UA79285C2 - Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors and use thereof - Google Patents
Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors and use thereof Download PDFInfo
- Publication number
- UA79285C2 UA79285C2 UA20041210291A UA20041210291A UA79285C2 UA 79285 C2 UA79285 C2 UA 79285C2 UA 20041210291 A UA20041210291 A UA 20041210291A UA 20041210291 A UA20041210291 A UA 20041210291A UA 79285 C2 UA79285 C2 UA 79285C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- cooh
- optionally substituted
- svalkyl
- substituted
- methyl
- Prior art date
Links
- 229940042402 non-nucleoside reverse transcriptase inhibitor Drugs 0.000 title description 2
- 239000002726 nonnucleoside reverse transcriptase inhibitor Substances 0.000 title description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 157
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims abstract description 39
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims abstract description 31
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 26
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims abstract description 15
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 13
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims abstract description 8
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 8
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 claims description 61
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 34
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 34
- -1 substituted Chemical class 0.000 claims description 28
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 26
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 25
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 23
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N Furan Chemical compound C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 10
- 208000031886 HIV Infections Diseases 0.000 claims description 9
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 208000037357 HIV infectious disease Diseases 0.000 claims description 8
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical compound C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 208000033519 human immunodeficiency virus infectious disease Diseases 0.000 claims description 8
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 claims description 8
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 7
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N isoxazole Chemical compound C=1C=NOC=1 CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- UBQKCCHYAOITMY-UHFFFAOYSA-N pyridin-2-ol Chemical compound OC1=CC=CC=N1 UBQKCCHYAOITMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N Oxazole Chemical compound C1=COC=N1 ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N Pyrazole Chemical compound C=1C=NNC=1 WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000003536 tetrazoles Chemical class 0.000 claims description 4
- 150000003852 triazoles Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims description 3
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 claims description 3
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 2
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- RNFNDJAIBTYOQL-UHFFFAOYSA-N chloral hydrate Chemical compound OC(O)C(Cl)(Cl)Cl RNFNDJAIBTYOQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 238000012876 topography Methods 0.000 claims 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 abstract description 14
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 abstract description 14
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 abstract description 7
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 abstract description 4
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 abstract description 4
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 abstract description 3
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 abstract description 3
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 abstract description 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 abstract 3
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000006645 (C3-C4) cycloalkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 108010078851 HIV Reverse Transcriptase Proteins 0.000 abstract 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 95
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 80
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 66
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 60
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 49
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 45
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 44
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 40
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 33
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 29
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 24
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 24
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 22
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 15
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 238000000034 method Methods 0.000 description 13
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 108010092799 RNA-directed DNA polymerase Proteins 0.000 description 11
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N Benzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC=C1 KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 241000725303 Human immunodeficiency virus Species 0.000 description 10
- 241000713772 Human immunodeficiency virus 1 Species 0.000 description 10
- 102100034343 Integrase Human genes 0.000 description 10
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 10
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 9
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N diethyl azodicarboxylate Substances CCOC(=O)\N=N\C(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N 0.000 description 9
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N diphenyl Chemical group C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 9
- VVWRJUBEIPHGQF-MDZDMXLPSA-N propan-2-yl (ne)-n-propan-2-yloxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CC(C)OC(=O)\N=N\C(=O)OC(C)C VVWRJUBEIPHGQF-MDZDMXLPSA-N 0.000 description 9
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 8
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 8
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 8
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 8
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 7
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 7
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 7
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 7
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 7
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 6
- CVLAEJNQNKXNNN-UHFFFAOYSA-N diazepin-4-one Chemical compound O=C1C=CC=NN=C1 CVLAEJNQNKXNNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 6
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 6
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 6
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 6
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 6
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 6
- 108091032973 (ribonucleotides)n+m Proteins 0.000 description 5
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 5
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 5
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 5
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 5
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 5
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 5
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 5
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 5
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 5
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 5
- LRANPJDWHYRCER-UHFFFAOYSA-N 1,2-diazepine Chemical compound N1C=CC=CC=N1 LRANPJDWHYRCER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000053602 DNA Human genes 0.000 description 4
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 4
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 4
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 4
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 4
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 4
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 4
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 4
- SETMGIIITGNLAS-UHFFFAOYSA-N spizofurone Chemical compound O=C1C2=CC(C(=O)C)=CC=C2OC21CC2 SETMGIIITGNLAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229950001870 spizofurone Drugs 0.000 description 4
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- UDORKTOXFJWYDF-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1-(4-hydroxy-3-methylphenyl)ethanone Chemical compound CC1=CC(C(=O)CBr)=CC=C1O UDORKTOXFJWYDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IWJGMJHAIUBWKT-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-2-methylphenol Chemical compound CC1=CC(Br)=CC=C1O IWJGMJHAIUBWKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 108010014303 DNA-directed DNA polymerase Proteins 0.000 description 3
- 102000016928 DNA-directed DNA polymerase Human genes 0.000 description 3
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 101900297506 Human immunodeficiency virus type 1 group M subtype B Reverse transcriptase/ribonuclease H Proteins 0.000 description 3
- 101100237844 Mus musculus Mmp19 gene Proteins 0.000 description 3
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108020000999 Viral RNA Proteins 0.000 description 3
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 3
- 230000000798 anti-retroviral effect Effects 0.000 description 3
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 3
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 3
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 3
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 3
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 3
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 3
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- NQDJXKOVJZTUJA-UHFFFAOYSA-N nevirapine Chemical compound C12=NC=CC=C2C(=O)NC=2C(C)=CC=NC=2N1C1CC1 NQDJXKOVJZTUJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 3
- JXYPNRIYAMXJSE-UHFFFAOYSA-N 1,4-diazepin-6-one Chemical compound O=C1C=NC=CN=C1 JXYPNRIYAMXJSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HBOMLICNUCNMMY-UHFFFAOYSA-N 1-[4-azido-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-5-methylpyrimidine-2,4-dione Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1C1OC(CO)C(N=[N+]=[N-])C1 HBOMLICNUCNMMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- POXWDTQUDZUOGP-UHFFFAOYSA-N 1h-1,4-diazepine Chemical compound N1C=CC=NC=C1 POXWDTQUDZUOGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VJCJGAZNBKGBPK-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-4-(1,3-oxazol-4-yl)phenol Chemical compound C1=C(O)C(C)=CC(C=2N=COC=2)=C1 VJCJGAZNBKGBPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WRMNZCZEMHIOCP-UHFFFAOYSA-N 2-phenylethanol Chemical compound OCCC1=CC=CC=C1 WRMNZCZEMHIOCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BMDRBIRUNXQCSB-UHFFFAOYSA-N 4-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)-2-methylphenol Chemical compound C1=C(O)C(C)=CC(C=2N=C(N)SC=2)=C1 BMDRBIRUNXQCSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YISNRQDIZMPVJB-UHFFFAOYSA-N 4-(methoxymethoxy)-3-methylbenzaldehyde Chemical compound COCOC1=CC=C(C=O)C=C1C YISNRQDIZMPVJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BAKYASSDAXQKKY-UHFFFAOYSA-N 4-Hydroxy-3-methylbenzaldehyde Chemical compound CC1=CC(C=O)=CC=C1O BAKYASSDAXQKKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000549 4-dimethylaminophenol Drugs 0.000 description 2
- LTFHNKUKQYVHDX-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-3-methylbenzoic acid Chemical compound CC1=CC(C(O)=O)=CC=C1O LTFHNKUKQYVHDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YHTZDGVHBUXXDE-UHFFFAOYSA-N 5-(4-hydroxy-3-methylphenyl)furan-2-carbaldehyde Chemical compound C1=C(O)C(C)=CC(C=2OC(C=O)=CC=2)=C1 YHTZDGVHBUXXDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- 108091034117 Oligonucleotide Proteins 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010083644 Ribonucleases Proteins 0.000 description 2
- 102000006382 Ribonucleases Human genes 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- 238000006069 Suzuki reaction reaction Methods 0.000 description 2
- 102000016540 Tyrosine aminotransferases Human genes 0.000 description 2
- 108010042606 Tyrosine transaminase Proteins 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 2
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 2
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 2
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 2
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 2
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 2
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IPWKHHSGDUIRAH-UHFFFAOYSA-N bis(pinacolato)diboron Chemical compound O1C(C)(C)C(C)(C)OB1B1OC(C)(C)C(C)(C)O1 IPWKHHSGDUIRAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HHKZCCWKTZRCCL-UHFFFAOYSA-N bis-tris propane Chemical compound OCC(CO)(CO)NCCCNC(CO)(CO)CO HHKZCCWKTZRCCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 description 2
- OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N chlorobutanol Chemical compound CC(C)(O)C(Cl)(Cl)Cl OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 2
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 2
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 2
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 2
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 2
- WHBIGIKBNXZKFE-UHFFFAOYSA-N delavirdine Chemical compound CC(C)NC1=CC=CN=C1N1CCN(C(=O)C=2NC3=CC=C(NS(C)(=O)=O)C=C3C=2)CC1 WHBIGIKBNXZKFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002576 diazepinyl group Chemical class N1N=C(C=CC=C1)* 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 2
- 238000013504 emergency use authorization Methods 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 230000009088 enzymatic function Effects 0.000 description 2
- MZTFQHKIUKWTHJ-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-(4-hydroxy-3-methylphenyl)-1,2-oxazole-5-carboxylate Chemical compound O1C(C(=O)OCC)=CC(C=2C=C(C)C(O)=CC=2)=N1 MZTFQHKIUKWTHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HOOXMKJYQNXIIY-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-(4-aminophenyl)-2-methylfuran-3-carboxylate Chemical compound O1C(C)=C(C(=O)OCC)C=C1C1=CC=C(N)C=C1 HOOXMKJYQNXIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XLPPLSBHUUSRQG-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-(4-hydroxyphenyl)-2-methylfuran-3-carboxylate Chemical compound O1C(C)=C(C(=O)OCC)C=C1C1=CC=C(O)C=C1 XLPPLSBHUUSRQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KTWOOEGAPBSYNW-UHFFFAOYSA-N ferrocene Chemical compound [Fe+2].C=1C=C[CH-]C=1.C=1C=C[CH-]C=1 KTWOOEGAPBSYNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 2
- LEQAOMBKQFMDFZ-UHFFFAOYSA-N glyoxal Chemical compound O=CC=O LEQAOMBKQFMDFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920006158 high molecular weight polymer Chemical group 0.000 description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 2
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- QBMHMOKIFSCFCX-UHFFFAOYSA-N methyl 4-hydroxy-3-methylbenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C(C)=C1 QBMHMOKIFSCFCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTPUQIPDECAPGQ-UHFFFAOYSA-N n-[[4-(methoxymethoxy)-3-methylphenyl]methylidene]hydroxylamine Chemical compound COCOC1=CC=C(C=NO)C=C1C QTPUQIPDECAPGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1 LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 2
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N p-hydroxybenzoic acid methyl ester Natural products COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000005551 perinatal transmission Effects 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- 150000002989 phenols Chemical class 0.000 description 2
- HXITXNWTGFUOAU-UHFFFAOYSA-N phenylboronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=CC=C1 HXITXNWTGFUOAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N protoneodioscin Natural products O(C[C@@H](CC[C@]1(O)[C@H](C)[C@@H]2[C@]3(C)[C@H]([C@H]4[C@@H]([C@]5(C)C(=CC4)C[C@@H](O[C@@H]4[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@H](CO)O4)CC5)CC3)C[C@@H]2O1)C)[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N 0.000 description 2
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 2
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 2
- 230000007958 sleep Effects 0.000 description 2
- 235000014347 soups Nutrition 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 2
- UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N thiourea Chemical compound NC(N)=S UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 2
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 2
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 description 2
- UKSZBOKPHAQOMP-SVLSSHOZSA-N (1e,4e)-1,5-diphenylpenta-1,4-dien-3-one;palladium Chemical compound [Pd].C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 UKSZBOKPHAQOMP-SVLSSHOZSA-N 0.000 description 1
- SYSFTTYJTWPOOR-UHFFFAOYSA-N (2-diphenylphosphanyl-1-naphthalen-1-yl-3h-naphthalen-2-yl)-diphenylphosphane Chemical group C1C=C2C=CC=CC2=C(C=2C3=CC=CC=C3C=CC=2)C1(P(C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 SYSFTTYJTWPOOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JUWYQISLQJRRNT-UHFFFAOYSA-N (5-formylfuran-2-yl)boronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=C(C=O)O1 JUWYQISLQJRRNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OGYGFUAIIOPWQD-UHFFFAOYSA-N 1,3-thiazolidine Chemical compound C1CSCN1 OGYGFUAIIOPWQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OBQPKGCVMCIETH-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-1-(1-chloroethoxy)ethane Chemical compound CC(Cl)OC(C)Cl OBQPKGCVMCIETH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SXGZJKUKBWWHRA-UHFFFAOYSA-N 2-(N-morpholiniumyl)ethanesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)CC[NH+]1CCOCC1 SXGZJKUKBWWHRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRQUFUKTQHISJB-YYADALCUSA-N 2-[(E)-N-[2-(4-chlorophenoxy)propoxy]-C-propylcarbonimidoyl]-3-hydroxy-5-(thian-3-yl)cyclohex-2-en-1-one Chemical compound CCC\C(=N/OCC(C)OC1=CC=C(Cl)C=C1)C1=C(O)CC(CC1=O)C1CCCSC1 KRQUFUKTQHISJB-YYADALCUSA-N 0.000 description 1
- KDELTXNPUXUBMU-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[bis(carboxymethyl)amino]ethyl-(carboxymethyl)amino]acetic acid boric acid Chemical compound OB(O)O.OB(O)O.OB(O)O.OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KDELTXNPUXUBMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GSQZOLXWFQQJHJ-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-4-methylpyridine Chemical compound CC1=CC=NC=C1Br GSQZOLXWFQQJHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MNOJRWOWILAHAV-UHFFFAOYSA-N 3-bromophenol Chemical compound OC1=CC=CC(Br)=C1 MNOJRWOWILAHAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NUKYPUAOHBNCPY-UHFFFAOYSA-N 4-aminopyridine Chemical compound NC1=CC=NC=C1 NUKYPUAOHBNCPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UDLRGQOHGYWLCS-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-1-methoxy-2-methylbenzene Chemical compound COC1=CC=C(Br)C=C1C UDLRGQOHGYWLCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SMSVBXDZZQOTGB-UHFFFAOYSA-N 4-bromopyridine;hydrobromide Chemical compound Br.BrC1=CC=NC=C1 SMSVBXDZZQOTGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DANMQSWQAGVFKV-UHFFFAOYSA-N 4-pyridin-4-ylphenol Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1=CC=NC=C1 DANMQSWQAGVFKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000251468 Actinopterygii Species 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 239000007989 BIS-Tris Propane buffer Substances 0.000 description 1
- ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N Boron Chemical compound [B] ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100287724 Caenorhabditis elegans shk-1 gene Proteins 0.000 description 1
- 102100027835 Cell death regulator Aven Human genes 0.000 description 1
- PTHCMJGKKRQCBF-UHFFFAOYSA-N Cellulose, microcrystalline Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 PTHCMJGKKRQCBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 108020004705 Codon Proteins 0.000 description 1
- 108020004635 Complementary DNA Proteins 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 241000632511 Daviesia arborea Species 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N Dimethyl ether Chemical compound COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XPOQHMRABVBWPR-UHFFFAOYSA-N Efavirenz Natural products O1C(=O)NC2=CC=C(Cl)C=C2C1(C(F)(F)F)C#CC1CC1 XPOQHMRABVBWPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 108010024636 Glutathione Proteins 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 description 1
- 101000698131 Homo sapiens Cell death regulator Aven Proteins 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 108010061833 Integrases Proteins 0.000 description 1
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- HLFSDGLLUJUHTE-SNVBAGLBSA-N Levamisole Chemical compound C1([C@H]2CN3CCSC3=N2)=CC=CC=C1 HLFSDGLLUJUHTE-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 1
- 241000989747 Maba Species 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 241000343235 Maso Species 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 238000006751 Mitsunobu reaction Methods 0.000 description 1
- 101100498160 Mus musculus Dach1 gene Proteins 0.000 description 1
- 101100006982 Mus musculus Ppcdc gene Proteins 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 1
- 241001582326 Renia Species 0.000 description 1
- 241000978776 Senegalia senegal Species 0.000 description 1
- 108020004682 Single-Stranded DNA Proteins 0.000 description 1
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012317 TBTU Substances 0.000 description 1
- PGAVKCOVUIYSFO-XVFCMESISA-N UTP Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C=C1 PGAVKCOVUIYSFO-XVFCMESISA-N 0.000 description 1
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Natural products NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CLZISMQKJZCZDN-UHFFFAOYSA-N [benzotriazol-1-yloxy(dimethylamino)methylidene]-dimethylazanium Chemical compound C1=CC=C2N(OC(N(C)C)=[N+](C)C)N=NC2=C1 CLZISMQKJZCZDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MCGSCOLBFJQGHM-SCZZXKLOSA-N abacavir Chemical compound C=12N=CN([C@H]3C=C[C@@H](CO)C3)C2=NC(N)=NC=1NC1CC1 MCGSCOLBFJQGHM-SCZZXKLOSA-N 0.000 description 1
- 229960004748 abacavir Drugs 0.000 description 1
- RSWGJHLUYNHPMX-ONCXSQPRSA-N abietic acid Chemical compound C([C@@H]12)CC(C(C)C)=CC1=CC[C@@H]1[C@]2(C)CCC[C@@]1(C)C(O)=O RSWGJHLUYNHPMX-ONCXSQPRSA-N 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000008351 acetate buffer Substances 0.000 description 1
- 125000002015 acyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 238000005576 amination reaction Methods 0.000 description 1
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000000843 anti-fungal effect Effects 0.000 description 1
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 description 1
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 125000000613 asparagine group Chemical group N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)* 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000022 bacteriostatic agent Substances 0.000 description 1
- 229960004365 benzoic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 230000036983 biotransformation Effects 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000010804 cDNA synthesis Methods 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- YYRMJZQKEFZXMX-UHFFFAOYSA-L calcium bis(dihydrogenphosphate) Chemical group [Ca+2].OP(O)([O-])=O.OP(O)([O-])=O YYRMJZQKEFZXMX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960004926 chlorobutanol Drugs 0.000 description 1
- WBLIXGSTEMXDSM-UHFFFAOYSA-N chloromethane Chemical compound Cl[CH2] WBLIXGSTEMXDSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001231 choline Drugs 0.000 description 1
- 239000007979 citrate buffer Substances 0.000 description 1
- 229940000425 combination drug Drugs 0.000 description 1
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 1
- 238000004891 communication Methods 0.000 description 1
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 1
- 239000008139 complexing agent Substances 0.000 description 1
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 1
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000151 cysteine group Chemical group N[C@@H](CS)C(=O)* 0.000 description 1
- 229960005319 delavirdine Drugs 0.000 description 1
- AQEFLFZSWDEAIP-UHFFFAOYSA-N di-tert-butyl ether Chemical compound CC(C)(C)OC(C)(C)C AQEFLFZSWDEAIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FFYPMLJYZAEMQB-UHFFFAOYSA-N diethyl pyrocarbonate Chemical compound CCOC(=O)OC(=O)OCC FFYPMLJYZAEMQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940042399 direct acting antivirals protease inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- VHJLVAABSRFDPM-QWWZWVQMSA-N dithiothreitol Chemical compound SC[C@@H](O)[C@H](O)CS VHJLVAABSRFDPM-QWWZWVQMSA-N 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 229960003804 efavirenz Drugs 0.000 description 1
- XPOQHMRABVBWPR-ZDUSSCGKSA-N efavirenz Chemical compound C([C@]1(C2=CC(Cl)=CC=C2NC(=O)O1)C(F)(F)F)#CC1CC1 XPOQHMRABVBWPR-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 238000010894 electron beam technology Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- ZOFJPHGCPKKPJE-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-methyl-5-(4-nitrophenyl)furan-3-carboxylate Chemical compound O1C(C)=C(C(=O)OCC)C=C1C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 ZOFJPHGCPKKPJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XZIAFENWXIQIKR-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-bromobenzoate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=C(Br)C=C1 XZIAFENWXIQIKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N ethyl n-ethoxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CCOC(=O)N=NC(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FMVJYQGSRWVMQV-UHFFFAOYSA-N ethyl propiolate Chemical compound CCOC(=O)C#C FMVJYQGSRWVMQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940071106 ethylenediaminetetraacetate Drugs 0.000 description 1
- 229960004979 fampridine Drugs 0.000 description 1
- RFHAOTPXVQNOHP-UHFFFAOYSA-N fluconazole Chemical compound C1=NC=NN1CC(C=1C(=CC(F)=CC=1)F)(O)CN1C=NC=N1 RFHAOTPXVQNOHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004884 fluconazole Drugs 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 238000001502 gel electrophoresis Methods 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 1
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 1
- RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N glutathione Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(=O)N[C@@H](CS)C(=O)NCC(O)=O RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 229940015043 glyoxal Drugs 0.000 description 1
- 150000002391 heterocyclic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000012456 homogeneous solution Substances 0.000 description 1
- 150000002429 hydrazines Chemical class 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 239000002955 immunomodulating agent Substances 0.000 description 1
- 229940121354 immunomodulator Drugs 0.000 description 1
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002850 integrase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940124524 integrase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 229960001614 levamisole Drugs 0.000 description 1
- 239000008297 liquid dosage form Substances 0.000 description 1
- 125000003588 lysine group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- QVNYNHCNNGKULA-UHFFFAOYSA-N methyl 2-amino-5-bromobenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC(Br)=CC=C1N QVNYNHCNNGKULA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LZXXNPOYQCLXRS-UHFFFAOYSA-N methyl 4-aminobenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 LZXXNPOYQCLXRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019691 monocalcium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 229960000689 nevirapine Drugs 0.000 description 1
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 229940042404 nucleoside and nucleotide reverse transcriptase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Chemical group 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000032696 parturition Effects 0.000 description 1
- 239000000137 peptide hydrolase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 229940067107 phenylethyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 239000002574 poison Substances 0.000 description 1
- 231100000614 poison Toxicity 0.000 description 1
- 229920002401 polyacrylamide Polymers 0.000 description 1
- 229920001515 polyalkylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 229940068965 polysorbates Drugs 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000012256 powdered iron Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- VVWRJUBEIPHGQF-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl n-propan-2-yloxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CC(C)OC(=O)N=NC(=O)OC(C)C VVWRJUBEIPHGQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001453 quaternary ammonium group Chemical group 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 1
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 1
- 235000015067 sauces Nutrition 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940001607 sodium bisulfite Drugs 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L sodium disulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])(=O)=O HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 229940001584 sodium metabisulfite Drugs 0.000 description 1
- 235000010262 sodium metabisulphite Nutrition 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 229960004556 tenofovir Drugs 0.000 description 1
- VCMJCVGFSROFHV-WZGZYPNHSA-N tenofovir disoproxil fumarate Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O.N1=CN=C2N(C[C@@H](C)OCP(=O)(OCOC(=O)OC(C)C)OCOC(=O)OC(C)C)C=NC2=C1N VCMJCVGFSROFHV-WZGZYPNHSA-N 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L thimerosal Chemical compound [Na+].CC[Hg]SC1=CC=CC=C1C([O-])=O RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940033663 thimerosal Drugs 0.000 description 1
- JBWKIWSBJXDJDT-UHFFFAOYSA-N triphenylmethyl chloride Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(Cl)C1=CC=CC=C1 JBWKIWSBJXDJDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001493 tyrosinyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 241001430294 unidentified retrovirus Species 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 210000002845 virion Anatomy 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 229960000523 zalcitabine Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D471/14—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Virology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- AIDS & HIV (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Description
Опис винаходу
Винахід стосується нових сполук й їх фармацевтично прийнятних солей, їх застосування індивідуально або в 2 сполученні з іншими терапевтичними агентами для лікування або профілактики ВІЛ-інфекції й фармацевтичних композицій, які містять такі сполуки.
