JP5981688B2 - ヒトインスリン受容体を介する医薬品の送達 - Google Patents
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Description
FR3のアミノ酸配列(配列番号34)は、マウス83−14抗体のVH FR3に一致する(表3)。好ましいVH FR配列は抗体の生物活性を破壊せずに修飾することができる。適切なまた別の、または同等のFRには、配列番号30、32、34または36と少なくとも70%の個別配列同一性を有し、結果として生じる抗体がHIRに結合する能力を破壊しないFRが含まれる。好ましくは、また別のFRは、置換される好ましいVH FRとの少なくとも80%の配列同一性を有するであろう。よりいっそう好ましいのは、置換される好ましいVH FRとの少なくとも90%の配列同一性を有するまた別のFRである。
FRを有する代表的なヒト抗体には、Genbank(受託番号S78322)に預託されているB43ヒトIgG(配列番号12)が含まれており、マウス84−13 VHとのVH相同性を備えるその他のヒトIgG分子は、免疫グロブリン配列のKabatデータベースなどの公共データベースを検索することによって見いだすことができる。MAb 84−13のLC FRをヒト化するために使用できるLC FRを有する代表的なヒト抗体には、Genbank(受託番号1WTLB)に預託されているヒトREI抗体(配列番号13)が含まれており、マウス83−14 VLとのVL相同性を備えるその他のヒトIgG分子は、免疫グロブリン配列のKabatデータベースなどの公共データベースを検索することによって見いだすことができる。
2002−094−1、代理人整理番号第0180−0027号)の中に記載されている。
ポリA+RNAを83−14ハイブリドーマ細胞系(Soosら, 1986)から単離し、それを使用して逆転写酵素素を用いて相補的DNA(cDNA)を生成した。このcDNAを、マウス抗体遺伝子のVHおよびVLを特異的に増幅させるオリゴデオキシヌクレオチド(ODN)を用いて83−14 VHまたは83−14 VL遺伝子のうちのどちらかのポリメラーゼ連鎖反応(PCR)増幅と一緒に使用したが、類似方法は周知である(Liら, 1999)。これらの遺伝子フラグメントのPCR増幅に適したPCR ODNの配列は周知である(Li., 1999)。PCR産物を1%アガロースゲルで単離し、予想された0.4KbのVHおよびVL遺伝子産物を単離した。一本鎖Fv(ScFv)抗体をコードできるように、VHおよびVL遺伝子フラグメントを連続的に細菌発現プラスミドにサブクローニングした。次にScFv発現プラスミドを使用して大腸菌を形質転換させた。個々のコロニーを寒天プレート上で同定し、LB培地中で液体培養物を生成した。この培地をアカゲザル脳の免疫組織化学検査に使用して、アカゲザル脳微小血管またはBBBへ強力に結合する抗体を産生するクローンを同定した。この免疫組織化学検査は、それらのコロニーが機能的83−14ScFvを分泌することを同定した。83−14 VHおよびVL遺伝子の同定に続いて、自動DNAシーケンシング法を使用してヌクレオチド配列を両方向で決定した。マウス83−14 VH(配列番号1)およびマウスVL(配列番号2)のヌクレオチド配列は、マウスVH(配列番号3)およびマウスVL(配列番号4)の推定アミノ酸配列を生じさせる。アミノ酸配列は、HCおよびLCのマウス83−14 HIRMAb両方の全3つのCDRおよび全4つのFRについて与えられる。図1では、LCの可変領域をVLとし、HCの可変領域をVHとしている。
83−14 MAbのヒト化は83−14 MAb内のマウスFRはLCおよびHCの両方の可変領域内の適切なヒトFR領域によって置換されるCDR/FRグラフティングによって実施した。KabatデータベースはMatchプログラムを使用してスクリーニングした。マウス83−14 VHまたはVLアミノ酸配列をヒトIgG VHまたはヒトκ軽鎖データベースと比較した。できる限り最小のミスマッチを使用して、マウス83−14 VHおよびVLのアミノ酸配列と高度に相同であるFRアミノ酸配列を含有する可能性のあるいくつかのヒトIgG分子を同定した。最後にマウス83−14 HIRMAbのCDR/FRグラフティングのために、B43ヒトIgG1重鎖およびREIヒトκ軽鎖のフレームワーク領域を選択した。
バージョン1は、ノーザンブロット分析によって決定されたHC mRNAが高度に富裕であるにもかかわらず、トランスフェクトした骨髄腫細胞から分泌hIgGを産生しなかった。
