TW200404071A - Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors - Google Patents

Description

200404071 玖、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係有關新穎化合物及其醫藥上可接受之鹽、其單 獨或組合其它治療劑用於治療或預防HIV感染，以及關於包 含此等化合物之醫藥組成物。 【先前技術】 稱作後天免疫缺乏症候群（AIDS愛滋病）的疾病係由人類 免疫缺乏病毒（HIV)特別稱作HIV-1的種系所引起。為了讓

HIV被宿主細胞所複製，病毒基因體資訊必須整合於宿主細 胞的DNA才能被宿主細胞複製。但HIV是一種反轉錄病毒， 代表HIV的基因資訊係呈RNA形式。因此HIV的複製週期需 要一個病毒基因體（RNA)轉錄變成DNA的步驟，此種轉錄步 騾是正常連鎖事件的逆轉。將反轉錄酶（RT)適當拷貝的酶 可達成病毒RNA的轉錄成為DNA。HIV病毒粒子包括一個 RT複本連同病毒RNA。

反轉錄酶具有三種已知的酶功能；反轉錄酶可作為RNA 依賴型DNA聚合酶作為核糖核酸酶、以及作為DNA依賴型 DNA聚合酶。RT作為RNA依賴型DNA聚合酶，RT轉錄病毒 RNA的單股DNA複本。作為核糖核酸酶，RT摧毀原先的病 毒RNA，且釋放出剛由原先RNA製造的DNA。最後RT作為 DNA依賴型DNA聚合酶，RT使用第一 DNA股作為樣板，製 造第二互補DNA股。兩股DNA形成雙股DNA，其利用另外 一種稱作接合蛋白酶的酶而整合入宿主細胞基因體。 可抑制HIV-1反轉錄酶酶功能之化合物將抑制HIV-1於感 85237.doc 200404071 染細胞的複製。此種化合物可用於預防或治療人體HiV-1 感染，如已知RT抑制劑可獲得驗證，rt抑制劑例如為3，-疊 氮基_3’_去氧基胸腺：y：(AZT)、2，，3，-二去氧基肌苷（ddl)、2，，3，-^一去乳基胞甘（ddC)、d4T、3TC、那維拉平（Nevirapine)、得 拉微定（Delavirdine)、伊法微林（Efavirenz)及阿巴卡微 (Abacavir)，此等RT抑制劑為目前為止核准用於治療愛滋病 的主要藥物。

如同任一種抗病毒療法，使用RT抑制劑治療愛滋病，最 終將導致病毒對指定藥物較不敏感。對藥物的抗藥性（敏感 性減低）係由於pol基因的反轉錄酶段發生突變的結果。已經 確認數種HIV突變株，對已知治療劑的抗藥性係由於RT基 因突變所致。部分臨床上最常觀察得突變株為：Y181C突變

株，其中於密碼子181的酪胺酸（Y)突變成為半胱胺酸（C)殘 基；以及K103N此處位置103的離胺酸（K)被天冬醯胺（N)所 置換。其它於使用已知抗病毒劑治療期間出現頻率增高的 突變株包括單突變株V106A、G190A、Y188C及P236L ;以 及雙突變株K103N/Y181C、K103N/P225H、K103N/V108I及 K103N/L100I 。 隨著使用抗病毒劑繼續使用抗病毒劑治療及預防HIV感 染，預期新的抗藥性病毒株的出現仍會持續增高。因此不 但需要有新穎RT抑制劑，具有對抗各種突變株不同的有效 樣式。 具有三環結構式之化合物為HIV-1抑制劑，述於美國專利 第5,366,972號。其它HIV-1反轉錄酶述於Hargrave等人，醫 85237.doc 200404071 藥化學期刊，34, 2231 (1991)。 美國專利第5,705,499號提議8-芳基烷基-及8-芳基雜烷基 -5，11_二氫_611-二吡啶并[3,2-：6:2，，3,4][1，4]二氮雜革作為 RT抑制劑。 WO 01/96338及美國專利6,420,359揭示帶有喳啉及喹啉 -N-氧化物取代基之二氮雜萆結構式作為RT抑制劑。範例化 合物對HIV WT、單突變株及雙突變株具有活性。 【發明内容】 本發明提供新穎化合物，其為野生型及HIV-1 RT雙突變 株之強力抑制劑。較佳本發明化合物用於抑制臨床上顯著 之雙突變株K103N/Y181C有效。 本發明之第一方面，提供一種式I表示之化合物：

其中 R2係選自Η、（Cm)烷基、鹵原子、鹵烷基、〇H、（Cu)烷氧 基、烷基）或N(Ci_4烷基）2組成的組群； R4為Η或Me ; R5為Η或Me ; R11為Η、（Cw)烷基、（C3.4)環烷基及（Cl-4)燒基_(C3-4)環烷基； A為（Cw)烷基之連接鍵； 85237.doc 200404071 B為ο或s ; n為0或1 ; 其中當η為〇時： 環C為含1至4個選自〇、N&s組成的組群之雜原子之6員或 10員芳基或5員或6員雜環基， 該芳基及該雜環基選擇性經以丨至4個選自下列組成的組 群之取代基取代： 自原子及選擇性經以OH取代之（Cu)烷基； 以及E係選自： ⑴ CONR12R13，其中Ri2&Ri3各自分別為H、s〇2(Ci 6) 燒基、（Cb6)烷基_C00H、（Cl_6)烷基_(C3 7)環烷基，該環 烷基選擇性經以C〇〇H取代； (ii) CONHNR14R15,其中R14及R15各自分別為η或選擇性 經以COOH取代之（Cl-6)烷基； (iii) NR16COR17，其中R16為η或選擇性經以COOH取代之 (Ci-6)燒基或（C6-10)芳基-COOH ;以及 R17 為（c2_4)烯基-COOH、（C3_7)環烷基-COOH、 烷基-COOH ;選擇性經以COOH取代之（Ci_6) 烷基；或（ChO烷基-(c3_7)環烷基，該環烷基選擇性 經以COOH取代； (iv) NR^SOKCk)烷基，其中R18為Η或（Cu)烷基； (v) S02NR19R2G，其中R19為η或（Cu)烷基；以及R20為 選擇性經以COOH取代之（Cw)烷基；以及 (vi) S02R21，其中 R21 為（Cu)烷基； 85237.doc •10- 200404071 或 當η為1時： 環C定義如前；以及 Ε為單鍵或選自下列之連接基團： (vii) Λ. (Vijj) A22 其中 R22為H或（Ci-6)坑基， u γΧΝ^(〇ι-6)3|Μ—i 、23 (ix) 其中R23為Η或（Cm)烷基 (x)

R24vV 其中R24為H或（Ci_6)烷基； 人 丄25 (xi) 其中R25為H或（Cu)烷基； (xii) 人N义(A R26 R27 , 其中R20及R27各自分別為H或（Cw)烷基

人?4 I OA (xiii) 其中R28為H或（Cu)烷基； (xiv) 〇¥〇 w

-11 85237.doc (xvi) 200404071 以及 環D為含1至4個選自Ο、N及S組成的組群之雜原子之6員或 10員芳基或5員或6員之雜環基，該芳基及該雜環基選擇性 經取代選擇性經以1至5個取代基取代·· 鹵原子、NH2、N02、COOH、OH、COCKC^)燒基、（C^) 烷氧基、（C2_4)晞基-COOH、（C3_7)環烷基-COOH及選擇性 經以COOH或OH取代之（Cu)烷基；

或其鹽或前驅藥。 根據本發明之第二方面，提供一種供治療或預防HIV感染 用之醫藥組成物，包含一種如此處所述式I化合物、或其醫 藥上可接受之鹽及一種醫藥上可接受之載劑。 根據本發明之第三方面，提供一種治療或預防HIV感染之 方法，包含對病人投予HIV抑制用量之式I化合物、其醫藥 上可接受之鹽、或此處所述醫藥組成物。

根據本發明之第四方面，提供一種治療或預防HIV感染之 方法，包含投予一種如此處所述式I化合物、或其醫藥上可 接受之鹽及一種醫藥上可接受之載劑與一種抗反轉錄病毒 藥物的組合。 根據本發明之第五方面，提供一種預防HIV-1於周產期由 母親傳染給嬰兒之方法，包含於分娩前對母體投予一種如 此處所述之式I化合物或其醫藥上可接受之鹽以及一種醫 藥上可接受之載劑。 根據本發明之第六方面，提供一種如此處所述式I化合物 用於製造HIV感染治療或預防用藥物之用途。 85237.doc -12- 200404071 【實施方式】 定義 除非另行註明，否則適用下述定義： 用於此處「（C^4)烷基」及「（Ci_6)烷基」等詞於單獨使用 時或組合其它基團使用時意圖表示分別含有丨至4個碳原子 或1至6個I原子之無環直鏈或分支燒基。此等基團例如包 括甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、第二丁基、第三丁 基、己基、1_甲基乙基、丨_甲基丙基、2•甲基丙基、丨，1_二 甲基乙基。 5 用於此處「（C3_4)環烷基」及「（C3 7)環烷基」等詞於單獨 使用或組合其它基團使用時意圖表示分別含有3至4個碳原 子或3至7個碳原子之飽和環狀烴基。此等基團例如包括環 丙基、環丁基、環戊基、環己基及環庚基。 用於此處烷氧基」或r 〇(Ci·6)烷基」係互換使用， 意圖表示含1至6個碳原子之無環烷基共價鍵結至氧原子。 用於此處「6員或10員芳基」一詞，於單獨或組合其它基 團使用時表示含6或10個碳原子之芳香族基團，例如苯基或 莕基。 用於此處「雜環」或「Het」一詞於單獨或組合其它基團 使用時表示由一個含1至4個選自氮、氧及硫之雜原子之5員 、6員或7員飽和或未飽和（包括芳香族）雜環去除一個衍生得 之一價基團。此外，「Het」用於此處表示如前文定義之雜 環稠合至一或多個其它環，該其它環可為雜環或任何其它 環。雜環可經取代。此等取代基例如包括（但非限制性）鹵原 85237.doc -13- 200404071 子、胺類、肼類及N-氧陰離子。適當雜環例如包括. 啶、四氫呋喃、嘧唑啶、吡咯、噻吩、二氮雜革、1Ή咪唑 、異吟唑、嘍唑、四唑、哌啶、1，4-二哼烷、4_嗎啉、吡啶 、口密啶、嘧峻并[4,5-b]-吡啶、喳啉或啕哚，或下列雜環· 用於此處 溴及碘。

〇 — iS原子」一詞表示_素原子且包括氟、氯

用於此處「_燒基」一詞意圖表示前文說明之虎基，其 中各個氫原子可連續由鹵原子所置換，例如CH2Br4 C&。 用於此處「醫藥上可接受之鹽」一詞包括衍生自醫藥上 可接受之鹼且無毒之鹽。適當鹼例如包括膽鹼、乙醇胺及 伸乙基二胺。Na+、K+&Ca〇鹽也意圖含括於本發明之範圍 (也參考酱樂鹽，Birge，S.M·等人，藥物科學期刊，（1977)，66? 1-19，以引用方式併入此處。 用於此處「前驅藥」一詞意圖表示藥理上可接受之衍生I 物，故所得衍生物之生物轉形產物為活性藥物，如式〗化合 物之定義。此等衍生物例如包括（但非限制性）酯類及醯胺類 (參考Goodman及Gilman，治療學藥理基礎第9版，麥克羅希 爾公司國際版本1995年，「藥物之生物轉形」第11-16頁，以 引用方式併入此處）。 較佳具體實施例 較佳本發明化合物具有下式： 85237.doc -14- 200404071

較佳R2係選自：Η (Ci-6)燒氧基。 更佳R2為Η、Me、 甚至最佳R2為Η。 較佳R4為Η。 較佳R5為Me。 、（Cl·4)烷基、鹵原子、鹵烷基、OH或 OMe或鹵原子。最佳…為H、F或α。 % 較佳R11為Η、Et或（(：3·4)環烷基。更佳尺11為扮或環烷基。 最佳R11為Et。 當η為0時，較佳環c為選擇性經以丨至2個選自下列組成的 組群之取代基取代之苯基： 鹵原子及選擇性經以ΟΗ取代之（cN6)烷基。 又更佳環C為選擇性經以1至2個選自下列組成的組群之 取代基取代之苯基··鹵原子及（C1-6)烷基。 更佳環C為選擇性經以（C^)烷基取代之苯基。 進一步當η為0、m時，較佳E係選自下列組成的組群： (i) CONHSCMU 烷基、CONH^Cu)烷基 _CO〇H 或 CONHCCu)烷基-((：3-7)環烷基-COOH ; (ii) CONHNH2、CONHNHMe、或 CONHNHCH2COOH ; (iii) NR16COR17，其中R16為Η或選擇性經以COOH取代之 (Cr6)烷基或（C6-1())芳基-COOH ;以及R17為（c2_4)埽基 COOH、（C3_7)環烷基 ΤΟΟΗ'ΝΙ^υ 烷基 _COOH; (CV6) 85237.doc -15- 200404071 烷基-(C3_7)環烷基_COOH ;或選擇性經以COOH取代之 (C^)烷基； (iv) NHS02Me ； (v) S02NHCH2C00H ;以及 (vi) S02Me 〇 更佳E係選自下列組成的組群： (i) CONHSCMCu)烷基、CONHCC")烷基-COOH 或 CONHCCu)烷基-(C3_7)環烷基-COOH ; (ii) CONHNH2、CONHNHMe、或 CONHNHCH2COOH ; (iii) NR16COR17，其中R16為H或選擇性經以COOH取代之 (Cw)烷基或（C6_1(})芳基-COOH ;以及R17為（C2-4)烯基 -COOH、（C3-7)環烷基-COOH、NH^Cu)烷基-COOH; (Cu) 烷基-(C3_7)環烷基-COOH ;或選擇性經以COOH取代之 (Cu)燒基；以及 (iv) NHS02Me。 此外，當n=0時，較佳E係位於對位。 另外當n=l時，較佳環C為選擇性經以1或2個選自下列組 成的組群之取代基取代之苯基：_原子及選擇性經以OH取 代之（C^)烷基。 另外當n=l時，較佳環C為選擇性經以1或2個選自下列組 成的組群之取代基取代之苯基：鹵原子及（(^_6)烷基。 更佳環C為

E 85237.doc -16- 200404071 其中C1為（Ci—6)燒基以及C11為Η、鹵原子或（(^_6)烷基。較佳 C1為CH3。較佳C1、Η、C1或CH3。最佳cu為Η。 此外，當η為1時，Ε為單鍵或選自下列之連接基團： Λ (vii)

\^^N/(c[6)aikyi~~I； . |^23 ⑽ 其中R23為Η或（Ck)烷基 (X)

N 其中R24為Η或(Cw)烷基； 人

；25 人人4 ?26 I 27 ⑽ 其中R25為Η或(Cw)烷基； (Xii) (Xiii) (XiV) Λ28

V 其中R26及R27各自分別為Η或(Cu)烷基 其中R28為Η或((^_6)烷基； 以及 <Λ r>29 其中R29為Η或(Cu)烷基 85237.doc

V (xv) 々Ο ί -17- 200404071 另外，E較佳為單鍵或選自下列之連接基團 Λ. 85237.doc (viii)

R 其中R22為Η或Me ; (ix) R23 (χ) R24 vNv ' #其中R24 (xi) 人 H泛· 9 (xii) 〇 Η H t (xiv) V v . > (xv) ，以及 (xvi) 其中R23為 最佳Ε為選自下列之連接基團： 〇

