JP7398380B2 - 抗クローディン18.2抗体及びその使用 - Google Patents
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Description
この出願は、2018年3月8日に出願された米国仮出願第62/640,288号;及び2018年8月3日に出願された米国仮出願第62/714,254号に対する優先権を主張する。それぞれの開示は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
この発明は、モノクローナル抗クローディン18.2(CLDN18.2)抗体、該抗体をコードする核酸及び発現ベクター、該ベクターを含有する組換え細胞、並びに該抗体を含む組成物に関する。該抗体を作製する方法、並びにがん及び炎症性疾患、及び/又は関連する合併症を含む疾患を処置するために抗体を使用する方法も提供される。
この出願は、ファイル名が「689204.9WO Sequence Listing」、作成日が2019年2月26日の、74kbのサイズを有するASCIIフォーマットの配列表として、EFS-Webにより電子的に提出される配列表を含む。EFS-Webにより提出される配列表は本明細書の一部であり、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
(2)それぞれ、配列番号21、22、23、51、52及び53;
(3)それぞれ、配列番号24、25、26、54、55及び56;
(4)それぞれ、配列番号27、28、29、57、58及び59;
(5)それぞれ、配列番号30、31、32、60、61及び62;
(6)それぞれ、配列番号36、37、38、66、67及び68;
(7)それぞれ、配列番号39、40、41、69、70及び71;
(8)それぞれ、配列番号42、43、44、72、73及び74;
(9)それぞれ、配列番号45、46、47、75、76及び77;又は
(10)それぞれ、配列番号48、49、50、78、79及び80;
のポリペプチド配列を有する重鎖相補性決定領域1(HCDR1)、HCDR2、HCDR3、軽鎖相補性決定領域1(LCDR1)、LCDR2、及びLCDR3を含み、CLDN18.2、好ましくはヒトCLDN18.2に特異的に結合する、単離されたモノクローナル抗体又はその抗原結合断片が提供される。
(2)それぞれ、配列番号81、82、83、111、112及び113;
(3)それぞれ、配列番号84、85、86、114、115及び116;
(4)それぞれ、配列番号87、88、89、117、118及び119;
(5)それぞれ、配列番号90、91、92、120、121及び122;
(6)それぞれ、配列番号96、97、98、126、127及び128;
(7)それぞれ、配列番号99、100、101、129、130及び131;
(8)それぞれ、配列番号102、103、104、132、133及び134;
(9)それぞれ、配列番号105、106、107、135、136及び137;又は
(10)それぞれ、配列番号108、109、110、138、139及び140;
のポリペプチド配列を有する重鎖相補性決定領域1(HCDR1)、HCDR2、HCDR3、軽鎖相補性決定領域1(LCDR1)、LCDR2、及びLCDR3を含み、CLDN18.2、好ましくはヒトCLDN18.2に特異的に結合する、単離されたモノクローナル抗体又はその抗原結合断片が提供される。
(a)配列番号9のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号10のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;
(b)配列番号1のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号2のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;
(c)配列番号3のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号4のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;
(d)配列番号5のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号6のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;
(e)配列番号7のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号8のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;
(f)配列番号11のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号12のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;
(g)配列番号13のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号14のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;
(h)配列番号15のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号16のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;
(i)配列番号17のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号18のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;又は
(j)配列番号19のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号20のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域
を含む。
a.配列番号142のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号144のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;
b.配列番号142のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号145のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;
c.配列番号143のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号144のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;
d.配列番号143のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号145のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;
e.配列番号146のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号148のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;
f.配列番号146のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号149のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;
g.配列番号146のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号150のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;
h.配列番号147のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号148のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;
i.配列番号147のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号149のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;