バージョン4aはヒトFR2、3および4、ならびにマウスFR1を有している。
バージョン4bはヒトFR1および2、ならびにマウスFR3および4を有している。
バージョン5は、ヒトFR1、2および4、ならびにマウスFR3を使用して生成した。
バージョン4a、4bおよび5は分泌hIgGを産生したが、他方バージョン1、2および3はIgGを分泌しなかった。バージョン4a、4b、および5の中では、含有するマウスフレームワークアミノ酸置換が少ないのでバージョン5が好ましい。
以前の研究は、放射標識マウスHIRMAbが、60〜120分間のインキュベーション時間でタンパク質1mgにつきおよそ400%の結合率でヒト脳毛細血管に強力に結合すると報告している(Pardridgeら, 1995)。この実施例では、放射標識バージョン5ヒト化HIRMAbを用いて類似の所見が記録された。ヒト脳毛細血管を放射受容体アッセイにおいて[125I]バージョン5ヒト化HIRMAbと一緒にインキュベートすると、室温での60分間のインキュベーションで結合率はほぼ400%となり、これは[125I]−キメラHIRMAbのヒト脳毛細血管への結合に似ていた(図2Aおよび2Bを参照)。これとは対照的に、ヒト脳毛細血管への非特異的IgGの結合は、類似のインキュベーション時間ではタンパク質1mgにつき5%未満である(Pardridgeら, 1995)。この実施例は、バージョン5ヒト化HIRMAbがインビボでBBBを形成するヒト脳毛細血管によって強力に結合かつエンドサイトーシスされたことを証明している。
ヒト化バージョン5HIRMAbを125−ヨウ素により放射標識し、成体アカゲザルに静脈内注射した。2時間後に動物を致死させ、脳を切除して冷凍した。クリオスタット切片(20ミクロン)を作製し、x線フィルムに露光させた。フィルムを走査すると、ヒト化HIRMAbの霊長類脳取り込みの画像が生成された(図3)。霊長類脳の白質および灰白質の区域が明瞭に描出され、取り込みは白質より灰白質内の方が多かった。白質と比較して、灰白質内のヒトHIRMAbの高度の取り込みは灰白質内の3倍高い血管密度と一致している。アカゲザルに3倍高い非特異的IgGが注射しても抗体の脳取り込みは生じない(Pardridgeら, 1995)。これらのフィルムオートラジオグラフィー試験は、ヒト化HIRMAbがインビボで霊長類BBBを越えて薬物(ヨウ素)を運べることを証明している。ヒトBBB(図2)へのヒト化HIRMAbの高度の結合に基づくと、ヒトにおいてもインビボでの高い脳取り込みの類似所見が記録されるであろう。
バージョン5ヒト化HIRMAb、マウス83−14 HIRMAb、ならびにB43
HCまたはREI LC抗体についてのHCのVHのアミノ酸配列およびLCのVLのアミノ酸配列は図4に示されている。図4におけるCDRアミノ酸を前提にすると、抗体工学術分野の当業者(Schierら, 1996)は、いわゆる「親和性成熟法」または分子進化法と呼ばれる工程において83−14 HCまたはLC CDR配列内で一定のアミノ酸置換を作製することができる。これは無作為に、または抗体のHCもしくはLCのいずれかのFR領域で作製した一本鎖アミノ酸変化に類似する免疫グロブリン構造のX線回折モデルによって誘導して実施することができる(米国特許第5,585,089号)。同様に、図4におけるFRアミノ酸配列が与えられると、当業者はターゲット(標的)HIR抗原に対するHIRMAbの親和性をさらに最適化するために、HCもしくはLC FR領域における一定のアミノ酸置換を作製することができる。これらの置換は、FRおよびCDR領域両方について以前に記載された配列同一性の限界に留意しなければならない。これらの変化は、増加した結合もしくは増加したエンドサイトーシスまたはその両方のいずれかを引き起こすことができる。
α−L−イヅロニダーゼ(IDUA)は、ハーラー症候群またはI型ムコ多糖体沈着症(MPS)を有する患者において欠如している酵素であり、脳に有害な影響を及ぼす。脳病理は、最終的にはこの遺伝性疾患を有する小児の早期の死亡を生じさせる。I型MPS患者に対するIDUA酵素補充療法(ERT)は脳疾患にとって有効ではないが、それはこの酵素がBBBを越えないからである。これは重篤な問題であり、この疾患を有する小児がERTを受けている場合でさえ早期に死亡することを意味する。この酵素は、この酵素がヒト化HIRMAbなどの分子版トロイの木馬に付着されることを前提に、末梢投与後にはヒトBBBを越えて送達することができよう。IDUAは、アビジン−ビオチン工学技術を用いてヒト化HIRMAbへ付着させることができる。