Захворювання, відоме як синдром набутого імунодефіциту (СНІД) викликається вірусом імунодефіциту людини (ВІЛ), насамперед штамом, відомим як ВІЛ-1. Для реплікації ВІЛ у клітині-хазяїні інформація, яка міститься у вірусному геномі, повинна бути інтегрована в ДНК клітини-хазяїна. Однак ВІЛ являє собою 70 ретровірус, тобто вірус, у якого генетична інформація зчитується із РНК. Таким чином, цикл реплікації ВІЛ включає стадію транскрипції вірусного геному (РНК) з утворенням ДНК, цей процес є зворотним по відношенню до нормального процесу транскрипції. Транскрипція вірусної РНК із утворенням ДНК відбувається за допомогою ферменту, який називається зворотної транскриптазою (ЗТ). Віріон ВІЛ містить копію ЗТ разом з вірусною РНК.
Відомо, що зворотна транскриптаза має три ферментативні функції: вона діє як РНК-залежна 12 ДНК-полімерази, як рибонуклеаза й ДНК-залежна ДНК-полімераза. Як РНК-залежна ДНК-полімерази, ЗТ здійснює транскрипцію копії одноланцюгової ДНК вірусної РНК. Як рибонуклеаза ЗТ розщеплює вихідну вірусну
РНК ї вивільняє ДНК, отриману безпосередньо на матриці вихідної РНК. Нарешті, як ДНК-залежна
ДНК-полімераза ЗТ створює другий комплементарний ланцюг ДНК, використовуючи перший ланцюг ДНК як матрицю. Два ланцюги утворюють дволанцюгову ДНК, яка інтегрується в геном клітини-хазяїна за допомогою іншого ферменту, який називається інтегразою.
Сполуки, які мають здатність інгібувати ферментативні функції зворотної транскриптази ВІЛ-1, можуть інгібувати реплікацію ВІЛ-1 в інфікованих клітинах. Такі сполуки можна застосовувати для запобігання або лікування викликаної ВІЛ-1 інфекції у хворих людей, як це встановлено при використанні відомих інгібіторів
ЗТ, таких як 3-азидо-3-дезокситимідин (А2Т), 2',3'і-дидезоксінозин (аа), 2'3-дидезоксицитидин (ас), с 29 а4т, ЗТ, невірапін, делавірдин, ефавіренц й абакавір, які зараз є основними лікарськими засобами, Ге) дозволеними для застосування при лікуванні СНІДу.
Як і при будь-якій антивірусній терапії застосування інгібіторів ЗТ для лікування СНІДу в остаточному підсумку приводить до зниження чутливості вірусу до конкретного лікарського засобу. Стійкість (знижена чутливість) до таких лікарських засобів є результатом мутацій, які відбуваються в сегменті зворотної о транскриптази гена рої. До теперішнього часу визначені характеристики декількох мутантних штамів ВІЛі о встановлено, що стійкість до відомих терапевтичних агентів зумовлена мутаціями в гені ЗТ. Одними з мутантів, які найбільш часто зустрічаються в клінічних умовах, є: мутант У181С, у якому залишок тирозину (У) у кодоні с 181 замінений на залишок цистеїну (С), і КІОЗМ, у якому залишок лізину (К) у положенні 103 замінений на Ге»! залишок аспарагіну (М). Інші мутанти, які виникають із зростаючою частотою, при лікуванні з використанням 39 відомих антивірусних лікарських засобів, являють собою мутанти з однією мутацією М1О6А, С190А, 188 й в
Р2З6І; і мутанти із двома мутаціями КТОЗМ/И181С, КТОЗМ/Р225Н, КТОЗМЛ/108І й КТОЗМЛ 1001.
Триваюче застосування антивірусних сполук для лікування й запобігання ВІЛ-інфекції безсумнівно буде приводити до збільшення випадків виникнення нових стійких штамів ВІЛ. Таким чином, існує невідкладна потреба « в створенні нових інгібіторів ЗТ, які мають різні параметри ефективності відносно різних мутантів. З 50 Сполуки, які мають трицикличні структури, які є інгібіторами ВІЛ-1, описані в (О.5. Мо. 53669721. Інші с інгібітори зворотної транскриптази ВІЛ-1 описані в (Нагогаме й ін., У. Мед. Спет., 34, (1991), с.22311. з» в ІО.5. Мо. 5705499) описані 8-арилалкіл- і 8-арилгетероалкіл-5,11-дигідро-6Н-дипіридої|3,2-8:2,3-Е)/1,4)діазепіни як інгібітори ЗТ.
В МО 01/96338 й 05 6420359) описані діазепінові структури, які містять хінолінові й хінолін-М-оксидні замісники, як інгібітори ЗТ. Наведені як приклади сполуки мають активність відносно штамів ВІЛ дикого типу 7 (МУ/Т), мутантних штамів з однієї й двома мутаціями. В (МО 02/076982 й МО 03/0118621 описані також діазепінові (се) структури, що містять замісники, які структурно відрізняються від запропонованих у даному винаході.
У винаході запропоновані нові сполуки, які є ефективними інгібіторами ЗТ ВІЛ-1Ї дикого типу (М/Т) і ді мутантних штамів із двома мутаціями. Переважно сполуки, запропоновані в даному винаході, є ефективними
Ге | 20 інгібіторами важливого із клінічної точки зору мутантного штаму із двома мутаціями КТОЗМ/У181С. сп Першим об'єктом винаходу є сполука, представлена формулою |: ох
Ше Ї в
Ф) КА и іме) Гі в" в бо І у якій 22 вибирають із ряду, який включає: Н, С 4-Слалкіл, галоген, галоалкіл, ОН, С4-Свалкокси, МН(С--Сдалкіл) або М(С.-Суалкіл)»; дБ ВЕ означає Н або Ме;
ВЕ5 означає Н або Ме;
В" означає Н, Сі-Слалкіл, Сз-Сациклоалкіл й Сі1-Салкіл-Сз-С.циклоалкіл;
А означає з'єднувальний ланцюг С.-Сзалкілу;
В означає О або 5; п означає 0 або 1; причому, коли п означає 0, то кільце С означає 6- або 10--ленний арил або 5- або б--ленний гетероцикл, який містить 1-4 гетероатоми, вибраних 3: О, М й 5, де арил і гетероцикл необов'язково можуть бути заміщені 1-4 замісниками, вибраними з ряду, який включає: галоген й Сі-Свалкіл, необов'язково заміщений ОН; і Е вибирають із ряду, який включає: () СОМ", де 72 й КЗ кожен незалежно один від одного означає Н, 505С.-Свалкіл, Сі-Свалкіл-СООН,
С.і-Свалкіл-С3-СУциклоалкіл, де циклоалкіл необов'язково може бути заміщений СООН; (І) СОМНМВ В, де КУ й "5 кожен незалежно один від одного означає Н або С.-Свалкіл, необов'язково заміщений СООН; (1) МА 5СОВ 7, де В З означає Н або С.-Свалкіл, необов'язково заміщений СООН або Се-Сіодарил-СООН; і В 17 означає Со-С.алкеніл-СООН, Сз-Суциклоалкіл-СООН, МНС.-Свалкіл)-"СООН; С.-Свалкіл, необов'язково заміщений СООН; або С.-Свалкіл-С3-С7ациклоалкіл, де циклоалкіл необов'язково може бути заміщений СООН; р. (М) МАЕ "8505С.-Свалкіл, де ВК "З означає Н або С.і-Свалкіл; (М) 802МА 9829, де ВК "У означає Н або С.-Свалкіл; і 229 означає С.і-Свалкіл, необов'язково заміщений СООН; і (М) 80282", де В?! означає С.-Свалкіл; або, коли п означає 1, то с кільце С має вказане вище значення; і
Е означає простий зв'язок або з'єднувальну групу, вибрану з ряду, який включає: і) (ж «є, - ів) . со с (22) зв СП) до У ойлачик А збо Су Судині я; м бр : ю до г омикиє Н або Су Сеякін; 2 с й є я; де сипле Н або С Сун -І се) юю п де одничнє НН. вібу Су С дяі я:
АК
7 ве
Ге | дети" ножний смкие Н або Су Сувлніж; м з (ХП де Б? сллняме ЯН обо Су Сн: т : б5
Й що о ї о ІВ оовапно ково С «дя
Ген. ; і е
І і кільце ЮО означає 6- або 10--ленний арил або 5- або б--ленний гетероцикл, який містить 1-4 гетероатоми, вибраних з 0, М й 5, де арил і гетеро цикл необов'язково можуть бути заміщені 1-5 замісниками, вибраними з ряду, який включає: галоген, МНо, МО», СООН, ОН, СООС.-Свалкіл, С--Свалкокси, Со-Слалкеніл-ССООН, Сз3-Сциклоалкіл-СООН й
С.-Свалкіл, необов'язково заміщений СООН або ОН; або її сіль або проліки.
Другим об'єктом винаходу є фармацевтична композиція, призначена для лікування або запобігання
ВІЛ-інфекції, яка містить представлену в даному описі сполуку формули І, або її фармацевтично прийнятну сіль, сч ов | фармацевтично прийнятний носій.
Третім об'єктом винаходу є спосіб лікування або запобігання ВІЛ-інфекції, який полягає в тому, що і) пацієнтові вводять кількість сполуки формули !, яка інгібує ВІЛ, її фармацевтично прийнятної солі, або фармацевтичної композиції, представлених у даному описі.
Четвертим об'єктом винаходу є спосіб лікування або запобігання ВІЛ-інфекції, який полягає в тому, що ю зо Вводять сполуку формули !І, представлену в даному описі, або її фармацевтично прийнятну сіль і фармацевтично прийнятний носій у сполученні з антиретровірусним лікарським засобом. со
П'ятим об'єктом винаходу є спосіб запобігання перинатальної передачі ВІЛ-1 від матері до дитини, який с полягає в тому, що матері перед пологами вводять представлену в даному описі сполуку формули І! або її фармацевтично прийнятну сіль і фармацевтично прийнятний носій. Ме
Шостим об'єктом винаходу є застосування вказаної в даному описі сполуки формули | для приготування М лікарського засобу, призначеного для лікування або запобігання ВІЛ-інфекції. Докладний опис винаходу
Визначення
Якщо не вказане інше, то в описі використовуються наступні визначення: У контексті даного опису поняття "С.-Суалкіл" й "Сі-Свалкіл" індивідуально або в сполученні з іншим радикалом означають ациклічні із прямим « або розгалуженим ланцюгом алкільні радикали, які містять від одного до чотирьох або від одного до шести в с атомів вуглецю відповідно. Прикладами таких радикалів є метил, етил, пропіл, ізопропіл, бутил, етор-бутил, трет-бутил, гексил, 1-метилетил, 1-метилпропіл, 2-метилпропіл, 1,1-диметилетил. ;» У контексті даного опису поняття "С 3-С.циклоалкіл" й "С3-СУциклоалкіл" індивідуально або в сполученні з іншим радикалом означають насичені циклічні вуглеводневі радикали, які містять від трьох до чотирьох або від трьох до семи атомів вуглецю відповідно. Прикладами таких радикалів є циклопропіл, циклобутил, циклопентил, -І циклогексил і циклогептил.
У контексті даного опису поняття "С 4-Свалкокси" або "ОС.-Свалкіл" використовуються взаємозамінно й ісе) означають ациклічні алкільні радикали, які містять від одного до шести атомів вуглецю, ковалентно зв'язані з
ГІ атомом кисню.
У контексті даного опису поняття "6- або 10-ч-ленний арил" індивідуально або в сполученні з іншим со радикалом означає ароматичний радикал, який містить шість або десять атомів вуглецю, наприклад, феніл або сп нафтил.
У контексті даного опису поняття "гетероцикл" або "Неї" індивідуально або в сполученні з іншим радикалом означає одновалентний радикал, отриманий шляхом видалення атома водню з 5-, 6- або 7--ленного насиченого або ненасиченого (включаючи ароматичний) гетероциклу, який містить 1-4 гетероатоми, вибраних з азоту, кисню й сірки. Крім того, "Неї" у контексті даного опису означає вказаний вище гетероцикл, сконденсований з одним
Ф) або декількома іншими циклами, які являють собою гетероцикл або будь-який інший цикл. Гетероцикли можуть ка нести замісники. Приклади замісників включають (але не обмежуючись ними) галогени, аміни, гідразини й
М-оксидогрупи. Прикладами придатних гетероциклів є: піролідин, тетрагідрофуран, тіазолідин, пірол, тіофен, во діазепін, 1Н-імідазол, ізоксазол, тіазол, тетразол, піперидин, 1,4-діоксан, 4-морфолін, піридин, піримідин, тіазоло|4,5-б|піридин, хінолін або індол або наступні гетероцикли: б5 й 2 в 1 «об
Я ' ' Мн 01 -
У контексті даного опису поняття "гало" означає атом галогену й включає фтор, хлор, бром і йод.
У контексті даного опису поняття "галоалкіл" означає вказаний вище алкіл, у якому кожен атом водню можна 70 послідовно заміщати атомом галогену, наприклад, СН»оВг або СЕ.
У контексті даного опису поняття "фармацевтично прийнятна сіль" означає солі, які отримані з фармацевтично прийнятних основ й є нетоксичними. Прикладами придатних основ можуть служити холін, етаноламін й етилендіамін. Мається на увазі, що під обсяг винаходу підпадають також Ма 7-, К"- і Са""-солі див. також Вігде 5.М. і ін., РНагтасеціїса! заїї5, У. РІапт. зЗсі., 66, (1977), стор.1-19, публікація 75 включена в даний опис як посилання).
У контексті даного опису поняття "проліки" означає фармакологічно прийнятні похідні, з яких у результаті біотрансформації утворюється активний лікарський засіб, який належить до сполук формули І. Прикладами таких похідних є (але не обмежуючись ними) складні ефіри й аміди див. боодтап й Сіїтап, Те РНагтасоіодіса! Вазіз ої Тпегареціїсв, 9-е вид., вид-во МеОгам/-Нії, Іпб Еайа., "Віоігапзіогтайоп ої Огидв, 1995, стор.11-16, нублікація включена в даний опис як посилання).
Переважно сполуки, запропоновані в даному винаході, мають таку формулу: в о ві не! с 4 ! -еЗ о й . Я ку в"
ІС) зо Переважно В? вибирають із Н, С.-Слалкілу, галогену, галоалкілу, ОН або С4-Свалкокси. Більш переважно В? означає Н, Ме, ОМе або галоген. Найбільш переважно 22 означає Н, Е або СІ. Ще більш переважно В2 означає со н. с переважно В" означає Н. б» переважно ВЕ? означає Ме.
Зо переважно К'! означає Н, Еї або С3-С.циклоалкіл. Більш переважно Б! означає Еї або циклопропіл. ї-
Найбільш переважно КЕ! означає ЕЇ.
Коли п-0О, переважно кільце С являє собою феніл, необов'язково заміщений 1-2 замісниками, вибраними з ряду, який включає: « галоген і С.-С;алкіл. необов'язково заміщений ОН. - т0 Переважно також кільце С являє собою феніл, необов'язково заміщений 1-2 замісниками, вибраними з ряду, с який включає: з» галоген і С--Свалкіл.
Більш переважно кільце С являє собою феніл, необов'язково заміщений С.-Свдалкілом.
Крім того, коли п-0, переважно Е вибирають із ряду, який включає () СОМНЗОЗ(С.-Свалкіл), СОМН(С.--Свалкіл)"СООН або СОМН(С.1-Св)алкіл-(С3-С7)циклоалкіл-СООН; (1) СОМНМН», СОМНМНМе або СОМНМНСнНьЬСООН; (Се) (1) МА! 5СОВ 17, де ЕК 75 означає Н або С.-Свалкіл, необов'язково заміщений СООН або (Св-Сіо)арил-СООН; і з в'ї означає (С5-С/у)алкеніл-СООН, (С3-С7)циклоалкіл-СООН, МН(С1-Св)алкіл-СООН; (С.-С)алкіл-(С3-С)циклоалкіл-СООН; або (С1-Св)алкіл, необов'язково заміщений СООН. со (ІМ) МНЗО»Ме; с (М) БО2МНСНЬСООН;, і (М) 50О2Ме.
Більш переважно Е вибирають із ряду, який включає () СОМНЗОЗС1-Св)дапКт, СОМН(С.-Св)алкіл-СООН або СОМН(С.-Св)алкіл-(С3-С7)циклоалкіл-СООН; (1) СОМНМН», СОМНМНМе або СОМНМНСнНьЬСООН;
Ф, (1) МА! 5СОВ 17, де ЕК 75 означає Н або С.-Свалкіл, необов'язково заміщений СООН або (Св-Сіо)арил-СООН; і ко в'ї означає (С5-С/у)алкеніл-СООН, (С3-С7)циклоалкіл-СООН, МН(С1-Св)алкіл-СООН; (С.-С)алкіл-(С3-С)циклоалкіл-СООН; або (С.-Св)алкіл, необов'язково заміщений СООН. 60 (М) МНЗО»Ме;
Крім того, коли п-0, переважно Е знаходиться в пара-положенні.
В альтернативному варіанті, коли п-1, переважно кільце С являє собою феніл, необов'язково заміщений 1 або 2 замісниками, вибраними з ряду, який включає галоген й (С4-Св)алкіл, необов'язково заміщений ОН.
В альтернативному варіанті, коли п-1, переважно кільце С являє собою феніл, необов'язково заміщений 1 бо або 2 замісниками, вибраними з ряду, який включає галоген й (С.-Сфв)алкіл.
Більш переважно кільце С являє собою або ) де Сі означає С.-Свалкіл й С" означає Н, галоген або С.і-Свалкіл. Переважно С! означає СНз. Переважно, С! означає Н, СІ або СНз. Найбільш переважно Сі означає Н.
