JP2006349690A - 広範な特異性を有する親和性アレイ:複合試料の識別のための定量的手法 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】センサーアレイに結合した成分をその表面上の質量の増加を測定することによって直接決定し、データ解析を神経回路網または統計学に基づいたパターン認識法を用いて行う。好ましい態様において、特殊な条件下で試料とセンサーアレイとを接触し、非結合性の試料成分を除去し、表面上の質量増加を決定し、パターン認識ソフトウェアを用いて前記質量増加データと参照用基準とを比較し、可溶性成分の存在に関して液体試料を測定する。
【選択図】 なし
Description
発明の概要
本発明は、複合試料の識別のための方法として、中間的な親和性および特異性(広範な特異性)を備えた離散的な検出素子(sensing element)のアレイを用いて生成された複雑なパターンを解析するために、神経回路網および統計ソフトウェアの能力を利用する。アレイ中の各素子が許容しうる信号対雑音比を有するように、適切な親和性および特異性を備えた離散的な検出素子が選択される。このアッセイの方法によって得られる情報内容は、従来の方法、すなわち陽性-陰性型解析(positive vs negative analysis)を用いて解析した場合には無意味になると考えられる。したがって、神経回路網および統計ソフトウェアを非制限的に用いて行われるパターン認識に基づくデータ解析手順は、複合試料の識別を可能とするために、開発および/または適合化する必要がある。パターン認識により、この診断方法の増大した情報内容を完全に利用する識別過程の基礎が形成される。
(1) 固体支持体上に固定された、広範な認識特性を有する離散的な生物的検出素子のアレイであって、該検出素子に結合されている成分に、該アレイの表面の厚さまたは質量の増加によるシグナルパターンを生成させることができるアレイ。
(2) 離散的な生物検出素子が、金表面、末端に活性化可能な基を有する長鎖チオールアルカン類、疎水性/親水性パターン成形、EDC/NHSカップリングアミノ-ビオチン、およびストレプトアビジンの使用を含む方法によって固定されている、上記(1)記載のアレイ。
(3) 固体支持体が、シリコン、ガラス、雲母、合成樹脂、白金、銀、銅、金およびそれらの混合物からなる群より選択される、上記(1)または(2)記載のアレイ。
(4) ストレプトアビジン(SA)がほぼ100%の表面カバレッジを形成しており、それにより試料がSA層の下の表面と直接的に相互作用するのを防ぐものである、上記(1)〜(3)のいずれか一つに記載のアレイ。
(5) SAが、密度60,000±5% SA/mm2の均質な単層を形成する、上記(1)〜(3)のいずれか一つに記載のアレイ。
(6) 検出素子が、抗体、レクチン、核酸、糖質、脂質、改変された生体分子、ならびにそれらの混合物および勾配物からなる群より選択される、上記(1)〜(5)のいずれか一つに記載のアレイ。
(7) 検出素子が、非生物的由来であるが、シクロデキストランおよびその誘導体、ロキサンおよびその誘導体、テンプレート重合体またはインプリント重合体、ならびにそれらの混合物からなる群より選択される生物様認識性を有する、上記(1)〜(5)のいずれか一つに記載のアレイ。
(8) 検出素子が、タチナタマメ、バンデイラエア・シンプリシフォリア(Bandeiraea simplicifolia)BS-I、ラッカセイ、アメリカヤマゴボウ、インゲンマメpha-e、コパラミツ(artocarpus integrifolia)、トリティカム・ブルガリス(Triticum vulgaris)、エンドウからなる群より選択されるレクチンである、上記(1)〜(7)のいずれか一つに記載のアレイ。
(9) レクチン要素が、さらなるレクチンもしくはレクチン様検出素子を含むよう拡張されている、および/または他の生物的検出素子と組み合わせて用いられる、上記(6)〜(8)のいずれか一つに記載のアレイ。
