JPWO2018117140A1 - L−アラニル−l−グルタミンの結晶及びその製造方法 - Google Patents
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Abstract
Description
(1)粗比容が5.0mL/g以下である、L−アラニル−L−グルタミンの結晶。
(2)安息角が50°以下である、上記(1)に記載の結晶。
(3)結晶が、L−アラニル−L−グルタミン・無水和物の結晶である、上記(1)又は(2)に記載の結晶。
(4)粉末X線回折において、回折角(2θ°)が、13.7±0.2°好ましくは±0.1°、20.7±0.2°好ましくは±0.1°、及び34.9±0.2°好ましくは±0.1°にピークを有する、上記(3)に記載の結晶。
(5)粉末X線回折において、回折角(2θ°)が、さらに、21.5±0.2°好ましくは±0.1°、及び22.3±0.2°好ましくは±0.1°にピークを有する、上記(4)に記載の結晶。
(6)結晶が、L−アラニル−L−グルタミンのnエタノール和物結晶である、上記(1)又は(2)に記載の結晶(ただし、nは0より大きい任意の数、好ましくは0より大きく5以下の任意の数、より好ましくは0より大きく3以下の任意の数、さらに好ましくは0より大きく1以下の任意の数、特に好ましくは0より大きく1以下である任意の小数第1位までの数、最も好ましくは0より大きく1以下である任意の少数第2位までの数を表わす)。
(7)粉末X線回折において、回折角(2θ°)が、10.7±0.2°好ましくは±0.1°、20.7±0.2°好ましくは±0.1°、21.4±0.2°好ましくは±0.1°、23.3±0.2°好ましくは±0.1°、及び34.8±0.2°好ましくは±0.1°にピークを有する、上記(6)に記載の結晶。
(8)粉末X線回折において、回折角(2θ°)が、さらに、18.4±0.2°好ましくは±0.1°、24.7±0.2°好ましくは±0.1°、27.9±0.2°好ましくは±0.1°、及び32.3±0.2°好ましくは±0.1°にピークを有する、上記(7)に記載の結晶。
(9)結晶が、L−アラニル−L−グルタミン・2水和物の結晶である、上記(1)又は(2)に記載の結晶。
(10)粉末X線回折において、回折角(2θ°)が、11.6±0.2°好ましくは±0.1°、23.3±0.2°好ましくは±0.1°、23.9±0.2°好ましくは±0.1°、27.9±0.2°好ましくは±0.1°、及び35.3°±0.2°好ましくは±0.1°にピークを有する、上記(9)に記載の結晶。
(11)粉末X線回折において、回折角(2θ°)が、さらに、7.9±0.2°好ましくは±0.1°、12.8±0.2°好ましくは±0.1°、18.3±0.2°好ましくは±0.1°、21.6±0.2°好ましくは±0.1°、及び24.7±0.2°好ましくは±0.1°にピークを有する、上記(10)に記載の結晶。
(12)下記の工程(1a)〜(1c)を含む、上記(3)〜(5)のいずれか1つに記載の結晶の製造方法[ただし、nは上記(6)と同義]。
(1a)L−アラニル−L−グルタミンが溶解した水溶液にエタノールを添加又は滴下することによりL−アラニル−L−グルタミンのnエタノール和物結晶を析出させる工程、又は、L−アラニル−L−グルタミン・無水和物の結晶をエタノール水溶液に懸濁することによりL−アラニル−L−グルタミン・無水和物の結晶をL−アラニル−L−グルタミンのnエタノール和物結晶に転移させる工程
(1b)該析出した、又は該転移したL−アラニル−L−グルタミンのnエタノール和物結晶を、前記L−アラニル−L−グルタミンが溶解した水溶液又はエタノール水溶液から採取する工程
(1c)該採取したL−アラニル−L−グルタミンのnエタノール和物結晶を通風乾燥することにより、L−アラニル−L−グルタミン・無水和物の結晶を取得する工程