VNV X) ^ 其中R24為Η或Me ;以及 〇

Η 18- xi) 200404071

此外，當η為1時較佳E係位於對位。 較佳環D為苯基或含1至4個選自0、N及S組成的組群之雜 原子之5員或6員之雜環基，該苯基及該雜環基選擇性以1至 4個取代基取代： 鹵原子、NH2、N02、COOH、OH、COCKC^)燒基、 (Cu)烷氧基、（C2-4)烯基-COOH、（C3_7)環烷基-COOH 或選擇性經以COOH或OH取代之（C^)烷基。 另外，環D較佳為苯基或含1至4個選自0、N及S組成的組 群之雜原子之5員或6員之雜環基，該苯基及該雜環基選擇 性經以1至4個取代基取代·· 鹵原子、NH2、N〇2、COOH、OH、（Ci.6)燒氧基、（C2_4) 晞基-COOH、（C3_7)環烷基-COOH或選擇性經以COOH 或OH取代之（Cw)烷基。 更佳環D為選擇性經以1至3個選自下列組成的組群之取 代基取代之苯基：COOH、OH、（Cw)烷基-COOH、或烷基 (OH)-COOH、（Cu)烷基、鹵原子、（Cu)烷氧基、NH2或N02。 又更佳環D為選擇性經以1至2個選自下列組成的組群之 取代基取代之苯基：COOH、CH2COOH ; CH2CH2COOH、 CH3、F、a、OMe、N〇2、NH2 或 OH。 f.. 最佳環D為： 其中D1為COOH、選擇性經 以COOH取代之（Cu)烷基或鹵原子；以及Dn為COOH、 OH、NH2、鹵原子、選擇性經以COOH取代之（Cu)烷基 85237.doc -19- 200404071 ，但 Di&Dii非皆為 COOH。較佳Di 為 COOH、-CH2COOH、 Me、F或 α。較佳 Du 為 OH、NH2、F、a、-CH2COOH 或 COOH。 甚至最佳環D為於對位或間位經以COOH、CH2COOH、或 CH2CH2COOH單一取代之苯基。

另外較佳環D為ρ塞吩、咬喃、遠吐、巧吐、異崎吐、p比峻 、三峻、咪峻、p比淀、吡淀-N-氧化物、峨淀酮、嘧淀或四峻 其各自選擇性經以1至2個選自下列之取代基取代：鹵 原子、NH2、COOH、OH、（Ci_6)烷氧基、選擇性經以 COOH或OH取代之（Cu)烷基。 另外較佳環D為u塞吩、咬喃、p塞也、p号唆、異崎唆、p比吐 、三峻、咪也、峨淀、批淀氧化物、峨淀酮或p密淀 其各自選擇性取代如前。

另外較佳環D為嘧吩、吱喃或嘧唑，其各自選擇性經以1 至3個選自下列之取代基取代：NH2、COOH及選擇性經以 COOH取代之（C^)烷基。更佳嘧吩、呋喃或嘧唑為無取代 或經以COOH、-CH2-COOH或NH2—取代或二取代。 另外較佳環D為選擇性經以1至2個選自下列之取代基取 代之咪唑：（(^·6)烷基。更佳咪唑為未經取代或經以Me單一 取代。 另外較佳環D為選擇性經以1至2個選自下列之取代基取 代之吡唑·· COOH、選擇性經以COOH取代之（Ci_6)烷基。 更佳吡唑為未經取代或經以Me、COOH或_CH2-COOH — 取代或二取代。 另外較佳環D為選擇性經以COOH取代之三唑。 85237.doc -20- 200404071 另外較佳環D為選擇性經以COOH取代之異崎唑。 另外較佳環D為噚唑。 另外較佳環D為選擇性經以1至3個選自下列之取代基取 代之吡啶或吡啶氧化物：COOH、（(^_6)烷基、鹵原子、 NH2或OH。更佳p比淀或说淀_N-氧化物係經以Me、Cl、NH2 或OH—取代或二取代。最佳環D為吡啶->1_氧化物。 另外較佳環D為0密淀。 另外較佳環D為選擇性經以1至2個選自下列之取代基取 代之吡啶酮：選擇性經以COOH取代之（Cw)烷基。更佳吡 啶酮於氮原子經以_CH2_COOH單一取代。 另外較佳環D為四唑。 本發明之較佳具體實施例也包含表1至4所述各特定化合 物。 抗病毒活性 本發明化合物為HIV-1野生型反轉錄酶之有效抑制劑，以 及臨床顯著雙突變株K103N/Y181C之有效抑制劑。本發明 化合物亦為例如單突變株酶Y181C、V106A及Y188C之有效 抑制劑。 當以適當劑型投藥時，其可用於治療愛滋病、ARC等 HIV_1感染相關病症。因此本發明之另一方面為一種治療 HIV-1感染之方法，包含對感染HIV-1人類投予治療有效量 之前文說明之新穎式I化合物。無論稱作治療或預防，化合 物也可經由於分娩前投予母體而防止於周產期HIV-1由母 親傳給嬰兒。 85237.doc -21 - 200404071 式i化合物可經口或經腸道外途徑以單劑或平分多劑投 藥。式1化合物之適當口服劑量為每日約〇·5毫克至3克範圍 。對體重70公斤之病人而言，較佳式丨口服劑量為約每日ι〇〇 耄克至800毫克。腸道外調配物之適當劑量單位含有〇·工至 250毛克且較佳！愛克至2〇〇毫克化合物。但須瞭解投藥劑量 因病人而異，對任何特定病人之劑量將由臨床醫師之判定 決疋，臨床醫師使用病人身材及病情以及病人對藥物的反 應決定適當劑量。 當本發明化合物可經口服途徑投予病人時，可呈醫藥製 劑作為藥物投藥，醫藥製劑含有本發明化合物以及相容之 醫藥載劑材料。此等載劑材料可為適合經口投藥之惰性有 機或無機載劑材料。載劑材料例如為水、明膠、滑石、殿 粉、硬脂酸鎂、阿拉伯膠、植物油、聚伸烷基二醇、石蠟 凍膠等。 1 式I化合物可組合熟諳技藝人士已知之抗反轉錄病毒藥 物作組合製劑用於同時、分開或循序投藥供治療或預防個 體的HIV感染。可於式〗化合物用於組合治療之抗反轉錄病 毒藥物例如包括（但非限制性）核苷/核甞酸/反轉錄酶抑制 4 (例如AZT及堤諾佛微爾（Tenofovir))、非核甞反轉錄酶抑 制劑（例如那維拉平），蛋白酶抑制劑（例如蕊塔諾微爾 (Ritanovir)、病毒融合抑制劑(例如T_2〇)、CCR5拮抗劑（例 如SCH_35 1125)、CXCR4拮抗劑（例如AMD_3 ! 〇〇)、接合蛋白 酶抑制劑（例如L-870,810)、TAT抑制劑、其它研究藥物（例 如 PRO-542、BMS_806、TMC_114 或AI-183)、抗真菌劑或抗 85237.doc •22- 200404071 菌劑（例如夫康那卓（fluconw 1—、、 0^)及免疫調節劑（如勒瓦米索 (Levamisole))。此外，式“匕人 口物可、、且6另一種式I化合物使 用。 醫藥製劑可以習知方武制供 ^ '氣備’成品劑型可為固體劑型例 如錠劑、糖衣錠、膠橐滅|靟·、 曩d寺，或液體劑型例如溶液劑、懸 浮液劑、乳液劑等。罄蘿制如> 醫表氣Μ可接受習知製藥操作例如滅 菌。此外，醫藥製劑可本古w 口有自知辅劑，例如保藏劑、安定 劑、乳化劑、矯味劑、濕潤劑、緩衝劑、渗透歷改變鹽等 。有用之固體載劑材料句紅 ( 十匕括例如澱粉、乳糖、甘露糖醇、 甲基纖維素、微晶纖維辛、、、典 一 取牵京滑石、矽氧、二鹼基磷酸鈣及 高分子量聚合物（例如聚乙二醇）。 供腸運外使用，式地合物可呈於醫藥上可接受之油或液 體混合物之水性或非水性溶液劑、懸浮液劑或乳液劑投藥 ’及劑型可含有制菌劑、抗氧化劑、保藏劑、緩衝劑或其 匕讓办液與血液。周整為等張性之溶質、增稠劑、懸浮劑或 其它醫樂上可接受之添加劑。此類型添加劑包括例如酒石 酸鹽、檸檬.酸鹽及乙酸鹽緩衝劑、乙醇、丙二醇、聚乙二醇 、錯合物生成劑（如EDTA)、抗氧化劑（如亞硫酸氫鈉、偏亞 硫酸氫缺抗壞血酸）、黏度調節用之高分子量聚合物（例如 液體聚環氧乙燒）、及山梨糖醇奸之聚乙晞衍生物。若有所 需可添加保藏_如苯甲酸、對絲苯甲酸甲g旨或對幾基 苯甲酸丙酷、氣化苄烷鏘及其它第四級銨化合物。 本發月化ό物也可呈經鼻施用之溶液劑投藥，該劑型除 了本發明化合物外含有適當緩衝劑、張力調節劑、微生物 85237.doc -23- 200404071 保藏劑、抗氧化劑及增黏劑於水性媒劑。可用於提高黏度 之作用劑例如為聚乙細*醇、纖維素衍生物、聚乙缔基峨洛 是酉同、波麗索貝（polysorbates)或甘油。添加之微生物保藏 劑包括氯化芊烷鑕、硫柳汞、氯丁醇或苯乙醇。 此外本發明提供之化合物可藉栓劑投藥。 方法與合成 WO 01/96338 (其内容以引用方式併入此處），揭示範例反 應方案’顯示多種合成三環核心之途徑，舉例說明如後。 本發明化合物可使用合成有機化學師之技巧製備。範例反% 應方案說明於反應圖1至8。取代基R2、R4、R5及R11定義如 此處。 反應圖1至3顯示芳基酚及雜芳基酚之製備方法。 反應圖1

Η或（Cr6)燒基 ρό’β~ορ， 1⑴ 鈴木 偶合

Het-X 或 aryl-X

H或(Cr6)烷基 〇Ρ，

Het 或 aryl—B OP，

Η或(CVe)烷基 鈴未 偶合 Het-X 或 aryl-X 若P非為Η 脫去保護

Η或(cr6)烷基 其中P或卩’為羥基保護基及X為離去基 85237.doc -24- 200404071 簡T之’經保護之齡1 (i)例如可透過铃木偶合而偶合至雜 環基或芳基獲得1 (η) ’若有所需其可脫去保護而獲得丨（v) 。另外酚l(iv)可偶合至芳基衍生物或雜環基衍生物叩⑴而 獲得l(v)。 反應圖2

OH

OH

Η或(Cr6)坡基 保護 其中P為保護基以及Ra為Η NH2、NHCu烷基或Cu烷基 簡言之，α·溴甲基酮2(i)與適當反應劑如甲醛或RaCSNH2 縮合而生成對應雜環化合物2(ii)、2(iii)或2(v)。若有所需於 與醇4(i)縮合之前，雜環可經保護而獲得2(iv)，顯示如後。 反應圖3

3Γ«ν) χ 〇zP T f 或(C^)烷基 或(Cw)烷基 6 -H或(C^)烷基 1 nh2oh NaOCI 丫 脫保護 CHO ^ \ =—C02Et 3(t) OH bA 3(H) C〇2Et 3(Hi) 85237.doc - 25 - 200404071 另外，雜％邵分可藉原位生成雜環而導入。醛可與 NH2〇H鈿合獲彳于3(U)。進—步與炔基衍生物縮合獲得雜環 3(π) ’其隨後可被脫保護而獲得3(丨力。 反應圖4顯示經取代之酉分偶合至三環核心之概略方法。 反應圖4 R2

或(C&腺基 Q Het 或 aryl 雜環基或芳基改性 若有所需脫保護 或官能基改性 式I化合物 通系酉分1(V)使用例如米茲諾布型反應而與醇4⑴縮合獲得 4(H)。隨後雜環部分進_步藉例如氧化修改，或雜環可被 脫去保護而獲得式I化合物。 另外反應圖5至8顯示三環核心偶合至帶有取代基之酉分， 後者為式I化合物E-D部分之前驅物。 85237.doc -26· 200404071 B1 5 R2

4(i) 5(i)

或(Cie)烷基 米茲諾布， Ε / Ο

偶合 aryl-X

另外’含侧化合物5(i)可與醇4(i)縮合獲得5(ii)。隨後雜 壤部分或芳基部分可藉鈐木偶合導入其中而獲得4(屮。 及篇圖6

6(m) 另外，6(ii)可經由前述縮合反應製造，其中Ζ為醛或鹵素 然後雜環部分可經由直接偶合製造6(iii)，或透過原位合 成而獲得6(iv)。

85237.doc -27- 200404071 反應圖7 OH U 或(C。烷基

C02(Ci-e)alkW R\ OH 7(丨） R\ ,0

米兹諾布fAr/、^^\一 或(cj垸基 ccycd烷基 與胼類偶合或皂化且 與胺類、磺醯胺類偶合 脫保護或官能基 改性(若有所需） 式I化合物 另外，4(i)及7(i)可使用米茲諾布反應縮合獲得7(ii)。隨 後可使用偶合、皂化或官能基修改來將7(ii)轉成式I化合物。 反應圖8

