KR20050008716A - 비-뉴클레오사이드 역전사효소 억제제 - Google Patents

비-뉴클레오사이드 역전사효소 억제제 Download PDF

Info

Publication number
KR20050008716A
KR20050008716A KR10-2004-7018428A KR20047018428A KR20050008716A KR 20050008716 A KR20050008716 A KR 20050008716A KR 20047018428 A KR20047018428 A KR 20047018428A KR 20050008716 A KR20050008716 A KR 20050008716A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
cooh
alkyl
optionally substituted
compound
cycloalkyl
Prior art date
Application number
KR10-2004-7018428A
Other languages
English (en)
Inventor
시모노우브루노
란드리서지
말렌판트에릭
노드줄리
오'미라제프리
타보넥함바운크함
요아킴크리스티안
Original Assignee
베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 filed Critical 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하
Publication of KR20050008716A publication Critical patent/KR20050008716A/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D471/14—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Abstract

화학식 I의 화합물 또는 이의 염 또는 프로드럭은 HIV 역전사효소의 억제제로서 제공된다.
화학식 I
상기 식에서,
R2는 H, (C1-4)알킬, 할로, 할로알킬, OH, (C1-6)알콕시, NH(C1-4알킬) 또는 N(C1-4알킬)2로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;
R4는 H 또는 Me이고;
R5는 H 또는 Me이고;
R11은 H, (C1-4)알킬, (C3-4)사이클로알킬 및 (C1-4)알킬-(C3-4)사이클로알킬이고;
A는 (C1-3)알킬의 연결쇄이고;
B는 O 또는 S이고;
n은 0 또는 1[여기서, n이 0일 때, 환 C는 6- 또는 10원 아릴 또는 O, N 및 S으로 이루어진 그룹 중에서 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5- 또는 6원 헤테로사이클이고, 당해 아릴 및 헤테로사이클은 임의 치환되며; E는 CONR12R13, CONHNR14R15, NR16COR17, NR18SO2(C1-6)알킬, SO2NR19R20또는 SO2R21이거나; n이 1인 경우, 환 C는 위에 정의한 바와 같으며 E는 단일 결합 또는 연결 그룹이고; 환 D는 6- 또는 10원 아릴 또는 O, N 및 S으로 이루어진 그룹 중에서 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5- 또는 6원 헤테로사이클이고, 당해 아릴 및 헤테로사이클은 1개 내지 5개의 치환체로 임의 치환된다]이다.

Description

비-뉴클레오사이드 역전사효소 억제제{Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors}
후천성 면역 결핍증(AIDS)으로 공지된 질병은 사람 면역결핍 바이러스(HIV), 특히 HIV-1으로 공지된 균주에 의해 유발된다. HIV는 숙주 세포에 의해 복제되어야 하기 때문에, 바이러스 게놈의 정보가 숙주 세포의 DNA 내로 삽입되어야만 한다. 그러나, HIV는 레트로바이러스이며, 이는 이의 유전 정보가 RNA의 형태임을 의미한다. 따라서 HIV 복제 주기는 바이러스 게놈(RNA)의 DNA로의 전사 단계를 필요로 하며, 이는 일반적인 연쇄 단계의 역이다. 적합하게 역전사효소(RT)로 지칭되어온 효소가 바이러스 RNA의 DNA로의 전사를 수행한다. HIV 비리온은 바이러스 RNA와 함께 RT의 복사체를 포함한다.
역전사효소는 3가지 효소 기능을 갖는다: 이는 RNA-의존성 DNA 폴리머라제,리보뉴클레아제 및 DNA-의존성 DNA 폴리머라제로서 작용한다. RNA-의존성 DNA 폴리머라제로서의 작용하기 때문에, RT는 바이러스 RNA의 단일쇄 DNA 복사체를 전사한다. 리보뉴클레아제로서 작용하기 때문에, RT는 원 바이러스 RNA를 파괴하고, 단지 원 RNA로부터 생산된 DNA만 남긴다. 마지막으로, DNA-의존성 DNA-폴리머라제로서 작용하기 때문에, 주형으로서 제1 DNA 쇄를 사용하여, 제2의 상보적 DNA 쇄를 제조한다. 2가닥의 쇄는 인테그라제로 지칭되는 다른 효소에 의해 숙주 세포의 게놈으로 삽입되는, 이중-쇄 DNA를 형성한다.
HIV-1 역전사효소의 효소 기능을 억제하는 화합물은 감염된 세포내에서 HIV-1의 복제를 억제할 것이다. 이러한 화합물은 지금까지 AIDS 치료에 사용되도록 승인된 주 약물인, 3'-아지도-3'-데옥시티미딘(AZT), 2',3'-디데옥시이노신(ddI), 2',3'-디데옥시시티딘(ddC), d4T, 3TC, 네비라핀, 델라비르딘, 에파비렌쯔 및 아바카비어와 같은 공지된 RT 억제제에 의해 증명된 바와 같이, 사람 피검체 내에서 HIV-1 감염의 예방 또는 처리에 유용하다.
임의의 항바이러스 치료에서와 같이, AIDS의 치료에서 RT 억제제의 사용은 궁극적으로 바이러스가 제공된 약물에 덜 감작화되도록 유도한다. 이들 약물에 대한 내성(감소된 감작화)는 폴(pol) 유전자의 역전사효소 단편에 발생한 돌연변이의 결과이다. HIV의 몇가지 돌연변이체 균주가 특성화되어 있으며, 공지된 치료제에 대한 내성은 RT 유전자내의 돌연변이 때문이다. 임상적으로 가장 흔하게 관찰되는 돌연변이체 중 일부는 Y181C 돌연변이체(코돈 181에서 타이로신(Y)가 시스테인(C) 잔기로 돌연변이 되어 있다) 및 K103N(위치 103에서 리신(K)가 아스파라긴(N)으로대체되어 있다)이다. 공지된 항바이러스제로 치료하는 동안 증가된 빈도수로 출현하는 다른 돌연변이체는 단일 돌연변이체 V106A, G190A, Y188C 및 P236L; 및 이중 돌연변이체 K103N/Y181C, K103N/P225H, K103N/V108I 및 K103N/L100I를 포함한다.
항바이러스제를 사용한 HIV 감염의 치료 및 예방이 계속됨에 따라, 신규한 내성 균주의 출현이 증가될 것으로 기대된다. 따라서 각종 돌연변이체에 대한 상이한 유형의 효력을 갖는, 신규한 RT 억제제에 대한 필요가 증대되고 있다.
HIV의 억제제인, 삼환식 구조를 갖는 화합물이 미국 특허 제5,366,972호에 개시되어 있다. HIV-1 역전사효소의 다른 억제제가 문헌[참조: Hargrave et al., J. Med Chem., 34, 2231(1991)]에 개시되어 있다.
미국 특허 제5,705,499호는 RT의 억제제로서 8-아릴알킬- 및 8-아릴헤테로알킬-5,11-디하이드로-6H-디피리도[3,2-B:2',3'-E][1,4]디아제핀을 제안한다.
국제공개공보 제WO1/96338호 및 유럽 특허 제6,420,359호는 RT의 억제제로서 퀴놀린 및 퀴놀린-N-옥사이드 치환체를 갖는 디아제핀 구조를 개시한다. 예시된 화합물은 HIV WT, 단일 및 이중 돌연변이체 균주에 대한 활성을 갖는다. 제WO 02/076982호 및 제WO 03/011862호는 또한 본 발명과 구조적으로 상이한 치환체를 갖는 디아제핀 구조를 개시한다.
발명의 요약
본 발명은 HIV-1 RT의 야생형 및 이중 돌연변이체 균주의 유효한 억제제인 신규한 화합물을 제공한다. 유리하게는, 본 발명의 화합물은 임상적으로 중요한이중 돌연변이체 K103N/Y181C를 억제하는 데 효과적이다.
본 발명의 제1 측면에서는 화학식 I에 의해 나타내어지는 화합물 또는 이의 염 또는 프로드럭을 제공한다.