Коли п дорівнює 1, Е означає простий зв'язок або з'єднувальну групу, вибрану з: «є й) : сайу : БО ик бо Сх Ск, ій | те с ря у те ЕЕ панич М ліба Су Судяхін; о що" , а сич Бо ес уиків; о со
Ще й | с ї- Св окис мс Куди Ф у і ч- ц ді ВЕ засни сішеичних Ж мб ун ділив « г ші с - -» уж 00 ви іст сСиуик п й х ; І - й юю у ОА дач НІ бі; сія со В альтернативному варіанті Е переважно означає простий зв'язок або з'єднувальну групу, вибрану з: сл (хі) ;
Ф) іме) 60 б5
(їх) | ЦК хна ті фу Ка, ю Ж Кн птншнинаьме вену Й у о ' ю (ха.
І в їм- - « ген - ож щ 45 о 5 со 50 БЖ) сл ї ю ЖІ Ще о й хе ІЕЕ езквнає М вій міне їх) (о) : ів) то Е со
Че ' - с во є й їч- « їх З с сх. ой хх -І в ОС сл ї о Мо. .
ГІ Ян з бо В | г
Найбільш переважно Е являє собою з'єднувальну групу, вибрану з: б5
М. чу я лож піч Н йо КИ: 70 й ї Кк ми й й де зевачаа Я бо мк І «а 7.
Коли п дорівнює 1, переважно Е знаходиться в пара-положенні. Переважно, кільце ЮО являє собою феніл або 5- або б-членний гетероцикл, який несе 1-4 гетероатоми, вибраних з ряду, який включає О, М й 5, де феніл і гетероцикл необов'язково можуть бути заміщені 1-4 замісниками, вибраними з ряду, який включає: галоген, МН», МО», СООН, ОН, СООС.-Свалкіл, Сі1-Свалкокси, Со-Слалкеніл-ССООН; С3-Сциклоалкіл-СОООН; або С.-Свалкіл, необов'язково заміщений СООН або ОН. с
В альтернативному варіанті кільце ОО переважно являє собою феніл або 5- або б--ленний гетероцикл, який о несе 1-4 гетероатоми, вибраних з ряду, який включає О, М й 5, де феніл і гетероцикл необов'язково можуть бути заміщені 1-4 замісниками, вибраними з ряду, який включає: галоген, МН 5», МО», СООН, ОН, С.і-Свалкокси,
Со-Слалкеніл-ССООН; С3-Сциклоалкіл-ССООН; або С.-Свалкіл, необов'язково заміщений СООН або ОН.
Більш переважно кільце О являє собою феніл, необов'язково заміщений 1-3 замісниками, вибраними з ряду, юю який включає:
СООН, ОН, С.і-Свалкіл-СООН або С.-Се алкіл-ОН-СООН, С.-Свалкіл, галоген, Сі--Свалкокси, МН» або МО». со
Ще більш переважно кільце О являє собою феніл, необов'язково заміщений 1 або 2 замісниками, вибраними с з ряду, який включає: СООН, СНЬСООН, СНЬСНЬСООН, Сну», Е, СІ, ОМе, МО», МН» або ОН. б»
Найбільш переважно, кільце ОО являє собою: де 0! означає СООН, С.-Свалкіл, і -
Я « 1 - с необов'язково заміщений СООН, або галоген, і рії означає СООН, ОН, МН», галоген, С--Свалкіл, необов'язково "з заміщений СООН, за умови, що 0! й 0! обидва не означають СООН. Переважно, 0! означає СООН, -СНСООН, " Ме, Е або СІ. Переважно, 0!!! означає ОН, МН», Е, СІ, -СНЯСООН або СООН.
Ще більш переважно, кільце ЮО являє собою феніл, монозаміщений СООН, СН СООН або СНОСНЬСООН у пара- або мета-положенні. ш- В альтернативному переважному варіанті кільце ЮО являє собою тіофен, фуран, тіазол, оксазол, ізоксазол,
Ге) піразол, триазол, імідазол, піридин, піридин-М-оксид, піридинон, піримідин або тетразол, кожний з яких необов'язково може бути заміщений 1-2 замісниками, вибраними з ряду, який включає: галоген, МН», СООН, ОН, о С.і-Свалкокси, Сі-Свалкіл, необов'язково заміщений СООН або ОН.
Го! 20 В альтернативному переважному варіанті кільце ЮО являє собою тіофен, фуран, тіазол, оксазол, ізоксазол, піразол, триазол, імідазол, піридин, піридин-М-оксид, піридинон або піримідин, кожний з яких необов'язково сл може бути заміщений як вказано вище.
Ще в одному альтернативному переважному варіанті кільце О являє собою тіофен, фуран або тіазол, кожний з яких необов'язково заміщений 1-3 замісниками, вибраними з: МН 5», СООН й С.-Свалкілу, необов'язково 22 заміщеного СООН. Більш переважно тіофен, фуран або тіазол є незаміщеними або моно- або дизаміщеними
Ф! СООН, -СНо-СООН або МН».
Ще в одному альтернативному переважному варіанті кільце ОО являє собою імідазол, необов'язково де заміщений 1-2 Сі-Свалкільними замісниками. Більш переважно імідазол є незаміщеним або монозаміщеним Ме.
У наступному альтернативному переважному варіанті кільце ОО являє собою піразол, необов'язково 60 заміщений 1-2 замісниками, вибраними з ряду, який включає: СООН, С 4-Свалкіл, необов'язково заміщений
СООН. Більш переважно піразол є незаміщеним або моно- або дизаміщеним Ме, СООН або -СН.-СООН.
В альтернативному переважному варіанті кільце О являє собою триазол, заміщений СООН.
В альтернативному переважному варіанті кільце О являє собою ізоксазол, необов'язково заміщений СООН.
В альтернативному переважному варіанті кільце О являє собою оксазол. б5 В альтернативному переважному варіанті кільце О являє собою піридин або піридин-М-оксид, необов'язково заміщений 1-3 замісниками, вибраними з ряду, який включає: СООН, С 1-Свалкіл, галоген, МНо або ОН. Більш переважно піридин або піридин-М-оксид є моно- або дизаміщеними Ме, СІ, МНо або ОН. Найбільш переважно кільце О являє собою піридин-М-оксид.
В альтернативному переважному варіанті кільце О являє собою піримідин.
В альтернативному переважному варіанті кільце ЮО являє собою піридинон, необов'язково заміщений 1-2 замісниками, вибраними з ряду, який включає: С 1-Свалкіл, необов'язково заміщений СООН. Більш переважно піридинон є монозаміщеним на атомі азоту групою -«СНО-СООН.
В альтернативному переважному варіанті кільце О являє собою тетразол. 70 Переважними варіантами здійснення даного винаходу є також кожна з конкретних сполук, перерахованих у таблицях 1-4.
Антивірусна активність
Сполуки, запропоновані в даному винаході, є ефективними інгібіторами зворотної транскриптази ВІЛ-1 дикого типу, а також важливого із клінічної точки зору ферменту КТОЗМ/У181С, який несе дві мутації. Сполуки можуть 7/5 блужити також ефективними інгібіторами, наприклад, ферментів У181С, М106А й У188С, які несуть одну мутацію.
При введенні у вигляді придатних лікарських засобів їх можна застосовувати для лікування СНІДУ, стану, який передує синдрому набутого імунодефіциту (АКС) і споріднених захворювань, зв'язаних з ВІЛ-1-інфекцією.
Таким чином, наступним об'єктом винаходу є спосіб лікування інфекції, яка викликається ВІЛ-1, який полягає в тому, що людині, інфікованій ВІЛ-1, вводять терапевтично ефективну кількість описаної вище нової сполуки формули І. Крім вказаного вище застосування для лікування й профілактики, сполуку можна застосовувати також для запобігання перинатальної передачі ВІЛ-1 від матері до дитини шляхом введення сполуки матері перед пологами.
Сполуки формули І можна вводити у вигляді однократної дози або у вигляді розділених доз оральним або парентеральним шляхом. Придатна оральна доза сполуки формули | може становити приблизно від 0,5мг до Зг сч ов на день. Переважно оральна доза сполуки формули | становить приблизно від 100 до 80Омг на день для пацієнта вагою 7Окг. У випадку композицій для парентерального введення придатна стандартна доза може і) становити від 0,1 до 250мг сполуки, переважно від 1 до 200мг. Однак слід враховувати, що доза, яку вводять, може змінюватися від пацієнта до пацієнта й доза для кожного конкретного пацієнта залежить від рішення лікуючого лікаря, який як критерій при призначенні відповідної дози повинен враховувати вагу і стан пацієнта, ю зо а також реакцію пацієнта на лікарський засіб.
Якщо сполуки, запропоновані в даному винаході, вводять оральним шляхом, то їх можна вводити як лікарські со засоби у формі фармацевтичних композицій, які їх містять у сполученні із сумісним фармацевтичним носієм. с
Такий носій може являти собою інертний органічний або неорганічний носій, придатний для орального введення.
Прикладами таких носіїв є вода, желатин, тальк, крохмаль, стеарат магнію, аравійська камедь, рослинні олії, Ме) поліалкіленгліколі, вазелін і т.п. М
Сполуки формули | можна застосовувати в сполученні з антиретровірусним лікарським засобом, відомим фахівцеві в даній галузі, як комбінований лікарський засіб для одночасного, окремого або послідовного введення для лікування або запобігання ВІЛ-інфекції в індивідуума. Приклади антиретровірусних лікарських засобів, які можна застосовувати при комбінованому лікуванні з використанням сполук формули І, включають « (але не обмежуючись ними) нуклеозидні/нуклеотидні інгібітори зворотної транскриптази (такі як АЗТ і з с тенофовір), ненуклеозидні інгібітори зворотної транскриптази (такі як невірапін), інгібітори протеази (такі як ритановір), інгібітори вірусного злиття (такі як Т-20), антагоністи ССК5 (такі як ЗСН-351125), антагоністи ;» СХеКА (такі як АМО-3100), інгібітори інтегрази (такі як І-870,810), інгібітори тирозинамінотрансферази (ТАТ), інші лікарські засоби, які знаходяться на стадії дослідження, (такі як РКО-542, ВМ5-806, ТМСО-114 або А!-183), протигрибкові або антибактеріальні агенти (такі як флуконазол), і імуномодулятори (такі як левамізол). Крім -І того, сполуку формули І можна застосовувати в сполученні з іншою сполукою формули І.
Фармацевтичні композиції можна готувати стандартним методом і кінцеві лікарські форми можуть являти і, собою тверді лікарські форми, наприклад, таблетки, драже, капсули й т.п., або рідкі лікарські форми, ко наприклад, розчини, суспензії, емульсії й т.п. Фармацевтичні композиції можна піддавати стандартним фармацевтичним обробкам, таким як стерилізація. Крім того, фармацевтичні композиції можуть містити со стандартні допоміжні речовини, такі як консерванти, стабілізатори, емульгатори, коригенти, змочувальні с агенти, буфери, солі для зміни осмотичного тиску й т.п. Твердий носій, який можна застосовувати, являє собою, наприклад, крохмаль, лактозу, маніт, метилцелюлозу, мікрокристалічну целюлозу, тальк, діоксид кремнію, вторинний кислий фосфат кальцію й високомолекулярні полімери (такі як поліетиленгліколь). 5Б Для парентерального застосування сполуку формули | можна вводити у вигляді водного або неводного розчину, суспензії або емульсії у фармацевтично прийнятному маслі або суміші рідин, які можуть містити
Ф) бактеріостатичні агенти, антиоксиданти, консерванти, буфери або інші розчинені речовини, які надають розчину ка ізотонічність із кров'ю, загусники, суспендуючі агенти або інші фармацевтично прийнятні добавки. Такі добавки включають, наприклад, тартратний, цитратний й ацетатний буфери, етанол, пропіленгліколь, поліетиленгліколь, бо Комплексоутворюючі агенти (такі як ЕДТК), антиоксиданти (такі як бісульфіт натрію, метабісульфіт натрію й аскорбінова кислота), високомолекулярні полімери (такі як рідкі поліеетиленоксиди) для регулювання в'язкості й поліетиленові похідні ангідридів сорбіту. При необхідності можна додавати також консерванти, такі як бензойна кислота, метил- або пропілпарабен, бензалконійхлорид й інші похідні четвертинного амонію.
Сполуки, запропоновані у винаході, можна вводити також у вигляді розчинів для назального введення й вони 65 Можуть містити крім сполук, запропонованих у даному винаході, придатні буфери, агенти для регулювання тонічності, протимікробні консерванти, антиоксиданти й агенти, які підвищують в'язкість, у водному носії.
Прикладами агентів, які підвищують в'язкість, є полівініловий спирт, похідні целюлози, полівінілпіролідон, полісорбати або гліцерин. Протимікробні консерванти, які можна додавати, включають бензалконійхлорид, тимерозал, хлорбутанол або фенілетиловий спирт.
Крім того, сполуки, запропоновані у винаході, можна вводити у вигляді супозиторію.
Методологія й синтез
У прикладах реакційних схем, описаних в (МО 01/96338), зміст якої включений в даний опис як посилання, наведені численні методи синтезу трициклічного ядра й вони проілюстровані нижче. Сполуки, запропоновані в даному винаході, фахівець в галузі хімічного органічного синтезу може одержувати на основі своїх знань. 70 Приклади реакційних схем проілюстровані на схемах 1-8. Замісники 2, В, в й В"! мають значення, вказані в даному описі.
На схемах 1-3 проілюстровані методи одержання арил- і гетероарилфенолів.
Схема 1 й ат а"
Накам с родини панк гтачи
Рекція спольчання ва де да На ба врил вбоарНХ оч Видалення закисних рег, т; щ Р Н вп код г наснначах и) Ше сн ія
Не або врил--- В, ш с ря Ренія сполучення жа весни
ОР сучи (8)
Най че
ІС) де аск Ре сезняваниє підрконеянряєтту прив як очне грвути, БВу вв лгустт со
Загалом метод полягає в тому, що захищений фенол 1(ї) можна піддавати реакції сполучення з гетероциклом або арилом, наприклад, за допомогою реакції сполучення Сузукі, одержуючи сполуку (ії), у якій при с необхідності можна видаляти захисні групи, одержуючи сполуку 1(у). В альтернативному варіанті фенол 1(ім) Фо можна піддавати реакції сполучення з арильним або гетероциклічним похідним (ії), одержуючи сполуку 1(х). 3 Схема 2 їч- - с
І.Й и? -І се) іме)
Ге» ШИН сл іме) 60 б5
Он
Н або с у рапніл
М
- ге-СЕМН, і. он ра 20) Н он
Наба СС уалія Н або с,сСаажія Н або ус уаякі нсОонН
Її, заист - - - Я -тььь- 0
Н М в-ї і Н
Н.В ан Р
ЗІ; 20) неОомн, с
Н збо с су влкіп ДЕР сзіначає захисну групу І
Ре означає Н. МН. МНС Су алкіл і9) або С.-С,-алкіл.
Я ів) щі ; с 2 с
Загадом метод полягає в тому, що о-бромметилкетон 4(і) конденсують із відповідним реагентом, наприклад, Ге! формамідом, або КУС5МН»о, одержуючи відповідні гетероциклічні сполуки (ії), (ії) або 2(м). При м необхідності в гетероцикл можна вводити захисні групи перед конденсацією зі спиртом 4(ї), одержуючи сполуку 2(ім), якописано нижче.
Схема З
Р «в в « о" о ге) ОН ші с На сСгогалал Найда соусу Н збо С с ралкп Набо Су Скаля
І.Й » п а МОН, Мас Видалення засн пули нон т
ЕЕ СЕ ю М - Он хі у з о а
Ф з) о со
По) в) сш (оо) 250 В альтернативному варіанті гетероциклічний фрагмент можна вводити при утворенні гетероциклу іп зйи. сл Альдегід З(ї) можна конденсувати з МНЬООН, одержуючи сполуку З(ії). Шляхом подальшої конденсації з алкінільним похідним одержують гетероцикл З(ії), у якого потім можна видаляти захисні групи, одержуючи сполуку З(ім).
На схемі 4 представлений загальний метод сполучення заміщених фенолів із трициклічним ядром.
Схема 4
Ф) іме) 60 б5
ОН
Но Сабуалюп
Й т и ' а ве В о «і адо арил і; 1 руля в оди пенні 70 мцучнаб я я, миши! І я й
Кк і (в Ний жо а рни 18 ча Модиф кація гатероцикп х або армлу
При необхідності видалення бо модиф кація функціональних пруп
Сполуки формули І
Як правило, фенол 1(м) можна конденсувати зі спиртом 4(ї), за допомогою, наприклад, реакції типу
Міцунобу, одержуючи сполуку 4(ії). Після цього гетероциклічний фрагмент можна піддавати подальшій модифікації, наприклад, шляхом окислення, або можна видаляти захисні групи в гетероциклу з одержанням сполук формули І. с
На схемах 5-8 представлений альтернативний варіант сполучення трициклічного ядра з фенолами, що г) несуть замісники, які є попередниками Е-О-фрагмента сполук формули |.
Схема 5 ще
М о но насосні М ю руля Гу Мідто би о Н'яйнь О, Огчанія со г. н
Є Кк" Я " " Ти їй с: ТВ в-п (с)
ЩІ) 5) а м
Ренсця | нахає сзполтучання | ик .
Супі е й « ь о
І: З с Гн) . На Судані т а Ге п ери в ау На вал ри
В альтернативному варіанті сполуку 5(ї), яка містить бор, можна конденсувати зі спиртом 4(ї), одержуючи (Се) сполуку 5(ії). Після цього гетероциклічний або арильний фрагмент можна вводити за допомогою реакції сполучення Сузукі, одержуючи сполуку 4(ії). іме)
Схема 6 (ее) сл
Ф) іме) 60 б5 на Н мн Суд яп в і
Міцунобу он -ЗЗБЗЗ-Ш--353Ш3- о Н ай су срапцл ее ц" м тя лі 70 Кк
І) т- СНО 0 І нІСНСНО, ЯН, ОН -- її
АС / МаеОН
Це 8 СВ, Со нео сіно, «кЕ ов вве нава сустюня т " ц, чт ява сувій
Е нм вл Ще с ви) о о
В альтернативному варіанті сполуку б(ії), де 7 означає або альдегід, або галоген, можна одержувати за допомогою описаної вище реакції конденсації. Потім гетероциклічний фрагмент можна вводити шляхом безпосереднього сполучення, одержуючи сполуку бвіії), або шляхом синтезу іп зи, одержуючи сполуку б(ім). юю
Схема 7 о. он с с ше с дя
І (22) ні що ін) пі ди 00 доня - он ЧІ о Найм сльчиній нн ка " з " їй Мило А ди а « «пі тв ші с Сполича мя гідраання нн аб вкла нний ч» Ї сииитчщения це я риби нн, крганоьсяньощи і ище п -і ВБиджльння до шодо ція с пначикниск плин ря. нні шнкогстиіх о Спюлуюа фирня жлня (ее) 50 В альтернативному варіанті сполуки 4(ї) і 7() можна конденсувати за допомогою реакції Міцунобу, сп одержуючи сполуку 7(ії). Після цього можна застосовувати реакції сполучення, омилення або модифікацію функціональних груп для перетворення сполуки 7(ії) у сполуки формули |.
Схема 8
Ф) іме) 60 б5 т Гі 0
Нива стул кі Гула ва анісланни
Супутня я й їх хе мар 1. нидалення бо модифниую тив формати! функціональних ул . 0 оо Мавноу 1. Ра симінпльшння ДЖ яшостподишння СНІ
Ш-- ще 2 2. паідапання або модифікн ія ці фунидснальних груп оту з т й /5 -т од. г Емдалення ще І" вихисних щуп Най СнеСучалюі що я г в шщ,
В іншому прикладі сполуку 8(ї) можна перетворювати у відповідний амін за допомогою реакції амінування, яка каталізується паладієм з наступним видаленням або модифікацією функціональних груп, одержуючи сполуки формули І. В альтернативному варіанті амін у сполуці 8(і) можна перетворювати в сполуки формули ! за допомогою декількох реакцій видалення захисних груп й/або модифікації функціональних груп.
За допомогою описаного нижче аналізу з використанням зворотної транскриптази (ЗТ) сполуки можна Га тестувати відносно їх здатності інгібувати РНК-залежну ДНК-полімеразну активність ЗТ ВІЛ-1. Таким шляхом було проведене тестування деяких конкретних сполук, які описані в наведені нижче прикладах і таблицях 1-4. о
Результати тестування наведені в таблиці 5 у вигляді значень ІСво (НМ) і ЕСво (НМ).
Приклади
Нижче винахід більш докладно проілюстрований на прикладах, які не обмежують його обсяг. Всі реакції ю проводили в атмосфері азоту або аргону, якщо не вказано інше. Температури подані в градусах Цельсію.
