JP2023504199A - Gal3とインスリン受容体又はインテグリンとの相互作用を妨害する抗体及びそれらの使用方法 - Google Patents
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Abstract
本明細書は、ガレクチン-3とインスリン受容体又はインテグリンとの間の相互作用を妨害するための方法及び組成物を開示する。本明細書はさらに、糖尿病、炎症性腸症候群、非アルコール性脂肪性肝疾患、及び非アルコール性脂肪性肝炎などの、対象における疾患又は障害を治療するための方法及び組成物を開示する。
Description
関連出願の相互参照
本出願は、2019年12月6日に出願された米国仮特許出願第62/944,833号の優先権の利益を主張する。
本出願は、2019年12月6日に出願された米国仮特許出願第62/944,833号の優先権の利益を主張する。
配列表の参照
本出願は、電子形式の配列表と共に出願されている。配列表は、2020年12月2日に作成及び最終変更されたファイル名「SeqListingIMMUT006WO.TXT」のファイル(サイズは405,344バイト)として提示されている。電子配列表の情報は、参照によりその全体が本明細書に援用される。
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本開示の態様は、概して、ガレクチン-3(Gal3)とインスリン受容体(INSR)又はインテグリン(ITG)との間の相互作用を遮断又は妨害する抗体又はその結合断片に関する。本明細書はさらに、INSR及び/又はITG機能障害に関連し得る、糖尿病、炎症性腸症候群、非アルコール性脂肪性肝疾患、及び非アルコール性脂肪性肝炎などの(但しそれらに限定されない)疾患又は障害の治療のための方法及び組成物を開示する。
ガレクチン-3(Gal3、GAL3)はレクチン、又は炭水化物結合タンパク質であり、βガラクトシドに特異的である。ヒト細胞では、Gal3が発現しており、核、細胞質、細胞表面、及び細胞外空間に認められる。Gal3は、様々なタンパク質上のβガラクトースコンジュゲートを認識して相互作用する。
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本明細書に開示されるのは、ガレクチン-3(Gal3)とa)インスリン受容体(INSR)若しくはb)インテグリン又はa)及びb)の両方との間の相互作用を妨害する方法である。いくつかの実施形態では、前記方法は、Gal3と前記インスリン受容体若しくは前記インテグリン又はその両方との間の相互作用において、Gal3に選択的に結合し、Gal3と前記インスリン受容体若しくは前記インテグリン又はその両方との間の相互作用を妨害する抗Gal3抗体又はその結合断片を接触させることを含み得る。
また、必要とする対象における糖尿病を治療する方法も本明細書に開示される。いくつかの実施形態では、前記方法は、Gal3に選択的に結合して、Gal3とインスリン受容体若しくはインテグリン又はその両方との間の相互作用を妨害する抗Gal3抗体又はその結合断片を、前記対象に投与することにより、前記対象の糖尿病を治療することを含む。
また、必要とする対象における炎症性腸症候群を治療する方法も本明細書に開示される。いくつかの実施形態では、前記方法は、Gal3に選択的に結合して、Gal3とインテグリンとの間の相互作用を妨害する抗Gal3抗体又はその結合断片を、前記対象に投与することにより、前記対象の炎症性腸症候群を治療することを含む。
また、必要としている対象における非アルコール性脂肪性肝疾患(NAFLD)を治療する方法も本明細書に開示される。いくつかの実施形態では、前記方法は、Gal3に選択的に結合して、Gal3とインスリン受容体との間の相互作用を妨害する抗Gal3抗体又はその結合断片を、前記対象に投与することにより、前記対象のNAFLDを治療することを含む。
また、必要としている対象における非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)を治療する方法も本明細書に開示される。いくつかの実施形態では、前記方法は、Gal3に選択的に結合して、Gal3とインスリン受容体との間の相互作用を妨害する抗Gal3抗体又はその結合断片を、前記対象に投与することにより、前記対象のNASHを治療することを含む。
また、(1)VL-CDR1、VL-CDR2、及びVL-CDR3を含む軽鎖可変領域、並びに(2)VH-CDR1、VH-CDR2、及びVH-CDR3を含む重鎖可変領域を含む抗Gal3抗体であって、前記VL-CDR1は、配列番号100~128による任意のアミノ酸配列に対して少なくとも60%、少なくとも70%、少なくとも80%、少なくとも90%、又は100%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、前記VL-CDR2は、配列番号129~144による任意のアミノ酸配列に対して少なくとも60%、少なくとも70%、少なくとも80%、少なくとも90%、又は100%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、前記VL-CDR3は、配列番号145~168による任意のアミノ酸配列に対して少なくとも60%、少なくとも70%、少なくとも80%、少なくとも90%、又は100%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、前記VH-CDR1は、配列番号27~47による任意のアミノ酸配列に対して少なくとも60%、少なくとも70%、少なくとも80%、少なくとも90%、又は100%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、前記VH-CDR2は、配列番号48~69による任意のアミノ酸配列に対して少なくとも60%、少なくとも70%、少なくとも80%、少なくとも90%、又は100%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、及び前記VH-CDR3は、配列番号70~99による任意のアミノ酸配列に対して少なくとも60%、少なくとも70%、少なくとも80%、少なくとも90%、又は100%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、抗Gal3抗体も本明細書に開示される。
本明細書に開示される抗Gal3抗体又はその結合断片のいずれか1又は複数を含む医薬組成物もまた、本明細書に開示される。これらの医薬組成物は、糖尿病、炎症性腸疾患、NAFLD、若しくはNASH、又はそれらの任意の組み合わせの治療に使用され得る。
ヒトGal3に結合し、ヒトGal3への結合について本明細書に開示される抗Gal3抗体又は結合断片のいずれか1つと競合する抗体も本明細書に開示される。いくつかの実施形態では、前記ヒトGal3に結合する抗体は、Gal3の特定のペプチドに結合する抗Gal3抗体又はその結合断片と競合し得る。いくつかの実施形態では、前記ヒトGal3に結合する抗体は、特定のビンに属する抗Gal3抗体又はその結合断片と競合し得る。いくつかの実施形態では、前記ヒトGal3に結合する抗体は、6H6.2D6、20H5.A3、20D11.2C6、4G2.2G6、13H12.2F8、19B5.2E6、15G7.2A7、23H9.2E4、19D9.2E5、2D10.2B2、4A11.2B5、14H10.2C9、3B11.2G2、13A12.2E5、7D8.2D8、及び15F10.2D6、23B10.2B12、6B3.2D3、F846C.1B2、F846C.1F5、F846C.1H12、F846C.1H5、F846C.2H3、F846TC.14A2、F846TC.14E4、F846TC.16B5、F846TC.7F10、F847C.10B9、F847C.11B1、F847C.12F12、F847C.26F5、F847C.4B10、F849C.8D10、F849C.8H3、F847.14H4(847.14H4)、mIMT001、IMT001(TB001)、又はIMT006(TB006)と競合し得る。
また、Gal3とインスリン受容体又はインテグリンとの間の相互作用を妨害することができる抗体を同定するための方法も本明細書に開示される。いくつかの実施形態では、前記方法は、(a)Gal3タンパク質を、Gal3に選択的に結合する抗体又はその結合断片と接触させることより、Gal3-抗体複合体を形成すること、(b)前記Gal3抗体複合体を、前記インスリン受容体若しくは前記インテグリン又はその両方と接触させること、(c)未結合のインスリン受容体若しくはインテグリン又はその両方を除去すること、及び(d)前記Gal3抗体複合体に結合した前記インスリン受容体若しくはインテグリン又はその両方を検出することを含む。いくつかの実施形態では、(d)で前記インスリン受容体若しくはインテグリン又はその両方が検出されない場合に、前記抗体又
はその結合断片は、Gal3とインスリン受容体若しくはインテグリン又はその両方との相互作用を妨害することができる。
はその結合断片は、Gal3とインスリン受容体若しくはインテグリン又はその両方との相互作用を妨害することができる。
また、抗Gal3抗体又はその結合断片を作製する方法も本明細書に開示される。いくつかの実施形態では、前記方法は、細胞内で前記抗Gal3抗体又はその結合断片をコードする核酸を発現させること、及び前記発現された抗Gal3抗体又はその結合断片を前記細胞から単離すること、を含む。いくつかの実施形態では、前記方法は、前記抗Gal3抗体又はその結合断片を所望の濃度に濃縮することをさらに含み得る。いくつかの実施形態では、前記細胞は、哺乳動物細胞、昆虫細胞、又は細菌細胞である。いくつかの実施形態では、前記抗Gal3抗体又は結合断片は、本明細書に開示される抗Gal3抗体又はその結合断片のいずれか1つである。
本開示の様々な態様は、添付の特許請求の範囲に具体的に記載されている。本開示の特徴及び利点のより良い理解は、本開示の原則が利用され以下の添付図面を伴う例示的な実施形態を説明する以下の詳細な説明を参照することによって得られるであろう。
図1は、10μg/mL、3μg/mL、及び1μg/mLの酵素結合免疫吸着測定法(ELISA)で測定した、Gal3及びインスリン受容体(INSR)結合をブロックするガレクチン-3標的化抗体の能力を示す。バーは平均±標準偏差を表す。
図2は、酵素結合免疫吸着測定法(ELISA)によって測定した、Gal3及びインスリン受容体(INSR)結合をブロックするための限定的な一連のガレクチン-3標的化抗体の滴定を示す。バーは平均±標準偏差を表す。
図3Aは、例示的な抗Gal3抗体の特徴の要約を示す。
図3Bは、抗体競合によるGal3結合抗体ビン(bin)の同定を示す。値は、生体層干渉法(biolayer interferometry)によって評価した阻害を表す。
図4は、通常食又は60%高脂肪食(HFD)を8週間与え、アイソタイプ対照抗体HuIgG4又はGal3を標的化したIMT001-4(TB001)を投与したマウスの体重増加の減少を示す。左のパネルは平均絶対値を示し、右のパネルは動物あたりの平均変化率±標準誤差を示している。
図5は、図4のように処理されたマウスにおける耐糖能を示す。左のパネルは、グルコースボーラス投与後の血清平均血糖値を示し、右のパネルは、左のパネル±標準誤差で表されるデータからの平均曲線下面積(AUC)を示している。
図6は、図4のように処理されたマウスにおけるインスリン抵抗性を示す。左のパネルは、インスリンボーラス投与後の血清平均血糖値を示し、右のパネルは、左のパネル±標準誤差で表されるデータからの平均曲線上面積(AOC)を示している。
図7は、図4のように処理されたマウスからのホルマリン固定パラフィン包埋肝臓切片のヘマトキシリン・エオシン染色を示す。対照IgG4を投与されたHFD給餌マウスでの脂肪症のエビデンス及びIMT001-4(TB001)を投与されたマウスでの脂肪肝の欠如に留意されたい。
図8は、図4のように処理されたマウスにおける血清肝酵素ALTレベルを示す。バーは平均±標準誤差を表す。
図9は、ELISAによって測定したGal3に対するインテグリンβ-1(ITGb1)の相対的結合親和性の評価を示す。
図10は、ELISAによって測定した抗Gal3抗体によるブロック後のITGb1及びGal3の相対的結合親和性の評価を示す。
図11は、ELISAによって測定したGal3に対するインテグリンα-3(ITGa3)の相対的結合親和性の評価を示す。
図12は、ELISAによって測定した抗Gal3抗体によるブロック後のITGa3及びGal3の相対的結合親和性の評価を示す。
図13は、ELISAによって測定したGal3に対するインテグリンβ-3(ITGb3)の相対的結合親和性の評価を示す。
図14は、ELISAによって測定した抗Gal3抗体によるブロック後のITGb3及びGal3の相対的結合親和性の評価を示す。
図15は、ELISAによって測定したGal3に対するインテグリンα-V(ITGaV)の相対的結合親和性の評価を示す。
図16は、ELISAによって測定した抗Gal3抗体によるブロック後のITGaV及びGal3の相対的結合親和性の評価を示す。
図17は、抗Gal3抗体又はアイソタイプ対照で処理後のジャーカット(Jurkat)T細胞接着の相対的阻害の評価を示す。
図18は、Bks-Db又はC57BL6/J対照マウスにおける血中Gal3量を示す。
図19は、抗Gal3抗体mTB001、PBS陰性対照、又はセマグルチド(semaglutide)陽性対照を投与された健康なC57BL6/Jマウス及びDb/Dbマウスのカプラン・マイヤー(Kaplan-Meier)曲線を示す。
図20は、mTB001又はPBSのいずれかを投与した健康なC57BL6/Jマウス又はDb/Dbマウスの空腹時血糖値の変化を示す。
図21は、未処理対照と比較した、mTB001を投与したNOD/ShiLtJマウスの平均生存率を示す。
図22Aは、未処理対照と比較した、mTB001を投与したNOD/ShiLtJマウスの空腹時血糖値の変化を示す。
図22Bは、未処理対照と比較した、mTB001を投与したNOD/ShiLtJマウス、及び正常対照マウスにおけるC-ペプチドの血中濃度を示す。
図23は、炎症性腸疾患(IBD)マウスモデルにおいて炎症性サイトカインを定量化するためのRT-qPCRに使用されるプライマーを示す。
図24は、正常なマウスと比較した、mTB001又はPBSを投与したDSS誘発性IBDマウスにおいて測定された結腸の長さを示す。
図25は、正常なマウスと比較した、mTB001(10mg/kg及び1mg/kg)又はPBSを投与したDSS誘導IBDマウスにおける血中IFN-γの定量化を示す。
図26-1は、Gal3及びインスリン受容体(INSR)のタンパク質配列を示す。
図26-2は、インテグリンβ-1(ITGb1)及びインテグリンα-3(ITGa3)のタンパク質配列を示す。
図26-3は、インテグリンβ-3(ITGb3)及びインテグリンα-V(ITGaV)のタンパク質配列を示す。
図27は、抗体を生成及び分析するために使用されるGal3のペプチド配列を示す。
図28Aは、本明細書に開示される抗Gal3抗体の例示的な可変重鎖相補性決定領域(CDR)1を示す。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される組成物又は方法のいずれかは、本明細書で提供されるHCDR1の1又は複数を含み得る。
図28Bは、本明細書に開示される抗Gal3抗体の例示的な可変重鎖CDR2を示す。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される組成物又は方法のいずれかは、本明細書で提供されるHCDR2の1又は複数を含み得る。
図28Cは、本明細書に開示される抗Gal3抗体の例示的な可変重鎖CDR3を示す。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される組成物又は方法のいずれかは、本明細書で提供されるHCDR3の1又は複数を含み得る。
図29Aは、本明細書に開示される抗Gal3抗体の例示的な可変軽鎖CDR1を示す。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される組成物又は方法のいずれかは、本明細書で提供されるLCDR1の1又は複数を含み得る。
図29Bは、本明細書に開示される抗Gal3抗体の例示的な可変軽鎖CDR2を示す。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される組成物又は方法のいずれかは、本明細書で提供されるLCDR2の1又は複数を含み得る。
図29Cは、本明細書に開示される抗Gal3抗体の例示的な可変軽鎖CDR3を示す。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される組成物又は方法のいずれかは、本明細書で提供されるLCDR3の1又は複数を含み得る。
図30-1は、本明細書に開示される抗Gal3抗体の例示的な重鎖可変領域(VH)配列を示す。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される組成物又は方法のいずれかは、本明細書で提供されるVH配列の1又は複数を含み得る。
図30-2は、本明細書に開示される抗Gal3抗体の例示的な重鎖可変領域(VH)配列を示す。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される組成物又は方法のいずれかは、本明細書で提供されるVH配列の1又は複数を含み得る。
図30-3は、本明細書に開示される抗Gal3抗体の例示的な重鎖可変領域(VH)配列を示す。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される組成物又は方法のいずれかは、本明細書で提供されるVH配列の1又は複数を含み得る。
図31-1は、本明細書に開示される抗Gal3抗体の例示的な軽鎖可変領域(VL)配列を示す。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される組成物又は方法のいずれかは、本明細書で提供されるVL配列の1又は複数を含み得る。
図31-2は、本明細書に開示される抗Gal3抗体の例示的な軽鎖可変領域(VL)配列を示す。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される組成物又は方法のいずれかは、本明細書で提供されるVL配列の1又は複数を含み得る。
図31-3は、本明細書に開示される抗Gal3抗体の例示的な軽鎖可変領域(VL)配列を示す。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される組成物又は方法のいずれかは、本明細書で提供されるVL配列の1又は複数を含み得る。
図32-1は、本明細書に開示される抗Gal3抗体の例示的な重鎖(HC)配列を示す。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される組成物又は方法のいずれかは、本明細書で提供されるHC配列の1又は複数を含み得る。
図32-2は、本明細書に開示される抗Gal3抗体の例示的な重鎖(HC)配列を示す。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される組成物又は方法のいずれかは、本明細書で提供されるHC配列の1又は複数を含み得る。
図32-3は、本明細書に開示される抗Gal3抗体の例示的な重鎖(HC)配列を示す。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される組成物又は方法のいずれかは、本明細書で提供されるHC配列の1又は複数を含み得る。
図32-4は、本明細書に開示される抗Gal3抗体の例示的な重鎖(HC)配列を示す。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される組成物又は方法のいずれかは、本明細書で提供されるHC配列の1又は複数を含み得る。
図32-5は、本明細書に開示される抗Gal3抗体の例示的な重鎖(HC)配列を示す。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される組成物又は方法のいずれかは、本明細書で提供されるHC配列の1又は複数を含み得る。
図32-6は、本明細書に開示される抗Gal3抗体の例示的な重鎖(HC)配列を示す。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される組成物又は方法のいずれかは、本明細書で提供されるHC配列の1又は複数を含み得る。
図32-7は、本明細書に開示される抗Gal3抗体の例示的な重鎖(HC)配列を示す。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される組成物又は方法のいずれかは、本明細書で提供されるHC配列の1又は複数を含み得る。
図33-1は、本明細書に開示される抗Gal3抗体の例示的な軽鎖(LC)配列を示す。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される組成物又は方法のいずれかは、本明細書で提供されるLC配列の1又は複数を含み得る。
図33-2は、本明細書に開示される抗Gal3抗体の例示的な軽鎖(LC)配列を示す。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される組成物又は方法のいずれかは、本明細書で提供されるLC配列の1又は複数を含み得る。
図33-3は、本明細書に開示される抗Gal3抗体の例示的な軽鎖(LC)配列を示す。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される組成物又は方法のいずれかは、本明細書で提供されるLC配列の1又は複数を含み得る。
図33-4は、本明細書に開示される抗Gal3抗体の例示的な軽鎖(LC)配列を示す。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される組成物又は方法のいずれかは、本明細書で提供されるLC配列の1又は複数を含み得る。
図34は、本明細書に開示される抗Gal3抗体の可変重鎖CDR1、CDR2、及びCDR3の例示的な組み合わせを示す。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される組成物又は方法のいずれかは、本明細書で提供される重鎖CDRの組み合わせの1又は複数を含み得る。
図35は、本明細書に開示される抗Gal3抗体の可変軽鎖CDR1、CDR2、及びCDR3の例示的な組み合わせを示す。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される組成物又は方法のいずれかは、本明細書で提供される軽鎖CDRの組み合わせの1又は複数を含み得る。
図36は、本明細書に開示される抗Gal3抗体の重鎖及び軽鎖CDRの例示的な組み合わせを示す。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される組成物又は方法のいずれかは、本明細書で提供される重鎖及び軽鎖CDRの組み合わせの1又は複数を含み得る。
図37は、本明細書に開示される抗Gal3抗体の重鎖及び軽鎖可変領域の例示的な組み合わせを示す。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される組成物又は方法のいずれかは、本明細書で提供される重鎖及び軽鎖可変領域の組み合わせの1又は複数を含み得る。
図38は、本明細書に開示される抗Gal3抗体の重鎖及び軽鎖の例示的な組み合わせを示す。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される組成物又は方法のいずれかは、本明細書で提供される重鎖及び軽鎖の組み合わせの1又は複数を含み得る。
図39-1は、抗Gal3抗体の様々な実施形態のVH CDR領域又はVL CDR領域のいくつかの実施形態のアラインメントを示す。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される方法又は組成物のいずれかは、本明細書で提供されるコンセンサスCDR1、2、3、4、5、6、又は7の任意のものを使用し得る。
図39-2は、抗Gal3抗体の様々な実施形態のVH CDR領域又はVL CDR領域のいくつかの実施形態のアラインメントを示す。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される方法又は組成物のいずれかは、本明細書で提供されるコンセンサスCDR1、2、3、4、5、6、又は7の任意のものを使用し得る。
図39-3は、抗Gal3抗体の様々な実施形態のVH CDR領域又はVL CDR領域のいくつかの実施形態のアラインメントを示す。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される方法又は組成物のいずれかは、本明細書で提供されるコンセンサスCDR1、2、3、4、5、6、又は7の任意のものを使用し得る。
図39-4は、抗Gal3抗体の様々な実施形態のVH CDR領域又はVL CDR領域のいくつかの実施形態のアラインメントを示す。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される方法又は組成物のいずれかは、本明細書で提供されるコンセンサスCDR1、2、3、4、5、6、又は7の任意のものを使用し得る。
図40は、本明細書に開示される例示的な抗Gal3抗体に結合することが見出されたペプチド(本明細書で論じられるように図27に示されるペプチド命名法による)及びこれらの例示的な抗体のビニング(ビン分割)(binning)を示す。
図41は、本明細書に開示される例示的な抗Gal3抗体に対するGal3結合のKD(M)値を示す。
糖尿病は、長期間にわたる高血糖値を特徴とする代謝性疾患群である。糖尿病には、主
に、I型糖尿病、II型糖尿病、及び妊娠糖尿病の3つのタイプがある。I型糖尿病は、インスリン産生β細胞の欠失により膵臓が充分なインスリンを産生できないことによって引き起こされる。II型糖尿病はインスリン抵抗性を特徴とし、肥満、偏った食生活、ストレスなど、様々なライフスタイル、食事、及び遺伝的要因が原因である場合がある。妊娠糖尿病は、糖尿病の既往歴のない妊婦が高血糖を発症した際に生じる。
に、I型糖尿病、II型糖尿病、及び妊娠糖尿病の3つのタイプがある。I型糖尿病は、インスリン産生β細胞の欠失により膵臓が充分なインスリンを産生できないことによって引き起こされる。II型糖尿病はインスリン抵抗性を特徴とし、肥満、偏った食生活、ストレスなど、様々なライフスタイル、食事、及び遺伝的要因が原因である場合がある。妊娠糖尿病は、糖尿病の既往歴のない妊婦が高血糖を発症した際に生じる。
炎症性腸疾患(IBD)は、小腸及び結腸の炎症性疾患を含む一般的な医学用語である。最も広く認められる2つのIBDは、クローン病及び潰瘍性大腸炎であり、これらには明確な症状及び可能性のある治療法がある。IBDの原因は正確には不明であるが、微生物叢の活性や食事が含まれていると考えられる。症状は、異常な免疫学的活性及び胃腸器官の炎症に関連している。一部の治療法には、免疫抑制剤(例えば、メサラジン(mesalazine)、コルチコステロイド)又は抗生物質が含まれ、微生物叢内の特定の細菌を抑制するが、持続的緩和は手術によってのみ可能になる場合がある。IBDの効果的な治療に対する長期的ニーズがある。
脂肪肝疾患とも称される脂肪肝は、概して肝臓の細胞内の脂質の異常な保持を特徴とする状態である。世界中の何百万もの人々が脂肪肝に罹患している。例えば、脂肪肝疾患の有病率は、世界中の様々な国で10~24%の範囲内であると推定される。脂肪肝疾患には様々な原因がある。例えば、非アルコール性脂肪性肝疾患(NAFLD)は、通常公知の二次的原因のない肝脂肪症を特徴とする一連の肝脂質障害を指す。NAFLDは、(a)肝細胞傷害の組織学的エビデンスがない場合の脂肪症の存在として定義される非アルコール性脂肪肝(NAFL)及び(b)肝細胞の損傷及び炎症を伴う脂肪肝としての非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)のサブカテゴリ―に分けられる。NASHは線維症の有無に関わらず発生する場合があるが、線維症及び肝硬変に進行し得る。NAFLDは概して、肥満、脂質異常症、糖尿病、及びメタボリックシンドロームなどのエネルギー代謝の病態に関連している。NAFLDの有病率は高い。一般人口の有病率は20%と推定され、NASHの有病率は3~5%と推定されている。肥満又は糖尿病の患者の間でNAFLDの推定有病率は約70%であり、脂質異常症の患者の間でNAFLDの推定有病率は約50%である。しかし、現在、NAFLD/NASHの治療に承認された医薬品は存在しない。
ガレクチン-3(Gal3)は、細胞増殖、接着、分化、血管新生、及びアポトーシスにおいて重要な役割を果たす。この活性は、少なくとも部分的には、免疫調節特性及び他の免疫調節タンパク質、シグナル伝達タンパク質、及び他の細胞表面マーカーに対する結合親和性によるものである。Gal3は、別個のN末端ドメイン及びC末端ドメインによって機能する。N末端ドメイン(アイソフォーム1:アミノ酸1~111)は、タンデムリピートドメイン(TRD、アイソフォーム1:アミノ酸36~109)を含み、Gal3のオリゴマー化に大きく関与している。C末端ドメイン(アイソフォーム1:アミノ酸112~250)は、β-ガラクトシドに結合する炭水化物認識結合ドメイン(CRD)を含む。
ガレクチン-3(Gal3)は、本明細書において免疫調節活性を有することが示唆されている。この例は、Gal3とT細胞免疫グロブリン-ムチンドメイン含有-3(TIM-3)との間の相互作用であり、T細胞活性化などの免疫応答の抑制を引き起こし、癌細胞が免疫クリアランスを回避し得るようにする。抗Gal3抗体及び使用方法は、特許文献1及び特許文献2で検討されており、これらはそれぞれ、参照によりその全体が明示的に本明細書に援用される。
さらに、Gal3は肥満のヒトで上昇することが示されており、これらの対象でインスリン抵抗性及び耐糖能異常を引き起こすと考えられている。Gal3は、インスリン受容
体に直接結合し、下流のシグナル伝達を阻害することが示されている。したがって、Gal3は肥満誘発性のインスリン抵抗性及び慢性組織の炎症に寄与し得る。
体に直接結合し、下流のシグナル伝達を阻害することが示されている。したがって、Gal3は肥満誘発性のインスリン抵抗性及び慢性組織の炎症に寄与し得る。
いくつかの実施形態では、糖尿病、炎症性腸疾患、非アルコール性脂肪性肝疾患、及び/又は非アルコール性脂肪性肝炎を患っている、患っている疑いがある、又は発症するリスクのある対象を、抗Gal3抗体又はその結合断片で治療する方法が開示される。いくつかの実施形態では、前記抗Gal3抗体又はその結合断片は、Gal3とインスリン受容体との間の相互作用を妨害する。いくつかの実施形態では、前記抗Gal3抗体又はその結合断片は、Gal3とインテグリンとの間の相互作用を妨害する。Gal3とインスリン受容体及び/又はGal3とインテグリンとの間の相互作用を妨害する抗Gal3抗体又はその結合断片を含む組成物がさらに提供される。
いくつかの実施形態では、抗Gal3抗体又はその結合断片の様々な実施形態が本明細書で提供される。いくつかの実施形態では、様々な抗Gal3抗体又はその結合断片は、Gal3とGal3が結合する他の分子との間の相互作用をブロックし得る。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される抗Gal3抗体又はその結合断片のいずれか、又はいずれかの前記抗Gal3抗体又は結合断片の任意の配列は、Gal3に結合する抗原結合分子で置換され得る。したがって、本開示はまた、抗体又はその結合断片に言及するたびに抗原結合分子を想定しているが、簡潔に、本開示は、単に抗体又はその結合断片に言及する場合がある。
いくつかの実施形態では、本明細書に開示される抗Gal3抗体又は結合断片は、Gal3とインスリン受容体(INSR)との間の相互作用を妨害する。Gal3とINSRとの間の相互作用を強力に(例えば、少なくとも90%)妨害するいくつかの例示的な抗Gal3抗体には、6H6.2D6、20H5.A3、20D11.2C6、4G2.2G6、13H12.2F8、19B5.2E6、15G7.2A7、23H9.2E4、19D9.2E5、2D10.2B2、4A11.2B5、14H10.2C9、3B11.2G2、及び13A12.2E5が挙げられるが、それらに限定されない。Gal3とINSRとの間の相互作用を適度に(例えば、少なくとも75%)妨害するいくつかの例示的な抗Gal3抗体には、7D8.2D8及び15F10.2D6が挙げられるが、それらに限定されない。Gal3とINSRとの間の相互作用を最小限(例えば、30%以下)妨害するいくつかの例示的な抗Gal3抗体には、9H2.2H1、12G5.D7、13G4.2F8、及び24D12.2H9が挙げられるが、それらに限定されない。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される抗Gal3抗体又はその結合断片のいずれか、又はいずれかの前記抗Gal3抗体又は結合断片の任意の配列は、Gal3に結合する抗原結合分子で置換され得る。「抗原結合分子」という用語は、抗体及びその結合断片を包含し、より広い属の選択肢を示すことに留意されたい。
いくつかの実施形態では、本明細書に開示される抗Gal3抗体又は結合断片は、Gal3とインテグリンβ-1(ITGb1)との間の相互作用を妨害する。Gal3とITGb1との間の相互作用を強力に(例えば、少なくとも90%)妨害する抗Gal3抗体のいくつかの例示的な抗Gal3抗体には、TB001、TB006、及び846.1F5が挙げられるが、それらに限定されない。Gal3とITGb1との間の相互作用を適度に(例えば、40%~60%)妨害するいくつかの例示的な抗Gal3抗体には、3B11、2D10、7D8、13A12、14H10、15F10、20D11、846.2H3、846T.14A2、847.10B9、847.12F12、及び847.26F5が挙げられるが、それらに限定されない。Gal3とITGb1との間の相互作用を妨害しないいくつかの例示的な抗Gal3抗体には、6B3.2D3及び847.14H4が挙げられるが、それらに限定されない。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される抗Gal3抗体又はその結合断片のいずれか、又はいずれかの前記抗Gal3抗体又は結合断片の任意の配列は、Gal3に結合する抗原結合分子で置換され得る。
いくつかの実施形態では、本明細書に開示される抗Gal3抗体又は結合断片は、Gal3とインテグリンα-3(ITGa3)との間の相互作用を妨害する。Gal3とITGa3との間の相互作用を強力に(例えば、少なくとも90%)妨害するいくつかの例示的な抗Gal3抗体には、TB001、TB006、2D10、3B11、7D8、13A12、14H10、15F10、19B5、20D11.2C6、20H5、23H9、846.1B2、846.1F5、846.1H5、846.1H12、846.2H3、846T.14A2、846T.14E4、846T.16B5、847.4B10、847.10B9、84712F12、及び847.26F5が挙げられるが、それらに限定されない。Gal3とITGa3との間の相互作用を弱く(例えば、35%未満)妨害する抗Gal3抗体のいくつかの例示的な抗Gal3抗体には、6B3.2D3、9H2.2H10、12G5.D7、13G4.2F8、847.14H4、及び847.11B1が挙げられるが、それらに限定されない。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される抗Gal3抗体又はその結合断片のいずれか、又はいずれかの前記抗Gal3抗体又は結合断片の任意の配列は、Gal3に結合する抗原結合分子で置換され得る。
いくつかの実施形態では、本明細書に開示される抗Gal3抗体又は結合断片は、Gal3とインテグリンβ-3(ITGb3)との間の相互作用を妨害する。Gal3とITGb3との間の相互作用を強力に(例えば、少なくとも90%)妨害するいくつかの例示的な抗Gal3抗体には、TB001、TB006、2D10、3B11.2G2、13A12.2E5、14H10.2C9、19B5、20D11.2C6、20H5.A3、23H9.2E4、846.1B2、846.1F5、846.1H12、846.2H3、846T.14A2、846T.14E4、846T.16B5、847.10B9、847.12F12、及び847.26F5が挙げられるが、それらに限定されない。Gal3とITGb3との間の相互作用を弱く(例えば、10%未満)妨害する抗Gal3抗体のいくつかの例示的な抗Gal3抗体には、6B3.2D3、9H2.2H10、12G5.D7、13G4.2F8、847.11B1、及び847.14H4が挙げられるが、それらに限定されない。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される抗Gal3抗体又はその結合断片のいずれか、又はいずれかの前記抗Gal3抗体又は結合断片の任意の配列は、Gal3に結合する抗原結合分子で置換され得る。
いくつかの実施形態では、本明細書に開示される抗Gal3抗体又は結合断片は、Gal3とインテグリンα-V(ITGaV)との間の相互作用を妨害する。Gal3とITGaVとの間の相互作用を強力に(例えば、少なくとも90%)妨害するいくつかの例示的な抗Gal3抗体には、TB001、TB006、2D10、3B11.2G2、14H10.2C9、19B5、20D11.2C6、20H5.A3、23H9.2E4、846.1B2、846.1F5、846.2H3、846T.14A2、846T.16B5、847.10B9、847.12F12、847.26F5、及び849.8D10が挙げられるが、それらに限定されない。Gal3とITGaVとの間の相互作用を弱く(例えば、30%未満)妨害する抗Gal3抗体のいくつかの例示的な抗Gal3抗体には、6B3.2D3、9H2.2H10、12G5.D7、13G4.2F8、847.11B1、及び847.14H4が挙げられるが、それらに限定されない。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される抗Gal3抗体又はその結合断片のいずれか、又はいずれかの前記抗Gal3抗体又は結合断片の任意の配列は、Gal3に結合する抗原結合分子で置換され得る。
いくつかの実施形態では、本明細書に開示される抗Gal3抗体又はその結合断片のいずれか1つを投与することにより、対象において、体重増加、インスリン抵抗性、脂肪肝、若しくは肝機能障害、又はそれらの任意の組み合わせを低減することができる。
いくつかの実施形態では、Gal3とインテグリンとの間の相互作用を妨害することにより、リンパ球接着を低減させる。いくつかの実施形態では、本明細書に開示される抗Gal3抗体又は結合断片のいずれか1つを投与することにより、対象の炎症を軽減する。
いくつかの実施形態では、本明細書に開示される抗Gal3抗体又はその結合断片のいずれか1つを投与することにより、空腹時血糖値の変化を減少させる又はC-ペプチドレベルの回復させる、あるいはその両方を行い、I型糖尿病及び/又はII型糖尿病の治療として使用され得る。
いくつかの実施形態では、本明細書に開示される抗Gal3抗体又はその結合断片のいずれか1つを投与することにより、炎症誘発性結腸長の減少を回復させるか又は血中炎症性サイトカインを減少させる、両方ではないにしても、少なくとも1つを行うことができる。
定義
以下の詳細な説明では、その一部を構成する添付の図面を参照する。図面では、文脈上別段の指示がない限り、通常、類似の記号は類似の構成要素を特定する。詳細な説明、図面、及び特許請求の範囲に記載されている例示的な実施形態は、限定することを意味するものではない。本明細書に提示される主題の精神又は範囲から逸脱することなく、他の実施形態を利用してもよく、他の変更を行ってもよい。本明細書に概説され、図に示される本開示の態様は、多種多様な異なる構成で配置、置換、結合、分離、及び設計され得、その全てが明示的に企図されることが容易に理解されよう。
以下の詳細な説明では、その一部を構成する添付の図面を参照する。図面では、文脈上別段の指示がない限り、通常、類似の記号は類似の構成要素を特定する。詳細な説明、図面、及び特許請求の範囲に記載されている例示的な実施形態は、限定することを意味するものではない。本明細書に提示される主題の精神又は範囲から逸脱することなく、他の実施形態を利用してもよく、他の変更を行ってもよい。本明細書に概説され、図に示される本開示の態様は、多種多様な異なる構成で配置、置換、結合、分離、及び設計され得、その全てが明示的に企図されることが容易に理解されよう。
別段の定義がない限り、本明細書で使用される全ての技術用語及び科学用語は、特許請求される発明の要旨が属する技術分野の当業者によって通常理解されるのと同じ意味を有する。前述の概説及び以下の詳細な説明は、例示的かつ説明的なものにすぎず、請求された主題を限定するものではないことを理解されたい。
本明細書で使用されているセクションの見出しは、構成的な目的のみであり、説明されている発明の要旨を制限するものとして解釈されるべきではない。
本出願では、特に明記されていない限り、単数形の使用には複数形が含まれる。本明細書及び添付の特許請求の範囲で使用されるように、単数形「a(1つ)」、「an(1つ)」、及び「the(前記)」は、文脈が明らかに他のことを示さない限り、複数の指示対象を含むことに留意されたい。このアプリケーションでは、特に明記されていない限り、「又は」の使用は「及び/又は」を意味する。さらに、「含んでいる(こと)(including)」という用語、及び「含む(include)」、「含む(includes)」、「含まれる(included)」などの他の形式の使用は、限定的ではない。
「約」とは、参照数量、レベル、値、数、頻度、パーセンテージ、寸法、サイズ、量、重量、又は長さに対して30%、25%、20%、15%、10%、9%、8%、7%、6%、5%、4%、3%、2%、又は1%まで変化する数量、レベル、値、数、頻度、パーセンテージ、寸法、サイズ、量、重量、又は長さを意味する。
本明細書全体を通して、文脈上別段の必要がない限り、「含む(comprise)」、「含む(comprises)」、及び「含んでいる(こと)(comprising)」という言葉は、記載された工程若しくは要素又は工程若しくは要素の群を含むことを意味し、いかなる他の工程若しくは要素又は工程若しくは要素の群を除外しないことを意味すると理解される。「からなる(こと)(consisting of)」とは、「からなる(こと)」という句に続くものを含み、これに限定されることを意味する。したがって、「からなる(こと)」という句は、列挙された要素が必要又は必須であり、他の要素が存在しない可能性があることを示す。「本質的にからなる」とは、句の後に列挙され、列挙された要素の開示に規定される活性又は作用に対して妨害又は寄与しない他の要素に限定されるいかなる要素も含むことを意味する。したがって、「本質的にからなる」という句は、列挙された要素が必要又は必須であることを示すが、他の要素は所望によるものであり、列挙された要素の活性又は作用に重大な影響を与えるかどうかに応じて存在する場合と存在しない場合がある。
本明細書で使用される場合、「個体」、「対象」、及び「患者」という用語は、任意の哺乳動物を意味する。いくつかの実施形態では、前記哺乳動物はヒトである。いくつかの実施形態では、前記哺乳動物は非ヒトである。いずれの用語も、医療従事者(例えば、医師、正看護師、ナースプラクティショナー、医師助手、病棟付き職員、又は病院職員)の監督(例えば、継続的又は断続的)を特徴とする状況を必要としないか、それらに限定されない。
「ポリペプチド」、「ペプチド」、及び「タンパク質」という用語は、本明細書では交換可能に使用され、任意の長さのアミノ酸のポリマーを指す。前記ポリマーは、直鎖状、環状、又は分枝状であり得、修飾アミノ酸を含み得、非アミノ酸によって中断され得る。この用語には、例えば、硫酸化、グリコシル化、脂質化、アセチル化、リン酸化、ヨウ素化、メチル化、酸化、タンパク質分解プロセシング、リン酸化、プレニル化、ラセミ化、セレノイル化、転移RNAを介したアルギニル化、ユビキチン化などのタンパク質へのアミノ酸の付加、又は標識成分との共役結合など、任意のその他の操作により修飾されたアミノ酸ポリマーも含まれる。
本明細書で使用される場合、「アミノ酸」という用語は、グリシン及びD-又はL-光学異性体の両方、並びにアミノ酸類似体及びペプチド模倣物を含む、天然及び/又は非天然又は合成アミノ酸のいずれかを指す。
指定されたタンパク質に「由来する」ポリペプチド又はアミノ酸配列は、ポリペプチドの起源を指す。好ましくは、ポリペプチドは、その配列にコードされているポリペプチド又はその一部と本質的に同一のアミノ酸配列を有し、前記一部は、少なくとも10~20アミノ酸、又は少なくとも20~30アミノ酸、又は少なくとも30~50アミノ酸で構成されているか、又は前記配列にコードされているポリペプチドと免疫学的に同定可能である。この用語には、指定された核酸配列から発現されるポリペプチドも含まれる。
本明細書で使用される場合、「抗体」という用語は、当業者によってそれに帰する意味を表し、さらに、1又は複数の非共有結合相互作用により、分子構造とエピトープとの間の複合体が安定する、エピトープに適合して認識する特定の形状のポリペプチド鎖を含む分子構造を含むことを意図する。抗体はポリクローナル抗体であり得るが、モノクローナル抗体は、細胞培養によって又は組換えによって複製され得、それらの抗原性を低下させるように改変され得るので好ましい。
免疫グロブリン全体(又はそれらの組換え対応物)に加えて、エピトープ結合部位を含む免疫グロブリン断片又は「結合断片」(例えば、Fab’、F(ab’)2、単鎖可変断片(scFv)、ダイアボディ、ミニボディ、ナノボディ、シングルドメイン抗体(sdAb)、又はその他断片)は、本発明における抗体部分として有用である。そのような抗体断片は、リシン、ペプシン、パパイン、又は他のプロテアーゼによる切断によって免疫グロブリン全体から生成され得る。最小限の免疫グロブリンは、組換え免疫グロブリン
技術を利用して設計されてもよい。例えば、本発明で使用するための「Fv」免疫グロブリンは、ペプチドリンカー(例えば、ポリグリシン又はアルファヘリックス又はベータシートモチーフを形成しない別の配列)を介して可変軽鎖領域を可変重鎖領域に連結することによって生成され得る。ナノボディ又はシングルドメイン抗体は、ヒトコブラクダ、ラクダ、ラマ、アルパカ、サメなどの代替生物に由来することもあり得る。いくつかの実施形態では、抗体は、ペグ化抗体、薬物、放射性同位元素、又は毒素コンジュゲートといったコンジュゲートであり得る。特定のエピトープ又はエピトープの組み合わせに対するモノクローナル抗体は、マーカーを発現する細胞集団の標的化及び/又は枯渇を可能にする。モノクローナル抗体を使用してマーカーを発現する細胞集団をスクリーニングする様々な手法を利用してもよい。これには、抗体でコーティングされた磁気ビーズを使用した磁気分離、固体マトリックス(すなわち、プレート)に付着した抗体による「パニング(panning)」、フローサイトメトリーなどが挙げられる(例えば、その全体が参照により本明細書に明示的に援用される特許文献3)。
技術を利用して設計されてもよい。例えば、本発明で使用するための「Fv」免疫グロブリンは、ペプチドリンカー(例えば、ポリグリシン又はアルファヘリックス又はベータシートモチーフを形成しない別の配列)を介して可変軽鎖領域を可変重鎖領域に連結することによって生成され得る。ナノボディ又はシングルドメイン抗体は、ヒトコブラクダ、ラクダ、ラマ、アルパカ、サメなどの代替生物に由来することもあり得る。いくつかの実施形態では、抗体は、ペグ化抗体、薬物、放射性同位元素、又は毒素コンジュゲートといったコンジュゲートであり得る。特定のエピトープ又はエピトープの組み合わせに対するモノクローナル抗体は、マーカーを発現する細胞集団の標的化及び/又は枯渇を可能にする。モノクローナル抗体を使用してマーカーを発現する細胞集団をスクリーニングする様々な手法を利用してもよい。これには、抗体でコーティングされた磁気ビーズを使用した磁気分離、固体マトリックス(すなわち、プレート)に付着した抗体による「パニング(panning)」、フローサイトメトリーなどが挙げられる(例えば、その全体が参照により本明細書に明示的に援用される特許文献3)。
当技術分野で公知であるように、「Fc領域」という用語は、免疫グロブリン重鎖のC末端領域を定義するために使用される。「Fc領域」は、天然配列のFc領域又は変異型Fc領域であり得る。免疫グロブリン重鎖のFc領域の境界は変動する場合があるが、ヒトIgG重鎖Fc領域は、通常、Cys226位又はPro230位のアミノ酸残基から、そのカルボキシル末端まで伸展すると定義される。Fc領域の残基の番号付けは、Kabatと同様のEUインデックスの番号付けである(非特許文献1)。免疫グロブリンのFc領域は、概して2つの定常ドメインであるCH2及びCH3を含む。当技術分野で公知であるように、Fc領域は、二量体又は単量体の形態で存在し得る。
当技術分野で公知であるように、抗体の「定常領域」は、単独で又は組み合わせて、抗体軽鎖の定常領域又は抗体重鎖の定常領域を指す。
抗体の「可変領域」は、単独で又は組み合わせて、抗体軽鎖の可変領域又は抗体重鎖の可変領域を指す。当技術分野で公知であるように、重鎖及び軽鎖の可変領域はそれぞれ、超可変領域としても公知の3つの相補性決定領域(CDR)によって接続された4つのフレームワーク領域(FR)からなり、抗体の抗原結合部位の形成に寄与する。特にCDR領域の外側(すなわち、フレームワーク領域内)のアミノ酸残基の置換を伴う、対象の可変領域の変異体が望ましい場合、適切なアミノ酸置換、好ましくは保存的アミノ酸置換は、対象の可変領域を、対象の可変領域と同じ標準クラスのCDR1配列及びCDR2配列を含む他の抗体の可変領域と比較することによって特定することができる(非特許文献2)。
特定の実施形態において、CDRの明確な描写及び抗体の結合部位を含む残基の同定は、抗体の構造を解明すること及び/又は抗体-リガンド複合体の構造を解明することによって達成される。特定の実施形態では、X線結晶学などの当業者に公知の様々な技術のいずれかによって達成され得る。特定の実施形態では、様々な分析方法を使用して、CDR領域を特定又は概算し得る。特定の実施形態では、様々な分析方法を使用して、CDR領域を特定又は概算し得る。このような方法の例には、Kabatの定義、Chothiaの定義、IMGTアプローチ(非特許文献3)、Paratomeなどの計算プログラム(非特許文献4)、AbMの定義、及び立体構造定義が含まれるが、それらに限定されない。
Kabatの定義は、抗体の残基に番号付けを行うための標準であり、典型的には、CDR領域を特定するために使用される。例えば、非特許文献5を参照のこと。Chothiaの定義はKabatの定義に類似しているが、Chothiaの定義では特定の構造ループ領域の位置が考慮されている。例えば、非特許文献6;非特許文献7を参照のこと
。AbMの定義では、抗体構造をモデル化するOxford Molecular Groupによって作成されたコンピュータープログラムの統合スイートを使用している。例えば、非特許文献8;非特許文献9を参照のこと。AbMの定義は、非特許文献10に記載されるような、知識データベースとab initio法の組み合わせを使用して、一次配列からの抗体の三次構造をモデル化する。接触性の定義(contact definition)は、利用可能な複雑な結晶構造の分析に基づいている。例えば、非特許文献11を参照のこと。本明細書でCDRの「立体構造定義」と称される別のアプローチでは、CDRの位置は、抗原結合にエンタルピー的な寄与をする残基として特定され得る。例えば、非特許文献12を参照のこと。さらに他のCDR境界定義は、上記のアプローチの1つに厳密に従わない場合があるが、KabatのCDRの少なくとも一部と重複する。しかしながら、特定の残基又は残基群が抗原結合に有意に影響を及ぼさないという予測又は実験的発見に照らして、CDRを短縮又は延長してもよい。本明細書で使用される場合、CDRは、アプローチの組み合わせを含む、当技術分野で公知の任意のアプローチによって定義されるCDRを指す場合がある。本明細書で使用される方法は、これらのアプローチのいずれかに従って定義されたCDRを利用してもよい。複数のCDRを含む任意の所与の実施形態について、CDRは、Kabatの定義、Chothiaの定義、拡張アプローチ(extended)、IMGT、Paratome、AbMの定義、及び/又は立体構造定義のいずれか、又は前述のいずれかの組み合わせに従って定義され得る。
。AbMの定義では、抗体構造をモデル化するOxford Molecular Groupによって作成されたコンピュータープログラムの統合スイートを使用している。例えば、非特許文献8;非特許文献9を参照のこと。AbMの定義は、非特許文献10に記載されるような、知識データベースとab initio法の組み合わせを使用して、一次配列からの抗体の三次構造をモデル化する。接触性の定義(contact definition)は、利用可能な複雑な結晶構造の分析に基づいている。例えば、非特許文献11を参照のこと。本明細書でCDRの「立体構造定義」と称される別のアプローチでは、CDRの位置は、抗原結合にエンタルピー的な寄与をする残基として特定され得る。例えば、非特許文献12を参照のこと。さらに他のCDR境界定義は、上記のアプローチの1つに厳密に従わない場合があるが、KabatのCDRの少なくとも一部と重複する。しかしながら、特定の残基又は残基群が抗原結合に有意に影響を及ぼさないという予測又は実験的発見に照らして、CDRを短縮又は延長してもよい。本明細書で使用される場合、CDRは、アプローチの組み合わせを含む、当技術分野で公知の任意のアプローチによって定義されるCDRを指す場合がある。本明細書で使用される方法は、これらのアプローチのいずれかに従って定義されたCDRを利用してもよい。複数のCDRを含む任意の所与の実施形態について、CDRは、Kabatの定義、Chothiaの定義、拡張アプローチ(extended)、IMGT、Paratome、AbMの定義、及び/又は立体構造定義のいずれか、又は前述のいずれかの組み合わせに従って定義され得る。
抗体に関して本明細書で使用される「競合する」という用語は、一次抗体又はその抗原結合部分が、二次抗体又はその抗原その結合部分の結合と充分に類似した方法でエピトープに結合するため、前記一次抗体とその同族エピトープとの結合の結果は、前記二次抗体の非存在下での前記一次抗体の結合と比較して、前記二次抗体の存在下で検出可能に減少することを意味する。別の可能性として、前記二次抗体のそのエピトープへの結合も前記一次抗体の存在下で検出可能に減少してもよいが、そうでなくてもよい。すなわち、一次抗体がそのそれぞれのエピトープへ結合することを二次抗体が阻害することなく、二次抗体がそのエピトープへ結合することを一次抗体が阻害し得る。しかしながら、各抗体が他の抗体とその同族エピトープ又はリガンドとの結合を検出可能に阻害する場合、同程度あるいは多かれ少なかれ、抗体はそれぞれのエピトープの結合について互いに「交差競合」するとされている。競合抗体及び交差競合抗体の両方が本発明に包含される。そのような競合又は交差競合が発生するメカニズムに関係なく(例えば、立体障害、立体配座変化、又は共通のエピトープ又はその一部への結合)、当業者は、本明細書で提供される教示に基づいて、そのような競合及び/又は交差競合する抗体が包含され、本明細書に開示される方法に有用であり得ることを理解するであろう。
エピトープに「優先的に結合する」又は「特異的に結合する」(本明細書で交換可能に使用される)抗体は、当技術分野でよく理解されている用語であり、そのような特異的又は優先的結合を決定する方法も当技術分野で周知である。分子は、代替の細胞又は物質と比較して、より頻回に、及び/又はより迅速に、及び/又はより長い時間で、及び/又は特定の細胞又は物質とのより大きな親和性で、反応又は会合する場合、「特異的結合」又は「優先的結合」を示すと言われる。抗体は、他の物質に結合するよりも高い親和性で、及び/又は結合力で、及び/又はより容易に、及び/又はより長い時間で結合する場合、標的に「特異的に結合する」又は「優先的に結合する」。例えば、CFDエピトープに特異的又は優先的に結合する抗体は、他のCFDエピトープ又は非CFDエピトープに結合するよりも、より高い親和性で、及び/又は結合力で、及び/又はより容易に、及び/又はより長い時間でこのエピトープに結合する抗体である。この定義を読み取ることにより、例えば、第1の標的に特異的又は優先的に結合する抗体(又は部分若しくはエピトープ)が、第2の標的に特異的又は優先的に結合してもよく又はしなくてもよいことが理解される。そのため、「特異的結合」又は「優先的結合」は、必ずしも排他的な結合を求めない(但し、含め得る)。必ずしもそうではないが、概して、結合は、優先的結合を意味する。
本明細書で使用される場合、「抗原結合分子」という用語は、抗原に対して、所望により、抗原結合部分が、抗原結合部分の結合を促進する又は抗原結合分子にいくつかの追加の特性を提供する立体構造をとることを可能にする足場又はフレームワーク部分に対して結合する抗原結合部分を含む分子を指す。いくつかの実施形態では、前記抗原は、Gal3である。いくつかの実施形態では、前記抗原結合部分は、抗原に結合する抗体からの少なくとも1つのCDRを含む。いくつかの実施形態では、前記抗原結合部分は、抗原に結合する抗体の重鎖又は抗原に結合する抗体の軽鎖からの3つすべてのCDRを含む。いくつかの実施形態では、前記抗原結合部分は、抗原に結合する抗体からの6つのCDR全て(重鎖から3つ、軽鎖から3つ)を含む。いくつかの実施形態では、前記抗原結合部分は、抗体断片である。
抗原結合分子の非限定的な例には、抗体、抗体断片(例えば、抗体の抗原結合断片)、抗体誘導体、及び抗体類似体が含まれる。さらに具体的な例には、単鎖可変断片(scFv)、ナノボディ(例えば、ラクダ重鎖抗体のVHドメイン(VHH断片)、非特許文献13を参照)、Fab断片、Fab’断片、F(ab’)2断片、Fv断片、Fd断片、及び相補性決定領域(CDR)断片が挙げられるが、それらに限定されない。これらの分子は、ヒト、マウス、ラット、ウサギ、ブタ、イヌ、ネコ、ウマ、ロバ、モルモット、ヤギ、又はラクダなどの任意の哺乳動物源に由来し得る。抗体断片は、標的抗原とインタクトな抗体との結合において競合する場合があり、前記断片は、インタクトな抗体の修飾(例えば、酵素的又は化学的切断)によって生成され得るか、組換えDNA技術又はペプチド合成を使用して新たに合成され得る。抗原結合分子は、例えば、移植CDR又はCDR誘導体を有する代替のタンパク質足場又は人工足場を含み得る。そのような足場には、例えば、抗原結合分子の三次元構造を安定化するために導入された変異を含む抗体由来の足場、並びに、例えば、生体適合性ポリマーを含む完全に合成足場が含まれるが、それらに限定されない。例えば、非特許文献14、非特許文献15を参照のこと。さらに、ペプチド抗体模倣物(「PAM」)、並びに足場としてフィブロネクチン成分を利用する抗体模倣物に基づく足場を使用してもよい。
抗原結合分子はまた、単一のポリペプチド鎖又は複数のポリペプチド鎖に組み込まれた1又は複数の抗体断片を含むタンパク質を含み得る。例えば、抗原結合分子には、ダイアボディ(例えば、特許文献4、特許文献5、及び非特許文献16を参照)、イントラボディ(intrabody)、ドメイン抗体(単一のVL又はVHドメイン、又はペプチドリンカーによって結合された2以上のVHドメイン、非特許文献17を参照)、マキシボディ(maxibody)(Fc領域に融合した2つのscFv、非特許文献18及び非特許文献19を参照)、トリアボディ(triabody)、テトラボディ(tetrabody)、ミニボディ(CH3ドメインに融合したscFv、非特許文献20を参照)、ペプチボディ(peptibody)(Fc領域に結合した1又は複数のペプチド、特許文献6を参照)、直鎖状抗体(相補的な軽鎖ポリペプチドと一緒になって、一対の抗原結合領域を形成するタンデムFdセグメントの対(VH-CH1-VH-CH1)、非特許文献21を参照)、小型モジュール式免疫医薬品(特許文献7を参照)、及び免疫グロブリン融合タンパク質(例えば、IgG-scFv、IgG-Fab、2scFv-IgG、4scFv-IgG、VH-IgG、IgG-VH、及びFab-scFv-Fc)が挙げられるが、それらに限定されない。
特定の実施形態において、抗原結合分子は、例えば、免疫グロブリンの構造を有し得る。「免疫グロブリン」は四量体分子であり、各四量体はポリペプチド鎖の2つの同一の対を含み、各対は1つの「軽」鎖(約25kDa)及び1つの「重」鎖(約50~70kDa)を有する。各鎖のアミノ末端部分は、主に抗原認識を担う約100~110以上のアミノ酸の可変領域を含む。各鎖のカルボキシ末端部分は、主にエフェクター機能を担う定常領域を定義する。
非ヒト(例えば、げっ歯類又は霊長類)抗体に適用される「ヒト化」という用語は、ハイブリッド免疫グロブリン、免疫グロブリン鎖、又は非ヒト免疫グロブリンに由来する最小配列を含むそれらの断片である。
本明細書で使用される場合、「治療する(こと)」又は「治療」という用語(並びに当技術分野で周知である)は、臨床結果を含む対象の状態において有益又は所望の結果を得るためのアプローチを意味する。有益又は所望の結果には、部分的か全体的か、検出可能か検出不可能かに関わらず、1又は複数の症状又は状態の緩和又は改善、病気の程度の軽減、病気の状態の安定化(すなわち、悪化させない)、病気の伝染又は蔓延の予防、病気の進行を遅延させること又は緩慢にすること、病状の改善又は緩和、病気の再発の減少、及び寛解が含まれるが、それらに限定されない。本明細書で使用される「治療する(こと)」及び「治療」には、予防的治療も含まれる。治療方法は、治療有効量の活性剤を対象に投与することを含む。投与工程は、単一の投与からなり得るか、又は一連の投与を含み得る。組成物は、対象を治療するのに充分な量及び期間で対象に投与される。治療期間の長さは、状態の重症度、対象の年齢及び遺伝的プロファイル、活性剤の濃度、治療に使用される組成物の活性、又はそれらの組み合わせなどの様々な要因によって決定される。治療又は予防に使用される薬剤の有効量は、特定の治療又は予防レジームの過程で増加又は減少し得ることも理解されよう。投与量の変化は、当技術分野で公知の標準的な診断アッセイによって生じ、明らかになり得る。場合によっては、慢性投与が必要となり得る。
本明細書で使用される「有効量」又は「有効用量」という用語は、明細書に照らして理解されるような明白で通常の意味を有し、観察可能な指定された効果をもたらす記載された組成物又は化合物の量を指す。本開示の発明の要旨の活性組成物中の有効成分の実際の投与量レベルは、特定の対象及び/又は用途に対して指定された応答を達成するのに有効な量の活性組成物又は化合物を投与するように変更され得る。選択される投与量レベルは、組成物の活性、処方、投与経路、他の薬物又は治療との組み合わせ、治療される状態の重症度、及び治療される対象の身体的状態及び病歴を含むがそれらに限定されない様々な要因に基づいて変化し得る。いくつかの実施形態では、最小用量が投与され、用量制限毒性がない場合、用量は最小有効量に増量される。本明細書では、有効用量の決定及び調整、並びにそのような調整をいつどのように行うかの評価が企図されている。
「投与する(こと)」という用語は、対象に対する経口投与、局所接触、坐剤としての投与、静脈内、腹腔内、筋肉内、病巣内、髄腔内、鼻腔内、又は皮下投与、又は徐放性デバイス、例えば、ミニ浸透圧ポンプの移植を含む。投与は、非経口及び経粘膜(例えば、頬側、舌下、口蓋、歯肉、鼻腔、膣、直腸、又は経皮)を含む任意の経路による。非経口投与には、例えば、静脈内、筋肉内、細動脈内、皮内、皮下、腹腔内、脳室内、及び頭蓋内が含まれる。他の送達様式には、リポソーム製剤、静脈内注入、経皮パッチなどの使用が含まれるが、それらに限定されない。「同時投与する」とは、本明細書に記載の第1の化合物が、本明細書に記載の第2の化合物の投与の直前又は直後に同時に投与されることを意味する。
