JP7334177B2 - 抗cd73抗体及びその使用 - Google Patents
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Description
この出願は、2018年3月9日に出願された米国仮出願第62/640,955号;2018年8月22日に出願された米国仮出願第62/721,044号;及び2018年12月31日に出願された米国仮出願第62/786,598号に対する優先権を主張する。それぞれの開示は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
この発明は、モノクローナル抗CD73抗体、該抗体をコードする核酸及び発現ベクター、該ベクターを含有する組換え細胞、並びに該抗体を含む組成物に関する。該抗体を作製する方法、並びにがん及び炎症性疾患などのCD73に関連する疾患、並びに/又は関連する合併症を処置するために抗体を使用する方法も提供される。
この出願は、ファイル名が「689204.10WO Sequence Listing」、作成日が2019年2月24日の、114kbのサイズを有するASCIIフォーマットの配列表として、EFS-Webにより電子的に提出される配列表を含む。EFS-Webにより提出される配列表は本明細書の一部であり、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
(2)それぞれ、配列番号41、42、43、101、102及び103;
(3)それぞれ、配列番号44、45、46、104、105及び106;
(4)それぞれ、配列番号47、48、49、107、108及び109;
(5)それぞれ、配列番号50、51、52、110、111及び112;
(6)それぞれ、配列番号53、54、55、113、114及び115;
(7)それぞれ、配列番号56、57、58、116、117及び118;
(8)それぞれ、配列番号59、60、61、119、120及び121;
(9)それぞれ、配列番号62、63、64、122、123及び124;
(10)それぞれ、配列番号65、66、67、125、126及び127;
(11)それぞれ、配列番号68、69、70、128、129及び130;
(12)それぞれ、配列番号71、72、73、131、132及び133;
(13)それぞれ、配列番号74、75、76、134、135及び136;
(14)それぞれ、配列番号77、78、79、137、138及び139;
(15)それぞれ、配列番号80、81、82、140、141及び142;
(16)それぞれ、配列番号83、84、85、143、144及び145;
(17)それぞれ、配列番号86、87、88、146、147及び148;
(18)それぞれ、配列番号92、93、94、152、153及び154;
(19)それぞれ、配列番号95、96、97、155、156及び157;又は
(20)それぞれ、配列番号98、99、100、158、159及び160;
のポリペプチド配列を有する重鎖相補性決定領域1(HCDR1)、HCDR2、HCDR3、軽鎖相補性決定領域1(LCDR1)、LCDR2、及びLCDR3を含み、CD73、好ましくはヒトCD73に特異的に結合する、単離されたモノクローナル抗体又はその抗原結合断片が提供される。
(2)それぞれ、配列番号161、162、163、221、222及び223;
(3)それぞれ、配列番号164、165、166、224、225及び226;
(4)それぞれ、配列番号167、168、169、227、228及び229;
(5)それぞれ、配列番号170、171、172、230、231及び232;
(6)それぞれ、配列番号173、174、175、233、234及び235;
(7)それぞれ、配列番号176、177、178、236、237及び238;
(8)それぞれ、配列番号179、180、181、239、240及び241;
(9)それぞれ、配列番号182、183、184、242、243及び244;
(10)それぞれ、配列番号185、186、187、245、246及び247;
(11)それぞれ、配列番号188、189、190、248、249及び250;
(12)それぞれ、配列番号191、192、193、251、252及び253;
(13)それぞれ、配列番号194、195、196、254、255及び256;
(14)それぞれ、配列番号197、198、199、257、258及び259;
(15)それぞれ、配列番号200、201、202、260、261及び262;
(16)それぞれ、配列番号203、204、205、263、264及び265;
(17)それぞれ、配列番号206、207、208、266、267及び268;
(18)それぞれ、配列番号212、213、214、272、273及び274;
(19)それぞれ、配列番号215、216、217、275、276及び277;又は
(20)それぞれ、配列番号218、219、220、278、279及び280;
のポリペプチド配列を有する重鎖相補性決定領域1(HCDR1)、HCDR2、HCDR3、軽鎖相補性決定領域1(LCDR1)、LCDR2、及びLCDR3を含み、CD73、好ましくはヒトCD73に特異的に結合する、単離されたモノクローナル抗体又はその抗原結合断片が提供される。
(a)配列番号33のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号34のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;
(b)配列番号1のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号2のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;
(c)配列番号3のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号4のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;
(d)配列番号5のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号6のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;
(e)配列番号7のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号8のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;
(f)配列番号9のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号10のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;
(g)配列番号11のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号12のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;
(h)配列番号13のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号14のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;
(i)配列番号15のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号16のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;
(j)配列番号17のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号18のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;
(k)配列番号19のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号20のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;
(l)配列番号21のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号22のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;
(m)配列番号23のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号24のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;
(n)配列番号25のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号26のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;
(o)配列番号27のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号28のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;
(p)配列番号29のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号30のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;
(q)配列番号31のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号32のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;
(r)配列番号35のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号36のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;
(s)配列番号37のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号38のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;又は
(t)配列番号39のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号40のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域
を含む。
(1)配列番号286のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号293のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;
(2)配列番号282のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号290のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;
(3)配列番号282のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号291のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;
(4)配列番号282のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号292のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;
(5)配列番号283のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号290のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;
