JP2021514664A - 抗クローディン１８．２抗体及びその使用 - Google Patents
抗クローディン１８．２抗体及びその使用 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2021514664A JP2021514664A JP2020546942A JP2020546942A JP2021514664A JP 2021514664 A JP2021514664 A JP 2021514664A JP 2020546942 A JP2020546942 A JP 2020546942A JP 2020546942 A JP2020546942 A JP 2020546942A JP 2021514664 A JP2021514664 A JP 2021514664A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- seq
- chain variable
- variable region
- polypeptide sequence
- light chain
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 239000000427 antigen Substances 0.000 claims abstract description 184
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 claims abstract description 184
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 claims abstract description 184
- 239000012634 fragment Substances 0.000 claims abstract description 175
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 64
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 62
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims abstract description 39
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 claims abstract description 29
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 claims abstract description 26
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 claims abstract description 26
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 claims abstract description 13
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims description 377
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 claims description 376
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 claims description 374
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 claims description 77
- 102000002029 Claudin Human genes 0.000 claims description 75
- 108050009302 Claudin Proteins 0.000 claims description 75
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 50
- 108010047041 Complementarity Determining Regions Proteins 0.000 claims description 17
- 239000013598 vector Substances 0.000 claims description 13
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 11
- 208000024893 Acute lymphoblastic leukemia Diseases 0.000 claims description 10
- 208000014697 Acute lymphocytic leukaemia Diseases 0.000 claims description 10
- 208000032791 BCR-ABL1 positive chronic myelogenous leukemia Diseases 0.000 claims description 10
- 208000010833 Chronic myeloid leukaemia Diseases 0.000 claims description 10
- 208000032612 Glial tumor Diseases 0.000 claims description 10
- 206010018338 Glioma Diseases 0.000 claims description 10
- 208000033761 Myelogenous Chronic BCR-ABL Positive Leukemia Diseases 0.000 claims description 10
- 208000015914 Non-Hodgkin lymphomas Diseases 0.000 claims description 10
- 208000006664 Precursor Cell Lymphoblastic Leukemia-Lymphoma Diseases 0.000 claims description 10
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 10
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 claims description 9
- FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 4-amino-1-[(2r)-6-amino-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-amino-3-phenylpropanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]hexanoyl]piperidine-4-carboxylic acid Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)N1CCC(N)(CC1)C(O)=O)NC(=O)[C@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 0.000 claims description 8
- 230000004540 complement-dependent cytotoxicity Effects 0.000 claims description 8
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 7
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 claims description 6
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 claims description 6
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 claims description 6
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 claims description 6
- 239000008280 blood Substances 0.000 claims description 6
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 6
- 239000012636 effector Substances 0.000 claims description 6
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 claims description 6
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 6
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 claims description 6
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 claims description 6
- 208000031261 Acute myeloid leukaemia Diseases 0.000 claims description 5
- 208000010839 B-cell chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 claims description 5
- 206010004593 Bile duct cancer Diseases 0.000 claims description 5
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 claims description 5
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 claims description 5
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 claims description 5
- 206010008342 Cervix carcinoma Diseases 0.000 claims description 5
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 claims description 5
- 208000000461 Esophageal Neoplasms Diseases 0.000 claims description 5
- 206010027480 Metastatic malignant melanoma Diseases 0.000 claims description 5
- 206010030155 Oesophageal carcinoma Diseases 0.000 claims description 5
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 claims description 5
- 206010057249 Phagocytosis Diseases 0.000 claims description 5
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 claims description 5
- 208000006105 Uterine Cervical Neoplasms Diseases 0.000 claims description 5
- 210000000013 bile duct Anatomy 0.000 claims description 5
- 208000026900 bile duct neoplasm Diseases 0.000 claims description 5
- 201000010881 cervical cancer Diseases 0.000 claims description 5
- 208000006990 cholangiocarcinoma Diseases 0.000 claims description 5
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 claims description 5
- 201000004101 esophageal cancer Diseases 0.000 claims description 5
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 claims description 5
- 201000010536 head and neck cancer Diseases 0.000 claims description 5
- 208000014829 head and neck neoplasm Diseases 0.000 claims description 5
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 claims description 5
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 claims description 5
- 208000021039 metastatic melanoma Diseases 0.000 claims description 5
- 208000025113 myeloid leukemia Diseases 0.000 claims description 5
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 claims description 5
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 claims description 5
- 230000008782 phagocytosis Effects 0.000 claims description 5
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 claims description 5
- 208000006265 Renal cell carcinoma Diseases 0.000 claims description 4
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 claims description 4
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 claims description 4
- 206010073071 hepatocellular carcinoma Diseases 0.000 claims description 4
- 231100000844 hepatocellular carcinoma Toxicity 0.000 claims description 4
- 230000006037 cell lysis Effects 0.000 claims description 3
- 238000012258 culturing Methods 0.000 claims description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 3
- 208000015347 renal cell adenocarcinoma Diseases 0.000 claims description 3
- 230000008685 targeting Effects 0.000 claims description 3
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 claims description 3
- 206010057248 Cell death Diseases 0.000 claims description 2
- 230000009089 cytolysis Effects 0.000 claims description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 abstract description 50
- 201000010099 disease Diseases 0.000 abstract description 29
- 239000000203 mixture Substances 0.000 abstract description 28
- 238000010586 diagram Methods 0.000 abstract 1
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 24
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 23
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 21
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 16
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 15
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 15
- 230000010056 antibody-dependent cellular cytotoxicity Effects 0.000 description 14
- 150000001413 amino acids Chemical group 0.000 description 12
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 12
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 11
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 10
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 description 9
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 9
- 239000013604 expression vector Substances 0.000 description 9
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 description 9
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 8
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 7
- 238000012413 Fluorescence activated cell sorting analysis Methods 0.000 description 6
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 6
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 6
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 5
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 5
- -1 aperin Proteins 0.000 description 5
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 5
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 5
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 5
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 5
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 5
- 238000003259 recombinant expression Methods 0.000 description 5
- 238000012286 ELISA Assay Methods 0.000 description 4
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108010021625 Immunoglobulin Fragments Proteins 0.000 description 4
- 102000008394 Immunoglobulin Fragments Human genes 0.000 description 4
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 4
- 108010003723 Single-Domain Antibodies Proteins 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 4
- 229940042399 direct acting antivirals protease inhibitors Drugs 0.000 description 4
- 210000002919 epithelial cell Anatomy 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 4
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 4
- 210000004408 hybridoma Anatomy 0.000 description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- 201000000050 myeloid neoplasm Diseases 0.000 description 4
- 239000000137 peptide hydrolase inhibitor Substances 0.000 description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 4
- 150000005846 sugar alcohols Chemical class 0.000 description 4
- 239000012099 Alexa Fluor family Substances 0.000 description 3
- 229940045513 CTLA4 antagonist Drugs 0.000 description 3
- 102100040835 Claudin-18 Human genes 0.000 description 3
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 3
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 3
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 3
- 108091028043 Nucleic acid sequence Proteins 0.000 description 3
- 229940126547 T-cell immunoglobulin mucin-3 Drugs 0.000 description 3
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 3
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 3
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 3
- 238000003364 immunohistochemistry Methods 0.000 description 3
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 3
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 description 3
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 3
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 3
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 241000894007 species Species 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N (+/-)-1,3-Butanediol Chemical compound CC(O)CCO PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WRMNZCZEMHIOCP-UHFFFAOYSA-N 2-phenylethanol Chemical compound OCCC1=CC=CC=C1 WRMNZCZEMHIOCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CFKMVGJGLGKFKI-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-m-cresol Chemical compound CC1=CC(O)=CC=C1Cl CFKMVGJGLGKFKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100022464 5'-nucleotidase Human genes 0.000 description 2
- 102100023990 60S ribosomal protein L17 Human genes 0.000 description 2
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 2
- 102100024222 B-lymphocyte antigen CD19 Human genes 0.000 description 2
- 102100022005 B-lymphocyte antigen CD20 Human genes 0.000 description 2
- 108010074708 B7-H1 Antigen Proteins 0.000 description 2
- QFOHBWFCKVYLES-UHFFFAOYSA-N Butylparaben Chemical compound CCCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QFOHBWFCKVYLES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000017420 CD3 protein, epsilon/gamma/delta subunit Human genes 0.000 description 2
- 108050005493 CD3 protein, epsilon/gamma/delta subunit Proteins 0.000 description 2
- 108010021064 CTLA-4 Antigen Proteins 0.000 description 2
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 2
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 2
- 102100039498 Cytotoxic T-lymphocyte protein 4 Human genes 0.000 description 2
- SRBFZHDQGSBBOR-IOVATXLUSA-N D-xylopyranose Chemical compound O[C@@H]1COC(O)[C@H](O)[C@H]1O SRBFZHDQGSBBOR-IOVATXLUSA-N 0.000 description 2
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 2
- 102100034458 Hepatitis A virus cellular receptor 2 Human genes 0.000 description 2
- 101710083479 Hepatitis A virus cellular receptor 2 homolog Proteins 0.000 description 2
- 101000678236 Homo sapiens 5'-nucleotidase Proteins 0.000 description 2
- 101000980825 Homo sapiens B-lymphocyte antigen CD19 Proteins 0.000 description 2
- 101000897405 Homo sapiens B-lymphocyte antigen CD20 Proteins 0.000 description 2
- 101000749329 Homo sapiens Claudin-18 Proteins 0.000 description 2
- 101000868279 Homo sapiens Leukocyte surface antigen CD47 Proteins 0.000 description 2
- 101000934338 Homo sapiens Myeloid cell surface antigen CD33 Proteins 0.000 description 2
- 101001012157 Homo sapiens Receptor tyrosine-protein kinase erbB-2 Proteins 0.000 description 2
- 108010067060 Immunoglobulin Variable Region Proteins 0.000 description 2
- 102000017727 Immunoglobulin Variable Region Human genes 0.000 description 2
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 2
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 2
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 2
- 102000017578 LAG3 Human genes 0.000 description 2
- 102100032913 Leukocyte surface antigen CD47 Human genes 0.000 description 2
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 2
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- 102100025243 Myeloid cell surface antigen CD33 Human genes 0.000 description 2
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 2
- 102100024216 Programmed cell death 1 ligand 1 Human genes 0.000 description 2
- 101710089372 Programmed cell death protein 1 Proteins 0.000 description 2
- 102100030086 Receptor tyrosine-protein kinase erbB-2 Human genes 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- 108700019146 Transgenes Proteins 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 2
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 2
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 2
- 239000000611 antibody drug conjugate Substances 0.000 description 2
- 229940049595 antibody-drug conjugate Drugs 0.000 description 2
- 239000013011 aqueous formulation Substances 0.000 description 2
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004166 bioassay Methods 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N chlorobutanol Chemical compound CC(C)(O)C(Cl)(Cl)Cl OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 230000034994 death Effects 0.000 description 2
- 102000052116 epidermal growth factor receptor activity proteins Human genes 0.000 description 2
- 108700015053 epidermal growth factor receptor activity proteins Proteins 0.000 description 2
- MHMNJMPURVTYEJ-UHFFFAOYSA-N fluorescein-5-isothiocyanate Chemical compound O1C(=O)C2=CC(N=C=S)=CC=C2C21C1=CC=C(O)C=C1OC1=CC(O)=CC=C21 MHMNJMPURVTYEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000006815 folate receptor Human genes 0.000 description 2
- 108020005243 folate receptor Proteins 0.000 description 2
- YMAWOPBAYDPSLA-UHFFFAOYSA-N glycylglycine Chemical compound [NH3+]CC(=O)NCC([O-])=O YMAWOPBAYDPSLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 2
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 2
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 2
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 2