(10) (a)金表面の提供;
(b)疎水性厚膜パターン成形;
(c)末端に活性化可能な基を有する長鎖チオールアルカン類での処理;
(d)EDC/NHSによる該表面の活性化;
(e)過剰のアミノ-ビオチンによる活性化表面のカップリング;
(f)ビオチンまたはビオチン誘導体によるストレプトアビジンの固定
を含む、上記(1)〜(9)のいずれか一つに記載のアレイの製造方法。
(11) 固体支持体上に固定された離散的な生物的検出素子のアレイを用いて複合の生物試料を識別するための方法であって、センサーアレイに結合した成分が、該アレイ表面の質量または厚さの増加を測定することによって決定されるシグナルパターンを生成する方法。
(12) 質量または厚さの増加の決定が、非標識検出システムを用いて行われる、上記(11)記載の方法。
(13) 方法のデータ解析が、神経回路網または統計学に基づいたパターン認識技術を用いて行われる、上記(11)または(12)記載の方法。
(14) 固体支持体上に固定された離散的な生物的検出素子のアレイを用いて複合の生物試料を識別し、可溶性成分の有無に関して液体試料を検討するための方法であって、何らかの成分が存在する場合に該検出素子が該試料中の成分と結合できるような条件下での該試料と該センサーアレイとの接触、実質的にすべての非結合性の試料成分の除去、表面上の該成分の質量または厚さの増加を決定することによる該結合成分の直接的な検出、それにより生成された該試料のパターンと参照用基準とのパターン認識ソフトウェアを用いた比較を含む方法。
(15) アレイが、上記(1)〜(9)のいずれか一つに記載のアレイである、上記(11)〜(14)のいずれか一つに記載の方法。
(16) 表面の質量増加の検出技術が、水晶発振子天秤、光音響法、反射率測定法、円二色法、SAW、および表面プラスモン共鳴法からなる群より選択される、上記(11)〜(15)のいずれか一つに記載の方法。
(17) 表面質量の検出がCCDカメラを用いた画像化様式にて行われる、上記(11)〜(16)のいずれか一つに記載の方法。
(18) 疾患を診断する方法であって、シグナルパターンにより疾患が診断され、試料が患者試料であり、基準が該疾患を持たない個体に存在するパターンである、上記(11)〜(17)のいずれか一つに記載の方法を含む診断法。
(19) 患者試料が、ヒトまたは動物の、血液、血清、尿、乳、汗、呼気、皮膚、骨髄、脳脊髄液、関節液、羊水、およびリンパ液からなる群より選択される組織または体液である、上記(18)記載の方法。
(20) 疾患が、遺伝性疾患、自己免疫疾患、関節炎、感染症、癌、心疾患、薬物乱用、HIV、BSE、および肺疾患からなる群より選択される、上記(18)または(19)記載の方法。
(21) 全般的健康状態を診断する方法であって、シグナルパターンにより特定の健康状態であることが診断され、試料が患者試料であり、基準がその集団の典型的な部分に存在するパターンである、上記(11)〜(20)のいずれか一つに記載の方法を含む診断法。
(22) 全般的健康状態が、高血圧、妊娠、感冒、外傷、炎症反応、軽度の免疫抑制、ドーピング、高山病、宇宙病、慢性疲労症候群、ならびに低濃度の毒性化学物質または放射線曝露、月経周期および無症状性感染の影響からなる、頻度の高い軽度の病気および/または広汎性の症状を伴う健康状態から選択されるものである、上記(21)記載の方法。
(23) 生物体を同定する方法であって、シグナルパターンが特定の生物体に特有であり、試料が特定の生物体由来の生物試料であり、基準が該生物体において通常認められるパターンである、上記(11)〜(17)のいずれか一つに記載の方法を含む同定法。
(24) 生物試料が、動物、微生物、真菌、ウイルス、細菌、植物、および原生動物からなる群より選択される組織または抽出物である、上記(23)記載の方法。