(6)配列番号283のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号291のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;
(7)配列番号283のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号292のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;
(8)配列番号284のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号290のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;
(9)配列番号284のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号291のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;
(10)配列番号284のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号292のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;
(11)配列番号285のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号290のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;
(12)配列番号285のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号291のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;
(13)配列番号285のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号292のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;
(14)配列番号283のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号293のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;
(15)配列番号284のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号293のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;
(16)配列番号285のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号293のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;
(17)配列番号286のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号290のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;
(18)配列番号286のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号291のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;
(19)配列番号286のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号292のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;
(20)配列番号287のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号294のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;
(21)配列番号288のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号294のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;
(22)配列番号289のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号294のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;
(23)配列番号284のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号299のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;
(24)配列番号295のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号299のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;
(25)配列番号296のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号299のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;
(26)配列番号297のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号299のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;又は
(27)配列番号298のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号299のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域
を含む。
本発明は、全般的に、単離された抗CD73抗体、これらの抗体をコードする核酸及び発現ベクター、このベクターを含有する組換え細胞、並びにこれらの抗体を含む組成物に関する。本発明は、全般的に、これらの抗体を作製する方法、並びにがんを含む疾患を処置するためにこれらの抗体を使用する方法にも関する。本発明の抗体は、以下に限定されないが、CD73への高親和性結合、CD73への高い特異性、CD73のヌクレオチダーゼ活性を阻害する能力、CD73の二量体化を妨げる能力、CD73の細胞内への内部移行を誘導する(CD73の細胞表面含量の減少をもたらす)能力、並びに単独又は他の抗がん治療と組み合わせて投与した場合に、それを必要とする対象及び動物モデルにおける腫瘍成長を阻害する能力を含む、1つ以上の望ましい機能的特性を有する。
(1)それぞれ、配列番号89、90、91、149、150及び151;
(2)それぞれ、配列番号41、42、43、101、102及び103;
(3)それぞれ、配列番号44、45、46、104、105及び106;
(4)それぞれ、配列番号47、48、49、107、108及び109;
(5)それぞれ、配列番号50、51、52、110、111及び112;
(6)それぞれ、配列番号53、54、55、113、114及び115;
(7)それぞれ、配列番号56、57、58、116、117及び118;
(8)それぞれ、配列番号59、60、61、119、120及び121;
(9)それぞれ、配列番号62、63、64、122、123及び124;
(10)それぞれ、配列番号65、66、67、125、126及び127;
(11)それぞれ、配列番号68、69、70、128、129及び130;
(12)それぞれ、配列番号71、72、73、131、132及び133;
(13)それぞれ、配列番号74、75、76、134、135及び136;
(14)それぞれ、配列番号77、78、79、137、138及び139;
(15)それぞれ、配列番号80、81、82、140、141及び142;
(16)それぞれ、配列番号83、84、85、143、144及び145;
(17)それぞれ、配列番号86、87、88、146、147及び148;
(18)それぞれ、配列番号92、93、94、152、153及び154;
(19)それぞれ、配列番号95、96、97、155、156及び157;又は
(20)それぞれ、配列番号98、99、100、158、159及び160;
のポリペプチド配列を有する重鎖相補性決定領域1(HCDR1)、HCDR2、HCDR3、軽鎖相補性決定領域1(LCDR1)、LCDR2、及びLCDR3を含み、CD73、好ましくはヒトCD73に特異的に結合する、単離されたモノクローナル抗体又はその抗原結合断片に関する。
(1)それぞれ、配列番号209、210、211、269、270及び271;
(2)それぞれ、配列番号161、162、163、221、222及び223;
(3)それぞれ、配列番号164、165、166、224、225及び226;
(4)それぞれ、配列番号167、168、169、227、228及び229;
(5)それぞれ、配列番号170、171、172、230、231及び232;
(6)それぞれ、配列番号173、174、175、233、234及び235;
(7)それぞれ、配列番号176、177、178、236、237及び238;
(8)それぞれ、配列番号179、180、181、239、240及び241;
(9)それぞれ、配列番号182、183、184、242、243及び244;
(10)それぞれ、配列番号185、186、187、245、246及び247;
(11)それぞれ、配列番号188、189、190、248、249及び250;
(12)それぞれ、配列番号191、192、193、251、252及び253;
(13)それぞれ、配列番号194、195、196、254、255及び256;
(14)それぞれ、配列番号197、198、199、257、258及び259;
(15)それぞれ、配列番号200、201、202、260、261及び262;
(16)それぞれ、配列番号203、204、205、263、264及び265;
(17)それぞれ、配列番号206、207、208、266、267及び268;
(18)それぞれ、配列番号212、213、214、272、273及び274;
(19)それぞれ、配列番号215、216、217、275、276及び277;又は
(20)それぞれ、配列番号218、219、220、278、279及び280;
のポリペプチド配列を有する重鎖相補性決定領域1(HCDR1)、HCDR2、HCDR3、軽鎖相補性決定領域1(LCDR1)、LCDR2、及びLCDR3を含み、CD73、好ましくはヒトCD73に特異的に結合する、単離されたモノクローナル抗体又はその抗原結合断片に関する。
(1)配列番号33のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号34のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;
(2)配列番号1のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号2のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;
(3)配列番号3のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号4のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;
(4)配列番号5のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号6のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;
(5)配列番号7のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号8のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;
