
    36) 서열 번호 764의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 792의 경쇄 가변 영역;
    37) 서열 번호 765의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 793의 경쇄 가변 영역;
    38) 서열 번호 766의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 794의 경쇄 가변 영역;
    39) 서열 번호 767의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 795의 경쇄 가변 영역;
    40) 서열 번호 768의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 796의 경쇄 가변 영역;
    41) 서열 번호 769의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 797의 경쇄 가변 영역;
    42) 서열 번호 770의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 798의 경쇄 가변 영역;
    43) 서열 번호 771의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 799의 경쇄 가변 영역;
    44) 서열 번호 772의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 800의 경쇄 가변 영역;
    45) 서열 번호 773의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 801의 경쇄 가변 영역;
    46) 서열 번호 774의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 802의 경쇄 가변 영역;
    47) 서열 번호 775의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 803의 경쇄 가변 영역;
    48) 서열 번호 776의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 804의 경쇄 가변 영역;
    49) 서열 번호 777의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 805의 경쇄 가변 영역;
    50) 서열 번호 778의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 806의 경쇄 가변 영역;
    51) 서열 번호 779의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 807의 경쇄 가변 영역;
    52) 서열 번호 780의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 808의 경쇄 가변 영역;
    53) 서열 번호 781의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 809의 경쇄 가변 영역;
    54) 서열 번호 782의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 810의 경쇄 가변 영역; 또는
    55) 서열 번호 783의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 811의 경쇄 가변 영역
    을 포함하는, 방법.
  217. 제180항 내지 제216항 중 어느 한 항에 있어서,
    항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편이 TB001, TB006, 12G5.D7, 13A12.2E5, 14H10.2C9, 15F10.2D6, 19B5.2E6, 20D11.2C6, 20H5.A3, 23H9.2E4, 2D10.2B2, 3B11.2G2, 7D8.2D8, F846C.1B2, F846C.1F5, F846C.1H12, F846C.1H5, F846C.2H3, F846TC.14A2, F846TC.14E4, F846TC.16B5, F846TC.7F10, F847C.10B9, F847C.11B1, F847C.12F12, F847C.26F5, F847C.4B10, F849C.8D10, F849C.8H3, 846.2B11, 846.4D5, 847.14H4, 846T.1H2, mIMT001, 4A11.2B5, 4A11.H1L1, 4A11.H4L2, 4G2.2G6, 6B3.2D3, 6H6.2D6, 9H2.2H10, 13G4.2F8, 13H12.2F8, 15G7.2A7, 19D9.2E5, 23B10.2B12, 24D12.2H9, 846.2D4, 846.2F11, 846T.10B1, 846T.2E3, 846T.4C9, 846T.4E11, 846T.4F5, 846T.8D1, 847.10C9, 847.11D6, 847.15D12, 847.15F9, 847.15H11, 847.20H7, 847.21B11, 847.27B9, 847.28D1, 847.2B8, 847.3B3, 849.1D2, 849.2D7, 849.2F12, 849.4B2, 849.4F12, 849.4F2, 849.5C2, 849.8D12, F847C.21H6 및 이들의 결합 단편으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
  218. 제180항 내지 제217항 중 어느 한 항에 있어서,
    항체 또는 이의 결합 단편이 13H12.2F8, 19D9.2E5, 14H10.2C9, 2D10.2B2, 4A11.2B5, 6H6.2D6, 20H5.A3, 19B5.2E6, 23H9.2E4, 20D11.2C6, 15G7.2A7, 4G2.2G6, 3B11.2G2, 13A12.2E5, 7D8.2D8, 15F10.2D6, 12G5.D7, 24D12.2H9, 13G4.2F8, 9H2.2H10, 23B10.2B12, 6B3.2D3, 846.1F5, 846.2H3, 846T.1H2, IMT-001, 4A11.H3L1, 4A11.H1L1, 4A11.H4L2 및 이들의 결합 단편으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
  219. 제180항 내지 제218항 중 어느 한 항에 있어서,
    항체 또는 이의 결합 단편이 인간화 항체 또는 결합 단편을 포함하는, 방법.
  220. 제180항 내지 제219항 중 어느 한 항에 있어서,
    항체 또는 이의 결합 단편이 전장 항체 또는 이의 결합 단편을 포함하는, 방법.
  221. 제180항 내지 제220항 중 어느 한 항에 있어서,
    항체 또는 이의 결합 단편이 이중특이적 항체 또는 이의 결합 단편을 포함하는, 방법.