상기 식에서,
R2는 H, (C1-4)알킬, 할로, 할로알킬, OH, (C1-6)알콕시, NH(C1-4알킬) 또는 N(C1-4알킬)2로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;
R4는 H 또는 Me이고;
R5는 H 또는 Me이고;
R11은 H, (C1-4)알킬, (C3-4)사이클로알킬 및 (C1-4)알킬-(C3-4)사이클로알킬이고;
A는 (C1-3)알킬의 연결쇄이고;
B는 O 또는 S이고;
n은 0 또는 1이고[여기서, n이 0인 경우, 환 C는 6- 또는 10원 아릴 또는 O,N 및 S으로 이루어진 그룹 중에서 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5- 또는 6원 헤테로사이클이고, 당해 아릴 및 헤테로사이클은 할로겐 및 OH로 임의 치환된 (C1-6)알킬로 이루어진 그룹 중에서 선택된 1 내지 4개의 치환체로 임의 치환되며; E는 (i) R12및 R13이 각각 독립적으로 H, S02(C1-6)알킬, (C1-6)알킬-COOH, (C1-6)알킬-(C3-7)사이클로알킬(당해, 사이클로알킬은 COOH로 임의 치환된다)인 CONR12R13, (ii) R14및 R15가 각각 독립적으로 H 또는 COOH로 임의 치환된 (C1-6)알킬인 CONHNR14R15; (iii) R16이 H 또는 COOH 또는 (C6-10)아릴-COOH로 임의 치환된 (C1-6)알킬이고, R17이 (C2-4)알케닐-COOH, (C3-7)사이클로알킬-COOH, NH(C1-6)알킬-COOH; COOH로 임의 치환된 (C1-6)알킬; 또는 (C1-6)알킬-(C3-7)사이클로알킬(당해 사이클로알킬은 COOH로 임의 치환된다)인 NR16COR17; (iv) R18이 H 또는 (C1-6)알킬인 NR18S02(C1-6)알킬; (v) R19가 H 또는 (C1-6)알킬이고 R20이 COOH로 임의 치환된 (C1-6)알킬인 SO2NR19R20; 및 (vi) R21이 (C1-6)알킬인 SO2R21중에서 선택되거나; n이 1인 경우, 환 C는 상기한 바와 같으며; E는 단일 결합 또는 (vii); (viii)(여기서, R22는 H 또는 (C1-6)알킬이다); (ix)(여기서, R23은 H 또는 (C1-6)알킬이다); (x)(여기서, R24는 H 또는 (C1-6)알킬이다); (xi)(여기서, R25는 H 또는 (C1-6)알킬이다); (xii)(여기서, R26및 R27은 H 또는 (C1-6)알킬이다); (xiii)(여기서, R28는 H 또는 (C1-6)알킬이다); (xiv); (xv)(여기서, R29는 H 또는 (C1-6)알킬이다); 및 (xvi)이며; 환 D는 6- 또는 1-원 아릴 또는 O, N 및 S로 이루어진 그룹 중에서 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5- 또는 6원 헤테로사이클[여기서, 당해 아릴 및 헤테로사이클은 할로겐, NH2, NO2, COOH, OH, COO(C1-6)알킬, (C1-6)알콕시, (C2-4)알케닐-COOH, (C3-7)사이클로알킬-COOH 및 COOH 또는 OH로 임의 치환된 (C1-6)알킬 중에서 선택된 1 내지 5개의 치환체로 임의 치환된다]중에서 선택된 단일 그룹이다.
본 발명의 제2 측면에 따라, 본원에 기술된 바와 같은, 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는,HIV 감염의 치료 또는 예방을 위한 약제학적 조성물을 제공한다.
본 발명의 제3 측면에 따라, 본원에 기술한 바와 같은 화학식 I의 화합물, 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 약제학적 조성물의 HIV 억제량을 환자에 투여함을 포함하여, HIV 감염을 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다.
본 발명의 제4 측면에 따라, 본원에 기술한 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 및 약제학적으로 허용되는 담체를 항레트로바이러스성 약물과 함께 투여함을 포함하여, HIV 감염을 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다.
본 발명의 제5 측면에 따라, 본원에 기술한 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 및 약제학적으로 허용되는 담체를 출산 전의 모체에게 투여함을 포함하여, 모체로부터 태아로의 HIV-1의 출생전후 전달을 예방하는 방법을 제공한다.
본 발명의 제6 측면에 따라, 본원에 기술한 바와 같은 화학식 I의 화합물의 HIV 감염의 치료 또는 예방을 위한 약제의 제조를 위한 용도를 제공한다.
본 발명은 신규한 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염, HIV 감염의 치료 또는 예방에 있어서의 단독 또는 다른 치료제와 배합된 이의 용도 및 이들 화합물을 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
달리 언급되지 않는 한, 다음의 정의를 적용한다:
본원에 사용된 바와 같은 용어 "(C1-4)알킬" 및 "(C1-6)알킬"(단독 또는 다른 라디칼과 함께)은 각각 1개 내지 4개 또는 1개 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는어사이클릭 직쇄 또는 측쇄 알킬 라디칼을 의미한다. 이러한 라디칼의 예에는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 2급-부틸, 3급-부틸, 헥실, 1-메틸에틸, 1-메틸프로필, 2-메틸프로필, 1,1-디메틸에틸이 포함된다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "(C3-4)사이클로알킬" 및 "(C3-7)사이클로알킬"(단독 또는 다른 라디칼과 함께)는 각각 3개 내지 4개 또는 3개 내지 7개 탄소 원자를 함유하는 포화 사이클릭 탄화수소 라디칼을 의미한다. 이러한 라디칼의 예에는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 및 사이클로헵틸이 포함된다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "(C1-6)알콕시" 또는 "O(C1-6)알킬"은 상호교환적으로 사용되며 산소 원자에 공유적으로 결합된, 1개 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 어사이클릭 알킬 라디칼을 의미한다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "6- 또는 10원 아릴"(단독 또는 다른 라디칼과 함께)은 6개 또는 10개 탄소 원자를 함유하는 방향족 라디칼(예를 들면, 페닐 또는 나프틸)을 의미한다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "헤테로사이클" 또는 "헤트(Het)"(단독 또는 다른 라디칼과 함께)는 질소, 산소 및 황 중에서 선택된 1개 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 5-, 6- 또는 7원 포화 또는 불포화(방향족 포함) 헤테로사이클로부터 수소를 제거함으로써 유도된 1가 라디칼을 의미한다. 추가로, 본원에 사용된 바와 같은 "헤트"는 하나 이상의 다른 사이클에 융합되어, 헤테로사이클 또는 임의의 다른 사이클이 된, 위에 정의한 바와 같은 헤테로사이클을 의미한다. 이러한 치환체의 예에는 할로겐, 아민, 하이드라진 및 N-옥시도가 포함되지만, 이에 제한되지는 않는다. 적합한 헤테로사이클의 예에는 피롤리딘, 테트라하이드로푸란, 티아졸리딘, 피롤, 티오펜, 디아제핀, 1H-이미다졸, 이속사졸, 티아졸, 테트라졸, 피페리딘, 1,4-디옥산, 4-모르폴린, 피리딘, 피리미딘, 티아졸로[4,5-b]-피리딘, 퀴놀린 또는 인돌 또는 다음의 헤테로사이클:이 포함되지만, 이에 제한되지는 않는다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "할로"는 할로겐 원자를 의미하며 불소, 염소, 브롬 및 요오드를 포함한다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "할로알킬"은 각각의 수소 원자가 할로겐 원자(예를 들면, CH2Br 또는 CF3)에 의해 연속적으로 치환될 수 있는, 상기한 바와 같은 알킬을 의미한다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "약제학적으로 허용되는 염"은 약제학적으로 허용되는 염기로부터 유도된 것을 포함하며 무독성이다. 적합한 염기의 예에는 콜린, 에탄올아민 및 에틸렌디아민이 포함된다. Na+, K+및 Ca++염 또한 본 발명의 영역내에 있게 된다(또한 본원에 참조로서 인용되어 있는 문헌[Pharmaceutical salts, Birge, S.M. et al., J.Pharm.Sci., (1977), 66, 1-19]를 참조한다).
본원에 사용된 바와 같은 용어 "프로드럭"은 유도체의 수득된 생형질전환 생성물이 화학식 I의 화합물에 정의된 바와 같은 활성 약물인, 약리학적으로 허용되는 유도체를 지칭한다. 이러한 유도체의 예에는 에스테르 및 아미드가 포함되지만, 이에 제한되지는 않는다(본원에 참조로서 인용되어 있는 문헌[Goodman and Gilman in The Pharmacological Basis of Therapeutics, 9thed., McGraw-Hill, Int. Ed. 1995, "Biotransformation of Drugs, p 11-16]을 참조한다).