(6)配列番号9のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号10のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;
(7)配列番号11のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号12のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;
(8)配列番号13のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号14のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;
(9)配列番号15のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号16のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;
(10)配列番号17のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号18のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;
(11)配列番号19のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号20のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;
(12)配列番号21のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号22のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;
(13)配列番号23のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号24のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;
(14)配列番号25のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号26のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;
(15)配列番号27のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号28のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;
(16)配列番号29のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号30のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;
(17)配列番号31のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号32のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;
(18)配列番号35のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号36のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;
(19)配列番号37のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号38のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;又は
(20)配列番号39のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号40のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;
を含む、本発明の単離されたモノクローナル抗体又はその抗原結合断片に関する。
(1)配列番号286のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号293のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;
(2)配列番号282のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号290のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;
(3)配列番号282のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号291のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;
(4)配列番号282のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号292のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;
(5)配列番号283のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号290のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;
(6)配列番号283のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号291のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;
(7)配列番号283のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号292のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;
(8)配列番号284のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号290のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;
(9)配列番号284のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号291のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;
(10)配列番号284のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号292のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;
(11)配列番号285のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号290のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;
(12)配列番号285のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号291のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;
(13)配列番号285のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号292のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;
(14)配列番号283のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号293のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;
(15)配列番号284のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号293のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;
(16)配列番号285のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号293のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;
(17)配列番号286のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号290のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;
(18)配列番号286のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号291のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;
(19)配列番号286のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号292のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;
(20)配列番号287のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号294のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;
(21)配列番号288のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号294のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;
(22)配列番号289のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号294のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;
(23)配列番号284のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号299のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;
(24)配列番号295のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号299のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;
(25)配列番号296のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号299のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;
(26)配列番号297のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号299のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;又は
(27)配列番号298のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号299のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域
を含む、単離されたヒト化モノクローナル抗体又はその抗原結合断片に関する。
別の一般的態様では、本発明は、本発明の単離されたモノクローナル抗体又はその抗原結合断片及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物に関する。用語「医薬組成物」は、本明細書で使用する場合、本発明の抗体を、薬学的に許容される担体と一緒に含む生産物を意味する。本発明の抗体及びこれらを含む組成物は、本明細書で言及した治療適用のための医薬の製造においても有用である。