  222. 제180항 내지 제221항 중 어느 한 항에 있어서,
    항체 또는 이의 결합 단편이 1가 Fab', 2가 Fab2, 단일쇄 가변 단편(scFv), 디아바디, 미니바디, 나노바디, 단일-도메인 항체(sdAb) 또는 낙타류 항체, 또는 이의 결합 단편을 포함하는, 방법.
  223. 제180항 내지 제222항 중 어느 한 항에 있어서,
    항체 또는 이의 결합 단편이 IgG 프레임워크를 포함하는, 방법.
  224. 제180항 내지 제223항 중 어느 한 항에 있어서,
    항체 또는 이의 결합 단편이 IgG1, IgG2 또는 IgG4 프레임워크를 포함하는, 방법.
  225. (1) VH-CDR1, VH-CDR2 및 VH-CDR3을 포함하는 중쇄 가변 영역; 및 (2) VL-CDR1, VL-CDR2 및 VL-CDR3을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하는 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편으로서,
    VH-CDR1이 서열 번호 27 내지 36 및 397 내지 399에 따른 임의의 아미노산 서열에 대해 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 90%, 또는 100% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하고,
    VH-CDR2가 서열 번호 45 내지 54 및 400 내지 406에 따른 임의의 아미노산 서열에 대해 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 90%, 또는 100% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하고,
    VH-CDR3이 서열 번호 61 내지 69, 71 및 408 내지 416에 따른 임의의 아미노산 서열에 대해 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 90%, 또는 100% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하고,
    VL-CDR1이 서열 번호 82 내지 92 및 417 내지 426에 따른 임의의 아미노산 서열에 대해 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 90%, 또는 100% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하고,
    VL-CDR2가 서열 번호 102 내지 111, 427 및 428에 따른 임의의 아미노산 서열에 대해 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 90%, 또는 100% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하고,
    VL-CDR3이 서열 번호 117 내지 127 및 429 내지 434에 따른 임의의 아미노산 서열에 대해 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 90%, 또는 100% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는, 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편.
  226. 제225항에 있어서,
    a) 서열 번호 136 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 161 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
    b) 서열 번호 137 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 162 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
    c) 서열 번호 138 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 163 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
    d) 서열 번호 139 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 164 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
    e) 서열 번호 139 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 171 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
    f) 서열 번호 140 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 165 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
    g) 서열 번호 141 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 166 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
    h) 서열 번호 142 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 167 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
    i) 서열 번호 143 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 168 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
    j) 서열 번호 144 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 169 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
    k) 서열 번호 145 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 170 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
    l) 서열 번호 146 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 172 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
    m) 서열 번호 148 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 174 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
    n) 서열 번호 436 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 451 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
    o) 서열 번호 438 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 453 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
    p) 서열 번호 439 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 162 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
    q) 서열 번호 440 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 454 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
    r) 서열 번호 441 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 455 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
    s) 서열 번호 442 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 456 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
    t) 서열 번호 443 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 457 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
    u) 서열 번호 444 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 458 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
    v) 서열 번호 445 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 459 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
    w) 서열 번호 446 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 460 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
    x) 서열 번호 447 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 461 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
    y) 서열 번호 448 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 462 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
    z) 서열 번호 449 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 463 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3; 또는
    aa) 서열 번호 450 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 464 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3
    을 포함하는 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편.
  227. 제225항 또는 제226항에 있어서,
    a) 서열 번호 136의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 161의 경쇄 가변 영역;
    b) 서열 번호 137의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 162의 경쇄 가변 영역;
    c) 서열 번호 138의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 163의 경쇄 가변 영역;
    d) 서열 번호 139의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 164의 경쇄 가변 영역;
    e) 서열 번호 139의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 171의 경쇄 가변 영역;
    f) 서열 번호 140의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 165의 경쇄 가변 영역;
    g) 서열 번호 141의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 166의 경쇄 가변 영역;
    h) 서열 번호 142의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 167의 경쇄 가변 영역;
    i) 서열 번호 143의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 168의 경쇄 가변 영역;
    j) 서열 번호 144의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 169의 경쇄 가변 영역;
    k) 서열 번호 145의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 170의 경쇄 가변 영역;
    l) 서열 번호 146의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 172의 경쇄 가변 영역;
    m) 서열 번호 148의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 174의 경쇄 가변 영역;
    n) 서열 번호 436의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 451의 경쇄 가변 영역;
    o) 서열 번호 438의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 453의 경쇄 가변 영역;
    p) 서열 번호 439의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 162의 경쇄 가변 영역;
    q) 서열 번호 440의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 454의 경쇄 가변 영역;
    r) 서열 번호 441의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 455의 경쇄 가변 영역;
    s) 서열 번호 442의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 456의 경쇄 가변 영역;
    t) 서열 번호 443의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 457의 경쇄 가변 영역;
    u) 서열 번호 444의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 458의 경쇄 가변 영역;
    v) 서열 번호 445의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 459의 경쇄 가변 영역;
    w) 서열 번호 446의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 460의 경쇄 가변 영역;
    x) 서열 번호 447의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 461의 경쇄 가변 영역;
    y) 서열 번호 448의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 462의 경쇄 가변 영역;
    z) 서열 번호 449의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 463의 경쇄 가변 영역; 또는
    aa) 서열 번호 450의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 464의 경쇄 가변 영역
    을 포함하는 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편.