- RLSSMJSEOOYNOY-UHFFFAOYSA-N m-cresol Chemical compound CC1=CC=CC(O)=C1 RLSSMJSEOOYNOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 2
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 2
- YOHYSYJDKVYCJI-UHFFFAOYSA-N n-[3-[[6-[3-(trifluoromethyl)anilino]pyrimidin-4-yl]amino]phenyl]cyclopropanecarboxamide Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(NC=2N=CN=C(NC=3C=C(NC(=O)C4CC4)C=CC=3)C=2)=C1 YOHYSYJDKVYCJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 2
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 2
- QWVGKYWNOKOFNN-UHFFFAOYSA-N o-cresol Chemical compound CC1=CC=CC=C1O QWVGKYWNOKOFNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IWDCLRJOBJJRNH-UHFFFAOYSA-N p-cresol Chemical compound CC1=CC=C(O)C=C1 IWDCLRJOBJJRNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000008129 pancreatic ductal adenocarcinoma Diseases 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 2
- 239000013612 plasmid Substances 0.000 description 2
- 108091033319 polynucleotide Proteins 0.000 description 2
- 102000040430 polynucleotide Human genes 0.000 description 2
- 239000002157 polynucleotide Substances 0.000 description 2
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 2
- 230000007115 recruitment Effects 0.000 description 2
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical compound O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 2
- 238000004904 shortening Methods 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 2
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 2
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- CWERGRDVMFNCDR-UHFFFAOYSA-N thioglycolic acid Chemical compound OC(=O)CS CWERGRDVMFNCDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000001578 tight junction Anatomy 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108091005703 transmembrane proteins Proteins 0.000 description 2
- 102000035160 transmembrane proteins Human genes 0.000 description 2
- 208000029729 tumor suppressor gene on chromosome 11 Diseases 0.000 description 2
- 238000011179 visual inspection Methods 0.000 description 2
- 238000001262 western blot Methods 0.000 description 2
- HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N α-D-glucopyranosyl-α-D-glucopyranoside Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(O)C(O)C(O)C(CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DNIAPMSPPWPWGF-VKHMYHEASA-N (+)-propylene glycol Chemical compound C[C@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- MXOAEAUPQDYUQM-QMMMGPOBSA-N (S)-chlorphenesin Chemical compound OC[C@H](O)COC1=CC=C(Cl)C=C1 MXOAEAUPQDYUQM-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- YPFDHNVEDLHUCE-UHFFFAOYSA-N 1,3-propanediol Substances OCCCO YPFDHNVEDLHUCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 100676-05-9 Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OC2C(OC(O)C(O)C2O)CO)O1 OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBBPRCNXBQTYLF-UHFFFAOYSA-N 2-methylthioethanol Chemical compound CSCCO WBBPRCNXBQTYLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCDWFXQBSFUVSP-UHFFFAOYSA-N 2-phenoxyethanol Chemical compound OCCOC1=CC=CC=C1 QCDWFXQBSFUVSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HRGUSFBJBOKSML-UHFFFAOYSA-N 3',5'-di-O-methyltricetin Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC(C=2OC3=CC(O)=CC(O)=C3C(=O)C=2)=C1 HRGUSFBJBOKSML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-M 4-hydroxybenzoate Chemical compound OC1=CC=C(C([O-])=O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 206010003445 Ascites Diseases 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 206010004585 Bile duct adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- LVDKZNITIUWNER-UHFFFAOYSA-N Bronopol Chemical compound OCC(Br)(CO)[N+]([O-])=O LVDKZNITIUWNER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- 208000005623 Carcinogenesis Diseases 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- GHXZTYHSJHQHIJ-UHFFFAOYSA-N Chlorhexidine Chemical compound C=1C=C(Cl)C=CC=1NC(N)=NC(N)=NCCCCCCN=C(N)N=C(N)NC1=CC=C(Cl)C=C1 GHXZTYHSJHQHIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 108050009324 Claudin-18 Proteins 0.000 description 1
- 108091026890 Coding region Proteins 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-QWWZWVQMSA-N D-arabinitol Chemical compound OC[C@@H](O)C(O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-QWWZWVQMSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N D-mannopyranose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N 0.000 description 1
- 102100036466 Delta-like protein 3 Human genes 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N Dihydrogen disulfide Chemical compound SS BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 229920001503 Glucan Polymers 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 108010008488 Glycylglycine Proteins 0.000 description 1
- 229920003114 HPC-L Polymers 0.000 description 1
- 229920003115 HPC-SL Polymers 0.000 description 1
- 239000012981 Hank's balanced salt solution Substances 0.000 description 1
- SQUHHTBVTRBESD-UHFFFAOYSA-N Hexa-Ac-myo-Inositol Natural products CC(=O)OC1C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C1OC(C)=O SQUHHTBVTRBESD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101000928513 Homo sapiens Delta-like protein 3 Proteins 0.000 description 1
- 101001137987 Homo sapiens Lymphocyte activation gene 3 protein Proteins 0.000 description 1
- 229920001612 Hydroxyethyl starch Polymers 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229940126528 Immuno-Oncology Drug Drugs 0.000 description 1
- LKDRXBCSQODPBY-AMVSKUEXSA-N L-(-)-Sorbose Chemical compound OCC1(O)OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O LKDRXBCSQODPBY-AMVSKUEXSA-N 0.000 description 1
- AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N L-isoleucine Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N L-threonine Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N L-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 101150030213 Lag3 gene Proteins 0.000 description 1
- 108060001084 Luciferase Proteins 0.000 description 1
- 239000005089 Luciferase Substances 0.000 description 1
- 208000031422 Lymphocytic Chronic B-Cell Leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000028018 Lymphocytic leukaemia Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N Maltose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 208000034578 Multiple myelomas Diseases 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- IDDMFNIRSJVBHE-UHFFFAOYSA-N Piscigenin Natural products COC1=C(O)C(OC)=CC(C=2C(C3=C(O)C=C(O)C=C3OC=2)=O)=C1 IDDMFNIRSJVBHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002562 Polyethylene Glycol 3350 Polymers 0.000 description 1
- 229920002565 Polyethylene Glycol 400 Polymers 0.000 description 1
- 206010036790 Productive cough Diseases 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010029485 Protein Isoforms Proteins 0.000 description 1
- 102000001708 Protein Isoforms Human genes 0.000 description 1
- 108020004511 Recombinant DNA Proteins 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004288 Sodium dehydroacetate Substances 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000002463 Sveinsson chorioretinal atrophy Diseases 0.000 description 1
- 108700005078 Synthetic Genes Proteins 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100036221 Tax1-binding protein 3 Human genes 0.000 description 1
- 101710193790 Tax1-binding protein 3 Proteins 0.000 description 1
- AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N Threonine Natural products CC(O)C(N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004473 Threonine Substances 0.000 description 1
- HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N Trehalose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N Tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000251539 Vertebrata <Metazoa> Species 0.000 description 1
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001042 affinity chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 1
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 1
- HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N alpha,alpha-trehalose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004037 angiogenesis inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 239000003945 anionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 1
- 238000011394 anticancer treatment Methods 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 1
- PYMYPHUHKUWMLA-UHFFFAOYSA-N arabinose Natural products OCC(O)C(O)C(O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012131 assay buffer Substances 0.000 description 1
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- FWRPUWOMIWLQKH-UHFFFAOYSA-N benzenecarboximidamide;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.NC(=N)C1=CC=CC=C1 FWRPUWOMIWLQKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UREZNYTWGJKWBI-UHFFFAOYSA-M benzethonium chloride Chemical compound [Cl-].C1=CC(C(C)(C)CC(C)(C)C)=CC=C1OCCOCC[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1 UREZNYTWGJKWBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960001950 benzethonium chloride Drugs 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960004365 benzoic acid Drugs 0.000 description 1
- SRBFZHDQGSBBOR-UHFFFAOYSA-N beta-D-Pyranose-Lyxose Natural products OC1COC(O)C(O)C1O SRBFZHDQGSBBOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N beta-maltose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N 0.000 description 1
- 238000012575 bio-layer interferometry Methods 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 239000012472 biological sample Substances 0.000 description 1
- 238000001574 biopsy Methods 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 210000000601 blood cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000001124 body fluid Anatomy 0.000 description 1
- 239000010839 body fluid Substances 0.000 description 1
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 1
- 229960003168 bronopol Drugs 0.000 description 1
- 230000036952 cancer formation Effects 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 231100000504 carcinogenesis Toxicity 0.000 description 1
- 239000003093 cationic surfactant Substances 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 210000001175 cerebrospinal fluid Anatomy 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 210000004978 chinese hamster ovary cell Anatomy 0.000 description 1
- 229960003260 chlorhexidine Drugs 0.000 description 1
- 229960004926 chlorobutanol Drugs 0.000 description 1
- 229960002242 chlorocresol Drugs 0.000 description 1
- 229960003993 chlorphenesin Drugs 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 208000032852 chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 238000012411 cloning technique Methods 0.000 description 1
- 230000009827 complement-dependent cellular cytotoxicity Effects 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000007891 compressed tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 230000001934 delay Effects 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 238000012217 deletion Methods 0.000 description 1
- 230000037430 deletion Effects 0.000 description 1
- 229940127276 delta-like ligand 3 Drugs 0.000 description 1
- 230000003831 deregulation Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- KCFYHBSOLOXZIF-UHFFFAOYSA-N dihydrochrysin Natural products COC1=C(O)C(OC)=CC(C2OC3=CC(O)=CC(O)=C3C(=O)C2)=C1 KCFYHBSOLOXZIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 239000000539 dimer Substances 0.000 description 1
- 150000002016 disaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 1
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 238000004520 electroporation Methods 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000005538 encapsulation Methods 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 1
- 210000003722 extracellular fluid Anatomy 0.000 description 1
- 210000003608 fece Anatomy 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 230000005714 functional activity Effects 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-GUCUJZIJSA-N galactitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-GUCUJZIJSA-N 0.000 description 1
- 210000004211 gastric acid Anatomy 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 238000012215 gene cloning Methods 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 1
- 229940043257 glycylglycine Drugs 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 210000003494 hepatocyte Anatomy 0.000 description 1
- 238000011577 humanized mouse model Methods 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940050526 hydroxyethylstarch Drugs 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000012729 immediate-release (IR) formulation Substances 0.000 description 1
- 230000005847 immunogenicity Effects 0.000 description 1
- 229940072221 immunoglobulins Drugs 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- CDAISMWEOUEBRE-GPIVLXJGSA-N inositol Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O CDAISMWEOUEBRE-GPIVLXJGSA-N 0.000 description 1
- 229960000367 inositol Drugs 0.000 description 1
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 1
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 229960000310 isoleucine Drugs 0.000 description 1
- AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N isoleucine Natural products CCC(C)C(N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N isomaltotriose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1OC[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O)O1 FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N 0.000 description 1
- 238000011813 knockout mouse model Methods 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 238000003670 luciferase enzyme activity assay Methods 0.000 description 1
- 238000004020 luminiscence type Methods 0.000 description 1
- 210000002751 lymph Anatomy 0.000 description 1
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 208000003747 lymphoid leukemia Diseases 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 1
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004530 micro-emulsion Substances 0.000 description 1
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 description 1
- 230000001483 mobilizing effect Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 150000002772 monosaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 229910000403 monosodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019799 monosodium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- PJUIMOJAAPLTRJ-UHFFFAOYSA-N monothioglycerol Chemical compound OCC(O)CS PJUIMOJAAPLTRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003097 mucus Anatomy 0.000 description 1
- 208000025402 neoplasm of esophagus Diseases 0.000 description 1
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 238000011275 oncology therapy Methods 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- JLFNLZLINWHATN-UHFFFAOYSA-N pentaethylene glycol Chemical compound OCCOCCOCCOCCOCCO JLFNLZLINWHATN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 1
- 238000002823 phage display Methods 0.000 description 1
- 229960005323 phenoxyethanol Drugs 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- 229920000166 polytrimethylene carbonate Polymers 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 239000001294 propane Substances 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 1
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 210000003296 saliva Anatomy 0.000 description 1
- CDAISMWEOUEBRE-UHFFFAOYSA-N scyllo-inosotol Natural products OC1C(O)C(O)C(O)C(O)C1O CDAISMWEOUEBRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 238000002864 sequence alignment Methods 0.000 description 1
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017550 sodium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000019259 sodium dehydroacetate Nutrition 0.000 description 1
- 229940079839 sodium dehydroacetate Drugs 0.000 description 1
- AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M sodium dihydrogen phosphate Chemical compound [Na+].OP(O)([O-])=O AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011008 sodium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- DSOWAKKSGYUMTF-GZOLSCHFSA-M sodium;(1e)-1-(6-methyl-2,4-dioxopyran-3-ylidene)ethanolate Chemical compound [Na+].C\C([O-])=C1/C(=O)OC(C)=CC1=O DSOWAKKSGYUMTF-GZOLSCHFSA-M 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 239000006076 specific stabilizer Substances 0.000 description 1