別の一般的態様では、本発明は、それを必要とする対象において、CD73のヌクレオチダーゼ活性を阻害する方法であって、CD73に特異的に結合する単離されたモノクローナル抗体若しくはその抗原結合断片又は本発明の医薬組成物を対象に投与するステップを含む方法に関する。
本発明は、以下の非限定的実施形態も提供する。
a.それぞれ、配列番号89、90、91、149、150及び151;
b.それぞれ、配列番号41、42、43、101、102及び103;
c.それぞれ、配列番号44、45、46、104、105及び106;
d.それぞれ、配列番号47、48、49、107、108及び109;
e.それぞれ、配列番号50、51、52、110、111及び112;
f.それぞれ、配列番号53、54、55、113、114及び115;
g.それぞれ、配列番号56、57、58、116、117及び118;
h.それぞれ、配列番号59、60、61、119、120及び121;
i.それぞれ、配列番号62、63、64、122、123及び124;
j.それぞれ、配列番号65、66、67、125、126及び127;
k.それぞれ、配列番号68、69、70、128、129及び130;
l.それぞれ、配列番号71、72、73、131、132及び133;
m.それぞれ、配列番号74、75、76、134、135及び136;
n.それぞれ、配列番号77、78、79、137、138及び139;
o.それぞれ、配列番号80、81、82、140、141及び142;
p.それぞれ、配列番号83、84、85、143、144及び145;
q.それぞれ、配列番号86、87、88、146、147及び148;
r.それぞれ、配列番号92、93、94、152、153及び154;
s.それぞれ、配列番号95、96、97、155、156及び157;又は
t.それぞれ、配列番号98、99、100、158、159及び160;
のポリペプチド配列を有する重鎖相補性決定領域1(HCDR1)、HCDR2、HCDR3、軽鎖相補性決定領域1(LCDR1)、LCDR2、及びLCDR3を含み、CD73、好ましくはヒトCD73に特異的に結合する、単離されたモノクローナル抗体又はその抗原結合断片である。
a.それぞれ、配列番号209、210、211、269、270及び271;
b.それぞれ、配列番号161、162、163、221、222及び223;
c.それぞれ、配列番号164、165、166、224、225及び226;
d.それぞれ、配列番号167、168、169、227、228及び229;
e.それぞれ、配列番号170、171、172、230、231及び232;
f.それぞれ、配列番号173、174、175、233、234及び235;
g.それぞれ、配列番号176、177、178、236、237及び238;
h.それぞれ、配列番号179、180、181、239、240及び241;
i.それぞれ、配列番号182、183、184、242、243及び244;
j.それぞれ、配列番号185、186、187、245、246及び247;
k.それぞれ、配列番号188、189、190、248、249及び250;
l.それぞれ、配列番号191、192、193、251、252及び253;
m.それぞれ、配列番号194、195、196、254、255及び256;
n.それぞれ、配列番号197、198、199、257、258及び259;
o.それぞれ、配列番号200、201、202、260、261及び262;
p.それぞれ、配列番号203、204、205、263、264及び265;
q.それぞれ、配列番号206、207、208、266、267及び268;
r.それぞれ、配列番号212、213、214、272、273及び274;
s.それぞれ、配列番号215、216、217、275、276及び277;又は
t.それぞれ、配列番号218、219、220、278、279及び280;
のポリペプチド配列を有する重鎖相補性決定領域1(HCDR1)、HCDR2、HCDR3、軽鎖相補性決定領域1(LCDR1)、LCDR2、及びLCDR3を含み、CD73、好ましくはヒトCD73に特異的に結合する、単離されたモノクローナル抗体又はその抗原結合断片である。
(a)配列番号33のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号34のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;
(b)配列番号1のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号2のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;
(c)配列番号3のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号4のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;
(d)配列番号5のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号6のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;
(e)配列番号7のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号8のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;
(f)配列番号9のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号10のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;
(g)配列番号11のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号12のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;
(h)配列番号13のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号14のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;
(i)配列番号15のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号16のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;
(j)配列番号17のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号18のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;
(k)配列番号19のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号20のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;
(l)配列番号21のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号22のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;
(m)配列番号23のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号24のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;
(n)配列番号25のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号26のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;
(o)配列番号27のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号28のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;
(p)配列番号29のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号30のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;
(q)配列番号31のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号32のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;
(r)配列番号35のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号36のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;
(s)配列番号37のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号38のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;又は
(t)配列番号39のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号40のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域
を含む、実施形態1~3のいずれか1つの単離されたモノクローナル抗体又は抗原結合断片である。
(1)配列番号286のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号293のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;
(2)配列番号282のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号290のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;
(3)配列番号282のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号291のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;
(4)配列番号282のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号292のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;
(5)配列番号283のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号290のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;
(6)配列番号283のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号291のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;
(7)配列番号283のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号292のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;
(8)配列番号284のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号290のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;