本明細書で使用される場合、「治療標的」という用語は、その活性の調節時に(例えば、発現、生物学的活性などの調節によって)、疾患表現型の調節を提供し得る遺伝子又は遺伝子産物を指す。全体を通して使用される場合、「調節」は、示された現象の増加又は減少を指すことを意味する(例えば、生物学的活性の調節は、生物学的活性の増加又は生物学的活性の減少を指す)。
本明細書で使用される場合、「治療基準」、「ベストプラクティス」、及び「標準治療」という用語は、特定の疾患に対して適切な、妥当な、効果的な、及び/又は広く使用される治療であると医師によって受け入れられる治療を指す。特定の疾患の治療基準は、治療の生物学的効果、体内の領域又は場所、患者の状態(例えば年齢、体重、性別、遺伝的リスク、その他の障害、二次的状態)、毒性、代謝、生体内蓄積、治療指数、投与量、及び当技術分野で公知の他の要因を含む多くの異なる要因による。疾患の治療基準を決定することは、アメリカ食品医薬品局(FDA)、医薬品規制調和国際会議(ICH)、カナダ保健省(Health Canada)、欧州医薬品庁(EMA)、オーストラリア治療製品局(TGA)、インド中央医薬品基準管理機構(CDSCO)、中華人民共和国国家食品薬品監督管理局(NMPA)、医薬品医療機器総合機構(PMDA)、韓国食品医薬品安全処(MFDS)、及び世界保健機関(WHO)などの規制当局によって標準化されているように、臨床試験で安全性と有効性を確立することにもよる。疾患の標準治療には、外科手術、放射線療法、化学療法、標的療法、又は免疫療法が含まれ得るが、それらに限定されない。
「%(w/w)」又は「%(wt/wt)」(重量%)という用語は、組成物の総重量に100を掛けたものに対する成分又は薬剤の重量に関して表されるパーセンテージを意味する。
特に明記しない限り、本明細書に開示される相補性定義領域は、IMGT定義に従う。いくつかの実施形態では、本明細書に開示されるCDRのいずれも、代わりに、Kabatの定義、Chothiaの定義、又は当業者によって受け入れられる他の定義によって解釈され得る。
本明細書に記載の抗体名を有する抗体は、本明細書に記載の別の抗体との競合がない限り、抗体名の短縮版を使用して参照され得ることが理解される。例えば、2D10.2B2は、2D10と称される場合がある。これは、抗体の断片を指し得る(例えば、同じ1、3、又は6個のCDRを有する)。
Gal3バインダー
抗Gal3抗体又はその結合断片は、本明細書に開示され、本明細書に開示される方法又は使用のいずれかに適用可能である。いくつかの実施形態では、前記抗Gal3抗体又はその結合断片は、Gal3のN末端ドメイン、Gal3のN末端、又はGal3のタンデムリピートドメイン(TRD)に結合する。いくつかの実施形態では、前記抗Gal3抗体又はその結合断片は、Gal3のN末端、Gal3のN末端ドメイン、又はGal3のTRDに結合しない。いくつかの実施形態では、前記抗Gal3抗体又はその結合断片は、Gal3のC末端、Gal3のC末端ドメイン、又はGal3のCRDに結合する。いくつかの実施形態では、前記抗Gal3抗体又はその結合断片は、Gal3のC末端、Gal3のC末端ドメイン、又はGal3のCRDに結合しない。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される抗Gal3抗体又はその結合断片のいずれか、又はいずれかの前記抗Gal3抗体又は結合断片の任意の配列は、Gal3に結合する抗原結合分子で置換され得る。
抗Gal3抗体又はその結合断片は、本明細書に開示され、本明細書に開示される方法又は使用のいずれかに適用可能である。いくつかの実施形態では、前記抗Gal3抗体又はその結合断片は、Gal3のN末端ドメイン、Gal3のN末端、又はGal3のタンデムリピートドメイン(TRD)に結合する。いくつかの実施形態では、前記抗Gal3抗体又はその結合断片は、Gal3のN末端、Gal3のN末端ドメイン、又はGal3のTRDに結合しない。いくつかの実施形態では、前記抗Gal3抗体又はその結合断片は、Gal3のC末端、Gal3のC末端ドメイン、又はGal3のCRDに結合する。いくつかの実施形態では、前記抗Gal3抗体又はその結合断片は、Gal3のC末端、Gal3のC末端ドメイン、又はGal3のCRDに結合しない。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される抗Gal3抗体又はその結合断片のいずれか、又はいずれかの前記抗Gal3抗体又は結合断片の任意の配列は、Gal3に結合する抗原結合分子で置換され得る。
いくつかの実施形態では、前記抗Gal3抗体又はその結合断片は、配列番号3~26の1又は複数のペプチドに結合する。いくつかの実施形態では、前記抗Gal3抗体又はその結合断片が、ペプチド1(ADNFSLHDALSGSGNPNPQG、配列番号3)、ペプチド4(GAGGYPGASYPGAYPGQAPP、配列番号6)、ペプチド6(GAYPGQAPPGAYPGAPGAYP、配列番号8)、ペプチド7(AYPGAPGAYPGAPAPGVYPG、配列番号9)、又はそれらの組み合わせによって定義されるGal3の領域内に存在するエピトープに結合する。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される抗Gal3抗体又はその結合断片のいずれか、又はいずれかの前記抗Gal3抗体又は結合断片の任意の配列は、Gal3に結合する抗原結合分子で置換され得る。
いくつかの実施形態では、前記抗Gal3抗体又はその結合断片は、GxYPGのモチーフを含むGal3のエピトープに結合し、式中、xはアミノ酸のアラニン(A)、グリシン(G)、又はバリン(V)である。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の抗Gal3抗体は、3つのアミノ酸によって分離された2つのGxYPGモチーフを含むGal3のエピトープに結合し、式中、xはA、G、又はVである。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される抗Gal3抗体又はその結合断片のいずれか、又はいずれかの前記抗Gal3抗体又は結合断片の任意の配列は、Gal3に結合する抗原結合分子で置換され得る。
いくつかの実施形態では、前記抗Gal3抗体又はその結合断片が、(1)VL-CDR1、VL-CDR2、及びVL-CDR3を含む軽鎖可変領域、並びに(2)VH-CDR1、VH-CDR2、及びVH-CDR3を含む重鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、前記VL-CDR1は、配列番号100~128による任意のアミノ酸配列に対して少なくとも60%、少なくとも70%、少なくとも80%、少なくとも90%、又は100%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、前記VL-CDR2は、配列番号129~144による任意のアミノ酸配列に対して少なくとも60%、少なくとも70%、少なくとも80%、少なくとも90%、又は100%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、前記VL-CDR3は、配列番号145~168による任意のアミノ酸配列に対して少なくとも60%、少なくとも70%、少なくとも80%、少なくとも90%、又は100%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、前記VH-CDR1は、配列番号27~47による任意のアミノ酸配列に対して少なくとも60%、少なくとも70%、少なくとも80%、少なくとも90%、又は100%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、前記VH-CDR2は、配列番号48~69による任意のアミノ酸配列に対して少なくとも60%、少なくとも70%、少なくとも80%、少なくとも90%、又は100%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、前記VH-CDR3は、配列番号70~99による任意のアミノ酸配列に対して少なくとも60%、少なくとも70%、少なくとも80%、少なくとも90%、又は100%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される抗Gal3抗体又はその結合断片のいずれか、又はいずれかの前記抗Gal3抗体又は結合断片の任意の配列は、Gal3に結合する抗原結合分子で置換され得る。
いくつかの実施形態では、抗GAL3抗体又はその断片は、本明細書で提供されるHCDR、例えば、HCDR1、HCDR2、又はHCDR3のうちの少なくとも1つを有する。
いくつかの実施形態では、例示的なVH-CDR1配列が図28Aに示されている。いくつかの実施形態では、例示的なVH-CDR2配列が図28Bに示されている。いくつかの実施形態では、例示的なVH-CDR3配列が図28Cに示されている。いくつかの実施形態では、例示的なVL-CDR1配列が図29Aに示されている。いくつかの実施形態では、例示的なVL-CDR2配列が図29Bに示されている。いくつかの実施形態では、例示的なVL-CDR3配列が図29Cに示されている。
いくつかの実施形態では、本明細書に開示される抗Gal3抗体又はその結合断片のいずれかの重鎖可変領域は、配列番号169~206による任意の配列に対して少なくとも75%、80%、85%、90%、95%、又は100%の配列同一性を有するアミノ酸
配列を含む。いくつかの実施形態では、本明細書に開示される抗Gal3抗体又はその結合断片のいずれかの重鎖可変領域は、配列番号169~206からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、例示的なVHが図30-1、図30-2、及び図30-3に示されている。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される抗Gal3抗体又はその結合断片のいずれか、又はいずれかの前記抗Gal3抗体又は結合断片の任意の配列は、Gal3に結合する抗原結合分子で置換され得る。
配列を含む。いくつかの実施形態では、本明細書に開示される抗Gal3抗体又はその結合断片のいずれかの重鎖可変領域は、配列番号169~206からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、例示的なVHが図30-1、図30-2、及び図30-3に示されている。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される抗Gal3抗体又はその結合断片のいずれか、又はいずれかの前記抗Gal3抗体又は結合断片の任意の配列は、Gal3に結合する抗原結合分子で置換され得る。
いくつかの実施形態では、本明細書に開示される抗Gal3抗体又はその結合断片のいずれかの軽鎖可変領域は、配列番号207~245による任意の配列に対して少なくとも75%、80%、85%、90%、95%、又は100%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、本明細書に開示される抗Gal3抗体又はその結合断片のいずれかの軽鎖可変領域は、配列番号207~245からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、例示的なVLが図31-1~図31-3に示されている。
いくつかの実施形態では、前記抗Gal3抗体又はその結合断片は、
a)配列番号169内のVH-CDR1、VH-CDR2、VH-CDR3である前記VH-CDR1、VH-CDR2、VH-CDR3及び配列番号207内のVL-CDR1、VL-CDR2、VL-CDR3である前記VL-CDR1、VL-CDR2、VL-CDR3、
b)配列番号170内のVH-CDR1、VH-CDR2、VH-CDR3である前記VH-CDR1、VH-CDR2、VH-CDR3及び配列番号208内のVL-CDR1、VL-CDR2、VL-CDR3である前記VL-CDR1、VL-CDR2、VL-CDR3、
c)配列番号171内のVH-CDR1、VH-CDR2、VH-CDR3である前記VH-CDR1、VH-CDR2、VH-CDR3及び配列番号209内のVL-CDR1、VL-CDR2、VL-CDR3である前記VL-CDR1、VL-CDR2、VL-CDR3、
d)配列番号172内のVH-CDR1、VH-CDR2、VH-CDR3である前記VH-CDR1、VH-CDR2、VH-CDR3及び配列番号210内のVL-CDR1、VL-CDR2、VL-CDR3である前記VL-CDR1、VL-CDR2、VL-CDR3、
e)配列番号173内のVH-CDR1、VH-CDR2、VH-CDR3である前記VH-CDR1、VH-CDR2、VH-CDR3及び配列番号211内のVL-CDR1、VL-CDR2、VL-CDR3である前記VL-CDR1、VL-CDR2、VL-CDR3、
f)配列番号174内のVH-CDR1、VH-CDR2、VH-CDR3である前記VH-CDR1、VH-CDR2、VH-CDR3及び配列番号212内のVL-CDR1、VL-CDR2、VL-CDR3である前記VL-CDR1、VL-CDR2、VL-CDR3、
g)配列番号175内のVH-CDR1、VH-CDR2、VH-CDR3である前記VH-CDR1、VH-CDR2、VH-CDR3及び配列番号213内のVL-CDR1、VL-CDR2、VL-CDR3である前記VL-CDR1、VL-CDR2、VL-CDR3、
h)配列番号176内のVH-CDR1、VH-CDR2、VH-CDR3である前記VH-CDR1、VH-CDR2、VH-CDR3及び配列番号214内のVL-CDR1、VL-CDR2、VL-CDR3である前記VL-CDR1、VL-CDR2、VL-CDR3、
i)配列番号177内のVH-CDR1、VH-CDR2、VH-CDR3である前記VH-CDR1、VH-CDR2、VH-CDR3及び配列番号215内のVL-CDR1、VL-CDR2、VL-CDR3である前記VL-CDR1、VL-CDR2、VL-CDR3、
j)配列番号178内のVH-CDR1、VH-CDR2、VH-CDR3である前記VH-CDR1、VH-CDR2、VH-CDR3及び配列番号216内のVL-CDR1、VL-CDR2、VL-CDR3である前記VL-CDR1、VL-CDR2、VL-CDR3、
k)配列番号179内のVH-CDR1、VH-CDR2、VH-CDR3である前記VH-CDR1、VH-CDR2、VH-CDR3及び配列番号217内のVL-CDR1、VL-CDR2、VL-CDR3である前記VL-CDR1、VL-CDR2、VL-CDR3、
l)配列番号180内のVH-CDR1、VH-CDR2、VH-CDR3である前記VH-CDR1、VH-CDR2、VH-CDR3及び配列番号218内のVL-CDR1、VL-CDR2、VL-CDR3である前記VL-CDR1、VL-CDR2、VL-CDR3、
m)配列番号181内のVH-CDR1、VH-CDR2、VH-CDR3である前記VH-CDR1、VH-CDR2、VH-CDR3及び配列番号219内のVL-CDR1、VL-CDR2、VL-CDR3である前記VL-CDR1、VL-CDR2、VL-CDR3、
n)配列番号181内のVH-CDR1、VH-CDR2、VH-CDR3である前記VH-CDR1、VH-CDR2、VH-CDR3及び配列番号220内のVL-CDR1、VL-CDR2、VL-CDR3である前記VL-CDR1、VL-CDR2、VL-CDR3、
o)配列番号182内のVH-CDR1、VH-CDR2、VH-CDR3である前記VH-CDR1、VH-CDR2、VH-CDR3及び配列番号221内のVL-CDR1、VL-CDR2、VL-CDR3である前記VL-CDR1、VL-CDR2、VL-CDR3、
p)配列番号183内のVH-CDR1、VH-CDR2、VH-CDR3である前記VH-CDR1、VH-CDR2、VH-CDR3及び配列番号222内のVL-CDR1、VL-CDR2、VL-CDR3である前記VL-CDR1、VL-CDR2、VL-CDR3、
q)配列番号184内のVH-CDR1、VH-CDR2、VH-CDR3である前記VH-CDR1、VH-CDR2、VH-CDR3及び配列番号223内のVL-CDR1、VL-CDR2、VL-CDR3である前記VL-CDR1、VL-CDR2、VL-CDR3、
r)配列番号185内のVH-CDR1、VH-CDR2、VH-CDR3である前記VH-CDR1、VH-CDR2、VH-CDR3及び配列番号224内のVL-CDR1、VL-CDR2、VL-CDR3である前記VL-CDR1、VL-CDR2、VL-CDR3、
s)配列番号186内のVH-CDR1、VH-CDR2、VH-CDR3である前記VH-CDR1、VH-CDR2、VH-CDR3及び配列番号225内のVL-CDR1、VL-CDR2、VL-CDR3である前記VL-CDR1、VL-CDR2、VL-CDR3、
t)配列番号187内のVH-CDR1、VH-CDR2、VH-CDR3である前記VH-CDR1、VH-CDR2、VH-CDR3及び配列番号226内のVL-CDR1、VL-CDR2、VL-CDR3である前記VL-CDR1、VL-CDR2、VL-CDR3、
u)配列番号188内のVH-CDR1、VH-CDR2、VH-CDR3である前記VH-CDR1、VH-CDR2、VH-CDR3及び配列番号227内のVL-CDR1、VL-CDR2、VL-CDR3である前記VL-CDR1、VL-CDR2、VL-CDR3、
v)配列番号189内のVH-CDR1、VH-CDR2、VH-CDR3である前記VH-CDR1、VH-CDR2、VH-CDR3及び配列番号228内のVL-CDR1、VL-CDR2、VL-CDR3である前記VL-CDR1、VL-CDR2、VL-CDR3、
w)配列番号190内のVH-CDR1、VH-CDR2、VH-CDR3である前記VH-CDR1、VH-CDR2、VH-CDR3及び配列番号229内のVL-CDR1、VL-CDR2、VL-CDR3である前記VL-CDR1、VL-CDR2、VL-CDR3、
x)配列番号191内のVH-CDR1、VH-CDR2、VH-CDR3である前記VH-CDR1、VH-CDR2、VH-CDR3及び配列番号230内のVL-CDR1、VL-CDR2、VL-CDR3である前記VL-CDR1、VL-CDR2、VL-CDR3、
y)配列番号192内のVH-CDR1、VH-CDR2、VH-CDR3である前記VH-CDR1、VH-CDR2、VH-CDR3及び配列番号231内のVL-CDR1、VL-CDR2、VL-CDR3である前記VL-CDR1、VL-CDR2、VL-CDR3、
z)配列番号193内のVH-CDR1、VH-CDR2、VH-CDR3である前記VH-CDR1、VH-CDR2、VH-CDR3及び配列番号232内のVL-CDR1、VL-CDR2、VL-CDR3である前記VL-CDR1、VL-CDR2、VL-CDR3、
aa)配列番号194内のVH-CDR1、VH-CDR2、VH-CDR3である前記VH-CDR1、VH-CDR2、VH-CDR3及び配列番号233内のVL-CDR1、VL-CDR2、VL-CDR3である前記VL-CDR1、VL-CDR2、VL-CDR3、
ab)配列番号195内のVH-CDR1、VH-CDR2、VH-CDR3である前記VH-CDR1、VH-CDR2、VH-CDR3及び配列番号234内のVL-CDR1、VL-CDR2、VL-CDR3である前記VL-CDR1、VL-CDR2、VL-CDR3、
ac)配列番号196内のVH-CDR1、VH-CDR2、VH-CDR3である前記VH-CDR1、VH-CDR2、VH-CDR3及び配列番号235内のVL-CDR1、VL-CDR2、VL-CDR3である前記VL-CDR1、VL-CDR2、VL-CDR3、
ad)配列番号197内のVH-CDR1、VH-CDR2、VH-CDR3である前記VH-CDR1、VH-CDR2、VH-CDR3及び配列番号236内のVL-CDR1、VL-CDR2、VL-CDR3である前記VL-CDR1、VL-CDR2、VL-CDR3、
ae)配列番号198内のVH-CDR1、VH-CDR2、VH-CDR3である前記VH-CDR1、VH-CDR2、VH-CDR3及び配列番号237内のVL-CDR1、VL-CDR2、VL-CDR3である前記VL-CDR1、VL-CDR2、VL-CDR3、
af)配列番号199内のVH-CDR1、VH-CDR2、VH-CDR3である前記VH-CDR1、VH-CDR2、VH-CDR3及び配列番号238内のVL-CDR1、VL-CDR2、VL-CDR3である前記VL-CDR1、VL-CDR2、VL-CDR3、
ag)配列番号197内のVH-CDR1、VH-CDR2、VH-CDR3である前記VH-CDR1、VH-CDR2、VH-CDR3及び配列番号239内のVL-CDR1、VL-CDR2、VL-CDR3である前記VL-CDR1、VL-CDR2、VL-CDR3、
ah)配列番号200内のVH-CDR1、VH-CDR2、VH-CDR3である前記VH-CDR1、VH-CDR2、VH-CDR3及び配列番号240内のVL-CDR1、VL-CDR2、VL-CDR3である前記VL-CDR1、VL-CDR2、VL-CDR3、
ai)配列番号201内のVH-CDR1、VH-CDR2、VH-CDR3である前記VH-CDR1、VH-CDR2、VH-CDR3及び配列番号241内のVL-CDR1、VL-CDR2、VL-CDR3である前記VL-CDR1、VL-CDR2、VL-CDR3、
aj)配列番号202内のVH-CDR1、VH-CDR2、VH-CDR3である前記VH-CDR1、VH-CDR2、VH-CDR3及び配列番号242内のVL-CDR1、VL-CDR2、VL-CDR3である前記VL-CDR1、VL-CDR2、VL-CDR3、
ak)配列番号203内のVH-CDR1、VH-CDR2、VH-CDR3である前記VH-CDR1、VH-CDR2、VH-CDR3及び配列番号240内のVL-CDR1、VL-CDR2、VL-CDR3である前記VL-CDR1、VL-CDR2、VL-CDR3、
al)配列番号204内のVH-CDR1、VH-CDR2、VH-CDR3である前記VH-CDR1、VH-CDR2、VH-CDR3及び配列番号243内のVL-CDR1、VL-CDR2、VL-CDR3である前記VL-CDR1、VL-CDR2、VL-CDR3、
am)配列番号205内のVH-CDR1、VH-CDR2、VH-CDR3である前記VH-CDR1、VH-CDR2、VH-CDR3及び配列番号244内のVL-CDR1、VL-CDR2、VL-CDR3である前記VL-CDR1、VL-CDR2、VL-CDR3、又は
an)配列番号206内のVH-CDR1、VH-CDR2、VH-CDR3である前記VH-CDR1、VH-CDR2、VH-CDR3及び配列番号245内のVL-CDR1、VL-CDR2、VL-CDR3である前記VL-CDR1、VL-CDR2、VL-CDR3、を含む。
いくつかの実施形態では、例示的な重鎖可変領域CDRの組み合わせが図34に示されている。いくつかの実施形態では、例示的な軽鎖可変領域CDRの組み合わせが図35に示されている。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される抗Gal3抗体又はその結合断片のいずれか、又はいずれかの前記抗Gal3抗体又は結合断片の任意の配列は、Gal3に結合する抗原結合分子で置換され得る。
いくつかの実施形態では、前記抗Gal3抗体又はその結合断片は、a)配列番号169の重鎖可変領域及び配列番号207の軽鎖可変領域、b)配列番号170の重鎖可変領域及び配列番号208の軽鎖可変領域、c)配列番号171の重鎖可変領域及び配列番号209の軽鎖可変領域、d)配列番号172の重鎖可変領域及び配列番号210の軽鎖可変領域、e)配列番号173の重鎖可変領域及び配列番号211の軽鎖可変領域、f)配列番号174の重鎖可変領域及び配列番号212の軽鎖可変領域、g)配列番号175の重鎖可変領域及び配列番号213の軽鎖可変領域、h)配列番号176の重鎖可変領域及び配列番号214の軽鎖可変領域、i)配列番号177の重鎖可変領域及び配列番号215の軽鎖可変領域、j)配列番号178の重鎖可変領域及び配列番号216の軽鎖可変領域、k)配列番号179の重鎖可変領域及び配列番号217の軽鎖可変領域、l)配列番号180の重鎖可変領域及び配列番号218の軽鎖可変領域、m)配列番号181の重鎖可変領域及び配列番号219の軽鎖可変領域、n)配列番号181の重鎖可変領域及び配列番号220の軽鎖可変領域、o)配列番号182の重鎖可変領域及び配列番号221の軽鎖可変領域、p)配列番号183の重鎖可変領域及び配列番号222の軽鎖可変領域、q)配列番号184の重鎖可変領域及び配列番号223の軽鎖可変領域、r)配列番号185の重鎖可変領域及び配列番号224の軽鎖可変領域、s)配列番号186の重鎖可変領域及び配列番号225の軽鎖可変領域、t)配列番号187の重鎖可変領域及び配列番号226の軽鎖可変領域、u)配列番号188の重鎖可変領域及び配列番号227の軽鎖可変領域、v)配列番号189の重鎖可変領域及び配列番号228の軽鎖可変領域、w)配列番号190の重鎖可変領域及び配列番号229の軽鎖可変領域、x)配列番号191の重鎖可変領域及び配列番号230の軽鎖可変領域、y)配列番号192の重鎖可変領域及び配列番号231の軽鎖可変領域、z)配列番号193の重鎖可変領域及び配列番号232の軽鎖可変領域、
aa)配列番号194の重鎖可変領域及び配列番号233の軽鎖可変領域、ab)配列番号195の重鎖可変領域及び配列番号234の軽鎖可変領域、ac)配列番号196の重鎖可変領域及び配列番号235の軽鎖可変領域、ad)配列番号197の重鎖可変領域及び配列番号236の軽鎖可変領域、ae)配列番号198の重鎖可変領域及び配列番号
237の軽鎖可変領域、af)配列番号199の重鎖可変領域及び配列番号238の軽鎖可変領域、ag)配列番号197の重鎖可変領域及び配列番号239の軽鎖可変領域、ah)配列番号200の重鎖可変領域及び配列番号240の軽鎖可変領域、ai)配列番号201の重鎖可変領域及び配列番号241の軽鎖可変領域、aj)配列番号202の重鎖可変領域及び配列番号242の軽鎖可変領域、ak)配列番号203の重鎖可変領域及び配列番号240の軽鎖可変領域、al)配列番号204の重鎖可変領域及び配列番号243の軽鎖可変領域、am)配列番号205の重鎖可変領域及び配列番号244の軽鎖可変領域、又はan)配列番号206の重鎖可変領域及び配列番号245の軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される抗Gal3抗体又はその結合断片のいずれか、又はいずれかの前記抗Gal3抗体又は結合断片の任意の配列は、Gal3に結合する抗原結合分子で置換され得る。
237の軽鎖可変領域、af)配列番号199の重鎖可変領域及び配列番号238の軽鎖可変領域、ag)配列番号197の重鎖可変領域及び配列番号239の軽鎖可変領域、ah)配列番号200の重鎖可変領域及び配列番号240の軽鎖可変領域、ai)配列番号201の重鎖可変領域及び配列番号241の軽鎖可変領域、aj)配列番号202の重鎖可変領域及び配列番号242の軽鎖可変領域、ak)配列番号203の重鎖可変領域及び配列番号240の軽鎖可変領域、al)配列番号204の重鎖可変領域及び配列番号243の軽鎖可変領域、am)配列番号205の重鎖可変領域及び配列番号244の軽鎖可変領域、又はan)配列番号206の重鎖可変領域及び配列番号245の軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される抗Gal3抗体又はその結合断片のいずれか、又はいずれかの前記抗Gal3抗体又は結合断片の任意の配列は、Gal3に結合する抗原結合分子で置換され得る。
いくつかの実施形態では、前記抗Gal3抗体又はその結合断片は、配列番号246~286のいずれか1つの重鎖(HC)配列を含む。いくつかの実施形態では、例示的なHC配列が図32-1~図32-7に示されている。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される抗Gal3抗体又はその結合断片のいずれか、又はいずれかの前記抗Gal3抗体又は結合断片の任意の配列は、Gal3に結合する抗原結合分子で置換され得る。
いくつかの実施形態では、前記抗Gal3抗体又はその結合断片は、配列番号287~324のいずれか1つの軽鎖(LC)配列を含む。いくつかの実施形態では、例示的なHC配列が図33-1~図33-4に示されている。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される抗Gal3抗体又はその結合断片のいずれか、又はいずれかの前記抗Gal3抗体又は結合断片の任意の配列は、Gal3に結合する抗原結合分子で置換され得る。
いくつかの実施形態では、前記抗Gal3抗体又はその結合断片が、13H12.2F8、19D9.2E5、14H10.2C9、2D10.2B2、4A11.2B5、6H6.2D6、20H5.A3、19B5.2E6、23H9.2E4、20D11.2C6、15G7.2A7、4G2.2G6、3B11.2G2、13A12.2E5、7D8.2D8、15F10.2D6、12G5.D7、24D12.2H9、13G4.2F8、9H2.2H1、23B10.2B12、6B3.2D3、F846C.1B2、F846C.1F5、F846C.1H12、F846C.1H5、F846C.2H3、F846TC.14A2、F846TC.14E4、F846TC.16B5、F846TC.7F10、F847C.10B9、F847C.11B1、F847C.12F12、F847C.26F5、F847C.4B10、F849C.8D10、F849C.8H3、F847.14H4(847.14H4)、mIMT001、IMT-001(TB0001)、及びIMT-006(TB006)、又はそれらの結合断片からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、前述の各抗体に関連する重鎖CDR及び軽鎖CDRが図36に示されている。いくつかの実施形態では、前述の各抗体に関連するVH及びVLが図37に示されている。いくつかの実施形態では、前述の各抗体に関連するHC及びLCが図38に示されている。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される抗Gal3抗体又はその結合断片のいずれか、又はいずれかの前記抗Gal3抗体又は結合断片の任意の配列は、Gal3に結合する抗原結合分子で置換され得る。
いくつかの実施形態では、前記抗Gal3抗体又はその結合断片は、Gal3タンパク質内の特定のエピトープに結合する。いくつかの実施形態では、前記抗Gal3抗体又はその結合断片は、図26-1に提供される配列番号1によるアミノ酸配列を有するGal3タンパク質内の特定のエピトープに結合する。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される抗Gal3抗体又はその結合断片のいずれか、又はいずれかの前記抗Gal3抗体又は結合断片の任意の配列は、Gal3に結合する抗原結合分子で置換され得る。
いくつかの実施形態では、前記抗Gal3抗体又はその結合断片は、図27に示されるペプチド内の少なくとも1、2、3、4、5、6、10、15、又は20個のアミノ酸残基に結合し得る。いくつかの実施形態では、前記抗Gal3抗体又はその結合断片は、配列番号1のアミノ酸残基1~20内の少なくとも1、2、3、4、5、6、10、15、又は20個のアミノ酸残基に結合し得る。いくつかの実施形態では、前記抗Gal3抗体又はその結合断片は、配列番号1のアミノ酸残基31~50内の少なくとも1、2、3、4、5、6、10、15、又は20個のアミノ酸残基に結合し得る。いくつかの実施形態では、前記抗Gal3抗体又はその結合断片は、配列番号1のアミノ酸残基51~70内の少なくとも1、2、3、4、5、6、10、15、又は20個のアミノ酸残基に結合し得る。いくつかの実施形態では、前記抗Gal3抗体又はその結合断片は、配列番号1のアミノ酸残基61~80内の少なくとも1、2、3、4、5、6、10、15、又は20個のアミノ酸残基に結合し得る。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される抗Gal3抗体又はその結合断片のいずれか、又はいずれかの前記抗Gal3抗体又は結合断片の任意の配列は、Gal3に結合する抗原結合分子で置換され得る。
いくつかの実施形態では、前記抗Gal3抗体又はその結合断片は、ペプチド1(配列番号3)、ペプチド2(配列番号4)、ペプチド3(配列番号5)、ペプチド4(配列番号6)、ペプチド5(配列番号7)、ペプチド6(配列番号8)、ペプチド7(配列番号9)、ペプチド8(配列番号10)、又はペプチド17(配列番号19)、又はそれらの任意の組み合わせ内の少なくとも1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、又は20個のアミノ酸残基に結合し得る。いくつかの実施形態では、前記抗Gal3抗体又はその結合断片は、ペプチド6(配列番号8)内の少なくとも1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、又は20個のアミノ酸残基に結合し得る。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される抗Gal3抗体又はその結合断片のいずれか、又はいずれかの前記抗Gal3抗体又は結合断片の任意の配列は、Gal3に結合する抗原結合分子で置換され得る。
ペプチド1(配列番号3)に結合するいくつかの例示的な抗体は、6H6.2D6、20H5.A3、20D11.2C6、19B5.2E6、15G7.2A7、23H9.2E4、F846C.1H5、F846TC.14A2、F846TC.7F10、F847C.10B9、F847C.12F12、F847C.26F5、及びF847C.4B10である。
ペプチド2(配列番号4)に結合するいくつかの例示的な抗体は、15F10.2D6、7D8.2D8、F846TC.14E4、F849C.8D10、及びF849C.8H3である。
ペプチド3(配列番号5)に結合するいくつかの例示的な抗体は、15F10.2D6、7D8.2D8、及びF849C.8D10である。
ペプチド4(配列番号6)に結合するいくつかの例示的な抗体は、4G2.2G6、3B11.2G2、13A12.2E5、及び15F10.2D6である。
ペプチド5(配列番号7)に結合するいくつかの例示的な抗体は、IMT001(TB001)、F846C.1B2、及びF846C.1H12である。
ペプチド6(配列番号8)に結合するいくつかの例示的な抗体は、IMT001(TB001)、IMT006(TB006)、13H12.2F8、19D9.2E5、2D10.2B2、4A11.2B5、3B11.2D2、13A12.2E5、14H10
.2C9、23H9.2E4、F846C.1B2、F846C.1F5、F846C.1H12、F846C.1H12、F846C.2H3、及びF846TC.16B5である。
.2C9、23H9.2E4、F846C.1B2、F846C.1F5、F846C.1H12、F846C.1H12、F846C.2H3、及びF846TC.16B5である。
ペプチド7(配列番号9)に結合するいくつかの例示的な抗体は、6H6.2D6、20H5.A3、20D11.2C6、13H12.2F8、19B5.2E6、23H9.2E4、15G7.2A7、19D9.2E5、14H10.2C9、7D8.2D8、15F10.2D6、14H10.2C9、F846C.1B2、F846TC.14A2、F847C.10B9、F847C.12F12、及びF847C.26F5である。
ペプチド8(配列番号10)に結合するいくつかの例示的な抗体は、23H9.2E4及びF846TC.14A2である。
ペプチド17(配列番号19)に結合するいくつかの例示的な抗体は、7D8.2D8、F846C.1F5、F846C.1H12、F846TC.16B5、F847C.11B1、及びF849C.8H3である。
いくつかの実施形態では、前記抗Gal3抗体又はその結合断片は、エピトープビニングされる。例示的なビニングプロセスは、実施例3及び18に詳述されている。いくつかの実施形態では、抗体TB001は、ビン1に分類される。いくつかの実施形態では、抗体19D9.2E5は、ビン2に分類される。いくつかの実施形態では、抗体TB006、4A11.2B5、23B10.2B12、19B5.2E6、20H5.A3、23H9.2E4、及び2D10.2B2は、ビン3に分類される。いくつかの実施形態では、抗体6H6.2D6は、ビン4に分類される。いくつかの実施形態では、抗体15G7.2A7及び20D11.2C6は、ビン5に分類される。いくつかの実施形態では、抗体4G2.2G6は、ビン6に分類される。いくつかの実施形態では、抗体13A12.2E5及び3B11.2G2は、ビン7に分類される。いくつかの実施形態では、抗体14H10.2C9、15F10.2D6、7D8.2D8、F846TC.14E4、F846TC.7F10、及びF849C.8D10は、ビン8に分類される。いくつかの実施形態では、抗体6F7.C4は、ビン9に分類される。いくつかの実施形態では、抗体12G5.D7は、ビン10に分類される。いくつかの実施形態では、抗体6B3.2D3は、ビン11に分類される。いくつかの実施形態では、抗体9H2.2H10及び13G4.2F8は、ビン12に分類される。いくつかの実施形態では、抗体F846C.1B2、F846C.1F5、F846C.1H12、F846C.2H3、及びF846TC.16B5は、ビン17に分類される。いくつかの実施形態では、抗体F847C.10B9、F847C.12F12、及びF847C.26F5は、ビン49に分類される。
いくつかの実施形態では、ヒトGal3に結合し、ヒトGal3への結合について抗Gal3抗体又はその結合断片と競合する抗体が本明細書に開示される。いくつかの実施形態では、競合する抗Gal3抗体又はその結合断片は、本明細書に開示される抗Gal3抗体のいずれか1つである。いくつかの実施形態では、前記競合する抗Gal3抗体又はその結合断片は、ペプチド1(配列番号3)、ペプチド2(配列番号4)、ペプチド3(配列番号5)、ペプチド4(配列番号6)、ペプチド5(配列番号7)、ペプチド6(配列番号8)、ペプチド7(配列番号9)、ペプチド8(配列番号10)、ペプチド17(配列番号19)、又はそれらの任意の組み合わせに結合する。いくつかの実施形態では、前記競合する抗Gal3抗体又はその結合断片は、ビン1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、17、又は49に属する。いくつかの実施形態では、前記競合する抗Gal3抗体又はその結合断片は、6H6.2D6、20H5.A3、20D11.2C6、4G2.2G6、13H12.2F8、19B5.2E6、15G7.2A7、23H9.2E4、19D9.2E5、2D10.2B2、4A11.2B5、14H10.2C9、3B11.2G2、13A12.2E5、7D8.2D8、及び15F10.2D6、23B10.2B12、6B3.2D3、F846C.1B2、F846C.1F5、F846C.1H12、F846C.1H5、F846C.2H3、F846TC.14A2、F846TC.14E4、F846TC.16B5、F846TC.7F10、F847C.10B9、F847C.11B1、F847C.12F12、F847C.26F5、F847C.4B10、F849C.8D10、F849C.8H3、847.14H4、mIMT001、IMT001(TB001)、及びIMT006(TB006)、又はそれらの結合断片からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、ヒトGal3に結合し、抗Gal3抗体と競合する抗体は、Gal3に結合する抗原結合分子で置換され得る。いくつかの実施形態では、前記競合する抗Gal3抗体又はその結合断片は、Gal3に結合する抗原結合分子で置換され得る。
場合によっては、前記抗Gal3抗体又はその結合断片は、ヒト化抗体又はその結合断片を含む。その他の場合では、前記抗Gal3抗体又はその結合断片は、キメラ抗体又はその結合断片を含む。いくつかの場合では、前記抗Gal3抗体は、全長抗体又はその結合断片を含む。いくつかの場合では、前記抗Gal3抗体又はその結合断片は、二重特異性抗体又はその結合断片を含む。いくつかの場合では、前記抗Gal3抗体又はその結合断片は、一価のFab’、二価のFab2、単鎖可変断片(scFv)、ダイアボディ、ミニボディ、ナノボディ、シングルドメイン抗体(sdAb)、若しくはラクダ科抗体、又はその結合断片を含む。
場合によっては、前記抗Gal3抗体又はその結合断片は、二重特異性抗体又はその結合断片である。例示的な二重特異性抗体フォーマットには、ノブイントゥホール(Knobs-into-Holes(KiH))、非対称リエンジニアリングテクノロジー・免疫グロブリン(Asymmetric Re-engineering Technology-immunoglobulin(ART-Ig))、Triomab(登録商標)/Quadroma、二重特異性モノクローナル抗体(BiMAb、BsmAb、BsAb、bsMab、BS-Mab、又はBi-MAb)、Azymetric(登録商標)、Biclonics、Fab-scFv-Fc、ツーインワン/デュアルアクションFab(Two-in-one/Dual Action Fab(DAF))、FinomAb、scFv-Fc-(Fab)-融合、Dock-aNd-Lock(DNL)、タンデムディアボディ(TandAb)、デュアルアフィニティリターゲティング(Dual-affinity-ReTargeting(DART))、ナノボディ、トリプルボディ、タンデムscFv(taFv)、トリプルヘッド(triple heads)、タンデムdAb/VHH、トリプルdAb/VHH、又は4価dAb/VHHが挙げられるが、それらに限定されない。いくつかの場合では、前記抗Gal3抗体又はその結合断片は、非特許文献22に示されている二重特異性抗体フォーマットを含む二重特異性抗体又はその結合断片である。
いくつかの実施形態では、前記抗Gal3抗体又はその結合断片は、IgM、IgG(例えば、IgG1、IgG2、IgG3、又はIgG4)、IgA、又はIgEフレームワークを含み得る。前記IgGフレームワークは、IgG1、IgG2、IgG3、又はIgG4であり得る。いくつかの場合では、前記抗Gal3抗体又はその結合断片は、IgG1フレームワークを含む。いくつかの場合では、前記抗Gal3抗体又はその結合断片は、IgG2フレームワークを含む。いくつかの場合では、前記抗Gal3抗体又はその結合断片は、IgG4フレームワークを含む。前記抗Gal3抗体又はその結合断片は、Fc変異をさらに含み得る。
いくつかの実施形態では、前記Fc領域は、例えば、ADCC及び/又はCDCなどのエフェクター機能を増強するために、Fc受容体相互作用を調節する1又は複数の変異を含む。そのような場合、例示的なエフェクター機能を調節する変異した残基には、S239、K326、A330、I332、又はE333が挙げられ、残基の位置はIgG1に対応し、残基の番号付けはKabatの番号付けに従う(非特許文献1におけるEUインデックス)。場合によっては、前記1又は複数の変異は、S239D、K326W、A330L、I332E、E333A、E333S、又はそれらの組み合わせを含む。いくつかの場合では、前記1又は複数の変異は、S239D、I332E、又はそれらの組み合わせを含む。いくつかの場合では、前記1又は複数の変異は、S239D、A330L、I332E、又はそれらの組み合わせを含む。いくつかの場合では、前記1又は複数の変異は、K326W、E333S、又はそれらの組み合わせを含む。いくつかの場合では、前記変異は、E333Aを含む。
使用方法
いくつかの実施形態において、Gal3に結合し、Gal3と別のタンパク質との間の相互作用を妨害する抗Gal3抗体又はその結合断片を含む方法が本明細書に開示される。いくつかの実施形態では、これは、Gal3と他のタンパク質との間の相互作用ゾーンの直接的な妨害、又はGal3の立体構造変化をもたらす結合などの間接的な変化である場合があり、その結果、Gal3は他のタンパク質と結合しない又は活性化されなくなる。いくつかの実施形態では、Gal3の最初のセクションに結合することによっても起こり得る。この場合、抗体の他の部分又はその結合断片が、Gal3と他のタンパク質との相互作用を妨害又は変更する。いくつかの実施形態では、Gal3の最初のセクションは、Gal3のN末端ドメイン、Gal3のタンデムリピートドメイン(TRD)、又はGal3のC末端ドメインである。いくつかの実施形態では、前記Gal3に結合する抗体又はその結合断片は、Gal3のC末端ドメインに結合しない。いくつかの実施形態では、抗Gal3抗体又は結合断片を含む本明細書に開示される方法のいずれも、Gal3に結合する抗原結合分子を用いて実施されてもよい。
いくつかの実施形態において、Gal3に結合し、Gal3と別のタンパク質との間の相互作用を妨害する抗Gal3抗体又はその結合断片を含む方法が本明細書に開示される。いくつかの実施形態では、これは、Gal3と他のタンパク質との間の相互作用ゾーンの直接的な妨害、又はGal3の立体構造変化をもたらす結合などの間接的な変化である場合があり、その結果、Gal3は他のタンパク質と結合しない又は活性化されなくなる。いくつかの実施形態では、Gal3の最初のセクションに結合することによっても起こり得る。この場合、抗体の他の部分又はその結合断片が、Gal3と他のタンパク質との相互作用を妨害又は変更する。いくつかの実施形態では、Gal3の最初のセクションは、Gal3のN末端ドメイン、Gal3のタンデムリピートドメイン(TRD)、又はGal3のC末端ドメインである。いくつかの実施形態では、前記Gal3に結合する抗体又はその結合断片は、Gal3のC末端ドメインに結合しない。いくつかの実施形態では、抗Gal3抗体又は結合断片を含む本明細書に開示される方法のいずれも、Gal3に結合する抗原結合分子を用いて実施されてもよい。
Gal3とインスリン受容体若しくはインテグリン又はその両方との間の相互作用を妨害する方法が、本明細書に開示される。いくつかの実施形態では、前記方法は、Gal3上の相互作用部位又は表面(Gal3が、a)インスリン受容体若しくはb)インテグリン又はc)両方と相互作用する)と、Gal3に選択的に結合し、Gal3と前記インスリン受容体若しくは前記インテグリン又はその両方との間の相互作用を妨害する抗Gal3抗体又はその結合断片とを接触させることを含む。いくつかの実施形態では、Gal3は、1又は複数の細胞によって発現される。いくつかの実施形態では、Gal3は、1又は複数の細胞から分泌される。いくつかの実施形態では、インスリン受容体若しくはインテグリン又はその両方は、1つの細胞又は複数の細胞によって発現される。場合によっては、前記方法は、Gal3を発現する複数の細胞及びインスリン受容体若しくはインテグリン又はその両方を発現する複数の細胞を、本開示の抗体又はその結合断片と接触させることを含む。場合によっては、前記方法は、複数の細胞によって分泌されたGal3及びインスリン受容体若しくはインテグリン又はその両方を発現する複数の細胞を、本開示の抗体又はその結合断片と接触させることを含む。いくつかの実施形態では、前記抗Gal3抗体又はその結合断片は、Gal3のN末端ドメインに結合する。いくつかの実施形態では、前記相互作用が、前記抗Gal3抗体又はその結合断片の非存在下で、80%未満、75%未満、70%未満、65%未満、60%未満、55%未満、50%未満、45%未満、40%未満、35%未満、30%未満、25%未満、20%未満、15%未満、10%未満、5%未満、又は1%未満の相互作用に減少する。いくつかの実施形態では、前記抗Gal3抗体又はその結合断片は、本明細書に開示される抗Gal3抗体又はその結合断片のいずれか1つである。いくつかの実施形態では、抗Gal3抗体又は結合断片を含む本明細書に開示される方法のいずれも、Gal3に結合する抗原結合分子を用いて実施されてもよい。
いくつかの実施形態において本明細書に開示されるのは、対象における疾患若しくは障害又はその症状を診断する方法である。いくつかの実施形態では、前記疾患若しくは障害は、糖尿病である。いくつかの実施形態では、前記疾患若しくは障害は、インスリン依存性糖尿病である。いくつかの実施形態では、前記疾患若しくは障害は、インスリン非依存性糖尿病である。いくつかの実施形態では、前記疾患若しくは障害は、I型糖尿病である。いくつかの実施形態では、前記疾患若しくは障害は、II型糖尿病である。いくつかの実施形態では、前記疾患若しくは障害は、炎症性腸疾患である。いくつかの実施形態では、前記疾患若しくは障害は、非アルコール性脂肪性肝疾患である。いくつかの実施形態では、前記疾患若しくは障害は、非アルコール性脂肪性肝炎である。いくつかの実施形態では、前記方法は、対象又は対象の一部(例えば、組織、血液/血清)を抗Gal3抗体又はその結合断片と接触させることを含む。いくつかの実施形態では、前記抗Gal3抗体又はその結合断片は、検出可能部分に共役結合されている。いくつかの実施形態では、抗Gal3抗体又は結合断片を含む本明細書に開示される方法のいずれも、Gal3に結合する抗原結合分子を用いて実施されてもよい。
本明細書に開示される方法のいくつかの実施形態では、前記インスリン受容体が、配列番号2の配列を含む。いくつかの実施形態では、Gal3-INSR相互作用が、80%未満、75%未満、70%未満、60%未満、59%未満、50%未満、40%未満、34%未満、30%未満、20%未満、14%未満、10%未満、7%未満、5%未満、4%未満、又は1%未満に低減され得る。
場合によっては、前記抗Gal3抗体は、1nM未満、1.2nM未満、2nM未満、5nM未満、10nM未満、13.5nM未満、15nM未満、20nM未満、25nM未満、又は30nM未満の解離定数(KD)でGal3に結合する。場合によっては、前記抗Gal3抗体は、1nM未満のKDでGal3に結合する。場合によっては、前記抗Gal3抗体は、1.2nM未満のKDでGal3に結合する。場合によっては、前記抗Gal3抗体は、2nM未満のKDでGal3に結合する。場合によっては、前記抗Gal3抗体は、5nM未満のKDでGal3に結合する。場合によっては、前記抗Gal3抗体は、10nM未満のKDでGal3に結合する。場合によっては、前記抗Gal3抗体は、13.5nM未満のKDでGal3に結合する。場合によっては、前記抗Gal3抗体は、15nM未満のKDでGal3に結合する。場合によっては、前記抗Gal3抗体は、20nM未満のKDでGal3に結合する。場合によっては、前記抗Gal3抗体は、25nM未満のKDでGal3に結合する。場合によっては、前記抗Gal3抗体は、30nM未満のKDでGal3に結合する。例示的な抗Gal3抗体のGal3結合のKD値を、図41に提示する。いくつかの実施形態では、抗Gal3抗体又は結合断片を含む本明細書に開示される方法のいずれも、Gal3に結合する抗原結合分子を用いて実施されてもよい。
本明細書に開示されるいずれかの方法のいくつかの実施形態では、前記インテグリンは、インテグリンα-1(ITGa1)、インテグリンα-2(ITGa2)、インテグリンα-3(ITGa3)、インテグリンα-4(ITGa4)、インテグリンα-5(ITGa5)、インテグリンα-6(ITGa6)、インテグリンα-7(ITGa7)、インテグリンα-8(ITGa8)、インテグリンα-9(ITGa9)、インテグリンα-10(ITGa10)、インテグリンα-11(ITGa11)、インテグリンα-D(ITGaD)、インテグリンα-E(ITGaE)、インテグリンα-L(ITGaL)、インテグリンα-M(ITGaM)、インテグリンα-V(ITGaV)、インテグリンα-2B(ITGa2B)、インテグリンα-2X(ITGa2X)、インテグリンβ-1(ITGb1)、インテグリンβ-2(ITGb2)、インテグリンβ-3(ITGb3)、インテグリンβ-4(ITGb4)、インテグリンβ-5(ITGb5)、インテグリンβ-6(ITGb6)、インテグリンβ-7(ITGb7)、インテグリンβ-8(ITGb8)、又はそれらの任意の組み合わせから選択される。いくつかの実施形態では、前記インテグリンは、インテグリンβ-1、インテグリンα-3、インテグリンβ-3、又はインテグリンα-V、又はそれらの任意の組み合わせから選択される。いくつかの実施形態では、前記インテグリンは、配列番号339~342の配列を含む。いくつかの実施形態では、Gal3と前記インテグリンとの間の相互作用を妨害することにより、リンパ球接着を低減させる。いくつかの実施形態では、前記リンパ球接着が、少なくとも50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、若しくは99%、又は任意の2つの前記パーセンテージによって定義される範囲内の任意のパーセンテージ分減少する。
本明細書に開示される使用方法のいずれかに適用される場合、いくつかの実施形態において、前記抗Gal3抗体又はその結合断片は、配列番号3~26の1又は複数のペプチドに結合する。いくつかの実施形態では、前記抗Gal3抗体又はその結合断片が、ペプチド1(ADNFSLHDALSGSGNPNPQG、配列番号3)、ペプチド4(GAGGYPGASYPGAYPGQAPP、配列番号6)、ペプチド6(GAYPGQAPPGAYPGAPGAYP、配列番号8)、ペプチド7(AYPGAPGAYPGAPAPGVYPG、配列番号9)、又はそれらの組み合わせによって定義されるGal3の領域内に存在するエピトープに結合する。いくつかの実施形態では、抗Gal3抗体又は結合断片を含む本明細書に開示される方法のいずれも、Gal3に結合する抗原結合分子を用いて実施されてもよい。
本明細書に開示される使用方法のいずれかに適用される場合、いくつかの実施形態において、前記抗Gal3抗体又はその結合断片は、GxYPGのモチーフを含むGal3のエピトープに結合し、式中、xはアミノ酸のアラニン(A)、グリシン(G)、又はバリン(V)である。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の抗Gal3抗体は、3つのアミノ酸によって分離された2つのGxYPGモチーフを含むGal3のエピトープに結合し、式中、xはA、G、又はVである。いくつかの実施形態では、抗Gal3抗体又は結合断片を含む本明細書に開示される方法のいずれも、Gal3に結合する抗原結合分子を用いて実施されてもよい。
本明細書に開示される使用方法のいずれかに適用される場合、いくつかの実施形態では、前記抗Gal3抗体又はその結合断片が、(1)VL-CDR1、VL-CDR2、及びVL-CDR3を含む軽鎖可変領域、並びに(2)VH-CDR1、VH-CDR2、及びVH-CDR3を含む重鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、前記VL-CDR1は、配列番号100~128による任意のアミノ酸配列に対して少なくとも60%、少なくとも70%、少なくとも80%、少なくとも90%、又は100%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、前記VL-CDR2は、配列番号129~144による任意のアミノ酸配列に対して少なくとも60%、少なくとも70%、少なくとも80%、少なくとも90%、又は100%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、前記VL-CDR3は、配列番号145~168による任意のアミノ酸配列に対して少なくとも60%、少なくとも70%、少なくとも80%、少なくとも90%、又は100%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、前記VH-CDR1は、配列番号27~47による任意のアミノ酸配列に対して少なくとも60%、少なくとも70%、少なくとも80%、少なくとも90%、又は100%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、前記VH-CDR2は、配列番号48~69による任意のアミノ酸配列に対して少なくとも60%、少なくとも70%、少なくとも80%、少なくとも90%、又は100%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、前記VH-CDR3は、配列番号70~99による任意のアミノ酸配列に対して少なくとも60%、少なくとも70%、少なくとも80%、少なくとも90%、又は100%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、抗Gal3抗体又は結合断片を含む本明細書に開示される方法のいずれも、Gal3に結合する抗原結合分子を用いて実施されてもよい。
本明細書に開示される使用方法のいずれかに適用される場合、いくつかの実施形態において、例示的なVH-CDR1配列が図28Aに示されている。いくつかの実施形態では、例示的なVH-CDR2配列が図28Bに示されている。いくつかの実施形態では、例示的なVH-CDR3配列が図28Cに示されている。いくつかの実施形態では、例示的なVL-CDR1配列が図29Aに示されている。いくつかの実施形態では、例示的なVL-CDR2配列が図29Bに示されている。いくつかの実施形態では、例示的なVL-CDR3配列が図29Cに示されている。
本明細書に開示される使用方法のいずれかに適用される場合、いくつかの実施形態では、本明細書に開示される抗Gal3抗体又はその結合断片のいずれかの重鎖可変領域は、配列番号169~206による任意の配列に対して少なくとも75%、80%、85%、90%、95%、又は100%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、本明細書に開示される抗Gal3抗体又はその結合断片のいずれかの重鎖可変領域は、配列番号169~206からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、例示的なVHが図30-1、図30-2、及び図30-3に示されている。いくつかの実施形態では、抗Gal3抗体又は結合断片を含む本明細書に開示される方法のいずれも、Gal3に結合する抗原結合分子を用いて実施されてもよい。
本明細書に開示される使用方法のいずれかに適用される場合、いくつかの実施形態では、本明細書に開示される抗Gal3抗体又はその結合断片のいずれかの軽鎖可変領域は、配列番号207~245による任意の配列に対して少なくとも75%、80%、85%、90%、95%、又は100%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、本明細書に開示される抗Gal3抗体又はその結合断片のいずれかの軽鎖可変領域は、配列番号207~245からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、例示的なVLが図31-1~図31-3に示されている。いくつかの実施形態では、抗Gal3抗体又は結合断片を含む本明細書に開示される方法のいずれも、Gal3に結合する抗原結合分子を用いて実施されてもよい。
本明細書に開示される使用方法のいずれかに適用される場合、いくつかの実施形態において、前記抗Gal3抗体又はその結合断片は、
a)配列番号169内のVH-CDR1、VH-CDR2、VH-CDR3である前記VH-CDR1、VH-CDR2、VH-CDR3及び配列番号207内のVL-CDR1、VL-CDR2、VL-CDR3である前記VL-CDR1、VL-CDR2、VL-CDR3、
b)配列番号170内のVH-CDR1、VH-CDR2、VH-CDR3である前記VH-CDR1、VH-CDR2、VH-CDR3及び配列番号208内のVL-CDR1、VL-CDR2、VL-CDR3である前記VL-CDR1、VL-CDR2、VL-CDR3、
c)配列番号171内のVH-CDR1、VH-CDR2、VH-CDR3である前記VH-CDR1、VH-CDR2、VH-CDR3及び配列番号209内のVL-CDR1、VL-CDR2、VL-CDR3である前記VL-CDR1、VL-CDR2、VL
-CDR3、
-CDR3、
d)配列番号172内のVH-CDR1、VH-CDR2、VH-CDR3である前記VH-CDR1、VH-CDR2、VH-CDR3及び配列番号210内のVL-CDR1、VL-CDR2、VL-CDR3である前記VL-CDR1、VL-CDR2、VL-CDR3、
e)配列番号173内のVH-CDR1、VH-CDR2、VH-CDR3である前記VH-CDR1、VH-CDR2、VH-CDR3及び配列番号211内のVL-CDR1、VL-CDR2、VL-CDR3である前記VL-CDR1、VL-CDR2、VL-CDR3、
f)配列番号174内のVH-CDR1、VH-CDR2、VH-CDR3である前記VH-CDR1、VH-CDR2、VH-CDR3及び配列番号212内のVL-CDR1、VL-CDR2、VL-CDR3である前記VL-CDR1、VL-CDR2、VL-CDR3、
g)配列番号175内のVH-CDR1、VH-CDR2、VH-CDR3である前記VH-CDR1、VH-CDR2、VH-CDR3及び配列番号213内のVL-CDR1、VL-CDR2、VL-CDR3である前記VL-CDR1、VL-CDR2、VL-CDR3、
h)配列番号176内のVH-CDR1、VH-CDR2、VH-CDR3である前記VH-CDR1、VH-CDR2、VH-CDR3及び配列番号214内のVL-CDR1、VL-CDR2、VL-CDR3である前記VL-CDR1、VL-CDR2、VL-CDR3、
i)配列番号177内のVH-CDR1、VH-CDR2、VH-CDR3である前記VH-CDR1、VH-CDR2、VH-CDR3及び配列番号215内のVL-CDR1、VL-CDR2、VL-CDR3である前記VL-CDR1、VL-CDR2、VL-CDR3、
j)配列番号178内のVH-CDR1、VH-CDR2、VH-CDR3である前記VH-CDR1、VH-CDR2、VH-CDR3及び配列番号216内のVL-CDR1、VL-CDR2、VL-CDR3である前記VL-CDR1、VL-CDR2、VL-CDR3、
k)配列番号179内のVH-CDR1、VH-CDR2、VH-CDR3である前記VH-CDR1、VH-CDR2、VH-CDR3及び配列番号217内のVL-CDR1、VL-CDR2、VL-CDR3である前記VL-CDR1、VL-CDR2、VL-CDR3、
l)配列番号180内のVH-CDR1、VH-CDR2、VH-CDR3である前記VH-CDR1、VH-CDR2、VH-CDR3及び配列番号218内のVL-CDR1、VL-CDR2、VL-CDR3である前記VL-CDR1、VL-CDR2、VL-CDR3、
m)配列番号181内のVH-CDR1、VH-CDR2、VH-CDR3である前記VH-CDR1、VH-CDR2、VH-CDR3及び配列番号219内のVL-CDR1、VL-CDR2、VL-CDR3である前記VL-CDR1、VL-CDR2、VL
-CDR3、
-CDR3、
n)配列番号181内のVH-CDR1、VH-CDR2、VH-CDR3である前記VH-CDR1、VH-CDR2、VH-CDR3及び配列番号220内のVL-CDR1、VL-CDR2、VL-CDR3である前記VL-CDR1、VL-CDR2、VL-CDR3、
o)配列番号182内のVH-CDR1、VH-CDR2、VH-CDR3である前記VH-CDR1、VH-CDR2、VH-CDR3及び配列番号221内のVL-CDR1、VL-CDR2、VL-CDR3である前記VL-CDR1、VL-CDR2、VL-CDR3、
p)配列番号183内のVH-CDR1、VH-CDR2、VH-CDR3である前記VH-CDR1、VH-CDR2、VH-CDR3及び配列番号222内のVL-CDR1、VL-CDR2、VL-CDR3である前記VL-CDR1、VL-CDR2、VL-CDR3、
q)配列番号184内のVH-CDR1、VH-CDR2、VH-CDR3である前記VH-CDR1、VH-CDR2、VH-CDR3及び配列番号223内のVL-CDR1、VL-CDR2、VL-CDR3である前記VL-CDR1、VL-CDR2、VL-CDR3、
r)配列番号185内のVH-CDR1、VH-CDR2、VH-CDR3である前記VH-CDR1、VH-CDR2、VH-CDR3及び配列番号224内のVL-CDR1、VL-CDR2、VL-CDR3である前記VL-CDR1、VL-CDR2、VL-CDR3、