(25) 毒性化合物が混入した試料を同定するための方法であって、シグナルパターンにより混入材料が診断され、試料が環境試料であり、基準が混入のない試料に存在するパターンである、上記(11)〜(17)のいずれか一つに記載の方法を含む同定法。
(26) 環境試料が、空気、土壌、水、岩、氷、植物、地衣類、動物および食品材料からなる群より選択される未処理のまたは抽出された試料である、上記(25)記載の方法。
(27) 検出素子が、純粋な形、混合の形、およびそれらの混合物における勾配において用いられる、上記(11)〜(26)のいずれか一つに記載の方法。
(28) 上記(1)〜(9)のいずれか一つに記載のアレイまたは上記(10)記載の方法により製造されるアレイ、および表面結合検出のための適当な手段を選択的に含む、診断用ツール。
(29) 上記(11)〜(27)のいずれか一つに記載の方法のための検出素子の使用。
(30) 上記(1)〜(9)のいずれか一つに記載のアレイ、または上記(10)記載の方法により製造されたアレイの、診断解析を目的とする使用。
実施例1
これらの生物的検出素子を、表面質量に基づく光学画像化技術と整合させることは非常に難しい。標準的な固定化手順で得られる全体的な再現性は乏しいため、本発明者らは、表面パターン成形および固定化技術を組み合わせる高度に特殊化された手順を開発した(図1)。集積化されたアッセイ形式は厚膜表面パターン成形、自己集合性単層、効率的カップリング化学およびビオチン-ストレプトアビジンを組み合わせている。本手順では、金コートされたシリコンウェーハまたはガラスを、露出された金表面上にカルボキシ末端を有する自己集合性の長鎖チオールアルカンと組み合わせて成形するため、テフロン(登録商標)に基づく独自の厚膜印刷用インク(Cel-line、USA)を用いている。記載された通り(Martensson, J., Arwin, H.、基質層相互作用を含む金上の蛋白質層に関する立体的円二色法データの解釈(Interpretation of spectroscopic ellipsometric data on protein layers on gold including substrate-layer interaction)(1995)、Langmuir 11:963〜968)の蒸着により、研磨されたシリコンウェーハ(Wacker Chemie、Germany)またはガラスに金コートを施した。続いて、これらの表面に、厚膜技術(Cell-line、USA)を用いて独自の疎水性コーティングによるパターン成形を施した。この疎水性厚膜パターン成形は種々の試薬の位置を非常に単純化させ、それはアッセイ手順の全体的再現性を劇的に改良することにつながった。ウェーハは、EtOH中にて超音波処理を行った後に、HS-(CH2)16-COOH(エタノール中にて1mM)によって処理した。表面をEtOHによってすすぎ洗いし、続いてEtOH中にて超音波処理を行い、最後に再びEtOH中にてすすぎ洗いを行った。続いて、NHS(0.2mM)およびEDC(0.8mM)を用いて蒸留水中にて室温で60分間、表面を活性化させた。表面を蒸留水で簡単にすすぎ洗いし、窒素ガスを吹きつけて乾燥させた。アミノ-ビオチン(Molecular Probes、USA)を添加し(100mM重炭酸緩衝液、pH 8.5中にて1mM)、室温で60分間インキュベートした。表面を蒸留水で簡単にすすぎ洗いした後、50μg/mlのストレプトアビジン(Molecular Probes、USA)を含むHBST(150mM NaCl、0.1%tween 20および20mM Hepes, pH7.4)にて室温で30分間インキュベートした。表面を洗浄し、ビオチン化された選択対象の生体分子50μg/ml(HBST中に希釈)を適切なものに適用し、室温で60分間インキュベートした。概略を図1に示す。