(9)配列番号284のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号291のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;
(10)配列番号284のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号292のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;
(11)配列番号285のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号290のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;
(12)配列番号285のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号291のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;
(13)配列番号285のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号292のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;
(14)配列番号283のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号293のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;
(15)配列番号284のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号293のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;
(16)配列番号285のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号293のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;
(17)配列番号286のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号290のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;
(18)配列番号286のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号291のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;
(19)配列番号286のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号292のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;
(20)配列番号287のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号294のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;
(21)配列番号288のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号294のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;
(22)配列番号289のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号294のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;
(23)配列番号284のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号299のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;
(24)配列番号295のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号299のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;
(25)配列番号296のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号299のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;
(26)配列番号297のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号299のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;又は
(27)配列番号298のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号299のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域
を含む、実施形態1~9のいずれか1つの単離されたモノクローナル抗体又はその抗原結合断片である。
a.対象から試料を得るステップ;
b.試料を実施形態1~11のいずれか1つの単離されたモノクローナル抗体又はその抗原結合断片と接触させるステップ;及び
c.対象におけるCD73のレベルを決定するステップ
を含む方法である。
a.対象から試料を得るステップ;
b.試料を実施形態1~11のいずれか1つの単離されたモノクローナル抗体又はその抗原結合断片と接触させるステップ;及び
c.対象におけるCD73のエクト-5'-ヌクレオチダーゼ活性を決定するステップ
を含む方法である。
抗CD73モノクローナル抗体の特定
ヒトCD73(huCD73-HIS;残基27~547を含む)及びマウスCD73(mCD73-HIS;残基29~549を含む)の融合タンパク質(いずれもC末端にHISタグを含む)の混合物でマウスを免疫化した。血漿力価をELISAによって決定した。安楽死させた後、脾臓及びリンパ節を回収し、ハイブリドーマを作製した。ハイブリドーマを384ウェル組織培養プレート中で増殖させ、個々のウェルに由来する上清を、huCD73-HISを使用するELISA及びMDA-MB-231細胞を使用する蛍光活性化細胞選別(FACS)によってスクリーニングした。プレート上に固定したCD73を用いるヌクレオチダーゼ活性アッセイによって、陽性クローンをさらに分析した。ヌクレオチダーゼ活性の阻害を示した上位の陽性クローンを単離し、シークエンシングした。
トランスフェクトした293E細胞の培養培地からのmAbの生産及び精製
組換え抗CD73キメラmAbを得るために、LALA変異(L234A/L235A)を有するヒトIgG1重鎖及びカッパ軽鎖の定常領域にそれぞれ融合したマウス可変領域(VH及びVL)を含有する発現ベクターを、293E細胞へと一過性トランスフェクトした。293E細胞の懸濁液中に産生された組換え抗体を、プロテインAアフィニティークロマトグラフィーを使用して精製した。
精製した抗CD73キメラmAbにより固定したCD73のヌクレオチダーゼ活性の阻害
ニッケルコーティングプレート(ThermoFisher Scientific、カタログ番号15242)上に、アッセイ緩衝液(25mMのTris-HCl、pH7.5、及び5mMのMgCl2)中のHISタグ付きヒトCD73(huCD73-HIS、0.15μg/mLで60μL/ウェル)を4℃で終夜コーティングした。洗浄後、抗CD73キメラmAbを添加し、室温で1時間インキュベートした。プレートに100μMのAMPを添加することによって、CD73のヌクレオチダーゼ活性を測定する酵素反応を開始させた。反応を37℃で20分間進めた。Malachite Green Phosphate Detection Kit(R&D Systems、カタログ番号DY996)によって、遊離リン酸を検出及び定量した。抗CD73キメラmAbにより固定したCD73のヌクレオチダーゼ活性の阻害を図1A及び1Bに示す。抗体なしは、阻害剤が添加されていない場合の酵素反応;AMPCP(アデノシン5'(α,β-メチレン)ジホスフェート)を酵素活性の阻害に関する対照として使用した。
キメラmAbを用いるELISA結合アッセイ
カーボネートコーティング緩衝液中のHISタグ付きヒトCD73(huCD73-HIS、5μg/mLで50μL/ウェル(85nM))を、4℃で終夜、ELISAプレート上にコーティングした。TBST緩衝液(0.05%のTween 20を含むTBS緩衝液)による洗浄後、ELISAプレートをTBST中5%のBSAによって室温で1時間ブロッキングし、再度洗浄した。キメラ抗CD73抗体を添加し、混合し、室温で1時間インキュベートした。プレートを洗浄し、固定されたhuCD73-HISへの抗CD73抗体の結合を、セイヨウワサビペルオキシダーゼにコンジュゲートした抗ヒトIgG(抗hIgG-HRP)(ThermoFisher Scientific、カタログ番号H10007)を添加し、1時間インキュベートすることによって検出した。プレートを洗浄し、One-step Detection Solution(ThermoFisher Scientific、カタログ番号34029)を使用してELISAを発色させ、450nmでの吸光度として測定した。抗CD73 mAbのCD73への結合についての結果を図2A~2Eに示す。
抗CD73 mAbによる可溶性CD73のヌクレオチダーゼ活性の阻害
このアッセイは、プレート上に固定されたものではなく、溶液中の組換えヒトCD73を使用して行った。最終濃度が0.5nMのHISタグ付きヒトCD73(huCD73-HIS)(BPS Bioscience、カタログ番号71184)と様々な濃度の抗CD73抗体をアッセイ緩衝液(25mMのTris-HCl、pH7.5、5mMのMgCl2、140mMのNaCl、及び0.1%のBSA)中で、37℃にて20分間インキュベートした。AMP(Sigma Aldrich、カタログ番号A2252)を最終濃度400μMまで添加することによって、酵素反応を開始させた。プレートを37℃で20分間インキュベートした後、Malachite Green Phosphate Detection Kit(R&D Systems、カタログ番号DY996)によって、無機リン酸の濃度を決定した。ヒトIgG4重鎖及びカッパ軽鎖の定常領域に、それぞれ、マウスmAb 60A9A及び39G8AのVH及びVL領域を融合させることによって、2つのキメラ抗CD73 mAb 60A9A/IgG4及び39G8A/IgG4を作製した。キメラ抗体をCHO細胞中で発現させ、プロテインAアフィニティークロマトグラフィーを使用して精製し、このアッセイで試験した。60A9A/IgG4及び39G8A/IgG4による可溶性CD73のヌクレオチダーゼ活性の阻害についての結果を図3に示す。
抗CD73 mAbのヒト化
マウス抗CD73 mAb 60A9A及び39G8Aをヒト化して、ヒト患者に使用した場合の免疫原性の可能性を低減させた。重鎖及び軽鎖(VH及びVL)の可変領域の配列をProtein Data Bank (PDB)データベースのヒト抗体配列と比較し、相同性モデルを構築した。マウスmAbの重鎖と軽鎖の両方のCDRを、抗原結合に必要と思われる適正な構造を維持する可能性が最も高いヒトフレームワークへと移植した。ヒト化VH及びVL領域の配列を表7及び表8に示す。
抗CD73 mAbによる細胞表面のCD73のヌクレオチダーゼ活性の阻害