- 210000004989 spleen cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000003802 sputum Anatomy 0.000 description 1
- 208000024794 sputum Diseases 0.000 description 1
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000006203 subcutaneous dosage form Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 238000002198 surface plasmon resonance spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 210000004243 sweat Anatomy 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000009897 systematic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002626 targeted therapy Methods 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008181 tonicity modifier Substances 0.000 description 1
- 238000001890 transfection Methods 0.000 description 1
- 230000009261 transgenic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011830 transgenic mouse model Methods 0.000 description 1
- 238000011824 transgenic rat model Methods 0.000 description 1
- 238000003146 transient transfection Methods 0.000 description 1
- BMCJATLPEJCACU-UHFFFAOYSA-N tricin Natural products COc1cc(OC)c(O)c(c1)C2=CC(=O)c3c(O)cc(O)cc3O2 BMCJATLPEJCACU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 1
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 1
- 230000035899 viability Effects 0.000 description 1
- 239000013603 viral vector Substances 0.000 description 1
- 229920003176 water-insoluble polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 description 1
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 description 1
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- C07K16/30—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants from tumour cells
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/32—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against translation products of oncogenes
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
- G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
- G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
- G01N33/53—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor
- G01N33/574—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor for cancer
- G01N33/57484—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor for cancer involving compounds serving as markers for tumor, cancer, neoplasia, e.g. cellular determinants, receptors, heat shock/stress proteins, A-protein, oligosaccharides, metabolites
- G01N33/57492—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor for cancer involving compounds serving as markers for tumor, cancer, neoplasia, e.g. cellular determinants, receptors, heat shock/stress proteins, A-protein, oligosaccharides, metabolites involving compounds localized on the membrane of tumor or cancer cells
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
- G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
- G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
- G01N33/68—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving proteins, peptides or amino acids
- G01N33/6854—Immunoglobulins
- G01N33/6857—Antibody fragments
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/20—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin
- C07K2317/24—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin containing regions, domains or residues from different species, e.g. chimeric, humanized or veneered
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/30—Immunoglobulins specific features characterized by aspects of specificity or valency
- C07K2317/31—Immunoglobulins specific features characterized by aspects of specificity or valency multispecific
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
- C07K2317/56—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments variable (Fv) region, i.e. VH and/or VL
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
- C07K2317/56—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments variable (Fv) region, i.e. VH and/or VL
- C07K2317/565—Complementarity determining region [CDR]
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
- C07K2317/73—Inducing cell death, e.g. apoptosis, necrosis or inhibition of cell proliferation
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
- C07K2317/73—Inducing cell death, e.g. apoptosis, necrosis or inhibition of cell proliferation
- C07K2317/732—Antibody-dependent cellular cytotoxicity [ADCC]
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/90—Immunoglobulins specific features characterized by (pharmaco)kinetic aspects or by stability of the immunoglobulin
- C07K2317/92—Affinity (KD), association rate (Ka), dissociation rate (Kd) or EC50 value
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Immunology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Cell Biology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Oncology (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pathology (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Food Science & Technology (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Analytical Chemistry (AREA)
- General Physics & Mathematics (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Mycology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
Abstract
抗CLDN18.2抗体及びその抗原結合断片について記載される。これらの抗体をコードする核酸、これらの抗体を含む組成物、及び、これらの抗体を生産し、疾患、例えば、がん及び/又は炎症性疾患を治療又は予防するためにこれらの抗体を使用する方法も記載される。【選択図】図１Ａ
Description
関連出願の相互参照
この出願は、2018年3月8日に出願された米国仮出願第62/640,288号;及び2018年8月3日に出願された米国仮出願第62/714,254号に対する優先権を主張する。それぞれの開示は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
この出願は、2018年3月8日に出願された米国仮出願第62/640,288号;及び2018年8月3日に出願された米国仮出願第62/714,254号に対する優先権を主張する。それぞれの開示は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
発明の分野
この発明は、モノクローナル抗クローディン18.2(CLDN18.2)抗体、該抗体をコードする核酸及び発現ベクター、該ベクターを含有する組換え細胞、並びに該抗体を含む組成物に関する。該抗体を作製する方法、並びにがん及び炎症性疾患、及び/又は関連する合併症を含む疾患を処置するために抗体を使用する方法も提供される。
この発明は、モノクローナル抗クローディン18.2(CLDN18.2)抗体、該抗体をコードする核酸及び発現ベクター、該ベクターを含有する組換え細胞、並びに該抗体を含む組成物に関する。該抗体を作製する方法、並びにがん及び炎症性疾患、及び/又は関連する合併症を含む疾患を処置するために抗体を使用する方法も提供される。
電子的に提出した配列表への言及
この出願は、ファイル名が「689204.9WO Sequence Listing」、作成日が2019年2月26日の、74kbのサイズを有するASCIIフォーマットの配列表として、EFS-Webにより電子的に提出される配列表を含む。EFS-Webにより提出される配列表は本明細書の一部であり、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
この出願は、ファイル名が「689204.9WO Sequence Listing」、作成日が2019年2月26日の、74kbのサイズを有するASCIIフォーマットの配列表として、EFS-Webにより電子的に提出される配列表を含む。EFS-Webにより提出される配列表は本明細書の一部であり、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
クローディン-18a2.1としても知られるクローディン18.2(CLDN18.2)は、ヒトにおける少なくとも27種のアイソフォームからなるクローディン(CLDN)ファミリーの膜貫通タンパク質に属する。クローディンは、上皮細胞間の密着結合の主要な構造上の構成成分であり、カチオン及びアニオンの傍細胞透過性を調節するためのイオン孔として機能する(Sahinら、Physiol Rev. 2013; 93:525〜569頁)。CLDN18の発現は、通常、肺及び胃の組織に限定される。CLDN18は2つのスプライシングバリアントを有する。CLDN18.1は、肺特異的バリアントであり、一方、CLDN18.2は胃特異的バリアントである。スプライシングバリアントは、第1のエクソンの選択的スプライシング(alternative splicing)によって、N末端の69アミノ酸残基が異なる(Niimiら、Mol Cell Biol. 2001; 21:7380〜7390頁)。CLDN18.2ノックアウトマウスに関する研究により、CLDN18.2が、胃内腔への胃酸漏出を防ぐ際に重要な役割を果たすことが示唆される(Hayashら、Gastroenterology 2012; 142:292〜304頁)。
クローディンの発現の調節不全は多くのがんにおいて検出され、腫瘍形成及びがんの浸潤性の原因となる場合がある(Singhら、J Oncology 2010; 2010: 541957頁)。CLDN18.2の発現は、膵管腺癌(PDAC)(Tanakaら、J Histochem Cytochem. 2011; 59:942〜952頁)、食道腫瘍、非小細胞肺がん(NSCLC)、卵巣がん(Sahinら、Hu Cancer Biol. 2008; 14:7624〜7634頁)、胆管腺癌(Keiraら、Virchows Arch. 2015; 466:265〜277頁)、及び胆管細胞癌(Shinozakiら、Virchows Arch. 2011; 459:73〜80頁)において上昇する。CLDN18.2は、静脈内に投与された大きな分子化合物には到達できない分化した胃上皮細胞以外のいずれの正常な組織においても発現しないため、CLDN18.2陽性腫瘍に対する精密誘導抗がん生物製剤の理想的な標的である。
一般的な一態様では、本発明は、クローディン18.2(CLDN18.2)に特異的に結合する単離されたモノクローナル抗体又はその抗原結合断片に関する。
(1)それぞれ、配列番号33、34、35、63、64及び65;
(2)それぞれ、配列番号21、22、23、51、52及び53;
(3)それぞれ、配列番号24、25、26、54、55及び56;
(4)それぞれ、配列番号27、28、29、57、58及び59;
(5)それぞれ、配列番号30、31、32、60、61及び62;
(6)それぞれ、配列番号36、37、38、66、67及び68;
(7)それぞれ、配列番号39、40、41、69、70及び71;
(8)それぞれ、配列番号42、43、44、72、73及び74;
(9)それぞれ、配列番号45、46、47、75、76及び77;又は
(10)それぞれ、配列番号48、49、50、78、79及び80;
のポリペプチド配列を有する重鎖相補性決定領域1(HCDR1)、HCDR2、HCDR3、軽鎖相補性決定領域1(LCDR1)、LCDR2、及びLCDR3を含み、CLDN18.2、好ましくはヒトCLDN18.2に特異的に結合する、単離されたモノクローナル抗体又はその抗原結合断片が提供される。
(2)それぞれ、配列番号21、22、23、51、52及び53;
(3)それぞれ、配列番号24、25、26、54、55及び56;
(4)それぞれ、配列番号27、28、29、57、58及び59;
(5)それぞれ、配列番号30、31、32、60、61及び62;
(6)それぞれ、配列番号36、37、38、66、67及び68;
(7)それぞれ、配列番号39、40、41、69、70及び71;
(8)それぞれ、配列番号42、43、44、72、73及び74;
(9)それぞれ、配列番号45、46、47、75、76及び77;又は
(10)それぞれ、配列番号48、49、50、78、79及び80;
のポリペプチド配列を有する重鎖相補性決定領域1(HCDR1)、HCDR2、HCDR3、軽鎖相補性決定領域1(LCDR1)、LCDR2、及びLCDR3を含み、CLDN18.2、好ましくはヒトCLDN18.2に特異的に結合する、単離されたモノクローナル抗体又はその抗原結合断片が提供される。
(1)それぞれ、配列番号93、94、95、123、124及び125;
(2)それぞれ、配列番号81、82、83、111、112及び113;
(3)それぞれ、配列番号84、85、86、114、115及び116;
(4)それぞれ、配列番号87、88、89、117、118及び119;
(5)それぞれ、配列番号90、91、92、120、121及び122;
(6)それぞれ、配列番号96、97、98、126、127及び128;
(7)それぞれ、配列番号99、100、101、129、130及び131;
(8)それぞれ、配列番号102、103、104、132、133及び134;
(9)それぞれ、配列番号105、106、107、135、136及び137;又は
(10)それぞれ、配列番号108、109、110、138、139及び140;
のポリペプチド配列を有する重鎖相補性決定領域1(HCDR1)、HCDR2、HCDR3、軽鎖相補性決定領域1(LCDR1)、LCDR2、及びLCDR3を含み、CLDN18.2、好ましくはヒトCLDN18.2に特異的に結合する、単離されたモノクローナル抗体又はその抗原結合断片が提供される。
(2)それぞれ、配列番号81、82、83、111、112及び113;
(3)それぞれ、配列番号84、85、86、114、115及び116;
(4)それぞれ、配列番号87、88、89、117、118及び119;
(5)それぞれ、配列番号90、91、92、120、121及び122;
(6)それぞれ、配列番号96、97、98、126、127及び128;
(7)それぞれ、配列番号99、100、101、129、130及び131;
(8)それぞれ、配列番号102、103、104、132、133及び134;
(9)それぞれ、配列番号105、106、107、135、136及び137;又は
(10)それぞれ、配列番号108、109、110、138、139及び140;
のポリペプチド配列を有する重鎖相補性決定領域1(HCDR1)、HCDR2、HCDR3、軽鎖相補性決定領域1(LCDR1)、LCDR2、及びLCDR3を含み、CLDN18.2、好ましくはヒトCLDN18.2に特異的に結合する、単離されたモノクローナル抗体又はその抗原結合断片が提供される。
ある特定の実施形態では、単離されたモノクローナル抗体又はその抗原結合断片は、配列番号9、1、3、5、7、11、13、15、17若しくは19と少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、若しくは少なくとも99%同一であるポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、又は配列番号10、2、4、6、8、12、14、16、18若しくは20と少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、若しくは少なくとも99%同一であるポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域を含む。
ある特定の実施形態では、単離されたモノクローナル抗体又はその抗原結合断片は、
(a)配列番号9のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号10のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;
(b)配列番号1のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号2のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;
(c)配列番号3のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号4のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;
(d)配列番号5のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号6のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;
(e)配列番号7のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号8のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;
(f)配列番号11のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号12のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;
(g)配列番号13のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号14のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;
(h)配列番号15のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号16のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;
(i)配列番号17のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号18のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;又は
(j)配列番号19のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号20のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域
を含む。
(a)配列番号9のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号10のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;
(b)配列番号1のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号2のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;
(c)配列番号3のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号4のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;
(d)配列番号5のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号6のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;
(e)配列番号7のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号8のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;
(f)配列番号11のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号12のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;
(g)配列番号13のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号14のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;
(h)配列番号15のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号16のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;
(i)配列番号17のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号18のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;又は
(j)配列番号19のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号20のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域
を含む。
ある特定の実施形態では、単離されたモノクローナル抗体又はその抗原結合断片は、CLDN18.2に結合し、抗体依存性細胞傷害(ADCC)、抗体依存性ファゴサイトーシス(ADPC)、及び/若しくは補体依存性細胞傷害(CDC)によるエフェクター媒介性腫瘍細胞溶解を誘導すること、並びに/又はコンジュゲート薬物の動員を媒介すること、並びに/又はがん死滅効果を有する別のモノクローナル抗体若しくはその抗原結合断片と二重特異性抗体を形成することが可能である。
ある特定の実施形態では、単離されたモノクローナル抗体又はその抗原結合断片は、キメラである。
ある特定の実施形態では、単離されたモノクローナル抗体又はその抗原結合断片は、ヒトの又はヒト化されたものである。
ある特定の実施形態では、ヒト化モノクローナル抗体又はその抗原結合断片は、
a.配列番号142のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号144のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;
b.配列番号142のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号145のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;
c.配列番号143のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号144のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;
d.配列番号143のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号145のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;
e.配列番号146のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号148のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;
f.配列番号146のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号149のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;
g.配列番号146のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号150のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;
h.配列番号147のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号148のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;
i.配列番号147のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号149のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;
j.配列番号147のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号150のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;
k.配列番号151のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号153のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;
l.配列番号152のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号153のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;
m.配列番号154のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号157のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;
n.配列番号155のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号157のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;
o.配列番号156のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号158のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;
p.配列番号159のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号163のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;
q.配列番号159のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号164のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;
r.配列番号160のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号163のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;
s.配列番号160のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号164のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;
t.配列番号161のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号165のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;又は
u.配列番号162のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号165のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域
を含む。
a.配列番号142のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号144のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;
b.配列番号142のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号145のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;
c.配列番号143のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号144のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;
d.配列番号143のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号145のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;
e.配列番号146のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号148のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;
f.配列番号146のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号149のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;
g.配列番号146のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号150のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;
h.配列番号147のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号148のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;
i.配列番号147のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号149のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;
j.配列番号147のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号150のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;
k.配列番号151のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号153のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;