  228. 제225항 내지 제227항 중 어느 한 항에 있어서,
    6H6.2D6, 20H5.A3, 20D11.2C6, 4G2.2G6, 13H12.2F8, 19B5.2E6, 15G7.2A7, 23H9.2E4, 19D9.2E5, 2D10.2B2, 4A11.2B5, 14H10.2C9, 3B11.2G2, 13A12.2E5, 7D8.2D8, 15F10.2D6, 23B10.2B12, 12G5.D7, 24D12.2H9, 6B3.2D3, 13G4.2F8, 9H2.2H10, 846.1F5, 846.2H3, 846T.1H2, IMT-001, 4A11.H3L1, 4A11.H1L1, 4A11.H4L2 및 이들의 결합 단편으로 이루어진 군으로부터 선택되는 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편.
  229. 제225항 내지 제228항 중 어느 한 항에 있어서,
    Gal3의 C-말단에 결합하지 않는 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편.
  230. 제225항 내지 제229항 중 어느 한 항에 있어서,
    Gal3의 C-말단 도메인에 결합하지 않는 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편.
  231. 제225항 내지 제230항 중 어느 한 항에 있어서,
    C-말단 탄수화물-인식-결합 도메인에 결합하지 않는 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편.
  232. 제225항 내지 제231항 중 어느 한 항에 있어서,
    Gal3의 아미노산 112 내지 250 또는 이의 하위영역에 결합하지 않는 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편.
  233. 제225항 내지 제232항 중 어느 한 항에 있어서,
    Gal3의 N-말단에 결합하는 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편.
  234. 제225항 내지 제233항 중 어느 한 항에 있어서,
    Gal3의 N-말단 도메인에 결합하는 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편.
  235. 제225항 내지 제234항 중 어느 한 항에 있어서,
    Gal3의 아미노산 1 내지 111 또는 이의 하위영역에 결합하는 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편.
  236. 제225항 내지 제235항 중 어느 한 항에 있어서,
    Gal3의 탠덤 반복 도메인에 결합하는 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편.
  237. 제225항 내지 제236항 중 어느 한 항에 있어서,
    펩티드 1(ADNFSLHDALSGSGNPNPQG; 서열 번호 3)에 결합하는 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편.
  238. 제225항 내지 제237항 중 어느 한 항에 있어서,
    펩티드 6(GAYPGQAPPGAYPGAPGAYP; 서열 번호 8)에 결합하는 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편.
  239. 제225항 내지 제238항 중 어느 한 항에 있어서,
    펩티드 7(AYPGAPGAYPGAPAPGVYPG; 서열 번호 9)에 결합하는 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편.
  240. 제225항 내지 제239항 중 어느 한 항에 있어서,
    2D10.2B2 또는 6H6.2D6 또는 이의 결합 단편인 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편.
  241. 제225항 내지 제240항 중 어느 한 항에 있어서,
    2D10.2B2, 6H6.2D6 및 이들의 결합 단편으로 이루어진 군으로부터 선택되는 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편.
  242. 제225항 내지 제241항 중 어느 한 항에 있어서,
    시험관내 종양 세포 성장을 억제하는 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편.
  243. 제225항 내지 제242항 중 어느 한 항에 있어서,
    뇌종양 성장을 지연시키는 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편.
  244. 제225항 내지 제243항 중 어느 한 항에 따른 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편 및 하나 이상의 약학적으로 허용되는 담체, 부형제, 희석제 또는 보조제를 포함하는 약학 조성물.
