JP2005538963A - L−アラニン−l−グルタミンの製造方法 - Google Patents
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Abstract
N端保護基を脱離する。原材料が安くて、製造技術が簡便で中間生成物は分離するとか純化する必要なく、生成物は容易に分離・純化することができる。全合成過程において用いられる試薬はみな毒性が小さくて環境保護に役立つ。
Description
1、N端保護のアラニン(I)10mmolとトリフェニルフォスフィン(Ph2P)10〜30mmol(最も理想的なのは15〜20mmol)と6塩化エタン(C2C2l6)10〜30mmol(最も理想的なのは15〜20mmol)を、有機溶媒(II)の中で反応させ、時間は30min〜3h(最も理想的なのは1・5〜2h)反応温度は−5〜30℃(最も理想的なのは0〜10℃)とし、活性エステルが形成される。
6塩化エタン20mmolをジクロルメタン10mlに溶解し、N−ジメトキシホスホリル−1−アラニン10mmol、トリフェニルフォスフィン20mmol、トルエン20mlの混合溶媒に滴下し、反応温度0℃,3h反応させる。その後、グルタミン25mmol、水20ml、石油ベンジン60mlの混合溶媒に滴下し、水酸化カリウム20mmolと反応させ、炭酸カリウムでPH10に調製して、温度は0℃、1・5h反応させる。高濃度塩酸でPH2・5に調製して、ウォーターフェース濃縮した後、室温下で20h反応させる。終了後エチルエーテル50mlを加え、結晶を濾取する。結晶体をジメチルカルビノール−ウォーターで再結晶させ、L−Ala−L−Glnを得た。収率は65%である。[a]20D=10.55,C=2
m.p.214-215.5℃。
6塩化エタン20mmolをジクロルメタン10mlに溶解し、N−ジメトキシホスホリル−1−アラニン10mmol、トリフェニルフォスフィン20mmol、トルエン20mlの混合溶媒に滴下し、反応温度0℃、3h反応させる。その後、グルタミン25mmol、水20ml、石油ベンジン60mlの混合溶媒に滴下し、水酸化カリウム20mmolと反応させ、炭酸カリウムでPH10に調製して、温度は0℃、1・5h反応させる。高濃度塩酸でPH2・5に調製して、ウォーターフェース濃縮した後、室温下で20h反応させる。終了後エチルエーテル50mlを加え、結晶を濾取する。結晶体をジメチルカルビノール−ウォーターで再結晶させ、L−Ala−L−Glnを得た。収率は45%である。
トリフェニルフォスフィン30mmolをテトラヒドロフラン30mlに溶解し、N−ジエトキシホスホリル−1−アラニン10mmol、6塩化エタン30mmol、テトラヒドロフラン10mlの混合溶媒に滴下し、反応温度は10℃、20分間反応させた後、グルタミン30mmol、水20ml、エタノール20mlの混合溶媒に滴下し、水酸化ナトリウム10mmolと反応させ、炭酸水素でPH12に調製し、温度は25℃、30分間反応させる。その後、薄塩酸でpH3に調製し、ウォーターフェース濃縮した後20%塩化水素・氷酢酸と室温下で5h反応させる。終了後エチルエーテル50mlを加え、結晶を濾取する。結晶体をエタノール−ウォーターで再結晶させ、L−Ala−L−Glnを得た。収率は50%である。
N−ジメトキシホスホリル−1−アラニン10mmol、トリフェニルフォスフィン20mmol、6塩化エタン30mmolをそれぞれ丸底フラスコに入れ、20mlトルエンを加え、反応温度5℃で1h 反応させた後、グルタミン10mmol、水20ml、エタノール5mlの混合溶媒に滴下し、炭酸ナトリウムでPH9・5に調製し、温度5℃で10min反応させる。その後、燐酸でPH1・0に調製し、ウォーターフェース濃縮した後酢酸と室温下で15h反応させる。終了後エチルエーテル50mlを加え、結晶を濾取する。結晶体をエタノール−ウォーターで再結晶させ、L−Ala−L−Glnを得た。収率は40%である。