l.配列番号152のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号153のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;
m.配列番号154のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号157のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;
n.配列番号155のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号157のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;
o.配列番号156のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号158のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;
p.配列番号159のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号163のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;
q.配列番号159のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号164のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;
r.配列番号160のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号163のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;
s.配列番号160のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号164のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;
t.配列番号161のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号165のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;又は
u.配列番号162のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号165のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域
を含む。
本発明のモノクローナル抗体又はその抗原結合断片をコードする単離された核酸も提供される。
本発明のモノクローナル抗体又はその抗原結合断片をコードする単離された核酸を含むベクターも提供される。
本発明のモノクローナル抗体又はその抗原結合断片をコードする単離された核酸を含むベクターを含む宿主細胞も提供される。
ある特定の実施形態では、本発明の単離されたモノクローナル抗体又はその抗原結合断片及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物が提供される。
それを必要とする対象において、がん細胞表面のCLDN18.1ではなく、CLDN18.2を特異的に標的とする方法であって、本発明の医薬組成物を対象に投与するステップを含む方法も提供される。
それを必要とする対象において、がんを処置する方法であって、本発明の医薬組成物を対象に投与するステップを含む方法も提供される。がんは、任意の液状がん(liquid cancer)又は固形がんであってもよく、例えば、以下に限定されないが、肺がん、胃がん、食道がん、胆管がん、胆管細胞癌、結腸がん、肝細胞癌、腎細胞癌、膀胱尿路上皮癌、転移性黒色腫、乳がん、卵巣がん、子宮頸がん、頭頚部がん、膵臓がん、神経膠腫、神経膠芽腫、及び他の固形腫瘍、並びに非ホジキンリンパ腫(NHL)、急性リンパ性白血病(ALL)、慢性リンパ性白血病(CLL)、慢性骨髄性白血病(CML)、多発性骨髄腫(MM)、急性骨髄性白血病(AML)、及び他の液状腫瘍から選択され得る。
それを必要とする対象において、炎症性疾患を処置する方法であって、本発明の医薬組成物を対象に投与するステップを含む方法も提供される。
本発明のモノクローナル抗体又はその抗原結合断片を生産する方法であって、当該モノクローナル抗体又はその抗原結合断片を産生する条件下で、当該モノクローナル抗体又はその抗原結合断片をコードする核酸を含む細胞を培養するステップ、及び細胞又は培養物から抗体又はその抗原結合断片を回収するステップを含む方法も提供される。
本発明のモノクローナル抗体又はその抗原結合断片を含む医薬組成物を生産する方法であって、当該モノクローナル抗体又はその抗原結合断片を薬学的に許容される担体と配合して、医薬組成物を得るステップを含む方法も提供される。
対象におけるCLDN18.2のレベルを決定する方法も提供される。この方法は、(a)対象から試料を得るステップ;(b)試料を本発明の抗体又はその抗原結合断片と接触させるステップ;及び(c)対象におけるCLDN18.2のレベルを決定するステップを含む。ある特定の実施形態では、試料は、組織試料である。組織試料は、例えば、がん組織試料であってもよい。ある特定の実施形態では、試料は、血液試料である。
前述の概要、及び本出願の好ましい実施形態についての以下の詳細な説明は、添付の図面と併せて読まれるとより理解されるであろう。しかしながら、本出願は、図面に示されるまさにその実施形態に限定されないことが理解されるべきである。
様々な刊行物、文献及び特許が背景技術及び本明細書の全体を通して引用又は記載され、これらの参照文献のそれぞれは、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。本明細書に含まれている文書、作用、材料、デバイス、物品などについての議論は、本発明に関する背景を提供することを目的とする。このような議論は、これらの事項のいずれか又はすべてが、開示されるか又は特許請求される任意の発明に関して先行技術の一部を形成することを認めるものではない。
別途定義されていない限り、本明細書で使用されるすべての技術用語及び科学用語は、この発明が関与する技術分野の当業者に通常理解されるものと同じ意味を有する。そうでなければ、本明細書で使用される特定の用語は、本明細書に示す意味を有する。
本明細書及び添付の特許請求の範囲で使用される場合、単数形の「a」、「an」、及び「the」は、別途この文脈で明確に示されていない限り、複数の対象を含む。
別途記載されていない限り、任意の数値、例えば、本明細書に記載の濃度又は濃度範囲は、すべての例で、用語「約」で修飾されているものと理解されるべきである。よって、数値は、通常は、記載された値の±10%を含む。例えば、1mg/mLの濃度は、0.9mg/mL〜1.1mg/mLを含む。同様に、1%〜10%(w/v)の濃度範囲は、0.9%(w/v)から11%(w/v)までを含む。本明細書で使用する場合、数値範囲の使用は、文脈が別途明確に示していない限り、そのような範囲内の整数及びその値の分数を含む、可能性のあるすべての下位範囲、その範囲内のすべての個々の数値を明確に含む。
別途示されていない限り、一連の要素に先行する用語「少なくとも」は、その連続したあらゆる要素を指すものと理解されるべきである。当業者であれば、単なる慣用の実験を使用して、本明細書に記載の本発明の具体的実施形態の多くの均等物を認識するか、又は確認することができるであろう。このような均等物は、本発明に包含されることが意図される。
本明細書で使用する場合、用語「含む(comprises)」、「含むこと(comprising)」、「含む(includes)」、「含むこと(including)」、「有する(has)」、「有すること(having)」、「含有する(contains)」若しくは「含有すること(containing)」、又はその任意の他の変形は、記載された整数又は整数の群の包含を意味するが、任意の他の整数又は整数の群の除外を意味するものではなく、非排他的又はオープンエンドであることを意図するものである。例えば、要素の列挙を含む組成物、混合物、プロセス、方法、物品、又は装置は、これらの要素のみに必ずしも限定されるものではなく、明示的に列挙されていないか又はこのような組成物、混合物、プロセス、方法、物品、若しくは装置に固有の他の要素を含み得る。さらに、明示的にその逆が述べられていない限り、「又は(or)」は、包括的な又はを指し、排他的な又はを指すものではない。例えば、条件A又はBは、以下のうちのいずれか1つを満たす:Aが真であり(又は存在し)Bが偽である(又は存在しない);Aが偽であり(又は存在しない)Bが真である(又は存在する);及びAとBの両方が真である(又は存在する)。
本明細書で使用する場合、複数の記載された要素間の接続的用語「及び/又は」は、個々の選択肢及び組み合わせた選択肢の両方を包含するものと理解される。例えば、2つの要素が「及び/又は」により接続される場合、第1の選択肢は、第2の要素なしでの第1の要素の適用性を指す。第2の選択肢は、第1の要素なしでの第2の要素の適用性を指す。第3の選択肢は、第1及び第2の要素の一緒の適用性を指す。これらの選択肢のいずれか1つは、その意味の範囲内にあると理解され、したがって、本明細書で使用される用語「及び/又は」の要件を満たす。この選択肢の1つ以上の同時適用も、この意味に含まれると理解され、したがって、用語「及び/又は」の要件を満たす。
本明細書で使用する場合、本明細書及び特許請求の範囲の全体を通して使用される用語「からなる(consists of)」、又はその変形、例えば、「からなる(consist of)」若しくは「からなる(consisting of)」は、任意の記載された整数又は整数の群の包含を示すが、さらなる整数又は整数の群を特定の方法、構造、又は組成物に追加することはできない。
本明細書で使用する場合、本明細書及び特許請求の範囲の全体を通して使用される、用語「から本質的になる(consists essentially of)」、又はその変形、例えば、「から本質的になる(consist essentially of)」若しくは「から本質的になる(consisting essentially of)」は、任意の記載された整数又は整数の群の包含、及び特定の方法、構造又は組成物の基本的な又は新規な特性を実質的に変えない任意の記載された整数又は整数の群の任意選択の包含を示す。M.P.E.P.§2111.03を参照のこと。
本明細書で使用する場合、「対象」は、任意の動物、好ましくは哺乳動物、最も好ましくはヒトを意味する。用語「哺乳動物」は、本明細書で使用する場合、任意の哺乳動物を包含する。哺乳動物の例としては、これらに限定されないが、ウシ、ウマ、ヒツジ、ブタ、ネコ、イヌ、マウス、ラット、ウサギ、モルモット、サル、ヒトなど、より好ましくはヒトが挙げられる。
用語「右」、「左」、「下」、及び「上」は、言及される図面中の方向を示す。
好ましい発明の構成要素の寸法又は特徴に言及する場合に本明細書で使用する用語「約(about)」、「およそ(approximately)」、「全般的に(generally)」、「実質的に(substantially)」などの用語は、記載された寸法/特徴が、厳密な境界又はパラメータではなく、当業者に理解されるように、機能的に同じか又は同様のそれらの軽微な変化を除外するものではないことも理解されるべきである。少なくとも、数値パラメータを含むこのような言及は、当技術分野で許容される数学的及び工業的原理(例えば、丸め誤差、測定誤差又は他の系統誤差、製作公差など)を使用した場合に少なくとも最下位桁を変化させないばらつきを含む。
2つ以上の核酸又はポリペプチド配列(例えば、抗CLDN18.2抗体及びそれらをコードするポリヌクレオチド、CLDN18.2ポリペプチド及びそれらをコードするCLDN18.2ポリヌクレオチド)の文脈における、用語「同一の」又は「同一性」パーセントは、以下の配列比較アルゴリズムのうちの1つを使用するか又は目視検査によって測定して最大一致となるように比較及びアライメントされた場合に、同じであるか、又は同じであるアミノ酸残基若しくはヌクレオチドを特定のパーセンテージで有する、2つ以上の配列又は部分配列を指す。
配列比較では、通常は、1つの配列が、試験配列が比較される参照配列として機能する。配列比較アルゴリズムを使用する場合、試験配列及び参照配列がコンピュータに入力され、必要に応じて部分配列座標が指定され、配列アルゴリズムプログラムパラメータが指定される。次いで、配列比較アルゴリズムによって、指定されたプログラムパラメータに基づいて、参照配列と比較した試験配列に関する配列同一性パーセントが計算される。
比較のために最適な配列アラインメントは、例えば、Smith及びWaterman、Adv. Appl. Math. 2:482(1981)のローカルホモロジーアルゴリズムによって、Needleman及びWunsch、J. Mol. Biol. 48:443(1970)のホモロジーアラインメントアルゴリズムによって、Pearson及びLipman、Proc. Nat'l. Acad. Sci. USA 85:2444(1988)の類似性検索法によって、これらのアルゴリズム(Wisconsin Genetics Software Package、Genetics Computer Group、575 Science Dr., Madison、WIのGAP、BESTFIT、FASTA、及びTFASTA)のコンピュータ上での実行によって、又は目視検査(全般的に、Current Protocols in Molecular Biology、F.M. Ausubelら編、Current Protocols、Greene Publishing Associates, Inc.とJohn Wiley & Sons, Inc.の合弁事業、(1995補遺)(Ausubel)を参照のこと)によって行うことができる。
配列同一性パーセント及び配列類似性を決定するのに好適なアルゴリズム例は、Altschulら(1990)J. Mol. Biol. 215:403〜410頁及びAltschulら(1997)Nucleic Acids Res. 25:3389〜3402頁にそれぞれ記載される、BLAST及びBLAST2.0アルゴリズムである。BLAST分析を実施するためのソフトウェアは、米国立生物工学情報センター(National Center for Biotechnology Information)を通じて公的に利用可能である。このアルゴリズムはまず、データベース配列中の同じ長さのワードと整列させた場合、ある正の値の閾値スコアTと一致するか又はそれを満たすかのいずれかである、クエリー配列中の長さWの短いワードを特定することによって、高スコア配列対(HSP)を特定することを伴う。Tは、隣接ワードスコア閾値と呼ばれる(Altschulら、上掲)。これらの初期隣接ワードヒットは、それらを含有するより長いHSPを見出すための検索を開始するためのシードとして作用する。次いで、このワードヒットは、累積アラインメントスコアが増加し得る限り、各配列に沿って両方向に伸長される。
累積スコアは、ヌクレオチド配列については、パラメータM(一致する残基の対に関するリワードスコア;常に0より大きい)及びN(ミスマッチの残基に関するペナルティスコア;常に0より小さい)を使用して計算される。アミノ酸配列については、スコアリングマトリックスを使用して、累積スコアを計算する。累積アラインメントスコアがその最大達成値から量X下降するか;累積スコアが1つ以上の負のスコアリングの残基アラインメントの蓄積のために、0以下になるか;又はいずれかの配列の末端に達するかした場合、それぞれの方向でのワードヒットの伸長が停止される。BLASTアルゴリズムパラメータW、T及びXは、アラインメントの感度及び速度を決定する。BLASTNプログラム(ヌクレオチド配列について)は、ワード長(W)を11、期待値(E)を10、M=5、N=-4、及び両鎖の比較をデフォルトとして使用する。アミノ酸配列については、BLASTPプログラムは、ワード長(W)を3、期待値(E)を10、及びBLOSUM62スコアリングマトリックス(Henikoff及びHenikoff、Proc. Natl. Acad. Sci. USA 89:10915頁(1989)を参照のこと)をデフォルトとして使用する。
配列同一性パーセントを計算することに加えて、BLASTアルゴリズムはまた、2つの配列間の類似性の統計分析も実施する(例えば、Karlin及びAltschul、Proc. Nat'l. Acad. Sci. USA 90:5873〜5787頁(1993)を参照のこと)。BLASTアルゴリズムによって提供される類似性の1つの尺度は、2つのヌクレオチド又はアミノ酸配列間の一致が偶然に生じる確率の指標を提供する最小和確率(P(N))である。例えば、試験核酸と参照核酸との比較における最小和確率が約0.1未満、より好ましくは約0.01未満、最も好ましくは約0.001未満である場合、その核酸は参照配列と類似すると考えられる。
2つの核酸配列又はポリペプチドが実質的に同一であることのさらなる指標は、第1の核酸によってコードされるポリペプチドが、以下に記載されるように、第2の核酸によってコードされるポリペプチドと免疫学的に交差反応性であることである。よって、ポリペプチドは、典型的には、例えば、2つのペプチドが保存的置換によってのみ異なる場合に、第2のポリペプチドと実質的に同一である。2つの核酸配列が実質的に同一であることの別の指標は、2つの分子が、ストリンジェントな条件下で互いにハイブリダイズすることである。
抗体
本発明は、全般的に、単離された抗CLDN18.2抗体、これらの抗体をコードする核酸及び発現ベクター、このベクターを含有する組換え細胞、並びにこれらの抗体を含む組成物に関する。これらの抗体を作製する方法、並びにがん及び炎症性疾患を含む疾患を処置するためにこれらの抗体を使用する方法も提供される。本発明の抗体は、以下に限定されないが、CLDN18.2への高親和性結合、CLDN18.2への高い特異性、CLDN18.2を発現する細胞に対する補体依存性細胞傷害(CDC)、抗体依存性ファゴサイトーシス(ADPC)、及び/又は抗体依存性細胞媒介細胞傷害(ADCC)を刺激する能力、並びに単独又は他の抗がん治療と組み合わせて投与した場合に対象及び動物モデルにおける腫瘍成長を阻害する能力を含む、1つ以上の望ましい機能的特性を有する。
本発明は、全般的に、単離された抗CLDN18.2抗体、これらの抗体をコードする核酸及び発現ベクター、このベクターを含有する組換え細胞、並びにこれらの抗体を含む組成物に関する。これらの抗体を作製する方法、並びにがん及び炎症性疾患を含む疾患を処置するためにこれらの抗体を使用する方法も提供される。本発明の抗体は、以下に限定されないが、CLDN18.2への高親和性結合、CLDN18.2への高い特異性、CLDN18.2を発現する細胞に対する補体依存性細胞傷害(CDC)、抗体依存性ファゴサイトーシス(ADPC)、及び/又は抗体依存性細胞媒介細胞傷害(ADCC)を刺激する能力、並びに単独又は他の抗がん治療と組み合わせて投与した場合に対象及び動物モデルにおける腫瘍成長を阻害する能力を含む、1つ以上の望ましい機能的特性を有する。
全般的態様では、本発明は、CLDN18.2に結合する、単離されたモノクローナル抗体又はその抗原結合断片に関する。
本明細書で使用する場合、用語「抗体」は、広義の意味で使用され、免疫グロブリン又は抗体分子を含み、モノクローナル若しくはポリクローナルである、ヒトの、ヒト化された、複合体の及びキメラの抗体及び抗体断片を含む。一般的に、抗体は、特定の抗原への結合特異性を示すタンパク質又はペプチド鎖である。抗体構造は周知である。免疫グロブリンは、重鎖定常ドメインアミノ酸配列に応じて5つの主要なクラス(すなわち、IgA、IgD、IgE、IgG及びIgM)に割り当てることができる。IgA及びIgGは、アイソタイプIgA1、IgA2、IgG1、IgG2、IgG3及びIgG4にさらに細分類される。したがって、本発明の抗体は、5つの主要なクラス又は対応するサブクラスのいずれかのものであり得る。好ましくは、本発明の抗体は、IgG1、IgG2、IgG3又はIgG4である。脊椎動物種の抗体軽鎖は、それらの定常ドメインのアミノ酸配列に基づき、2つの明確に異なるタイプ、すなわち、カッパ及びラムダのうちの一方に割り当てることができる。したがって、本発明の抗体は、カッパ又はラムダ軽鎖定常ドメインを含有し得る、特定の実施形態によれば、本発明の抗体は、ラット又はヒト抗体由来の重鎖及び/又は軽鎖定常領域を含む。重鎖及び軽鎖定常ドメインに加えて、抗体は、軽鎖可変領域及び重鎖可変領域から構成される抗原結合領域を含み、その軽鎖可変領域及び重鎖可変領域のそれぞれが3つのドメイン(すなわち、相補性決定領域1〜3;CDR1、CDR2、及びCDR3)を含む。軽鎖可変領域のドメインは、代わりに、LCDR1、LCDR2、及びLCDR3と称され、重鎖可変領域のドメインは、代わりに、HCDR1、HCDR2、及びHCDR3と称される。
本明細書で使用する場合、用語「単離された抗体」は、異なる抗原特異性を有する他の抗体を実質的に含まない抗体を指す(例えば、CLDN18.2に特異的に結合する単離された抗体は、CLDN18.2に結合しない抗体を実質的に含まない)。さらに、単離された抗体は、他の細胞材料及び/又は化学物質を実質的に含まない。
本明細書で使用する場合、用語「モノクローナル抗体」は、実質的に均質な抗体の集団から得られる抗体を指し、すなわち、その集団を構成する個々の抗体は、わずかな量で存在し得る天然に存在する可能性のある突然変異を除いて、同一である。本発明のモノクローナル抗体は、ハイブリドーマ法、ファージディスプレイ技法、単一リンパ球遺伝子クローニング技法によって、又は組換えDNA法によって、作製することができる。例えば、モノクローナル抗体は、ヒト重鎖導入遺伝子及び軽鎖導入遺伝子を含むゲノムを有するトランスジェニック非ヒト動物、例えば、トランスジェニックマウス又はラットから得られるB細胞を含むハイブリドーマによって産生させることができる。
本明細書で使用する場合、用語「抗原結合断片」は、例えば、ダイアボディ、Fab、Fab'、F(ab')2、Fv断片、ジスルフィド安定化Fv断片(dsFv)、(dsFv)2、二重特異性dsFv(dsFv-dsFv')、ジスルフィド安定化ダイアボディ(dsダイアボディ)、単鎖抗体分子(scFv)、単一ドメイン抗体(sdab)、scFv二量体(二価のダイアボディ)、1つ以上のCDRを含む抗体の一部から形成された多重特異性抗体、ラクダ化単一ドメイン抗体、ナノボディ、ドメイン抗体、二価ドメイン抗体、又は抗原に結合するが完全な抗体構造を含まない任意の他の抗体断片などの、抗体断片を指す。抗原結合断片は、親抗体又は親抗体断片が結合するのと同じ抗原に結合することが可能である。特定の実施形態によれば、抗原結合断片は、軽鎖可変領域、軽鎖定常領域、及び重鎖のFdセグメントを含む。他の特定の実施形態によれば、抗原結合断片は、Fab及びF(ab')を含む。
本明細書で使用する場合、用語「単鎖抗体」は、約15〜約20アミノ酸の短いペプチドによって連結した重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を含む、この分野の従来の単鎖抗体を指す。本明細書で使用する場合、用語「単一ドメイン抗体」は、重鎖可変領域及び重鎖定常領域を含むか又は重鎖可変領域のみを含む、この分野の従来の単一ドメイン抗体を指す。
本明細書で使用する場合、用語「ヒト抗体」は、ヒトによって産生される抗体又は当技術分野で公知の任意の技法を使用して作製されるヒトによって産生される抗体に対応するアミノ酸配列を有する抗体を指す。ヒト抗体のこの定義は、インタクトな若しくは完全長の抗体、その断片、並びに/又は少なくとも1つのヒト重鎖及び/若しくは軽鎖ポリペプチドを含む抗体を含む。
本明細書で使用する場合、用語「ヒト化抗体」は、抗体の抗原結合特性は保持されるが、ヒトの身体におけるその抗原性は低下するように、ヒト抗体のものに対する配列相同性を増加させるよう改変されている、非ヒト抗体を指す。
本明細書で使用する場合、用語「キメラ抗体」は、免疫グロブリン分子のアミノ酸配列が2つ以上の生物種に由来する抗体を指す。軽鎖と重鎖の両方の可変領域が、所望の特異性、親和性、及び能力を有する哺乳動物のうちの1種(例えば、マウス、ラット、ウサギなど)に由来する抗体の可変領域に対応する場合が多く、一方、定常領域は、その種における免疫応答の誘発を回避するために、哺乳動物の別の種(通常、ヒト)に由来する抗体の配列に対応する。
本明細書で使用する場合、用語「多重特異性抗体」は、複数の免疫グロブリン可変ドメイン配列を含む抗体を指し、この複数のうち第1の免疫グロブリン可変ドメイン配列は、第1のエピトープに対する結合特異性を有し、この複数のうち第2の免疫グロブリン可変ドメイン配列は、第2のエピトープに対する結合特異性を有する。一実施形態では、第1及び第2のエピトープは、同じ抗原上、例えば、同じタンパク質(又は多量体タンパク質の同じサブユニット)上にある。一実施形態では、第1及び第2のエピトープは、重複しているか又は実質的に重複している。一実施形態では、第1及び第2のエピトープは、重複していないか又は実質的に重複していない。一実施形態では、第1及び第2のエピトープは、異なる抗原上、例えば、異なるタンパク質(又は多量体タンパク質の異なるサブユニット)上にある。一実施形態では、多重特異性抗体は、第3、第4、又は第5の免疫グロブリン可変ドメインを含む。一実施形態では、多重特異性抗体は、二重特異性抗体分子、三重特異性抗体分子、又は四重特異性抗体分子である。
本明細書で使用する場合、用語「二重特異性抗体」は、たった2つのエピトープ又は2つの抗原に結合する多重特異性抗体を指す。二重特異性抗体は、第1のエピトープに対する結合特異性を有する第1の免疫グロブリン可変ドメイン配列と、第2のエピトープに対する結合特異性を有する第2の免疫グロブリン可変ドメイン配列とによって特徴付けられる。一実施形態では、第1及び第2のエピトープは、同じ抗原上、例えば、同じタンパク質(又は多量体タンパク質の同じサブユニット)上にある。一実施形態では、第1及び第2のエピトープは、重複しているか又は実質的に重複している。一実施形態では、第1及び第2のエピトープは、異なる抗原上、例えば、異なるタンパク質(又は多量体タンパク質の異なるサブユニット)上にある。一実施形態では、二重特異性抗体は、第1のエピトープに対する結合特異性を有する重鎖可変ドメイン配列及び軽鎖可変ドメイン配列と、第2のエピトープに対する結合特異性を有する重鎖可変ドメイン配列及び軽鎖可変ドメイン配列とを含む。一実施形態では、二重特異性抗体は、第1のエピトープに対する結合特異性を有する半抗体、又はその断片、及び第2のエピトープに対する結合特異性を有する半抗体、又はその断片を含む。一実施形態では、二重特異性抗体は、第1のエピトープに対する結合特異性を有するscFv、又はその断片、及び第2のエピトープに対する結合特異性を有するscFv、又はその断片を含む。一実施形態では、第1のエピトープは、CLDN18.2上に位置し、第2のエピトープは、PD-1、PD-L1、TIM-3、LAG-3、CTLA-4、EGFR、HER-2、CD19、CD20、CD33、CD3、CD73、CD47、TIP-1、アペリン、DLL3、葉酸受容体アルファ、及び/又は他の腫瘍関連免疫サプレッサー若しくは表面抗原上に位置する。
本明細書で使用する場合、用語「CLDN18.2」は、膜貫通タンパク質のクローディンファミリーに属する、クローディン18バリアント2、クローディン18.2又はクローディン18a2.1を指す。CLDN18.2は、胃の上皮細胞表面で特異的に発現され(Niimiら、Mol Cell Biol. 2001; 21:7380〜7390頁)、上皮細胞間の密着結合の主要な構造上の構成成分のうちの1つとなる(Sahinら、Physiol Rev. 2013; 93:525〜569頁)。用語「ヒトCLDN18.2」は、ヒトを起源とするCLDN18.2を指す。ヒトCLDN18.2の例示的アミノ酸配列は、GenBankアクセッション番号AAL15637.1(配列番号141)に示される。
本明細書で使用する場合、「CLDN18.2に特異的に結合する」抗体は、1×10-7M以下、好ましくは1×10-8M以下、より好ましくは5×10-9M以下、1×10-9M以下、5×10-10M以下、又は1×10-10M以下のKDで、CLDN18.2、好ましくはヒトCLDN18.2に結合する抗体を指す。用語「KD」は、解離定数を指し、これはKaに対するKdの比率(すなわち、Kd/Ka)から得られ、モル濃度(M)として表される。抗体に関するKD値は、本開示に鑑みて、当技術分野における方法を使用して決定することができる。例えば、抗体のKDは、表面プラズモン共鳴を使用して、例えば、バイオセンサーシステム、例えば、Biacore(登録商標)システムを使用して、又はバイオレイヤー干渉法、例えば、Octet RED96システムを使用して、決定することができる。
抗体のKD値が小さいほど、抗体が標的抗原に結合する親和性は高くなる。
特定の態様によれば、本発明は、
(1)それぞれ、配列番号33、34、35、63、64及び65;
(2)それぞれ、配列番号21、22、23、51、52及び53;
(3)それぞれ、配列番号24、25、26、54、55及び56;
(4)それぞれ、配列番号27、28、29、57、58及び59;
(5)それぞれ、配列番号30、31、32、60、61及び62;
(6)それぞれ、配列番号36、37、38、66、67及び68;
(7)それぞれ、配列番号39、40、41、69、70及び71;
(8)それぞれ、配列番号42、43、44、72、73及び74;
(9)それぞれ、配列番号45、46、47、75、76及び77;又は
(10)それぞれ、配列番号48、49、50、78、79及び80;
のポリペプチド配列を有する重鎖相補性決定領域1(HCDR1)、HCDR2、HCDR3、軽鎖相補性決定領域1(LCDR1)、LCDR2、及びLCDR3を含み、CLDN18.2、好ましくはヒトCLDN18.2に特異的に結合する、単離されたモノクローナル抗体又はその抗原結合断片に関する。
(1)それぞれ、配列番号33、34、35、63、64及び65;
(2)それぞれ、配列番号21、22、23、51、52及び53;
(3)それぞれ、配列番号24、25、26、54、55及び56;
(4)それぞれ、配列番号27、28、29、57、58及び59;
(5)それぞれ、配列番号30、31、32、60、61及び62;
(6)それぞれ、配列番号36、37、38、66、67及び68;
(7)それぞれ、配列番号39、40、41、69、70及び71;
(8)それぞれ、配列番号42、43、44、72、73及び74;
(9)それぞれ、配列番号45、46、47、75、76及び77;又は
(10)それぞれ、配列番号48、49、50、78、79及び80;
のポリペプチド配列を有する重鎖相補性決定領域1(HCDR1)、HCDR2、HCDR3、軽鎖相補性決定領域1(LCDR1)、LCDR2、及びLCDR3を含み、CLDN18.2、好ましくはヒトCLDN18.2に特異的に結合する、単離されたモノクローナル抗体又はその抗原結合断片に関する。
特定の態様によれば、本発明は、
(1)それぞれ、配列番号93、94、95、123、124及び125;
(2)それぞれ、配列番号81、82、83、111、112及び113;
(3)それぞれ、配列番号84、85、86、114、115及び116;
(4)それぞれ、配列番号87、88、89、117、118及び119;
(5)それぞれ、配列番号90、91、92、120、121及び122;
(6)それぞれ、配列番号96、97、98、126、127及び128;
(7)それぞれ、配列番号99、100、101、129、130及び131;
(8)それぞれ、配列番号102、103、104、132、133及び134;
(9)それぞれ、配列番号105、106、107、135、136及び137;又は
(10)それぞれ、配列番号108、109、110、138、139及び140;
のポリペプチド配列を有する重鎖相補性決定領域1(HCDR1)、HCDR2、HCDR3、軽鎖相補性決定領域1(LCDR1)、LCDR2、及びLCDR3を含み、CLDN18.2、好ましくはヒトCLDN18.2に特異的に結合する、単離されたモノクローナル抗体又はその抗原結合断片に関する。
(1)それぞれ、配列番号93、94、95、123、124及び125;
(2)それぞれ、配列番号81、82、83、111、112及び113;
(3)それぞれ、配列番号84、85、86、114、115及び116;
(4)それぞれ、配列番号87、88、89、117、118及び119;
(5)それぞれ、配列番号90、91、92、120、121及び122;
(6)それぞれ、配列番号96、97、98、126、127及び128;
(7)それぞれ、配列番号99、100、101、129、130及び131;
(8)それぞれ、配列番号102、103、104、132、133及び134;
(9)それぞれ、配列番号105、106、107、135、136及び137;又は
(10)それぞれ、配列番号108、109、110、138、139及び140;
のポリペプチド配列を有する重鎖相補性決定領域1(HCDR1)、HCDR2、HCDR3、軽鎖相補性決定領域1(LCDR1)、LCDR2、及びLCDR3を含み、CLDN18.2、好ましくはヒトCLDN18.2に特異的に結合する、単離されたモノクローナル抗体又はその抗原結合断片に関する。
別の特定の態様によれば、本発明は、配列番号9、1、3、5、7、11、13、15、17若しくは19のうちの1つと少なくとも85%、好ましくは90%、より好ましくは95%若しくはそれより多くの割合、例えば、95%、96%、97%、98%、若しくは99%同一であるポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、又は配列番号10、2、4、6、8、12、14、16、18若しくは20のうちの1つと少なくとも85%、好ましくは90%、より好ましくは95%若しくはそれより多くの割合、例えば、95%、96%、97%、98%、若しくは99%同一であるポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域を含む、単離されたモノクローナル抗体又はその抗原結合断片に関する。好ましい一実施形態によれば、本発明の単離されたモノクローナル抗体又はその抗原結合断片は、それぞれ、配列番号9、1、3、5、7、11、13、15、17若しくは19と少なくとも85%、好ましくは90%、より好ましくは95%又はそれより多くの割合、例えば、95%、96%、97%、98%、又は99%同一であるポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号10、2、4、6、8、12、14、16、18若しくは20と少なくとも85%、好ましくは90%、より好ましくは95%又はそれより多くの割合、例えば、95%、96%、97%、98%、又は99%同一であるポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域を含む。
別の特定の態様によれば、本発明は、
a.配列番号9のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号10のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;
b.配列番号1のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号2のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;
c.配列番号3のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号4のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;
d.配列番号5のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号6のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;
e.配列番号7のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号8のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;
f.配列番号11のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号12のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;
g.配列番号13のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号14のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;