或(Cy就基.1·飽胺化 Ar-NH2 x=鹵素 4(i) /米茲諾布 2.脫去保護 或官能基修改

喊(y虎基 R4\ rS\ /? H_p " i 式I化合物 1. 鈀胺化Ar-X 或偶合(rco2h) 2. 脫保護或官 能基修改

8(iii> 〇V^\/H或(k)烷基 NH, 另一例中，8(i)可經由鈀媒介之胺化反應，藉脫保護或官 能基修改，轉成其對應胺，而獲得式I化合物。另外，8(ii) 之胺可藉一系列脫保護及/或官能基修改而轉換成式I化合 物。 利用後述反轉錄酶（RT)檢定分析，試驗化合物抑制HIV-1 85237.doc -28- 200404071 RT之RNA依賴型DNA聚合酶活性。如此試驗實施例及表1-4 所述若干特定化合物。本試驗結果係以IC5G (nM)及EC50 (nM)範圍呈現於表5。 實施例 本發明將藉下列非限制性實施例進一步舉例說明其細節 。除非另行陳述，否則全部反應皆係於氮氣或氬氣氣氛下 進行。溫度係以攝氏度數表示。除非另行陳述，否則溶液 百分比或比例表示容積比容積關係。 此處使用之縮寫或符號包括： BINAP : 2,2，-貳（二苯基膦基）-1，1，-聯莕基；Bis-Tris Propane :1，3-貳{參（羥基甲基）-甲基胺基}丙烷；DCC:二環己基甲 二醯亞胺；DEAD :偶氮二羧酸二乙酯；DEPC :焦碳酸二 乙酯；DIAD ·•偶氮二羧酸二異丙酯；DIEA :二異丙基乙基 胺；DMAP : 4-(二甲基胺基）吡啶；DMF :二甲基甲醯胺； DMSO ··二甲亞颯；Dppf : 1，1’_貳（二苯基膦基）鐵茂；DTT :二硫赤絲醇；EDTA :伸乙基二胺四乙酸酯；ES MS :電 子噴霧質譜術；Et :乙基；Et20 :乙醚；EtOAc :乙酸乙酯 ;EtOH :乙醇；GSH :經還原之麩胱甘肽；HPLC :高效液 相層析術；iPr :異丙基；MCPBA :間氯過苯甲酸；Me ··甲 基；MeCN :乙腈；MeOH :甲醇；MES : 2-(正嗎啉基）乙烷 磺酸；MWCO :分子量截留；NBS : N-溴丁二醯亞胺；OBG :正辛基-/3 -D-葡萄糖苷。Pd2(dba)3 :參（二亞苄基丙酮）二 鈀（0) ; PdCl2(dppf) : [1，Γ-貳（二苯基膦基）鐵茂]二氯化鈀； PFU :溶菌斑形成單位；Ph :苯基；SDS-PAGE :硫酸十二 85237.doc -29- 200404071 烷酯鈉-聚丙缔醯胺凝膠電泳；TBE ·· tris-硼酸鹽-EDTA ; 丁8丁11.2-(111-苯并三咏-1_基）_；^，：^，1^’，1^’-四甲基腺鑕四氟棚 酸鹽；TFA :三氟乙酸；tHF ··四氫呋喃；UMP :尿：yz5,-一鱗酸；以及UTP :尿苷5，_三磷酸。 合成 下列實施例舉例說明本發明化合物之製備方法 實施例1 (分錄1013) 4’-[2-(11-乙基_6，11-二氫-5-甲基-6-酮基-5H_二吡啶并 [3,2-13:2’，3’<][1，4]二氮雜革-8_基）乙氧基]_3’-甲基-[1，1，_聯% 苯基]-3·羧酸 a) 2-(4-甲氧基-3-甲基苯基）-4,4,5,5-四甲基-1，3,2·二酮基ί朋 戊環 武（皮那可酸根（pinacolato))乙硼燒（10.7克，42·1毫莫耳） ，4-溴小甲氧基_2_甲基苯（7.70克，38.3毫莫耳）及K〇ac (10·9克，114毫莫耳）於DMSO (200毫升）之混合物使用氬氣 除氣10分鐘。其次加入PdCl2dppf (與二氯甲烷之1:1錯合物| ，2.50克，3·06毫莫耳），反應混合物加熱至s〇°C歷24小時 。反應混合物以水稀釋及以苯萃取（3次）。合併有機層以鹽 水洗鲦’脫水（硫酸鍰），過滤及於減壓下濃縮。殘餘物藉急 速層析術（己烷：乙酸乙酯，95:5)純化獲得標題化合物（5. j 克，54%產率）呈無色油。 b) 4’-甲氧基-3、甲基_[1，1’_聯苯]-3-羧酸甲酯 於2-(4-甲氧基-3-甲基苯基）-4,4,5,5-四甲基-i，3,2-二酮基 侧戊環（5 00¾克，2.01毫莫耳），3_溴苯甲酸（446毫克，2 22 85237.doc -30- 200404071 毫莫耳），與水性1 Μ碳酸鈉溶液（6.3毫升）於DMSO (20毫升） 之經除氣（氬氣，10分鐘）混合物内加入PdCl2dppf (與二氯甲 燒之1:1錯合物，132毫克，0.16毫莫耳）。反應混合物加熱 至80°C歷12小時。冷混合物以水性1 N鹽酸溶液酸化及以乙 酸乙酯萃取。有機層以鹽水洗滌，脫水（硫酸鎂），過濾及於 減壓下濃縮。所得粗產物酸溶解於乙醚（150毫升），及以過 量醚系CH2N2溶液（約0·6 M)處理。混合物於減壓下濃縮。殘

餘物藉急速層析術（己烷··乙酸乙酯，20:1)純化獲得標題化 合物（350毫克，68%產率）。 c) 4’-羥基-3’-甲基_[1，Γ-聯苯]-3-羧酸甲酯 1·0ΜΒΒι:3於二氯甲烷溶液（3·4毫升，3.40毫莫耳）添加至 4’-甲氧基_3、甲基-[1，1’_聯苯]_3_羧酸甲酯（345毫克，1.35 毫莫耳）於二氯甲燒（13毫升）之冰冷溶液。反應混合物於25°C 攪拌2小時，然後冷卻至0°C。加入甲醇（5毫升），混合物於〇°c 攪拌15分鐘，然後以二氯甲烷萃取（2次）。合併有機層以鹽 水洗滌，脫水（硫酸鎂），過濾及於減壓下濃縮。殘餘物藉急| 速層析術（乙酸乙酯：己烷，10比15%)純化獲得標題化合物 (278毫克，85%產率）呈白色固體。 (1)4’-[2_(11-乙基-6，11-二氫_5-甲基-6-酮基-511-二吡淀并 [3,2-b:2’，3’-e][l，4]二氮雜革-8-基）乙氧基]-3’·甲基聯 苯基]-3-羧酸甲酯 DEAD(65微升，0.41毫莫耳）於THF(0.15毫升）之溶液以2 小時時間添加至11-乙基-5,11-二氫-8-(2-輕基乙基）_5_甲基 -611-二^1比淀并[3,2-1):2’，3’"^][1，4]二氮雜萆-6-酮之（1〇〇毫克 85237.doc -31- 200404071 ’ 〇·34毫莫耳：根據w〇〇1/96338所述方法製備，該案以引 用方式併入此處），4，-羥基-3，-甲基_[1，1，_聯苯]-4-羧酸甲酯 〇00毫克，〇·41毫莫耳）及PPh3 (108毫克，0.41毫莫耳）於THF (4.0毫升）之冰冷溶液。反應混合物於25aC攪拌16小時。加 入額外量DEAD (30微升，0.19毫莫耳），反應混合物於25t 攪拌16小時，然後於減壓下濃縮。殘餘物藉急速層析術（甲 冬·乙fei乙酉旨’ 85:15)純化’獲得標題化合物（136毫克，78% 產率），呈白色固體。 e) 4’-[2_(11-乙基 _6，11_ 二氫-5-甲基 _6_ 酮基-5H-二吡啶并· [3,2吨:2’，3’4][1，4]二氮雜萆_8_基）乙氧基]-3，_甲基-[1，1、聯 苯基]-3-羧酸甲酯 水性1 N氫氧化鈉溶液（0.78毫升，〇·78毫莫耳）添加至 4’_[2-(11·乙基_6，U_二氫-5-甲基·6_酮基-5ίΙ-二吡啶并

[3,2-b:2’，3’_e][l，4]二氮雜萆·8_基）乙氧基]_3，_ 甲基-[l，i，_聯 苯基]-3_叛酸甲酯（136毫克，0.26毫莫耳）於THF (2毫升）及甲 醇（1.0毫升）之溶液。混合物於25。(：攪拌1小時。所得溶液以 水性1 Ν鹽酸:溶液酸化，混合物以乙酸乙酯萃取（3次）。合併 有機層以鹽水洗滌，脫水（硫酸鎂），過濾及於減壓下濃縮。 獲得標題化合物1013 (108毫克，77%產率）呈白色固體。 實施例2 (分錄1034) 4_胺基-4’-[2-(11-乙基·6，11-二氫_5_甲基-6·酮基-5Η-二吡啶 并[3,2-b:2，3 -e][l，4]二氮雜革-8·基）乙氧基]_3’—甲基 _[ι 1， 聯苯基]-3 -叛酸 a) 2-(4-羥基-3-甲基苯基）-4,4,5,5-四甲基-i，3,2-二酮基硼戊環 85237.doc -32· 200404071 武（皮那可酸根（pinacolato))乙硼燒（19.6克，77·0毫莫耳） ，4-溴-2-甲酚（12.00 克，64.2 毫莫耳）及 KOAc (18.9 克，192 毫莫耳）於DMSO(300毫升）之混合物使用氬氣除氣1小時。其 次加入PdCl2dppf (與二氯甲烷之1:1錯合物，7.04克，9.6毫 莫耳）’反應混合物加熱至8 0 °C歷10小時。反應混合物以乙 酸乙酯（1升）稀釋，所得溶液以水（3 X 500毫升）及鹽水（500 毫升）洗滌，脫水（硫酸鎂），過濾及於減壓下濃縮。殘餘物 藉急速層析術（己烷：乙酸乙酯，4:1)純化獲得標題化合物 (6.76克，45%產率），呈黃色油。 b) 2-{4-[2_(11-乙基-6，11-二氫-5-甲基-6_酮基-5仏二吡啶并 [3,2-b.2，3 -e][l，4] 一氮雜革-8-基）乙氧基]-3-甲基苯基} -4,4,5,5-四甲基-1，3,2-二酮基硼戊環 DIAD(1.93毫升，9·80毫莫耳）逐滴添加至乙基_5，u•二 氫-8·(2_經基乙基）_5_甲基-6H_二吡啶并[3,2-b:2，，3，_e] [1，4] 二氮雜革-6-酮（2.44克，8· 19毫莫耳），2-(4-羥基-3-甲基苯基 )-4,4,5,5-四甲基-1，3,2_二酮基硼戊環（2.30克，9·83毫莫耳） 及PPh3 (2.58:克’ 9.82愛莫耳）於thF (33毫升）於25°C之溶液 。反應混合物於25 C攪拌72小時。混合物於減壓下濃縮。 殘餘物藉急速層析術（己烷：乙酸乙酯，3:2)純化獲得標題 化合物（3· 11克，74%產率），呈白色泡沫體。 c) 4-胺基·4’_[2-(11•乙基·6，1ΐ_二氫 _5-甲基酮基二吡 淀并[3,2-b:2，3 -e][l，4]二氮雜萆-基）乙氧基]_3，_甲基 -[1，Γ-聯苯基]-3-羧酸 2-{4-[2-(11-乙基-6，11-二氫_5_甲基-6-酮基_511_二吡啶并 85237.doc -33· 200404071 [3,2-匕2，，3,4][1，4]二氮雜萆_8-基）乙氧基]-3-甲基苯基} -4,4,5,5-四甲基-1，3,2_二酮基硼戊環（160毫克，0·31毫莫耳） ，5-溴-2-胺基苯甲酸甲酯（143毫克，0.62毫莫耳）及磷酸鉀 (247毫克，1.17毫莫耳）於1，4-二噚烷（1〇毫升）之混合物使用 氮氣除氣30分鐘。其次加入PdCl2(dppf)(於二氯甲烷之1:1錯 合物，28.5毫克，34.8微莫耳）及dppf (21.6毫克，38.9微莫 耳），反應混合物於氮下加熱至80°C歷16小時。冷卻後之混 合物於減壓下濃縮，殘餘物攝取於乙酸乙酯（50毫升）。有機 層以水（10毫升）及鹽水（10毫升）洗滌，脫水（硫酸鎂），過濾 及於減壓下濃縮。殘餘物藉急速層析術（乙酸乙酯··己烷，丨：i) 純化。所得甲酯溶解於甲醇（2毫升）及THF (2毫升），加入水 性1 N氫氧化鈉溶液（2.0毫升，2·〇毫莫耳）。混合物於25°C攪 拌18小時，然後於減壓下濃縮。殘餘水溶液以水性1 N氫氧 化鈉溶液（50¾升）稀釋，所得溶液以乙醚（15毫升）洗條。水 層以水性1 N鹽溶液調整為酸性，及以乙酸乙酯（3 χ 3〇毫升） 萃取。合併有機層以水（15毫升）及鹽水（15毫升）洗滌，脫水 (硫酸鎂）’過叇及於減壓下濃縮。殘餘物藉反相hplc (康 畢培普（CombiPrep)〇DS-AQ 50 x 20毫米，5微米，12〇埃， 乙腈/水+0.! 〇% TFA)獲得標題化合物丨〇34 (6〇毫克），呈黃色 固體。酸以水性0.1 N氫氧化納溶液（114毫升，W幻於水/ 乙腈⑻’ 5毫升）處理’所得溶液經料及;東乾，獲得標題 化合物1034鈉鹽（56毫克，33%產率），呈白色固體。 實施例3 (分錄1〇41) -5H-二吡啶并 二氫-5-甲基-6-酮基 85237.doc -34- 200404071 [3,2斗:2’，3’4][1，4]二氮雜萆_8-基）乙氧基]-3-甲基苯基}-5- 異噚唑羧酸 a) 4-(甲氧基甲氧基）-3-甲基苄醛 於4-¾基-3-甲基爷酸（900毫克，6.61毫莫耳）於二氯甲燒 (19¾升）之溶液内加入三乙基胺（5 9〇毫升，42 3毫莫耳）及 氯甲基甲基醚（2.00毫升，26.3毫莫耳）。反應於25°C攪摔16 小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，接續以水性1 N鹽酸溶 液、水性飽和碳酸氫鈉溶液、水及鹽水洗滌，脫水（硫酸鎂） ，過滤及於減壓下濃縮。殘餘物藉急速層析術（己烷：乙酸 乙酯，4:1)純化獲得標題化合物（63〇毫克，53%產率），呈澄 清油。 b) 4-(甲氧基甲氧基）_3_甲基苄醛肟 三乙基胺（1.68毫升，12.0毫莫耳）及羥基胺鹽酸鹽（320毫 克，4.64毫莫耳）添加至4-(甲氧基甲氧基）-3-甲基苄醛（620 毫克’ 3.44毫莫耳）於ι，4-二噚烷（12毫升）之溶液。反應混合 物經超音波處理1〇分鐘，於25°C攪拌3日。反應混合物以乙 酸乙g旨稀釋及〗接續以水及鹽水洗滌，脫水（硫酸鎂），過濾及 於減壓下濃縮。殘餘物藉急速層析術（己烷··乙酸乙酯，3: 純化，獲得標題化合物（580毫克，86%產率），呈透明膠狀 物0 Ο 3-[4-(甲氧基甲氧基）_3·甲基苯基卜5_異嘮唑羧酸乙酯 丙醇酸乙酯（0.60毫升，5.88毫莫耳）及6〇/〇 W/VNaOCl於水 溶液（10.8毫升）添加至4-(甲氧基甲氧基）-3-甲基芊醛肟（570 毫克’ 2.92毫莫耳）於THF (12毫升）之溶液。反應混合物於 85237.doc -35- 200404071 2 5 °C擴:拌2小時，然後以乙酸乙醋稀釋。所得溶液依續以水 性10%硫代硫酸鈉溶液、水及鹽水洗滌，脫水（硫酸鎂），過 濾及於減壓下濃縮，獲得標題化合物（745毫克，88%產率） ，呈黃色固體。 d) 3-(4-羥基-3-甲基苯基）-5-異噚唑羧酸乙酯 3-[4-(甲氧基甲氧基）-3·甲基苯基>5-異嘮唑羧酸乙酯 (725毫克，2.49毫莫耳）及水性4 N鹽酸溶液（6毫升）於THF (10毫升）之溶液於25°C攪拌16小時。反應混合物以乙酸乙酯 稀釋，依續以水及鹽水洗滌，脫水（硫酸鎂），過濾及於減壓 下濃縮，獲得標題化合物（434毫克，70%產率），呈黃色固 e) 3·{4-[2-(11•乙基-6，11-二氫-5-甲基-6_酮基_511-二峨淀并 [3,24:2’，3’_6][1，4]二氮雜革-8-基）乙氧基]-3_甲基苯基卜5_ 異号唆羧酸乙酉旨 DEAD (55微升，0.35毫莫耳）以30分鐘時間添加至11_乙基 -5，11-二氫-8_(2-羥基乙基）_5-甲基-611-二吡啶并[3,2-13:2，，3,4] [1，4]二氮雜蕈-6-酮（70.0毫克，0.23毫莫耳），3_(4-羥基-3- 甲基苯基）-5-異噚唑羧酸乙酯86.5毫克，〇·35毫莫耳）及pph3 (91.8毫克，0.35毫莫耳）於丁1^(2毫升）於25°(：溶液。反應混 合物於2 5 C授摔18小時。混合物於減恩下濃縮。殘餘物藉 急速層析術（二氯甲烷：乙酸乙酯，10:1)純化獲得標題化合 物（55毫克，45%產率）。 f) 3-{4-[2-(11-乙基·6，11-二氫-5-甲基-6-酮基-5H_二吡淀并 [3,2吨:2’，3’4][1，4]二氮雜萆-8-基）乙氧基]_3-甲基苯基}_5_ 85237.doc -36- 200404071 異吟峻幾酸 3-{4-[2-(11•乙基-6，11-二氫_5-甲基-6-酮基-511-二吡啶并 [3,2-b.2，3 -e][l，4]一氮雜革基）乙氧基]-3-甲基苯基卜5·« 異嘮唑羧酸乙酯（50.0毫克，0.090毫莫耳）及水性1 N氫氧化 鈉溶液（0.90毫升，0.90毫莫耳）於THF(2毫升）及甲醇（0.5毫 升）之溶液於25°C攪拌1小時。反應混合物於減壓下濃縮， 以水性4 N鹽酸溶液酸化，以乙酸乙酯（1次）及二氯甲烷（i 次）萃取。合併有機層以水及鹽水洗滌，脫水（硫酸鍰），過 濾及於減壓下濃縮。所得固體使用乙酸乙酯/己烷濕磨獲得 標題化合物（40毫克，85%產率），呈灰黃色固體。添加in 氫氧化鈉溶液（78微升，0.078毫莫耳）至標題化合物（39.0毫 克，0.078毫莫耳）於THF (3毫升）之溶液。45分鐘後，混合 物經濃縮。殘餘物溶解與水及乙腈，然後溶液經冷凍及凍 乾，獲得標題化合物1041之對應鈉鹽（40.5毫克，100%產率） ，呈白色固體。 實施例4 (分錄1(M6) 5-{4-[2-(11-6基-6，11-二氫-5-甲基-6-酮基-511-二吡啶并 [3,2-匕2’，3’4][1，4]二氮雜革-8_基）乙氧基]-3_甲基苯基}-2_ 吹喃羧酸 a) 5-(4-(羥基-3-甲基苯基）-2-呋喃羧醛