j.配列番号147のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号150のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;
k.配列番号151のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号153のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;
l.配列番号152のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号153のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;
m.配列番号154のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号157のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;
n.配列番号155のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号157のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;
o.配列番号156のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号158のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;
p.配列番号159のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号163のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;
q.配列番号159のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号164のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;
r.配列番号160のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号163のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;
s.配列番号160のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号164のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;
t.配列番号161のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号165のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;又は
u.配列番号162のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号165のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域
を含む。
本発明は、全般的に、単離された抗CLDN18.2抗体、これらの抗体をコードする核酸及び発現ベクター、このベクターを含有する組換え細胞、並びにこれらの抗体を含む組成物に関する。これらの抗体を作製する方法、並びにがん及び炎症性疾患を含む疾患を処置するためにこれらの抗体を使用する方法も提供される。本発明の抗体は、以下に限定されないが、CLDN18.2への高親和性結合、CLDN18.2への高い特異性、CLDN18.2を発現する細胞に対する補体依存性細胞傷害(CDC)、抗体依存性ファゴサイトーシス(ADPC)、及び/又は抗体依存性細胞媒介細胞傷害(ADCC)を刺激する能力、並びに単独又は他の抗がん治療と組み合わせて投与した場合に対象及び動物モデルにおける腫瘍成長を阻害する能力を含む、1つ以上の望ましい機能的特性を有する。
(1)それぞれ、配列番号33、34、35、63、64及び65;
(2)それぞれ、配列番号21、22、23、51、52及び53;
(3)それぞれ、配列番号24、25、26、54、55及び56;
(4)それぞれ、配列番号27、28、29、57、58及び59;
(5)それぞれ、配列番号30、31、32、60、61及び62;
(6)それぞれ、配列番号36、37、38、66、67及び68;
(7)それぞれ、配列番号39、40、41、69、70及び71;
(8)それぞれ、配列番号42、43、44、72、73及び74;
(9)それぞれ、配列番号45、46、47、75、76及び77;又は
(10)それぞれ、配列番号48、49、50、78、79及び80;
のポリペプチド配列を有する重鎖相補性決定領域1(HCDR1)、HCDR2、HCDR3、軽鎖相補性決定領域1(LCDR1)、LCDR2、及びLCDR3を含み、CLDN18.2、好ましくはヒトCLDN18.2に特異的に結合する、単離されたモノクローナル抗体又はその抗原結合断片に関する。
(1)それぞれ、配列番号93、94、95、123、124及び125;
(2)それぞれ、配列番号81、82、83、111、112及び113;
(3)それぞれ、配列番号84、85、86、114、115及び116;
(4)それぞれ、配列番号87、88、89、117、118及び119;
(5)それぞれ、配列番号90、91、92、120、121及び122;
(6)それぞれ、配列番号96、97、98、126、127及び128;
(7)それぞれ、配列番号99、100、101、129、130及び131;
(8)それぞれ、配列番号102、103、104、132、133及び134;
(9)それぞれ、配列番号105、106、107、135、136及び137;又は
(10)それぞれ、配列番号108、109、110、138、139及び140;
のポリペプチド配列を有する重鎖相補性決定領域1(HCDR1)、HCDR2、HCDR3、軽鎖相補性決定領域1(LCDR1)、LCDR2、及びLCDR3を含み、CLDN18.2、好ましくはヒトCLDN18.2に特異的に結合する、単離されたモノクローナル抗体又はその抗原結合断片に関する。
a.配列番号9のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号10のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;
b.配列番号1のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号2のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;
c.配列番号3のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号4のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;
d.配列番号5のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号6のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;
e.配列番号7のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号8のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;
f.配列番号11のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号12のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;
g.配列番号13のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号14のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;
h.配列番号15のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号16のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;
i.配列番号17のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号18のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;