s)配列番号186内のVH-CDR1、VH-CDR2、VH-CDR3である前記VH-CDR1、VH-CDR2、VH-CDR3及び配列番号225内のVL-CDR1、VL-CDR2、VL-CDR3である前記VL-CDR1、VL-CDR2、VL-CDR3、
t)配列番号187内のVH-CDR1、VH-CDR2、VH-CDR3である前記VH-CDR1、VH-CDR2、VH-CDR3及び配列番号226内のVL-CDR1、VL-CDR2、VL-CDR3である前記VL-CDR1、VL-CDR2、VL-CDR3、
u)配列番号188内のVH-CDR1、VH-CDR2、VH-CDR3である前記VH-CDR1、VH-CDR2、VH-CDR3及び配列番号227内のVL-CDR1、VL-CDR2、VL-CDR3である前記VL-CDR1、VL-CDR2、VL-CDR3、
v)配列番号189内のVH-CDR1、VH-CDR2、VH-CDR3である前記VH-CDR1、VH-CDR2、VH-CDR3及び配列番号228内のVL-CDR1、VL-CDR2、VL-CDR3である前記VL-CDR1、VL-CDR2、VL-CDR3、
w)配列番号190内のVH-CDR1、VH-CDR2、VH-CDR3である前記VH-CDR1、VH-CDR2、VH-CDR3及び配列番号229内のVL-CDR1、VL-CDR2、VL-CDR3である前記VL-CDR1、VL-CDR2、VL
-CDR3、
-CDR3、
x)配列番号191内のVH-CDR1、VH-CDR2、VH-CDR3である前記VH-CDR1、VH-CDR2、VH-CDR3及び配列番号230内のVL-CDR1、VL-CDR2、VL-CDR3である前記VL-CDR1、VL-CDR2、VL-CDR3、
y)配列番号192内のVH-CDR1、VH-CDR2、VH-CDR3である前記VH-CDR1、VH-CDR2、VH-CDR3及び配列番号231内のVL-CDR1、VL-CDR2、VL-CDR3である前記VL-CDR1、VL-CDR2、VL-CDR3、
z)配列番号193内のVH-CDR1、VH-CDR2、VH-CDR3である前記VH-CDR1、VH-CDR2、VH-CDR3及び配列番号232内のVL-CDR1、VL-CDR2、VL-CDR3である前記VL-CDR1、VL-CDR2、VL-CDR3、
aa)配列番号194内のVH-CDR1、VH-CDR2、VH-CDR3である前記VH-CDR1、VH-CDR2、VH-CDR3及び配列番号233内のVL-CDR1、VL-CDR2、VL-CDR3である前記VL-CDR1、VL-CDR2、VL-CDR3、
ab)配列番号195内のVH-CDR1、VH-CDR2、VH-CDR3である前記VH-CDR1、VH-CDR2、VH-CDR3及び配列番号234内のVL-CDR1、VL-CDR2、VL-CDR3である前記VL-CDR1、VL-CDR2、VL-CDR3、
ac)配列番号196内のVH-CDR1、VH-CDR2、VH-CDR3である前記VH-CDR1、VH-CDR2、VH-CDR3及び配列番号235内のVL-CDR1、VL-CDR2、VL-CDR3である前記VL-CDR1、VL-CDR2、VL-CDR3、
ad)配列番号197内のVH-CDR1、VH-CDR2、VH-CDR3である前記VH-CDR1、VH-CDR2、VH-CDR3及び配列番号236内のVL-CDR1、VL-CDR2、VL-CDR3である前記VL-CDR1、VL-CDR2、VL-CDR3、
ae)配列番号198内のVH-CDR1、VH-CDR2、VH-CDR3である前記VH-CDR1、VH-CDR2、VH-CDR3及び配列番号237内のVL-CDR1、VL-CDR2、VL-CDR3である前記VL-CDR1、VL-CDR2、VL-CDR3、
af)配列番号199内のVH-CDR1、VH-CDR2、VH-CDR3である前記VH-CDR1、VH-CDR2、VH-CDR3及び配列番号238内のVL-CDR1、VL-CDR2、VL-CDR3である前記VL-CDR1、VL-CDR2、VL-CDR3、
ag)配列番号197内のVH-CDR1、VH-CDR2、VH-CDR3である前記VH-CDR1、VH-CDR2、VH-CDR3及び配列番号239内のVL-CDR1、VL-CDR2、VL-CDR3である前記VL-CDR1、VL-CDR2、V
L-CDR3、
L-CDR3、
ah)配列番号200内のVH-CDR1、VH-CDR2、VH-CDR3である前記VH-CDR1、VH-CDR2、VH-CDR3及び配列番号240内のVL-CDR1、VL-CDR2、VL-CDR3である前記VL-CDR1、VL-CDR2、VL-CDR3、
ai)配列番号201内のVH-CDR1、VH-CDR2、VH-CDR3である前記VH-CDR1、VH-CDR2、VH-CDR3及び配列番号241内のVL-CDR1、VL-CDR2、VL-CDR3である前記VL-CDR1、VL-CDR2、VL-CDR3、
aj)配列番号202内のVH-CDR1、VH-CDR2、VH-CDR3である前記VH-CDR1、VH-CDR2、VH-CDR3及び配列番号242内のVL-CDR1、VL-CDR2、VL-CDR3である前記VL-CDR1、VL-CDR2、VL-CDR3、
ak)配列番号203内のVH-CDR1、VH-CDR2、VH-CDR3である前記VH-CDR1、VH-CDR2、VH-CDR3及び配列番号240内のVL-CDR1、VL-CDR2、VL-CDR3である前記VL-CDR1、VL-CDR2、VL-CDR3、
al)配列番号204内のVH-CDR1、VH-CDR2、VH-CDR3である前記VH-CDR1、VH-CDR2、VH-CDR3及び配列番号243内のVL-CDR1、VL-CDR2、VL-CDR3である前記VL-CDR1、VL-CDR2、VL-CDR3、
am)配列番号205内のVH-CDR1、VH-CDR2、VH-CDR3である前記VH-CDR1、VH-CDR2、VH-CDR3及び配列番号244内のVL-CDR1、VL-CDR2、VL-CDR3である前記VL-CDR1、VL-CDR2、VL-CDR3、又は
an)配列番号206内のVH-CDR1、VH-CDR2、VH-CDR3である前記VH-CDR1、VH-CDR2、VH-CDR3及び配列番号245内のVL-CDR1、VL-CDR2、VL-CDR3である前記VL-CDR1、VL-CDR2、VL-CDR3、を含む。
いくつかの実施形態では、例示的な重鎖可変領域CDRの組み合わせが図34に示されている。いくつかの実施形態では、例示的な軽鎖可変領域CDRの組み合わせが図35に示されている。いくつかの実施形態では、抗Gal3抗体又は結合断片を含む本明細書に開示される方法のいずれも、Gal3に結合する抗原結合分子を用いて実施されてもよい。
本明細書に開示される使用方法のいずれかに適用される場合、いくつかの実施形態において、前記抗Gal3抗体又はその結合断片は、a)配列番号169の重鎖可変領域及び配列番号207の軽鎖可変領域、b)配列番号170の重鎖可変領域及び配列番号208の軽鎖可変領域、c)配列番号171の重鎖可変領域及び配列番号209の軽鎖可変領域、d)配列番号172の重鎖可変領域及び配列番号210の軽鎖可変領域、e)配列番号173の重鎖可変領域及び配列番号211の軽鎖可変領域、f)配列番号174の重鎖可変領域及び配列番号212の軽鎖可変領域、g)配列番号175の重鎖可変領域及び配列番号213の軽鎖可変領域、h)配列番号176の重鎖可変領域及び配列番号214の軽鎖可変領域、i)配列番号177の重鎖可変領域及び配列番号215の軽鎖可変領域、j)配列番号178の重鎖可変領域及び配列番号216の軽鎖可変領域、k)配列番号179の重鎖可変領域及び配列番号217の軽鎖可変領域、l)配列番号180の重鎖可変領域及び配列番号218の軽鎖可変領域、m)配列番号181の重鎖可変領域及び配列番号219の軽鎖可変領域、n)配列番号181の重鎖可変領域及び配列番号220の軽鎖可変領域、o)配列番号182の重鎖可変領域及び配列番号221の軽鎖可変領域、p)配列番号183の重鎖可変領域及び配列番号222の軽鎖可変領域、q)配列番号184の重鎖可変領域及び配列番号223の軽鎖可変領域、r)配列番号185の重鎖可変領域及び配列番号224の軽鎖可変領域、s)配列番号186の重鎖可変領域及び配列番号225の軽鎖可変領域、t)配列番号187の重鎖可変領域及び配列番号226の軽鎖可変領域、u)配列番号188の重鎖可変領域及び配列番号227の軽鎖可変領域、v)配列番号189の重鎖可変領域及び配列番号228の軽鎖可変領域、w)配列番号190の重鎖可変領域及び配列番号229の軽鎖可変領域、x)配列番号191の重鎖可変領域及び配列番号230の軽鎖可変領域、y)配列番号192の重鎖可変領域及び配列番号231の軽鎖可変領域、z)配列番号193の重鎖可変領域及び配列番号232の軽鎖可変領域、
aa)配列番号194の重鎖可変領域及び配列番号233の軽鎖可変領域、ab)配列番号195の重鎖可変領域及び配列番号234の軽鎖可変領域、ac)配列番号196の重鎖可変領域及び配列番号235の軽鎖可変領域、ad)配列番号197の重鎖可変領域及び配列番号236の軽鎖可変領域、ae)配列番号198の重鎖可変領域及び配列番号237の軽鎖可変領域、af)配列番号199の重鎖可変領域及び配列番号238の軽鎖可変領域、ag)配列番号197の重鎖可変領域及び配列番号239の軽鎖可変領域、ah)配列番号200の重鎖可変領域及び配列番号240の軽鎖可変領域、ai)配列番号201の重鎖可変領域及び配列番号241の軽鎖可変領域、aj)配列番号202の重鎖可変領域及び配列番号242の軽鎖可変領域、ak)配列番号203の重鎖可変領域及び配列番号240の軽鎖可変領域、al)配列番号204の重鎖可変領域及び配列番号243の軽鎖可変領域、am)配列番号205の重鎖可変領域及び配列番号244の軽鎖可変領域、又はan)配列番号206の重鎖可変領域及び配列番号245の軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、抗Gal3抗体又は結合断片を含む本明細書に開示される方法のいずれも、Gal3に結合する抗原結合分子を用いて実施されてもよい。
本明細書に開示される使用方法のいずれかに適用される場合、いくつかの実施形態では、前記抗Gal3抗体又はその結合断片は、配列番号246~286のいずれか1つの重鎖(HC)配列を含む。いくつかの実施形態では、例示的なHC配列が図32-1~図32-7に示されている。いくつかの実施形態では、抗Gal3抗体又は結合断片を含む本明細書に開示される方法のいずれも、Gal3に結合する抗原結合分子を用いて実施されてもよい。
本明細書に開示される使用方法のいずれかに適用される場合、いくつかの実施形態では、前記抗Gal3抗体又はその結合断片は、配列番号287~324のいずれか1つの軽鎖(LC)配列を含む。いくつかの実施形態では、例示的なHC配列が図33-1~図33-4に示されている。いくつかの実施形態では、抗Gal3抗体又は結合断片を含む本明細書に開示される方法のいずれも、Gal3に結合する抗原結合分子を用いて実施されてもよい。
本明細書に開示される使用方法のいずれかに適用される場合、いくつかの実施形態において、前記抗Gal3抗体又はその結合断片は、13H12.2F8、19D9.2E5、14H10.2C9、2D10.2B2、4A11.2B5、6H6.2D6、20H5.A3、19B5.2E6、23H9.2E4、20D11.2C6、15G7.2A7、4G2.2G6、3B11.2G2、13A12.2E5、7D8.2D8、15F10.2D6、12G5.D7、24D12.2H9、13G4.2F8、9H2.2H1、23B10.2B12、6B3.2D3、F846C.1B2、F846C.1F5、F846C.1H12、F846C.1H5、F846C.2H3、F846TC.14A2、F846TC.14E4、F846TC.16B5、F846TC.7F10、F847C.10B9、F847C.11B1、F847C.12F12、F847C.26F5、F847C.4B10、F849C.8D10、F849C.8H3、847.14H4、mIMT001、IMT-001(TB001)、及びIMT-006(TB006)、又はそれらの結合断片からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、前述の各抗体に関連する重鎖CDR及び軽鎖CDRが図36に示されている。いくつかの実施形態では、前述の各抗体に関連するVH及びVLが図37に示されている。いくつかの実施形態では、前述の各抗体に関連するHC及びLCが図38に示されている。
本明細書に開示される使用方法のいずれかに適用される場合、いくつかの実施形態において、前記抗Gal3抗体又はその結合断片は、ペイロードを含む。いくつかの実施形態では、前記ペイロードは、前記抗Gal3抗体又はその結合断片に共役結合される。いくつかの実施形態では、前記ペイロードは、細胞毒性ペイロード、微小管破壊剤、DNA修飾剤、Akt阻害剤、ポリメラーゼ阻害剤、検出可能部分、免疫調節剤、免疫変調成分、免疫毒素、核酸ポリマー、アプタマー、ペプチド、又はそれらの任意の組み合わせである。いくつかの実施形態では、前記ペイロードは、検出可能部分である。いくつかの実施形態では、抗Gal3抗体又は結合断片を含む本明細書に開示される方法のいずれも、Gal3に結合する抗原結合分子を用いて実施されてもよい。
本明細書に開示される使用方法のいずれかに適用される場合、いくつかの実施形態において、前記抗Gal3抗体又はその結合断片は、ヒト化抗体である又はそれを含む。いくつかの実施形態では、前記抗Gal3抗体又はその結合断片は、全長抗体又はその結合断片である又はそれを含む。いくつかの実施形態では、前記抗Gal3抗体又はその結合断片は、二重特異性抗体又はその結合断片である又はそれを含む。いくつかの実施形態では、前記抗Gal3抗体又はその結合断片は、一価のFab’、二価のFab2、単鎖可変断片(scFv)、ダイアボディ、ミニボディ、ナノボディ、シングルドメイン抗体(sdAb)、若しくはラクダ科抗体、又はその結合断片である又はそれを含む。いくつかの実施形態では、前記抗Gal3抗体又はその結合断片は、IgGフレームワークである又はそれを含む。いくつかの実施形態では、前記抗Gal3抗体又はその結合断片は、IgG1、IgG2、又はIgG4フレームワークである又はそれを含む。いくつかの実施形態では、抗Gal3抗体又は結合断片を含む本明細書に開示される方法のいずれも、Gal3に結合する抗原結合分子を用いて実施されてもよい。
場合によっては、本明細書に記載の抗Gal3抗体又はその結合断片は、対象の疾患若しくは障害又はその症状を治療するために使用され得る。いくつかの場合では、前記疾患若しくは障害は、糖尿病である。いくつかの場合では、前記疾患若しくは障害は、インスリン依存性糖尿病である。いくつかの場合では、前記疾患若しくは障害は、インスリン非依存性糖尿病である。いくつかの場合では、前記疾患若しくは障害は、I型糖尿病である。いくつかの場合では、前記疾患若しくは障害は、II型糖尿病である。いくつかの場合では、前記疾患若しくは障害は、炎症性腸疾患である。いくつかの場合では、前記疾患若しくは障害は、非アルコール性脂肪性肝疾患(NAFLD)である。いくつかの場合では、前記疾患若しくは障害は、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)である。いくつかの実施形態では、抗Gal3抗体又は結合断片を含む本明細書に開示される方法のいずれも、Gal3に結合する抗原結合分子を用いて実施されてもよい。
いくつかの場合では、前記方法は、対象の疾患又は障害の治療を提供する。いくつかの
場合では、前記方法は、本明細書に記載の疾患又は障害を有する、有することが疑われる、又は発症するリスクのある対象に、抗Gal3抗体又はその結合断片を投与することを含む。いくつかの実施形態では、前記方法は、本明細書に記載の抗Gal3抗体又はその結合断片を、糖尿病を患っている、患っている疑いがある、又は発症するリスクがある対象に投与することを含む。いくつかの実施形態では、前記方法は、抗Gal3抗体又はその結合断片を、IBDを有する、有することが疑われる、又は発症するリスクのある対象に投与することを含む。いくつかの実施形態では、前記方法は、NAFLDを有する、有すると疑われる、又は発症するリスクのある対象に、本明細書に記載の抗Gal3抗体又はその結合断片を投与することを含む。いくつかの実施形態では、前記方法は、NASHを有する、有すると疑われる、又は発症するリスクのある対象に、本明細書に記載の抗Gal3抗体又はその結合断片を投与することを含む。いくつかの実施形態では、抗Gal3抗体又は結合断片を含む本明細書に開示される方法のいずれも、Gal3に結合する抗原結合分子を用いて実施されてもよい。
場合では、前記方法は、本明細書に記載の疾患又は障害を有する、有することが疑われる、又は発症するリスクのある対象に、抗Gal3抗体又はその結合断片を投与することを含む。いくつかの実施形態では、前記方法は、本明細書に記載の抗Gal3抗体又はその結合断片を、糖尿病を患っている、患っている疑いがある、又は発症するリスクがある対象に投与することを含む。いくつかの実施形態では、前記方法は、抗Gal3抗体又はその結合断片を、IBDを有する、有することが疑われる、又は発症するリスクのある対象に投与することを含む。いくつかの実施形態では、前記方法は、NAFLDを有する、有すると疑われる、又は発症するリスクのある対象に、本明細書に記載の抗Gal3抗体又はその結合断片を投与することを含む。いくつかの実施形態では、前記方法は、NASHを有する、有すると疑われる、又は発症するリスクのある対象に、本明細書に記載の抗Gal3抗体又はその結合断片を投与することを含む。いくつかの実施形態では、抗Gal3抗体又は結合断片を含む本明細書に開示される方法のいずれも、Gal3に結合する抗原結合分子を用いて実施されてもよい。
いくつかの態様では、前記方法は、対象の糖尿病に関連する症状の治療を提供する。いくつかの実施形態では、前記方法は、本明細書に記載の抗Gal3抗体又はその結合断片を対象に投与することを含む、必要とする対象における耐糖能を低下させることを提供する。いくつかの実施形態では、抗Gal3抗体又はその結合断片の投与は、前記対象の耐糖能を少なくとも50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、若しくは99%、又は任意の2つの前記パーセンテージによって定義される範囲内の任意のパーセンテージ分低下させる。いくつかの実施形態では、前記方法は、本明細書に記載の抗Gal3抗体又はその結合断片を対象に投与することを含む、必要とする対象におけるインスリン抵抗性を低下させることを提供する。いくつかの実施形態では、抗Gal3抗体又はその結合断片の投与は、前記対象のインスリン抵抗性を少なくとも50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、若しくは99%、又は任意の2つの前記パーセンテージによって定義される範囲内の任意のパーセンテージ分低下させる。いくつかの実施形態では、前記方法は、本明細書に記載の抗Gal3抗体又はその結合断片を対象に投与することを含む、必要とする対象における体重増加を減少させることを提供する。いくつかの実施形態では、抗Gal3抗体又はその結合断片の投与は、前記対象の体重増加を少なくとも50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、若しくは99%、又は任意の2つの前記パーセンテージによって定義される範囲内の任意のパーセンテージ分減少させる。いくつかの実施形態では、前記方法は、本明細書に記載の抗Gal3抗体又はその結合断片を対象に投与することを含む、必要とする対象における脂肪肝を軽減させることを提供する。いくつかの実施形態では、抗Gal3抗体又はその結合断片の投与は、前記対象の脂肪肝を少なくとも50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、若しくは99%、又は任意の2つの前記パーセンテージによって定義される範囲内の任意のパーセンテージ分軽減させる。いくつかの実施形態では、抗Gal3抗体又は結合断片を含む本明細書に開示される方法のいずれも、Gal3に結合する抗原結合分子を用いて実施されてもよい。
必要とする対象における糖尿病を治療する方法が、本明細書に開示される。いくつかの実施形態では、前記方法は、Gal3に選択的に結合して、Gal3とインスリン受容体若しくはインテグリン又はその両方との間の相互作用を妨害する抗Gal3抗体又はその結合断片を、前記対象に投与することにより、前記対象の糖尿病を治療することを含む。いくつかの実施形態では、前記糖尿病は、インスリン依存性糖尿病である。いくつかの実施形態では、前記糖尿病は、インスリン非依存性糖尿病である。いくつかの実施形態では、前記糖尿病は、I型糖尿病である。いくつかの実施形態では、前記糖尿病は、II型糖尿病である。いくつかの実施形態では、前記治療することが、それを必要とする前記対象における耐糖能を低下させることを含む。いくつかの実施形態では、前記治療することが、それを必要とする前記対象におけるインスリン感受性を低下させることを含む。いくつかの実施形態では、前記治療することが、それを必要とする前記対象の体重増加を減少させることを含む。いくつかの実施形態では、前記治療することが、それを必要とする前記対象における脂肪肝を軽減することを含む。いくつかの実施形態では、前記方法が、前記投与する工程の前に、前記対象を、糖尿病を有するか又は糖尿病に罹患するリスクがあるとして選択することをさらに含む。いくつかの実施形態では、前記方法が、前記投与する工程後に、前記対象の糖尿病に関連する症状の改善を検出することをさらに含む。いくつかの実施形態では、前記インスリン受容体が、配列番号2の配列を含む。いくつかの実施形態では、前記インテグリンが、ITGa1、ITGa2、ITGa3、ITGa4、ITGa5、ITGa6、ITGa7、ITGa8、ITGa9、ITGa10、ITGa11、ITGaD、ITGaE、ITGaL、ITGaM、ITGaV、ITGa2B、ITGa2X、ITGb1、ITGb2、ITGb3、ITGb4、ITGb5、ITGb6、ITGb7、ITGb8、又はそれらの任意の組み合わせから選択される。いくつかの実施形態では、前記インテグリンが、配列番号339~342から選択される配列を含む。いくつかの実施形態では、前記抗Gal3抗体又はその結合断片が、1又は複数の追加の治療用組成物と共に投与される。
いくつかの実施形態では、前記1又は複数の追加の治療用組成物が、インスリン、インスリン誘導体又はその模倣物、インスリンアスパルト(insulin aspart)、インスリングルリジン(insulin glulisine)、インスリンリスプロ(insulin lispro)、インスリンイソフェン(insulin isophane)、インスリンデグルデク(insulin degludec)、インスリンデテミル(insulin detemir)、インスリン亜鉛、インスリングラルギン(insulin glargine)、バナジウム(vanadium)、ビグアニド(biguanide)、メトホルミン(metformin)、フェンホルミン(phenformin)、ブホルミン(buformin)、チアゾリジンジオン(thiazolidinedione)、ロシグリタゾン(rosiglitazone)、ピオグリタゾン(pioglitazone)、トログリタゾン(troglitazone)、トリミドン(tolimidone)、スルホニル尿素、トルブタミド(tolbutamide)、アセトヘキサミド(acetohexamide)、トラザミド(tolazamide)、クロルプロパミド(chlorpropamide)、グリピジド(glipizide)、グリベンクラミド(glibenclamide)、グリメピリド(glimepiride)、グリクラジド(gliclazide)、グリクロピラミド(glyclopyramide)、グリキドン(gliquidone)、メグリチニド(meglitinide)、レパグリニド(repaglinide)、ナテグリニド(nateglinide)、α-グルコシダーゼ阻害剤、ミグリトール(miglitol)、アカルボース(acarbose)、ボグリボース(voglibose)、インクレチン(incretin)、グルカゴン様ペプチド1、グルカゴン様ペプチド作動薬、エキセナチド(exenatide)、リラグルチド(liraglutide)、タスポグルチド(taspoglutide)、リキシセナチド(lixisenatide)、セマグルチド(semaglutide)、デュラグルチド(dulaglutide)、胃抑制ペプチド、ジペプチジルペプチダーゼ-4阻害剤、ビルダグリプチン(vildagliptin)、シタグリプチン(sitagliptin)、サキサグリプチン(saxagliptin)、リナグリプチン(linagliptin)、アログリプチン(alogliptin)、セプタグリプチン(septagliptin)、テネリグリプチン(teneligpliptin)、ゲミグリプチン(gemigliptin)、プラムリンチド(pramlintide)、ダパグリフロジン(dapagliflozin)、カナグリフロジン(canagliflozin)、エンパグリフロジン(empagliflozin)、若しくはレモグリフロジン(remogliflozin)、又はそれらの組み合わせを含む。いくつかの実施形態では、抗Gal3抗体又は結合断片を含む本明細書に開示される方法のいずれも、Gal3に結合する抗原結合分子を用いて実施されてもよい。
必要とする対象における炎症性腸症候群を治療する方法が、本明細書に開示される。いくつかの実施形態では、前記方法は、Gal3に選択的に結合して、Gal3とインテグリンとの間の相互作用を妨害する抗Gal3抗体又はその結合断片を、前記対象に投与することにより、前記対象の炎症性腸症候群を治療することを含む。いくつかの実施形態では、前記炎症性腸症候群が、潰瘍性大腸炎若しくはクローン病又はその両方である。いくつかの実施形態では、前記方法が、前記投与する工程の前に、前記対象を、炎症性腸症候群を有するか又は炎症性腸症候群に罹患するリスクがあるとして選択することをさらに含む。いくつかの実施形態では、前記方法が、前記投与する工程後に、前記対象の炎症性腸症候群に関連する症状の改善を検出することをさらに含む。いくつかの実施形態では、Gal3と前記インテグリンとの間の相互作用を妨害することが、前記対象におけるリンパ球接着若しくは活性又はその両方を低減させる。いくつかの実施形態では、前記リンパ球接着若しくは活性又はその両方が、少なくとも50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、若しくは99%、又は任意の2つの前記パーセンテージによって定義される範囲内の任意のパーセンテージ分減少する。
いくつかの実施形態では、前記インテグリンが、ITGa1、ITGa2、ITGa3、ITGa4、ITGa5、ITGa6、ITGa7、ITGa8、ITGa9、ITGa10、ITGa11、ITGaD、ITGaE、ITGaL、ITGaM、ITGaV、ITGa2B、ITGa2X、ITGb1、ITGb2、ITGb3、ITGb4、ITGb5、ITGb6、ITGb7、ITGb8、又はそれらの任意の組み合わせから選択される。いくつかの実施形態では、前記インテグリンが、配列番号339~342から選択される配列を含む。いくつかの実施形態では、前記抗Gal3抗体又はその結合断片が、1又は複数の追加の治療用組成物と共に投与される。いくつかの実施形態では、前記1又は複数の追加の治療用組成物が、メサラジン(Mesalazine)、免疫抑制剤、プレドニゾン、TNF阻害剤、アザチオプリン(Azathioprine)、メトトレキサート(Methotrexate)、6-メルカプトプリン、若しくはリファキシミン(Rifaximin)、又はそれらの任意の組み合わせを含む。いくつかの実施形態では、抗Gal3抗体又は結合断片を含む本明細書に開示される方法のいずれも、Gal3に結合する抗原結合分子を用いて実施されてもよい。
必要としている対象における非アルコール性脂肪性肝疾患を治療する方法が、本明細書に開示される。いくつかの実施形態では、前記方法は、Gal3に選択的に結合して、Gal3とインスリン受容体との間の相互作用を妨害する抗Gal3抗体又はその結合断片を、前記対象に投与することにより、前記対象のNAFLDを治療することを含む。いくつかの実施形態では、抗Gal3抗体又は結合断片を含む本明細書に開示される方法のいずれも、Gal3に結合する抗原結合分子を用いて実施されてもよい。
必要としている対象における非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)を治療する方法が、本明細書に開示される。いくつかの実施形態では、前記方法は、Gal3に選択的に結合して、Gal3とインスリン受容体との間の相互作用を妨害する抗Gal3抗体又はその結合断片を、前記対象に投与することにより、前記対象のNASHを治療することを含む。いくつかの実施形態では、抗Gal3抗体又は結合断片を含む本明細書に開示される方法のいずれも、Gal3に結合する抗原結合分子を用いて実施されてもよい。
本明細書に開示されるいずれかの方法のいくつかの実施形態において、Gal3とインスリン受容体若しくはインテグリン又はその両方との間の相互作用は、前記抗Gal3抗
体又はその結合断片の非存在下で、80%未満、75%未満、70%未満、65%未満、60%未満、55%未満、50%未満、45%未満、40%未満、35%未満、30%未満、25%未満、20%未満、15%未満、10%未満、5%未満、又は1%未満の相互作用に減少する。
体又はその結合断片の非存在下で、80%未満、75%未満、70%未満、65%未満、60%未満、55%未満、50%未満、45%未満、40%未満、35%未満、30%未満、25%未満、20%未満、15%未満、10%未満、5%未満、又は1%未満の相互作用に減少する。
本明細書に開示される治療方法のいずれかに適用される場合、いくつかの実施形態において、前記抗Gal3抗体又はその結合断片は、Gal3のN末端ドメインに結合する。いくつかの実施形態では、前記抗Gal3抗体又はその結合断片は、1nM未満、1.2nM未満、2nM未満、5nM未満、10nM未満、13.5nM未満、15nM未満、20nM未満、25nM未満、又は30nM未満の解離定数(KD)でGal3に結合する。
本明細書に開示される治療方法のいずれかに適用される場合、いくつかの実施形態において、前記抗Gal3抗体又はその結合断片は、配列番号3~26の1又は複数のペプチドに結合する。いくつかの実施形態では、前記抗Gal3抗体又はその結合断片が、ペプチド1(ADNFSLHDALSGSGNPNPQG、配列番号3)、ペプチド4(GAGGYPGASYPGAYPGQAPP、配列番号6)、ペプチド6(GAYPGQAPPGAYPGAPGAYP、配列番号8)、ペプチド7(AYPGAPGAYPGAPAPGVYPG、配列番号9)、又はそれらの組み合わせによって定義されるGal3の領域内に存在するエピトープに結合する。いくつかの実施形態では、抗Gal3抗体又は結合断片を含む本明細書に開示される方法のいずれも、Gal3に結合する抗原結合分子を用いて実施されてもよい。
本明細書に開示される治療方法のいずれかに適用される場合、いくつかの実施形態において、前記抗Gal3抗体又はその結合断片は、GxYPGのモチーフを含むGal3のエピトープに結合し、式中、xはアミノ酸のアラニン(A)、グリシン(G)、又はバリン(V)である。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の抗Gal3抗体は、3つのアミノ酸によって分離された2つのGxYPGモチーフを含むGal3のエピトープに結合し、式中、xはA、G、又はVである。いくつかの実施形態では、抗Gal3抗体又は結合断片を含む本明細書に開示される方法のいずれも、Gal3に結合する抗原結合分子を用いて実施されてもよい。
本明細書に開示される治療方法のいずれかに適用される場合、いくつかの実施形態では、前記抗Gal3抗体又はその結合断片が、(1)VL-CDR1、VL-CDR2、及びVL-CDR3を含む軽鎖可変領域、並びに(2)VH-CDR1、VH-CDR2、及びVH-CDR3を含む重鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、前記VL-CDR1は、配列番号100~128による任意のアミノ酸配列に対して少なくとも60%、少なくとも70%、少なくとも80%、少なくとも90%、又は100%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、前記VL-CDR2は、配列番号129~144による任意のアミノ酸配列に対して少なくとも60%、少なくとも70%、少なくとも80%、少なくとも90%、又は100%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、前記VL-CDR3は、配列番号145~168による任意のアミノ酸配列に対して少なくとも60%、少なくとも70%、少なくとも80%、少なくとも90%、又は100%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、前記VH-CDR1は、配列番号27~47による任意のアミノ酸配列に対して少なくとも60%、少なくとも70%、少なくとも80%、少なくとも90%、又は100%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、前記VH-CDR2は、配列番号48~69による任意のアミノ酸配列に対して少なくとも60%、少なくとも70%、少なくとも80%、少なくとも90%、又は100%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、前記VH-CDR3は、配列番号70~99による任意のアミノ酸配列に対して少なくとも60%、少なくとも70%、少なくとも80%、少なくとも90%、又は100%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。
本明細書に開示される治療方法のいずれかに適用される場合、いくつかの実施形態において、例示的なVH-CDR1配列が図28Aに示されている。いくつかの実施形態では、例示的なVH-CDR2配列が図28Bに示されている。いくつかの実施形態では、例示的なVH-CDR3配列が図28Cに示されている。いくつかの実施形態では、例示的なVL-CDR1配列が図29Aに示されている。いくつかの実施形態では、例示的なVL-CDR2配列が図29Bに示されている。いくつかの実施形態では、例示的なVL-CDR3配列が図29Cに示されている。いくつかの実施形態では、抗Gal3抗体又は結合断片を含む本明細書に開示される方法のいずれも、Gal3に結合する抗原結合分子を用いて実施されてもよい。
本明細書に開示される治療方法のいずれかに適用される場合、いくつかの実施形態では、本明細書に開示される抗Gal3抗体又はその結合断片のいずれかの重鎖可変領域は、配列番号169~206による任意の配列に対して少なくとも75%、80%、85%、90%、95%、又は100%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、本明細書に開示される抗Gal3抗体又はその結合断片のいずれかの重鎖可変領域は、配列番号169~206からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、例示的なVHが図30-1、図30-2、及び図30-3に示されている。いくつかの実施形態では、抗Gal3抗体又は結合断片を含む本明細書に開示される方法のいずれも、Gal3に結合する抗原結合分子を用いて実施されてもよい。
本明細書に開示される治療方法のいずれかに適用される場合、いくつかの実施形態では、本明細書に開示される抗Gal3抗体又はその結合断片のいずれかの軽鎖可変領域は、配列番号207~245による任意の配列に対して少なくとも75%、80%、85%、90%、95%、又は100%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、本明細書に開示される抗Gal3抗体又はその結合断片のいずれかの軽鎖可変領域は、配列番号207~245からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、例示的なVLが図31-1~図31-3に示されている。いくつかの実施形態では、抗Gal3抗体又は結合断片を含む本明細書に開示される方法のいずれも、Gal3に結合する抗原結合分子を用いて実施されてもよい。
本明細書に開示される治療方法のいずれかに適用される場合、いくつかの実施形態において、前記抗Gal3抗体又はその結合断片は、
a)配列番号169内のVH-CDR1、VH-CDR2、VH-CDR3である前記VH-CDR1、VH-CDR2、VH-CDR3及び配列番号207内のVL-CDR1、VL-CDR2、VL-CDR3である前記VL-CDR1、VL-CDR2、VL-CDR3、
b)配列番号170内のVH-CDR1、VH-CDR2、VH-CDR3である前記VH-CDR1、VH-CDR2、VH-CDR3及び配列番号208内のVL-CDR1、VL-CDR2、VL-CDR3である前記VL-CDR1、VL-CDR2、VL-CDR3、
c)配列番号171内のVH-CDR1、VH-CDR2、VH-CDR3である前記VH-CDR1、VH-CDR2、VH-CDR3及び配列番号209内のVL-CDR1、VL-CDR2、VL-CDR3である前記VL-CDR1、VL-CDR2、VL
-CDR3、
-CDR3、
d)配列番号172内のVH-CDR1、VH-CDR2、VH-CDR3である前記VH-CDR1、VH-CDR2、VH-CDR3及び配列番号210内のVL-CDR1、VL-CDR2、VL-CDR3である前記VL-CDR1、VL-CDR2、VL-CDR3、
e)配列番号173内のVH-CDR1、VH-CDR2、VH-CDR3である前記VH-CDR1、VH-CDR2、VH-CDR3及び配列番号211内のVL-CDR1、VL-CDR2、VL-CDR3である前記VL-CDR1、VL-CDR2、VL-CDR3、
f)配列番号174内のVH-CDR1、VH-CDR2、VH-CDR3である前記VH-CDR1、VH-CDR2、VH-CDR3及び配列番号212内のVL-CDR1、VL-CDR2、VL-CDR3である前記VL-CDR1、VL-CDR2、VL-CDR3、
g)配列番号175内のVH-CDR1、VH-CDR2、VH-CDR3である前記VH-CDR1、VH-CDR2、VH-CDR3及び配列番号213内のVL-CDR1、VL-CDR2、VL-CDR3である前記VL-CDR1、VL-CDR2、VL-CDR3、
h)配列番号176内のVH-CDR1、VH-CDR2、VH-CDR3である前記VH-CDR1、VH-CDR2、VH-CDR3及び配列番号214内のVL-CDR1、VL-CDR2、VL-CDR3である前記VL-CDR1、VL-CDR2、VL-CDR3、
i)配列番号177内のVH-CDR1、VH-CDR2、VH-CDR3である前記VH-CDR1、VH-CDR2、VH-CDR3及び配列番号215内のVL-CDR1、VL-CDR2、VL-CDR3である前記VL-CDR1、VL-CDR2、VL-CDR3、
j)配列番号178内のVH-CDR1、VH-CDR2、VH-CDR3である前記VH-CDR1、VH-CDR2、VH-CDR3及び配列番号216内のVL-CDR1、VL-CDR2、VL-CDR3である前記VL-CDR1、VL-CDR2、VL-CDR3、
k)配列番号179内のVH-CDR1、VH-CDR2、VH-CDR3である前記VH-CDR1、VH-CDR2、VH-CDR3及び配列番号217内のVL-CDR1、VL-CDR2、VL-CDR3である前記VL-CDR1、VL-CDR2、VL-CDR3、
l)配列番号180内のVH-CDR1、VH-CDR2、VH-CDR3である前記VH-CDR1、VH-CDR2、VH-CDR3及び配列番号218内のVL-CDR1、VL-CDR2、VL-CDR3である前記VL-CDR1、VL-CDR2、VL-CDR3、
m)配列番号181内のVH-CDR1、VH-CDR2、VH-CDR3である前記VH-CDR1、VH-CDR2、VH-CDR3及び配列番号219内のVL-CDR1、VL-CDR2、VL-CDR3である前記VL-CDR1、VL-CDR2、VL
-CDR3、
-CDR3、
n)配列番号181内のVH-CDR1、VH-CDR2、VH-CDR3である前記VH-CDR1、VH-CDR2、VH-CDR3及び配列番号220内のVL-CDR1、VL-CDR2、VL-CDR3である前記VL-CDR1、VL-CDR2、VL-CDR3、
o)配列番号182内のVH-CDR1、VH-CDR2、VH-CDR3である前記VH-CDR1、VH-CDR2、VH-CDR3及び配列番号221内のVL-CDR1、VL-CDR2、VL-CDR3である前記VL-CDR1、VL-CDR2、VL-CDR3、
p)配列番号183内のVH-CDR1、VH-CDR2、VH-CDR3である前記VH-CDR1、VH-CDR2、VH-CDR3及び配列番号222内のVL-CDR1、VL-CDR2、VL-CDR3である前記VL-CDR1、VL-CDR2、VL-CDR3、
q)配列番号184内のVH-CDR1、VH-CDR2、VH-CDR3である前記VH-CDR1、VH-CDR2、VH-CDR3及び配列番号223内のVL-CDR1、VL-CDR2、VL-CDR3である前記VL-CDR1、VL-CDR2、VL-CDR3、
r)配列番号185内のVH-CDR1、VH-CDR2、VH-CDR3である前記VH-CDR1、VH-CDR2、VH-CDR3及び配列番号224内のVL-CDR1、VL-CDR2、VL-CDR3である前記VL-CDR1、VL-CDR2、VL-CDR3、
s)配列番号186内のVH-CDR1、VH-CDR2、VH-CDR3である前記VH-CDR1、VH-CDR2、VH-CDR3及び配列番号225内のVL-CDR1、VL-CDR2、VL-CDR3である前記VL-CDR1、VL-CDR2、VL-CDR3、
t)配列番号187内のVH-CDR1、VH-CDR2、VH-CDR3である前記VH-CDR1、VH-CDR2、VH-CDR3及び配列番号226内のVL-CDR1、VL-CDR2、VL-CDR3である前記VL-CDR1、VL-CDR2、VL-CDR3、
u)配列番号188内のVH-CDR1、VH-CDR2、VH-CDR3である前記VH-CDR1、VH-CDR2、VH-CDR3及び配列番号227内のVL-CDR1、VL-CDR2、VL-CDR3である前記VL-CDR1、VL-CDR2、VL-CDR3、
v)配列番号189内のVH-CDR1、VH-CDR2、VH-CDR3である前記VH-CDR1、VH-CDR2、VH-CDR3及び配列番号228内のVL-CDR1、VL-CDR2、VL-CDR3である前記VL-CDR1、VL-CDR2、VL-CDR3、
w)配列番号190内のVH-CDR1、VH-CDR2、VH-CDR3である前記VH-CDR1、VH-CDR2、VH-CDR3及び配列番号229内のVL-CDR1、VL-CDR2、VL-CDR3である前記VL-CDR1、VL-CDR2、VL
-CDR3、
-CDR3、
x)配列番号191内のVH-CDR1、VH-CDR2、VH-CDR3である前記VH-CDR1、VH-CDR2、VH-CDR3及び配列番号230内のVL-CDR1、VL-CDR2、VL-CDR3である前記VL-CDR1、VL-CDR2、VL-CDR3、
y)配列番号192内のVH-CDR1、VH-CDR2、VH-CDR3である前記VH-CDR1、VH-CDR2、VH-CDR3及び配列番号231内のVL-CDR1、VL-CDR2、VL-CDR3である前記VL-CDR1、VL-CDR2、VL-CDR3、
z)配列番号193内のVH-CDR1、VH-CDR2、VH-CDR3である前記VH-CDR1、VH-CDR2、VH-CDR3及び配列番号232内のVL-CDR1、VL-CDR2、VL-CDR3である前記VL-CDR1、VL-CDR2、VL-CDR3、
aa)配列番号194内のVH-CDR1、VH-CDR2、VH-CDR3である前記VH-CDR1、VH-CDR2、VH-CDR3及び配列番号233内のVL-CDR1、VL-CDR2、VL-CDR3である前記VL-CDR1、VL-CDR2、VL-CDR3、
ab)配列番号195内のVH-CDR1、VH-CDR2、VH-CDR3である前記VH-CDR1、VH-CDR2、VH-CDR3及び配列番号234内のVL-CDR1、VL-CDR2、VL-CDR3である前記VL-CDR1、VL-CDR2、VL-CDR3、
ac)配列番号196内のVH-CDR1、VH-CDR2、VH-CDR3である前記VH-CDR1、VH-CDR2、VH-CDR3及び配列番号235内のVL-CDR1、VL-CDR2、VL-CDR3である前記VL-CDR1、VL-CDR2、VL-CDR3、
ad)配列番号197内のVH-CDR1、VH-CDR2、VH-CDR3である前記VH-CDR1、VH-CDR2、VH-CDR3及び配列番号236内のVL-CDR1、VL-CDR2、VL-CDR3である前記VL-CDR1、VL-CDR2、VL-CDR3、
ae)配列番号198内のVH-CDR1、VH-CDR2、VH-CDR3である前記VH-CDR1、VH-CDR2、VH-CDR3及び配列番号237内のVL-CDR1、VL-CDR2、VL-CDR3である前記VL-CDR1、VL-CDR2、VL-CDR3、
af)配列番号199内のVH-CDR1、VH-CDR2、VH-CDR3である前記VH-CDR1、VH-CDR2、VH-CDR3及び配列番号238内のVL-CDR1、VL-CDR2、VL-CDR3である前記VL-CDR1、VL-CDR2、VL-CDR3、
ag)配列番号197内のVH-CDR1、VH-CDR2、VH-CDR3である前記VH-CDR1、VH-CDR2、VH-CDR3及び配列番号239内のVL-CDR1、VL-CDR2、VL-CDR3である前記VL-CDR1、VL-CDR2、V
L-CDR3、
L-CDR3、
ah)配列番号200内のVH-CDR1、VH-CDR2、VH-CDR3である前記VH-CDR1、VH-CDR2、VH-CDR3及び配列番号240内のVL-CDR1、VL-CDR2、VL-CDR3である前記VL-CDR1、VL-CDR2、VL-CDR3、
ai)配列番号201内のVH-CDR1、VH-CDR2、VH-CDR3である前記VH-CDR1、VH-CDR2、VH-CDR3及び配列番号241内のVL-CDR1、VL-CDR2、VL-CDR3である前記VL-CDR1、VL-CDR2、VL-CDR3、
aj)配列番号202内のVH-CDR1、VH-CDR2、VH-CDR3である前記VH-CDR1、VH-CDR2、VH-CDR3及び配列番号242内のVL-CDR1、VL-CDR2、VL-CDR3である前記VL-CDR1、VL-CDR2、VL-CDR3、
ak)配列番号203内のVH-CDR1、VH-CDR2、VH-CDR3である前記VH-CDR1、VH-CDR2、VH-CDR3及び配列番号240内のVL-CDR1、VL-CDR2、VL-CDR3である前記VL-CDR1、VL-CDR2、VL-CDR3、
al)配列番号204内のVH-CDR1、VH-CDR2、VH-CDR3である前記VH-CDR1、VH-CDR2、VH-CDR3及び配列番号243内のVL-CDR1、VL-CDR2、VL-CDR3である前記VL-CDR1、VL-CDR2、VL-CDR3、
am)配列番号205内のVH-CDR1、VH-CDR2、VH-CDR3である前記VH-CDR1、VH-CDR2、VH-CDR3及び配列番号244内のVL-CDR1、VL-CDR2、VL-CDR3である前記VL-CDR1、VL-CDR2、VL-CDR3、又は
an)配列番号206内のVH-CDR1、VH-CDR2、VH-CDR3である前記VH-CDR1、VH-CDR2、VH-CDR3及び配列番号245内のVL-CDR1、VL-CDR2、VL-CDR3である前記VL-CDR1、VL-CDR2、VL-CDR3、を含む。
いくつかの実施形態では、例示的な重鎖可変領域CDRの組み合わせが図34に示されている。いくつかの実施形態では、例示的な軽鎖可変領域CDRの組み合わせが図35に示されている。いくつかの実施形態では、抗Gal3抗体又は結合断片を含む本明細書に開示される方法のいずれも、Gal3に結合する抗原結合分子を用いて実施されてもよい。
本明細書に開示される治療方法のいずれかに適用される場合、いくつかの実施形態において、前記抗Gal3抗体又はその結合断片は、a)配列番号169の重鎖可変領域及び配列番号207の軽鎖可変領域、b)配列番号170の重鎖可変領域及び配列番号208の軽鎖可変領域、c)配列番号171の重鎖可変領域及び配列番号209の軽鎖可変領域、d)配列番号172の重鎖可変領域及び配列番号210の軽鎖可変領域、e)配列番号173の重鎖可変領域及び配列番号211の軽鎖可変領域、f)配列番号174の重鎖可変領域及び配列番号212の軽鎖可変領域、g)配列番号175の重鎖可変領域及び配列番号213の軽鎖可変領域、h)配列番号176の重鎖可変領域及び配列番号214の軽鎖可変領域、i)配列番号177の重鎖可変領域及び配列番号215の軽鎖可変領域、j)配列番号178の重鎖可変領域及び配列番号216の軽鎖可変領域、k)配列番号179の重鎖可変領域及び配列番号217の軽鎖可変領域、l)配列番号180の重鎖可変領域及び配列番号218の軽鎖可変領域、m)配列番号181の重鎖可変領域及び配列番号219の軽鎖可変領域、n)配列番号181の重鎖可変領域及び配列番号220の軽鎖可変領域、o)配列番号182の重鎖可変領域及び配列番号221の軽鎖可変領域、p)配列番号183の重鎖可変領域及び配列番号222の軽鎖可変領域、q)配列番号184の重鎖可変領域及び配列番号223の軽鎖可変領域、r)配列番号185の重鎖可変領域及び配列番号224の軽鎖可変領域、s)配列番号186の重鎖可変領域及び配列番号225の軽鎖可変領域、t)配列番号187の重鎖可変領域及び配列番号226の軽鎖可変領域、u)配列番号188の重鎖可変領域及び配列番号227の軽鎖可変領域、v)配列番号189の重鎖可変領域及び配列番号228の軽鎖可変領域、w)配列番号190の重鎖可変領域及び配列番号229の軽鎖可変領域、x)配列番号191の重鎖可変領域及び配列番号230の軽鎖可変領域、y)配列番号192の重鎖可変領域及び配列番号231の軽鎖可変領域、z)配列番号193の重鎖可変領域及び配列番号232の軽鎖可変領域、
aa)配列番号194の重鎖可変領域及び配列番号233の軽鎖可変領域、ab)配列番号195の重鎖可変領域及び配列番号234の軽鎖可変領域、ac)配列番号196の重鎖可変領域及び配列番号235の軽鎖可変領域、ad)配列番号197の重鎖可変領域及び配列番号236の軽鎖可変領域、ae)配列番号198の重鎖可変領域及び配列番号237の軽鎖可変領域、af)配列番号199の重鎖可変領域及び配列番号238の軽鎖可変領域、ag)配列番号197の重鎖可変領域及び配列番号239の軽鎖可変領域、ah)配列番号200の重鎖可変領域及び配列番号240の軽鎖可変領域、ai)配列番号201の重鎖可変領域及び配列番号241の軽鎖可変領域、aj)配列番号202の重鎖可変領域及び配列番号242の軽鎖可変領域、ak)配列番号203の重鎖可変領域及び配列番号240の軽鎖可変領域、al)配列番号204の重鎖可変領域及び配列番号243の軽鎖可変領域、am)配列番号205の重鎖可変領域及び配列番号244の軽鎖可変領域、又はan)配列番号206の重鎖可変領域及び配列番号245の軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、抗Gal3抗体又は結合断片を含む本明細書に開示される方法のいずれも、Gal3に結合する抗原結合分子を用いて実施されてもよい。
本明細書に開示される治療方法のいずれかに適用される場合、いくつかの実施形態では、前記抗Gal3抗体又はその結合断片は、配列番号246~286のいずれか1つの重鎖(HC)配列を含む。いくつかの実施形態では、例示的なHC配列が図32-1~図32-7に示されている。いくつかの実施形態では、抗Gal3抗体又は結合断片を含む本明細書に開示される方法のいずれも、Gal3に結合する抗原結合分子を用いて実施されてもよい。
本明細書に開示される治療方法のいずれかに適用される場合、いくつかの実施形態では、前記抗Gal3抗体又はその結合断片は、配列番号287~324のいずれか1つの軽鎖(LC)配列を含む。いくつかの実施形態では、例示的なHC配列が図33-1~図33-4に示されている。いくつかの実施形態では、抗Gal3抗体又は結合断片を含む本明細書に開示される方法のいずれも、Gal3に結合する抗原結合分子を用いて実施されてもよい。
本明細書に開示される治療方法のいずれかに適用される場合、いくつかの実施形態において、前記抗Gal3抗体又はその結合断片は、13H12.2F8、19D9.2E5、14H10.2C9、2D10.2B2、4A11.2B5、6H6.2D6、20H5.A3、19B5.2E6、23H9.2E4、20D11.2C6、15G7.2A7、4G2.2G6、3B11.2G2、13A12.2E5、7D8.2D8、15F10.2D6、12G5.D7、24D12.2H9、13G4.2F8、9H2.2H1、23B10.2B12、6B3.2D3、F846C.1B2、F846C.1F5、F846C.1H12、F846C.1H5、F846C.2H3、F846TC.14A2、F846TC.14E4、F846TC.16B5、F846TC.7F10、F847C.10B9、F847C.11B1、F847C.12F12、F847C.26F5、F847C.4B10、F849C.8D10、F849C.8H3、847.14H4、mIMT001、IMT-001(TB001)、及びIMT-006(TB006)、又はそれらの結合断片からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、前述の各抗体に関連する重鎖CDR及び軽鎖CDRが図36に示されている。いくつかの実施形態では、前述の各抗体に関連するVH及びVLが図37に示されている。いくつかの実施形態では、前述の各抗体に関連するHC及びLCが図38に示されている。
本明細書に開示される治療方法のいずれかに適用される場合、いくつかの実施形態では、前記抗Gal3抗体又はその結合断片が、経腸、経口、鼻腔内、非経口、頭蓋内、皮下、筋肉内、皮内、若しくは静脈内、又はそれらの任意の組み合わせで投与される。
本明細書に開示される治療方法のいずれかに適用される場合、いくつかの実施形態において、前記抗Gal3抗体又はその結合断片は、ペイロードを含む。いくつかの実施形態では、前記ペイロードは、前記抗Gal3抗体又はその結合断片に共役結合される。いくつかの実施形態では、前記ペイロードは、細胞毒性ペイロード、微小管破壊剤、DNA修飾剤、Akt阻害剤、ポリメラーゼ阻害剤、検出可能部分、免疫調節剤、免疫変調成分、免疫毒素、核酸ポリマー、アプタマー、ペプチド、又はそれらの任意の組み合わせである。いくつかの実施形態では、前記ペイロードは、検出可能部分である。
本明細書に開示される治療方法のいずれかに適用される場合、いくつかの実施形態において、前記抗Gal3抗体又はその結合断片は、ヒト化抗体である又はそれを含む。いくつかの実施形態では、前記抗Gal3抗体又はその結合断片は、全長抗体又はその結合断片である又はそれを含む。いくつかの実施形態では、前記抗Gal3抗体又はその結合断片は、二重特異性抗体又はその結合断片である又はそれを含む。いくつかの実施形態では、前記抗Gal3抗体又はその結合断片は、一価のFab’、二価のFab2、単鎖可変断片(scFv)、ダイアボディ、ミニボディ、ナノボディ、シングルドメイン抗体(sdAb)、若しくはラクダ科抗体、又はその結合断片である又はそれを含む。いくつかの実施形態では、前記抗Gal3抗体又はその結合断片は、IgGフレームワークである又はそれを含む。いくつかの実施形態では、前記抗Gal3抗体又はその結合断片は、IgG1、IgG2、又はIgG4フレームワークである又はそれを含む。いくつかの実施形態では、抗Gal3抗体又は結合断片を含む本明細書に開示される方法のいずれも、Gal3に結合する抗原結合分子を用いて実施されてもよい。
本明細書に開示される治療方法のいずれかに適用される場合、いくつかの実施形態において、前記抗Gal3抗体又はその結合断片は、全身投与用に処方される。いくつかの実施形態では、前記抗Gal3抗体又はその結合断片は、非経口投与用に処方される。いくつかの実施形態では、2以上の抗Gal3抗体又は結合断片が投与される。いくつかの実施形態では、2以上の抗Gal3抗体又は結合断片が投与される場合、本明細書に開示される抗Gal3抗体又はその結合断片から、2以上の抗Gal3抗体又はその結合断片を選択してもよい。いくつかの実施形態では、抗Gal3抗体又は結合断片を含む本明細書に開示される方法のいずれも、Gal3に結合する抗原結合分子を用いて実施されてもよい。
本明細書に開示される使用又は治療の方法のいずれかに適用される場合、前記対象は、
哺乳動物である。いくつかの実施形態では、前記哺乳動物はヒト、ネコ、イヌ、マウス、ラット、ハムスター、齧歯動物、ブタ、ウシ、ウマ、ヒツジ、又はヤギである。いくつかの実施形態では、前記哺乳動物はヒトである。いくつかの実施形態では、前記対象は、I型糖尿病又はII型糖尿病を有する。
哺乳動物である。いくつかの実施形態では、前記哺乳動物はヒト、ネコ、イヌ、マウス、ラット、ハムスター、齧歯動物、ブタ、ウシ、ウマ、ヒツジ、又はヤギである。いくつかの実施形態では、前記哺乳動物はヒトである。いくつかの実施形態では、前記対象は、I型糖尿病又はII型糖尿病を有する。
抗体作製
いくつかの場合では、抗Gal3抗体又はその結合断片は、産生動物に抗原性組成物を注射することにより、標準的なプロトコルによって産生される。例えば、非特許文献23を参照のこと。タンパク質全体又はタンパク質のより大きな部分を利用する場合、タンパク質及び適切なアジュバント(例えば、フロイントアジュバント、フロイント完全アジュバントの水中油型エマルジョンなど)で生産動物を免疫することによって抗体を産生することができる。より小さなペプチドが利用される場合、免疫刺激性コンジュゲートを作製するためにペプチドをより大きな分子と共役結合させることが有利である。そのような使用のために市販されている一般的に利用されているコンジュゲートタンパク質には、ウシ血清アルブミン(BSA)及びキーホールリンペットヘモシアニン(KLH)が含まれる。特定のエピトープに対する抗体を産生するために、完全配列に由来するペプチドを利用してもよい。あるいは、タンパク質標的の比較的短いペプチド部分に対する抗体を生成するために、ポリペプチドがオボアルブミン、BSA、又はKLHなどの担体タンパク質に結合されている場合、優れた免疫応答が誘発され得る。
いくつかの場合では、抗Gal3抗体又はその結合断片は、産生動物に抗原性組成物を注射することにより、標準的なプロトコルによって産生される。例えば、非特許文献23を参照のこと。タンパク質全体又はタンパク質のより大きな部分を利用する場合、タンパク質及び適切なアジュバント(例えば、フロイントアジュバント、フロイント完全アジュバントの水中油型エマルジョンなど)で生産動物を免疫することによって抗体を産生することができる。より小さなペプチドが利用される場合、免疫刺激性コンジュゲートを作製するためにペプチドをより大きな分子と共役結合させることが有利である。そのような使用のために市販されている一般的に利用されているコンジュゲートタンパク質には、ウシ血清アルブミン(BSA)及びキーホールリンペットヘモシアニン(KLH)が含まれる。特定のエピトープに対する抗体を産生するために、完全配列に由来するペプチドを利用してもよい。あるいは、タンパク質標的の比較的短いペプチド部分に対する抗体を生成するために、ポリペプチドがオボアルブミン、BSA、又はKLHなどの担体タンパク質に結合されている場合、優れた免疫応答が誘発され得る。
ポリクローナル又はモノクローナル抗Gal3抗体又はその結合断片は、ヒト免疫グロブリンを産生するように遺伝子改変された動物から産生され得る。トランスジェニック動物は、動物の天然抗体を産生しない「ノックアウト」動物を最初に産生し、ヒト抗体遺伝子座で動物を安定して形質転換することによって(例えば、ヒト人工染色体を使用することによって)産生し得る。そのような場合、ヒト抗体だけが動物によって作られる。そのような動物を生成し、そこから抗体を誘導するための技術は、それぞれ参照によりその全体が本明細書に完全に援用される特許文献8及び特許文献9に記載されている。このような抗体は、ヒト異種抗体と称されることがある。
あるいは、抗Gal3抗体又はその結合断片は、ヒト可変領域を含むファージライブラリーから産生され得る。参照によりその全体が本明細書に完全に援用される特許文献10を参照のこと。
本明細書に開示されるいずれかの実施形態のいくつかの局面において、抗Gal3抗体又はその結合断片は、ハイブリドーマによって産生される。
モノクローナル抗Gal3抗体の場合、ハイブリドーマは、接種された動物の脾臓からのものなど、刺激された免疫細胞を単離することによって形成されてもよい。次に、これらの細胞を骨髄腫細胞や形質転換細胞などの不死化細胞に融合させることができる。これらは細胞培養で無期限に複製することが可能であり、それによって不死化免疫グロブリン分泌細胞株を産生する。利用される不死化細胞株は、特定の栄養素の利用に必要な酵素が不足しているように選択され得る。多くのそのような細胞株(骨髄腫など)は当業者に公知であり、例えば、チミジンキナーゼ(TK)又はヒポキサンチン-グアニンホスホリボキシルトランスフェラーゼ(HGPRT)が含まれる。これらの欠損により、例えば、ヒポキサンチンアミノプテリンチミジン培地(HAT)上で増殖する能力に応じて融合細胞を選択することができる。
さらに、抗Gal3抗体又はその結合断片は、遺伝子工学によって生成され得る。
本明細書に開示される抗Gal3抗体又はその結合断片は、例えばアナフィラキシーシ
ョックなどのヒトにおいて望ましくない免疫応答を誘導する傾向が低下し得るものであり、また免疫応答をプライミングする傾向の低下を示し得、それにより、抗体治療薬又は造影剤(例えば、ヒト抗マウス抗体「HAMA」応答)の反復投与を防止する。そのような抗Gal3抗体又はその結合断片には、ヒト化、キメラ、又は異種のヒト抗Gal3抗体又はその結合断片が含まれるが、それらに限定されない。
ョックなどのヒトにおいて望ましくない免疫応答を誘導する傾向が低下し得るものであり、また免疫応答をプライミングする傾向の低下を示し得、それにより、抗体治療薬又は造影剤(例えば、ヒト抗マウス抗体「HAMA」応答)の反復投与を防止する。そのような抗Gal3抗体又はその結合断片には、ヒト化、キメラ、又は異種のヒト抗Gal3抗体又はその結合断片が含まれるが、それらに限定されない。
主にヒトドメインを有する抗体を産生する目的で、キメラ抗Gal3抗体又はその結合断片は、例えば、マウス(又は他の動物由来)ハイブリドーマクローンから得られたマウス可変軽鎖領域及び重鎖領域(VK及びVH)を、ヒト定常軽鎖領域及び重鎖領域と組み合わせることによる組換え手段によって作製されてもよい。そのようなキメラ抗体の産生は当技術分野で周知であり、標準的な手段によって(例えば、参照により本明細書に完全に援用される特許文献11に記載されているように)達成され得る。
非ヒト(例えば、げっ歯類又は霊長類)抗体に適用される「ヒト化」という用語は、ハイブリッド免疫グロブリン、免疫グロブリン鎖、又は非ヒト免疫グロブリンに由来する最小配列を含むそれらの断片である。ほとんどの場合、ヒト化抗体は、ヒト免疫グロブリン(レシピエント抗体)であり、レシピエントの相補性決定領域(CDR)の残基が、マウス、ラット、ウサギ、霊長類など、目的の特異性、親和性、能力を有する非ヒト種(ドナー抗体)のCDRの残基に置換されている。場合によっては、ヒト免疫グロブリンのFvフレームワーク領域(FR)残基は、対応する非ヒト残基に置換される。さらに、ヒト化抗体は、レシピエント抗体にも、移入されたCDR又はフレームワーク配列にも見られない残基を含み得る。これらの修飾は、抗体の性能をさらに改善及び最適化し、人体に導入された場合の免疫原性を最小限に抑えるために行われる。いくつかの例において、ヒト化抗体は、少なくとも1つ、典型的には2つの可変ドメインを実質的に全部含み、全部又は実質的に全部のCDR領域は、非ヒト免疫グロブリンの領域に対応し、全部又は実質的に全部のFR領域はヒト免疫グロブリン配列のものである。ヒト化抗体はまた、免疫グロブリン定常領域(Fc)の少なくとも一部、典型的にはヒト免疫グロブリンの少なくとも一部を含み得る。
