KR20200129116A - 항-클라우딘 18.2 항체 및 이의 용도 - Google Patents
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Abstract
항-CLDN18.2 항체 및 이의 항원-결합 단편이 기재되어 있다. 또한, 항체를 인코딩하는 핵산, 항체를 포함하는 조성물, 및 항체를 생산하는 방법 및 항체를 이용하여 암 및/또는 염증성 질환과 같은 질환을 치료 또는 방지하는 방법이 기재되어 있다.
Description
[관련 출원에 대한 상호 참조]
본 출원은 2018년 3월 8일에 제출된 미국 가출원 제 62/640,288 호; 및 2018 년 8월 3일에 제출된 미국 가출원 제 62/714,254 호를 우선권으로 주장한다. 각 개시는 그 전체가 본원에 참조로 포함된다.
[기술분야]
본 발명은 단일클론 항-클라우딘 18.2 (CLDN18.2) 항체, 항체를 인코딩하는 핵산 및 발현 벡터, 벡터를 함유하는 재조합 세포, 및 항체를 포함하는 조성물에 관한 것이다. 또한, 항체를 제조하는 방법, 및 항체를 이용하여 암 및 염증성 질환 및/또는 연관 합병증을 포함하는 질환을 치료하는 방법이 제공된다.
[전자 제출된 서열 목록에 대한 참조]
본 출원은 파일명이 "689204.9WO Sequence Listing"이고 생성일이 2019년 2월 26일이며 크기가 74 kb인 ASCII 포맷의 서열 목록으로서 EFS-Web을 통해 전자 제출된 서열 목록을 포함한다. EFS-Web을 통해 제출된 서열 목록은 본 명세서의 일부이고 그 전체가 본원에 참조로 포함된다.
클라우딘 18.2 (CLDN18.2) - 또한, 클라우딘-18a2.1로도 알려져 있음 - 는 인간에서 동형이 최소 27 개인 클라우딘 (CLDN) 패밀리 막 관통 단백질에 속한다. 클라우딘은 상피세포 사이 밀착연접의 주요 구조적 성분이고, 이온 세공 (ion pore) 으로서 기능하여 양이온 및 음이온의 세포주위 투과성 (paracellular permeability) 을 조절한다 (Sahin et al., Physiol Rev. 2013; 93:525-569). CLDN18의 발현은 보통, 폐 및 위 조직에 한정된다. CLDN18은 두 스플라이싱 변이체를 갖는다. CLDN18.1은 폐-특이적 변이체인 반면, CLDN18.2는 위-특이적 변이체이다. 스플라이싱 변이체는 첫 번째 엑손의 선택적 스플라이싱으로 인해, 이들의 N-말단에서 69 개의 아미노산 잔기가 상이하다 (Niimi et al., Mol Cell Biol. 2001; 21:7380-7390). CLDN18.2 녹아웃 마우스를 이용한 연구는 CLDN18.2가 위산이 위 내강으로 누출되는 것을 방지하는 데 중요한 역할을 한다는 것을 시사한다 (Hayash et al., Gastroenterology 2012; 142:292-304).
클라우딘 발현의 조절장애는 많은 암에서 검출되고, 종양형성 및 암 침습성에 기여할 수 있다 (Singh et al., J Oncology 2010; 2010: 541957). CLDN18.2의 발현은 다음에서 상승된다: 췌관 선암종 (PDAC: pancreatic ductal adenocarcinoma) (Tanaka et al., J Histochem Cytochem. 2011; 59:942-952), 식도 종양, 비-소세포 폐암 (NSCLC: non-small cell lung cancer), 난소암 (Sahin et al., Hu Cancer Biol. 2008; 14:7624-7634), 담관 선암종 (Keira et al., Virchows Arch. 2015; 466:265-277), 및 담관 암종 (cholangiocarcinoma) (Shinozaki et al., Virchows Arch. 2011; 459:73-80). CLDN18.2가 정맥내 투여되는 거대 분자 화합물에 의해 도달 불가한, 분화된 위 상피세포 외의 임의의 정상 조직에서 발현되지 않음에 따라, CLDN18.2는 CLDN18.2-양성 종양에 대한 정밀-유도, 항암 생물의약품의 이상적인 표적이다.
한 일반적 양태에서, 본 발명은 클라우딘 18.2 (CLDN18.2) 에 특이적으로 결합하는 단리된 단일클론 항체 또는 이의 항원-결합 단편에 관한 것이다.
하기 폴리펩티드 서열을 갖는, 중쇄 상보성 결정 부위 1 (HCDR1), HCDR2, HCDR3, 경쇄 상보성 결정 부위 1 (LCDR1), LCDR2 및 LCDR3 을 포함하는 단리된 단일클론 항체 또는 이의 항원-결합 단편이 제공되며:
(1)
SEQ ID NO: 33, 34, 35, 63, 64 및 65, 각각;
(2)
SEQ ID NO: 21, 22, 23, 51, 52 및 53, 각각;
(3)
SEQ ID NO: 24, 25, 26, 54, 55 및 56, 각각;
(4)
SEQ ID NO: 27, 28, 29, 57, 58 및 59, 각각;
(5)
SEQ ID NO: 30, 31, 32, 60, 61 및 62, 각각;
(6)
SEQ ID NO: 36, 37, 38, 66, 67 및 68, 각각;
(7)
SEQ ID NO: 39, 40, 41, 69, 70 및 71, 각각;
(8)
SEQ ID NO: 42, 43, 44, 72, 73 및 74, 각각;
(9)
SEQ ID NO: 45, 46, 47, 75, 76 및 77, 각각; 또는
(10)
SEQ ID NO: 48, 49, 50, 78, 79 및 80, 각각;
항체 또는 이의 항원-결합 단편이 CLDN18.2, 바람직하게는 인간 CLDN18.2에 특이적으로 결합한다.
하기 폴리펩티드 서열을 갖는, 중쇄 상보성 결정 부위 1 (HCDR1), HCDR2, HCDR3, 경쇄 상보성 결정 부위 1 (LCDR1), LCDR2 및 LCDR3 을 포함하는 단리된 단일클론 항체 또는 이의 항원-결합 단편이 제공되며:
(1)
SEQ ID NO: 93, 94, 95, 123, 124 및 125, 각각;
(2)
SEQ ID NO: 81, 82, 83, 111, 112 및 113, 각각;
(3)
SEQ ID NO: 84, 85, 86, 114, 115 및 116, 각각;
(4)
SEQ ID NO: 87, 88, 89, 117, 118 및 119, 각각;
(5)
SEQ ID NO: 90, 91, 92, 120, 121 및 122, 각각;
(6)
SEQ ID NO: 96, 97, 98, 126, 127 및 128, 각각;
(7)
SEQ ID NO: 99, 100, 101, 129, 130 및 131, 각각;
(8)
SEQ ID NO: 102, 103, 104, 132, 133 및 134, 각각;
(9)
SEQ ID NO: 105, 106, 107, 135, 136 및 137, 각각; 또는
(10)
SEQ ID NO: 108, 109, 110, 138, 139 및 140, 각각;
항체 또는 이의 항원-결합 단편이 CLDN18.2, 바람직하게는 인간 CLDN18.2에 특이적으로 결합한다.
특정 구체예에서, 단리된 단일클론 항체 또는 이의 항원-결합 단편이 SEQ ID NO: 9, 1, 3, 5, 7, 11, 13, 15, 17 또는 19에 대해서 적어도 95 %, 적어도 96 %, 적어도 97 %, 적어도 98 %, 또는 적어도 99 % 동일한 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변 영역, 또는 SEQ ID NO: 10, 2, 4, 6, 8, 12, 14, 16, 18 또는 20에 대해서 적어도 95 %, 적어도 96 %, 적어도 97 %, 적어도 98 %, 또는 적어도 99 % 동일한 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변 영역을 포함한다.
특정 구체예에서, 단리된 단일클론 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 하기를 포함한다:
(a)
SEQ ID NO:9의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변 영역, 및 SEQ ID NO:10의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변 영역;
(b)
SEQ ID NO:1의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변 영역, 및 SEQ ID NO:2의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변 영역;
(c)
SEQ ID NO:3의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변 영역, 및 SEQ ID NO:4의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변 영역;
(d)
SEQ ID NO:5의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변 영역, 및 SEQ ID NO:6의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변 영역;
(e)
SEQ ID NO:7의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변 영역, 및 SEQ ID NO:8의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변 영역;
(f)
SEQ ID NO:11의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변 영역, 및 SEQ ID NO:12의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변 영역;
(g)
SEQ ID NO:13의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변 영역, 및 SEQ ID NO:14의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변 영역;
(h)
SEQ ID NO:15의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변 영역, 및 SEQ ID NO:16의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변 영역;
(i)
SEQ ID NO:17의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변 영역, 및 SEQ ID NO:18의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변 영역; 또는
(j)
SEQ ID NO:19의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변 영역, 및 SEQ ID NO:20의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변 영역.
특정 구체예에서, 단리된 단일클론 항체 또는 이의 항원-결합 단편이 CLDN18.2에 결합하고, 항체-의존성 세포독성 (ADCC: antibody-dependent cellular cytotoxicity), 항체-의존성 식세포작용 (ADPC: antibody-dependent phagocytosis), 및/또는 보체-의존성 세포독성 (CDC: complement-dependent cytotoxicity) 을 통해 이펙터-매개 종양 세포 용해를 유도할 수 있고/있거나, 컨쥬게이션된 약물 (conjugated drug) 의 점증 (recruitment) 을 매개할 수 있고/있거나, 암-사멸 효과를 지닌 또 다른 단일클론 항체 또는 이의 항원-결합 단편과 이중 특이성 항체를 형성할 수 있다.
특정 구체예에서, 단리된 단일클론 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 키메라이다.
특정 구체예에서, 단리된 단일클론 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 인간 또는 인간화된다.
특정 구체예에서, 인간화 단일클론 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 하기를 포함한다:
a.
SEQ ID NO:142의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변 영역, 및 SEQ ID NO:144의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변 영역;
b.
SEQ ID NO:142의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변 영역, 및 SEQ ID NO:145의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변 영역;
c.
SEQ ID NO:143의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변 영역, 및 SEQ ID NO:144의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변 영역;
d.
SEQ ID NO:143의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변 영역, 및 SEQ ID NO:145의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변 영역;
e.
SEQ ID NO:146의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변 영역, 및 SEQ ID NO:148의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변 영역;
f.
SEQ ID NO:146의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변 영역, 및 SEQ ID NO:149의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변 영역;
g.
SEQ ID NO:146의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변 영역, 및 SEQ ID NO:150의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변 영역;
h.
SEQ ID NO:147의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변 영역, 및 SEQ ID NO:148의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변 영역;
i.
SEQ ID NO:147의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변 영역, 및 SEQ ID NO:149의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변 영역;
j.
SEQ ID NO:147의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변 영역, 및 SEQ ID NO:150의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변 영역;
k.
SEQ ID NO:151의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변 영역, 및 SEQ ID NO:153의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변 영역;
l.
SEQ ID NO:152의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변 영역, 및 SEQ ID NO:153의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변 영역;
m.
SEQ ID NO:154의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변 영역, 및 SEQ ID NO:157의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변 영역;
n.
SEQ ID NO:155의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변 영역, 및 SEQ ID NO:157의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변 영역;
o.
SEQ ID NO:156의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변 영역, 및 SEQ ID NO:158의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변 영역;
p.
SEQ ID NO:159의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변 영역, 및 SEQ ID NO:163의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변 영역;
q.
SEQ ID NO:159의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변 영역, 및 SEQ ID NO:164의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변 영역;
r.
SEQ ID NO:160의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변 영역, 및 SEQ ID NO:163의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변 영역;
s.
SEQ ID NO:160의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변 영역, 및 SEQ ID NO:164의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변 영역;
t.
SEQ ID NO:161의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변 영역, 및 SEQ ID NO:165의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변 영역; 또는
u.
SEQ ID NO:162의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변 영역, 및 SEQ ID NO:165의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변 영역.
또한, 본 발명의 단일클론 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 인코딩하는 단리된 핵산이 제공된다.
또한, 본 발명의 단일클론 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 인코딩하는 단리된 핵산을 포함하는 벡터가 제공된다.
또한, 본 발명의 단일클론 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 인코딩하는 단리된 핵산을 포함하는 벡터를 포함하는 숙주 세포가 제공된다.
특정 구체예에서, 본 발명의 단리된 단일클론 항체 또는 이의 항원-결합 단편, 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학적 조성물이 제공된다.
또한, 본 발명의 약학적 조성물을 대상체에 투여하는 것을 포함하는, 암세포 표면 상의 CLDN18.2를 특이적으로 표적하나, CLDN18.1을 표적하지 않는 - 이를 필요로 하는 대상체에서 - 방법이 제공된다.
또한, 본 발명의 약학적 조성물을 대상체에 투여하는 것을 포함하는, 암의 치료를 필요로 하는 대상체에서 암을 치료하는 방법이 제공된다. 암은 임의의 액상암 또는 고형암일 수 있으며, 이는 예를 들어 다음으로부터 선택될 수 있으나, 이들에 한정되지 않는다: 폐암, 위암, 식도암, 담관암, 담관 암종, 결장암, 간세포 암종, 신세포 암종, 방광 요로 상피세포 암종, 전이성 흑색종, 유방암, 난소암, 자궁 경부암, 두경부암, 췌장암, 신경교종, 교모세포종, 및 기타 고형 종양, 및 비-호지킨 림프종 (NHL), 급성 림프구성 백혈병 (ALL), 만성 림프구성 백혈병 (CLL), 만성 골수성 백혈병 (CML), 다발성 골수종 (MM), 급성 골수성 백혈병 (AML), 및 기타 액형 종양.
또한, 본 발명의 약학적 조성물을 대상체에 투여하는 것을 포함하는, 염증성 질환의 치료를 필요로 하는 대상체에서 염증성 질환을 치료하는 방법이 제공된다.
또한, 본 발명의 단일클론 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 생산하는 방법으로서, 단일클론 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 인코딩하는 핵산을 포함하는 세포를, 단일클론 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 생산하기 위한 조건 하에서 배양시키는 것, 및 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 세포 또는 배양물로부터 회수하는 것을 포함하는 방법이 제공된다.
또한, 본 발명의 단일클론 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 포함하는 약학적 조성물을 생산하는 방법으로서, 단일클론 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 약학적으로 허용가능한 담체와 조합하여 약학적 조성물을 수득하는 것을 포함하는 방법이 제공된다.
또한, 대상체에서 CLDN18.2의 수준을 결정하는 방법이 제공된다. 방법은 (a) 대상체로부터 시료를 수득하는 것; (b) 시료를 본 발명의 항체 또는 이의 항원-결합 단편과 접촉시키는 것; 및 (c) 대상체에서 CLDN18.2의 수준을 결정하는 것을 포함한다. 특정 구체예에서, 시료는 조직 시료이다. 조직 시료는, 예를 들어, 암 조직 시료일 수 있다. 특정 구체예에서, 시료는 혈액 시료이다.
본 출원의 전술한 발명의 내용, 뿐만 아니라 하기 바람직한 구체예의 상세한 설명은 첨부된 도면과 함께 읽는 경우에 보다 잘 이해될 것이다. 그러나, 본 출원이 도면에 나타낸 정확한 구체예에 한정되지 않는다는 것을 이해해야 할 것이다.
도 1a-1d는 전장 인간 CLDN18.2로 안정적으로 형질주입된 HEK293 세포 풀 (cell pool) 에 정제된 키메라 항-CLDN18.2 mAb (인간 IgG1 중쇄 및 카파 경쇄의 불변 영역에 각각 융합된 마우스 mAb의 VH 및 VL 영역) 가 용량 의존적으로 결합하는 것을 FACS 분석에 의해 나타낸다.
도 2a-2e는 키메라 항-CLDN18.2 mAb가 CLDN18.1에 비해서 CLDN18.2에 선택적으로 결합하는 것을 나타낸다. 전장 인간 CLDN18.2 및 CLDN18.1로 각각 안정적으로 형질주입된 HEK293 세포 풀이 실험에 이용되었다. 회색 음영의 피크는 2 차 항체와만 배양된 처리군을 나타내고, 열린 검은색 피크 (open black peak) 는 1 차 키메라 mAb 및 2 차 항체 모두와 배양된 처리군을 나타낸다.
도 3a-3c는 HEK293-CLDN18.2 안정 세포주에 키메라 항-CLDN18.2 mAb가 용량 의존적으로 결합하는 것의 결과를 FACS 분석에 의해 나타낸다.
도 4a-4j는 HEK293-CLDN18.2 안정 세포주에 키메라 항-CLDN18.2 mAb가 결합하는 것에 대한 히스토그램을 나타낸다. 회색 음영의 피크는 2 차 항체와만 배양된 처리군을 나타내고, 열린 검은색 피크는 1 차 키메라 mAb 및 2 차 항체 모두와 배양된 처리군을 나타낸다.
도 5a-5g는 HEK293-CLDN18.2 안정 풀에 인간화 항-CLDN18.2 mAb가 용량 의존적으로 결합하는 것의 결과를 FACS 분석에 의해 나타낸다.
도 6a-6e는 HEK293-CLDN18.2 안정 세포주에 인간화 항-CLDN18.2 mAb가 용량 의존적으로 결합하는 것의 결과를 FACS 분석에 의해 나타낸다.
도 7은 685 nM의 mAb 농도에서 인간화 항-CLDN18.2 mAb가 암 세포주 NUGC-4에 결합하는 것을 FACS 분석에 의해 나타낸다.
도 8a-8b는 다섯의 인간화 항-CLDN18.2 mAb 및 하나의 키메라 항-CLDN18.2 mAb의 항체-의존성 세포독성 (ADCC) 활성에 대한 결과를 나타낸다.
도 1a-1d는 전장 인간 CLDN18.2로 안정적으로 형질주입된 HEK293 세포 풀 (cell pool) 에 정제된 키메라 항-CLDN18.2 mAb (인간 IgG1 중쇄 및 카파 경쇄의 불변 영역에 각각 융합된 마우스 mAb의 VH 및 VL 영역) 가 용량 의존적으로 결합하는 것을 FACS 분석에 의해 나타낸다.