トリフェニルフォスフィン20mmolをメタヒドロフラン10mlに溶解し、N−ジエトキシホスホリル−1−アラニン10mmol、6塩化エタン30mmol、テトラヒドロフラン10mlの混合溶媒に滴下し、反応温度は−5℃、2h反応させた後、グルタミン10mmol、水20ml、エタノール20mlの混合溶媒に滴下し、水酸化ナトリウム10mmolと反応させ、炭酸水素でPH9・5に調製し、温度は−5℃、2h反応させる。その後、濃塩酸でpH3に調製し、ウォーターフェース濃縮した後飽和塩化水素・氷酢酸と室温下で5h反応させる。終了後エチルエーテル50mlを加え、結晶を濾取する。結晶体をエタノール−ウォーターで再結晶させ、L−Ala−L−Glnを得た。収率は35%である。
6塩化エタン30mmolをジクロルメタン20mlに溶解し、N−ジエトキシホスホリル−1−アラニン10mmol、トリフェニルフォスフィン30mmol、ジクロルメタン10mlの混合溶媒に滴下し、反応温度0℃で40min反応させた後、グルタミン30mmol、水20ml、シクロヘキサン10mlの混合溶媒に加え、水酸化カリウムでPH13に調製し、反応温度は20℃、滴下後30min反応させる。その後、希釈硝酸でPH1・5に調製し、ウォーターフェース濃縮した後酢酸と室温下で10h反応させる。終了後エチルエーテル50mlを加え、結晶を濾取する。結晶体を1,4-ジオキサンで再結晶させ、L−Ala−L−Glnを得た。収率は60%である。
N−ジエトキシホスホリル−1−アラニン10mmol、トリフェニルフォスフィン10mmol、6塩化エタン15mmolをそれぞれ丸底フラスコに入れ、それからエタン二トリル20mlを加え、反応温度は15℃、2・5h反応させた後、グルタミン30mmol、水20ml、トルエン30mlの混合溶媒に滴下し、炭酸ナトリウムでPH8・5に調製し、反応温度は30℃、1h反応させる。その後希釈硫酸でPH2に調製し、ウォーターフェース濃縮した後飽和臭化水素・1,4-ジオキサン(タイオクセイン)と室温下で5h反応させる。終了後エチルエーテル50mlを加え、結晶を濾取する。結晶体をテトラヒドロフラン−ウォーターで再結晶させ、L−Ala−L−Glnを得た。収率は50%である。
N−ジイソプロピルオキシホスホリル−1−アラニン10mmol、トリフェニルフォスフィン10mmolと6塩化エタン10mmolをそれぞれ丸底フラスコに入れ、テトラヒドロフラン20mlを加入し、反応温度30℃反応2h、15mmolグルタミン、水20ml、エチルアルコール10mlの混合溶媒に溶解させ、水酸化ナトリウムでpH10,5に調製し、反応温度は−5℃、時間は2hとする。それから、濃塩酸を用いpH3、0に酸化させ、ウォーターフェース濃縮した後、飽和塩化水素・氷酢酸で室温下で反応させ、時間は5h、反応終了後エチルエーテル50mlを加え、結晶を濾取する。結晶体をエタノール−ウォーターで再結晶させ、L−Ala−L−Glnを得た。収率は60%である。
トリフェニルフォスフィン20mmolを、ジクロルメタン20mlに溶かし、N−ジメトキシホスホリル−1−アラニン10mmol、6塩化エタン20mmol、ジクロルメタン10mlの混合溶媒に滴下し、反応温度10℃で20min反応させた後、グルタミン30mmol、水20ml、エチルアセテート20mlの混合溶媒に滴下し、水酸化ナトリウムでPH9に調製し、温度10℃で1時間反応させる。その後希釈硝酸でPHを2に調製して、ウォーターフェース濃縮した後20%臭化水素・氷酢酸と室温下で5h反応させる。終了後エチルエーテル50mlを加え、結晶を濾取する。結晶体をカルビノール−ウォーターで再結晶させ、L−Ala−L−Glnを得た。収率は30%である。
6塩化エタン15mmolを塩化エテレン10mlに溶解し、N−ジイソプロピルオキシホスホリル−1−アラニン10mmol、トリフェニルフォスフィン15mmol、塩化エテレン10mlの混合溶媒に滴下し、温度は20℃、1・5h反応させた後、グルタミン20mmol、水20mlの混合溶媒に加え、水酸化カリウムでPH13に調製し、反応温度10℃、滴下後2h反応させる。その後、希釈硝酸でPH1・5に調製し、ウォーターフェース濃縮した後酢酸と室温下で10h反応させる。終了後エチルエーテル50mlを加え、結晶を濾取する。結晶体をジメチルカルビノール−ウォーターで再結晶させ、L−Ala−L−Glnを得た。収率は52%である。