Pd(PPh3)4 (69.3毫克，0·06毫莫耳）添加至4_溴-2-甲基酚 (225毫克，1.20毫莫耳），2-甲醯基呋喃-5-二羥基硼酸（177 毫克，1.26毫莫耳）及水性0·4 Μ碳酸鈉（6毫升）於乙腈（12毫 升）之經除氣（氮氣，15分鐘）溶液。混合物加熱至回流歷12 85237.doc -37- 200404071 小時。熱混合物經過濾，濾餅以乙腈（6毫升）洗滌。濾液濃 縮為半量容積且以乙酸乙酯稀釋。所得溶液以水及鹽水洗 滌，脫水（硫酸鎂），過濾及於減壓下濃縮。殘餘物藉急速層 析術（己烷：乙酸乙酯，7:3)純化，獲得標題化合物（115毫 克，47%產率），呈黃色固體。 匕）11-乙基-5，11-二氫-8-{2-[4-(5-甲醯基-2_咬喃基）-2-甲基 苯氧基]乙基）-5-甲基-6H-二吡啶并[3,2_1):2，，3,4][1，4]二氮 雜革-6-酮 DIAD(107微升，0.54毫莫耳）逐滴添加至1丨_乙基乃^^二 氫 _8-(2-羥基乙基）_5-甲基-6H-二吡啶并[3,2-b:2，，3，_e][l，4] 二氮雜萆-6-g同（135毫克，0.45毫莫耳），5-(4-經基-3 -甲基苯 基）-2-吱喃羧醛（11〇毫克，〇·54毫莫耳）及pph3 (143毫克，0.54 晕莫耳）於THF (4毫升）於25°C溶液。反應混合物於25°C攪拌 18小時。混合物於減壓下濃縮。殘餘物藉急速層析術（己烷 :乙酸乙酯，3:2)純化獲得標題化合物（147毫克，67%產率） ，呈灰黃色泡沫體。 c) 5-{4-[2_(l·冬乙基 _6，11-二氫-5-甲基-6-酮基 •5H-二吡啶并 [3,2吨:2’，3’4][1，4]二氮雜萆_8_基）乙氧基]_3_甲基苯基}_2_ 吱喃幾酸

NaCl〇2 (ι3·7毫克，〇 15毫莫耳）於水（〇 5毫升）之溶液以1〇 刀叙時間添加至11-乙基-5，11-二氫_8-{2-[4-(5-甲醯基-2-呋 喃基）1甲基苯氧基]乙基）-5-甲基-6Η_二吡啶并[3,2-b:2，，3，-e] Π，4]一氮雜革_6_酮（57〇毫克，〇12毫莫耳），胺基磺酸〇6·7 毛克0.17笔莫耳）及水性磷酸二氫鈉溶液（63·2毫克，0.46 85237.doc -38- 200404071 毫莫耳於0·5毫升水）於ι，4-二嘮烷（2毫升）之冰冷溶液。混合 物於0°C攪拌15分鐘，然後加入亞硫酸鈉（17.3毫克，0.14毫 莫耳）。15分鐘後，反應混合物以水性1 n鹽酸溶液調整為 酸性（pH 4)，以二氯甲烷（50毫升）萃取。有機層以水（15毫升） 及鹽水（15毫升）洗滌，脫水（硫酸鎂），過濾及於減壓下濃縮 。殘餘物藉反相HPLC(康畢培普ODS-AQ 50 X 20毫米，5微 米，120埃，乙腈/水+〇·ι〇%三氟乙酸）純化，獲得標題化合 物1046 (34毫克）。酸以水性1 ν氫氧化鈉溶液（67微升，1當 量）於水（15毫升）及乙腈（1〇毫升）處理，所得溶液經冷凍及 凍乾，獲得標題化合物1046之鈉鹽（33毫克，53%產率），呈 白色固體。 實施例5 (分錄1047) 5-{4-[2_(11-乙基-6，11·二氫-5-甲基-6·酮基 _5Η-二叶(：淀并 [3,2_b.2，3 -e][l，4]二氮雜革-8_基）乙氧基]苯基}-2-甲基-3- 味喃羧酸 a) 5·(4·胺基苯基）-2-甲基-3-呋喃羧酸乙酯 2-甲基-5-(本硝基苯基）-3-呋喃羧酸乙酯（500毫克，1.82毫 莫耳），鐵粉（325篩號，811毫克，14.5毫莫耳）及水性1 N鹽 酸溶液（0.36毫升，0.36毫莫耳）於乙醇（5毫升）之混合物回流 加熱2小時。反應混合物經過濾及於減壓下濃縮，獲得標題 化合物（396毫克，89%產率），呈褐色油。 b) 5-(4-羥基苯基）-2-甲基-3_呋喃羧酸乙酯 亞硝酸鈉（111毫克，1·61毫莫耳）於水（1毫升）之溶液以5 分鐘時間添加至5-(4-胺基苯基）-2-甲基-3-呋喃羧酸乙酯 -39- 85237.doc 200404071 (395毫克，1.61毫莫耳）於水性1 Μ硫酸溶液（12毫升）之冰冷 懸浮液。反應混合物於〇°C攪拌20分鐘，然後加熱至9〇°C歷 1小時時間。冷混合物以乙酸乙酯萃取。有機層以水（2次） 及鹽水洗滌，脫水（硫酸鎂），過濾及於減壓下濃縮獲得標題 化合物（78毫克，20%產率），呈白色固體。 c) 5-{4-[2-(11-乙基-6，11-二氫-5-甲基-6_酮基-511-二吡啶并 [3,2-匕2，，3’<][1，4]二氮雜萆-8-基）乙氧基]苯基卜2_甲基_3_ 呋喃羧酸乙酯 DIAD (60微升，0.31毫莫耳）逐滴添加至11_乙基_5，11_二 氫-8-(2-羥基乙基）-5•甲基-6H-二吡啶并[3,2-b:2，，3，-e] [1，4] 二氮雜萆-6-酮（75.8毫克，0.25毫莫耳），5-(4·羥基苯基）-2-甲基-3-呋喃羧酸乙酯（75毫克，0.30毫莫耳）及pph3 (80.0毫 克，0.30毫莫耳）於THF (3毫升）於25°C溶液。反應混合物於 25°C攪拌48小時。混合物於減壓下濃縮。殘餘物藉急速層 析術（己烷：乙酸乙酯，3:2)純化獲得標題化合物（64毫克， 48%產率），呈黃色油。 d) 5-{4-[2-(U-乙基-6，11-二氫-5-甲基-6-酮基-511-二吡啶并 [3,2^:2’，3，<][1，4]二氮雜革-8-基）乙氧基]苯基}_2-甲基-3· 咬喃叛酸 5-{4-[2-(11-乙基-6，11-二氫-5-甲基-6-酮基-511-二吡啶并 [3,2-匕2，,3，<][1，4]二氮雜萆-8-基）乙氧基]苯基}-2-甲基-3_ 呋喃羧酸乙酯（64.0毫克，0.12毫莫耳）及水性1 N氫氧化鈉溶 液（2.00毫升，2.00毫莫耳）於甲醇（2毫升）及THF (2毫升）之混 合物於25°C攪拌3小時。反應混合物於減壓下濃縮。殘餘物

85237.doc -40- 200404071 以水稀釋，所得溶液以乙醚洗滌（3次）。水層以水性1 N鹽酸 溶液（pH 3)酸化及以乙酸乙酯萃取。有機層以水及鹽水洗滌 ’脫水（硫酸鎂），過濾及於減壓下濃縮。標題化合物（53毫 克’ 0.11毫莫耳）懸浮於水（5毫升），以水性0.1 N氫氧化鈉溶 液（1.06毫升，〇·11毫莫耳）處理。混合物以乙腈（2毫升）稀釋 ’所得溶液經冷凍及凍乾，獲得標題化合物1047之對應鈉 鹽（50毫克，79%產率），呈灰黃色固體。 實施例6 (分錄1076) 11-乙基·5，11-二氫-5-甲基-8-{2-[2-甲基-4-(4-甲基_3-吡啶 基）苯氧基]乙基_611_二吡啶并[3,2-1^2，，3,4][1，4]二氮雜革 -6-酮 2-{4-[2-(乙基_6，11-二氫-5-甲基-6_酮基-5H-二峨淀并 [3,2-b.2，3 -e] 一氮雜革-8-基）乙氧基]-3 -甲基苯基}-4,4,5,5-四甲基-l，3,2-二酮基硼戊環（200毫克，0·39毫莫耳），3-溴_4-甲基吡啶（86·9毫克，0·51毫莫耳）及磷酸鉀（248毫克，1.17 愛莫耳）於1，4-二$燒（8.0毫升）之混合物使用氮氣除氣45分 鐘。其次加入:PdCl2(dppf)(與二氯甲烷之1:1錯合物，28·4毫 克，38.9微莫耳）及(10口£'(21.6毫克，38.9微莫耳），反應混合 物於加壓管内於氮下於l〇〇°C攪拌16小時。冷混合物以乙酸 乙酯（25毫升）稀釋，經過濾。濾液於減壓下濃縮。殘餘物藉 急速層析術（乙酸乙酯：己燒，4:1至乙酸乙酿）純化獲得標 題化合物1076 (154毫克，82%產率），呈白色固體。 實施例7 (分錄1077) 11-乙基_5，11_二氫-5 -甲基- 8-{2-[2-甲基_4_(4-甲基-1-氧化 85237.doc -41- 200404071 基-3-吡啶基）苯氧基]乙基-6H-二吡啶并[3,2-b:2，，3，-e][l，4] 二氮雜革-6-酮 5，11-二氫-11-乙基-5_甲基_8_{2-[2_甲基-4-(4-甲基_3-吡 咬:基）苯氧基]乙基-6H-二吡啶并[3,2-1):2，，3,4][1，4]二氮雜 革-6_酮（114毫克，0.24毫莫耳）及MCPBA(62 6毫克，〇 31毫 莫耳）於二氯甲烷（10毫升）之溶液於室溫攪拌2小時。反應混 合物以乙酸乙g旨（50毫升）稀釋，所得溶液以水性i0〇/〇硫代硫 酸鈉溶液（3 X 10毫升）、水性碳酸氫鈉溶液（3 X 1〇毫升）、水 (10毫升）及鹽水（10毫升）洗滌，然後脫水（硫酸鎂），過濾及 於減壓下濃縮。殘餘物藉急速層析術純化，獲得標題化合 物1077 (55毫克，47%產率），呈白色固體。 實施例8 (分錄1090) 11-乙基-5，11-二氫-5-甲基-8-{2-[4-(4-吡啶基）苯氧基]乙基） -611-二吡啶并[3,2_1):2，，3，<][1，4]二氮雜革-6-酮 a) 4-[4-(苯基甲氧基）苯基]吡啶