  245. 인간 Gal3에 결합하고 인간 Gal3에 대한 결합에 대해 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편과 경쟁하는 항체로서,
    상기 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편이 TB001, TB006, 12G5.D7, 13A12.2E5, 14H10.2C9, 15F10.2D6, 19B5.2E6, 20D11.2C6, 20H5.A3, 23H9.2E4, 2D10.2B2, 3B11.2G2, 7D8.2D8, F846C.1B2, F846C.1F5, F846C.1H12, F846C.1H5, F846C.2H3, F846TC.14A2, F846TC.14E4, F846TC.16B5, F846TC.7F10, F847C.10B9, F847C.11B1, F847C.12F12, F847C.26F5, F847C.4B10, F849C.8D10, F849C.8H3, 846.2B11, 846.4D5, 847.14H4, 846T.1H2, mIMT001, 4A11.2B5, 4A11.H1L1, 4A11.H4L2, 4G2.2G6, 6B3.2D3, 6H6.2D6, 9H2.2H10, 13G4.2F8, 13H12.2F8, 15G7.2A7, 19D9.2E5, 23B10.2B12, 24D12.2H9, 846.2D4, 846.2F11, 846T.10B1, 846T.2E3, 846T.4C9, 846T.4E11, 846T.4F5, 846T.8D1, 847.10C9, 847.11D6, 847.15D12, 847.15F9, 847.15H11, 847.20H7, 847.21B11, 847.27B9, 847.28D1, 847.2B8, 847.3B3, 849.1D2, 849.2D7, 849.2F12, 849.4B2, 849.4F12, 849.4F2, 849.5C2, 849.8D12, F847C.21H6 및 이들의 항원 결합 단편으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 항체.
  246. 인간 Gal3에 결합하고 인간 Gal3에 대한 결합에 대해 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편과 경쟁하는 항체로서,
    상기 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편이 6H6.2D6, 20H5.A3, 20D11.2C6, 4G2.2G6, 13H12.2F8, 19B5.2E6, 15G7.2A7, 23H9.2E4, 19D9.2E5, 2D10.2B2, 4A11.2B5, 14H10.2C9, 3B11.2G2, 13A12.2E5, 7D8.2D8, 15F10.2D6, 23B10.2B12, 12G5.D7, 24D12.2H9, 6B3.2D3, 13G4.2F8, 9H2.2H10, 846.1F5, 846.2H3, 846T.1H2, IMT001, 4A11.H3L1, 4A11.H1L1, 4A11.H4L2 및 이들의 결합 단편으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 항체.
  247. (a) Gal3 단백질을 Gal3에 선택적으로 결합하는 항체 또는 결합 단편과 접촉시켜 Gal3-항체 복합체를 형성하는 단계;
    (b) 상기 Gal3-항체 복합체를 TGF-b 수용체 단백질과 접촉시키는 단계;
    (c) 결합되지 않은 TGF-b 수용체 단백질을 제거하는 단계; 및
    (d) Gal3-항체 복합체에 결합된 TGF-b 수용체 단백질을 검출하는 단계
    를 포함하는, Gal3과 TGF-b 수용체 사이의 상호작용을 방해할 수 있는 항체 또는 결합 단편을 확인하는 방법으로서, 상기 항체 또는 이의 결합 단편이, 단계 (d)에서 TGF-b 수용체 단백질이 검출되지 않을 때, Gal3과 TGF-b 수용체의 상호작용을 방해할 수 있는, 방법.
  248. 제247항에 있어서,
    면역검정을 포함하는 방법.
  249. 제248항에 있어서,
    면역검정이 효소-결합 면역흡착 검정인, 방법.
  250. 제247항 내지 제249항 중 어느 한 항에 있어서,
    TGF-b 수용체가 TGF-b 수용체 1, TGF-b 수용체 2 또는 TGF-b 수용체 3인, 방법.
  251. 섬유증, 간 섬유증, 비알코올성 지방간 질환(NAFLD), 비알코올성 지방간염(NASH), 신장 섬유증, 심장 섬유증, 동맥 섬유증, 정맥 혈전증 또는 폐 섬유증의 치료용 약제 또는 조성물의 제조에서의 항-Gal3 항체 또는 결합 단편의 용도.
  252. 면역-관련 장애의 치료용 약제 또는 조성물의 제조에서의 항-Gal3 항체 또는 결합 단편의 용도.
  253. 제252항에 있어서,
    면역-관련 장애가 패혈증, 아토피 피부염 또는 건선인, 용도.