도 2a-2e는 키메라 항-CLDN18.2 mAb가 CLDN18.1에 비해서 CLDN18.2에 선택적으로 결합하는 것을 나타낸다. 전장 인간 CLDN18.2 및 CLDN18.1로 각각 안정적으로 형질주입된 HEK293 세포 풀이 실험에 이용되었다. 회색 음영의 피크는 2 차 항체와만 배양된 처리군을 나타내고, 열린 검은색 피크 (open black peak) 는 1 차 키메라 mAb 및 2 차 항체 모두와 배양된 처리군을 나타낸다.
도 3a-3c는 HEK293-CLDN18.2 안정 세포주에 키메라 항-CLDN18.2 mAb가 용량 의존적으로 결합하는 것의 결과를 FACS 분석에 의해 나타낸다.
도 4a-4j는 HEK293-CLDN18.2 안정 세포주에 키메라 항-CLDN18.2 mAb가 결합하는 것에 대한 히스토그램을 나타낸다. 회색 음영의 피크는 2 차 항체와만 배양된 처리군을 나타내고, 열린 검은색 피크는 1 차 키메라 mAb 및 2 차 항체 모두와 배양된 처리군을 나타낸다.
도 5a-5g는 HEK293-CLDN18.2 안정 풀에 인간화 항-CLDN18.2 mAb가 용량 의존적으로 결합하는 것의 결과를 FACS 분석에 의해 나타낸다.
도 6a-6e는 HEK293-CLDN18.2 안정 세포주에 인간화 항-CLDN18.2 mAb가 용량 의존적으로 결합하는 것의 결과를 FACS 분석에 의해 나타낸다.
도 7은 685 nM의 mAb 농도에서 인간화 항-CLDN18.2 mAb가 암 세포주 NUGC-4에 결합하는 것을 FACS 분석에 의해 나타낸다.
도 8a-8b는 다섯의 인간화 항-CLDN18.2 mAb 및 하나의 키메라 항-CLDN18.2 mAb의 항체-의존성 세포독성 (ADCC) 활성에 대한 결과를 나타낸다.
다양한 간행물, 논문 및 특허가 배경기술에서 및 본 명세서 전반에 걸쳐 인용되거나 또는 기재되어 있으며; 이들 참고문헌 각각은 그 전체가 본원에 참조로 포함된다. 본 명세서에 포함된 문헌, 행위, 재료, 장치, 물품 등의 논의는 본 발명의 맥락을 제공하는 목적을 위한 것이다. 이러한 논한 것이 이들 내용들 중 임의의 내용 또는 전부가, 개시되어 있거나 또는 청구된 임의의 발명에 대한 종래 기술의 일부를 형성한다는 인정은 아니다.
달리 정의되지 않는 한, 본원에서 이용된 모든 기술적 용어 및 과학적 용어는, 본 발명이 적용되는 기술분야의 당업자가 통상적으로 이해하는 바와 동일한 의미를 갖는다. 다르게는, 본원에서 이용된 특정 용어는 본 명세서에서 제시된 의미를 갖는다.
본원 및 첨부된 청구범위에서 이용된, 단수형 "부정 관사 (a, an)" 및 "정관사 (the)"는, 문맥이 달리 명확하게 지시하지 않는 한, 복수의 대상을 포함한다는 것에 유의해야 한다.
달리 언급되지 않는 한, 본원에 기재된 농도 또는 농도 범위와 같은 임의의 수치는 모든 경우에서 "약"이라는 용어에 의해 변형되는 것으로서 이해될 것이다. 따라서, 수치는 통상적으로, 인용된 값의 ±10 %를 포함한다. 예를 들어, 1 mg/mL 의 농도는 0.9 mg/mL 내지 1.1 mg/mL 를 포함한다. 마찬가지로, 1 % 내지 10 % (w/v) 의 농도 범위는 0.9 % (w/v) 내지 11 % (w/v) 를 포함한다. 본원에서 이용된, 수치 범위의 이용은 문맥이 명백히 달리 나타내지 않는 한, 모든 가능한 하위범위, 그러한 범위 내의 정수 및 값의 분수를 포함하는 그 범위 내의 모든 개별 수치를 명시적으로 포함한다.
달리 나타내지 않는 한, 일련의 요소에 선행하는 "적어도"라는 용어는 일련의 모든 요소를 나타내는 것으로 이해될 것이다. 당업자는 본원에 기재된 본 발명의 특정 구체예에 대한 많은 등가물을, 단지 통상적인 실험을 이용하여 인식하거나 또는 확인 가능할 것이다. 이러한 등가물은 발명에 의해 포괄되는 것으로 의도된다.
본원에서 이용된, "포함하다 (comprise)", "포함하는 (comprising)", "포함하다 (include)", "포함하는 (including)", "갖다", "갖는", "함유하다" 또는 "함유하는"이라는 용어 또는 이의 임의의 다른 변형은, 언급된 정수 또는 정수의 군을 포함하나, 임의의 다른 정수 또는 정수의 군을 배제하지 않는 것을 시사하는 것으로 이해될 것이며, 비-배타적이거나 또는 개방형인 것으로 의도된다. 예를 들어, 요소의 목록을 포함하는 조성물, 혼합물, 공정, 방법, 물품 또는 장치가 반드시 이들 요소에만 한정되는 것이 아니라, 이러한 조성물, 혼합물, 공정, 방법, 물품 또는 장치에 고유하지 않거나 또는 명시적으로 열거되지 않은 다른 요소를 포함할 수 있다. 또한, 반대로 명시적으로 언급되지 않는 한, "또는"은 포괄적인 또는 (inclusive or) 을 나타내고, 배타적인 또는 (exclusive or) 을 나타내지 않는다. 예를 들어, 조건 A 또는 B는 다음 중 어느 하나에 의해 충족된다: A가 참 (또는 존재함) 이고 B가 거짓 (또는 존재하지 않음), A가 거짓 (또는 존재하지 않음) 이고 B가 참 (또는 존재함), 및 A 와 B 둘 모두가 참 (또는 존재함).
본원에서 이용된, 복수의 인용된 요소 사이의 결합 용어 "및/또는"은 개별 및 조합된 옵션 둘 모두를 포함하는 것으로서 이해된다. 예를 들어, 두 요소가 "및/또는"으로 결합되는 경우, 제 1 옵션은 제 2 요소 없이 제 1 요소가 적용 가능한 것을 나타낸다. 제 2 옵션은 제 1 요소 없이 제 2 요소가 적용 가능한 것을 나타낸다. 제 3 옵션은 제 1 요소와 제 2 요소가 함께 적용 가능한 것을 나타낸다. 이들 옵션 중 임의의 한 옵션은 그 의미에 포함되는 것으로 이해되므로, 본원에서 이용된 "및/또는"이라는 용어의 요건을 충족시킨다. 또한, 옵션들 중 하나보다 많은 옵션이 동시에 적용 가능한 것이 그 의미에 속하는 것으로 이해되므로, "및/또는"이라는 용어의 요건을 충족시킨다.
본원에서 이용된, 명세서 및 청구범위 전반에 걸쳐 이용된 "-로 이루어지다 (단수 주어)"라는 용어, 또는 "-로 이루어지다 (복수 주어)" 또는 "-로 이루어지는" 과 같은 변형은 임의의 언급된 정수 또는 정수의 군을 포함하나, 추가의 정수 또는 정수의 군은 명시된 방법, 구조(체) 또는 조성(물)에 추가될 수 없다는 것을 나타낸다.
본원에서 이용된, 명세서 및 청구범위 전반에 걸쳐 이용된 "-로 본질적으로 이루어지다 (단수 주어)"라는 용어, 또는 "-로 본질적으로 이루어지다 (복수 주어)" 또는 "-로 본질적으로 이루어지는"과 같은 변형은 임의의 언급된 정수 또는 정수의 군을 포함하고, 명시된 방법, 구조(체) 또는 조성(물)의 기본적인 특성 또는 신규한 특성을 실질적으로 변화시키지 않는 임의의 언급된 정수 또는 정수의 군을 임의로 포함한다는 것을 나타낸다. M.P.E.P. § 2111.03을 참고한다.
본원에서 이용된, "대상체"는 임의의 동물, 바람직하게는 포유동물, 가장 바람직하게는 인간을 의미한다. 본원에서 이용된 "포유동물"이라는 용어는 임의의 포유동물을 포함한다. 포유동물의 예시는 소, 말, 양, 돼지, 고양이, 개, 마우스, 랫트, 토끼, 기니피그, 원숭이, 인간 등을, 보다 바람직하게는 인간을 포함하나, 이들에 한정되는 것은 아니다.
"우", "좌", "하" 및 "상"이라는 용어는 참조되는 도면 내 방향을 지시한다.
바람직한 발명의 성분의 치수 또는 특징을 나타내는 경우에, 본원에서 이용된 "약", "대략", "일반적으로", "실질적으로"라는 용어 및 유사한 용어는, 기재된 치수/특징이 엄격한 경계 또는 파라미터가 아니며 당업자가 이해하는 바와 기능적으로 동일하거나 또는 유사한 근소한 변형을 이로부터 배제하지 않는다는 것을 나타낸다는 것이 또한 이해되어야 한다. 최소한, 수치 파라미터를 포함하는 이러한 참조는 당업계에서 허용되는 수학적 및 산업적 원리 (예, 반올림, 측정 또는 다른 계통 오차, 제작 공차 등) 를 이용하여 최하위 숫자를 변화시키지 않는 변형을 포함할 것이다.
둘 이상의 핵산 또는 폴리펩티드 서열 (예, 항-CLDN18.2 항체 및 이를 인코딩하는 폴리뉴클레오티드, CLDN18.2 폴리펩티드 및 이를 인코딩하는 CLDN18.2 폴리뉴클레오티드) 의 맥락에서, "동일한" 또는 백분율 "일치도"라는 용어는 동일하거나 또는 명시된 백분율의 동일한 아미노산 잔기 또는 뉴클레오티드를 갖는 둘 이상의 서열 또는 하위서열을 나타내며, 최대 일치를 위해 비교 및 정렬되는 경우에, 하기의 서열 비교 알고리즘 중 하나를 이용하거나 또는 육안 검사에 의해 측정된다.
서열 비교를 위해, 통상적으로 하나의 서열은 테스트 서열이 비교되는 참조 서열 역할을 한다. 서열 비교 알고리즘을 이용하는 경우, 테스트 서열 및 참조 서열이 컴퓨터에 입력되고, 하위서열 좌표가 지정되며, 필요한 경우에, 서열 알고리즘 프로그램 파라미터가 지정된다. 이어서, 서열 비교 알고리즘은 지정된 프로그램 파라미터에 기초하여, 참조 서열에 대한 테스트 서열(들) 의 백분율 서열 일치도를 계산한다.
비교를 위한 최적의 서열 정렬은 예를 들어 다음에 의해 수행될 수 있다: Smith & Waterman, Adv. Appl. Math. 2:482 (1981) 의 로컬 상동성 알고리즘 (local homology algorithm), Needleman & Wunsch, J. Mol. Biol. 48:443 (1970) 의 상동성 정렬 알고리즘, Pearson & Lipman, Proc. Nat'l. Acad. Sci. USA 85:2444 (1988) 의 유사성 검색 방법, 이들 알고리즘의 컴퓨터화된 실행 (computerized implementation) (Wisconsin Genetics Software Package, Genetics Computer Group, 575 Science Dr., Madison, WI의 GAP, BESTFIT, FASTA, 및 TFASTA), 또는 육안 검사 (일반적으로, Current Protocols in Molecular Biology, F.M. Ausubel et al., eds., Current Protocols, a joint venture between Greene Publishing Associates, Inc. and John Wiley & Sons, Inc., (1995 Supplement) (Ausubel) 을 참고).
백분율 서열 일치도 및 서열 유사성을 결정하는 데 적합한 알고리즘의 예시는 BLAST 및 BLAST 2.0 알고리즘으로, Altschul et al. (1990) J. Mol. Biol. 215: 403-410 및 Altschul et al. (1997) Nucleic Acids Res. 25: 3389-3402에 각각 기재되어 있다. BLAST 분석을 수행하기 위한 소프트웨어는 National Center for Biotechnology Information을 통해 공개적으로 입수 가능하다. 이 알고리즘은 먼저, 쿼리 서열 내 길이가 W인 짧은 워드 (word) 를 식별함으로써, 데이터베이스 서열 내 동일한 길이의 워드와 정렬되는 경우에, 매칭되거나 또는 어떤 양수인 임계 스코어 (threshold score) T를 충족시키는 고 스코어 서열 쌍 (HSP: high scoring sequence pair) 을 식별하는 것을 수반한다. T 는 네이버후드 워드 스코어 임계값 (neighborhood word score threshold) 이라고 한다 (상기 Altschul et al.). 이들 초기 네이버후드 워드 히트 (neighborhood word hit) 는 이들을 함유하는 보다 긴 HSP를 찾기 위한 검색을 개시하기 위한 시드 (seed) 역할을 한다. 이어서, 워드 히트는 누적 정렬 스코어가 증가될 수 있는 한, 각 서열을 따라 양 방향으로 확장된다.
누적 스코어는, 뉴클레오티드 서열의 경우, 파라미터 M (매칭 잔기의 쌍에 대한 리워드 스코어; 항상 > 0) 및 N (미스매칭 잔기에 대한 패널티 스코어; 항상 < 0) 을 이용하여 계산된다. 아미노산 서열의 경우, 스코어링 매트릭스 (scoring matrix) 가 누적 스코어를 계산하는 데 이용된다. 각 방향에서 워드 히트의 연장은 다음의 경우에서 중단된다: 누적 정렬 스코어가 이의 최대 달성 값으로부터 양 (quantity) X 가 하락하는 경우; 하나 이상의 음수-스코어링 잔기 정렬의 축적으로 인해 누적 스코어가 0 이하가 되는 경우; 또는 어느 한 서열의 말단이 도달되는 경우. BLAST 알고리즘 파라미터 W, T 및 X는 정렬의 민감도와 속도를 결정한다. BLASTN 프로그램 (뉴클레오티드 서열용) 은 워드 길이 (W) 11, 기대값 (E) 10, M=5, N=-4, 및 두 가닥의 비교를 디폴트로 이용한다. 아미노산 서열 비교를 위한, BLASTP 프로그램은 워드 길이 (W) 3, 기대값 (E) 10, 및 BLOSUM62 스코어링 매트릭스를 디폴트로 이용한다 (Henikoff & Henikoff, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 89:10915 (1989) 를 참고).
백분율 서열 일치도를 계산하는 것에 더하여, BLAST 알고리즘이 또한 두 서열 사이 유사성의 통계학적 분석을 수행한다 (예를 들어, Karlin & Altschul, Proc. Nat'l. Acad. Sci. USA 90:5873-5787 (1993) 을 참고). BLAST 알고리즘에 의해 제공되는 유사성의 한 척도는 최소 확률 합 (P(N)) 이며, 이는 두 뉴클레오티드 또는 아미노산 서열 사이의 매치가 우연히 일어날 확률을 나타낸다. 예를 들어, 테스트 핵산을 참조 핵산에 비교하는 것에서 최소 확률 합이 약 0.1 미만, 보다 바람직하게는 약 0.01 미만, 가장 바람직하게는 약 0.001 미만인 경우에, 핵산이 참조 서열과 유사한 것으로 간주된다.
두 핵산 서열 또는 폴리펩티드가 실질적으로 동일하다는 것이 추가로 나타내는 것은, 제 1 핵산에 의해 인코딩된 폴리펩티드가 제 2 핵산에 의해 인코딩된 폴리펩티드와 면역학적 교차 반응성이라는 것이며, 이는 하기에 기재되어 있다. 따라서, 폴리펩티드는 통상적으로, 예를 들어 두 펩티드가 보존적 치환에 의해서만 상이한 제 2 폴리펩티드와 실질적으로 동일하다. 두 핵산 서열이 실질적으로 동일하다는 것이 또 달리 나타내는 것은, 두 분자가 엄격한 조건 하에서 서로 혼성화한다는 것이다.
항체
본 발명은 일반적으로, 단리된 항-CLDN18.2 항체, 항체를 인코딩하는 핵산 및 발현 벡터, 벡터를 함유하는 재조합 세포, 및 항체를 포함하는 조성물에 관한 것이다. 항체를 제조하는 방법, 및 항체를 이용하여 암 및 염증성 질환을 포함하는 질환을 치료하는 방법. 본 발명의 항체는 다음을 포함하나, 이들에 한정되는 것은 아닌 바람직한 기능적 특성을 하나 이상 보유한다: CLDN18.2에 결합하는 고-친화도, CLDN18.2에 대한 높은 특이성, CLDN18.2를 발현하는 세포에 대한 보체-의존성 세포독성 (CDC), 항체-의존성 식세포작용 (ADPC), 및/또는 항체-의존성 세포-매개 세포독성 (ADCC) 을 자극하는 능력, 및 단독으로 또는 다른 항암 요법과 조합으로 투여되는 경우에 대상체 및 동물 모델에서 종양 성장을 억제하는 능력.
일반적인 양태에서, 본 발명은 CLDN18.2 에 결합하는 단리된 단일클론 항체 또는 이의 항원-결합 단편에 관한 것이다.