바람직한 양태
바람직하게는, 본 발명의 화합물은 다음의 화학식을 갖는다:
바람직하게는, R2는 H, (C1-4)알킬, 할로, 할로알킬, OH 또는 (C1-6)알콕시 중에서 선택된다. 보다 바람직하게는, R2는 H, Me, OMe 또는 할로이다. 가장 바람직하게는, R2는 H, F 또는 Cl이다. 보다 가장 바람직하게는, R2가 H이다.
바람직하게는, R4가 H이다.
바람직하게는, R5가 Me이다.
바람직하게는, R11이 H, Et 또는 (C3-4)사이클로알킬이다. 보다 바람직하게는, R11이 Et 또는 사이클로프로필이다. 가장 바람직하게는, R11이 Et이다.
n=0인 경우, 바람직하게는, 환 C는 할로겐, 및 OH로 임의 치환된 (C1-6)알킬로 이루어진 그룹 중에서 선택된 1개 또는 2개의 치환체로 임의 치환된 페닐이다.
바람직하게는, 환 C는 할로겐 및 (C1-6)알킬로 이루어진 그룹 중에서 선택된 1개 또는 2개의 치환체로 임의 치환된 페닐이다.
보다 바람직하게는, 환 C는 (C1-6)알킬로 임의 치환된 페닐이다.
n이 0인 경우, 바람직하게는, E는 (i) CONHS02(C1-6)알킬, CONH(C1-6)알킬-COOH, 또는 CONH(C1-6)알킬-(C3-7)사이클로알킬-COOH; (ii) CONHNH2, CONHNHMe 또는 CONHNHCH2COOH; (iii) NR16COR17(여기서, R16은 H 또는 COOH 또는 (C6-10)아릴-COOH로 임의 치환된 (C1-6)알킬이고; R17은 (C2-4)알케닐-COOH, (C3-7)사이클로알킬-COOH, NH(Cl-6)알킬-COOH; (C1-6)알킬-(C3-7)사이클로알킬-COOH; 또는 COOH로 임의 치환된 (C1-6)알킬; (iv) NHS02Me; (v) SO2NHCH2COOH; 및 (vi) S02Me로 이루어진 그룹 중에서 선택된다.
보다 바람직하게는, E는 i) CONHS02(C1-6)알킬, CONH(C1-6)알킬-COOH, 또는 CONH(C1-6)알킬-(C3-7)사이클로알킬-COOH; (ii) CONHNH2, CONHNHMe 또는CONHNHCH2COOH; (iii) NR16COR17(여기서, R16은 H 또는 COOH 또는 (C6-10)아릴-COOH로 임의 치환된 (C1-6)알킬이고; R17은 (C2-4)알케닐-COOH, (C3-7)사이클로알킬-COOH, NH(Cl-6)알킬-COOH; (C1-6)알킬-(C3-7)사이클로알킬-COOH; 또는 COOH로 임의 치환된 (C1-6)알킬; (iv) NHS02Me로 이루어진 그룹 중에서 선택된다.
바람직하게는, n=0인 경우, E는 파라 위치에 있다.
대안적으로, n=1인 경우, 바람직하게는 환 C는 할로겐, 및 OH로 임의 치환된 (C1-6)알킬로 이루어진 그룹 중에서 선택된 1개 또는 2개의 치환체로 임의 치환된 페닐이다.
대안적으로, n=1인 경우, 바람직하게는 환 C는 할로겐 및 (C1-6)알킬로 이루어진 그룹 중에서 선택된 1개 또는 2개의 치환체로 임의 치환된 페닐이다.
보다 바람직하게는, 환 C는이다[여기서, Cⅰ은 (C1-6)알킬이고 Cⅱ는 H, 할로겐 또는 (C1-6)알킬이다]이다. 바람직하게는, Cⅰ은 CH3이다. 바람직하게는, Cⅱ는 H, Cl 또는 CH3이다. 가장 바람직하게는, Cⅱ는 H이다.
n이 1인 경우, E는 단일 결합 또는 (vii); (viii)(여기서, R22는 H 또는 (C1-6)알킬이다); (ix)(여기서 R23는 H 또는 (C1-6)알킬이다); (x)(여기서, (여기서 R24는 H 또는 (C1-6)알킬이다); (xi)(여기서 R25는 H 또는 (C1-6)알킬이다); (xii)(여기서 R26및 R27은 각각 H 또는 (C1-6)알킬이다); (xiii)(여기서 R28는 H 또는 (C1-6)알킬이다); (xiv)및 (xv)(여기서 R29는 H 또는 (C1-6)알킬이다) 중에서 선택된 연결 그룹이다.
대안적으로, E는 단일 결합 또는 (vii); (viii)(여기서, R22는 H 또는 Me이다); (ix)(여기서 R23는 H 또는 Me이다); (x)(여기서 R24는 H 또는 Me이다); (xi); (xii); (xiv)및 (xv)및 (xvi)중에서 선택된 연결 그룹이다.
보다 바람직하게는, E는 (viii)(여기서, R22는 H 또는 Me이다); (x)(여기서 R24는 H 또는 Me이다); (xi)중에서 선택된 연결 그룹이다.
n이 1인 경우, 바람직하게는 E가 파라 위치에 있다.
바람직하게는, 환 D는 페닐 또는 O, N 및 S로 이루어진 그룹 중에서 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5- 또는 6원 헤테로사이클이고, 당해 페닐 및 헤테로사이클은 할로겐, NH2, NO2, COOH, OH, COO(C1-6)알킬, (C1-6)알콕시, (C2-4)알케닐-COOH, (C3-7)사이클로알킬-COOH 또는 COOH 또는 OH로 임의 치환된 (C1-6)알킬 중에서 선택된 1 내지 4개의 치환체로 임의 치환된다.
대안적으로, 환 D는 바람직하게는 페닐 또는 O, N 및 S로 이루어진 그룹 중에서 선택된 1개 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5- 또는 6원 헤테로사이클이며, 당해 페닐 및 헤테로사이클은 할로겐, NH2, NO2, COOH, OH, (C1-6)알콕시, (C2-4)알케닐-COOH, (C3-7)사이클로알킬-COOH 또는 COOH 또는 OH로 임의 치환된 (C1-6)알킬 중에서 선택된 1 내지 4개의 치환체로 임의 치환된다.
보다 바람직하게는, 환 D는 COOH, OH, (C1-6)알킬-COOH 또는 (C1-6)알킬(OH)-COOH, (C1-6)알킬, 할로겐, (C1-6)알콕시, NH2또는 NO2로 이루어진 그룹 중에서 선택된 1개 내지 3개의 치환체로 임의 치환된 페닐이다.
보다 바람직하게는, 환 D는 COOH, CH2COOH, CH2CH2COOH, CH3, F, Cl, OMe, NO2, NH2또는 OH로 이루어진 그룹 중에서 선택된 1개 또는 2개의 치환체로 임의 치환된 페닐이다.
가장 바람직하게는, 환 D는[여기서, Dⅰ는 COOH, COOH로 임의 치환된 (C1-6)알킬 또는 할로겐이고, Dⅱ는 COOH, OH, NH2, 할로겐, COOH로 임의 치환된 (C1-6)알킬이며, 단, Dⅰ및 Dⅱ둘 다가 COOH는 아니다]이다. 바람직하게는, Dⅰ은 COOH, -CH2COOH, Me, F 또는 Cl이다. 바람직하게는, Dⅱ는 OH, NH2, F, Cl, -CH2COOH 또는 COOH이다.
보다 가장 바람직하게는, 환 D는 파라 또는 메타 위치에서 COOH, CH2COOH 또는 CH2CH2COOH로 단일-치환된 페닐이다.
대안적으로 바람직하게는, 환 D는 각각 할로겐, NH2, COOH, OH, (C1-6)알콕시, COOH 또는 OH로 임의 치환된 (C1-6)알킬 중에서 선택된 1개 내지 2개의 치환체로 임의 치환된, 티오펜, 푸란, 티아졸, 옥사졸, 이속사졸, 피라졸, 트리아졸, 이미다졸, 피리딘, 피리딘-N-옥사이드, 피리디논, 피리미딘 또는 테트라졸이다.