PBS-EDTA(PBS中2mMのEDTA)を用いてA375細胞を採取し、0.1%のBSAを補充したPBS緩衝液中で2回洗浄した。様々な濃度の抗CD73抗体の存在下で、100,000個の細胞をプレーティングし、37℃で20分間インキュベートした。次いで、AMP(Sigma Aldrich、カタログ番号A2252)を最終体積60μL中最終濃度125μMまで添加し、反応を37℃で60分間保った。次いで、プレートを遠心分離し、40μLの上清を新しいプレートに移した。ATP(Sigma Aldrich、カタログ番号A9187)を添加して、最終体積50μL中最終濃度100μMとし、混合物を37℃で15分間インキュベートした。CellTiter-Glo(登録商標) 2.0試薬(Promega、カタログ番号G9242)を1:1の比で添加し、混合物中のAMPレベルを決定し、所与の反応における酵素活性を、反応終了時のAMP濃度に基づいて算出した。細胞ベースのアッセイにおけるヒト化抗CD73 mAb(ヒトIgG1 LALA/カッパ骨格における)によるCD73活性の阻害についての結果を表10に示す。
抗CD73 mAbによる患者の血清試料におけるCD73のヌクレオチダーゼ活性の阻害
結腸直腸がんを有する患者からの血清試料を使用して、ヒト化抗CD73 mAb 60A9-H5L4/IgG4の阻害活性を評価した。0.1%のBSAを補充したPBS緩衝液中20μLの血清と10μLの抗CD73 mAbを37℃で30分間インキュベートした。500μMのAMP(Sigma Aldrich、カタログ番号A2252)10μLを添加し、反応混合物を37℃で30分間インキュベートした。次いで、ATP(Sigma Aldrich、カタログ番号A9187)を添加し、最終濃度を100μMとした。反応混合物25μLを白色ハーフエリア96ウェルプレートに移した。CellTiter-Glo(登録商標)2.0試薬(Promega、カタログ番号G9242)を1:1の比で混合物に添加し、ATP検出に関する阻害効果を測定することによって、残留AMPレベルを決定した。100μMのAMPと100μMのATPを含む試料を使用して、アッセイのバックグランドを確立し、100μMのATPのみを含む試料を陽性対照として使用した。
ヒト化抗CD73 mAb 60A9-H5L4/IgG4によるT細胞増殖の活性化
CD4+ T細胞単離キット(Miltenyi Biotec、カタログ番号130-096-533)を使用して、ヒトの一次CD4+ T細胞を凍結した末梢血単核細胞から単離した。DPBS 1mL当たり1,000,000個の細胞密度の単離したCD4+ T細胞をCellTrace(商標) CFSE細胞増殖キット(Invitrogen、カタログ番号C34554)を使用して、37℃で30分間標識した。冷却したDPBSで細胞を3回洗浄し、AIM V培地(Gibco、カタログ番号12055083)に再懸濁させた。ウェル当たり100,000個の細胞を様々な濃度の60A9-H5L4/IgG4と共に37℃で1時間プレインキュベートした。T細胞活性化試薬、1:1のビーズ対細胞比のDynabeads ヒトT-アクチベーターCD3/CD28(Gibco、カタログ番号11131D)の組合せ及びヒトIL-2を最終濃度60IU/mLまで添加することによって、T細胞を活性化した。その後、AMP(Sigma Aldrich、カタログ番号A2252)を最終濃度100μMまで添加した。37℃で72時間のインキュベーション後、PE/Cy7抗ヒトCD4抗体(BioLegend、カタログ番号357409)で細胞を染色した。PE/Cy7シグナルとCFSEシグナルの両方をAttune NxTフローサイトメーターで分析した。アッセイウィンドウとして、T細胞活性化試薬非存在下のCFSE CD4+細胞は細胞分裂を起こさず、したがって、この細胞を、ベースラインを定義するために使用したが、一方、AMP非存在下の活性化CFSE CD4+細胞(T細胞活性化試薬で処理済)は阻害されていない細胞分裂を起こし、したがって、この細胞を、最大増殖を定義するために使用した。T細胞増殖の活性化に関する60A9-H5L4/IgG4の効果を図6に示す。AMPで処理した細胞は、おそらく細胞表面のCD73によるアデノシン生成により、予想通り抑制され、75nMの抗CD73 mAb 60A9-H5L4/IgG4の添加により細胞が活性化し、mAbがT細胞活性化において機能的活性を有することが示唆された。
[1]a.それぞれ、配列番号89、90、91、149、150及び151;
b.それぞれ、配列番号41、42、43、101、102及び103;
c.それぞれ、配列番号44、45、46、104、105及び106;
d.それぞれ、配列番号47、48、49、107、108及び109;
e.それぞれ、配列番号50、51、52、110、111及び112;
f.それぞれ、配列番号53、54、55、113、114及び115;
g.それぞれ、配列番号56、57、58、116、117及び118;
h.それぞれ、配列番号59、60、61、119、120及び121;
i.それぞれ、配列番号62、63、64、122、123及び124;
j.それぞれ、配列番号65、66、67、125、126及び127;
k.それぞれ、配列番号68、69、70、128、129及び130;
l.それぞれ、配列番号71、72、73、131、132及び133;
m.それぞれ、配列番号74、75、76、134、135及び136;
n.それぞれ、配列番号77、78、79、137、138及び139;
o.それぞれ、配列番号80、81、82、140、141及び142;
p.それぞれ、配列番号83、84、85、143、144及び145;
q.それぞれ、配列番号86、87、88、146、147及び148;
r.それぞれ、配列番号92、93、94、152、153及び154;
s.それぞれ、配列番号95、96、97、155、156及び157;又は
t.それぞれ、配列番号98、99、100、158、159及び160;
のポリペプチド配列を有する重鎖相補性決定領域1(HCDR1)、HCDR2、HCDR3、軽鎖相補性決定領域1(LCDR1)、LCDR2、及びLCDR3を含み、CD73、好ましくはヒトCD73に特異的に結合する、単離されたモノクローナル抗体又はその抗原結合断片。
[2]a.それぞれ、配列番号209、210、211、269、270及び271;
b.それぞれ、配列番号161、162、163、221、222及び223;
c.それぞれ、配列番号164、165、166、224、225及び226;
d.それぞれ、配列番号167、168、169、227、228及び229;
e.それぞれ、配列番号170、171、172、230、231及び232;
f.それぞれ、配列番号173、174、175、233、234及び235;
g.それぞれ、配列番号176、177、178、236、237及び238;
h.それぞれ、配列番号179、180、181、239、240及び241;
i.それぞれ、配列番号182、183、184、242、243及び244;
j.それぞれ、配列番号185、186、187、245、246及び247;
k.それぞれ、配列番号188、189、190、248、249及び250;
l.それぞれ、配列番号191、192、193、251、252及び253;
m.それぞれ、配列番号194、195、196、254、255及び256;
n.それぞれ、配列番号197、198、199、257、258及び259;
o.それぞれ、配列番号200、201、202、260、261及び262;
p.それぞれ、配列番号203、204、205、263、264及び265;
q.それぞれ、配列番号206、207、208、266、267及び268;
r.それぞれ、配列番号212、213、214、272、273及び274;
s.それぞれ、配列番号215、216、217、275、276及び277;又は
t.それぞれ、配列番号218、219、220、278、279及び280;
のポリペプチド配列を有する重鎖相補性決定領域1(HCDR1)、HCDR2、HCDR3、軽鎖相補性決定領域1(LCDR1)、LCDR2、及びLCDR3を含み、CD73、好ましくはヒトCD73に特異的に結合する、単離されたモノクローナル抗体又はその抗原結合断片。
[3]配列番号33、1、3、5、7、9、11、13、15、17、19、21、23、25、27、29、31、35、37若しくは39と少なくとも95%同一であるポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、又は配列番号34、2、4、6、8、10、12、14、16、18、20、22、24、26、28、30、32、36、38若しくは40と少なくとも95%同一であるポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域を含む、[1]又は[2]に記載の単離されたモノクローナル抗体又はその抗原結合断片。
[4]a.配列番号33のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号34のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;
b.配列番号1のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号2のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;
c.配列番号3のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号4のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;
d.配列番号5のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号6のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;
e.配列番号7のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号8のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;
f.配列番号9のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号10のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;
g.配列番号11のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号12のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;
h.配列番号13のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号14のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;
i.配列番号15のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号16のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;
j.配列番号17のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号18のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;
k.配列番号19のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号20のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;
l.配列番号21のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号22のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;
m.配列番号23のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号24のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;
n.配列番号25のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号26のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;