본원에서 이용된, "항체"라는 용어는 넓은 의미로 이용되며, 단일클론 또는 다중클론인, 인간, 인간화, 복합 및 키메라 항체, 및 항체 단편을 포함하는 면역글로불린 및 항체 분자를 포함한다. 대체로, 항체는 특이적인 항원에 대한 결합 특이성을 보이는 단백질 또는 펩티드 사슬이다. 항체 구조는 주지되어 있다. 면역글로불린은 중쇄 불변 도메인 아미노산 서열에 따라, 5 개의 주요 클래스 (즉, IgA, IgD, IgE, IgG 및 IgM) 로 지정될 수 있다. IgA 및 IgG는 동형 IgA1, IgA2, IgG1, IgG2, IgG3 및 IgG4로 더 하위-분류된다. 따라서, 본 발명의 항체는 5 개의 주요 클래스 또는 상응하는 하위-클래스 중 임의의 클래스일 수 있다. 바람직하게는, 본 발명의 항체는 IgG1, IgG2, IgG3 또는 IgG4이다. 척추동물 종의 항체 경쇄는, 이들의 불변 도메인의 아미노산 서열에 기초하여, 2 개의 명확히 구별되는 유형, 즉 카파 및 람다 중 하나로 지정될 수 있다. 따라서, 본 발명의 항체는 카파 또는 람다 경쇄 불변 도메인을 함유할 수 있다. 특정 구체예에 따르면, 본 발명의 항체는 랫트 또는 인간 항체로부터의 중쇄 및/또는 경쇄 불변 영역을 포함한다. 중쇄 및 경쇄 불변 도메인에 더하여, 항체는 경쇄 가변 영역 및 중쇄 가변 영역으로 구성된 항원-결합 영역을 함유하며, 이의 각각은 세 도메인 (즉, 상보성 결정 부위 1-3; CDR1, CDR2 및 CDR3) 을 함유한다. 경쇄 가변 영역 도메인은 대안적으로는 LCDR1, LCDR2 및 LCDR3이라고 하며, 중쇄 가변 영역 도메인은 대안적으로는 HCDR1, HCDR2 및 HCDR3이라고 한다.
본원에서 이용된, "단리된 항체"라는 용어는 상이한 항원 특이성을 갖는 다른 항체가 실질적으로 없는 항체를 나타낸다 (예를 들어, CLDN18.2에 특이적으로 결합하는 단리된 항체에는 CLDN18.2에 결합하지 않는 항체가 실질적으로 없음). 또한, 단리된 항체에는 다른 세포 물질 및/또는 화학 물질이 실질적으로 없다.
본원에서 이용된, "단일클론 항체"라는 용어는 실질적으로 균질한 항체의 집단으로부터 수득되는 항체를 나타내며, 즉, 집단을 포함하는 개별 항체는 소량으로 존재할 수 있는, 자연적으로 발생 가능한 돌연변이를 제외하고는 동일하다. 본 발명의 단일클론 항체는 하이브리도마 방법, 파지 디스플레이 기술, 단일 림프구 유전자 클로닝 기술 또는 재조합 DNA 방법에 의해 제조될 수 있다. 예를 들어, 단일클론 항체는 인간 중쇄 전이유전자 및 경쇄 전이유전자를 포함하는 게놈을 갖는, 형질전환 마우스 또는 랫트와 같은 형질전환 비-인간 동물로부터 수득된 B 세포를 포함하는 하이브리도마에 의해 생산될 수 있다.
본원에서 이용된, "항원-결합 단편"이라는 용어는 다음과 같은 항체 단편을 나타낸다: 예를 들어, 디아바디 (diabody), Fab, Fab', F(ab')2, Fv 단편, 다이설파이드 안정화 Fv 단편 (dsFv), (dsFv)2, 이중 특이성 dsFv (dsFv-dsFv'), 다이설파이드 안정화 디아바디 (ds 디아바디), 단일-사슬 항체 분자 (scFv), 단일 도메인 항체 (sdab), scFv 이합체 (2가 디아바디), 하나 이상의 CDR을 포함하는 항체의 부분으로부터 형성된 다중 특이성 항체, 낙타화 (camelized) 단일 도메인 항체, 나노바디 (nanobody), 도메인 항체, 2가 도메인 항체, 또는 항원에 결합하나 완전한 항체 구조를 포함하지 않는 임의의 다른 항체 단편. 항원-결합 단편은 모 항체 또는 모 항체 단편이 결합하는 동일한 항원에 결합할 수 있다. 특정 구체예에 따르면, 항원-결합 단편은 경쇄 가변 영역, 경쇄 불변 영역 및 중쇄의 Fd 세그먼트를 포함한다. 다른 특정 구체예에 따르면, 항원-결합 단편은 Fab 및 F(ab') 를 포함한다.
본원에서 이용된, "단일-사슬 항체"라는 용어는 약 15 내지 약 20 개 아미노산의 짧은 펩티드에 의해 연결된 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역을 포함하는, 당업계의 통상적인 단일-사슬 항체를 나타낸다. 본원에서 이용된, "단일 도메인 항체"라는 용어는 중쇄 가변 영역 및 중쇄 불변 영역을 포함하거나 또는 중쇄 가변 영역만 포함하는 당업계의 통상적인 단일 도메인 항체를 나타낸다.
본원에서 이용된, "인간 항체"라는 용어는 당업계에 공지된 임의의 기법을 이용하여 제조된 인간에 의해 생산된 항체에 상응하는 아미노산 서열을 갖는 항체 또는 인간에 의해 생산된 항체를 나타낸다. 인간 항체의 이러한 정의는 온전한 또는 전장 항체, 이의 단편, 및/또는 적어도 하나의 인간 중쇄 및/또는 경쇄 폴리펩티드를 포함하는 항체를 포함한다.
본원에서 이용된, "인간화 항체"라는 용어는 항체의 항원-결합 특성이 유지되나, 인체 내에서 이의 항원성이 감소되도록, 인간 항체에 대한 서열 상동성을 증가시키기 위해 변형되는 비-인간 항체를 나타낸다.
본원에서 이용된, "키메라 항체"라는 용어는 면역글로불린 분자의 아미노산 서열이 둘 이상의 종으로부터 유래되는 항체를 나타낸다. 경쇄 및 중쇄 둘 모두의 가변 영역은 종종, 목적되는 특이성, 친화도 및 능력을 갖는 한 종의 포유동물 (예를 들어, 마우스, 랫트, 토끼 등) 로부터 유래된 항체의 가변 영역에 상응하는 한편, 불변 영역은 또 다른 종의 포유동물 (예를 들어, 인간) 로부터 유래된 항체의 서열에 상응하여, 그 종에서 면역 반응을 유발하는 것을 방지한다.
본원에서 이용된, "다중 특이성 항체"라는 용어는 복수의 면역글로불린 가변 도메인 서열을 포함하는 항체를 나타내며, 여기서 복수의 제 1 면역글로불린 가변 도메인 서열은 제 1 에피토프에 대한 결합 특이성을 갖고, 복수의 제 2 면역글로불린 가변 도메인 서열은 제 2 에피토프에 대한 결합 특이성을 갖는다. 구체예에서, 제 1 및 제 2 에피토프는 동일한 항원, 예를 들어, 동일한 단백질 (또는 다합체성 단백질의 하위단위) 상에 있다. 구체예에서, 제 1 및 제 2 에피토프는 중복되거나 실질적으로 중복된다. 구체예에서, 제 1 및 제 2 에피토프는 중복되지 않거나 실질적으로 중복되지 않는다. 구체예에서, 제 1 및 제 2 에피토프는 상이한 항원, 예를 들어, 상이한 단백질 (또는 다합체성 단백질의 상이한 하위단위) 상에 있다. 구체예에서, 다중 특이성 항체는 제 3, 제 4 또는 제 5 면역글로불린 가변 도메인을 포함한다. 구체예에서, 다중 특이성 항체는 이중 특이성 항체 분자, 삼중 특이성 항체 분자, 또는 사중 특이성 항체 분자이다.
본원에서 이용된, "이중 특이성 항체"라는 용어는 2 개 이하의 에피토프 또는 2 개의 항원에 결합하는 다중 특이성 항체를 나타낸다. 이중 특이성 항체는 제 1 에피토프에 대한 결합 특이성을 갖는 제 1 면역글로불린 가변 도메인 서열 및 제 2 에피토프에 대한 결합 특이성을 갖는 제 2 면역글로불린 가변 도메인 서열을 특징으로 한다. 구체예에서, 제 1 및 제 2 에피토프는 동일한 항원, 예를 들어, 동일한 단백질 (또는 다합체성 단백질의 하위단위) 상에 있다. 구체예에서, 제 1 및 제 2 에피토프는 중복되거나 또는 실질적으로 중복된다. 구체예에서, 제 1 및 제 2 에피토프는 상이한 항원, 예를 들어, 상이한 단백질 (또는 다합체성 단백질의 상이한 하위단위) 상에 있다. 구체예에서, 이중 특이성 항체는 제 1 에피토프에 대한 결합 특이성을 갖는 중쇄 가변 도메인 서열 및 경쇄 가변 도메인 서열, 및 제 2 에피토프에 대한 결합 특이성을 갖는 중쇄 가변 도메인 서열 및 경쇄 가변 도메인 서열을 포함한다. 구체예에서, 이중 특이성 항체는 제 1 에피토프에 대한 결합 특이성을 갖는 반-항체 (half antibody) 또는 이의 단편, 및 제 2 에피토프에 대한 결합 특이성을 갖는 반-항체 또는 이의 단편을 포함한다. 구체예에서, 이중 특이성 항체는 제 1 에피토프에 대한 결합 특이성을 갖는 scFv 또는 이의 단편, 및 제 2 에피토프에 대한 결합 특이성을 갖는 scFv 또는 이의 단편을 포함한다. 구체예에서, 제 1 에피토프는 CLDN18.2 상에 위치하고, 제 2 에피토프는 PD-1, PD-L1, TIM-3, LAG-3, CTLA-4, EGFR, HER-2, CD19, CD20, CD33, CD3, CD73, CD47, TIP-1, 아펠린, DLL3, 엽산 수용체 알파, 및/또는 기타 종양 관련 면역 억제제 또는 표면 항원 상에 위치한다.
본원에서 이용된, "CLDN18.2"라는 용어는 막 관통 단백질의 클라우딘 패밀리에 속하는 클라우딘 18 변이체 2, 클라우딘-18.2 또는 클라우딘-18a2.1을 나타낸다. CLDN18.2는 위의 상피 세포의 표면 상에서 특이적으로 발현되고 (Niimi et al., Mol Cell Biol. 2001; 21:7380-7390) 상피세포 사이의 밀착연접의 주요 구조적 성분들 중 하나가 된다 (Sahin et al., Physiol Rev. 2013; 93:525-569). "인간 CLDN18.2"라는 용어는 인간으로부터 유래된 CLDN18.2를 나타낸다. 인간 CLDN18.2의 예시적인 아미노산은 GenBank Accession No. AAL15637.1 (SEQ ID NO:141) 로 제시된다.
본원에서 이용된, "CLDN18.2에 특이적으로 결합하는" 항체는, CLDN18.2, 바람직하게는 인간 CLDN18.2에 1×10-7 M 이하, 바람직하게는 1×10-8 M 이하, 보다 바람직하게는 5×10-9 M 이하, 1×10-9 M 이하, 5×10-10 M 이하, 또는 1×10-10 M 이하의 KD로 결합하는 항체를 나타낸다. "KD"라는 용어는 해리 상수를 나타내고, 이는 Kd 대 Ka 의 비 (즉, Kd/Ka) 로부터 수득되며 몰 농도 (M) 로 표현된다. 항체에 대한 KD 값은 본 개시를 고려하여 당업계의 방법을 이용해 결정될 수 있다. 예를 들어, 항체의 KD는 표면 플라스몬 공명 (surface plasmon resonance) 을 이용함으로써, 예컨대 바이오센서 시스템, 예를 들어, Biacore® 시스템을 이용함으로써, 또는 생체-층 간섭계 기술 (bio-layer interferometry technology), 예컨대 Octet RED96 시스템을 이용함으로써 결정될 수 있다.
항체의 KD 값이 작을수록, 항체가 표적 항원에 결합하는 친화도가 높아진다.
특정 양태에 따르면, 본 발명은 하기의 폴리펩티드 서열을 갖는, 중쇄 상보성 결정 부위 1 (HCDR1), HCDR2, HCDR3, 경쇄 상보성 결정 부위 1 (LCDR1), LCDR2, 및 LCDR3을 포함하는 단리된 단일클론 항체 또는 이의 항원-결합 단편에 관한 것이고:
(1)
SEQ ID NO: 33, 34, 35, 63, 64 및 65, 각각;
(2)
SEQ ID NO: 21, 22, 23, 51, 52 및 53, 각각;
(3)
SEQ ID NO: 24, 25, 26, 54, 55 및 56, 각각;
(4)
SEQ ID NO: 27, 28, 29, 57, 58 및 59, 각각;
(5)
SEQ ID NO: 30, 31, 32, 60, 61 및 62, 각각;
(6)
SEQ ID NO: 36, 37, 38, 66, 67 및 68, 각각;
(7)
SEQ ID NO: 39, 40, 41, 69, 70 및 71, 각각;
(8)
SEQ ID NO: 42, 43, 44, 72, 73 및 74, 각각;
(9)
SEQ ID NO: 45, 46, 47, 75, 76 및 77, 각각; 또는
(10)
SEQ ID NO: 48, 49, 50, 78, 79 및 80, 각각;
항체 또는 이의 항원-결합 단편이 CLDN18.2, 바람직하게는 인간 CLDN18.2에 특이적으로 결합한다.
특정 양태에 따르면, 본 발명은 하기의 폴리펩티드 서열을 갖는, 중쇄 상보성 결정 부위 1 (HCDR1), HCDR2, HCDR3, 경쇄 상보성 결정 부위 1 (LCDR1), LCDR2, 및 LCDR3을 포함하는 단리된 단일클론 항체 또는 이의 항원-결합 단편에 관한 것이고:
(1)
SEQ ID NO: 93, 94, 95, 123, 124 및 125, 각각;
(2)
SEQ ID NO: 81, 82, 83, 111, 112 및 113, 각각;
(3)
SEQ ID NO: 84, 85, 86, 114, 115 및 116, 각각;
(4)
SEQ ID NO: 87, 88, 89, 117, 118 및 119, 각각;
(5)
SEQ ID NO: 90, 91, 92, 120, 121 및 122, 각각;
(6)
SEQ ID NO: 96, 97, 98, 126, 127 및 128, 각각;
(7)
SEQ ID NO: 99, 100, 101, 129, 130 및 131, 각각;
(8)
SEQ ID NO: 102, 103, 104, 132, 133 및 134, 각각;
(9)
SEQ ID NO: 105, 106, 107, 135, 136 및 137, 각각; 또는
(10)
SEQ ID NO: 108, 109, 110, 138, 139 및 140, 각각;
항체 또는 이의 항원-결합 단편이 CLDN18.2, 바람직하게는 인간 CLDN18.2에 특이적으로 결합한다.
또 다른 특정 양태에 따르면, 본 발명은 SEQ ID NO: 9, 1, 3, 5, 7, 11, 13, 15, 17 또는 19 중 하나에 대해서 적어도 85 %, 바람직하게는 90 %, 보다 바람직하게는 95 % 이상, 예컨대 95 %, 96 %, 97 %, 98 %, 또는 99 % 동일한 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변 영역, 또는 SEQ ID NO: 10, 2, 4, 6, 8, 12, 14, 16, 18 또는 20 중 하나에 대해서 적어도 85 %, 바람직하게는 90 %, 보다 바람직하게는 95 % 이상, 예컨대 95 %, 96 %, 97 %, 98 %, 또는 99 % 동일한 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변 영역을 포함하는 단리된 단일클론 항체 또는 이의 항원-결합 단편에 관한 것이다. 한 바람직한 구체예에 따르면, 본 발명의 단리된 단일클론 항체 또는 이의 항원-결합 단편이 SEQ ID NO: 9, 1, 3, 5, 7, 11, 13, 15, 17 또는 19 중 하나에 대해서 적어도 85 %, 바람직하게는 90 %, 보다 바람직하게는 95 % 이상, 예컨대 95 %, 96 %, 97 %, 98 %, 또는 99 % 동일한 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변 영역, 및 SEQ ID NO: 10, 2, 4, 6, 8, 12, 14, 16, 18 또는 20에 대해서 적어도 85 %, 바람직하게는 90 %, 보다 바람직하게는 95 % 이상, 예컨대, 95 %, 96 %, 97 %, 98 %, 또는 99 % 동일한 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변 영역을 각각 포함한다.
또 다른 특정 양태에 따르면, 본 발명은 하기를 포함하는, 본 발명의 단리된 단일클론 항체 또는 이의 항원-결합 단편에 관한 것이다:
a.
SEQ ID NO:9의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변 영역, 및 SEQ ID NO:10의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변 영역;
b.
SEQ ID NO:1의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변 영역, 및 SEQ ID NO:2의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변 영역;
c.
SEQ ID NO:3의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변 영역, 및 SEQ ID NO:4의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변 영역;
d.
SEQ ID NO:5의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변 영역, 및 SEQ ID NO:6의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변 영역;
e.
SEQ ID NO:7의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변 영역, 및 SEQ ID NO:8의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변 영역;
f.
SEQ ID NO:11의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변 영역, 및 SEQ ID NO:12의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변 영역;
g.
SEQ ID NO:13의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변 영역, 및 SEQ ID NO:14의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변 영역;
h.
SEQ ID NO:15의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변 영역, 및 SEQ ID NO:16의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변 영역;
i.
SEQ ID NO:17의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변 영역, 및 SEQ ID NO:18의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변 영역;
j.
SEQ ID NO:19의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변 영역, 및 SEQ ID NO:20의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변 영역.
한 구체예에서, 본 발명은, 각각 SEQ ID NO:21, 22, 23, 51, 52 및 53의 폴리펩티드 서열을 갖는 HCDR1, HCDR2, HCDR3, LCDR1, LCDR2 및 LCDR3을 포함하는, 단리된 단일클론 항체 또는 이의 항원-결합 단편에 관한 것이다. 또 다른 구체예에서, 단리된 단일클론 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 SEQ ID NO:1에 대해서 적어도 85 %, 바람직하게는 90 %, 보다 바람직하게는 95 % 이상, 예컨대 95 %, 96 %, 97 %, 98 %, 또는 99 % 동일한 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변 영역, 및 SEQ ID NO:2에 대해서 적어도 85 %, 바람직하게는 90 %, 보다 바람직하게는 95 % 이상, 예컨대 95 %, 96 %, 97 %, 98 %, 또는 99 % 동일한 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변 영역을 포함한다. 바람직하게는, 단리된 단일클론 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 SEQ ID NO:1의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변 영역; 및 SEQ ID NO:2의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변 영역을 포함한다.