j.配列番号19のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号20のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域
を含む、単離されたモノクローナル抗体又はその抗原結合断片に関する。
a.配列番号142のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号144のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;
b.配列番号142のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号145のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;
c.配列番号143のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号144のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;
d.配列番号143のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号145のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;
e.配列番号146のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号148のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;
f.配列番号146のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号149のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;
g.配列番号146のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号150のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;
h.配列番号147のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号148のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;
i.配列番号147のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号149のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;
j.配列番号147のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号150のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;
k.配列番号151のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号153のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;
l.配列番号152のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号153のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;
m.配列番号154のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号157のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;
n.配列番号155のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号157のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;
o.配列番号156のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号158のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;
p.配列番号159のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号163のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;
q.配列番号159のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号164のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;
r.配列番号160のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号163のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;
s.配列番号160のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号164のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;
t.配列番号161のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号165のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;又は
u.配列番号162のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号165のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域
を含む、単離されたヒト化モノクローナル抗体又はその抗原結合断片に関する。
別の一般的態様では、本発明は、本発明の単離されたモノクローナル抗体又はその抗原結合断片及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物に関する。用語「医薬組成物」は、本明細書で使用する場合、本発明の抗体を、薬学的に許容される担体と一緒に含む生産物を意味する。本発明の抗体及びこれらを含む組成物は、本明細書で言及した治療適用のための医薬の製造においても有用である。
別の一般的態様では、本発明は、細胞の死滅を達成するために、対象において、がん細胞表面のCLDN18.2を標的とする方法であって、CLDN18.2に特異的に結合する単離されたモノクローナル抗体若しくはその抗原結合断片又は本発明の単離されたモノクローナル抗体若しくはその抗原結合断片を含む医薬組成物を対象に投与するステップを含む方法に関する。CLDN18.2へのCLDN18.2モノクローナル抗体又は抗原結合断片の結合は、補体依存性細胞傷害(CDC)、抗体依存性ファゴサイトーシス(ADPC)、及び/若しくは抗体依存性細胞傷害(ADCC)又は標的がん細胞の死滅をもたらす他の作用を媒介し得る。モノクローナル抗体又はその抗原結合断片は、例えば、コンジュゲート薬物を動員する役割を果たす、及び/又は標的がん細胞の死滅を媒介する別のモノクローナル抗体と共に二重特異性抗体を形成することができる。
本発明は、以下の非限定的実施形態も提供する。
(1)それぞれ、配列番号33、34、35、63、64及び65;
(2)それぞれ、配列番号21、22、23、51、52及び53;
(3)それぞれ、配列番号24、25、26、54、55及び56;
(4)それぞれ、配列番号27、28、29、57、58及び59;
(5)それぞれ、配列番号30、31、32、60、61及び62;
(6)それぞれ、配列番号36、37、38、66、67及び68;
(7)それぞれ、配列番号39、40、41、69、70及び71;
(8)それぞれ、配列番号42、43、44、72、73及び74;
(9)それぞれ、配列番号45、46、47、75、76及び77;又は
(10)それぞれ、配列番号48、49、50、78、79及び80;