  254. 제252항에 있어서,
    면역-관련 장애가 암인, 용도.
  255. 제254항에 있어서,
    약제가 PD1/PDL1 차단 요법 또는 CTLA4 차단 요법에 대한 보충물로서 사용되는, 용도.
  256. 제255항에 있어서,
    PD1/PDL1 차단 요법이 펨브롤리주맙, 니볼루맙, 세미플리맙, 스파르탈리주맙, 캄렐리주맙, 신틸리맙, 티슬레리주맙, 토리팔리맙, AMP-224, AMP-514, 아테졸리주맙, 아벨루맙, 더발루맙, KN035, CK-301, AUNP12, CA-170 및/또는 BMS-986189를 포함하는, 용도.
  257. 제255항에 있어서,
    CTLA4 차단 요법이 이필리무맙 및/또는 트레밀리무맙을 포함하는, 용도.
  258. 섬유증, 간 섬유증, NAFLD, NASH, 신장 섬유증, 심장 섬유증, 동맥 섬유증, 정맥 혈전증 또는 폐 섬유증의 치료를 위한 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편의 용도.
  259. 암 치료를 위한 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편의 용도.
  260. 제259항에 있어서,
    암이 뇌암, 유방암, 결장직장암, 신장암, 간암, 폐암, 췌장암, 방광암, 위암 또는 혈액학적 악성종양인, 용도.
  261. 시험관내 종양 세포 성장의 억제를 위한 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편의 용도.
  262. 뇌종양 성장의 지연을 위한 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편의 용도.
  263. 제252항 내지 제262항 중 어느 한 항에 있어서,
    항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편이 (1) VH-CDR1, VH-CDR2 및 VH-CDR3을 포함하는 중쇄 가변 영역; 및 (2) VL-CDR1, VL-CDR2 및 VL-CDR3을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하는, 용도로서,
    VH-CDR1이 서열 번호 27 내지 36, 397 내지 399 및 588 내지 615에 따른 임의의 아미노산 서열에 대해 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 90%, 또는 100% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하고,
    VH-CDR2가 서열 번호 45 내지 54, 400 내지 406 및 616 내지 643에 따른 임의의 아미노산 서열에 대해 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 90%, 또는 100% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하고,
    VH-CDR3이 서열 번호 61 내지 69, 71, 408 내지 416 및 644 내지 671에 따른 임의의 아미노산 서열에 대해 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 90%, 또는 100% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하고,
    VL-CDR1이 서열 번호 82 내지 92 및 417 내지 426 및 672 내지 699에 따른 임의의 아미노산 서열에 대해 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 90%, 또는 100% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하고,
    VL-CDR2가 서열 번호 102 내지 111, 427, 428 및 700 내지 727에 따른 임의의 아미노산 서열에 대해 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 90%, 또는 100% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하고,
    VL-CDR3이 서열 번호 117 내지 127, 429 내지 434 및 728 내지 755에 따른 임의의 아미노산 서열에 대해 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 90%, 또는 100% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는, 용도.
  264. 제252항 내지 제263항 중 어느 한 항에 있어서,
    항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편이
    1) 서열 번호 136 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 161 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
    2) 서열 번호 137 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 162 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
    3) 서열 번호 138 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 163 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
    4) 서열 번호 139 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 164 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
    5) 서열 번호 139 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 171 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
    6) 서열 번호 140 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 165 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
    7) 서열 번호 141 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 166 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
    8) 서열 번호 142 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 167 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
    9) 서열 번호 143 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 168 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
    10) 서열 번호 144 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 169 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
    11) 서열 번호 145 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 170 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
    12) 서열 번호 146 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 172 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
    13) 서열 번호 148 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 174 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
    14) 서열 번호 436 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 451 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
    15) 서열 번호 438 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 453 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
    16) 서열 번호 439 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 162 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
    17) 서열 번호 440 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 454 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
    18) 서열 번호 441 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 455 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
    19) 서열 번호 442 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 456 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
    20) 서열 번호 443 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 457 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
    21) 서열 번호 444 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 458 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
    22) 서열 번호 445 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 459 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
    23) 서열 번호 446 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 460 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
    24) 서열 번호 447 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 461 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
    25) 서열 번호 448 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 462 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
    26) 서열 번호 449 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 463 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
    27) 서열 번호 450 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 464 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
    28) 서열 번호 756 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 784 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
    29) 서열 번호 757 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 785 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
    30) 서열 번호 758 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 786 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
    31) 서열 번호 759 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 787 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
    32) 서열 번호 760 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 788 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
    33) 서열 번호 761 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 789 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
    34) 서열 번호 762 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 790 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
    35) 서열 번호 763 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 791 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
    36) 서열 번호 764 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 792 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
    37) 서열 번호 765 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 793 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
    38) 서열 번호 766 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 794 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
    39) 서열 번호 767 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 795 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
    40) 서열 번호 768 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 796 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
    41) 서열 번호 769 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 797 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
    42) 서열 번호 770 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 798 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
    43) 서열 번호 771 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 799 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
    44) 서열 번호 772 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 800 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
    45) 서열 번호 773 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 801 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
    46) 서열 번호 774 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 802 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
    47) 서열 번호 775 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 803 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
    48) 서열 번호 776 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 804 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
    49) 서열 번호 777 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 805 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
    50) 서열 번호 778 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 806 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
    51) 서열 번호 779 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 807 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
    52) 서열 번호 780 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 808 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
    53) 서열 번호 781 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 809 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3;
    54) 서열 번호 782 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 810 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3; 또는
    55) 서열 번호 783 내의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3의 VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3 및 서열 번호 811 내의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3의 VL-CDR1, VL-CDR2, VL-CDR3
    을 포함하는, 용도.