한 구체예에서, 본 발명은, 각각 SEQ ID NO: 24, 25, 26, 54, 55 및 56의 폴리펩티드 서열을 갖는 HCDR1, HCDR2, HCDR3, LCDR1, LCDR2 및 LCDR3을 포함하는, 단리된 단일클론 항체 또는 이의 항원-결합 단편에 관한 것이다. 또 다른 구체예에서, 단리된 단일클론 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 SEQ ID NO:3에 대해서 적어도 85 %, 바람직하게는 90 %, 보다 바람직하게는 95 % 이상, 예컨대 95 %, 96 %, 97 %, 98 %, 또는 99 % 동일한 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변 영역, 및 SEQ ID NO:4에 대해서 적어도 85 %, 바람직하게는 90 %, 보다 바람직하게는 95 % 이상, 예컨대 95 %, 96 %, 97 %, 98 %, 또는 99 % 동일한 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변 영역을 포함한다. 바람직하게는, 단리된 단일클론 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 SEQ ID NO:3의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변 영역; 및 SEQ ID NO:4의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변 영역을 포함한다.
한 구체예에서, 본 발명은, 각각 SEQ ID NO: 27, 28, 29, 57, 58 및 59의 폴리펩티드 서열을 갖는 HCDR1, HCDR2, HCDR3, LCDR1, LCDR2 및 LCDR3을 포함하는, 단리된 단일클론 항체 또는 이의 항원-결합 단편에 관한 것이다. 또 다른 구체예에서, 단리된 단일클론 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 SEQ ID NO:5에 대해서 적어도 85 %, 바람직하게는 90 %, 보다 바람직하게는 95 % 이상, 예컨대 95 %, 96 %, 97 %, 98 %, 또는 99 % 동일한 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변 영역, 및 SEQ ID NO:6에 대해서 적어도 85 %, 바람직하게는 90 %, 보다 바람직하게는 95 % 이상, 예컨대 95 %, 96 %, 97 %, 98 %, 또는 99 % 동일한 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변 영역을 포함한다. 바람직하게는, 단리된 단일클론 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 SEQ ID NO:5의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변 영역; 및 SEQ ID NO:6의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변 영역을 포함한다.
한 구체예에서, 본 발명은, 각각 SEQ ID NO: 30, 31, 32, 60, 61 및 62의 폴리펩티드 서열을 갖는 HCDR1, HCDR2, HCDR3, LCDR1, LCDR2 및 LCDR3을 포함하는, 단리된 단일클론 항체 또는 이의 항원-결합 단편에 관한 것이다. 또 다른 구체예에서, 단리된 단일클론 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 SEQ ID NO:7에 대해서 적어도 85 %, 바람직하게는 90 %, 보다 바람직하게는 95 % 이상, 예컨대 95 %, 96 %, 97 %, 98 %, 또는 99 % 동일한 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변 영역, 및 SEQ ID NO:8에 대해서 적어도 85 %, 바람직하게는 90 %, 보다 바람직하게는 95 % 이상, 예컨대 95 %, 96 %, 97 %, 98 %, 또는 99 % 동일한 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변 영역을 포함한다. 바람직하게는, 단리된 단일클론 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 SEQ ID NO:7의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변 영역; 및 SEQ ID NO:8의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변 영역을 포함한다.
한 구체예에서, 본 발명은, 각각 SEQ ID NO: 33, 34, 35, 63, 64 및 65의 폴리펩티드 서열을 갖는 HCDR1, HCDR2, HCDR3, LCDR1, LCDR2 및 LCDR3을 포함하는, 단리된 단일클론 항체 또는 이의 항원-결합 단편에 관한 것이다. 또 다른 구체예에서, 단리된 단일클론 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 SEQ ID NO:9에 대해서 적어도 85 %, 바람직하게는 90 %, 보다 바람직하게는 95 % 이상, 예컨대 95 %, 96 %, 97 %, 98 %, 또는 99 % 동일한 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변 영역, 및 SEQ ID NO:10에 대해서 적어도 85 %, 바람직하게는 90 %, 보다 바람직하게는 95 % 이상, 예컨대 95 %, 96 %, 97 %, 98 %, 또는 99 % 동일한 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변 영역을 포함한다. 바람직하게는, 단리된 단일클론 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 SEQ ID NO:9의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변 영역; 및 SEQ ID NO:10의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변 영역을 포함한다.
한 구체예에서, 본 발명은, 각각 SEQ ID NO: 36, 37, 38, 66, 67 및 68의 폴리펩티드 서열을 갖는 HCDR1, HCDR2, HCDR3, LCDR1, LCDR2 및 LCDR3을 포함하는, 단리된 단일클론 항체 또는 이의 항원-결합 단편에 관한 것이다. 또 다른 구체예에서, 단리된 단일클론 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 SEQ ID NO:11에 대해서 적어도 85 %, 바람직하게는 90 %, 보다 바람직하게는 95 % 이상, 예컨대 95 %, 96 %, 97 %, 98 %, 또는 99 % 동일한 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변 영역, 및 SEQ ID NO:12에 대해서 적어도 85 %, 바람직하게는 90 %, 보다 바람직하게는 95 % 이상, 예컨대 95 %, 96 %, 97 %, 98 %, 또는 99 % 동일한 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변 영역을 포함한다. 바람직하게는, 단리된 단일클론 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 SEQ ID NO:11의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변 영역; 및 SEQ ID NO:12의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변 영역을 포함한다.
한 구체예에서, 본 발명은, 각각 SEQ ID NO: 39, 40, 41, 69, 70 및 71의 폴리펩티드 서열을 갖는 HCDR1, HCDR2, HCDR3, LCDR1, LCDR2 및 LCDR3을 포함하는, 단리된 단일클론 항체 또는 이의 항원-결합 단편에 관한 것이다. 또 다른 구체예에서, 단리된 단일클론 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 SEQ ID NO:13에 대해서 적어도 85 %, 바람직하게는 90 %, 보다 바람직하게는 95 % 이상, 예컨대 95 %, 96 %, 97 %, 98 %, 또는 99 % 동일한 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변 영역, 및 SEQ ID NO:14에 대해서 적어도 85 %, 바람직하게는 90 %, 보다 바람직하게는 95 % 이상, 예컨대 95 %, 96 %, 97 %, 98 %, 또는 99 % 동일한 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변 영역을 포함한다. 바람직하게는, 단리된 단일클론 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 SEQ ID NO:13의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변 영역; 및 SEQ ID NO:14의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변 영역을 포함한다.
한 구체예에서, 본 발명은, 각각 SEQ ID NO: 42, 43, 44, 72, 73 및 74의 폴리펩티드 서열을 갖는 HCDR1, HCDR2, HCDR3, LCDR1, LCDR2 및 LCDR3을 포함하는, 단리된 단일클론 항체 또는 이의 항원-결합 단편에 관한 것이다. 또 다른 구체예에서, 단리된 단일클론 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 SEQ ID NO:15에 대해서 적어도 85 %, 바람직하게는 90 %, 보다 바람직하게는 95 % 이상, 예컨대 95 %, 96 %, 97 %, 98 %, 또는 99 % 동일한 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변 영역, 및 SEQ ID NO:16에 대해서 적어도 85 %, 바람직하게는 90 %, 보다 바람직하게는 95 % 이상, 예컨대 95 %, 96 %, 97 %, 98 %, 또는 99 % 동일한 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변 영역을 포함한다. 바람직하게는, 단리된 단일클론 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 SEQ ID NO:15의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변 영역; 및 SEQ ID NO:16의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변 영역을 포함한다.
한 구체예에서, 본 발명은, 각각 SEQ ID NO: 45, 46, 47, 75, 76 및 77의 폴리펩티드 서열을 갖는 HCDR1, HCDR2, HCDR3, LCDR1, LCDR2 및 LCDR3을 포함하는, 단리된 단일클론 항체 또는 이의 항원-결합 단편에 관한 것이다. 또 다른 구체예에서, 단리된 단일클론 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 SEQ ID NO:17에 대해서 적어도 85 %, 바람직하게는 90 %, 보다 바람직하게는 95 % 이상, 예컨대 95 %, 96 %, 97 %, 98 %, 또는 99 % 동일한 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변 영역, 및 SEQ ID NO:18에 대해서 적어도 85 %, 바람직하게는 90 %, 보다 바람직하게는 95 % 이상, 예컨대 95 %, 96 %, 97 %, 98 %, 또는 99 % 동일한 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변 영역을 포함한다. 바람직하게는, 단리된 단일클론 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 SEQ ID NO:17의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변 영역; 및 SEQ ID NO:18의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변 영역을 포함한다.
한 구체예에서, 본 발명은, 각각 SEQ ID NO: 48, 49, 50, 78, 79 및 80의 폴리펩티드 서열을 갖는 HCDR1, HCDR2, HCDR3, LCDR1, LCDR2 및 LCDR3을 포함하는, 단리된 단일클론 항체 또는 이의 항원-결합 단편에 관한 것이다. 또 다른 구체예에서, 단리된 단일클론 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 SEQ ID NO:19에 대해서 적어도 85 %, 바람직하게는 90 %, 보다 바람직하게는 95 % 이상, 예컨대 95 %, 96 %, 97 %, 98 %, 또는 99 % 동일한 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변 영역, 및 SEQ ID NO:20에 대해서 적어도 85 %, 바람직하게는 90 %, 보다 바람직하게는 95 % 이상, 예컨대 95 %, 96 %, 97 %, 98 %, 또는 99 % 동일한 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변 영역을 포함한다. 바람직하게는, 단리된 단일클론 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 SEQ ID NO:19의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변 영역; 및 SEQ ID NO:20의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변 영역을 포함한다.
한 구체예에서, 본 발명은, 각각 SEQ ID NO: 81, 82, 83, 111, 112 및 113의 폴리펩티드 서열을 갖는 HCDR1, HCDR2, HCDR3, LCDR1, LCDR2 및 LCDR3을 포함하는, 단리된 단일클론 항체 또는 이의 항원-결합 단편에 관한 것이다. 또 다른 구체예에서, 단리된 단일클론 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 SEQ ID NO:1에 대해서 적어도 85 %, 바람직하게는 90 %, 보다 바람직하게는 95 % 이상, 예컨대 95 %, 96 %, 97 %, 98 %, 또는 99 % 동일한 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변 영역, 및 SEQ ID NO:2에 대해서 적어도 85 %, 바람직하게는 90 %, 보다 바람직하게는 95 % 이상, 예컨대 95 %, 96 %, 97 %, 98 %, 또는 99 % 동일한 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변 영역을 포함한다. 바람직하게는, 단리된 단일클론 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 SEQ ID NO:1의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변 영역; 및 SEQ ID NO:2의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변 영역을 포함한다.
한 구체예에서, 본 발명은, 각각 SEQ ID NO: 84, 85, 86, 114, 115 및 116의 폴리펩티드 서열을 갖는 HCDR1, HCDR2, HCDR3, LCDR1, LCDR2 및 LCDR3을 포함하는, 단리된 단일클론 항체 또는 이의 항원-결합 단편에 관한 것이다. 또 다른 구체예에서, 단리된 단일클론 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 SEQ ID NO:3에 대해서 적어도 85 %, 바람직하게는 90 %, 보다 바람직하게는 95 % 이상, 예컨대 95 %, 96 %, 97 %, 98 %, 또는 99 % 동일한 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변 영역, 및 SEQ ID NO:4에 대해서 적어도 85 %, 바람직하게는 90 %, 보다 바람직하게는 95 % 이상, 예컨대 95 %, 96 %, 97 %, 98 %, 또는 99 % 동일한 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변 영역을 포함한다. 바람직하게는, 단리된 단일클론 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 SEQ ID NO:3의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변 영역; 및 SEQ ID NO:4의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변 영역을 포함한다.
한 구체예에서, 본 발명은, 각각 SEQ ID NO: 87, 88, 89, 117, 118 및 119의 폴리펩티드 서열을 갖는 HCDR1, HCDR2, HCDR3, LCDR1, LCDR2 및 LCDR3을 포함하는, 단리된 단일클론 항체 또는 이의 항원-결합 단편에 관한 것이다. 또 다른 구체예에서, 단리된 단일클론 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 SEQ ID NO:5에 대해서 적어도 85 %, 바람직하게는 90 %, 보다 바람직하게는 95 % 이상, 예컨대 95 %, 96 %, 97 %, 98 %, 또는 99 % 동일한 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변 영역, 및 SEQ ID NO:6에 대해서 적어도 85 %, 바람직하게는 90 %, 보다 바람직하게는 95 % 이상, 예컨대 95 %, 96 %, 97 %, 98 %, 또는 99 % 동일한 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변 영역을 포함한다. 바람직하게는, 단리된 단일클론 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 SEQ ID NO:5의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변 영역; 및 SEQ ID NO:6의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변 영역을 포함한다.
한 구체예에서, 본 발명은, 각각 SEQ ID NO: 90, 91, 92, 120, 121 및 122의 폴리펩티드 서열을 갖는 HCDR1, HCDR2, HCDR3, LCDR1, LCDR2 및 LCDR3을 포함하는, 단리된 단일클론 항체 또는 이의 항원-결합 단편에 관한 것이다. 또 다른 구체예에서, 단리된 단일클론 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 SEQ ID NO:7에 대해서 적어도 85 %, 바람직하게는 90 %, 보다 바람직하게는 95 % 이상, 예컨대 95 %, 96 %, 97 %, 98 %, 또는 99 % 동일한 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변 영역, 및 SEQ ID NO:8에 대해서 적어도 85 %, 바람직하게는 90 %, 보다 바람직하게는 95 % 이상, 예컨대 95 %, 96 %, 97 %, 98 %, 또는 99 % 동일한 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변 영역을 포함한다. 바람직하게는, 단리된 단일클론 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 SEQ ID NO:7의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변 영역; 및 SEQ ID NO:8의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변 영역을 포함한다.
한 구체예에서, 본 발명은, 각각 SEQ ID NO: 93, 94, 95, 123, 124 및 125의 폴리펩티드 서열을 갖는 HCDR1, HCDR2, HCDR3, LCDR1, LCDR2 및 LCDR3을 포함하는, 단리된 단일클론 항체 또는 이의 항원-결합 단편에 관한 것이다. 또 다른 구체예에서, 단리된 단일클론 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 SEQ ID NO:9에 대해서 적어도 85 %, 바람직하게는 90 %, 보다 바람직하게는 95 % 이상, 예컨대 95 %, 96 %, 97 %, 98 %, 또는 99 % 동일한 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변 영역, 및 SEQ ID NO:10에 대해서 적어도 85 %, 바람직하게는 90 %, 보다 바람직하게는 95 % 이상, 예컨대 95 %, 96 %, 97 %, 98 %, 또는 99 % 동일한 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변 영역을 포함한다. 바람직하게는, 단리된 단일클론 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 SEQ ID NO:9의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변 영역; 및 SEQ ID NO:10의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변 영역을 포함한다.
한 구체예에서, 본 발명은, 각각 SEQ ID NO: 96, 97, 98, 126, 127 및 128의 폴리펩티드 서열을 갖는 HCDR1, HCDR2, HCDR3, LCDR1, LCDR2 및 LCDR3을 포함하는, 단리된 단일클론 항체 또는 이의 항원-결합 단편에 관한 것이다. 또 다른 구체예에서, 단리된 단일클론 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 SEQ ID NO:11에 대해서 적어도 85 %, 바람직하게는 90 %, 보다 바람직하게는 95 % 이상, 예컨대 95 %, 96 %, 97 %, 98 %, 또는 99 % 동일한 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변 영역, 및 SEQ ID NO:12에 대해서 적어도 85 %, 바람직하게는 90 %, 보다 바람직하게는 95 % 이상, 예컨대 95 %, 96 %, 97 %, 98 %, 또는 99 % 동일한 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변 영역을 포함한다. 바람직하게는, 단리된 단일클론 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 SEQ ID NO:11의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변 영역; 및 SEQ ID NO:12의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변 영역을 포함한다.
한 구체예에서, 본 발명은, 각각 SEQ ID NO: 99, 100, 101, 129, 130 및 131의 폴리펩티드 서열을 갖는 HCDR1, HCDR2, HCDR3, LCDR1, LCDR2 및 LCDR3을 포함하는, 단리된 단일클론 항체 또는 이의 항원-결합 단편에 관한 것이다. 또 다른 구체예에서, 단리된 단일클론 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 SEQ ID NO:13에 대해서 적어도 85 %, 바람직하게는 90 %, 보다 바람직하게는 95 % 이상, 예컨대 95 %, 96 %, 97 %, 98 %, 또는 99 % 동일한 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변 영역, 및 SEQ ID NO:14에 대해서 적어도 85 %, 바람직하게는 90 %, 보다 바람직하게는 95 % 이상, 예컨대 95 %, 96 %, 97 %, 98 %, 또는 99 % 동일한 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변 영역을 포함한다. 바람직하게는, 단리된 단일클론 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 SEQ ID NO:13의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변 영역; 및 SEQ ID NO:14의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변 영역을 포함한다.
한 구체예에서, 본 발명은, 각각 SEQ ID NO: 102, 103, 104, 132, 133 및 134의 폴리펩티드 서열을 갖는 HCDR1, HCDR2, HCDR3, LCDR1, LCDR2 및 LCDR3을 포함하는, 단리된 단일클론 항체 또는 이의 항원-결합 단편에 관한 것이다. 또 다른 구체예에서, 단리된 단일클론 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 SEQ ID NO:15에 대해서 적어도 85 %, 바람직하게는 90 %, 보다 바람직하게는 95 % 이상, 예컨대 95 %, 96 %, 97 %, 98 %, 또는 99 % 동일한 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변 영역, 및 SEQ ID NO:16에 대해서 적어도 85 %, 바람직하게는 90 %, 보다 바람직하게는 95 % 이상, 예컨대 95 %, 96 %, 97 %, 98 %, 또는 99 % 동일한 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변 영역을 포함한다. 바람직하게는, 단리된 단일클론 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 SEQ ID NO:15의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변 영역; 및 SEQ ID NO:16의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변 영역을 포함한다.