のポリペプチド配列を有する重鎖相補性決定領域1(HCDR1)、HCDR2、HCDR3、軽鎖相補性決定領域1(LCDR1)、LCDR2、及びLCDR3を含み、クローディン18.2(CLDN18.2)に特異的に結合する、好ましくはヒトCLDN18.2に特異的に結合する、単離されたモノクローナル抗体又はその抗原結合断片である。
(1)それぞれ、配列番号93、94、95、123、124及び125;
(2)それぞれ、配列番号81、82、83、111、112及び113;
(3)それぞれ、配列番号84、85、86、114、115及び116;
(4)それぞれ、配列番号87、88、89、117、118及び119;
(5)それぞれ、配列番号90、91、92、120、121及び122;
(6)それぞれ、配列番号96、97、98、126、127及び128;
(7)それぞれ、配列番号99、100、101、129、130及び131;
(8)それぞれ、配列番号102、103、104、132、133及び134;
(9)それぞれ、配列番号105、106、107、135、136及び137;又は
(10)それぞれ、配列番号108、109、110、138、139及び140;
のポリペプチド配列を有する重鎖相補性決定領域1(HCDR1)、HCDR2、HCDR3、軽鎖相補性決定領域1(LCDR1)、LCDR2、及びLCDR3を含み、クローディン18.2(CLDN18.2)に特異的に結合する、好ましくはヒトCLDN18.2に特異的に結合する、単離されたモノクローナル抗体又はその抗原結合断片である。
(a)配列番号9のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号10のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;
(b)配列番号1のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号2のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;
(c)配列番号3のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号4のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;
(d)配列番号5のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号6のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;
(e)配列番号7のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号8のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;
(f)配列番号11のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号12のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;
(g)配列番号13のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号14のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;
(h)配列番号15のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号16のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;
(i)配列番号17のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号18のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;
(j)配列番号19のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号20のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域
を含む、実施形態1又は2の単離されたモノクローナル抗体又は抗原結合断片である。
a.配列番号142のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号144のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;
b.配列番号142のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号145のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;
c.配列番号143のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号144のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;
d.配列番号143のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号145のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;
e.配列番号146のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号148のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;
f.配列番号146のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号149のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;
g.配列番号146のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号150のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;
h.配列番号147のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号148のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;
i.配列番号147のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号149のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;
j.配列番号147のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号150のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;
k.配列番号151のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号153のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;
l.配列番号152のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号153のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;
m.配列番号154のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号157のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;
n.配列番号155のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号157のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;
o.配列番号156のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号158のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;
p.配列番号159のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号163のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;