第三級ブトキシカルボニル−1−アラニン(Boc−Ala)10mmol、トリフェニルフォスフィン15mmol、6塩化エタン20mmolをそれぞれ丸底フラスコに入れ、さらに、塩化エチレン20mlを加え、反応温度は10℃、20min反応させる。その後、グルタミン30mmol、水20ml、シクロヘキサン20mlの混合溶媒に滴下し、水酸化カリウムでPH11に調製し、温度は20℃、30min反応させる。その後希釈硝酸でPH1・5に調製して、ウォーターフェース濃縮した後酢酸と室温下で15h反応させる。終了後エチルエーテル50mlを加え、結晶を濾取する。結晶体をテトラヒドロフラン−ウォーターで再結晶させ、L−Ala−L−Glnを得た。収率は40%である。
トリフェニルフォスフィン10mmolをトルエン10mlで溶解し、第三級ブトキシカルボニル−1−アラニン(Boc−Ala)10mmol、6塩化エタン10mmol、トルエン20mlの混合溶媒に滴下し、温度5℃で2h反応させる。その後、グルタミン15mmol、水20ml、石油ベンジン60mlの混合溶媒に滴下し、反応させ、水酸化ナトリウムでPH12に調製して、温度10℃、滴下後1・5h反応させる。その後希釈硫酸でPH1・5に調製して、ウォーターフェース濃縮した後塩化水素/1,4-ジオキサンと室温下で5h反応させる。終了後エチルエーテル50mlを加え、結晶を濾取する。結晶体を1,4-ジオキサン−ウォーターで再結晶させ、L−Ala−L−Glnを得た。収率は52%である。
6塩化エタン20mmolをテトラヒドロフラン10mlで溶解し、第三級ブトキシカルボニル−1−アラニン(Boc−Ala)10mmol、トリフェニルフォスフィン10mmol、テトラヒドロフラン10mlの混合溶媒に滴下し、温度0℃で1,5h反応させる。その後、グルタミン20mmol、水20ml、ジクロルメタン15mlの混合溶媒に滴下し、水酸化カリウム20mmolと反応させ、炭酸ナトリウムでPH10に調製して、温度8℃、2h反応させて、高濃度塩酸でPH2・0に調製して、ウォーターフェース濃縮した後メチルスルホンで室温下20h反応させる。終了後エチルエーテル50mlを加え、結晶を濾取する。結晶体をカルビノール−ウォーターで再結晶させ、L−Ala−L−Glnを得た。収率は45%である。
N−カルボベンゾキシ−1−アラニン(Z−Ala)10mmol、トリフェニルフォスフィン10mmol、6塩化エタン10mmolをそれぞれ丸底フラスコに入れ、トルエン30mlを加え、温度0℃で3h反応させる。その後グルタミン20mmol、水20mlの混合溶媒に滴下し、水酸化ナトリウムでPH12に調製して、温度15℃、1・5h反応させる。その後、希釈塩酸でPH2・5に調製する。ウォーターフェース濃縮した後水素、カルビノール、室温下15h反応させて、L−Ala−L−Glnを得た。収率は48%である。
トリフェニルフォスフィン15mmolをテトラヒドロフラン10mlで溶解し、N−カルボベンゾキシ−1−アラニン(Z−Ala)10mmol、6塩化エタン20mmol、テトラヒドロフラン10mlの混合溶媒に加え、温度0℃、1・5h反応させる。その後グルタミン18mmol、水20ml、ジクロルメタン40mlの混合溶媒に滴下し、水酸化カリウムでPH13に調製し、温度0℃、2h反応させる。その後希釈硫酸でPH2・0に調製し、ウォーターフェース濃縮した後水素、カルビノールと室温下15h反応させて、L−Ala−L−Glnを得た。収率は65%である。
6塩化エタン30mmolをエタン二トリル10mlで溶解し、N−カルボベンゾキシ−1−アラニン(Z−Ala)10mmol、トリフェニルフォスフィン20mmol、エタン二トリル10mlの混合溶媒に加え、温度5℃で1・0h反応させる。その後グルタミン10mmol、水20mlの溶媒に滴下し、反応させ、水酸化ナトリウム20mmol、炭酸水素カリウムでPH10に調製して、温度5℃で2h反応させる。その後高濃度塩酸でPH3・0に調製する。ウォーターフェース濃縮した後酢酸と室温下40h反応させる。終了後エチルエーテル50mlを加え、結晶を濾取する。結晶体を1,4-ジオキサン−ウォーターで再結晶させ、L−Ala−L−Glnを得た。収率は45%である。