대안적으로 바람직하게는, 환 D는 각각 상기한 바와 같이 임의 치환된, 티오펜, 푸란, 티아졸, 옥사졸, 이속사졸, 피라졸, 트리아졸, 이미다졸, 피리딘, 피리딘-N-옥사이드, 피리디논 또는 피리미딘이다.
대안적으로 바람직하게는, 환 D는 각각 NH2, COOH 및 COOH로 임의 치환된 (C1-6)알킬 중에서 선택된 1개 내지 3개의 치환체로 임의 치환된, 티오펜, 푸란 또는 티아졸이다. 보다 바람직하게는, 티오펜, 푸란 또는 티아졸은 치환되지 않거나 COOH, -CH2-COOH 또는 NH2로 단일 또는 이중 치환된다.
대안적으로 바람직하게는, 환 D는 (C1-6)알킬 중에서 선택된 1개 또는 2개의 치환체로 임의 치환된 이미다졸이다. 보다 바람직하게는, 이미다졸은 치환되지 않거나 Me로 단일 치환된다.
대안적으로, 환 D는 COOH, COOH로 임의 치환된 (C1-6)알킬 중에서 선택된 1개 또는 2개의 치환체로 임의 치환된 피라졸이다.
보다 바람직하게는, 피라졸은 치환되지 않거나 Me, COOH 또는 -CH2-COOH로 단일 또는 이중 치환된다.
대안적으로 바람직하게는, 환 D는 COOH로 치환된 트리아졸이다.
대안적으로 바람직하게는, 환 D는 COOH로 임의 치환된 이속사졸이다.
대안적으로 바람직하게는, 환 D는 옥사졸이다.
대안적으로 바람직하게는, 환 D는 COOH, (C1-6)알킬, 할로겐, NH2또는 OH 중에서 선택된 1개 내지 3개의 치환체로 임의 치환된 피리딘 또는 피리딘-N-옥사이드이다. 보다 바람직하게는, 피리딘 또는 피리딘-N-옥사이드는 Me, Cl, NH2또는 OH로 단일 또는 이중 치환된다. 가장 바람직하게는, 환 D는 피리딘-N-옥사이드이다.
대안적으로 바람직하게는, 환 D는 피리미딘이다.
대안적으로 바람직하게는, 환 D는 COOH로 임의 치환된 (C1-6)알킬 중에서 선택된 1개 또는 2개의 치환체로 임의 치환된 피리디논이다. 보다 바람직하게는, 피리디논은 -CH2-COOH로 질소 원자상에서 단일 치환된다.
대안적으로 바람직하게는, 환 D는 테트라졸이다.
또한 표 1 내지 4에 기술한 각각의 특정한 화합물이 본 발명의 바람직한 양태에 포함된다.
항바이러스 활성
본 발명의 화합물은 HIV-1 야생형 역전사효소 및 임상적으로 중요한 이중 돌연변이체 K103N/Y181C의 효과적인 억제제이다. 또한 당해 화합물은 예를 들면, 단일 돌연변이체 효소 Y181C, V106A 및 Y188C의 효과적인 억제제일 수 있다.
적합한 투여 형태로 투여할 경우, 이들은 AIDS, ARC 및 HIV-1 감염과 연관된 관련 장애의 치료에 유용하다. 따라서, 본 발명의 다른 측면은 상기한 바와 같은치료학적 유효량의 화학식 I의 신규한 화합물을 HIV-1에 감염된 사람에 투여함을 포함하는 HIV-1 감염의 치료 방법이다. 이것이 치료를 지칭하거나 예방을 지칭하거나간에, 당해 화합물은 또한 출산 전 모체에 투여함으로써, HIV-1이 모체로부터 태아로 출생전후 전달되는 것을 예방하기 위해 사용될 수 있다.
화학식 I의 화합물을 경구 또는 비경구 루트에 의해 단일 또는 분할 용량으로 투여할 수 있다. 화학식 I의 화합물에 대한 적합한 경구 투여량은 일일 약 0.5mg 내지 3g의 범위내일 수 있다. 화학식 I의 화합물에 대한 바람직한 경우 투여량은 체중 70kg의 환자에 대해 일일 약 100mg 내지 800mg의 범위내일 수 있다. 비경구 제형에서, 적합한 투여량 단위는 당해 화합물의 0.1 내지 250mg, 바람직하게는 1mg 내지 200mg을 함유할 수 있다. 그러나, 환자마다 투여 용량은 다양하며 임의의 특정 환자에 대한 투여량은 임상학자(이들은 적합한 투여량을 고정시키기 위한 기준으로서, 환자의 치수 및 조건과 약물에 대한 환자의 반응을 사용할 것이다)의 판단에 따를 것임을 이해해야 한다.
본 발명의 화합물이 경구 경로에 의해 투여될 경우, 이들을 혼화성의 약제학적 담체 물질과 함께 이들을 함유하는, 약제학적 제제 형태의 약제로 투여할 수 있다. 이러한 담체 물질은 경구 투여에 적합한 불활성 유기 또는 무기 담체 물질일 수 있다. 이러한 담체 물질의 예에는 물, 젤라틴, 활석, 전분, 마그네슘 스테아레이트, 아라비아 고무, 식물성 오일, 폴리알킬렌-글리콜, 페트롤륨 젤리 등이 포함된다.
화학식 I의 화합물은 당해 분야의 숙련가에게 공지된 항바이러스성 약물과함께 개인내에서 HIV 감염을 치료 또는 예방하기 위한 동시, 개별 또는 순차적 투여에 유용한 배합된 제제로서 사용될 수 있다. 화학식 I의 화합물과 함께 치료에 사용될 수 있는 항레트로바이러스 약물의 예에는 뉴클레오사이드/뉴클레오타이드 역전사효소 억제제(AZT 및 테노플로비어와 같은), 비-뉴클레오사이드 역전사효소 억제제(네비라핀과 같은), 프로테아제 억제제(리토나비어와 같은), 바이러스 융합 억제제(T-20과 같은), CCR5 길항제(SCH-351125와 같은), CXCR4 길항제(AMD-3100과 같은), 인테그라제 억제제(L-870,810과 같은), TAT 억제제, 다른 조사 약물(PRO-542, BMS-806, TMC-114 또는 Al-183과 같은), 항진균제 또는 항세균제(플루코나졸과 같은) 및 면역조절제(레바미솔과 같은)가 포함되지만, 이에 제한되지는 않는다. 추가로, 화학식 I의 화합물은 화학식 I의 다른 화합물과 함께 사용될 수 있다.
약제학적 제제는 통상의 방법으로 제조될 수 있으며 최종 투여 형태는 고체 투여 형태(예를 들면, 정제, 당의정, 캡슐 등) 또는 액체 투여 형태(예를 들면, 용액, 현탁액, 유액 등)일 수 있다. 약제학적 제제를 멸균과 같은 통상의 약제학적 조작에 적용시킬 수 있다. 추가로, 약제학적 제제는 보존제, 안정화제, 유화제, 풍미-증진제, 습윤제, 완충액, 삼투압을 변화시키기 위한 염 등과 같은 통상의 부가제를 함유할 수 있다. 사용될 수 있는 고체 담체 물질은 예를 들면, 전분, 락토스, 만니톨, 메틸 셀룰로스, 미세결정질 셀룰로스, 활석, 실리카, 이가염기성 인산칼슘 및 고분자량 중합체(폴리에틸렌 글리콜과 같은)를 포함한다.