これらの試験では、8つのビオチン化レクチン:タチナタマメ、バンデイラエア・シンプリシフォリア(Bandeiraea simplicifolia)BS-I、ラッカセイ、アメリカヤマゴボウ、インゲンマメpha-e、コパラミツ(artocarpus integrifolia)、トリティカム・ブルガリス(Triticum vulgaris)、エンドウからなる同じアレイを用いて、罹患したヒトおよび健常者の血清試料を対比させて分析した。この場合には、パターン成形されていない金(スパッタリングによって50nm厚の金を蒸着した)でコーティングされたガラス(0.3mm厚のガラス)の表面を、本質的には上記の通りおよびアミノ-ビオチンのカップリングを含めて調製した。続いて、この表面をファルマシアバイオセンサー(Pharmacia Biosensor)社のBIAcoreに挿入した。泳動条件は2μl/分、25℃とし、泳動緩衝液はHBSTとした。SAとビオチン化レクチンとの結合は、50μg/ml溶液をそれぞれ4μl、連続的に注入することによって行った。
Claims (29)
- (a)表面を含む固体支持体;
(b)該表面の全部または一部の上に固定された自己集合性分子の少なくとも1つの層;及び
(c)該固体支持体上に均一な生物的層を形成する生物的境界面を介して該自己集合性分子上に固定された複数の生物的検出素子;
を含む離散的な生物的検出素子のアレイ。 - 生物的検出素子が、
(a)表面を含む固体支持体を提供する工程;
(b)該表面の全部または一部を自己集合性分子で処理する工程;
(c)該自己集合性分子に生物的境界面を固定して均一な生物的層を形成する工程;及び
(d)該生物的境界面に生物的検出素子を固定化する工程;
を含む方法によって固定化される請求項1記載のアレイ。 - 離散的な生物的検出素子が、金表面、末端に活性化可能な基を有する長鎖チオールアルカン類、疎水性/親水性パターン成形、EDC/NHSカップリングアミノ-ビオチン、およびストレプトアビジンの使用を含む方法によって固定されている、請求項1または2記載のアレイ。
- 固体支持体が、シリコン、ガラス、雲母、合成樹脂、白金、銀、銅、金およびそれらの混合物からなる群より選択される、請求項1または2記載のアレイ。
- ストレプトアビジン(SA)がほぼ100%の表面カバレッジを形成しており、それにより試料がSA層の下の表面と直接的に相互作用するのを防ぐものである、請求項3または4記載のアレイ。
- SAが、密度60,000±5% SA/mm2の均質な単層を形成する、請求項3〜5のいずれか一項に記載のアレイ。
- 検出素子が、抗体、レクチン、核酸、糖質、脂質、改変された生体分子、ならびにそれらの混合物および勾配物からなる群より選択される、請求項1〜6のいずれか一項に記載のアレイ。
- 検出素子が、非生物的由来であるが、シクロデキストランおよびその誘導体、ロキサンおよびその誘導体、テンプレート重合体またはインプリント重合体、ならびにそれらの混合物からなる群より選択される生物様認識性を有する、請求項1〜6のいずれか一項に記載のアレイ。
- 検出素子が、タチナタマメ、バンデイラエア・シンプリシフォリア(Bandeiraea simplicifolia)BS-I、ラッカセイ、アメリカヤマゴボウ、インゲンマメpha-e、コパラミツ(artocarpus integrifolia)、トリティカム・ブルガリス(Triticum vulgaris)、エンドウからなる群より選択されるレクチンである、請求項1〜7のいずれか一項に記載のアレイ。
- レクチン要素が、さらなるレクチンもしくはレクチン様検出素子を含むよう拡張されている、および/または他の生物的検出素子と組み合わせて用いられる、請求項7または9記載のアレイ。
- (a)表面を含む固体支持体の提供;
(b)疎水性厚膜パターン成形;
(c)該表面の全部または一部の自己集合性分子での処理;
(d)ビオチンまたはビオチン誘導体のカップリング;
(e)ビオチン結合分子の結合;及び
(f)該ビオチン結合分子を介するビオチン化生物的検出素子の固定;