한 구체예에서, 본 발명은, 각각 SEQ ID NO: 105, 106, 107, 135, 136 및 137의 폴리펩티드 서열을 갖는 HCDR1, HCDR2, HCDR3, LCDR1, LCDR2 및 LCDR3을 포함하는, 단리된 단일클론 항체 또는 이의 항원-결합 단편에 관한 것이다. 또 다른 구체예에서, 단리된 단일클론 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 SEQ ID NO:17에 대해서 적어도 85 %, 바람직하게는 90 %, 보다 바람직하게는 95 % 이상, 예컨대 95 %, 96 %, 97 %, 98 %, 또는 99 % 동일한 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변 영역, 및 SEQ ID NO:18에 대해서 적어도 85 %, 바람직하게는 90 %, 보다 바람직하게는 95 % 이상, 예컨대 95 %, 96 %, 97 %, 98 %, 또는 99 % 동일한 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변 영역을 포함한다. 바람직하게는, 단리된 단일클론 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 SEQ ID NO:17의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변 영역; 및 SEQ ID NO:18의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변 영역을 포함한다.
한 구체예에서, 본 발명은, 각각 SEQ ID NO:108, 109, 110, 138, 139 및 140의 폴리펩티드 서열을 갖는 HCDR1, HCDR2, HCDR3, LCDR1, LCDR2 및 LCDR3을 포함하는, 단리된 단일클론 항체 또는 이의 항원-결합 단편에 관한 것이다. 또 다른 구체예에서, 단리된 단일클론 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 SEQ ID NO:19에 대해서 적어도 85 %, 바람직하게는 90 %, 보다 바람직하게는 95 % 이상, 예컨대 95 %, 96 %, 97 %, 98 %, 또는 99 % 동일한 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변 영역, 및 SEQ ID NO:20에 대해서 적어도 85 %, 바람직하게는 90 %, 보다 바람직하게는 95 % 이상, 예컨대 95 %, 96 %, 97 %, 98 %, 또는 99 % 동일한 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변 영역을 포함한다. 바람직하게는, 단리된 단일클론 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 SEQ ID NO:19의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변 영역; 및 SEQ ID NO:20의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변 영역을 포함한다.
또 다른 특정 양태에 따르면, 본 발명은 항체 또는 이의 항원-결합 단편이 키메라인, 본 발명의 단리된 단일클론 항체 또는 이의 항원-결합 단편에 관한 것이다.
또 다른 특정 양태에 따르면, 본 발명은 항체 또는 이의 항원-결합 단편이 인간 또는 인간화된, 본 발명의 단리된 단일클론 항체 또는 이의 항원-결합 단편에 관한 것이다.
또 다른 특정 양태에 따르면, 본 발명은 단리된 인간화 항체 또는 이의 항원-결합 단편이 하기를 포함하는, 단리된 인간화 단일클론 항체 또는 이의 항원-결합 단편에 관한 것이다:
a.
SEQ ID NO:142의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변 영역, 및 SEQ ID NO:144의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변 영역;
b.
SEQ ID NO:142의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변 영역, 및 SEQ ID NO:145의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변 영역;
c.
SEQ ID NO:143의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변 영역, 및 SEQ ID NO:144의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변 영역;
d.
SEQ ID NO:143의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변 영역, 및 SEQ ID NO:145의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변 영역;
e.
SEQ ID NO:146의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변 영역, 및 SEQ ID NO:148의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변 영역;
f.
SEQ ID NO:146의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변 영역, 및 SEQ ID NO:149의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변 영역;
g.
SEQ ID NO:146의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변 영역, 및 SEQ ID NO:150의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변 영역;
h.
SEQ ID NO:147의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변 영역, 및 SEQ ID NO:148의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변 영역;
i.
SEQ ID NO:147의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변 영역, 및 SEQ ID NO:149의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변 영역;
j.
SEQ ID NO:147의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변 영역, 및 SEQ ID NO:150의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변 영역;
k.
SEQ ID NO:151의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변 영역, 및 SEQ ID NO:153의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변 영역;
l.
SEQ ID NO:152의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변 영역, 및 SEQ ID NO:153의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변 영역;
m.
SEQ ID NO:154의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변 영역, 및 SEQ ID NO:157의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변 영역;
n.
SEQ ID NO:155의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변 영역, 및 SEQ ID NO:157의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변 영역;
o.
SEQ ID NO:156의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변 영역, 및 SEQ ID NO:158의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변 영역;
p.
SEQ ID NO:159의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변 영역, 및 SEQ ID NO:163의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변 영역;
q.
SEQ ID NO:159의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변 영역, 및 SEQ ID NO:164의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변 영역;
r.
SEQ ID NO:160의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변 영역, 및 SEQ ID NO:163의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변 영역;
s.
SEQ ID NO:160의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변 영역, 및 SEQ ID NO:164의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변 영역;
t.
SEQ ID NO:161의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변 영역, 및 SEQ ID NO:165의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변 영역, 또는
u.
SEQ ID NO:162의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변 영역, 및 SEQ ID NO:165의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변 영역.
또 다른 일반적 양태에서, 본 발명은 본 발명의 단일클론 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 인코딩하는 단리된 핵산에 관한 것이다. 당업자는 단백질의 아미노산 서열을 변화시키지 않으면서 단백질의 코딩 서열이 변화 (예를 들어, 치환, 결실, 삽입 등) 될 수 있다는 것을 이해할 것이다. 따라서, 당업자는 단백질의 아미노산 서열을 변화시키지 않으면서 본 발명의 단일클론 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 인코딩하는 핵산 서열이 변경될 수 있다는 것을 이해할 것이다.
또 다른 일반적 양태에서, 본 발명은 본 발명의 단일클론 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 인코딩하는 단리된 핵산을 포함하는 벡터에 관한 것이다. 본 개시에 비추어, 당업자에게 공지된 임의의 벡터, 예컨대 플라스미드, 코스미드, 파지 벡터 또는 바이러스 벡터가 이용될 수 있다. 일부 구체예에서, 벡터는 플라스미드와 같은 재조합 발현 벡터이다. 벡터는 발현 벡터의 통상적인 기능을 확립하기 위한 임의의 요소, 예를 들어 프로모터, 리보솜 결합 엘리먼트, 터미네이터, 인핸서, 선별 마커 및 복제 원점을 포함할 수 있다. 프로모터는 항시성, 유도성, 또는 억제성 프로모터일 수 있다. 핵산을 세포에 전달할 수 있는 다수의 발현 벡터는 당업계에 공지되어 있으며, 세포에서 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 생산하기 위해 본원에서 이용될 수 있다. 통상적인 클로닝 기법 또는 인공 유전자 합성을 이용해, 본 발명의 구체예에 따른 재조합 발현 벡터를 생성할 수 있다.
또 다른 일반적 양태에서, 본 발명은 본 발명의 단일클론 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 인코딩하는 단리된 핵산을 포함하는 숙주 세포에 관한 것이다. 본 개시에 비추어, 당업자에게 공지된 임의의 숙주 세포가 본 발명의 항체 또는 이의 항원-결합 단편의 재조합 발현에 이용될 수 있다. 일부 구체예에서, 숙주 세포는 E. 콜라이 TG1 또는 BL21 세포 (예를 들어, scFv 또는 Fab 항체의 발현의 경우), CHO-DG44 또는 CHO-K1 세포 또는 HEK293 세포 (예를 들어, 전장 IgG 항체의 발현의 경우) 이다. 특정 구체예에 따르면, 재조합 발현 벡터는 화학적 형질주입, 열 충격 또는 전기천공과 같은 통상적인 방법에 의해 숙주 세포에 형질전환되는데, 재조합 핵산이 효과적으로 발현되도록 발현 벡터가 숙주 세포 게놈에 안정적으로 통합된다.
또 다른 일반적 양태에서, 본 발명은 본 발명의 단일클론 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 생산하는 방법으로서, 단일클론 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 인코딩하는 핵산을 포함하는 세포를, 본 발명의 단일클론 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 생산하는 조건 하에서 배양시키는 것, 및 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 세포 또는 배양물로부터 (예를 들어, 상청액으로부터) 회수하는 것을 포함하는 방법에 관한 것이다. 발현된 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 당업계에 공지되어 있고 본원에 기재된 통상적인 기법에 따라 세포로부터 수확되고 정제될 수 있다.
약학적 조성물
또 다른 일반적 양태에서, 본 발명은 본 발명의 단리된 단일클론 항체 또는 이의 항원-결합 단편, 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다. 본원에서 이용된 "약학적 조성물"이라는 용어는 본 발명의 항체를 약학적으로 허용가능한 담체와 함께 포함하는 생성물을 의미한다. 본 발명의 항체 및 이를 포함하는 조성물은 본원에서 언급된 치료학적 적용을 위한 약제의 제조에서 또한 유용하다.
본원에서 이용된, "담체"라는 용어는 임의의 부형제, 희석제, 충전제, 염, 완충제, 안정화제, 가용화제, 오일, 지질, 지질 함유 소포, 미소구체, 리포솜 캡슐화, 또는 약학적 제형화에서 이용하기 위한 당업계에 주지된 기타 물질을 나타낸다. 담체, 부형제 또는 희석제의 특징이 특정 적용을 위한 투여 경로에 의존적이라는 것이 이해될 것이다. 본원에서 이용된, "약학적으로 허용가능한 담체"라는 용어는 본 발명에 따른 조성물의 효능 또는 본 발명에 따른 조성물의 생물학적 활성을 간섭하지 않는 비-독성 물질을 나타낸다. 특정 구체예에 따르면, 본 개시에 비추어, 항체 약학적 조성물에서 이용하기에 적합한 임의의 약학적으로 허용가능한 담체가 본 발명에서 이용될 수 있다.
약학적으로 허용가능한 담체와의 약학적 활성 성분의 제형화는 당업계에, 예를 들어, Remington: The Science and Practice of Pharmacy (예, 21 판 (2005), 및 임의의 이후 판) 에 공지되어 있다. 추가의 성분의 비-제한적 예시는 완충제, 희석제, 용매, 등장성 조절제, 보존제, 안정화제 및 킬레이트제를 포함한다. 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체가 본 발명의 약학적 조성물을 제형화하는 데 이용될 수 있다.
본 발명의 한 구체예에서, 약학적 조성물은 액체 제형이다. 액체 제형의 바람직한 예시는 수성 제형, 즉 물을 포함하는 제형이다. 액체 제형은 용액, 현탁액, 에멀젼, 마이크로에멀젼, 겔 등을 포함할 수 있다. 수성 제형은 통상적으로 적어도 50 % w/w의 물, 또는 적어도 60 %, 70 %, 75 %, 80 %, 85 %, 90 % w/w 또는 적어도 95 % w/w의 물을 포함한다.
한 구체예에서, 약학적 조성물은 예를 들어, 주사 장치 (예를 들어, 주사기 또는 주입 펌프) 를 통해 주사될 수 있는, 주사가능한 것으로 제형화될 수 있다. 주사는 예를 들어, 피하, 근육내, 복강내, 유리체강내 또는 정맥내로 전달될 수 있다.
또 다른 구체예에서, 약학적 조성물은 고체 제형, 예를 들어, 동결-건조 또는 분무-건조된 조성물이고, 이는 그대로 사용될 수 있거나, 또는 의사 또는 환자가 사용 전에 이에 용매 및/또는 희석제를 첨가하여 사용될 수 있다. 고체 투약 형태는 정제, 예컨대 압축 정제 및/또는 코팅 정제, 및 캡슐 (예를 들어, 경질 또는 연질 젤라틴 캡슐) 을 포함할 수 있다. 또한, 약학적 조성물은 예를 들어 향낭 (sachet), 드라제, 분말, 과립, 로젠지, 또는 재구성을 위한 분말의 형태일 수 있다.
투약 형태는, 이들이 수용성 또는 수분산성 담체를 포함할 수 있는 경우인 즉방형일 수 있거나, 또는 이들이 위장관 또는 피하에서 투약 형태의 용해 속도를 조절하는 수불용성 중합체를 포함할 수 있는 경우인 지연 방출형, 서방형 또는 변형 방출형일 수 있다.
다른 구체예에서, 약학적 조성물은 비강내, 협내 또는 설하로 전달될 수 있다.
수성 제형에서 pH는 pH 3 내지 pH 10일 수 있다. 본 발명의 한 구체예에서, 제형의 pH는 약 7.0 내지 약 9.5이다. 본 발명의 또 다른 구체예에서, 제형의 pH는 약 3.0 내지 약 7.0이다.
본 발명의 또 다른 구체예에서, 약학적 조성물은 완충제를 포함한다. 완충제의 비-제한적 예시는 아르기닌, 아스파르트산, 비신, 시트레이트, 디소듐 하이드로젠 포스페이트, 푸마르산, 글리신, 글리실글리신, 히스티딘, 리신, 말레산, 말산, 소듐 아세테이트, 소듐 카보네이트, 소듐 디하이드로젠 포스페이트, 소듐 포스페이트, 숙시네이트, 타르타르산, 트리신 및 트리스(히드록시메틸)-아미노메탄, 및 이들의 혼합물을 포함한다. 완충제는 개별적으로 또는 합하여, 약 0.01 mg/ml 내지 약 50 mg/ml, 예를 들어, 약 0.1 mg/ml 내지 약 20 mg/ml의 농도로 존재할 수 있다. 이러한 특정 완충제 중 각각을 포함하는 약학적 조성물은 본 발명의 대안적인 구체예를 구성한다.
본 발명의 또 다른 구체예에서, 약학적 조성물은 보존제를 포함한다. 보존제의 비-제한적 예시는 벤즈에토늄 클로라이드, 벤조산, 벤질 알코올, 브로노폴, 부틸 4-히드록시벤조에이트, 클로로부탄올, 클로로크레졸, 클로로헥시딘, 클로르페네신, o-크레졸, m-크레졸, p-크레졸, 에틸 4-히드록시벤조에이트, 이미드우레아, 메틸 4-히드록시벤조에이트, 페놀, 2-페녹시에탄올, 2-페닐에탄올, 프로필 4-히드록시벤조에이트, 소듐 데하이드로아세테이트, 티오메로살, 및 이들의 혼합물을 포함한다. 보존제는 개별적으로 또는 합하여, 약 0.01 mg/ml 내지 약 50 mg/ml, 예를 들어 약 0.1 mg/ml 내지 약 20 mg/ml 의 농도로 존재할 수 있다. 이러한 특정 보존제 중 각각을 포함하는 약학적 조성물은 본 발명의 대안적인 구체예를 구성한다.
본 발명의 또 다른 구체예에서, 약학적 조성물은 등장화제를 포함한다. 구체예의 비-제한적 예시는 염 (예컨대 소듐 클로라이드), 아미노산 (예컨대 글리신, 히스티딘, 아르기닌, 리신, 이소류신, 아스파르트산, 트립토판 및 트레오닌), 알디톨 (예컨대 글리세롤, 1,2-프로판디올 프로필렌글리콜), 1,3-프로판디올 및 1,3-부탄디올, 폴리에틸렌글리콜 (예를 들어 PEG400), 및 이들의 혼합물을 포함한다. 등장화제의 또 다른 예시는 당을 포함한다. 당의 비-제한적 예시는 단당류, 이당류 또는 다당류, 또는 수용성 글루칸일 수 있고, 예를 들어 다음을 포함한다: 프럭토오스, 글루코오스, 만노오스, 소르보오스, 자일로오스, 말토오스, 락토오스, 수크로오스, 트레할로오스, 덱스트란, 풀루란, 덱스트린, 사이클로덱스트린, 알파 및 베타-HPCD, 가용성 전분, 히드록시에틸 전분 및 소듐 카르복시메틸셀룰로오스. 등장화제의 또 다른 예시는 당 알코올이며, 여기서 "당 알코올"이라는 용어는 적어도 하나의 -OH 기를 갖는 C(4-8) 탄화수소로서 정의된다. 당 알코올의 비-제한적 예시는 만니톨, 소르비톨, 이노시톨, 갈락티톨, 둘시톨, 자일리톨 및 아라비톨을 포함한다. 등장화제는 개별적으로 또는 합하여, 약 0.01 mg/ml 내지 약 50 mg/ml, 예를 들어 약 0.1 mg/ml 내지 약 20 mg/ml의 농도로 존재할 수 있다. 이러한 특정 등장화제 중 각각을 포함하는 약학적 조성물은 본 발명의 대안적인 구체예를 구성한다.
본 발명의 또 다른 구체예에서, 약학적 조성물은 킬레이트제를 포함한다. 킬레이트제의 비-제한적 예시는 시트르산, 아스파르트산, 에틸렌디아민테트라아세트산 (EDTA) 의 염, 및 이들의 혼합물을 포함한다. 킬레이트제는 개별적으로 또는 합하여, 약 0.01 mg/ml 내지 약 50 mg/ml, 예를 들어 약 0.1 mg/ml 내지 약 20 mg/ml의 농도로 존재할 수 있다. 이러한 특정 킬레이트제 중 각각을 포함하는 약학적 조성물은 본 발명의 대안적인 구체예를 구성한다.
본 발명의 또 다른 구체예에서, 약학적 조성물은 안정화제를 포함한다. 안정화제의 비-제한적 예시는 하나 이상의 응집 억제제, 하나 이상의 산화 억제제, 하나 이상의 계면활성제 및/또는 하나 이상의 프로테이스 억제제를 포함한다.
본 발명의 또 다른 구체예에서, 약학적 조성물은 안정화제를 포함하는데, 여기서 상기 안정화제는 카르복시-/히드록시셀룰로오스 및 이의 유도체 (예컨대 HPC, HPC-SL, HPC-L 및 HPMC), 사이클로덱스트린, 2-메틸티오에탄올, 폴리에틸렌 글리콜 (예컨대 PEG 3350), 폴리비닐 알코올 (PVA), 폴리비닐 피롤리돈, 염 (예컨대 소듐 클로라이드), 황-함유 물질 예컨대 모노티오글리세롤, 또는 티오글리콜산이다. 안정화제는 개별적으로 또는 합하여, 약 0.01 mg/ml 내지 약 50 mg/ml, 예를 들어 약 0.1 mg/ml 내지 약 20 mg/ml의 농도로 존재할 수 있다. 이러한 특정 안정화제 중 각각을 포함하는 약학적 조성물은 본 발명의 대안적인 구체예를 구성한다.