ヒト化抗体は、ヒト様免疫グロブリンドメインを含み、動物由来抗体の相補性決定領域のみを組み込むように改変され得る。これは、モノクローナル抗原結合単位又はモノクローナル抗体の可変領域の超可変ループの配列を注意深く調べ、それらをヒト抗原結合単位又はヒト抗体鎖の構造に適合させることによって達成され得る。例えば、参照により本明細書に完全に援用される特許文献12を参照のこと。
非ヒト抗体をヒト化するための方法は、当技術分野で周知である。「ヒト化」抗体は、配列の少なくとも一部が初期の形態から変更されて、ヒト免疫グロブリン様になっている抗体である。一部のバージョンでは、重鎖(H)定常(C)領域及び軽鎖(L)定常(C)領域がヒト配列に置換されている。これは、可変(V)領域及び異種免疫グロブリンC領域を含む融合ポリペプチドであり得る。一部のバージョンでは、相補性決定領域(CDR)は非ヒト抗体配列を含むが、Vフレームワーク領域もヒト配列に変換されている。例えば、特許文献13を参照のこと。一部のバージョンでは、V領域は、ヒト及びマウスのV領域のコンセンサス配列を設計し、コンセンサス配列間で異なるCDR外の残基を変換することによってヒト化される。
原則として、ヒト化抗体のフレームワーク配列は、CDRグラフトのテンプレートとして機能するが、そのようなフレームワークへの直接のCDR置換は、抗原への結合親和性の有意な喪失につながる可能性があることが実証されている。非特許文献24;非特許文献25;及び非特許文献26。ヒト抗体(HuAb)が元のマウス抗体(muAb)と相同性が高いほど、ヒトフレームワークがマウスCDRに歪みをもたらし、親和性を低下さ
せる可能性が低くなる。抗体配列データベースに対する配列相同性検索に基づいて、HuAb IC4はmuM4TS.22に対して良好なフレームワーク相同性を提供するが、他の高度に相同なHuAb、特にヒトサブグループIのκL鎖又はヒトサブグループIIIのH鎖も同様に適している。非特許文献27。V領域の理想的な配列を予測するのに、ENCAD(非特許文献28)などの様々なコンピュータープログラムが使用可能である。したがって、本開示は、異なる可変(V)領域を有するヒト化抗体(HuAb)を包含する。適切なV領域配列を決定し、これらの配列を最適化することは、当業者の技術の範囲内である。免疫原性が低下した抗体を取得する方法についても、それぞれ参照によりその全体が本明細書に完全に援用される特許文献14及び特許文献15に記載されている。
せる可能性が低くなる。抗体配列データベースに対する配列相同性検索に基づいて、HuAb IC4はmuM4TS.22に対して良好なフレームワーク相同性を提供するが、他の高度に相同なHuAb、特にヒトサブグループIのκL鎖又はヒトサブグループIIIのH鎖も同様に適している。非特許文献27。V領域の理想的な配列を予測するのに、ENCAD(非特許文献28)などの様々なコンピュータープログラムが使用可能である。したがって、本開示は、異なる可変(V)領域を有するヒト化抗体(HuAb)を包含する。適切なV領域配列を決定し、これらの配列を最適化することは、当業者の技術の範囲内である。免疫原性が低下した抗体を取得する方法についても、それぞれ参照によりその全体が本明細書に完全に援用される特許文献14及び特許文献15に記載されている。
ヒト化抗体は、親配列及びヒト化配列の三次元モデルを使用して、親配列及び様々な概念的なヒト化製品を分析するプロセスによって調製され得る。三次元免疫グロブリンモデルは、当業者にはよく知られている。選択された候補免疫グロブリン配列の可能性のある三次元立体構造を例示及び表示するコンピュータープログラムが利用可能である。これらのディスプレイの検査は、候補免疫グロブリン配列の機能における残基の可能性のある役割の分析、すなわち、候補免疫グロブリンがその抗原に結合する能力に影響を与える残基の分析を可能にする。このようにして、フレームワーク領域(FR)残基を選択し、コンセンサス配列及びインポート配列から組み合わせることができるので、標的抗原に対する親和性の増加などの所望の抗体特性が達成される。
対象の抗原結合単位のヒト化のプロセスは、以下のようになり得る。最適な生殖細胞系列アクセプターの重鎖可変領域及び軽鎖可変領域は、移植用のヒト抗体生殖細胞系列の相同性、標準構造、及び物理的特性に基づいて選択される。mVH/VL対移植hVH/VLのコンピューターモデリングが実行され、プロトタイプのヒト化抗体配列が生成される。モデリングがフレームワークの逆突然変異の必要性を示した場合、FWの変更が示された2番目のバリアントが生成される。選択した生殖細胞系列フレームワーク及びマウスCDRをコードするDNA断片が合成される。合成されたDNA断片はIgG発現ベクターにサブクローン化され、配列はDNA配列決定によって確認される。ヒト化抗体は293Fなどの細胞で発現され、タンパク質は、例えばMDM食作用アッセイ及び抗原結合アッセイで試験される。ヒト化抗原結合単位は、例えば、標的抗原を発現する細胞上のFACSによって、抗原結合親和性において親抗原結合単位と比較される。親和性が親抗原結合単位より2倍以上低い場合、上記のように第2ラウンドのヒト化変異体の生成及び試験が可能である。
上記のように、抗Gal3抗体又はその結合断片は、「一価」又は「多価」のいずれかであり得る。前者は抗原結合単位ごとに1つの結合部位を有するが、後者は同じ又は異なる種類の複数の抗原に結合可能な複数の結合部位を含んでいる。結合部位の数に応じて、抗原結合単位は、二価(2つの抗原結合部位を有する)、三価(3つの抗原結合部位を有する)、四価(4つの抗原結合部位を有する)などであり得る。
多価抗Gal3抗体又はその結合断片は、それらの結合特異性に基づいてさらに分類され得る。「単一特異性」抗Gal3抗体又はその結合断片は、同じ種類の1又は複数の抗原に結合することができる分子である。「多重特異性」抗Gal3抗体又はその結合断片は、少なくとも2つの異なる抗原に対する結合特異性を有する分子である。そのような分子は通常、2つの異なる抗原(すなわち、二重特異性抗Gal3抗体)にのみ結合するが、三重特異性抗体などの追加の特異性を有する抗体は、本明細書で使用される場合、この発現に含まれる。この開示はさらに、多重特異性抗Gal3抗体を提供する。多重特異性抗Gal3抗体又はその結合断片は、少なくとも2つの異なる抗原に結合することができる多価分子であり、例えば、それぞれ2つ及び3つの異なる抗原に結合特異性を示す二重特異性分子及び三重特異性分子である。
いくつかの実施形態では、この方法はさらに、Gal3とインスリン受容体若しくはインテグリン又はその両方との間の相互作用を妨害することができる抗体又はその結合断片をスクリーニング又は同定することを提供する。このような方法の非限定的な例は、実施例1に記載されている。いくつかの態様では、前記方法は、(a)Gal3タンパク質を、Gal3に選択的に結合する抗体又はその結合断片と接触させることより、Gal3-抗体複合体を形成すること、(b)前記Gal3抗体複合体を、前記インスリン受容体若しくは前記インテグリン又はその両方と接触させること、(c)未結合のインスリン受容体若しくはインテグリン又はその両方を除去すること、及び(d)前記Gal3抗体複合体に結合した前記インスリン受容体若しくはインテグリン又はその両方を検出すること、を含み、(d)で前記インスリン受容体若しくはインテグリン又はその両方が検出されない場合に、前記抗体又はその結合断片は、Gal3とインスリン受容体若しくはインテグリン又はその両方との相互作用を妨害することができる。いくつかの場合では、前記方法は、イムノアッセイを含む。いくつかの場合では、前記イムノアッセイは、酵素結合免疫吸着測定法(ELISA)である。
ポリヌクレオチド及びベクター
いくつかの実施形態では、本開示は、本明細書に開示される抗Gal3抗体又はその結合断片のいずれかをコードする単離された核酸を提供する。別の実施形態では、本開示は、本明細書に開示される任意の抗Gal3抗体又はその結合断片をコードする核酸配列を含むベクターを提供する。いくつかの実施形態では、本開示は、本明細書に開示される抗Gal3抗体又はその結合断片の軽鎖CDR及び重鎖CDRをコードする単離された核酸を提供する。
いくつかの実施形態では、本開示は、本明細書に開示される抗Gal3抗体又はその結合断片のいずれかをコードする単離された核酸を提供する。別の実施形態では、本開示は、本明細書に開示される任意の抗Gal3抗体又はその結合断片をコードする核酸配列を含むベクターを提供する。いくつかの実施形態では、本開示は、本明細書に開示される抗Gal3抗体又はその結合断片の軽鎖CDR及び重鎖CDRをコードする単離された核酸を提供する。
いくつかの実施形態では、配列番号27~47から選択される重鎖CDR1ペプチド配列をコードする核酸である。いくつかの実施形態では、配列番号48~69から選択される重鎖CDR2ペプチド配列をコードする核酸である。いくつかの実施形態では、配列番号70~99から選択される重鎖CDR3ペプチド配列をコードする核酸である。いくつかの実施形態では、配列番号100~128から選択される軽鎖CDR1ペプチド配列をコードする核酸である。いくつかの実施形態では、配列番号129~144から選択される軽鎖CDR2ペプチド配列をコードする核酸である。いくつかの実施形態では、配列番号145~168から選択される軽鎖CDR3ペプチド配列をコードする核酸である。いくつかの実施形態では、配列番号169~206から選択される重鎖可変領域ペプチド配列をコードする核酸である。いくつかの実施形態では、配列番号207~245から選択される軽鎖可変領域ペプチド配列をコードする核酸である。いくつかの実施形態では、配列番号246~286から選択される重鎖ペプチド配列をコードする核酸である。いくつかの実施形態では、配列番号287~324から選択される軽鎖ペプチド配列をコードする核酸である。いくつかの実施形態では、図28A~図33-4に示されるペプチド配列のいずれかをコードする核酸である。
本明細書に記載の抗Gal3抗体又はその結合断片のいずれか1つは、組換えDNA技術、合成化学技術、又はそれらの組み合わせによって調製され得る。例えば、軽鎖CDR及び重鎖CDRを含む抗Gal3抗体の所望の成分をコードする配列は、典型的には、当技術分野で公知の標準的な分子技術を使用して発現ベクターにクローン化されて組み立てられる。これらの配列は、所望のタンパク質配列をコードする他のベクターから、それぞれのテンプレート核酸を使用するPCR生成断片から、又は所望の配列をコードする合成オリゴヌクレオチドの会合によって組み立てることができる。発現系は、適切な細胞を、目的の抗Gal3抗体又はその結合断片を含む発現ベクターでトランスフェクトすることによって作成され得る。
既存の抗体の軽鎖又は重鎖の様々な領域に対応するヌクレオチド配列は、ハイブリダイゼーション、PCR、及びDNA配列決定を含むがそれらに限定されない従来の技術を使用して容易に取得及び配列決定され得る。モノクローナル抗体を産生するハイブリドーマ細胞は、抗体ヌクレオチド配列の好ましい供給源として機能する。一連のモノクローナル抗体を産生する膨大な数のハイブリドーマ細胞は、公的又は私的リポジトリから入手可能である。最大の預託機関は、アメリカンタイプカルチャーコレクション(ATCC(登録商標))であり、よく特徴付けられたハイブリドーマ細胞株の多様なコレクションを提供する。あるいは、抗体ヌクレオチドは、免疫化又は非免疫化された齧歯動物又はヒトから得られ、脾臓及び末梢血リンパ球などの器官を形成し得る。抗体ヌクレオチドの抽出及び合成に適用可能な特定の技術が、非特許文献29、非特許文献30、非特許文献31、及び特許文献17に記載されている。
抗Gal3抗体又はその結合断片をコードするポリヌクレオチドはまた、例えば、相同な非ヒト配列の代わりにヒト重鎖定常領域及び軽鎖定常領域のコード配列を置換することによって修飾され得る。このようにして、元の抗Gal3抗体又はその結合断片の結合特異性を保持するキメラ抗体が調製される。
また、抗Gal3抗体又はその結合断片を作製する方法も本明細書に開示される。いくつかの実施形態では、前記方法は、細胞内で抗Gal3抗体又はその結合断片をコードする核酸を発現させること、及び発現された抗Gal3抗体又はその結合断片を細胞から単離することを含む。いくつかの実施形態では、前記方法は、前記抗Gal3抗体又はその結合断片を所望の濃度に濃縮することをさらに含む。いくつかの実施形態では、前記細胞は、哺乳動物細胞、昆虫細胞、又は細菌細胞である。いくつかの実施形態では、前記抗Gal3抗体又はその結合断片は、本明細書に開示される抗Gal3抗体又は結合断片のいずれか1つである。細胞内で抗体を発現する特定の手順及び発現された抗体の単離は、従来から公知であり、当業者によって実施され得る。
宿主細胞
いくつかの実施形態では、本開示は、本明細書に開示される抗Gal3抗体又はその結合断片のいずれか1つを発現する宿主細胞を提供する。対象の宿主細胞は、典型的には、本明細書に開示される抗Gal3抗体又はその結合断片のいずれか1つをコードする核酸を含む。
いくつかの実施形態では、本開示は、本明細書に開示される抗Gal3抗体又はその結合断片のいずれか1つを発現する宿主細胞を提供する。対象の宿主細胞は、典型的には、本明細書に開示される抗Gal3抗体又はその結合断片のいずれか1つをコードする核酸を含む。
本開示は、ポリヌクレオチド、ベクター、又はベクターのライブラリーでトランスフェクトされた宿主細胞を提供する。ベクターは、エレクトロポレーション、微粒子銃、リポフェクション、感染(ベクターは感染性病原体に結合)、及び塩化カルシウム、塩化ルビジウム、リン酸カルシウム、DEAE-デキストラン、又はその他の物質を使用したトランスフェクションを含むいくつかの適切な手段のいずれかによって、適切な原核生物又は真核生物の細胞に導入され得る。ベクターを導入するための手段の選択は、多くの場合、宿主細胞の特徴による。
ほとんどの動物細胞では、上記の方法のいずれかがベクター送達に適している。好ましい動物細胞は、外因的に導入された遺伝子産物を大量に、例えば、ミリグラムレベルで発現することができる脊椎動物細胞であり、好ましくは哺乳動物細胞である。好ましい細胞の非限定的な例は、NIH3T3細胞、COS細胞、HeLa細胞、及びCHO細胞である。
適切な宿主細胞に導入されると、抗Gal3抗体又はその結合断片の発現は、当技術分野で公知の任意の核酸又はタンパク質アッセイを使用して決定され得る。例えば、軽鎖CDR若しくは重鎖CDRの転写mRNA又は抗Gal3抗体若しくはその結合断片の存在
は、抗Gal3抗体又はその結合断片をコードするポリヌクレオチドの任意の領域に相補的なプローブを使用して、従来のハイブリダイゼーションアッセイ(例えば、ノーザンブロット分析)、増幅手順(例えば、RT-PCR)、SAGE(特許文献17)、及びアレイベースの技術(例えば、特許文献18、特許文献19、及び特許文献20)によって検出及び/又は定量化され得る。
は、抗Gal3抗体又はその結合断片をコードするポリヌクレオチドの任意の領域に相補的なプローブを使用して、従来のハイブリダイゼーションアッセイ(例えば、ノーザンブロット分析)、増幅手順(例えば、RT-PCR)、SAGE(特許文献17)、及びアレイベースの技術(例えば、特許文献18、特許文献19、及び特許文献20)によって検出及び/又は定量化され得る。
ベクターの発現は、発現された抗Gal3抗体又はその結合断片を調べることによっても決定され得る。タンパク質分析のための様々な技術が当技術分野で利用可能である。それらには、限定されるものではないが、ラジオイムノアッセイ、ELISA(酵素免疫測定法)、「サンドイッチ」イムノアッセイ、イムノラジオメトリーアッセイ、インサイチュイムノアッセイ(例えば、金コロイド、酵素、又は放射性同位元素標識を使用)、ウエスタンブロット分析、免疫沈降アッセイ、免疫蛍光アッセイ、及びSDS-PAGEが挙げられる。
ペイロード(低分子医薬)
いくつかの実施形態では、本明細書に開示される任意の抗Gal3抗体は、ペイロードをさらに含む。いくつかの場合では、ペイロードは、小分子、そのタンパク質又は機能的断片、ペプチド、又は核酸ポリマーを含む。
いくつかの実施形態では、本明細書に開示される任意の抗Gal3抗体は、ペイロードをさらに含む。いくつかの場合では、ペイロードは、小分子、そのタンパク質又は機能的断片、ペプチド、又は核酸ポリマーを含む。
いくつかの場合では、抗Gal3抗体に共役結合したペイロードの数(例えば、薬物対抗体比又はDAR)は約1:1であり、1つの抗Gal3抗体に対して1つのペイロードである。いくつかの場合では、ペイロードと抗Gal3抗体との比は約2:1、3:1、4:1、5:1、6:1、7:1、8:1、9:1、10:1、11:1、12:1、13:1、14:1、15:1、16:1、17:1、18:1、19:1、又は20:1である。いくつかの場合では、ペイロードと抗Gal3抗体との比は約2:1である。いくつかの場合では、ペイロードと抗Gal3抗体との比は約3:1である。いくつかの場合では、ペイロードと抗Gal3抗体との比は約4:1である。いくつかの場合では、ペイロードと抗Gal3抗体との比は約6:1である。いくつかの場合では、ペイロードと抗Gal3抗体との比は約8:1である。いくつかの場合では、ペイロードと抗Gal3抗体との比は約12:1である。
いくつかの実施形態では、ペイロードは小分子である。場合によっては、小分子は細胞毒性ペイロードである。例示的な細胞毒性ペイロードには、微小管破壊剤、DNA修飾剤、又はAkt阻害剤が含まれるが、それらに限定されない。
いくつかの実施形態では、ペイロードは微小管破壊剤を含む。例示的な微小管破壊剤には、2-メトキシエストラジオール、アウリスタチン、カルコン、コルヒチン、コンブレタスタチン、クリプトフィシン、ジクチオスタチン、ジスコデルモリド、ドラスタチン(dolastain)、エリュテロビン(eleutherobin)、エポチロン、ハリコンドリン、ラウリマリド、マイタンシン、ノスカピノイド、パクリタキセル、ペロルシド、フォモプシン、ポドフィロトキシン、リゾキシン、スポンギスタチン、タキサン、ツブリシン、ビンカアルカロイド、ビノレルビン、又はそれらの誘導体又は類似体が挙げられるが、それらに限定されない。
いくつかの実施形態では、前記マイタンシンは、マイタンシノイドである。いくつかの実施形態では、前記マイタンシノイドは、DM1、DM4、又はアンサマイトシンである。いくつかの実施形態では、前記マイタンシノイドは、DM1である。いくつかの実施形態では、前記マイタンシノイドは、DM4である。いくつかの実施形態では、前記マイタンシノイドは、アンサマイトシンである。いくつかの実施形態では、前記マイタンシノイドは、特許文献21、特許文献22、特許文献23、及び特許文献24、又は特許文献25及び特許文献26に記載されているようなマイタンシノイド誘導体又は類似体である。
いくつかの実施形態では、前記ペイロードは、ドラスタチン又はその誘導体若しくは類似体である。いくつかの実施形態では、前記ドラスタチンは、ドラスタチン10又はドラスタチン15、あるいはそれらの誘導体又は類似体である。いくつかの実施形態では、前記ドラスタチン10類似体は、アウリスタチン、ソブリドチン、シンプロスタチン1、又はシンプロスタチン3である。いくつかの実施形態では、前記ドラスタチン15類似体は、セマドチン又はタシドチンである。
いくつかの実施形態では、前記ドラスタチン10類似体は、アウリスタチン又はアウリスタチン誘導体である。いくつかの実施形態では、前記アウリスタチン又はアウリスタチン誘導体は、アウリスタチンE(AE)、アウリスタチンF(AF)、アウリスタチンE5-ベンゾイル吉草酸エステル(AEVB)、モノメチルアウリスタチンE(MMAE)、モノメチルアウリスタチンF(MMAF)、又はモノメチルアウリスタチンD(MMAD)、アウリスタチンPE、又はアウリスタチンPYEである。いくつかの実施形態では、前記アウリスタチン誘導体は、モノメチルアウリスタチンE(MMAE)である。いくつかの実施形態では、前記アウリスタチン誘導体は、モノメチルアウリスタチンF(MMAF)である。いくつかの実施形態では、前記アウリスタチンは、特許文献27、特許文献28、特許文献29、特許文献30、特許文献31、特許文献32、特許文献33、及び特許文献34に記載されているようなアウリスタチン誘導体又は類似体である。
いくつかの実施形態では、前記ペイロードは、DNA修飾剤を含む。いくつかの実施形態では、前記DNA修飾剤は、DNA切断剤(クリーバー)、DNAインターカレーター、DNA転写阻害剤、又はDNAクロスリンカーを含む。場合によっては、前記DNA切断剤は、ブレオマイシンA2、カリケアマイシン、又はそれらの誘導体若しくは類似体を含む。場合によっては、前記DNAインターカレーターは、ドキソルビシン、エピルビシン、PNU-159682、デュオカルマイシン、ピロロベンゾジアゼピン、オリゴマイシンC、ダウノルビシン、バルビシン、トポテカン、又はそれらの誘導体若しくは類似体を含む。場合によっては、前記DNA転写阻害剤は、ダクチノマイシンを含む。場合によっては、前記DNAクロスリンカーは、マイトマイシンCを含む。
いくつかの実施形態では、前記DNA修飾剤は、アムサクリン、アントラサイクリン、カンプトテシン、ドキソルビシン、デュオカルマイシン、エンジイン、エトポシド、インドリノベンゾジアゼピン、ネトロプシン、テニポシド、又はそれらの誘導体若しくは類似体を含む。
いくつかの実施形態では、前記アントラサイクリンは、ドキソルビシン、ダウノルビシン、エピルビシン、イダルビシン、マイトマイシンC、ダクチノマイシン、ミトラマイシン、ネモルビシン、ピクサントロン、サバルビシン、又はバルビシンである。
いくつかの実施形態では、前記カンプトテシンの類似体は、トポテカン、イリノテカン、シラテカン、コシテカン、エキサテカン、ルートテカン、ギマテカン、ベロテカン、ルビテカン、又はSN-38である。
いくつかの実施形態では、前記デュオカルマイシンは、デュオカルマイシンA、デュオカルマイシンB1、デュオカルマイシンB2、デュオカルマイシンC1、デュオカルマイシンC2、デュオカルマイシンD、デュオカルマイシンSA、又はCC-1065である。いくつかの実施形態では、前記エンジインは、カリケアマイシン、エスペラミシン、又はダイネミシンAである。
いくつかの実施形態では、前記ピロロベンゾジアゼピンは、アントラマイシン、アベイマイシン、チカマイシン、DC-81、マゼトラマイシン、ネオトラマイシンA、ネオトラマイシンB、ポロトラマイシン、プロトラカルシン、シバノミシン(DC-102)、シビロマイシン、又はトマイマイシンである。いくつかの実施形態では、前記ピロロベンゾジアゼピンは、特許文献35及び特許文献36に記載されているようなトマイマイシン誘導体である。いくつかの実施形態では、前記ピロロベンゾジアゼピンは、特許文献37、特許文献38、特許文献39、特許文献40、特許文献41、特許文献42、特許文献43、特許文献44、特許文献45、特許文献46、特許文献47、特許文献48、特許文献49、及び特許文献50、並びに特許文献51に記載されているものなどである。
いくつかの実施形態では、前記ピロロベンゾジアゼピンは、ピロロベンゾジアゼピン二量体である。いくつかの実施形態では、前記PBD二量体は、対称二量体である。対称PBD二量体の例には、SJG-136(SG-2000)、ZC-423(SG2285)、SJG-720、SJG-738、ZC-207(SG2202)、及びDSB-120が含まれるが、それらに限定されない。いくつかの実施形態では、前記PBD二量体は、非対称二量体である。非対称PBD二量体の例には、特許文献52及び特許文献53並びに特許文献54に記載されているようなSJG-136誘導体が含まれるが、それらに限定されない。
いくつかの実施形態では、前記ペイロードは、Akt阻害剤を含む。いくつかの場合では、前記Akt阻害剤は、イパタセルチブ(GDC-0068)又はその誘導体を含む。
いくつかの実施形態では、前記ペイロードは、α-アマニチンなどのポリメラーゼII阻害剤、及びポリ(ADP-リボース)ポリメラーゼ(PARP)阻害剤を含むがそれらに限定されないポリメラーゼ阻害剤を含む。例示的なPARP阻害剤には、イニパリブ(Iniparib)(BSI 201)、タラゾパリブ(Talazoparib)(BMN-673)、オラパリブ(Olaparib)(AZD-2281)、オラパリブ(Olaparib)、ルカパリブ(Rucaparib)(AG014699、PF-01367338)、ベリパリブ(Veliparib)(ABT-888)、CEP 9722、MK 4827、BGB-290、又は3-アミノベンズアミドが挙げられるが、それらに限定されない。
いくつかの実施形態では、前記ペイロードは、検出可能部分を含む。本明細書で使用される場合、「検出可能部分」は、標的分子、細胞、組織、器官などの位置及び/又は量を診断、検出、又は視覚化するのに有用な原子、分子、又は化合物を含み得る。本明細書の実施形態に従って使用することができる検出可能な部分には、放射性物質(例えば、放射性同位元素、放射性核種、放射性標識、又は放射性トレーサー)、色素、造影剤、蛍光化合物又は分子、生物発光化合物又は分子、酵素及び増強剤(例えば、常磁性イオン)、又はストレプトアビジン、アビジン、又はビオチンなどの特異的結合部分が挙げられるが、それらに限定されない。さらに、いくつかのナノ粒子、例えば量子ドット又は金属ナノ粒子は、検出可能部分としての使用に適し得る。
本明細書の実施形態による検出可能部分として使用され得る例示的な放射性物質には、18F、18F-FAC、32P、33P、45Ti、47Sc、52Fe、59Fe、62Cu、64Cu、67Cu、67Ga、68Ga、75Sc、77As、86Y、90Y、89Sr、89Zr、94Tc、94Tc、99mTc、99Mo、105Pd、105Rh、111Ag、111In、123I、124I、125I、131I、142Pr、143Pr、149Pm、153Sm、154-158Gd、161Tb、166Dy、166Ho、169Er、175Lu、177Lu、186Re、188Re、189Re、194Ir、198Au、199Au、211At、211Pb、212Bi、212Pb、213Bi、223Ra、及び225Acが挙げられるが、それらに限定されない。検出可能なマーカーとして使用できる例示的な常磁性イオン物質には、遷移金属及びランタニド金属のイオン(例えば、原子番号が6~9、21~29、42、43、44、又は57~71の金属)が挙げられるが、それらに限定されない。これらの金属は、Cr、V、Mn、Fe、Co、Ni、Cu、La、Ce、Pr、Nd、Pm、Sm、Eu、Gd、Tb、Dy、Ho、Er、Tm、Yb、及びLuのイオンを含む。
前記検出可能なマーカーが放射性金属又は常磁性イオンである場合、いくつかの実施形態において、このマーカーを、これらのイオンに結合するための1又は複数のキレート基が結合されている長いテールを有する試薬と反応させることができる。前記ロングテールは、イオンを結合するためのキレート基に結合することができるペンダント基を有する、ポリリジン、多糖、又は他の誘導体化又は誘導体化可能な鎖などのポリマーであり得る。本明細書の実施形態に従って使用され得るキレート基の例には、エチレンジアミン四酢酸(EDTA)、ジエチレントリアミン五酢酸(DTPA)、DOTA、NOTA、NOGADA、NETA、デフェロキサミン(DfO)、ポルフィリン、ポリアミン、クラウンエーテル、ビス-チオセミカルバゾン、ポリオキシム、及びこれらに類する基が含まれるが、それらに限定されない。前記キレートは、免疫反応性の損失を最小限に抑え、凝集及び/又は内部架橋を最小限に抑えて分子への結合の形成を可能にする基によって、抗原結合構築物に連結することができる。同じキレートは、マンガン、鉄、ガドリニウムなどの非放射性金属と錯化されている場合、本明細書に記載の抗原結合構築物及び担体と一緒に使用すると、MRIに有用である。NOTA、NOGADA、DOTA、及びTETAなどの大環状キレートは、ガリウム、イットリウム、及び銅の放射性核種を含むがこれらに限定されない様々な金属及び放射性金属と共にそれぞれ使用される。放射性免疫療法(RAIT)用のラジウム-223などの放射性核種を安定的に結合させるために重要な大環状ポリエーテルなどの他の環型キレートを使用してもよい。特定の実施形態では、キレート部分を使用して、アルミニウム-18F複合体などのPET造影剤を、PET分析で使用するための標的分子に付着させることができる。
本開示の実施形態による検出可能部分として使用され得る例示的な造影剤には、バリウム、ジアトリゾ酸塩、ヨード化ケシ油エチルエステル、クエン酸ガリウム、イオカルム酸、イオセタム酸、ヨードアミド、ヨージパミド、ヨードキサム酸、イオグラミド(iogulamide)、イオヘキシル(iohexyl)、イオパミドール、イオパノ酸、イオプロセム酸、イオセファム酸、イオセル酸、イオスラミドメグルミン、イオセメチン酸(iosemetic acid)、イオタスル、イオテトル酸、イオタラム酸、イオトロクス酸、イオキサグル酸、イオキソトリゾ酸、イオポダート、メグルミン、メトリザミド、メトリゾ酸塩、プロピリオドン、塩化タリウム、又はこれらの組合せが挙げられるが、それらに限定されない。
本開示の実施形態に従って検出可能部分として使用され得る生物発光及び蛍光化合物又は分子及び色素には、フルオレセイン、フルオレセインチオイソシアネート(FITC)、OREGON GREEN(商標)、ローダミン、テキサスレッド、テトラローダミンイソチオシアネート(TRITC)、Cy3、Cy5及びこれらに類するもの、蛍光マーカー(例えば、緑色蛍光タンパク質(GFP)、フィコエリトリン及びこれらに類するもの)、腫瘍関連プロテアーゼにより活性化される自己消光型蛍光化合物、酵素(例えば、ルシフェラーゼ、ホースラディッシュペルオキシダーゼ、アルカリホスファターゼ及びこれらに類するもの)、ナノ粒子、ビオチン、ジゴキシゲニン又はこれらの組合せが挙げられるが、それらに限定されない。
本開示の実施形態に従って検出可能な部分として使用され得る酵素には、ホースラディッシュペルオキシダーゼ、アルカリホスファターゼ、酸性ホスファターゼ、グルコースオキシダーゼ、β-ガラクトシダーゼ、β-グルクロニダーゼ又はβ-ラクタマーゼが含まれるが、それらに限定されない。そのような酵素は、色素原、蛍光発生化合物、又は発光性化合物と組み合わせて使用して、検出可能なシグナルを生成してもよい。
いくつかの実施形態では、前記ペイロードは、ナノ粒子である。「ナノ粒子」という用語は、サイズがナノメートルで測定される微視的粒子、例えば、少なくとも一次元が約100nm未満の粒子を指す。ナノ粒子は、可視光を吸収するのではなく散乱させるのに充分小さいため、検出可能な物質として使用できる。例えば、金のナノ粒子は、顕著な可視光消光特性を有し、溶液中では深紅から黒色に見える。結果として、ナノ粒子に共役結合した抗原結合構築物を含む組成物は、対象におけるT細胞のインビボイメージングに使用することができる。サイズ範囲の最小側では、ナノ粒子はしばしばクラスターと称される。金属、誘電体、及び半導体のナノ粒子、並びにハイブリッド構造(例えば、コアシェルナノ粒子)が形成されている。ナノスフェア、ナノロッド、及びナノカップは、成長した形状の一部に過ぎない。半導体量子ドット及びナノ結晶は、追加の種類のナノ粒子の例である。そのようなナノスケール粒子は、本明細書に開示される抗Gal3抗体のいずれか1つに共役結合されるペイロードとして使用することができる。
いくつかの実施形態では、前記ペイロードは、免疫調節剤を含む。有用な免疫調節剤には、腫瘍に対するホルモン作用をブロックする抗ホルモン剤、及びサイトカイン産生を抑制する、自己抗原発現をダウンレギュレートする、又はMHC抗原をマスクする免疫抑制剤が含まれる。代表的な抗ホルモン剤には、例えば、タモキシフェン、ラロキシフェン、4(5)-イミダゾールを阻害するアロマターゼ、4-ヒドロキシタモキシフェン、トリオキシフェン、ケオキシフェン、LY 117018、オナプリストン(onapnstone)、及びトレミフェンなどの抗エストロゲン剤、フルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、リュープロリド、ゴセレリンなどの抗アンドロゲン剤、並びに抗副腎剤が挙げられる。免疫抑制剤の例には、2-アミノ-6-アリール-5-置換ピリミジン、アザチオプリン、シクロホスファミド、ブロモクリプチン、ダナゾール、ダプソン、グルタルアルデヒド、MHC抗原及びMHC断片に対する抗イディオタイプ抗体、シクロスポリンA、糖質コルチコイドステロイドなどのステロイド、ストレプトキナーゼ、又はラパマイシンが挙げられるが、それらに限定されない。
いくつかの実施形態では、前記ペイロードは、免疫変調成分を含む。例示的な免疫変調成分には、ガンシクロビル(gancyclovier)、エタネルセプト、タクロリムス、シロリムス、ボクロスポリン、シクロスポリン、ラパマイシン、シクロホスファミド、アザチオプリン、ミコフェノール酸モフェチル(mycophenolgate mofetil)、メトトレキサート(methotrextrate)、糖質コルチコイド及びその類似体、キサンチン、幹細胞成長因子、リンホトキシン、造血因子、腫瘍壊死因子(TNF)(例えば、TNFα)、インターロイキン(例えば、インターロイキン-1(IL-1)、IL-2、IL-3、IL-6、IL-10、IL-12、IL-18、及びIL-21)、コロニー刺激因子(例えば、顆粒球コロニー刺激因子(G-CSF)及び顆粒球マクロファージ-コロニー刺激因子(GM-CSF))、インターフェロン(例えば、インターフェロン-α、インターフェロン-β、インターフェロン-γ)、「S1因子」と呼ばれる幹細胞成長因子、エリスロポエチン、及びトロンボポエチン、又はそれらの組み合わせが挙げられるが、それらに限定されない。
いくつかの実施形態では、前記ペイロードは、免疫毒素を含む。免疫毒素には、リシン、放射性核種、ポケウィード抗ウイルスタンパク質、シュードモナス外毒素A、ジフテリア毒素、リシンA鎖、ストリクトシン及びホスホリパーゼ酵素などの真菌毒素が挙げられるが、それらに限定されない。概して、非特許文献32及び非特許文献33を参照のこと。
場合によっては、前記ペイロードは、核酸ポリマーを含む。そのような場合、前記核酸ポリマーは、短鎖干渉核酸(siNA)、短鎖干渉RNA(siRNA)、二本鎖RNA(dsRNA)、マイクロRNA(miRNA)、ショートヘアピンRNA(shRNA)、及びアンチセンスオリゴヌクレオチドを含む。他の例では、前記核酸ポリマーは、例えば、細胞毒性タンパク質若しくはペプチド又はアポトーシス誘発タンパク質若しくはペプチドをコードするmRNAを含む。例示的な細胞毒性タンパク質又はペプチドには、α孔形成毒素(例えば、大腸菌由来の細胞溶解素A)、β孔形成毒素(例えば、α-溶血素、PVL(パントンバレンタインロイコシジン)、アエロリジン、クロストリジウムイプシロン毒素、ウェルシュ菌エンテロトキシン)、二成分毒素(炭疽菌毒素、浮腫毒素、ボツリヌス菌C2毒素、クロストリジウムスピロフォルーム(C. spirofome)毒素、ウェルシュ菌(C. perfringens iota)毒素、クロストリジウム・ディフィシル(C. difficile)細胞致死毒素(A及びB))、プリオン、パラスポリン、コレステロール依存性細胞溶解素(例えば、ニューモリシン)、小孔形成毒素(例えば、グラミシジンA)、シアノトキシン(例えば、ミクロシスチン、ノジュラリン)、血液毒、神経毒(例えば、ボツリヌス神経毒)、細胞毒素、コレラ毒素、ジフテリア毒素、シュードモナス外毒素A、破傷風毒素、又は免疫毒素(イダルビシン、リシンA、CRM9、ポケウィード抗ウイルスタンパク質、DT)などの細菌細胞毒素が挙げられる。例示的なアポトーシス誘発タンパク質又はペプチドには、アポトーシスプロテアーゼ活性化因子-1(Apaf-1)、シトクロムc、イニシエーターカスパーゼタンパク質(CASP2、CASP8、CASP9、CASP10)、アポトーシス誘導因子(AIF)、p53、p73、p63、Bcl-2、Bax、グランザイムB、ポリADPリボースポリメラーゼ(PARP)、及びP21活性化キナーゼ2(PAK2)が挙げられる。追加の例では、前記核酸ポリマーは、核酸デコイを含む。場合によっては、前記核酸デコイは、RNAベースのタンパク質結合模倣物などのタンパク質結合核酸の模倣物である。例示的な核酸デコイには、トランス活性化領域(TAR)デコイ及びRev応答要素(RRE)デコイが挙げられる。
いくつかの場合では、前記ペイロードはアプタマーである。前記アプタマーは、特定の標的分子に結合する小さなオリゴヌクレオチド又はペプチド分子である。例示的な核酸アプタマーには、DNAアプタマー、RNAアプタマー、又はRNA及び/又は1又は複数の非天然ヌクレオチドを含むDNAアプタマーであるXNAアプタマーが挙げられる。例示的な核酸アプタマーには、ARC19499(Archemix社)、REG1(Regado Biosciences社)、及びARC1905(Ophthotech社)が挙げられる。
本明細書に記載の実施形態による核酸は、所望により、天然に存在する核酸、又は1又は複数のヌクレオチド類似体を含むか、天然に存在する核酸の構造とは異なる構造を有する。例えば、2’-修飾には、ハロ基、アルコキシ基、及びアリルオキシ基が含まれる。いくつかの実施形態では、2’-OH基は、H、OR、R、ハロ、SH、SR、NH2、NHR、NR2、又はCNから選択される基で置換され、式中、Rは、C1-C6アルキル、アルケニル、又はアルキニル、及びハロは、F、Cl、Br、又はIである。修飾結合の例には、ホスホロチオエート結合及び5’-N-ホスホルアミダイト結合が含まれる。
様々な異なるヌクレオチド類似体、修飾骨格、又は天然に存在しないヌクレオシド間結合を有する核酸が、本明細書に記載の実施形態に従って利用される。いくつかの場合では、核酸には、天然のヌクレオシド(すなわち、アデノシン、チミジン、グアノシン、シチジン、ウリジン、デオキシアデノシン、デオキシチミジン、デオキシグアノシン、及びデオキシシチジン)又は修飾ヌクレオシドが含まれる。修飾ヌクレオチドの例には、塩基修飾ヌクレオシド(例えば、アラシチジン、イノシン、イソグアノシン、ネブラリン、プソイドウリジン、2,6-ジアミノプリン、2-アミノプリン、2-チオチミジン、3-デアザ-5-アザシチジン、2’-デオキシウリジン、3-ニトロピロール、4-メチルインドール、4-チオウリジン、4-チオチミジン、2-アミノアデノシン、2-チオチミジン、2-チオウリジン、5-ブロモシチジン、5-ヨードウリジン、イノシン、6-アザウリジン、6-クロロプリン、7-デアザアデノシン、7-デアザグアノシン、8-アザアデノシン、8-アジドアデノシン、ベンゾイミダゾール、M1-メチルアデノシン、ピロロ-ピリミジン、2-アミノ-6-クロロプリン、3-メチルアデノシン、5-プロピニルシチジン、5-プロピニルウリジン、5-ブロモウリジン、5-フルオロウリジン、5-メチルシチジン、7-デアザアデノシン、7-デアザグアノシン、8-オキソアデノシン、8-オキソグアノシン、O(6)-メチルグアニン、及び2-チオシチジン)、化学的又は生物学的に修飾された塩基(例えば、メチル化塩基)、修飾された糖(例えば、2’-フルオロリボース、2’-アミノリボース、2’-アジドリボース、2’-O-メチルリボース、L-鏡像異性のヌクレオシド類、アラビノース、及びヘキソース)、修飾されたリン酸基(例えば、ホスホロチオエート及び5’-N-ホスホラミダイト結合)、並びにそれらの組み合わせが含まれる。核酸の化学合成のための天然及び修飾ヌクレオチドモノマーは容易に入手可能である。いくつかの場合では、そのような修飾を含む核酸は、天然に存在するヌクレオチドのみからなる核酸と比較して増強された特性を示す。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の核酸修飾は、ヌクレアーゼ(例えば、エキソヌクレアーゼ、エンドヌクレアーゼなど)による消化を低減及び/又は防止するために利用される。例えば、核酸の構造は、消化を低減するために一方又は両方の鎖の3’末端にヌクレオチド類似体を含めることによって安定化されてもよい。
異なるヌクレオチド修飾及び/又は骨格構造が、核酸の様々な位置に存在し得る。そのような修飾には、モルフォリノ、ペプチド核酸(PNA)、メチルホスホネートヌクレオチド、チオールホスホネートヌクレオチド、2’-フルオロN3-P5’-ホスホルアミダイト、1’、5’-アンヒドロヘキシトール核酸(HNA)、又はそれらの組み合わせが含まれる。
本明細書に開示される抗Gal3抗体のいずれかは、本明細書に記載される1又は複数(例えば、1、2、3、4、5、6、7、8、9、又は10以上)のペイロードに共役結合され得る。
共役化学
場合によっては、前記ペイロードは、ネイティブライゲーションによって本明細書に記載の抗Gal3抗体に共役結合される。場合によっては、前記結合は、非特許文献34、非特許文献35、非特許文献36、又は非特許文献37に記載されている。場合によっては、前記結合は、特許文献55に記載されている。
場合によっては、前記ペイロードは、ネイティブライゲーションによって本明細書に記載の抗Gal3抗体に共役結合される。場合によっては、前記結合は、非特許文献34、非特許文献35、非特許文献36、又は非特許文献37に記載されている。場合によっては、前記結合は、特許文献55に記載されている。
場合によっては、ペイロードは、「トレースレス(traceless)」カップリング技術(Philochem)を利用した部位特異的方法により、本明細書に記載の抗Gal3抗体に結合される。場合によっては、「トレースレス」カップリング技術は、結合部分のN末端1,2-アミノチオール基を利用し、アルデヒド基を含むポリ核酸分子と共役結合する(非特許文献38を参照のこと。)。
場合によっては、前記ペイロードは、結合部分に組み込まれた非天然アミノ酸を利用する部位特異的方法によって、本明細書に記載の抗Gal3抗体に共役結合される。場合によっては、非天然アミノ酸はp-アセチルフェニルアラニン(pAcPhe)を含む。場合によっては、pAcPheのケト基は、アルコキシアミン誘導体の共役部分に選択的に結合して、オキシム結合を形成する(非特許文献39を参照のこと。)。
場合によっては、前記ペイロードは、酵素触媒プロセスを利用する部位特異的方法によって、本明細書に記載の抗Gal3抗体に共役結合される。場合によっては、部位特異的変異誘発法は、SMARTag(商標)テクノロジー(Redwood社)を利用する。場合によっては、SMARTag(商標)テクノロジーは、アルデヒドタグの存在下での酸化プロセスによるホルミルグリシン生成酵素(FGE)によるシステインからのホルミルグリシン(FGly)残基の生成と、それに続くヒドラジノ-ピクテ・スペングラー(HIPS)ライゲーションによるアルキルヒドラジン官能化多核酸分子へのFGlyの共役結合とを含む(非特許文献40及び非特許文献41を参照のこと。)。
場合によっては、酵素触媒プロセスには、微生物トランスグルタミナーゼ(mTG)が含まれる。いくつかの場合では、前記ペイロードは、微生物のトランスグルタミナーゼ触媒プロセスを利用して抗Gal3抗体に共役結合する。場合によっては、mTGは、認識配列内のグルタミンのアミド側鎖と官能化ポリ核酸分子の一級アミンとの間の共有結合の形成を触媒する。場合によっては、mTGは、ストレプトマイセス・モバラエンシス(Streptomyces mobarensis)から産生される(非特許文献42を参照のこと。)。
場合によっては、参照によりその全体が明示的に組み込まれる、特許文献56に記載の配列特異的トランスペプチダーゼを利用する方法によって、前記ペイロードは抗Gal3抗体に共役結合される。
場合によっては、特許文献57及び特許文献58に記載の方法によって、前記ペイロードは抗Gal3抗体に共役結合される。
リンカー
場合によっては、本明細書に記載のリンカーは、分岐又は非分岐モノマーの長鎖、及び/又は2次元又は3次元のモノマーの架橋ネットワークからなる天然又は合成ポリマーを含む。場合によっては、前記リンカーには、多糖類、リグニン、ゴム、又はポリアルキレンオキシド(例えば、ポリエチレングリコール)が含まれる。
場合によっては、本明細書に記載のリンカーは、分岐又は非分岐モノマーの長鎖、及び/又は2次元又は3次元のモノマーの架橋ネットワークからなる天然又は合成ポリマーを含む。場合によっては、前記リンカーには、多糖類、リグニン、ゴム、又はポリアルキレンオキシド(例えば、ポリエチレングリコール)が含まれる。
場合によっては、前記リンカーには、α-,ω-ジヒドロキシルポリエチレングリコール、生分解性ラクトン系のポリマー、例えば、ポリアクリル酸、ポリラクチド酸(PLA)、ポリ(グリコール酸)(PGA)、ポリプロピレン、ポリスチレン、ポリオレフィン、ポリアミド、ポリシアノアクリレート、ポリイミド、ポリエチレンテレフタレート(PET、PETG)、ポリエチレンテレフタレート(PETE)、ポリテトラメチレングリコール(PTG)、又はポリウレタン、並びにそれらの混合物が挙げられるが、それらに限定されない。本明細書で使用される場合、混合物は、同じ化合物内での異なるポリマーの使用、並びにブロックコポリマーに関するものを指す。いくつかの場合では、ブロックコポリマーは、ポリマーの少なくとも1つのセクションが別のポリマーのモノマーから構築されているポリマーである。場合によっては、前記リンカーは、ポリアルキレンオキシドを含む。場合によっては、前記リンカーは、PEGを含む。場合によっては、前記リンカーは、ポリエチレンイミド(PEI)又はヒドロキシエチルスターチ(HES)を含む。
いくつかの場合では、ポリアルキレンオキシド(例えば、PEG)は、多分散又は単分散化合物である。場合によっては、多分散材料は、平均重量(重量平均)サイズ及び分散度によって特徴付けられる、材料の異なる分子量の分散分布を含む。場合によっては、単分散PEGは、1つのサイズの分子で構成されます。いくつかの実施形態では、前記リンカーは、多分散又は単分散のポリアルキレンオキシド(例えば、PEG)であり、示され
た分子量は、ポリアルキレンオキシド(例えば、PEG)分子の分子量の平均を表す。
た分子量は、ポリアルキレンオキシド(例えば、PEG)分子の分子量の平均を表す。
いくつかの実施形態では、前記リンカーは、ポリアルキレンオキシド(例えば、PEG)を含み、当該ポリアルキレンオキシド(例えば、PEG)の分子量は、約200Da、300Da、400Da、500Da、600Da、700Da、800Da、900Da、1000Da、1100Da、1200Da、1300Da、1400Da、1450Da、1500Da、1600Da、1700Da、1800Da、1900Da、2000Da、2100Da、2200Da、2300Da、2400Da、2500Da、2600Da、2700Da、2800Da、2900Da、3000Da、3250Da、3350Da、3500Da、3750Da、4000Da、4250Da、4500Da、4600Da、4750Da、5000Da、5500Da、6000Da、6500Da、7000Da、7500Da、8000Da、10,000Da、12,000Da、20,000Da、35,000Da、40,000Da、50,000Da、60,000Da、又は100,000Daである。
いくつかの実施形態では、ポリアルキレンオキシド(例えば、PEG)は個別のPEGであり、個別のPEGは、複数の繰り返しエチレンオキシド単位を含むポリマーPEGである。場合によっては、個別のPEG(dPEG)は、2~60、2~50、又は2~48の繰り返しエチレンオキシド単位を含む。場合によっては、dPEGは、約2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、22、24、26、28、30、35、40、42、48、50、又はそれ以上の繰り返しエチレンオキシド単位を含む。場合によっては、dPEGは、約2以上の繰り返しエチレンオキシド単位を含む。いくつかの場合では、dPEGは、純粋な(例えば、約95%、98%、99%、又は99.5%)出発物質から段階的に単一分子量の化合物として合成される。いくつかの場合では、dPEGは、平均分子量ではなく、特定の分子量を有する。
場合によっては、前記リンカーは、個別のPEGであり、所望により2~60、2~50、又は2~48の繰り返しエチレンオキシド単位を含む。いくつかの場合では、前記リンカーは、約2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、22、24、26、28、30、35、40、42、48、50、又はそれ以上の繰り返しエチレンオキシド単位を含むdPEGを含む。
いくつかの実施形態では、前記リンカーは、ポリペプチドリンカーである。場合によっては、前記ポリペプチドリンカーは、少なくとも2、3、4、5、6、7、8、10、15、20、25、30、35、40、45、50、60、70、80、90、100、又はそれ以上のアミノ酸残基を含む。場合によっては、前記ポリペプチドリンカーは、少なくとも2、3、4、5、6、7、8、又はそれ以上のアミノ酸残基を含む。場合によっては、前記ポリペプチドリンカーは、最大で2、3、4、5、6、7、8、又はそれ以下のアミノ酸残基を含む。いくつかの場合では、前記ポリペプチドリンカーは、切断可能なポリペプチドリンカーである(例えば、酵素的又は化学的に)。いくつかの場合では、前記ポリペプチドリンカーは、切断不可能なポリペプチドリンカーである。場合によっては、前記ポリペプチドリンカーは、Val-Cit(バリン-シトルリン)、Gly-Gly-Phe-Gly、Phe-Lys、Val-Lys、Gly-Phe-Lys、Phe-Phe-Lys、Ala-Lys、Val-Arg、Phe-Cit、Phe-Arg、Leu-Cit、Ile-Cit、Trp-Cit、Phe-Ala、Ala-Leu-Ala-Leu、又はGly-Phe-Leu-Glyを含む。場合によっては、前記ポリペプチドリンカーは、Val-Cit(バリン-シトルリン)、Gly-Gly-Phe-Gly、Phe-Lys、Val-Lys、Gly-Phe-Lys、Phe-Phe-Lys、Ala-Lys、Val-Arg、Phe-Cit、Phe-Arg、Leu-Cit、Ile-Cit、Trp-Cit、Phe-Ala、Ala-Leu-Ala-Leu、又はGly-Phe-Leu-Glyなどのペプチドを含む。いくつかの場合では、前記ポリペプチドリンカーは、L-アミノ酸、D-アミノ酸、又はL-アミノ酸とD-アミノ酸の両方の混合物を含む。
場合によっては、前記リンカーは、ホモ二官能性リンカーを含む。例示的なホモ二官能性リンカーには、Lomant試薬「ジチオビス(プロピオン酸スクシンイミジル)(DSP)」、3′3′-ジチオビス(プロピオン酸スルホスクシンイミジル)(DTSSP)、スベリン酸ジスクシンイミジル(DSS)、ビス(スルホスクシンイミジル)スベラート(BS)、酒石酸ジスクシンイミジル(DST)、酒石酸ジスルホスクシンイミジル(スルホDST)、エチレングリコビス(コハク酸スクシンイミジル)(EGS)、グルタル酸ジスクシンイミジル(DSG)、炭酸N,N’-ジスクシンイミジル(DSC)、アジプイミド酸ジメチル(DMA)、ピメルイミド酸ジメチル(DMP)、スベルイミド酸ジメチル(DMS)、ジメチル3,3′-ジチオビス(プロピオンイミダート)(DTBP)、1,4-ジ-3′-(2′-ピリジルジチオ)プロピオンアミド)ブタン(DPDPB)、ビスマレイミドヘキサン(BMH)、ハロゲン化アリール含有化合物(DFDNB)、例えば、1,5-ジフルオロ-2,4-ジニトロベンゼン又は1,3-ジフルオロ-4,6-ジニトロベンゼンなど、4,4′-ジフルオロ-3,3′-ジニトロフェニルスルホン(DFDNPS)、ビス-[β-(4-アジドサリチルアミド)エチル]ジスルフィド(BASED)、ホルムアルデヒド、グルタルアルデヒド、1,4-ブタンジオールジグリシジルエーテル、アジピン酸ジヒドラジド、カルボヒドラジド、o-トルイジン、3,3′-ジメチルベンジジン、ベンジジン、α,α′-p-ジアミノジフェニル、ジヨード-p-キシレンスルホン酸、N,N′-エチレン-ビス(ヨードアセトアミド)、又はN,N′-ヘキサメチレン-ビス(ヨードアセトアミド)が挙げられるが、それらに限定されない。
いくつかの実施形態では、前記リンカーは、ヘテロ二官能性リンカーを含む。例示的なヘテロ二官能性リンカーには、アミン反応性スルフヒドリル架橋剤、例えば、3-(2-ピリジルジチオ)プロピオン酸 N-スクシンイミジル(sPDP)、長鎖3-(2-ピリジルジチオ)プロピオン酸 N-スクシンイミジル(LC-sPDP)、水溶性長鎖3-(2-ピリジルジチオ)プロピオン酸 N-スクシンイミジル(スルホ-LC-sPDP)、スクシンイミジルオキシカルボニル-α-メチル-α-(2-ピリジルジチオ)トルエン(sMPT)、スルホスクシンイミジル-6-[α-メチル-α-(2-ピリジルジチオ)トルアミド]ヘキサノエート(スルホ-LC-sMPT)、スクシンイミジル-4-(N-マレイミドメチル)シクロヘキサン-1-カルボキシレート(sMCC)、スルホスクシンイミジル-4-(N-マレイミドメチル)シクロヘキサン-1-カルボキシレート(スルホ-sMCC)、m-マレイミドベンゾイル-N-ヒドロキシスクシンイミドエステル(MBs)、m-マレイミドベンゾイル-N-ヒドロキシスルホスクシンイミドエステル(スルホ-MBs)、N-スクシンイミジル(4-ヨードアセチル)アミノベンゾエート(sIAB)、スルホスクシンイミジル(4-ヨードアセチル)アミノベンゾエート(スルホ-sIAB)、スクシンイミジル-4-(p-マレイミドフェニル)ブチレート(sMPB)、スルホスクシンイミジル-4-(p-マレイミドフェニル)ブチレート(スルホ-sMPB)、N-(γ-マレイミドブチリルオキシ)スクシンイミドエステル(GMBs)、N-(γ-マレイミドブチリルオキシ)スルホスクシンイミドエステル(スルホ-GMBs)、スクシンイミジル 6-((ヨードアセチル)アミノ)ヘキサノエート(sIAX)、スクシンイミジル 6-[6-(((ヨードアセチル)アミノ)ヘキサノイル)アミノ]ヘキサノエート(sIAXX)、スクシンイミジル 4-(((ヨードアセチル)アミノ)メチル)シクロヘキサン-1-カルボキシレート(sIAC)、スクシンイミジル 6-((((4-ヨードアセチル)アミノ)メチル)シクロヘキサン-1-カルボニル)アミノ)ヘキサノエート(sIACX)、ヨード酢酸 p-ニトロフェニル(NPIA)、
カルボニル反応性及びスルフヒドリル反応性架橋剤、例えば、4-(4-N-マレイミドフェニル)酪酸ヒドラジド(MPBH)、4-(N-マレイミドメチル)シクロヘキサン-1-カルボキシル-ヒドラジド-8(M2C2H)、3-(2-ピリジルジチオ)プロピオニルヒドラジド(PDPH)、
アミン反応性及び光反応性架橋剤、例えば、N-ヒドロキシスクシンイミジル-4-アジドサリチル酸(NHs-AsA)、N-ヒドロキシスルホスクシンイミジル-4-アジドサリチル酸(スルホ-NHs-AsA)、スルホスクシンイミジル-(4-アジドサリチルアミド)ヘキサノエート(スルホ-NHs-LC-AsA)、スルホスクシンイミジル-2-(ρ-アジドサリチルアミド)エチル-1,3′-ジチオプロピオネート(sAsD)、N-ヒドロキシスクシンイミジル-4-アジドベンゾエート(HsAB)、N-ヒドロキシスルホスクシンイミジル-4-アジドベンゾエート(スルホ-HsAB)、N-スクシンイミジル-6-(4′-アジド-2′-ニトロフェニルアミノ)ヘキサノエート(sANPAH)、スルホスクシンイミジル-6-(4′-アジド-2′-ニトロフェニルアミノ)ヘキサノエート(スルホ-sANPAH)、N-5-アジド-2-ニトロベンゾイルオキシスクシンイミド(ANB-NOs)、スルホスクシンイミジル-2-(m-アジド-o-ニトロベンズアミド)-エチル-1,3′-ジチオプロピオネート(sAND)、N-スクシンイミジル-4(4-アジドフェニル)1,3′-ジチオプロピオネート(sADP)、N-スルホスクシンイミジル(4-アジドフェニル)-1,3′-ジチオプロピオネート(スルホ-sADP)、スルホスクシンイミジル 4-(ρ-アジドフェニル)ブチレート(スルホ-sAPB)、スルホスクシンイミジル 2-(7-アジド-4-メチルクマリン-3-アセトアミド)エチル-1,3′-ジチオプロピオネート(sAED)、スルホスクシンイミジル 7-アジド-4-メチルクマリン-3-アセテート(スルホ-sAMCA)、ρ-ニトロフェニルジアゾピルベート(ρNPDP)、ρ-ニトロフェニル-2-ジアゾ-3,3,3-トリフルオロプロピオン酸(PNP-DTP)、
スルフヒドリル反応性及び光反応性架橋剤、例えば、1-(ρ-アジドサリチルアミド)-4-(ヨードアセトアミド)ブタン(AsIB)、N-[4-(ρ-アジドサリチルアミド)ブチル]-3′-(2′-ピリジルジチオ)プロピオンアミド(APDP)、ベンゾフェノン-4-ヨードアセトアミド、ベンゾフェノン-4-マレイミド カルボニル反応性及び光反応性架橋剤、例えば、ρ-アジドベンゾイルヒドラジド(ABH)、カルボン酸塩反応性及び光反応性架橋剤、例えば、4-(ρ-アジドサリチルアミド)ブチルアミン(AsBA)、並びにアルギニン反応性及び光反応性架橋剤、例えば、ρ-アジドフェニルグリオキサール(APG)が挙げられるが、それらに限定されない。
いくつかの実施形態では、前記リンカーは、安息香酸基又はその誘導体を含む。場合によっては、安息香酸基又はその誘導体は、パラアミノ安息香酸(PABA)を含む。場合によっては、安息香酸基又はその誘導体は、γアミノ酪酸(GABA)を含む。
いくつかの実施形態では、前記リンカーは、マレイミド基、ペプチド部分、及び/又は安息香酸基のうちの1又は複数を任意の組み合わせで含む。いくつかの実施形態では、前記リンカーは、マレイミド基、ペプチド部分、及び/又は安息香酸基の組み合わせを含む。場合によっては、前記マレイミド基は、マレイミドカプロイル(MC)である。場合によっては、前記ペプチド基は、Val-Citである。場合によっては、安息香酸基はPABAである。場合によっては、前記リンカーは、MC-Val-Cit基を含む。いくつかの場合では、前記リンカーは、Val-Cit-PABA基を含む。さらなる場合では、前記リンカーは、MC-Val-Cit-PABA基を含む。
いくつかの実施形態では、前記リンカーは、自己犠牲リンカー又は自己排除リンカーである。いくつかの場合では、前記リンカーは、自己犠牲リンカーである。他の場合では、前記リンカーは、自己排除リンカー(例えば、環化自己排除リンカー)である。場合によっては、前記リンカーは、特許文献59又は特許文献60に記載のリンカーを含む。
いくつかの実施形態では、前記リンカーは、樹状型リンカーである。場合によっては、樹状型リンカーは、分岐した多官能性リンカー部分を含む。場合によっては、樹状型リンカーは、PAMAMデンドリマーを含む。
いくつかの実施形態では、前記リンカーは、トレースレスリンカー又はリンカーであり、切断後、抗体又はペイロードに対してリンカー部分(例えば、原子又はリンカー基)を残さない。例示的なトレースレスリンカーには、ゲルマニウムリンカー、シリコンリンカー、硫黄リンカー、セレンリンカー、窒素リンカー、燐リンカー、ホウ素リンカー、クロムリンカー、又はフェニルヒドラジドリンカーが挙げられるが、それらに限定されない。いくつかの場合では、前記リンカーは、非特許文献43に記載されるようなトレースレスアリール-トリアゼンリンカーである。場合によっては、前記リンカーは、非特許文献44に記載されるようなトレースレスリンカーである。場合によっては、リンカーは、特許文献61に記載されるようなトレースレスリンカーである。
医薬製剤
本明細書に記載の疾患を治療するための医薬製剤は、上記の抗Gal3抗体又はその結合断片を含見得る。前記抗Gal3抗体又はその結合断片は、全身投与用に処方され得る。あるいは、前記抗Gal3抗体又はその結合断片は、非経口投与用に処方され得る。
本明細書に記載の疾患を治療するための医薬製剤は、上記の抗Gal3抗体又はその結合断片を含見得る。前記抗Gal3抗体又はその結合断片は、全身投与用に処方され得る。あるいは、前記抗Gal3抗体又はその結合断片は、非経口投与用に処方され得る。
いくつかの実施形態では、抗Gal3抗体又はその結合断片は、限定されるものではないが、非経口(例えば、静脈内、皮下、筋肉内、動脈内、皮内、腹腔内、硝子体内、脳内、又は脳室内)、経口、鼻腔内、頬側、直腸、又は経皮投与経路による対象への投与のための医薬組成物として処方される。場合によっては、本明細書に記載の医薬組成物は、非経口(例えば、静脈内、皮下、筋肉内、動脈内、皮内、腹腔内、硝子体内、脳内、又は脳室内)投与用に処方される。他の例では、本明細書に記載の医薬組成物は、全身投与用に処方される。他の例では、本明細書に記載の医薬組成物は、経口投与用に処方される。さらに他の例では、本明細書に記載の医薬組成物は、鼻腔内投与用に処方される。
場合によっては、前記医薬組成物は、pH調整剤又は緩衝剤をさらに含み、それらには酢酸、ホウ酸、クエン酸、乳酸、リン酸、及び塩酸などの酸、水酸化ナトリウム、リン酸ナトリウム、ホウ酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、乳酸ナトリウム、及びトリス-ヒドロキシメチルアミノメタンなどの塩基、並びにクエン酸塩/デキストロース、重炭酸ナトリウム、及び塩化アンモニウムなどの緩衝液が含まれる。そのような酸、塩基、及び緩衝液は、組成物のpHを許容範囲内に維持するのに必要な量で含まれている。
場合によっては、前記医薬組成物は、組成物の浸透圧を許容範囲内とするために必要な量の1又は複数の塩を含む。そのような塩には、ナトリウム、カリウム又はアンモニウムカチオン及び塩化物、クエン酸塩、アスコルビン酸塩、ホウ酸塩、リン酸塩、重炭酸塩、硫酸塩、チオ硫酸塩又は亜硫酸水素塩陰イオンを有するものが含まれ、適切な塩には、塩化ナトリウム、塩化カリウム、チオ硫酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、及び硫酸アンモニウムが含まれる。
場合によっては、前記医薬組成物は、より安定した環境を提供できることから、化合物
を安定化するために使用される希釈剤をさらに含む。緩衝液(pH制御又は維持を提供することもできる)に溶解された塩は、リン酸緩衝生理食塩水を含むがこれらに限定されない、当技術分野における希釈剤として利用される。特定の例において、希釈剤は、打錠を容易にするために、又はカプセル充填のための均質な配合のために充分なバルクを作製するために、組成物のバルクを増加させる。そのような化合物には、例えば、乳糖、デンプン、マンニトール、ソルビトール、デキストロース、Avicel(登録商標)などの微結晶性セルロース、二塩基性リン酸カルシウム、リン酸二カルシウム二水和物;リン酸三カルシウム、リン酸カルシウム、無水乳糖、噴霧乾燥乳糖、アルファ化デンプン、Di-Pac(Amstar社)などの圧縮性砂糖、マンニトール、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートステアレート、スクロース系希釈剤、粉砂糖、一塩基性硫酸カルシウム一水和物、硫酸カルシウム二水和物、乳酸カルシウム三水和物、デキストレート、加水分解された穀物固形物、アミロース、粉末セルロース、炭酸カルシウム、グリシン、カオリン、マンニトール、塩化ナトリウム、イノシトール、ベントナイトなどが挙げられる。
を安定化するために使用される希釈剤をさらに含む。緩衝液(pH制御又は維持を提供することもできる)に溶解された塩は、リン酸緩衝生理食塩水を含むがこれらに限定されない、当技術分野における希釈剤として利用される。特定の例において、希釈剤は、打錠を容易にするために、又はカプセル充填のための均質な配合のために充分なバルクを作製するために、組成物のバルクを増加させる。そのような化合物には、例えば、乳糖、デンプン、マンニトール、ソルビトール、デキストロース、Avicel(登録商標)などの微結晶性セルロース、二塩基性リン酸カルシウム、リン酸二カルシウム二水和物;リン酸三カルシウム、リン酸カルシウム、無水乳糖、噴霧乾燥乳糖、アルファ化デンプン、Di-Pac(Amstar社)などの圧縮性砂糖、マンニトール、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートステアレート、スクロース系希釈剤、粉砂糖、一塩基性硫酸カルシウム一水和物、硫酸カルシウム二水和物、乳酸カルシウム三水和物、デキストレート、加水分解された穀物固形物、アミロース、粉末セルロース、炭酸カルシウム、グリシン、カオリン、マンニトール、塩化ナトリウム、イノシトール、ベントナイトなどが挙げられる。