を含む、請求項1〜10のいずれか一項に記載のアレイの製造方法。 - 試料を識別するための方法であって、請求項1〜10のいずれか一項に記載の離散的な生物的検出素子のアレイを用い、該アレイに結合した成分により生ずる該アレイ表面の質量または厚さの増加を測定することによって決定されるシグナルパターンにより識別する方法。
- 質量または厚さの増加の決定が、非標識検出システムを用いて行われる、請求項12記載の方法。
- 方法のデータ解析が、神経回路網または統計学に基づいたパターン認識技術を用いて行われる、請求項12または13記載の方法。
- 試料を識別するための方法であって、
(a)請求項1〜10のいずれか一項に記載の離散的な生物的検出素子のアレイを用い、何らかの成分が存在する場合に該検出素子が該試料中の成分と結合できるような条件下で該試料と該アレイとを接触させる工程;
(b)実質的にすべての非結合性の試料成分を除去する工程;
(c)表面上の該成分の質量または厚さの増加を決定することによる該結合成分の直接的な検出をする工程;及び
(d)それにより生成された該試料のパターンと参照用基準とのパターン認識ソフトウェアを用いた比較をする工程;
を含む方法。 - 表面の質量増加の検出技術が、水晶発振子天秤、光音響法、反射率測定法、円二色法、SAW、および表面プラスモン共鳴法からなる群より選択される、請求項12〜15のいずれか一項に記載の方法。
- 表面質量の検出が、CCDカメラを用いた画像化様式にて行われる、請求項12〜16のいずれか一項に記載の方法。
- 試料が、疾患に罹患している患者から採取した試料であり、基準が該疾患を持たない個体に存在するパターンである、請求項15〜17のいずれか一項に記載の方法。
- 試料が、ヒトまたは動物の、血液、血清、尿、乳、汗、呼気、皮膚、骨髄、脳脊髄液、関節液、羊水、およびリンパ液からなる群より選択される組織または体液である、請求項18記載の方法。
- 疾患が、遺伝性疾患、自己免疫疾患、関節炎、感染症、癌、心疾患、薬物乱用、HIV、B SE、および肺疾患からなる群より選択される、請求項18または19記載の方法。
- 試料が、患者から採取した試料であり、基準が該患者の集団の典型的な部分に存在するパターンである、請求項15〜17のいずれか一項に記載の方法。
- 試料が、高血圧、妊娠、感冒、外傷、炎症反応、軽度の免疫抑制、ドーピング、高山病、宇宙病、慢性疲労症候群、ならびに低濃度の毒性化学物質若しくは放射線曝露、月経周期若しくは無症状性感染の影響からなる、頻度の高い軽度の病気および/または広汎性の症状を伴う健康状態から選択される病気または症状を有する患者から採取されたものである、請求項21記載の方法。
- 試料が、動物、微生物、真菌、ウイルス、細菌、植物、および原生動物からなる群より選択される生物または植物から採取された組織または抽出物である、請求項12〜17のいずれか一項に記載の方法。
- 試料が、環境試料であり、基準が混入のない試料に存在するパターンである、請求項15〜17のいずれか一項に記載の方法。
- 環境試料が、空気、土壌、水、岩、氷、植物、地衣類、動物および食品材料からなる群より選択される未処理のまたは抽出された試料である、請求項24記載の方法。
- 検出素子が、純粋な形、混合の形、およびそれらの混合物における勾配において用いられる、請求項12〜25のいずれか一項に記載の方法。
- 請求項1〜10のいずれか一項に記載のアレイまたは請求項11記載の方法により製造されるアレイ、および表面結合検出のための適当な手段を選択的に含む、診断用ツール。
- 請求項12〜26のいずれか一項に記載の方法のための生物的検出素子の使用。
- 請求項1〜10のいずれか一項に記載のアレイ、または請求項11記載の方法により製造されたアレイの、請求項12〜26のいずれか一項に記載の方法のための使用。
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