  265. 제252항 내지 제264항 중 어느 한 항에 있어서,
    항체 또는 이의 결합 단편이
    1) 서열 번호 136의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 161의 경쇄 가변 영역;
    2) 서열 번호 137의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 162의 경쇄 가변 영역;
    3) 서열 번호 138의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 163의 경쇄 가변 영역;
    4) 서열 번호 139의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 164의 경쇄 가변 영역;
    5) 서열 번호 139의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 171의 경쇄 가변 영역;
    6) 서열 번호 140의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 165의 경쇄 가변 영역;
    7) 서열 번호 141의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 166의 경쇄 가변 영역;
    8) 서열 번호 142의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 167의 경쇄 가변 영역;
    9) 서열 번호 143의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 168의 경쇄 가변 영역;
    10) 서열 번호 144의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 169의 경쇄 가변 영역;
    11) 서열 번호 145의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 170의 경쇄 가변 영역;
    12) 서열 번호 146의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 172의 경쇄 가변 영역;
    13) 서열 번호 148의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 174의 경쇄 가변 영역;
    14) 서열 번호 436의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 451의 경쇄 가변 영역;
    15) 서열 번호 438의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 453의 경쇄 가변 영역;
    16) 서열 번호 439의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 162의 경쇄 가변 영역;
    17) 서열 번호 440의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 454의 경쇄 가변 영역;
    18) 서열 번호 441의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 455의 경쇄 가변 영역;
    19) 서열 번호 442의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 456의 경쇄 가변 영역;
    20) 서열 번호 443의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 457의 경쇄 가변 영역;
    21) 서열 번호 444의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 458의 경쇄 가변 영역;
    22) 서열 번호 445의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 459의 경쇄 가변 영역;
    23) 서열 번호 446의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 460의 경쇄 가변 영역;
    24) 서열 번호 447의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 461의 경쇄 가변 영역;
    25) 서열 번호 448의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 462의 경쇄 가변 영역;
    26) 서열 번호 449의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 463의 경쇄 가변 영역;
    27) 서열 번호 450의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 464의 경쇄 가변 영역;
    28) 서열 번호 756의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 784의 경쇄 가변 영역;
    29) 서열 번호 757의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 785의 경쇄 가변 영역;
    30) 서열 번호 758의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 786의 경쇄 가변 영역;
    31) 서열 번호 759의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 787의 경쇄 가변 영역;
    32) 서열 번호 760의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 788의 경쇄 가변 영역;
    33) 서열 번호 761의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 789의 경쇄 가변 영역;
    34) 서열 번호 762의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 790의 경쇄 가변 영역;
    35) 서열 번호 763의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 791의 경쇄 가변 영역;
    36) 서열 번호 764의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 792의 경쇄 가변 영역;
    37) 서열 번호 765의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 793의 경쇄 가변 영역;
    38) 서열 번호 766의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 794의 경쇄 가변 영역;
    39) 서열 번호 767의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 795의 경쇄 가변 영역;
    40) 서열 번호 768의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 796의 경쇄 가변 영역;
    41) 서열 번호 769의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 797의 경쇄 가변 영역;
    42) 서열 번호 770의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 798의 경쇄 가변 영역;
    43) 서열 번호 771의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 799의 경쇄 가변 영역;
    44) 서열 번호 772의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 800의 경쇄 가변 영역;
    45) 서열 번호 773의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 801의 경쇄 가변 영역;
    46) 서열 번호 774의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 802의 경쇄 가변 영역;
    47) 서열 번호 775의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 803의 경쇄 가변 영역;
    48) 서열 번호 776의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 804의 경쇄 가변 영역;
    49) 서열 번호 777의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 805의 경쇄 가변 영역;
    50) 서열 번호 778의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 806의 경쇄 가변 영역;
    51) 서열 번호 779의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 807의 경쇄 가변 영역;
    52) 서열 번호 780의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 808의 경쇄 가변 영역;
    53) 서열 번호 781의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 809의 경쇄 가변 영역;
    54) 서열 번호 782의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 810의 경쇄 가변 영역; 또는
    55) 서열 번호 783의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 811의 경쇄 가변 영역
    을 포함하는, 용도.