このアプローチでは、IDUA酵素はヒト化HIRMAbおよびアビジンの融合タンパク質産生に平行してモノビオチン化される。さらに、IDUAはアビジン−ビオチン工学技術ではなく、ビオチン化の必要またはアビジンなどの異種タンパク質の使用を回避する遺伝子組換え技術を用いてヒト化HIRMAbへ付着させることもできよう。このアプローチでは、IDUAをコードする遺伝子がHIRMAb重鎖もしくは軽鎖タンパク質のアミノ末端もしくはカルボキシル末端に一致するヒト化HIRMAb重鎖もしくは軽鎖遺伝子の領域に融合される。融合遺伝子の構築および適切な原核細胞もしくは真核細胞発現ベクター内への挿入に続いて、HIRMAb/IDUA融合タンパク質は精製および製造のために大量生産される。典型的MAb/IDUA融合タンパク質のアミノ酸配列および一般構造式は図5に示されている(配列番号48)。この構築物中では、この酵素はヒト化HIRMAbの重鎖(HC)のカルボキシル末端に融合している。図5に示されているIDUAのアミノ酸配列は、成熟した、プロセシングされた酵素のアミノ酸配列である。あるいは、この酵素はHIRMAb HCのアミノ末端またはヒト化HIRMAb軽鎖(LC)のアミノ末端もしくはカルボキシル末端に融合させることができよう。さらに、IDUA配列内の1つ以上のアミノ酸はこの酵素の生物活性を保持しながら修飾することができよう。リソソーム酵素および抗体の融合タンパク質が調製されており、これらの融合タンパク質は生物活性を保持している(Haismaら, 1998)。この融合タンパク質をコードする融合遺伝子はpCEP4などの数種の市販で入手できる永続的発現ベクター内に挿入でき、細胞系を永続的にトランスフェクトしてヒグロマイシンまたはその他の選択剤を用いて選択することができる。順化培地は、組換えヒト化HIRMAb/IDUA融合タンパク質を精製するために濃縮することができる。
ヒト化HIRMAb軽鎖または、抗ダンシルMAb軽鎖であった「代替軽鎖」(Shin and Morrison, 1990)をコードするプラスミドを用いて、骨髄腫細胞(NSO)をトランスフェクトした。抗ダンシル軽鎖は、抗ダンシルIgGから誘導され、この場合、ダンシルは抗体生成において使用される一般的なハプテンである。ヒト化HIRMAb軽鎖を用いてトランスフェクトした骨髄腫細胞系、および代替軽鎖を用いてトランスフェクトした骨髄腫細胞系のどちらも、引き続いて、キメラHIRMAbの重鎖をコードするプラスミドを用いてトランスフェクトした。1つの細胞系は抗HIRMAbキメラ重鎖および抗HIRMAbヒト化軽鎖から構成されるIgGを分泌し、このIgGをキメラHIRMAb重鎖/ヒト化HIRMAb軽鎖IgGとする。もう1つの細胞系は、キメラHIRMAb重鎖および抗ダンシル軽鎖から構成されるIgGを分泌し、このIgGをキメラHIRMAb HC/ダンシルLC IgGとする。どちらの細胞系も、骨髄腫細胞上清についてのヒトIgG ELISAを用いて決定されたように、ヒト化HIRMAb軽鎖または抗ダンシル軽鎖のどちらかを用いてプロセシングされたIgGを分泌した。これらのデータは、キメラHIRMAb重鎖が非特異的もしくは代用軽鎖を産生する骨髄腫細胞によってプロセシングかつ分泌され得ることを示した。これらのキメラ抗体とHIRの可溶性細胞外ドメイン(ECD)との反応性はELISAによって決定された。HIR ECDは、以前に記載されたように(Colomaら, 2000)、HIR ECDを用いてトランスフェクトしたCHO細胞の順化培地のレクチンアフィニティークロマトグラフィーによって精製した。HIR ECD ELISAでは、マウス83−14 HIRMAbを陽性コントロールとして使用し、マウスIgG2aを陰性コントロールとして使用した。陰性コントロールはごくわずかなELISAシグナルを生じた;マウス83−14 MAbを用いた検量線は、1μg/mL(マウス83−14 MAb)で飽和状態に到達した吸光度の線形増加を生じさせた。ELISAにおける免疫反応を、分光光度計を用いて定量し、このアッセイにおける405nmでの最大吸光度(A405)は0.9であった。キメラHIRMAb重鎖/ヒト化HIRMAb軽鎖IgGを分泌するすべての単離骨髄腫細胞クローンは、検量線を最大化した免疫反応性レベルを示してHIR ECD ELISAにおいて陽性であった。さらに、キメラHIRMAb HC/dansyl LC IgGを分泌する骨髄腫細胞クローンはさらにまたHIR ECD ELISAにおいて陽性シグナルを生じ、A405レベルはキメラHIRMAb重鎖/ヒト化HIRMAb軽鎖IgGを用いて得られたA405レベルの約50%であった。