いくつかの実施形態では、前記医薬製剤には、水性液体分散液、自己乳化分散液、固溶体、リポソーム分散液、エアロゾル、固体剤形、粉末、即時放出製剤、徐放性製剤、速溶性製剤、錠剤、カプセル、ピル、遅延放出製剤、徐放性製剤、拍動性放出製剤、多粒子製剤(例えば、ナノ粒子製剤)、及び混合即時放出性製剤と徐放性製剤が挙げられるが、それらに限定されない。
場合によっては、前記医薬製剤は、追加の治療薬をさらに含み得る。追加の治療薬の非限定的な例には、アカルボース(Precose)及びミグリトール(Glyset)を含むα-グルコシダーゼ阻害剤;メトホルミン-アログリプチン(Kazano(登録商標))、メトホルミン-カナグリフロジン(Invokamet(登録商標))、メトホルミン-ダパグリフロジン(Xigduo(登録商標)XR)、メトホルミン-エンパグリフロジン(Synjardy(登録商標))、メトホルミン-グリピジド、メトホルミン-グリブリド(Glucovance(登録商標))、メトホルミン-リナグリプチン(Jentadueto(登録商標))、メトホルミン-ピオグリタゾン(Actoplus)、メトホルミン-レパグリニド(PrandiMet)、メトホルミン-ロシグリタゾン(Avandamet(登録商標))、メトホルミン-サキサグリプチン(Kombiglyze(登録商標)XR)、及びメトホルミン-シタグリプチン(Janumet(登録商標))を含むビグアニド;ブロモクリプチン(Cycloset(登録商標))を含むドーパミン作動薬;
アログリプチン(Nesina(登録商標))、アログリプチン-メトホルミン(Kazano(登録商標))、アログリプチン-ピオグリタゾン(Oseni)、リナグリプチン(Tradjenta)、リナグリプチン-エンパグリフロジン(Glyxambi(登録商標)、リナグリプチン-メトホルミン(Jentadueto(登録商標))、サキサグリプチン(Onglyza(登録商標))、サキサグリプチン-メトホルミン(Kombiglyze(登録商標)XR)、シタグリプチン(Januvia(登録商標))、シタグリプチン-メトホルミン(Janumet(登録商標)及びJanumet(登録商標)XR)、並びにシタグリプチン及びシンバスタチン(Juvisync)を含むジペプチジルペプチダーゼ-4(DPP-4)阻害剤;アルビグルチド(Tanzeum(登録商標))、デュラグルチド(Trulicity(登録商標))、エキセナチド(Byetta(登録商標))、徐放性エキセナチド(Bydureon(登録商標))、リラグルチド(Victoza(登録商標))、及びセマグルチド(Ozempic(登録商標))を含むグルカゴン様ペプチド-1受容体作動薬(GLP-1受容体作動薬);
ナテグリニド(Starlix)、レパグリニド(Prandin)、及びレパグリニド-メトホルミン(Prandimet)を含むメグリチニド;ダパグリフロジン(Farxiga)、ダパグリフロジン-メトホルミン(Xigduo(登録商標)XR)、カナグリフロジン(Invokana(登録商標))、カナグリフロジン-メトホルミン(Invokamet(登録商標))、エンパグリフロジン(Jardiance(登録商標))、エンパグリフロジン-リナグリプチン(Glyxambi(登録商標))、エンパグリフロジン-メトホルミン(Synjardy(登録商標))、及びエルツグリフロジン(Steglatro)を含むナトリウム-グルコーストランスポーター(SGLT)2阻害剤;グリメピリド(Amaryl(登録商標))、グリメピリド-ピオグリタゾン(Duetact)、グリメピリド-ロシグリタゾン(Avandaryl)、グリクラジド、グリピジド(Glucotrol)、グリピジド-メトホルミン(Metaglip)、グリブリド(DiaBeta(登録商標)、Glynase、Micronase)、グリブリド-メトホルミン(Glucovance(登録商標))、クロルプロパミド(Diabinese)、トラザミド(Tolinase)、及びトルブタミド(Orinase(登録商標)、Tol-Tab)を含むスルホニル尿素剤;ロシグリタゾン(Avandia(登録商標))、ロシグリタゾン-グリメピリド(Avandaryl)、ロシグリタゾン-メトホルミン(Amaryl(登録商標) M)、ピオグリタゾン(Actos(登録商標))、ピオグリタゾン-アログリプチン(Oseni)、ピオグリタゾン-グリメピリド(Duetact)、ピオグリタゾン-メトホルミン(Actoplus Met、Actoplus Met XR)を含むチアゾリジンジオンが挙げられる。
治療レジメン
いくつかの実施形態では、本明細書に開示される抗Gal3抗体又はその結合断片は、治療用途のために投与される。いくつかの実施形態では、前記抗Gal3抗体又はその結合断片は、1日1回、1日2回、1日3回、又はそれ以上投与される。前記抗Gal3抗体又はその結合断片は、毎日、各日、隔日、週5日、週1回、隔週、月2週間、月3週間、月1回、月2回、月3回、又はそれ以上投与される。前記抗Gal3抗体は少なくとも1ヶ月、2ヶ月、3ヶ月、4ヶ月、5ヶ月、6ヶ月、7ヶ月、8ヶ月、9ヶ月、10ヶ月、11ヶ月、12ヶ月、18ヶ月、2年、3年、又はそれ以上投与される。
いくつかの実施形態では、本明細書に開示される抗Gal3抗体又はその結合断片は、治療用途のために投与される。いくつかの実施形態では、前記抗Gal3抗体又はその結合断片は、1日1回、1日2回、1日3回、又はそれ以上投与される。前記抗Gal3抗体又はその結合断片は、毎日、各日、隔日、週5日、週1回、隔週、月2週間、月3週間、月1回、月2回、月3回、又はそれ以上投与される。前記抗Gal3抗体は少なくとも1ヶ月、2ヶ月、3ヶ月、4ヶ月、5ヶ月、6ヶ月、7ヶ月、8ヶ月、9ヶ月、10ヶ月、11ヶ月、12ヶ月、18ヶ月、2年、3年、又はそれ以上投与される。
患者の状態が改善した場合、医師の裁量により、抗Gal3抗体又はその結合断片の投与が継続的に行われる。あるいは、投与される抗Gal3抗体又はその結合断片の用量は、一時的に減量されるか、又は一時的に一定の期間中断される(すなわち、「休薬期間」)。場合によっては、休薬期間の長さは、2日間~1年間の間で変化し、例に過ぎないが、2日間、3日間、4日間、5日間、6日間、7日間、10日間、12日間、15日間、20日間、28日間、35日間、50日間、70日間、100日間、120日間、150日間、180日間、200日間、250日間、280日間、300日間、320日間、350日間、又は365日間が含まれる。休薬期間中の減量は、10%~100%であり、例に過ぎないが、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、又は100%が含まれる。
患者の状態が改善した後、必要に応じて維持量を投与する。続いて、投与量若しくは投与頻度又はその両方を、症状の関数として、治療された疾患、障害、又は状態が保持されるレベルまで減量することができる。
いくつかの実施形態では、そのような量に対応する所与の薬剤の量は、特定の化合物、疾患の重症度、治療を必要とする対象又は宿主の特性(例えば、体重)などの要因によって異なるとはいえ、例えば、投与される特定の薬剤、投与経路、及び治療される対象又は
宿主などの症例に関する特定の状況に応じて、当技術分野で公知の方法で日常的に決定される。場合によっては、所望の用量は、単回用量で、又は同時に(又は短期間に)投与される分割用量として、あるいは適切な間隔で、例えば、1日あたり2回、3回、4回、又はそれ以上の部分用量(sub-dose)として簡便に提示される。
宿主などの症例に関する特定の状況に応じて、当技術分野で公知の方法で日常的に決定される。場合によっては、所望の用量は、単回用量で、又は同時に(又は短期間に)投与される分割用量として、あるいは適切な間隔で、例えば、1日あたり2回、3回、4回、又はそれ以上の部分用量(sub-dose)として簡便に提示される。
個々の治療計画に関する変数の数が多く、これらの推奨値からの大幅な逸脱は稀ではないため、前述の範囲内は単に示唆的なものである。そのような投与量は、使用される化合物の活性、治療される疾患又は状態、投与様式、個々の対象の要件、治療される疾患又は状態の重症度、及び医師の判断に限定されない、いくつかの変数に応じて変更される。
いくつかの実施形態では、そのような治療レジメンの毒性及び治療効果は、細胞培養又は実験動物における標準的な製薬手順によって決定され、限定されるものではないが、LD50(人口の50%の致死量)及びED50(人口の50%で治療効果がある用量)の決定が含まれる。毒性効果と治療効果の用量比は治療指数であり、LD50とED50の比率として表される。高い治療指数を示す化合物が好ましい。細胞培養アッセイ及び動物実験から得られたデータは、ヒトで使用するための投与量の範囲を定式化する際に使用される。そのような化合物の投与量は、好ましくは、最小の毒性を有するED50を含む血中濃度の範囲内にある。前記投与量は、使用される剤形及び利用される投与経路に応じて、この範囲内で変化する。
キット/製造品
特定の実施形態において、本明細書に記載される組成物及び方法のうちの1又は複数と共に使用するためのキット及び製造品が、本明細書に開示される。そのようなキットは、バイアル、チューブなどのような1又は複数の容器を受け入れるように区画化された担体、パッケージ、又は容器を含み、当該容器のそれぞれは、本明細書に記載の方法で使用される別個の要素の1つを含む。適切な容器には、例えば、ボトル、バイアル、注射器、及び試験管が含まれる。一実施形態では、容器は、ガラス又はプラスチックなどの様々な材料から形成される。
特定の実施形態において、本明細書に記載される組成物及び方法のうちの1又は複数と共に使用するためのキット及び製造品が、本明細書に開示される。そのようなキットは、バイアル、チューブなどのような1又は複数の容器を受け入れるように区画化された担体、パッケージ、又は容器を含み、当該容器のそれぞれは、本明細書に記載の方法で使用される別個の要素の1つを含む。適切な容器には、例えば、ボトル、バイアル、注射器、及び試験管が含まれる。一実施形態では、容器は、ガラス又はプラスチックなどの様々な材料から形成される。
本明細書で提供される製品には、包装材料が含まれている。医薬品包装材料の例には、ブリスターパック、ボトル、チューブ、バッグ、容器、ボトル、並びに選択された製剤及び意図された投与及び治療の様式に適した任意の包装材料が含まれるが、これらに限定されない。
例えば、前記容器は、本明細書に開示されるような抗Gal3抗体、本明細書に記載される1又は複数の抗体を産生するための宿主細胞、及び/又は本明細書に記載される抗体をコードする核酸分子を含むベクターを含む。そのようなキットは、所望により、本明細書に記載の方法におけるその使用に関連する識別説明(identifying description)、ラベル、又は指示を含む。
キットには通常、内容や使用説明書が記載されたラベル及び使用説明書が記載された添付文書が含まれる。通常、一連の指示も含まれる。
一実施形態では、ラベルは、容器表面にあるか、又は容器に関連付けられている。一実施形態では、ラベルを形成する文字、数字、又はその他の文字が容器自体に添付、成形、又はエッチングされている場合、ラベルは容器表面にある。ラベルは、例えば添付文書として、容器を保持するレセプタクル又はキャリア内に存在する場合、容器に関連付けられる。一実施形態では、ラベルは、内容物が特定の治療用途に使用されることを示すために使用される。ラベルには、本書に記載されている方法など、内容物の使用方法も示されている。
特定の実施形態では、前記医薬組成物は、本明細書で提供される化合物を含む1又は複数の単位剤形を含むパック又はディスペンサーデバイスで提示される。例えば、パックには、ブリスターパックなどの金属箔又はプラスチック箔が含まれる。一実施形態では、パック又はディスペンサーデバイスは、投与のための指示を伴う。一実施形態では、パック又はディスペンサーはまた、医薬品の製造、使用、又は販売の規制当局によって規定された形式の容器に関連する通知を伴う。この通知は、ヒト用又は獣医用の投与のための薬の形態の当局による承認を反映している。このような通知は、例えば、アメリカ食品医薬品局(FDA)によって処方薬について承認されたラベル、又は承認された製品添付文書である。一実施形態では、適合性のある医薬担体に処方された本明細書で提供される化合物を含む組成物も調製され、適切な容器に入れられ、示された状態の治療のためにラベルが適用される。
本明細書で提供されるいくつかの実施形態は、以下に提供される番号付けされたアレンジメントによって説明され、また、可能な組み合わせ又は重複する実施形態として提供される。
1.ガレクチン-3(Gal3)とインスリン受容体との間の相互作用を妨害する方法であって、
Gal3と前記インスリン受容体との間の相互作用において、選択的に結合し、Gal3と前記インスリン受容体との間の相互作用を妨害する抗体又はその結合断片を接触させること、を含む方法。
2.Gal3が細胞によって発現される、アレンジメント1に記載の方法。
3.Gal3が細胞によって分泌される、アレンジメント1に記載の方法。
4.インスリン受容体が、細胞によって発現される、アレンジメント1~3のいずれか一つに記載の方法。
5.前記抗体又はその結合断片が、Gal3のN末端ドメインに結合する、アレンジメント1~4のいずれか一つに記載の方法。
6.前記抗体又はその結合断片が、ペプチド1(ADNFSLHDALSGSGNPNPQG、配列番号3)、ペプチド4(GAGGYPGASYPGAYPGQAPP、配列番号6)、ペプチド6(GAYPGQAPPGAYPGAPGAYP、配列番号8)、ペプチド7(AYPGAPGAYPGAPAPGVYPG、配列番号9)、又はそれらの組み合わせによって定義されるGal3の領域内に存在するエピトープに結合する、アレンジメント1~5のいずれか一つに記載の方法。
7.前記抗体又はその結合断片が、GxYPGのアミノ酸配列を含むGal3のエピトープに結合し、式中、xはアラニン、グリシン、又はバリンである、アレンジメント1~6のいずれか一つに記載の方法。
8.前記相互作用が、前記抗体又はその結合断片の非存在下で、80%未満、75%未満、70%未満、65%未満、60%未満、55%未満、50%未満、45%未満、40%未満、35%未満、30%未満、25%未満、20%未満、15%未満、10%未満、5%未満、又は1%未満の相互作用に減少する、アレンジメント1~7のいずれか一つに記載の方法。
9.前記抗体又はその結合断片が、1nM未満、1.2nM未満、2nM未満、5nM未満、10nM未満、13.5nM未満、15nM未満、20nM未満、25nM未満、又は30nM未満の解離定数(KD)でGal3に結合する、アレンジメント1~8のいずれか一つに記載の方法。
10.前記抗体が、(1)VL-CDR1、VL-CDR2、及びVL-CDR3を含む軽鎖可変領域、並びに(2)VH-CDR1、VH-CDR2、及びVH-CDR3を含む重鎖可変領域を含み、
前記VL-CDR1は、配列番号71~89による任意のアミノ酸配列に対して少なくとも60%、少なくとも70%、少なくとも80%、少なくとも90%、又は100%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、
前記VL-CDR2は、配列番号90~100による任意のアミノ酸配列に対して少なくとも60%、少なくとも70%、少なくとも80%、少なくとも90%、又は100%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、
前記VL-CDR3は、配列番号101~115による任意のアミノ酸配列に対して少なくとも60%、少なくとも70%、少なくとも80%、少なくとも90%、又は100%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、
前記VH-CDR1は、配列番号27~38による任意のアミノ酸配列に対して少なくとも60%、少なくとも70%、少なくとも80%、少なくとも90%、又は100%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、
前記VH-CDR2は、配列番号39~53による任意のアミノ酸配列に対して少なくとも60%、少なくとも70%、少なくとも80%、少なくとも90%、又は100%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、及び
前記VH-CDR3は、配列番号54~70による任意のアミノ酸配列に対して少なくとも60%、少なくとも70%、少なくとも80%、少なくとも90%、又は100%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、アレンジメント1~9のいずれか一つに記載の方法。
11.前記抗体が、表9に示すように、VL-CDR1、VL-CDR2、VL-CDR3、VH-CDR1、VH-CDR2、及びVH-CDR3の組み合わせを含む、請求項1~10のいずれか一つに記載の方法。
12.前記抗体が、13H12.2F8、19D9.2E5、14H10.2C9、2D10.2B2、4A11.2B5、6H6.2D6、20H5.A3、19B5.2E6、23H9.2E4、20D11.2C6、15G7.2A7、4G2.2G6、3B11.2G2、13A12.2E5、7D8.2D8、15F10.2D6、12G5.D7、24D12.2H9、13G4.2F8、9H2.2H1、IMT-001(TB001)、及びIMT-006(TB006)からなる群から選択される、アレンジメント1~11のいずれか一つに記載の方法。
13.前記抗体又はその結合断片が、ヒト化抗体を含む、アレンジメント1~12のいずれか一つに記載の方法。
14.前記抗体又はその結合断片が、全長抗体又はその結合断片を含む、アレンジメント1~13のいずれか一つに記載の方法。
15.前記抗体又はその結合断片が、二重特異性抗体又はその結合断片を含む、アレンジメント1~14のいずれか一つに記載の方法。
16.前記抗体又はその結合断片が、一価のFab’、二価のFab2、単鎖可変断片(scFv)、ダイアボディ、ミニボディ、ナノボディ、シングルドメイン抗体(sdAb)、若しくはラクダ科抗体、又はその結合断片を含む、アレンジメント1~15のいずれか一つに記載の方法。
17.前記抗体又はその結合断片が、IgGフレームワークを含む、アレンジメント1~16のいずれか一つに記載の方法。
18.前記抗体又はその結合断片が、IgG1、IgG2、又はIgG4フレームワークを含む、アレンジメント1~17のいずれか一つに記載の方法。
19.必要としている対象の糖尿病を治療する方法であって、Gal3に選択的に結合して、Gal3とインスリン受容体との間の相互作用を妨害する抗体又はその結合断片を、前記対象に投与することにより、前記対象の糖尿病を治療すること、を含む方法。
20.前記糖尿病が、インスリン依存性糖尿病である、アレンジメント19に記載の方法。
21.前記糖尿病が、インスリン非依存性糖尿病である、アレンジメント19に記載の方法。
22.前記糖尿病が、I型糖尿病である、アレンジメント19に記載の方法。
23.前記糖尿病が、II型糖尿病である、アレンジメント19に記載の方法。
24.前記治療することが、それを必要とする前記対象における耐糖能を低下させることを含む、アレンジメント19~23のいずれか一つに記載の方法。
25.前記治療することが、それを必要とする前記対象におけるインスリン感受性を低下させることを含む、アレンジメント19~24のいずれか一つに記載の方法。
26.前記治療することが、それを必要とする前記対象の体重増加を減少させることを含む、アレンジメント19~25に記載のいずれか一つに記載の方法。
27.前記治療することが、それを必要とする前記対象における脂肪肝を軽減することを含む、アレンジメント19~26のいずれか一つに記載の方法。
28.必要としている対象の非アルコール性脂肪性肝疾患(NAFLD)を治療する方法であって、Gal3に選択的に結合して、Gal3とインスリン受容体との間の相互作用を妨害する抗体又はその結合断片を、前記対象に投与することにより、前記対象のNAFLDを治療すること、を含む方法。
29.必要としている対象の非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)を治療する方法であって、Gal3に選択的に結合して、Gal3とインスリン受容体との間の相互作用を
妨害する抗体又はその結合断片を、前記対象に投与することにより、前記対象のNASHを治療すること、を含む方法。
妨害する抗体又はその結合断片を、前記対象に投与することにより、前記対象のNASHを治療すること、を含む方法。
30.前記抗体又はその結合断片が、Gal3のN末端ドメインに結合する、アレンジメント19~29のいずれか一つに記載の方法。
31.前記抗体又はその結合断片が、ペプチド1(ADNFSLHDALSGSGNPNPQG、配列番号3)、ペプチド4(GAGGYPGASYPGAYPGQAPP、配列番号6)、ペプチド6(GAYPGQAPPGAYPGAPGAYP、配列番号8)、ペプチド7(AYPGAPGAYPGAPAPGVYPG、配列番号9)、又はそれらの組み合わせによって定義されるGal3の領域内に存在するエピトープに結合する、アレンジメント19~30のいずれか一つに記載の方法。
32.前記抗体又はその結合断片が、GxYPGのアミノ酸配列を含むGal3のエピトープに結合し、式中、xはアラニン、グリシン、又はバリンである、アレンジメント19~31のいずれか一つに記載の方法。
33.前記相互作用が、前記抗体又はその結合断片の非存在下で、80%未満、75%未満、70%未満、65%未満、60%未満、55%未満、50%未満、45%未満、40%未満、35%未満、30%未満、25%未満、20%未満、15%未満、10%未満、5%未満、又は1%未満の相互作用に減少する、アレンジメント19~32のいずれか一つに記載の方法。
34.前記抗体又はその結合断片が、1nM未満、1.2nM未満、2nM未満、5nM未満、10nM未満、13.5nM未満、15nM未満、20nM未満、25nM未満、又は30nM未満の解離定数(KD)でGal3に結合する、アレンジメント19~33のいずれか一つに記載の方法。
35.前記抗体が、(1)VL-CDR1、VL-CDR2、及びVL-CDR3を含む軽鎖可変領域、並びに(2)VH-CDR1、VH-CDR2、及びVH-CDR3を含む重鎖可変領域を含み、
前記VL-CDR1は、配列番号71~89による任意のアミノ酸配列に対して少なくとも60%、少なくとも70%、少なくとも80%、少なくとも90%、又は100%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、
前記VL-CDR2は、配列番号90~100による任意のアミノ酸配列に対して少なくとも60%、少なくとも70%、少なくとも80%、少なくとも90%、又は100%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、
前記VL-CDR3は、配列番号101~115による任意のアミノ酸配列に対して少なくとも60%、少なくとも70%、少なくとも80%、少なくとも90%、又は100%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、
前記VH-CDR1は、配列番号27~38による任意のアミノ酸配列に対して少なくとも60%、少なくとも70%、少なくとも80%、少なくとも90%、又は100%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、
前記VH-CDR2は、配列番号39~53による任意のアミノ酸配列に対して少なくとも60%、少なくとも70%、少なくとも80%、少なくとも90%、又は100%の
配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、及び
配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、及び
前記VH-CDR3は、配列番号54~70による任意のアミノ酸配列に対して少なくとも60%、少なくとも70%、少なくとも80%、少なくとも90%、又は100%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、アレンジメント19~34のいずれか一つに記載の方法。
36.前記抗体が、表9に示すように、VL-CDR1、VL-CDR2、VL-CDR3、VH-CDR1、VH-CDR2、及びVH-CDR3の組み合わせを含む、請求項19~35のいずれか一つに記載の方法。
37.前記抗体が、13H12.2F8、19D9.2E5、14H10.2C9、2D10.2B2、4A11.2B5、6H6.2D6、20H5.A3、19B5.2E6、23H9.2E4、20D11.2C6、15G7.2A7、4G2.2G6、3B11.2G2、13A12.2E5、7D8.2D8、15F10.2D6、12G5.D7、24D12.2H9、13G4.2F8、9H2.2H1、IMT-001、及びIMT-006からなる群から選択される、アレンジメント19~36のいずれか一つに記載の方法。
38.前記抗体又はその結合断片が、ヒト化抗体を含む、アレンジメント19~37のいずれか一つに記載の方法。
39.前記抗体又はその結合断片が、全長抗体又はその結合断片を含む、アレンジメント19~38のいずれか一つに記載の方法。
40.前記抗体又はその結合断片が、二重特異性抗体又はその結合断片を含む、アレンジメント19~39のいずれか一つに記載の方法。
41.前記抗体又はその結合断片が、一価のFab’、二価のFab2、単鎖可変断片(scFv)、ダイアボディ、ミニボディ、ナノボディ、シングルドメイン抗体(sdAb)、若しくはラクダ科抗体、又はその結合断片を含む、アレンジメント19~40のいずれか一つに記載の方法。
42.前記抗体又はその結合断片が、IgGフレームワークを含む、アレンジメント19~41のいずれか一つに記載の方法。
43.前記抗体又はその結合断片が、IgG1、IgG2、又はIgG4フレームワークを含む、アレンジメント19~42のいずれか一つに記載の方法。
44.前記対象が、I型糖尿病又はII型糖尿病と診断されている、アレンジメント19~43のいずれか一つに記載の方法。
45.前記抗体又はその結合断片が、全身投与用に処方される、アレンジメント19~44のいずれか一つに記載の方法。
46.前記抗体又はその結合断片が、非経口投与用に処方される、アレンジメント19~45のいずれか一つに記載の方法。
47.前記対象が、哺乳動物である、アレンジメント19~46のいずれか一つに記載の方法。
48.前記哺乳動物が、ヒトである、アレンジメント47に記載の方法。
49.(1)VL-CDR1、VL-CDR2、及びVL-CDR3を含む軽鎖可変領域、並びに(2)VH-CDR1、VH-CDR2、及びVH-CDR3を含む重鎖可変領域を含む抗Gal3抗体であって、
前記VL-CDR1は、配列番号71~89による任意のアミノ酸配列に対して少なくとも60%、少なくとも70%、少なくとも80%、少なくとも90%、又は100%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、
前記VL-CDR2は、配列番号90~100による任意のアミノ酸配列に対して少なくとも60%、少なくとも70%、少なくとも80%、少なくとも90%、又は100%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、
前記VL-CDR3は、配列番号101~115による任意のアミノ酸配列に対して少なくとも60%、少なくとも70%、少なくとも80%、少なくとも90%、又は100%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、
前記VH-CDR1は、配列番号27~38による任意のアミノ酸配列に対して少なくとも60%、少なくとも70%、少なくとも80%、少なくとも90%、又は100%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、
前記VH-CDR2は、配列番号39~53による任意のアミノ酸配列に対して少なくとも60%、少なくとも70%、少なくとも80%、少なくとも90%、又は100%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、及び
前記VH-CDR3は、配列番号54~70による任意のアミノ酸配列に対して少なくとも60%、少なくとも70%、少なくとも80%、少なくとも90%、又は100%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、抗Gal3抗体。
50.前記抗Gal3抗体が、表9に示すように、VL-CDR1、VL-CDR2、VL-CDR3、VH-CDR1、VH-CDR2、及びVH-CDR3の組み合わせを含む、アレンジメント49に記載の抗Gal3抗体。
51.前記抗Gal3抗体が、6H6.2D6、20H5.A3、20D11.2C6、4G2.2G6、13H12.2F8、19B5.2E6、15G7.2A7、23H9.2E4、19D9.2E5、2D10.2B2、4A11.2B5、14H10.2C9、3B11.2G2、13A12.2E5、7D8.2D8、15F10.2D6、IMT-001(TB001)、及びIMT-006(TB006)からなる群から選択される、アレンジメント49又は50に記載の抗Gal3抗体。
52.ヒトGal3に結合し、ヒトGal3への結合について抗Gal3抗体と競合する抗体であって、前記抗Gal3抗体が、6H6.2D6、20H5.A3、20D11.2C6、4G2.2G6、13H12.2F8、19B5.2E6、15G7.2A7、23H9.2E4、19D9.2E5、2D10.2B2、4A11.2B5、14H10.2C9、3B11.2G2、13A12.2E5、7D8.2D8、15F10.2D6、IMT001、及びIMT006からなる群から選択される、抗体。
53.Gal3とインスリン受容体との間の相互作用を妨害することができる抗体を同
定するための方法であって
定するための方法であって
(a)Gal3タンパク質を、Gal3に選択的に結合する抗体と接触させることより、Gal3-抗体複合体を形成すること、
(b)前記Gal3抗体複合体を、前記インスリン受容体タンパク質と接触させること、
(c)未結合のインスリン受容体タンパク質を除去すること、及び
(d)前記Gal3抗体複合体に結合した前記インスリン受容体タンパク質を検出すること、を含み、
(d)で前記インスリン受容体タンパク質が検出されない場合に、前記抗体は、Gal3とインスリン受容体との相互作用を妨害することができる、方法。
54.前記方法が、イムノアッセイを含む、アレンジメント53に記載の方法。
55.前記イムノアッセイが、酵素結合免疫吸着測定法である、アレンジメント54に記載の方法。
56.ガレクチン-3(Gal3)とインスリン受容体若しくはインテグリン又はその両方との間の相互作用を妨害する方法であって、
Gal3と前記インスリン受容体若しくは前記インテグリン又はその両方との間の相互作用において、Gal3に選択的に結合し、Gal3と前記インスリン受容体若しくは前記インテグリン又はその両方との間の相互作用を妨害する抗Gal3抗体又はその結合断片を接触させること、を含む方法。
57.Gal3が細胞によって発現される、アレンジメント56に記載の方法。
58.Gal3が細胞によって分泌される、アレンジメント56に記載の方法。
59.前記インスリン受容体若しくは前記インテグリン又はその両方が、細胞によって発現される、アレンジメント56~58のいずれか一つに記載の方法。
60.前記抗Gal3抗体又はその結合断片が、Gal3のN末端ドメインに結合する、アレンジメント56~59のいずれか一つに記載の方法。
61.前記抗Gal3抗体又はその結合断片が、配列番号3~26の1又は複数のペプチドに結合する、アレンジメント56~60のいずれか一つに記載の方法。
62.前記抗Gal3抗体又はその結合断片が、ペプチド1(ADNFSLHDALSGSGNPNPQG、配列番号3)、ペプチド4(GAGGYPGASYPGAYPGQAPP、配列番号6)、ペプチド6(GAYPGQAPPGAYPGAPGAYP、配列番号8)、ペプチド7(AYPGAPGAYPGAPAPGVYPG、配列番号9)、又はそれらの組み合わせによって定義されるGal3の領域内に存在するエピトープに結合する、アレンジメント56~61のいずれか一つに記載の方法。
63.前記抗Gal3抗体又はその結合断片が、GxYPGのアミノ酸配列を含むGal3のエピトープに結合し、式中、xはアラニン、グリシン、又はバリンである、アレン
ジメント56~62のいずれか一つに記載の方法。
ジメント56~62のいずれか一つに記載の方法。
64.前記相互作用が、前記抗Gal3抗体又はその結合断片の非存在下で、80%未満、75%未満、70%未満、65%未満、60%未満、55%未満、50%未満、45%未満、40%未満、35%未満、30%未満、25%未満、20%未満、15%未満、10%未満、5%未満、又は1%未満の相互作用に減少する、アレンジメント56~63のいずれか一つに記載の方法。
65.前記抗Gal3抗体又はその結合断片が、1nM未満、1.2nM未満、2nM未満、5nM未満、10nM未満、13.5nM未満、15nM未満、20nM未満、25nM未満、又は30nM未満の解離定数(KD)でGal3に結合する、アレンジメント56~64のいずれか一つに記載の方法。
66.前記抗Gal3抗体又はその結合断片が、(1)VL-CDR1、VL-CDR2、及びVL-CDR3を含む軽鎖可変領域、並びに(2)VH-CDR1、VH-CDR2、及びVH-CDR3を含む重鎖可変領域を含み、
前記VL-CDR1は、配列番号100~128による任意のアミノ酸配列に対して少なくとも60%、少なくとも70%、少なくとも80%、少なくとも90%、又は100%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、
前記VL-CDR2は、配列番号129~144による任意のアミノ酸配列に対して少なくとも60%、少なくとも70%、少なくとも80%、少なくとも90%、又は100%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、
前記VL-CDR3は、配列番号145~168による任意のアミノ酸配列に対して少なくとも60%、少なくとも70%、少なくとも80%、少なくとも90%、又は100%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、
前記VH-CDR1は、配列番号27~47による任意のアミノ酸配列に対して少なくとも60%、少なくとも70%、少なくとも80%、少なくとも90%、又は100%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、
前記VH-CDR2は、配列番号48~69による任意のアミノ酸配列に対して少なくとも60%、少なくとも70%、少なくとも80%、少なくとも90%、又は100%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、及び
前記VH-CDR3は、配列番号70~99による任意のアミノ酸配列に対して少なくとも60%、少なくとも70%、少なくとも80%、少なくとも90%、又は100%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、アレンジメント56~65のいずれか一つに記載の方法。
67.前記重鎖可変領域が、配列番号169~206による任意の配列に対して少なくとも75%、80%、85%、90%、95%、又は100%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、アレンジメント66に記載の方法。
68.前記重鎖可変領域が、配列番号169~206からなる群から選択される、アレンジメント66又は67に記載の方法。
69.前記軽鎖可変領域が、配列番号207~245による任意の配列に対して少なく
とも75%、80%、85%、90%、95%、又は100%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、アレンジメント66~68のいずれか一つに記載の方法。
とも75%、80%、85%、90%、95%、又は100%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、アレンジメント66~68のいずれか一つに記載の方法。
70.前記軽鎖可変領域が、配列番号207~245からなる群から選択される、アレンジメント66~69のいずれか一つに記載の方法。
71.前記抗Gal3抗体又はその結合断片が、図36に示すように、VL-CDR1、VL-CDR2、VL-CDR3、VH-CDR1、VH-CDR2、及びVH-CDR3の組み合わせを含む、アレンジメント56~70のいずれか一つに記載の方法。
72.前記抗Gal3抗体又はその結合断片が、
a)配列番号169内のVH-CDR1、VH-CDR2、VH-CDR3である前記VH-CDR1、VH-CDR2、VH-CDR3及び配列番号207内のVL-CDR1、VL-CDR2、VL-CDR3である前記VL-CDR1、VL-CDR2、VL-CDR3、
b)配列番号170内のVH-CDR1、VH-CDR2、VH-CDR3である前記VH-CDR1、VH-CDR2、VH-CDR3及び配列番号208内のVL-CDR1、VL-CDR2、VL-CDR3である前記VL-CDR1、VL-CDR2、VL-CDR3、
c)配列番号171内のVH-CDR1、VH-CDR2、VH-CDR3である前記VH-CDR1、VH-CDR2、VH-CDR3及び配列番号209内のVL-CDR1、VL-CDR2、VL-CDR3である前記VL-CDR1、VL-CDR2、VL-CDR3、
d)配列番号172内のVH-CDR1、VH-CDR2、VH-CDR3である前記VH-CDR1、VH-CDR2、VH-CDR3及び配列番号210内のVL-CDR1、VL-CDR2、VL-CDR3である前記VL-CDR1、VL-CDR2、VL-CDR3、
e)配列番号173内のVH-CDR1、VH-CDR2、VH-CDR3である前記VH-CDR1、VH-CDR2、VH-CDR3及び配列番号211内のVL-CDR1、VL-CDR2、VL-CDR3である前記VL-CDR1、VL-CDR2、VL-CDR3、
f)配列番号174内のVH-CDR1、VH-CDR2、VH-CDR3である前記VH-CDR1、VH-CDR2、VH-CDR3及び配列番号212内のVL-CDR1、VL-CDR2、VL-CDR3である前記VL-CDR1、VL-CDR2、VL-CDR3、
g)配列番号175内のVH-CDR1、VH-CDR2、VH-CDR3である前記VH-CDR1、VH-CDR2、VH-CDR3及び配列番号213内のVL-CDR1、VL-CDR2、VL-CDR3である前記VL-CDR1、VL-CDR2、VL-CDR3、
h)配列番号176内のVH-CDR1、VH-CDR2、VH-CDR3である前記VH-CDR1、VH-CDR2、VH-CDR3及び配列番号214内のVL-CDR1、VL-CDR2、VL-CDR3である前記VL-CDR1、VL-CDR2、VL
-CDR3、
-CDR3、
i)配列番号177内のVH-CDR1、VH-CDR2、VH-CDR3である前記VH-CDR1、VH-CDR2、VH-CDR3及び配列番号215内のVL-CDR1、VL-CDR2、VL-CDR3である前記VL-CDR1、VL-CDR2、VL-CDR3、
j)配列番号178内のVH-CDR1、VH-CDR2、VH-CDR3である前記VH-CDR1、VH-CDR2、VH-CDR3及び配列番号216内のVL-CDR1、VL-CDR2、VL-CDR3である前記VL-CDR1、VL-CDR2、VL-CDR3、
k)配列番号179内のVH-CDR1、VH-CDR2、VH-CDR3である前記VH-CDR1、VH-CDR2、VH-CDR3及び配列番号217内のVL-CDR1、VL-CDR2、VL-CDR3である前記VL-CDR1、VL-CDR2、VL-CDR3、
l)配列番号180内のVH-CDR1、VH-CDR2、VH-CDR3である前記VH-CDR1、VH-CDR2、VH-CDR3及び配列番号218内のVL-CDR1、VL-CDR2、VL-CDR3である前記VL-CDR1、VL-CDR2、VL-CDR3、
m)配列番号181内のVH-CDR1、VH-CDR2、VH-CDR3である前記VH-CDR1、VH-CDR2、VH-CDR3及び配列番号219内のVL-CDR1、VL-CDR2、VL-CDR3である前記VL-CDR1、VL-CDR2、VL-CDR3、
n)配列番号181内のVH-CDR1、VH-CDR2、VH-CDR3である前記VH-CDR1、VH-CDR2、VH-CDR3及び配列番号220内のVL-CDR1、VL-CDR2、VL-CDR3である前記VL-CDR1、VL-CDR2、VL-CDR3、
o)配列番号182内のVH-CDR1、VH-CDR2、VH-CDR3である前記VH-CDR1、VH-CDR2、VH-CDR3及び配列番号221内のVL-CDR1、VL-CDR2、VL-CDR3である前記VL-CDR1、VL-CDR2、VL-CDR3、
p)配列番号183内のVH-CDR1、VH-CDR2、VH-CDR3である前記VH-CDR1、VH-CDR2、VH-CDR3及び配列番号222内のVL-CDR1、VL-CDR2、VL-CDR3である前記VL-CDR1、VL-CDR2、VL-CDR3、
q)配列番号184内のVH-CDR1、VH-CDR2、VH-CDR3である前記VH-CDR1、VH-CDR2、VH-CDR3及び配列番号223内のVL-CDR1、VL-CDR2、VL-CDR3である前記VL-CDR1、VL-CDR2、VL-CDR3、
r)配列番号185内のVH-CDR1、VH-CDR2、VH-CDR3である前記VH-CDR1、VH-CDR2、VH-CDR3及び配列番号224内のVL-CDR1、VL-CDR2、VL-CDR3である前記VL-CDR1、VL-CDR2、VL
-CDR3、
-CDR3、
s)配列番号186内のVH-CDR1、VH-CDR2、VH-CDR3である前記VH-CDR1、VH-CDR2、VH-CDR3及び配列番号225内のVL-CDR1、VL-CDR2、VL-CDR3である前記VL-CDR1、VL-CDR2、VL-CDR3、
t)配列番号187内のVH-CDR1、VH-CDR2、VH-CDR3である前記VH-CDR1、VH-CDR2、VH-CDR3及び配列番号226内のVL-CDR1、VL-CDR2、VL-CDR3である前記VL-CDR1、VL-CDR2、VL-CDR3、
u)配列番号188内のVH-CDR1、VH-CDR2、VH-CDR3である前記VH-CDR1、VH-CDR2、VH-CDR3及び配列番号227内のVL-CDR1、VL-CDR2、VL-CDR3である前記VL-CDR1、VL-CDR2、VL-CDR3、
v)配列番号189内のVH-CDR1、VH-CDR2、VH-CDR3である前記VH-CDR1、VH-CDR2、VH-CDR3及び配列番号228内のVL-CDR1、VL-CDR2、VL-CDR3である前記VL-CDR1、VL-CDR2、VL-CDR3、
w)配列番号190内のVH-CDR1、VH-CDR2、VH-CDR3である前記VH-CDR1、VH-CDR2、VH-CDR3及び配列番号229内のVL-CDR1、VL-CDR2、VL-CDR3である前記VL-CDR1、VL-CDR2、VL-CDR3、
x)配列番号191内のVH-CDR1、VH-CDR2、VH-CDR3である前記VH-CDR1、VH-CDR2、VH-CDR3及び配列番号230内のVL-CDR1、VL-CDR2、VL-CDR3である前記VL-CDR1、VL-CDR2、VL-CDR3、
y)配列番号192内のVH-CDR1、VH-CDR2、VH-CDR3である前記VH-CDR1、VH-CDR2、VH-CDR3及び配列番号231内のVL-CDR1、VL-CDR2、VL-CDR3である前記VL-CDR1、VL-CDR2、VL-CDR3、
z)配列番号193内のVH-CDR1、VH-CDR2、VH-CDR3である前記VH-CDR1、VH-CDR2、VH-CDR3及び配列番号232内のVL-CDR1、VL-CDR2、VL-CDR3である前記VL-CDR1、VL-CDR2、VL-CDR3、
aa)配列番号194内のVH-CDR1、VH-CDR2、VH-CDR3である前記VH-CDR1、VH-CDR2、VH-CDR3及び配列番号233内のVL-CDR1、VL-CDR2、VL-CDR3である前記VL-CDR1、VL-CDR2、VL-CDR3、
ab)配列番号195内のVH-CDR1、VH-CDR2、VH-CDR3である前記VH-CDR1、VH-CDR2、VH-CDR3及び配列番号234内のVL-CDR1、VL-CDR2、VL-CDR3である前記VL-CDR1、VL-CDR2、V
L-CDR3、
L-CDR3、
ac)配列番号196内のVH-CDR1、VH-CDR2、VH-CDR3である前記VH-CDR1、VH-CDR2、VH-CDR3及び配列番号235内のVL-CDR1、VL-CDR2、VL-CDR3である前記VL-CDR1、VL-CDR2、VL-CDR3、
ad)配列番号197内のVH-CDR1、VH-CDR2、VH-CDR3である前記VH-CDR1、VH-CDR2、VH-CDR3及び配列番号236内のVL-CDR1、VL-CDR2、VL-CDR3である前記VL-CDR1、VL-CDR2、VL-CDR3、
ae)配列番号198内のVH-CDR1、VH-CDR2、VH-CDR3である前記VH-CDR1、VH-CDR2、VH-CDR3及び配列番号237内のVL-CDR1、VL-CDR2、VL-CDR3である前記VL-CDR1、VL-CDR2、VL-CDR3、
af)配列番号199内のVH-CDR1、VH-CDR2、VH-CDR3である前記VH-CDR1、VH-CDR2、VH-CDR3及び配列番号238内のVL-CDR1、VL-CDR2、VL-CDR3である前記VL-CDR1、VL-CDR2、VL-CDR3、
ag)配列番号197内のVH-CDR1、VH-CDR2、VH-CDR3である前記VH-CDR1、VH-CDR2、VH-CDR3及び配列番号239内のVL-CDR1、VL-CDR2、VL-CDR3である前記VL-CDR1、VL-CDR2、VL-CDR3、
ah)配列番号200内のVH-CDR1、VH-CDR2、VH-CDR3である前記VH-CDR1、VH-CDR2、VH-CDR3及び配列番号240内のVL-CDR1、VL-CDR2、VL-CDR3である前記VL-CDR1、VL-CDR2、VL-CDR3、
ai)配列番号201内のVH-CDR1、VH-CDR2、VH-CDR3である前記VH-CDR1、VH-CDR2、VH-CDR3及び配列番号241内のVL-CDR1、VL-CDR2、VL-CDR3である前記VL-CDR1、VL-CDR2、VL-CDR3、
aj)配列番号202内のVH-CDR1、VH-CDR2、VH-CDR3である前記VH-CDR1、VH-CDR2、VH-CDR3及び配列番号242内のVL-CDR1、VL-CDR2、VL-CDR3である前記VL-CDR1、VL-CDR2、VL-CDR3、
ak)配列番号203内のVH-CDR1、VH-CDR2、VH-CDR3である前記VH-CDR1、VH-CDR2、VH-CDR3及び配列番号240内のVL-CDR1、VL-CDR2、VL-CDR3である前記VL-CDR1、VL-CDR2、VL-CDR3、
al)配列番号204内のVH-CDR1、VH-CDR2、VH-CDR3である前記VH-CDR1、VH-CDR2、VH-CDR3及び配列番号243内のVL-CDR1、VL-CDR2、VL-CDR3である前記VL-CDR1、VL-CDR2、V
L-CDR3、
L-CDR3、
am)配列番号205内のVH-CDR1、VH-CDR2、VH-CDR3である前記VH-CDR1、VH-CDR2、VH-CDR3及び配列番号244内のVL-CDR1、VL-CDR2、VL-CDR3である前記VL-CDR1、VL-CDR2、VL-CDR3、又は
an)配列番号206内のVH-CDR1、VH-CDR2、VH-CDR3である前記VH-CDR1、VH-CDR2、VH-CDR3及び配列番号245内のVL-CDR1、VL-CDR2、VL-CDR3である前記VL-CDR1、VL-CDR2、VL-CDR3、を含む、アレンジメント56~71のいずれか一つに記載の方法。
73.前記抗Gal3抗体又はその結合断片が、
a)配列番号169の重鎖可変領域及び配列番号207の軽鎖可変領域、
b)配列番号170の重鎖可変領域及び配列番号208の軽鎖可変領域、
c)配列番号171の重鎖可変領域及び配列番号209の軽鎖可変領域、
d)配列番号172の重鎖可変領域及び配列番号210の軽鎖可変領域、
e)配列番号173の重鎖可変領域及び配列番号211の軽鎖可変領域、
f)配列番号174の重鎖可変領域及び配列番号212の軽鎖可変領域、
g)配列番号175の重鎖可変領域及び配列番号213の軽鎖可変領域、
h)配列番号176の重鎖可変領域及び配列番号214の軽鎖可変領域、
i)配列番号177の重鎖可変領域及び配列番号215の軽鎖可変領域、
j)配列番号178の重鎖可変領域及び配列番号216の軽鎖可変領域、
k)配列番号179の重鎖可変領域及び配列番号217の軽鎖可変領域、
l)配列番号180の重鎖可変領域及び配列番号218の軽鎖可変領域、
m)配列番号181の重鎖可変領域及び配列番号219の軽鎖可変領域、
n)配列番号181の重鎖可変領域及び配列番号220の軽鎖可変領域、
o)配列番号182の重鎖可変領域及び配列番号221の軽鎖可変領域、
p)配列番号183の重鎖可変領域及び配列番号222の軽鎖可変領域、
q)配列番号184の重鎖可変領域及び配列番号223の軽鎖可変領域、
r)配列番号185の重鎖可変領域及び配列番号224の軽鎖可変領域、
s)配列番号186の重鎖可変領域及び配列番号225の軽鎖可変領域、
t)配列番号187の重鎖可変領域及び配列番号226の軽鎖可変領域、
u)配列番号188の重鎖可変領域及び配列番号227の軽鎖可変領域、
v)配列番号189の重鎖可変領域及び配列番号228の軽鎖可変領域、
w)配列番号190の重鎖可変領域及び配列番号229の軽鎖可変領域、
x)配列番号191の重鎖可変領域及び配列番号230の軽鎖可変領域、
y)配列番号192の重鎖可変領域及び配列番号231の軽鎖可変領域、
z)配列番号193の重鎖可変領域及び配列番号232の軽鎖可変領域、
aa)配列番号194の重鎖可変領域及び配列番号233の軽鎖可変領域、
ab)配列番号195の重鎖可変領域及び配列番号234の軽鎖可変領域、
ac)配列番号196の重鎖可変領域及び配列番号235の軽鎖可変領域、
ad)配列番号197の重鎖可変領域及び配列番号236の軽鎖可変領域、
ae)配列番号198の重鎖可変領域及び配列番号237の軽鎖可変領域、
af)配列番号199の重鎖可変領域及び配列番号238の軽鎖可変領域、
ag)配列番号197の重鎖可変領域及び配列番号239の軽鎖可変領域、
ah)配列番号200の重鎖可変領域及び配列番号240の軽鎖可変領域、
ai)配列番号201の重鎖可変領域及び配列番号241の軽鎖可変領域、
aj)配列番号202の重鎖可変領域及び配列番号242の軽鎖可変領域、
ak)配列番号203の重鎖可変領域及び配列番号240の軽鎖可変領域、
al)配列番号204の重鎖可変領域及び配列番号243の軽鎖可変領域、
am)配列番号205の重鎖可変領域及び配列番号244の軽鎖可変領域、又は
an)配列番号206の重鎖可変領域及び配列番号245の軽鎖可変領域を含む、アレンジメント56~72のいずれか一つに記載の方法。
74.前記抗Gal3抗体又はその結合断片が、13H12.2F8、19D9.2E5、14H10.2C9、2D10.2B2、4A11.2B5、6H6.2D6、20H5.A3、19B5.2E6、23H9.2E4、20D11.2C6、15G7.2A7、4G2.2G6、3B11.2G2、13A12.2E5、7D8.2D8、15F10.2D6、12G5.D7、24D12.2H9、13G4.2F8、9H2.2
H1、23B10.2B12、6B3.2D3、F846C.1B2、F846C.1F5、F846C.1H12、F846C.1H5、F846C.2H3、F846TC.14A2、F846TC.14E4、F846TC.16B5、F846TC.7F10、F847C.10B9、F847C.11B1、F847C.12F12、F847C.26F5、F847C.4B10、F849C.8D10、F849C.8H3、847.14H4、mIMT001、IMT-001(TB001)、及びIMT-006(TB006)からなる群から選択される、アレンジメント56~73のいずれか一つに記載の方法。
H1、23B10.2B12、6B3.2D3、F846C.1B2、F846C.1F5、F846C.1H12、F846C.1H5、F846C.2H3、F846TC.14A2、F846TC.14E4、F846TC.16B5、F846TC.7F10、F847C.10B9、F847C.11B1、F847C.12F12、F847C.26F5、F847C.4B10、F849C.8D10、F849C.8H3、847.14H4、mIMT001、IMT-001(TB001)、及びIMT-006(TB006)からなる群から選択される、アレンジメント56~73のいずれか一つに記載の方法。
75.前記抗Gal3抗体又はその結合断片が、ヒト化抗体を含む、アレンジメント56~74のいずれか一つに記載の方法。
76.前記抗Gal3抗体又はその結合断片が、全長抗体又はその結合断片を含む、アレンジメント56~75のいずれか一つに記載の方法。
77.前記抗Gal3抗体又はその結合断片が、二重特異性抗体又はその結合断片を含む、アレンジメント56~76のいずれか一つに記載の方法。
78.前記抗Gal3抗体又はその結合断片が、一価のFab’、二価のFab2、単鎖可変断片(scFv)、ダイアボディ、ミニボディ、ナノボディ、シングルドメイン抗体(sdAb)、若しくはラクダ科抗体、又はその結合断片を含む、アレンジメント56~77のいずれか一つに記載の方法。
79.前記抗Gal3抗体又はその結合断片が、IgGフレームワークを含む、アレンジメント56~78のいずれか一つに記載の方法。
80.前記抗Gal3抗体又はその結合断片が、IgG1、IgG2、又はIgG4フレームワークを含む、アレンジメント56~79のいずれか一つに記載の方法。
81.Gal3と前記インテグリンとの間の相互作用を妨害することにより、リンパ球接着が低下する、アレンジメント56~80のいずれか一つに記載の方法。
82.前記リンパ球接着が、少なくとも50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、若しくは99%、又は任意の2つの前記パーセンテージによって定義される範囲内の任意のパーセンテージ分減少する、アレンジメント81に記載の方法。
83.必要としている対象の糖尿病を治療する方法であって、Gal3に選択的に結合して、Gal3とインスリン受容体若しくはインテグリン又はその両方との間の相互作用を妨害する抗Gal3抗体又はその結合断片を、前記対象に投与することにより、前記対象の糖尿病を治療すること、を含む方法。
84.前記糖尿病が、インスリン依存性糖尿病である、アレンジメント83に記載の方法。
85.前記糖尿病が、インスリン非依存性糖尿病である、アレンジメント83に記載の方法。
86.前記糖尿病が、I型糖尿病である、アレンジメント83に記載の方法。
87.前記糖尿病が、II型糖尿病である、アレンジメント83に記載の方法。
88.前記治療することが、それを必要とする前記対象における耐糖能を低下させることを含む、アレンジメント83~87のいずれか一つに記載の方法。
89.前記治療することが、それを必要とする前記対象におけるインスリン感受性を低下させることを含む、アレンジメント83~88のいずれか一つに記載の方法。
90.前記治療することが、それを必要とする前記対象の体重増加を減少させることを含む、アレンジメント83~89に記載のいずれか一つに記載の方法。
91.前記治療することが、それを必要とする前記対象における脂肪肝を軽減することを含む、アレンジメント83~90のいずれか一つに記載の方法。
92.前記投与する工程の前に、前記対象を、糖尿病を有するか又は糖尿病に罹患するリスクがあるとして選択することをさらに含む、アレンジメント83~91のいずれか一つに記載の方法。
93.前記投与する工程後に、前記対象の糖尿病に関連する症状の改善を検出することをさらに含む、アレンジメント83~92のいずれか一つに記載の方法。
94.前記インスリン受容体が、配列番号2の配列を含む、アレンジメント83~93のいずれか一つに記載の方法。
95.前記インテグリンが、ITGa1、ITGa2、ITGa3、ITGa4、ITGa5、ITGa6、ITGa7、ITGa8、ITGa9、ITGa10、ITGa11、ITGaD、ITGaE、ITGaL、ITGaM、ITGaV、ITGa2B、ITGa2X、ITGb1、ITGb2、ITGb3、ITGb4、ITGb5、ITGb6、ITGb7、ITGb8、又はそれらの任意の組み合わせから選択される、アレンジメント83~94のいずれか一つに記載の方法。
96.前記インテグリンが、配列番号339~342から選択される配列を含む、アレンジメント83~95のいずれか一つに記載の方法。
97.前記抗Gal3抗体又はその結合断片が、1又は複数の追加の治療用組成物と共に投与される、アレンジメント83~96のいずれか一つに記載の方法。
98.前記1又は複数の追加の治療用組成物が、インスリン、インスリン誘導体又はその模倣物、インスリンアスパルト(insulin aspart)、インスリングルリジン(insulin glulisine)、インスリンリスプロ(insulin lispro)、インスリンイソフェン(insulin isophane)、インスリンデグルデク(insulin degludec)、インスリンデテミル(insulin detemir)、インスリン亜鉛、インスリングラルギン(insulin glargine)、バナジウム(vanadium)、ビグアニド(biguanide)、メトホルミン(metformin)、フェンホルミン(phenformin)、ブホルミン(buformin)、チアゾリジンジオン(thiazolidinedione)、ロシグリタゾン(rosiglitazone)、ピオグリタゾン(pioglitazone)、トログリタゾン(troglitazone)、トリミドン(tolimidone)、スルホニル尿素、トルブタミド(tolbutamide)、アセトヘキサミド(acetohexamide)、トラザミド(tolazamide)、クロルプロパミド(chlorpropamide)、グリピジド(glipizide)、グリベンクラミド(glibenclamide)、グリメピリド(glimepiride)、グリクラジド(gliclazide)、グリクロピラミド(glyclopyramide)、グリキドン(gliquidone)、メグリチニド(meglitinide)、レパグリニド(repaglinide)、ナテグリニド(nateglinide)、α-グルコシダーゼ阻害剤、ミグリトール(miglitol)、アカルボース(acarbose)、ボグリボース(voglibose)、インクレチン(incretin)、グルカゴン様ペプチド1、グルカゴン様ペプチド作動薬、エキセナチド(exenatide)、リラグルチド(liraglutide)、タスポグルチド(taspoglutide)、リキシセナチド(lixisenatide)、セマグルチド(semaglutide)、デュラグルチド(dulaglutide)、胃抑制ペプチド、ジペプチジルペプチダーゼ-4阻害剤、ビルダグリプチン(vildagliptin)、シタグリプチン(sitagliptin)、サキサグリプチン(saxagliptin)、リナグリプチン(linagliptin)、アログリプチン(alogliptin)、セプタグリプチン(septagliptin)、テネリグリプチン(teneligpliptin)、ゲミグリプチン(gemigliptin)、プラムリンチド(pramlintide)、ダパグリフロジン(dapagliflozin)、カナグリフロジン(canagliflozin)、エンパグリフロジン(empagliflozin)、若しくはレモグリフロジン(remogliflozin)、又はそれらの組み合わせを含む、アレンジメント97に記載の方法。
99.必要としている対象の炎症性腸症候群を治療する方法であって、Gal3に選択的に結合して、Gal3とインテグリンとの間の相互作用を妨害する抗Gal3抗体又はその結合断片を、前記対象に投与することにより、前記対象の炎症性腸症候群を治療すること、を含む方法。
100.前記炎症性腸症候群が、潰瘍性大腸炎若しくはクローン病又はその両方である、アレンジメント99に記載の方法。
101.前記投与する工程の前に、前記対象を、炎症性腸症候群を有するか又は炎症性腸症候群に罹患するリスクがあるとして選択することをさらに含む、アレンジメント99又は100に記載の方法。
102.前記投与する工程後に、前記対象の炎症性腸症候群に関連する症状の改善を検出することをさらに含む、アレンジメント99~101のいずれか一つに記載の方法。
103.Gal3と前記インテグリンとの間の相互作用を妨害することにより、前記対象におけるリンパ球接着を低減させる、アレンジメント99~102のいずれか一つに記載の方法。
104.前記リンパ球接着が、少なくとも50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、若しくは99%、又は任意の2つの前記パーセンテージによって定義される範囲内の任意のパーセンテージ分減少する、アレンジメント103に記載の方法。
105.前記インテグリンが、ITGa1、ITGa2、ITGa3、ITGa4、ITGa5、ITGa6、ITGa7、ITGa8、ITGa9、ITGa10、ITGa11、ITGaD、ITGaE、ITGaL、ITGaM、ITGaV、ITGa2B、ITGa2X、ITGb1、ITGb2、ITGb3、ITGb4、ITGb5、ITGb6、ITGb7、ITGb8、又はそれらの任意の組み合わせから選択される、アレン
ジメント99~104のいずれか一つに記載の方法。
ジメント99~104のいずれか一つに記載の方法。
106.前記インテグリンが、配列番号339~342から選択される配列を含む、アレンジメント99~105のいずれか一つに記載の方法。
107.前記抗Gal3抗体又はその結合断片が、1又は複数の追加の治療用組成物と共に投与される、アレンジメント99~106のいずれか一つに記載の方法。
108.前記1又は複数の追加の治療用組成物が、メサラジン(Mesalazine)、免疫抑制剤、プレドニゾン、TNF阻害剤、アザチオプリン(Azathioprine)、メトトレキサート(Methotrexate)、6-メルカプトプリン、若しくはリファキシミン(Rifaximin)、又はそれらの任意の組み合わせを含む、アレンジメント107に記載の方法。
109.必要としている対象の非アルコール性脂肪性肝疾患(NAFLD)を治療する方法であって、Gal3に選択的に結合して、Gal3とインスリン受容体との間の相互作用を妨害する抗Gal3抗体又はその結合断片を、前記対象に投与することにより、前記対象のNAFLDを治療すること、を含む方法。
110.必要としている対象の非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)を治療する方法であって、Gal3に選択的に結合して、Gal3とインスリン受容体との間の相互作用を妨害する抗Gal3抗体又はその結合断片を、前記対象に投与することにより、前記対象のNASHを治療すること、を含む方法。
111.前記抗Gal3抗体又はその結合断片が、Gal3のN末端ドメインに結合する、アレンジメント83~110のいずれか一つに記載の方法。
112.前記抗Gal3抗体又はその結合断片が、配列番号3~26の1又は複数のペプチドに結合する、アレンジメント83~111のいずれか一つに記載の方法。