Pd(PPh3)4 (1〇·〇毫克，001毫莫耳）添加至4-(苯基甲氧基） 苯基二羥基硼酸（23〇毫克，i.oi毫莫耳），4-溴吡啶氫溴酸 鹽（194毫克’ 1·〇〇毫莫耳）水性1 μ碳酸鈉溶液（4.0毫升）於乙 腈（4毫升）之經除氣（氮氣）混合物。反應混合物加熱至85°C 歷5小時。冷懸浮液經過濾，所得固體以水性乙腈洗滌。濾 液以二氯甲烷萃取。有機層經脫水（硫酸鎂），過濾及於減壓 下濃縮。殘餘物藉急速層析術（乙酸乙酯）純化，組合過濾所 得固體，獲得標題化合物（247毫克，94%產率），呈白色固 85237.doc -42- 200404071 b) 4-(4-羥基苯基）吡啶 4-[4-(苯基甲氧基）苯基]吡啶（120毫克，〇·46毫莫耳），氫氧 化鈀/碳（20% w/w，10毫克）及水性1.0 Μ鹽酸溶液（0.5毫升） 於甲醇（20毫升）之溶液，於氫氣氣氛（50 psi)於25°C攪拌17 小時。過遽去除催化劑，加入三乙基胺（〇· 1毫升），濾液於 減壓下濃縮。殘餘物使用熱THF處理。所得懸浮液經過濾 ，濾液於減壓下濃縮獲得標題化合物（69毫克，88%產率） ，呈嗶嘰色固體。 c) 11·乙基-5，11-二氫-5-甲基-8-{2-[4-(4-?比淀基）苯氧基]乙 基）-6H-二吡啶并[3,24:2’，3’<][1，4]二氮雜萆_6-酮 DIAD (96.9微升，0.50毫莫耳）於THF (0.5毫升）之溶液逐 滴添加至11-乙基-5,11-二氫-8-(2-羥基乙基）-5-甲基-6H-二 吡啶并[3,2-匕2，，3，<][1，4]二氮雜萆-6-酮（100毫克，0.33毫莫 耳），4_(4_羥基苯基）吡啶（61.0毫克，0.36毫莫耳）及PPh3 (132 毫克，0·50毫莫耳）於THF (5·0毫升）於25°C溶液。反應混合 物於25°C攪拌16小時。混合物於減壓下濃縮。殘餘物藉急 速層析術（乙，酸乙酯至乙酸乙酯：THF，4:1)純化獲得標題 化合物1090 (70毫克，46%產率）。 實施例9 (分錄1091) 11-乙基-5，11-二氣-5-甲基-8-{2-[4-(1-氧1化基-4-^1比淀基）苯 氧基]乙基）-611_二吡啶并[3,2-匕2，，3，<][1，4]二氮雜萆-6_酮 11-乙基-5，11_二氫-5-甲基-8-{2-[4-(4-吡啶基）苯氧基]乙 基）_6士二吡啶并[3,2-13:2，，3，<][1，4]二氮雜革-6-酮（45.0毫 克’ 0.10毫莫耳）及MCPBA (37.0毫克，0.18毫莫耳）於二氯 85237.doc -43- 200404071 甲烷（7毫升）之溶液於25°C攪拌2小時。混合物於減壓下濃縮 。殘餘物藉反相HPLC (康畢培普ADS-AQ 50 x 20毫米，5微 米，120埃，乙腈+〇·1〇°/〇三氟乙酸/水+0.10% TFA)純化獲 得標題化合物1091 (25毫克，54%產率），呈白色固體。 實施例10 (分錄1093) 8-{2-[4-(2-胺基-4-嘧唑基）-2-甲基苯氧基]乙基乙基 -5，11-二氫-5-甲基_611-二吡啶并[3,2-匕2，，3,4][1，4]二氮雜 萆-6-嗣 a) 4-(2-胺基-4-嘧唑基）-2·甲基酚 硫腺（79·8毫克，1.05毫莫耳）添加至2-溴· 1-(4-經基-3-甲基 苯基）乙酮（200毫克，0.87毫莫耳）於ι，4-二呤烷（15毫升）之溶 液。反應混合物於25°C攪拌24小時。所得懸浮液經過滤， 固體以1，4-二吟燒洗條’於減壓下脫水。固體懸浮於水（3〇 毫升）’加入pH 7緩衝溶液（15愛升），混合物以乙酸乙g旨（3 X 50毫升）萃取。合併有機層依次以水（20毫升）及鹽水（2〇毫升） 洗條’脫水（硫酸鎂），過滤及於減壓下濃縮。殘餘物藉急速 層析術（己燒,:乙酸乙酯’ 1:1)純化，獲得標題化合物〇 8〇 毫克，100%產率）。 b) 8-{2-[4_(2-胺基-4-嘧唑基）-2-甲基苯氧基]乙基卜丨卜乙基 -5，11-一鼠_5-甲基-611-一叶(：淀并[3,2-13:2，，3,4][1，4]二氮雜 萆-6_酮 DEAD(192毫克，1.10毫莫耳）逐滴添加至乙基_511_二 氫-8-(2-羥基乙基）-5-甲基-6H_二吡啶并[3,2_b:2，，3，— e] [1，4] 二氮雜革-6-酮（274毫克，0.92毫莫耳），孓胺基-4_嘧唑基 85237.doc -44- 200404071 )-2-甲基酚（190毫克，0.92毫莫耳）及PPh3 (289毫克，1·1〇毫 莫耳）於ΤΗΡ(10毫升）之冰冷溶液。反應混合物於25°C攪拌2 小時，然後於減壓下濃縮。殘餘物藉反相HPLC(康畢培普 ADS_AQ 50 X 20毫米，5微米，120埃，乙腈+0.10%三氟乙 酸/水+0.10%三氟乙酸）純化獲得標題化合物1093之三氟乙 酸鹽（119毫克，27%產率），呈白色固體。 實施例11 (分錄1094) 11_乙基-5，11-二氫-8-{2-[4_(111-咪唑-4-基）-2-甲基苯氧基] 乙基}-5-甲基-611-二吡啶并[3,2_1):2，，3,4；|[1，4]二氮雜革-6-酮 a) 2-甲基-4-[1-(三苯基甲基）-1Η-咪唑-4-基]酚 2-溴-1-(4-羥基-3-甲基苯基）乙酮（400毫克，1·75毫莫耳） 於甲醯胺（10毫升）之溶液於190°C攪拌5小時。於減壓下蒸餾 去除過量甲醯胺。殘餘物攝取於乙酸乙酯（50毫升），所得溶 液依次以pH 7.0緩衝溶液（10毫升）、水（10毫升）及鹽水（10毫 升）洗務，然後脫水（硫酸鎂），過滤及於減壓下濃縮。殘餘 物、三乙基胺（0.88克，8.73毫莫耳）及三苯甲基氯（584毫克 ，2.10毫莫耳)於DMF (10毫升）之溶液於60°C攪拌3小時。反 應混合物冷卻至25°C，以水性1.0 N鹽酸溶液酸化及以乙酸 乙酯（200毫升）稀釋。所得混合物依次以水（3 X 50毫升）及鹽 水（50毫升）洗務，然後脫水（硫酸鎂），過滤及於減壓下濃縮 。殘餘物藉急速層析術（己烷：乙酸乙酯，1:1)純化，獲得 標題化合物（514毫克，71%產率）。 b) 11 -乙基 _ 5，11 -二氮- 8- {2-{2 -甲基-4-[1-(二冬甲基）-1Η -味 唑-4-基]苯氧基}乙基卜5-甲基-6Η-二吡啶并[3,2-b:2’，3’-e] -45-

85237.doc

200404071 Π，4]二氮雜萆-6-酉同 DEAD (90·7微升，〇·58毫莫耳）逐滴添加至u•乙基-5，u_ 二氯冬(2-經基乙基）_5_甲基-6Η·二吡啶并[3,2_b 2，，3，_e] [Μ] —氮雜萆-6-酮（143毫克，0.48毫莫耳），2-甲基_4-[1-(三 苯基T基）-1H-咪唑-4-基]酚（200毫克，〇·48毫莫耳）及pph3 (151¾:克，0.58¾莫耳）於THF (10毫升）於25°C溶液。反應混 合物於25°C攪拌2小時。混合物於減壓下濃縮。殘餘物藉急 速層析術（二氯甲烷：甲醇，95:5)純化獲得標題化合物（18〇 毫克，54%產率）。 c) 11-乙基·5，1Ί-二氫-8_{2-[4-(1H_咪唑-4_基)-2-甲基苯氧基] 乙基}-5-甲基-6H_二吡啶并[3,2_匕2，，3，<][1，4]二氮雜萆-6-酮 11-乙基-5，11-二氫-8-{2-[2-甲基-4-[1-(三苯甲基）_111_咪 峻-4-基]表氧基}乙基甲基_6H_二ρ比淀并[3,2-b:2，，3，-e] [1，4] 一氮雜革·6-酮（180毫克，0·26毫莫耳）及三氟乙酸（8〇 毫升）於二氯甲烷（8.0毫升）之溶液於25°C攪拌3小時。反應 混合物於減壓下濃縮。殘餘物藉反相HPLC(康畢培普 ADS-AQ 50次20毫米，5微米，120埃，乙腈+0.10%三氟乙 酸/水+0.10%三氟乙酸）純化，獲得標題化合物1〇94之三氟乙 酸鹽（82毫克，70%產率），呈白色固體。 實施例12 (分錄1095) 11-乙基-5，11-二氫-5-甲基-8-{2-[2-甲基-4-(1-甲基-111-咪唑 -4-基）苯氧基]乙基}_6H-二吡啶并[3,2_匕2，，3，<][1，4]二氮雜 萆-6-酮 60%氫化鈉（10.5毫克，0.26毫莫耳）於油之分散液添加至 85237.doc -46- 200404071 化合物1094 (54.5毫克，〇· 12毫莫耳）於THF (3.0毫升）之冰冷 溶液。30分鐘後，加熱甲基碘（37毫克，〇 26毫莫耳），混合 物於25°C攪拌2小時。添加數滴乙酸酯至反應混合物。混合 物於減壓下濃縮及藉反相HPLC (康畢培普ADS-AQ 50 X 20 毫米，5微米，120埃，乙腈+0·10%三氟乙酸/水+0·10%三氟 乙酸）純化’獲得標題化合物1〇95之三氟乙酸鹽（31毫克， 56%產率），其含有31% 1-甲基_1Η-咪唑-5_基異構物。 實施例13 (分錄1096) 11-乙基-5，11-二氫-8_{2-[4-(111_咪唑-2-基)-2-甲基苯氧基]

乙基}-5-甲基-6Η-二吡啶并[3,2吨:2，，3，_6][1，4]二氮雜萆-6-酮 a) 11-乙基-8-[2-(4-甲醯基-2-甲基苯氧基）乙基]-5,11-二氫 -5-甲基-611-二吡啶并[3,2-1):2，，3,4][1，4]二氮雜革-6-酮 DIAD (395微升，2· 15毫莫耳）於THF (0.8毫升）之溶液逐滴 添加至11-乙基-5,11-二氫-8-(2-羥基乙基）-5-甲基_6Η_二吡

淀并[3,2_b.2，3 -e][l，4] 一 氮雜卓-6_ 嗣（430¾ 克’1·44 毫莫耳) ，4-羥基-3-甲基苄醛（200毫克，1.47毫莫耳）及PPh3 (564毫 克，2.15毫莫耳）於THF (15毫升）於25°C溶液。反應混合物 於25 °C授拌16小時。混合物於減壓下濃縮。殘餘物藉急速 層析術（乙酸乙酯：甲苯，1:3)純化，獲得標題化合物（385 毫克，64%產率）。 b) 11_乙基-5，11-二氫-8-{2-[4_(1『咪唑-2-基）-2_甲基苯氧基] 乙基卜5-甲基_6H_二吡啶并[3,2沁:2，，3，-01[1，4]二氮雜革-6-酮 11-乙基-8-[2-(4-甲醯基-2-甲基苯氧基）乙基]-5,11-二氫 -5-甲基-6H_二吡啶并[3,2七2，，3,4][1，4]二氮雜萆-6_酮（107 85237.doc -47- 200404071 毫克，0.26毫莫耳），乙二駿（40% w/w，0.20毫升，1·25毫莫 耳），水性15 Μ氫氧化銨溶液（3.0毫升）及乙酸鈉（84.0毫克， 1.02毫莫耳）於甲醇（6.0毫升）之溶液於25°C攪拌21小時。加 入水性1 ·0 Μ碳酸鈉溶液，混合物以乙酸乙酯萃取（2次）。合 併有機層經脫水（硫酸鈉），過濾及於減壓下濃縮。殘餘物藉 急速層析術（乙酸乙酯至乙酸乙酯·· THF，7:3)純化，獲得 標題化合物1096 (30毫克，26%產率）’呈灰黃色固體。 實施例14 (分錄1097) 11-乙基-5，11-二氫-5-甲基-8-{2-[2_甲基-4-(1-甲基_11^咪唑 -2-基）苯氧基]乙基}-6Η-二吡啶并[3,2^:2，，3，<][1，4]二氮雜 萆-6-酮 11-乙基_5，11_二氫-8-{2_[4-(1Η·咪唑-2-基)_2·甲基苯氧基] 乙基}_5-甲基-611-二吡啶并[3,2_1):2，，3，_4[1，4]二氮雜萆-6-酮（20.0毫克，0.04毫莫耳），水性5 Μ氫氧化鈉溶液（15微升 ，0.05毫莫耳）及甲基碘（10微升，〇·16毫莫耳）於乙腈（2.0毫 升）之混合物於25°C攪拌1小時。混合物於減壓下濃縮，倒 入水中’以乙乙g旨萃取（2次）。合併有機層經脫水（硫酸納） ，過濾及於減壓下濃縮。殘餘物藉反相HPLC(康畢培普 ADS-AQ 50 X 20毫米，5微米，120埃，乙腈+〇·ι〇〇/0三氟乙 酸/水+0.10%三氟乙酸）純化，獲得標題化合物1097之三氟乙 酸鹽（6.0毫克，30%產率），呈白色固體。 實施例15 (分錄1098) 11-乙基-5，11_二氫-8-{2-[4-(1Η-咪唑-1-基）_2_甲基苯氧基] 乙基}·5·甲基- 6Η -— ρ比淀并[3,2-b:2，3’-e][l，4]二氣雜革_6-酉同 85237.doc -48- 200404071 a) 8-[2-(4-溴·2_甲基苯氧基）乙基]_11β乙基-5，u-二氫—5-甲 基_61^二吡啶并[3,2-1):2，，3,4][1，4]二氮雜萆-6-酮 DIAD (0.44毫升，2.40毫莫耳）於thf (1.0毫升）之溶液逐 滴添加至I1-乙基-5,11-二氫-8-(2-羥基乙基）-5-甲基-6Η·二 吡啶并[3,2_13:2’，3’<][1，4]二氮雜萆-6-酮（480毫克，1.61毫莫 耳）之冰冷溶液，4_溴-2-甲基酚（3 18毫克，1.70毫莫耳）及PPh3 (629¾克，2.40毫莫耳）於THF (20毫升）於25°C溶液。反應混 合物於0°C攪拌3小時。混合物於減壓下濃縮以及殘餘物藉 急速層析術（己烷：乙酸乙酯，7:3)純化獲得標題化合物（437 ^ 毫克，58%產率），呈白色固體。 b) 乙基-5，11-二氫-8-{2_[4-(111-咪唑-1-基）-2-甲基苯氧基] 乙基}_5_甲基-611_二吡啶并[3,2-1):2，，3，-4[1，4]二氮雜革-6-酮 8-[2-(4-溴-2-甲基苯氧基）乙基]-11-乙基-5,11-二氫-5·甲 基_611-二吡啶并[3,2-13:2，，3，<][1，4]二氮雜革-6-酮（30毫克

’ 〇·〇6毫莫耳），咪唑（7.0毫克，0.10毫莫耳），溴化亞銅（2 毫克，0.014毫莫耳）及碳酸铯（23毫克，〇.〇7毫莫耳）於硝基 苯（〇·8毫升.)之溶液於真空於氬氣氣氛下除氣。溶液加熱至 180°C歷36小時時間。混合物以二氯甲烷稀釋及過濾。所得 溶液以水洗滌，脫水（硫酸鋼），過滤及於減壓下濃縮。殘餘 物藉反相HPLC (康畢培普ADS-AQ 50 X 20毫米，5微米，120 埃，乙腈+0.10%三氟乙酸/水+0.10%三氟乙酸）純化，獲得 標題化合物1098之三氟乙酸鹽（28毫克，77%產率），呈黃色 膠狀物。 實施例16 (分錄1099) 85237.doc -49- 200404071 11-乙基-5,11-二氫-5-甲基-8-{2-[2_甲基-4-(4-吟唑基）苯氧 基]乙基}-61{_二0比症并[3,2-13:2’，3’4][1，4]二氮雜萆-6-酮 a) 4-(4^号唑基>2-甲基酚 2-溴_1-(4-羥基-3-甲基苯基）乙酮（200毫克，0·87毫莫耳） 於甲醯胺（10毫升）之溶液加熱至110°c歷24小時。於減壓下 蒸餾去除過量甲醯胺。所得殘餘物分溶於pH 7.0緩衝溶液 (10毫升）及乙酸乙酯（50毫升）。有機層以水（1〇毫升）及鹽水 (10毫升）洗滌，脫水（硫酸鎂），過濾及於減壓下濃縮。殘餘 物藉急速層析術（己烷：乙酸乙酯，1:1)純化，獲得標題化 合物（51毫克，33%產率）。 1>)11-乙基-5，11_二氫-5_甲基-8-{2-[2-甲基-4-(4-崎峻基）苯 氧基]乙基}-611-二^7比淀并[3,2-1):2’，3’_6][1，4]二氮雜革-6-酉同 DEAD (51.0毫克，0.29毫莫耳）逐滴添加至11_乙基_5，U-二氫-8_(2-經基乙基）-5-甲基-6H-二峨淀并[3,2-b:2，，3，-e] [1，4]二氮雜革-6·酮（72.8毫克，〇·24毫莫耳），4-(4-哼唑基）-2-甲基酚（51.0毫克，〇·29毫莫耳）及pph3 (76.8毫克，0·29毫莫 耳）於THF(4毫升）於25°C溶液。反應混合物於25°C攪拌2小 時。混合物於減壓下濃縮。殘餘物藉急速層析術（二氯甲烷 ••丙I同’ 95:5)純化獲得標題化合物1099 (23.3毫克，21%產 率），呈灰黃色固體。 實施例Π (分錄2001) 3’_[2·(1卜乙基-6，11-二氫-5-甲基_6_酮基-5H-二吡啶并 [3,2氺:2’，3’^][1，4]二氮雜革_8_基）乙氧基卜[1，1，-聯苯]_4_羧酸 a) 3’-裡基-Π，1’-聯苯]-4-幾酸甲g旨 85237.doc -50- 200404071 水性0·4 Μ碳酸鈉溶液（21.7毫升）添加至3-溴酚（500毫克 ，2·89毫莫耳）及4-二羥基硼基苯甲酸（480毫克，2.89毫莫耳） 於乙腈（14.5毫升）之溶液。混合物使用氬氣除氣（1〇分鐘）， 然後加入Pd(PPh3)4 (168毫克，〇·14毫莫耳）。反應混合物加 熱至9 0 C歷12小時。冷混合物以水性1 n鹽酸溶液酸化及以 乙酸乙酯萃取。有機層以鹽水洗滌，脫水（硫酸鎂），過濾及 於減壓下濃縮。殘餘物於乙醚（150毫升）之溶液使用過量醚 系CI^N2溶液（約〇·6 M)處理，然後於減壓下濃縮。殘餘物藉 急速層析術（己烷：乙酸乙酯，85:15)純化，獲得標題化合%〜 物（375毫克，57%產率），呈黃色固體。 b) 3’-[2-(11_ 乙基-6，11-二氫-5_甲基-6_酮基-511-二吡啶并 [3,2吨:2’，3’_6][1，4]二氮雜萆_8-基）乙氧基]_[1，1，-聯苯]-4-羧 酸甲酯 DEAD (84微升，〇·54毫莫耳）於THF(0.5毫升）之溶液以2 小時時間添加至U-乙基-5,11β二氫_8_(2_羥基乙基）-5_甲基 -6Η-二吡啶今[352_b:2，，3，_e][1，4]二氮雜箪 _6_酮（1〇〇毫克，丨 0.34¾莫耳）〗3，_羥基·[n，·聯苯]_4_羧酸甲酯（Η)毫克，〇 μ 毛莫耳）及PPh3(141毫克，〇·54毫莫耳）於THF(3.4毫升）冰冷 冷液。反應混合物於25t：攪拌12小時然後於減壓下濃縮。 ，餘物藉急速層析術（甲苯：乙酸乙酿，85:15)純化獲得標 題化合物（74毫克，43%產率），呈白色膠狀固體。 )3 [2-(11_乙基_6，u_二氫-5_甲基_6_酮基-5H_二吡啶并 [3,2七^’-叩/仁氮雜萆冬勒乙氧基卜⑴广聯苯卜心幾酸 杈性1 N氫氧化鈉溶液（3〇毫升，3〇〇毫莫耳）添加至 85237.doc