(13)下記の工程(2a)〜(2c)を含む、上記(3)〜(5)のいずれか1つの結晶の製造方法。
(2a)L−アラニル−L−グルタミンが溶解した水溶液を35℃以下に冷却することにより、又はL−アラニル−L−グルタミンが溶解した水溶液を35℃以下に保ちながら該水溶液にアルコール類及びケトン類からなる群より選ばれる少なくとも1の溶媒を添加又は滴下することにより、L−アラニル−L−グルタミン・2水和物の結晶を析出させる工程
(2b)該析出したL−アラニル−L−グルタミン・2水和物の結晶を採取する工程
(2c)該採取したL−アラニル−L−グルタミン・2水和物の結晶を40℃以上で乾燥させることにより、L−アラニル−L−グルタミン・無水和物の結晶を取得する工程、
(14)下記の工程(1a)及び(1b)を含む、L−アラニル−L−グルタミンのnエタノール和物結晶の製造方法[ただし、nは上記(6)と同義]。
(1a)L−アラニル−L−グルタミンが溶解した水溶液にエタノールを添加又は滴下することによりL−アラニル−L−グルタミンのnエタノール和物結晶を析出させる工程、又は、L−アラニル−L−グルタミン・無水和物の結晶をエタノール水溶液に懸濁することによりL−アラニル−L−グルタミン・無水和物の結晶をL−アラニル−L−グルタミンのnエタノール和物結晶に転移させる工程
(1b)該析出した、又は該転移したL−アラニル−L−グルタミンのnエタノール和物結晶を、前記のL−アラニル−L−グルタミンが溶解した水溶液又はエタノール水溶液から採取する工程
(15)下記の工程(2a)及び(2b)を含む、L−アラニル−L−グルタミン・2水和物の結晶の製造方法。
(2a)L−アラニル−L−グルタミンが溶解した水溶液を35℃以下に冷却することにより、又はL−アラニル−L−グルタミンが溶解した水溶液を35℃以下に保ちながら該水溶液にアルコール類及びケトン類からなる群より選ばれる少なくとも1の溶媒を添加又は滴下することにより、L−アラニル−L−グルタミン・2水和物の結晶を析出させる工程
(2b)該析出したL−アラニル−L−グルタミン・2水和物の結晶を該水溶液から採取する工程
(16)アルコール類が、メタノール、エタノール、n−プロピルアルコール及びイソプロピルアルコールからなる群より選ばれる少なくとも1のアルコール類である、上記(13)又は(15)に記載の製造方法。
(17)ケトン類がアセトンである、上記(13)又は(15)に記載の製造方法。
本発明の結晶は、粗比容が5.0mL/g以下、好ましくは4.5mL/g以下、より好ましくは4.0mL/g以下、最も好ましくは3.7mL/g以下である、L−アラニル−L−グルタミンの結晶である。
使用機器:マルチテスターMT−1001T型(セイシン企業社製)
ふるい:1.18mm
振動幅:0.7〜0.8mm
安息角の測定方法の具体例:0.7〜0.8mmの幅で振動させた1.18mmのふるいを経由して結晶を落下させながら、安息角テーブル(部品番号:MT−1028)の上に堆積させる。安息角テーブルに振動を与えないように回転させて、3ヶ所で角度を読み、それらの相加平均値を安息角とする。
本発明の結晶の一態様としては、粗比容が5.0mL/g以下である、L−アラニル−L−グルタミン・無水和物の結晶を挙げることができる(以下、「本発明のL−アラニル−L−グルタミン・無水和物の結晶」ともいう。)。
使用機器:EXSTAR 6000 TG/DTA 6200(セイコーインスツル社製)
測定条件:20℃から30℃まで20℃/minで昇温→30℃にて15min保持→30℃から250℃まで5℃/minで昇温
窒素流速:300mL/min
サンプリング間隔:0.5秒
安息角を測定後、安息角テーブルユニット(部品番号:MT−1028)の下についている鍾をゆっくりタッピングテーブルの下まで持ち上げて落下させる。この操作を3回繰り返す。安息角の測定方法と同様の方法で3ヶ所の角度を読み、それらの相加平均値を崩壊角とする。
(x1)13.7±0.2°好ましくは±0.1°、20.7±0.2°好ましくは±0.1°、及び34.9±0.2°好ましくは±0.1°
(x2)21.5±0.2°好ましくは±0.1°、及び22.3±0.2°好ましくは±0.1°
使用機器:粉末X線回折装置(XRD)Ultima IV(リガク社製)
陽極:Cu
波長:1.5418Å
本発明の結晶の一態様としては、粗比容が5.0mL/g以下である、L−アラニル−L−グルタミンのnエタノール和物結晶を挙げることができる(以下、「本発明のL−アラニル−L−グルタミンのnエタノール和物結晶」ともいう。)。
カラム充填剤:Adsorb P−1 60/80mesh(西尾工業社製)
カラム温度:120℃
気化室温度:150℃
ヘリウム流速:30mL/min
検出器温度:220℃
試料調製方法:L−アラニル−L−グルタミンのnエタノール和物結晶を約1.0g秤量し、蒸留水に溶解させて10mLに調整したものを試料とする。
本発明のL−アラニル−L−グルタミンのnエタノール和物結晶中のエタノール含量及びnの値としては、具体的には、表6に示すエタノール含量及びnの値を挙げることができる。
(y1)10.7±0.2°好ましくは±0.1°、20.7±0.2°好ましくは±0.1°、21.4±0.2°好ましくは±0.1°、23.3±0.2°好ましくは±0.1°、及び34.8±0.2°好ましくは±0.1°
(y2)18.4±0.2好ましくは±0.1°、24.7±0.2°好ましくは±0.1°、27.9±0.2°好ましくは±0.1°、及び32.3±0.2°好ましくは±0.1°
本発明の結晶の一態様としては、粗比容が5.0mL/g以下である、L−アラニル−L−グルタミン・2水和物の結晶を挙げることができる(以下、「本発明のL−アラニル−L−グルタミン・2水和物の結晶」ともいう。)。
使用機器:MKA−510N/MKS−510N(京都電子工業社製)
測定方法の具体例:MKA−510N/MKS−510N(京都電子工業社製)の使用説明書に従って結晶中の水分含量を測定する。
(z1)11.6±0.2°好ましくは±0.1°、23.3±0.2°好ましくは±0.1°、23.9±0.2°好ましくは±0.1°、27.9±0.2°好ましくは±0.1°、及び35.3°±0.2°好ましくは±0.1°
(z2)7.9±0.2°好ましくは±0.1°、12.8±0.2°好ましくは±0.1°、18.3±0.2°好ましくは±0.1°、21.6±0.2°好ましくは±0.1°、及び24.7±0.2°好ましくは±0.1°
本発明のL−アラニル−L−グルタミンのnエタノール和物結晶の製造方法としては以下の5.1に記載の製造方法を、本発明のL−アラニル−L−グルタミン・2水和物の結晶の製造方法としては以下の5.2に記載の製造方法を、本発明のL−アラニル−L−グルタミン・無水和物の結晶の製造方法としては以下の5.3又は5.4に記載の製造方法を挙げることができる。
本発明のL−アラニル−L−グルタミンのnエタノール和物結晶の製造方法は、下記の工程(1a)及び(1b)を含む。
(1a)L−アラニル−L−グルタミンが溶解した水溶液にエタノールを添加又は滴下することによりL−アラニル−L−グルタミンのnエタノール和物結晶を析出させる工程、又は、L−アラニル−L−グルタミン・無水和物の結晶をエタノール水溶液に懸濁することによりL−アラニル−L−グルタミン・無水和物の結晶をL−アラニル−L−グルタミンのnエタノール和物結晶に転移させる工程
(1b)該析出、又は該転移させて得られたL−アラニル−L−グルタミンのnエタノール和物結晶を、前記のL−アラニル−L−グルタミンが溶解した水溶液又はエタノール水溶液から採取する工程