h.配列番号15のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号16のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;
i.配列番号17のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号18のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;
j.配列番号19のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号20のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域
を含む、単離されたモノクローナル抗体又はその抗原結合断片に関する。
a.配列番号9のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号10のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;
b.配列番号1のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号2のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;
c.配列番号3のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号4のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;
d.配列番号5のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号6のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;
e.配列番号7のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号8のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;
f.配列番号11のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号12のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;
g.配列番号13のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号14のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;
h.配列番号15のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号16のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;
i.配列番号17のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号18のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;
j.配列番号19のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号20のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域
を含む、単離されたモノクローナル抗体又はその抗原結合断片に関する。
一実施形態では、本発明は、それぞれ、配列番号21、22、23、51、52、及び53のポリペプチド配列を有するHCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2及びLCDR3を含む、単離されたモノクローナル抗体又はその抗原結合断片に関する。別の実施形態では、単離されたモノクローナル抗体又はその抗原結合断片は、配列番号1と少なくとも85%、好ましくは90%、より好ましくは95%又はそれより多くの割合で、例えば、95%、96%、97%、98%、又は99%同一であるポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号2と少なくとも85%、好ましくは90%、より好ましくは95%又はそれより多くの割合で、例えば、95%、96%、97%、98%、又は99%同一であるポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域を含む。好ましくは、単離されたモノクローナル抗体又はその抗原結合断片は、配列番号1のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号2のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域を含む。
一実施形態では、本発明は、それぞれ、配列番号24、25、26、54、55、及び56のポリペプチド配列を有するHCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2及びLCDR3を含む、単離されたモノクローナル抗体又はその抗原結合断片に関する。別の実施形態では、単離されたモノクローナル抗体又はその抗原結合断片は、配列番号3と少なくとも85%、好ましくは90%、より好ましくは95%又はそれより多くの割合で、例えば、95%、96%、97%、98%、又は99%同一であるポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号4と少なくとも85%、好ましくは90%、より好ましくは95%又はそれより多くの割合で、例えば、95%、96%、97%、98%、又は99%同一であるポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域を含む。好ましくは、単離されたモノクローナル抗体又はその抗原結合断片は、配列番号3のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号4のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域を含む。
一実施形態では、本発明は、それぞれ、配列番号27、28、29、57、58、及び59のポリペプチド配列を有するHCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2及びLCDR3を含む、単離されたモノクローナル抗体又はその抗原結合断片に関する。別の実施形態では、単離されたモノクローナル抗体又はその抗原結合断片は、配列番号5と少なくとも85%、好ましくは90%、より好ましくは95%又はそれより多くの割合で、例えば、95%、96%、97%、98%、又は99%同一であるポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号6と少なくとも85%、好ましくは90%、より好ましくは95%又はそれより多くの割合で、例えば、95%、96%、97%、98%、又は99%同一であるポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域を含む。好ましくは、単離されたモノクローナル抗体又はその抗原結合断片は、配列番号5のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号6のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域を含む。
一実施形態では、本発明は、それぞれ、配列番号30、31、32、60、61、及び62のポリペプチド配列を有するHCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2及びLCDR3を含む、単離されたモノクローナル抗体又はその抗原結合断片に関する。別の実施形態では、単離されたモノクローナル抗体又はその抗原結合断片は、配列番号7と少なくとも85%、好ましくは90%、より好ましくは95%又はそれより多くの割合で、例えば、95%、96%、97%、98%、若しくは99%同一であるポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号8と少なくとも85%、好ましくは90%、より好ましくは95%又はそれより多くの割合で、例えば、95%、96%、97%、98%、若しくは99%同一であるポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域を含む。好ましくは、単離されたモノクローナル抗体又はその抗原結合断片は、配列番号7のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号8のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域を含む。
一実施形態では、本発明は、それぞれ、配列番号33、34、35、63、64、及び65のポリペプチド配列を有するHCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2及びLCDR3を含む、単離されたモノクローナル抗体又はその抗原結合断片に関する。別の実施形態では、単離されたモノクローナル抗体又はその抗原結合断片は、配列番号9と少なくとも85%、好ましくは90%、より好ましくは95%又はそれより多くの割合で、例えば、95%、96%、97%、98%、又は99%同一であるポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号10と少なくとも85%、好ましくは90%、より好ましくは95%又はそれより多くの割合で、例えば、95%、96%、97%、98%、又は99%同一であるポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域を含む。好ましくは、単離されたモノクローナル抗体又はその抗原結合断片は、配列番号9のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号10のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域を含む。
一実施形態では、本発明は、それぞれ、配列番号36、37、38、66、67、及び68のポリペプチド配列を有するHCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2及びLCDR3を含む、単離されたモノクローナル抗体又はその抗原結合断片に関する。別の実施形態では、単離されたモノクローナル抗体又はその抗原結合断片は、配列番号11と少なくとも85%、好ましくは90%、より好ましくは95%又はそれより多くの割合で、例えば、95%、96%、97%、98%、又は99%同一であるポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号12と少なくとも85%、好ましくは90%、より好ましくは95%又はそれより多くの割合で、例えば、95%、96%、97%、98%、又は99%同一であるポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域を含む。好ましくは、単離されたモノクローナル抗体又はその抗原結合断片は、配列番号11のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号12のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域を含む。
一実施形態では、本発明は、それぞれ、配列番号39、40、41、69、70、及び71のポリペプチド配列を有するHCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2及びLCDR3を含む、単離されたモノクローナル抗体又はその抗原結合断片に関する。別の実施形態では、単離されたモノクローナル抗体又はその抗原結合断片は、配列番号13と少なくとも85%、好ましくは90%、より好ましくは95%又はそれより多くの割合で、例えば、95%、96%、97%、98%、又は99%同一であるポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号14と少なくとも85%、好ましくは90%、より好ましくは95%又はそれより多くの割合で、例えば、95%、96%、97%、98%、又は99%同一であるポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域を含む。好ましくは、単離されたモノクローナル抗体又はその抗原結合断片は、配列番号13のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号14のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域を含む。
一実施形態では、本発明は、それぞれ、配列番号42、43、44、72、73、及び74のポリペプチド配列を有するHCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2及びLCDR3を含む、単離されたモノクローナル抗体又はその抗原結合断片に関する。別の実施形態では、単離されたモノクローナル抗体又はその抗原結合断片は、配列番号15と少なくとも85%、好ましくは90%、より好ましくは95%又はそれより多くの割合で、例えば、95%、96%、97%、98%、又は99%同一であるポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号16と少なくとも85%、好ましくは90%、より好ましくは95%又はそれより多くの割合で、例えば、95%、96%、97%、98%、又は99%同一であるポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域を含む。好ましくは、単離されたモノクローナル抗体又はその抗原結合断片は、配列番号15のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号16のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域を含む。
一実施形態では、本発明は、それぞれ、配列番号45、46、47、75、76、及び77のポリペプチド配列を有するHCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2及びLCDR3を含む、単離されたモノクローナル抗体又はその抗原結合断片に関する。別の実施形態では、単離されたモノクローナル抗体又はその抗原結合断片は、配列番号17と少なくとも85%、好ましくは90%、より好ましくは95%又はそれより多くの割合で、例えば、95%、96%、97%、98%、又は99%同一であるポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号18と少なくとも85%、好ましくは90%、より好ましくは95%又はそれより多くの割合で、例えば、95%、96%、97%、98%、又は99%同一であるポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域を含む。好ましくは、単離されたモノクローナル抗体又はその抗原結合断片は、配列番号17のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号18のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域を含む。
一実施形態では、本発明は、それぞれ、配列番号48、49、50、78、79、及び80のポリペプチド配列を有するHCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2及びLCDR3を含む、単離されたモノクローナル抗体又はその抗原結合断片に関する。別の実施形態では、単離されたモノクローナル抗体又はその抗原結合断片は、配列番号19と少なくとも85%、好ましくは90%、より好ましくは95%又はそれより多くの割合で、例えば、95%、96%、97%、98%、又は99%同一であるポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号20と少なくとも85%、好ましくは90%、より好ましくは95%又はそれより多くの割合で、例えば、95%、96%、97%、98%、又は99%同一であるポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域を含む。好ましくは、単離されたモノクローナル抗体又はその抗原結合断片は、配列番号19のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号20のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域を含む。
一実施形態では、本発明は、それぞれ、配列番号81、82、83、111、112、及び113のポリペプチド配列を有するHCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2及びLCDR3を含む、単離されたモノクローナル抗体又はその抗原結合断片に関する。別の実施形態では、単離されたモノクローナル抗体又はその抗原結合断片は、配列番号1と少なくとも85%、好ましくは90%、より好ましくは95%又はそれより多くの割合で、例えば、95%、96%、97%、98%、又は99%同一であるポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号2と少なくとも85%、好ましくは90%、より好ましくは95%又はそれより多くの割合で、例えば、95%、96%、97%、98%、又は99%同一であるポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域を含む。好ましくは、単離されたモノクローナル抗体又はその抗原結合断片は、配列番号1のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号2のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域を含む。
一実施形態では、本発明は、それぞれ、配列番号84、85、86、114、115、及び116のポリペプチド配列を有するHCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2及びLCDR3を含む、単離されたモノクローナル抗体又はその抗原結合断片に関する。別の実施形態では、単離されたモノクローナル抗体又はその抗原結合断片は、配列番号3と少なくとも85%、好ましくは90%、より好ましくは95%又はそれより多くの割合で、例えば、95%、96%、97%、98%、又は99%同一であるポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号4と少なくとも85%、好ましくは90%、より好ましくは95%又はそれより多くの割合で、例えば、95%、96%、97%、98%、又は99%同一であるポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域を含む。好ましくは、単離されたモノクローナル抗体又はその抗原結合断片は、配列番号3のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号4のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域を含む。
一実施形態では、本発明は、それぞれ、配列番号87、88、89、117、118及び119のポリペプチド配列を有するHCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2及びLCDR3を含む、単離されたモノクローナル抗体又はその抗原結合断片に関する。別の実施形態では、単離されたモノクローナル抗体又はその抗原結合断片は、配列番号5と少なくとも85%、好ましくは90%、より好ましくは95%又はそれより多くの割合で、例えば、95%、96%、97%、98%、又は99%同一であるポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号6と少なくとも85%、好ましくは90%、より好ましくは95%又はそれより多くの割合で、例えば、95%、96%、97%、98%、又は99%同一であるポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域を含む。好ましくは、単離されたモノクローナル抗体又はその抗原結合断片は、配列番号5のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号6のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域を含む。
一実施形態では、本発明は、それぞれ、配列番号90、91、92、120、121及び122のポリペプチド配列を有するHCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2及びLCDR3を含む、単離されたモノクローナル抗体又はその抗原結合断片に関する。別の実施形態では、単離されたモノクローナル抗体又はその抗原結合断片は、配列番号7と少なくとも85%、好ましくは90%、より好ましくは95%又はそれより多くの割合で、例えば、95%、96%、97%、98%、又は99%同一であるポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号8と少なくとも85%、好ましくは90%、より好ましくは95%又はそれより多くの割合で、例えば、95%、96%、97%、98%、又は99%同一であるポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域を含む。好ましくは、単離されたモノクローナル抗体又はその抗原結合断片は、配列番号7のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号8のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域を含む。
一実施形態では、本発明は、それぞれ、配列番号93、94、95、123、124及び125のポリペプチド配列を有するHCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2及びLCDR3を含む、単離されたモノクローナル抗体又はその抗原結合断片に関する。別の実施形態では、単離されたモノクローナル抗体又はその抗原結合断片は、配列番号9と少なくとも85%、好ましくは90%、より好ましくは95%又はそれより多くの割合で、例えば、95%、96%、97%、98%、又は99%同一であるポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号10と少なくとも85%、好ましくは90%、より好ましくは95%又はそれより多くの割合で、例えば、95%、96%、97%、98%、又は99%同一であるポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域を含む。好ましくは、単離されたモノクローナル抗体又はその抗原結合断片は、配列番号9のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号10のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域を含む。
一実施形態では、本発明は、それぞれ、配列番号96、97、98、126、127及び128のポリペプチド配列を有するHCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2及びLCDR3を含む、単離されたモノクローナル抗体又はその抗原結合断片に関する。別の実施形態では、単離されたモノクローナル抗体又はその抗原結合断片は、配列番号11と少なくとも85%、好ましくは90%、より好ましくは95%又はそれより多くの割合で、例えば、95%、96%、97%、98%、又は99%同一であるポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号12と少なくとも85%、好ましくは90%、より好ましくは95%又はそれより多くの割合で、例えば、95%、96%、97%、98%、又は99%同一であるポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域を含む。好ましくは、単離されたモノクローナル抗体又はその抗原結合断片は、配列番号11のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号12のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域を含む。
一実施形態では、本発明は、それぞれ、配列番号99、100、101、129、130及び131のポリペプチド配列を有するHCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2及びLCDR3を含む、単離されたモノクローナル抗体又はその抗原結合断片に関する。別の実施形態では、単離されたモノクローナル抗体又はその抗原結合断片は、配列番号13と少なくとも85%、好ましくは90%、より好ましくは95%又はそれより多くの割合で、例えば、95%、96%、97%、98%、又は99%同一であるポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号14と少なくとも85%、好ましくは90%、より好ましくは95%又はそれより多くの割合で、例えば、95%、96%、97%、98%、又は99%同一であるポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域を含む。好ましくは、単離されたモノクローナル抗体又はその抗原結合断片は、配列番号13のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号14のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域を含む。
一実施形態では、本発明は、それぞれ、配列番号102、103、104、132、133及び134のポリペプチド配列を有するHCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2及びLCDR3を含む、単離されたモノクローナル抗体又はその抗原結合断片に関する。別の実施形態では、単離されたモノクローナル抗体又はその抗原結合断片は、配列番号15と少なくとも85%、好ましくは90%、より好ましくは95%又はそれより多くの割合で、例えば、95%、96%、97%、98%、又は99%同一であるポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号16と少なくとも85%、好ましくは90%、より好ましくは95%又はそれより多くの割合で、例えば、95%、96%、97%、98%、又は99%同一であるポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域を含む。好ましくは、単離されたモノクローナル抗体又はその抗原結合断片は、配列番号15のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号16のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域を含む。
一実施形態では、本発明は、それぞれ、配列番号105、106、107、135、136及び137のポリペプチド配列を有するHCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2及びLCDR3を含む、単離されたモノクローナル抗体又はその抗原結合断片に関する。別の実施形態では、単離されたモノクローナル抗体又はその抗原結合断片は、配列番号17と少なくとも85%、好ましくは90%、より好ましくは95%又はそれより多くの割合で、例えば、95%、96%、97%、98%、又は99%同一であるポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号18と少なくとも85%、好ましくは90%、より好ましくは95%又はそれより多くの割合で、例えば、95%、96%、97%、98%、又は99%同一であるポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域を含む。好ましくは、単離されたモノクローナル抗体又はその抗原結合断片は、配列番号17のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号18のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域を含む。
一実施形態では、本発明は、それぞれ、配列番号108、109、110、138、139及び140のポリペプチド配列を有するHCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2及びLCDR3を含む、単離されたモノクローナル抗体又はその抗原結合断片に関する。別の実施形態では、単離されたモノクローナル抗体又はその抗原結合断片は、配列番号19と少なくとも85%、好ましくは90%、より好ましくは95%又はそれより多くの割合で、例えば、95%、96%、97%、98%、又は99%同一であるポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号20と少なくとも85%、好ましくは90%、より好ましくは95%又はそれより多くの割合で、例えば、95%、96%、97%、98%、又は99%同一であるポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域を含む。好ましくは、単離されたモノクローナル抗体又はその抗原結合断片は、配列番号19のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号20のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域を含む。
別の特定の態様によれば、本発明は、キメラである、本発明の単離されたモノクローナル又はその抗原結合断片に関する。
別の特定の態様によれば、本発明は、ヒトの又はヒト化されたものである、本発明の単離されたモノクローナル又はその抗原結合断片に関する。
別の特定の態様によれば、本発明は、単離されたヒト化抗体又はその抗原結合断片が、
a.配列番号142のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号144のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;
b.配列番号142のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号145のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;
c.配列番号143のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号144のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;
d.配列番号143のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号145のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;
e.配列番号146のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号148のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;
f.配列番号146のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号149のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;
g.配列番号146のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号150のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;
h.配列番号147のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号148のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;
i.配列番号147のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号149のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;
j.配列番号147のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号150のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;
k.配列番号151のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号153のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;
l.配列番号152のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号153のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;
m.配列番号154のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号157のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;
n.配列番号155のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号157のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;
o.配列番号156のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号158のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;
p.配列番号159のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号163のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;
q.配列番号159のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号164のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;
r.配列番号160のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号163のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;
s.配列番号160のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号164のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;
t.配列番号161のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号165のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;又は
u.配列番号162のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号165のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域