o.配列番号27のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号28のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;
p.配列番号29のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号30のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;
q.配列番号31のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号32のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;
r.配列番号35のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号36のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;
s.配列番号37のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号38のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;又は
t.配列番号39のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号40のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域
を含む、[1]~[3]のいずれか一に記載の単離されたモノクローナル抗体又はその抗原結合断片。
[5]可溶性及び/又は細胞表面のCD73の酵素活性を阻害する、[1]~[4]のいずれか一に記載の単離されたモノクローナル抗体又はその抗原結合断片。
[6]CD73の二量体化を妨げる、[1]~[4]のいずれか一に記載の単離されたモノクローナル抗体又はその抗原結合断片。
[7]CD73の内部移行を誘導する、[1]~[4]のいずれか一に記載の単離されたモノクローナル抗体又はその抗原結合断片。
[8]キメラである、[1]~[7]のいずれか一に記載の単離されたモノクローナル抗体又はその抗原結合断片。
[9]ヒトの又はヒト化されたものである、[1]~[8]のいずれか一に記載の単離されたモノクローナル抗体又はその抗原結合断片。
[10](1)配列番号286のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号293のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;
(2)配列番号282のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号290のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;
(3)配列番号282のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号291のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;
(4)配列番号282のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号292のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;
(5)配列番号283のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号290のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;
(6)配列番号283のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号291のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;
(7)配列番号283のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号292のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;
(8)配列番号284のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号290のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;
(9)配列番号284のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号291のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;
(10)配列番号284のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号292のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;
(11)配列番号285のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号290のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;
(12)配列番号285のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号291のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;
(13)配列番号285のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号292のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;
(14)配列番号283のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号293のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;
(15)配列番号284のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号293のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;
(16)配列番号285のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号293のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;
(17)配列番号286のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号290のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;
(18)配列番号286のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号291のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;
(19)配列番号286のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号292のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;
(20)配列番号287のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号294のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;
(21)配列番号288のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号294のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;
(22)配列番号289のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号294のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;
(23)配列番号284のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号299のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;
(24)配列番号295のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号299のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;
(25)配列番号296のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号299のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;
(26)配列番号297のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号299のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;又は
(27)配列番号298のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号299のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域
を含む、[1]~[9]のいずれか一に記載の単離されたモノクローナル抗体又はその抗原結合断片。
[11]T細胞を活性化することが可能である、[1]~[10]のいずれか一に記載の単離されたモノクローナル抗体又はその抗原結合断片。
[12][1]~[11]のいずれか一に記載のモノクローナル抗体又はその抗原結合断片をコードする単離された核酸。
[13][12]に記載の単離された核酸を含むベクター。
[14][13]に記載のベクターを含む宿主細胞。
[15][1]~[11]のいずれか一に記載の単離されたモノクローナル抗体又はその抗原結合断片及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
[16]それを必要とする対象において、CD73のヌクレオチダーゼ活性を阻害する方法であって、[15]に記載の医薬組成物を対象に投与するステップを含む方法。
[17]それを必要とする対象において、CD73の二量体化を妨げる方法であって、[15]に記載の医薬組成物を対象に投与するステップを含む方法。
[18]それを必要とする対象において、CD73の内部移行を誘導する方法であって、[15]に記載の医薬組成物を対象に投与するステップを含む方法。
[19]それを必要とする対象において、がんを処置する方法であって、[15]に記載の医薬組成物を対象に投与するステップを含む、方法。
[20][1]~[11]のいずれか一に記載のモノクローナル抗体又はその抗原結合断片を生産する方法であって、前記モノクローナル抗体又は抗原結合断片を産生する条件下で、前記モノクローナル抗体又は抗原結合断片をコードする核酸を含む細胞を培養するステップ、及び細胞又は培養物から抗体又は抗原結合断片を回収するステップを含む、方法。
[21][1]~[11]のいずれか一に記載のモノクローナル抗体又は抗原結合断片を含む医薬組成物を生産する方法であって、前記モノクローナル抗体又は抗原結合断片を、薬学的に許容される担体と配合して、医薬組成物を得るステップを含む、方法。
[22]対象におけるCD73のレベルを決定する方法であって、
a.対象から試料を得るステップ;