Відсотки або співвідношення для розчинів являють собою об./об.-співвідношення, якщо не вказане інше. со
Скорочення або символи, які використовуються в описі, мають наступні значення: Га
ВІМАР: 2,2-біс(дифенілфосфіно)-1,1-бінафтил;
Біс-трис-пропан: 1,3-біс(трис(гідроксиметил)метиламіно)пропан; о
ДЦК: дициклогексилкарбодіїмід; рч-
ДЕАД: діетилазодикарбоксилат;
ДЕПК: діетилпірокарбонат;
ДІАД: діізопропілазодикарбоксилат; «
ДІЕА: діізопропілетиламін;
ДМАП: 4-(диметиламіно)піридин; 8 с ДМФ: диметилформамід; є ДМСО: диметилсульфоксид; "» Оррі: 1,1-бісб(ідифенілфосфіно)фероцен;
ДТТ: дитіотреїтол;
ЕДТА: етилендіамінтетраацетат; -І Е5 МС: мас-спектрометрія з використанням електронного пучка;
ЕЄ етил; о ЕБО: діетиловий ефір; ко ЕЮОАс: етилацетат;
ЕН: етанол; бо ОН: відновлений глутатіон; сл РХВР: рідинна хроматографія високого розділення; іРг: ізопропіл;
МХПБК: .мета-хлорперпербензойна кислота;
Ме: метил;
Мескм: ацетонітрил; іФ) меон: метанол; ко МЕС: 2-(н-морфоліно)етансульфонова кислота;
ММСО: граничне значення молекулярної маси, яка пропускається через фільтр; во МЕС: М-бромсукцинімід;
ОБГ: н-октил-р-ЮО-глюкозид;
Разх(авра)з: трис(дибензиліденацетон)дипаладій(о);
Расі»(аррі)з: дихлориді(1,1-бісідифенілфосфіно)фероцен|паладію;
БУО: бляшкоутворюючі одиниці; 65 РІ: феніл;
ДСН-ПААГ: гель-електрофорез у поліакриламідному гелі в присутності додецилсульфату натрію;
ТБЕ: трис-борат ЕДТА;
ТБТУ: тетрафторборат 2-(1Н-бензотриазол-1-іл)-М,М,М',М'-тетраметилуронію;
ТФК: трифтороцтова кислота;
ТГФ: тетрагідрофуран;
УМФ: уридин-5'і-монофосфат;
УТФ: уридин-5-трифосфат.
Синтез
У наступних прикладах проілюстровані способи одержання сполук, запропонованих у винаході. 70 Приклад 1 (сполука 1013): 4 -(2-(11-етил-6,11-дигідро-5-метил-6-оксо-5Н-дипіридоїЇЗ,2-6:2,3-е|(1,)діазепін-8-іл)етокси|-3'-метил-їЇ 1,1-біфеніл)|-3-карбонова кислота а). 2-(4-Метокси-3-метилфеніл)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксоборолан
Суміш, яка містить біс(пінаколато)диборан (10,7г, 42,ммоля), 4-бром-1-метокси-2-метилбензол (7,70ОГг, 7/5 З8,Зммоля) і КОАс (10,9г, 114ммолів) у ДМСО (200мл) дегазували за допомогою аргону протягом 1Охв. Потім додавали Расігаррі «у вигляді комплексу з СН»оСі», (1:1), 2,50г, З, Обммоля) і реакційну суміш нагрівали до 802 протягом 24год. Реакційну суміш розбавляли водою й екстрагували С Не (Зх). Об'єднані органічні шари промивали соляним розчином, сушили (МаЗО 4), фільтрували й концентрували при зниженому тиску. Залишок очищали за допомогою експрес-хроматографії (гексан'Є(ОАс, 95:5), одержуючи вказану в заголовку сполуку (5г, вихід 54905) у вигляді безбарвного масла. б) Метил-4'"-метокси-3'-метил-|(1,1'-біфеніл|-3-карбоксилат
До дегазованої (аргон, 10хв) суміші, яка містить 2-(4-метокси-3-метилфеніл)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксоборолан (500мг, 2,01ммоля), З-бромбензойну кислоту (44бмг, 2,22ммоля) і 1М водний розчин Ма 5СО3 (б,3мл)у у ДМСО (20мл), додавали Расіоаррі (у вигляді Га
Комплексу з СНьСі», (1:1), 132мг, 0,1бммоля). Реакційну суміш нагрівали до 802 протягом 12год. Охолоджену суміш підкисляли їн. водним розчином НСІ й екстрагували Е(Ас. Органічний шар промивали соляним о розчином, сушили (Ма5О)), фільтрували й концентрували при зниженому тиску. Неочищену кислоту, яка утворилася, розчиняли в ЕС 20 (150мл) і обробляли надлишком ефірного розчину СН 5Мо (приблизно 0,6М).
Суміш концентрували при зниженому тиску. Залишок очищали за допомогою експрес-хроматографії М (гексан'ЄЮАс, 20:1), одержуючи вказану в заголовку сполуку (З5Омг, вихід 6895). в) Метил-4"-гідрокси-3'-метил-|1,1'-біфеніл|-3-карбоксилат 09 1,0М розчин ВВІіз в СНьЬСІ» (З4мл, З3З,4О0ммоля) додавали до охолодженого на льоді розчину см метил-4"-метокси-3'-метил-|1,1"-біфеніл|-3-карбоксилату (345мг, 1,35ммоля) в СН Сі» (1Змл). Реакційну суміш перемішували при 252С протягом 2год, потім охолоджували до 02С. Додавали Меон (5мл) і суміш перемішували Ф при 02С протягом 15хв, потім екстрагували СН»Сі» (2х). Об'єднані органічні шари промивали соляним розчином, - сушили (Ма95035), фільтрували й концентрували при зниженому тиску. Залишок очищали за допомогою експрес-хроматографії (Е(ОАс:гексан, від 10 до 1595), одержуючи вказану в заголовку сполуку (278мг, вихід 8590) у вигляді твердої речовини білого кольору. « г)
Метил-4'-(2-(11-етил-6,11-дигідро-5--метил-6б6-оксо-5Н-дипіридоїЇЗ,2-6:2,3-еІ(1,4|діазепін-8-іл)етокси|-3'і-метил т с -М1,1-біфенілі-3-карбоксилат « Розчин ДЕАД (б5мкл, 0,41ммоля) у ТГФ (0,15мл) додавали протягом 2год до охолодженого на льоді розчину, -» який містить 11-етил-5,11-дигідро-8-(2-гідроксіетил)-5-метил-6Н-дипіридоїЗ,2-6:2,3-еІ(1,4)діазепін-6б-он (100мг, О,З4ммоля, отриманий відповідно до методів, описаних в (МО 01/96338), яка включена в даний опис як посилання), метил-4'-гідрокси-3'-метил-|(1,1-біфеніл|-4-карбоксилат (100мг, О4їммоля) і РРИ з (108мг, - 0,41ммоля), у ТГФ (4,0мл). Реакційну суміш перемішували при 252С протягом 1бгод. Додавали додаткову
Ге! кількість ДЕАД (ЗОмкл, 0,19ммоля) і реакційну суміш перемішували при 25 9С протягом 16бгод, потім концентрували при зниженому тиску. Залишок очищали за допомогою експрес-хроматографії (толуол:Е(ЮАс, о 85:15), одержуючи вказану в заголовку сполуку (13бмг, вихід 7890) у вигляді твердої речовини білого кольору. д) с 4 -(2-(11-етил-6,11-дигідро-5--метил-6-оксо-5Н-дипіридоїЗ,2-р:2,3-е|(1,4)діазепін-8-іл)етокси|-3'-метил-/1, 1" сл -біфеніл|-3-карбонова кислота ін. водний розчин маон (0,7в8мл, О,78ммоля) додавали до розчину метил-4"-(2-(11-етил-6,11-дигідро-5-метил-б-оксо-5Н-дипіридої|З,2-6:2,3-е)1,4|діазепін-8-іл)етокси|-3'-метил 99 -1,1-біфенілІ-3-карбоксилату (136мг, 0,2бммоля) у ТГФ (2мл) і МеОнН (1,0мл). Суміш перемішували при 252С
ГФ) протягом ігод. Утворений розчин підкисляли їн. водним розчином НСІ і суміш екстрагували ЕАс (3 х). т Об'єднані органічні шари промивали соляним розчином, сушили (Мо5О 4), фільтрували й концентрували при зниженому тиску, одержуючи вказану в заголовку сполуку 1013 (108мг, вихід 77905) у вигляді твердої речовини білого кольору. 60 Приклад 2 (Сполука 1034) 4-аміно-4'-(2-(11-етил-6,11-дигідро-5-метил-б-оксо-5Н-дипіридоїЇЗ,2-6:2,3-е|1,4)діазепін-8-іл)етокси|-3" -метил-|1,1"-біфеніл|-3-карбонова кислота а). 2-(4-гідрокси-3-метилфеніл)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксоборолан
Суміш, яка містить біс(пінаколато)диборан (19,6г, 77,О0ммолів), 4-бром-2-метилфенол (12,00г, 64,2ммоля) і 69 КОдс (18,9г, 192ммоля) у ДМСО (ЗО00мл), дегазували аргоном протягом год. Потім додавали Расі годррї (у вигляді комплексу з СНьЬСі», 1:1, 7,04г, 9,бммоля) і реакційну суміш нагрівали до 802С протягом 10год. Реакційну суміш розбавляли Е(Ас (Тл) і утворений розчин промивали водою (З х5ООмл) і соляним розчином (5О0Омл), сушили (Ма95035), фільтрували й концентрували при зниженому тиску. Залишок очищали за допомогою експрес-хроматографії (гексан:Е(ОАс, 4:1), одержуючи вказану в заголовку сполуку (6,76бг, вихід 45905) у вигляді масла жовтого кольору. б) 2-14-(2-(11-етил-6,11-дигідро-5-метил-6б-оксо-5Н-дипіридоїЇЗ,2-6:2,3-е|1,4)діазепін-8-іл)етокси1-3-метилфеніл 1-44,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксоборолан
ДІАД (1,9Змл, 9,8О0ммоля) додавали по краплях до розчину, який містить 11-етил-5,11-дигідро-8-(2-гідроксіетил)-5--метил-6Н-дипіридоїЇЗ,2-6:2,3-еІ(1,4)діазепін-б-он (2,44г, 8,19ммоля), 2-(4-гідрокси-3-метилфеніл)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксоборолан (2,30г, 98Зммоля) і РРИА 3 (2,58г, 9,82ммоля) у ТГФ (33 л), при 2520. Реакційну суміш перемішували при 259С протягом 72год. Суміш концентрували при зниженому тиску. Залишок очищали за допомогою експрес-хроматографії (гексан:Е(ОАс, 3:2), 75 одержуючи вказану в заголовку сполуку (3,11г, вихід 7490) у вигляді піни білого кольору. в) 4-аміно-4'-(2-(11-етил-6,11-дигідро-5-метил-б-оксо-5Н-дипіридої|З,2-6:2,3-е)1 4|діазепін-8-іл)етокси|-3'-мет ил-(1,1-біфеніл|-3-карбонова кислота
Суміш, яка містить 20. 2-14-(2-(11-етил-6,11-дигідро-5-метил-б-оксо-5Н-дитридоїЇЗ,2-5:2,3-е|(1,Здіазепін-8-іл)етокси|-3-метилфеніл) -4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксоборолан (16бОмг, 0,31ммоля), метил-5-бром-2-амінобензоат (14Змг, 0,б2ммоля) і КзРО, (247мг, 1,17ммоля) в 1,4-діоксані (1Омл), дегазували за допомогою Мо протягом ЗОхв. Потім додавали
Расі»(аррі) (у вигляді комплексу з СН Сі», (1:11), 28,5мг, 34,вмкмоля) і аррі (21,б6мг, 38,О0мкмоля) і реакційну суміш нагрівали в атмосфері Мо до 802С протягом 1бгод. Охолоджену суміш концентрували при зниженому тиску «М й залишок розчиняли в Е(ЮАс (50мл). Органічний шар промивали водою (1Омл) і соляним розчином (1Омл), о сушили (Ма95035), фільтрували й концентрували при зниженому тиску. Залишок очищали за допомогою експрес-хроматографії (ЕЮАс:гексан, 1:1). Складний метиловий ефір, що утворився, розчиняли в Меон (2мл) і
ТГФ (2мл) і додавали 1н. водний розчин Масон (2,Омл, 2,0ммоля). Суміш перемішували при 259С протягом 18год, потім концентрували при зниженому тиску. Водний розчин, який залишився, розбавляли ін. водним розчином Іс) Маон (50мл) і утворений розчин промивали ЕБО (15мл). Водний шар підкисляли за допомогою ін. водного со розчину НСІ й екстрагували ЕЮАс (ЗхЗОмл). Об'єднані органічні шари промивали водою (15мл) і соляним розчином (15мл), сушили (М9504), фільтрували й концентрували при зниженому тиску. Залишок очищали за с допомогою РХВР із оберненою фазою (колонка типу СотріРгер 005-400 50х20мм, 5Бмкм, 120А, Ф
Месм/водато,1095 ТФК), одержуючи вказану в заголовку сполуку 1034 (бОмг) у вигляді твердої речовини жовтого кольору. Кислоту обробляли 0,1н. водним розчином Маон (1,14мл, Текв.) у воді/МесмМ (3:1, 5мл) і утворений - розчин заморожували й ліофілізували, одержуючи натрієву сіль вказаної в заголовку сполуки 1034 (5бмг, вихід 3390) у вигляді твердої речовини білого кольору.
Приклад З (Сполука 1041) « 3-14-(2-(11-етил-б,11-дигідро-5-метил-6-оксо-5Н-дипіридоїЇЗ,2-5:2,3-е|(1,4)діазепін-8-іл)стокси|-3-метилф еніл)-5-ізоксазолкарбонова кислота в с а) 4-(Метоксиметокси)-3-метилбензальдегід "з До розчину 4-гідрокси-3-метилбензальдегіду (900мг, 6б,б1ммоля) в СН 5СІ» (19мл) додавали ЕБМ (5,90мл, " 42,3ммоля) і простий метилхлорметиловий ефір (2,00мл, 26,3ммоля). Реакційну суміш перемішували при 252 протягом 1бгод. Реакційну суміш розбавляли ЕТОАс і промивали послідовно їн. водним розчином НСІ, насиченим водним розчином МанНсСоОз, водою й соляним розчином, сушили (МазО у), фільтрували й 7 концентрували при зниженому тиску. Залишок очищали за допомогою експрес-хроматографії (гексан:Е(ОАс, 421), (Се) одержуючи вказану в заголовку сполуку (63Омг, вихід 53905) у вигляді прозорого масла. б) Оксим 4-(метоксиметокси)-3-метилбензальдегіду де ЕБМ (1,6вмл, 12,Оммолів) і гідрохлорид гідроксиламіну (320мг, 4,б4ммоля) додавали до розчину
Ге | 20 4-(метоксиметокси)-3-метилбензальдегіду (620мг, 344ммоля) в 1,4-діоксані (12мл). Реакційну суміш опромінювали ультразвуком протягом 1Охв і перемішували при 252С протягом З днів. Реакційну суміш сл розбавляли ЕОАс і промивали послідовно водою й соляним розчином, сушили (Мо95О /), фільтрували й концентрували при зниженому тиску. Залишок очищали за допомогою експрес-хроматографії (гексан:Е(ОАс, 3:1), одержуючи вказану в заголовку сполуку (580мг, вихід 8695) у вигляді прозорої смоли. 99 в) Етил-3-І4--«метоксиметокси)-3-метилфеніл|-5-ізоксазолкарбоксилат
ГФ) Етилпропіолат (0,бОмл, 5,88ммоля) і 69о (мас/об.) розчин Масосі у воді (10,8мл) додавали до розчину оксиму 4-(метоксиметокси)-3-метилбензальдегіду (57Омг, 2,92ммоля) у ТГФ (12мл). Реакційну суміш перемішували при іме) . - . 259С протягом 2год, потім розбавляли Е(ОАс. Утворений розчин промивали послідовно 10956-ним водним розчином Ма»2З2Оз, водою й соляним розчином, сушили (Ма95О)), фільтрували й концентрували при зниженому 60 тиску, одержуючи вказану в заголовку сполуку (745мг, вихід 8895) у вигляді твердої речовини жовтого кольору. г) Етил-3-(4-гідрокси-3-метилфеніл)-5-ізоксазолкарбоксилат
Розчин етил-3-І4-(метоксиметокси)-3-метилфеніл/|-5-ізоксазолкарбоксилату (725мг, 2,49ммоля) і 4н. водний розчин НСЇІ (бмл) у ТГФ (10мл) перемішували при 2593 протягом 1бгод. Реакційну суміш розбавляли ЕЮАс і ве послідовно промивали водою й соляним розчином, сушили (Мо5О /), фільтрували й концентрували при зниженому тиску, одержуючи вказану в заголовку сполуку (434мг, вихід 7095) у вигляді твердої речовини жовтого кольору. д)
Етил-3-(4-(2-(11-етил-б,11-дигідро-5-метил-6-оксо-5Н-дипіридоїЇЗ,2-5:2,3-е|(1,4)діазепін-8-іл)етокси|-3-метил феніл)-5-ізоксазолкарбоксилат
ДЕАД (55мкл, О,ЗбБммоля) додавали протягом ЗОхв до розчину, який містить 11-етил-5,11-дигідро-8-(2-гідроксіетил)-5--метил-6Н-дипіридоїЗ,2-6:2,3-еІ|1,4Здіазепін-б-он.- (70,Омг, 0,2Зммоля), етил-3-(4-гідрокси-3-метилфеніл)-5-ізоксазолкарбоксилат (86,5мг, 0О,Збммоля) і РРИ з (91,8мг,
О,ЗбБммоля) у ТГФ (2мл) при 25 2С. Реакційну суміш перемішували при 259С протягом 18год. Суміш 70 Концентрували при зниженому тиску. Залишок очищали за допомогою експрес-хроматографії (СНЬоСІ»:ЕЮОАс, 10:1), одержуючи вказану в заголовку сполуку (55мг, вихід 45905). е) 3-14-(2-(11-етил-6,11-дигідро-5-метил-6-оксо-5Н-дипіридоїЇЗ,2-5:2,3-е|(1,)діазепін-8-іл)етокси|-3-метилфеніл -5-ізоксазолкарбонова кислота
Розчин, який містить етил-3-14-(2-(11-етил-6,11-дигідро-5-метил-б-оксо-5Н-дипіридоїЇЗ,2-6:2,3-е|1,4)діазепін-8-іл)етокси|-3-метил феніл)-5-ізоксазолкарбоксилат (50,0мг, 0,090ммоля) і 1Тн. водний розчин Маон (0,9Омл, 0,9О0ммоля) у ТГФ (2мл) і
Меон (0,5мл) перемішували при 2523 протягом год. Реакційну суміш концентрували при зниженому тиску, підкисляли 4н. водним розчином НСІ й екстрагували ЕАс (1 х) і СН»ЬСІ» (1х). Об'єднані органічні шари промивали водою й соляним розчином, сушили (М9504), фільтрували й концентрували при зниженому тиску.
Утворений твердий продукт розтирали із сумішшю Е(дАс/гексан, одержуючи вказану в заголовку сполуку (40ОмгГг, вихід 85905) у вигляді твердої речовини ясно-жовтого кольору. 1н. розчин Маон (78мкл, О,078ммоля) додавали до розчину вказаної в заголовку сполуки (39,О0мг, О0,078ммоля) у ТГФ (Змл). Через 45хв суміш концентрували.