비경구 용도를 위해, 화학식 I의 화합물을 세균발육 억제제, 항산화제, 보존제, 완충액 또는 용액이 혈액과 등장성이 되게하는 다른 용질, 증점제, 현탁제 또는 다른 약제학적으로 허용되는 부가제를 함유할 수 있는 약제학적으로 허용되는 오일 중의 수성 또는 비수성 용액, 현탁액 또는 유제 또는 액체의 혼합물로 투여할 수 있다. 이러한 유형의 부가제에는 예를 들면, 타르트레이트, 시트레이트 및 아세테이트 완충액, 에탄올, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 복합체 형성제(예: EDTA), 항산화제(예: 중아황산나트륨, 메타중아황산나트륨 및 아스코르브산), 점성 조절을 위한 고분자량 중합체(예: 액체 폴리에틸렌 옥사이드) 및 소르비톨 무수화물의 폴리에틸렌 유도체가 포함된다. 또한 필요한 경우, 벤조산, 메틸 또는 프로필 파라벤, 염화벤즈알코늄 및 다른 4급 암모늄 화합물과 같은 보존제를 첨가할 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 비강 적용을 위한 용액으로서 투여될 수 있으며 수성 비히클 중에 본 발명의 화합물 외에 적합한 완충액, 장성 조정제, 미생물 보존제, 항산화제 및 점성 증가제를 함유할 수 있다. 점성 증가를 위해 사용되는 제제의 예는 폴리비닐 알콜, 셀룰로스 유도체, 폴리비닐피롤리돈, 폴리소르베이트 또는 글리세린이다. 첨가되는 미생물 보존제에는 염화벤즈알코늄, 티메로살, 클로로-부탄올 또는 페닐에틸 알콜이 포함될 수 있다.
추가로, 본 발명에 의해 제공되는 화합물은 좌제로서 투여될 수 있다.
방법론 및 합성
본원에 참조로서 인용되어 있는 내용인, 국제공개공보 제WO 01/96338호에 개시된 실시적 반응식은 이후로 예시되는 트리사이클릭 코어에 대한 많은 합성 경로를 나타낸다. 본 발명의 화합물은 합성 유기 화학자의 기술을 사용하여 제조할 수있다. 실시적 반응식은 반응식 1 내지 반응식 8에 예시되어 있다. 치환체 R2, R4, R5및 R11은 본원에 정의된 바와 같다.
반응식 1 내지 3은 아릴- 및 헤테로아릴-페놀의 제조방법을 나타낸다.
요약하면, 보호된 페놀 1(ⅰ)을 헤테로사이클 또는 아릴에 커플링시켜(예를 들면, 스즈키 커플링(Suzuki coupling)을 통해) 화합물 1(ⅱ)을 수득할 수 있으며, 필요에 따라, 탈보호화하여 화합물 1(v)를 수득할 수 있다. 대안적으로, 페놀 1(ⅳ)을 아릴 또는 헤테로사이클릭 유도체 1(ⅲ)에 커플링시켜 화합물 1(v)를 수득할 수 있다.
요약하면, α-브로모메틸 케톤 2(ⅰ)을 적합한 시약(예를 들면, 포름아미드 또는 RaCSNH2)과 축합시켜 상응하는 헤테로사이클릭 화합물 2(ⅱ), 2(ⅲ) 또는 2(v)를 수득할 수 있다. 필요에 따라, 헤테로사이클을 아래에 나타낸 알콜 4(ⅰ)로 축합시키기 전에 보호시켜 화합물 2(ⅳ)를 수득할 수 있다.
대안적으로, 헤테로사이클릭 잔기를 원위치 헤테로사이클 형성에 의해 유도시킬 수 있다. 알데하이드 3(ⅰ)를 NH2OH로 축합시켜 화합물 3(ⅱ)를 수득할 수 있다. 추가로 알키닐 유도체와 축합시켜 헤테로사이클 3(ⅱ)을 수득한 후, 탈보호시켜 화합물 3(ⅳ)를 수득할 수 있다.
반응식 4는 치환된 페놀을 트리사이클릭 코어에 커플링시키는 일반적 방법을 나타낸다.
일반적으로, 페놀 1(v)를 예를 들면, 미츄노부(Mitsunobu)형 반응을 사용하여 알콜 4(ⅰ)와 축합시켜 화합물 4(ⅱ)를 수득할 수 있다. 이후, 헤테로사이클 잔기를 예를 들면, 산화에 의해 추가로 변환시키거나 헤테로사이클을 탈보호화시켜 화학식 I의 화합물을 수득할 수 있다.
대안적으로, 반응식 5 내지 8은 화학식 I의 화합물의 E-D 부위의 전구체인치환체를 포함하는 페놀에 대한 트리사이클릭 코어의 커플링을 나타낸다.
대안적으로, 보론-함유 화합물 5(ⅰ)를 알콜 4(ⅰ)와 축합시켜 화합물 5(ⅱ)를 수득할 수 있다. 이후, 헤테로사이클 또는 아릴 잔기를 스즈키 커플링에 의해 도입하여 화합물 4(ⅱ)를 수득할 수 있다.
대안적으로, 화합물 6(ⅱ)을 상기한 바와 같은 축합 반응에 의해 생산할 수 있다(여기서, Z는 알데하이드 또는 할로겐이다). 이어서 헤테로사이클 잔기를 직접적 커플링에 의해 도입하여 화합물 6(ⅲ)를 생산하거나 원위치 합성을 통해 화합물 6(ⅳ)를 수득할 수 있다.
대안적으로, 화합물 4(ⅰ) 및 7(ⅰ)를 미츄노부 반응을 사용하여 축합시켜 화합물 7(ⅱ)를 수득할 수 있다. 이후, 화합물 7(ⅱ)의 화학식 I의 화합물로의 전환을 위해 커플링, 비누화 또는 작용그룹 변화를 사용할 수 있다.
다른 실시예에서, 팔라듐-매개 아민화 반응 후 탈보호화 또는 작용그룹 변화에 의해 화합물 8(ⅰ)를 이의 상응하는 아민으로 전환시켜 화학식 I의 화합물을 수득할 수 있다. 대안적으로, 일련의 탈보호화 및/또는 작용그룹 변환에 의해 화합물 8(ⅱ) 중 아민을 화학식 I의 화합물로 전환시킬 수 있다.
하기한 역전사효소(RT) 검정방법을 사용하여, 화합물을 HIV-1 RT의 RNA-의존성 DNA 폴리머라제 활성을 억제하는 이들의 능력에 대해 시험하였다. 실시예 및 표 1 내지 4에 기술된 특정한 특이적 화합물을 이와 같이 시험하였다. 당해 시험 결과는 IC50(nM) 및 EC50(nM)의 범위로서 표 5에 나타낸다.
본 발명은 다음의 비제한적 실시예에 의해 추가로 상세히 예시된다. 모든 반응은 다른 언급이 없는 한, 질소 또는 아르곤 대기중에서 수행하였다. 온도는섭씨 온도로 주어진다. 용액 퍼센트 또는 비율은 다른 언급이 없는 한, 용적 대 용적의 관계로 표현한다.
본원에 사용된 약어 또는 기호는 다음을 포함한다:
BINAP: 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-바이나프틸; 비스-트리스 프로판: 1,3-비스{트리스(하이드록시메틸)-메틸아미노}프로판; DCC: 디사이클로헥실카보디이미드; DEAD: 디에틸 아조디카복실레이트; DEPC: 디에틸 피로카보네이트; DIAD: 이디소프로필 아조디카복실레이트; DIEA: 디이소프로필에틸아민; DMAP: 4-(디메틸아미노)피리딘; DMF: 디메틸포름아미드; DMSO: 디메틸설폭사이드; Dppf: 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센; DTT: 디티오트레이톨; EDTA: 에틸렌디아민테트라아세테이트; ESMS: 전자 스프레이 질량 분광측정법; Et: 에틸; Et2O: 디에틸 에테르; EtOAc: 에틸 아세테이트; EtOH: 에탄올; GSH: 환원된 글루타티온; HPLC: 고성능 액체 크로마토그래피; iPr: 이소프로필; MCPBA: 메타-클로로페벤조산; Me: 메틸; MeCN: 아세토니트릴; MeOH: 메탄올; MES: 2-(n-모르폴리노)에탄설폰산; MWCO: 분자량 차단; NBS: N-브로모석신이미드; OBG: n-옥틸-β-D-글루코시드; Pd2(dba)3: 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(O); PdCl2(dppf): [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐 디클로라이드; PFU: 플라크 형성 단위; Ph: 페닐; SDS-PAGE: 나트륨 도데실 설페이트-폴리아크릴아미드 겔 전기영동; TBE: 트리스-보레이트-EDTA; TBTU: 2-(1H-벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트; TFA: 트리플루오로아세트산; THF: 테트라하이드로푸란; UMP: 우리딘 5'-모노포스페이트; 및UTP: 우리딘 5'-트리포스페이트.
합성
다음의 실시예는 본 발명의 화합물의 제조방법을 예시한다.