본 발명의 추가 구체예에서, 약학적 조성물은 하나 이상의 계면활성제, 바람직하게는 계면활성제, 적어도 하나의 계면활성제, 또는 2 개의 상이한 계면활성제를 포함한다. "계면활성제"라는 용어는 수용성 (친수성) 부분 및 지용성 (친유성) 부분으로 구성된 임의의 분자 또는 이온을 나타낸다. 계면활성제는 예를 들어, 음이온성 계면활성제, 양이온성 계면활성제, 비-이온성 계면활성제 및/또는 양쪽이온성 계면활성제로 이루어진 군에서 선택될 수 있다. 계면활성제는 개별적으로 또는 합하여, 약 0.1 mg/ml 내지 약 20 mg/ml의 농도로 존재할 수 있다. 이러한 특정 계면활성제 중 각각을 포함하는 약학적 조성물은 본 발명의 대안적인 구체예를 구성한다.
본 발명의 추가의 구체예에서, 약학적 조성물은 하나 이상의 프로테이스 억제제, 예를 들어, EDTA, 및/또는 벤자미딘 염산 (HCl) 을 포함한다. 프로테이스 억제제는 개별적으로 또는 합하여, 약 0.1 mg/ml 내지 약 20 mg/ml의 농도로 존재할 수 있다. 이러한 특정 프로테이스 억제제 중 각각을 포함하는 약학적 조성물은 본 발명의 대안적인 구체예를 구성한다.
또 다른 일반적 양태에서, 본 발명은 본 발명의 단일클론 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 포함하는 약학적 조성물을 생산하는 방법으로서, 단일클론 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 약학적으로 허용가능한 담체와 조합하여 약학적 조성물을 수득하는 것을 포함하는 방법에 관한 것이다.
이용 방법
또 다른 일반적 양태에서, 본 발명은 대상체에서 암세포 표면 상의 CLDN18.2를 표적하여 세포 사멸을 달성하는 방법에 관한 것으로, 방법은 본 발명의, CLDN18.2에 특이적으로 결합하는 단리된 단일클론 항체 또는 이의 항원-결합 단편, 또는 단리된 단일클론 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 포함하는 약학적 조성물을 대상체에 투여하는 것을 포함한다. CLDN18.2 단일클론 항체 또는 항원-결합 단편이 CLDN18.2에 결합하는 것은 보체-의존성 세포독성 (CDC), 항체-의존성 식세포작용 (ADPC), 및/또는 항체-의존성 세포독성 (ADCC) 또는 표적화된 암세포의 사멸을 야기하는 기타 효과를 매개할 수 있다. 단일클론 항체 또는 이의 항원 결합 단편은, 예를 들어, 컨쥬게이션된 약물을 점증시키는 역할을 할 수 있고/있거나, 표적화된 암세포의 사멸을 매개하기 위한 또 다른 단일클론 항체와 이중 특이성 항체를 형성할 수 있다.
CLDN18.2에 결합하는 항체 및 이의 항원-결합 단편의 기능적 활성은 당업계에 공지된 방법에 의해서 그리고 본원에 기재된 대로 특성화될 수 있다. CLDN18.2에 결합하는 항체 및 이의 항원-결합 단편을 특성화하는 방법은 Biacore, ELISA, 및 OctetRed 분석을 포함하는 친화도 및 특이성 검정, 및 FACS에 의한, 항체 및 항원-결합 단편이 세포 (CLDN18.2로 형질주입된 세포 또는 CLDN18.2를 자연적으로 발현하는 세포) 상의 CLDN18.2 에 결합하는 것의 검출을 포함하나 이들에 한정되지 않는다. 특정 구체예에 따르면, CLDN18.2에 결합하는 항체 및 이의 항원-결합 단편을 특성화하는 방법은 하기 기재된 것들을 포함한다.
또 다른 일반적 양태에서, 본 발명은 본 발명의, CLDN18.2에 특이적으로 결합하는 단리된 단일클론 항체 또는 이의 항원-결합 단편 또는 약학적 조성물을 대상체에 투여하는 것을 포함하는, 암의 치료를 필요로 하는 대상체에서 암을 치료하는 방법에 관한 것이다. 암은 예를 들어, 다음으로부터 선택될 수 있으나, 이들에 한정되지 않는다: 폐암, 위암, 식도암, 담관암, 담관 암종, 결장암, 간세포 암종, 신세포 암종, 방광 요로 상피세포 암종, 전이성 흑색종, 유방암, 난소암, 자궁 경부암, 두경부암, 췌장암, 신경교종, 교모세포종, 및 기타 고형 종양, 및 비-호지킨 림프종 (NHL), 급성 림프구성 백혈병 (ALL), 만성 림프구성 백혈병 (CLL), 만성 골수성 백혈병 (CML), 다발성 골수종 (MM), 급성 골수성 백혈병 (AML), 및 기타 액형 종양.
또 다른 일반적인 양태에서, 본 발명은 대상체에 본 발명의, CLDN18.2에 특이적으로 결합하는 단리된 단일클론 항체 또는 이의 항원 결합 단편 또는 약학 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 염증성 질환의 치료를 필요로 하는 대상체에서 염증성 질환을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 구체예에 따르면, 약학적 조성물은 치료학적 유효량의 항-CLDN18.2 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 포함한다. 본원에서 이용된, "치료학적 유효량"이라는 용어는 대상체에서 목적되는 생물학적 또는 의학적 반응을 이끌어내는 활성 성분 또는 성분의 양을 나타낸다. 언급된 목적과 관련하여, 치료학적 유효량은 경험적으로 그리고 통상적 방식으로 결정될 수 있다.
항-CLDN18.2 항체 또는 이의 항원-결합 단편과 관련하여 본원에서 이용된, 치료학적 유효량은 면역 반응을 이를 필요로 하는 대상체에서 조절하는 항-CLDN18.2 항체 또는 이의 항원-결합 단편의 양을 의미한다. 또한, 항-CLDN18.2 항체 또는 이의 항원-결합 단편과 관련하여 본원에서 이용된 치료학적 유효량은 질환, 장애, 또는 병상의 치료를 야기하는 항-CLDN18.2 항체 또는 이의 항원-결합 단편의 양을 의미하고; 질환, 장애 또는 병상의 진행을 방지 또는 지연시키며; 또는 질환, 장애, 또는 병상과 연관된 증상을 감소시키거나 또는 완전히 완화한다.
특정 구체예에 따르면, 치료될 질환, 장애, 또는 병상은 암, 바람직하게는 다음으로 이루어진 군으로부터 선택된 암이다: 폐암, 위암, 식도암, 담관암, 담관 암종, 결장암, 간세포 암종, 신세포 암종, 방광 요로 상피세포 암종, 전이성 흑색종, 유방암, 난소암, 자궁 경부암, 두경부암, 췌장암, 신경교종, 교모세포종, 및 기타 고형 종양, 및 비-호지킨 림프종 (NHL), 급성 림프구성 백혈병 (ALL), 만성 림프구성 백혈병 (CLL), 만성 골수성 백혈병 (CML), 다발성 골수종 (MM), 급성 골수성 백혈병 (AML), 및 기타 액형 종양. 다른 특정 구체예에 따르면, 치료될 질환, 장애 또는 병상은 염증성 질환이다.
특정 구체예에 따르면, 치료학적 유효량은 다음 효과들 중 하나, 둘, 셋, 넷 이상을 달성하기에 충분한, 요법의 양을 나타낸다: (i) 치료될 질환, 장애 또는 병상, 또는 그와 연관된 증상의 중증도를 감소시키거나 완화시킴; (ii) 치료될 질환, 장애 또는 병상, 또는 그와 연관된 증상의 지속기간을 감소시킴; (iii) 치료될 질환, 장애 또는 병상, 또는 그와 연관된 증상의 진행을 방지함; (iv) 치료될 질환, 장애 또는 병상, 또는 그와 연관된 증상의 퇴행을 유발함; (v) 치료될 질환, 장애 또는 병상, 또는 그와 연관된 증상의 발달 또는 발병을 방지함; (vi) 치료될 질환, 장애 또는 병상, 또는 그와 연관된 증상의 재발을 방지함; (vii) 치료될 질환, 장애 또는 병상, 또는 그와 연관된 증상을 갖는 대상체의 입원을 감소시킴; (viii) 치료될 질환, 장애 또는 병상, 또는 그와 연관된 증상을 갖는 대상체의 입원 길이를 감소시킴; (ix) 치료될 질환, 장애 또는 병상, 또는 그와 연관된 증상을 갖는 대상체의 생존을 증가시킴; (xi) 치료될 질환, 장애 또는 병상, 또는 그와 연관된 증상을 대상체에서 억제 또는 감소시킴; 및/또는 (xii) 또 다른 요법의 예방적 또는 치료학적 효과(들) 를 향상 또는 개선시킴.
치료학적 유효량 또는 투약량은 치료될 질환, 장애 또는 병상, 투여 수단, 표적 부위, 대상체의 생리학적 상태 (예를 들어, 연령, 체중, 건강을 포함), 대상체가 인간 또는 동물인지 여부, 투여되는 다른 약제, 및 치료가 예방적인지 또는 치료학적인지 여부와 같은 다양한 인자에 따라 가변적일 수 있다. 안전성 및 효능을 최적화하기 위해 치료 투약량이 최적으로 적정된다.
특정 구체예에 따르면, 본원에 기재된 조성물은 대상체에 대한 의도된 투여 경로에 적합하도록 제형화된다. 예를 들어, 본원에 기재된 조성물은 정맥내, 피하 또는 근육내 투여에 적합하도록 제형화될 수 있다.
본원에서 이용된, "치료하다", "치료하는" 및 "치료"라는 용어는 모두, 암 및/또는 염증성 질환, 장애 또는 병상과 관련된 적어도 하나의 측정 가능한 물리적 파라미터의 개선 또는 반전을 나타내는 것으로 의도되며, 이는 대상체에서 반드시 인식할 수 있는 것은 아니나, 대상체에서 인식될 수 있다. "치료하다", "치료하는" 및 "치료"라는 용어는 또한, 퇴행을 일으키거나, 진행을 방지하거나, 또는 질환, 장애 또는 병상의 진행을 적어도 지연시키는 것을 나타낼 수 있다. 특정 구체예에서, "치료하다", "치료하는" 및 "치료"는 종양 또는 보다 바람직하게는 암과 같은 질환, 장애 또는 병상과 연관된 하나 이상의 증상의 경감, 발달 또는 발병의 방지, 또는 지속기간의 감소를 나타낸다. 특정 구체예에서, "치료하다", "치료하는" 및 "치료"는 질환, 장애 또는 병상의 재발의 방지를 나타낸다. 특정 구체예에서, "치료하다", "치료하는" 및 "치료"는 질환, 장애 또는 병상을 갖는 대상체의 생존의 증가를 나타낸다. 특정 구체예에서, "치료하다", "치료하는" 및 "치료"는 대상체에서의 질환, 장애 또는 병상의 제거를 나타낸다.
특정 구체예에 따르면, 암 및/또는 염증성 질환, 장애 또는 병상의 치료에 이용되는 조성물이 제공된다. 암 요법을 위해, 제공된 조성물이 화학요법, 항-CD20 mAb, 항-TIM-3 mAb, 항-LAG-3 mAb, 항-EGFR mAb, 항-HER-2 mAb, 항-CD19 mAb, 항-CD33 mAb, 항-CD47 mAb, 항-CD73 mAb, 항-DLL-3 mAb, 항-아펠린 mAb, 항-TIP-1 mAb, 항-FOLR1 mAb, 항-CTLA-4 mAb, 항-PD-L1 mAb, 항-PD-1 mAb, 기타 면역-항암 약물, 항-혈관신생제, 방사선 요법, 항체-약물 컨쥬게이트 (ADC), 표적화 요법 또는 기타 항암 약물을 포함하나, 이들에 한정되는 것은 아닌 또 다른 치료와 조합으로 사용될 수 있다. 항-CLDN18.2 항체가 CLDN18.2와 특정한 종양 연관 항원 모두를 발현하는 암/종양을 치료하기 위한, PD-1, PD-L1, LAG3, TIM-3, CTLA-4, EGFR, HER-2, CD19, CD20, CD33, CD73, CD47, CD3, 아펠린, DLL-3, TIP-1, 엽산 수용체 알파 (FOLR1), 및/또는 기타 종양 표면 항원에 대한 파트너 mAb와의 이중 특이성 항체를 제작하는 데 이용될 수 있다.
본원에서 이용된, 대상체에 둘 이상의 요법을 투여하는 맥락에서의 "조합으로"라는 용어는 하나보다 많은 요법의 이용을 나타낸다. "조합으로"라는 용어의 이용은 요법이 대상체에 투여되는 순서를 제한하지 않는다. 예를 들어, 제 1 요법 (예를 들어, 본원에 기재된 조성물) 은 제 2 요법을 대상체에 투여하기 전 (예를 들어, 5 분, 15 분, 30 분, 45 분, 1 시간, 2 시간, 4 시간, 6 시간, 12 시간, 16 시간, 24 시간, 48 시간, 72 시간, 96 시간, 1 주, 2 주, 3 주, 4 주, 5 주, 6 주, 8 주, 또는 12 주 전), 제 2 요법을 대상체에 투여하는 것과 동시에, 또는 제 2 요법을 대상체에 투여한 후 (예를 들어, 5 분, 15 분, 30 분, 45 분, 1 시간, 2 시간, 4 시간, 6 시간, 12 시간, 16 시간, 24 시간, 48 시간, 72 시간, 96 시간, 1 주, 2 주, 3 주, 4 주, 5 주, 6 주, 8 주, 또는 12 주 후) 에 투여될 수 있다.
또 다른 일반적 양태에서, 본 발명은 대상체에서 CLDN18.2의 수준을 결정하는 방법에 관한 것이다. 방법은 (a) 대상체로부터 시료를 수득하는 것; (b) 시료를 본 발명의 단일클론 항체 또는 이의 항원-결합 단편과 접촉시키는 것; 및 (c) 대상체에서 CLDN18.2의 수준을 결정하는 것을 포함한다.
본원에서 이용된, "시료"는 대상체로부터 단리된 생물학적 시료를 나타내며, 전혈, 혈청, 혈장, 혈구, 내피 세포, 조직 생검 (예를 들어, 암 조직), 림프액, 복수액, 간질액, 골수, 뇌척수액, 타액, 점액, 객담, 땀, 소변, 또는 임의의 기타 분비물, 배설물, 또는 기타 체액을 포함할 수 있으나 이들에 한정되지 않는다. "혈액 시료"는 혈구, 혈청 및 혈장을 포함하는, 전혈 또는 이의 임의의 분획물을 나타낸다.
특정 구체예에서, 대상체에서의 CLDN18.2의 수준은 웨스턴 블롯 검정, 면역조직화학 (IHC) 및 ELISA 검정으로부터 선택되나, 이들에 한정되지 않는 검정을 활용하여 결정될 수 있다. 상대 단백질 수준은 웨스턴 블롯 분석 및 IHC를 활용하여 결정될 수 있고, 절대 단백질 수준은 ELISA 검정을 활용함으로써 결정될 수 있다. CLDN18.2의 상대 수준을 결정하는 경우에, CLDN18.2의 수준이 적어도 2 개의 시료 사이, 예를 들어, 상이한 시점에서 동일한 대상체로부터의 시료 사이, 동일한 대상체 내 상이한 조직으로부터의 시료 사이, 및/또는 상이한 대상체로부터의 시료 사이에서 결정될 수 있다. 대안적으로는, 예컨대 ELISA 검정에 의해 CLDN18.2의 절대 수준을 결정하는 경우에, 시료 중 CLDN18.2의 절대 수준이 시료를 테스트하기 전에 ELISA 검정에 대한 표준을 생성시킴으로써 결정될 수 있다. 당업자는 본 발명의 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 활용하여 대상체로부터의 시료 중 CLDN18.2의 수준을 결정하기 위해 어떤 분석 기법을 활용할지를 이해할 것이다.
대상체로부터의 시료 중 CLDN18.2의 수준을 결정하는 방법을 활용하는 것은, 질환에서 비정상적 (상승된, 감소된, 또는 불충분한) CLDN18.2 수준의 진단으로 이어져, 적절한 치료학적 결정을 내리게 할 수 있다. 이러한 질환은 암 및 염증성 질환으로부터 선택될 수 있으나, 이에 한정되지 않는다. 또한, 대상체에서 CLDN18.2의 수준을 모니터링함으로써, 상기 나타낸 질환을 발달시킬 위험이 특정 질환에서 및/또는 특정 질환의 진행 동안의 CLDN18.2의 수준의 인식에 기초하여 결정될 수 있다.
구체예
본 발명은 또한 하기 비제한적 구체예를 제공한다.
구체예 1은 하기의 폴리펩티드 서열을 갖는, 중쇄 상보성 결정 부위 1 (HCDR1), HCDR2, HCDR3, 경쇄 상보성 결정 부위 1 (LCDR1), LCDR2 및 LCDR3을 포함하는 단리된 단일클론 항체 또는 이의 항원-결합 단편이며:
(1)
SEQ ID NO: 33, 34, 35, 63, 64 및 65, 각각;
(2)
SEQ ID NO: 21, 22, 23, 51, 52 및 53, 각각;
(3)
SEQ ID NO: 24, 25, 26, 54, 55 및 56, 각각;
(4)
SEQ ID NO: 27, 28, 29, 57, 58 및 59, 각각;
(5)
SEQ ID NO: 30, 31, 32, 60, 61 및 62, 각각;
(6)
SEQ ID NO: 36, 37, 38, 66, 67 및 68, 각각;
(7)
SEQ ID NO: 39, 40, 41, 69, 70 및 71, 각각;
(8)
SEQ ID NO: 42, 43, 44, 72, 73 및 74, 각각;
(9)
SEQ ID NO: 45, 46, 47, 75, 76 및 77, 각각; 또는
(10)
SEQ ID NO: 48, 49, 50, 78, 79 및 80, 각각;
항체 또는 이의 항원-결합 단편이 클라우딘 18.2 (CLDN18.2) 에 특이적으로 결합하며, 바람직하게는 인간 CLDN18.2에 특이적으로 결합한다.