Залишок розчиняли у воді й МесмМ, потім розчин заморожували й ліофілізували, одержуючи відповідну натрієву СУ сіль вказаної в заголовку сполуки 1041 (40,5мг, вихід 10095) у вигляді твердої речовини білого кольору. о
Приклад 4 (Сполука 1046) 5-14-(2-(11-етил-6,11-дигідро-5-метил-6б-оксо-5Н-дипіридої|З,2-6:2,3'-е)/1,4)діазепін-в8-іл)етокси|-3-метилф еніл)-2-фуранкарбонова кислота а). 5-(4-гідрокси-3-метилфеніл)-2-фуранкарбоксальдегід юю
РЯ(РРИз)4 (69,Змг, О,О0бммоля) додавали до дегазованого (шляхом пронускання М » протягом 15хв) розчину, який містить 4-бром-2-метилфенол (225мг, 1,20ммоля), 2-формілфуран-5-боронову кислоту (177мг, 1,2бммоля) і 09 водний 0,4М Ма»СО»з (бмл) в Месм (12мл). Суміш нагрівали до температури дефлегмації протягом 12год. Гарячу СІ суміш фільтрували й осад на фільтрі промивали МесмМ (бмл). Фільтрат концентрували до половини об'єму й розбавляли Е(ОАс. Утворений розчин промивали водою й соляним розчином, сушили (Мо50О /), фільтрували й Ф концентрували при зниженому тиску. Залишок очищали за допомогою експрес-хроматографії (гексан:Е(ОАс, 7:3), Їчч одержуючи вказану в заголовку сполуку (115мг, вихід 4790) у вигляді твердої речовини жовтого кольору. б) 11-етил-5,11-дигідро-8-42-І4-(5-форміл-2-фураніл)-2-метилфенокси|етил)-5-метил-6Н-дипіридоїЗ,2-р:2,3-е|(1,4) « діазепін-б-он
ДІАД (107мкл, О,54ммоля) додавали по краплях до розчину, який містить - с 11-етил-5,11-дигідро-8-(2-гідроксіетил)-5-метил-6Н-дипіридоїЗ,2-6:2,3-еІ(1,4|діазепін-б-он.: (135мг, ч О,45ммоля), 5-(4-гідрокси-3-метилфеніл)-2-фуранкарбоксальдегід (110мг, 0,54ммоля) і РРА з (14Змг, О,54ммоля) "» у ТГФ (4мл), при 2520. Реакційну суміш перемішували при 259С протягом 18год. Суміш концентрували при зниженому тиску. Залишок очищали за допомогою експрес-хроматографії (гексан'Е(ОАс, 3:2), одержуючи вказану в заголовку сполуку (147мг, вихід 6790) у вигляді піни ясно-жовтого кольору. -і в) с 5-14-(2-(11-етил-6,11-дигідро-5-метил-6-оксо-5Н-дипіридоїЇЗ,2-р:2,3-е|(1,4)діазепін-8-іл)стокси|-3-метилфеніл 1-2-фуранкарбонова кислота ко Розчин МасіО» (13,7мг, О,1бммоля) у воді (О0,5мл) додавали протягом 1Охв до охолодженого на льоді со 50 розчину, який містить 11-етил-5,11-дигідро-8-42-І4-(5-форміл-2-фураніл)-2-метилфенокси|етил)-5-метил-6Н-дипіридоїЗ,2-р:2,3-е|(1,4) сл діазепін-б-он (57,Омг, 0,12ммоля), сульфамінову кислоту (16,7мг, 0,17ммоля) і водний розчин Ман РО, (63,2мгГ,
О,4бммоля в О,бмл води) в 1,4-діоксані (2мл). Суміш перемішували при 092 протягом 15хв, потім додавали
Ма»ЗО»з (17,3мг, О,14ммоля). Через 15хв реакційну суміш підкисляли (до рН 4) їн. водним розчином НОСІ й екстрагували СНЬСІ» (5бмл). Органічний шар промивали водою (15мл) і соляним розчином (15мл), сушили
Ге! (М950,3), фільтрували й концентрували при зниженому тиску. Залишок очищали за допомогою РХВР із оберненою фазою (колонка типу СотріРгер 005-АО 50х20мм, 5мкм, 120А, Месм/водано,1095 ТФК), одержуючи о вказану в заголовку сполуку 1046 (34мг). Кислоту обробляли ін. водним розчином Маон (б7мкл, Текв.) у воді (15мл) і Месм (1Омл) і утворений розчин заморожували й ліофілізували, одержуючи натрієву сіль вказаної в 60 заголовку сполуки 1046 (ЗЗмг, вихід 5395) у вигляді твердої речовини білого кольору.
Приклад 5 (Сполука 1047) 5-4-(2-(11-етил-6,11-дигідро-5-метил-6-оксо-5Н-дипіридоїЇЗ,2-6:2,3-е|(1,4)діазепін-8-іл)етокси|феніл)-2- метил-3-фуранкарбонова кислота а) Етил 5-(4-амінофеніл)-2-метил-3-фуранкарбоксилат бо Суміш, яка містить етил-2-метил-5-(4-нітрофеніл)-3-фуранкарбоксилат (500мг, 1,82ммоля), порошкоподібне залізо (325меш, 811мг, 14,5ммоля) і Ін. водний розчин НСІ (0,3бмл, О0,З3бммоля) в ЕЮН (5мл), нагрівали до температури дефлегмації протягом 2год. Реакційну суміш фільтрували й концентрували при зниженому тиску, одержуючи вказану в заголовку сполуку (39бмг, вихід 89905) у вигляді масла коричневого кольору. б) Етил-5-(4-гідроксифеніл)-2-метил-3-фуранкарбоксилат
Розчин Мамо» (111мг, 1,6їммоля) у воді (1Імл) додавали протягом 5хв до охолодженої на льоді суспензії етил-5-(4-амінофеніл)-2-метил-3-фуранкарбоксилату (395мг, 1,61ммоля) в 1М водному розчині Н »50О, (12мл).
Реакційну суміш перемішували при 02С протягом 20хв, потім нагрівали до 902 протягом год. Охолоджену суміш екстрагували ЕЮАс. Органічний шар промивали водою (2х) і соляним розчином, сушили (Мо5о у), фільтрували й концентрували при зниженому тиску, одержуючи вказану в заголовку сполуку (78мг, вихід 2095) у 70 вигляді твердої речовини білого кольору. в)
Етил-5-14-(2-(11-етил-б,11-дигідро-5-метил-6-оксо-5Н-дипіридоїЇЗ,2-5:2,3-е|(1,4)діазепін-8-іл)етокси|феніл)-2 -метил-3-фуранкарбоксилат
ДІАД (бомкл, О,ЗІммоля) додавали по краплях до розчину, який містить 175. 11-етил-5,11-дигідро-8-(2-гідроксіетил)-5-метил-6Н-дипіридоїЇЗ,2-р6:2,3-е|1,4|діазепін-б-он (75,8мг, 0О,25ммоля), етил-5-(4-гідроксифеніл)-2-метил-З-фуранкарбоксилат (75мг, 0О,ЗОммоля) і РРИ з (80,Омг,
О,ЗОммоля) у ТГФ (Змл), при 25 2С. Реакційну суміш перемішували при 259С протягом 48год. Суміш концентрували при зниженому тиску. Залишок очищали за допомогою експрес-хроматографії (гексан:Е(ОАс, 3:2), одержуючи вказану в заголовку сполуку (б4мг, вихід 4895) у вигляді масла жовтого кольору. г) 5-14-(2-(11-етил-б,11-дигідро-5-метил-6-оксо-5Н-дипіридоїЇЗ,2-5:2,3-е|(1,4)діазепін-8-іл)стокси|феніл)-2-мети л-З3-фуранкарбонова кислота
Суміш, яка містить етил-5-14-(2-(11-етил-6,11-дигідро-5-метил-6б-оксо-5Н-дипіридоїЇЗ,2-6:2,3-е|(/1,4)діазепін-8-іл)етокси|феніл)-2 Ге -метил-3-фуранкарбоксилат (64,Омг, 0,12ммоля) і 1Тн. водний розчин Маон (2,00мл, 2,00ммоля) в Меон (2мл) і о
ТГФ (2мл), перемішували при 259С протягом Згод. Реакційну суміш концентрували при зниженому тиску.
Залишок розбавляли водою й утворений розчин промивали ЕСБО (Зх). Водний шар підкисляли за допомогою 1н. водного розчину НОЇ (рН 3) і екстрагували Е(Ас. Органічний шар промивали водою, соляним розчином, сушили (Ма95054), фільтрували й концентрували при зниженому тиску. Вказану в заголовку сполуку (53мг, 0,11ммоля) Іс) суспендували у воді (бмл) і обробляли О,їн. водним розчином Маон (1,0бмл, 0,11ммоля). Суміш розбавляли со
Месм (2мл) і утворений розчин заморожували й ліофілізували, одержуючи відповідну натрієву сіль вказаної в заголовку сполуки 1047 (5Омг, вихід 7995) у вигляді твердої речовини ясно-жовтого кольору. с
Приклад 6 (сполука 1076) Фо 11-етил-5,11-дигідро-5-метил-8-2-(2-метил-4-(4-метил-З-піридиніл)уфенокси|етил)-6Н-дипіридоїЗ,2-р:2,3'-е 1,4) діазепін-б-он -
Суміш, яка містить 2-14-(2-(-етил-6,11-дигідро-5-метил-6-оксо-5Н-дипіридоїЗ,2-5:2",3'-е|діазепін-8-іл)етокси|-З-метилфеніл)-4,4,5, 5-тетраметил-1,3,2-діоксоборолан (200мг, 0,39ммоля), 3-бром-4-метилпіридин (86,9мг, О,Біммоля) і К зРО, « (248мг, 1,17ммоля) в 1,4-діоксані (8, Омл), дегазували за допомогою М 2 протягом 45хв. Потім додавали Расіз(аррі) "у вигляді комплексу з СН Сі», 1:11, 28,4мг, 38,9мкмоля) і аррі (21,6мг, 38,9мкмоля) і реакційну т с суміш перемішували в атмосфері Мо у трубі високого тиску при 1002 протягом 1бгод. Охолоджену суміш, "» розведену Е(Ас (25мл) фільтрували. Фільтрат концентрували при зниженому тиску. Залишок очищали за " допомогою експрес-хроматографії (від ЕЮАс:гексан, 4:11, до Е(Ас), одержуючи вказану в заголовку сполуку 1076 (154мг, вихід 8295) у вигляді твердої речовини білого кольору.
Приклад 7 (сполука 1077) - 11-етил-5,11-дигідро-5-метил-8-2-(2-метил-4-(4-метил-1-оксидо-З3-піридиніл)фенокси|етил)-6Н-дипіридоїЇЗ,2-6
Ге! 23-е|П1,4Здіазепін-б-он
Розчин, який містить де 5,11-дигідро-11-етил-5-метил-8-12-(2-метил-4-(4-метил-З-піридиніл)уфенокси|етил)-6Н-дипіридоїЗ,2-6:2,3-е|(1,4 о 20 | діазепін-б-он (114мг, 0,24ммоля) і МХПБК (62,бмг, 0,З!ммоля) в СН СІ» (10мл), перемішували при кімнатній температурі протягом 2год. Реакційну суміш розбавляли Е(Ас (5Омл) і утворений розчин промивали 10956-ним сл водним розчином Ма»З2Оз (Зх1Омл), водним розчином МансСоО»з (Зх1Омл), водою (1Омл) і соляним розчином (1Омл), потім сушили (М95О)5), фільтрували й концентрували при зниженому тиску. Залишок очищали за допомогою експрес-хроматографії, одержуючи вказану в заголовку сполуку 1077 (55мг, вихід 47905) у вигляді 22 твердої речовини білого кольору.
ГФ) Приклад 8 (сполука 1090) 11-етил-5,11-дигідро-5-метил-842-І4-(4-піридиніл)уфенокси|етил)-6Н-дипіридоїЗ,2-6:2,3-еІ(1,4)діазепін-6б-он о а) 4-(4-(Фенілметокси)феніл|піридин
РЯІ(РРА з) (10,Омг, О,Оїммоля) додавали до дегазованої (М 5) суміші, яка містить 60 А-(фенілметокси)фенілборонову кислоту (23Омг, 1,01ммоля), гідробромід 4-бромпіридину (194мг, 1,00ммоль), 1М водний розчин Ма»СОз (4,0мл), в МесМ (4мл). Реакційну суміш нагрівали до 85923 протягом 5год. Охолоджену суспензію фільтрували й утворену тверду речовину промивали водним розчином Месм. Фільтрат екстрагували за допомогою СНьоСі». Органічний шар сушили (М9504), фільтрували й концентрували при зниженому тиску.
Залишок очищали за допомогою експрес-хроматографії (Е(ОАс) і об'єднували з отриманим фільтрацією твердим бо продуктом, у результаті чого одержували вказану в заголовку сполуку (247мг, вихід 9495) у вигляді твердої речовини білого кольору. б) 4-(4-Гідроксифеніл)піридин
Розчин, який містить 4-І(4-(фенілметокси)феніл|піридин (120мг, О4бммоля), РЯ(ОН) 5/С (2Омас.Увю, 1Омг) і лом водний розчин НСЇ (0,5мл) в МеонН (20мл), перемішували в атмосфері водню (50фунтів/кв.дюйм) протягом 17год при 2590. Каталізатор видаляли фільтрацією, додавали Еї3зМ (0,1мл) і фільтрат концентрували при зниженому тиску. Залишок обробляли гарячим ТГФ. Утворену суспензію фільтрували й фільтрат концентрували при зниженому тиску, одержуючи вказану в заголовку сполуку (бО9мг, вихід 8895) у вигляді твердої речовини бежевого кольору. 70 в). 11-етил-5,11-дигідро-5-метил-8-2-І4-(4-піридиніл)фенокси|етил)-бН-дипіридоїЇЗ,2-6:2,3-е|1,4)діазепін-б-он
Розчин ДІАД (96б,9мкл, 0,5О0ммоля) у ТГФ (0,5мл) додавали по краплях до розчину, який містить 11-етил-5,11-дигідро-8-(2-гідроксіетил)-5-метил-6Н-дипіридоїЗ,2-6:2,3-еІ(1,4|діазепін-б-он.- (10Омг, 0О,ЗЗммоля), 4-(4-гідроксифеніл)піридин (61,Омг, О,Збммоля) і РР з (132мг, О,5Оммоля), у ТГФ (5,Омл), при 2590.
Суміш перемішували при 252С протягом 16бгод. Реакційну суміш концентрували при зниженому тиску й залишок 75 очищали за допомогою експрес-хроматографії (від ЕЮАс до ЕІЮАс:ТГФ, 4:1), одержуючи вказану в заголовку сполуку 1090 (7Омг, вихід 4690).
Приклад 9 (сполука 1091) 11-етил-5,11-дигідро-5-метил-8-12-І4-(1-оксидо-4-піридиніл)фенокси|етил)-6Н-дипіридоїЗ,2-р:2,3-е|/1,Зді азетн-6б-он
Розчин, який містить 11-етил-5,11-дигідро-5-метил-8-2-І4-(4-тридиніл)уфенокси|етил)-бН-дипіридої|З3,2-5:2,3-е|(1,4)діазепін-6-он (45,Омг, О,1Оммоля) і МХПЕК (37,Омг, 0,18ммоля) в СН-Сі» (7мл), переміщували при 2593 протягом 2год. Суміш концентрували при зниженому тиску й залишок очищали за допомогою РХВР із оберненою фазою (колонка типу
СотбріРгер АО5З-АО 50х20мм, 5мкм, 120А, МесмМО,1096 ТФК/водано, 1095 ТФК), одержуючи вказану в заголовку С сполуку 1091 (25мг, вихід 5490) у вигляді твердої речовини білого кольору. о
Приклад 10 (сполука 1093) 8-2-І4-(2-аміно-4-тіазоліл)-2-метилфенокси|етил)-11-етил-5,11-дигідро-5-метил-6Н-дипіридоїЗ,2-6:2,3-е 1,АЗдіазепін-б-он а) 4-(2-аміно-4-тіазоліл)-2-метилфенол ІФ)
Тіосечовину (79,вмг, 1,05ммоля) додавали до розчину 2-бром-1-(4-гідрокси-3-метилфеніл)етанону (200мг, со 0,87ммоля) в 1,4-діоксані (15мл). Реакційну суміш перемішували при 252С протягом 24год. Утворену суспензію фільтрували й твердий продукт промивали 1,4-діоксаном і сушили при зниженому тиску. Твердий продукт СМ суспендували у воді (ЗОмл), додавали буферний розчин з рН 7 (15мл) і суміш екстрагували ЕЮАс (Зх5Омл). Ф
Об'єднані органічні шари промивали послідовно водою (20мл) і соляним розчином (20мл), сушили (Моз0о у), фільтрували й концентрували при зниженому тиску. Залишок очищали за допомогою експрес-хроматографії - (гексан:ЕОАс, 1:1), одержуючи вказану в заголовку сполуку (18Омг, вихід 10090). б) 8-2-І4-(2-Аміно-4-тіазоліл)-2-метилфенокси|етил)-11-етил-5,11-дигідро-5-метил-6Н-дипіридоїЗ,2-6:2,3-е|11,41 « діазепін-б-он
ДЕАД (192мг, 1,10ммоля) додавали по краплях до охолодженого на льоді розчину, який містить З с 11-етил-5,11-дигідро-8-(2-гідроксіетил)-5-метил-6Н-дипіридоїЗ,2-6:2,3-еІ(1,4|діазепін-б-он.- (274мг, "з 0,92ммоля), 4-(2-аміно-4-тіазоліл)-2-метилфенол (190мг, 0,92ммоля) і РРА з (289мг, 1,1О0ммоля) у ТГФ (10мл). " Реакційну суміш перемішували при 25923 протягом 2год, потім концентрували при зниженому тиску. Залишок очищали за допомогою експрес-хроматографії (колонка типу СотріРгер АО5Б-АО 50Х520мМмм, Ббмкм, 120А, 75 Месмно,1095 ТФК/водано,1095 ТФК), одержуючи трифторацетат вказаної в заголовку сполуки 1093 (119мг, вихід ї 2790) у вигляді твердої речовини білого кольору. (Се) Приклад 11 (сполука 1094) 11-етил-5,11-дигідро-8-(2-І4-(1Н-імідазол-4-іл)-2-метилфенокси|етил)-5-метил-6бН-дипіридо|З,2-6:2,3-е|1, о 4|діазепін-6-он (ее) 20 а) 2-метил-4-/1-(трифенілметил)-1Н-імідазол-4-іл|фенол
Розчин 2-бром-1-(4-гідрокси-3-метилфеніл)етанону (400Омг, 1,75ммоля) у формаміді (1Омл) перемішували при сл 1909272 протягом 5год. Надлишок формаміду видаляли шляхом дистиляції при зниженому тиску. Залишок розчиняли в Е(ОАс (5О0мл) і утворений розчин промивали послідовно буферним розчином з рН 7,0 (10мл), водою (1Омл) і соляним розчином (1Омл), потім сушили (Ма95О)), фільтрували й концентрували при зниженому тиску. 59 Розчин, який містить залишок, Еб3зМ (0,88мг, 8,7Зммоля) і трифенілметилхлорид (584мг, 2,1О0ммоля) у ДМФ
ГФ) (1Омл), перемішували при 602С протягом Згод. Реакційну суміш охолоджували до 252С, підкисляли за допомогою г) 1,Он. водного розчину НСЇІ і розбавляли Е(ЮАс (200мл). Утворену суміш промивали послідовно водою (Зх5бОмл) і соляним розчином (5Омл), потім сушили (Ма95О)), фільтрували й концентрували при зниженому тиску. Залишок бо бчищали за допомогою експрес-хроматографії (гексан'Е(ОАс, 1:1), одержуючи вказану в заголовку сполуку (514мг, вихід 71905). б) 11-етил-5,11-дигідро-8--2--2-метил-4-(І1-"трифенілметил)-1Н-імідазол-4-ілренокси)етил)-5-метил-6Н-дипіридоїЇЗ,2 -6:2,5-еІ(1,4)діазепін-6б-он 65 ДЕАД (90,7мкл, О,5вммоля) додавали по краплях до розчину, який містить 11-етил-5,11-дигідро-8-(2-гідроксіетил)-5-метил-6Н-дипіридоїЗ,2-6:2,3-еІ(1,4|діазепін-б-он.- (14Змг,
О,48ммоля), 2-метил-4-(І1-(трифенілметил)-1Н-імідазол-4-іл)|ренол (200мг, О48ммоля) і РРИ з (151мг,
О,5в8ммоля) у ТГФ (10мл), при 2520. Після перемішування протягом 2год при 25 С, суміш концентрували при зниженому тиску. Залишок очищали за допомогою експрес-хроматографії (СНЬСІ.:Меон, 95:5), одержуючи вказану в заголовку сполуку (180Омг, вихід 5495). в) 11-етил-5,11-дигідро-8-42-І4-(1Н-імідазол-4-іл)-2-метилфенокси|етил)-5-метил-6Н-дипіридоїЗ,2-6:2,3-2І11, ді азепін-б-он
Розчин, який містить 70. 11-етил-5,11-дигідро-8-42-42-метил-4-/1-«трифенілметил)-1Н-імідазол-4-іл|фенокси)етил)-5-метил-6Н-дипіридо!/3,2 -6:2,5-еІ(1,4)діазепін-6-он (18Омг, 0,2бммоля) і трифтороцтову кислоту (8,0мл) в СНьСіІ» (8,Омл), перемішували при 252 протягом Згод. Реакційну суміш концентрували при зниженому тиску. Залишок очищали за допомогою
РХВР із оберненою фазою (колонка типу СотріРгер АО5Б-АСО 50х20мм, Бмкл, 120А, Месмчшо,10965
ТФК/водато,1095 ТФК), одержуючи трифторацетат вказаної в заголовку сполуки 1094 (82мг, вихід 70905) у вигляді 75 твердої речовини білого кольору.