실시예 1(화합물 번호 1013)
4'-[2-(11-에틸-6,11-디하이드로-5-메틸-6-옥소-5H-디피리도[3,2-b:2',3'-e][1,4]디아제핀-8-일)에톡시]-3'-메틸-[1,1'-바이페닐]-3-카복실산
a) 2-(4-메톡시-3-메틸페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥소보롤란
DMSO(200㎖) 중 비스(피나콜라토)디보란(10.7g, 42.1mmol), 4-브로모-1-메톡시-2-메틸벤젠(7.70g, 38.3mmol) 및 KOAc(10.9g, 114mmol)의 혼합물을 아르곤을 사용하여 10분 동안 기체를 제거하였다. PdCl2dppf(CH2Cl2와 1:1 배합, 2.50g, 3.06mmol)을 이어서 첨가하고 반응 혼합물을 24시간 동안 80℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 물로 희석시키고 C6H6로 추출하였다(3x). 배합된 유기층을 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과시키고 감압하에 농축시켰다. 잔사를 섬광 크로마토그래피(헥산:EtOAc, 95:5)로 정제하여 무색의 오일로서의 표제 화합물(5.1g, 54% 수율)을 수득하였다.
b) 메틸 4'-메톡시-3'-메틸-[1,1'-바이페닐]-3-카복실레이트
DMSO(20㎖) 중 2-(4-메톡시-3-메틸페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥소보롤란(500mg, 2.01mmol), 3-브로모벤조산(446mg, 2,22mmol) 및 수성 1M Na2CO3용액(6.3㎖)의 기체제거된(아르곤, 10분) 혼합물에 PdCl2dppf(CH2Cl2와 1:1 배합, 132mg, 0.16mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃로 12시간 동안 가열하였다. 냉각시킨 혼합물을 수성 1N HCl 용액으로 산성화시키고 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과시키고 감압하에 농축시켰다. 조 수득 산을 Et2O(150㎖)에 용해시키고 과량의 에테르성 CH2N2용액(약, 0.6M)으로 처리하였다. 당해 혼합물을 감압하에 농축시켰다. 잔사를 플래쉬 크로마토그래피(헥산:EtOAc, 20:1)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다(350mg, 68% 수율).
c) 메틸 4'-하이드록시-3'-메틸-[1,1'-바이페닐]-3-카복실레이트
CH2Cl2(3.4㎖, 3.40mmol) 중 1.0M BBr3용액을 CH2Cl2(13㎖) 중 메틸 4'-메톡시-3'-메틸-[1,1'-바이페닐]-3-카복실레이트(345mg, 1.35mmol)의 빙-냉용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반한 후 0℃로 냉각시켰다. MeOH(5㎖)을 첨가하고 당해 혼합물을 0℃에서 15시간 동안 교반한 후 CH2Cl2로 추출하였다(2 ×). 배합된 유기층을 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과시키고 감압하에 농축시켰다. 잔사를 플래쉬 크로마토그래피(EtOAc:헥산, 10 내지 15%)로 정제하여 백색 고체로서의 표제 화합물(278mg, 85%)을 수득하였다.
d) 메틸 4'-[2-(11-에틸-6,11-디하이드로-5-메틸-6-옥소-5H-디피리도[3,2-b:2',3'-e][1,4]디아제핀-8-일)에톡시]-3'-메틸-[1,1'-바이페닐]-3-카복실레이트
THF(0.15㎖) 중 DEAD(65㎕, 0.41mmol)의 용액을 THF(4.0㎖) 중 11-에틸-5,11-디하이드로-8-(2-하이드록시에틸)-5-메틱-6H-디피리도[3,2-b:2',3'-e][1,4]디아제핀-6-온(100mg, 0.34mmol: 본원에 참조로서 인용되어 있는, 제WO 01/96338호에 기술된 방법에 따라 제조됨), 메틸 4'-하이드록시-3'-메틸-[1,1'-바이페닐]-4-카복실레이트(100mg, 0.41mmol) 및 PPH3(108mg, 0.41mmol)의 빙-냉용액에 2시간에 걸쳐 첨가하였다. 당해 반응 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. DEAD(30㎕, 0.19mmol)의 추가량을 첨가하고 반응 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반한 후 감압하에 농축시켰다. 잔사를 플래쉬 크로마토그래피(톨루엔:EtOAc, 85:15)에 의해 정제하여 백색 고체로서의 표제 화합물을 수득하였다(136mg, 78% 수율).
e) 4'-[2-(11-에틸-6,11-디하이드로-5-메틸-6-옥소-5H-디피리도[3,2-b:2',3'-e][1,4]디아제핀-8-일)에톡시]-3'-메틸-[1,1'-바이페닐]-3-카복실산
수성 1N NaOH 용액(0.78㎖, 0.78mmol)을 THF(2㎖) 중 메틸 4'-[2-(11-에틸-6,11-디하이드로-5-메틸-6-옥소-5H-디피리도[3,2-b:2',3'-e][1,4]디아제핀-8-일)에톡시]-3'-메틸-[1,1'-바이페닐]-3-카복실레이트(136mg, 0.26mmol) 및 MeOH(1.0㎖)의 용액에 첨가하였다. 당해 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 수득된 용액을 수성 1N HCl 용액으로 산성화시키고 당해 혼합물을 EtOAc로 추출하였다(3x). 배합된 유기층을 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과시키고 감압하에 농축시켜 백색 고체로서의 표제 화합물 1013(108mg, 77%)를 수득하였다.
실시예 2(화합물 번호 1034)
4-아미노-4'-[2-(11-에틸-6,11-디하이드로-5-메틸-6-옥소-5H-디피리도[3,2-b:2',3'-e][1,4]디아제핀-8-일)에톡시]-3'-메틸-[1,1'-바이페닐]-3-카복실산
a) 2-(4-하이드록시-3-메틸페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥소보롤란
DMSO(300㎖) 중 비스(피나콜라토)디보란(19.6g, 77.0mmol), 4-브로모-2-메틸페놀(12.00g, 64.2mmol) 및 KOAc(18.9g, 192mmol)의 혼합물을 1시간 동안 아르곤으로 기체제거하였다. 이어서 PdCl2dppf(CH2Cl2와 1:1 배합, 7.04g, 9.6mmol)을 첨가하고 당해 반응 혼합물을 80℃로 10시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 EtOAc(1L)로 희석시키고 수득된 용액을 물(3×500㎖) 및 염수(500㎖)로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과시키고 감압하에 농축시켰다. 잔사를 플래쉬 크로마토그래피(헥산:EtOAc, 4:1)로 정제하여 황색 오일로서의 표제 화합물(6.76mg, 45% 수율)을 수득하였다.
b) 2-{4-[2-(11-에틸-6,11-디하이드로-5-메틸-6-옥소-5H-디피리도[3,2-b:2',3'-e][1,4]디아제핀-8-일)에톡시-3-메틸페닐}-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥소보롤란
25℃에서 THF(33㎖) 중 11-에틸-5,11-디하이드로-8-(2-하이드록시에틸)-5-메틸-6H-디피리도[3,2-b:2',3'-e][1,4]디아제핀-6-온(2.44g, 8.19mmol), 2-(4-하이드록시-3-메틸페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥소보롤란(2.30g, 9.83mmol) 및 PPh3(2.58g, 9.82mmol)의 용액에 DIAD(1.93㎖, 9.80mmol)을 적가하였다. 당해 반응 혼합물을 25℃에서 72시간 동안 교반하였다. 당해 혼합물을 감압하에 농축시켰다. 당해 잔사를 플래쉬 크로마토그래피(헥산:EtOAc, 3:2)로 정제하여 백색 발포체로서의 표제 화합물(3.11g, 74% 수율)을 수득하였다.