구체예 2는 하기 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 상보성 결정 부위 1 (HCDR1), HCDR2, HCDR3, 경쇄 상보성 결정 부위 1 (LCDR1), LCDR2, 및 LCDR3을 포함하는, 단리된 단일클론 항체 또는 이의 항원-결합 단편이고:
(1)
SEQ ID NO: 93, 94, 95, 123, 124 및 125, 각각;
(2)
SEQ ID NO: 81, 82, 83, 111, 112 및 113, 각각;
(3)
SEQ ID NO: 84, 85, 86, 114, 115 및 116, 각각;
(4)
SEQ ID NO: 87, 88, 89, 117, 118 및 119, 각각;
(5)
SEQ ID NO: 90, 91, 92, 120, 121 및 122, 각각;
(6)
SEQ ID NO: 96, 97, 98, 126, 127 및 128, 각각;
(7)
SEQ ID NO: 99, 100, 101, 129, 130 및 131, 각각;
(8)
SEQ ID NO: 102, 103, 104, 132, 133 및 134, 각각;
(9)
SEQ ID NO: 105, 106, 107, 135, 136 및 137, 각각; 또는
(10)
SEQ ID NO: 108, 109, 110, 138, 139 및 140, 각각;
항체 또는 이의 항원-결합 단편이 클라우딘 18.2 (CLDN18.2) 에 특이적으로 결합하며, 바람직하게는 인간 CLDN18.2에 특이적으로 결합한다.
구체예 3은 SEQ ID NO: 9, 1, 3, 5, 7, 11, 13, 15, 17 또는 19에 대해서 적어도 95 % 동일한 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변 영역, 또는 SEQ ID NO: 10, 2, 4, 6, 8, 12, 14, 16, 18 또는 20에 대해서 적어도 95 % 동일한 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변 영역을 포함하는, 구체예 1 또는 2의 단리된 단일클론 항체 또는 이의 항원-결합 단편이다.
구체예 4는 하기를 포함하는 구체예 1 또는 2의 단리된 단일클론 항체 또는 항원-결합 단편이다:
(a)
SEQ ID NO:9의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변 영역, 및 SEQ ID NO:10의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변 영역;
(b)
SEQ ID NO:1의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변 영역, 및 SEQ ID NO:2의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변 영역;
(c)
SEQ ID NO:3의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변 영역, 및 SEQ ID NO:4의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변 영역;
(d)
SEQ ID NO:5의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변 영역, 및 SEQ ID NO:6의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변 영역;
(e)
SEQ ID NO:7의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변 영역, 및 SEQ ID NO:8의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변 영역;
(f)
SEQ ID NO:11의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변 영역, 및 SEQ ID NO:12의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변 영역;
(g)
SEQ ID NO:13의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변 영역, 및 SEQ ID NO:14의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변 영역;
(h)
SEQ ID NO:15의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변 영역, 및 SEQ ID NO:16의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변 영역;
(i)
SEQ ID NO:17의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변 영역, 및 SEQ ID NO:18의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변 영역;
(j)
SEQ ID NO:19의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변 영역, 및 SEQ ID NO:20의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변 영역.
구체예 5는 단일클론 항체 또는 이의 항원-결합 단편이 이펙터-매개 종양 세포 용해를 유도할 수 있는, 구체예 1-4 중 어느 한 구체예의 단리된 단일클론 항체 또는 이의 항원-결합 단편이다.
구체예 6은 항체 또는 이의 항원-결합 단편이 키메라인, 구체예 1-5 중 어느 한 구체예의 단리된 단일클론 항체 또는 항원-결합 단편이다.
구체예 7은 항체 또는 이의 항원-결합 단편이 인간 또는 인간화되는 것인, 구체예 1-6 중 어느 한 구체예의 단리된 단일클론 항체 또는 항원-결합 단편이다.
구체예 8은 단리된 인간화 항체 또는 이의 항원-결합 단편이 하기를 포함하는, 구체예 7의 단리된 단일클론 항체 또는 항원-결합 단편이다:
a.
SEQ ID NO:142의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변 영역, 및 SEQ ID NO:144의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변 영역;
b.
SEQ ID NO:142의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변 영역, 및 SEQ ID NO:145의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변 영역;
c.
SEQ ID NO:143의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변 영역, 및 SEQ ID NO:144의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변 영역;
d.
SEQ ID NO:143의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변 영역, 및 SEQ ID NO:145의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변 영역;
e.
SEQ ID NO:146의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변 영역, 및 SEQ ID NO:148의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변 영역;
f.
SEQ ID NO:146의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변 영역, 및 SEQ ID NO:149의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변 영역;
g.
SEQ ID NO:146의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변 영역, 및 SEQ ID NO:150의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변 영역;
h.
SEQ ID NO:147의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변 영역, 및 SEQ ID NO:148의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변 영역;
i.
SEQ ID NO:147의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변 영역, 및 SEQ ID NO:149의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변 영역;
j.
SEQ ID NO:147의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변 영역, 및 SEQ ID NO:150의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변 영역;
k.
SEQ ID NO:151의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변 영역, 및 SEQ ID NO:153의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변 영역;
l.
SEQ ID NO:152의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변 영역, 및 SEQ ID NO:153의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변 영역;
m.
SEQ ID NO:154의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변 영역, 및 SEQ ID NO:157의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변 영역;
n.
SEQ ID NO:155의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변 영역, 및 SEQ ID NO:157의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변 영역;
o.
SEQ ID NO:156의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변 영역, 및 SEQ ID NO:158의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변 영역;
p.
SEQ ID NO:159의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변 영역, 및 SEQ ID NO:163의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변 영역;
q.
SEQ ID NO:159의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변 영역, 및 SEQ ID NO:164의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변 영역;
r.
SEQ ID NO:160의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변 영역, 및 SEQ ID NO:163의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변 영역;
s.
SEQ ID NO:160의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변 영역, 및 SEQ ID NO:164의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변 영역;
t.
SEQ ID NO:161의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변 영역, 및 SEQ ID NO:165의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변 영역, 또는
u.
SEQ ID NO:162의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변 영역, 및 SEQ ID NO:165의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변 영역.
구체예 9는 단리된 인간화 항체 또는 이의 항원-결합 단편이 항체-의존성 세포독성 (ADCC), 항체-의존성 식세포작용 (ADPC), 및/또는 보체-의존성 세포독성 (CDC) 을 통해 이펙터-매개 종양 세포 용해를 유도할 수 있고/있거나, 컨쥬게이션된 약물의 점증을 매개할 수 있고/있거나, 암-사멸 효과를 지닌 또 다른 mAb 또는 이의 항원-결합 단편과 이중 특이성 항체를 형성할 수 있는, 구체예 1-8 중 어느 한 구체예의 단리된 단일클론 항체 또는 항원-결합 단편이다.
구체예 10은 구체예 1-9 중 어느 한 구체예의 단일클론 항체 또는 항원-결합 단편을 인코딩하는 단리된 핵산이다.
구체예 11은 구체예 10의 단리된 핵산을 포함하는 벡터이다.
구체예 12는 구체예 11의 벡터를 포함하는 숙주 세포이다.
구체예 13은 구체예 1-9 중 어느 한 구체예의 단리된 단일클론 항체 또는 항원-결합 단편, 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학적 조성물이다.
구체예 14는 구체예 13의 약학적 조성물을 대상체에 투여하는 것을 포함하는, 암세포 표면 상의 CLDN18.2를 표적하는 것을 필요로 하는 대상체에서 암세포 표면 상의 CLDN18.2를 표적하는 방법이다.
구체예 15은 구체예 13의 약학적 조성물을 대상체에 투여하는 것을 포함하는, 암의 치료를 필요로 하는 대상체에서 암을 치료하는 방법이다.
구체예 16은 암이 다음으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 구체예 15의 방법이다: 폐암, 위암, 식도암, 담관암, 담관 암종, 결장암, 간세포 암종, 신세포 암종, 방광 요로 상피세포 암종, 전이성 흑색종, 유방암, 난소암, 자궁 경부암, 두경부암, 췌장암, 신경교종, 교모세포종, 및 기타 고형 종양, 및 비-호지킨 림프종 (NHL), 급성 림프구성 백혈병 (ALL), 만성 림프구성 백혈병 (CLL), 만성 골수성 백혈병 (CML), 다발성 골수종 (MM), 급성 골수성 백혈병 (AML), 및 기타 액형 종양.
구체예 17은 구체예 13의 약학적 조성물을 대상체에 투여하는 것을 포함하는, 염증성 질환의 치료를 필요로 하는 대상체에서 염증성 질환을 치료하는 방법이다.
구체예 18은 구체예 1-9 중 어느 한 구체예의 단일클론 항체 또는 항원-결합 단편을 생산하는 방법으로서, 단일클론 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 인코딩하는 핵산을 포함하는 세포를, 단일클론 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 생산하기 위한 조건 하에서 배양시키는 것, 및 항체 또는 이의-항원 결합 단편을 세포 또는 배양물로부터 회수하는 것을 포함한다.
구체예 19는 구체예 1-9 중 어느 한 구체예의 단일클론 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 포함하는 약학적 조성물을 생산하는 방법으로서, 단일클론 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 약학적으로 허용가능한 담체와 조합하여 약학적 조성물을 수득하는 것을 포함한다.
구체예 20은 하기를 포함하는, 대상체에서 CLDN18.2의 수준을 결정하는 방법이다:
a.
대상체로부터 시료를 수득하는 것;
b.
구체예 1-9 중 어느 한 구체예의 단리된 단일클론 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 시료와 접촉시키는 것; 및
c.
대상체에서 CLDN18.2의 수준을 결정하는 것.
구체예 21은 시료가 조직 시료인, 구체예 20의 방법이다.
구체예 22는 조직 시료가 암 조직 시료인, 구체예 21의 방법이다.
구체예 23은 시료가 혈액 시료인, 구체예 20의 방법이다.
실시예
실시예
1: 항-
CLDN18
.2 단일클론 항체의 동정
마우스를 외인성 인간 CLDN18.2를 발현하는 세포로 면역화하고, 혈장 역가를 형광-활성화 세포 분류 (FACS: fluorescence-activated cell sorting) 에 의해 결정하였다. 비장 세포를 수확하고 골수종 세포주와 융합하여 하이브리도마를 생산했다. 하이브리도마를 384 웰 플레이트에 플레이팅하고, 개별적인 웰로부터의 상청액을 FACS에 의해 CLDN18.2를 발현하는 HEK293 세포를 이용하여 스크리닝했다. 양성 클론을 FACS에 의해 HEK293 세포 상에 발현된 인간 CLDN18.1에 대해서 카운터-스크리닝했다. 상위 양성 클론을 단리하고 시퀀싱했다.
항-CLDN18.2 단일클론 항체에 대한 중쇄 및 경쇄 가변 영역의 서열이 표 1 및 2에 제공되고, 항-CLDN18.2 단일클론 항체에 대한 CDR 부위가 표 3-6에 제공된다.
표 1: 항-CLDN18.2 mAb에 대한 중쇄 가변 영역의 서열
표 2: 항-CLDN18.2 mAb에 대한 경쇄 가변 영역의 서열
표 3: 항-CLDN18.2 mAb에 대한 중쇄의 CDR 부위 1-3
항-CLDN18.2 mAb에 대한 HC CDR을 IMGT 방법 (Lefranc, M.-P. et al., Nucleic Acids Res. 1999; 27:209-212) 을 활용하여 결정했다.
표 4: 항-CLDN18.2 mAb에 대한 경쇄의 CDR 부위 1-3
항-CLDN18.2 mAb에 대한 LC CDR을 IMGT 방법 (Lefranc, M.-P. et al., Nucleic Acids Res. 1999; 27:209-212) 을 활용하여 결정했다.
표 5: 항-CLDN18.2 mAb에 대한 중쇄의 CDR 부위 1-3
항-CLDN18.2 mAb에 대한 HC CDR을 IMGT (Lefranc, M.-P. et al., Nucleic Acids Res. 1999; 27:209-212) 및 Kabat (Elvin A. Kabat et al, Sequences of Proteins of Immunological Interest 5th ed. (1991)) 방법의 조합을 활용하여 결정했다.
표 6: 항-CLDN18.2 mAb에 대한 경쇄의 CDR 부위 1-3
항-CLDN18.2 mAb에 대한 LC CDR을 IMGT (Lefranc, M.-P. et al., Nucleic Acids Res. 1999; 27:209-212) 및 Kabat (Elvin A. Kabat et al, Sequences of Proteins of Immunological Interest 5th ed. (1991)) 방법의 조합을 활용하여 결정했다.
실시예
2: 형질주입된 293E 세포의 배양 배지로부터
mAb의
생산 및 정제
재조합 항-CLDN18.2 키메라 mAb를 수득하기 위해, 각각 인간 IgG1 중쇄 및 카파 경쇄의 불변 영역에 융합된 마우스 가변 영역 (VH 및 VL) 을 함유하는 발현 벡터를 293E 세포에 일시적으로 형질주입했다. 293E 세포의 현탁액에서 생산된 재조합 항체를 단백질 A 친화성 크로마토그래피를 이용하여 정제하였다.
실시예
3: 정제된 항-
CLDN18
.2 항체의
FACS
결합 분석
전장 인간 CLDN18.2로 안정적으로 형질주입된 HEK293 세포를 96-웰 플레이트에 옮겼다. 약 50,000 개의 세포를 정제된 키메라 항-CLDN18.2 mAb (인간 IgG1 중쇄 및 카파 경쇄의 불변 영역에 각각 융합된 마우스 mAb의 가변 영역) 와 함께 다양한 농도로 얼음 위에서 15 분 동안 배양시켰다. 몇몇 경우에, 웰 당 100,000 개의 세포를 이용했다. 이어서, 세포를 5 분 동안 원심 분리하고 FACS 완충액 (0.1 % BSA 및 0.05 % 소듐 아지드로 보충된 HBSS) 으로 1 회 세척하였다. 이어서, 세포를 FITC-컨쥬게이션된 염소 항-인간 IgG 다중클론 항체 (Thermo Fisher, Cat #: H10301) 와 함께 배양하고, 얼음 위에서 또 다른 15 분 동안 배양시켰다. 이어서, 세포를 FACS 완충액으로 1 회 세척하고 FACS 완충액 중에 재-현탁시켰다. 이어서, 세포를 Attune NxT를 통해 러닝시켰고, 데이터를 Attune NxT 소프트웨어에 의해 분석했다. FACS 데이터는 평균 형광 강도 (MFI: mean fluorescence intensity) 로서 표현된다.
전장 인간 CLDN18.2 (안정 세포 풀) 로 안정적으로 형질주입된 HEK293 세포에 키메라 항-CLDN18.2 mAb가 결합하는 것을 FACS에 의해 분석했다. 용량-의존적 결합에 대한 결과는 도 1a-1d에 제공된다. 각각, 전장 인간 CLDN18.2 및 CLDN18.1 (안정 세포 풀) 로 안정적으로 형질주입된 HEK293 세포에 키메라 항-CLDN18.2 mAb가 결합하는 것을 10 nM mAb를 이용하여 FACS를 이용해 분석했다. FACS 결합 분석의 결과는 도 2a-2e에 제공된다. 데이터는 이들 mAb가 CLDN18.2에 특이적으로 결합하나, CLDN18.1에 결합하지 않음을 나타낸다.
또한, 최종 검출 단계를 Alexa Fluor® 488에 컨쥬게이션된 F(ab')2-염소 항-인간 IgG Fc (Invitrogen, Cat#: H10120) 를 이용해 수행하는 것을 제외하고 상기 기재된 대로, FACS를 이용하여 키메라 항-CLDN18.2 mAb를 전장 인간 CLDN18.2를 발현하는 HEK293 안정 세포주 (HEK293-CLDN18.2) 로 분석했다. HEK293-CLDN18.2 안정 세포주에 키메라 항-CLDN18.2 mAb가 용량 의존적으로 결합하는 것의 FACS 분석에 대한 결과는 도 3a-3c에 제공된다. HEK293-CLDN18.2 안정 세포주에 7.6 nM의 각 키메라 mAb가 결합하는 것에 대한 히스토그램이 도 4a-4j에 제시된다. 이들 데이터는 키메라 mAb가 HEK293-CLDN18.2 안정 세포주에 특이적으로 결합하는 것을 나타낸다.
실시예
4: 항-
CLDN18
.2
mAb의
인간화
마우스 항-CLDN18.2 mAbs 2-C3, 5-E22, 6-J11, 3-E21 및 3-P21을 인간 환자에서 이용하는 경우에, 면역원성의 잠재력을 감소시키기 위해 인간화시켰다. 중쇄 및 경쇄의 가변 영역 (VH 및 VL) 의 서열을 Protein Data Bank (PDB) 데이터베이스 내 인간 항체 서열과 비교하고, 상동성 모델 (homology model) 을 구축했다. 마우스 mAb의 중쇄 및 경쇄 모두의 CDR을 항원 결합에 필요한 적절한 구조를 유지할 가능성이 가장 높은 인간 프레임 워크에 이식했다. 필요한 경우에, 인간 잔기에서 마우스 잔기로의 복귀 돌연변이 또는 기타 돌연변이를 설계했다. 인간화 VH 및 VL 영역의 서열이 표 7에 제시된다.
인간화 VH 및 VL 영역을 각각 인간 IgG1 중쇄 및 카파 경쇄의 불변 영역에 융합시켰다. mAb 서열에 상응하는 제작물을 293E 또는 CHO 세포에서의 일시적 형질주입에 이용하고, 정제된 mAb를, 전장 인간 CLDN18.2로 안정적으로 형질주입된 HEK293 세포에 결합하는 이들의 능력에 대해서 FACS를 이용하여 분석했다. HEK293-CLDN18.2 안정 풀을 이용한 CLDN18.2 결합에 대한 인간화 mAb의 EC50 값이 표 8에 요약된다.
HEK293-CLDN18.2 안정 풀에 인간화 mAb가 용량-의존적으로 결합하는 것에 대한 결과가 도 5a-5g에 제시된다. FITC-기반 검출을 표 8 및 도 5a-5c에서의 FACS 실험에 이용했고; Alexa Fluor® 488-기반 검출을 도 5d-5g에서의 FACS 실험에 이용했다.