を含む、単離されたヒト化モノクローナル抗体又はその抗原結合断片に関する。
a.配列番号142のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号144のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;
b.配列番号142のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号145のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;
c.配列番号143のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号144のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;
d.配列番号143のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号145のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;
e.配列番号146のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号148のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;
f.配列番号146のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号149のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;
g.配列番号146のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号150のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;
h.配列番号147のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号148のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;
i.配列番号147のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号149のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;
j.配列番号147のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号150のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;
k.配列番号151のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号153のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;
l.配列番号152のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号153のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;
m.配列番号154のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号157のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;
n.配列番号155のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号157のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;
o.配列番号156のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号158のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;
p.配列番号159のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号163のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;
q.配列番号159のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号164のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;
r.配列番号160のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号163のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;
s.配列番号160のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号164のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;
t.配列番号161のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号165のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;又は
u.配列番号162のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号165のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域
を含む、単離されたヒト化モノクローナル抗体又はその抗原結合断片に関する。
別の一般的態様では、本発明は、本発明のモノクローナル抗体又はその抗原結合断片をコードする、単離された核酸に関する。タンパク質のコード配列を、タンパク質のアミノ酸配列を変化させることなく、変化させる(例えば、置換、欠失、挿入など)ことができることは当業者によって認識されるであろう。したがって、本発明のモノクローナル抗体又はその抗原結合断片をコードする核酸配列は、タンパク質のアミノ酸配列を変化させることなく変更され得ることは、当業者によって理解されるであろう。
別の一般的態様では、本発明は、本発明のモノクローナル抗体又はその抗原結合断片をコードする単離された核酸を含むベクターに関する。本開示を鑑みて、当業者に公知の任意のベクター、例えば、プラスミド、コスミド、ファージベクター又はウイルスベクターを使用することができる。一部の実施形態では、ベクターは、組換え発現ベクター、例えば、プラスミドである。ベクターは、発現ベクターの従来の機能を確立するための任意の要素、例えば、プロモーター、リボソーム結合エレメント、ターミネーター、エンハンサー、選択マーカー、及び複製起点を含むことができる。プロモーターは、構成性、誘導性又は抑制性プロモーターであってもよい。核酸を細胞に送達することが可能な多くの発現ベクターが、当技術分野で公知であり、本明細書において、細胞における抗体又はその抗原結合断片の生産に使用することができる。本発明の実施形態によれば、従来のクローニング技法又は人工遺伝子合成を使用して組換え発現ベクターを生成することができる。
別の一般的態様では、本発明は、本発明のモノクローナル抗体又はその抗原結合断片をコードする単離された核酸を含む宿主細胞に関する。本開示に鑑みて、当業者に公知の任意の宿主細胞を、本発明の抗体又はその抗原結合断片の組換え発現に使用することができる。一部の実施形態では、宿主細胞は、大腸菌(E. coli)TG1若しくはBL21細胞(例えば、scFv又はFab抗体の発現用)、CHO-DG44若しくはCHO-K1細胞又はHEK293細胞(例えば、完全長IgG抗体の発現用)である。特定の実施形態によれば、従来の方法、例えば、化学的トランスフェクション、熱ショック、又はエレクトロポレーションによって、組換え発現ベクターは宿主細胞に形質転換され、組換え核酸が有効に発現されるように組換え発現ベクターが宿主細胞のゲノムに安定して組み込まれる。
別の一般的態様では、本発明は、本発明のモノクローナル抗体又はその抗原結合断片を生産する方法であって、本発明のモノクローナル抗体又はその抗原結合断片を産生する条件下で、モノクローナル抗体又はその抗原結合断片をコードする核酸を含む細胞を培養するステップ、及び細胞又は細胞培養物から(例えば、上清から)、抗体又はその抗原結合断片を回収するステップを含む方法に関する。当技術分野で公知であり、本明細書に記載される従来の技法に従って、発現された抗体又はその抗原結合断片を細胞から採取し、精製することができる。
医薬組成物
別の一般的態様では、本発明は、本発明の単離されたモノクローナル抗体又はその抗原結合断片及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物に関する。用語「医薬組成物」は、本明細書で使用する場合、本発明の抗体を、薬学的に許容される担体と一緒に含む生産物を意味する。本発明の抗体及びこれらを含む組成物は、本明細書で言及した治療適用のための医薬の製造においても有用である。
別の一般的態様では、本発明は、本発明の単離されたモノクローナル抗体又はその抗原結合断片及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物に関する。用語「医薬組成物」は、本明細書で使用する場合、本発明の抗体を、薬学的に許容される担体と一緒に含む生産物を意味する。本発明の抗体及びこれらを含む組成物は、本明細書で言及した治療適用のための医薬の製造においても有用である。
本明細書で使用する場合、用語「担体」は、任意の賦形剤、希釈剤、充填剤、塩、緩衝剤、安定剤、相溶剤、油、脂質、ベシクルを含む脂質、マイクロスフェア、リポソーム封入、又は医薬製剤において使用するための当技術分野で周知の他の材料を指す。担体、賦形剤又は希釈剤の特徴は、特定の適用のための投与経路に依存することが理解されよう。本明細書で使用する場合、用語「薬学的に許容される担体」は、本発明による組成物の有効性又は本発明による組成物の生物学的活性を妨げない非毒性材料を指す。特定の実施形態によれば、本開示に鑑みて、抗体医薬組成物において使用するのに好適な任意の薬学的に許容される担体を、本発明において使用することができる。
薬学的に活性な成分の薬学的に許容される担体との製剤化は、例えば、Remington: The Science and Practice of Pharmacy(例えば、第21版(2005)、その後の任意の版)にあるように、当技術分野で公知である。追加の成分の非限定例として、緩衝剤、希釈剤、溶媒、張性調節剤、防腐剤、安定剤、及びキレート剤が挙げられる。1つ以上の薬学的に許容される担体を、本発明の医薬組成物の製剤化において使用することができる。
本発明の一実施形態では、医薬組成物は、液体製剤である。液体製剤の好ましい例は、水性製剤、すなわち、水を含む製剤である。液体製剤は、溶液、懸濁液、エマルション、マイクロエマルション、ゲルなどを含むことができる。水性製剤は、典型的には、少なくとも50%w/wの水、又は少なくとも60%、70%、75%、80%、85%、90%、又は少なくとも95%w/wの水を含む。
一実施形態では、医薬組成物は、例えば、注射デバイス(例えば、シリンジ又は輸液ポンプ)を介して注射することができる注射剤として製剤化することができる。注射は、例えば、皮下、筋肉内、腹腔内、硝子体内、又は静脈内に送達することができる。
別の実施形態では、医薬組成物は、固体製剤、例えば、凍結乾燥又は噴霧乾燥組成物であり、これはそのまま使用してもよく、又は、医師若しくは患者が使用前に溶媒、及び/若しくは希釈剤を添加して使用してもよい。固体剤形としては、錠剤、例えば、圧縮錠剤、及び/又はコーティングされた錠剤、並びにカプセル(例えば、ハード又はソフトゼラチンカプセル)を挙げることができる。医薬組成物はまた、例えば、サッシェ、糖衣錠、粉末、顆粒、トローチ剤、又は再構築用の粉末の形態であってもよい。
剤形は、即時放出(この場合、水溶性又は分散性担体を含み得る)であってもよく、又は、遅延放出、持続放出、若しくは修正放出(これらの場合は、胃腸管又は皮下における剤形の溶解速度を調節する非水溶性ポリマーを含み得る)であってもよい。
他の実施形態では、医薬組成物は、鼻腔内、頬内、又は舌下送達され得る。
水性製剤のpHは、pH3〜pH10の間であり得る。本発明の一実施形態では、製剤のpHは、約7.0〜約9.5である。本発明の別の実施形態では、製剤のpHは、約3.0〜約7.0である。
本発明の別の実施形態では、医薬組成物は、緩衝剤を含む。緩衝剤の非限定例として、アルギニン、アスパラギン酸、ビシン、クエン酸塩、リン酸水素二ナトリウム、フマル酸、グリシン、グリシルグリシン、ヒスチジン、リシン、マレイン酸、リンゴ酸、酢酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸ナトリウム、コハク酸塩、酒石酸、トリシン、及びトリス(ヒドロキシメチル)-アミノメタン、並びにこれらの混合物が挙げられる。緩衝剤は、個々に又は全体で、約0.01mg/ml〜約50mg/ml、例えば、約0.1mg/ml〜約20mg/mlの濃度で存在してもよい。これらの具体的な緩衝剤の各々を含む医薬組成物は、本発明の代替的な実施形態を構成する。
本発明の別の実施形態では、医薬組成物は、防腐剤を含む。防腐剤の非限定例として、塩化ベンゼトニウム、安息香酸、ベンジルアルコール、ブロノポール、ブチル4-ヒドロキシベンゾエート、クロロブタノール、クロロクレゾール、クロロヘキシジン、クロルフェネシン、o-クレゾール、m-クレゾール、p-クレゾール、エチル4-ヒドロキシベンゾエート、イミド尿素、メチル4-ヒドロキシベンゾエート、フェノール、2-フェノキシエタノール、2-フェニルエタノール、プロピル4-ヒドロキシベンゾエート、デヒドロ酢酸ナトリウム、チメロサール、及びこれらの混合物が挙げられる。防腐剤は、個々に又は全体で、約0.01mg/ml〜約50mg/ml、例えば、約0.1mg/ml〜約20mg/mlの濃度で存在してもよい。これらの具体的な防腐剤の各々を含む医薬組成物は、本発明の代替的な実施形態を構成する。
本発明の別の実施形態では、医薬組成物は、等張剤を含む。実施形態の非限定例として、塩(例えば、塩化ナトリウム)、アミノ酸(例えば、グリシン、ヒスチジン、アルギニン、リシン、イソロイシン、アスパラギン酸、トリプトファン、及びトレオニン)、アルジトール(例えば、グリセロール、1,2-プロパンジオールプロピレングリコール)、1,3-プロパンジオール、及び1,3-ブタンジオール)、ポリエチレングリコール(例えば、PEG400)、及びこれらの混合物が挙げられる。等張剤の別の例としては、糖が挙げられる。糖の非限定例は、単糖類、二糖類、若しくは多糖類、又は水溶性グルカンであってもよく、例えば、フルクトース、グルコース、マンノース、ソルボース、キシロース、マルトース、ラクトース、ショ糖、トレハロース、デキストラン、プルラン、デキストリン、シクロデキストリン、アルファ及びベータ-HPCD、可溶性デンプン、ヒドロキシエチルデンプン、並びにカルボキシメチルセルロースナトリウムが挙げられる。等張剤の別の例は糖アルコールであり、用語「糖アルコール」は、少なくとも1つの-OH基を有するC(4〜8)炭化水素として定義される。糖アルコールの非限定例として、マンニトール、ソルビトール、イノシトール、ガラクチトール、ズルシトール、キシリトール、及びアラビトールが挙げられる。等張剤は、個々に又は全体で、約0.01mg/ml〜約50mg/ml、例えば、約0.1mg/ml〜約20mg/mlの濃度で存在してもよい。これらの具体的な等張剤の各々を含む医薬組成物は、本発明の代替的な実施形態を構成する。
本発明の別の実施形態では、医薬組成物は、キレート剤を含む。キレート剤の非限定例として、クエン酸、アスパラギン酸、エチレンジアミン四酢酸(EDTA)の塩、及びこれらの混合物が挙げられる。キレート剤は、個々に又は全体で、約0.01mg/ml〜約50mg/ml、例えば、約0.1mg/ml〜約20mg/mlの濃度で存在してもよい。これらの具体的なキレート剤の各々を含む医薬組成物は、本発明の代替的な実施形態を構成する。
本発明の別の実施形態では、医薬組成物は、安定剤を含む。安定剤の非限定例として、1つ以上の凝集阻害剤、1つ以上の酸化阻害剤、1つ以上の界面活性剤、及び/又は1つ以上のプロテアーゼ阻害剤が挙げられる。
本発明の別の実施形態では、医薬組成物は、安定剤を含み、前記安定剤は、カルボキシ/ヒドロキシセルロース及びその誘導体(例えば、HPC、HPC-SL、HPC-L及びHPMC)、シクロデキストリン、2-メチルチオエタノール、ポリエチレングリコール(例えば、PEG3350)、ポリビニルアルコール(PVA)、ポリビニルピロリドン、塩(例えば、塩化ナトリウム)、硫黄含有物質、例えば、モノチオグリセロール)、又はチオグリコール酸である。安定剤は、個々に又は全体で、約0.01mg/ml〜約50mg/ml、例えば、約0.1mg/ml〜約20mg/mlの濃度で存在してもよい。これらの具体的な安定剤の各々を含む医薬組成物は、本発明の代替的な実施形態を構成する。
本発明のさらなる実施形態では、医薬組成物は、1つ以上の界面活性剤、好ましくは界面活性剤、少なくとも1つの界面活性剤、又は2つの異なる界面活性剤を含む。用語「界面活性剤」は、水溶性(親水性)部分と、脂溶性(親油性)部分とから構成される任意の分子又はイオンを指す。界面活性剤は、例えば、アニオン性界面活性剤、カチオン性界面活性剤、非イオン性界面活性剤、及び/又は双極性イオン界面活性剤からなる群から選択することができる。界面活性剤は、個々に又は全体で、約0.1mg/ml〜約20mg/mlの濃度で存在してもよい。これらの具体的な界面活性剤の各々を含む医薬組成物は、本発明の代替的な実施形態を構成する。
本発明のさらなる実施形態では、医薬組成物は、1つ以上のプロテアーゼ阻害剤、例えば、EDTA、及び/又は塩酸(HCl)ベンズアミジンなどを含む。プロテアーゼ阻害剤は、個々に又は全体で、約0.1mg/ml〜約20mg/mmlの濃度で存在してもよい。これらの具体的なプロテアーゼ阻害剤の各々を含む医薬組成物は、本発明の代替的な実施形態を構成する。
別の一般的態様では、本発明は、本発明のモノクローナル抗体又はその抗原結合断片を含む医薬組成物を生産する方法であって、モノクローナル抗体又はその抗原結合断片を薬学的に許容される担体と配合して、医薬組成物を得るステップを含む方法に関する。
使用方法
別の一般的態様では、本発明は、細胞の死滅を達成するために、対象において、がん細胞表面のCLDN18.2を標的とする方法であって、CLDN18.2に特異的に結合する単離されたモノクローナル抗体若しくはその抗原結合断片又は本発明の単離されたモノクローナル抗体若しくはその抗原結合断片を含む医薬組成物を対象に投与するステップを含む方法に関する。CLDN18.2へのCLDN18.2モノクローナル抗体又は抗原結合断片の結合は、補体依存性細胞傷害(CDC)、抗体依存性ファゴサイトーシス(ADPC)、及び/若しくは抗体依存性細胞傷害(ADCC)又は標的がん細胞の死滅をもたらす他の作用を媒介し得る。モノクローナル抗体又はその抗原結合断片は、例えば、コンジュゲート薬物を動員する役割を果たす、及び/又は標的がん細胞の死滅を媒介する別のモノクローナル抗体と共に二重特異性抗体を形成することができる。
別の一般的態様では、本発明は、細胞の死滅を達成するために、対象において、がん細胞表面のCLDN18.2を標的とする方法であって、CLDN18.2に特異的に結合する単離されたモノクローナル抗体若しくはその抗原結合断片又は本発明の単離されたモノクローナル抗体若しくはその抗原結合断片を含む医薬組成物を対象に投与するステップを含む方法に関する。CLDN18.2へのCLDN18.2モノクローナル抗体又は抗原結合断片の結合は、補体依存性細胞傷害(CDC)、抗体依存性ファゴサイトーシス(ADPC)、及び/若しくは抗体依存性細胞傷害(ADCC)又は標的がん細胞の死滅をもたらす他の作用を媒介し得る。モノクローナル抗体又はその抗原結合断片は、例えば、コンジュゲート薬物を動員する役割を果たす、及び/又は標的がん細胞の死滅を媒介する別のモノクローナル抗体と共に二重特異性抗体を形成することができる。
CLDN18.2に結合する抗体及びその抗原結合断片の機能的活性は、当技術分野で公知の方法及び本明細書に記載される方法によって特徴付けることができる。CLDN18.2に結合する抗体及びその抗原結合断片を特徴付けるための方法として、以下に限定されないが、Biacore、ELISA、及びOctetRed分析を含む親和性及び特異性アッセイ;並びにFACSによる細胞(CLDN18.2でトランスフェクトされた細胞又はCLDN18.2を自然的に発現する細胞のいずれか)上のCLDN18.2への抗体及び抗原結合断片の結合の検出が挙げられる。特定の実施形態によれば、CLDN18.2に結合する抗体及びその抗原結合断片を特徴付けるための方法として、以下に記載されるものが挙げられる。
別の一般的態様では、本発明は、それを必要とする対象において、がんを処置(治療)する方法であって、CLDN18.2に特異的に結合する単離されたモノクローナル抗体若しくはその抗原結合断片又は本発明の医薬組成物を対象に投与するステップを含む方法に関する。がんは、例えば、以下に限定されないが、肺がん、胃がん、食道がん、胆管がん、胆管細胞癌、結腸がん、肝細胞癌、腎細胞癌、膀胱尿路上皮癌、転移性黒色腫、乳がん、卵巣がん、子宮頸がん、頭頚部がん、膵臓がん、神経膠腫、神経膠芽腫、及び他の固形腫瘍、並びに非ホジキンリンパ腫(NHL)、急性リンパ性白血病(ALL)、慢性リンパ性白血病(CLL)、慢性骨髄性白血病(CML)、多発性骨髄腫(MM)、急性骨髄性白血病(AML)、及び他の液状腫瘍から選択され得る。
別の一般的態様では、本発明は、それを必要とする対象において、炎症性疾患を処置(治療)する方法であって、CLDN18.2に特異的に結合する単離されたモノクローナル抗体若しくはその抗原結合断片又は本発明の医薬組成物を対象に投与するステップを含む方法に関する。
本発明の実施形態によれば、医薬組成物は、治療有効量の抗CLDN18.2抗体又はその抗原結合断片を含む。本明細書で使用する場合、用語「治療有効量」は、対象において、所望の生物学的又は医学的応答を誘発する、有効成分又は構成成分の量を指す。治療有効量は、記載された目的に関連して、経験的且つ慣用方法で決定することができる。
抗CLDN18.2抗体又はその抗原結合断片に関連して本明細書で使用する場合、治療有効量は、それを必要とする対象において、免疫応答をモジュレートする抗CLDN18.2抗体又はその抗原結合断片の量を意味する。また、抗CLDN18.2抗体又はその抗原結合断片に関連して本明細書で使用する場合、治療有効量は、疾患、障害、若しくは状態の処置をもたらし、疾患、障害、若しくは状態を予防するか若しくはその進行を遅延させるか、又は疾患、障害、若しくは状態に伴う症状を低減するか若しくは完全に緩和する、抗CLDN18.2抗体又はその抗原結合断片の量を意味する。
特定の実施形態によれば、処置される疾患、障害又は状態は、がん、好ましくは、肺がん、胃がん、食道がん、胆管がん、胆管細胞癌、結腸がん、肝細胞癌、腎細胞癌、膀胱尿路上皮癌、転移性黒色腫、乳がん、卵巣がん、子宮頸がん、頭頚部がん、膵臓がん、神経膠腫、神経膠芽腫、及び他の固形腫瘍、並びに非ホジキンリンパ腫(NHL)、急性リンパ性白血病(ALL)、慢性リンパ性白血病(CLL)、慢性骨髄性白血病(CML)、多発性骨髄腫(MM)、急性骨髄性白血病(AML)、及び他の液状腫瘍からなる群から選択されるがんである。他の特定の実施形態によれば、処置される疾患、障害又は状態は、炎症性疾患である。
特定の実施形態によれば、治療有効量は、以下の効果のうちの1つ、2つ、3つ、4つ、又はそれを超えるものを達成するのに十分な治療の量を指す:(i)処置される疾患、障害若しくは状態、又はそれに伴う症状の重症度を低減又は改善すること、(ii)処置される疾患、障害若しくは状態、又はそれに伴う症状の期間を短縮すること、(iii)処置される疾患、障害若しくは状態、又はそれに伴う症状の進行を予防すること、(iv)処置される疾患、障害若しくは状態、又はそれに伴う症状の退縮を生じること、(v)処置される疾患、障害若しくは状態、又はそれに伴う症状の進展又は発症を予防すること、(vi)処置される疾患、障害若しくは状態、又はそれに伴う症状の再発を予防すること、(vii)処置される疾患、障害、若しくは状態、又はそれに伴う症状を有する対象の入院を減少させること、(viii)処置される疾患、障害若しくは状態、又はそれに伴う症状を有する対象の入院期間を短縮させること、(ix)処置される疾患、障害若しくは状態、又はそれに伴う症状を有する対象の生存率を高めること、(xi)対象における、処置される疾患、障害若しくは状態、又はそれに伴う症状を阻害若しくは低減すること、並びに/あるいは(xii)別の治療の予防的又は治療効果を強化又は改善すること。
治療有効量又は治療有効投与量は、様々な因子、例えば、処置される疾患、障害又は状態、投与の手段、標的部位、対象の生理学的状態(例えば、年齢、体重、健康を含む)、対象がヒトであるか又は動物であるか、投与される他の医薬、及び処置が予防的であるか又は治療的であるかに応じて変動し得る。処置投与量は、安全性及び有効性を最適化するよう最適に用量設定される。
特定の実施形態によれば、本明細書に記載の組成物は、対象への意図した投与経路に好適となるように製剤化される。例えば、本明細書に記載の組成物は、静脈内、皮下、又は筋肉内投与に好適となるよう製剤化することができる。
本明細書で使用する場合、用語「処置(治療)する(treat)」、「処置(治療)すること(treating)」、及び「処置(治療)(treatment)」はいずれも、がん及び/又は炎症性疾患、障害若しくは状態に関連した少なくとも1つの測定可能な物理的パラメータの改善又は好転を指すことを意図し、これは対象において必ずしも認識されるとは限らないが、対象において認識可能な場合もある。用語「処置する(treat)」、「処置すること(treating)」、及び「処置(treatment)」はまた、疾患、障害、又は状態の退縮を生じること、その進行を予防すること、又は少なくともその進行速度を低下させることを指してもよい。特定の実施形態では、「処置する(treat)」、「処置すること(treating)」、及び「処置(treatment)」は、腫瘍、より好ましくはがんなどの、疾患、障害、又は状態に伴う1つ以上の症状の緩和、進展若しくは発症の予防、又はその期間の短縮を指す。特定の実施形態では、「処置する(treat)」、「処置すること(treating)」、及び「処置(treatment)」は、疾患、障害、又は状態の再発の予防を指す。特定の実施形態では、「処置する(treat)」、「処置すること(treating)」、及び「処置(treatment)」は、疾患、障害、又は状態を有する対象の生存率の向上を指す。特定の実施形態では、「処置する(treat)」、「処置すること(treating)」、及び「処置(treatment)」は、対象における疾患、障害、又は状態の消失を指す。
特定の実施形態によれば、がん及び/又は炎症性疾患、障害若しくは状態の処置において使用される組成物も提供される。がん療法では、提供される組成物は、以下に限定されないが、化学療法、抗CD20 mAb、抗TIM-3 mAb、抗LAG-3 mAb、抗EGFR mAb、抗HER-2 mAb、抗CD19 mAb、抗CD33 mAb、抗CD47 mAb、抗CD73 mAb、抗DLL-3 mAb、抗アペリン mAb、抗TIP-1 mAb、抗FOLR1 mAb、抗CTLA-4 mAb、抗PD-L1 mAb、抗PD-1 mAb、他のがん免疫薬(immuno-oncology drug)、抗血管新生薬、放射線療法、抗体-薬物コンジュゲート(ADC)、標的療法、又は他の抗がん薬を含む別の処置と組み合わせて使用され得る。抗CLDN18.2抗体を、PD-1、PD-L1、LAG3、TIM-3、CTLA-4、EGFR、HER-2、CD19、CD20、CD33、CD73、CD47、CD3、アペリン、DLL-3、TIP-1、葉酸受容体アルファ(FOLR1)、及び/又はCLDN18.2と特異的腫瘍関連抗原の両方を発現するがん/腫瘍を処置するための他の腫瘍表面抗原に対するパートナーmAbと共に使用して二重特異性抗体を構築することができる。
本明細書で使用する場合、対象への2つ以上の治療の施行の文脈における、用語「組み合わせて」は、2つ以上の治療の使用を指す。用語「組み合わせて」の使用は、治療が対象に施行される順序を限定するものではない。例えば、第1の治療(例えば、本明細書に記載の組成物)を、対象への第2の治療の施行前に(例えば、5分、15分、30分、45分、1時間、2時間、4時間、6時間、12時間、16時間、24時間、48時間、72時間、96時間、1週間、2週間、3週間、4週間、5週間、6週間、8週間、又は12週間前に)、施行と同時に、又は施行後に(例えば、5分、15分、30分、45分、1時間、2時間、4時間、6時間、12時間、16時間、24時間、48時間、72時間、96時間、1週間、2週間、3週間、4週間、5週間、6週間、8週間、又は12週間後に)施行することができる。
別の一般的態様では、本発明は、対象におけるCLDN18.2のレベルを決定する方法に関する。この方法は、(a)対象から試料を得るステップ;(b)試料を本発明のモノクローナル抗体又はその抗原結合断片と接触させるステップ;及び(c)対象におけるCLDN18.2のレベルを決定するステップを含む。
本明細書で使用する場合、「試料」は、対象から単離された生体試料を指し、以下に限定されないが、全血、血清、血漿、血液細胞、内皮細胞、組織生検(例えば、がん組織)、リンパ液、腹水液、間質液、骨髄、脳脊髄液、唾液、粘液、痰、汗、尿、又は任意の他の分泌物、排せつ物、又は他の体液を挙げることができる。「血液試料」は、全血又は血液細胞、血清、及び血漿を含むその任意の画分を指す。
ある特定の実施形態では、対象におけるCLDN18.2のレベルは、以下に限定されないが、ウエスタンブロットアッセイ、免疫組織化学(IHC)及びELISAアッセイから選択されるアッセイを利用して決定することができる。相対的なタンパク質レベルは、ウエスタンブロット分析及びIHCを利用して決定することができ、絶対的なタンパク質レベルは、ELISAアッセイを利用して決定することができる。CLDN18.2の相対的レベルを決定する場合、CLDN18.2のレベルは、少なくとも2つの試料間、例えば、同じ対象由来の異なる時点における試料間、同じ対象の異なる組織由来の試料間、及び/又は異なる対象由来の試料間で決定することができる。あるいは、CLDN18.2の絶対的レベルを、例えばELISAアッセイによって決定する場合、試料中のCLDN18.2の絶対的レベルは、試料を試験する前に、ELISAアッセイについての標準を作成することによって決定することができる。当業者であれば、本発明の抗体又はその抗原結合断片を利用して、対象由来の試料中のCLDN18.2のレベルを決定するために、どの分析技法を利用するかを理解するであろう。
対象由来の試料中のCLDN18.2のレベルを決定する方法を利用することによって、疾患における異常な(上昇した、低減した、又は不十分な)CLDN18.2のレベルの診断を導き、適切な治療上の決定をすることができる。このような疾患は、以下に限定されないが、がん及び炎症性疾患から選択され得る。さらに、対象におけるCLDN18.2のレベルをモニターすることによって、上記に示す疾患を発症するリスクを、特定の疾患におけるCLDN18.2のレベルについての知識に基づき及び/又は特定の疾患の進行中に決定することができる。
実施形態
本発明は、以下の非限定的実施形態も提供する。
本発明は、以下の非限定的実施形態も提供する。
実施形態1は、
(1)それぞれ、配列番号33、34、35、63、64及び65;
(2)それぞれ、配列番号21、22、23、51、52及び53;
(3)それぞれ、配列番号24、25、26、54、55及び56;
(4)それぞれ、配列番号27、28、29、57、58及び59;
(5)それぞれ、配列番号30、31、32、60、61及び62;
(6)それぞれ、配列番号36、37、38、66、67及び68;
(7)それぞれ、配列番号39、40、41、69、70及び71;
(8)それぞれ、配列番号42、43、44、72、73及び74;
(9)それぞれ、配列番号45、46、47、75、76及び77;又は
(10)それぞれ、配列番号48、49、50、78、79及び80;
のポリペプチド配列を有する重鎖相補性決定領域1(HCDR1)、HCDR2、HCDR3、軽鎖相補性決定領域1(LCDR1)、LCDR2、及びLCDR3を含み、クローディン18.2(CLDN18.2)に特異的に結合する、好ましくはヒトCLDN18.2に特異的に結合する、単離されたモノクローナル抗体又はその抗原結合断片である。
(1)それぞれ、配列番号33、34、35、63、64及び65;
(2)それぞれ、配列番号21、22、23、51、52及び53;
(3)それぞれ、配列番号24、25、26、54、55及び56;
(4)それぞれ、配列番号27、28、29、57、58及び59;
(5)それぞれ、配列番号30、31、32、60、61及び62;
(6)それぞれ、配列番号36、37、38、66、67及び68;
(7)それぞれ、配列番号39、40、41、69、70及び71;
(8)それぞれ、配列番号42、43、44、72、73及び74;
(9)それぞれ、配列番号45、46、47、75、76及び77;又は
(10)それぞれ、配列番号48、49、50、78、79及び80;
のポリペプチド配列を有する重鎖相補性決定領域1(HCDR1)、HCDR2、HCDR3、軽鎖相補性決定領域1(LCDR1)、LCDR2、及びLCDR3を含み、クローディン18.2(CLDN18.2)に特異的に結合する、好ましくはヒトCLDN18.2に特異的に結合する、単離されたモノクローナル抗体又はその抗原結合断片である。
実施形態2は、
(1)それぞれ、配列番号93、94、95、123、124及び125;
(2)それぞれ、配列番号81、82、83、111、112及び113;
(3)それぞれ、配列番号84、85、86、114、115及び116;
(4)それぞれ、配列番号87、88、89、117、118及び119;
(5)それぞれ、配列番号90、91、92、120、121及び122;
(6)それぞれ、配列番号96、97、98、126、127及び128;
(7)それぞれ、配列番号99、100、101、129、130及び131;
(8)それぞれ、配列番号102、103、104、132、133及び134;
(9)それぞれ、配列番号105、106、107、135、136及び137;又は
(10)それぞれ、配列番号108、109、110、138、139及び140;
のポリペプチド配列を有する重鎖相補性決定領域1(HCDR1)、HCDR2、HCDR3、軽鎖相補性決定領域1(LCDR1)、LCDR2、及びLCDR3を含み、クローディン18.2(CLDN18.2)に特異的に結合する、好ましくはヒトCLDN18.2に特異的に結合する、単離されたモノクローナル抗体又はその抗原結合断片である。
(1)それぞれ、配列番号93、94、95、123、124及び125;
(2)それぞれ、配列番号81、82、83、111、112及び113;
(3)それぞれ、配列番号84、85、86、114、115及び116;
(4)それぞれ、配列番号87、88、89、117、118及び119;
(5)それぞれ、配列番号90、91、92、120、121及び122;
(6)それぞれ、配列番号96、97、98、126、127及び128;
(7)それぞれ、配列番号99、100、101、129、130及び131;
(8)それぞれ、配列番号102、103、104、132、133及び134;
(9)それぞれ、配列番号105、106、107、135、136及び137;又は
(10)それぞれ、配列番号108、109、110、138、139及び140;
のポリペプチド配列を有する重鎖相補性決定領域1(HCDR1)、HCDR2、HCDR3、軽鎖相補性決定領域1(LCDR1)、LCDR2、及びLCDR3を含み、クローディン18.2(CLDN18.2)に特異的に結合する、好ましくはヒトCLDN18.2に特異的に結合する、単離されたモノクローナル抗体又はその抗原結合断片である。
実施形態3は、配列番号9、1、3、5、7、11、13、15、17若しくは19と少なくとも95%同一であるポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、又は配列番号10、2、4、6、8、12、14、16、18若しくは20と少なくとも95%同一であるポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域を含む、実施形態1又は2の単離されたモノクローナル抗体又は抗原結合断片である。