c) 4-아미노-4'-[2-(11-에틸-6,11-디하이드로-5-메틸-6-옥소-5H-디피리도 [3,2-b:2',3'-e][1,4]디아제핀-8-일)에톡시-3'-메틸-[1,1'-바이페닐]-3-카복실산
1,4-디옥산(10㎖) 중 2-{4-[2-(11-에틸-6,11-디하이드로-5-메틸-6-옥소-5H-디피리도[3,2-b:2',3'-e][1,4]디아제핀-8-일)에톡시]-3-메틸페닐}-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥소보롤란(160mg, 0.31mmol), 메틸 5-브로모-2-아미노벤조에이트(143mg, 0.62mmol) 및 K3PO4(247mg, 1.17mmol)의 혼합물을 N2를 사용하여 30분 동안 기체제거하였다. 이어서 PdCl2(dppf)(CH2Cl2와 1:1로 배합, 28.5mg, 34.8μmol) 및 dppf(21.6mg, 38.9μmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 N2하에 80℃로 16시간 동안 가열하였다. 냉각시킨 혼합물을 감압하에 농축시키고 잔사를 EtOAc(50㎖)에 용해시켰다. 유기층을 물(10㎖) 및 염수(10㎖)로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 감압하에 여과 및 농축시켰다. 잔사를 플래쉬 크로마토그래피(EtOAc:헥산, 1:1)로 정제하였다. 수득한 메틸 에스테르를 MeOH(2㎖) 및 THF(2㎖)에 용해시키고 수성 1N NaOH 용액(2.0㎖, 2.0mmol)을 첨가하였다. 당해 혼합물을 25℃에서 18시간 동안 교반한 후 감압하에 농축시켰다. 잔류성 수성 용액을 수성 1N NaOH 용액(50㎖)로 희석하고 수득한 용액을 Et2O(15㎖)로 세척하였다. 수성 층을 수성 1N HCl 용액으로 산성화시키고 EtOAc로 추출하였다(3×30㎖). 배합된 유기층을 물(15㎖) 및 염수(15㎖)로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고 감압하에 농축시켰다. 잔사를 역상HPLC(CombiPrep ODS-AQ 50×20mm, 5μ, 120A, MeCN/물 + 0.10% TFA)로 정제하여 황색 고체로서의 표제 화합물 1034(60mg)을 수득하였다. 당해 산을 물/MeCN(3:1, 5㎖) 중 수성 0.1N NaOH 용액(1.14㎖, 1당량)으로 처리하고 수득된 용액을 동결시키고 동결건조시켜 백색 고체로서의 표제 화합물 1034(56mg, 33% 수율)의 나트륨 염을 수득하였다.
실시예 3(화합물 번호 1041)
3-{4-[2-(11-에틸-6,11-디하이드로-5-메틸-6-옥소-5H-디피리도[3,2-b:2',3'-e][1,4]디아제핀-8-일)에톡시]-3-메틸페닐}-5-이속사졸카복실산
a) 4-(메톡시메톡시)-3-메틸벤즈알데하이드
CH2Cl2(19㎖) 중 4-하이드록시-3-메틸벤즈알데하이드(900mg, 6.61mmol)의 용액에 Et3N(5.90㎖, 42.3mmol) 및 클로로메틸 메틸 에테르(2.00㎖, 26.3mmol)을 첨가하였다. 당해 반응물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고 연속적으로 수성 1N HCl 용액, 수성 포화된 NaHCO3용액, 물 및 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과시키고 감압하에 농축시켰다. 잔사를 플래쉬 크로마토그래피(헥산:EtOAc, 4:1)로 정제하여 맑은 오일로서의 표제 화합물을 수득하였다(630mg, 53% 수율).
b) 4-(메톡시메톡시)-3-메틸벤즈알데하이드 옥심
Et3N(1.68㎖, 12.0mmol) 및 하이드록실아민 하이드로클로라이드(320mg,4.64mmol)을 1,4-디옥산(12㎖) 중 4-(메톡시메톡시)-3-메틸벤즈알데하이드(620mg, 3.44mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 10분 동안 초음파분해하고 25℃에서 3d 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고 물 및 염수로 연속적으로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과시키고 감압하에 농축시켰다. 잔사를 플래쉬 크로마토그래피(헥산:EtOAc, 3:1)로 정제하여 맑은 고무로서의 표제 화합물(580mg, 86% 수율)을 수득하였다.
c) 에틸 3-[4-(메톡시메톡시)-3-메틸페닐]-5-이속사졸카복실레이트
물(10.8㎖) 중 에틸 프로피올레이트(0.60㎖, 5.88mmol) 및 6% W/V NaCl 용액을 THF(12㎖) 중 4-(메톡시메톡시)-3-메틸벤즈알데하이드 옥심(570mg, 2.92mmol)의 용액에 첨가하였다. 당해 반응 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반한 후 EtOAc로 희석시켰다. 수득한 용액을 수성 10% Na2S2O3용액, 물 및 염수로 연속적으로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과시키고 감압하에 농축시켜 황색 고체로서의 표제 화합물(745mg, 88% 수율)을 수득하였다.
d) 에틸 3-(4-하이드록시-3-메틸페닐)-5-이속사졸카복실레이트
THF(10㎖) 중 에틸 3-[4-(메톡시메톡시)-3-메틸페닐]-5-이속사졸카복실레이트(725mg, 2.49mmol) 및 수성 4N HCl 용액(6㎖)의 용액을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석시키고 물 및 염수로 연속적으로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과시키고 감압하에 농축시켜 황색 고체로서의 표제 화합물(434mg, 70% 수율)을 수득하였다.
e) 에틸 3-{4-[2-(11-에틸-6,11-디하이드로-5-메틸-6-옥소-5H-디피리도[3,2-b:2',3'-e][1,4]디아제핀-8-일)에톡시]-3-메틸페닐}-5-이속사졸카복실레이트
25℃에서 THF(2㎖) 중 11-에틸-5,11-디하이드로-8-(2-하이드록시에틸)-5-메틸-6H-디피리도[3,2-b:2',3'-e][1,4]디아제핀-6-온(70.0mg, 0.23mmol), 에틸 3-(4-하이드록시-3-메틸페닐)-5-이속사졸카복실레이트(86.5mg, 0.35mmol) 및 PPh3(91.8mg, 0.35mmol)의 용액에 DEAD(55㎕, 0.35mmol)을 30분에 걸쳐 첨가하였다. 당해 반응 혼합물을 25℃에서 18시간 동안 교반하였다. 당해 혼합물을 감압하에 농축시켰다. 잔사를 플래쉬 크로마토그래피(CH2Cl2:EtOAc, 10:1)로 정제하여 표제 화합물(55mg, 45% 수율)을 수득하였다.
f) 3-{4-[2-(11-에틸-6, 11-디하이드로-5-메틸-6-옥소-5H-디피리도[3,2-b :2',3'-e][1,4]디아제핀-8-일)에톡시]-3-메틸페닐}-5-이속사졸카복실산
THF(2㎖) 및 MeOH(0.5㎖) 중 에틸 3-{4-[2-(11-에틸-6,11-디하이드로-5-메틸-6-옥소-5H-디피리도[3,2-b:2',3'-e][1,4]디아제핀-8-일)에톡시]-3-메틸페닐}-5-이속사졸카복실레이트(50.0 mg, 0.090mmol)의 용액 및 수성 1N NaOH 용액(0.90㎖, 0.90mmol)을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시키고, 수성 4N HCl 용액으로 산성화시키고 EtOAc(1x) 및 CH2Cl2(1x)로 추출하였다. 배합된 유기층을 물 및 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과시키고 감압하에 농축시켰다. 수득된 고체를 EtOAc/헥산으로 분쇄하여 담황색 고체로서의 표제 화합물(40mg, 85% 수율)을 수득하였다. 1N NaOH 용액(78㎕, 0.078mmol)을 THF(3㎖)중 표제 화합물(39.0mg, 0.078mmol)의 용액에 첨가하였다. 45분 후, 당해 혼합물을 농축시켰다. 잔사를 물 및 MeCN에 용해시킨 후 당해 용액을 동결 및 동결건조시켜 백색 고체로서의 표제 화합물 1041의 상응하는 나트륨 염(40.5mg, 100% 수율)을 수득하였다.