Приклад 12 (сполука 1095) 11-етил-5,11-дигідро-5-метил-8-2-(2-метил-4-(1-метил-1Н-імідазол-4-ілуфенокси|етил)-бН-дипіридої|3,2-6:2", 3-е|(1,Здіазепін-6-он бОдо-ну дисперсію Ман у маслі (10,5мг, 0,2бммоля) додавали до охолодженого на льоді розчину сполуки 1094 (54,5мг, 0,12ммоля) у ТГФ (З,Омл). Через ЗОхв додавали Ме! (З7мг, О,2бммоля) і суміш перемішували при 2590 протягом 2год. До реакційної суміші додавали декілька крапель АСОН. Суміш концентрували при зниженому тиску й очищали за допомогою РХВР із оберненою фазою (колонка типу СотріРгер АОБ-АО 50х20мм, бмкм, 120А, МесСмяО,1095 ТФК/водато, 1095 ТФК), одержуючи трифторацетат вказаної в заголовку сполуки 1095 (З1мгГ, вихід 56905), який містив 3195 ізомеру 1-метил-1Н-імідазол-5-ілу. с
Приклад 13 (сполука 1096) о 11-етил-5,11-дигідро-8-(2-І4-(1Н-імідазол-2-іл)-2-метилфенокси|етил)-5-метил-6бН-дипіридо|З,2-6:2,3-е|1, 4|діазепін-6-он а) 11-етил-8-(2-(4-форміл-2-метилфенокси)етил|/|-5,11-дигідро-5-метил-6Н-дипіридоїЇЗ,2-6:2,3-е|1,4діазепін-б-он Іс)
Розчин ДІАД (3О5мкл, 2,15ммоля) у ТГФ (0,мл) додавали по краплях до розчину, який містить со 11-етил-5,11-дигідро-8-(2-гідроксіетил)-5-метил-6Н-дипіридоїЗ,2-6:2,3-еІ(1,4|діазепін-б-он..- (43Омг, 1,44ммоля), 4-гідрокси-3-метилбензальдегід (200мг, 1,47ммоля) і РРА з (564мг, 2,15ммоля) у ТГФ (15мл), при с 25920. Суміш перемішували при 2592С протягом 1бгод. Реакційну суміш концентрували при зниженому тиску й Ф залишок очищали за допомогою експрес-хроматографії (ЕЮАс:толуол, 1:3), одержуючи вказану в заголовку 32 сполуку (385мг, вихід 6496). - б) 11-етил-5,11-дигідро-8-42-І4-(1Н-імідазол-2-іл)-2-метилфенокси|етил)-5-метил-6Н-дипіридоїЗ,2-6:2,3-2І11, ді азепін-6б-он «
Розчин, який містить 11-етил-8-(2-(4-форміл-2-метилфенокси)етилі-5,11-дигідро-5-метил-бН-дипіридої3,2-6:2",3"-е|/1,4)діазепін-6-он в с (107мг, О0,2бммоля), гліоксал (4Омас.ов, О0,20мл, 1,25ммоля), 15М водний розчин МН.ОН (З3,Омл) і МабАс (84,Омг, з» 1,02ммоля) в МеонН (б,Омл), перемішували при 252 протягом 21год. Додавали 1,0М водний розчин Ма»СО» і суміш екстрагували ЕЮАс (2х). Об'єднані органічні шари сушили (Ма»5О)), фільтрували й концентрували при зниженому тиску. Залишок очищали за допомогою експрес-хроматографії (від ЕЮАс до ЕЮАсС:ТГФ, 7:3), 75 одержуючи вказану в заголовку сполуку 1096 (ЗОмг, вихід 2695) у вигляді твердої речовини ясно-жовтого кольору. - Приклад 14 (сполука 1097) (Се) 11-етил-5,11-дигідро-5-метил-8-2-(2-метил-4-(1-метил-1Н-імідазол-2-ілуфенокси|етил)-бН-дипіридої|3,2-6:2", 3-е|(1,Здіазепін-6-он о Суміш, яка містить (ее) 20 11-етил-5,11-дигідро-8-42-І4-(1Н-імідазол-2-іл)-2-метилфенокси|етил)-5-метил-6Н-дипіридоїЗ,2-6:2,3-2І11, ді азепін-6-он (20,Омг, О,04ммоля), 5М водний розчин Маон (15мкл, О,05ммоля) і Ме! (1Омкл, О,1бммоля) в Месм сл (2,Омл), перемішували при 252С протягом год. Суміш концентрували при зниженому тиску, зливали на воду й екстрагували ЕОАс (2х). Об'єднані органічні шари сушили (Ма»5О)), фільтрували й концентрували при зниженому тиску. Залишок очищали за допомогою РХВР із оберненою фазою (колонка типу СотріРгер АОЗ-АО 50х20мм, мкм, 120А, МесСмоО,10956 ТФК/воданоОо, 1095 ТФК), одержуючи трифторацетат вказаної в заголовку (Ф) сполуки 1097 (6б,Омг, вихід 3095) у вигляді твердої речовини білого кольору.
ГІ Приклад 15 (сполука 1098) 11-етил-5,11-дигідро-8-(2-І4-(1Н-імідазол-1-іл)-2-метилфенокси|етил)-5-метил-6бН-дипіридо|З,2-6:2,3-е|1, во 4|діазепін-6-он а). 8-(2-(4-Бром-2-метилфенокси)етил|-11-етил-5,11-дигідро-5--метил-6Н-дипіридоїЗ,2-р:2,3-еІ(1,4)діазепін-6б-он
Розчин ДІАД (0,44мл, 2,40ммоля) у ТГФ (1,Омл) додавали по краплях до охолодженого на льоді розчину, який містить 11-етил-5,11-дигідро-8-(2-гідроксіетил)-5-метил-6Н-дипіридоїЗ,2-6:2,3-еІ(1,4)діазепін-6б-он (480мг, 1,61ммоля), 4-бром-2-метилфенол (318мг, 1,7Оммоля) і РРА з (629мг, 2,4Оммоля) у ТГФ (20мл), при 2590. Суміш 65 перемішували при 02С протягом Згод. Реакційну суміш концентрували при зниженому тиску й залишок очищали за допомогою експрес-хроматографії (гексан:'Е(Ас, 7:3), одержуючи вказану в заголовку сполуку (437мг, вихід
5890) у вигляді твердої речовини білого кольору. б)
Етил-5,11-дигідро-8-42-І4-(1Н-імідазол-1-іл)-2-метилфенокси|етил)-5-метил-6Н-дипіридоїЇЗ,2-6:2,3-е|1,4діазе /пін-вб-он
Розчин, який містить 8-(2-(4-бром-2-метилфенокси)етил|д-11-етил-5,11-дигідро-5-метил-б6Н-дипіридоїЇЗ,2-6:2,3-еІ(1,АЗдіазепін-6б-он (ЗОмг, О,Обммоля), імідазол (7,О0мг, 0О,1Оммоля), СиВг (2мг, О014ммоля) і СзСО 3 (23мг, О,07ммоля) у нітробензолі (О,8мл), дегазували у вакуумі й в атмосфері аргону. Розчин нагрівали до 1802С і витримували 7/0 протягом Збгод. Суміш розбавляли СН 2Сі» і фільтрували. Утворений розчин промивали водою, сушили (Ма».5О4), фільтрували й концентрували при зниженому тиску. Залишок очищали за допомогою експрес-хроматографії (від ЕЮАс до ТГФ:ЕЮАс, 1:3) і наступної РХВР із оберненою фазою (колонка типу
СотріРгер 005-АО 50Х20мм, мкм, 120А, Месмч0,1095 ТФК/воданоО, 1095 ТФК), одержуючи трифторацетат вказаної в заголовку сполуки 1098 (28мг, вихід 7790) у вигляді смоли жовтого кольору.
Приклад 16 (сполука 1099) 11-етил-5,11-дигідро-5-метил-8-2-(2-метил-4-(4-оксазоліл)уфенокси|етил)-6Н-дипіридоїЗ,2-6:2,3-еІ(11,4Здіа зепін-6-он а) 4-(4-оксазоліл)-2-метилфенол
Розчин 2-бром-1-(4-гідрокси-3-метилфеніл)етанону (200мг, О0,87ммоля) у формаміді (1Омл) нагрівали до 11022 протягом 24год. Надлишок формаміду видаляли шляхом дистиляції при зниженому тиску. Утворений залишок розподіляли між буферним розчином з рН 7,0 (1Омл) і ЕоАс (50мл). Органічний шар промивали водою (1Омл) і соляним розчином (1Омл), сушили (Мо5О 5), фільтрували й концентрували при зниженому тиску.
Залишок очищали за допомогою експрес-хроматографії (гексан:Е(Ас, 1:11), одержуючи вказану в заголовку сполуку (51мг, вихід 33905). Ге б) о 11-етил-5,11-дигідро-5-метил-8-2-(2-метил-4-(4-оксазолілуфенокси|етил)-6Н-дипіридоїЗ,2-6:2,3-е|(1,4|діазепі н-6-он
ДЕАД (51,Омг, О,29ммоля) додавали по краплях до розчину, який містить 11-етил-5,11-дигідро-8-(2-гідроксіетил)-5--метил-6Н-дипіридоїЇЗ,2-6:2,3-е|1,4Здіазепін-б-он.:- (72,8мг, Іо) 0,24ммоля), 4-(4-оксазоліл)-2-метилфенол (51,Омг, 0,29ммоля) і РР з (76,вмг, 0,29ммоля) у ТГФ (4мл), при 2596. со
Після перемішування протягом 2год при 252С, суміш концентрували при зниженому тиску. Залишок очищали за допомогою експрес-хроматографії (СНоСі»:ацетон, 95:5), одержуючи вказану в заголовку сполуку 1099 (23,Змг, с вихід 2195) у вигляді твердої речовини ясно-жовтого кольору. Ф
Приклад 17 (сполука 2001)
Зо 3-(2-(11-етил-6,11-дигідро-5-метил-6-оксо-5Н-дипіридоїЇЗ,2-6:2,3'-е|(1,4)діазепін-8-іл)етокси1-(1,1'-біфе в. ніл|-4-карбонова кислота а) Метил-3'-гідрокси-|1,1"-біфеніл|-4-карбоксилат 0,4М водний розчин Ма»СО» (21,7мл) додавали до розчину, який містить З-бромфенол (50 мг, 2,89ммоля) і « 4-борбензойну кислоту (480мг, 2,89ммоля) в Месм (14,5мл). Суміш дегазували аргоном (10хв), потім додавали рР(РРН»). (168мг, 0,14ммоля). Реакційну суміш нагрівали до 902С протягом 12год. Охолоджену суміш підкисляли о) с за допомогою їн. водного розчину НСІ й екстрагували Е(Ас. Органічний шар промивали соляним розчином, "з сушили (М950,), фільтрували й концентрували при зниженому тиску. Розчин залишку в ЕБО (150мл) обробляли " надлишком ефірного розчину СНОМ» (приблизно 0,6М), потім концентрували при зниженому тиску. Залишок очищали за допомогою експрес-хроматографії (гексан:'ЄЇ(ОАс, 85:15), одержуючи вказану в заголовку сполуку (З75мМг, вихід 5795) у вигляді твердої речовини жовтого кольору. - б) Метил
Ге) 3-(2-11-етил-6,11-дигідро-5-метил-6б-оксо-5Н-дипіридоїЇ3,2-6:2,3-е|/1,4)діазепін-8-іл)етокси1-(1,1'-біфеніл|- 4-карбоксилат ю Розчин ДЕАД (84мкл, 0,54ммоля) у ТГФ (0,5мл) додавали протягом 2год до охолодженого на льоді розчину,
Го) 20 який містить 11-етил-5,11-дигідро-8-(2-гідроксіетил)-5-метил-6Н-дипіридоїЗ,2-6:2,3-еІ(1,4)діазепін-6б-он (100мг, 0,З4ммоля), метил-3'-гідрокси-|(1,1'-біфеніл|-4-карбоксилат (12Змг, О,54ммоля) і РРА з (141мг, О,54ммоля) сл у ТГФ (3З,4мл). Реакційну суміш перемішували при 2593 протягом 12год і концентрували при зниженому тиску.
Залишок очищали за допомогою експрес-хроматографії (толуол:ЕЇОАс, 85:15), одержуючи вказану в заголовку ря сполуку (74мг, вихід 43905) у вигляді смолоподібної твердої речовини білого кольору. в)
ГФ) 3-(2-(11-етил-6,11-дигідро-5-метил-6-оксо-5Н-дипіридоїЗ,2-6:2,3'-е|(1,Здіазепін-8-іл)етокси!-(1,1-біфеніл -4-карбонова кислота о Тїн. водний розчин МаОН (ЗОмл, ЗООммоля) додавали до розчину, який містить метил-3'-(2-(11-етил-б,11-дигідро-5-метил-6-оксо-5Н-дипіридоїЇЗ,2-6:2,3'-е|(/1,4Здіазепін-8-іл)етокси1-(1,1'-бі бо феніл|-4-карбоксилат (74мг, О0,1бммоля), у суміші 2:11 ТГФ і Меон (З,4мл). Суміш перемішували при 252 протягом 2год. Утворений розчин підкисляли їн. водним розчином НСІ і суміш екстрагували ЕАс (3 х).
Об'єднані органічні шари промивали соляним розчином, сушили (Мо5О 4), фільтрували й концентрували при зниженому тиску, одержуючи вказану в заголовку сполуку 2001 (З5мг, вихід 4995) у вигляді твердої речовини білого кольору. бо Приклад 18 (Сполука 3001)
4-Ц4-І2-(11-етил-6,11-дигідро-5-метил-6-оксо-5Н-дипіридоїЇЗ,2-5:2,3-е|(1,)діазепін-8-іл)етокси|-3-метил бензоїліаміно)бензойна кислота а) Метил 4-гідрокси-3-метилбензоат
Розчин, який містить 4-гідрокси-3-метилбензойну кислоту (5,13г, 33,7ммоля) і 12н. водний розчин НС (1,О0мл) в Меон (100мл), нагрівали до температури дефлегмації протягом 1бгод. Охолоджену реакційну суміш концентрували при зниженому тиску й залишок розчиняли в Е(ЮАс. Утворений розчин промивали насиченим водним розчином Мансо» і соляним розчином, сушили (М95054), фільтрували й концентрували при зниженому тиску. Залишок розтирали із сумішшю гексан:єЕ(ОАс (9:1), одержуючи вказану в заголовку сполуку (4,7Ог, вихід 7/о 8470) у вигляді твердої речовини бежевого кольору. б) Метил 4-(2-(11-етил-6,11-дигідро-5--метил-6б-оксо-5Н-дипіридоїЗ,2-6:2,3-е|/1,4)діазепін-8-іл)стокси|-3-метилбензоат
Розчин ДІАД (250мкл, 1,27ммоля) у ТГФ (1Імл) додавали по краплях до розчину, який містить 11-етил-5,11-дигідро-8-(2-гідроксіетил)-5-метил-6Н-дипіридоїЗ,2-6:2,3-еІ(1,4|діазепін-б-он.- (З4бмг, 7/5. 116бммоля), метил-4-гідрокси-3-метилбензоат (212мг, 1,27ммоля) і РР з (33Змг, 1,27ммоля), у ТГФ (5мл), при 2590. Реакційну суміш перемішували при 2592С протягом год. Суміш концентрували при зниженому тиску.
Залишок очищали за допомогою експрес-хроматографії (гексан:Е(Ас, 1:11), одержуючи вказану в заголовку сполуку (471мг, вихід 9195) у вигляді твердої речовини білого кольору. в) 4-(2-(11-етил-6,11-дигідро-5-метил-6б-оксо-5Н-дипіридоїЗ,2-6:2,3-е|(1,4)діазепін-8-іл)етокси|-3-метилбензойна кислота
Розчин, який містить метил-4-(2-(11-етил-6,11-дигідро-5-метил-6-оксо-5Н-дипіридоїЗ,2-5:2",3'-е)(1,4)діазепін-8-іл)етокси|-3-метилбе нзоат (471мг, 1,05ммоля) і Ін. водний розчин Маон (5,Омл, 5,О0ммоля) в Меон (1ТОмл) і ТГФ (5мл), нагрівали до Га 502С протягом бгод. До охолодженої реакційної суміші додавали їн. водний розчин НСІ (бмл). Утворену суспензію фільтрували й твердий продукт промивали водою й сушили, одержуючи вказану в заголовку сполуку о (382мг, вихід 83965) у вигляді твердої речовини білого кольору. г) 4-(2-(11-етил-6,11-дигідро-5-метил-6-оксо-5Н-дипіридоїЇЗ,2-6:2,3-еІ(/1,4|діазепін-в-іл)етокси|-3-метилбензоїлх юю лорид со (СОСІ)» (2б5мкл, 0,87ммоля) і ДМФ (1Омкл) додавали до розчину, який містить 4-(2-(11-етил-6,11-дигідро-5--метил-6б-оксо-5Н-дипіридоїЗ,2-6:2,3-е|(/1,4)діазепін-8-іл)етокси|-3-метилбензойну Ге кислоту (52,8мг, 0,12ммоля) в СН»Сі»о (мл). Реакційну суміш нагрівали до температури дефлегмації протягом 1Тгод. Охолоджену суміш концентрували при зниженому тиску, одержуючи вказану в заголовку сполуку (55МмгГ, Ф з5 вихід 10095), яку використовували без подальшого очищення. ч- д)
Метил-4-Ц4-(2-(11-етил-6,11-дигідро-5--метил-6-оксо-5Н-дипіридоїЇЗ,2-6:2,3-е|(1,)діазепін-8-іл)етокси|-З-мет илбензоїл)аміно)бензоат «
Розчин, який містить 40. А-І2-(11-етил-6,11-дигідро-5-метил-6-оксо-5Н-дипіридоїЗ,2-5:2,3'-е)(1,4)діазепін-8-іл)етокси|-3-метилбензоїлх - с лорид (47,Омг, 0,11ммоля), метил-4-амінобензоат (15,8мг, О,1Тммоля) і ЕС 3М (15,З3мкл, 0,1їммоля) в СН Сі» ч (4мл), перемішували при 252С протягом 5год. Реакційну суміш розбавляли Е(ОАс і утворений розчин промивали ,» послідовно насиченим водним розчином МанНсСО»з і соляним розчином, сушили (Мо5О /), фільтрували й концентрували при зниженому тиску. Залишок очищали за допомогою експрес-хроматографії (гексан:Е(ОАс, 1:1), одержуючи вказану в заголовку сполуку (45мг, вихід 7690) у вигляді твердої речовини білого кольору. -і е) с 4-(4-(2-(11-етил-6,11-дигідро-5-метил-6-оксо-5Н-дипіридоїЇЗ,2-5:2,3'-е|(1,4)діазепін-8-іл)етокси|-3-метилбенз оїл)аміно)бензойна кислота ко Суміш, яка містить со 50 метил-4-(14-(2-(11-етил-6,11-дигідро-5-метил-б-оксо-5Н-дипіридоїЇЗ,2-6:2,3-е|1,4)діазепін-8-іл)етокси|-3-мет илбензоїл)аміно)бензоат (43,Омг, 0,07бммоля) і 1Ін. водний розчин Маон (0,5мл, О0,5ммоля) в Месм (4мл) і воді сл (О,2мл), перемішували при 252С протягом 48год. Реакційну суміш концентрували при зниженому тиску й водну фазу, що залишилася, підкисляли 1н. водним розчином НС. Утворену суспензію фільтрували й твердий продукт, що виділився, сушили, одержуючи вказану в заголовку сполуку 3001 (22мг). Відповідну натрієву сіль одержували шляхом обробки 1н. водним розчином Маон (18мг, вихід 4295) у вигляді твердої речовини білого кольору.