実施形態4は、
(a)配列番号9のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号10のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;
(b)配列番号1のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号2のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;
(c)配列番号3のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号4のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;
(d)配列番号5のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号6のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;
(e)配列番号7のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号8のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;
(f)配列番号11のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号12のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;
(g)配列番号13のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号14のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;
(h)配列番号15のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号16のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;
(i)配列番号17のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号18のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;
(j)配列番号19のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号20のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域
を含む、実施形態1又は2の単離されたモノクローナル抗体又は抗原結合断片である。
(a)配列番号9のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号10のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;
(b)配列番号1のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号2のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;
(c)配列番号3のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号4のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;
(d)配列番号5のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号6のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;
(e)配列番号7のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号8のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;
(f)配列番号11のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号12のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;
(g)配列番号13のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号14のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;
(h)配列番号15のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号16のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;
(i)配列番号17のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号18のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;
(j)配列番号19のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号20のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域
を含む、実施形態1又は2の単離されたモノクローナル抗体又は抗原結合断片である。
実施形態5は、エフェクター媒介性腫瘍細胞溶解を誘導することが可能である、実施形態1〜4のいずれか1つの単離されたモノクローナル抗体又はその抗原結合断片である。
実施形態6は、キメラである、実施形態1〜5のいずれか1つの単離されたモノクローナル抗体又は抗原結合断片である。
実施形態7は、ヒトの又はヒト化されたものである、実施形態1〜6のいずれか1つに記載の単離されたモノクローナル又は抗原結合断片である。
実施形態8は、単離されたヒト化抗体又はその抗原結合断片が、
a.配列番号142のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号144のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;
b.配列番号142のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号145のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;
c.配列番号143のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号144のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;
d.配列番号143のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号145のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;
e.配列番号146のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号148のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;
f.配列番号146のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号149のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;
g.配列番号146のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号150のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;
h.配列番号147のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号148のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;
i.配列番号147のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号149のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;
j.配列番号147のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号150のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;
k.配列番号151のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号153のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;
l.配列番号152のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号153のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;
m.配列番号154のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号157のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;
n.配列番号155のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号157のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;
o.配列番号156のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号158のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;
p.配列番号159のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号163のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;
q.配列番号159のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号164のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;
r.配列番号160のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号163のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;
s.配列番号160のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号164のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;
t.配列番号161のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号165のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;又は
u.配列番号162のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号165のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域
を含む、実施形態7の単離されたモノクローナル抗体又は抗原結合断片である。
a.配列番号142のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号144のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;
b.配列番号142のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号145のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;
c.配列番号143のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号144のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;
d.配列番号143のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号145のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;
e.配列番号146のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号148のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;
f.配列番号146のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号149のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;
g.配列番号146のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号150のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;
h.配列番号147のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号148のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;
i.配列番号147のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号149のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;
j.配列番号147のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号150のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;
k.配列番号151のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号153のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;
l.配列番号152のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号153のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;
m.配列番号154のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号157のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;
n.配列番号155のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号157のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;
o.配列番号156のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号158のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;
p.配列番号159のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号163のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;
q.配列番号159のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号164のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;
r.配列番号160のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号163のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;
s.配列番号160のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号164のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;
t.配列番号161のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号165のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;又は
u.配列番号162のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号165のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域
を含む、実施形態7の単離されたモノクローナル抗体又は抗原結合断片である。
実施形態9は、単離されたヒト化抗体又はその抗原結合断片が、抗体依存性細胞傷害(ADCC)、抗体依存性ファゴサイトーシス(ADPC)、及び/若しくは補体依存性細胞傷害(CDC)によるエフェクター媒介性腫瘍細胞溶解を誘導すること、並びに/又はコンジュゲート薬物の動員を媒介すること、並びに/又はがん死滅効果を有する別のmAb若しくはその抗原結合断片と二重特異性抗体を形成することが可能である、実施形態1〜8のいずれか1つの単離されたモノクローナル抗体及び抗原結合断片である。
実施形態10は、実施形態1〜9のいずれか1つのモノクローナル抗体又は抗原結合断片をコードする単離された核酸である。
実施形態11は、実施形態10の単離された核酸を含むベクターである。
実施形態12は、実施形態11のベクターを含む宿主細胞である。
実施形態13は、実施形態1〜9のいずれか1つの単離されたモノクローナル抗体又は抗原結合断片並びに薬学的に許容される担体を含む医薬組成物である。
実施形態14は、それを必要とする対象において、がん細胞表面のCLDN18.2を標的とする方法であって、実施形態13の医薬組成物を対象に投与するステップを含む方法である。
実施形態15は、それを必要とする対象において、がんを処置する方法であって、実施形態13の医薬組成物を対象に投与するステップを含む方法である。
実施形態16は、がんが、肺がん、胃がん、食道がん、胆管がん、胆管細胞癌、結腸がん、肝細胞癌、腎細胞癌、膀胱尿路上皮癌、転移性黒色腫、乳がん、卵巣がん、子宮頸がん、頭頚部がん、膵臓がん、神経膠腫、神経膠芽腫、及び他の固形腫瘍、並びに非ホジキンリンパ腫(NHL)、急性リンパ性白血病(ALL)、慢性リンパ性白血病(CLL)、慢性骨髄性白血病(CML)、多発性骨髄腫(MM)、急性骨髄性白血病(AML)、及び他の液状腫瘍からなる群から選択される、実施形態15の方法である。
実施形態17は、それを必要とする対象において、炎症性疾患を処置する方法であって、実施形態13の医薬組成物を対象に投与するステップを含む方法である。
実施形態18は、実施形態1〜9のいずれか1つのモノクローナル抗体又は抗原結合断片を生産する方法であって、前記モノクローナル抗体又はその抗原結合断片を産生する条件下で、前記モノクローナル抗体又はその抗原結合断片をコードする核酸を含む細胞を培養するステップ、及び細胞又は培養物から抗体又はその抗原結合断片を回収するステップを含む、方法である。
実施形態19は、実施形態1〜9のいずれか1つのモノクローナル抗体又はその抗原結合断片を含む医薬組成物を生産する方法であって、前記モノクローナル抗体又はその抗原結合断片を薬学的に許容される担体と配合して、医薬組成物を得るステップを含む、方法である。
実施形態20は、対象におけるCLDN18.2のレベルを決定する方法であって、
a.対象から試料を得るステップ;
b.試料を実施形態1〜9のいずれか1つの単離されたモノクローナル抗体又はその抗原結合断片と接触させるステップ;及び
c.対象におけるCLDN18.2のレベルを決定するステップ
を含む方法である。
a.対象から試料を得るステップ;
b.試料を実施形態1〜9のいずれか1つの単離されたモノクローナル抗体又はその抗原結合断片と接触させるステップ;及び
c.対象におけるCLDN18.2のレベルを決定するステップ
を含む方法である。
実施形態21は、試料が、組織試料である、実施形態20の方法である。
実施形態22は、組織試料が、がん組織試料である、実施形態21の方法である。
実施形態23は、試料が、血液試料である、実施形態20の方法である。
[実施例1]
抗CLDN18.2モノクローナル抗体の特定
外因性のヒトCLDN18.2を発現する細胞でマウスを免疫化し、血漿力価を蛍光活性化細胞選別(FACS)によって決定した。脾細胞を採取し、黒色腫細胞株と融合させて、ハイブリドーマを作製した。ハイブリドーマを384ウェルプレート中にプレーティングし、個々のウェルに由来する上清を、CLDN18.2を発現するHEK293細胞を使用するFACSによってスクリーニングした。FACSによって、HEK293細胞で発現したヒトCLDN18.1に対して、陽性クローンをカウンタースクリーニングした。上位の陽性クローンを単離し、シークエンシングした。
抗CLDN18.2モノクローナル抗体の特定
外因性のヒトCLDN18.2を発現する細胞でマウスを免疫化し、血漿力価を蛍光活性化細胞選別(FACS)によって決定した。脾細胞を採取し、黒色腫細胞株と融合させて、ハイブリドーマを作製した。ハイブリドーマを384ウェルプレート中にプレーティングし、個々のウェルに由来する上清を、CLDN18.2を発現するHEK293細胞を使用するFACSによってスクリーニングした。FACSによって、HEK293細胞で発現したヒトCLDN18.1に対して、陽性クローンをカウンタースクリーニングした。上位の陽性クローンを単離し、シークエンシングした。
抗CLDN18.2モノクローナル抗体についての重鎖及び軽鎖可変領域の配列を表1及び2に提供し、抗CLDN18.2モノクローナル抗体についてのCDR領域を表3〜6に提供する。
[実施例2]
トランスフェクトした293E細胞の培養培地からのmAbの生産及び精製
組換え抗CLDN18.2キメラmAbを得るために、ヒトIgG1重鎖及びカッパ軽鎖の定常領域にそれぞれ融合したマウス可変領域(VH及びVL)を含有する発現ベクターを、293E細胞へと一過性トランスフェクトした。293E細胞の懸濁液中に産生された組換え抗体を、プロテインAアフィニティークロマトグラフィーを使用して精製した。
トランスフェクトした293E細胞の培養培地からのmAbの生産及び精製
組換え抗CLDN18.2キメラmAbを得るために、ヒトIgG1重鎖及びカッパ軽鎖の定常領域にそれぞれ融合したマウス可変領域(VH及びVL)を含有する発現ベクターを、293E細胞へと一過性トランスフェクトした。293E細胞の懸濁液中に産生された組換え抗体を、プロテインAアフィニティークロマトグラフィーを使用して精製した。
[実施例3]
精製した抗CLDN18.2抗体のFACS結合分析
全長ヒトCLDN18.2で安定的にトランスフェクトしたHEK293細胞を96ウェルプレートに移した。およそ50,000個の細胞を、様々な濃度の精製した抗CLDN18.2キメラmAb(ヒトIgG1重鎖及びカッパ軽鎖の定常領域にそれぞれ融合したマウスmAbの可変領域)と共に、氷上で15分間インキュベートした。一部の例では、ウェル当たり100,000個の細胞を使用した。次いで、細胞を5分間遠心分離し、FACS緩衝液(0.1%のBSA及び0.05%のアジ化ナトリウムを補充したHBSS)で1回洗浄した。次いで、その細胞を、FITCコンジュゲートヤギ抗ヒトIgGポリクローナル抗体(Thermo Fisher、カタログ番号H10301)と共にインキュベートし、氷上でさらに15分間インキュベートした。次いで、細胞をFACS緩衝液で1回洗浄し、FACS緩衝液中に再懸濁した。次いで、細胞をAttune NxTに通し、Attune NxTソフトウェアによってデータを分析した。FACSデータは、平均蛍光強度(MFI)として表す。
精製した抗CLDN18.2抗体のFACS結合分析
全長ヒトCLDN18.2で安定的にトランスフェクトしたHEK293細胞を96ウェルプレートに移した。およそ50,000個の細胞を、様々な濃度の精製した抗CLDN18.2キメラmAb(ヒトIgG1重鎖及びカッパ軽鎖の定常領域にそれぞれ融合したマウスmAbの可変領域)と共に、氷上で15分間インキュベートした。一部の例では、ウェル当たり100,000個の細胞を使用した。次いで、細胞を5分間遠心分離し、FACS緩衝液(0.1%のBSA及び0.05%のアジ化ナトリウムを補充したHBSS)で1回洗浄した。次いで、その細胞を、FITCコンジュゲートヤギ抗ヒトIgGポリクローナル抗体(Thermo Fisher、カタログ番号H10301)と共にインキュベートし、氷上でさらに15分間インキュベートした。次いで、細胞をFACS緩衝液で1回洗浄し、FACS緩衝液中に再懸濁した。次いで、細胞をAttune NxTに通し、Attune NxTソフトウェアによってデータを分析した。FACSデータは、平均蛍光強度(MFI)として表す。
全長ヒトCLDN18.2で安定的にトランスフェクトしたHEK293細胞(安定した細胞プール)への抗CLDN18.2キメラmAbの結合をFACSによって分析した。用量依存的結合についての結果を図1A〜1Dに提供する。それぞれ全長ヒトCLDN18.2及びCLDN18.1で安定的にトランスフェクトしたHEK293細胞(安定した細胞プール)への抗CLDN18.2キメラmAbの結合をFACSを使用して10nMのmAbを使用して評価した。FACS結合分析の結果を図2A〜2Eに提供する。データは、これらのmAbがCLDN18.2に特異的に結合し、CLDN18.1には結合しないことを示す。
最終検出ステップをAlexa Fluor(登録商標) 488(Invitrogen、カタログ番号H10120)にコンジュゲートしたF(ab')2ヤギ抗ヒトIgG Fcを使用して行ったことを除き、上記のFACSを使用して、全長ヒトCLDN18.2を発現する安定なHEK293細胞株(HEK293-CLDN18.2)を用いて抗CLDN18.2キメラmAbも分析した。安定なHEK293-CLDN18.2細胞株への抗CLDN18.2キメラmAbの用量依存的結合のFACS分析についての結果を図3A〜3Cに提供する。安定なHEK293-CLDN18.2細胞株への7.6nMの各キメラ mAbの結合についてのヒストグラムを図4A〜4Jに示す。これらのデータは、キメラmAbが安定なHEK293-CLDN18.2細胞株に特異的に結合することを示す。
[実施例4]
抗CLDN18.2 mAbのヒト化
マウス抗CLDN18.2 mAb 2-C3、5-E22、6-J11、3-E21及び3-P21をヒト化して、ヒト患者に使用した場合の免疫原性の可能性を低減させた。重鎖及び軽鎖(VH及びVL)の可変領域の配列を、Protein Data Bank(PDB)データベースにおけるヒト抗体配列と比較し、相同性モデルを構築した。マウスmAbの重鎖と軽鎖の両方のCDRを、抗原結合に必要と思われる適正な構造を維持する可能性が最も高いヒトフレームワークへと移植した。必要な場合は、ヒト残基からマウス残基への復帰突然変異又は他の突然変異を設計した。ヒト化VH及びVL領域の配列を表7に示す。
抗CLDN18.2 mAbのヒト化
マウス抗CLDN18.2 mAb 2-C3、5-E22、6-J11、3-E21及び3-P21をヒト化して、ヒト患者に使用した場合の免疫原性の可能性を低減させた。重鎖及び軽鎖(VH及びVL)の可変領域の配列を、Protein Data Bank(PDB)データベースにおけるヒト抗体配列と比較し、相同性モデルを構築した。マウスmAbの重鎖と軽鎖の両方のCDRを、抗原結合に必要と思われる適正な構造を維持する可能性が最も高いヒトフレームワークへと移植した。必要な場合は、ヒト残基からマウス残基への復帰突然変異又は他の突然変異を設計した。ヒト化VH及びVL領域の配列を表7に示す。
ヒト化VH及びVL領域をそれぞれヒトIgG1重鎖及びカッパ軽鎖の定常領域に融合させた。mAb配列に対応する構築物を、293E又はCHO細胞における一過性トランスフェクションのために使用し、精製したmAbを全長ヒトCLDN18.2で安定的にトランスフェクトしたHEK293細胞に結合する能力について、FACSを使用して分析した。HEK293-CLDN18.2安定プールを使用するCLDN18.2結合についてのヒト化mAbのEC50値を表8にまとめる。
HEK293-CLDN18.2安定プールへのヒト化mAbの用量依存的結合についての結果を図5A〜5Gに示す。FITCベースの検出を表8及び図5A〜5CのFACS実験において使用し;Alexa Fluor(登録商標) 488ベースの検出を図5D〜5GのFACS実験において使用した。
安定なHEK293-CLDN18.2細胞株へのヒト化抗CLDN18.2 mAbの用量依存的結合についての結果を図6A〜6Eに示す。mAb濃度が685nMでの、がん細胞株NUGC-4へのヒト化抗CLDN18.2 mAbの結合もFACSによって分析した。ヒト化mAbによるNUGC-4結合についての結果を図7に示す。Alexa Fluor(登録商標) 488ベースの検出を図6A〜6E及び7の実験において使用した。
mAbの抗体依存性細胞傷害(ADCC)を製造業者によって提供されたプロトコールに従って、ADCC Reporter Bioassay Core Kit(Promega、カタログ番号G7010)を使用して測定した。簡潔には、ウェル当たり約12,500個のHEK293-CLDN18.2細胞を、ハーフエリア96ウェルマイクロプレート(Corning-Costar、カタログ番号3696)におけるADCC Assay Buffer中の種々の濃度の試験抗体と混合した。次いで、ウェル当たり約37,500個のADCC Bioassay Effector細胞を最終体積が37.5μLとなるまで添加し、混合した。振盪せずに、プレートを37℃で6時間インキュベートした。ルシフェラーゼ活性を測定するために、12.5μLのアッセイミックスを各ウェルから取り除き、25μLのBio-Glo Luciferase Assay Reagentを添加した。プレートを、浸透させながら、室温で10分間インキュベートした。ウェル当たり30μLの混合物を白色プレート(BRAND、カタログ番号781621)に移し、EnVision 2102マルチモードプレートリーダーでルミネセンスを測定した。5つのヒト化mAb及び1つのキメラmAbのADCC活性についての結果を図8A〜8Bに示す。RLUは相対発光量(relative light unit)である。
上記の実施形態に対し、その広義の発明概念から逸脱することなく、変更がなされ得ることは当業者であれば認識するであろう。したがって、この発明は、開示された特定の実施形態に限定されず、本明細書によって定義した本発明の趣旨及び範囲内の改変を包含することを意図するものとして理解される。
Claims (23)
- a.それぞれ、配列番号33、34、35、63、64及び65;
b.それぞれ、配列番号21、22、23、51、52及び53;
c.それぞれ、配列番号24、25、26、54、55及び56;
d.それぞれ、配列番号27、28、29、57、58及び59;
e.それぞれ、配列番号30、31、32、60、61及び62;
f.それぞれ、配列番号36、37、38、66、67及び68;
g.それぞれ、配列番号39、40、41、69、70及び71;
h.それぞれ、配列番号42、43、44、72、73及び74;
i.それぞれ、配列番号45、46、47、75、76及び77;又は
j.それぞれ、配列番号48、49、50、78、79及び80;
のポリペプチド配列を有する重鎖相補性決定領域1(HCDR1)、HCDR2、HCDR3、軽鎖相補性決定領域1(LCDR1)、LCDR2、及びLCDR3を含み、クローディン18.2(CLDN18.2)、好ましくはヒトCLDN18.2に特異的に結合する、単離されたモノクローナル抗体又はその抗原結合断片。 - a.それぞれ、配列番号93、94、95、123、124及び125;
b.それぞれ、配列番号81、82、83、111、112及び113;
c.それぞれ、配列番号84、85、86、114、115及び116;
d.それぞれ、配列番号87、88、89、117、118及び119;
e.それぞれ、配列番号90、91、92、120、121及び122;
f.それぞれ、配列番号96、97、98、126、127及び128;
g.それぞれ、配列番号99、100、101、129、130及び131;
h.それぞれ、配列番号102、103、104、132、133及び134;
i.それぞれ、配列番号105、106、107、135、136及び137;又は
j.それぞれ、配列番号108、109、110、138、139及び140;
のポリペプチド配列を有する重鎖相補性決定領域1(HCDR1)、HCDR2、HCDR3、軽鎖相補性決定領域1(LCDR1)、LCDR2、及びLCDR3を含み、クローディン18.2(CLDN18.2)、好ましくはヒトCLDN18.2に特異的に結合する、単離されたモノクローナル抗体又はその抗原結合断片。 - 配列番号9、1、3、5、7、11、13、15、17若しくは19と少なくとも95%同一であるポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、又は配列番号10、2、4、6、8、12、14、16、18若しくは20と少なくとも95%同一であるポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域を含む、請求項1又は2に記載の単離されたモノクローナル抗体又はその抗原結合断片。
- a.配列番号9のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号10のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;
b.配列番号1のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号2のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;
c.配列番号3のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号4のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;
d.配列番号5のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号6のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;
e.配列番号7のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号8のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;
f.配列番号11のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号12のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;
g.配列番号13のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号14のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;
h.配列番号15のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号16のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;
i.配列番号17のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号18のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;