これらの所見は、軽鎖がヒトインスリン受容体の細胞外ドメインであるその標的抗原へのHIRMAbへの結合において小さな役割しか果たさないことを示している。この解釈は、ヒト化HIRMAbのHIR ECDへの活性の結合を可能にするためにヒト化LCにおけるFR置換が必要とされなかったという所見によって支持される(実施例2を参照)。これらの所見は、無傷ヒト化HIRMAbの標的HIR抗原への結合の損失を最小限に抑えながらHIRMAb軽鎖のアミノ酸配列における大きな変化(50%以上)を作製できることを証明している。したがって、広範囲のLCを使用すると、それらがHCと適合性であるならば、本発明によってヒト化抗体を調製することができる。LCは、LCがHCと結合され、結果として生じる抗体がHIRに結合する能力を破壊しない場合は、HCと「適合性」があると見なされる。さらに、LCは、ヒトにおける免疫原性反応が最小限に抑えられるようにヒトまたは十分にヒト化されなければならない。選択されたヒトまたはヒト化LC配列がHCと適合性であるかどうかは、日常的実験を使用して決定できる。
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Claims (18)
- マウス抗体83−14に由来し、ヒトインスリン受容体に結合し、
重鎖可変領域が配列番号5または配列番号11に示されるアミノ酸配列からなり、軽鎖可変領域が配列番号6に示されるアミノ酸配列からなる、ヒト化抗体。 - イヅロニダーゼ酵素に結合されたものである、請求項1に記載のヒト化抗体。
- リソソーム酵素、および
前記リソソーム酵素に結合された、ヒトインスリン受容体に結合するモノクローナル抗体である、請求項1または請求項2に記載のヒト化抗体
を含む、インビボで血液脳関門を越えてリソソーム酵素を送達可能な組成物。 - 前記モノクローナル抗体が、リソソーム酵素と遺伝的に融合されたヒト化抗体である、請求項3に記載の組成物。
- 前記重鎖可変領域が配列番号5に示されるアミノ酸配列からなり、前記軽鎖可変領域が配列番号6に示されるアミノ酸配列からなる、請求項1に記載のヒト化抗体。
- ヒトインスリン受容体に結合可能な医薬組成物であって、前記医薬組成物は:
医薬品;および
請求項5に記載のヒト化抗体からなるヒトインスリン受容体ターゲティング物質であって、前記ヒトインスリン受容体ターゲティング物質が前記医薬品に結合している当該物質、
を含む医薬組成物。 - 前記医薬品はビオチン化されており、前記ヒトインスリン受容体ターゲティング物質はアビジンもしくはストレプトアビジンを含み、前記医薬品は少なくとも1つのアビジン−ビオチン結合を介して前記ヒトインスリン受容体ターゲティング物質に結合されている、請求項6に記載の医薬組成物。
- 前記医薬品はモノビオチン化されている、請求項6又は請求項7に記載の医薬組成物。
- 前記医薬品は神経医薬品である、請求項6〜請求項8のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 前記ヒト化抗体は前記ヒト化抗体および前記医薬品を含む融合タンパク質を形成するための遺伝子融合法によって前記医薬品へ結合されている、請求項6又は請求項9に記載の医薬組成物。
- ヒトへ静脈内投与するための医薬製剤であって、前記医薬製剤は請求項6〜請求項10のいずれか1項に記載の医薬組成物と、前記医薬製剤を静脈内投与するための前記医薬組成物に容認可能な担体と、を含む医薬製剤。
- 前記医薬品は神経医薬品である、請求項11記載の医薬製剤。
- 神経医薬品がヒト血液脳関門を越える能力を強化する方法であって、前記神経医薬品を請求項5に記載のヒト化抗体へ結合させる工程を含む方法。
- 前記神経医薬品はアビジン−ビオチン結合を介して前記ヒト化抗体へ結合されている、請求項13に記載の方法。
- 前記神経医薬品は遺伝子融合法によって前記ヒト化抗体へ結合されている、請求項13に記載の方法。
- インビボで医薬品をヒトインスリン受容体にターゲティングさせるための医薬組成物の製造方法であって、前記医薬品を請求項5に記載のヒト化抗体へ結合させる工程を含む方法。
- 前記医薬品はアビジン−ビオチン結合を介して前記ヒト化抗体へ結合される、請求項16に記載の方法。
- 前記医薬品は遺伝子融合法によって前記ヒト化抗体へ結合される、請求項16に記載の方法。
Applications Claiming Priority (2)
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