-51 - 200404071 3’-[2-(ll -乙基-6，11-二氫-5-甲基-6-酮基-5H-二吡啶并 [3,2-b:2’，3’_-eHM]二氮雜萆-8-基）乙氧基]-[1，Γ-聯苯]-4-羧 酸甲酯（74毫克，0.15毫莫耳）於THF於甲醇之2:1混合物及甲 醇（3.4毫升）之溶液。混合物於25°C攪拌2小時。所得溶液以 水性1 N鹽酸溶液酸化，混合物以乙酸乙酯萃取（3次）。合併 有機層以鹽水洗滌，脫水（硫酸鎂），過濾及於減壓下濃縮。 獲得標題化合物2001 (35毫克，49%產率），呈白色固體。 實施例18 (分錄3001) 4-{{4-[2-(11-乙基 _6，11_ 二氫-5 -甲基-6 -嗣基-5H-二外 1：淀并 [3,2-13:2’，3’4][1，4]二氮雜革-8-基）乙氧基]-3-甲基苯甲醯基} 胺基}苯甲酸 a) 4-羥基-3-甲基苯甲酸甲酯 4-羥基-3-甲基苯甲酸（5.13克，33·7毫莫耳）及水性12N鹽 酸溶液（1.0毫升）於甲醇（100毫升）之溶液加熱至回流歷16小 時。讓反應混合物於減壓下濃縮，殘餘物攝取於乙酸乙酯 。所得溶液以水性飽和碳酸氫鈉溶液及鹽水洗滌，脫水（硫 酸鎂），過濾邊於減壓下濃縮。殘餘物使用己烷：乙酸乙酯 (9:1)濕磨，獲得標題化合物（4.70克，84%產率），呈嗶嘰色 固體。 ^〇4-[2-(11-乙基-6，11-二氫-5-甲基-6-酮基-511-二吡啶并 [3,2-b:2’，3’-e][l，4]二氮雜萆-8-基）乙氧基]-3-甲基苯甲酸甲酯 DIAD(250微升’ 1.27¾莫耳）於THF(1毫升）之溶液逐滴添 加至11_乙基-5，11-二氫-8_(2-每基乙基）-5-甲基-611-二叶1：淀 并[3,2-b:2’，3’-e][l，4]二氮雜萆-6-酮（346 毫克，1.16 毫莫耳) 85237.doc -52- 200404071 ，4-羥基-3-甲基苯甲酸甲酯（212毫克，1.27毫莫耳）及pph3 (333毫克，1.27毫莫耳）於THF (5毫升）於25°C溶液。反應混 合物於25 C授拌1小時。混合物於減愿下濃縮。殘餘物藉急 速層析術（己烷··乙酸乙酯，1:1)純化獲得標題化合物（471 毫克，91%產率），呈白色固體。 c) 4-[2-(11-乙基6，11-二氫-5-甲基-6_嗣基_511-二\7比淀并 [3,2吨:2’，3’4][1，4]二氮雜革-8-基）乙氧基]-3_甲基苯甲酸 4-[2-(11-乙基-6,11-二氫_5_甲基-6-酮基-5H_二峨啶并 [3,2-b:2，3’-e][l，4] 一氮雜萆-8-基）乙氧基]-3 -甲基苯甲酸甲 酿（471毫克，1.05毫莫耳）及水性1 N氫氧化鈉溶液（5 〇毫升， 5·〇毫莫耳）於甲醇（10毫升）及THF(5毫升）之溶液加熱至5(Γ(： 歷5小時。水性1 N鹽酸溶液（6毫升）添加至冷反應混合物。 所知懸浮液經過滤’固體以水洗滌及脫水，獲得標題化合 物（382毫克，83%產率），呈白色固體。 d) 4-[2-(11-乙基-6,11_二氫-5-甲基-6 -酮基-5H·二p比淀并 [3,2-1>:2’，3’<][1，4]二氮雜萆-8_基）乙氧基]_3-甲基苯甲醯氯 (C0C1)2(23微升，0.87毫莫耳）及DMF(10微升）添加至 4·[2-(11-乙基_6，11_二氫-5-甲基_6酮基-5H-二吡啶并 [3,2-1):2’，3’<][1，4]二氮雜萆_8—基）乙氧基]_3-甲基苯甲酸 (52.8¾克，〇.12耄莫耳）於二氯甲燒（5毫升）之溶液。反應混 合物加熱至回流歷1小時。冷混合物於減壓下濃縮獲得標題 化合物（55毫克，100%產率），其未經進一步純化即供使用。 e) 4-{{4_[2-(11-乙基-6，11·二氫-5-甲基-6-酮基-5H_二吡啶 并[3,2-1):2’，3’4][1，4]二氮雜萆-8-基）乙氧基]-3-甲基苯甲醯 85237.doc -53- 200404071 基}胺基}苯甲酸甲酯 4_[2_(11乙基-6,11-二氫-5-甲基-6_酮基-5H-二外t淀并 [3,2-1>:2’，3’<][1，4]二氮雜蕈-8-基）乙氧基]-3-甲基苯甲醯氯 (47·0毫克，0.11毫莫耳），4-胺基苯甲酸甲酯（15.8毫克，o.u 毫莫耳）及三乙基胺（15.3微升，0.11毫莫耳）於二氯甲烷（4毫 升）之溶液於25°C攪拌5小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋 ’所得溶液依次以水性飽和碳酸氫鋼溶液及鹽水洗務，脫 水（硫酸鎂），過濾及於減壓下濃縮。殘餘物藉急速層析術（己 烷：乙酸乙酯，1:1)純化，獲得標題化合物（45毫克，76% 產率），呈白色固體。 f) 4_{{4-[2-(11·乙基 _6，11_二氫-5-甲基-6-酮基-5H-二吡啶并 [3,2-b:2，3 _e][l，4]二氮雜萆·8_基）乙氧基]·3_甲基苯甲酸基} 胺基}苯曱酸 4-{{4-[2-(11_乙基-6，11_二氫-5-甲基-6-酮基_511_二吡啶并 [3,2-b.2，3 -e][l，4]一氣雜革-8-基）乙氧基]-3-甲基苯甲龜基} 胺基}苯甲酸甲酯（43.0毫克，0.076毫莫耳）及水性i N氫氧化 鈉溶液（0·5毫升，〇·5毫莫耳）於乙腈（4毫升）及水（〇·2毫升） 之、;m合物於2 5 C擾摔4 8小時。反應混合物於減壓下濃縮， 殘餘水相以水性1 N鹽酸溶液酸化。所得懸浮液經過滤，回 收固體經脫水，獲得標題化合物3001(22毫克）。經由使用水 性1N氫氧化鈉溶液獲得對應鈉鹽（18毫克，42%產率），呈白 色固體。 實施例I9 (分錄30〇4) 4-[2-(11-乙基_6，11_二氫-5-甲基酮基_5H_二吡啶并 85237.doc -54- 200404071 [3,2_1>:2’，3’<][1，4]二氣雜革-8-基）乙氧基]_3-甲基-；^-(1-氧 化基-4-吡念基）苄醯胺 a) 4-[2-(11-乙基-6，11-二氫-5-甲基-6_酮基_511_二？比淀并 [3,2-1):2’,3’4][1，4]二氮雜革-8-基）乙氧基]_3_甲基->^(4-叶匕 啶基）苄醯胺 4-[2-(11-乙基_6，11_ 一氣-5-甲基·6·嗣基-5H·二峨淀并 [3,2-匕2’，3’4][1，4]二氮雜革-8-基）乙氧基]-3-甲基苯甲醯氯 (47·4毫克，0.11毫莫耳），4-胺基吡啶（9.88毫克，〇·ΐι毫莫 耳）及三乙基混合物（15·3微升，0.11毫莫耳）於二氯甲烷（4毫 升）之溶液於25 °C攪拌5小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋 ，所得溶液依次以水性飽和碳酸氫鈉溶液及鹽水洗滌，脫 水（硫酸鎂），過濾及於減壓下濃縮，獲得標題化合物（58毫 克，100%產率），呈無色油。 b) 4_[2-(11-乙基-6，11-二氯-5-甲基-6-銅基_511_二？比淀并 [3,2-1>:2’，3’-6][1，4]二氮雜革-8-基）乙氧基]-3-甲基-]^_(1-氧 化基-4-吡啶基）芊醯胺 4-[2-(11-乙基·6，11·二氯-5-甲基-6 -嗣基-5H-二p比淀并 [3,2_13:2，，3，<][1，4]二氮雜革-8-基）乙氧基]_3-甲基-：^-(4-吡 啶基）芊醯胺（52.0毫克，0.10毫莫耳）及80% MCPBA (35毫克 ，0.16毫莫耳）於二氯甲烷（4毫升）之溶液於25 °C攪拌4小時。 加入水性飽和碳酸氫鈉溶液，分離各相。有機層經脫水（硫 酸鎂），過濾及於減壓下濃縮。殘餘物藉反相HPLC (康畢培 普ADS-AQ 50 X 20毫米，5微米，120埃）使用乙腈/水含三氟 乙酸（0.06%)之梯度純化，獲得標題化合物3004 (19毫克， 85237.doc -55- 200404071 36%)，呈白色固體。 實施例20 (分錄3〇22) 4-{{4_[2-(11-乙基-6，11-二氫_5-甲基_6-酮基-511_二吡啶并 [3,2b.2 ,3 _e][l，4]一氮雜萆_8_基）乙氧基]_3_甲基苯基}胺 基}苯甲酸 a) Ν-{4-[2-(11-乙基-6，11-二氫—5-甲基_6__基-511-二峨淀并 [3,2 b.2 53 -e] [ 1,4] 一氮雜革-8-基）乙氧基]-3_甲基苯基卜胺 基甲-二甲基乙@旨 DIAD(258微升，1.31毫莫耳）於THF(4毫升）之溶液以2小 時時間添加至11-乙基-5，u_二氫-8_(2_羥基乙基）_5_甲基 -6H-二吡啶并[3,2吨:2，，3,1][1，4]二氮雜萆-6酮（3〇〇毫克， 1.01毫莫耳），N-(4-羥基·3-甲基苯基）胺基甲酸u-二甲基乙 酯（225毫克，ΐ·〇ι毫莫耳）及pph3(343毫克，131毫莫耳）於 THF (12¾升）於25°C溶液。反應混合物於25°C攪拌1小時。 混合物於減壓下濃縮。殘餘物藉急速層析術（己烷：乙酸乙 酉旨，7:3至1:1)純化獲得標題化合物（23〇毫克，45%產率）， 呈白色固體 b) 11_乙基_5，11_二氫-8-[2-(4-胺基-2_甲基苯氧基）乙基]·5· 甲基_611-一?比淀并[3,2-1):2’，3’4][1，4]二氮雜革_6-酮 >^{4-[2-(11-乙基-6，11-二氫-5-甲基-6-酮基-511-二吡啶并 [3,2^:2’，3’<][1，4]二氮雜萆_8-基）乙氧基]-3_甲基苯基}-胺 基甲酸1，1-二甲基乙酯（540毫克，1.07毫莫耳）及4 Ν鹽酸於 1，4-二巧燒（5·〇毫升，20毫莫耳）之混合物於25°C攪拌2小時 。反應混合物於減壓下濃縮。殘餘物攝取於水（6毫升），所 85237.doc -56- 200404071 得溶液以乙酸乙酯洗滌。水層以水性2 N氫氧化鈉溶液調整 為驗性（pH分），混合物以乙酸乙酯萃取。有機層經脫水（硫 酸鎂），過濾及於減壓下濃縮，獲得標題化合物（398毫克， 92%產率），呈嗶嘰色泡沫體。 。）4-{{4-[2_(11-乙基-6，11-二氫_5-甲基-6-酮基_511_二吡啶 并[3,2斗:2’，3’^][1，4]二氮雜萆-8-基）乙氧基]_3-甲基苯基} 胺基}苯甲酸乙酯 11-乙基-5，11-二氫-8-[2-(4-胺基-2-甲基苯氧基）乙基]_5· 甲基-6H-二吡啶并[3,2_匕2，，3,4][1，4]二氮雜萆-6-酮（1〇〇毫% 克，0.25毫莫耳），4-溴苯甲酸乙酯（6ΐ·〇微升，〇·37毫莫耳）一 ，第三丁氧化鈉（36.0毫克，〇·37毫莫耳），Pd2(dba)3 (2.5毫 克，27微莫耳）及（+/_)-ΒΙΝΑΡ(5·0毫克，8.0微莫耳）於甲苯（8 毫升）之經除氣之混合物於氮下加熱至1〇5歷48小時。冷 反應混合物以乙酸乙酯稀釋，經矽藻土之短襯墊過濾，於 減壓下濃縮。殘餘物藉急速層析術（己燒：乙酸乙酯，丨：i) 純化’獲得標題化合物（55毫克，40%產率），呈白色固體。 d) 4-{{4-[2-(41-乙基-6，11-二氫-5-甲基-6-酮基-5H_ 二吡啶% 并[3,2-匕2’，3’4][1，4]二氮雜萆_8-基）乙氧基]_3-甲基苯基} 胺基}苯甲酸 4-{{4-[2-(11-乙基 _6，11·二氫-5_ 甲基-6-酮基-5H-二吡啶并 [3,2-&2’，3’<][1，4]二氮雜革-8-基）乙氧基]-3-甲基苯基}胺 基}私甲fee乙醋（55·0毫克，〇·ι〇毫莫耳）及水性1 n氫氧化裡 溶液（1.0毫升，1·〇毫莫耳）於THF (3毫升）及甲醇（1毫升）之 溶液於25°C攪拌18小時。反應混合物以水性1 Ν鹽酸溶液調 整為酸性（pH 6.5)，以乙酸乙酯萃取（2次）。合併有機層經脫 85237.doc -57- 200404071 水（硫fee鐵），過滤及於減壓下丨辰縮。殘餘物藉反相pjPLc (康 畢培普ADS-AQ 50义20毫米’ 5微米，120埃）使用乙腈/水含 三氟乙酸（0.06%)之梯度純化。所得固體（三氟乙酸鹽）溶解 於乙酸乙酿’溶液使用水性1 ·0 N鹽酸溶液萃取（2次）。合併 水層以水性1 N氫乳化鈉溶液|周整為6·〇·6·5，所得溶液以乙 酸乙目旨萃取（2次）。合併有機層經脫水（硫酸鎂），過濾、及於 減壓下濃縮。殘餘物（17毫克，32微莫耳）懸浮於乙腈（3毫升） ，加入水性0·02 Ν氫氧化鈉溶液（ι·62毫升，32微莫耳），混 合物經超音波處理至獲得均質溶液。溶液經冷凍及來乾，$ 獲得標題化合物3022之鈉鹽（15毫克，29%產率），呈白色固 體。 實施例21 (分錄4011) 4-[2-(11乙基-6，11·二氫-5-甲基酮基-5H-二峨淀并 [3,2-匕2’，3’<][1，4]二氮雜萆-8-基）乙氧基]-3-甲基苯甲酸醯肼 4-[2-(11-乙基-6，11-二氫-5-甲基-6-酮基-5Η-二吡啶并 [3,2-1):2’，3’4][1，4]二氮雜萆-8_基）乙氧基]_3-甲基苯甲酸甲 酉旨（55.0宅克，-0.12¾莫耳）及耕（130微升，4·14毫莫耳）於乙 η - 醇（10毫升）之溶液加熱至回流歷16小時。反應混合物於減壓 下濃縮。殘餘物藉反相HPLC (康畢培普ADS-AQ 50 X 20毫米 ，5微米，120埃）使用乙腈/水含三氟乙酸（〇·〇6%)之梯度純化 ，獲得標題化合物4011 (23毫克，42%)，呈三氟乙酸鹽。 實施例22 (分錄4013) 4-[2-(11-乙基-6，11-二氫-5·甲基-6-酮基-5Η-二吡啶并 [3,2-1^2’，3’<][1，4]二氮雜萆-8_基）乙氧基]-3-甲基-]^(甲基 磺醯基）芊醯胺 85237.doc -58- 200404071 1·0 M DCC於二氯甲烷之溶液（〇·25毫升，0.25毫莫耳）添 加至4_[2-(l·! -乙基_6，11_二氫_5_甲基-6-g同基-5H-二峨淀并 [3,2-b:2’，3’_e][l，4] 一氮雜革-8-基）乙氧基]-3-甲基苯甲酸 (50.0毫克，0.11毫莫耳），DMAP(24毫克，〇·19毫莫耳）及 ]^己8〇2：^112(5 5毫克，0.58毫莫耳）於丁1^(5毫升）之混合物。 於25°C揽拌72小時後，反應混合物以水性1 N鹽酸溶液酸化 及以乙酸乙酯萃取。有機層以鹽水洗滌，脫水（硫酸鎂），過 濾及於減壓下濃縮。殘餘物藉急速層析術（乙酸乙g旨··己烷 ，50%至100%含1%乙fe)純化，獲得標題化合物4013 (25毫 克，42%產率）。 表1