  266. 제252항 내지 제265항 중 어느 한 항에 있어서,
    항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편이 TB001, TB006, 12G5.D7, 13A12.2E5, 14H10.2C9, 15F10.2D6, 19B5.2E6, 20D11.2C6, 20H5.A3, 23H9.2E4, 2D10.2B2, 3B11.2G2, 7D8.2D8, F846C.1B2, F846C.1F5, F846C.1H12, F846C.1H5, F846C.2H3, F846TC.14A2, F846TC.14E4, F846TC.16B5, F846TC.7F10, F847C.10B9, F847C.11B1, F847C.12F12, F847C.26F5, F847C.4B10, F849C.8D10, F849C.8H3, 846.2B11, 846.4D5, 847.14H4, 846T.1H2, mIMT001, 4A11.2B5, 4A11.H1L1, 4A11.H4L2, 4G2.2G6, 6B3.2D3, 6H6.2D6, 9H2.2H10, 13G4.2F8, 13H12.2F8, 15G7.2A7, 19D9.2E5, 23B10.2B12, 24D12.2H9, 846.2D4, 846.2F11, 846T.10B1, 846T.2E3, 846T.4C9, 846T.4E11, 846T.4F5, 846T.8D1, 847.10C9, 847.11D6, 847.15D12, 847.15F9, 847.15H11, 847.20H7, 847.21B11, 847.27B9, 847.28D1, 847.2B8, 847.3B3, 849.1D2, 849.2D7, 849.2F12, 849.4B2, 849.4F12, 849.4F2, 849.5C2, 849.8D12, F847C.21H6 및 이들의 결합 단편으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 용도.
  267. 제252항 내지 제266항 중 어느 한 항에 있어서,
    항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편이 6H6.2D6, 20H5.A3, 20D11.2C6, 4G2.2G6, 13H12.2F8, 19B5.2E6, 15G7.2A7, 23H9.2E4, 19D9.2E5, 2D10.2B2, 4A11.2B5, 14H10.2C9, 3B11.2G2, 13A12.2E5, 7D8.2D8, 15F10.2D6, 23B10.2B12, 12G5.D7, 24D12.2H9, 6B3.2D3, 13G4.2F8, 9H2.2H10, 846.1F5, 846.2H3, 846T.1H2, IMT-001, 4A11.H3L1, 4A11.H1L1, 4A11.H4L2 및 이들의 결합 단편으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 용도.
  268. 제252항 내지 제267항 중 어느 한 항에 있어서,
    항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편이 2D10.2B2 또는 6H6.2D6 또는 이의 결합 단편인, 용도.
  269. 제252항 내지 제268항 중 어느 한 항에 있어서,
    항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편이 2D10.2B2, 6H6.2D6 및 이들의 결합 단편으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 용도.
  270. 제252항 내지 제269항 중 어느 한 항에 있어서,
    항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편이 케어 치료의 표준에 대한 보충물로서 사용되는, 용도.
  271. 제270항에 있어서,
    케어 치료의 표준이 수술, 방사선, 화학요법, 표적 요법, 면역요법, PD1/PDL1 차단 요법, CTLA4 차단 요법, 테모졸로마이드 또는 이들의 임의의 조합을 포함하는, 용도.