j.配列番号19のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号20のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域
を含む、請求項1又は2に記載の単離されたモノクローナル抗体又はその抗原結合断片。 - エフェクター媒介性腫瘍細胞溶解を誘導することが可能である、請求項1〜4のいずれか一項に記載の単離されたモノクローナル抗体又はその抗原結合断片。
- キメラである、請求項1〜5のいずれか一項に記載の単離されたモノクローナル抗体又はその抗原結合断片。
- ヒトの又はヒト化されたものである、請求項1〜6のいずれか一項に記載の単離されたモノクローナル抗体又はその抗原結合断片。
- 単離されたヒト化抗体又はその抗原結合断片が、
(a)配列番号142のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号144のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;
(b)配列番号142のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号145のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;
(c)配列番号143のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号144のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;
(d)配列番号143のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号145のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;
(e)配列番号146のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号148のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;
(f)配列番号146のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号149のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;
(g)配列番号146のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号150のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;
(h)配列番号147のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号148のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;
(i)配列番号147のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号149のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;
(j)配列番号147のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号150のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;
(k)配列番号151のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号153のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;
(l)配列番号152のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号153のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;
(m)配列番号154のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号157のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;
(n)配列番号155のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号157のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;
(o)配列番号156のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号158のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;
(p)配列番号159のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号163のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;
(q)配列番号159のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号164のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;
(r)配列番号160のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号163のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;
(s)配列番号160のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号164のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;
(t)配列番号161のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号165のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;又は
(u)配列番号162のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号165のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域
を含む、請求項7に記載の単離されたモノクローナル抗体又はその抗原結合断片。 - 抗体依存性細胞傷害(ADCC)、抗体依存性ファゴサイトーシス(ADPC)、及び/若しくは補体依存性細胞傷害(CDC)によるエフェクター媒介性腫瘍細胞溶解を誘導すること、並びに/又はコンジュゲート薬物の動員を媒介すること、並びに/又はがん死滅効果を有する別のmAb若しくはその抗原結合断片と二重特異性抗体を形成することが可能である、請求項1〜8のいずれか一項に記載の単離されたモノクローナル抗体又はその抗原結合断片。
- 請求項1〜9のいずれか一項に記載のモノクローナル抗体又はその抗原結合断片をコードする単離された核酸。
- 請求項10に記載の単離された核酸を含むベクター。
- 請求項11に記載のベクターを含む宿主細胞。
- 請求項1〜9のいずれか一項に記載の単離されたモノクローナル抗体又はその抗原結合断片及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
- それを必要とする対象において、がん細胞表面のCLDN18.2を標的とする方法であって、請求項13に記載の医薬組成物を対象に投与するステップを含む方法。
- それを必要とする対象において、がんを処置する方法であって、請求項13に記載の医薬組成物を対象に投与するステップを含む方法。
- がんが、肺がん、胃がん、食道がん、胆管がん、胆管細胞癌、結腸がん、肝細胞癌、腎細胞癌、膀胱尿路上皮癌、転移性黒色腫、乳がん、卵巣がん、子宮頸がん、頭頚部がん、膵臓がん、神経膠腫、神経膠芽腫、及び他の固形腫瘍、並びに非ホジキンリンパ腫(NHL)、急性リンパ性白血病(ALL)、慢性リンパ性白血病(CLL)、慢性骨髄性白血病(CML)、多発性骨髄腫(MM)、急性骨髄性白血病(AML)、及び他の液状腫瘍からなる群から選択される、請求項15に記載の方法。
- それを必要とする対象において、炎症性疾患を処置する方法であって、請求項13に記載の医薬組成物を対象に投与するステップを含む方法。
- 請求項1〜9のいずれか一項に記載のモノクローナル抗体又はその抗原結合断片を生産する方法であって、前記モノクローナル抗体又はその抗原結合断片を産生する条件下で、前記モノクローナル抗体又はその抗原結合断片をコードする核酸を含む細胞を培養するステップ、及び細胞又は培養物から抗体又はその抗原結合断片を回収するステップを含む、方法。
- 請求項1〜9のいずれか一項に記載のモノクローナル抗体又は抗原結合断片を含む医薬組成物を生産する方法であって、前記モノクローナル抗体又はその抗原結合断片を、薬学的に許容される担体と配合して、医薬組成物を得るステップを含む、方法。
- 対象におけるCLDN18.2のレベルを決定する方法であって、
a.対象から試料を得るステップ;
b.試料を請求項1〜9のいずれか一項に記載の単離されたモノクローナル抗体又はその抗原結合断片と接触させるステップ;及び
c.対象におけるCLDN18.2のレベルを決定するステップ
を含む方法。 - 試料が、組織試料である、請求項20に記載の方法。
- 組織試料が、がん組織試料である、請求項21に記載の方法。
- 試料が、血液試料である、請求項20に記載の方法。
Applications Claiming Priority (5)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US201862640288P | 2018-03-08 | 2018-03-08 | |
| US62/640,288 | 2018-03-08 | ||
| US201862714254P | 2018-08-03 | 2018-08-03 | |
| US62/714,254 | 2018-08-03 | ||
| PCT/US2019/020872 WO2019173420A1 (en) | 2018-03-08 | 2019-03-06 | Anti-claudin 18.2 antibodies and uses thereof |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2021514664A true JP2021514664A (ja) | 2021-06-17 |
| JPWO2019173420A5 JPWO2019173420A5 (ja) | 2022-03-10 |
| JP7398380B2 JP7398380B2 (ja) | 2023-12-14 |
Family
ID=67847436
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2020546942A Active JP7398380B2 (ja) | 2018-03-08 | 2019-03-06 | 抗クローディン１８．２抗体及びその使用 |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US11555070B2 (ja) |
| EP (1) | EP3762031A4 (ja) |
| JP (1) | JP7398380B2 (ja) |
| KR (1) | KR20200129116A (ja) |
| CN (1) | CN111836644B (ja) |
| AU (1) | AU2019232762B2 (ja) |
| BR (1) | BR112020015479A2 (ja) |
| CA (1) | CA3089653A1 (ja) |
| IL (1) | IL276830A (ja) |
| MX (1) | MX2020009326A (ja) |
| SG (1) | SG11202007055QA (ja) |
| WO (1) | WO2019173420A1 (ja) |
| ZA (1) | ZA202004730B (ja) |
Families Citing this family (30)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| BR112021012608A2 (pt) * | 2018-12-28 | 2021-09-08 | Nanjing GenScript Biotech Co., Ltd. | Porção de ligação que se liga especificamente à claudina18.2, receptor de antígeno quimérico, ácido nucleico, célula imune manipulada, composição farmacêutica, e, método de tratamento de um tumor ou câncer que expressa claudina18.2 |
| WO2020160560A2 (en) | 2019-02-01 | 2020-08-06 | Novarock Biotherapeutics, Ltd. | Anti-claudin 18 antibodies and methods of use thereof |
| SG11202109052YA (en) * | 2019-03-29 | 2021-10-28 | Phanes Therapeutics Inc | Humanized anti-claudin 18.2 chimeric antigen receptors and uses thereof |
| WO2021003082A1 (en) * | 2019-07-03 | 2021-01-07 | Phanes Therapeutics, Inc. | Anti-claudin 18.2/anti-cd47 bispecific antibodies and uses thereof |
| CN114364701A (zh) * | 2019-07-17 | 2022-04-15 | 加利福尼亚大学董事会 | 密封蛋白18抗体和治疗癌症的方法 |
| CN114981303B (zh) * | 2019-09-13 | 2024-01-23 | 安徽俊义医疗管理咨询有限公司 | 人源化抗Claudin18.2（CLDN18.2）抗体 |
| CN112707965A (zh) * | 2019-09-30 | 2021-04-27 | 和铂医药(苏州)有限公司 | 靶向cldn18.2的抗体及其制备方法和应用 |
| AU2020398045A1 (en) * | 2019-12-06 | 2022-06-09 | Sotio Biotech A.S. | Humanized CLDN18.2 antibodies |
| CN114901365A (zh) | 2019-12-23 | 2022-08-12 | 斯迪安生物技术公司 | 肿瘤特异性密蛋白18.2抗体 |
| WO2021136550A1 (zh) * | 2020-01-03 | 2021-07-08 | 佧珐药业有限公司 | 抗Claudin18.2的抗体及其应用 |
| EP4090687A4 (en) * | 2020-01-19 | 2024-02-21 | Nanjing GenScript Biotech Co., Ltd. | MULTI-SPECIFIC ANTI-CLAUDINE-18.2 CONSTRUCTS AND THEIR USES |
| KR20220140786A (ko) * | 2020-02-10 | 2022-10-18 | 상하이 에스쿠겐 바이오테크놀로지 컴퍼니 리미티드 | 클라우딘18.2 항체 및 그것의 사용 |
| KR20220139357A (ko) * | 2020-02-10 | 2022-10-14 | 상하이 에스쿠겐 바이오테크놀로지 컴퍼니 리미티드 | Cldn18.2 항체 및 그의 사용 |
| US11970533B2 (en) | 2020-06-18 | 2024-04-30 | Sparx Bioscience Limited | Bispecific antibodies targeting human claudin 18.2 and programmed death-ligand 1 (PD-L1) |
| US20240270839A1 (en) * | 2020-09-28 | 2024-08-15 | Elpiscience (Suzhou) Biopharma, Ltd. | Novel anti-claudin18 antibodies |
| CN112480248B (zh) * | 2020-11-24 | 2023-05-05 | 三优生物医药(上海)有限公司 | 与cld18a2特异性结合的分子 |
| WO2022122709A1 (en) | 2020-12-07 | 2022-06-16 | Sotio Biotech A.S. | Antibody-drug conjugates based on humanized cldn18.2 antibodies |
| JP2024500242A (ja) | 2020-12-23 | 2024-01-05 | ソティオ バイオテック エイ．エス． | 腫瘍特異的クローディン１８．２抗体と薬物との複合体 |
| CN113321730B (zh) * | 2021-01-11 | 2023-10-10 | 上海莱馥医疗科技有限公司 | Cldn18.2抗体及其应用 |
| CN114805571B (zh) * | 2021-01-28 | 2023-08-25 | 广西鹭港生物医药科技有限公司 | 抗cldn18.2抗体及其应用 |
| CN112940124B (zh) * | 2021-04-14 | 2022-04-05 | 南京凯地医疗技术有限公司 | 靶向Claudin18.2的人源化单克隆抗体及其制备方法和应用 |
| CN112979817B (zh) * | 2021-04-27 | 2021-08-13 | 宝船生物医药科技(上海)有限公司 | 一种识别抗cldn18_2抗体的单克隆抗体及其制备方法和应用 |
| KR20240007766A (ko) * | 2021-05-31 | 2024-01-16 | 쉬지아주앙 일링 파머서티컬 컴퍼니 리미티드 | CLDN18.2에 대한 단클론 항체 및 이의 Fc 조작된 형태 |
| CN116102649A (zh) * | 2021-11-11 | 2023-05-12 | 上海生物制品研究所有限责任公司 | 抗cldn18.2单克隆抗体及其应用 |
| WO2023240086A1 (en) * | 2022-06-07 | 2023-12-14 | Unm Rainforest Innovations | Humanized non-opioid composition and therapies for pain management |
| CN117229398A (zh) * | 2022-06-15 | 2023-12-15 | 中山康方生物医药有限公司 | 抗cldn18.2抗体、其药物组合物及用途 |
| TW202415407A (zh) * | 2022-06-30 | 2024-04-16 | 中國大陸商蘇州創勝醫藥集團有限公司 | 穩定之包含抗cldn18.2抗體的藥物製劑 |
| CN117777288A (zh) * | 2022-09-29 | 2024-03-29 | 南京博望医药科技有限公司 | 抗密蛋白18.2的抗体 |
| CN117777306B (zh) * | 2023-07-04 | 2024-08-20 | 深圳豪石生物科技有限公司 | 一种靶向cldn18.2的增强型嵌合抗原受体及其用途 |
| CN117777307B (zh) * | 2023-09-26 | 2024-08-20 | 深圳豪石生物科技有限公司 | 一种cldn18.2特异性嵌合t细胞受体、嵌合t细胞受体免疫细胞及其应用 |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2015517476A (ja) * | 2012-05-09 | 2015-06-22 | ガニメド ファーマシューティカルズ アーゲー | 癌診断に有用なクローディン１８．２に対する抗体 |
| JP2015518838A (ja) * | 2012-05-23 | 2015-07-06 | ガニメド ファーマシューティカルズ アーゲー | がんを処置するためのクローディン１８．２に対する抗体を伴う併用療法 |
| JP2016500059A (ja) * | 2012-11-13 | 2016-01-07 | バイオエヌテック アーゲーＢｉｏＮＴｅｃｈ ＡＧ | クローディンを発現するガン疾患を処置するための剤 |
Family Cites Families (23)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA2504818C (en) * | 2002-11-07 | 2013-04-23 | Immunogen, Inc. | Anti-cd33 antibodies and method for treatment of acute myeloid leukemia using the same |
| EP1790664A1 (en) * | 2005-11-24 | 2007-05-30 | Ganymed Pharmaceuticals AG | Monoclonal antibodies against claudin-18 for treatment of cancer |
| EP1914242A1 (en) * | 2006-10-19 | 2008-04-23 | Sanofi-Aventis | Novel anti-CD38 antibodies for the treatment of cancer |
| EP1997832A1 (en) | 2007-05-29 | 2008-12-03 | Ganymed Pharmaceuticals AG | Monoclonal antibodies against Claudin-18 for treatment of cancer |
| JP5599454B2 (ja) * | 2009-08-06 | 2014-10-01 | イムナス・ファーマ株式会社 | Ａβオリゴマーに特異的に結合する抗体およびその利用 |
| CA2786940C (en) | 2010-03-16 | 2019-09-24 | Biontech Ag | Tumor vaccination involving a humoral immune response, and proteins therefor including all or a portion of a hepatitis b virus core antigen protein and an epitope of claudin 18.2 |
| EP4364756A3 (en) * | 2012-05-23 | 2024-07-31 | Astellas Pharma Inc. | Combination therapy involving antibodies against claudin 18.2 for treatment of cancer |
| WO2013174403A1 (en) * | 2012-05-23 | 2013-11-28 | Ganymed Pharmaceuticals Ag | Combination therapy involving antibodies against claudin 18.2 for treatment of cancer |
| WO2014075697A1 (en) * | 2012-11-13 | 2014-05-22 | Biontech Ag | Agents for treatment of claudin expressing cancer diseases |
| WO2014127785A1 (en) | 2013-02-20 | 2014-08-28 | Ganymed Pharmaceuticals Ag | Combination therapy involving antibodies against claudin 18.2 for treatment of cancer |
| EP4177273A1 (en) * | 2013-02-20 | 2023-05-10 | Astellas Pharma Inc. | Combination therapy involving antibodies against claudin 18.2 for treatment of cancer |
| WO2014146672A1 (en) | 2013-03-18 | 2014-09-25 | Ganymed Pharmaceuticals Ag | Therapy involving antibodies against claudin 18.2 for treatment of cancer |
| SI2976360T1 (sl) * | 2013-03-18 | 2020-04-30 | Astellas Pharma Inc. | Terapija, ki vključuje protitelesa proti Klavdinu 18.2 za zdravljenje raka |
| ES2699753T3 (es) * | 2014-01-29 | 2019-02-12 | Biontech Ag | Mimótopos peptídicos de claudina 18.2 y sus usos |
| SG11201609721WA (en) * | 2014-05-28 | 2016-12-29 | Agenus Inc | Anti-gitr antibodies and methods of use thereof |
| DK3166970T3 (da) * | 2014-07-10 | 2021-05-25 | Bioarctic Ab | FORBEDREDE Aß-PROTOFIBRILBINDENDE ANTISTOFFER |
| MA40871A (fr) * | 2014-10-29 | 2017-09-05 | Novartis Ag | Expression directe d'anticorps |
| WO2016165762A1 (en) | 2015-04-15 | 2016-10-20 | Ganymed Pharmaceuticals Ag | Drug conjugates comprising antibodies against claudin 18.2 |
| WO2016165765A1 (en) | 2015-04-15 | 2016-10-20 | Ganymed Pharmaceuticals Ag | Methods and compositions for prediction of therapeutic efficacy of cancer treatments and cancer prognosis |
| WO2016180467A1 (en) * | 2015-05-11 | 2016-11-17 | Biontech Cell & Gene Therapies Gmbh | Enhancing the effect of car-engineered t cells by means of nucleic acid vaccination |
| WO2016180468A1 (en) | 2015-05-11 | 2016-11-17 | Biontech Cell & Gene Therapies Gmbh | Claudin-18.2-specific immunoreceptors and t cell epitopes |
| JP7195929B2 (ja) * | 2016-04-13 | 2022-12-26 | サノフイ | 三重特異性および／または三価結合タンパク質 |
| JP2019531084A (ja) * | 2016-07-08 | 2019-10-31 | カースゲン セラピューティクス カンパニー リミテッドＣａｒｓｇｅｎ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ Ｃｏ．， Ｌｔｄ． | 抗クローディンタンパク質１８ａ２の抗体及びその応用 |
-
2019
- 2019-03-06 EP EP19764603.7A patent/EP3762031A4/en active Pending
- 2019-03-06 MX MX2020009326A patent/MX2020009326A/es unknown
- 2019-03-06 CN CN201980018057.5A patent/CN111836644B/zh active Active
- 2019-03-06 US US15/733,553 patent/US11555070B2/en active Active
- 2019-03-06 BR BR112020015479-2A patent/BR112020015479A2/pt unknown
- 2019-03-06 AU AU2019232762A patent/AU2019232762B2/en active Active
- 2019-03-06 WO PCT/US2019/020872 patent/WO2019173420A1/en active Application Filing
- 2019-03-06 SG SG11202007055QA patent/SG11202007055QA/en unknown
- 2019-03-06 CA CA3089653A patent/CA3089653A1/en active Pending
- 2019-03-06 JP JP2020546942A patent/JP7398380B2/ja active Active
- 2019-03-06 KR KR1020207027632A patent/KR20200129116A/ko not_active Application Discontinuation
-
2020
- 2020-07-30 ZA ZA2020/04730A patent/ZA202004730B/en unknown
- 2020-08-20 IL IL276830A patent/IL276830A/en unknown
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2015517476A (ja) * | 2012-05-09 | 2015-06-22 | ガニメド ファーマシューティカルズ アーゲー | 癌診断に有用なクローディン１８．２に対する抗体 |
| JP2015518838A (ja) * | 2012-05-23 | 2015-07-06 | ガニメド ファーマシューティカルズ アーゲー | がんを処置するためのクローディン１８．２に対する抗体を伴う併用療法 |
| JP2016500059A (ja) * | 2012-11-13 | 2016-01-07 | バイオエヌテック アーゲーＢｉｏＮＴｅｃｈ ＡＧ | クローディンを発現するガン疾患を処置するための剤 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN111836644B (zh) | 2024-07-23 |
| JP7398380B2 (ja) | 2023-12-14 |
| SG11202007055QA (en) | 2020-09-29 |
| US11555070B2 (en) | 2023-01-17 |
| AU2019232762A1 (en) | 2020-08-27 |
| IL276830A (en) | 2020-10-29 |
| ZA202004730B (en) | 2024-01-31 |
| EP3762031A4 (en) | 2021-12-22 |
| WO2019173420A1 (en) | 2019-09-12 |
| CN111836644A (zh) | 2020-10-27 |
| EP3762031A1 (en) | 2021-01-13 |
| BR112020015479A2 (pt) | 2020-12-08 |
| US20200399364A1 (en) | 2020-12-24 |
| AU2019232762B2 (en) | 2023-11-16 |
| MX2020009326A (es) | 2020-10-08 |
| KR20200129116A (ko) | 2020-11-17 |
| CA3089653A1 (en) | 2019-09-12 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP7398380B2 (ja) | 抗クローディン１８．２抗体及びその使用 | |
| JP7334177B2 (ja) | 抗ｃｄ７３抗体及びその使用 | |
| US11401329B2 (en) | Anti-CD47 antibodies and uses thereof | |
| US12037391B2 (en) | Anti-DLL3 antibodies and uses thereof | |
| JP7433236B2 (ja) | 抗葉酸受容体１抗体及びその使用 | |
| CN111050792B (zh) | 抗lag-3抗体及其用途 | |
| JP2021500916A (ja) | 抗ｔｉｍ−３抗体及びその使用 | |
| JP2021514662A (ja) | 抗ｔｉｐ−１抗体及びその使用 | |
| EA041922B1 (ru) | Антитела против клаудина 18.2 и их применения | |
| EA046422B1 (ru) | Антитела против рецептора фолата 1 и их применения | |
| EA046808B1 (ru) | Антитела против dll3 и их применения | |
| EA043281B1 (ru) | Анти-cd47 антитела и их применение |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| RD01 | Notification of change of attorney |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7426 Effective date: 20210909 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A821 Effective date: 20210909 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20220302 |
|
| A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20220302 |
|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20230307 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20230510 |
|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20230718 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20231011 |
|
| TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
| A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20231114 |
|
| A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20231204 |
|
| R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 7398380 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |