JP2005526851A

JP2005526851A - 非ヌクレオシド逆転写酵素インヒビター

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Publication number: JP2005526851A
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Inventors: ブルーノシモノー; セルジュランドリ; エリックマレンファント; ジュリーノード; ジェフリーオメーラ; ブーンカムサヴォネカム; クリスティアンヨアキム
Original assignee: ベーリンガーインゲルハイムインターナショナルゲゼルシャフトミットベシュレンクテルハフツング
Priority date: 2002-05-16
Filing date: 2003-05-14
Publication date: 2005-09-08
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Abstract

式(I) により表される化合物、又はこれらの塩もしくはプロドラッグがHIV逆転写酵素のインヒビターとして提供される。
【化１】

（式中、R²はＨ、(C_1-4)アルキル、ハロ、ハロアルキル、OH、(C_1-6)アルコキシ、NH(C_1-4アルキル)又はN(C_1-4アルキル)₂からなる群から選ばれ、R⁴はＨ又はMeであり、R⁵はＨ又はMeであり、R¹¹はＨ、(C_1-4)アルキル、(C_3-4)シクロアルキル及び(C_1-4)アルキル-(C_3-4)シクロアルキルであり、Ａは(C_1-3)アルキルの連結鎖であり、ＢはＯ又はＳであり、ｎは０又は１であり、ｎが０である場合、環Ｃは６員もしくは10員アリール又はＯ、Ｎ、及びＳからなる群から選ばれた１〜４個のヘテロ原子を有する５員もしくは６員複素環であり、前記アリール及び前記複素環は必要により置換されていてもよく、かつＥはCONR¹²R¹³、CONHNR¹⁴R¹⁵、NR¹⁶COR¹⁷、NR¹⁸SO₂(C_1-6)アルキル、SO₂NR¹⁹R²⁰、又はSO₂R²¹であり、又はｎが１である場合、環Ｃは先に定義されたとおりであり、かつＥは単結合又は連結基であり、かつ環Ｄは６員もしくは10員アリール又はＯ、Ｎ、及びＳからなる群から選ばれた１〜４個のヘテロ原子を有する５員もしくは６員複素環であり、前記アリール及び前記複素環は必要により１〜５個の置換基で置換されていてもよい）

Description

本発明は新規化合物及びこれらの医薬上許される塩、HIV感染症の治療又は予防における、単独又はその他の治療薬と組み合わせての、それらの使用、並びにこれらの化合物を含む医薬組成物に関する。

後天性免疫不全症候群(AIDS)として知られている疾患はヒト免疫不全ウイルス(HIV)、特にHIV-1として知られている株により引き起こされる。HIVが宿主細胞により複製されるために、ウイルスゲノムの情報が宿主細胞のDNAに組み込まれる必要がある。しかしながら、HIVはレトロウイルスであり、その遺伝情報がRNAの形態であることを意味する。それ故、HIV複製サイクルがDNAへのウイルスゲノム(RNA)の転写の工程を必要とし、これは正常なイベントの連鎖の逆である。適切に平滑にされた逆転写酵素(RT)であった酵素はDNAへのウイルスRNAの転写を行なう。HIVウイルス粒子はウイルスRNAとともにRTのコピーを含む。
逆転写酵素は三つの知られている酵素機能を有する。それはRNA-依存性DNAポリメラーゼとして、リボヌクレアーゼとして、またDNA-依存性DNAポリメラーゼとして作用する。RNA-依存性DNAポリメラーゼとして作用して、RTはウイルスRNAの一本鎖DNAコピーを転写する。リボヌクレアーゼとして作用して、RTは初期のウイルスRNAを分解し、初期のRNAから丁度生成されたDNAを遊離する。最後に、DNA-依存性DNAポリメラーゼとして作用して、RTは第一DNAストランドを鋳型として使用して、第二の、相補性DNAストランドをつくる。二つのストランドが二本鎖DNAを形成し、これがインテグラーゼと称される別の酵素により宿主細胞のゲノムに組み込まれる。

HIV-1逆転写酵素の酵素機能を抑制する化合物は感染された細胞中のHIV-1の複製を抑制するであろう。このような化合物は既知のRTインヒビター、例えば、AIDSの治療における使用について今までに認可された主要薬物である、3'-アジド-3'-デオキシチミジン(AZT)、2',3'-ジデオキシイノシン(ddI)、2',3'-ジデオキシシチジン(ddC)、d4T、3TC、ネビラピン、デラビルジン、エファビレンツ及びアバカバーにより実証されたように、ヒト被験者のHIV-1感染症の予防又は治療に有益である。
抗ウイルス療法について、AIDSの治療におけるRTインヒビターの使用は与えられた薬物にそれ程感受性ではないウイルスを最終的にもたらす。これらの薬物に対する耐性（低下された感受性）はpol遺伝子の逆転写酵素セグメント中に生じる突然変異の結果である。HIVの幾つかの突然変異体株が特性決定されており、既知の治療薬に対する耐性はRT遺伝子中の突然変異による。臨床上最も普通に観察された突然変異体の幾つかはY181C突然変異体（コドン181にあるチロシン(Y)がシステイン(C)残基に突然変異された）、及びK103N（位置103にあるリシン(K)がアスパラギン(N)により置換された）である。その他の突然変異体（これらは既知の抗ウイルス薬による治療中に増大する頻度で出現する）として、単一突然変異体V106A、G190A、Y188C、及びP236L、並びに二重突然変異体K103N/Y181C、K103N/P225H、K103N/V108I、及びK103N/L100Iが挙げられる。
抗ウイルス薬を使用するHIV感染症の治療及び予防が続くにつれて、新しい耐性株の出現が増大すると予想される。それ故、種々の突然変異体に対する有効性の異なるパターンを有する、RTの新規インヒビターに対する継続している要望がある。
三環式構造を有する化合物（これらはHIV-1のインヒビターである）が、米国特許第5,366,972号に記載されている。HIV-1逆転写酵素のその他のインヒビターがHargraveら, J. Med Chem., 34, 2231 (1991)に記載されている。
米国特許第5,705,499号はRTのインヒビターとして8-アリールアルキル-及び8-アリールヘテロアルキル-5,11-ジヒドロ-6H-ジピリド〔3,2-B:2',3'-E〕〔1,4〕ジアゼピンを提案している。
WO 01/96338及び米国特許第6,420,359号はRTのインヒビターとしてキノリン置換基及びキノリン-N-オキサイド置換基を有するジアゼピン構造を開示している。例示された化合物はHIV WT、単一突然変異体株及び二重突然変異体株に対する活性を有する。また、WO 02/076982及びWO 03/011862は本発明とは構造上異なる置換基を有するジアゼピン構造を開示している。

本発明はHIV-1 RTの野生型及び二重突然変異体株の強力なインヒビターである新規化合物を提供する。有利には、本発明の化合物は臨床上重大な二重突然変異K103N/Y181Cを抑制するのに有効である。
本発明の第一局面において、式Ｉにより表される化合物又はその塩もしくはプロドラッグが提供される。

式中、
R²はＨ、(C_1-4)アルキル、ハロ、ハロアルキル、OH、(C_1-6)アルコキシ、NH(C_1-4アルキル)又はN(C_1-4アルキル)₂からなる群から選ばれ、
R⁴はＨ又はMeであり、
R⁵はＨ又はMeであり、
R¹¹はＨ、(C_1-4)アルキル、(C_3-4)シクロアルキル及び(C_1-4)アルキル-(C_3-4)シクロアルキルであり、
Ａは(C_1-3)アルキルの連結鎖であり、
ＢはＯ又はＳであり、
ｎは０又は１であり、
ｎが０である場合、環Ｃは６員もしくは10員アリール又はＯ、Ｎ、及びＳからなる群から選ばれた１〜４個のヘテロ原子を有する５員もしくは６員複素環であり、
前記アリール及び前記複素環は必要によりハロゲン及び必要によりOHで置換されていてもよい(C_1-6)アルキルからなる群から選ばれた１〜４個の置換基で置換されていてもよく、かつ
Ｅは
(i) CONR¹²R¹³（式中、R¹²及びR¹³は夫々独立にＨ、SO₂(C_1-6)アルキル、(C_1-6)アルキル-COOH、(C_1-6)アルキル-(C_3-7)シクロアルキルであり、前記シクロアルキルは必要によりCOOHで置換されていてもよい）、
(ii) CONHNR¹⁴R¹⁵（式中、R¹⁴及びR¹⁵は夫々独立にＨ又は必要によりCOOHで置換されていてもよい(C_1-6)アルキルである）、
(iii) NR¹⁶COR¹⁷（式中、R¹⁶はＨ又は必要によりCOOHもしくは(C_6-10)アリール-COOHで置換されていてもよい(C_1-6)アルキルであり、かつR¹⁷は(C_2-4)アルケニル-COOH、(C_3-7)シクロアルキル-COOH、NH(C_1-6)アルキル-COOH、必要によりCOOHで置換されていてもよい(C_1-6)アルキル、又は(C_1-6)アルキル-(C_3-7)シクロアルキルであり、前記シクロアルキルは必要によりCOOHで置換されていてもよい）、
(iv) NR¹⁸SO₂(C_1-6)アルキル（式中、R¹⁸はＨ又は(C_1-6)アルキルである）、
(v) SO₂NR¹⁹R²⁰（式中、R¹⁹はＨ又は(C_1-6)アルキルであり、かつR²⁰は必要によりCOOHで置換されていてもよい(C_1-6)アルキルである）、及び
(vi) SO₂R²¹（式中、R²¹は(C_1-6)アルキルである）
から選ばれ、又は
ｎが１である場合、環Ｃは先に定義されたとおりであり、かつ
Ｅは単結合又は

から選ばれた連結基であり、かつ
環Ｄは６員もしくは10員アリール又はＯ、Ｎ、及びＳから選ばれた１〜４個のヘテロ原子を有する５員もしくは６員複素環であり、前記アリール及び前記複素環は必要によりハロゲン、NH₂、NO₂、COOH、OH、COO(C_1-6)アルキル、(C_1-6)アルコキシ、(C_2-4)アルケニル-COOH、(C_3-7)シクロアルキル-COOH及び必要によりCOOH又はOHで置換されていてもよい(C_1-6)アルキルから選ばれた１〜５個の置換基で置換されていてもよい。
本発明の第二局面によれば、本明細書に記載された、式Ｉの化合物、又はその医薬上許される塩、及び医薬上許される担体を含むことを特徴とする、HIV感染症の治療又は予防のための医薬組成物が提供される。
本発明の第三局面によれば、HIV抑制量の式Ｉの化合物、その医薬上許される塩、又は本明細書に記載された医薬組成物を患者に投与することを特徴とする、HIV感染症の治療又は予防方法が提供される。
本発明の第四局面によれば、抗レトロウイルス薬と組み合わせて、本明細書に記載された、式Ｉの化合物、又はその医薬上許される塩、及び医薬上許される担体を投与することを特徴とする、HIV感染症の治療又は予防方法が提供される。
本発明の第五局面によれば、本明細書に記載された、式Ｉの化合物、又はその医薬上許される塩、及び医薬上許される担体を出産前の母に投与することを特徴とする、母から乳児へのHIV-1の周産期伝染の予防方法が提供される。
本発明の第六局面によれば、HIV感染症の治療又は予防のための薬物の製造のための、本明細書に記載された、式Ｉの化合物の使用が提供される。

定義
特にことわらない限り、下記の定義が適用される。
単独又は別の基と組み合わせて、本明細書に使用される“(C_1-4)アルキル”及び“(C_1-6)アルキル”という用語は、夫々、１〜４個又は１〜６個の炭素原子を含む非環式直鎖又は分岐アルキル基を意味すると意図されている。このような基の例として、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ヘキシル、1-メチルエチル、1-メチルプロピル、2-メチルプロピル、1,1-ジメチルエチルが挙げられる。
単独又は別の基と組み合わせて、本明細書に使用される“(C_3-4)シクロアルキル”及び“(C_3-7)シクロアルキル”という用語は、夫々、３〜４個又は３〜７個の炭素原子を含む飽和環式炭化水素基を意味すると意図されている。このような基の例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、及びシクロヘプチルが挙げられる。
本明細書に使用される“(C_1-6)アルコキシ”又は“O(C_1-6)アルキル”という用語は互換可能に使用され、酸素原子に共有結合された、１〜６個の炭素原子を含む、非環式アルキル基を意味すると意図されている。

単独又は別の基と組み合わせて、本明細書に使用される“６員又は10員アリール”という用語は６個又は10個の炭素原子を含む芳香族基、例えば、フェニル又はナフチルを意味する。
単独又は別の基と組み合わせて、本明細書に使用される“複素環”又は“Het”という用語は、窒素、酸素及び硫黄から選ばれた１〜４個のヘテロ原子を含む５員、６員、又は７員飽和又は不飽和（芳香族を含む）複素環から水素の除去により誘導された１価の基を意味する。更に、本明細書に使用される“Het”は、一つ以上のその他の環（それは複素環又はあらゆるその他の環であってもよい）に縮合された先に定義された複素環を意味する。複素環は置換されていてもよい。このような置換基の例として、ハロゲン、アミン、ヒドラジン及びN-オキサイドが挙げられるが、これらに限定されない。好適な複素環の例として、ピロリジン、テトラヒドロフラン、チアゾリジン、ピロール、チオフェン、ジアゼピン、1H-イミダゾール、イソオキサゾール、チアゾール、テトラゾール、ピペリジン、1,4-ジオキサン、4-モルホリン、ピリジン、ピリミジン、チアゾロ〔4,5-b〕-ピリジン、キノリン、もしくはインドール、又は下記の複素環が挙げられる。

本明細書に使用される“ハロ”という用語はハロゲン原子を意味し、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素を含む。
本明細書に使用される“ハロアルキル”という用語は夫々の水素原子がハロゲン原子により連続して置換されていてもよい、上記されるアルキル基、例えば、CH₂Br又はCF₃を意味すると意図されている。
本明細書に使用される“医薬上許される塩”という用語は医薬上許される塩基から誘導された塩を含み、無毒性である。好適な塩基の例として、コリン、エタノールアミン及びエチレンジアミンが挙げられる。Na⁺塩、K⁺塩、及びCa⁺⁺塩がまた本発明の範囲内にあると意図されている（また、本明細書に参考として含まれる、Pharmaceutical salts, Birge, S.M.ら, J. Pharm. Sci., (1977), 66, 1-19を参照のこと）。
本明細書に使用される“プロドラッグ”という用語は薬理学上許される誘導体を表し、その結果、その誘導体の得られる生物変換生成物は式Ｉの化合物に特定された活性薬物である。このような誘導体の例として、エステル及びアミドが挙げられるが、これらに限定されない（本明細書に参考として含まれる、Goodman及びGilman著The Pharmacological Basis of Therapeutics, 第９編, McGraw-Hill, Int. Ed. 1995, “Biotransformation of Drugs”, 11-16頁を参照のこと）。
好ましい実施態様
本発明の化合物は下記の式を有することが好ましい。

R²がＨ、(C_1-4)アルキル、ハロ、ハロアルキル、OH、又は(C_1-6)アルコキシから選ばれることが好ましい。R²がＨ、Me、OMe、又はハロであることが更に好ましい。R²がＨ、Ｆ又はClであることが最も好ましい。R²がＨであることが更に最も好ましい。
R⁴がＨであることが好ましい。
R⁵がMeであることが好ましい。
R¹¹がＨ、Et又は(C_3-4)シクロアルキルであることが好ましい。R¹¹がEt又はシクロプロピルであることが更に好ましい。R¹¹がEtであることが最も好ましい。
n=０の場合、環Ｃがハロゲン及び必要によりOHで置換されていてもよい(C_1-6)アルキルからなる群から選ばれた１〜２個の置換基で必要により置換されていてもよいフェニルであることが好ましい。
環Ｃがハロゲン及び(C_1-6)アルキルからなる群から選ばれた１〜２個の置換基で必要により置換されていてもよいフェニルであることが更に好ましい。
環Ｃが(C_1-6)アルキルで必要により置換されていてもよいフェニルであることが更に好ましい。
更にｎが０である場合、Ｅが
(i) CONHSO₂(C_1-6)アルキル、CONH(C_1-6)アルキル-COOH、もしくはCONH(C_1-6)アルキル-(C_3-7)シクロアルキル-COOH、
(ii) CONHNH₂、CONHNHMe、又はCONHNHCH₂COOH、
(iii) NR¹⁶COR¹⁷（式中、R¹⁶がＨ又は必要によりCOOHもしくは(C_6-10)アリール-COOHで置換されていてもよい(C_1-6)アルキルであり、かつR¹⁷が(C_2-4)アルケニル-COOH、(C_3-7)シクロアルキル-COOH、NH(C_1-6)アルキル-COOH、(C_1-6)アルキル-(C_3-7)シクロアルキル-COOH、又は必要によりCOOHで置換されていてもよい(C_1-6)アルキルである）、
(iv) NHSO₂Me、
(v) SO₂NHCH₂COOH、及び
(vi) SO₂Me
からなる群から選ばれることが好ましい。

Ｅが
(i) CONHSO₂(C_1-6)アルキル、CONH(C_1-6)アルキル-COOH、もしくはCONH(C_1-6)アルキル-(C_3-7)シクロアルキル-COOH、
(ii) CONHNH₂、CONHNHMe、又はCONHNHCH₂COOH、
(iii) NR¹⁶COR¹⁷（式中、R¹⁶がＨ又は必要によりCOOHもしくは(C_6-10)アリール-COOHで置換されていてもよい(C_1-6)アルキルであり、かつR¹⁷が(C_2-4)アルケニル-COOH、(C_3-7)シクロアルキル-COOH、NH(C_1-6)アルキル-COOH、(C_1-6)アルキル-(C_3-7)シクロアルキル-COOH、又は必要によりCOOHで置換されていてもよい(C_1-6)アルキルである）、及び
(iv) NHSO₂Me
からなる群から選ばれることが更に好ましい。
更に、n=0の場合、Ｅがパラ位にあることが好ましい。
また、n=1の場合、環Ｃがハロゲン及び必要によりOHで置換されていてもよい(C_1-6)アルキルからなる群から選ばれた１個又は２個の置換基で必要により置換されていてもよいフェニルであることが好ましい。
また、n=1の場合、環Ｃがハロゲン及び(C_1-6)アルキルからなる群から選ばれた１個又は２個の置換基で必要により置換されていてもよいフェニルであることが好ましい。
環Ｃが

（式中、Cⁱは(C_1-6)アルキルであり、かつCⁱⁱはＨ、ハロゲン、又は(C_1-6)アルキルである）
であることが更に好ましい。CⁱがCH₃であることが好ましい。CⁱⁱがＨ、Cl、又はCH₃であることが好ましい。CⁱⁱがＨであることが最も好ましい。
更に、ｎが１である場合、Ｅが単結合又は

から選ばれた連結基である。
また、Ｅが単結合又は

から選ばれた連結基であることが好ましい。
Ｅが

から選ばれた連結基であることが最も好ましい。
更に、ｎが１である場合、Ｅがパラ位にあることが好ましい。
環Ｄがフェニル又はＯ、Ｎ、及びＳからなる群から選ばれた１〜４個のヘテロ原子を有する５員もしくは６員複素環であることが好ましく、前記フェニル及び前記複素環が必要によりハロゲン、NH₂、NO₂、COOH、OH、COO(C_1-6)アルキル、(C_1-6)アルコキシ、(C_2-4)アルケニル-COOH、(C_3-7)シクロアルキル-COOH、又は必要によりCOOHもしくはOHで置換されていてもよい(C_1-6)アルキルから選ばれた１〜４個の置換基で置換されていてもよい。
また、環Ｄがフェニル又はＯ、Ｎ、及びＳからなる群から選ばれた１〜４個のヘテロ原子を有する５員もしくは６員複素環であることが好ましく、前記フェニル及び前記複素環が必要によりハロゲン、NH₂、NO₂、COOH、OH、(C_1-6)アルコキシ、(C_2-4)アルケニル-COOH、(C_3-7)シクロアルキル-COOH、又は必要によりCOOHもしくはOHで置換されていてもよい(C_1-6)アルキルから選ばれた１〜４個の置換基で置換されていてもよい。
環Ｄが必要によりCOOH、OH、(C_1-6)アルキル-COOH、もしくは(C_1-6)アルキル(OH)-COOH、(C_1-6)アルキル、ハロゲン、(C_1-6)アルコキシ、NH₂、又はNO₂からなる群から選ばれた１〜３個の置換基で置換されていてもよいフェニルであることが更に好ましい。
環Ｄが必要によりCOOH、CH₂COOH、CH₂CH₂COOH、CH₃、Ｆ、Cl、OMe、NO₂、NH₂、又はOHからなる群から選ばれた１個又は２個の置換基で置換されていてもよいフェニルであることが更に好ましい。
環Ｄが

（式中、DⁱはCOOH、必要によりCOOHで置換されていてもよい(C_1-6)アルキル、又はハロゲンであり、かつDⁱⁱはCOOH、OH、NH₂、ハロゲン、必要によりCOOHで置換されていてもよい(C_1-6)アルキルであり、但し、Dⁱ及びDⁱⁱが両方ともCOOHではないことを条件とする）
であることが最も好ましい。DⁱがCOOH、-CH₂COOH、Me、Ｆ、又はClであることが好ましい。DⁱⁱがOH、NH₂、Ｆ、Cl、-CH₂COOH又はCOOHであることが好ましい。
環Ｄがパラ位又はメタ位でCOOH、CH₂COOH、又はCH₂CH₂COOHで一置換されたフェニルであることが更に最も好ましい。
また、環Ｄがチオフェン、フラン、チアゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、ピラゾール、トリアゾール、イミダゾール、ピリジン、ピリジン-N-オキサイド、ピリジノン、ピリミジン又はテトラゾールであることが好ましく、夫々が必要によりハロゲン、NH₂、COOH、OH、(C_1-6)アルコキシ、必要によりCOOH又はOHで置換されていてもよい(C_1-6)アルキルから選ばれた１個又は２個の置換基で置換されていてもよい。
また、環Ｄがチオフェン、フラン、チアゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、ピラゾール、トリアゾール、イミダゾール、ピリジン、ピリジン-N-オキサイド、ピリジノン又はピリミジンであることが好ましく、夫々が必要により上記のように置換されていてもよい。
また、環Ｄがチオフェン、フラン又はチアゾールであることが好ましく、夫々が必要によりNH₂、COOH、及び必要によりCOOHで置換されていてもよい(C_1-6)アルキルから選ばれた１〜３個の置換基で置換されていてもよい。チオフェン、フラン又はチアゾールが未置換又はCOOH、-CH₂-COOH、もしくはNH₂で一置換もしくは二置換されていることが更に好ましい。
また、環Ｄが必要により(C_1-6)アルキルから選ばれた１〜２個の置換基で置換されていてもよいイミダゾールであることが好ましい。そのイミダゾールは未置換又はMeで一置換されていることが更に好ましい。
また、環ＤがCOOH、必要によりCOOHで置換されていてもよい(C_1-6)アルキルから選ばれた１〜２個の置換基で必要により置換されていてもよいピラゾールであることが好ましい。そのピラゾールは未置換又はMe、COOHもしくは-CH₂-COOHで一置換もしくは二置換されていることが更に好ましい。

また、環ＤがCOOHで置換されたトリアゾールであることが好ましい。
また、環Ｄが必要によりCOOHで置換されていてもよいイソオキサゾールであることが好ましい。
また、環Ｄがオキサゾールであることが好ましい。
また、環ＤがCOOH、(C_1-6)アルキル、ハロゲン、NH₂、又はOHから選ばれた１〜３個の置換基で必要により置換されていてもよいピリジン又はピリジン-N-オキサイドであることが好ましい。そのピリジン又はピリジン-N-オキサイドはMe、Cl、NH₂、又はOHで一置換又は二置換されていることが更に好ましい。環Ｄがピリジン-N-オキサイドであることが最も好ましい。
また、環Ｄがピリミジンであることが好ましい。
また、環Ｄが必要によりCOOHで置換されていてもよい(C_1-6)アルキルから選ばれた１〜２個の置換基で必要により置換されていてもよいピリジノンであることが好ましい。そのピリジノンは窒素原子の位置で-CH₂-COOHで一置換されていることが更に好ましい。
また、環Ｄがテトラゾールであることが更に好ましい。
また、表１〜４に記載された夫々の特別な化合物が本発明の好ましい実施態様内に含まれる。

抗ウイルス活性
本発明の化合物はHIV-1野生型逆転写酵素だけでなく、臨床上重大な二重突然変異体K103N/Y181Cの有効なインヒビターである。また、これらの化合物は、例えば、単一突然変異体酵素Y181C、V106A、及びY188Cの有効なインヒビターであり得る。
好適な投薬形態で投与された場合、それらはAIDS、ARC及びHIV-1感染症と関連する関連疾患の治療に有益である。それ故、本発明の別の局面は、HIV-1により感染されたヒトに、治療有効量の上記の式Ｉの新規化合物を投与することを特徴とするHIV-1感染症の治療方法である。それが治療又は予防と称されることを問わないで、これらの化合物はまた出産前の母への投与により、母から乳児へのHIV-1の周産期伝染を防止するのに使用し得る。

式Ｉの化合物は経口経路又は非経口経路により単一用量又は分けられた用量で投与されてもよい。式Ｉの化合物に適した経口用量は毎日約0.5mg〜3gの範囲であろう。式Ｉの化合物に好ましい経口用量は体重70kgの患者について毎日約100mg〜800mgの範囲であろう。非経口製剤において、好適な用量単位は前記化合物0.1〜250mg、好ましくは1mg〜200mgを含んでもよい。しかしながら、患者によっての用量投与は変化してもよく、特別な患者についての用量は臨床医の判断に依存し、彼は適当な用量を固定するための基準として患者の大きさ及び状態だけでなく、薬物に対するその患者の応答を使用することが理解されるべきである。
本発明の化合物が経口経路により投与される場合、それらは医薬製剤（これらはそれらを適合性医薬担体物質と混在して含む）の形態の薬物として投与されてもよい。このような担体物質は経口投与に適した不活性有機又は無機担体物質であってもよい。このような担体物質の例は水、ゼラチン、タルク、澱粉、ステアリン酸マグネシウム、アラビアゴム、植物油、ポリアルキレングリコール、石油ゼリー等である。
式Ｉの化合物は個体のHIV感染症を治療又は予防するための同時、別々又は逐次の投与に有益な組み合わされた製剤として、当業者に知られている抗レトロウイルス薬と組み合わせて使用し得る。式Ｉの化合物との組み合わせ療法に使用し得る抗レトロウイルス薬の例として、ヌクレオシド／ヌクレオチド逆転写酵素インヒビター（例えば、AZT及びテノフォバー）、非ヌクレオシド逆転写酵素インヒビター（例えば、ネビラピン）、プロテアーゼインヒビター（例えば、リトナバー）、ウイルス融合インヒビター（例えば、T-20）、CCR5アンタゴニスト（例えば、SCH-351125）、CXCR4アンタゴニスト（例えば、AMD-3100）、インテグラーゼインヒビター（例えば、L-870,810）、TATインヒビター、その他の研究薬物（例えば、PRO-542、BMS-806、TMC-114又はAI-183）、抗真菌剤又は抗菌剤（例えば、フルコナゾール）、及び免疫調節薬（例えば、レバミソール）が挙げられるが、これらに限定されない。更に、式Ｉの化合物は式Ｉの別の化合物とともに使用し得る。

医薬製剤は通常の様式で調製でき、完成投薬形態は固体投薬形態、例えば、錠剤、糖剤、カプセル等、又は液体投薬形態、例えば、溶液、懸濁液、エマルション等であってもよい。医薬製剤は通常の医薬操作、例えば、滅菌にかけられてもよい。更に、医薬製剤は通常のアジュバント、例えば、防腐剤、安定剤、乳化剤、風味改良剤、湿潤剤、緩衝剤、浸透圧を変化するための塩等を含んでもよい。使用し得る固体担体物質として、例えば、澱粉、ラクトース、マンニトール、メチルセルロース、微結晶性セルロース、タルク、シリカ、二塩基性リン酸カルシウム、及び高分子量ポリマー（例えば、ポリエチレングリコール）が挙げられる。
非経口使用について、式Ｉの化合物は医薬上許される油又は液体の混合物（これらは静菌剤、酸化防止剤、防腐剤、緩衝剤又は溶液を血液と等張性にするためのその他の溶質、増粘剤、懸濁剤或いはその他の医薬上許される添加剤を含んでもよい）中の水性又は非水性の溶液、懸濁液又はエマルション中で投与し得る。この型の添加剤として、例えば、酒石酸塩、クエン酸塩及び酢酸塩緩衝剤、エタノール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、錯生成剤（例えば、EDTA）、酸化防止剤（例えば、重亜硫酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、及びアスコルビン酸）、粘度調節用の高分子量ポリマー（例えば、液体ポリエチレンオキサイド）及びソルビトール酸無水物のポリエチレン誘導体が挙げられる。また、防腐剤、例えば、安息香酸、メチルパラベン又はプロピルパラベン、ベンザルコニウムクロリド及びその他の四級アンモニウム化合物が必要により添加されてもよい。
また、本発明の化合物は鼻内適用のための溶液として投与されてもよく、水性ビヒクル中に本発明の化合物に加えて、好適な緩衝剤、張度調節剤、微生物防腐剤、酸化防止剤及び増粘剤を含んでもよい。増粘に使用される薬剤の例はポリビニルアルコール、セルロース誘導体、ポリビニルピロリドン、ポリソルベート又はグリセリンである。添加される微生物防腐剤として、ベンザルコニウムクロリド、チメロサール、クロロブタノール又はフェニルエチルアルコールが挙げられる。
更に、本発明により提供された化合物は座薬により投与し得る。

方法及び合成
WO 01/96338（その内容が参考として本明細書に含まれる）に開示された、例示の反応スキームが、以下に説明される三環式コアーへの多くの合成経路を示す。本発明の化合物は合成有機化学者のスキルを使用してつくられてもよい。例示の反応スキームがスキーム１〜８に示される。置換基R²、R⁴、R⁵、及びR¹¹は本明細書に定義されたとおりである。
スキーム１〜３はアリールフェノール及びヘテロアリールフェノールの調製方法を示す。

スキーム１

簡単に言えば、保護されたフェノール1(i)を、例えば、スズキカップリングにより複素環又はアリールにカップリングして1(ii)を得ることができ、これを必要により脱保護して1(v)を得る。また、フェノール1(iv)をアリール又は複素環誘導体1(iii)にカップリングして1(v)を得ることができる。

スキーム２

簡単に言えば、α-ブロモメチルケトン2(i)を適当な試薬、例えば、ホルムアミド、又はR^aCSNH₂と縮合して相当する複素環化合物2(ii)、2(iii)又は2(v)を生成する。必要により、複素環を以下に示されるアルコール4(i)との縮合の前に保護して、2(iv)を得てもよい。
スキーム３

また、複素環部分をin situ複素環生成により導入することができる。アルデヒド3(i)をNH₂OHと縮合して3(ii)を得ることができる。更にアルキニル誘導体と縮合して複素環3(ii)を得、その後にこれを脱保護して3(iv)を得ることができる。
スキーム４は三環式コアーへの置換フェノールのカップリングの一般方法を示す。
スキーム４

一般に、例えば、ミツノブ型反応を使用して、フェノール1(v)をアルコール4(i)と縮合して4(ii)を得ることができる。その後に、その複素環部分を、例えば、酸化により更に修飾し、又はその複素環を脱保護して式Ｉの化合物を得ることができる。
また、スキーム５〜８は式Ｉの化合物のE-D部分の前駆体である置換基を有するフェノールへの三環式コアーのカップリングを示す。
スキーム５

また、ホウ素含有化合物5(i)をアルコール4(i)と縮合して5(ii)を得ることができる。その後に、複素環部分又はアリール部分をスズキカップリングにより導入して4(ii)を得ることができる。
スキーム６

また、6(ii)を上記縮合反応（式中、Ｚはアルデヒド又はハロゲンである）により生成することができる。次いで複素環部分を直接カップリングにより、又はin situ合成により導入して6(iv)を得ることができる。

スキーム７

また、ミツノブ反応を使用して、4(i)及び7(i)を縮合して7(ii)を得ることができる。その後に、カップリング、ケン化又は官能基修飾を使用して7(ii)を式Ｉの化合物に変換することができる。
スキーム８

別の例において、8(i)をパラジウム媒介アミン化反応によりその相当するアミンに変換し、続いて脱保護又は官能基修飾して式Ｉの化合物を得ることができる。また、8(ii)のアミンを一連の脱保護及び／又は官能基修飾により式Ｉの化合物に変換することができる。
以下に記載される逆転写酵素(RT)アッセイを利用して、化合物がHIV-1 RTのRNA依存性DNAポリメラーゼ活性を抑制するそれらの能力について試験された。実施例及び表1-4に記載された或る特別な化合物がこうして試験された。この試験の結果が表５中でIC₅₀(nM)及びEC₅₀(nM)の範囲として見られる。

本発明を以下の非限定実施例により更に詳しく説明する。特にことわらない限り、全ての反応を窒素又はアルゴン雰囲気下で行なった。温度を℃で示す。溶液％又は比は、特にことわらない限り、容積対容積の関係を表す。
本明細書に使用した略号又は記号として、BINAP：2,2'-ビス（ジフェニルホスフィノ）-1,1'-ビナフチル；ビス-トリスプロパン：1,3-ビス｛トリス（ヒドロキシメチル）-メチルアミノ｝プロパン；DCC：ジシクロヘキシルカルボジイミド；DEAD：ジエチルアゾジカルボキシレート；DEPC：ジエチルピロカーボネート；DIAD：ジイソプロピルアゾジカルボキシレート；DIEA：ジイソプロピルエチルアミン；DMAP：4-(ジメチルアミノ)ピリジン；DMF：ジメチルホルムアミド；DMSO：ジメチルスルホキシド；Dppf：1,1'-ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン；DTT：ジチオスレイトール；EDTA：エチレンジアミンテトラ酢酸；ESMS：電子噴霧質量分析法；Et：エチル；Et₂O：ジエチルエーテル、EtOAc：酢酸エチル；EtOH：エタノール；GSH：還元グルタチオン；HPLC：高性能液体クロマトグラフィー；iPr：イソプロピル；MCPBA：メタ-クロロ過安息香酸；Me：メチル；MeCN：アセトニトリル；MeOH：メタノール；MES：2-(n-モルホリノ)エタンスルホン酸；MWCO：分子量カットオフ；NBS：N-ブロモスクシンイミド；OBG：n-オクチル-β-D-グルコシド；Pd₂(dba)₃：トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム(0)；PdCl₂(dppf)：〔1,1'-ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン〕パラジウムジクロリド；PFU：プラーク形成単位；Ph：フェニル；SDS-PAGE：ドデシル硫酸ナトリウム-ポリアクリルアミドゲル電気泳動；TBE：トリス-ボレート-EDTA；TBTU：2-(1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート；TFA：トリフルオロ酢酸；THF：テトラヒドロフラン；UMP：ウリジン5'-モノホスフェート；及びUTP：ウリジン5'-トリホスフェートが挙げられる。
合成
下記の実施例は本発明の化合物の調製方法を示す。

実施例１（エントリー1013）
4'-〔2-(11-エチル-6,11-ジヒドロ-5-メチル-6-オキソ-5H-ジピリド〔3,2-b:2',3'-e〕〔1,4〕ジアゼピン-8-イル)エトキシ〕-3'-メチル-〔1,1'-ビフェニル〕-3-カルボン酸
a)2-(4-メトキシ-3-メチルフェニル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキソボロラン
DMSO(200mL)中のビス（ピナコラート）ジボラン（10.7g、42.1ミリモル）、4-ブロモ-1-メトキシ-2-メチルベンゼン（7.70g、38.3ミリモル）及びKOAc（10.9g、114ミリモル）の混合物を10分間にわたってアルゴンで脱気した。次にPdCl₂dppf（CH₂Cl₂との1:1錯体、2.50g、3.06ミリモル）を添加し、その反応混合物を24時間にわたって80℃に加熱した。その反応混合物を水で希釈し、C₆H₆(3x)で抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、乾燥させ（MgSO₄）、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン:EtOAc、95:5）により精製して標題化合物（5.1g、収率54％）を無色の油として得た。
b)メチル4'-メトキシ-3'-メチル-〔1,1'-ビフェニル〕-3-カルボキシレート
DMSO(20mL)中の2-(4-メトキシ-3-メチルフェニル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキソボロラン（500mg、2.01ミリモル）、3-ブロモ安息香酸（446mg、2.22ミリモル）、及び1M Na₂CO₃水溶液（6.3mL）の脱気された（アルゴン、10分間）混合物に、PdCl₂dppf（CH₂Cl₂との1:1錯体、132mg、0.16ミリモル）を添加した。その反応混合物を12時間にわたって80℃に加熱した。その冷却した混合物を1N HCl水溶液で酸性にし、EtOAcで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、乾燥させ（MgSO₄）、濾過し、減圧下で濃縮した。得られる粗酸をEt₂O（150mL）に溶解し、過剰のエーテル性CH₂N₂溶液（約0.6M）で処理した。その混合物を減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン:EtOAc、20:1）により精製して標題化合物（350mg、収率68％）を得た。

c)メチル4'-ヒドロキシ-3'-メチル-〔1,1'-ビフェニル〕-3-カルボキシレート
CH₂Cl₂中の1.0M BBr₃溶液（3.4mL、3.40ミリモル）をCH₂Cl₂（13mL）中のメチル4'-メトキシ-3'-メチル-〔1,1'-ビフェニル〕-3-カルボキシレート（345mg、1.35ミリモル）の氷冷溶液に添加した。その反応混合物を25℃で２時間撹拌し、次いで０℃に冷却した。MeOH(5mL)を添加し、その混合物を０℃で15分間撹拌し、次いでCH₂Cl₂(2x)で抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、乾燥させ（MgSO₄）、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（EtOAc:ヘキサン、10〜15％）により精製して標題化合物（278mg、収率85％）を白色の固体として得た。
d)メチル4'-〔2-(11-エチル-6,11-ジヒドロ-5-メチル-6-オキソ-5H-ジピリド〔3,2-b:2',3'-e〕〔1,4〕ジアゼピン-8-イル)エトキシ〕-3'-メチル-〔1,1'-ビフェニル〕-3-カルボキシレート
THF(0.15mL)中のDEAD（65μL、0.41ミリモル）の溶液をTHF(4.0mL)中の11-エチル-5,11-ジヒドロ-8-(2-ヒドロキシエチル)-5-メチル-6H-ジピリド〔3,2-b:2',3'-e〕〔1,4〕ジアゼピン-6-オン（100mg、0.34ミリモル：WO 01/96338（これが参考として本明細書に含まれる）に記載された方法に従って調製した）、メチル4'-ヒドロキシ-3'-メチル-〔1,1'-ビフェニル〕-4-カルボキシレート（100mg、0.41ミリモル）及びPPh₃（108mg、0.41ミリモル）の氷冷溶液に２時間にわたって添加した。その反応混合物を25℃で16時間撹拌した。追加の量のDEAD（30μL、0.19ミリモル）を添加し、その反応混合物を25℃で16時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（トルエン:EtOAc、85:15）により精製して標題化合物（136mg、収率78％）を白色の固体として得た。
e)4'-〔2-(11-エチル-6,11-ジヒドロ-5-メチル-6-オキソ-5H-ジピリド〔3,2-b:2',3'-e〕〔1,4〕ジアゼピン-8-イル)エトキシ〕-3'-メチル-〔1,1'-ビフェニル〕-3-カルボン酸
1N NaOH水溶液（0.78mL、0.78ミリモル）をTHF(2mL)及びMeOH(1.0mL)中のメチル4'-〔2-(11-エチル-6,11-ジヒドロ-5-メチル-6-オキソ-5H-ジピリド〔3,2-b:2',3'-e〕〔1,4〕ジアゼピン-8-イル)エトキシ〕-3'-メチル-〔1,1'-ビフェニル〕-3-カルボキシレート（136mg、0.26ミリモル）の溶液に添加した。その混合物を25℃で１時間撹拌した。得られる溶液を1N HCl水溶液で酸性にし、その混合物をEtOAc(3x)で抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、乾燥させ（MgSO₄）、濾過し、減圧下で濃縮して標題化合物1013（108mg、収率77％）を白色の固体として得た。

実施例２（エントリー1034）
4-アミノ-4'-〔2-(11-エチル-6,11-ジヒドロ-5-メチル-6-オキソ-5H-ジピリド〔3,2-b:2',3'-e〕〔1,4〕ジアゼピン-8-イル)エトキシ〕-3'-メチル-〔1,1'-ビフェニル〕-3-カルボン酸
a)2-(4-ヒドロキシ-3-メチルフェニル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキソボロラン
DMSO(300mL)中のビス（ピナコラート）ジボラン（19.6g、77.0ミリモル）、4-ブロモ-2-メチルフェノール（12.00g、64.2ミリモル）及びKOAc（18.9g、192ミリモル）の混合物を１時間にわたってアルゴンで脱気した。次にPdCl₂dppf（CH₂Cl₂との1:1錯体、7.04g、9.6ミリモル）を添加し、その反応混合物を10時間にわたって80℃に加熱した。その反応混合物をEtOAc(1L)で希釈し、得られる溶液を水(3x500mL)及び食塩水(500mL)で洗浄し、乾燥させ（MgSO₄）、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン:EtOAc、4:1）により精製して標題化合物（6.76g、収率45％）を黄色の油として得た。
b)2-｛4-〔2-(11-エチル-6,11-ジヒドロ-5-メチル-6-オキソ-5H-ジピリド〔3,2-b:2',3'-e〕〔1,4〕ジアゼピン-8-イル)エトキシ〕-3-メチルフェニル｝-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキソボロラン
DIAD（1.93mL、9.80ミリモル）を25℃でTHF(33mL)中の11-エチル-5,11-ジヒドロ-8-(2-ヒドロキシエチル)-5-メチル-6H-ジピリド〔3,2-b:2',3'-e〕〔1,4〕ジアゼピン-6-オン（2.44g、8.19ミリモル）、2-(4-ヒドロキシ-3-メチルフェニル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキソボロラン（2.30g、9.83ミリモル）及びPPh₃（2.58g、9.82ミリモル）の溶液に滴下して添加した。その混合物を25℃で72時間撹拌した。その混合物を減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン:EtOAc、3:2）により精製して標題化合物（3.11g、収率74％）を白色のフォームとして得た。

c)4-アミノ-4'-〔2-(11-エチル-6,11-ジヒドロ-5-メチル-6-オキソ-5H-ジピリド〔3,2-b:2',3'-e〕〔1,4〕ジアゼピン-8-イル)エトキシ〕-3'-メチル-〔1,1'-ビフェニル〕-3-カルボン酸
1,4-ジオキサン(10mL)中の2-｛4-〔2-(11-エチル-6,11-ジヒドロ-5-メチル-6-オキソ-5H-ジピリド〔3,2-b:2',3'-e〕〔1,4〕ジアゼピン-8-イル)エトキシ〕-3-メチルフェニル｝-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキソボロラン（160mg、0.31ミリモル）、メチル5-ブロモ-2-アミノベンゾエート（143mg、0.62ミリモル）及びK₃PO₄（247mg、1.17ミリモル）の混合物を30分間にわたってN₂で脱気した。次にPdCl₂(dppf)（CH₂Cl₂との1:1錯体、28.5mg、34.8μモル）及びdppf（21.6mg、38.9μモル）を添加し、その反応混合物を16時間にわたって窒素雰囲気下で80℃に加熱した。冷却した混合物を減圧下で濃縮し、残渣をEtOAc（50mL）に吸収させた。有機層を水（10mL）及び食塩水（10mL）で洗浄し、乾燥させ（MgSO₄）、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（EtOAc:ヘキサン、1:1）により精製した。得られるメチルエステルをMeOH（2mL）及びTHF（2mL）に溶解し、1N NaOH水溶液（2.0mL、2.0ミリモル）を添加した。その混合物を25℃で18時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。残留水溶液を1N NaOH水溶液（50mL）で希釈し、得られる溶液をEt₂O（15mL）で洗浄した。水層を1N HCl水溶液で酸性にし、EtOAc（3x30mL）で抽出した。合わせた有機層を水（15mL）及び食塩水（15mL）で洗浄し、乾燥させ（MgSO₄）、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を逆相HPLC（CombiPrep ODS-AQ 50x20mm、５μ、120A、MeCN/水＋0.10％TFA）により精製して標題化合物1034（60mg）を黄色の固体として得た。その酸を水/MeCN（3:1、5mL）中の0.1N NaOH水溶液（1.14mL、１当量）で処理し、得られる溶液を凍結させ、凍結乾燥させて標題化合物1034のナトリウム塩（56mg、収率33％）を白色の固体として得た。

実施例３（エントリー1041）
3-｛4-〔2-(11-エチル-6,11-ジヒドロ-5-メチル-6-オキソ-5H-ジピリド〔3,2-b:2',3'-e〕〔1,4〕ジアゼピン-8-イル)エトキシ〕-3-メチルフェニル｝-5-イソオキサゾールカルボン酸
a)4-(メトキシメトキシ)-3-メチルベンズアルデヒド
CH₂Cl₂（19mL）中の4-ヒドロキシ-3-メチルベンズアルデヒド（900mg、6.61ミリモル）の溶液に、Et₃N（5.90mL、42.3ミリモル）及びクロロメチルメチルエーテル（2.00mL、26.3ミリモル）を添加した。その反応液を25℃で16時間撹拌した。その反応混合物をEtOAcで希釈し、1N HCl水溶液、飽和NaHCO₃水溶液、水及び食塩水で連続して洗浄し、乾燥させ（MgSO₄）、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン:EtOAc、4:1）により精製して標題化合物（630mg、収率53％）を透明な油として得た。
b)4-(メトキシメトキシ)-3-メチルベンズアルデヒドオキシム
Et₃N（1.68mL、12.0ミリモル）及びヒドロキシルアミン塩酸塩（320mg、4.64ミリモル）を1,4-ジオキサン（12mL）中の4-(メトキシメトキシ)-3-メチルベンズアルデヒド（620mg、3.44ミリモル）の溶液に添加した。その反応混合物を10分間にわたって音波処理し、25℃で３日間撹拌した。その反応混合物をEtOAcで希釈し、水及び食塩水で連続して洗浄し、乾燥させ（MgSO₄）、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン:EtOAc、3:1）により精製して標題化合物（580mg、収率86％）を透明なガムとして得た。

c)エチル3-〔4-(メトキシメトキシ)-3-メチルフェニル〕-5-イソオキサゾールカルボキシレート
プロピオン酸エチル（0.60mL、5.88ミリモル）及び水中の６％W/VのNaOCl溶液（10.8mL）をTHF（12mL）中の4-(メトキシメトキシ)-3-メチルベンズアルデヒドオキシム（570mg、2.92ミリモル）の溶液に添加した。その反応混合物を25℃で２時間撹拌し、次いでEtOAcで希釈した。得られる溶液を10％のNa₂S₂O₃水溶液、水及び食塩水で連続して洗浄し、乾燥させ（MgSO₄）、濾過し、減圧下で濃縮して標題化合物（745mg、収率88％）を黄色の固体として得た。
d)エチル3-(4-ヒドロキシ-3-メチルフェニル)-5-イソオキサゾールカルボキシレート
THF（10mL）中のエチル3-〔4-(メトキシメトキシ)-3-メチルフェニル〕-5-イソオキサゾールカルボキシレート（725mg、2.49ミリモル）及び4N HCl水溶液（6mL）の溶液を25℃で16時間撹拌した。その反応混合物をEtOAcで希釈し、水及び食塩水で連続して希釈し、乾燥させ（MgSO₄）、濾過し、減圧下で濃縮して標題化合物（434mg、収率70％）を黄色の固体として得た。
e)エチル3-｛4-〔2-(11-エチル-6,11-ジヒドロ-5-メチル-6-オキソ-5H-ジピリド〔3,2-b:2',3'-e〕〔1,4〕ジアゼピン-8-イル)エトキシ〕-3-メチルフェニル｝-5-イソオキサゾールカルボキシレート
DEAD（55μL、0.35ミリモル）を30分間にわたって25℃でTHF（2mL）中の11-エチル-5,11-ジヒドロ-8-(2-ヒドロキシエチル)-5-メチル-6H-ジピリド〔3,2-b:2',3'-e〕〔1,4〕ジアゼピン-6-オン（70.0mg、0.23ミリモル）、エチル3-(4-ヒドロキシ-3-メチルフェニル)-5-イソオキサゾールカルボキシレート（86.5mg、0.35ミリモル）及びPPh₃（91.8mg、0.35ミリモル）の溶液に添加した。その反応混合物を25℃で18時間撹拌した。その混合物を減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（CH₂Cl₂:EtOAc、10:1）により精製して標題化合物（55mg、収率45％）を得た。
f)3-｛4-〔2-(11-エチル-6,11-ジヒドロ-5-メチル-6-オキソ-5H-ジピリド〔3,2-b:2',3'-e〕〔1,4〕ジアゼピン-8-イル)エトキシ〕-3-メチルフェニル｝-5-イソオキサゾールカルボン酸
THF（2mL）及びMeOH（0.5mL）中のエチル3-｛4-〔2-(11-エチル-6,11-ジヒドロ-5-メチル-6-オキソ-5H-ジピリド〔3,2-b:2',3'-e〕〔1,4〕ジアゼピン-8-イル)エトキシ〕-3-メチルフェニル｝-5-イソオキサゾールカルボキシレート（50.0mg、0.090ミリモル）及び1N NaOH水溶液（0.90mL、0.90ミリモル）の溶液を25℃で１時間撹拌した。その反応混合物を減圧下で濃縮し、4N HCl水溶液で酸性にし、EtOAc(1x)及びCH₂Cl₂(1x)で抽出した。合わせた有機層を水及び食塩水で洗浄し、乾燥させ（MgSO₄）、濾過し、減圧下で濃縮した。得られる固体をEtOAc/ヘキサンですり砕いて標題化合物（40mg、収率85％）を淡黄色の固体として得た。1N NaOH溶液（78μL、0.078ミリモル）をTHF（3mL）中の標題化合物（39.0mg、0.078ミリモル）の溶液に添加した。45分後に、その混合物を濃縮した。残渣を水及びMeCNに溶解し、次いでその溶液を凍結し、凍結乾燥して標題化合物1041の相当するナトリウム塩（40.5mg、収率100％）を白色の固体として得た。

実施例４（エントリー1046）
5-｛4-〔2-(11-エチル-6,11-ジヒドロ-5-メチル-6-オキソ-5H-ジピリド〔3,2-b:2',3'-e〕〔1,4〕ジアゼピン-8-イル)エトキシ〕-3-メチルフェニル｝-2-フランカルボン酸
a)5-(4-ヒドロキシ-3-メチルフェニル)-2-フランカルボキシアルデヒド
Pd(PPh₃)₄（69.3mg、0.06ミリモル）をMeCN（12mL）中の4-ブロモ-2-メチルフェノール（225mg、1.20ミリモル）、2-ホルミルフラン-5-ボロン酸（177mg、1.26ミリモル）及び0.4M Na₂CO₃水溶液（6mL）の脱気した（15分間にわたってN₂）溶液に添加した。その混合物を12時間にわたって加熱、還流した。その熱混合物を濾過し、ケーキをMeCN（6mL）で洗浄した。濾液を容積の半分まで濃縮し、EtOAcで希釈した。得られる溶液を水及び食塩水で洗浄し、乾燥させ（MgSO₄）、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン:EtOAc、7:3）により精製して標題化合物（115mg、収率47％）を黄色の固体として得た。
b)11-エチル-6,11-ジヒドロ-8-｛2-〔4-(5-ホルミル-2-フラニル)-2-メチルフェノキシ〕エチル｝-5-メチル-6H-ジピリド〔3,2-b:2',3'-e〕〔1,4〕ジアゼピン-6-オン
DIAD（107μL、0.54ミリモル）を25℃でTHF（4mL）中の11-エチル-5,11-ジヒドロ-8-(2-ヒドロキシエチル)-5-メチル-6H-ジピリド〔3,2-b:2',3'-e〕〔1,4〕ジアゼピン-6-オン（135mg、0.45ミリモル）、5-(4-ヒドロキシ-3-メチルフェニル)-2-フランカルボキシアルデヒド（110mg、0.54ミリモル）及びPPh₃（143mg、0.54ミリモル）の溶液に滴下して添加した。その反応混合物を25℃で18時間撹拌した。その混合物を減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン:EtOAc、3:2）により精製して標題化合物（147mg、収率67％）を淡黄色のフォームとして得た。
c)5-｛4-〔2-(11-エチル-6,11-ジヒドロ-5-メチル-6-オキソ-5H-ジピリド〔3,2-b:2',3'-e〕〔1,4〕ジアゼピン-8-イル)エトキシ〕-3-メチルフェニル｝-2-フランカルボン酸
水（0.5mL）中のNaClO₂（13.7mg、0.15ミリモル）の溶液を10分間にわたって1,4-ジオキサン（2mL）中の11-エチル-5,11-ジヒドロ-8-｛2-〔4-(5-ホルミル-2-フラニル)-2-メチルフェノキシ〕エチル｝-5-メチル-6H-ジピリド〔3,2-b:2',3'-e〕〔1,4〕ジアゼピン-6-オン（57.0mg、0.12ミリモル）、スルファミン酸（16.7mg、0.17ミリモル）及びNaH₂PO₄水溶液（63.2mg、水0.5mL中0.46ミリモル）の氷冷溶液に添加した。その混合物を０℃で15分間撹拌し、次いでNa₂SO₃（17.3mg、0.14ミリモル）を添加した。15分後に、その反応混合物を1N HCl水溶液で酸性にし（pH 4）、CH₂Cl₂（50mL）で抽出した。有機層を水（15mL）及び食塩水（15mL）で洗浄し、乾燥させ（MgSO₄）、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を逆相HPLC（CombiPrep ODS-AQ 50x20mm、５μ、120A、MeCN/水＋0.10％TFA）により精製して標題化合物1046（34mg）を得た。その酸を水（15mL）及びMeCN（10mL）中の1N NaOH水溶液（67μL、１当量）で処理し、得られる溶液を凍結させ、凍結乾燥して標題化合物1046のナトリウム塩（33mg、収率53％）を白色の固体として得た。

実施例５（エントリー1047）
5-｛4-〔2-(11-エチル-6,11-ジヒドロ-5-メチル-6-オキソ-5H-ジピリド〔3,2-b:2',3'-e〕〔1,4〕ジアゼピン-8-イル)エトキシ〕フェニル｝-2-メチル-3-フランカルボン酸
a)エチル5-(4-アミノフェニル)-2-メチル-3-フランカルボキシレート
EtOH（5mL）中のエチル2-メチル-5-(4-ニトロフェニル)-3-フランカルボキシレート（500mg、1.82ミリモル）、鉄粉（325メッシュ、811mg、14.5ミリモル）及び1N HCl水溶液（0.36mL、0.36ミリモル）の混合物を２時間にわたって加熱、還流した。その反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮して標題化合物（396mg、収率89％）を褐色の油として得た。
b)エチル5-(4-ヒドロキシフェニル)-2-メチル-3-フランカルボキシレート
水（1mL）中のNaNO₂（111mg、1.61ミリモル）の溶液を５分間にわたって1M H₂SO₄水溶液（12mL）中のエチル5-(4-アミノフェニル)-2-メチル-3-フランカルボキシレート（395mg、1.61ミリモル）の氷冷懸濁液に添加した。その反応混合物を０℃で20分間撹拌し、次いで１時間にわたって90℃に加熱した。冷却した混合物をEtOAcで抽出した。有機層を水(2x)及び食塩水で洗浄し、乾燥させ（MgSO₄）、濾過し、減圧下で濃縮して標題化合物（78mg、収率20％）を白色の固体として得た。

c)エチル5-｛4-〔2-(11-エチル-6,11-ジヒドロ-5-メチル-6-オキソ-5H-ジピリド〔3,2-b:2',3'-e〕〔1,4〕ジアゼピン-8-イル)エトキシ〕フェニル｝-2-メチル-3-フランカルボキシレート
DIAD（60μL、0.31ミリモル）を25℃でTHF（3mL）中の11-エチル-5,11-ジヒドロ-8-(2-ヒドロキシエチル)-5-メチル-6H-ジピリド〔3,2-b:2',3'-e〕〔1,4〕ジアゼピン-6-オン（75.8mg、0.25ミリモル）、エチル5-(4-ヒドロキシフェニル)-2-メチル-3-フランカルボキシレート（75mg、0.30ミリモル）及びPPh₃（80.0mg、0.30ミリモル）の溶液に滴下して添加した。その反応混合物を25℃で48時間撹拌した。その混合物を減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン:EtOAc、3:2）により精製して標題化合物（64mg、収率48％）を黄色の油として得た。
d)5-｛4-〔2-(11-エチル-6,11-ジヒドロ-5-メチル-6-オキソ-5H-ジピリド〔3,2-b:2',3'-e〕〔1,4〕ジアゼピン-8-イル)エトキシ〕フェニル｝-2-メチル-3-フランカルボン酸
MeOH（2mL）及びTHF（2mL）中のエチル5-｛4-〔2-(11-エチル-6,11-ジヒドロ-5-メチル-6-オキソ-5H-ジピリド〔3,2-b:2',3'-e〕〔1,4〕ジアゼピン-8-イル)エトキシ〕フェニル｝-2-メチル-3-フランカルボキシレート（64.0mg、0.12ミリモル）及び1N NaOH水溶液（2.00mL、2.00ミリモル）の混合物を25℃で３時間撹拌した。その反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣を水で希釈し、得られる溶液をEt₂O(3x)で洗浄した。水層を1N HCl水溶液（pH 3）で酸性にし、EtOAcで抽出した。有機層を水及び食塩水で洗浄し、乾燥させ（MgSO₄）、濾過し、減圧下で濃縮した。標題化合物（53mg、0.11ミリモル）を水（5mL）中で懸濁させ、0.1N NaOH水溶液（1.06mL、0.11ミリモル）で処理した。その混合物をMeCN（2mL）で希釈し、得られる溶液を凍結させ、凍結乾燥して標題化合物1047の相当するナトリウム塩（50mg、収率79％）を淡黄色の固体として得た。

実施例６（エントリー1076）
11-エチル-5,11-ジヒドロ-5-メチル-8-｛2-〔2-メチル-4-(4-メチル-3-ピリジニル)フェノキシ〕エチル｝-6H-ジピリド〔3,2-b:2',3'-e〕〔1,4〕ジアゼピン-6-オン
1,4-ジオキサン（8.0mL）中の2-｛4-〔2-(エチル-6,11-ジヒドロ-5-メチル-6-オキソ-5H-ジピリド〔3,2-b:2',3'-e〕ジアゼピン-8-イル)エトキシ〕-3-メチルフェニル｝-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキソボロラン（200mg、0.39ミリモル）、3-ブロモ-4-メチルピリジン（86.9mg、0.51ミリモル）及びK₃PO₄（248mg、1.17ミリモル）の混合物を45分間にわたってN₂で脱気した。次にPdCl₂(dppf)（CH₂Cl₂との1:1錯体、28.4mg、38.9μモル）及びdppf（21.6mg、38.9μモル）を添加し、その反応混合物を加圧管中で窒素雰囲気下で100℃で16時間撹拌した。冷却した混合物をEtOAc（25mL）で希釈し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（EtOAc:ヘキサン、4:1〜EtOAc）により精製して標題化合物1076（154mg、収率82％）を白色の固体として得た。
実施例７（エントリー1077）
11-エチル-5,11-ジヒドロ-5-メチル-8-｛2-〔2-メチル-4-(4-メチル-1-オキシド-3-ピリジニル)フェノキシ〕エチル｝-6H-ジピリド〔3,2-b:2',3'-e〕〔1,4〕ジアゼピン-6-オン
CH₂Cl₂（10mL）中の5,11-ジヒドロ-11-エチル-5-メチル-8-｛2-〔2-メチル-4-(4-メチル-3-ピリジニル)フェノキシ〕エチル｝-6H-ジピリド〔3,2-b:2',3'-e〕〔1,4〕ジアゼピン-6-オン（114mg、0.24ミリモル）及びMCPBA（62.6mg、0.31ミリモル）の溶液を室温で２時間撹拌した。その反応混合物をEtOAc（50mL）で希釈し、得られる溶液を10％のNa₂S₂O₃水溶液(3x10mL)、NaHCO₃水溶液(3x10mL)、水(10mL)及び食塩水(10mL)で洗浄し、次いで乾燥させ（MgSO₄）、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して標題化合物1077（55mg、収率47％）を白色の固体として得た。

実施例８（エントリー1090）
11-エチル-5,11-ジヒドロ-5-メチル-8-｛2-〔4-(4-ピリジニル)フェノキシ〕エチル｝-6H-ジピリド〔3,2-b:2',3'-e〕〔1,4〕ジアゼピン-6-オン
a)4-〔4-(フェニルメトキシ)フェニル〕ピリジン
Pd(PPh₃)₄（10.0mg、0.01ミリモル）をMeCN（4mL）中の4-(フェニルメトキシ)フェニルボロン酸（230mg、1.01ミリモル）、4-ブロモピリジン臭化水素酸塩（194mg、1.00ミリモル）、1M Na₂CO₃水溶液（4.0mL）の脱気した(N₂)混合物に添加した。その反応混合物を５時間にわたって85℃に加熱した。冷却した懸濁液を濾過し、得られる固体をMeCN水溶液で洗浄した。濾液をCH₂Cl₂で抽出した。有機層を乾燥させ（MgSO₄）、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（EtOAc）により精製し、濾過により得られた固体と合わせて標題化合物（247mg、収率94％）を白色の固体として得た。
b)4-(4-ヒドロキシフェニル)ピリジン
MeOH（20mL）中の4-〔4-(フェニルメトキシ)フェニル〕ピリジン（120mg、0.46ミリモル）、Pd(OH)₂/C（20％w/w、10mg）及び1.0M HCl水溶液（0.5mL）の溶液を水素雰囲気（3.5kg/cm²（50psi））下で25℃で17時間撹拌した。触媒を濾過により除去し、Et₃N（0.1mL）を添加し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を熱THFで処理した。得られる懸濁液を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して標題化合物（69mg、収率88％）をベージュ色の固体として得た。
c)11-エチル-5,11-ジヒドロ-5-メチル-8-｛2-〔4-(4-ピリジニル)フェノキシ〕エチル｝-6H-ジピリド〔3,2-b:2',3'-e〕〔1,4〕ジアゼピン-6-オン
THF（0.5mL）中のDIAD（96.9μL、0.50ミリモル）の溶液を25℃でTHF（5.0mL）中の11-エチル-5,11-ジヒドロ-8-(2-ヒドロキシエチル)-5-メチル-6H-ジピリド〔3,2-b:2',3'-e〕〔1,4〕ジアゼピン-6-オン（100mg、0.33ミリモル）、4-(4-ヒドロキシフェニル)ピリジン（61.0mg、0.36ミリモル）及びPPh₃（132mg、0.50ミリモル）の溶液に滴下して添加した。その混合物を25℃で16時間撹拌した。その反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（EtOAc〜EtOAc:THF、4:1）により精製して標題化合物1090（70mg、収率46％）を得た。

実施例９（エントリー1091）
11-エチル-5,11-ジヒドロ-5-メチル-8-｛2-〔4-(1-オキシド-4-ピリジニル)フェノキシ〕エチル｝-6H-ジピリド〔3,2-b:2',3'-e〕〔1,4〕ジアゼピン-6-オン
CH₂Cl₂（7mL）中の11-エチル-5,11-ジヒドロ-5-メチル-8-｛2-〔4-(4-ピリジニル)フェノキシ〕エチル｝-6H-ジピリド〔3,2-b:2',3'-e〕〔1,4〕ジアゼピン-6-オン（45.0mg、0.10ミリモル）及びMCPBA（37.0mg、0.18ミリモル）の溶液を25℃で２時間撹拌した。その混合物を減圧下で濃縮し、残渣を逆相HPLC（CombiPrep ADS-AQ 50x20mm、５μ、120A、MeCN＋0.10％TFA/水＋0.10％TFA）により精製して標題化合物1091（25mg、収率54％）を白色の固体として得た。

実施例10（エントリー1093）
8-｛2-〔4-(2-アミノ-4-チアゾリル)-2-メチルフェノキシ〕エチル｝-11-エチル-5,11-ジヒドロ-5-メチル-6H-ジピリド〔3,2-b:2',3'-e〕〔1,4〕ジアゼピン-6-オン
a)4-(2-アミノ-4-チアゾリル)-2-メチルフェノール
チオ尿素（79.8mg、1.05ミリモル）を1,4-ジオキサン（15mL）中の2-ブロモ-1-(4-ヒドロキシ-3-メチルフェニル)エタノン（200mg、0.87ミリモル）の溶液に添加した。その反応混合物を25℃で24時間撹拌した。得られる懸濁液を濾過し、固体を1,4-ジオキサンで洗浄し、減圧下で乾燥させた。固体を水（30mL）中で懸濁させ、pH 7の緩衝液（15mL）を添加し、その混合物をEtOAc（3x50mL）で抽出した。合わせた有機層を水（20mL）及び食塩水（20mL）で連続して洗浄し、乾燥させ（MgSO₄）、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン:EtOAc、1:1）により精製して標題化合物（180mg、収率100％）を得た。
b)8-｛2-〔4-(2-アミノ-4-チアゾリル)-2-メチルフェノキシ〕エチル｝-11-エチル-5,11-ジヒドロ-5-メチル-6H-ジピリド〔3,2-b:2',3'-e〕〔1,4〕ジアゼピン-6-オン
DEAD（192mg、1.10ミリモル）をTHF（10mL）中の11-エチル-5,11-ジヒドロ-8-(2-ヒドロキシエチル)-5-メチル-6H-ジピリド〔3,2-b:2',3'-e〕〔1,4〕ジアゼピン-6-オン（274mg、0.92ミリモル）、4-(2-アミノ-4-チアゾリル)-2-メチルフェノール（190mg、0.92ミリモル）及びPPh₃（289mg、1.10ミリモル）の氷冷溶液に滴下して添加した。その反応混合物を25℃で２時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。残渣を逆相HPLC（CombiPrep ADS-AQ 50x20mm、５μ、120A、MeCN＋0.10％TFA/水＋0.10％TFA）により精製して標題化合物1093のトリフルオロ酢酸塩（119mg、収率27％）を白色の固体として得た。

実施例11（エントリー1094）
11-エチル-5,11-ジヒドロ-8-｛2-〔4-(1H-イミダゾール-4-イル)-2-メチルフェノキシ〕エチル｝-5-メチル-6H-ジピリド〔3,2-b:2',3'-e〕〔1,4〕ジアゼピン-6-オン
a)2-メチル-4-〔1-(トリフェニルメチル)-1H-イミダゾール-4-イル〕フェノール
ホルムアミド（10mL）中の2-ブロモ-1-(4-ヒドロキシ-3-メチルフェニル)エタノン（400mg、1.75ミリモル）の溶液を190℃で５時間撹拌した。過剰のホルムアミドを減圧下で蒸留した。残渣をEtOAc（50mL）中に吸収させ、得られる溶液をpH 7.0の緩衝液（10mL）、水（10mL）及び食塩水（10mL）で連続して洗浄し、次いで乾燥させ（MgSO₄）、濾過し、減圧下で濃縮した。DMF（10mL）中の残渣、Et₃N（0.88g、8.73ミリモル）及びトリフェニルメチルクロリド（584mg、2.10ミリモル）の溶液を60℃で３時間撹拌した。その反応混合物を25℃に冷却し、1.0N HCl水溶液で酸性にし、EtOAc（200mL）で希釈した。得られる混合物を水(3x50mL)及び食塩水（50mL）で連続して洗浄し、次いで乾燥させ（MgSO₄）、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン:EtOAc、1:1）により精製して標題化合物（514mg、収率71％）を得た。
b)11-エチル-5,11-ジヒドロ-8-｛2-｛2-メチル-4-〔1-(トリフェニルメチル)-1H-イミダゾール-4-イル〕フェノキシ｝エチル｝-5-メチル-6H-ジピリド〔3,2-b:2',3'-e〕〔1,4〕ジアゼピン-6-オン
DEAD（90.7μL、0.58ミリモル）を25℃でTHF（10mL）中の11-エチル-5,11-ジヒドロ-8-(2-ヒドロキシエチル)-5-メチル-6H-ジピリド〔3,2-b:2',3'-e〕〔1,4〕ジアゼピン-6-オン（143mg、0.48ミリモル）、2-メチル-4-〔1-(トリフェニルメチル)-1H-イミダゾール-4-イル〕フェノール（200mg、0.48ミリモル）及びPPh₃（151mg、0.58ミリモル）の溶液に滴下して添加した。25℃で２時間撹拌した後、その混合物を減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（CH₂Cl₂:MeOH、95:5）により精製して標題化合物（180mg、収率54％）を得た。
c)11-エチル-5,11-ジヒドロ-8-｛2-〔4-(1H-イミダゾール-4-イル)-2-メチルフェノキシ〕エチル｝-5-メチル-6H-ジピリド〔3,2-b:2',3'-e〕〔1,4〕ジアゼピン-6-オン
CH₂Cl₂（8.0mL）中の11-エチル-5,11-ジヒドロ-8-｛2-｛2-メチル-4-〔1-(トリフェニルメチル)-1H-イミダゾール-4-イル〕フェノキシ｝エチル｝-5-メチル-6H-ジピリド〔3,2-b:2',3'-e〕〔1,4〕ジアゼピン-6-オン（180mg、0.26ミリモル）及びトリフルオロ酢酸（8.0mL）の溶液を25℃で３時間撹拌した。その反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣を逆相HPLC（CombiPrep ADS-AQ 50x20mm、５μ、120A、MeCN＋0.10％TFA/水＋0.10％TFA）により精製して標題化合物1094のトリフルオロ酢酸塩（82mg、収率70％）を白色の固体として得た。

実施例12（エントリー1095）
11-エチル-5,11-ジヒドロ-5-メチル-8-｛2-〔2-メチル-4-(1-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)フェノキシ〕エチル｝-6H-ジピリド〔3,2-b:2',3'-e〕〔1,4〕ジアゼピン-6-オン
NaH（10.5mg、0.26ミリモル）の油中60％の分散液をTHF（3.0mL）中の化合物1094（54.5mg、0.12ミリモル）の氷冷溶液に添加した。30分後に、MeI（37mg、0.26ミリモル）を添加し、その混合物を25℃で２時間撹拌した。二三滴のAcOHをその反応混合物に添加した。その混合物を減圧下で濃縮し、逆相HPLC（CombiPrep ADS-AQ 50x20mm、５μ、120A、MeCN＋0.10％TFA/水＋0.10％TFA）により精製して標題化合物1095のトリフルオロ酢酸塩（31mg、収率56％）を得、これは31％の1-メチル-1H-イミダゾール-5-イル異性体を含む。

実施例13（エントリー1096）
11-エチル-5,11-ジヒドロ-8-｛2-〔4-(1H-イミダゾール-2-イル)-2-メチルフェノキシ〕エチル｝-5-メチル-6H-ジピリド〔3,2-b:2',3'-e〕〔1,4〕ジアゼピン-6-オン
a)11-エチル-8-〔2-(4-ホルミル-2-メチルフェノキシ)エチル〕-5,11-ジヒドロ-5-メチル-6H-ジピリド〔3,2-b:2',3'-e〕〔1,4〕ジアゼピン-6-オン
THF（0.8mL）中のDIAD（395μL、2.15ミリモル）の溶液を25℃でTHF（15mL）中の11-エチル-5,11-ジヒドロ-8-(2-ヒドロキシエチル)-5-メチル-6H-ジピリド〔3,2-b:2',3'-e〕〔1,4〕ジアゼピン-6-オン（430mg、1.44ミリモル）、4-ヒドロキシ-3-メチルベンズアルデヒド（200mg、1.47ミリモル）及びPPh₃（564mg、2.15ミリモル）の溶液に滴下して添加した。その混合物を25℃で16時間撹拌した。その反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（EtOAc：トルエン、1:3）により精製して標題化合物（385mg、収率64％）を得た。
b)11-エチル-5,11-ジヒドロ-8-｛2-〔4-(1H-イミダゾール-2-イル)-2-メチルフェノキシ〕エチル｝-5-メチル-6H-ジピリド〔3,2-b:2',3'-e〕〔1,4〕ジアゼピン-6-オン
MeOH（6.0mL）中の11-エチル-8-〔2-(4-ホルミル-2-メチルフェノキシ)エチル〕-5,11-ジヒドロ-5-メチル-6H-ジピリド〔3,2-b:2',3'-e〕〔1,4〕ジアゼピン-6-オン（107mg、0.26ミリモル）、グリオキサール（40％w/w、0.20mL、1.25ミリモル）、15M NH₄OH水溶液及びNaOAc（84.0mg、1.02ミリモル）の溶液を25℃で21時間撹拌した。1.0M Na₂CO₃水溶液を添加し、その混合物をEtOAc(2x)で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Na₂SO₄）、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（EtOAc〜EtOAc:THF、7:3）により精製して標題化合物1096（30mg、収率26％）を淡黄色の固体として得た。

実施例14（エントリー1097）
11-エチル-5,11-ジヒドロ-5-メチル-8-｛2-〔2-メチル-4-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)フェノキシ〕エチル｝-6H-ジピリド〔3,2-b:2',3'-e〕〔1,4〕ジアゼピン-6-オン
MeCN（2.0mL）中の11-エチル-5,11-ジヒドロ-8-｛2-〔4-(1H-イミダゾール-2-イル)-2-メチルフェノキシ〕エチル｝-5-メチル-6H-ジピリド〔3,2-b:2',3'-e〕〔1,4〕ジアゼピン-6-オン（20.0mg、0.04ミリモル）、5M NaOH水溶液（15μL、0.05ミリモル）及びMeI（10μL、0.16ミリモル）の混合物を25℃で１時間撹拌した。その混合物を減圧下で濃縮し、水に注ぎ、EtOAc(2x)で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Na₂SO₄）、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を逆相HPLC（CombiPrep ADS-AQ 50x20mm、５μ、120A、MeCN＋0.10％TFA/水＋0.10％TFA）により精製して標題化合物1097のトリフルオロ酢酸塩（6.0mg、収率30％）を白色の固体として得た。

実施例15（エントリー1098）
11-エチル-5,11-ジヒドロ-8-｛2-〔4-(1H-イミダゾール-1-イル)-2-メチルフェノキシ〕エチル｝-5-メチル-6H-ジピリド〔3,2-b:2',3'-e〕〔1,4〕ジアゼピン-6-オン
a)8-〔2-(4-ブロモ-2-メチルフェノキシ)エチル〕-11-エチル-5,11-ジヒドロ-5-メチル-6H-ジピリド〔3,2-b:2',3'-e〕〔1,4〕ジアゼピン-6-オン
THF（1.0mL）中のDIAD（0.44mL、2.40ミリモル）の溶液を25℃でTHF（20mL）中の11-エチル-5,11-ジヒドロ-8-(2-ヒドロキシエチル)-5-メチル-6H-ジピリド〔3,2-b:2',3'-e〕〔1,4〕ジアゼピン-6-オン（480mg、1.61ミリモル）、4-ブロモ-2-メチルフェノール（318mg、1.70ミリモル）及びPPh₃（629mg、2.40ミリモル）の氷冷溶液に滴下して添加した。その混合物を０℃で３時間撹拌した。その反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：EtOAc、7:3）により精製して標題化合物（437mg、収率58％）を白色の固体として得た。
b)エチル-5,11-ジヒドロ-8-｛2-〔4-(1H-イミダゾール-1-イル)-2-メチルフェノキシ〕エチル｝-5-メチル-6H-ジピリド〔3,2-b:2',3'-e〕〔1,4〕ジアゼピン-6-オン
ニトロベンゼン（0.8mL）中の8-〔2-(4-ブロモ-2-メチルフェノキシ)エチル〕-11-エチル-5,11-ジヒドロ-5-メチル-6H-ジピリド〔3,2-b:2',3'-e〕〔1,4〕ジアゼピン-6-オン（30mg、0.06ミリモル）、イミダゾール（7.0mg、0.10ミリモル）、CuBr（2mg、0.014ミリモル）、及びCsCO₃（23mg、0.07ミリモル）の溶液を真空下でアルゴンで脱気した。その溶液を36時間にわたって180℃に加熱した。その混合物をCH₂Cl₂で希釈し、濾過した。得られる溶液を水洗し、乾燥させ（Na₂SO₄）、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（EtOAc〜THF:EtOAc、1:3）、続いて逆相HPLC（CombiPrep ODS-AQ 50x20mm、５μ、120A、MeCN＋0.10％TFA/水＋0.10％TFA）により精製して標題化合物1098のトリフルオロ酢酸塩（28mg、収率77％）を黄色のガムとして得た。

実施例16（エントリー1099）
11-エチル-5,11-ジヒドロ-5-メチル-8-｛2-〔2-メチル-4-(4-オキサゾリル)フェノキシ〕エチル｝-6H-ジピリド〔3,2-b:2',3'-e〕〔1,4〕ジアゼピン-6-オン
a)4-(4-オキサゾリル)-2-メチルフェノール
ホルムアミド（10mL）中の2-ブロモ-1-(4-ヒドロキシ-3-メチルフェニル)エタノン（200mg、0.87ミリモル）の溶液を24時間にわたって110℃に加熱した。過剰のホルムアミドを減圧下で蒸留により除去した。得られる残渣をpH 7.0の緩衝液（10mL）とEtOAc（50mL）の間に分配した。有機層を水（10mL）及び食塩水（10mL）で洗浄し、乾燥させ（MgSO₄）、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン:EtOAc、1:1）により精製して標題化合物（51mg、収率33％）を得た。
b)11-エチル-5,11-ジヒドロ-5-メチル-8-｛2-〔2-メチル-4-(4-オキサゾリル)フェノキシ〕エチル｝-6H-ジピリド〔3,2-b:2',3'-e〕〔1,4〕ジアゼピン-6-オン
DEAD（51.0mg、0.29ミリモル）を25℃でTHF（4mL）中の11-エチル-5,11-ジヒドロ-8-(2-ヒドロキシエチル)-5-メチル-6H-ジピリド〔3,2-b:2',3'-e〕〔1,4〕ジアゼピン-6-オン（72.8mg、0.24ミリモル）、4-(4-オキサゾリル)-2-メチルフェノール（51.0mg、0.29ミリモル）及びPPh₃（76.8mg、0.29ミリモル）の溶液に滴下して添加した。25℃で２時間撹拌した後、その混合物を減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（CH₂Cl₂:アセトン、95:5）により精製して標題化合物1099（23.3mg、収率21％）を淡黄色の固体として得た。

実施例17（エントリー2001）
3'-〔2-(11-エチル-6,11-ジヒドロ-5-メチル-6-オキソ-5H-ジピリド〔3,2-b:2',3'-e〕〔1,4〕ジアゼピン-8-イル)エトキシ〕-〔1,1'-ビフェニル〕-4-カルボン酸
a)メチル3'-ヒドロキシ-〔1,1'-ビフェニル〕-4-カルボキシレート
0.4M Na₂CO₃水溶液（21.7mL）をMeCN（14.5mL）中の3-ブロモフェノール（500mg、2.89ミリモル）及び4-ボロノ安息香酸（480mg、2.89ミリモル）の溶液に添加した。その混合物をアルゴンで脱気し（10分間）、次いでPd(PPh₃)₄（168mg、0.14ミリモル）を添加した。その反応混合物を12時間にわたって90℃に加熱した。冷却した混合物を1N HCl水溶液で酸性にし、EtOAcで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、乾燥させ（MgSO₄）、濾過し、減圧下で濃縮した。Et₂O（150mL）中の残渣の溶液を過剰のエーテル性CH₂N₂溶液（約0.6M）で処理し、次いで減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン:EtOAc、85:15）により精製して標題化合物（375mg、収率57％）を黄色の固体として得た。

b)メチル3'-〔2-(11-エチル-6,11-ジヒドロ-5-メチル-6-オキソ-5H-ジピリド〔3,2-b:2',3'-e〕〔1,4〕ジアゼピン-8-イル)エトキシ〕-〔1,1'-ビフェニル〕-4-カルボキシレート
THF（0.5mL）中のDEAD（84μL、0.54ミリモル）の溶液を２時間にわたってTHF（3.4mL）中の11-エチル-5,11-ジヒドロ-8-(2-ヒドロキシエチル)-5-メチル-6H-ジピリド〔3,2-b:2',3'-e〕〔1,4〕ジアゼピン-6-オン（100mg、0.34ミリモル）、メチル3'-ヒドロキシ-〔1,1'-ビフェニル〕-4-カルボキシレート（123mg、0.54ミリモル）及びPPh₃（141mg、0.54ミリモル）の氷冷溶液に添加した。その反応混合物を25℃で12時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（トルエン:EtOAc、85:15）により精製して標題化合物（74mg、収率43％）を白色のガム状の固体として得た。
c)3'-〔2-(11-エチル-6,11-ジヒドロ-5-メチル-6-オキソ-5H-ジピリド〔3,2-b:2',3'-e〕〔1,4〕ジアゼピン-8-イル)エトキシ〕-〔1,1'-ビフェニル〕-4-カルボン酸
1N NaOH水溶液（3.0mL、3.00ミリモル）をTHFとMeOHの2:1混合物（3.4mL）中のメチル3'-〔2-(11-エチル-6,11-ジヒドロ-5-メチル-6-オキソ-5H-ジピリド〔3,2-b:2',3'-e〕〔1,4〕ジアゼピン-8-イル)エトキシ〕-〔1,1'-ビフェニル〕-4-カルボキシレート（74mg、0.15ミリモル）の溶液に添加した。その混合物を25℃で２時間撹拌した。得られる溶液を1N HCl水溶液で酸性にし、その混合物をEtOAc(3x)で抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、乾燥させ（MgSO₄）、濾過し、減圧下で濃縮して標題化合物2001（35mg、収率49％）を白色の固体として得た。

実施例18（エントリー3001）
4-｛｛4-〔2-(11-エチル-6,11-ジヒドロ-5-メチル-6-オキソ-5H-ジピリド〔3,2-b:2',3'-e〕〔1,4〕ジアゼピン-8-イル)エトキシ〕-3-メチルベンゾイル｝アミノ｝安息香酸
a)メチル4-ヒドロキシ-3-メチルベンゾエート
MeOH（100mL）中の4-ヒドロキシ-3-メチル安息香酸（5.13g、33.7ミリモル）及び12N HCl水溶液（1.0mL）の溶液を16時間にわたって加熱、還流した。冷却した反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をEtOAcに吸収させた。得られる溶液を飽和NaHCO₃水溶液及び食塩水で洗浄し、乾燥させ（MgSO₄）、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をヘキサン:EtOAc(9:1)ですり砕いて標題化合物（4.70g、収率84％）をベージュ色の固体として得た。
b)メチル4-〔2-(11-エチル-6,11-ジヒドロ-5-メチル-6-オキソ-5H-ジピリド〔3,2-b:2',3'-e〕〔1,4〕ジアゼピン-8-イル)エトキシ〕-3-メチルベンゾエート
THF（1mL）中のDIAD（250μL、1.27ミリモル）の溶液を25℃でTHF（5mL）中の11-エチル-5,11-ジヒドロ-8-(2-ヒドロキシエチル)-5-メチル-6H-ジピリド〔3,2-b:2',3'-e〕〔1,4〕ジアゼピン-6-オン（346mg、1.16ミリモル）、メチル4-ヒドロキシ-3-メチルベンゾエート（212mg、1.27ミリモル）及びPPh₃（333mg、1.27ミリモル）の溶液に滴下して添加した。その反応混合物を25℃で１時間撹拌した。その混合物を減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン:EtOAc、1:1）により精製して標題化合物（471mg、収率91％）を白色の固体として得た。
c)4-〔2-(11-エチル-6,11-ジヒドロ-5-メチル-6-オキソ-5H-ジピリド〔3,2-b:2',3'-e〕〔1,4〕ジアゼピン-8-イル)エトキシ〕-3-メチル安息香酸
MeOH（10mL）及びTHF（5mL）中のメチル4-〔2-(11-エチル-6,11-ジヒドロ-5-メチル-6-オキソ-5H-ジピリド〔3,2-b:2',3'-e〕〔1,4〕ジアゼピン-8-イル)エトキシ〕-3-メチルベンゾエート（471mg、1.05ミリモル）及び1N NaOH水溶液（5.0mL、5.0ミリモル）の溶液を５時間にわたって50℃に加熱した。1N HCl水溶液（6mL）を冷却した反応混合物に添加した。得られる懸濁液を濾過し、固体を水洗し、乾燥させて標題化合物（382mg、収率83％）を白色の固体として得た。

d)4-〔2-(11-エチル-6,11-ジヒドロ-5-メチル-6-オキソ-5H-ジピリド〔3,2-b:2',3'-e〕〔1,4〕ジアゼピン-8-イル)エトキシ〕-3-メチルベンゾイルクロリド
(COCl)₂（25μL、0.87ミリモル）及びDMF（10μL）をCH₂Cl₂（5mL）中の4-〔2-(11-エチル-6,11-ジヒドロ-5-メチル-6-オキソ-5H-ジピリド〔3,2-b:2',3'-e〕〔1,4〕ジアゼピン-8-イル)エトキシ〕-3-メチル安息香酸（52.8mg、0.12ミリモル）の溶液に添加した。その反応混合物を１時間にわたって加熱、還流した。冷却した混合物を減圧下で濃縮して標題化合物（55mg、収率100％）を得、これを更に精製しないで使用した。
e)メチル4-｛｛4-〔2-(11-エチル-6,11-ジヒドロ-5-メチル-6-オキソ-5H-ジピリド〔3,2-b:2',3'-e〕〔1,4〕ジアゼピン-8-イル)エトキシ〕-3-メチルベンゾイル｝アミノ｝ベンゾエート
CH₂Cl₂（4mL）中の4-〔2-(11-エチル-6,11-ジヒドロ-5-メチル-6-オキソ-5H-ジピリド〔3,2-b:2',3'-e〕〔1,4〕ジアゼピン-8-イル)エトキシ〕-3-メチルベンゾイルクロリド（47.0mg、0.11ミリモル）、メチル4-アミノベンゾエート（15.8mg、0.11ミリモル）及びEt₃N（15.3μL、0.11ミリモル）の溶液を25℃で５時間撹拌した。その反応混合物をEtOAcで希釈し、得られる溶液を飽和NaHCO₃水溶液及び食塩水で連続して洗浄し、乾燥させ（MgSO₄）、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン:EtOAc、1:1）により精製して標題化合物（45mg、収率76％）を白色の固体として得た。
f)4-｛｛4-〔2-(11-エチル-6,11-ジヒドロ-5-メチル-6-オキソ-5H-ジピリド〔3,2-b:2',3'-e〕〔1,4〕ジアゼピン-8-イル)エトキシ〕-3-メチルベンゾイル｝アミノ｝安息香酸
MeCN（4mL）及び水（0.2mL）中のメチル4-｛｛4-〔2-(11-エチル-6,11-ジヒドロ-5-メチル-6-オキソ-5H-ジピリド〔3,2-b:2',3'-e〕〔1,4〕ジアゼピン-8-イル)エトキシ〕-3-メチルベンゾイル｝アミノ｝ベンゾエート（43.0mg、0.076ミリモル）及び1N NaOH水溶液（0.5mL、0.5ミリモル）の混合物を25℃で48時間撹拌した。その反応混合物を減圧下で濃縮し、残留水相を1N HCl水溶液で酸性にした。得られる懸濁液を濾過し、回収した固体を乾燥させて標題化合物3001（22mg）を得た。相当するナトリウム塩を1N NaOH水溶液による処理により白色の固体（18mg、収率42％）として得た。

実施例19（エントリー3004）
4-〔2-(11-エチル-6,11-ジヒドロ-5-メチル-6-オキソ-5H-ジピリド〔3,2-b:2',3'-e〕〔1,4〕ジアゼピン-8-イル)エトキシ〕-3-メチル-N-(1-オキシド-4-ピリジニル)ベンズアミド
a)4-〔2-(11-エチル-6,11-ジヒドロ-5-メチル-6-オキソ-5H-ジピリド〔3,2-b:2',3'-e〕〔1,4〕ジアゼピン-8-イル)エトキシ〕-3-メチル-N-(4-ピリジニル)ベンズアミド
CH₂Cl₂（4mL）中の4-〔2-(11-エチル-6,11-ジヒドロ-5-メチル-6-オキソ-5H-ジピリド〔3,2-b:2',3'-e〕〔1,4〕ジアゼピン-8-イル)エトキシ〕-3-メチルベンゾイルクロリド（47.4mg、0.11ミリモル）、4-アミノピリジン（9.88mg、0.11ミリモル）及びEt₃N（15.3μL、0.11ミリモル）の溶液を25℃で５時間撹拌した。その反応混合物をEtOAcで希釈し、得られる溶液を飽和NaHCO₃水溶液及び食塩水で連続して洗浄し、乾燥させ（MgSO₄）、濾過し、減圧下で濃縮して標題化合物（58mg、収率100％）を無色の油として得た。
b)4-〔2-(11-エチル-6,11-ジヒドロ-5-メチル-6-オキソ-5H-ジピリド〔3,2-b:2',3'-e〕〔1,4〕ジアゼピン-8-イル)エトキシ〕-3-メチル-N-(1-オキシド-4-ピリジニル)ベンズアミド
CH₂Cl₂（4mL）中の4-〔2-(11-エチル-6,11-ジヒドロ-5-メチル-6-オキソ-5H-ジピリド〔3,2-b:2',3'-e〕〔1,4〕ジアゼピン-8-イル)エトキシ〕-3-メチル-N-(4-ピリジニル)ベンズアミド（52.0mg、0.10ミリモル）及び80％MCPBA（35mg、0.16ミリモル）の溶液を25℃で４時間撹拌した。飽和NaHCO₃水溶液を添加し、相を分離した。有機層を乾燥させ（MgSO₄）、濾過し、減圧下で濃縮した。TFA（0.06％）を含むMeCN/水の勾配を使用して、残渣を逆相HPLC（CombiPrep ODS-AQ 50x20mm、５μ、120A）により精製して標題化合物3004（19mg、36％）を白色の固体として得た。

実施例20（エントリー3022）
4-｛｛4-〔2-(11-エチル-6,11-ジヒドロ-5-メチル-6-オキソ-5H-ジピリド〔3,2-b:2',3'-e〕〔1,4〕ジアゼピン-8-イル)エトキシ〕-3-メチルフェニル｝アミノ｝安息香酸
a)1,1-ジメチルエチルN-｛4-〔2-(11-エチル-6,11-ジヒドロ-5-メチル-6-オキソ-5H-ジピリド〔3,2-b:2',3'-e〕〔1,4〕ジアゼピン-8-イル)エトキシ〕-3-メチルフェニル｝カルバメート
THF（4mL）中のDIAD（258μL、1.31ミリモル）の溶液を２時間にわたって25℃でTHF（12mL）中の11-エチル-5,11-ジヒドロ-8-(2-ヒドロキシエチル)-5-メチル-6H-ジピリド〔3,2-b:2',3'-e〕〔1,4〕ジアゼピン-6-オン（300mg、1.01ミリモル）、1,1-ジメチルエチルN-(4-ヒドロキシ-3-メチルフェニル)カルバメート（225mg、1.01ミリモル）及びPPh₃（343mg、1.31ミリモル）の溶液に添加した。その反応混合物を25℃で１時間撹拌した。その混合物を減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン:EtOAc、7:3〜1:1）により精製して標題化合物（230mg、収率45％）を白色の固体として得た。
b)11-エチル-5,11-ジヒドロ-8-〔2-(4-アミノ-2-メチルフェノキシ)エチル〕-5-メチル-6H-ジピリド〔3,2-b:2',3'-e〕〔1,4〕ジアゼピン-6-オン
1,4-ジオキサン（5.0mL、20ミリモル）中の1,1-ジメチルエチルN-｛4-〔2-(11-エチル-6,11-ジヒドロ-5-メチル-6-オキソ-5H-ジピリド〔3,2-b:2',3'-e〕〔1,4〕ジアゼピン-8-イル)エトキシ〕-3-メチルフェニル｝カルバメート（540mg、1.07ミリモル）及び4N HClの混合物を25℃で２時間撹拌した。その反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣を水（6mL）中に吸収させ、得られる溶液をEtOAcで洗浄した。水層を2N NaOH水溶液で塩基性（pH 9）にし、その混合物をEtOAcで抽出した。有機層を乾燥させ（MgSO₄）、濾過し、減圧下で濃縮して標題化合物（398mg、収率92％）をベージュ色のフォームとして得た。

c)エチル4-｛｛4-〔2-(11-エチル-6,11-ジヒドロ-5-メチル-6-オキソ-5H-ジピリド〔3,2-b:2',3'-e〕〔1,4〕ジアゼピン-8-イル)エトキシ〕-3-メチルフェニル｝アミノ｝ベンゾエート
トルエン（8mL）中の11-エチル-5,11-ジヒドロ-8-〔2-(4-アミノ-2-メチルフェノキシ)エチル〕-5-メチル-6H-ジピリド〔3,2-b:2',3'-e〕〔1,4〕ジアゼピン-6-オン（100mg、0.25ミリモル）、エチル4-ブロモベンゾエート（61.0μL、0.37ミリモル）、t-BuONa（36.0mg、0.37ミリモル）、Pd₂(dba)₃（2.5mg、2.7μモル）及び(+/-)-BINAP（5.0mg、8.0μモル）の脱気した混合物を窒素雰囲気下で48時間にわたって105℃に加熱した。冷却した反応混合物をEtOAcで希釈し、ケイソウ土の短いパッドで濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン:EtOAc、1:1）により精製して標題化合物（55mg、収率40％）を白色の固体として得た。
d)4-｛｛4-〔2-(11-エチル-6,11-ジヒドロ-5-メチル-6-オキソ-5H-ジピリド〔3,2-b:2',3'-e〕〔1,4〕ジアゼピン-8-イル)エトキシ〕-3-メチルフェニル｝アミノ｝安息香酸
THF（3mL）及びMeOH（1mL）中のエチル4-｛｛4-〔2-(11-エチル-6,11-ジヒドロ-5-メチル-6-オキソ-5H-ジピリド〔3,2-b:2',3'-e〕〔1,4〕ジアゼピン-8-イル)エトキシ〕-3-メチルフェニル｝アミノ｝ベンゾエート（55.0mg、0.10ミリモル）及び1N LiOH水溶液（1.0mL、1.0ミリモル）の溶液を25℃で18時間撹拌した。その反応混合物を1N HCl水溶液で酸性にし（pH 6.5）、EtOAc(2x)で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（MgSO₄）、濾過し、減圧下で濃縮した。TFA（0.06％）を含むMeCN/水の勾配を使用して、残渣を逆相HPLC（CombiPrep ODS-AQ 50x20mm、５μ、120A）により精製した。得られる固体（トリフルオロ酢酸塩）をEtOAcに溶解し、その溶液を1.0N HCl水溶液(2x)で抽出した。合わせた水層のpHを1N NaOH水溶液で6.0-6.5に調節し、得られる溶液をEtOAc(2x)で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（MgSO₄）、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣（17mg、32μモル）をMeCN（3mL）中で懸濁させ、0.02N NaOH水溶液（1.62mL、32μモル）を添加し、均一な溶液を得るまでその混合物を音波処理した。その溶液を凍結し、凍結乾燥して標題化合物3022のナトリウム塩（15mg、収率29％）を白色の固体として得た。

実施例21（エントリー4011）
4-〔2-(11-エチル-6,11-ジヒドロ-5-メチル-6-オキソ-5H-ジピリド〔3,2-b:2',3'-e〕〔1,4〕ジアゼピン-8-イル)エトキシ〕-3-メチル安息香酸ヒドラジド
EtOH（10mL）中のメチル4-〔2-(11-エチル-6,11-ジヒドロ-5-メチル-6-オキソ-5H-ジピリド〔3,2-b:2',3'-e〕〔1,4〕ジアゼピン-8-イル)エトキシ〕-3-メチルベンゾエート（55.0mg、0.12ミリモル）及びヒドラジン（130μL、4.14ミリモル）の溶液を16時間にわたって加熱、還流した。その反応混合物を減圧下で濃縮した。TFA（0.06％）を含むMeCN/水の勾配を使用して、残渣を逆相HPLC（CombiPrep ODS-AQ 50x20mm、５μ、120A）により精製して標題化合物4011（23mg、42％）をトリフルオロ酢酸塩として得た。
実施例22（エントリー4013）
4-〔2-(11-エチル-6,11-ジヒドロ-5-メチル-6-オキソ-5H-ジピリド〔3,2-b:2',3'-e〕〔1,4〕ジアゼピン-8-イル)エトキシ〕-3-メチル-N-(メチルスルホニル)ベンズアミド
CH₂Cl₂中のDCCの1.0M溶液（0.25mL、0.25ミリモル）をTHF（5mL）中の4-〔2-(11-エチル-6,11-ジヒドロ-5-メチル-6-オキソ-5H-ジピリド〔3,2-b:2',3'-e〕〔1,4〕ジアゼピン-8-イル)エトキシ〕-3-メチル安息香酸（50.0mg、0.11ミリモル）、DMAP（24mg、0.19ミリモル）及びMeSO₂NH₂（55mg、0.58ミリモル）の混合物に添加した。25℃で72時間撹拌した後、その反応混合物を1N HCl水溶液で酸性にし、EtOAcで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、乾燥させ（MgSO₄）、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（EtOAc:ヘキサン、１％のAcOHを含む50％〜100％）により精製して標題化合物4013（25mg、収率42％）を得た。

逆転写酵素(RT)アッセイ
アッセイはWO 01/96338に記載されており、これらの内容が参考として本明細書に含まれる。
結果をIC₅₀（nM）及びEC₅₀（nM）として表５にリストする。
表の脚注：
IC₅₀：Ａ＝>100nM；Ｂ＝100nM-50nM；Ｃ＝<50nＭ；
EC₅₀：Ａ＝>50nM；Ｂ＝50nM-10nM；Ｃ＝<10nＭ；かつ
NT＝試験せず

Claims

式Ｉにより表される化合物又はその塩もしくはプロドラッグ。

〔式中、
R²はＨ、(C_1-4)アルキル、ハロ、ハロアルキル、OH、(C_1-6)アルコキシ、NH(C_1-4アルキル)又はN(C_1-4アルキル)₂から選ばれ、
R⁴はＨ又はMeであり、
R⁵はＨ又はMeであり、
R¹¹はＨ、(C_1-4)アルキル、(C_3-4)シクロアルキル及び(C_1-4)アルキル-(C_3-4)シクロアルキルであり、
Ａは(C_1-3)アルキルの連結鎖であり、
ＢはＯ又はＳであり、
ｎは０又は１であり、
ｎが０である場合、環Ｃは６員もしくは10員アリール又はＯ、Ｎ、及びＳから選ばれた１〜４個のヘテロ原子を有する５員もしくは６員複素環であり、
前記アリール及び前記複素環は必要によりハロゲン及び必要によりOHで置換されていてもよい(C_1-6)アルキルから選ばれた１〜４個の置換基で置換されていてもよく、かつ
Ｅは
(i) CONR¹²R¹³（式中、R¹²及びR¹³は夫々独立にＨ、SO₂(C_1-6)アルキル、(C_1-6)アルキル-COOH、(C_1-6)アルキル-(C_3-7)シクロアルキルであり、前記シクロアルキルは必要によりCOOHで置換されていてもよい）、
(ii) CONHNR¹⁴R¹⁵（式中、R¹⁴及びR¹⁵は夫々独立にＨ又は必要によりCOOHで置換されていてもよい(C_1-6)アルキルである）、
(iii) NR¹⁶COR¹⁷（式中、R¹⁶はＨ又は必要によりCOOHもしくは(C_6-10)アリール-COOHで置換されていてもよい(C_1-6)アルキルであり、かつR¹⁷は(C_2-4)アルケニル-COOH、(C_3-7)シクロアルキル-COOH、NH(C_1-6)アルキル-COOH、必要によりCOOHで置換されていてもよい(C_1-6)アルキル、又は(C_1-6)アルキル-(C_3-7)シクロアルキルであり、前記シクロアルキルは必要によりCOOHで置換されていてもよい）、
(iv) NR¹⁸SO₂(C_1-6)アルキル（式中、R¹⁸はＨ又は(C_1-6)アルキルである）、
(v) SO₂NR¹⁹R²⁰（式中、R¹⁹はＨ又は(C_1-6)アルキルであり、かつR²⁰は必要によりCOOHで置換されていてもよい(C_1-6)アルキルである）、及び
(vi) SO₂R²¹（式中、R²¹は(C_1-6)アルキルである）
から選ばれ、又は
ｎが１である場合、環Ｃは先に定義されたとおりであり、かつ
Ｅは単結合又は

から選ばれた連結基であり、かつ
環Ｄは６員もしくは10員アリール又はＯ、Ｎ、及びＳから選ばれた１〜４個のヘテロ原子を有する５員もしくは６員複素環であり、前記アリール及び前記複素環は必要によりハロゲン、NH₂、NO₂、COOH、OH、COO(C_1-6)アルキル、(C_1-6)アルコキシ、(C_2-4)アルケニル-COOH、(C_3-7)シクロアルキル-COOH及び必要によりCOOH又はOHで置換されていてもよい(C_1-6)アルキルから選ばれた１〜５個の置換基で置換されていてもよい〕
R²がＨ、(C_1-4)アルキル、ハロ、ハロアルキル、OH又は(C_1-6)アルコキシから選ばれ、
ｎが０である場合、環Ｃが必要によりハロゲン及び(C_1-6)アルキルで置換されていてもよく、かつＥが
(i) CONR¹²R¹³（式中、R¹²及びR¹³は夫々独立にＨ、SO₂(C_1-6)アルキル、(C_1-6)アルキル-COOH、(C_1-6)アルキル-(C_3-7)シクロアルキルであり、前記シクロアルキルは必要によりCOOHで置換されていてもよい）、
(ii) CONHNR¹⁴R¹⁵（式中、R¹⁴及びR¹⁵は夫々独立にＨ又は必要によりCOOHで置換されていてもよい(C_1-6)アルキルである）、
(iii) NR¹⁶COR¹⁷（式中、R¹⁶はＨ又は必要によりCOOHもしくは(C_6-10)アリール-COOHで置換されていてもよい(C_1-6)アルキルであり、かつR¹⁷は(C_2-4)アルケニル-COOH、(C_3-7)シクロアルキル-COOH、NH(C_1-6)アルキル-COOH、必要によりCOOHで置換されていてもよい(C_1-6)アルキル、又は(C_1-6)アルキル-(C_3-7)シクロアルキルであり、前記シクロアルキルは必要によりCOOHで置換されていてもよい）、及び
(iv) NR¹⁸SO₂(C_1-6)アルキル（式中、R¹⁸はＨ又は(C_1-6)アルキルである）
から選ばれ、又は
ｎが１である場合、Ｅが単結合又は

から選ばれた連結基であり、かつ
環Ｄが必要によりハロゲン、NH₂、NO₂、COOH、OH、(C_1-6)アルコキシ、(C_2-4)アルケニル-COOH、(C_3-7)シクロアルキル-COOH及び必要によりCOOH又はOHで置換されていてもよい(C_1-6)アルキルで置換されていてもよい、請求項１記載の化合物。
Ａが-CH₂-CH₂-であり、ＢがＯであり、R²がＨ、Me、OMe、又はハロであり、R⁴がＨであり、R⁵がMeであり、R¹¹がＨ、Et又は(C_3-4)シクロアルキルであり、ｎが０である場合、環Ｃが必要によりハロゲン及び必要によりOHで置換されていてもよい(C_1-6)アルキルから選ばれた１〜２個の置換基で置換されていてもよいフェニルであり、又はｎが１である場合、環Ｃが必要によりハロゲン及び必要によりOHで置換されていてもよい(C_1-6)アルキルから選ばれた１個又は２個の置換基で置換されていてもよいフェニルであり、
環Ｄがフェニル又はＯ、Ｎ、及びＳから選ばれた１〜４個のヘテロ原子を有する５員もしくは６員複素環であり、前記フェニル及び前記複素環が必要によりハロゲン、NH₂、NO₂、COOH、OH、COO(C_1-6)アルキル、(C_1-6)アルコキシ、必要によりCOOH又はOHで置換されていてもよい(C_1-6)アルキル、及び(C_2-4)アルケニル-COOH又は(C_3-7)シクロアルキル-COOHから選ばれた１〜４個の置換基で置換されていてもよく、又は
環Ｄがチオフェン、フラン、チアゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、ピラゾール、トリアゾール、イミダゾール、ピリジン、ピリジン-N-オキサイド、ピリジノン、ピリミジン又はテトラゾールであり、夫々が必要によりハロゲン、NH₂、COOH、OH、(C_1-6)アルコキシ、必要によりCOOH又はOHで置換されていてもよい(C_1-6)アルキルから選ばれた１個又は２個の置換基で置換されていてもよい、請求項１記載の式Ｉの化合物。
R²がＨ、Ｆ又はClであり、R¹¹がEt又はシクロプロピルであり、ｎが０であり、かつ環Ｃが必要により(C_1-6)アルキルで置換されていてもよいフェニルであり、又はｎが１であり、かつ環Ｃが

（式中、Cⁱは(C_1-6)アルキルであり、かつCⁱⁱはＨ、ハロゲン、又は(C_1-6)アルキルである）
であり、かつ
環Ｄが
−必要によりCOOH、OH、(C_1-6)アルキル-COOH、又は(C_1-6)アルキル(OH)-COOH、(C_1-6)アルキル、ハロゲン、(C_1-6)アルコキシ、NH₂、及びNO₂から選ばれた１〜３個の置換基で置換されていてもよいフェニル、
−チオフェン、フラン又はチアゾール（夫々が必要によりNH₂、COOH、及び必要によりCOOHで置換されていてもよい(C_1-6)アルキルから選ばれた１〜３個の置換基で置換されていてもよい）、
−必要により１個又は２個の(C_1-6)アルキル置換基で置換されていてもよいイミダゾール、
−必要によりCOOH、必要によりCOOHで置換されていてもよい(C_1-6)アルキルから選ばれた１〜２個の置換基で置換されていてもよいピラゾール、
−COOHで置換されたトリアゾール、
−必要によりCOOHで置換されていてもよいイソオキサゾール、
−オキサゾール、
−ピリジン又はピリジン-N-オキサイド（夫々がCOOH、(C_1-6)アルキル、ハロゲン、NH₂、及びOHから選ばれた１〜３個の置換基で置換されていてもよい）、
−ピリミジン、
−必要によりCOOHで置換されていてもよい(C_1-6)アルキルから選ばれた１〜２個の置換基で必要により置換されていてもよいピリジノン、又は
−テトラゾール
から選ばれる、請求項３記載の化合物。
R²がＨであり、R¹¹がEtであり、CⁱがCH₃であり、かつCⁱⁱがＨ、Cl、又はCH₃であり、
環Ｄが
−必要によりCOOH、CH₂COOH、CH₂CH₂COOH、CH₃、Ｆ、Cl、OMe、NO₂、NH₂、及びOHから選ばれた１個又は２個の置換基で置換されていてもよいフェニル、
−チオフェン、フラン又はチアゾール（夫々が未置換又はCOOH、-CH₂-COOH、もしくはNH₂で一置換もしくは二置換されている）、
−未置換又はMeで一置換されたイミダゾール、
−未置換又はMe、COOHもしくは-CH₂-COOHで一置換もしくは二置換されたピラゾール、
−夫々Me、Cl、NH₂、又はOHで一置換又は二置換された、ピリジン又はピリジン-N-オキサイド、及び
−窒素原子の位置で-CH₂-COOHで一置換されたピリジノン
から選ばれる、請求項４記載の化合物。
環Ｄが

（式中、DⁱはCOOH、必要によりCOOHで置換されていてもよい(C_1-6)アルキル、又はハロゲンであり、かつDⁱⁱはCOOH、OH、NH₂、ハロゲン、必要によりCOOHで置換されていてもよい(C_1-6)アルキルであり、但し、Dⁱ及びDⁱⁱが両方ともCOOHではないことを条件とする）
である、請求項５記載の化合物。
DⁱがCOOH、-CH₂COOH、Me、Ｆ、又はClであり、かつDⁱⁱがOH、NH₂、Ｆ、Cl、-CH₂COOH又はCOOHである、請求項６記載の化合物。
環ＤがCOOH、CH₂COOH、又はCH₂CH₂COOHで一置換されたフェニルである、請求項５記載の化合物。
ｎが０であり、かつＥがCONHSO₂(C_1-6)アルキル、CONH(C_1-6)アルキル-COOH、もしくはCONH(C_1-6)アルキル-(C_3-7)シクロアルキル-COOH、CONHNH₂、CONHNHMe、又はCONHNHCH₂COOH、NR¹⁶COR¹⁷（式中、R¹⁶がＨ又は必要によりCOOHもしくは(C_6-10)アリール-COOHで置換されていてもよい(C_1-6)アルキルであり、かつR¹⁷が(C_2-4)アルケニル-COOH、(C_3-7)シクロアルキル-COOH、NH(C_1-6)アルキル-COOH、(C_1-6)アルキル-(C_3-7)シクロアルキル-COOH、又は必要によりCOOHで置換されていてもよい(C_1-6)アルキルである）、NHSO₂Me、SO₂NHCH₂COOH及びSO₂Meから選ばれる、請求項１又は請求項３から８のいずれか１項記載の化合物。
Ｅがパラ位にある、請求項９記載の化合物。
ｎが１であり、かつ
Ｅが単結合又は-C(O)-；-C(O)-N(R²²)-（式中、R²²はＨ又はMeである）；-C(O)-N(R²³)-(C_1-6-アルキル)-（式中、R²³はＨ又はMeである）；-N(R²⁴)-（式中、R²⁴はＨ又はMeである）；-NH-C(O)-；-NH-C(O)-NH-；-SO₂-；-SO₂-NH-及び-C(O)-NH-SO₂-から選ばれた連結基である、請求項１又は請求項３から１０のいずれか１項記載の化合物。
Ｅが-C(O)-N(R²²)-（式中、R²²はＨ又はMeである）；-N(R²⁴)-（式中、R²⁴はＨ又はMeである）；及びNH-C(O)-から選ばれた連結基である、請求項１１記載の化合物。
Ｅがパラ位にある、請求項１２記載の化合物。
請求項１から１３の一つ以上に記載の式Ｉの化合物又はその医薬上許される塩、及び医薬上許される担体を含むことを特徴とする、HIV感染症の治療又は予防のための医薬組成物。
HIV抑制量の請求項１から１３の一つ以上に記載の式Ｉの化合物、又はその医薬上許される塩を患者に投与することを特徴とする、HIV感染症の治療又は予防方法。
HIV抑制量の請求項１４記載の医薬組成物を患者に投与することを特徴とする、HIV感染症の治療又は予防方法。
抗レトロウイルス薬と組み合わせて、請求項１から１３の一つ以上に記載の式Ｉの化合物、又はその医薬上許される塩、及び医薬上許される担体を投与することを特徴とする、HIV感染症の治療又は予防方法。
請求項１から１３の一つ以上に記載の式Ｉの化合物、又はその医薬上許される塩、及び医薬上許される担体を出産前の母に投与することを特徴とする、母から乳児へのHIV-1の周産期の伝染の予防方法。
HIV感染の治療又は予防のための薬物の製造のための、請求項１から１３の一つ以上に記載の式Ｉの化合物、又はその医薬上許される塩の使用。