Ге! Приклад 19 (Сполука 3004) 4-(2-(11-етил-6,11-дигідро-5-метил-6б-оксо-5Н-дипіридої|З,2-5:2,3-е|(1,4)діазепін-в-іл)етокси|-3-метил-М-( ко 1-оксидо-4-піридиніл)бензамід а). 4-І-2-(11-етил-6,11-дигідро-5-метил-6б-оксо-5Н-дипіридої|З,2-6:2,3-е)(1,41 60 діазепін-8-іл)етокси|-3-метил-М-(4-піридиніл)бензамід
Розчин, який містить 4-(2-(11-етил-6,11-дигідро-5-метил-6-оксо-5Н-дипіридоїЇЗ,2-6:2,3-еІ(/1,4|діазепін-в-іл)етокси|-3-метилбензоїлх лорид (47,4мг, О0,11ммоля), 4-амінопіридин (9,88мг, 0,1їммоля) і ЕЄ зМ (15,Змкл, О,1їммоля) в СН 2Сі»о (4мл), перемішували при 259 протягом 5год. Реакційну суміш розбавляли Е(Ас і утворений розчин промивали бо послідовно насиченим водним розчином МанНСО»з і соляним розчином, сушили (Мо5О у), фільтрували й концентрували при зниженому тиску, одержуючи вказану в заголовку сполуку (58мг, вихід 100905) у вигляді безбарвного масла. б) 4-(2-(11-етил-6,11-дигідро-5-метил-6б-оксо-5Н-дипіридої|З,2-5:2,3-е|/1,4)діазепін-в-іл)етокси|-3-метил-М-(1-ок сидо-4-піридиніл)бензамід
Розчин, який містить 4-(2-(11-етил-6,11-дигідро-5-метил-6б-оксо-5Н-дипіридої|З,2-6:2,3-е)1,Я|діазепін-8-іл)етокси|-3-метил-М-(4-пі ридиніл)бензамід (52,0мг, О,1Оммоля) і 8090 МХПБЕК (З5мг, О,1бммоля) в СН 5Сі» (4мл), перемішували при 25960 протягом 4год. Додавали насичений водний розчин Мансо з і розділяли фази. Органічний шар сушили 7/0 «Мое5О)), фільтрували й концентрували при зниженому тиску. Залишок очищали за допомогою РХВР із оберненою фазою (колонка типу СотріРгер 005-АО 50х20мм, 5мкм, 120А) з використанням градієнта суміші
МесМ/вода, що містить ТФК (0,0695), одержуючи вказану в заголовку сполуку 3004 (19мг, вихід 36905) у вигляді твердої речовини білого кольору.
Приклад 20 (Сполука 3022) 4-Ц4-(2-(11-етил-6б,11-дигід; ро-5-метил-6б-оксо-5Н-дипіридоїЇ3,2-6:2,3-е|/1,4Здіазепін-8-іл)стокси|-3-метилфеніл)іаміно)бензойна кислота а) 1,1-Диметилетил
М-14-(2-(11-етил-6,11-дигідро-5-метил-6б-оксо-5Н-дипіридої|З,2-6:2,3'-е)|/1,4)діазепін-в-іл)стокси|-З-метилфеніл )карбамат
Розчин ДІАД (258мкл, 1,3їммоля) у ТГФ (4мл) додавали протягом 2год до розчину, який містить 11-етил-5,11-Дигідро-8-(2-гідроксіетил)-5-метил-6бН-дипіридої|З,2-5:2,3-е|(1,4)діазепін-б6-он.- (ЗООмг, 1,01ммоля), 1,1-диметилетил М-(4-гідрокси-З-метилфеніл)карбамат (225мг, 1,01ммоля) і РРИ з (З34Змг, 1,3їммоля) у ТГФ (12мл), при 25 2С. Реакційну суміш перемішували при 259 протягом год. Суміш концентрували при зниженому тиску. Залишок очищали за допомогою експрес-хроматографії (гексан'Є(ОАс, відї СМ 7:З до 1:1), одержуючи вказану в заголовку сполуку (230мг, вихід 4595) у вигляді твердої речовини білого о кольору. б) 11-етил-5,11-дигідро-8-(2-(4-аміно-2-метилфенокси)етил|-5-метил-6бН-дипіридої|3,2-5:2,3-е|(1,4)діазепін-6-он
Суміш, яка містить 1,1-диметилетил юю
М-14-(2-(11-етил-6,11-дигідро-5-метил-б-оксо-5Н-дипіридої|З,2-6:2,3-е)1,4діазепін-8-іл)етокси|-3-метилфеніл )карбамат (54Омг, 1,07ммоля) і 4н. НСІ в 1,4-діоксані (5,О0мл, 20ммолів), перемішували при 2592 протягом 2год. 09
Реакційну суміш концентрували при зниженому тиску. Залишок розчиняли у воді (бмл) і утворений розчин се промивали ЕТОАс. Водний шар підлуговували (рН 9) за допомогою 2н. водного розчину Маон і суміш Ф екстрагували ЕЮАс. Органічний шар сушили (М9505), фільтрували й концентрували при зниженому тиску, одержуючи вказану в заголовку сполуку (398мг, вихід 92965) у вигляді піни бежевого кольору. - в) Етил 4-Ц4-(2-(11-етил-б6,11-дигідро-5-метил-6-оксо-5Н-дипіридоїЇЗ,2-6:2,3-е|(1,4)діазепін-8-іл)етокси|-3-метилфені л)аміно)бензоат «
Дегазовану суміш, яка містить /11-етил-5,11-дигідро-8-(2-(4-аміно-2-метилфенокси)етил|-5-метил-6Н-дипіридої|З,2-6:2,3-е)1,4)діазепін-б-он - с (100мг, О,25ммоля), етил-4-бромбензоат (61,0мкл, О,37ммоля), трет- ВЧНОМа (36б,Омг, 0,37ммоля), Ра (дра)з ч (2,5мг, 2,7мкмоля) і (ї47-)-ВІМАР (5,Омг, 8,0мкмолів) у толуолі (8мл), нагрівали до 1059С в атмосфері азоту » протягом 48год. Охолоджену реакційну суміш розбавляли ЕАс, фільтрували через невелику пробку з діатомової землі й концентрували при зниженому таску. Залишок очищали за допомогою експрес-хроматографії (гексан'Є(Ас, 1:11), одержуючи вказану в заголовку сполуку (55мг, вихід 4095) у вигляді твердої речовини - білого кольору.
Те) й 4-Ц4-(2-(11-етил-б6,11-дигідро-5-метил-6-оксо-5Н-дипіридоїЇЗ,2-6:2,3-е|(1,4)діазепін-8-іл)етокси|-3-метилфені їмо) л)аміно)бензойна кислота со 50 Розчин, який містить етил-4-(14-(2-(11-етил-6,11-дигідро-5-метил-б-оксо-5Н-дипіридої|З,2-6:2,3'-е)1,А)діазепін-8-іл)етокси|-3-мети сл лфеніл)аміно)бензоат (55,Омг, О,1Оммоля) і Ін. водний розчин ГІОН (1,Омл, 1,0ммоль) у ТГФ (Змл) і МеонН (ІТмл), перемішували при 252 протягом 18год. Реакційну суміш підкисляли (рН 6,5) за допомогою 1н. водного розчину
НОЇ й екстрагували ЕЮАс (2х). Об'єднані органічні шари сушили (Ма5О)), фільтрували й концентрували при 22 зниженому тиску. Залишок очищали за допомогою РХВР із оберненою фазою (колонка типу СотріРгер О05-АО
ГФ) 5О0х2Омм, 5мкм, 120А) з використанням градієнта суміші МесСмМ/вода, що містить ТФК (0,06905). Утворений твердий продукт (трифторацетат) розчиняли в Ес і розчин екстрагували 1,Он. водним розчином НОЇ (2х). Значення рн о об'єднаних водних шарів доводили до 6,0-6,5 за допомогою їн. водного розчину Маон і утворений розчин екстрагували ЕЮАс (2х). Об'єднані органічні шари сушили (Мо950)5), фільтрували й концентрували при бо зниженому тиску. Залишок (17мг, З2мкмоля) суспендували в Месм (Змл), додавали 0,02н. водний розчин Маон (1,62мл, З2мкмоля) і суміш опромінювали ультразвуком до одержання гомогенного розчину. Розчин заморожували й ліофілізували, одержуючи натрієву сіль вказаної в заголовку сполуки 3022 (15мг, вихід 29965) у вигляді твердої речовини білого кольору.
Приклад 21 (Сполука 4011) бо Гідразид 4-(2-(11-етил-6Л 1-дигідро-5-метил-6б-оксо-5Н-дипіридої|З,2-6:2,3-е)(1,41 діазепін-8-іл)стокси|-3-метилбензойної кислоти
Розчин, який містить метил-4-(2-(11-етил-6,11-дигідро-5-метил-6-оксо-5Н-дипіридоїЗ,2-5:2",3'-е)(1,4)діазепін-8-іл)етокси|-3-метилбе нзоат (55,0мг, 0,12ммоля) і гідразин (13Омкл, 4,14ммоля) в ЕЮН (1Омл), нагрівали до температури дефлегмації протягом 16бгод. Реакційну суміш концентрували при зниженому тиску. Залишок очищали за допомогою РХВР із оберненою фазою (колонка типу СотріРгер 005-АО 50х20мм, 5мкм, 120А) з використанням градієнта суміші
МесМ/вода, що містить ТФК (0,0695), одержуючи вказану в заголовку сполуку 4011 (2Змг, вихід 42905) у вигляді трифторацетату. 70 Приклад 22 (Сполука 4013) 4-(2-(11-етил-6,11-дигідро-5-метил-6б-оксо-5Н-дипіридої|З,2-5:2,3-е|(1,4)діазепін-в-іл)етокси|-3-метил-М-( метилсульфонил)бензамід 100М розчин ДЦК в СНЬСІ». (0,25мл, 025ммоля) додавали до суміші, яка містить 4-(2-(11-етил-6,11-дигідро-5--метил-6б-оксо-5Н-дипіридоїЗ,2-6:2,3-е|(/1,4)діазепін-8-іл)етокси|-3-метилбензойну 75 кислоту (50,0мг, О,11ммоля), ДМАП (24мг, 0,19ммоля) і Мево 2МН»о (55мг, 0,58ммоля) у ТГФ (мл). Після перемішування при 252С протягом 72год, реакційну суміш підкисляли 1н. водним розчином НСІ й екстрагували
ЕЮАс. Органічний шар промивали соляним розчином, сушили (Ма5О 4), фільтрували й концентрували при зниженому тиску. Залишок очищали за допомогою експрес-хроматографії (суміш ЕЮАс:гексан, від 5095 до 10090 ; Що містить 195 АСОН), одержуючи вказану в заголовку сполуку 4013 (25мг, вихід 4296). 7 Тк 1 |. . ть я їй о. г. я ї вай дк Го) ар
Еш. ю со
Ск ПЕ ТАТ ск БЕ шко с й ї (22)
ШІ 1 Я ; в т с я : з» ; й й. Б, -І - се) т т
МН ще й ГЕ ТЕ ї З |. оо 50 й Не сл я рт Н ' ж 7 ть е Ії й
НИ - . Й - - и. о о
Й й 1 ЩІ ря я я я 7 й І «ГУ : жі щі а
ГО я З АВЕН 1 Е Ги : вх 1 дк: а. т Н у.
І! 1 . и й ви : : сч їх 4 (5) ! со г: т В т: М І" й 7 тва : см г ' ! ї- м ЗМ НН Те ГНЕ ТВ : я: уже ; . |: ші - : а т НЕ ій В ' , я Не . й рос ох (се) ко оо 50 сл (Ф. ко бо б5
Й і й Й і ит ; и СГ Ш й І
Ше Гр Ще сн лі а що 1 : Гл : й о с
Й | вод щі и Ей : тя дод. | с не Я Ії с ія Ф й т . - 177 . - чі т п мі ТИ 1 Мая Ге : ! я - с ї й ;» ; -І (се) ко бо 20 сл (Ф) ко 60 б5
Тертя сте - -к лан ще . г - Ж т,
На І ІН Ма Гм : : Кг
І А г : Н ті - що : У жк
І Шо Й Ш В Й щу ді 17 : : т ї ; Н і ай с і о
І се: шк ОМ і: ' т їй 24 со
Й що «в сі (2) м
Ія й : тла, : ; пі -- т ; - - с . ;» -І (се) ко бо о сл
Ф) ко 60 65 г - з ІС Ен Пижик Ю ; в) чо.
ПОШИ : ; З як м : " я, , КУ
В р 7 п: т ' ГІ й чн. 1-7 т - й. що т чех - чт с : НИ Н Й й. г Д ; е | т ю со і 2 СЕ : -й - й с чи й я " М
Най щі 7 і Це - с поч г» -І (Се) ко о 50 сл
Ф) ко бо 65
Ж й ту щЕ: "Е: Н Я Ж ща
ШИНИ ШЕ
Ще я гля ПМ : " ї
І ШИНИ і 5) їз Е : т ве о й со щі Ф
Гі : ; То - : о « п НІ І: х, Е, ; ! о, з
Е
-І (Се) ко оо 50 сл (Ф. ко бо б5
ГІ
ШИНКИ
Й шИНИИСщщ
ЕІ НИ : г се х ря ; . со
ПОрмнй і: ЩЕ й й ся г г (є) м М. т т У, єї зо ІЩЕ й БЕ | Ма і а З с ' Ї с -І (се) ко бо о сл (Ф. ко 60 65
. ї ше. 7 г Яні Й " ств
Е ни Е а ТЕ че 7 т Го
Гн Те : й х, Н т т : Ко - : ж те . й : - се 1 ГЕ : : їв се й. і Ф ! : : : - зо У чн ТВ г ЩЕ З - ва
І» -І (се) ко оо 50 сл (Ф. ко бо б5 -ЗА-
: ТЕ Не Я Да. і г ї. т
Й М МКМ м нн С й г І и: "ШИ "Е . І й В ; : : "ши Й у г, р ТЕ : і ай Ж. : й і і з,
І т і" й ЩІ
НИ і: : Ше ЖЕ й Н ' юю т пе с їч- їн : : т ШЕ. : і і - с : Е а нн чу НА -І (Се) ко со 50 сл (Ф) ко бо б5
Г си ек ДЕ Гоайу ст як мо й - : : кр. т к- с ух , ії «щи: 1 НІ М Н і І с "чн - ж я чо З т й Ге) "ф- ї Я т Й І ї г її о
НАЙ ' ; ЖЕ: : В я - со й с тик " ГИ Що "х б» й : і - г Н ї ЖК І - - тп - т ' ПИ Й З с : : НЕ Н . :з» г. : -і (Се) ко о 50 сл (Ф) ко 60 65 и ТЕТ Тит ор; шк 1 їх: - : з . ч І : п а і "ик я А" А" я й хи
ПП г че г й Мей Пе т й ти с й Го) : о я (22) т ЕН ПИ ще Н -13 « 8 с ; є ж . -І се) іме) бо 0 сл
Ф) іме) бо 65
" не Я Го ' я (їн) їні
Щі нини СЯ
То ші ма ТЕ Є
І ШИНИ
МИШКИ
: ча, сч і ІС в) : т - ях - їх со
Б. Їй о Ф тай ; їм- на я ч їй 7 Ко - з у - я ошрда
І» ві НИ, Шк у Ц ; -і Й І п
Те) о іме) оо 50 сл
Ф) іме) бо б5 п. нії - шШИшШшШШСЯщ т ії. | пл. :
Й . . сем - Щ | о 4 в о - со с секку Ф за |Ж М Кк
НО : ши СІ; і ЩІ щі дюн «
І ший Щи медій І с Ши пле Е МА СКАН -, грі! - | ; (Се) . т . я іме) со 20 сл 25
Ф) іме) 60 бо із
ЗД е ІД в: дії. І мч й оч да : тя їх | пе й . ї й .
Г ЩІ | | ДИ ше кт Ї
І . | Я ? ТОНУ 1 х. -Т й
Б | й | | й щі гол А я -щ-05ОИ5-О з 1 й - | й зо с | нов і й : З Гч с «Е ля ге В " щі РН « ч 5 с пинуни, 45 . я "ван -І (Се) ко о 50 сл (Ф. ко бо б5 -4о-
і ПНІ і йо "їх ні "ЧТ ві 17 . що нед й й ни ке еу й 7 Щі КО лою м : жк: Х Щі й : я с 4 : ше жк: -ї їі
Ще І й КІ Ш ю со й с - т тя ї т ме)
І я Й а ТЕ т НЕ НЕ « - с . ;» -І (Се) ко оо 50 сл (Ф) ко бо б5 -д41-
- і 7, яд я М 7, т . тт ! М ті ; Й (й ни шшИ:щщ
Я
- ма п- с че ТЕ г : й
В і
ШЕ - Я: ти ЩЕ ЩЕ со ь сч 7 (22)
І ший Що - "ож Де Ге й ПНІ
Г.Е В Щі МК) -е ЩЕ й - Ех се) юю КК. іже ди г Сх со 50 "7 в
Й Щі І ши ше ші тт ї: чо С т- Гх о 7 іме) т, Я й я в ж:
Й Га 1 б5
Гай,
Кай й ій ПОН ЕД : те й Що пт чл! Пт : ї. с о ою со с
Ге)
М
« - с :з» -І (се) ко бо о сл
Ф) ко 60 65
Но ІТ й я "4 : ' я "ли : 7 ШЕ й й В и в и В т т ' Я г
Щ Й й Ми і и В Й
НИ і ія що ся ! І Шк - - н 7 " те ' ні:
Та : "з Н Що . ів) т . Е іон Й Бан сь ПИНННННННННЯ іноь КН со х Ге т - як Іл ршНий їх с ШИ ; .- ШЕ ж ї
ГІ - " в й - сн- Тв ітнтернінвннньнннья Й се) . ко Аналізи з використанням зворотної транскриптази (ЗТ) бо 50 Методи аналізу описані в (МО 01/963381|, зміст якого включений в даний опис як посилання.
Результати наведені в таблиці 5 у вигляді значень ІСво(пМ) і ЕСво(НМ). сл Написи в таблиці:
ІСво: А - »100онМ; В - 100-5ОНМ; С - «5ОНМ;
ЕСво: А - »5ОнНМ; В - 50-1ОнНМ; С - «1ОНМ й нв - не визначали о ю во пю60000100в800010011560011 Кк 60110181 б5 66000188 А 1007 с в в А е7771760011111с01118111 8 юю 00060000011000600001нв0011в
ПЕТЕНІ ПНО ЗОЛЯ ПОЛОН НН ННЯ ВО ННЯ пе 006000001110601006000011в
ПЕСТЕ НІ ПНО ЗОЛЯ ПОЛОН ПОН ННЯ ВО ННЯ м 00006000001110601006000011в о 77777618 нн юе00106000001108000108001111016 ів 17777501 61811118 пн 11811811 81 м 0000600000100006000001нв0011в 0000600000010000060000010нв0011в 77601118 Нв вв 11160110 н811118 зе 00006000000100000800010нв00111 вв сч 2 о 71760018 н811118 00060008 ю з в0000600000010000800010нв00111в со 77760118 вв в0060000001000006000001нв0011в см
Ф з щ пе 1777776001111811181111 8 зх 000060000011006000016 в
ПЕТТІ ПНО ТИНИ ПОЛОН ПОН НЯ ВО ННЯ « ю 06000008 З є 77750111 Ав А :» в - в06000001110601в80111к
Ф 17601118 А А ю ПЕТТІ ННЯ ПОС НОННЯ ПОЛУ ННЯ ПОЛ ТЯ в сл в 01600111180116 в зв ПЕТТІ НОСИН ПОЛОН ПОЛ ЗОН НО Я о ю во 00800010 нг нев е0060000010011А010000600000110000в 65 01100061 в с 45. 1073 с с с с о ів 06000001в0010000600000110000в8 сч 2 60000010в01нв01в о
ПЕВ ПНО ПНЯ ПОЛУ ННЯ ПОН ННЯ ВО ННЯ пи1777518111 5 А ю з со тв771760111118111 8111181 60001166 в см
Ф з 00006000001в800180111к щ 77760111 6188 « ю З є :» и 0000060000010000600001000060000011в в 000060000001000008000100нв00111 вв - 00060000001000006000010000600000100008
Ф 01106008 Нв вв ю 76011608 А 01с000001000в8001010в0111111 вв в юю 00116011111111А01111811111111А сл юю 000060000010000600001в0011в юю 17777601 Ав А бю 60000018 зв о м 77777601 6111118 ю в 771760011118111 Нв ют00600000111006000018011к во в 771760011111611 8 А юю 00006000001000080001000060000010000600 юю 000060000001000006000010060000011в8 65 11600118 Нв вв з яви яв00183 3026 Н.В. в с в
І 77751777 81518
17751151 81 А зви 1760111 58 А зв11611111А11 518 о 1 77760111178111 80111761 яз в111111ГА1111111111 нн ем 777775111111А1118111 в юю 17771750101178118111 А в 7717561111А11151 8 юю 1с11в1111111А1111111нв юю 1 в11в11в11111111А см яма 1 с6111А11В11111АС о м вв ям! с111111111А11в1111нв ви що яма | с1111111А11611в со а 1 в111в1111нв11111нв с (22) і -
Claims (12)
1. Сполука, представлена формулою |: « ін чи й о - с м ;» ' й нн й | / в Кільце С Е Кільца Ю о р т ри п оо 50 І, «п у якій 2 вибирають із ряду, який включає: Н, галоген; ВЕ означає Н або Ме; ВЕ? означає Н або Ме; о В" означає Н, Сі-Слалкіл або Сз-С.циклоалкіл; А означає з'єднувальний ланцюг С.-Сзалкілу; іме) В означає 0; п означає 0 або 1; 60 причому, коли п означає 0, кільце С означає феніл, заміщений С.--Свалкілом; і Е вибирають із ряду, який включає: () СОМ", де 72 й КЗ кожен незалежно один від одного означає Н, 505С.-Свалкіл, Сі-Свалкіл-СООН,
С.і-Свалкіл-С3-СУциклоалкіл, де циклоалкіл заміщений СООН; (І) СОМНМе В», де ВУ й "5 кожен незалежно один від одного означає Н або Сі-Свалкіл, необов'язково бо заміщений СООН;
(п) мМв'ЯсСОВ"", де Б'9 означає Н або С.-Свалкіл, заміщений СООН, або феніл-СООН і В! означає
С.-С,алкеніл-СООН, Сз-Стциклоалкіл-СООН, МНС. -Свалкіл-СООН; С.-Свалкіл, необов'язково заміщений СООН; або С.-Свалкіл-С3-Суциклоалкіл, де циклоалкіл заміщений СООН; (М) Ме "8505С.-Свалкіл, де КЕ "З означає Н; (М) 805МА 9829, де ВК "9 означає Н і КО означає С.-Свалкіл, заміщений СООН; або, коли п означає 1, то кільце С означає феніл, необов'язково заміщений 1-2 замісниками, вибраними з галогену та Сі-Свалкілу, необов'язково заміщеного ОН; і Е означає простий зв'язок або з'єднувальну групу, вибрану з ряду, який включає: о (МІ); (МИ); де К22 означає Н або С.-Свалкіл; о А (5 оч І о? ЇХ); де Е2З означає Н або С.-Свалкіл; о ( 1Є6 шк х з М си су бвалкіл о І доз ни (Х); де ВЕ?" означає Н або С.-Свалкіл; о : ше й М: см и КЗ : Ф а! (ХІ); де 222 означає Н; - й -м А у їх - с з» 25 о (ХІ); де 229 й В?" кожний означає Н або С.і-Свалкіл; (Се) М М ко І І оо 50 ЕЕ і сл а о (ХІМ); хе 4 ще
(Ф. Ге о а (ХМ); де В29? означає Н; і хе -ш щ й "М Нк дв б5 -АВ-
Ге! (ХМ);
о. 0 І - -кт М - г Н кільце О означає феніл, необов'язково заміщений 1-3 замісниками, вибраними з галогену, МН», МО», СООН, 70 ОН, СОО(С.-Св)алкілу, С--Свалкокси і Сі-Свалкілу, необов'язково заміщеного СООН або ОН; або кільце О означає 5- або б-ч-ленний гетероцикл, який містить 1-4 гетероатоми, вибрані з групи, яка включає: О, М та 5, причому цей гетероцикл необов'язково заміщений 1-2 замісниками, вибраними з галогену, МНо, СООН, ОН, СОФ(С. Св)алкілу та Сі-Свалкілу, необов'язково заміщеного СООН; або її сіль.