b.試料を[1]~[11]のいずれか一に記載の単離されたモノクローナル抗体又はその抗原結合断片と接触させるステップ;及び
c.対象におけるCD73のレベルを決定するステップ
を含む方法。
[23]試料が、組織試料である、[22]に記載の方法。
[24]組織試料が、がん組織試料である、[23]に記載の方法。
[25]試料が、血液試料である、[22]に記載の方法。
[26]対象におけるCD73のエクト-5'-ヌクレオチダーゼ活性を決定する方法であって、
a.対象から試料を得るステップ;
b.試料を[1]~[11]のいずれか一に記載の単離されたモノクローナル抗体又はその抗原結合断片と接触させるステップ;及び
c.対象におけるCD73のエクト-5'-ヌクレオチダーゼ活性を決定するステップ
を含む方法。
[27]試料が、組織試料である、[26]に記載の方法。
[28]組織試料が、がん組織試料である、[27]に記載の方法。
[29]試料が、血液試料である、[26]に記載の方法。
上記の実施形態に対し、その広義の発明概念から逸脱することなく、変更がなされ得ることは当業者であれば認識するであろう。したがって、この発明は、開示された特定の実施形態に限定されず、本明細書によって定義した本発明の趣旨及び範囲内の改変を包含することを意図するものとして理解される。
Claims (17)
- a.それぞれ配列番号89、90、91、149、150及び151、若しくはそれぞれ配列番号209、210、211、269、270及び271;
のポリペプチド配列を有する重鎖相補性決定領域1(HCDR1)、HCDR2、HCDR3、軽鎖相補性決定領域1(LCDR1)、LCDR2、及びLCDR3を含み、CD73に特異的に結合する、単離されたモノクローナル抗体又はその抗原結合断片。 - ヒトCD73に特異的に結合する、請求項1に記載の単離されたモノクローナル抗体又はその抗原結合断片。
- 配列番号286、33、282、283、284、285、295、296、297若しくは298と少なくとも95%同一であるポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、又は配列番号293、34、290、291、292、若しくは299と少なくとも95%同一であるポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域を含む、請求項1又は2記載の単離されたモノクローナル抗体又はその抗原結合断片。
- a.配列番号286のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号293のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;
b.配列番号33のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号34のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;
v.配列番号282のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号290のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;
w.配列番号282のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号291のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;
x.配列番号282のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号292のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;
y.配列番号283のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号290のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;
z.配列番号283のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号291のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;
aa.配列番号283のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号292のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;
bb.配列番号284のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号290のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;
cc.配列番号284のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号291のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;
dd.配列番号284のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号292のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;
ee.配列番号285のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号290のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;
ff.配列番号285のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号291のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;
gg.配列番号285のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号292のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;
hh.配列番号283のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号293のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;
ii.配列番号284のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号293のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;
jj.配列番号285のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号293のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;
kk.配列番号286のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号290のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;
ll.配列番号286のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号291のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;
mm.配列番号286のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号292のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;
qq.配列番号284のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号299のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;
rr.配列番号295のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号299のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;
ss.配列番号296のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号299のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;
tt.配列番号297のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号299のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;又は
uu.配列番号298のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号299のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;
を含む、請求項1~3のいずれか1項記載の単離されたモノクローナル抗体又はその抗原結合断片。 - 可溶性及び/又は細胞表面のCD73の酵素活性を阻害する、且つ/又はT細胞を活性化することができる、請求項1~4のいずれか1項記載の単離されたモノクローナル抗体又はその抗原結合断片。
- キメラ、又はヒト化されたものである、請求項1~5のいずれか1項記載の単離されたモノクローナル抗体又はその抗原結合断片。
- 請求項1~6のいずれか1項記載のモノクローナル抗体又はその抗原結合断片を含む二重特異性抗体。
- 請求項1~7のいずれか1項記載のモノクローナル抗体若しくはその抗原結合断片又は二重特異性抗体をコードする単離された核酸。
- 請求項8記載の単離された核酸を含むベクター。
- 請求項8記載の単離された核酸又は請求項9記載のベクターを含む宿主細胞。
- 請求項1~7のいずれか1項記載の単離されたモノクローナル抗体若しくはその抗原結合断片又は二重特異性抗体と薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物。
- それを必要とする対象において、CD73のヌクレオチダーゼ活性を阻害するか、又は癌を処置するための、請求項11記載の医薬組成物。
- 請求項1~7のいずれか1項記載のモノクローナル抗体若しくはその抗原結合断片又は二重特異性抗体を生産する方法であって、前記モノクローナル抗体若しくはその抗原結合断片又は二重特異性抗体を産生する条件下で、前記モノクローナル抗体若しくはその抗原結合断片又は二重特異性抗体をコードする核酸を含む細胞を培養するステップ、及び前記細胞又は培養物から前記モノクローナル抗体若しくはその抗原結合断片又は二重特異性抗体を回収するステップを含む、前記方法。
- 請求項1~7のいずれか1項記載のモノクローナル抗体若しくはその抗原結合断片又は二重特異性抗体を含む医薬組成物を生産する方法であって、前記モノクローナル抗体若しくはその抗原結合断片又は二重特異性抗体を、薬学的に許容される担体と配合して、医薬組成物を得るステップを含む、前記方法。
- 対象において、CD73のレベルを決定するか、又はCD73のエクト-5'-ヌクレオチダーゼ活性を決定する方法であって、
a.前記対象からの試料を請求項1~6のいずれか1項記載の単離されたモノクローナル抗体又はその抗原結合断片と接触させるステップ;及び
b.前記対象において、CD73のレベルを決定するか、又はCD73のエクト-5'-ヌクレオチダーゼ活性を決定するステップ
を含む、前記方法。 - 前記試料が組織試料又は血液試料である、請求項15に記載の方法。
- 前記組織試料が癌組織試料である、請求項16に記載の方法。
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