q.配列番号159のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号164のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;
r.配列番号160のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号163のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;
s.配列番号160のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号164のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;
t.配列番号161のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号165のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;又は
u.配列番号162のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号165のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域
を含む、実施形態7の単離されたモノクローナル抗体又は抗原結合断片である。
a.対象から試料を得るステップ;
b.試料を実施形態1~9のいずれか1つの単離されたモノクローナル抗体又はその抗原結合断片と接触させるステップ;及び
c.対象におけるCLDN18.2のレベルを決定するステップ
を含む方法である。
抗CLDN18.2モノクローナル抗体の特定
外因性のヒトCLDN18.2を発現する細胞でマウスを免疫化し、血漿力価を蛍光活性化細胞選別(FACS)によって決定した。脾細胞を採取し、黒色腫細胞株と融合させて、ハイブリドーマを作製した。ハイブリドーマを384ウェルプレート中にプレーティングし、個々のウェルに由来する上清を、CLDN18.2を発現するHEK293細胞を使用するFACSによってスクリーニングした。FACSによって、HEK293細胞で発現したヒトCLDN18.1に対して、陽性クローンをカウンタースクリーニングした。上位の陽性クローンを単離し、シークエンシングした。
トランスフェクトした293E細胞の培養培地からのmAbの生産及び精製
組換え抗CLDN18.2キメラmAbを得るために、ヒトIgG1重鎖及びカッパ軽鎖の定常領域にそれぞれ融合したマウス可変領域(VH及びVL)を含有する発現ベクターを、293E細胞へと一過性トランスフェクトした。293E細胞の懸濁液中に産生された組換え抗体を、プロテインAアフィニティークロマトグラフィーを使用して精製した。
精製した抗CLDN18.2抗体のFACS結合分析
全長ヒトCLDN18.2で安定的にトランスフェクトしたHEK293細胞を96ウェルプレートに移した。およそ50,000個の細胞を、様々な濃度の精製した抗CLDN18.2キメラmAb(ヒトIgG1重鎖及びカッパ軽鎖の定常領域にそれぞれ融合したマウスmAbの可変領域)と共に、氷上で15分間インキュベートした。一部の例では、ウェル当たり100,000個の細胞を使用した。次いで、細胞を5分間遠心分離し、FACS緩衝液(0.1%のBSA及び0.05%のアジ化ナトリウムを補充したHBSS)で1回洗浄した。次いで、その細胞を、FITCコンジュゲートヤギ抗ヒトIgGポリクローナル抗体(Thermo Fisher、カタログ番号H10301)と共にインキュベートし、氷上でさらに15分間インキュベートした。次いで、細胞をFACS緩衝液で1回洗浄し、FACS緩衝液中に再懸濁した。次いで、細胞をAttune NxTに通し、Attune NxTソフトウェアによってデータを分析した。FACSデータは、平均蛍光強度(MFI)として表す。
抗CLDN18.2 mAbのヒト化
マウス抗CLDN18.2 mAb 2-C3、5-E22、6-J11、3-E21及び3-P21をヒト化して、ヒト患者に使用した場合の免疫原性の可能性を低減させた。重鎖及び軽鎖(VH及びVL)の可変領域の配列を、Protein Data Bank(PDB)データベースにおけるヒト抗体配列と比較し、相同性モデルを構築した。マウスmAbの重鎖と軽鎖の両方のCDRを、抗原結合に必要と思われる適正な構造を維持する可能性が最も高いヒトフレームワークへと移植した。必要な場合は、ヒト残基からマウス残基への復帰突然変異又は他の突然変異を設計した。ヒト化VH及びVL領域の配列を表7に示す。
[1]a.それぞれ、配列番号33、34、35、63、64及び65;
b.それぞれ、配列番号21、22、23、51、52及び53;
c.それぞれ、配列番号24、25、26、54、55及び56;
d.それぞれ、配列番号27、28、29、57、58及び59;
e.それぞれ、配列番号30、31、32、60、61及び62;
f.それぞれ、配列番号36、37、38、66、67及び68;
g.それぞれ、配列番号39、40、41、69、70及び71;
h.それぞれ、配列番号42、43、44、72、73及び74;
i.それぞれ、配列番号45、46、47、75、76及び77;又は
j.それぞれ、配列番号48、49、50、78、79及び80;
のポリペプチド配列を有する重鎖相補性決定領域1(HCDR1)、HCDR2、HCDR3、軽鎖相補性決定領域1(LCDR1)、LCDR2、及びLCDR3を含み、クローディン18.2(CLDN18.2)、好ましくはヒトCLDN18.2に特異的に結合する、単離されたモノクローナル抗体又はその抗原結合断片。
[2]a.それぞれ、配列番号93、94、95、123、124及び125;
b.それぞれ、配列番号81、82、83、111、112及び113;
c.それぞれ、配列番号84、85、86、114、115及び116;
d.それぞれ、配列番号87、88、89、117、118及び119;
e.それぞれ、配列番号90、91、92、120、121及び122;
f.それぞれ、配列番号96、97、98、126、127及び128;
g.それぞれ、配列番号99、100、101、129、130及び131;
h.それぞれ、配列番号102、103、104、132、133及び134;
i.それぞれ、配列番号105、106、107、135、136及び137;又は
j.それぞれ、配列番号108、109、110、138、139及び140;
のポリペプチド配列を有する重鎖相補性決定領域1(HCDR1)、HCDR2、HCDR3、軽鎖相補性決定領域1(LCDR1)、LCDR2、及びLCDR3を含み、クローディン18.2(CLDN18.2)、好ましくはヒトCLDN18.2に特異的に結合する、単離されたモノクローナル抗体又はその抗原結合断片。
[3]配列番号9、1、3、5、7、11、13、15、17若しくは19と少なくとも95%同一であるポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、又は配列番号10、2、4、6、8、12、14、16、18若しくは20と少なくとも95%同一であるポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域を含む、[1]又は[2]に記載の単離されたモノクローナル抗体又はその抗原結合断片。
[4]a.配列番号9のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号10のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;
b.配列番号1のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号2のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;
c.配列番号3のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号4のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;
d.配列番号5のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号6のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;
e.配列番号7のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号8のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;