FACS 분석에 의한, HEK293-CLDN18.2 안정 세포주에 인간화 항-CLDN18.2 mAb가 용량-의존적으로 결합하는 것에 대한 결과가 도 6a-6e에 제시된다. 또한, 685 nM의 mAb 농도로 암 세포주 NUGC-4에 인간화 항-CLDN18.2 mAb가 결합하는 것을 FACS에 의해 분석했다. 인간화 mAb에 의한 NUGC-4 결합에 대한 결과는 도 7에 제시된다. Alexa Fluor® 488-기반 검출을 도 6a-6e 및 7에서의 실험에 이용했다.
mAb의 항체-의존성 세포독성 (ADCC) 을 ADCC 리포터 생물검정 코어 키트 (Promega, cat. # G7010) 를 이용하여 제조사가 제공한 프로토콜에 따라 측정했다. 간단히 말해서, 웰 당 약 12,500 개의 HEK293-CLDN18.2 세포를 하프-에어리어 96-웰 마이크로플레이트 (Corning-Costar, cat. #3696) 내 ADCC 검정 완충액 중 다양한 농도의 테스트 항체와 혼합했다. 이어서, 웰 당 약 37,500 개의 ADCC 생물검정 이펙터 세포를 최종 부피가 37.5 μL가 되도록 첨가해 혼합했다. 플레이트를 진탕 없이 37℃에서 6 시간 동안 배양시켰다. 루시퍼레이스 활성을 측정하기 위해, 각 웰로부터 12.5 μL의 검정 혼합물을 제거하고, 25 μL의 Bio-Glo 루시퍼레이스 검정 시약을 첨가했다. 플레이트를 진탕시키며, 실온에서 10 분 동안 배양시켰다. 웰 당 30 μL의 혼합물을 흰색 플레이트 (BRAND, cat. #781621) 에 옮겨 EnVision 2102 멀티모드 플레이트 리더기 상에서 발광을 측정했다. 다섯 인간화 mAb 및 하나의 키메라 mAb의 ADCC 활성에 대한 결과가 도 8a-8b에 제시된다. 상대 발광 단위, (RLU: relative light unit).
표 7: 인간화 항-CLDN18.2 mAb의 중쇄 및 경쇄 가변 영역의 서열
표 8: HEK293-CLDN18.2 안정 풀을 이용한, CLDN18.2 결합에 대한 인간화 mAb의 EC50 값
2-C3-H1L1은 2-C3-H1 중쇄 가변 영역 및 2-C3-L1 경쇄 가변 영역을 지닌 mAb를 나타낸다; 표 및 텍스트의 모든 다른 인간화 mAb는 동일한 명명 규칙을 채택한다.
당업자는 상기 기재된 구체예를, 이의 넓은 발명 개념으로부터 벗어나지 않고 변화시킬 수 있다는 것을 이해할 것이다. 그러므로, 개시된 특정한 구체예에 본 발명이 한정되지 않으나, 이것이 본 발명이 본 기재에 의해 정의된 본 발명의 사상 및 범위 내 변형을 다루도록 의도되었음이 이해된다.
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<160> 165
<170> PatentIn version 3.5
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<211> 118
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20 25 30
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Gly Lys Val Thr Met Ser Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Asn Ser
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Gly Asn Gln Lys Asn Tyr Leu Thr Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln
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Lys
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Ser Val Thr Val Ser Ser
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Leu Ser Trp Tyr Gln Gln Lys Ser Gly Asn Ile Pro Lys Leu Leu Ile
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Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Glu Lys Gly Leu Glu Trp Val
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Thr Ser Val Thr Val Ser Ser
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Lys
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100 105 110
Thr Ser Val Thr Val Ser Ser
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<220>
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<213> Artificial Sequence
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<213> Artificial Sequence
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<213> Artificial Sequence
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180 185 190
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Thr Leu Thr Leu Thr Cys Thr Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
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20 25 30
Gly Met Ser Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Ala Leu Glu Trp Leu
35 40 45
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50 55 60
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65 70 75 80
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100 105 110
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50 55 60
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65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Arg Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Phe Cys
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20 25 30
Leu Ser Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Lys Ala Ser Asn Leu His Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Gly Gln Asn Tyr Pro Leu
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
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<211> 107
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<220>
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20 25 30
Leu Ser Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser Pro Gln Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Lys Ala Ser Asn Leu His Thr Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile Ser Arg Val Glu Ala
65 70 75 80
Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Gly Gln Asn Tyr Pro Leu
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
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<220>
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Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Ile Phe Ser Ser Phe
20 25 30
Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Tyr Ile Ser Ser Gly Arg Ser Thr Met Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Thr Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
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100 105 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115
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<220>
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Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Ile Phe Ser Ser Phe
20 25 30
Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Tyr Ile Ser Ser Gly Arg Ser Thr Met Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
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65 70 75 80
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100 105 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115
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1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Lys Ser Ser Leu Ser Leu Leu Asn Ser
20 25 30
Gly Asn Gln Lys Asn Tyr Leu Thr Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys
35 40 45
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Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Lys Tyr
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50 55 60
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Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Arg Pro Ser Gln
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Lys Tyr
20 25 30
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65 70 75 80
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100 105 110
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115
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<211> 118
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<213> Artificial Sequence
<220>
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<400> 156
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Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Lys Tyr
20 25 30
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100 105 110
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115
<210> 157
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> 3-E21-L1 Light Chain Variable Region
<400> 157
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
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20 25 30
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Lys
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
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<223> 3-E21-L2 Light Chain Variable Region
<400> 158
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20 25 30
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50 55 60
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100 105 110
Lys
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> 3-P21-H1 Heavy Chain Variable Region
<400> 159
Glu Ile Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
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Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Tyr Ser Phe Thr Gly Tyr
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50 55 60
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115
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<213> Artificial Sequence
<220>
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<400> 160
Glu Ile Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Tyr Ser Phe Thr Gly Tyr
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50 55 60
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85 90 95
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100 105 110
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> 3-P21-H3 Heavy Chain Variable Region
<400> 161
Glu Ile Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Glu
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Ser Leu Lys Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ser Phe Thr Gly Tyr
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65 70 75 80
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> 3-P21-H4 Heavy Chain Variable Region
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20 25 30
Asn Met Lys Trp Val Arg Gln Met Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Ile Ile Asn Pro Tyr Phe Gly Ser Thr Asn Tyr Ser Pro Ser Phe
50 55 60
Gln Gly Gln Ala Thr Leu Ser Val Asp Lys Ser Ile Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Trp Ser Ser Leu Lys Ala Ser Asp Thr Ala Met Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Gly Ala Tyr Tyr Gly Asn Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 163
<211> 113
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> 3-P21-L1 Light Chain Variable Region
<400> 163
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ser Ser Gln Ser Leu Leu Asn Ser
20 25 30
Gly Asn Gln Lys Asn Tyr Val Thr Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys
35 40 45
Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Phe Leu Tyr Ser Gly Val
50 55 60
Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr
65 70 75 80
Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Asn
85 90 95
Asp Tyr Phe Tyr Pro Leu Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile
100 105 110
Lys
<210> 164
<211> 113
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> 3-P21-L2 Light Chain Variable Region
<400> 164
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ser Ser Gln Ser Leu Leu Asn Ser
20 25 30
Gly Asn Gln Lys Asn Tyr Val Thr Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys
35 40 45
Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val
50 55 60
Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr
65 70 75 80
Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Asn
85 90 95
Asp Tyr Phe Tyr Pro Leu Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile
100 105 110
Lys
<210> 165
<211> 113
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> 3-P21-L3 Light Chain Variable Region
<400> 165
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Asn Ser
20 25 30
Gly Asn Gln Lys Asn Tyr Leu Thr Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln
35 40 45
Pro Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val
50 55 60
Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr
65 70 75 80
Ile Ser Ser Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Asn
85 90 95
Asp Tyr Phe Tyr Pro Leu Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile
100 105 110
Lys
Claims (23)
- 하기 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 상보성 결정 부위 1 (HCDR1), HCDR2, HCDR3, 경쇄 상보성 결정 부위 1 (LCDR1), LCDR2, 및 LCDR3을 포함하는 단리된 단일클론 항체 또는 이의 항원-결합 단편으로서:
a. SEQ ID NO: 33, 34, 35, 63, 64 및 65, 각각;
b. SEQ ID NO: 21, 22, 23, 51, 52 및 53, 각각;
c. SEQ ID NO: 24, 25, 26, 54, 55 및 56, 각각;
d. SEQ ID NO: 27, 28, 29, 57, 58 및 59, 각각;
e. SEQ ID NO: 30, 31, 32, 60, 61 및 62, 각각;
f. SEQ ID NO: 36, 37, 38, 66, 67 및 68, 각각;
g. SEQ ID NO: 39, 40, 41, 69, 70 및 71, 각각;
h. SEQ ID NO: 42, 43, 44, 72, 73 및 74, 각각;
i. SEQ ID NO: 45, 46, 47, 75, 76 및 77, 각각; 또는
j. SEQ ID NO: 48, 49, 50, 78, 79 및 80, 각각;
항체 또는 이의 항원-결합 단편이 클라우딘 18.2 (CLDN18.2), 바람직하게는 인간 CLDN18.2에 특이적으로 결합하는 것인, 단리된 단일클론 항체 또는 이의 항원-결합 단편. - 하기 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 상보성 결정 부위 1 (HCDR1), HCDR2, HCDR3, 경쇄 상보성 결정 부위 1 (LCDR1), LCDR2, 및 LCDR3을 포함하는 단리된 단일클론 항체 또는 이의 항원-결합 단편으로서:
a. SEQ ID NO: 93, 94, 95, 123, 124 및 125, 각각;
b. SEQ ID NO: 81, 82, 83, 111, 112 및 113, 각각;
c. SEQ ID NO: 84, 85, 86, 114, 115 및 116, 각각;
d. SEQ ID NO: 87, 88, 89, 117, 118 및 119, 각각;
e. SEQ ID NO: 90, 91, 92, 120, 121 및 122, 각각;
f. SEQ ID NO: 96, 97, 98, 126, 127 및 128, 각각;
g. SEQ ID NO: 99, 100, 101, 129, 130 및 131, 각각;
h. SEQ ID NO: 102, 103, 104, 132, 133 및 134, 각각;
i. SEQ ID NO: 105, 106, 107, 135, 136 및 137, 각각; 또는
j. SEQ ID NO: 108, 109, 110, 138, 139 및 140, 각각;
항체 또는 이의 항원-결합 단편이 클라우딘 18.2 (CLDN18.2), 바람직하게는 인간 CLDN18.2에 특이적으로 결합하는 것인, 단리된 단일클론 항체 또는 이의 항원-결합 단편. - 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, SEQ ID NO: 9, 1, 3, 5, 7, 11, 13, 15, 17 또는 19에 대해서 적어도 95 % 동일한 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변 영역, 또는 SEQ ID NO: 10, 2, 4, 6, 8, 12, 14, 16, 18 또는 20에 대해서 적어도 95 % 동일한 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변 영역을 포함하는 것인, 단리된 단일클론 항체 또는 이의 항원-결합 단편.
- 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 하기를 포함하는 것인, 단리된 단일클론 항체 또는 이의 항원-결합 단편:
a. SEQ ID NO:9의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변 영역, 및 SEQ ID NO:10의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변 영역;
b. SEQ ID NO:1의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변 영역, 및 SEQ ID NO:2의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변 영역;
c. SEQ ID NO:3의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변 영역, 및 SEQ ID NO:4의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변 영역;
d. SEQ ID NO:5의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변 영역, 및 SEQ ID NO:6의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변 영역;
e. SEQ ID NO:7의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변 영역, 및 SEQ ID NO:8의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변 영역;
f. SEQ ID NO:11의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변 영역, 및 SEQ ID NO:12의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변 영역;
g. SEQ ID NO:13의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변 영역, 및 SEQ ID NO:14의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변 영역;
h. SEQ ID NO:15의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변 영역, 및 SEQ ID NO:16의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변 영역;
i. SEQ ID NO:17의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변 영역, 및 SEQ ID NO:18의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변 영역;
j. SEQ ID NO:19의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변 영역, 및 SEQ ID NO:20의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변 영역. - 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서, 단일클론 항체 또는 이의 항원-결합 단편이 이펙터-매개 종양 세포 용해를 유도할 수 있는 것인, 단리된 단일클론 항체 또는 이의 항원-결합 단편.
- 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서, 항체 또는 이의 항원-결합 단편이 키메라인, 단리된 단일클론 항체 또는 이의 항원-결합 단편.
- 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서, 항체 또는 이의 항원-결합 단편이 인간 또는 인간화된 것인, 단리된 단일클론 항체 또는 이의 항원-결합 단편.
- 제 7 항에 있어서, 단리된 인간화 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 하기를 포함하는 것인, 단리된 단일클론 항체 또는 이의 항원-결합 단편:
(a) SEQ ID NO:142의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변 영역, 및 SEQ ID NO:144의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변 영역;
(b) SEQ ID NO:142의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변 영역, 및 SEQ ID NO:145의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변 영역;
(c) SEQ ID NO:143의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변 영역, 및 SEQ ID NO:144의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변 영역;
(d) SEQ ID NO:143의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변 영역, 및 SEQ ID NO:145의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변 영역;
(e) SEQ ID NO:146의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변 영역, 및 SEQ ID NO:148의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변 영역;
(f) SEQ ID NO:146의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변 영역, 및 SEQ ID NO:149의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변 영역;
(g) SEQ ID NO:146의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변 영역, 및 SEQ ID NO:150의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변 영역;
(h) SEQ ID NO:147의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변 영역, 및 SEQ ID NO:148의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변 영역;
(i) SEQ ID NO:147의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변 영역, 및 SEQ ID NO:149의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변 영역;
(j) SEQ ID NO:147의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변 영역, 및 SEQ ID NO:150의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변 영역;
(k) SEQ ID NO:151의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변 영역, 및 SEQ ID NO:153의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변 영역;
(l) SEQ ID NO:152의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변 영역, 및 SEQ ID NO:153의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변 영역;
(m) SEQ ID NO:154의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변 영역, 및 SEQ ID NO:157의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변 영역;
(n) SEQ ID NO:155의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변 영역, 및 SEQ ID NO:157의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변 영역;
(o) SEQ ID NO:156의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변 영역, 및 SEQ ID NO:158의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변 영역;
(p) SEQ ID NO:159의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변 영역, 및 SEQ ID NO:163의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변 영역;
(q) SEQ ID NO:159의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변 영역, 및 SEQ ID NO:164의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변 영역;
(r) SEQ ID NO:160의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변 영역, 및 SEQ ID NO:163의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변 영역;
(s) SEQ ID NO:160의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변 영역, 및 SEQ ID NO:164의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변 영역;
(t) SEQ ID NO:161의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변 영역, 및 SEQ ID NO:165의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변 영역; 또는
(u) SEQ ID NO:162의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변 영역, 및 SEQ ID NO:165의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변 영역. - 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서, 항체 또는 이의 항원-결합 단편이 항체-의존성 세포독성 (ADCC), 항체-의존성 식세포작용 (ADPC), 및/또는 보체-의존성 세포독성 (CDC) 을 통한 이펙터-매개 종양 세포 용해를 유도할 수 있고/있거나 컨쥬게이션된 약물의 점증 (recruitment) 을 매개할 수 있고/있거나 암-사멸 효과를 지닌 또 다른 mAb 또는 이의 항원-결합 단편과 이중 특이성 항체를 형성할 수 있는 것인, 단리된 단일클론 항체 또는 이의 항원-결합 단편.
- 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 따른 단일클론 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 인코딩하는 단리된 핵산.
- 제 10 항에 따른 단리된 핵산을 포함하는 벡터.
- 제 11 항에 따른 벡터를 포함하는 숙주 세포.
- 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 따른 단리된 단일클론 항체 또는 이의 항원-결합 단편, 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학적 조성물.
- 제 13 항에 따른 약학적 조성물을 대상체에 투여하는 것을 포함하는, 암세포 표면 상의 CLDN18.2를 표적하는 것을 필요로 하는 대상체에서 암세포 표면 상의 CLDN18.2를 표적하는 방법.
- 제 13 항에 따른 약학적 조성물을 대상체에 투여하는 것을 포함하는, 암의 치료를 필요로 하는 대상체에서 암을 치료하는 방법.
- 제 15 항에 있어서, 암이 폐암, 위암, 식도암, 담관암, 담관 암종, 결장암, 간세포 암종, 신세포 암종, 방광 요로 상피세포 암종, 전이성 흑색종, 유방암, 난소암, 자궁 경부암, 두경부암, 췌장암, 신경교종, 교모세포종 및 기타 고형 종양, 및 비-호지킨 림프종 (NHL), 급성 림프구성 백혈병 (ALL), 만성 림프구성 백혈병 (CLL), 만성 골수성 백혈병 (CML), 다발성 골수종 (MM), 급성 골수성 백혈병 (AML), 및 기타 액형 종양으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인, 암을 치료하는 방법.
- 제 13 항에 따른 약학적 조성물을 대상체에 투여하는 것을 포함하는, 염증성 질환의 치료를 필요로 하는 대상체에서 염증성 질환을 치료하는 방법.
- 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 따른 단일클론 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 생산하는 방법으로서, 단일클론 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 인코딩하는 핵산을 포함하는 세포를, 단일클론 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 생산하기 위한 조건 하에서 배양시키는 것, 및 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 세포 또는 배양물로부터 회수하는 것을 포함하는 것인, 단일클론 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 생산하는 방법.
- 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 따른 단일클론 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 포함하는 약학적 조성물을 생산하는 방법으로서, 단일클론 항체 또는 이의 항원-결합 단편과 약학적으로 허용가능한 담체를 조합하여 약학적 조성물을 수득하는 것을 포함하는 것인, 약학적 조성물을 생산하는 방법.
- 하기를 포함하는, 대상체에서 CLDN18.2의 수준을 결정하는 방법:
a. 대상체로부터 시료를 수득하는 것;
b. 시료를 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 따른 단리된 단일클론 항체 또는 이의 항원-결합 단편과 접촉시키는 것; 및
c. 대상체에서 CLDN18.2의 수준을 결정하는 것. - 제 20 항에 있어서, 시료가 조직 시료인, 대상체에서 CLDN18.2의 수준을 결정하는 방법.
- 제 21 항에 있어서, 조직 시료가 암 조직 시료인, 대상체에서 CLDN18.2의 수준을 결정하는 방법.
- 제 20 항에 있어서, 시료가 혈액 시료인, 대상체에서 CLDN18.2의 수준을 결정하는 방법.
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