200404071 85237.doc 化>4勿 緣編號 R2 R4 R6 R11 C' Cn 環D m/z (MH)+ 1005 Η Η Me Et H Me 509 1006 Η Η Me Et H Cl co2h 529 1007 Η Η Me Et H H \^-co2h 509 1008 Η Η Me Et Me H 523 1009 Η Me Η Et Me H 523 1010 Η Η Me Et Me H Me 537 1011 Η Η Me Et Me H \ co2h 537 1012 Η Η Me Et H H 495 1013 Η Η Me Et Me H 509 -60- 200404071 化勿 分錄編號 R2 R4 Rb R11 C' C" 環D m/z (MH)+ 1014 Η Η Me Et H H 509 1015 Η Η Me Et Me H 523 1016 Η Η Me Et Me H we 537 1017 Η Η Me Et Me H xco2h 523 1018 Η Η Me Et Me H ^brF co2h 527 1019 Η Η Me Et Me H V co2h 529/ 531 1020 Η Η Me Et Me H co2h 561/ 563 1021 Η Η Me Et Me H V^-co2h 537 1022 Η Η Me Et Me H 541 1023 Η Η Me Et Me H \^-co2h 537 85237.doc -61 - 200404071 85237.doc 化 編 R2 R4 Rb R11 C' C" 環D m/z _)+ 1024 Η Η Me Et Me H 541 1025 Η Η Me Et Me H 557/ 559 1026 Η Η Me Et Me H 553 1027 Η— Η Me Et Me H \^co2h 568 1028 Η Η Me Et Me H Y^V-C〇2H 523 1029 Η Η Me Et Me H 527 1030 Η Η Me Et Me H J^v-C02H 539 1031 ,Η Η Me Et H H 513 1032 Η Η Me Et Me H Cl 543/ 545 1033 Η Η Me Et Me H \〇H 525 -62- 200404071 85237.doc 化擁 鱗編號 R2 :<4 Rb R11 C' C" 環D m/z (MH)+ 1034 Η Η Me Et Me H xnh2 524 1035 Η Η Η Et Me H \^V-co2h MeO 555 1036 Η Η Me Et Me H Me-Λ^Ζ C〇zH 537 1037 Η Η Me Et Me H C〇2R 553 1038 Η Η Me Et Me H V- Cl 557/ 559 1039 Η Η Me Et H H S\x^-C〇2H 502 1040 ft Η Me Et H H 486 1041 Η Η Me Et Me H N\〇/^-C〇2H 500 1042 Η Η Me Et H H \^^co2h 501 1043 Η Η Me Et Me H 515 -63- 200404071 85237.doc 化糾勿 編號 R2 R4 Rb R11 C* C" 環D m/z (MH)+ 1044 Η Η Me Et Me H V (\s/^co2H 515 1045 Η Η Me Et H H \^^co2h 485 1046 Η Η Me Et Me H 499 1047 Η — Η Me Et H H ^Me co2h 499 1048 Η Η Me Et H H X. 513 1049 Η .二 Η Me Et Me H 、co2h 527 1050 Ή Η Me Et H H 485 1051 Η Η Me Et H H %、 co2h 499 1052 Η Η Me Et Me H 气-N' Me^^J^C〇2H 513 -64- 200404071 85237.doc 化料勿 分綠編號* R4 Rb R11 C' C" 環D m/z (MH)+ 1053 Η Η Me Et Me H N—N co2h 500 1054 Η Η Me Et Me H co2h 510 1055 Η Η Me Et Me H ^Q： co2h 510 1056 Η Η Me Et Me H > ho2c 510 1057 Η Η Me Et Me H F 541 1058 Η Η H Et Me H 509 1059 Η Η Me H Me H 495 1060 Η Η Me Et Me H \^co2h HO 539 65- 200404071 85237.doc 化糾勿 分錄編號 R2 R4 Rb R11 C, C" 環D m/z (MH)+ 1061 Η Η Me Et H H 453 1062 Η Η Me Et H H 453 1063 Η Η Me Et Me H 466 1064 Η Η Me Et Me H y 0_ 482 1065 Η Η Me Et Me H Me 480 1066 Η Η Me Et Me H < /? 496 1067 Η Η Me Et Me H 466 1068 Η Η Me Et Me H 482 1069 Η Η Me I Me H V 494 1070 Η Me H Et Me H "Cr 482 -66- 200404071 85237.doc 化射勿 分錄編號 R2 R4 Rb R11 C· C" 環D m/z (MH)+ 1071 Η Me Η I Me H 494 1072 Η Η Me Et Me H Me 480 1073 Η Η Me Et Me H V Me 496 1074 Η: Η Me Et Me H v Me >5 480 1075 Η Η Me Et Me H / Me 496 1076 Η Η Me Et Me H 480 1077 Η Η Me Et Me H 496 1078 Ή Η Me Et Me H Me 510 1079 Η Η Me Et Me H nh2 481 1080 Η Η Me Et Me H < ul NHz 495 -67- 200404071 85237.doc 化錄 絲編號 R2 R4 Rb R11 C' C" 環D m/z (MH)+ 1081 Η Η Me Et Me H nh2 495 1082 Η Η Me Et Me H / /NH2 Me 495 1083 Η Η Me Et Me H 466 1084 Η Η Me Et Me H 0 482 1085 Η Η Me Et Me H 480 1086 Η Η Me Et Me H V^y-Me \^N+ 、0_ 496 1087 Η Η Me Et Me H "VyMe \^N Me 494 1088 Η Η Me Et Me H rN：〇- Me 510 1089 Η Η Me Et Me H \^N； Me 480 •68- 200404071 85237.doc 化錄 分錄編號 R" R4 R6 R11 C' C" 環D m/z (MH)+ 1090 Η Η Me Et H H "d 452 1091 Η Η Me Et H H 〇 468 1092 Η Η Me Et H H ’V 458 1093 Η Η Me Et Me H 487 1094 Η Η Me Et Me H ’V V H 455 1095 Η Η Me Et Me H V 469 1096 Η Η Me Et Me H 人H 455 1097 Η Η Me Et Me H X 严 b 469 1098 Η Η Me Et Me H Λ 455 1099 Η Η Me Et Me H 456 -69- 200404071 85237.doc 化糾勿 編號 R" R4 Rb R11 C* C" 環D m/z (MH)+ 1100 Η Η Η Et Me H 468 1101 Η Η Me Et H H 451 1102 Η Η Me Et Me H OH 481 1103 Η Η Me Et Me H <CrF 517 1104 Η Η Me Et ch2〇h H 539 1105 Η Η Me Et Me H Me 479 1106 Η Η Me Et Me H , OH ^^\^oo2h 539 1107 Η Η Me Et Me H 457 1108 Η Η Me Et Me H y O' co2h 526 1109 Η Η Me Et Me H f 526 -70- 200404071 85237.doc 化錄 嫌編號 R2 R4 Rb R11 C, C" 環D m/z (MH)+ 1110 Η Η Me Et Me H 530 S\^^C〇2Et 表2

化緣 編號 R" R4 R6 R11 環D m/z (MH)+ 2001 H H Me Et Φ h〇2c 495 2002: H H Me Et d co2h 495 2003 H H Me Et δ 451 -71 - 200404071 表3

化錄 練編號 R4 R" E 環D MSES+ 1 (MH) 3001 Η Me CONH COOH 552 3002 Η Me CONHCH2 ^000, 566 3003 Η Me c〇nhch2 539 3004 Η Me CONH A 525 3005 Η Me CONH ^XXcOOH 566 3006 ,Η Me C〇NMeCH2 "tXcOOH 580 3007 Η Me CONH ☆ lc〇〇H 573 3008 Η Me CO 人1 544 3009 Η Me c〇nhs〇2 572 85237.doc -72- 200404071 化錄 緣編號 FT R" E 環D MS ES+ (MH) 3010 Η Me CONH 566 3011 Η Me CONH COOH 552 3012 Η Me CONH 〇 八 COOH 583 3013 Η Me CONH 525 ( 3014 Η Me CONH ^〇L COOH 553 3015 Η Me CONH 525 3016 Η Me CONMe COOH 566 3017 Me H CONH ’XX COOH 552 3018 ,Me H CONH ^ΐΧοΟΟΗ 566 1 3019 Me H CONH 525 3020 Me H CONH ’XT 525 3021 Η Me CONH OH 525 85237.doc -73 - 200404071 85237.doc 化糾勿 鱗編號 R4 R0 E 環D MS ES+ (MH) 3022 Η Me NH ί ho2c 524 3023 Η Me NMe Φ ho2c 538 3024 Η Me NH h〇2c 538 3025 Η Me NH Φ ho2c 525 3026 Η Me NH rT co2h 531 3027 ,Η Me CO Φ ho2c 537 3028 Η Me S02 Φ ho2c 573 -74- 200404071

85237.doc -75- 200404071 表4

化錄 分錄編號 FT R" E m/z (MH)+ 4001 Η Me NH rMe 446 4002 Η Me ^co2h Y V^Me 0 504 4003 Η Me /^\^co9h rvi Yuyu, 〇 580 4004 Η Me NH H ^r*NV^C〇2H 505 4005 Η Me NH、 M 〇--Μθ οΛο 482 4006 ，Η Me NH y^v-c〇2H 0 504 4007 Η Me NH 558 4008 Η Me NH V^V-C02H 0 Me Me 532 4009 Η Me NH Y7Vc〇2h 0 516 85237.doc -76- 200404071 分錄編號 FT R" E m/z (MH)+ 4010 Η Me NH Y^V-C〇2H 〇 502 4011 Η Me c〇nhnh2 447 4012 Η Me CONH-C(Me)2-COOH 518 4013 Η Me C0NH-S02-Me 510 4014 Η Me C〇NH-CHrC(Et)2-C〇〇H 560 4015 Η Me CONH-NH-CH2-COOH 527 4016 Η Me CONH-NH-Me 461 4017 Η Me CONH-C(Me)2-CH2-COOH 532 4018 Η Me conh"^<^ooh 558 4019 Me H CONH-NH2 447 4020 Η Me S〇2NH-CH2-C〇〇H 526 反轉錄酶（RT)檢定分析 檢定分析說明於WO 01/96338,其内容以引用方式併入此 處。 結果以IC5〇 (nM)及EC5〇 (nM)列舉於表5。 表中圖說： IC5〇： Α=>10θ nM; B=100 nM-50 nM; C=<50 nM; EC5〇: A=>50 nM; B=50 nM-10 nM; C=<10 nM;以及 NT=未試驗 77- 85237.doc 200404071 表5 式I化合物之野生型及突變株之反轉錄酶抑制作用

分錄編號 Ι〇50 WTRT (ηΜ) IC50 K103N/Y181C (nM) EC5〇 WT RT (nM) EC5〇 K103N/Y181C (nM) 1001 C B C A 1002 C C c NT 1003 C C c C 1004 C A c A 1005 C A B A 1006 C B B A 1007 C B B A 1008 C C C C 1009 C C B B 1010 C C NT B 1011 C C C B 1012 c A C B 1013 c C C B 1014 c A C B 1015 c C C C 1016 c B NT NT 1017 c C NT NT 1018 c C NT NT 1019 ^ c B B A 1020 3 c C NT NT 1021 c C NT B 1022 NT C C C 1023 NT B NT NT 1024 C C NT B 1025 C C NT NT 1026 C C NT B 1027 c B NT NT 1028 c A NT B -78- 85237.doc 200404071 85237.doc

化>4勿 分^彔編號 ic5〇 WTRT (nM) IC5〇 K103N/Y181C (nM) ECs〇 WT RT (nM) EC5〇 K103N/Y181C (nM) 1029 C B NT NT 1030 c A NT NT 1031 c A C NT 1032 c B NT B 1033 c B NT A 1034 c C C C 1035 c C NT A 1036 c B NT B- 1037 c B NT B 1038 c C NT B 1039 c A NT NT 1040 c A NT NT 1041 c C A A 1042 c B B B 1043 c C C B 1044 c C C B 1045 c B NT NT 1046 c A C A 1047 c A B A 1048 c A NT NT 1049 c A NT NT 1050 A NT NT NT 1051 c A A A 1052 c A B A 1053 c B A A 1054 c C NT B 1055 NT C C C 1056 NT C NT NT 1057 C C NT NT 1058 C B C B 1059 c A C A -79- 200404071 85237.doc