f.配列番号11のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号12のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;
g.配列番号13のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号14のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;
h.配列番号15のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号16のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;
i.配列番号17のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号18のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;
j.配列番号19のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号20のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域
を含む、[1]又は[2]に記載の単離されたモノクローナル抗体又はその抗原結合断片。
[5]エフェクター媒介性腫瘍細胞溶解を誘導することが可能である、[1]~[4]のいずれか一に記載の単離されたモノクローナル抗体又はその抗原結合断片。
[6]キメラである、[1]~[5]のいずれか一に記載の単離されたモノクローナル抗体又はその抗原結合断片。
[7]ヒトの又はヒト化されたものである、[1]~[6]のいずれか一に記載の単離されたモノクローナル抗体又はその抗原結合断片。
[8]単離されたヒト化抗体又はその抗原結合断片が、
(a)配列番号142のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号144のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;
(b)配列番号142のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号145のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;
(c)配列番号143のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号144のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;
(d)配列番号143のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号145のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;
(e)配列番号146のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号148のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;
(f)配列番号146のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号149のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;
(g)配列番号146のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号150のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;
(h)配列番号147のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号148のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;
(i)配列番号147のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号149のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;
(j)配列番号147のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号150のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;
(k)配列番号151のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号153のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;
(l)配列番号152のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号153のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;
(m)配列番号154のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号157のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;
(n)配列番号155のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号157のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;
(o)配列番号156のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号158のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;
(p)配列番号159のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号163のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;
(q)配列番号159のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号164のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;
(r)配列番号160のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号163のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;
(s)配列番号160のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号164のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;
(t)配列番号161のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号165のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;又は
(u)配列番号162のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号165のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域
を含む、[7]に記載の単離されたモノクローナル抗体又はその抗原結合断片。
[9]抗体依存性細胞傷害(ADCC)、抗体依存性ファゴサイトーシス(ADPC)、及び/若しくは補体依存性細胞傷害(CDC)によるエフェクター媒介性腫瘍細胞溶解を誘導すること、並びに/又はコンジュゲート薬物の動員を媒介すること、並びに/又はがん死滅効果を有する別のmAb若しくはその抗原結合断片と二重特異性抗体を形成することが可能である、[1]~[8]のいずれか一に記載の単離されたモノクローナル抗体又はその抗原結合断片。
[10][1]~[9]のいずれか一に記載のモノクローナル抗体又はその抗原結合断片をコードする単離された核酸。
[11][10]に記載の単離された核酸を含むベクター。
[12][11]に記載のベクターを含む宿主細胞。