113.前記抗Gal3抗体又はその結合断片が、ペプチド1(ADNFSLHDALSGSGNPNPQG、配列番号3)、ペプチド4(GAGGYPGASYPGAYPGQAPP、配列番号6)、ペプチド6(GAYPGQAPPGAYPGAPGAYP、配列番号8)、ペプチド7(AYPGAPGAYPGAPAPGVYPG、配列番号9)、又はそれらの組み合わせによって定義されるGal3の領域内に存在するエピトープに結合する、アレンジメント83~112のいずれか一つに記載の方法。
114.前記抗Gal3抗体又はその結合断片が、GxYPGのアミノ酸配列を含むGal3のエピトープに結合し、式中、xはアラニン、グリシン、又はバリンである、アレンジメント83~113のいずれか一つに記載の方法。
115.前記相互作用が、前記抗Gal3抗体又はその結合断片の非存在下で、80%未満、75%未満、70%未満、65%未満、60%未満、55%未満、50%未満、45%未満、40%未満、35%未満、30%未満、25%未満、20%未満、15%未満、10%未満、5%未満、又は1%未満の相互作用に減少する、アレンジメント83~114のいずれか一つに記載の方法。
116.前記抗Gal3抗体又はその結合断片が、1nM未満、1.2nM未満、2nM未満、5nM未満、10nM未満、13.5nM未満、15nM未満、20nM未満、25nM未満、又は30nM未満の解離定数(KD)でGal3に結合する、アレンジメ
ント83~115のいずれか一つに記載の方法。
ント83~115のいずれか一つに記載の方法。
117.前記抗Gal3抗体又はその結合断片が、(1)VL-CDR1、VL-CDR2、及びVL-CDR3を含む軽鎖可変領域、並びに(2)VH-CDR1、VH-CDR2、及びVH-CDR3を含む重鎖可変領域を含み、
前記VL-CDR1は、配列番号100~128による任意のアミノ酸配列に対して少なくとも60%、少なくとも70%、少なくとも80%、少なくとも90%、又は100%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、
前記VL-CDR2は、配列番号129~144による任意のアミノ酸配列に対して少なくとも60%、少なくとも70%、少なくとも80%、少なくとも90%、又は100%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、
前記VL-CDR3は、配列番号145~168による任意のアミノ酸配列に対して少なくとも60%、少なくとも70%、少なくとも80%、少なくとも90%、又は100%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、
前記VH-CDR1は、配列番号27~47による任意のアミノ酸配列に対して少なくとも60%、少なくとも70%、少なくとも80%、少なくとも90%、又は100%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、
前記VH-CDR2は、配列番号48~69による任意のアミノ酸配列に対して少なくとも60%、少なくとも70%、少なくとも80%、少なくとも90%、又は100%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、及び
前記VH-CDR3は、配列番号70~99による任意のアミノ酸配列に対して少なくとも60%、少なくとも70%、少なくとも80%、少なくとも90%、又は100%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、アレンジメント83~116のいずれか一つに記載の方法。
118.前記重鎖可変領域が、配列番号169~206による任意の配列に対して少なくとも75%、80%、85%、90%、95%、又は100%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、アレンジメント117に記載の方法。
119.前記重鎖可変領域が、配列番号169~206からなる群から選択される、アレンジメント117又は118に記載の方法。
120.前記軽鎖可変領域が、配列番号207~245による任意の配列に対して少なくとも75%、80%、85%、90%、95%、又は100%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、アレンジメント117~119のいずれか一つに記載の方法。
121.前記軽鎖可変領域が、配列番号207~245からなる群から選択される、アレンジメント117~120のいずれか一つに記載の方法。
122.前記抗Gal3抗体又はその結合断片が、図36に示すように、VL-CDR1、VL-CDR2、VL-CDR3、VH-CDR1、VH-CDR2、及びVH-CDR3の組み合わせを含む、アレンジメント83~121のいずれか一つに記載の方法。
123.前記抗Gal3抗体又はその結合断片が、
a)配列番号169内のVH-CDR1、VH-CDR2、VH-CDR3である前記VH-CDR1、VH-CDR2、VH-CDR3及び配列番号207内のVL-CDR1、VL-CDR2、VL-CDR3である前記VL-CDR1、VL-CDR2、VL-CDR3、
b)配列番号170内のVH-CDR1、VH-CDR2、VH-CDR3である前記VH-CDR1、VH-CDR2、VH-CDR3及び配列番号208内のVL-CDR1、VL-CDR2、VL-CDR3である前記VL-CDR1、VL-CDR2、VL-CDR3、
c)配列番号171内のVH-CDR1、VH-CDR2、VH-CDR3である前記VH-CDR1、VH-CDR2、VH-CDR3及び配列番号209内のVL-CDR1、VL-CDR2、VL-CDR3である前記VL-CDR1、VL-CDR2、VL-CDR3、
d)配列番号172内のVH-CDR1、VH-CDR2、VH-CDR3である前記VH-CDR1、VH-CDR2、VH-CDR3及び配列番号210内のVL-CDR1、VL-CDR2、VL-CDR3である前記VL-CDR1、VL-CDR2、VL-CDR3、
e)配列番号173内のVH-CDR1、VH-CDR2、VH-CDR3である前記VH-CDR1、VH-CDR2、VH-CDR3及び配列番号211内のVL-CDR1、VL-CDR2、VL-CDR3である前記VL-CDR1、VL-CDR2、VL-CDR3、
f)配列番号174内のVH-CDR1、VH-CDR2、VH-CDR3である前記VH-CDR1、VH-CDR2、VH-CDR3及び配列番号212内のVL-CDR1、VL-CDR2、VL-CDR3である前記VL-CDR1、VL-CDR2、VL-CDR3、
g)配列番号175内のVH-CDR1、VH-CDR2、VH-CDR3である前記VH-CDR1、VH-CDR2、VH-CDR3及び配列番号213内のVL-CDR1、VL-CDR2、VL-CDR3である前記VL-CDR1、VL-CDR2、VL-CDR3、
h)配列番号176内のVH-CDR1、VH-CDR2、VH-CDR3である前記VH-CDR1、VH-CDR2、VH-CDR3及び配列番号214内のVL-CDR1、VL-CDR2、VL-CDR3である前記VL-CDR1、VL-CDR2、VL-CDR3、
i)配列番号177内のVH-CDR1、VH-CDR2、VH-CDR3である前記VH-CDR1、VH-CDR2、VH-CDR3及び配列番号215内のVL-CDR1、VL-CDR2、VL-CDR3である前記VL-CDR1、VL-CDR2、VL-CDR3、
j)配列番号178内のVH-CDR1、VH-CDR2、VH-CDR3である前記VH-CDR1、VH-CDR2、VH-CDR3及び配列番号216内のVL-CDR1、VL-CDR2、VL-CDR3である前記VL-CDR1、VL-CDR2、VL-CDR3、
k)配列番号179内のVH-CDR1、VH-CDR2、VH-CDR3である前記VH-CDR1、VH-CDR2、VH-CDR3及び配列番号217内のVL-CDR1、VL-CDR2、VL-CDR3である前記VL-CDR1、VL-CDR2、VL-CDR3、
l)配列番号180内のVH-CDR1、VH-CDR2、VH-CDR3である前記VH-CDR1、VH-CDR2、VH-CDR3及び配列番号218内のVL-CDR1、VL-CDR2、VL-CDR3である前記VL-CDR1、VL-CDR2、VL-CDR3、
m)配列番号181内のVH-CDR1、VH-CDR2、VH-CDR3である前記VH-CDR1、VH-CDR2、VH-CDR3及び配列番号219内のVL-CDR1、VL-CDR2、VL-CDR3である前記VL-CDR1、VL-CDR2、VL-CDR3、
n)配列番号181内のVH-CDR1、VH-CDR2、VH-CDR3である前記VH-CDR1、VH-CDR2、VH-CDR3及び配列番号220内のVL-CDR1、VL-CDR2、VL-CDR3である前記VL-CDR1、VL-CDR2、VL-CDR3、
o)配列番号182内のVH-CDR1、VH-CDR2、VH-CDR3である前記VH-CDR1、VH-CDR2、VH-CDR3及び配列番号221内のVL-CDR1、VL-CDR2、VL-CDR3である前記VL-CDR1、VL-CDR2、VL-CDR3、
p)配列番号183内のVH-CDR1、VH-CDR2、VH-CDR3である前記VH-CDR1、VH-CDR2、VH-CDR3及び配列番号222内のVL-CDR1、VL-CDR2、VL-CDR3である前記VL-CDR1、VL-CDR2、VL-CDR3、
q)配列番号184内のVH-CDR1、VH-CDR2、VH-CDR3である前記VH-CDR1、VH-CDR2、VH-CDR3及び配列番号223内のVL-CDR1、VL-CDR2、VL-CDR3である前記VL-CDR1、VL-CDR2、VL-CDR3、
r)配列番号185内のVH-CDR1、VH-CDR2、VH-CDR3である前記VH-CDR1、VH-CDR2、VH-CDR3及び配列番号224内のVL-CDR1、VL-CDR2、VL-CDR3である前記VL-CDR1、VL-CDR2、VL-CDR3、
s)配列番号186内のVH-CDR1、VH-CDR2、VH-CDR3である前記VH-CDR1、VH-CDR2、VH-CDR3及び配列番号225内のVL-CDR1、VL-CDR2、VL-CDR3である前記VL-CDR1、VL-CDR2、VL-CDR3、
t)配列番号187内のVH-CDR1、VH-CDR2、VH-CDR3である前記VH-CDR1、VH-CDR2、VH-CDR3及び配列番号226内のVL-CDR1、VL-CDR2、VL-CDR3である前記VL-CDR1、VL-CDR2、VL-CDR3、
u)配列番号188内のVH-CDR1、VH-CDR2、VH-CDR3である前記VH-CDR1、VH-CDR2、VH-CDR3及び配列番号227内のVL-CDR1、VL-CDR2、VL-CDR3である前記VL-CDR1、VL-CDR2、VL-CDR3、
v)配列番号189内のVH-CDR1、VH-CDR2、VH-CDR3である前記VH-CDR1、VH-CDR2、VH-CDR3及び配列番号228内のVL-CDR1、VL-CDR2、VL-CDR3である前記VL-CDR1、VL-CDR2、VL-CDR3、
w)配列番号190内のVH-CDR1、VH-CDR2、VH-CDR3である前記VH-CDR1、VH-CDR2、VH-CDR3及び配列番号229内のVL-CDR1、VL-CDR2、VL-CDR3である前記VL-CDR1、VL-CDR2、VL-CDR3、
x)配列番号191内のVH-CDR1、VH-CDR2、VH-CDR3である前記VH-CDR1、VH-CDR2、VH-CDR3及び配列番号230内のVL-CDR1、VL-CDR2、VL-CDR3である前記VL-CDR1、VL-CDR2、VL-CDR3、
y)配列番号192内のVH-CDR1、VH-CDR2、VH-CDR3である前記VH-CDR1、VH-CDR2、VH-CDR3及び配列番号231内のVL-CDR1、VL-CDR2、VL-CDR3である前記VL-CDR1、VL-CDR2、VL-CDR3、
z)配列番号193内のVH-CDR1、VH-CDR2、VH-CDR3である前記VH-CDR1、VH-CDR2、VH-CDR3及び配列番号232内のVL-CDR1、VL-CDR2、VL-CDR3である前記VL-CDR1、VL-CDR2、VL-CDR3、
aa)配列番号194内のVH-CDR1、VH-CDR2、VH-CDR3である前記VH-CDR1、VH-CDR2、VH-CDR3及び配列番号233内のVL-CDR1、VL-CDR2、VL-CDR3である前記VL-CDR1、VL-CDR2、VL-CDR3、
ab)配列番号195内のVH-CDR1、VH-CDR2、VH-CDR3である前記VH-CDR1、VH-CDR2、VH-CDR3及び配列番号234内のVL-CDR1、VL-CDR2、VL-CDR3である前記VL-CDR1、VL-CDR2、VL-CDR3、
ac)配列番号196内のVH-CDR1、VH-CDR2、VH-CDR3である前記VH-CDR1、VH-CDR2、VH-CDR3及び配列番号235内のVL-CDR1、VL-CDR2、VL-CDR3である前記VL-CDR1、VL-CDR2、VL-CDR3、
ad)配列番号197内のVH-CDR1、VH-CDR2、VH-CDR3である前記VH-CDR1、VH-CDR2、VH-CDR3及び配列番号236内のVL-CDR1、VL-CDR2、VL-CDR3である前記VL-CDR1、VL-CDR2、VL-CDR3、
ae)配列番号198内のVH-CDR1、VH-CDR2、VH-CDR3である前記VH-CDR1、VH-CDR2、VH-CDR3及び配列番号237内のVL-CDR1、VL-CDR2、VL-CDR3である前記VL-CDR1、VL-CDR2、VL-CDR3、
af)配列番号199内のVH-CDR1、VH-CDR2、VH-CDR3である前記VH-CDR1、VH-CDR2、VH-CDR3及び配列番号238内のVL-CDR1、VL-CDR2、VL-CDR3である前記VL-CDR1、VL-CDR2、VL-CDR3、
ag)配列番号197内のVH-CDR1、VH-CDR2、VH-CDR3である前記VH-CDR1、VH-CDR2、VH-CDR3及び配列番号239内のVL-CDR1、VL-CDR2、VL-CDR3である前記VL-CDR1、VL-CDR2、VL-CDR3、
ah)配列番号200内のVH-CDR1、VH-CDR2、VH-CDR3である前記VH-CDR1、VH-CDR2、VH-CDR3及び配列番号240内のVL-CDR1、VL-CDR2、VL-CDR3である前記VL-CDR1、VL-CDR2、VL-CDR3、
ai)配列番号201内のVH-CDR1、VH-CDR2、VH-CDR3である前記VH-CDR1、VH-CDR2、VH-CDR3及び配列番号241内のVL-CDR1、VL-CDR2、VL-CDR3である前記VL-CDR1、VL-CDR2、VL-CDR3、
aj)配列番号202内のVH-CDR1、VH-CDR2、VH-CDR3である前記VH-CDR1、VH-CDR2、VH-CDR3及び配列番号242内のVL-CDR1、VL-CDR2、VL-CDR3である前記VL-CDR1、VL-CDR2、VL-CDR3、
ak)配列番号203内のVH-CDR1、VH-CDR2、VH-CDR3である前記VH-CDR1、VH-CDR2、VH-CDR3及び配列番号240内のVL-CDR1、VL-CDR2、VL-CDR3である前記VL-CDR1、VL-CDR2、VL-CDR3、
al)配列番号204内のVH-CDR1、VH-CDR2、VH-CDR3である前記VH-CDR1、VH-CDR2、VH-CDR3及び配列番号243内のVL-CDR1、VL-CDR2、VL-CDR3である前記VL-CDR1、VL-CDR2、VL-CDR3、
am)配列番号205内のVH-CDR1、VH-CDR2、VH-CDR3である前記VH-CDR1、VH-CDR2、VH-CDR3及び配列番号244内のVL-CDR1、VL-CDR2、VL-CDR3である前記VL-CDR1、VL-CDR2、VL-CDR3、又は
an)配列番号206内のVH-CDR1、VH-CDR2、VH-CDR3である前記VH-CDR1、VH-CDR2、VH-CDR3及び配列番号245内のVL-CDR1、VL-CDR2、VL-CDR3である前記VL-CDR1、VL-CDR2、VL-CDR3、を含む、アレンジメント83~122のいずれか一つに記載の方法。
124.前記抗Gal3抗体又はその結合断片が、
a)配列番号169の重鎖可変領域及び配列番号207の軽鎖可変領域、
b)配列番号170の重鎖可変領域及び配列番号208の軽鎖可変領域、
c)配列番号171の重鎖可変領域及び配列番号209の軽鎖可変領域、
d)配列番号172の重鎖可変領域及び配列番号210の軽鎖可変領域、
e)配列番号173の重鎖可変領域及び配列番号211の軽鎖可変領域、
f)配列番号174の重鎖可変領域及び配列番号212の軽鎖可変領域、
g)配列番号175の重鎖可変領域及び配列番号213の軽鎖可変領域、
h)配列番号176の重鎖可変領域及び配列番号214の軽鎖可変領域、
i)配列番号177の重鎖可変領域及び配列番号215の軽鎖可変領域、
j)配列番号178の重鎖可変領域及び配列番号216の軽鎖可変領域、
k)配列番号179の重鎖可変領域及び配列番号217の軽鎖可変領域、
l)配列番号180の重鎖可変領域及び配列番号218の軽鎖可変領域、
m)配列番号181の重鎖可変領域及び配列番号219の軽鎖可変領域、
n)配列番号181の重鎖可変領域及び配列番号220の軽鎖可変領域、
o)配列番号182の重鎖可変領域及び配列番号221の軽鎖可変領域、
p)配列番号183の重鎖可変領域及び配列番号222の軽鎖可変領域、
q)配列番号184の重鎖可変領域及び配列番号223の軽鎖可変領域、
r)配列番号185の重鎖可変領域及び配列番号224の軽鎖可変領域、
s)配列番号186の重鎖可変領域及び配列番号225の軽鎖可変領域、
t)配列番号187の重鎖可変領域及び配列番号226の軽鎖可変領域、
u)配列番号188の重鎖可変領域及び配列番号227の軽鎖可変領域、
v)配列番号189の重鎖可変領域及び配列番号228の軽鎖可変領域、
w)配列番号190の重鎖可変領域及び配列番号229の軽鎖可変領域、
x)配列番号191の重鎖可変領域及び配列番号230の軽鎖可変領域、
y)配列番号192の重鎖可変領域及び配列番号231の軽鎖可変領域、
z)配列番号193の重鎖可変領域及び配列番号232の軽鎖可変領域、
aa)配列番号194の重鎖可変領域及び配列番号233の軽鎖可変領域、
ab)配列番号195の重鎖可変領域及び配列番号234の軽鎖可変領域、
ac)配列番号196の重鎖可変領域及び配列番号235の軽鎖可変領域、
ad)配列番号197の重鎖可変領域及び配列番号236の軽鎖可変領域、
ae)配列番号198の重鎖可変領域及び配列番号237の軽鎖可変領域、
af)配列番号199の重鎖可変領域及び配列番号238の軽鎖可変領域、
ag)配列番号197の重鎖可変領域及び配列番号239の軽鎖可変領域、
ah)配列番号200の重鎖可変領域及び配列番号240の軽鎖可変領域、
ai)配列番号201の重鎖可変領域及び配列番号241の軽鎖可変領域、
aj)配列番号202の重鎖可変領域及び配列番号242の軽鎖可変領域、
ak)配列番号203の重鎖可変領域及び配列番号240の軽鎖可変領域、
al)配列番号204の重鎖可変領域及び配列番号243の軽鎖可変領域、
am)配列番号205の重鎖可変領域及び配列番号244の軽鎖可変領域、又は
an)配列番号206の重鎖可変領域及び配列番号245の軽鎖可変領域を含む、アレンジメント83~123のいずれか一つに記載の方法。
125.前記抗Gal3抗体又はその結合断片が、13H12.2F8、19D9.2E5、14H10.2C9、2D10.2B2、4A11.2B5、6H6.2D6、20H5.A3、19B5.2E6、23H9.2E4、20D11.2C6、15G7.2A7、4G2.2G6、3B11.2G2、13A12.2E5、7D8.2D8、15F10.2D6、12G5.D7、24D12.2H9、13G4.2F8、9H2.2H1、23B10.2B12、6B3.2D3、F846C.1B2、F846C.1F5、F846C.1H12、F846C.1H5、F846C.2H3、F846TC.14A2、F846TC.14E4、F846TC.16B5、F846TC.7F10、F847C.10B9、F847C.11B1、F847C.12F12、F847C.26F5、F847C.4B10、F849C.8D10、F849C.8H3、847.14H4、mIMT001、IMT-001(TB001)、及びIMT-006(TB006)からなる群から選択される、アレンジメント83~124のいずれか一つに記載の方法。
126.前記抗Gal3抗体又はその結合断片が、経腸、経口、鼻腔内、非経口、頭蓋内、皮下、筋肉内、皮内、若しくは静脈内、又はそれらの任意の組み合わせで投与される
、アレンジメント83~125のいずれか一つに記載の方法。
、アレンジメント83~125のいずれか一つに記載の方法。
127.前記抗Gal3抗体又はその結合断片が、ヒト化抗体を含む、アレンジメント83~126のいずれか一つに記載の方法。
128.前記抗Gal3抗体又はその結合断片が、全長抗体又はその結合断片を含む、アレンジメント83~127のいずれか一つに記載の方法。
129.前記抗Gal3抗体又はその結合断片が、二重特異性抗体又はその結合断片を含む、アレンジメント83~128のいずれか一つに記載の方法。
130.前記抗Gal3抗体又はその結合断片が、一価のFab’、二価のFab2、単鎖可変断片(scFv)、ダイアボディ、ミニボディ、ナノボディ、シングルドメイン抗体(sdAb)、若しくはラクダ科抗体、又はその結合断片を含む、アレンジメント83~129のいずれか一つに記載の方法。
131.前記抗Gal3抗体又はその結合断片が、IgGフレームワークを含む、アレンジメント83~130のいずれか一つに記載の方法。
132.前記抗Gal3抗体又はその結合断片が、IgG1、IgG2、又はIgG4フレームワークを含む、アレンジメント83~131のいずれか一つに記載の方法。
133.前記対象が、I型糖尿病又はII型糖尿病と診断されている、アレンジメント83~132のいずれか一つに記載の方法。
134.前記抗Gal3抗体又はその結合断片が、全身投与用に処方される、アレンジメント83~133のいずれか一つに記載の方法。
135.前記抗Gal3抗体又はその結合断片が、非経口投与用に処方される、アレンジメント83~134のいずれか一つに記載の方法。
136.2以上の抗Gal3抗体又は結合断片が投与される、アレンジメント83~135のいずれか一つに記載の方法。
137.前記対象が、哺乳動物である、アレンジメント83~136のいずれか一つに記載の方法。
138.前記哺乳動物が、ヒトである、アレンジメント137に記載の方法。
139.(1)VL-CDR1、VL-CDR2、及びVL-CDR3を含む軽鎖可変領域、並びに(2)VH-CDR1、VH-CDR2、及びVH-CDR3を含む重鎖可変領域を含む抗Gal3抗体であって、
前記VL-CDR1は、配列番号100~128による任意のアミノ酸配列に対して少なくとも60%、少なくとも70%、少なくとも80%、少なくとも90%、又は100%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、
前記VL-CDR2は、配列番号129~144による任意のアミノ酸配列に対して少なくとも60%、少なくとも70%、少なくとも80%、少なくとも90%、又は100%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、
前記VL-CDR3は、配列番号145~168による任意のアミノ酸配列に対して少なくとも60%、少なくとも70%、少なくとも80%、少なくとも90%、又は100%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、
前記VH-CDR1は、配列番号27~47による任意のアミノ酸配列に対して少なくとも60%、少なくとも70%、少なくとも80%、少なくとも90%、又は100%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、
前記VH-CDR2は、配列番号48~69による任意のアミノ酸配列に対して少なくとも60%、少なくとも70%、少なくとも80%、少なくとも90%、又は100%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、及び
前記VH-CDR3は、配列番号70~99による任意のアミノ酸配列に対して少なくとも60%、少なくとも70%、少なくとも80%、少なくとも90%、又は100%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、抗Gal3抗体。
140.前記抗Gal3抗体が、図36に示すように、VL-CDR1、VL-CDR2、VL-CDR3、VH-CDR1、VH-CDR2、及びVH-CDR3の組み合わせを含む、アレンジメント139に記載の抗Gal3抗体。
141.前記抗Gal3抗体が、6H6.2D6、20H5.A3、20D11.2C6、4G2.2G6、13H12.2F8、19B5.2E6、15G7.2A7、23H9.2E4、19D9.2E5、2D10.2B2、4A11.2B5、14H10.2C9、3B11.2G2、13A12.2E5、7D8.2D8、15F10.2D6、23B10.2B12、6B3.2D3、F846C.1B2、F846C.1F5、F846C.1H12、F846C.1H5、F846C.2H3、F846TC.14A2、F846TC.14E4、F846TC.16B5、F846TC.7F10、F847C.10B9、F847C.11B1、F847C.12F12、F847C.26F5、F847C.4B10、F849C.8D10、F849C.8H3、847.14H4、mIMT001、IMT-001(TB001)、及びIMT-006(TB006)からなる群から選択される、アレンジメント139又は140に記載の抗Gal3抗体。
142.前記抗Gal3抗体が、F846C.1B2、F846C.1F5、F846C.1H12、F846C.1H5、F846C.2H3、F846TC.14A2、F846TC.14E4、F846TC.16B5、F846TC.7F10、F847C.10B9、F847C.11B1、F847C.12F12、F847C.26F5、F847C.4B10、F849C.8D10、F849C.8H3、及び847.14H4からなる群から選択される、アレンジメント139~141のいずれか一つに記載の抗Gal3抗体。
143.アレンジメント139~142のいずれか一つに記載の抗Gal3抗体を含む医薬製剤。
144.糖尿病の治療に使用するためのアレンジメント143に記載の医薬製剤。
145.炎症性腸疾患の治療に使用するためのアレンジメント143に記載の医薬製剤。
146.NAFLD及び/又はNASHの治療に使用するためのアレンジメント143に記載の医薬製剤。
147.ヒトGal3に結合し、ヒトGal3への結合について抗Gal3抗体と競合する抗体であって、前記抗Gal3抗体が、6H6.2D6、20H5.A3、20D11.2C6、4G2.2G6、13H12.2F8、19B5.2E6、15G7.2A7、23H9.2E4、19D9.2E5、2D10.2B2、4A11.2B5、14H10.2C9、3B11.2G2、13A12.2E5、7D8.2D8、15F10.2D6、23B10.2B12、6B3.2D3、F846C.1B2、F846C.1F5、F846C.1H12、F846C.1H5、F846C.2H3、F846TC.14A2、F846TC.14E4、F846TC.16B5、F846TC.7F10、F847C.10B9、F847C.11B1、F847C.12F12、F847C.26F5、F847C.4B10、F849C.8D10、F849C.8H3、847.14H4、mIMT001、IMT001(TB001)、及びIMT006(TB006)からなる群から選択される、抗体。
148.Gal3とインスリン受容体若しくはインテグリン又はその両方との間の相互作用を妨害することができる抗体を同定するための方法であって、
(a)Gal3タンパク質を、Gal3に選択的に結合する抗体又はその結合断片と接触させることより、Gal3-抗体複合体を形成すること、
(b)前記Gal3抗体複合体を、前記インスリン受容体若しくは前記インテグリン又はその両方と接触させること、
(c)未結合のインスリン受容体若しくはインテグリン又はその両方を除去すること、及び
(d)前記Gal3抗体複合体に結合した前記インスリン受容体若しくはインテグリン又はその両方を検出すること、を含み、
(d)で前記インスリン受容体若しくはインテグリン又はその両方が検出されない場合に、前記抗体又はその結合断片は、Gal3とインスリン受容体若しくはインテグリン又はその両方との相互作用を妨害することができる、方法。
149.前記方法が、イムノアッセイを含む、アレンジメント148に記載の方法。
150.前記イムノアッセイが、酵素結合免疫吸着測定法である、アレンジメント149に記載の方法。
151.抗Gal3抗体又はその結合断片を作製する方法であって、
細胞内で前記抗Gal3抗体又はその結合断片をコードする核酸を発現させること、及び
前記発現された抗Gal3抗体又はその結合断片を前記細胞から単離すること、を含む、方法。
152.前記抗Gal3抗体又はその結合断片を所望の濃度に濃縮することをさらに含む、アレンジメント151に記載の方法。
153.前記細胞が、哺乳動物細胞、昆虫細胞、又は細菌細胞である、アレンジメント151又は152に記載の方法。
154.前記抗Gal3抗体又は結合断片が、アレンジメント56~138のいずれか一つの方法の抗Gal3抗体又はその結合断片である、アレンジメント151~153のいずれか一つに記載の方法。
上記の実施形態のいくつかの態様は、以下の実施例においてさらに詳細に開示されているが、本開示の範囲を限定することを決して意図するものではない。当業者は、本明細書及び特許請求の範囲に記載されているように、他の多くの実施形態も本発明の範囲内にあることを理解するであろう。
実施例1 Gal3-INSRブロッキング活性がある場合とない場合とにおけるGal3結合抗体の同定
Gal3及びINSRの会合をブロックする能力を有するGal3結合抗体を特定するために、免疫化キャンペーンをマウスで実施した。Balb/Cマウス、FVBマウス、及びCD-1Fマウスに、リンカー間隔を有する6-ヒスチジンタグであるGal3-ECD-His(Acro GA3-H5129、ロット番号819-43PS1-5E)に融合した50μgのGal3タンパク質をTLRアゴニストーアジュバントミックス(50μg MPL、20μg CpG、10μg Poly(I:C)、及び10μg R848)と組み合わせて7日間隔で接種した後、50μgのGal3-Hisのみを皮下投与により、鼠径部、後頚部、尾基部、並びに踵関節及び腹腔内の部位に接種した。IACUCプロトコルに従って動物を犠牲にし、脾臓、大腿骨、及びリンパ節(腋窩、副腋窩、縦隔、表在性鼠径部、腸骨、仙骨、及び膝窩)を採取した。免疫化されたリンパ節(LN)、脾臓、及び骨髄細胞の単一細胞懸濁液を、15mLのDMEMを加えた組織培養ペトリ皿で2枚の滅菌つや消しガラススライドを使用して得た。骨髄は、18ゲージの針を取り付けた5mLの注射器で後端キャップを介したフラッシュにより大腿骨から抽出した。3動物からの細胞を1200rpmで5分間の遠心分離でペレット化し、10mLのDMEM(GIBCO 10564-011)に再懸濁し、血球計算盤で有核細胞を計数した。細胞を1200rpmでペレット化し、SC-Buffer(PBS、2%FBS、1mM EDTA)に再懸濁し、EasySep(登録商標)マウスCD138ポジティブセレクションキット(Mouse CD138 Positive Selection Kit)(StemCell Technologies社)を使用して、製造元が推奨するプロトコルで形質細胞を分離した。濃縮されたCD138陽性細胞を1200rpmで5分間の遠心分離でペレット化し、50mLの電気融合緩衝液(Eppendorf 940-00-220-6)に再懸濁し、計数した。これとは別に、SP2/0-mIL6骨髄腫細胞(ATCC(登録商標) CRL2016)を1200rpmで5分間の遠心分離でペレット化し、50mLの電気融合緩衝液に再懸濁し、計数した。
Gal3及びINSRの会合をブロックする能力を有するGal3結合抗体を特定するために、免疫化キャンペーンをマウスで実施した。Balb/Cマウス、FVBマウス、及びCD-1Fマウスに、リンカー間隔を有する6-ヒスチジンタグであるGal3-ECD-His(Acro GA3-H5129、ロット番号819-43PS1-5E)に融合した50μgのGal3タンパク質をTLRアゴニストーアジュバントミックス(50μg MPL、20μg CpG、10μg Poly(I:C)、及び10μg R848)と組み合わせて7日間隔で接種した後、50μgのGal3-Hisのみを皮下投与により、鼠径部、後頚部、尾基部、並びに踵関節及び腹腔内の部位に接種した。IACUCプロトコルに従って動物を犠牲にし、脾臓、大腿骨、及びリンパ節(腋窩、副腋窩、縦隔、表在性鼠径部、腸骨、仙骨、及び膝窩)を採取した。免疫化されたリンパ節(LN)、脾臓、及び骨髄細胞の単一細胞懸濁液を、15mLのDMEMを加えた組織培養ペトリ皿で2枚の滅菌つや消しガラススライドを使用して得た。骨髄は、18ゲージの針を取り付けた5mLの注射器で後端キャップを介したフラッシュにより大腿骨から抽出した。3動物からの細胞を1200rpmで5分間の遠心分離でペレット化し、10mLのDMEM(GIBCO 10564-011)に再懸濁し、血球計算盤で有核細胞を計数した。細胞を1200rpmでペレット化し、SC-Buffer(PBS、2%FBS、1mM EDTA)に再懸濁し、EasySep(登録商標)マウスCD138ポジティブセレクションキット(Mouse CD138 Positive Selection Kit)(StemCell Technologies社)を使用して、製造元が推奨するプロトコルで形質細胞を分離した。濃縮されたCD138陽性細胞を1200rpmで5分間の遠心分離でペレット化し、50mLの電気融合緩衝液(Eppendorf 940-00-220-6)に再懸濁し、計数した。これとは別に、SP2/0-mIL6骨髄腫細胞(ATCC(登録商標) CRL2016)を1200rpmで5分間の遠心分離でペレット化し、50mLの電気融合緩衝液に再懸濁し、計数した。
骨髄腫細胞及びCD138陽性形質細胞を1:1の比率で組み合わせ、電気融合緩衝液で容量を50mLに拡大し、1200rpmで5分間遠心分離して細胞をペレット化し、上清を廃棄した。電気融合緩衝液での洗浄及びペレット化の繰り返し工程の後、細胞を電気融合緩衝液に10×106細胞/mLの濃度で再懸濁し、最大9mLの細胞懸濁液をBTX電気融合チャンバーに添加し、細胞を800V電気融合プロトコルで融合させた。融合した細胞を5分間静置し、40mLの培地MM(DMEM、15%FBS、1%GlutaMAX(商標)、及び1%Pen/Strep)を含む組織培養皿に移し、37℃、8%CO2で1時間インキュベートし、ピペットで再懸濁し、1200rpmで5分間遠心分離してペレット化し、ClonaCell(商標) HY Liquid HAT
Selection Medium(StemCell Technologies社)に再懸濁し、96ウェル組織培養平底プレートに播種した。10日後、上清をサンプリングし、ELISAによって単離されたGal3への結合について評価した。希釈液(0.5%BSA含有PBS)に再懸濁した0.1μg/mL Gal3-ECD-His(Acro GA3-H5129、ロット番号819-43PS1-5E)50μLを各ウェルに45分間添加し、上清を廃棄し、プレートを0.05%Tween(登録商標)20含有リン酸緩衝生理食塩水(PBS)で洗浄した。ハイブリドーマ上清を希釈液に含む1:5希釈液(50μL)を各ウェルに1時間加えた後、300μLのPBS/0.05%Tween(登録商標)20で連続して5回洗浄した。続いて、西洋ワサビペルオキシダーゼ(Novex(登録商標)A16090)に共役結合したヤギ抗マウスFc特異的抗体を50μLの希釈液中に含む1:3000希釈液を、各ウェルに1時間加えた後、300μLのPBS/0.05%Tween(登録商標)20で5回連続して洗浄した。洗浄後、50μLのABTS(Novex(登録商標)00-202-4)を各ウェルに20~30分間添加した後、分光光度計(Molecular Devices社)で405nmの吸光度で読み取った。
Selection Medium(StemCell Technologies社)に再懸濁し、96ウェル組織培養平底プレートに播種した。10日後、上清をサンプリングし、ELISAによって単離されたGal3への結合について評価した。希釈液(0.5%BSA含有PBS)に再懸濁した0.1μg/mL Gal3-ECD-His(Acro GA3-H5129、ロット番号819-43PS1-5E)50μLを各ウェルに45分間添加し、上清を廃棄し、プレートを0.05%Tween(登録商標)20含有リン酸緩衝生理食塩水(PBS)で洗浄した。ハイブリドーマ上清を希釈液に含む1:5希釈液(50μL)を各ウェルに1時間加えた後、300μLのPBS/0.05%Tween(登録商標)20で連続して5回洗浄した。続いて、西洋ワサビペルオキシダーゼ(Novex(登録商標)A16090)に共役結合したヤギ抗マウスFc特異的抗体を50μLの希釈液中に含む1:3000希釈液を、各ウェルに1時間加えた後、300μLのPBS/0.05%Tween(登録商標)20で5回連続して洗浄した。洗浄後、50μLのABTS(Novex(登録商標)00-202-4)を各ウェルに20~30分間添加した後、分光光度計(Molecular Devices社)で405nmの吸光度で読み取った。
陽性スコア(positively scoring)のウェルは、Gal3及びINSRの結合をブロックする能力について評価した。Gal3及びINSRの相互作用をブロックする能力を有するGal3標的化抗体を同定するために、精製されたGal3タンパク質及びINSRタンパク質を、上記のGal3免疫化ハイブリドーマ上清の存在下、又は抗体なしでインキュベートし、タンパク質相互作用をELISAによって評価した。ヒトガレクチン-3タンパク質(Acro Biosystems社、GA3-H5129)をPBS(Corning社、21-030-CM)で3μg/mLの濃度に希釈し、96ウェルELISAプレート(Thermo Fisher Scientific社、44-2404-21)に添加した。プレートを4℃で一晩インキュベートした後、プレートをPBST(0.05%Tween(登録商標)20含有PBS[VWR、0777])で3回洗浄した。次に、プレートを、穏やかに揺動しながら、室温で、2%BSA(EMD Millipore社、126609)含有PBSTで1時間ブロックした。続いて、2%BSA含有PBSTを廃棄し、抗体又は阻害剤(20μg/mL、60μg/mL、又は180μMからの3倍希釈)含有2%BSAを含むPBSTをウェルに添加した。その後、6μg/mLのヒトインスリン受容体(Sino Biological社、11086-H08H)含有2%BSAを含むPBSTを、ウェル内の抗体又は阻害剤に1:1の比率で添加した。プレートを穏やかに揺動しながら室温で1時間インキュベートした。その後、プレートをPBSTで3回洗浄し、0.3μg/mLのヒトINSRビオチン化抗体(R&D Systems社、BAF1544)含有2%BSAを含むPBSTをウェルに加えた。プレートを穏やかに揺動しながら1時間インキュベートし、次にPBSTで3回洗浄した。次に、Avidin-HRP(1:2000)をウェルに添加した。プレートを穏やかに揺動しながら室温で1時間インキュベートし、次にPBSTで3回洗浄した。次に、TMB基質(Thermo Fisher Scientific社、34029)を各ウェルに添加した。1M塩酸(HCl)(JT Baker社、5620-02)で反応を停止し、プレートリーダー(Molecular Devices社)を使用して450nmの吸光度で読み取った。
Gal3のINSRへの結合を強力にブロックする能力を有するいくつかのhGal3結合抗体が同定された。図1及び図2に示す。これらの抗体には、3μg/mLの濃度でGal3及びINSRの結合をブロックされていない試料の5%未満に減少させた6H6.2D6、20H5.A3、20D11.2C6、4G2.2G6、13H12.2F8、19B5.2E6、15G7.2A7、23H9.2E4、19D9.2E5、2D10.2B2、4A11.2B5、14H10.2C9、3B11.2G2、13A12.2E5が含まれる。さらに、7D8.2D8及び15F10.2D6を含む、ブロックされていない試料のレベルの15~25%に3μg/mLでGal3-INSR結合を阻害する能力が低下したモノクローナル抗体が同定された。最後に、9H2.2H1、12G5.D7、13G4.2F8、及び24D12.2H9を含む、3μg/mLでGal3-INSR結合に30%以下で最小限の影響を与える能力を有するモノクローナル抗体が同定された。
INSRでGal3会合をブロックする能力が、Gal3に対する抗体親和性の関数であるかどうかを評価するために、Gal3に対するモノクローナルGal3抗体の親和性をSPRによって評価した。速度論実験は、高性能モードで25℃のBiacoreT200で実施した。リガンドタンパク質、精製抗体は、抗ヒトFc又は抗マウスFc抗体と結合したCM5チップに捕捉され、フローセル番号1を参照として使用しながら、フローセル番号2、3、及び4にそれぞれ一度に3つの抗体を使用した。HBS-EP緩衝液中の分析物ガレクチン-3を、4つのフローセル全てに、100nM、50nM、25nM、12.5nM、6.25nM、3.125nM、及び0nMの濃度で30μL/分の流速で注入した。複合体は、それぞれ240秒間及び300秒間、結合及び解離させた。表面は、10mMグリシンpH1.7(流速30μL/分)を30秒間注入して再生した。データは、BiacoreT200評価ソフトウェアV2.0内で利用可能なグローバルデータ分析オプションを使用して、単純な1:1相互作用モデルに適合させた。
Gal3モノクローナル抗体の親和性は、検討した全ての抗体について30nMを超えることが確認された(図3A)。重要なことに、Gal3及びINSRの会合を3μg/mLで99%超減少させた抗体である15G7は、Gal3に対して27.8nMの親和性を示した。これは、Gal3及びINSRの会合をブロックする能力は、このレベル以下の親和性を有する抗体で可能であることを示している。対照的に、Gal3-INSR会合のブロックが不充分なGal3標的化抗体である、13G4.2F8、9H2.2H1、24D12.2H9、及び12G5.D7は、それぞれ18.4nM、2.53nM、4.13nM、及び1.9nMの親和性を示した。したがって、Gal3に対する10nM未満の抗体親和性は、Gal3及びINSRの会合をブロックする能力を予測するのに充分ではない。
実施例2 Gal3-INSRブロッキング活性のある場合とない場合とにおいてGal3標的化抗体はGal3の異なるエピトープに結合する
Gal3-INSRブロッキング活性がある場合及びない場合のGal3抗体が結合するエピトープを特定するには、図27に示すGal3の一部を表す24アミノ酸ペプチドのライブラリーを作成し、Gal3抗体に結合する各ペプチドの能力をELISAで評価した。少なくとも2μg/mLのhGal3ペプチドを含む50μLのPBS又は0.1μg/mLの完全長ヒトGal3タンパク質(GenScript社)及びヒトガレクチン-3タンパク質(Acro Biosystems社、GA3-H5129)を、PBS(Corning社、21-030-CM)で少なくとも2μg/mL又は0.1μg/mLの濃度にそれぞれ希釈し、96ウェルELISAプレート(Thermo Fisher Scientific社、44-2404-21)のウェルに添加した。プレートを4℃で一晩インキュベートした後、プレートをPBST(0.05%Tween(登録商標)20含有PBS[VWR、0777])で3回洗浄した。次に、プレートを、穏やかに揺動しながら、室温で、2%BSA(EMD Millipore社、126609)含有PBSTで1時間ブロックした。続いて、2%BSA含有PBSTを廃棄し、ヒトガレクチン-3ハイブリドーマ上清又は抗体を2%BSA含有PBSTで少なくとも0.1μg/mLの濃度に希釈し、ウェルに添加した。プレートを穏やかに揺動しながら室温で1時間インキュベートし、次にPBSTで3回洗浄した。その後、2%BSA含有PBST(1:4000)で希釈したヤギ抗マウスIgG-HRP(Jackson ImmunoResearch、115-036-1461)又はヤギ抗ラットIgG HRP(Abcam、ab205720)をウェルに添加した。プレートを穏やかに揺動しながら室温で30分間~1時間インキュベートし、次にPBSTで3回洗浄した。次に、TMB基質(Thermo Fisher Scientific社、34029)を各ウェルに添加した。1M塩酸(HCl)(JT Baker社、5620-02)で反応を停止し、プレートリーダー(Molecular Devices社)を使用して450nmの吸光度で読み取った。
Gal3-INSRブロッキング活性がある場合及びない場合のGal3抗体が結合するエピトープを特定するには、図27に示すGal3の一部を表す24アミノ酸ペプチドのライブラリーを作成し、Gal3抗体に結合する各ペプチドの能力をELISAで評価した。少なくとも2μg/mLのhGal3ペプチドを含む50μLのPBS又は0.1μg/mLの完全長ヒトGal3タンパク質(GenScript社)及びヒトガレクチン-3タンパク質(Acro Biosystems社、GA3-H5129)を、PBS(Corning社、21-030-CM)で少なくとも2μg/mL又は0.1μg/mLの濃度にそれぞれ希釈し、96ウェルELISAプレート(Thermo Fisher Scientific社、44-2404-21)のウェルに添加した。プレートを4℃で一晩インキュベートした後、プレートをPBST(0.05%Tween(登録商標)20含有PBS[VWR、0777])で3回洗浄した。次に、プレートを、穏やかに揺動しながら、室温で、2%BSA(EMD Millipore社、126609)含有PBSTで1時間ブロックした。続いて、2%BSA含有PBSTを廃棄し、ヒトガレクチン-3ハイブリドーマ上清又は抗体を2%BSA含有PBSTで少なくとも0.1μg/mLの濃度に希釈し、ウェルに添加した。プレートを穏やかに揺動しながら室温で1時間インキュベートし、次にPBSTで3回洗浄した。その後、2%BSA含有PBST(1:4000)で希釈したヤギ抗マウスIgG-HRP(Jackson ImmunoResearch、115-036-1461)又はヤギ抗ラットIgG HRP(Abcam、ab205720)をウェルに添加した。プレートを穏やかに揺動しながら室温で30分間~1時間インキュベートし、次にPBSTで3回洗浄した。次に、TMB基質(Thermo Fisher Scientific社、34029)を各ウェルに添加した。1M塩酸(HCl)(JT Baker社、5620-02)で反応を停止し、プレートリーダー(Molecular Devices社)を使用して450nmの吸光度で読み取った。
ペプチドアレイへのGal3結合抗体の結合は複数の位置で観察され、結合の大部分はペプチド1~8(配列番号3~10)で観察され、図3Aに要約されている。重要なことに、強力なINSR-Gal3ブロッキング活性を有する全てのGal3結合抗体は、Gal3のN末端ドメインのペプチド配列に対応するペプチド4、6、又は7に結合する能力を示した。具体的には、強力なGal3-INSRブロッキング活性を有する6個の別々のGal3結合抗体(6H6.2D6、20H5.A3、20D11.2C6、19B5.2E6、15G7.2A7、及び23H9.2E4)は全て、Gal3のアミノ酸1~20(ADNFSLHDALSGSGNPNPQG(配列番号3))に対応するGal3のペプチド1に結合した。一方、Gal3-INSRブロッキング活性が低いGal3標的化抗体はペプチド1への結合が観察されなかった。まとめると、これらのデータは、Gal3ペプチド1への結合が、Gal3とINSRとの相互作用をブロックする能力を予測するものであることを示している。
同様に、強力なGal3-INSRブロッキング活性を有する2個の別々のGal3結合抗体(4G2.2G6及び3B11.2G2)は、Gal3のアミノ酸31~50(GAGGYPGASYPGAYPGQAPP(配列番号6))に対応するGal3のペプチド4に結合した。一方、Gal3-INSRブロッキング活性が低いGal3標的化抗体はペプチド4への結合が観察されなかった。まとめると、これらのデータは、Gal3ペプチド4への結合が、Gal3とINSRとの相互作用をブロックする能力を予測するものであることを示している。
さらに、強力なGal3-INSRブロッキング活性を有する7個の別々のGal3結合抗体(13H12.2F8、19D9.2E5、14H10.2C9、2D10.2B2、4A11.2B5、3B11.2D2、及び13A12.2E5)は全て、Gal3のアミノ酸51~70(GAYPGQAPPGAYPGAPGAYP(配列番号8))に対応するGal3のペプチド6に結合した。一方、Gal3-INSRブロッキング活性が低いGal3標的化抗体はペプチド6への結合が観察されなかった。まとめると、これらのデータは、Gal3ペプチド6への結合が、Gal3とINSRとの相互作用をブロックする能力を予測するものであることを示している。
さらに、Gal3-INSRブロッキング活性を有する11個の別々のGal3結合抗体(6H6.2D6, 20H5.A3, 20D11.2C6、13H12.2F8、19B5.2E6、23H9.2E4、15G7.2A7、19D9.2E5、14H10.2C9、7D8.2D8、及び15F10.2D6)は全て、Gal3のアミノ酸61~80(AYPGAPGAYPGAPAPGVYPG(配列番号9))に対応するGal3のペプチド7に結合した。一方、Gal3-INSRブロッキング活性が低いGal3標的化抗体はペプチド7への結合が観察されなかった。まとめると、これらのデータは、Gal3ペプチド7への結合が、Gal3とINSRとの相互作用をブロックする能力を予測するものであることを示している。全体として、これらのデータは、Gal3とINSRとの相互作用をブロックする能力を予測するものとして、Gal3ペプチド1、4、6、及び7に対する抗Gal3抗体の有用性を示している。
図27に示されるように、ペプチド4、6、及び7は、プロリン-グリシン(PG)及
びチロシン-プロリン-グリシン(YPG)を含む反復アミノ酸配列を共有し、Gal3標的化抗体が複数のGal3ペプチドに結合する能力を説明し得る共通の特徴を示唆している。さらに、アミノ酸配列グリシン-x-チロシン-プロリン-グリシン(GxYPG)(式中、xはアミノ酸のアラニン(A)、グリシン(G)、又はバリン(V)であり得る)は、ペプチド4、6、及び7で共有され、各々3アミノ酸によって分離された2つのそのような配列を有する。したがって、2つのGxYPG配列が近接して存在することは、Gal3及びINSRをブロックする能力を備えたGal3標的化抗体に結合する能力を予測し得る。さらに、アラニン、グリシン、及びバリンのグランサム(Grantham)の距離は、Ala-Val:64、Ala-Gly:60、Val-Gly:109であるため、グランサムの距離が同様に低いアミノ酸は、プロリンとスレオニンを含む可変領域で同様に置換可能である。
びチロシン-プロリン-グリシン(YPG)を含む反復アミノ酸配列を共有し、Gal3標的化抗体が複数のGal3ペプチドに結合する能力を説明し得る共通の特徴を示唆している。さらに、アミノ酸配列グリシン-x-チロシン-プロリン-グリシン(GxYPG)(式中、xはアミノ酸のアラニン(A)、グリシン(G)、又はバリン(V)であり得る)は、ペプチド4、6、及び7で共有され、各々3アミノ酸によって分離された2つのそのような配列を有する。したがって、2つのGxYPG配列が近接して存在することは、Gal3及びINSRをブロックする能力を備えたGal3標的化抗体に結合する能力を予測し得る。さらに、アラニン、グリシン、及びバリンのグランサム(Grantham)の距離は、Ala-Val:64、Ala-Gly:60、Val-Gly:109であるため、グランサムの距離が同様に低いアミノ酸は、プロリンとスレオニンを含む可変領域で同様に置換可能である。
実施例3 ブロッキング活性を有するGal3-INSR抗体はGal3への結合に対して競合する
Gal3-INSRブロッキング活性を有するGal3結合抗体がGal3分子の同じ又は重複する領域に結合するかどうかを決定するために、抗体ビニングアッセイを実施して、抗体がGal3に同時に結合する能力を評価した。アミン反応性プローブをGatorバイオセンサー(Probe Life社、カリフォルニア州パロアルト)にロードし、dH20で60秒間平衡化し、100μLのEDC(0.2M)/NHS(0.05M)活性化緩衝液に30秒間浸した後、結合が飽和するまで20μg/μLのヒトGal3-Hisを含む10mM酢酸ナトリウム(NaOAc)緩衝液(pH5)の溶液に浸し、1Mエタノールアミン(pH8.5)で300秒間クエンチした。Gal3-Hisをロードした後、チップを20μg/mLの飽和抗体に浸し、続いて5μg/mLの競合抗体に浸した。図3A~図3Bに示すように、競合的結合プロファイルを有する抗体がビンに割り当てられ、ブロッキング活性へ関連付けられた。
Gal3-INSRブロッキング活性を有するGal3結合抗体がGal3分子の同じ又は重複する領域に結合するかどうかを決定するために、抗体ビニングアッセイを実施して、抗体がGal3に同時に結合する能力を評価した。アミン反応性プローブをGatorバイオセンサー(Probe Life社、カリフォルニア州パロアルト)にロードし、dH20で60秒間平衡化し、100μLのEDC(0.2M)/NHS(0.05M)活性化緩衝液に30秒間浸した後、結合が飽和するまで20μg/μLのヒトGal3-Hisを含む10mM酢酸ナトリウム(NaOAc)緩衝液(pH5)の溶液に浸し、1Mエタノールアミン(pH8.5)で300秒間クエンチした。Gal3-Hisをロードした後、チップを20μg/mLの飽和抗体に浸し、続いて5μg/mLの競合抗体に浸した。図3A~図3Bに示すように、競合的結合プロファイルを有する抗体がビンに割り当てられ、ブロッキング活性へ関連付けられた。
Gal3への競合抗体結合パターンの別々のビンが確立された。重要なことに、ビンとGal3-INSRブロッキング活性との間に強い関連が観察された。ビン1、2、3、4、5、6、及び7からの全ての抗体は、Gal3のINSRへの結合を強く阻害した。図3Aに要約されている。対照的に、ビン8の抗体は、Gal3への強い親和性にも関わらず、INSRに対するGal3ブロッキングのやや弱いブロッカーであった。ビン10、11、及び12の抗体には、Gal3とINSRとの結合を有意に阻害する能力がなかった。したがって、1、2、3、4、5、6、及び7の競合結合ビンは、Gal3及びINSRの会合をブロックするGal3結合抗体の能力を予測するのに役立つ。
実施例4 Gal3-INSRブロッキング抗体IMT001-4(TB001)は、高脂肪食給餌糖尿病マウスの体重増加、インスリン抵抗性、グルコース非感受性、肝脂肪症、及び肝機能障害を軽減する
Gal3標的化抗体によるGal3-INSRブロッキングが糖尿病の生物学に機能的に影響を与えるかどうかを評価するために、II型糖尿病のマウスモデルを採用した。オスのC57BL6Jマウスは、ジャクソン研究所(The Jackson Laboratory)から購入し、7週齢から8週間、10週間、又は16週間、高脂肪食(HFD、脂肪から60%kcal、Research Diet社、カタログ番号12492i)を給餌した。標準的な固形飼料を給餌した週齢を一致させた雄のC57BL6Jマウスを対照マウスとして使用した。前記マウスは、標準的な施設でフィルタートップ付きの使い捨ての標準的なケージに、室温で、6:00~18:00の昼夜サイクルで収容した。実験で示されたように絶食した場合を除いて、マウスに標準的な固形飼料又はHFDを自由に与えた。耐糖能試験(GTT)及びインスリン抵抗性試験(ITT)は、それぞれ15週齢及び16週齢(HFD後8週及び9週)で行い、インスリン抵抗性及び耐糖能異常の表現型を確認した。GTTでは、餌や糞便のない飲料水を入れた清潔なケージにマウスを移して6時間絶食させた後、2g/kgのグルコース(Sigma社)を注射し、血糖値をグルコース注射後0分、15分、30分、60分、90分、及び120分で測定するために採血した。ITTでは、マウスを6時間絶食させた後、0.75IU/kg体重のHumalin-R(Eli Lilly社)を腹腔内注射した。尾からの血液は、HemoCue(登録商標) Glucose 201 Analyzerを使用して、0分、15分、30分、45分、及び60分でグルコース含有量を測定した。ITTの曲線下面積(AUC)に基づいて、HFD給餌マウスは、ヒトIgG4アイソタイプ群及びIMT001-4投与群の2群に無作為化した。17週齢で、マウスに腹腔内注射による抗体投与を週2回、5用量与えた後、19週齢及び20週齢でITT及びGTTを実施した。ヒトIgG4アイソタイプ及びIMT001-4は100μL/マウスで10mg/kgで投与し、BMは100μL/マウスで10mg/mLで投与した。21週齢でマウスを犠牲にするまで投与を続けた。前記マウスが施設に到着してから1週間後にマウスの体重をモニターした。体重は、天秤を使用して週に1回測定した。心臓穿刺を用いてマウスの血液を採取した。肝臓、腓腹筋、及び後部皮下白色脂肪を採取し、秤量した。
Gal3標的化抗体によるGal3-INSRブロッキングが糖尿病の生物学に機能的に影響を与えるかどうかを評価するために、II型糖尿病のマウスモデルを採用した。オスのC57BL6Jマウスは、ジャクソン研究所(The Jackson Laboratory)から購入し、7週齢から8週間、10週間、又は16週間、高脂肪食(HFD、脂肪から60%kcal、Research Diet社、カタログ番号12492i)を給餌した。標準的な固形飼料を給餌した週齢を一致させた雄のC57BL6Jマウスを対照マウスとして使用した。前記マウスは、標準的な施設でフィルタートップ付きの使い捨ての標準的なケージに、室温で、6:00~18:00の昼夜サイクルで収容した。実験で示されたように絶食した場合を除いて、マウスに標準的な固形飼料又はHFDを自由に与えた。耐糖能試験(GTT)及びインスリン抵抗性試験(ITT)は、それぞれ15週齢及び16週齢(HFD後8週及び9週)で行い、インスリン抵抗性及び耐糖能異常の表現型を確認した。GTTでは、餌や糞便のない飲料水を入れた清潔なケージにマウスを移して6時間絶食させた後、2g/kgのグルコース(Sigma社)を注射し、血糖値をグルコース注射後0分、15分、30分、60分、90分、及び120分で測定するために採血した。ITTでは、マウスを6時間絶食させた後、0.75IU/kg体重のHumalin-R(Eli Lilly社)を腹腔内注射した。尾からの血液は、HemoCue(登録商標) Glucose 201 Analyzerを使用して、0分、15分、30分、45分、及び60分でグルコース含有量を測定した。ITTの曲線下面積(AUC)に基づいて、HFD給餌マウスは、ヒトIgG4アイソタイプ群及びIMT001-4投与群の2群に無作為化した。17週齢で、マウスに腹腔内注射による抗体投与を週2回、5用量与えた後、19週齢及び20週齢でITT及びGTTを実施した。ヒトIgG4アイソタイプ及びIMT001-4は100μL/マウスで10mg/kgで投与し、BMは100μL/マウスで10mg/mLで投与した。21週齢でマウスを犠牲にするまで投与を続けた。前記マウスが施設に到着してから1週間後にマウスの体重をモニターした。体重は、天秤を使用して週に1回測定した。心臓穿刺を用いてマウスの血液を採取した。肝臓、腓腹筋、及び後部皮下白色脂肪を採取し、秤量した。
高脂肪食(HFD)を与えたマウスは、基礎血糖値が上昇していることが確認され、対照食を与えた動物よりも急速に体重が増加した。重要なことに、アイソタイプ対照を投与したHFD給餌マウスは、19日間の試験で7%を超えるボディ・マスの有意な体重増加を示したが、IMT001-4を投与したHFD給餌動物は、感知できるほどの体重増加を示さなかった(図4)。さらに、アイソタイプ対照を投与したHFD給餌マウスはグルコースチャレンジに対して遅延応答を示したが、IMT001-4を投与したHFD給餌動物は、通常食給餌マウスとより類似したやり方で、著しくより迅速にグルコースを排除した(図5)。さらに、アイソタイプ対照を投与したHFD給餌動物はインスリンチャレンジに応答して遅延したグルコース減少を示したが、IMT001-4を投与したHFD給餌マウスは通常食給餌非糖尿病マウスと区別できないグルコースクリアランスを示した(図6)。まとめると、これらのデータは、Gal3-INSRブロッキング抗体IMT001-4が、インスリン抵抗性、グルコース非感受性、及び体重増加など、糖尿病の複数の側面を解決するという治験を裏付けている。
糖尿病の病理学的後遺症に影響を与えるIMT001-4の能力をさらに評価するために、図3~図5のように投与した動物の肝臓切片を、脂肪省症などの脂肪蓄積の兆候について調べた。簡潔には、肝臓標本を4%パラホルムアルデヒドで24時間固定し、70%エタノール(EtOH)に3日間置き、パラフィンに包埋し、10μmの切片を切り取ってスライドガラスにマウントし、ヘマトキシリン・エオシン染色し、Revolve顕微鏡で40倍の倍率で可視化した。画像は、脂肪症の程度を定量化するためにImageJによって評価した。
中程度の脂肪症が、対照抗体を投与したHFD給餌動物で観察され、ヘマトキシリン・エオシン(H&E)染色した切片における円形の非染色領域の存在によって例示された(図7)。対照的に、IMT001-4を投与したHFD給餌動物は、無視できる程度の脂肪症を示し、通常食給餌非糖尿病動物の肝臓と区別するのは困難であった。視覚的観察は、アイソタイプ対照投与動物と比較して、IMT001-4投与動物における病状の完全な復帰を示した画像定量化によって確認した。したがって、Gal3標的化Gal3-INSRブロッキング抗体であるIMT001-4は、脂肪肝の軽減に有用である。
組織学的試料で観察された肝疾患をさらに特徴付けるために、肝機能障害の血清マーカーを、ELISAによって上記のように投与した動物で評価した。簡潔には、マウス血漿試料は、リチウムヘパリン採血管内の全血試料から得た。100μLの血清を試料ポートからVetScan(登録商標) VS2 Blood Chemistry Analyzer(血液化学分析装置)(Abaxis社)のローターに分注した。ALT値は、製造元の仕様に従って決定した。アイソタイプ対照を投与したHFD給餌糖尿病マウスで観察された脂肪症レベルの上昇は、通常食給餌非糖尿病マウスと比較して一致し、アイソタイプ対照を投与したHFD給餌糖尿病マウスは通常食給餌非糖尿病マウスと比較してALTで3倍近い増加を示した(図8)。驚くべきことに、ALT値は、HFD給餌アイソタイプ対照投与マウスと比較して、IMT001-4投与HFD給餌マウスで有意に減少し、通常食給餌非糖尿病マウスと同等の値となった。したがって、Gal3標的化Gal3-INSRブロッキング抗体であるIMT001-4は、血清肝酵素の低下に有用である。
実施例5 GAL3はITGb1に特異的に結合する