  272. Gal3의 N-말단 도메인 및/또는 TRD에 결합하는 항체 또는 이의 결합 단편.
  273. Gal3의 영역 내에 존재하는 에피토프에 결합하는 항체 또는 이의 결합 단편으로서,
    에피토프가
    (a) 펩티드 1(ADNFSLHDALSGSGNPNPQG; 서열 번호 3);
    (b) 펩티드 6(GAYPGQAPPGAYPGAPGAYP; 서열 번호 8);
    (c) 펩티드 7(AYPGAPGAYPGAPAPGVYPG; 서열 번호 9); 또는
    이들의 임의의 조합
    을 포함하는, 항체 또는 이의 결합 단편.
  274. 제272항 또는 제273항에 있어서,
    2D10.2B2, 6H6.2D6 또는 이의 결합 단편인 항체 또는 이의 결합 단편.
  275. 제272항 또는 제273항에 있어서,
    2D10.2B2, 6H6.2D6 및 이들의 결합 단편으로 이루어진 군으로부터 선택되는 항체 또는 이의 결합 단편.
  276. 제1항 내지 제10항 및 제225항 내지 제243항 중 어느 한 항에 있어서,
    페이로드가 대상의 혈액-뇌 장벽을 횡단하는 것을 보조하는 데 사용하기 위한 항-Gal3 항체 또는 이의 결합 단편.
  277. 제276항에 있어서,
    대상이 신경 장애를 갖는, 용도.
  278. 도 18 내지 27의 펩티드 서열 중 하나 이상에 대해 적어도 80%, 85%, 90%, 95%, 99% 또는 100% 상동성을 갖는 하나 이상의 펩티드 서열을 포함하는 단백질.
  279. 제278항에 있어서,
    항체 또는 이의 결합 단편인 단백질.
  280. 제278항 또는 제279항에 있어서,
    a) 도 18의 펩티드 서열 중 하나 이상에 대해 적어도 80%, 85%, 90%, 95%, 99% 또는 100% 상동성을 갖는 VH-CDR1 펩티드 서열;
    b) 도 19의 펩티드 서열 중 하나 이상에 대해 적어도 80%, 85%, 90%, 95%, 99% 또는 100% 상동성을 갖는 VH-CDR2 펩티드 서열;
    c) 도 20의 펩티드 서열 중 하나 이상에 대해 적어도 80%, 85%, 90%, 95%, 99% 또는 100% 상동성을 갖는 VH-CDR3 펩티드 서열;
    d) 도 21의 펩티드 서열 중 하나 이상에 대해 적어도 80%, 85%, 90%, 95%, 99% 또는 100% 상동성을 갖는 VL-CDR1 펩티드 서열;
    e) 도 22의 펩티드 서열 중 하나 이상에 대해 적어도 80%, 85%, 90%, 95%, 99% 또는 100% 상동성을 갖는 VL-CDR2 펩티드 서열;
    f) 도 23의 펩티드 서열 중 하나 이상에 대해 적어도 80%, 85%, 90%, 95%, 99% 또는 100% 상동성을 갖는 VL-CDR3 펩티드 서열;
    g) 도 24의 펩티드 서열 중 하나 이상에 대해 적어도 80%, 85%, 90%, 95%, 99% 또는 100% 상동성을 갖는 중쇄 가변 영역 펩티드 서열;
    h) 도 25의 펩티드 서열 중 하나 이상에 대해 적어도 80%, 85%, 90%, 95%, 99% 또는 100% 상동성을 갖는 경쇄 가변 영역 펩티드 서열;
    i) 도 26의 펩티드 서열 중 하나 이상에 대해 적어도 80%, 85%, 90%, 95%, 99% 또는 100% 상동성을 갖는 중쇄 펩티드 서열;
    j) 도 27의 펩티드 서열 중 하나 이상에 대해 적어도 80%, 85%, 90%, 95%, 99% 또는 100% 상동성을 갖는 경쇄 펩티드 서열; 또는
    이들의 임의의 조합
    을 포함하는 단백질.
  281. 제278항 내지 제280항 중 어느 한 항에 있어서,
    도 37 내지 40의 핵산 서열 중 임의의 하나 이상에 의해 암호화되는 펩티드 서열에 대해 적어도 80%, 85%, 90%, 95%, 99% 또는 100% 상동성을 갖는 펩티드 서열을 포함하는 단백질.
  282. 제278항 내지 제281항 중 어느 한 항에 있어서,
    Gal3에 결합하는 항체 또는 이의 결합 단편인 단백질.
  283. PGAPAPGVYPGPPSGPGAYPSSGQPSATGA에 결합하거나 이를 차단하는 항체.
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