L−アラニル−L−グルタミンが溶解した水溶液に含有されるL−アラニル−L−グルタミンは、発酵法、酵素法、天然物からの抽出法、化学合成法等のいずれの製造方法によって製造されたものであってもよい。
結晶を成長させるとは、析出した結晶を元にして、結晶を増大させることをいう。
結晶の熟成は、結晶を成長させることを主な目的として行うが、結晶の成長と同時に、新たな結晶の析出が起こっていてもよい。
本発明のL−アラニル−L−グルタミンのnエタノール和物結晶を水溶液から採取する工程においては、特に限定されないが、加圧濾過、吸引濾過、遠心分離等を行うことができる。さらに母液の付着を低減し、結晶の品質を向上させるために、適宜、結晶を洗浄することができる。
本発明のL−アラニル−L−グルタミン・2水和物の結晶の製造方法は、下記の工程(2a)および(2b)を含む。
(2a)L−アラニル−L−グルタミンが溶解した水溶液を35℃以下に冷却することにより、又はL−アラニル−L−グルタミンが溶解した水溶液を35℃以下に保ちながら該水溶液にアルコール類及びケトン類からなる群より選ばれる溶媒を添加又は滴下することにより、L−アラニル−L−グルタミン・2水和物の結晶を析出させる工程
(2b)該析出したL−アラニル−L−グルタミン・2水和物の結晶を該水溶液から採取する工程
L−アラニル−L−グルタミンが溶解した水溶液に含有されるL−アラニル−L−グルタミンは、上記5.1.1と同様の方法で製造することができる。
工程(2a)において析出したL−アラニル−L−グルタミン・2水和物の結晶を該水溶液から採取する工程においては、特に限定されないが、例えば、加圧濾過、吸引濾過、遠心分離等を行うことができる。さらに母液の付着を低減し、結晶の品質を向上させるために、適宜、結晶を洗浄することができる。結晶洗浄に用いる溶液に特に制限はないが、例えば、水、メタノール、エタノール、アセトン、n−プロパノール、イソプロピルアルコール及びそれらから選ばれる1種類または複数種類を任意の割合で混合したものを用いることができる。
本発明のL−アラニル−L−グルタミン・無水和物の結晶は、5.1.2において上述した工程(1b)により採取したL−アラニル−L−グルタミンのnエタノール和物結晶を乾燥させることにより、取得することができる。
本発明のL−アラニル−L−グルタミン・無水和物の結晶は、5.2.2において上述した工程(2b)により採取したL−アラニル−L−グルタミン・2水和物結晶を乾燥させることにより、取得することができる。
日本国特許第4931801号公報に記載の方法に準じて取得したL−アラニル−L−グルタミン・無水和物の結晶200gを300mLの50%エタノール水溶液に懸濁し、25℃にて一晩静置した。その後、結晶を濾取して60%エタノール水溶液で洗浄することにより、湿晶を得た。当該湿晶を25℃にて6時間、減圧乾燥することにより、L−アラニル−L−グルタミンの結晶(179.0g)を得た。
2θ角の範囲:5−60o
ピークの形状:擬フォークト関数
ピークの半値全幅(FWHM):0.1o
シミュレーションの結果を表1に示す。
実施例1で得られたL−アラニル−L−グルタミンのnエタノール和物の湿晶について、40℃、60℃、95℃の各温度で減圧乾燥してL−アラニル−L−グルタミンの結晶を得た。95℃にて6時間減圧乾燥して得られたL−アラニル−L−グルタミンの結晶の粉末X線回折の結果を表3に示す。表中、「2θ」は回折角(2θ°)を、「相対強度」は、相対強度比を表わす。
日本国特許第4931801号公報に記載の方法に準じて取得したL−アラニル−L−グルタミン・無水和物の結晶300gを水に溶解し、L−アラニル−L−グルタミン含有水溶液(600mL、L−アラニル−L−グルタミン含有濃度:487.5g/L)を調製した。