2. Сполука за п. 1, у якій: 2 вибирають із ряду, який включає: Н, галоген; коли п означає 0, Е вибирають із ряду, який включає: () сСОоМе'ЄВ'З, де к'"?2 й в'З кожен незалежно один від одного означає Н, 50»5С.1-Свалкіл,
С.-С.алкілСООнН, С.-Свалкіл-С3-СУциклоалкіл, де циклоалкіл необов'язково може бути заміщений СООН; 1796 (І) СОМНМВ В 5, де КУ та В!» кожен незалежно один від одного означає Н або С.-Свалкіл, необов'язково заміщений СООН; (п) мМв'ЯсСОВ"", де Б'9 означає Н або С.-Свалкіл, заміщений СООН, або фенілСООнН; і В//. означає
С.-С,алкенілСООН, С3-Суциклоалкіл-СООН, МНСО.-СвалкілСООнН; С.-Свалкіл, необов'язково заміщений СООН; або С.-Свалкіл-С3-СУциклоалкіл, де циклоалкіл заміщений СООН; і (М) Ме "8505С.-Свалкіл, де ВК "З означає Н; або сч коли п означає 1, то Е означає простий зв'язок або з'єднувальну групу, вибрану з ряду, який включає: з Оу о а ю со а (МИ); де К22 означає Н або С.-Свалкіл; се Же ря І - Ук з (ІХ); де ВЗ означає Н або С.-Свалкіл; « р м" С. Свалкіл - З ж: - Б доз 415 ни (Х); де В?" означає Н або С.-Свалкіл; -і Ге; М : юю и кої ! (о) а! (ХІ); де В? означає Н; І Ху М о кю що бо б5 о (ХІ); де 229 й В?" кожний означає Н або С.і-Свалкіл; жо до? 2 в о мі хв 4 чо о а (ХУ), де В29? означає Н; і Зв І дя кільце ОО необов'язково заміщене: галогеном, МН 5», МО», СООН, ОН, С.-Свалкокси і С.-Свалкілом, необов'язково заміщеним СООН або ОН. с
3. Сполука формули І за п. 1, у якій А означає -СНо-СН»-; В означає О; В? означає Н або галоген; В" означає о Н; В? означає Ме; КЕ"! означає Н, Ес або Сз-С.циклоалкіл; коли п означає 0, то кільце С означає феніл, заміщений С.--Свалкілом, і коли п означає 1, то кільце С означає феніл, необов'язково заміщений 1 або 2 замісниками, вибраними з ряду, який включає: галоген і
С.-Свалкіл, необов'язково заміщений ОН; Іо) кільце О означає феніл необов'язково заміщений 1-3 замісниками, вибраними з ряду, який включає: со галоген, МНо, МО», СООН, ОН, СООС.-Свалкіл, С--Свалкокси, Сі-Свалкіл, необов'язково заміщений СООН або ОН; с або кільце ОО означає тіофен, фуран, тіазол, оксазол, ізоксазол, піразол, триазол, імідазол, піридин, Фо піридин-М-оксид, піридинон, піримідин або тетразол, кожний з яких необов'язково може бути заміщений 1 або 2 замісниками, вибраними з ряду, який включає: галоген, МН », СООН, ОН, С.-Свалкіл, необов'язково заміщений - СсоОнН.
4. Сполука за п. 3, у якій К2 означає Н, Е або СІ; Б"! означає Еї або циклопропіл; п означає 0 і кільце С означає феніл, заміщений С.-Свалкілом; або п означає 1 і кільце С означає: « або , с - СІ шо с - а Е -І со Е ко де Сі означає С.-Свалкіл й С означає Н, галоген або С.-Свалкіл; і кільце О вибирають із ряду, який включає: бо 50 - феніл, необов'язково заміщений 1-3 замісниками, вибраними з ряду, який включає: СООН, ОН,
С.і-Свалкіл-ССООН або С.1-Свалкіл(ОН)-СООН, С.-Свалкіл, галоген, С--Свалкокси, МН» й МО»; сл - тіофен, фуран або тіазол, кожний з яких необов'язково заміщений 1-2 замісниками, вибраними з ряду, який включає: СООН, МН» й С.-Свалкіл, необов'язково заміщений СООН; - імідазол, необов'язково заміщений 1 або 2 С.-Свалкільними замісниками; 5Б - піразол, необов'язково заміщений 1-2 замісниками, вибраними з ряду, який включає: СООН, С /-Свалкіл, о необов'язково заміщений СООН; - триазол, заміщений СООН; ко - ізоксазол, необов'язково заміщений СООН; - оксазол; 60 -піридин або піридин-М-оксид, кожен необов'язково заміщений 1-2 замісниками, вибраними з ряду, який включає: СООН, С.-Свалкіл, галоген, МН» й ОН; - піримідин; - піридинон, необов'язково заміщений 1-2 замісниками, вибраними з ряду, який включає: Со 4-Свалкіл, необов'язково заміщений СООН; або 65 - тетразол.
5. Сполука за п. 4, у якій В? означає Н; К!! означає Еї; Сі означає СН» й С! означає Н, СІ або СНу; кільце 0 -БО0-
вибирають із ряду, який включає: - феніл, необов'язково заміщений 1 або 2 замісниками, вибраними з ряду, який включає: СООН, СНЬСООН, СНЬСНЬСООН, СНУ», Е, СІ, ОМе, МО», МН» й ОН; - тіофен, фуран або тіазол, кожний з яких може бути незаміщений або моно- або дизаміщений замісниками, вибраними з ряду, який включає СООН, -СНоО-СООН або МН»; - імідазол, який може бути незаміщений або монозаміщений Ме; - піразол, який може бути незаміщений або моно- або дизаміщений замісниками, вибраними з ряду, який включає: Ме, СООН або -СНО-СООН; 70 - піридин або піридин-М-оксид, кожний з яких може бути моно- або дизаміщений замісниками, вибраними з ряду, який включає: Ме, СІ, МН» або ОН; і - піридинон, монозаміщений на атомі азоту -«СНЬ-СООН.
6. Сполука за п. 5, у якій кільце О означає: Ів Кз пФ кі де 0! означає СООН, С.-Свалкіл, необов'язково заміщений СООН, або галоген й ОО" означає СООН, ОН, МН», галоген, Сі-Свалкіл, необов'язково заміщений СООН, за умови, що рі й ОЇ обидва не означають СООН.
7. Сполука за п. 6, у якій О! означає СООН, -СНоСООН, Ме, Е або СІ й 0! означає ОН, МН», Е, СІ, -«СНаСООНн або СООН, сч
8. Сполука за п. 5, у якій кільце О означає феніл, монозаміщений СООН, СНЬСООН або СНСНЬСООН. Ге)
9. Сполука за п. 1 або за будь-яким з пп. 3-8, у якій п означає 0, Е вибирають із ряду, який включає: СОоМНЗО»С.-Свалкіл, СОМНОС.-Свалкіл-СООН або СОМНне.-Свалкіл-С3-Сциклоалкіл-СООН; / СОМНМН», СОМНМНМе або СОМНМНСнНьЬСОоОН; 16 17 що) зо МАСОК, де В'5 означає Н або С.-Свалкіл, заміщений СООН або феніл-СООН; і В!" означає Со-Слалкеніл-СООН, (се)
С.-Суциклоалкіл-СООН, МНС.-Свалкіл-СООН; С.-Свалкіл-С3-СУциклоалкіл-СЮОН; або С.-Свалкіл, сч необов'язково заміщений СООН; МНЗО»оМе; 5О2МНСНЬСООН.
10. Сполука за п. 9, у якій Е знаходиться в пара-положенні. Ме
11. Сполука за п. 1 або за будь-яким з пп. 3-10, у якій п означає 1 й ї- Е означає простий зв'язок або з'єднувальну групу, вибрану з ряду, який включає: -С(0)-; -«С(0)-М(2223-, де 22 означає Н або Ме; -С(0)-М(В23)-С.-Свалкіл-, де КЗ означає Н або Ме; -Щ(К27)-, де БК?! означає Н або Ме; -МН-С(О0)-; -МН-С(0)-МН-; -505-; -505-МН- і -Ф(О0)-МН-505-. «
12. Сполука за п. 11, у якій Е означає з'єднувальну групу, вибрану з ряду, який включає: -«С(0)-М(2223-, де 22 означає Н або Ме; -Щ(ВЕ27)-, де В?" означає Н або Ме; і МН-С(О)-. в) с 13. Сполука за п. 12, у якій Е знаходиться в пара-положенні. "» 14. Застосування сполуки формули | за будь-яким з пп. 1-13 або її фармацевтично прийнятної солі для " приготування лікарського засобу, призначеного для лікування або профілактики ВІЛ-інфекції. Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних ш- мікросхем", 2007, М 8, 11.06.2007. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і Ге) науки України. іме) оо 50 сл Ф) іме) 60 б5
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US38088602P | 2002-05-16 | 2002-05-16 | |
| PCT/CA2003/000718 WO2003097644A2 (en) | 2002-05-16 | 2003-05-14 | Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA79285C2 true UA79285C2 (en) | 2007-06-11 |
Family
ID=29550032
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UA20041210291A UA79285C2 (en) | 2002-05-16 | 2003-05-14 | Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors and use thereof |
Country Status (29)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6806265B2 (uk) |
| EP (1) | EP1506195B1 (uk) |
| JP (1) | JP4230448B2 (uk) |
| KR (1) | KR20050008716A (uk) |
| CN (1) | CN1318421C (uk) |
| AR (1) | AR040027A1 (uk) |
| AT (1) | ATE412653T1 (uk) |
| AU (1) | AU2003229186A1 (uk) |
| BR (1) | BR0310033A (uk) |
| CA (1) | CA2485916C (uk) |
| DE (1) | DE60324418D1 (uk) |
| EA (1) | EA009178B1 (uk) |
| EC (1) | ECSP045432A (uk) |
| ES (1) | ES2315492T3 (uk) |
| HK (1) | HK1080849A1 (uk) |
| HR (1) | HRP20041065A2 (uk) |
| IL (1) | IL163753A0 (uk) |
| MX (1) | MXPA04010409A (uk) |
| MY (1) | MY134646A (uk) |
| NO (1) | NO20044104L (uk) |
| NZ (1) | NZ536736A (uk) |
| PE (1) | PE20040365A1 (uk) |
| PL (1) | PL371663A1 (uk) |
| RS (1) | RS98004A (uk) |
| TW (1) | TW200404071A (uk) |
| UA (1) | UA79285C2 (uk) |
| UY (1) | UY27809A1 (uk) |
| WO (1) | WO2003097644A2 (uk) |
| ZA (1) | ZA200406912B (uk) |
Families Citing this family (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2004087169A1 (en) * | 2003-03-27 | 2004-10-14 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Antiviral combination of nevirapine and a further antiretroviral compound |
| US7348338B2 (en) | 2003-07-17 | 2008-03-25 | Plexxikon, Inc. | PPAR active compounds |
| JP4845730B2 (ja) | 2003-07-17 | 2011-12-28 | プレキシコン，インコーポレーテッド | Ｐｐａｒ活性化合物 |
| DE102004051277A1 (de) * | 2004-10-21 | 2006-04-27 | Merck Patent Gmbh | Heterocyclische Carbonylverbindungen |
| US7531568B2 (en) * | 2004-11-30 | 2009-05-12 | Plexxikon, Inc. | PPAR active compounds |
| US20070072904A1 (en) * | 2005-09-07 | 2007-03-29 | Jack Lin | PPAR active compounds |
| TW200800872A (en) * | 2005-09-07 | 2008-01-01 | Plexxikon Inc | PPAR active compounds |
| US20080234349A1 (en) * | 2005-09-07 | 2008-09-25 | Jack Lin | PPAR active compounds |
| US8492428B2 (en) | 2005-09-20 | 2013-07-23 | Mayo Foundation For Medical Education And Research | Small-molecule botulinum toxin inhibitors |
| PE20090159A1 (es) * | 2007-03-08 | 2009-02-21 | Plexxikon Inc | COMPUESTOS DERIVADOS DE ACIDO INDOL-PROPIONICO COMO MODULADORES PPARs |
| WO2016083276A1 (de) | 2014-11-25 | 2016-06-02 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Substituierte pyridobenzodiazepinon-derivate und ihre verwendung |
| CN115745910A (zh) | 2017-07-21 | 2023-03-07 | 安塔比奥公司 | 化学化合物 |
| MA54133B1 (fr) | 2018-03-08 | 2022-01-31 | Incyte Corp | Composés d'aminopyrazine diol utilisés comme inhibiteurs de pi3k-y |
| WO2020010003A1 (en) | 2018-07-02 | 2020-01-09 | Incyte Corporation | AMINOPYRAZINE DERIVATIVES AS PI3K-γ INHIBITORS |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5366972A (en) | 1989-04-20 | 1994-11-22 | Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. | 5,11-dihydro-6H-dipyrido(3,2-B:2',3'-E)(1,4)diazepines and their use in the prevention or treatment of HIV infection |
| US5705499A (en) * | 1995-10-06 | 1998-01-06 | Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. | 8-arylalkyl- and 8-arylheteroalkyl-5,11-dihydro-6H-dipyrido 3,2-B:2',3'-e! 1!diazepines and their use in the treatment of HIV-1 infection |
| TWI270547B (en) * | 2000-06-16 | 2007-01-11 | Boehringer Ingelheim Ca Ltd | Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors |
| US6716836B2 (en) | 2001-03-22 | 2004-04-06 | Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. | Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors |
| US6673791B2 (en) | 2001-07-30 | 2004-01-06 | Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. | Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors |
-
2003
- 2003-05-06 US US10/430,116 patent/US6806265B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2003-05-13 MY MYPI20031796A patent/MY134646A/en unknown
- 2003-05-14 DE DE60324418T patent/DE60324418D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2003-05-14 WO PCT/CA2003/000718 patent/WO2003097644A2/en active Application Filing
- 2003-05-14 CA CA002485916A patent/CA2485916C/en not_active Expired - Fee Related
- 2003-05-14 AU AU2003229186A patent/AU2003229186A1/en not_active Abandoned
- 2003-05-14 EP EP03724719A patent/EP1506195B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2003-05-14 JP JP2004505376A patent/JP4230448B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2003-05-14 UA UA20041210291A patent/UA79285C2/uk unknown
- 2003-05-14 BR BR0310033-2A patent/BR0310033A/pt not_active IP Right Cessation
- 2003-05-14 PL PL03371663A patent/PL371663A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2003-05-14 KR KR10-2004-7018428A patent/KR20050008716A/ko not_active Application Discontinuation
- 2003-05-14 EA EA200401482A patent/EA009178B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2003-05-14 ES ES03724719T patent/ES2315492T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2003-05-14 AT AT03724719T patent/ATE412653T1/de active
- 2003-05-14 PE PE2003000461A patent/PE20040365A1/es not_active Application Discontinuation
- 2003-05-14 IL IL16375303A patent/IL163753A0/xx unknown
- 2003-05-14 MX MXPA04010409A patent/MXPA04010409A/es active IP Right Grant
- 2003-05-14 CN CNB038111187A patent/CN1318421C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2003-05-14 NZ NZ536736A patent/NZ536736A/en unknown
- 2003-05-14 RS YU98004A patent/RS98004A/sr unknown
- 2003-05-15 UY UY27809A patent/UY27809A1/es not_active Application Discontinuation
- 2003-05-15 TW TW092113234A patent/TW200404071A/zh unknown
- 2003-05-16 AR ARP030101708A patent/AR040027A1/es unknown
-
2004
- 2004-08-31 ZA ZA200406912A patent/ZA200406912B/xx unknown
- 2004-09-27 NO NO20044104A patent/NO20044104L/no unknown
- 2004-11-15 HR HR20041065A patent/HRP20041065A2/hr not_active Application Discontinuation
- 2004-11-16 EC EC2004005432A patent/ECSP045432A/es unknown
-
2006
- 2006-01-18 HK HK06100818A patent/HK1080849A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| UA79285C2 (en) | Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors and use thereof | |
| US11104689B2 (en) | Influenza virus replication inhibitor and use thereof | |
| US11352328B2 (en) | Heterocyclic compounds for the treatment of arenavirus | |
| WO2006106711A1 (ja) | ピリジン誘導体を含有する抗真菌剤 | |
| EP3284738B1 (en) | 5-aromatic alkynyl substituted benzamide compound and preparation method, pharmaceutical composition, and use thereof | |
| TW200924778A (en) | Amide compound | |
| CN108697705A (zh) | 组合产品 | |
| WO2019024908A1 (zh) | 取代五元并六元杂环类化合物、其制备方法、药物组合及其用途 | |
| JP2014122161A (ja) | ピラゾール化合物 | |
| KR102238012B1 (ko) | 브로모도메인 억제제인 카르볼린 유도체 | |
| JP2006505532A (ja) | 非ヌクレオシド逆転写酵素インヒビター | |
| WO2017024996A1 (zh) | 羟基脒类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用 | |
| KR20240021188A (ko) | 체크포인트 키나제 1(chk1) 억제제 및 그의 용도 | |
| JPWO2018174288A1 (ja) | ２（１ｈ）−キノリノン誘導体 | |
| US9029545B2 (en) | Thienopyridine NOX2 inhibitors | |
| CN111592541B (zh) | 大环类激酶抑制剂及其用途 | |
| US20060167041A1 (en) | Imidazopyridine compound | |
| Carrasco et al. | Discovery of novel 2, 3, 5-trisubstituted pyridine analogs as potent inhibitors of IL-1β via modulation of the p38 MAPK signaling pathway | |
| EA026137B1 (ru) | Кристаллы конденсированного гетероциклического соединения | |
| KR20020093966A (ko) | 항균제로서의 크로메닐메틸 피리미딘디아민 | |
| US20160214940A1 (en) | Negative allosteric modulators of metabotropic glutamate receptor 2 | |
| CN104530045A (zh) | 吡唑并[4,3-c]四氢吡啶类c-Met激酶抑制剂及其制备方法和用途 | |
| CN115611909A (zh) | 四氢萘类化合物、其制备方法及其在医药上的应用 | |
| CN115916756A (zh) | 砜衍生物 | |
| JP2018522948A (ja) | 三環式化合物、及び癌治療におけるそれらの使用 |