化^J _編號 〇50 WTRT (nM) IC50 K103N/Y181C (nM) EC50 WT RT (nM) EC5〇 K103N/Y181C (nM) 1060 C C B B 1061 C A NT NT 1062 C A NT NT 1063 NT C C C 1064 NT C C C 1065 C C NT NT 1066 B NT NT NT 1067 C C NT C 1068 C C C C 1069 C A C B 1070 NT C NT C 1071 NT B C B 1072 NT C NT C 1073 C C C C 1074 C C NT NT 1075 C C C C 1076 C C NT NT 1077 C C NT NT 1078 C C NT NT 1079 C C NT NT 1080 C C NT NT 1081 C C NT NT 1082 C C NT NT 1083 C C C C 1084 C C NT NT 1085 C C NT NT 1086 C C NT NT 1087 C C NT NT 1088 C C NT NT 1089 NT C NT C 1090 C B C B -80- 200404071 85237.doc

化知勿 分錄編號 1〇50 WTRT (nM) ic5〇 K103N/Y181C (nM) EC50 WT RT (nM) EC50 K103N/Y181C (nM) 1091 C c C C 1092 C A NT NT 1093 C C C C 1094 C C C C 1095 C C C C 1096 C C NT C 1097 C B NT B 1098 NT C NT C 1099 C C C C 1100 C NT C B 1101 C B C A 1102 C C C C 1103 c B NT NT 1104 c C C B 1105 c C NT NT 1106 c B B A 1107 c A NT NT 1108 c C B B 1109 c C A A 1110 c A NT NT 2001 A NT NT NT 2002 A NT NT NT 2003 C A NT NT 3001 C C C B 3002 C C NT NT 3003 C B NT NT 3004 C C C C 3005 C C C B 3006 C B NT NT 3007 c C B A 3008 c B B NT -81 - 200404071 85237.doc

化錄 編號 Ι〇50 WTRT (ηΜ) IC50 K103N/Y181C (nM) EC50 WT RT (nM) EC50 K103N/Y181C (nM) 3009 C A B A 3010 c C B B 3011 c A B A 3012 c B A A 3013 c C NT NT 3014 c C NT B 3015 c C NT NT 3016 c B NT B 3017 c C B A 3018 c C B A 3019 c B C C 3020 c C C C 3021 c C C C 3022 c C C B 3023 c B NT NT 3024 c C C C 3025 NT C NT B 3026 NT B C B 3027 C B C B 3028 C C NT A 3029 NT C NT A 3030 C C A A 3031 C C B A 3032 C C B A 3033 C A C B 3034 C C NT A 3035 C C NT NT 3036 NT C NT C 3037 NT C NT C 4001 C B NT NT 4002 C A NT NT -82- 200404071 85237.doc

化錄 練編號 Ι〇50 WTRT (nM) ic50 K103N/Y181C (nM) ECs〇 WT RT (nM) ECs〇 K103N/Y181C (nM) 4003 B A NT NT 4004 C A B NT 4005 C C NT NT 4006 C B B A 4007 C A C C 4008 C A C B 4009 C A C A 4010 C B A NT 4011 C C C C 4012 C B B A 4013 C A B A 4014 C C C B 4015 C A B NT 4016 C C C C 4017 C A C A 4018 C A C B 4019 C B NT NT 4020 C C A A 83-

Claims (1)

1. 200404071 拾、申請專利範園： 1· 一種式I表示之化合物··

   其中 R2係選自Η、（Cm)烷基、鹵原子、鹵烷基、OH、（Cl-6) % 烷氧基、ΝΗ((^_4烷基）或Ν((^·4烷基）2組成的組群； R4為Η或Me ; R5為Η或Me ; R11為Η、（Ci-4)燒基、（C3-4)環虎基及（Ci-4)燒基_(C34)環 垸基； A為（Cw)烷基之連接鍵； B為Ο或S ; η 為 0 或 1 ;； 其中當η為〇時： \ 環C為含1至4個選自〇、Ν及S組成的組群之雜原子之6員 或1〇員芳基或5員或6員雜環基， 該芳基及該雜環基選擇性經以1至4個選自下列組成 的組群之取代基取代·· 鹵原子及選擇性經以ΟΗ取代之（Ck)烷基； 以及E係選自： 85237.doc 200404071 (i) CONR12R13，其中R12 及 R13 各自分別為 Η、s〇2(Ci6) 烷基、1CN6)烷基-COOH、（CN6)烷基_(c3_7)環烷基，該 環烷基選擇性經以COOH取代； (ii) CONHNR14R15，其中R14及R15各自分別為η或選 擇性經以COOH取代之（Cw)烷基； (iii) NR16COR17,其中R16為H或選擇性經以C〇〇H取 代之（Ck)烷基或（C6-1())芳基-COOH ;以及R17為（C2-4) 烯基-COOH、（C3_7)環烷基-COOH、NH(CN6)烷基 -COOH ;選擇性經以COOH取代之（Cu)燒基；或（Cw) 烷基-(C3·7)環烷基，該環烷基選擇性經以COOH取代； (iv) NR18S02(CN6)烷基，其中R18為 η 或（Cn6)烷基； (v) S02NR19R2g，其中R19為η或（Cl6)烷基；以及r2〇 為選擇性經以COOH取代之（CU6)烷基；以及 (w) so2r21，其中R2i為（Cn6)烷基； 或當η為1時：環C定義如前；以及 Ε為單鍵$選自下列之連接基團··

   其中R22為Η或(Cw)烷基；

   其中R23為Η或（CN6)烷基； 85237.doc 、24200404071 (χ) RvV 其中R24為H或(Ck)烷基； (xi) *25 R 又 其中R25為H或（C丨·6)烷基； (xii) (xiii) (xiv) '26 V R28

   其中R26及R27各自分別為H4(Ci 6)烷基 其中R28為Η或(Cw)烷基；

   (xv) 其中R29為Η或（CU6)烷基；以及 R29

   (xvi) 以及 衰D為έ 1务4個選自〇、n及S組成的組群之雜原子之6員| 或1〇員芳基或5員或6員之雜環基，該芳基及該雜環基選 〕 擇性經以1至5個取代基取代，該等取代基係選自： ·' 商原子、ΝΗ2、Ν02、COOH、OH、C00(c“）烷基、 氧基、（C2_4)烯基-COOH、 (C3-7)環烷基-COOH及選擇性經以COOH或OH取代之 (CK)燒基； 或其鹽或前驅藥。 2·如申請專利範圍第1項之化合物，其中·· 85237.doc 200404071 R2係選自：Η、（Cm)烷基、鹵原子、鹵烷基、〇11或（Cl 6) 烷氧基；- 當η為0時環C選擇性經以··鹵原子及（Ci6)烷基取代；以 及E係選自： (I) CONR12R13，其中rU及r13各自分別為η、 SCMCu)烷基、（Cu)烷基 _CO〇h、（Cl 6)烷基 _(c3_7) 環燒基，該環燒基選擇性經以C〇〇h取代； (II) CONHNR14R15，其中ri^ri5各自分別為η或選 擇性經以COOH取代之（Cl_6)烷基； (ill) NR16COR17，其中Rb為Η或選擇性經以COOH取 代之（Cw)烷基或（C6-1G)芳基-COOH ;以及R17為（c2_4) 烯基-COOH、（C3.7)環烷基-C〇〇H、ΝΗγκ)烷基 -COOH;選擇性經以C00H取代之（Ci 6)燒基；或（Ci 6) 燒基-(C：3·7)環烷基，該環烷基選擇性經以c〇〇H取代； 以及 (iv) NI^SCMCu)烷基，其中Ri8為 η或（Cl-6)烷基； 或 當η為1時E為單鍵或選自下列之連接基團：

   (ix) 其中R22為Η或（CN6)烷基； 其中R23為Η或（C^)烷基； 85237.doc -4- 200404071

   ρ26 y (xii) 其中r26及R27各自分別為Η或（Ci_6)烷基 人》V (xiii) (xiv) (xv) R 28

   其中R28為Η或（CN6)烷基； 以及 R29 其中R29為Η或(Cw)烷基； 以及 環D選擇馋經以下列基團取代：鹵原子、ΝίΪ2、N〇2、c〇〇H 、OH、（Cu)燒氧基、（c2_4)晞基-CO〇H、（C3_7)環燒基 -COOH及選擇性經以COOH或OH取代之(Ci 6)烷基。 如申請專利範圍第1項之式I化合物，其中aA-CH2-Ch2_ ;8為〇; R2為 η、Me、〇^或_原子；R44h; R^Me ;R11為Η、Et或（C3-4)環烷基； 當η為0時，環C為選擇性經以丨至2個選自下列之取代基 取代之苯基：_原子及選擇性經以OH取代之（(^ 6)燒基 ;以及 85237.doc 200404071 或當η為1時，環C為選擇性經以1至2個選自下列之取代 基取代之苯基：鹵原子及選擇性經以〇H取代之（Ci-6)烷 基； 環D為苯基或含1至4個選自〇、n及S之雜原子之5或6員雜 環，該苯基及該雜環選擇性經以1至4個選自下列之取代 基取代： 鹵原子、NHyNOrCOOH'OH'COCKCu)^；!：、 (Ci.6) 烷氧基、選擇性經以COOH或OH取代之（Ck)烷基；以 及（C2-4)烯基 _COOH、（C3_7)環烷基-COOH ; 或環D為P塞吩、咬喃、T2塞峻、崎唆、異崎唆、ίί比唆、三 峻、咪峻、ρ比淀、峨淀-Ν-氧化物、峨淀酮、喊淀或四峻 ，其各自選擇性經以1或2個選自下列之取代基取代：鹵 原子、NH2、COOH、OH、（Ci-6)烷氧基、選擇性經以COOH 或OH取代之（C^)烷基。 4.

   如申請專利範圍第3項之化合物，其中R2為Η、F或C1 ; R11為Et或J裒丙基；η為0以及環C為選擇性經以（Cu)烷基 取代之苯基；或η為1以及環C為：

   Ε或

   其中C1為（Cu)烷基以及Cii為Η、鹵原子或（Ci-6)烷基；以及 環D係選自： -選擇性經以1至3個選自下列之取代基取代之苯基： COOH、OH '(Cu)烷基-COOH或（Cu)烷基（〇H)_COOH、 85237.doc -6 - 200404071 (Ci-6)烷基、鹵原子、（Cu)烷氧基、nh2&no2 ; -嘧吩 < 呋喃或噻唑，其各自選擇性經以1至3個下列之 取代基取代：NH2、COOH及選擇性經以COOH取代之 (Ci.6)fe 基； •選擇性經以1或2個（Ci_6)烷基取代基取代之咪唑； -選擇性經以1至2個選自下列之取代基取代之吡唑： COOH、選擇性經以COOH取代之（(^-。烷基； -經以COOH取代之三唑； -選擇性經以COOH取代之異嘮唑； -订咢口坐； -吡啶或吡啶-N-氧化物，其各自選擇性經以1至3個選 自下列之取代基取代：COOH、（Cu)烷基、鹵原子、NH2 及OH ; -嘧啶； -選擇性經以1至2個選自下列之取代基取代之吡啶酮 :選擇性經以COOH取代之（Cu)烷基；或 -四口坐 〇 - 5.如申請專利範圍第4項之式I化合物，其中R2為Η ; R11為 Et ; C1 為 CH3 以及 Cu為 Η、C1 或 CH3 ; 環D係選自： -選擇性經以選自1或2個選自下列之取代基取代之苯 基：COOH、CH2COOH、CH2CH2COOH、CH3、F、cn、 OMe、N02、NH2及 OH ; -嘧吩、呋喃或嘧唑各自為無取代或經以COOH、 85237.doc 200404071 -CH2-COOH或nh2—取代或二取代； -咪唑其為無取代或經以Me—取代； -吡唑為無取代或經以Me、COOH或-CHrCOOH—取代 或二取代； -吡啶或吡啶_N-氧化物其係經以Me、CH、NH2或OH — 取代或二取代； 環D為p比淀-N-氧化物；以及

   -吡啶酮其於氮原子經以-CH2-COOH—取代。 6 ·如申請專利範圍第5項之化合物，其中環D為：

   d丨 D11 其中D、COOH、選擇性經以COOH取代之（Cu)烷基、或 鹵原子；以及DH為COOH、OH、NH2、鹵原子、選擇性 經以COOH取代之（Cu)烷基，但及Du非皆為COOH。 7.如申請專，範圍第6項之化合物，其中D1為COOH、 -CH2COOH、Me、F或 C1 以及 Dii 為 OH、NH2、F、cn、 -CH2COOH或 COOH。 8·如申請專利範圍第5項之化合物，其中環D為經以COOH 、CH2COOH或CH2CH2COOH— 取代之苯基。 9·如申請專利範圍第1項或如申請專利範圍第3至8項中任 一項之化合物，其中η為0以及E係選自：CONHSOJCu)烷 基、CONHCCk)烷基-COOH、或CONHCCu)烷基-(C3_7)環烷 基-COOH ; CONHNH2、CONHNHMe、或 CONHNHCH2COOH ; 85237.doc 200404071 NR16COR17 其中R16為H或選擇性經以COOH或（C6_10)芳基-C〇〇H · 取代之（Cu)烷基；以及R17為（C2_4)烯基-COOH、（C3.7) 環烷基-COOH、N^Cu)烷基 _COOH ; (Cu)烷基 _(c3-7) 環虎基-COOH ;或選擇性經以COOH取代之（Ci_6)燒基 ;NHS02Me ; S02NHCH2C00H及 S02Me 〇 ' 10·如申請專利範圍第9項之化合物，其中E係於對位位置。 . 11 ·如申請專利範圍第1項或如申請專利範圍第3至8項中任 一項之化合物，其中η為1以及 _ .二？ Ε為單鍵或選自下列之連接基團·…c(〇)· ; -C(〇)_N(R22)-其中R22為Η或Me ; 烷基其中R23為η或 Me ’ -N(R )·«其中 r 為 η或 Me ; -NH-C(O)-; -NH-C(0)-NH ;-S02- ; -S02-NH-以及-C(0)-NH-S02·。 12. 如申請專利範圍第U項之化合物，其中E為選自下列之 連接基團：-C(0)-N(R22)-其中 R22為 H4Me; _N(R24)_其中 r24為 Η或 ^ie;以及NH-C(O)-。 13. 如申請專:利範圍第12項之化合物，其中£係位㈣位位 置。 ：·1 -- ， 14. -種治療或預防HIV感染之醫藥組合物，其包含—種如 申請專利範圍第1項或如中請專利範圍第3至8項中任一 項之式I化合物或其醫藥上可接受之鹽，以及一種醫藥上 可接受之载劑。 15. 如申請專利範圍第14項之醫藥組合物，其係組合一種抗 反轉錄病毒藥。 85237.doc -9- 200404071 16.-種預防由母親垂直感細V]給嬰兒之醫藥組合物， 包含一检如申請專利範圍第1項或如申請專利範圍第3至 8項中任-項之式!化合物或其醫藥上可接受之鹽，以及 一種醫藥上可接受之載劑。 17· -種如申請專利範圍約項或如申請專利範圍第⑷項 中任-項《式I化合物或其醫藥上可接受之鹽之用途，其 係用於製造治療或預防HIV感染之藥物。 85237.doc 200404071 染、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：第（ ）圖。 (二) 本代表圖之元件代表符號簡單說明： 捌、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：

   85237.doc