実施例3で得られたL−アラニル−L−グルタミンのエタノール和物の湿晶について、25℃、60℃、95℃の各温度で減圧乾燥してL−アラニル−L−グルタミンの結晶を得た。
実施例1で得られたL−アラニル−L−グルタミンのnエタノール和物の湿晶をヌッチェに置き、吸引濾過機を用いて常温常圧の空気を通すことで、24時間、通風乾燥を実施した。
当該方法によって得られた結晶の粉末X線回折の分析結果を表7に示す。表中、「2θ」は回折角(2θ°)を、「相対強度」は、相対強度比を表わす。
日本国特許第4931801号公報に記載の方法に準じて取得したL−アラニル−L−グルタミン・無水和物の結晶55gを水に溶解し、L−アラニル−L−グルタミン含有水溶液(100mL、L−アラニル−L−グルタミン含有濃度:550g/L)を調製した。
次に、単結晶構造解析及び解析結果に基づくL−アラニル−L−グルタミン・2水和物の結晶の粉末X線結晶回折パターンのシミュレーションを、実施例1と同じ方法で行った。
結果を表9に示す。
日本国特許第493180号公報に記載の方法に準じて取得したL−アラニル−L−グルタミン・無水和物の結晶810gを水に溶解し、L−アラニル−L−グルタミン含有水溶液(1.5L、L−アラニル−L−グルタミン含有濃度:540g/L)を調製した。
日本国特許第493180号公報に記載の方法に準じて取得したL−アラニル−L−グルタミン・無水和物の結晶32gを水に溶解し、L−アラニル−L−グルタミン含有水溶液(64mL、L−アラニル−L−グルタミン含有濃度:500g/L)を調製した。
日本国特許第493180号公報に記載の方法に準じて取得したL−アラニル−L−グルタミン・無水和物の結晶25gを水に溶解し、L−アラニル−L−グルタミン含有水溶液(50mL、L−アラニル−L−グルタミン含有濃度:500g/L)を調製した。
実施例7で得られたL−アラニル−L−グルタミン・2水和物の結晶をセパラブルフラスコに入れ、減圧乾燥を行った。減圧乾燥は、40℃に調整した水浴に接触させながら回転させ、6時間実施した。
実施例7で得られたL−アラニル−L−グルタミン・2水和物の結晶をセパラブルフラスコに入れ、減圧乾燥を行った。減圧乾燥は、60℃に調整した水浴に接触させながら、回転させ、4時間実施した。
実施例7で得られたL−アラニル−L−グルタミン・2水和物の結晶をセパラブルフラスコに入れ、減圧乾燥を行った。減圧乾燥は90〜95℃に調整した水浴に接触させながら、回転させ3時間実施した。
Claims (17)
- 粗比容が5.0mL/g以下である、L−アラニル−L−グルタミンの結晶。
- 安息角が50°以下である、請求項1に記載の結晶。
- 結晶が、L−アラニル−L−グルタミン・無水和物の結晶である、請求項1又は2に記載の結晶。
- 粉末X線回折において、回折角(2θ°)が、13.7±0.2°、20.7±0.2°、及び34.9±0.2°にピークを有する、請求項3に記載の結晶。
- 粉末X線回折において、回折角(2θ°)が、さらに、21.5±0.2°、及び22.3±0.2°にピークを有する、請求項4に記載の結晶。
- 結晶が、L−アラニル−L−グルタミンのnエタノール和物結晶である、請求項1又は2に記載の結晶(ただし、nは0より大きい任意の数を表わす)。
- 粉末X線回折において、回折角(2θ°)が、10.7±0.2°、20.7±0.2°、21.4±0.2°、23.3±0.2°、及び34.8±0.2°にピークを有する、請求項6に記載の結晶。
- 粉末X線回折において、回折角(2θ°)が、さらに、18.4±0.2、24.7±0.2°、27.9±0.2°、及び32.3±0.2°にピークを有する、請求項7に記載の結晶。
- 結晶が、L−アラニル−L−グルタミン・2水和物の結晶である、請求項1又は2に記載の結晶。