Claims (9)
- L−アラニン−L−グルタミンの製造方法、その特徴は
(1)N端保護のアラニン10mmolとトリフェニルフォスフィン10〜30mmolと6塩化エタン10〜30mmolを、有機溶媒中で反応させ、反応時間は20min〜3h、温度は−5〜30℃とし、活性エステルが得られる。
(2)段階(1) で得られる活性エステルとグルタミン10〜30mmolを、有機溶剤と無機塩基水溶液の混合溶媒で反応させ、N端保護のL−アラニン−L−グルタミンが形成される。有機溶剤と無機塩基水溶液の体積比率は0〜4とし、反応温度は−5〜30℃とし、pH8・5〜13に抑える。
(3)無機酸を用いて反応混合物を酸化させてpHを≦3・0にする。
(4)N端保護基を脱離させ、L−アラニン−L−グルタミンが得られる。 - 請求項1に記載のL−アラニン−L−グルタミンの製造方法、その特徴は
(1)N端保護のアラニン10mmolとトリフェニルフォスフィン15〜20mmolと6塩化エタン15〜20mmolを、有機溶媒中で反応させ、反応時間は1・5〜2h、温度は0〜10℃とし、活性エステルが得られる。
(2)段階(1) によりもらった活性エステルとグルタミン15〜20mmolを、有機溶媒と無機塩基の混合溶媒中で反応させ、N端保護のL−アラニン−L−グルタミンが形成される。有機溶媒と無機塩基の体積比率は0・5〜2とし、反応温度は5〜10℃とし、pHを9・5〜10・5におさえる。
(3)無機酸を用いて段階(2) 反応混合物を酸化させてpH2・0〜3・0にする。 - 請求項1または2に記載のL−アラニン−L−グルタミンの製造方法、その特徴について、N端保護のアラニンはN−ジメトキシホスホリル−1−アラニン(DMP-1-Ala) 、N−ジエトキシホスホリル−1−アラニン(DEP-1-Ala)、N−ジイソプロピルオキシホスホリル−1−アラニン(DIPP-1-Ala)、ジ-n-ブチルアラニン(DBP-Ala)、N−カルボベンゾキシ−1−アラニン(Z-1-Ala)、N−カルボベンゾキシ−1−アラニン(MZ-1-Ala)、第三級ブトキシカルボニル−1−アラニン(Boc-1-Ala)、或いはN−2−(ビフェニル)イソプロポキシカルボニル−アラニン(Bpoc-1-Ala)などが用いられる。
- 請求項1または2に記載のL−アラニン−L−グルタミンの製造方法、その特徴について、段階(1)の有機溶媒は、ジクロルメタン、トルエン、テトラヒドロフラン、エタンニトリル又は塩化エチレンなどが用いられる。
- 請求項1または2に記載のL−アラニン−L−グルタミンの製造方法、その特徴について、段階(2)の有機溶媒は、エタノール、エチルアセテート、石油ベンジン、シクロヘキサン、トルエン又はジクロルメタンなどが用いられる。
- 請求項1または2に記載のL−アラニン−L−グルタミンの製造方法、その特徴について、段階(2)の無機塩基は、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム又は炭酸カリウムなどが用いられる。
- 請求項1または2に記載のL−アラニン−L−グルタミンの製造方法、その特徴について、段階(3)の無機酸は、塩酸、硫酸、硝酸又は燐酸などが用いられる。
- 請求項1または2に記載のL−アラニン−L−グルタミンの製造方法、その特徴について、保護基を脱離する試剤が以下のものから選ぶ。酢酸、塩化水素/氷酢酸、臭化水素/氷酢酸、メチルスルホン酸、水素化、塩化水素/1,4-ジオキサン、臭化水素/1,4-ジオキサンなどが用いられる。
- 請求項1または2に記載のL−アラニン−L−グルタミンの製造方法、その特徴について、段階(2) が下の示すように進む。階段(1) によりもらった活性エステルとグルタミンを有機溶媒(III)と無機塩基(IV)の混合溶媒中で反応させる、反応中撹拌が停止しないでpHを9・5〜10・5におさえる。
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