[13][1]~[9]のいずれか一に記載の単離されたモノクローナル抗体又はその抗原結合断片及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
[14]それを必要とする対象において、がん細胞表面のCLDN18.2を標的とする方法であって、[13]に記載の医薬組成物を対象に投与するステップを含む方法。
[15]それを必要とする対象において、がんを処置する方法であって、[13]に記載の医薬組成物を対象に投与するステップを含む方法。
[16]がんが、肺がん、胃がん、食道がん、胆管がん、胆管細胞癌、結腸がん、肝細胞癌、腎細胞癌、膀胱尿路上皮癌、転移性黒色腫、乳がん、卵巣がん、子宮頸がん、頭頚部がん、膵臓がん、神経膠腫、神経膠芽腫、及び他の固形腫瘍、並びに非ホジキンリンパ腫(NHL)、急性リンパ性白血病(ALL)、慢性リンパ性白血病(CLL)、慢性骨髄性白血病(CML)、多発性骨髄腫(MM)、急性骨髄性白血病(AML)、及び他の液状腫瘍からなる群から選択される、[15]に記載の方法。
[17]それを必要とする対象において、炎症性疾患を処置する方法であって、[13]に記載の医薬組成物を対象に投与するステップを含む方法。
[18][1]~[9]のいずれか一に記載のモノクローナル抗体又はその抗原結合断片を生産する方法であって、前記モノクローナル抗体又はその抗原結合断片を産生する条件下で、前記モノクローナル抗体又はその抗原結合断片をコードする核酸を含む細胞を培養するステップ、及び細胞又は培養物から抗体又はその抗原結合断片を回収するステップを含む、方法。
[19][1]~[9]のいずれか一に記載のモノクローナル抗体又は抗原結合断片を含む医薬組成物を生産する方法であって、前記モノクローナル抗体又はその抗原結合断片を、薬学的に許容される担体と配合して、医薬組成物を得るステップを含む、方法。
[20]対象におけるCLDN18.2のレベルを決定する方法であって、
a.対象から試料を得るステップ;
b.試料を[1]~[9]のいずれか一に記載の単離されたモノクローナル抗体又はその抗原結合断片と接触させるステップ;及び
c.対象におけるCLDN18.2のレベルを決定するステップ
を含む方法。
[21]試料が、組織試料である、[20]に記載の方法。
[22]組織試料が、がん組織試料である、[21]に記載の方法。
[23]試料が、血液試料である、[20]に記載の方法。
上記の実施形態に対し、その広義の発明概念から逸脱することなく、変更がなされ得ることは当業者であれば認識するであろう。したがって、この発明は、開示された特定の実施形態に限定されず、本明細書によって定義した本発明の趣旨及び範囲内の改変を包含することを意図するものとして理解される。
Claims (18)
- a.それぞれ配列番号36、37、38、66、67及び68、若しくはそれぞれ配列番号96、97、98、126、127及び128;
のポリペプチド配列を有する重鎖相補性決定領域1(HCDR1)、HCDR2、HCDR3、軽鎖相補性決定領域1(LCDR1)、LCDR2、及びLCDR3を含み、クローディン18.2(CLDN18.2)に特異的に結合し、
HCDR1が配列番号36のポリペプチド配列を有し、HCDR2が配列番号37のポリペプチド配列を有し、HCDR3が配列番号38のポリペプチド配列を有し、LCDR1が配列番号66のポリペプチド配列を有し、LCDR2が配列番号67のポリペプチド配列を有し、LCDR3が配列番号68のポリペプチド配列を有するか、又はHCDR1が配列番号96のポリペプチド配列を有し、HCDR2が配列番号97のポリペプチド配列を有し、HCDR3が配列番号98のポリペプチド配列を有し、LCDR1が配列番号126のポリペプチド配列を有し、LCDR2が配列番号127のポリペプチド配列を有し、LCDR3が配列番号128のポリペプチド配列を有する、単離されたモノクローナル抗体又はその抗原結合断片。 - ヒトCLDN18.2に特異的に結合する、請求項1記載の単離されたモノクローナル抗体又はその抗原結合断片。
- 配列番号151、11若しくは152と少なくとも95%同一であるポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、又は配列番号153若しくは12と少なくとも95%同一であるポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域を含む、請求項1又は2記載の単離されたモノクローナル抗体又はその抗原結合断片。
- a.配列番号151のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号153のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;
b.配列番号11のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号12のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;又は
v.配列番号152のポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号153のポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域;
を含む、請求項1~3のいずれか1項記載の単離されたモノクローナル抗体又はその抗原結合断片。 - キメラ、若しくはヒト化されたものである、請求項1~4のいずれか1項記載の単離されたモノクローナル抗体又はその抗原結合断片。
- 抗体依存性細胞傷害(ADCC)、抗体依存性ファゴサイトーシス(ADPC)、及び/若しくは補体依存性細胞傷害(CDC)によるエフェクター媒介性腫瘍細胞溶解を誘導すること、並びに/又はコンジュゲート薬物の動員を媒介すること、並びに/又はがん死滅効果を有する別のmAb若しくはその抗原結合断片と二重特異性抗体を形成することが可能である、請求項1~5のいずれか1項記載の単離されたモノクローナル抗体又はその抗原結合断片。
- 請求項1~6のいずれか1項記載のモノクローナル抗体又はその抗原結合断片を含む二重特異性抗体。
- 請求項1~7のいずれか1項記載のモノクローナル抗体若しくはその抗原結合断片又は二重特異性抗体をコードする単離された核酸。
- 請求項8記載の単離された核酸を含むベクター。
- 請求項8記載の単離された核酸又は請求項9記載のベクターを含む宿主細胞。
- 請求項1~7のいずれか1項記載の単離されたモノクローナル抗体若しくはその抗原結合断片又は二重特異性抗体と薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物。
- それを必要とする対象において、炎症性疾患を処置するか、癌細胞表面のCLDN18.2を標的とするか、又は癌を処置するための、請求項11記載の医薬組成物。
- 前記癌が、肺癌、胃癌、食道癌、胆管癌、胆管細胞癌、結腸癌、肝細胞癌、腎細胞癌、膀胱尿路上皮癌、転移性黒色腫、乳癌、卵巣癌、子宮頸癌、頭頚部癌、膵臓癌、神経膠腫、神経膠芽腫、及び他の固形腫瘍、並びに非ホジキンリンパ腫(NHL)、急性リンパ性白血病(ALL)、慢性リンパ性白血病(CLL)、慢性骨髄性白血病(CML)、多発性骨髄腫(MM)、急性骨髄性白血病(AML)、及び他の液状腫瘍から成る群より選択される、請求項12記載の医薬組成物。
- 請求項1~7のいずれか1項記載のモノクローナル抗体若しくはその抗原結合断片又は二重特異性抗体を生産する方法であって、前記モノクローナル抗体若しくはその抗原結合断片又は二重特異性抗体を産生する条件下で、前記モノクローナル抗体若しくはその抗原結合断片又は二重特異性抗体をコードする核酸を含む細胞を培養するステップ、及び前記細胞又は培養物から前記モノクローナル抗体若しくはその抗原結合断片又は二重特異性抗体を回収するステップを含む、前記方法。
- 請求項1~7のいずれか1項記載のモノクローナル抗体若しくはその抗原結合断片又は二重特異性抗体を含む医薬組成物を生産する方法であって、前記モノクローナル抗体若しくはその抗原結合断片又は二重特異性抗体を、薬学的に許容される担体と配合して、医薬組成物を得るステップを含む、前記方法。
- 対象におけるCLDN18.2のレベルを決定する方法であって、
a.前記対象から得られた試料を請求項1~6のいずれか1項記載の単離されたモノクローナル抗体又はその抗原結合断片と接触させるステップ;及び
b.前記対象におけるCLDN18.2のレベルを決定するステップ
を含む、前記方法。 - 前記試料が組織試料又は血液試料である、請求項16記載の方法。
- 前記組織試料が、癌組織試料である、請求項17記載の方法。
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