- 粉末X線回折において、回折角(2θ°)が、11.6±0.2°、23.3±0.2°、23.9±0.2°、27.9±0.2°、及び35.3°±0.2°にピークを有する、請求項9に記載の結晶。
- 粉末X線回折において、回折角(2θ°)が、さらに、7.9±0.2°、12.8±0.2°、18.3±0.2°、21.6±0.2°、及び24.7±0.2°にピークを有する、請求項10に記載の結晶。
- 下記の工程(1a)〜(1c)を含む、請求項3〜5のいずれか1項に記載の結晶の製造方法(ただし、nは請求項6と同義)。
(1a)L−アラニル−L−グルタミンが溶解した水溶液にエタノールを添加又は滴下することによりL−アラニル−L−グルタミンのnエタノール和物結晶を析出させる工程、又は、L−アラニル−L−グルタミン・無水和物の結晶をエタノール水溶液に懸濁することによりL−アラニル−L−グルタミン・無水和物の結晶をL−アラニル−L−グルタミンのnエタノール和物結晶に転移させる工程
(1b)該析出した、又は該転移したL−アラニル−L−グルタミンのnエタノール和物結晶を、前記L−アラニル−L−グルタミンが溶解した水溶液又はエタノール水溶液から採取する工程
(1c)該採取したL−アラニル−L−グルタミンのnエタノール和物結晶を通風乾燥することにより、L−アラニル−L−グルタミン・無水和物の結晶を取得する工程 - 下記の工程(2a)〜(2c)を含む、請求項3〜5のいずれか1項に記載の結晶の製造方法。
(2a)L−アラニル−L−グルタミンが溶解した水溶液を35℃以下に冷却することにより、又はL−アラニル−L−グルタミンが溶解した水溶液を35℃以下に保ちながら該水溶液にアルコール類及びケトン類からなる群より選ばれる少なくとも1の溶媒を添加又は滴下することにより、L−アラニル−L−グルタミン・2水和物の結晶を析出させる工程
(2b)該析出したL−アラニル−L−グルタミン・2水和物の結晶を採取する工程
(2c)該採取したL−アラニル−L−グルタミン・2水和物の結晶を40℃以上で乾燥させることにより、L−アラニル−L−グルタミン・無水和物の結晶を取得する工程 - 下記の工程(1a)及び(1b)を含む、L−アラニル−L−グルタミンのnエタノール和物結晶の製造方法(ただし、nは請求項6と同義)。
(1a)L−アラニル−L−グルタミンが溶解した水溶液にエタノールを添加又は滴下することによりL−アラニル−L−グルタミンのnエタノール和物結晶を析出させる工程、又は、L−アラニル−L−グルタミン・無水和物の結晶をエタノール水溶液に懸濁することによりL−アラニル−L−グルタミン・無水和物の結晶をL−アラニル−L−グルタミンのnエタノール和物結晶に転移させる工程
(1b)該析出した、又は該転移したL−アラニル−L−グルタミンのnエタノール和物結晶を、前記のL−アラニル−L−グルタミンが溶解した水溶液又はエタノール水溶液から採取する工程 - 下記の工程(2a)及び(2b)を含む、L−アラニル−L−グルタミン・2水和物の結晶の製造方法。
(2a)L−アラニル−L−グルタミンが溶解した水溶液を35℃以下に冷却することにより、又はL−アラニル−L−グルタミンが溶解した水溶液を35℃以下に保ちながら該水溶液にアルコール類及びケトン類からなる群より選ばれる少なくとも1の溶媒を添加又は滴下することにより、L−アラニル−L−グルタミン・2水和物の結晶を析出させる工程
(2b)該析出したL−アラニル−L−グルタミン・2水和物の結晶を該水溶液から採取する工程 - アルコール類が、メタノール、エタノール、n−プロピルアルコール及びイソプロピルアルコールからなる群より選ばれるアルコール類である、請求項13又は15に記載の製造方法。
- ケトン類がアセトンである、請求項13又は15に記載の製造方法。
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