ヒトガレクチン-3(GAL3)がヒトインテグリンβ-1(ITGb1)と物理的に相互作用する可能性を評価するために、精製GAL3及びITGb1を使用したELISA評価を実施した。ヒトGAL3タンパク質(TrueBinding、QCB200349、R&D Systems社、8259-GA)をPBS(Corning社、21-030-CM)で10μg/mL、5μg/mL、及び2.5μg/mLの濃度に希釈し、96ウェルELISAプレート(Thermo Fisher Scientific社、44-2404-21)に添加した。プレートを4℃で一晩インキュベートした後、プレートをPBST(0.05%Tween(登録商標)20含有PBS[VWR、0777])で3回洗浄し、次に、プレートを、穏やかに揺動しながら、室温で、2%BSA(EMD Millipore社、126609)含有PBSTで1時間ブロックした。組換えヒトITGb1(Sino Biological社、10587-H08H1)は、EZ Link Sulfo-NHS-LC-Biotin(ThermoFisher Scientific社、A39257)でビオチン化し、Zeba(商標)Spin Desalting Column(スピン型脱塩カラム)(ThermoFisher Scientific社、89882)を使用して、製造元の指示に従って脱塩した。プレートをブロックした後、2%BSA含有PBSTを廃棄し、10μg/mL、5μg/mL、及び2.5μg/mLのビオチン化組換えITGb1を含む2%BSA含有PBSTをそれぞれウェルに添加した。プレートを穏やかに揺動しながら室温で1時間インキュベートした。その後、プレートをPBSTで3回洗浄した。アビジンHRP(Biolegend社、405103、1:2000希釈)を2%BSA含有PBSTで希釈し、ウェルに添加した。プレートを穏やかに揺動しながら室温で1時間インキュベートし、次にPBSTで3回洗浄した。次に、TMB基質(Thermo Fisher Scientific社、34029)を各ウェルに添加した。1M塩酸(HCl)(JT Baker社、5620-02)で反応を停止し、プレートリーダー(Molecular Devices社)を使用して450nmの吸光度で読み取った。
ヒトガレクチン-3(GAL3)がヒトインテグリンβ-1(ITGb1)と物理的に相互作用する可能性を評価するために、精製GAL3及びITGb1を使用したELISA評価を実施した。ヒトGAL3タンパク質(TrueBinding、QCB200349、R&D Systems社、8259-GA)をPBS(Corning社、21-030-CM)で10μg/mL、5μg/mL、及び2.5μg/mLの濃度に希釈し、96ウェルELISAプレート(Thermo Fisher Scientific社、44-2404-21)に添加した。プレートを4℃で一晩インキュベートした後、プレートをPBST(0.05%Tween(登録商標)20含有PBS[VWR、0777])で3回洗浄し、次に、プレートを、穏やかに揺動しながら、室温で、2%BSA(EMD Millipore社、126609)含有PBSTで1時間ブロックした。組換えヒトITGb1(Sino Biological社、10587-H08H1)は、EZ Link Sulfo-NHS-LC-Biotin(ThermoFisher Scientific社、A39257)でビオチン化し、Zeba(商標)Spin Desalting Column(スピン型脱塩カラム)(ThermoFisher Scientific社、89882)を使用して、製造元の指示に従って脱塩した。プレートをブロックした後、2%BSA含有PBSTを廃棄し、10μg/mL、5μg/mL、及び2.5μg/mLのビオチン化組換えITGb1を含む2%BSA含有PBSTをそれぞれウェルに添加した。プレートを穏やかに揺動しながら室温で1時間インキュベートした。その後、プレートをPBSTで3回洗浄した。アビジンHRP(Biolegend社、405103、1:2000希釈)を2%BSA含有PBSTで希釈し、ウェルに添加した。プレートを穏やかに揺動しながら室温で1時間インキュベートし、次にPBSTで3回洗浄した。次に、TMB基質(Thermo Fisher Scientific社、34029)を各ウェルに添加した。1M塩酸(HCl)(JT Baker社、5620-02)で反応を停止し、プレートリーダー(Molecular Devices社)を使用して450nmの吸光度で読み取った。
図9に示されるように、ITGb1はGAL3でコーティングされたウェルに強く結合する。ITGb1は、コーティングされていないELISAウェルに有意に結合しない。同様に、GAL3コーティングのみのウェルでは有意な結合シグナルは観察されない。
実施例6 GAL3-ITGb1ブロッキング活性を有するGAL3結合抗体の同定
GAL3及びITGb1の相互作用をブロックする能力を有するGAL3標的化抗体を同定するために、精製されたGAL3タンパク質及びITGb1タンパク質を、様々なGAL3標的化抗体又は対照抗体の存在下(又は非存在下)で、又は抗体なしでインキュベートし、タンパク質相互作用をELISAによって評価した。
GAL3及びITGb1の相互作用をブロックする能力を有するGAL3標的化抗体を同定するために、精製されたGAL3タンパク質及びITGb1タンパク質を、様々なGAL3標的化抗体又は対照抗体の存在下(又は非存在下)で、又は抗体なしでインキュベートし、タンパク質相互作用をELISAによって評価した。
ヒトGAL3(TrueBinding社、QCB200352)をPBS(Corning社、21-030-CM)で4μg/mLの濃度に希釈し、96ウェルELISAプレート(Thermo Fisher Scientific社、44-2404-21)に添加した。プレートを4℃で一晩インキュベートした後、プレートをPBST(0.05%Tween(登録商標)20含有PBS[VWR、0777])で3回洗浄し、次に、プレートを、穏やかに揺動しながら、室温で、2%BSA(EMD Millipore社、126609)含有PBSTで1時間ブロックした。組換えヒトITGb1(Sino Biological社、10587-H08H1)は、EZ Link Sulfo-NHS-LC-Biotin(ThermoFisher Scientific社、A39257)でビオチン化し、Zeba(商標)Spin Desalting Column(スピン型脱塩カラム)(ThermoFisher Scientific社、89882)を使用して、製造元の指示に従って脱塩した。その後、2%BSA含有PBSTを廃棄し、20μg/mL、6.6μg/mL、又は2.2μg/mLの対照抗体又は抗GAL3抗体30μLを各ウェルに添加し、続いて2μg/mLのビオチン化ITGb1を含む2%BSA含有PBSTを30μL添加した。プレートを穏やかに揺動しながら室温で1時間インキュベートした。その後、プレートをPBSTで3回洗浄した。次に、Avidin HRP(Biolegend社、405103)を、2%BSA含有PBSTで1:2000に希釈してウェルに添加した。プレートを穏やかに揺動しながら室温で1時間インキュベートし、次にPBSTで3回洗浄した。次に、TMB基質(Thermo Fisher Scientific社、34029)を各ウェルに添加した。1M塩酸(HCl)(JT Baker社、5620-02)で反応を停止し、プレートリーダー(Molecular Devices社)を使用して450nmの吸光度で読み取った。GAL3-ITGb1相互作用のブロック率は、バックグラウンドシグナルを差し引いた抗体の非存在下で得られたシグナルの割合として計算した。
図10に示すように、抗GAL3抗体は、GAL3及びITGb1間の相互作用の異なるブロッキングを示す。3抗体(TB001、TB006、及び846.1F5)が、>90%のブロッキングを示し、12抗体(3B11、2D10、7D8、13A12、14H10、15F10、20D11、846.2H3、846T.14A2、847.10B9、847.12F12、及び847.26F5)が、40%~60%の中程度のブロッキングを示し、及び3抗体(6B3.2D3、847.14H4、及びデータを示していない)がブロッキング能力を示さなかった。抗GAL3抗体は、ITGb1とのGAL3との相互作用をブロックする異なる能力を示すため、これは、GAL3結合だけではGAL3とITGb1との相互作用を妨害するのに充分ではなく、この妨害活性には特定の特性が必要であることを示している。
実施例7 GAL3はITGa3に特異的に結合する
ヒトガレクチン-3(GAL3)がヒトインテグリンα-3(ITGa3)と物理的に相互作用する可能性を評価するために、精製GAL3及びITGa3を使用したELISA評価を実施した。ヒトGAL3タンパク質(TrueBinding社、QCB200349;TrueBinding社、QCB200352)をPBS(Corning社、21-030-CM)で4μg/mL、2μg/mL、及び1μg/mLの濃度に希釈し、96ウェルELISAプレート(Thermo Fisher Scientific社、44-2404-21)に添加した。プレートを4°Cで一晩インキュベートした後、プレートをPBST(0.05%Tween(登録商標)20含有PBS[VWR、0777])で3回洗浄し、次に、プレートを、穏やかに揺動しながら、室温で、2%BSA(EMD Millipore社、126609)含有PBSTで1時間ブロックした。組換えヒトITGa3タンパク質抗原(Novus Biological社、NBP2-48514PEP)は、EZ Link Sulfo-NHS-LC-Biotin(ThermoFisher Scientific社、A39257)でビオチン化し、Zeba(商標)Spin Desalting Column(スピン型脱塩カラム)(ThermoFisher Scientific社、89882)を使用して、製造元の指示に従って脱塩した。プレートをブロックした後、2%BSA含有PBSTを廃棄し、4μg/mL、2μg/mL、及び1μg/mLのビオチン化組換えITGa3を含む2%BSA含有PBSTをそれぞれウェルに添加した。プレートを穏やかに揺動しながら室温で1時間インキュベートした。その後、プレートをPBSTで3回洗浄した。アビジンHRP(Biolegend社、405103、1:2000希釈)を2%BSA含有PBSTで希釈し、ウェルに添加した。プレートを穏やかに揺動しながら室温で1時間インキュベートし、次にPBSTで3回洗浄した。次に、TMB基質(Thermo
Fisher Scientific社、34029)を各ウェルに添加した。1M塩酸(HCl)(JT Baker社、5620-02)で反応を停止し、プレートリーダー(Molecular Devices社)を使用して450nmの吸光度で読み取った。
ヒトガレクチン-3(GAL3)がヒトインテグリンα-3(ITGa3)と物理的に相互作用する可能性を評価するために、精製GAL3及びITGa3を使用したELISA評価を実施した。ヒトGAL3タンパク質(TrueBinding社、QCB200349;TrueBinding社、QCB200352)をPBS(Corning社、21-030-CM)で4μg/mL、2μg/mL、及び1μg/mLの濃度に希釈し、96ウェルELISAプレート(Thermo Fisher Scientific社、44-2404-21)に添加した。プレートを4°Cで一晩インキュベートした後、プレートをPBST(0.05%Tween(登録商標)20含有PBS[VWR、0777])で3回洗浄し、次に、プレートを、穏やかに揺動しながら、室温で、2%BSA(EMD Millipore社、126609)含有PBSTで1時間ブロックした。組換えヒトITGa3タンパク質抗原(Novus Biological社、NBP2-48514PEP)は、EZ Link Sulfo-NHS-LC-Biotin(ThermoFisher Scientific社、A39257)でビオチン化し、Zeba(商標)Spin Desalting Column(スピン型脱塩カラム)(ThermoFisher Scientific社、89882)を使用して、製造元の指示に従って脱塩した。プレートをブロックした後、2%BSA含有PBSTを廃棄し、4μg/mL、2μg/mL、及び1μg/mLのビオチン化組換えITGa3を含む2%BSA含有PBSTをそれぞれウェルに添加した。プレートを穏やかに揺動しながら室温で1時間インキュベートした。その後、プレートをPBSTで3回洗浄した。アビジンHRP(Biolegend社、405103、1:2000希釈)を2%BSA含有PBSTで希釈し、ウェルに添加した。プレートを穏やかに揺動しながら室温で1時間インキュベートし、次にPBSTで3回洗浄した。次に、TMB基質(Thermo
Fisher Scientific社、34029)を各ウェルに添加した。1M塩酸(HCl)(JT Baker社、5620-02)で反応を停止し、プレートリーダー(Molecular Devices社)を使用して450nmの吸光度で読み取った。
図11に示されるように、ITGa3はGAL3でコーティングされたウェルに強く結合する。ITGa3は、コーティングされていないELISAウェルに有意に結合しない。同様に、GAL3コーティングのみのウェルでは有意な結合シグナルは観察されない。
実施例8 GAL3-ITGa3ブロッキング活性を有するGAL3結合抗体の同定
GAL3及びITGa3の相互作用をブロックする能力を有するGAL3標的化抗体を同定するために、精製されたGAL3タンパク質及びITGa3タンパク質を、様々なGAL3標的化抗体又は対照抗体の存在下(又は非存在下)で、又は抗体なしでインキュベートし、タンパク質相互作用をELISAによって評価した。
GAL3及びITGa3の相互作用をブロックする能力を有するGAL3標的化抗体を同定するために、精製されたGAL3タンパク質及びITGa3タンパク質を、様々なGAL3標的化抗体又は対照抗体の存在下(又は非存在下)で、又は抗体なしでインキュベートし、タンパク質相互作用をELISAによって評価した。
ヒトGAL3(TrueBinding社、QCB200352)をPBS(Corning社、21-030-CM)で4μg/mLの濃度に希釈し、96ウェルELISAプレート(Thermo Fisher Scientific社、44-2404-21)に添加した。プレートを4℃で一晩インキュベートした後、プレートをPBST(0.05%Tween(登録商標)20含有PBS[VWR、0777])で3回洗浄し、次に、プレートを、穏やかに揺動しながら、室温で、2%BSA(EMD Millipore社、126609)含有PBSTで1時間ブロックした。組換えヒトITGa3タンパク質抗原(Novus Biological社、NBP2-48514PEP)は、EZ Link Sulfo-NHS-LC-Biotin(ThermoFisher Scientific社、A39257)でビオチン化し、Zeba(商標)Spin Desalting Column(スピン型脱塩カラム)(ThermoFisher Scientific社、89882)を使用して、製造元の指示に従って脱塩した。その後、2%BSA含有PBSTを廃棄し、20μg/mL、6.6μg/mL、又は2.2μg/mLの対照抗体又は抗GAL3抗体30μLを各ウェルに添加し、続いて4μg/mLのビオチン化ITGa3を含む2%BSA含有PBSTを30μL添加した。プレートを穏やかに揺動しながら室温で1時間インキュベートした。その後、プレートをPBSTで3回洗浄した。次に、Avidin HRP(Biolegend社、405103)を、2%BSA含有PBSTで1:2000に希釈してウェルに添加した。プレートを穏やかに揺動しながら室温で1時間インキュベートし、次にPBSTで3回洗浄した。次に、TMB基質(Thermo Fisher Scientific社、34029)を各ウェルに添加した。1M塩酸(HCl)(JT Baker社、5620-02)で反応を停止し、プレートリーダー(Molecular Devices社)を使用して450nmの吸光度で読み取った。GAL3-ITGa3相互作用の遮断率は、バックグラウンドシグナルを差し引いた抗体の非存在下で得られたシグナルの割合として計算した。
図12に示すように、抗GAL3抗体は、GAL3及びITGa3間の相互作用の異なるブロッキングを示す。24抗体(TB001、TB006、2D10、3B11、7D8、13A12、14H10、15F10、19B5、20D11.2C6、20H5、23H9、846.1B2、846.1F5、846.1H5、846.1H12、84
6.2H3、846T.14A2、846T.14E4、846T.16B5、847.4B10、847.10B9、84712F12、及び847.26F5)が、>90%のブロッキング能力を示す一方、13抗体(6B3.2D3、9H2.2H10、12G5.D7、13G4.2F8、847.14H4、847.11B1、及びデータを示していない)が<35%のブロッキング能力を示した。抗GAL3抗体は、ITGa3とのGAL3との相互作用をブロックする異なる能力を示すため、これは、GAL3結合だけではGAL3とITGa3との相互作用を妨害するのに充分ではなく、この妨害活性には特定の特性が必要であることを示している。
6.2H3、846T.14A2、846T.14E4、846T.16B5、847.4B10、847.10B9、84712F12、及び847.26F5)が、>90%のブロッキング能力を示す一方、13抗体(6B3.2D3、9H2.2H10、12G5.D7、13G4.2F8、847.14H4、847.11B1、及びデータを示していない)が<35%のブロッキング能力を示した。抗GAL3抗体は、ITGa3とのGAL3との相互作用をブロックする異なる能力を示すため、これは、GAL3結合だけではGAL3とITGa3との相互作用を妨害するのに充分ではなく、この妨害活性には特定の特性が必要であることを示している。
実施例9 GAL3はITGb3に特異的に結合する
ヒトガレクチン-3(GAL3)がヒトインテグリンβ-3(ITGb3)と物理的に相互作用する可能性を評価するために、精製GAL3及びITGb3を使用したELISA評価を実施した。ヒトGAL3タンパク質(TrueBinding、QCB200349、R&D Systems社、8259-GA)をPBS(Corning社、21-030-CM)で10μg/mL、5μg/mL、及び2.5μg/mLの濃度に希釈し、96ウェルELISAプレート(Thermo Fisher Scientific社、44-2404-21)に添加した。プレートを4℃で一晩インキュベートした後、プレートをPBST(0.05%Tween(登録商標)20含有PBS[VWR、0777])で3回洗浄し、次に、プレートを、穏やかに揺動しながら、室温で、2%BSA(EMD Millipore社、126609)含有PBSTで1時間ブロックした。組換えヒトITGb3タンパク質(Abbexa社、abx067294)は、EZ Link Sulfo-NHS-LC-Biotin(ThermoFisher Scientific社、A39257)でビオチン化し、Zeba(商標)Spin Desalting Column(スピン型脱塩カラム)(ThermoFisher Scientific社、89882)を使用して、製造元の指示に従って脱塩した。プレートをブロックした後、2%BSA含有PBSTを廃棄し、10μg/mL、5μg/mL、及び2.5μg/mLのビオチン化組換えITGb3を含む2%BSA含有PBSTをそれぞれウェルに添加した。プレートを穏やかに揺動しながら室温で1時間インキュベートした。その後、プレートをPBSTで3回洗浄した。アビジンHRP(Biolegend社、405103、1:2000希釈)を2%BSA含有PBSTで希釈し、ウェルに添加した。プレートを穏やかに揺動しながら室温で1時間インキュベートし、次にPBSTで3回洗浄した。次に、TMB基質(Thermo Fisher Scientific社、34029)を各ウェルに添加した。1M塩酸(HCl)(JT Baker社、5620-02)で反応を停止し、プレートリーダー(Molecular Devices社)を使用して450nmの吸光度で読み取った。
ヒトガレクチン-3(GAL3)がヒトインテグリンβ-3(ITGb3)と物理的に相互作用する可能性を評価するために、精製GAL3及びITGb3を使用したELISA評価を実施した。ヒトGAL3タンパク質(TrueBinding、QCB200349、R&D Systems社、8259-GA)をPBS(Corning社、21-030-CM)で10μg/mL、5μg/mL、及び2.5μg/mLの濃度に希釈し、96ウェルELISAプレート(Thermo Fisher Scientific社、44-2404-21)に添加した。プレートを4℃で一晩インキュベートした後、プレートをPBST(0.05%Tween(登録商標)20含有PBS[VWR、0777])で3回洗浄し、次に、プレートを、穏やかに揺動しながら、室温で、2%BSA(EMD Millipore社、126609)含有PBSTで1時間ブロックした。組換えヒトITGb3タンパク質(Abbexa社、abx067294)は、EZ Link Sulfo-NHS-LC-Biotin(ThermoFisher Scientific社、A39257)でビオチン化し、Zeba(商標)Spin Desalting Column(スピン型脱塩カラム)(ThermoFisher Scientific社、89882)を使用して、製造元の指示に従って脱塩した。プレートをブロックした後、2%BSA含有PBSTを廃棄し、10μg/mL、5μg/mL、及び2.5μg/mLのビオチン化組換えITGb3を含む2%BSA含有PBSTをそれぞれウェルに添加した。プレートを穏やかに揺動しながら室温で1時間インキュベートした。その後、プレートをPBSTで3回洗浄した。アビジンHRP(Biolegend社、405103、1:2000希釈)を2%BSA含有PBSTで希釈し、ウェルに添加した。プレートを穏やかに揺動しながら室温で1時間インキュベートし、次にPBSTで3回洗浄した。次に、TMB基質(Thermo Fisher Scientific社、34029)を各ウェルに添加した。1M塩酸(HCl)(JT Baker社、5620-02)で反応を停止し、プレートリーダー(Molecular Devices社)を使用して450nmの吸光度で読み取った。
図13に示されるように、ITGb3はGAL3でコーティングされたウェルに強く結合する。ITGb3は、コーティングされていないELISAウェルに有意に結合しない。同様に、GAL3コーティングのみのウェルでは有意な結合シグナルは観察されない。
実施例10 GAL3-ITGb3ブロッキング活性を有するGAL3結合抗体の同定
GAL3及びITGb3の相互作用をブロックする能力を有するGAL3標的化抗体を同定するために、精製されたGAL3タンパク質及びITGb3タンパク質を、様々なGAL3標的化抗体又は対照抗体の存在下(又は非存在下)で、又は抗体なしでインキュベートし、タンパク質相互作用をELISAによって評価した。
GAL3及びITGb3の相互作用をブロックする能力を有するGAL3標的化抗体を同定するために、精製されたGAL3タンパク質及びITGb3タンパク質を、様々なGAL3標的化抗体又は対照抗体の存在下(又は非存在下)で、又は抗体なしでインキュベートし、タンパク質相互作用をELISAによって評価した。
ヒトGAL3(TrueBinding社、QCB200352)をPBS(Corning社、21-030-CM)で4μg/mLの濃度に希釈し、96ウェルELISAプレート(Thermo Fisher Scientific社、44-2404-21)に添加した。プレートを4℃で一晩インキュベートした後、プレートをPBST(0.05%Tween(登録商標)20含有PBS[VWR、0777])で3回洗浄し、次に、プレートを、穏やかに揺動しながら、室温で、2%BSA(EMD Millipore社、126609)含有PBSTで1時間ブロックした。組換えヒトITGb3タンパク質(Abbexa社、abx067294)は、EZ Link Sulfo-NHS-LC-Biotin(ThermoFisher Scientific社、A39257)でビオチン化し、Zeba(商標)Spin Desalting Column(スピン型脱塩カラム)(ThermoFisher Scientific社、89882)を使用して、製造元の指示に従って脱塩した。その後、2%BSA含有PBSTを廃棄し、20μg/mL、6.6μg/mL、又は2.2μg/mLの対照抗体又は抗GAL3抗体30μLを各ウェルに添加し、続いて2μg/mLのビオチン化ITGb3を含む2%BSA含有PBSTを30μL添加した。プレートを穏やかに揺動しながら室温で1時間インキュベートした。その後、プレートをPBSTで3回洗浄した。次に、Avidin HRP(Biolegend社、405103)を、2%BSA含有PBSTで1:2000に希釈してウェルに添加した。プレートを穏やかに揺動しながら室温で1時間インキュベートし、次にPBSTで3回洗浄した。次に、TMB基質(Thermo Fisher Scientific社、34029)を各ウェルに添加した。1M塩酸(HCl)(JT Baker社、5620-02)で反応を停止し、プレートリーダー(Molecular Devices社)を使用して450nmの吸光度で読み取った。GAL3-ITGb3相互作用の遮断率は、バックグラウンドシグナルを差し引いた抗体の非存在下で得られたシグナルの割合として計算した。
図14に示すように、抗GAL3抗体は、GAL3及びITGb3間の相互作用の異なるブロッキングを示す。20抗体(TB001、TB006、2D10、3B11.2G2、13A12.2E5、14H10.2C9、19B5、20D11.2C6、20H5.A3、23H9.2E4、846.1B2、846.1F5、846.1H12、846.2H3、846T.14A2、846T.14E4、846T.16B5、847.10B9、847.12F12、及び847.26F5)が、>90%のブロッキング能力を示す一方、13抗体(6B3.2D3、9H2.2H10、12G5.D7、13G4.2F8、847.11B1、847.14H4、及びデータを示していない)が<10%のブロッキング能力を示した。抗GAL3抗体は、ITGb3とのGAL3との相互作用をブロックする異なる能力を示すため、これは、GAL3結合だけではGAL3とITGb3との相互作用を妨害するのに充分ではなく、この妨害活性には特定の特性が必要であることを示している。
実施例11 GAL3はITGaVに特異的に結合する
ヒトガレクチン-3(GAL3)がヒトインテグリンα-V(ITGaV)と物理的に相互作用する可能性を評価するために、精製GAL3及びITGaVを使用したELISA評価を実施した。ヒトGAL3タンパク質(TrueBinding社、QCB200349;TrueBinding社、QCB200352)をPBS(Corning社、21-030-CM)で4μg/mL、2μg/mL、及び1μg/mLの濃度に希釈し、96ウェルELISAプレート(Thermo Fisher Scientific社、44-2404-21)に添加した。プレートを4℃で一晩インキュベートした後、プレートをPBST(0.05%Tween(登録商標)20含有PBS[VWR、0777])で3回洗浄し、次に、プレートを、穏やかに揺動しながら、室温で、2%BSA(EMD Millipore社、126609)含有PBSTで1時間ブロックした。組換えヒトITGaVタンパク質(Abbexa社、abx166523)は、EZ Link Sulfo-NHS-LC-Biotin(ThermoFisher Scientific社、A39257)でビオチン化し、Zeba(商標)Spin Desalting Column(スピン型脱塩カラム)(ThermoFisher Scientific社、89882)を使用して、製造元の指示に従って脱塩した。プレートをブロックした後、2%BSA含有PBSTを廃棄し、4μg/mL、2μg/mL、及び1μg/mLのビオチン化組換えITGaVを含む2%BSA含有PBSTをそれぞれウェルに添加した。プレートを穏やかに揺動しながら室温で1時間インキュベートした。その後、プレートをPBSTで3回洗浄した。アビジンHRP(Biolegend社、405103、1:2000希釈)を2%BSA含有PBSTで希釈し、ウェルに添加した。プレートを穏やかに揺動しながら室温で1時間インキュベートし、次にPBSTで3回洗浄した。次に、TMB基質(Thermo Fisher Scientific社、34029)を各ウェルに添加した。1M塩酸(HCl)(JT Baker社、5620-02)で反応を停止し、プレートリーダー(Molecular Devices社)を使用して450nmの吸光度で読み取った。
ヒトガレクチン-3(GAL3)がヒトインテグリンα-V(ITGaV)と物理的に相互作用する可能性を評価するために、精製GAL3及びITGaVを使用したELISA評価を実施した。ヒトGAL3タンパク質(TrueBinding社、QCB200349;TrueBinding社、QCB200352)をPBS(Corning社、21-030-CM)で4μg/mL、2μg/mL、及び1μg/mLの濃度に希釈し、96ウェルELISAプレート(Thermo Fisher Scientific社、44-2404-21)に添加した。プレートを4℃で一晩インキュベートした後、プレートをPBST(0.05%Tween(登録商標)20含有PBS[VWR、0777])で3回洗浄し、次に、プレートを、穏やかに揺動しながら、室温で、2%BSA(EMD Millipore社、126609)含有PBSTで1時間ブロックした。組換えヒトITGaVタンパク質(Abbexa社、abx166523)は、EZ Link Sulfo-NHS-LC-Biotin(ThermoFisher Scientific社、A39257)でビオチン化し、Zeba(商標)Spin Desalting Column(スピン型脱塩カラム)(ThermoFisher Scientific社、89882)を使用して、製造元の指示に従って脱塩した。プレートをブロックした後、2%BSA含有PBSTを廃棄し、4μg/mL、2μg/mL、及び1μg/mLのビオチン化組換えITGaVを含む2%BSA含有PBSTをそれぞれウェルに添加した。プレートを穏やかに揺動しながら室温で1時間インキュベートした。その後、プレートをPBSTで3回洗浄した。アビジンHRP(Biolegend社、405103、1:2000希釈)を2%BSA含有PBSTで希釈し、ウェルに添加した。プレートを穏やかに揺動しながら室温で1時間インキュベートし、次にPBSTで3回洗浄した。次に、TMB基質(Thermo Fisher Scientific社、34029)を各ウェルに添加した。1M塩酸(HCl)(JT Baker社、5620-02)で反応を停止し、プレートリーダー(Molecular Devices社)を使用して450nmの吸光度で読み取った。
図15に示されるように、ITGaVはGAL3でコーティングされたウェルに強く結合する。ITGaVは、コーティングされていないELISAウェルに有意に結合しない。同様に、GAL3コーティングのみのウェルでは有意な結合シグナルは観察されない。
実施例12 GAL3-ITGaVブロッキング活性を有するGAL3結合抗体の同定
GAL3及びITGaVの相互作用をブロックする能力を有するGAL3標的化抗体を同定するために、精製されたGAL3タンパク質及びITGaVタンパク質を、様々なGAL3標的化抗体又は対照抗体の存在下(又は非存在下)で、又は抗体なしでインキュベートし、タンパク質相互作用をELISAによって評価した。
GAL3及びITGaVの相互作用をブロックする能力を有するGAL3標的化抗体を同定するために、精製されたGAL3タンパク質及びITGaVタンパク質を、様々なGAL3標的化抗体又は対照抗体の存在下(又は非存在下)で、又は抗体なしでインキュベートし、タンパク質相互作用をELISAによって評価した。
ヒトGAL3(TrueBinding社、QCB200352)をPBS(Corning社、21-030-CM)で4μg/mLの濃度に希釈し、96ウェルELISAプレート(Thermo Fisher Scientific社、44-2404-21)に添加した。プレートを4℃で一晩インキュベートした後、プレートをPBST(0.05%Tween(登録商標)20含有PBS[VWR、0777])で3回洗浄し、次に、プレートを、穏やかに揺動しながら、室温で、2%BSA(EMD Millipore社、126609)含有PBSTで1時間ブロックした。組換えヒトITGaVタンパク質(Abbexa社、abx166523)は、EZ Link Sulfo-NHS-LC-Biotin(ThermoFisher Scientific社、A39257)でビオチン化し、Zeba(商標)Spin Desalting Column(スピン型脱塩カラム)(ThermoFisher Scientific社、89882)を使用して、製造元の指示に従って脱塩した。その後、2%BSA含有PBSTを廃棄し、20μg/mL、6.6μg/mL、又は2.2μg/mLの対照抗体又は抗GAL3抗体30μLを各ウェルに添加し、続いて8μg/mLのビオチン化ITGaVを含む2%BSA含有PBSTを30μL添加した。プレートを穏やかに揺動しながら室温で1時間インキュベートした。その後、プレートをPBSTで3回洗浄した。次に、Avidin HRP(Biolegend社、405103)を、2%BSA含有PBSTで1:2000に希釈してウェルに添加した。プレートを穏やかに揺動しながら室温で1時間インキュベートし、次にPBSTで3回洗浄した。次に、TMB基質(Thermo Fisher Scientific社、34029)を各ウェルに添加した。1M塩酸(HCl)(JT Baker社、5620-02)で反応を停止し、プレートリーダー(Molecular Devices社)を使用して450nmの吸光度で読み取った。GAL3-ITGaV相互作用のブロック率は、バックグラウンドシグナルを差し引いた抗体の非存在下で得られたシグナルの割合として計算した。
図16に示すように、抗GAL3抗体は、GAL3及びITGaV間の相互作用の異なるブロッキングを示す。18抗体(TB001、TB006、2D10、3B11.2G2、14H10.2C9、19B5、20D11.2C6、20H5.A3、23H9.2E4、846.1B2、846.1F5、846.2H3、846T.14A2、846T.16B5、847.10B9、847.12F12、847.26F5、及び849.8D10)が、>90%のブロッキング能力を示す一方、2抗体(データを示していない)が中程度(40%~60%)のブロッキング能力を示し、及び10抗体(6B3.2D3、9H2.2H10、12G5.D7、13G4.2F8、847.11B1、847.14H4、及びデータを示していない)が<30%のブロッキング能力を示した。抗GAL3抗体は、ITGaVとのGAL3との相互作用をブロックする異なる能力を示すため、これは、GAL3結合だけではGAL3とITGaVとの相互作用を妨害するのに充分ではなく、この妨害活性には特定の特性が必要であることを示している。
実施例13 インテグリンとのGAL3相互作用をブロックする抗GAL3抗体は、ジャーカット(Jurkat)T細胞の接着を阻害する
インテグリンとのGAL3相互作用をブロックする抗GAL3抗体がリンパ球ホーミングに悪影響を与えるかどうかを評価する(炎症性疾患の発症における重要な側面)ために、リンパ球ジャーカットT細胞株を利用した細胞系アッセイを採用した。簡潔には、組換えGal-3(PBS中10mg/mL)及び抗体(PBS中5mg/mL)を氷上で30分間インキュベートした後、コーティング混合物を96ウェルプレートに移し、さらに一晩インキュベートした。次に、コーティング混合物を除去し、プレートを0.5%BSAで45分間ブロックした。ジャーカットT細胞(ウェルあたり105細胞)を無血清RPMIにプレーティングした。30分間のインキュベーション後、前記細胞を無血清培地で1回穏やかに洗浄し、4%PFAで10分間固定した。付着した細胞をSYTOX(商標)Orange Nucleic Acid 染色(ThermoFisher Scientific社、S11368)でさらに染色し、Cytation 1 Cell Imaging Multi-Mode Reader(BioTek社)で分析した。
インテグリンとのGAL3相互作用をブロックする抗GAL3抗体がリンパ球ホーミングに悪影響を与えるかどうかを評価する(炎症性疾患の発症における重要な側面)ために、リンパ球ジャーカットT細胞株を利用した細胞系アッセイを採用した。簡潔には、組換えGal-3(PBS中10mg/mL)及び抗体(PBS中5mg/mL)を氷上で30分間インキュベートした後、コーティング混合物を96ウェルプレートに移し、さらに一晩インキュベートした。次に、コーティング混合物を除去し、プレートを0.5%BSAで45分間ブロックした。ジャーカットT細胞(ウェルあたり105細胞)を無血清RPMIにプレーティングした。30分間のインキュベーション後、前記細胞を無血清培地で1回穏やかに洗浄し、4%PFAで10分間固定した。付着した細胞をSYTOX(商標)Orange Nucleic Acid 染色(ThermoFisher Scientific社、S11368)でさらに染色し、Cytation 1 Cell Imaging Multi-Mode Reader(BioTek社)で分析した。
図17に示されるよう、4つの抗GAL3抗体(3B11、20D11、TB001、TB006)は、90%を超える有効性でジャーカットT細胞接着を阻害した。5つの抗GAL3抗体(6H6、7D8、15F10、20H5、及び846T.14E4)は、ジャーカットT細胞の接着を40%~80%阻害した。クローン23H9はリンパ球ホーミングを阻害しなかった。まとめると、ジャーカットT細胞の接着を阻害するには、抗GAL3抗体の特定の特性が必要である。
実施例14 抗GAL3抗体は、進行性2型糖尿病のモデルにおいて治療の可能性を有する
II型糖尿病の重症例に対する治療用抗GAL-3抗体の効果を調べるために、高脂肪食(HFD)給餌Db/Dbマウスを使用したマウスモデルを実装した。ジャクソン研究所から入手した4週齢の雄Bks-Dbマウス(000642)に、60%キロカロリーのHFD(Research Diet社、12492i)を8週間与えた。対照動物(雄C57BL6/J(000662)、ジャクソン研究所)には通常の固形飼料を与えた。Db/Db動物では、Gal-3血中濃度が増加した(図18)。EchoMRI-500(商標)(EchoMRI社)を使用して測定した体組成に基づいて動物を無作為化した。HFDを与えたDb/Db動物には、陰性対照(PBS)、陽性対照(セマグルチド(Semaglutide))、又は抗GAL3 TB001抗体Q1W(週1回)を投与した。野生型動物を対照(健康)群として使用した。前記動物に12週間投与した。TB001(抗GAL3)投与は、Db/Db動物の生存を有意に延長した(図19)。TB001投与動物の延長した生存はまた、図20に示されるように、PBS投与群と比較して空腹時血糖値の変化の欠如と関連していた。空腹時血糖は、実施例15に記載されているように測定した。簡潔には、マウスを清潔なケージで飲水のみの給餌なしで4~6時間絶食させた。HemoCue(登録商標) Glucose 201 Analyzer及びキュベット(Mercedes Scientific社、110706)を使用して血糖値を測定する前に、尾からの血液を2.5倍に希釈した。
II型糖尿病の重症例に対する治療用抗GAL-3抗体の効果を調べるために、高脂肪食(HFD)給餌Db/Dbマウスを使用したマウスモデルを実装した。ジャクソン研究所から入手した4週齢の雄Bks-Dbマウス(000642)に、60%キロカロリーのHFD(Research Diet社、12492i)を8週間与えた。対照動物(雄C57BL6/J(000662)、ジャクソン研究所)には通常の固形飼料を与えた。Db/Db動物では、Gal-3血中濃度が増加した(図18)。EchoMRI-500(商標)(EchoMRI社)を使用して測定した体組成に基づいて動物を無作為化した。HFDを与えたDb/Db動物には、陰性対照(PBS)、陽性対照(セマグルチド(Semaglutide))、又は抗GAL3 TB001抗体Q1W(週1回)を投与した。野生型動物を対照(健康)群として使用した。前記動物に12週間投与した。TB001(抗GAL3)投与は、Db/Db動物の生存を有意に延長した(図19)。TB001投与動物の延長した生存はまた、図20に示されるように、PBS投与群と比較して空腹時血糖値の変化の欠如と関連していた。空腹時血糖は、実施例15に記載されているように測定した。簡潔には、マウスを清潔なケージで飲水のみの給餌なしで4~6時間絶食させた。HemoCue(登録商標) Glucose 201 Analyzer及びキュベット(Mercedes Scientific社、110706)を使用して血糖値を測定する前に、尾からの血液を2.5倍に希釈した。
実施例15 抗GAL3抗体は、I型糖尿病のマウスモデルにおいて治療の可能性を有する
I型糖尿病における抗GAL3抗体の治療可能性を評価するために、I型糖尿病のマウスモデルを使用した。簡潔には、7週齢の雌NOD/ShiLtJマウス(ジャクソン研究所(001976))及び対照群のNOR/LtJ動物(ジャクソン研究所(002050))を、フィルタートップ付きの標準的な使い捨てケージに、室温で、6:00~18:00の昼夜サイクルで収容した。グルコースモニタリングを開始する前に、マウスを一週間休ませた。抗体投与は、血糖値が2日間連続して250~400(mg/dL)に達したときに開始した。血糖値を確立するために、血液試料を実験動物の尾静脈から収集し、清潔なケージに飲水のみの給餌なしで4~6時間収容した。採取した試料を、HemoCue(登録商標) Glucose 201 Analyzer及びキュベット(Mercedes Scientific社、110706)で分析した。前記動物に抗GAL3抗体(mTB001)又はPBS対照を週2回(10mg/kg)投与した。グルコース値が、>1000(mg/dL)に達した時点、又は病的症状(すなわち、体幹屈曲姿勢、低体温症、及び活動低下)を示した時点で、マウスを犠牲にした。最終段階で、症状を示す動物から血漿試料を採取した。C-ペプチド値は、Alpco Mouse C-peptide ELISAキット(ALPCO社、80-CPTMS-E01)によって測定した。図21に示されるように、抗GAL3投与は、NOD/ShiLtJ動物の生存を延長し、及び血糖値を安定化させて(図22A)C-ペプチド値を回復させる(図22B)ことにより、β細胞機能を回復させた。したがって、抗Gal3投与は、II型糖尿病及びI型糖尿病の両方の症状を軽減する。
I型糖尿病における抗GAL3抗体の治療可能性を評価するために、I型糖尿病のマウスモデルを使用した。簡潔には、7週齢の雌NOD/ShiLtJマウス(ジャクソン研究所(001976))及び対照群のNOR/LtJ動物(ジャクソン研究所(002050))を、フィルタートップ付きの標準的な使い捨てケージに、室温で、6:00~18:00の昼夜サイクルで収容した。グルコースモニタリングを開始する前に、マウスを一週間休ませた。抗体投与は、血糖値が2日間連続して250~400(mg/dL)に達したときに開始した。血糖値を確立するために、血液試料を実験動物の尾静脈から収集し、清潔なケージに飲水のみの給餌なしで4~6時間収容した。採取した試料を、HemoCue(登録商標) Glucose 201 Analyzer及びキュベット(Mercedes Scientific社、110706)で分析した。前記動物に抗GAL3抗体(mTB001)又はPBS対照を週2回(10mg/kg)投与した。グルコース値が、>1000(mg/dL)に達した時点、又は病的症状(すなわち、体幹屈曲姿勢、低体温症、及び活動低下)を示した時点で、マウスを犠牲にした。最終段階で、症状を示す動物から血漿試料を採取した。C-ペプチド値は、Alpco Mouse C-peptide ELISAキット(ALPCO社、80-CPTMS-E01)によって測定した。図21に示されるように、抗GAL3投与は、NOD/ShiLtJ動物の生存を延長し、及び血糖値を安定化させて(図22A)C-ペプチド値を回復させる(図22B)ことにより、β細胞機能を回復させた。したがって、抗Gal3投与は、II型糖尿病及びI型糖尿病の両方の症状を軽減する。
実施例16 抗GAL3抗体は、慢性炎症性腸疾患(IBD)のマウスモデルにおいて治療の可能性を有する
慢性炎症性腸疾患のマウスモデルを、Gal-3抗体の効果を試験するために実装した。簡潔には、7週齢の雄C57BL/6Jマウスを、フィルタートップ付きの標準的な使い捨てケージに、室温で6:00~8:00の昼夜サイクルで収容した。投与開始前に、マウスを1週間休ませた。
慢性炎症性腸疾患のマウスモデルを、Gal-3抗体の効果を試験するために実装した。簡潔には、7週齢の雄C57BL/6Jマウスを、フィルタートップ付きの標準的な使い捨てケージに、室温で6:00~8:00の昼夜サイクルで収容した。投与開始前に、マウスを1週間休ませた。
マウスを以下の4つの治療群に無作為化した:デキストラン硫酸ナトリウム塩(DSS)なし、3%DSS含有水+PBS、3%DSS+mTB001(10mg/kg)、3%DSS+mTB001(1mg/kg)。DSS水混合物を5日間連続して与えた後、通常水を7日間与え、合計3回のDSSサイクル及び2回の通常水サイクルとした。体重、便の硬さ、総出血スコア、及びHemoccult(商標)(ヘモカルト(便潜血))スコア(Fisher Scientific社、SK-61130)を毎日モニターした。剖検では、血液、結腸、空腸、回腸、十二指腸、及び脾臓を保存し、急速冷凍した。血漿炎症性サイトカインは、MULTI-SPOT(商標)アッセイシステム(MSD社)Proinflammatory Panel 1(マウス)キット(MSD社、K15048D)を使用して測定した。RT-qPCRは凍結結腸試料で実施した。簡潔には、QIAzol(登録商標)溶解バッファー(Qiagen社、79306)及びQiagen Tissue Lyser II(Qiagen社、85300)を使用して結腸組織を破壊した。RNeasy(登録商標)ミニキット(Qiagen社、74104)を使用してRNAを抽出した。cDNAは、BioRad C1000 Touchサーマルサイクラー(BioRad社、1851138)でiScript(商標)Reverse Transcription Supermix(BioRad社、1708841)を使用して合成した。RT-qPCRは、図23のプライマー(配列番号325~338)を使用して、CFX384 Touch Real-Time PCR Detection System(BioRad社、1955485)でSsoAdvanced(商標)Universal SYBR(登録商標)Green Supermix(BioRad、1725272)を使用して実施した。
抗ガレクチン-3投与は、結腸長のDSS誘発性の減少を回復し(図24)、IFN-γの血中濃度によって決定されるDSS誘発性の炎症を減少させた(図25)。さらに、いくつかの炎症誘発性遺伝子(例えば、IFN-γ、IL17a、IL-1β、IL-21、IL-22)のmRNA量は、TB001治療に反応して減少した。
実施例17 抗Gal3抗体の配列
様々なビンからのGAL3結合抗体の相補性決定領域(CDR)を、クラスタルオメガ(Clustal Omega)を使用して整列させた(図39-1~図39-4)。ビン1抗体は、VH CDR1及びCDR2、並びにVLCDR1及びCDR3の領域で有意な相同性を共有していた。ビン2抗体は、調べた全てのCDRで有意な相同性を共有し、比較的保存的なA/S、V/T、H/D、及びL/F置換が観察された。ビン3抗体はやや多様で、CDR1で有意な配列相同性が見られたが、他のCDR領域では比較的異なっていた。ビン4抗体は、調べた全てのCDRで有意な相同性を共有し、比較的保存的なA/T、I/V、D/G、S/N、QK、及びV/L置換が観察された。ビン5抗体はまた、全てのCDRで有意な相同性を共有し、比較的保存的なY/F及びN/K置換が、より保存的でないT/I及びN/Y置換に加えて観察された。最後に、ビン7抗体CDRはほぼ同一であることが観察され、VL CDR2の単一のV/L置換により、3B11.2G2及び13A12.2E5が区別された。図28A~図28C、図29A~図29C、及び図30-1~図33-4に提示される他の配列のいずれかとの整列は、当技術分野で公知の技術を用いて行われ得る。
様々なビンからのGAL3結合抗体の相補性決定領域(CDR)を、クラスタルオメガ(Clustal Omega)を使用して整列させた(図39-1~図39-4)。ビン1抗体は、VH CDR1及びCDR2、並びにVLCDR1及びCDR3の領域で有意な相同性を共有していた。ビン2抗体は、調べた全てのCDRで有意な相同性を共有し、比較的保存的なA/S、V/T、H/D、及びL/F置換が観察された。ビン3抗体はやや多様で、CDR1で有意な配列相同性が見られたが、他のCDR領域では比較的異なっていた。ビン4抗体は、調べた全てのCDRで有意な相同性を共有し、比較的保存的なA/T、I/V、D/G、S/N、QK、及びV/L置換が観察された。ビン5抗体はまた、全てのCDRで有意な相同性を共有し、比較的保存的なY/F及びN/K置換が、より保存的でないT/I及びN/Y置換に加えて観察された。最後に、ビン7抗体CDRはほぼ同一であることが観察され、VL CDR2の単一のV/L置換により、3B11.2G2及び13A12.2E5が区別された。図28A~図28C、図29A~図29C、及び図30-1~図33-4に提示される他の配列のいずれかとの整列は、当技術分野で公知の技術を用いて行われ得る。
実施例18 追加の例示的な抗Gal3抗体のビニング及びペプチド結合アッセイ
大規模な抗体ビニングアッセイを、追加の例示的な抗Gal3抗体で実施した。
大規模な抗体ビニングアッセイを、追加の例示的な抗Gal3抗体で実施した。
エピトープビニングアッセイは、ハイスループットSPR系Carterra LSA(商標)ユニット(CarterraBio社、ユタ州ソルトレイクシティ)でサンドイッチ形式で行った。まず、精製した抗体を10mM酢酸ナトリウム(NaOAc)(pH5.0)で10μg/mLの濃度に希釈した後、アミン基を介してEDC及びS-NHSによって活性化されたHC200Mチップに共有結合させ、384スポットアレイの異なる位置に抗体を固定化した。固定化抗体のアレイに対して、138回のビニングサイクルを実行した。各サイクルでは、最初に、ヒトGal3(AcroBio社、GA3-H5129)をアレイ全体に注入して、様々な抗体(一次抗体)に結合させた後、試験した150の抗GAL3抗体のパネルから1つの抗体(二次抗体)を選択した。各サイクルの終わりに、アレイを10mMグリシン(pH2.0)で再生し、結合した抗原及び二次抗体をアレイから除去した。データ分析は、CarterraBio社のEpitopeソフトウェアを使用して行った。
ビニングの結果を図40に示す。合計で、hGAL3への結合を示す120の抗GAL3抗体について49の異なるビンが特定された(試験した150のうち30の抗体は、HC200Mチップに固定化された際にhGAL3に結合しなかったため、以降の分析から除外した)。GAL3及びAPP695の結合を強力にブロックする抗体は、以下に定義するいくつかの異なるビンに属していた。この事は、GAL3結合活性の予測因子としてのこれらのビンの有用性を強調している。
抗体IMT001(TB001)をビン1と定義した。クローンIMT006(TB006)、19B5.2E6、20H5.A3、23H9.2E4、及び2D10.2B2は、Gal3に対して相互競合結合を示したが、残りのクローンの結合を妨げなかったため、ビン3と定義した。クローン3B11.2G2及び13A12.2E5は、Gal3に対して相互競合結合を示したが、残りのクローンの結合を妨げなかったため、ビン7と定義した。クローン14H10.2C9、15F10.2D6、7D8.2D8、F846TC.14E4、F846TC.7F10、及びF849C.8D10は、Gal3に対して相互競合結合を示したが、残りのクローンの結合を妨げなかったため、ビン8と定義した。クローンF846C.1B2、F846C.1F5、F846C.1H12、F846C.2H3、及びF846TC.16B5は、Gal3に対して相互競合結合を示したが、残りのクローンの結合を妨げなかったため、ビン17と定義した。クローンF847C.10B9、F847C.12F12、及びF847C.26F5は、Gal3に対して相互競合結合を示したが、残りのクローンの結合を妨げなかったため、ビン49と定義した。さらに、多くのクローンは、試験した他の抗体とGal3への結合を競合しなかったため、それぞれビン5(クローン20D11.2C6)及びビン10(クローン12G5.D7)と定義した。
追加の例示的な抗Gal3抗体のGal3ペプチド結合活性は、図27に記載されているのと同じペプチド(配列番号3~26)を用いて評価した。ヒトGal3ペプチド(LifeTein社、カスタムオーダー)及びヒトGal3タンパク質(R&D Systems社、8259-GA;TrueBinding社、QCB200349)をPBS(Corning社、21-030-CM)で少なくとも100μg/mL(ペプチド)又は1μg/mL(タンパク質)の濃度に希釈して、数枚の96ウェルELISAプレート(Thermo Fisher Scientific社、44-2404-21)のウェルに添加した。プレートを4℃で一晩インキュベートした後、プレートをPBST(0.05%Tween(登録商標)20含有PBS[VWR、0777])で3回洗浄した。次に、プレートを、穏やかに揺動しながら、室温で、2%BSA(EMD Millipore社、126609)含有PBSTで1時間ブロックした。その後、2%BSA含有PBSTを廃棄し、Gal3結合抗体(再フォーマット化したhIgG4[S228P])を2%BSA含有PBSTで5μg/mLの濃度に希釈し、ウェルに添加した。プレートを穏やかに揺動しながら室温で1時間インキュベートし、次にPBSTで3回洗浄した。その後、ペルオキシダーゼAffiniPure F(ab’)2断片ヤギ抗ヒトIgG(H+L)ポリクローナル抗体(Jackson ImmunoResearch社、109-036-003)を、2%BSA含有PBSTで希釈し(1:4000)し、ウェルに添加した。プレートを穏やかに揺動しながら室温で1時間インキュベートし、次にPBSTで3回洗浄した。次に、TMB基質(Thermo Fisher Scientific社、34029)を各ウェルに添加した。1M塩酸(HCl)(JT Baker社、5620-02)で反応を停止し、プレートリーダー(Molecular Devices社)を使用して450nmの吸光度で読み取った。
ペプチド結合の結果を図40に示す。ペプチドアレイへのGal3結合抗体の結合は複数の位置で観察され、結合の大部分はペプチド17への結合が弱いペプチド1~8で観察された。13個の別々のGal3結合抗体(19B5.2E6、20D11.2C6、20H5.A3、23H9.2E4、2D10.2B2、F846C.1H5、F846TC.14A2、F846TC.7F10、F847C.10B9、F847C.26F5、F847C.4B10、F847C.12F12、及び15FG7.2A7)は全て、Gal3のアミノ酸ADNFSLHDALSGSGNPNPQG(配列番号3)に対応するGal3のペプチド1に結合した。同様に、15個の別々のGal3結合抗体(IMT006(TB006)、13A12.2E5、14H10.2C9、20D11.2C6、20H5.A3、23H9.2E4、2D10.2B2、3B11.2G2、F846C.1B2、F846C.1F5、F846C.1H12、F846C.2H3、F846TC.16B5、15FG7.2A7、及びIMT001(TB001))は、Gal3のアミノ酸GAYPGQAPPGAYPGAPGAYP(配列番号8)に対応するGal3のペプチド6に結合した。さらに、13個の別々のGal3結合抗体(14H10.2C9、19B5.2E6、20D11.2C6、20H5.A3、23H9.2E4、2D10.2B2、3B11.2G2、F846C.1B2、F846TC.14A2、F847C.10B9、F847C.26F5、F847C.12F12、及び15FG7.2A7)は全て、Gal3のアミノ酸(AYPGAPGAYPGAPAPGVYPG(配列番号9))に対応するGal3のペプチド7に結合した。
実施例19 糖尿病の治療に使用するための抗Gal3抗体
I型又はII型糖尿病の患者。1又は複数の抗Gal3抗体又はその結合断片が、経腸、経口、鼻腔内、非経口、頭蓋内、皮下、筋肉内、皮内、又は静脈内で患者に投与される。
I型又はII型糖尿病の患者。1又は複数の抗Gal3抗体又はその結合断片が、経腸、経口、鼻腔内、非経口、頭蓋内、皮下、筋肉内、皮内、又は静脈内で患者に投与される。
抗Gal3抗体又はその結合断片は、1ngの用量で投与される(又は別の方法による:10ng、100ng、1000ng、又は1μg、10μg、50μg、100μg、200μg、300μg、400μg、500μg、600μg、700μg、800μg、900μg、1000μg、又は1mg、10mg、100mg、200mg、300mg、400mg、500mg、600mg、700mg、800mg、900mg、1000mg、又は前述の量のいずれか2つで定義された範囲内の量、又はヒトにおいて最大限の効力に適した任意の他の量)。用量は1日ごとに投与される(又は別の方法による:2日、3日、4日、5日、6日、7日、8日、9日、10日、11日、12日、24日、36、又は48日ごと若しくは前述の時点のいずれか2つによって定義された範囲内)
糖尿病又は糖尿病関連症状の治療を、抗Gal3抗体又はその結合断片投与後の患者で観察する。抗Gal3抗体又は結合断片の投与は、糖尿病の別の治療法と組み合わせて実施してもよい。例えば、インスリン、インスリン誘導体又はその模倣物、インスリンアスパルト(insulin aspart)、インスリングルリジン(insulin glulisine)、インスリンリスプロ(insulin lispro)、インスリンイソフェン(insulin isophane)、インスリンデグルデク(insulin degludec)、インスリンデテミル(insulin detemir)、インスリン亜鉛、インスリングラルギン(insulin glargine)、バナジウム(vanadium)、ビグアニド(biguanide)、メトホルミン(metformin)、フェンホルミン(phenformin)、ブホルミン(buformin)、チアゾリジンジオン(thiazolidinedione)、ロシグリタゾン(rosiglitazone)、ピオグリタゾン(pioglitazone)、トログリタゾン(troglitazone)、トリミドン(tolimidone)、スルホニル尿素、トルブタミド(tolbutamide)、アセトヘキサミド(acetohexamide)、トラザミド(tolazamide)、クロルプロパミド(chlorpropamide)、グリピジド(glipizide)、グリベンクラミド(glibenclamide)、グリメピリド(glimepiride)、グリクラジド(gliclazide)、グリクロピラミド(glyclopyramide)、グリキドン(gliquidone)、メグリチニド(meglitinide)、レパグリニド(repaglinide)、ナテグリニド(nateglinide)、α-グルコシダーゼ阻害剤、ミグリトール(miglitol)、アカルボース(acarbose)、ボグリボース(voglibose)、インクレチン(incretin)、グルカゴン様ペプチド1、グルカゴン様ペプチド作動薬、エキセナチド(exenatide)、リラグルチド(liraglutide)、タスポグルチド(taspoglutide)、リキシセナチド(lixisenatide)、セマグルチド(semaglutide)、デュラグルチド(dulaglutide)、胃抑制ペプチド、ジペプチジルペプチダーゼ-4阻害剤、ビルダグリプチン(vildagliptin)、シタグリプチン(sitagliptin)、サキサグリプチン(saxagliptin)、リナグリプチン(linagliptin)、アログリプチン(alogliptin)、セプタグリプチン(septagliptin)、テネリグリプチン(teneligpliptin)、ゲミグリプチン(gemigliptin)、プラムリンチド(pramlintide)、ダパグリフロジン(dapagliflozin)、カナグリフロジン(canagliflozin)、エンパグリフロジン(empagliflozin)、又はレモグリフロジン(remogliflozin)が挙げられる。
実施例20 炎症性腸疾患の治療に使用するための抗Gal3抗体
限定されないがクローン病や潰瘍性大腸炎などの炎症性腸疾患を呈する患者。1又は複数の抗Gal3抗体又はその結合断片が、経腸、経口、鼻腔内、非経口、頭蓋内、皮下、筋肉内、皮内、又は静脈内で患者に投与される。
限定されないがクローン病や潰瘍性大腸炎などの炎症性腸疾患を呈する患者。1又は複数の抗Gal3抗体又はその結合断片が、経腸、経口、鼻腔内、非経口、頭蓋内、皮下、筋肉内、皮内、又は静脈内で患者に投与される。
抗Gal3抗体又はその結合断片は、1ngの用量で投与される(又は別の方法による:10ng、100ng、1000ng、又は1μg、10μg、50μg、100μg、200μg、300μg、400μg、500μg、600μg、700μg、800μg、900μg、1000μg、又は1mg、10mg、100mg、200mg、300mg、400mg、500mg、600mg、700mg、800mg、900mg、1000mg、又は前述の量のいずれか2つで定義された範囲内の量、又はヒトにおいて最大限の効力に適した任意の他の量)。用量は1日ごとに投与される(又は別の方法による:2日、3日、4日、5日、6日、7日、8日、9日、10日、11日、12日、24日、36、又は48日ごと若しくは前述の時点のいずれか2つによって定義された範囲内)
炎症性腸疾患又は炎症性腸疾患関連症状の治療を、抗Gal3抗体又はその結合断片投与後の患者で観察する。抗Gal3抗体又は結合断片の投与は、炎症性腸疾患の別の治療法と組み合わせて実施してもよい。例えば、手術、メサラジン(Mesalazine)、免疫抑制剤、プレドニゾン、TNF阻害剤、アザチオプリン(Azathioprine)、メトトレキサート(Methotrexate)、6-メルカプトプリン、又はリファキシミン(Rifaximin)が挙げられる。
本開示の好ましい実施形態が本明細書に示され、説明されてきたが、そのような実施形態が例示としてのみ提供されることは当業者には明らかであろう。多数の変形、変更、及び置換が、本開示から逸脱することなく、当業者に行われるであろう。本明細書に記載の本開示の実施形態に対する様々な代替案が、本開示の実施において使用され得ることが理解されるべきである。以下の特許請求の範囲は、本開示の範囲を定義し、特許請求の範囲内の方法及び構造、並びにそれらの均等物は、その範囲内にあることが意図されている。
本明細書における実質的に任意の複数形及び/又は単数形の用語の使用に関して、当業者は、文脈及び/又は適応に適切であるように、複数形から単数形へ及び/又は単数形から複数形へと翻訳することができる。明確にするために、様々な単数形/複数形の順列を本明細書に明示的に記載され得る。
概して、本明細書で、特に添付の特許請求の範囲で使用される用語(例えば、添付の特許請求の範囲の本文)は、通常「オープンな」用語として意図されていることが当業者によって理解されるであろう(例えば、「含む」という用語は「含むがこれに限定されない」と解釈されるべきであり、「有する」という用語は「少なくとも有する」と解釈されるべきであり、「含む」という用語は「含むが限定されない」と解釈されるべきであるなど)。導入された請求項の記載(introduced claim recitation)の特定の数が意図されている場合、そのような意図は請求項に明示的に記載され、そのような説明がない場合、そのような意図は存在しないことが当業者によってさらに理解される。例えば、理解を助けるために、以下の添付の特許請求の範囲は、請求項の記載を導入するための導入句「少なくとも1つ(at least one)」及び「1又は複数(one or more)」の使用を含み得る。但し、そのような句の使用は、同じ請求項に「1又は複数」又は「少なくとも1つ」という導入句及び「a」又は「an」(1つの)などの不定冠詞が含まれている場合でも(例えば、「a」及び/又は「an」は、「少なくとも1つ」又は「1又は複数」を意味すると解釈されるべきである)、不定冠詞「a」又は「an」による請求項の記載の導入が、そのような導入された請求項の記載を含むいかなる特定の請求項も、そのような記載の1つだけ含む実施形態に限定することを意味すると解釈されるべきではない。同じことが、請求項の記載を導入するために使用される定冠詞の使用にも当てはまる。さらに、導入された請求項の記載の特定の数が明示的に記載されている場合でも、当業者は、そのような記載が少なくとも記載された数を意味すると解釈されるべきであることを認識するであろう(例えば、他の修飾語句を伴わない「2回の記載」そのものの記載は、少なくとも2回の記載、又は2回以上の記載を意味する)。
さらに、「A、B、及びCなどの少なくとも1つ」に類似した慣例が使用される例の場合、概して、そのような構成は、当業者がその慣例を理解するという意味で意図されている(例えば、「A、B、及びCの少なくとも1つを有するシステム」は、Aのみを有するシステム、Bのみを有するシステム、Cのみを有するシステム、A及びBを有するシステム、A及びCを有するシステム、B及びCを有するシステム、及び/又はA、B、及びCを有するシステムなどを含むがそれらに限定されない)。「A、B、又はCなどの少なくとも1つ」に類似した慣例が使用される例の場合、概して、そのような構成は、当業者がその慣例を理解するという意味で意図されている(例えば、「A、B、又はCの少なくとも1つを有するシステム」は、Aのみを有するシステム、Bのみを有するシステム、Cのみを有するシステム、A及びBを有するシステム、A及びCを有するシステム、B及びCを有するシステム、及び/又はA、B、及びCを有するシステムなどを含むがそれらに限定されない)。説明、特許請求の範囲、又は図面のいずれにおいても、事実上、2つ以上の代替用語を提示する任意の離接語及び/又は句は、用語の1つ、いずれかの用語、又は両方の用語を含む可能性を企図するものと理解されるべきであることが当業者によってさらに理解される。例えば、「A又はB」という句は、「A」若しくは「B」又は「A及びB」の可能性を含むと理解されるであろう。
さらに、本開示の特徴又は態様がマーカッシュ群の観点から説明される場合、当業者は、本開示が、それによって、マーカッシュ群の任意の個々の選択肢又は選択肢の副次群の観点からも説明されることを認識するであろう。
当業者によって理解されるように、書面による説明を提供することに関してなど、あらゆる目的のために、本明細書に開示される全ての範囲はまた、ありとあらゆる可能な副次範囲及びそれらの副次範囲の組み合わせを包含する。列挙された範囲はいずれも、同じ範囲を少なくとも等しい半分、3分の1、4分の1、5分の1、10分の1などに分割できるように充分に記述していると簡単に認識され得る。非限定的な例として、本明細書で論じられる各範囲は、下3分の1、中3分の1、及び上3分の1などに容易に分割され得る。当業者によっても理解されるように、「最大」、「少なくとも」、「より大きい」、「より小さい」などの全ての言語には、記載された数が含まれ、上記のように続いて副次範囲に分割され得る範囲を参照する。最後に、当業者によって理解されるように、範囲には、個々の選択肢が含まれる。したがって、例えば、1~3個の群は、1、2、又は3個を有する群を指す。同様に、例えば、1~5個の群は、1、2、3、4、又は5個などを有する群を指す。
様々な態様及び実施形態が本明細書に開示されているが、他の態様及び実施形態は、当業者には明らかであろう。本明細書に開示される様々な態様及び実施形態は、例示を目的とするものであり、限定することを意図するものではなく、真の範囲及び精神は、以下の特許請求の範囲によって示される。
公開出願及び未公開の出願、特許、及び文献の参照を含むがそれらに限定されない、本明細書で引用される全ての参考文献は、参照によりその全体が本明細書に援用され、本明細書の一部となる。参照により援用される刊行物及び特許又は特許出願が本明細書に含まれる開示と矛盾する範囲で、本明細書は、いかなるそのような矛盾する資料に対して優先する及び/又は優位であることを意図している。
Claims (99)
- ガレクチン-3(Gal3)とインスリン受容体若しくはインテグリン又はその両方との間の相互作用を妨害する方法であって、
Gal3と前記インスリン受容体若しくは前記インテグリン又はその両方との間の相互作用において、Gal3に選択的に結合し、Gal3と前記インスリン受容体若しくは前記インテグリン又はその両方との間の相互作用を妨害する抗Gal3抗体又はその結合断片を接触させること、を含む方法。 - Gal3が細胞によって発現される、請求項1に記載の方法。
- Gal3が細胞によって分泌される、請求項1に記載の方法。
- 前記インスリン受容体若しくは前記インテグリン又はその両方が、細胞によって発現される、請求項1~3のいずれか一項に記載の方法。
- 前記抗Gal3抗体又はその結合断片が、Gal3のN末端ドメインに結合する、請求項1~4のいずれか一項に記載の方法。
- 前記抗Gal3抗体又はその結合断片が、配列番号3~26の1又は複数のペプチドに結合する、請求項1~5のいずれか一項に記載の方法。
- 前記抗Gal3抗体又はその結合断片が、ペプチド1(ADNFSLHDALSGSGNPNPQG、配列番号3)、ペプチド4(GAGGYPGASYPGAYPGQAPP、配列番号6)、ペプチド6(GAYPGQAPPGAYPGAPGAYP、配列番号8)、ペプチド7(AYPGAPGAYPGAPAPGVYPG、配列番号9)、又はそれらの組み合わせによって定義されるGal3の領域内に存在するエピトープに結合する、請求項1~6のいずれか一項に記載の方法。
- 前記抗Gal3抗体又はその結合断片が、GxYPGのアミノ酸配列を含むGal3のエピトープに結合し、式中、xはアラニン、グリシン、又はバリンである、請求項1~7のいずれか一項に記載の方法。
- 前記相互作用が、前記抗Gal3抗体又はその結合断片の非存在下で、80%未満、75%未満、70%未満、65%未満、60%未満、55%未満、50%未満、45%未満、40%未満、35%未満、30%未満、25%未満、20%未満、15%未満、10%未満、5%未満、又は1%未満の相互作用に減少する、請求項1~8のいずれか一項に記載の方法。
- 前記抗Gal3抗体又はその結合断片が、1nM未満、1.2nM未満、2nM未満、5nM未満、10nM未満、13.5nM未満、15nM未満、20nM未満、25nM未満、又は30nM未満の解離定数(KD)でGal3に結合する、請求項1~9のいずれか一項に記載の方法。
- 前記抗Gal3抗体又はその結合断片が、(1)VL-CDR1、VL-CDR2、及びVL-CDR3を含む軽鎖可変領域、並びに(2)VH-CDR1、VH-CDR2、及びVH-CDR3を含む重鎖可変領域を含み、
前記VL-CDR1は、配列番号100~128による任意のアミノ酸配列に対して少なくとも60%、少なくとも70%、少なくとも80%、少なくとも90%、又は100%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、
前記VL-CDR2は、配列番号129~144による任意のアミノ酸配列に対して少なくとも60%、少なくとも70%、少なくとも80%、少なくとも90%、又は100%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、
前記VL-CDR3は、配列番号145~168による任意のアミノ酸配列に対して少なくとも60%、少なくとも70%、少なくとも80%、少なくとも90%、又は100%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、
前記VH-CDR1は、配列番号27~47による任意のアミノ酸配列に対して少なくとも60%、少なくとも70%、少なくとも80%、少なくとも90%、又は100%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、
前記VH-CDR2は、配列番号48~69による任意のアミノ酸配列に対して少なくとも60%、少なくとも70%、少なくとも80%、少なくとも90%、又は100%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、及び
前記VH-CDR3は、配列番号70~99による任意のアミノ酸配列に対して少なくとも60%、少なくとも70%、少なくとも80%、少なくとも90%、又は100%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、請求項1~10のいずれか一項に記載の方法。 - 前記重鎖可変領域が、配列番号169~206による任意の配列に対して少なくとも75%、80%、85%、90%、95%、又は100%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、請求項11に記載の方法。
- 前記重鎖可変領域が、配列番号169~206からなる群から選択される、請求項11又は12に記載の方法。
- 前記軽鎖可変領域が、配列番号207~245による任意の配列に対して少なくとも75%、80%、85%、90%、95%、又は100%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、請求項11~13のいずれか一項に記載の方法。
- 前記軽鎖可変領域が、配列番号207~245からなる群から選択される、請求項11~14のいずれか一項に記載の方法。
- 前記抗Gal3抗体又はその結合断片が、図36に示すように、VL-CDR1、VL-CDR2、VL-CDR3、VH-CDR1、VH-CDR2、及びVH-CDR3の組み合わせを含む、請求項1~15のいずれか一項に記載の方法。
- 前記抗Gal3抗体又はその結合断片が、
a)配列番号169内のVH-CDR1、VH-CDR2、VH-CDR3である前記VH-CDR1、VH-CDR2、VH-CDR3及び配列番号207内のVL-CDR1、VL-CDR2、VL-CDR3である前記VL-CDR1、VL-CDR2、VL-CDR3、
b)配列番号170内のVH-CDR1、VH-CDR2、VH-CDR3である前記VH-CDR1、VH-CDR2、VH-CDR3及び配列番号208内のVL-CDR1、VL-CDR2、VL-CDR3である前記VL-CDR1、VL-CDR2、VL-CDR3、
c)配列番号171内のVH-CDR1、VH-CDR2、VH-CDR3である前記VH-CDR1、VH-CDR2、VH-CDR3及び配列番号209内のVL-CDR1、VL-CDR2、VL-CDR3である前記VL-CDR1、VL-CDR2、VL-CDR3、
d)配列番号172内のVH-CDR1、VH-CDR2、VH-CDR3である前記VH-CDR1、VH-CDR2、VH-CDR3及び配列番号210内のVL-CDR1、VL-CDR2、VL-CDR3である前記VL-CDR1、VL-CDR2、VL
-CDR3、
e)配列番号173内のVH-CDR1、VH-CDR2、VH-CDR3である前記VH-CDR1、VH-CDR2、VH-CDR3及び配列番号211内のVL-CDR1、VL-CDR2、VL-CDR3である前記VL-CDR1、VL-CDR2、VL-CDR3、
f)配列番号174内のVH-CDR1、VH-CDR2、VH-CDR3である前記VH-CDR1、VH-CDR2、VH-CDR3及び配列番号212内のVL-CDR1、VL-CDR2、VL-CDR3である前記VL-CDR1、VL-CDR2、VL-CDR3、
g)配列番号175内のVH-CDR1、VH-CDR2、VH-CDR3である前記VH-CDR1、VH-CDR2、VH-CDR3及び配列番号213内のVL-CDR1、VL-CDR2、VL-CDR3である前記VL-CDR1、VL-CDR2、VL-CDR3、
h)配列番号176内のVH-CDR1、VH-CDR2、VH-CDR3である前記VH-CDR1、VH-CDR2、VH-CDR3及び配列番号214内のVL-CDR1、VL-CDR2、VL-CDR3である前記VL-CDR1、VL-CDR2、VL-CDR3、
i)配列番号177内のVH-CDR1、VH-CDR2、VH-CDR3である前記VH-CDR1、VH-CDR2、VH-CDR3及び配列番号215内のVL-CDR1、VL-CDR2、VL-CDR3である前記VL-CDR1、VL-CDR2、VL-CDR3、
j)配列番号178内のVH-CDR1、VH-CDR2、VH-CDR3である前記VH-CDR1、VH-CDR2、VH-CDR3及び配列番号216内のVL-CDR1、VL-CDR2、VL-CDR3である前記VL-CDR1、VL-CDR2、VL-CDR3、
k)配列番号179内のVH-CDR1、VH-CDR2、VH-CDR3である前記VH-CDR1、VH-CDR2、VH-CDR3及び配列番号217内のVL-CDR1、VL-CDR2、VL-CDR3である前記VL-CDR1、VL-CDR2、VL-CDR3、
l)配列番号180内のVH-CDR1、VH-CDR2、VH-CDR3である前記VH-CDR1、VH-CDR2、VH-CDR3及び配列番号218内のVL-CDR1、VL-CDR2、VL-CDR3である前記VL-CDR1、VL-CDR2、VL-CDR3、
m)配列番号181内のVH-CDR1、VH-CDR2、VH-CDR3である前記VH-CDR1、VH-CDR2、VH-CDR3及び配列番号219内のVL-CDR1、VL-CDR2、VL-CDR3である前記VL-CDR1、VL-CDR2、VL-CDR3、
n)配列番号181内のVH-CDR1、VH-CDR2、VH-CDR3である前記VH-CDR1、VH-CDR2、VH-CDR3及び配列番号220内のVL-CDR1、VL-CDR2、VL-CDR3である前記VL-CDR1、VL-CDR2、VL-CDR3、
o)配列番号182内のVH-CDR1、VH-CDR2、VH-CDR3である前記VH-CDR1、VH-CDR2、VH-CDR3及び配列番号221内のVL-CDR1、VL-CDR2、VL-CDR3である前記VL-CDR1、VL-CDR2、VL-CDR3、
p)配列番号183内のVH-CDR1、VH-CDR2、VH-CDR3である前記VH-CDR1、VH-CDR2、VH-CDR3及び配列番号222内のVL-CDR1、VL-CDR2、VL-CDR3である前記VL-CDR1、VL-CDR2、VL-CDR3、
q)配列番号184内のVH-CDR1、VH-CDR2、VH-CDR3である前記
VH-CDR1、VH-CDR2、VH-CDR3及び配列番号223内のVL-CDR1、VL-CDR2、VL-CDR3である前記VL-CDR1、VL-CDR2、VL-CDR3、
r)配列番号185内のVH-CDR1、VH-CDR2、VH-CDR3である前記VH-CDR1、VH-CDR2、VH-CDR3及び配列番号224内のVL-CDR1、VL-CDR2、VL-CDR3である前記VL-CDR1、VL-CDR2、VL-CDR3、
s)配列番号186内のVH-CDR1、VH-CDR2、VH-CDR3である前記VH-CDR1、VH-CDR2、VH-CDR3及び配列番号225内のVL-CDR1、VL-CDR2、VL-CDR3である前記VL-CDR1、VL-CDR2、VL-CDR3、
t)配列番号187内のVH-CDR1、VH-CDR2、VH-CDR3である前記VH-CDR1、VH-CDR2、VH-CDR3及び配列番号226内のVL-CDR1、VL-CDR2、VL-CDR3である前記VL-CDR1、VL-CDR2、VL-CDR3、
u)配列番号188内のVH-CDR1、VH-CDR2、VH-CDR3である前記VH-CDR1、VH-CDR2、VH-CDR3及び配列番号227内のVL-CDR1、VL-CDR2、VL-CDR3である前記VL-CDR1、VL-CDR2、VL-CDR3、
v)配列番号189内のVH-CDR1、VH-CDR2、VH-CDR3である前記VH-CDR1、VH-CDR2、VH-CDR3及び配列番号228内のVL-CDR1、VL-CDR2、VL-CDR3である前記VL-CDR1、VL-CDR2、VL-CDR3、
w)配列番号190内のVH-CDR1、VH-CDR2、VH-CDR3である前記VH-CDR1、VH-CDR2、VH-CDR3及び配列番号229内のVL-CDR1、VL-CDR2、VL-CDR3である前記VL-CDR1、VL-CDR2、VL-CDR3、
x)配列番号191内のVH-CDR1、VH-CDR2、VH-CDR3である前記VH-CDR1、VH-CDR2、VH-CDR3及び配列番号230内のVL-CDR1、VL-CDR2、VL-CDR3である前記VL-CDR1、VL-CDR2、VL-CDR3、
y)配列番号192内のVH-CDR1、VH-CDR2、VH-CDR3である前記VH-CDR1、VH-CDR2、VH-CDR3及び配列番号231内のVL-CDR1、VL-CDR2、VL-CDR3である前記VL-CDR1、VL-CDR2、VL-CDR3、
z)配列番号193内のVH-CDR1、VH-CDR2、VH-CDR3である前記VH-CDR1、VH-CDR2、VH-CDR3及び配列番号232内のVL-CDR1、VL-CDR2、VL-CDR3である前記VL-CDR1、VL-CDR2、VL-CDR3、
aa)配列番号194内のVH-CDR1、VH-CDR2、VH-CDR3である前記VH-CDR1、VH-CDR2、VH-CDR3及び配列番号233内のVL-CDR1、VL-CDR2、VL-CDR3である前記VL-CDR1、VL-CDR2、VL-CDR3、
ab)配列番号195内のVH-CDR1、VH-CDR2、VH-CDR3である前記VH-CDR1、VH-CDR2、VH-CDR3及び配列番号234内のVL-CDR1、VL-CDR2、VL-CDR3である前記VL-CDR1、VL-CDR2、VL-CDR3、
ac)配列番号196内のVH-CDR1、VH-CDR2、VH-CDR3である前記VH-CDR1、VH-CDR2、VH-CDR3及び配列番号235内のVL-CDR1、VL-CDR2、VL-CDR3である前記VL-CDR1、VL-CDR2、V
L-CDR3、
ad)配列番号197内のVH-CDR1、VH-CDR2、VH-CDR3である前記VH-CDR1、VH-CDR2、VH-CDR3及び配列番号236内のVL-CDR1、VL-CDR2、VL-CDR3である前記VL-CDR1、VL-CDR2、VL-CDR3、
ae)配列番号198内のVH-CDR1、VH-CDR2、VH-CDR3である前記VH-CDR1、VH-CDR2、VH-CDR3及び配列番号237内のVL-CDR1、VL-CDR2、VL-CDR3である前記VL-CDR1、VL-CDR2、VL-CDR3、
af)配列番号199内のVH-CDR1、VH-CDR2、VH-CDR3である前記VH-CDR1、VH-CDR2、VH-CDR3及び配列番号238内のVL-CDR1、VL-CDR2、VL-CDR3である前記VL-CDR1、VL-CDR2、VL-CDR3、
ag)配列番号197内のVH-CDR1、VH-CDR2、VH-CDR3である前記VH-CDR1、VH-CDR2、VH-CDR3及び配列番号239内のVL-CDR1、VL-CDR2、VL-CDR3である前記VL-CDR1、VL-CDR2、VL-CDR3、
ah)配列番号200内のVH-CDR1、VH-CDR2、VH-CDR3である前記VH-CDR1、VH-CDR2、VH-CDR3及び配列番号240内のVL-CDR1、VL-CDR2、VL-CDR3である前記VL-CDR1、VL-CDR2、VL-CDR3、
ai)配列番号201内のVH-CDR1、VH-CDR2、VH-CDR3である前記VH-CDR1、VH-CDR2、VH-CDR3及び配列番号241内のVL-CDR1、VL-CDR2、VL-CDR3である前記VL-CDR1、VL-CDR2、VL-CDR3、
aj)配列番号202内のVH-CDR1、VH-CDR2、VH-CDR3である前記VH-CDR1、VH-CDR2、VH-CDR3及び配列番号242内のVL-CDR1、VL-CDR2、VL-CDR3である前記VL-CDR1、VL-CDR2、VL-CDR3、
ak)配列番号203内のVH-CDR1、VH-CDR2、VH-CDR3である前記VH-CDR1、VH-CDR2、VH-CDR3及び配列番号240内のVL-CDR1、VL-CDR2、VL-CDR3である前記VL-CDR1、VL-CDR2、VL-CDR3、
al)配列番号204内のVH-CDR1、VH-CDR2、VH-CDR3である前記VH-CDR1、VH-CDR2、VH-CDR3及び配列番号243内のVL-CDR1、VL-CDR2、VL-CDR3である前記VL-CDR1、VL-CDR2、VL-CDR3、
am)配列番号205内のVH-CDR1、VH-CDR2、VH-CDR3である前記VH-CDR1、VH-CDR2、VH-CDR3及び配列番号244内のVL-CDR1、VL-CDR2、VL-CDR3である前記VL-CDR1、VL-CDR2、VL-CDR3、又は
an)配列番号206内のVH-CDR1、VH-CDR2、VH-CDR3である前記VH-CDR1、VH-CDR2、VH-CDR3及び配列番号245内のVL-CDR1、VL-CDR2、VL-CDR3である前記VL-CDR1、VL-CDR2、VL-CDR3、を含む、請求項1~16のいずれか一項に記載の方法。 - 前記抗Gal3抗体又はその結合断片が、
a)配列番号169の重鎖可変領域及び配列番号207の軽鎖可変領域、
b)配列番号170の重鎖可変領域及び配列番号208の軽鎖可変領域、
c)配列番号171の重鎖可変領域及び配列番号209の軽鎖可変領域、
d)配列番号172の重鎖可変領域及び配列番号210の軽鎖可変領域、
e)配列番号173の重鎖可変領域及び配列番号211の軽鎖可変領域、
f)配列番号174の重鎖可変領域及び配列番号212の軽鎖可変領域、
g)配列番号175の重鎖可変領域及び配列番号213の軽鎖可変領域、
h)配列番号176の重鎖可変領域及び配列番号214の軽鎖可変領域、
i)配列番号177の重鎖可変領域及び配列番号215の軽鎖可変領域、
j)配列番号178の重鎖可変領域及び配列番号216の軽鎖可変領域、
k)配列番号179の重鎖可変領域及び配列番号217の軽鎖可変領域、
l)配列番号180の重鎖可変領域及び配列番号218の軽鎖可変領域、
m)配列番号181の重鎖可変領域及び配列番号219の軽鎖可変領域、
n)配列番号181の重鎖可変領域及び配列番号220の軽鎖可変領域、
o)配列番号182の重鎖可変領域及び配列番号221の軽鎖可変領域、
p)配列番号183の重鎖可変領域及び配列番号222の軽鎖可変領域、
q)配列番号184の重鎖可変領域及び配列番号223の軽鎖可変領域、
r)配列番号185の重鎖可変領域及び配列番号224の軽鎖可変領域、
s)配列番号186の重鎖可変領域及び配列番号225の軽鎖可変領域、
t)配列番号187の重鎖可変領域及び配列番号226の軽鎖可変領域、
u)配列番号188の重鎖可変領域及び配列番号227の軽鎖可変領域、
v)配列番号189の重鎖可変領域及び配列番号228の軽鎖可変領域、
w)配列番号190の重鎖可変領域及び配列番号229の軽鎖可変領域、
x)配列番号191の重鎖可変領域及び配列番号230の軽鎖可変領域、
y)配列番号192の重鎖可変領域及び配列番号231の軽鎖可変領域、
z)配列番号193の重鎖可変領域及び配列番号232の軽鎖可変領域、
aa)配列番号194の重鎖可変領域及び配列番号233の軽鎖可変領域、
ab)配列番号195の重鎖可変領域及び配列番号234の軽鎖可変領域、
ac)配列番号196の重鎖可変領域及び配列番号235の軽鎖可変領域、
ad)配列番号197の重鎖可変領域及び配列番号236の軽鎖可変領域、
ae)配列番号198の重鎖可変領域及び配列番号237の軽鎖可変領域、
af)配列番号199の重鎖可変領域及び配列番号238の軽鎖可変領域、
ag)配列番号197の重鎖可変領域及び配列番号239の軽鎖可変領域、
ah)配列番号200の重鎖可変領域及び配列番号240の軽鎖可変領域、
ai)配列番号201の重鎖可変領域及び配列番号241の軽鎖可変領域、
aj)配列番号202の重鎖可変領域及び配列番号242の軽鎖可変領域、
ak)配列番号203の重鎖可変領域及び配列番号240の軽鎖可変領域、
al)配列番号204の重鎖可変領域及び配列番号243の軽鎖可変領域、
am)配列番号205の重鎖可変領域及び配列番号244の軽鎖可変領域、又は
an)配列番号206の重鎖可変領域及び配列番号245の軽鎖可変領域を含む、請求項1~17のいずれか一項に記載の方法。 - 前記抗Gal3抗体又はその結合断片が、13H12.2F8、19D9.2E5、14H10.2C9、2D10.2B2、4A11.2B5、6H6.2D6、20H5.A3、19B5.2E6、23H9.2E4、20D11.2C6、15G7.2A7、4G2.2G6、3B11.2G2、13A12.2E5、7D8.2D8、15F10.2D6、12G5.D7、24D12.2H9、13G4.2F8、9H2.2H1、23B10.2B12、6B3.2D3、F846C.1B2、F846C.1F5、F846C.1H12、F846C.1H5、F846C.2H3、F846TC.14A2、F846TC.14E4、F846TC.16B5、F846TC.7F10、F847C.10B9、F847C.11B1、F847C.12F12、F847C.26F5、F847C.4B10、F849C.8D10、F849C.8H3、847.14H4、mIMT001、IMT-001(TB001)、及びIMT-006(TB0
06)からなる群から選択される、請求項1~18のいずれか一項に記載の方法。 - 前記抗Gal3抗体又はその結合断片が、ヒト化抗体を含む、請求項1~19のいずれか一項に記載の方法。
- 前記抗Gal3抗体又はその結合断片が、全長抗体又はその結合断片を含む、請求項1~20のいずれか一項に記載の方法。
- 前記抗Gal3抗体又はその結合断片が、二重特異性抗体又はその結合断片を含む、請求項1~21のいずれか一項に記載の方法。
- 前記抗Gal3抗体又はその結合断片が、一価のFab’、二価のFab2、単鎖可変断片(scFv)、ダイアボディ、ミニボディ、ナノボディ、シングルドメイン抗体(sdAb)、若しくはラクダ科抗体、又はその結合断片を含む、請求項1~22のいずれか一項に記載の方法。
- 前記抗Gal3抗体又はその結合断片が、IgGフレームワークを含む、請求項1~23のいずれか一項に記載の方法。
- 前記抗Gal3抗体又はその結合断片が、IgG1、IgG2、又はIgG4フレームワークを含む、請求項1~24のいずれか一項に記載の方法。
- Gal3と前記インテグリンとの間の相互作用を妨害することにより、リンパ球接着が低下する、請求項1~25のいずれか一項に記載の方法。
- 前記リンパ球接着が、少なくとも50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、若しくは99%、又は任意の2つの前記パーセンテージによって定義される範囲内の任意のパーセンテージ分減少する、請求項26に記載の方法。
- 必要としている対象の糖尿病を治療する方法であって、
Gal3に選択的に結合して、Gal3とインスリン受容体若しくはインテグリン又はその両方との間の相互作用を妨害する抗Gal3抗体又はその結合断片を、前記対象に投与することにより、前記対象の糖尿病を治療すること、を含む方法。 - 前記糖尿病が、インスリン依存性糖尿病である、請求項28に記載の方法。
- 前記糖尿病が、インスリン非依存性糖尿病である、請求項28に記載の方法。
- 前記糖尿病が、I型糖尿病である、請求項28に記載の方法。
- 前記糖尿病が、II型糖尿病である、請求項28に記載の方法。
- 前記治療することが、それを必要とする前記対象における耐糖能を低下させることを含む、請求項28~32のいずれか一項に記載の方法。
- 前記治療することが、それを必要とする前記対象におけるインスリン感受性を低下させることを含む、請求項28~33のいずれか一項に記載の方法。
- 前記治療することが、それを必要とする前記対象の体重増加を減少させることを含む、
請求項28~34に記載のいずれか一項に記載の方法。 - 前記治療することが、それを必要とする前記対象における脂肪肝を軽減することを含む、請求項28~35のいずれか一項に記載の方法。
- 前記投与する工程の前に、前記対象を、糖尿病を有するか又は糖尿病に罹患するリスクがあるとして選択することをさらに含む、請求項28~36のいずれか一項に記載の方法。
- 前記投与する工程後に、前記対象の糖尿病に関連する症状の改善を検出することをさらに含む、請求項28~37のいずれか一項に記載の方法。
- 前記インスリン受容体が、配列番号2の配列を含む、請求項28~38のいずれか一項に記載の方法。
- 前記インテグリンが、ITGa1、ITGa2、ITGa3、ITGa4、ITGa5、ITGa6、ITGa7、ITGa8、ITGa9、ITGa10、ITGa11、ITGaD、ITGaE、ITGaL、ITGaM、ITGaV、ITGa2B、ITGa2X、ITGb1、ITGb2、ITGb3、ITGb4、ITGb5、ITGb6、ITGb7、ITGb8、又はそれらの任意の組み合わせから選択される、請求項28~39のいずれか一項に記載の方法。
- 前記インテグリンが、配列番号339~342から選択される配列を含む、請求項28~40のいずれか一項に記載の方法。
- 前記抗Gal3抗体又はその結合断片が、1又は複数の追加の治療用組成物と共に投与される、請求項28~41のいずれか一項に記載の方法。
- 前記1又は複数の追加の治療用組成物が、インスリン、インスリン誘導体又はその模倣物、インスリンアスパルト(insulin aspart)、インスリングルリジン(insulin glulisine)、インスリンリスプロ(insulin lispro)、インスリンイソフェン(insulin isophane)、インスリンデグルデク(insulin degludec)、インスリンデテミル(insulin detemir)、インスリン亜鉛、インスリングラルギン(insulin glargine)、バナジウム(vanadium)、ビグアニド(biguanide)、メトホルミン(metformin)、フェンホルミン(phenformin)、ブホルミン(buformin)、チアゾリジンジオン(thiazolidinedione)、ロシグリタゾン(rosiglitazone)、ピオグリタゾン(pioglitazone)、トログリタゾン(troglitazone)、トリミドン(tolimidone)、スルホニル尿素、トルブタミド(tolbutamide)、アセトヘキサミド(acetohexamide)、トラザミド(tolazamide)、クロルプロパミド(chlorpropamide)、グリピジド(glipizide)、グリベンクラミド(glibenclamide)、グリメピリド(glimepiride)、グリクラジド(gliclazide)、グリクロピラミド(glyclopyramide)、グリキドン(gliquidone)、メグリチニド(meglitinide)、レパグリニド(repaglinide)、ナテグリニド(nateglinide)、α-グルコシダーゼ阻害剤、ミグリトール(miglitol)、アカルボース(acarbose)、ボグリボース(voglibose)、インクレチン(incretin)、グルカゴン様ペプチド1、グルカゴン様ペプチド作動薬、エキセナチド(exenatide)、リラグルチド(liraglutide)、タスポグルチド(taspoglutide)、リキシセナチド(lixisenatide)、セマグルチド(semaglutide)、デュラグルチド(dulaglutide)、胃抑制ペプチド、ジペプチジルペプチダーゼ-4阻害剤、ビルダグリプチン(vildagliptin)、シタグリプチン(sitagliptin)、サキサグリプチン(saxagliptin)、リナグリプチン(linagliptin)、アログリプチン(alogliptin)、セプタグリプチン(septagliptin)、テネリグリプチン(teneligpliptin)、ゲミグリプチン(gemigliptin)、プラムリンチド(pramlintide)、ダパグリフロジン(dapagliflozin)、カナグリフロジン(canagliflozin)、エンパグリフロジン(empagliflozin)、若しくはレモグリフロジン(remogliflozin)、又はそれらの組み合わせを含む、請求項42に記載の方法。
- 必要としている対象の炎症性腸症候群を治療する方法であって、
Gal3に選択的に結合して、Gal3とインテグリンとの間の相互作用を妨害する抗Gal3抗体又はその結合断片を、前記対象に投与することにより、前記対象の炎症性腸症候群を治療すること、を含む方法。 - 前記炎症性腸症候群が、潰瘍性大腸炎若しくはクローン病又はその両方である、請求項44に記載の方法。
- 前記投与する工程の前に、前記対象を、炎症性腸症候群を有するか又は炎症性腸症候群に罹患するリスクがあるとして選択することをさらに含む、請求項44又は45に記載の方法。
- 前記投与する工程後に、前記対象の炎症性腸症候群に関連する症状の改善を検出することをさらに含む、請求項44~46のいずれか一項に記載の方法。
- Gal3と前記インテグリンとの間の相互作用を妨害することにより、前記対象におけるリンパ球接着を低減させる、請求項44~47のいずれか一項に記載の方法。
- 前記リンパ球接着が、少なくとも50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、若しくは99%、又は任意の2つの前記パーセンテージによって定義される範囲内の任意のパーセンテージ分減少する、請求項48に記載の方法。
- 前記インテグリンが、ITGa1、ITGa2、ITGa3、ITGa4、ITGa5、ITGa6、ITGa7、ITGa8、ITGa9、ITGa10、ITGa11、ITGaD、ITGaE、ITGaL、ITGaM、ITGaV、ITGa2B、ITGa2X、ITGb1、ITGb2、ITGb3、ITGb4、ITGb5、ITGb6、ITGb7、ITGb8、又はそれらの任意の組み合わせから選択される、請求項44~49のいずれか一項に記載の方法。
- 前記インテグリンが、配列番号339~342から選択される配列を含む、請求項44~50のいずれか一項に記載の方法。
- 前記抗Gal3抗体又はその結合断片が、1又は複数の追加の治療用組成物と共に投与される、請求項44~51のいずれか一項に記載の方法。
- 前記1又は複数の追加の治療用組成物が、メサラジン(Mesalazine)、免疫抑制剤、プレドニゾン、TNF阻害剤、アザチオプリン(Azathioprine)、
メトトレキサート(Methotrexate)、6-メルカプトプリン、若しくはリファキシミン(Rifaximin)、又はそれらの任意の組み合わせを含む、請求項52に記載の方法。 - 必要としている対象の非アルコール性脂肪性肝疾患(NAFLD)を治療する方法であって、
Gal3に選択的に結合して、Gal3とインスリン受容体との間の相互作用を妨害する抗Gal3抗体又はその結合断片を、前記対象に投与することにより、前記対象のNAFLDを治療すること、を含む方法。 - 必要としている対象の非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)を治療する方法であって、
Gal3に選択的に結合して、Gal3とインスリン受容体との間の相互作用を妨害する抗Gal3抗体又はその結合断片を、前記対象に投与することにより、前記対象のNASHを治療すること、を含む方法。 - 前記抗Gal3抗体又はその結合断片が、Gal3のN末端ドメインに結合する、請求項28~55のいずれか一項に記載の方法。
- 前記抗Gal3抗体又はその結合断片が、配列番号3~26の1又は複数のペプチドに結合する、請求項28~56のいずれか一項に記載の方法。
- 前記抗Gal3抗体又はその結合断片が、ペプチド1(ADNFSLHDALSGSGNPNPQG、配列番号3)、ペプチド4(GAGGYPGASYPGAYPGQAPP、配列番号6)、ペプチド6(GAYPGQAPPGAYPGAPGAYP、配列番号8)、ペプチド7(AYPGAPGAYPGAPAPGVYPG、配列番号9)、又はそれらの組み合わせによって定義されるGal3の領域内に存在するエピトープに結合する、請求項28~57のいずれか一項に記載の方法。
- 前記抗Gal3抗体又はその結合断片が、GxYPGのアミノ酸配列を含むGal3のエピトープに結合し、式中、xはアラニン、グリシン、又はバリンである、請求項28~58のいずれか一項に記載の方法。
- 前記相互作用が、前記抗Gal3抗体又はその結合断片の非存在下で、80%未満、75%未満、70%未満、65%未満、60%未満、55%未満、50%未満、45%未満、40%未満、35%未満、30%未満、25%未満、20%未満、15%未満、10%未満、5%未満、又は1%未満の相互作用に減少する、請求項28~59のいずれか一項に記載の方法。
- 前記抗Gal3抗体又はその結合断片が、1nM未満、1.2nM未満、2nM未満、5nM未満、10nM未満、13.5nM未満、15nM未満、20nM未満、25nM未満、又は30nM未満の解離定数(KD)でGal3に結合する、請求項28~60のいずれか一項に記載の方法。
- 前記抗Gal3抗体又はその結合断片が、(1)VL-CDR1、VL-CDR2、及びVL-CDR3を含む軽鎖可変領域、並びに(2)VH-CDR1、VH-CDR2、及びVH-CDR3を含む重鎖可変領域を含み、
前記VL-CDR1は、配列番号100~128による任意のアミノ酸配列に対して少なくとも60%、少なくとも70%、少なくとも80%、少なくとも90%、又は100%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、
前記VL-CDR2は、配列番号129~144による任意のアミノ酸配列に対して少なくとも60%、少なくとも70%、少なくとも80%、少なくとも90%、又は100%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、
前記VL-CDR3は、配列番号145~168による任意のアミノ酸配列に対して少なくとも60%、少なくとも70%、少なくとも80%、少なくとも90%、又は100%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、
前記VH-CDR1は、配列番号27~47による任意のアミノ酸配列に対して少なくとも60%、少なくとも70%、少なくとも80%、少なくとも90%、又は100%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、
前記VH-CDR2は、配列番号48~69による任意のアミノ酸配列に対して少なくとも60%、少なくとも70%、少なくとも80%、少なくとも90%、又は100%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、及び
前記VH-CDR3は、配列番号70~99による任意のアミノ酸配列に対して少なくとも60%、少なくとも70%、少なくとも80%、少なくとも90%、又は100%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、請求項28~61のいずれか一項に記載の方法。 - 前記重鎖可変領域が、配列番号169~206による任意の配列に対して少なくとも75%、80%、85%、90%、95%、又は100%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、請求項62に記載の方法。
- 前記重鎖可変領域が、配列番号169~206からなる群から選択される、請求項62又は63に記載の方法。
- 前記軽鎖可変領域が、配列番号207~245による任意の配列に対して少なくとも75%、80%、85%、90%、95%、又は100%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、請求項62~64のいずれか一項に記載の方法。
- 前記軽鎖可変領域が、配列番号207~245からなる群から選択される、請求項62~65のいずれか一項に記載の方法。
- 前記抗Gal3抗体又はその結合断片が、図36に示すように、VL-CDR1、VL-CDR2、VL-CDR3、VH-CDR1、VH-CDR2、及びVH-CDR3の組み合わせを含む、請求項28~66のいずれか一項に記載の方法。
- 前記抗Gal3抗体又はその結合断片が、
a)配列番号169内のVH-CDR1、VH-CDR2、VH-CDR3である前記VH-CDR1、VH-CDR2、VH-CDR3及び配列番号207内のVL-CDR1、VL-CDR2、VL-CDR3である前記VL-CDR1、VL-CDR2、VL-CDR3、
b)配列番号170内のVH-CDR1、VH-CDR2、VH-CDR3である前記VH-CDR1、VH-CDR2、VH-CDR3及び配列番号208内のVL-CDR1、VL-CDR2、VL-CDR3である前記VL-CDR1、VL-CDR2、VL-CDR3、
c)配列番号171内のVH-CDR1、VH-CDR2、VH-CDR3である前記VH-CDR1、VH-CDR2、VH-CDR3及び配列番号209内のVL-CDR1、VL-CDR2、VL-CDR3である前記VL-CDR1、VL-CDR2、VL-CDR3、
d)配列番号172内のVH-CDR1、VH-CDR2、VH-CDR3である前記VH-CDR1、VH-CDR2、VH-CDR3及び配列番号210内のVL-CDR
1、VL-CDR2、VL-CDR3である前記VL-CDR1、VL-CDR2、VL-CDR3、
e)配列番号173内のVH-CDR1、VH-CDR2、VH-CDR3である前記VH-CDR1、VH-CDR2、VH-CDR3及び配列番号211内のVL-CDR1、VL-CDR2、VL-CDR3である前記VL-CDR1、VL-CDR2、VL-CDR3、
f)配列番号174内のVH-CDR1、VH-CDR2、VH-CDR3である前記VH-CDR1、VH-CDR2、VH-CDR3及び配列番号212内のVL-CDR1、VL-CDR2、VL-CDR3である前記VL-CDR1、VL-CDR2、VL-CDR3、
g)配列番号175内のVH-CDR1、VH-CDR2、VH-CDR3である前記VH-CDR1、VH-CDR2、VH-CDR3及び配列番号213内のVL-CDR1、VL-CDR2、VL-CDR3である前記VL-CDR1、VL-CDR2、VL-CDR3、
h)配列番号176内のVH-CDR1、VH-CDR2、VH-CDR3である前記VH-CDR1、VH-CDR2、VH-CDR3及び配列番号214内のVL-CDR1、VL-CDR2、VL-CDR3である前記VL-CDR1、VL-CDR2、VL-CDR3、
i)配列番号177内のVH-CDR1、VH-CDR2、VH-CDR3である前記VH-CDR1、VH-CDR2、VH-CDR3及び配列番号215内のVL-CDR1、VL-CDR2、VL-CDR3である前記VL-CDR1、VL-CDR2、VL-CDR3、
j)配列番号178内のVH-CDR1、VH-CDR2、VH-CDR3である前記VH-CDR1、VH-CDR2、VH-CDR3及び配列番号216内のVL-CDR1、VL-CDR2、VL-CDR3である前記VL-CDR1、VL-CDR2、VL-CDR3、
k)配列番号179内のVH-CDR1、VH-CDR2、VH-CDR3である前記VH-CDR1、VH-CDR2、VH-CDR3及び配列番号217内のVL-CDR1、VL-CDR2、VL-CDR3である前記VL-CDR1、VL-CDR2、VL-CDR3、
l)配列番号180内のVH-CDR1、VH-CDR2、VH-CDR3である前記VH-CDR1、VH-CDR2、VH-CDR3及び配列番号218内のVL-CDR1、VL-CDR2、VL-CDR3である前記VL-CDR1、VL-CDR2、VL-CDR3、
m)配列番号181内のVH-CDR1、VH-CDR2、VH-CDR3である前記VH-CDR1、VH-CDR2、VH-CDR3及び配列番号219内のVL-CDR1、VL-CDR2、VL-CDR3である前記VL-CDR1、VL-CDR2、VL-CDR3、
n)配列番号181内のVH-CDR1、VH-CDR2、VH-CDR3である前記VH-CDR1、VH-CDR2、VH-CDR3及び配列番号220内のVL-CDR1、VL-CDR2、VL-CDR3である前記VL-CDR1、VL-CDR2、VL-CDR3、
o)配列番号182内のVH-CDR1、VH-CDR2、VH-CDR3である前記VH-CDR1、VH-CDR2、VH-CDR3及び配列番号221内のVL-CDR1、VL-CDR2、VL-CDR3である前記VL-CDR1、VL-CDR2、VL-CDR3、
p)配列番号183内のVH-CDR1、VH-CDR2、VH-CDR3である前記VH-CDR1、VH-CDR2、VH-CDR3及び配列番号222内のVL-CDR1、VL-CDR2、VL-CDR3である前記VL-CDR1、VL-CDR2、VL-CDR3、
q)配列番号184内のVH-CDR1、VH-CDR2、VH-CDR3である前記VH-CDR1、VH-CDR2、VH-CDR3及び配列番号223内のVL-CDR1、VL-CDR2、VL-CDR3である前記VL-CDR1、VL-CDR2、VL-CDR3、
r)配列番号185内のVH-CDR1、VH-CDR2、VH-CDR3である前記VH-CDR1、VH-CDR2、VH-CDR3及び配列番号224内のVL-CDR1、VL-CDR2、VL-CDR3である前記VL-CDR1、VL-CDR2、VL-CDR3、
s)配列番号186内のVH-CDR1、VH-CDR2、VH-CDR3である前記VH-CDR1、VH-CDR2、VH-CDR3及び配列番号225内のVL-CDR1、VL-CDR2、VL-CDR3である前記VL-CDR1、VL-CDR2、VL-CDR3、
t)配列番号187内のVH-CDR1、VH-CDR2、VH-CDR3である前記VH-CDR1、VH-CDR2、VH-CDR3及び配列番号226内のVL-CDR1、VL-CDR2、VL-CDR3である前記VL-CDR1、VL-CDR2、VL-CDR3、
u)配列番号188内のVH-CDR1、VH-CDR2、VH-CDR3である前記VH-CDR1、VH-CDR2、VH-CDR3及び配列番号227内のVL-CDR1、VL-CDR2、VL-CDR3である前記VL-CDR1、VL-CDR2、VL-CDR3、
v)配列番号189内のVH-CDR1、VH-CDR2、VH-CDR3である前記VH-CDR1、VH-CDR2、VH-CDR3及び配列番号228内のVL-CDR1、VL-CDR2、VL-CDR3である前記VL-CDR1、VL-CDR2、VL-CDR3、
w)配列番号190内のVH-CDR1、VH-CDR2、VH-CDR3である前記VH-CDR1、VH-CDR2、VH-CDR3及び配列番号229内のVL-CDR1、VL-CDR2、VL-CDR3である前記VL-CDR1、VL-CDR2、VL-CDR3、
x)配列番号191内のVH-CDR1、VH-CDR2、VH-CDR3である前記VH-CDR1、VH-CDR2、VH-CDR3及び配列番号230内のVL-CDR1、VL-CDR2、VL-CDR3である前記VL-CDR1、VL-CDR2、VL-CDR3、
y)配列番号192内のVH-CDR1、VH-CDR2、VH-CDR3である前記VH-CDR1、VH-CDR2、VH-CDR3及び配列番号231内のVL-CDR1、VL-CDR2、VL-CDR3である前記VL-CDR1、VL-CDR2、VL-CDR3、
z)配列番号193内のVH-CDR1、VH-CDR2、VH-CDR3である前記VH-CDR1、VH-CDR2、VH-CDR3及び配列番号232内のVL-CDR1、VL-CDR2、VL-CDR3である前記VL-CDR1、VL-CDR2、VL-CDR3、
aa)配列番号194内のVH-CDR1、VH-CDR2、VH-CDR3である前記VH-CDR1、VH-CDR2、VH-CDR3及び配列番号233内のVL-CDR1、VL-CDR2、VL-CDR3である前記VL-CDR1、VL-CDR2、VL-CDR3、
ab)配列番号195内のVH-CDR1、VH-CDR2、VH-CDR3である前記VH-CDR1、VH-CDR2、VH-CDR3及び配列番号234内のVL-CDR1、VL-CDR2、VL-CDR3である前記VL-CDR1、VL-CDR2、VL-CDR3、
ac)配列番号196内のVH-CDR1、VH-CDR2、VH-CDR3である前記VH-CDR1、VH-CDR2、VH-CDR3及び配列番号235内のVL-CD
R1、VL-CDR2、VL-CDR3である前記VL-CDR1、VL-CDR2、VL-CDR3、
ad)配列番号197内のVH-CDR1、VH-CDR2、VH-CDR3である前記VH-CDR1、VH-CDR2、VH-CDR3及び配列番号236内のVL-CDR1、VL-CDR2、VL-CDR3である前記VL-CDR1、VL-CDR2、VL-CDR3、
ae)配列番号198内のVH-CDR1、VH-CDR2、VH-CDR3である前記VH-CDR1、VH-CDR2、VH-CDR3及び配列番号237内のVL-CDR1、VL-CDR2、VL-CDR3である前記VL-CDR1、VL-CDR2、VL-CDR3、
af)配列番号199内のVH-CDR1、VH-CDR2、VH-CDR3である前記VH-CDR1、VH-CDR2、VH-CDR3及び配列番号238内のVL-CDR1、VL-CDR2、VL-CDR3である前記VL-CDR1、VL-CDR2、VL-CDR3、
ag)配列番号197内のVH-CDR1、VH-CDR2、VH-CDR3である前記VH-CDR1、VH-CDR2、VH-CDR3及び配列番号239内のVL-CDR1、VL-CDR2、VL-CDR3である前記VL-CDR1、VL-CDR2、VL-CDR3、
ah)配列番号200内のVH-CDR1、VH-CDR2、VH-CDR3である前記VH-CDR1、VH-CDR2、VH-CDR3及び配列番号240内のVL-CDR1、VL-CDR2、VL-CDR3である前記VL-CDR1、VL-CDR2、VL-CDR3、
ai)配列番号201内のVH-CDR1、VH-CDR2、VH-CDR3である前記VH-CDR1、VH-CDR2、VH-CDR3及び配列番号241内のVL-CDR1、VL-CDR2、VL-CDR3である前記VL-CDR1、VL-CDR2、VL-CDR3、
aj)配列番号202内のVH-CDR1、VH-CDR2、VH-CDR3である前記VH-CDR1、VH-CDR2、VH-CDR3及び配列番号242内のVL-CDR1、VL-CDR2、VL-CDR3である前記VL-CDR1、VL-CDR2、VL-CDR3、
ak)配列番号203内のVH-CDR1、VH-CDR2、VH-CDR3である前記VH-CDR1、VH-CDR2、VH-CDR3及び配列番号240内のVL-CDR1、VL-CDR2、VL-CDR3である前記VL-CDR1、VL-CDR2、VL-CDR3、
al)配列番号204内のVH-CDR1、VH-CDR2、VH-CDR3である前記VH-CDR1、VH-CDR2、VH-CDR3及び配列番号243内のVL-CDR1、VL-CDR2、VL-CDR3である前記VL-CDR1、VL-CDR2、VL-CDR3、
am)配列番号205内のVH-CDR1、VH-CDR2、VH-CDR3である前記VH-CDR1、VH-CDR2、VH-CDR3及び配列番号244内のVL-CDR1、VL-CDR2、VL-CDR3である前記VL-CDR1、VL-CDR2、VL-CDR3、又は
an)配列番号206内のVH-CDR1、VH-CDR2、VH-CDR3である前記VH-CDR1、VH-CDR2、VH-CDR3及び配列番号245内のVL-CDR1、VL-CDR2、VL-CDR3である前記VL-CDR1、VL-CDR2、VL-CDR3、を含む、請求項28~67のいずれか一項に記載の方法。 - 前記抗Gal3抗体又はその結合断片が、
a)配列番号169の重鎖可変領域及び配列番号207の軽鎖可変領域、
b)配列番号170の重鎖可変領域及び配列番号208の軽鎖可変領域、
c)配列番号171の重鎖可変領域及び配列番号209の軽鎖可変領域、
d)配列番号172の重鎖可変領域及び配列番号210の軽鎖可変領域、
e)配列番号173の重鎖可変領域及び配列番号211の軽鎖可変領域、
f)配列番号174の重鎖可変領域及び配列番号212の軽鎖可変領域、
g)配列番号175の重鎖可変領域及び配列番号213の軽鎖可変領域、
h)配列番号176の重鎖可変領域及び配列番号214の軽鎖可変領域、
i)配列番号177の重鎖可変領域及び配列番号215の軽鎖可変領域、
j)配列番号178の重鎖可変領域及び配列番号216の軽鎖可変領域、
k)配列番号179の重鎖可変領域及び配列番号217の軽鎖可変領域、
l)配列番号180の重鎖可変領域及び配列番号218の軽鎖可変領域、
m)配列番号181の重鎖可変領域及び配列番号219の軽鎖可変領域、
n)配列番号181の重鎖可変領域及び配列番号220の軽鎖可変領域、
o)配列番号182の重鎖可変領域及び配列番号221の軽鎖可変領域、
p)配列番号183の重鎖可変領域及び配列番号222の軽鎖可変領域、
q)配列番号184の重鎖可変領域及び配列番号223の軽鎖可変領域、
r)配列番号185の重鎖可変領域及び配列番号224の軽鎖可変領域、
s)配列番号186の重鎖可変領域及び配列番号225の軽鎖可変領域、
t)配列番号187の重鎖可変領域及び配列番号226の軽鎖可変領域、
u)配列番号188の重鎖可変領域及び配列番号227の軽鎖可変領域、
v)配列番号189の重鎖可変領域及び配列番号228の軽鎖可変領域、
w)配列番号190の重鎖可変領域及び配列番号229の軽鎖可変領域、
x)配列番号191の重鎖可変領域及び配列番号230の軽鎖可変領域、
y)配列番号192の重鎖可変領域及び配列番号231の軽鎖可変領域、
z)配列番号193の重鎖可変領域及び配列番号232の軽鎖可変領域、
aa)配列番号194の重鎖可変領域及び配列番号233の軽鎖可変領域、
ab)配列番号195の重鎖可変領域及び配列番号234の軽鎖可変領域、
ac)配列番号196の重鎖可変領域及び配列番号235の軽鎖可変領域、
ad)配列番号197の重鎖可変領域及び配列番号236の軽鎖可変領域、
ae)配列番号198の重鎖可変領域及び配列番号237の軽鎖可変領域、
af)配列番号199の重鎖可変領域及び配列番号238の軽鎖可変領域、
ag)配列番号197の重鎖可変領域及び配列番号239の軽鎖可変領域、
ah)配列番号200の重鎖可変領域及び配列番号240の軽鎖可変領域、
ai)配列番号201の重鎖可変領域及び配列番号241の軽鎖可変領域、
aj)配列番号202の重鎖可変領域及び配列番号242の軽鎖可変領域、
ak)配列番号203の重鎖可変領域及び配列番号240の軽鎖可変領域、
al)配列番号204の重鎖可変領域及び配列番号243の軽鎖可変領域、
am)配列番号205の重鎖可変領域及び配列番号244の軽鎖可変領域、又は
an)配列番号206の重鎖可変領域及び配列番号245の軽鎖可変領域を含む、請求項28~68のいずれか一項に記載の方法。 - 前記抗Gal3抗体又はその結合断片が、13H12.2F8、19D9.2E5、14H10.2C9、2D10.2B2、4A11.2B5、6H6.2D6、20H5.A3、19B5.2E6、23H9.2E4、20D11.2C6、15G7.2A7、4G2.2G6、3B11.2G2、13A12.2E5、7D8.2D8、15F10.2D6、12G5.D7、24D12.2H9、13G4.2F8、9H2.2H1、23B10.2B12、6B3.2D3、F846C.1B2、F846C.1F5、F846C.1H12、F846C.1H5、F846C.2H3、F846TC.14A2、F846TC.14E4、F846TC.16B5、F846TC.7F10、F847C.10B9、F847C.11B1、F847C.12F12、F847C.26F5、F847C.4B10、F849C.8D10、F849C.8H3、847.1
4H4、mIMT001、IMT-001(TB001)、及びIMT-006(TB006)からなる群から選択される、請求項28~69のいずれか一項に記載の方法。 - 前記抗Gal3抗体又はその結合断片が、経腸、経口、鼻腔内、非経口、頭蓋内、皮下、筋肉内、皮内、若しくは静脈内、又はそれらの任意の組み合わせで投与される、請求項28~70のいずれか一項に記載の方法。
- 前記抗Gal3抗体又はその結合断片が、ヒト化抗体を含む、請求項28~71のいずれか一項に記載の方法。
- 前記抗Gal3抗体又はその結合断片が、全長抗体又はその結合断片を含む、請求項28~72のいずれか一項に記載の方法。
- 前記抗Gal3抗体又はその結合断片が、二重特異性抗体又はその結合断片を含む、請求項28~73のいずれか一項に記載の方法。
- 前記抗Gal3抗体又はその結合断片が、一価のFab’、二価のFab2、単鎖可変断片(scFv)、ダイアボディ、ミニボディ、ナノボディ、シングルドメイン抗体(sdAb)、若しくはラクダ科抗体、又はその結合断片を含む、請求項28~74のいずれか一項に記載の方法。
- 前記抗Gal3抗体又はその結合断片が、IgGフレームワークを含む、請求項28~75のいずれか一項に記載の方法。
- 前記抗Gal3抗体又はその結合断片が、IgG1、IgG2、又はIgG4フレームワークを含む、請求項28~76のいずれか一項に記載の方法。
- 前記対象が、I型糖尿病又はII型糖尿病と診断されている、請求項28~77のいずれか一項に記載の方法。
- 前記抗Gal3抗体又はその結合断片が、全身投与用に処方される、請求項28~78のいずれか一項に記載の方法。
- 前記抗Gal3抗体又はその結合断片が、非経口投与用に処方される、請求項28~79のいずれか一項に記載の方法。
- 2以上の抗Gal3抗体又は結合断片が投与される、請求項28~80のいずれか一項に記載の方法。
- 前記対象が、哺乳動物である、請求項28~81のいずれか一項に記載の方法。
- 前記哺乳動物が、ヒトである、請求項82に記載の方法。
- (1)VL-CDR1、VL-CDR2、及びVL-CDR3を含む軽鎖可変領域、並びに(2)VH-CDR1、VH-CDR2、及びVH-CDR3を含む重鎖可変領域を含む抗Gal3抗体であって、
前記VL-CDR1は、配列番号100~128による任意のアミノ酸配列に対して少なくとも60%、少なくとも70%、少なくとも80%、少なくとも90%、又は100%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、
前記VL-CDR2は、配列番号129~144による任意のアミノ酸配列に対して少
なくとも60%、少なくとも70%、少なくとも80%、少なくとも90%、又は100%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、
前記VL-CDR3は、配列番号145~168による任意のアミノ酸配列に対して少なくとも60%、少なくとも70%、少なくとも80%、少なくとも90%、又は100%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、
前記VH-CDR1は、配列番号27~47による任意のアミノ酸配列に対して少なくとも60%、少なくとも70%、少なくとも80%、少なくとも90%、又は100%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、
前記VH-CDR2は、配列番号48~69による任意のアミノ酸配列に対して少なくとも60%、少なくとも70%、少なくとも80%、少なくとも90%、又は100%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、及び
前記VH-CDR3は、配列番号70~99による任意のアミノ酸配列に対して少なくとも60%、少なくとも70%、少なくとも80%、少なくとも90%、又は100%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、抗Gal3抗体。 - 前記抗Gal3抗体が、図36に示すように、VL-CDR1、VL-CDR2、VL-CDR3、VH-CDR1、VH-CDR2、及びVH-CDR3の組み合わせを含む、請求項84に記載の抗Gal3抗体。
- 前記抗Gal3抗体が、6H6.2D6、20H5.A3、20D11.2C6、4G2.2G6、13H12.2F8、19B5.2E6、15G7.2A7、23H9.2E4、19D9.2E5、2D10.2B2、4A11.2B5、14H10.2C9、3B11.2G2、13A12.2E5、7D8.2D8、15F10.2D6、23B10.2B12、6B3.2D3、F846C.1B2、F846C.1F5、F846C.1H12、F846C.1H5、F846C.2H3、F846TC.14A2、F846TC.14E4、F846TC.16B5、F846TC.7F10、F847C.10B9、F847C.11B1、F847C.12F12、F847C.26F5、F847C.4B10、F849C.8D10、F849C.8H3、847.14H4、mIMT001、IMT-001(TB001)、及びIMT-006(TB006)からなる群から選択される、請求項84又は85に記載の抗Gal3抗体。
- 前記抗Gal3抗体が、F846C.1B2、F846C.1F5、F846C.1H12、F846C.1H5、F846C.2H3、F846TC.14A2、F846TC.14E4、F846TC.16B5、F846TC.7F10、F847C.10B9、F847C.11B1、F847C.12F12、F847C.26F5、F847C.4B10、F849C.8D10、F849C.8H3、及び847.14H4からなる群から選択される、請求項84~86のいずれか一項に記載の抗Gal3抗体。
- 請求項84~87のいずれか一項に記載の抗Gal3抗体を含む医薬製剤。
- 糖尿病の治療に使用するための請求項88に記載の医薬製剤。
- 炎症性腸疾患の治療に使用するための請求項88に記載の医薬製剤。
- NAFLD及び/又はNASHの治療に使用するための請求項88に記載の医薬製剤。
- ヒトGal3に結合し、ヒトGal3への結合について抗Gal3抗体と競合する抗体であって、
前記抗Gal3抗体が、6H6.2D6、20H5.A3、20D11.2C6、4G2.2G6、13H12.2F8、19B5.2E6、15G7.2A7、23H9.2
E4、19D9.2E5、2D10.2B2、4A11.2B5、14H10.2C9、3B11.2G2、13A12.2E5、7D8.2D8、15F10.2D6、23B10.2B12、6B3.2D3、F846C.1B2、F846C.1F5、F846C.1H12、F846C.1H5、F846C.2H3、F846TC.14A2、F846TC.14E4、F846TC.16B5、F846TC.7F10、F847C.10B9、F847C.11B1、F847C.12F12、F847C.26F5、F847C.4B10、F849C.8D10、F849C.8H3、847.14H4、mIMT001、IMT001(TB001)、及びIMT006(TB006)からなる群から選択される、抗体。 - Gal3とインスリン受容体若しくはインテグリン又はその両方との間の相互作用を妨害することができる抗体を同定するための方法であって、
(a)Gal3タンパク質を、Gal3に選択的に結合する抗体又はその結合断片と接触させることより、Gal3-抗体複合体を形成すること、
(b)前記Gal3抗体複合体を、前記インスリン受容体若しくは前記インテグリン又はその両方と接触させること、
(c)未結合のインスリン受容体若しくはインテグリン又はその両方を除去すること、及び
(d)前記Gal3抗体複合体に結合した前記インスリン受容体若しくはインテグリン又はその両方を検出すること、を含み、
(d)で前記インスリン受容体若しくはインテグリン又はその両方が検出されない場合に、前記抗体又はその結合断片は、Gal3とインスリン受容体若しくはインテグリン又はその両方との相互作用を妨害することができる、方法。 - 前記方法が、イムノアッセイを含む、請求項93に記載の方法。
- 前記イムノアッセイが、酵素結合免疫吸着測定法である、請求項94に記載の方法。
- 抗Gal3抗体又はその結合断片を作製する方法であって、
細胞内で前記抗Gal3抗体又はその結合断片をコードする核酸を発現させること、及び
前記発現された抗Gal3抗体又はその結合断片を前記細胞から単離すること、を含む、方法。 - 前記抗Gal3抗体又はその結合断片を所望の濃度に濃縮することをさらに含む、請求項96に記載の方法。
- 前記細胞が、哺乳動物細胞、昆虫細胞、又は細菌細胞である、請求項96又は97に記載の方法。
- 前記抗Gal3抗体又は結合断片が、請求項1~83のいずれか一つの方法の抗Gal3抗体又はその結合断片である、請求項96~98のいずれか一項に記載の方法。
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