실시예 4(화합물 번호 1046)
5-{4-[2-(11-에틸-6,11-디하이드로-5-메틸-6-옥소-5H-디피리도[3,2-b:2',3'-e] [1,4]디아제핀-8-일)에톡시]-3-메틸페닐}-2-푸란카복실산
a) 5-(4-하이드록시-3-메틸페닐)-2-푸란카복스알데하이드
Pd(PPh3)4(69.3mg, 0.06mmol)을 MeCN(12㎖) 중 4-브로모-2-메틸페놀(225mg, 1.20mmol), 2-포밀푸란-5-보론산(177mg, 1.26mmol) 및 수성 0.4M Na2CO3(6㎖)의 기체제거된(15분 동안 N2)용액에 첨가하였다. 혼합물을 12시간 동안 환류로 가열하였다. 고온의 혼합물을 여과시키고 케익을 MeCN(6㎖)로 세척하였다. 여액을 용적의 반으로 농축시키고 EtOAc로 희석시켰다. 수득된 용액을 물 및 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과시키고 감압하에 농축시켰다. 잔사를 플래쉬 크로마토그래피(헥산:EtOAc, 7:3)으로 정제하여 황색 고체로서의 표제 화합물(115mg, 47% 수율)을 수득하였다.
b) 11-에틸-5,11-디하이드로-8-{2-[4-(5-포밀-2-푸라닐)-2-메틸페녹시]에틸}-5-메틸-6H-디피리도[3,2-b:2',3'-e][1,4]디아제핀-6-온
25℃에서 THF(4㎖) 중 11-에틸-5,11-디하이드로-8-(2-하이드록시에틸)-5-메틸-6H-디피리도[3,2-b:2',3'-e][1,4]디아제핀-6-온(135mg, 0.45mmol), 5-(4-하이드록시-3-메틸페닐)-2-푸란카복스알데하이드(110mg, 0.54mmol) 및 PPh3(143mg, 0.54mmol)의 용액에 DIAD(107㎕, 0.54mmol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압하에 농축시켰다. 잔사를 플래쉬 크로마토그래피(헥산:EtOAc, 3:2)로 정제하여 담황색 발포체로서의 표제 화합물(147mg, 67% 수율)을 수득하였다.
c) 5-{4-[2-(11-에틸-6,11-디하이드로-5-메틸-6-옥소-5H-디피리도[3,2-b:2', 3'-e][1,4]디아제핀-8-일)에톡시]-3-메틸페닐}-2-푸란카복실산
물(0.5㎖) 중 NaClO2(13.7mg, 0.15mmol)의 용액을 1,4-디옥산(2㎖) 중 11-에틸-5,11-디하이드로-8-{2-[4-(5-포밀-2-푸라닐)-2-메틸페녹시]에틸}-5-메틸-6H-디피리도[3,2-b:2',3'-e][1,4]디아제핀-6-온(57.0mg, 0.12mmol), 설팜산(16.7mg, 0.17mmol) 및 수성 NaH2PO4용액(63.2mg, 물 0.5㎖ 중 0.46mmol)의 빙-냉 용액에 10분에 걸쳐 첨가하였다. 당해 혼합물을 0℃에서 15분 동안 교반한 후 Na2SO3(17.3mg, 0.14mmol)을 첨가하였다. 15분 후, 반응 혼합물을 수성 1N HCl 용액으로 산성화시키고(pH4) CH2Cl2(50㎖)로 추출하였다. 유기 층을 물(15㎖) 및 염수(15㎖)로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과시키고 감압하에 농축시켰다. 잔사를 역상 HPLC(CombiPrep ODS-AQ 50×20mm, 5μ, 120A, MeCN/물 + 0.10% TFA)로 정제하여 표제 화합물 1046(34mg)을 수득하였다. 당해 산을 물(15㎖) 및 MeCN(10㎖)중 수성 1N NaOH 용액(67㎕, 1당량)으로 처리하고 수득된 용액을 동결시키고 동결건조시켜 백색 고체로서의 표제 화합물 1046(33mg, 53% 수율)의 나트륨 염을 수득하였다.
실시예 5(화합물 번호 1047)
5-{4-[2-(11-에틸-6,11-디하이드로-5-메틸-6-옥소-5H-디피리도[3,2-b:2',3'-e][1,4]디아제핀-8-일)에톡시]페닐}-2-메틸-3-푸란카복실산
a) 에틸 5-(4-아미노페닐)-2-메틸-3-푸란카복실레이트
EtOH(5㎖) 중 에틸 2-메틸-5-(4-니트로페닐)-3-푸란카복실레이트(500mg, 1.82mmol), 철 분말(325메쉬, 811mg, 14.5mmol) 및 수성 1N HCl 용액(0.36㎖, 0.36mmol)을 환류로 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 여과하고 감압하에 농축시켜 갈색 오일로서의 표제 화합물(396mg, 89% 수율)을 수득하였다.
b) 에틸 5-(4-하이드록시페닐)-2-메틸-3-푸란카복실레이트
물(1㎖) 중 NaNO2(111mg, 1.61mmol)의 용액을 수성 1M H2SO4용액(12㎖) 중 에틸 5-(4-아미노페닐)-2-메틸-3-푸란카복실레이트(395mg, 1.61mmol)의 빙-냉 현탁액에 5분에 걸쳐 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 20분 동안 교반한 후 90℃로 1시간 동안 가열하였다. 냉각시킨 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 물(2×) 및 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과시키고 감압하에 농축하여 백색 고체로서의 표제 화합물(78mg, 20% 수율)을 수득하였다.
c) 에틸 5-{4-[2-(11-에틸-6,11-디하이드로-5-메틸-6-옥소-5H-디피리도[3,2-b:2',3'-e][1,4]디아제핀-8-일)에톡시]페닐}-2-메틸-3-푸란카복실레이트
25℃에서 THF(3㎖) 중 11-에틸-5,11-디하이드로-8-(2-하이드록시에틸)-5-메틸-6H-디피리도[3,2-b:2',3'-e][1,4]디아제핀-6-온(75.8mg, 0.25mmol), 에틸 5-(4-하이드록시페닐)-2-메틸-3-푸란카복실레이트(75mg, 0.30mmol) 및 PPh3(80.0mg, 0.30mmol)의 용액에 DIAD(60㎕, 0.31mmol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 48시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압하에 농축시켰다. 잔사를 플래쉬 크로마토그래피(헥산:EtOAc, 3:2)로 정제하여 황색 오일로서의 표제 화합물(64mg, 48% 수율)을 수득하였다.
d) 5-{4-[2-(11-에틸-6,11-디하이드로-5-메틸-6-옥소-5H-디피리도[3,2-b:2', 3'-e][1,4]디아제핀-8-일)에톡시]페닐}-2-메틸-3-푸란카복실산
MeOH(2㎖) 및 THF(2㎖) 중 5-{4-[2-(11-에틸-6,11-디하이드로-5-메틸-6-옥소-5H-디피리도[3,2-b:2',3'-e][1,4]디아제핀-8-일)에톡시]페닐}-2-메틸-3-푸란카복실레이트(64.0mg, 0.12mmol) 및 수성 1N NaOH 용액(2.00㎖, 2.00mmol)의 혼합물을 25℃에서 3시간 동안 교반하였다. 당해 반응 혼합물을 감압하에 농축시켰다. 잔사를 물로 희석하고 수득한 용액을 Et2O로 세척하였다(3×). 수성 층을 수성 1N HCl 용액(pH3)로 산성화하고 EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과시키고 감압하에 농축하였다. 표제 화합물(53mg, 0.11mmol)을 물(5㎖)에 현탁시키고 수성 0.1N NaOH 용액(1.06㎖, 0.11mmol)로 처리하였다. 당해 혼합물을 MeCN(2㎖)로 희석하고 수득한 용액을 동결 및 동결건조시켜 담황색 고체로서의 표제 화합물 1047의 상응하는 나트륨 염(50mg, 79% 수율)을 수득하였다.
실시예 6(화합물 번호 1076)
11-에틸-5,11-디하이드로-5-메틸-8-{2-[2-메틸-4-(4-메틸-3-피리디닐)페녹시]에틸}-6H-디피리도[3,2-b:2',3'-e][1,4]디아제핀-6-온
1,4-디옥산(8.0㎖) 중 2-{4-[2-(에틸-6,11-디하이드로-5-메틸-6-옥소-5H-디피리도[3,2-b:2',3'-e]디아제핀-8-일)에톡시]-3-메틸페닐}-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥소보롤란(200mg, 0.39mmol), 3-브로모-4-메틸피리딘(86.9mg, 0.51mmol) 및 K3PO4(248mg, 0.17mmol)의 혼합물을 N2로 45분 동안 기체제거하였다. 이어서 PdCl2(dppf)(CH2Cl2와 1:1로 배합, 28.4mg, 38.9μmol) 및 dppf(21.6mg, 38.9μmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 N2하에 가압 튜브에서 100℃로 16시간 동안 가열하였다. EtOAc(25㎖)로 희석시킨 냉각된 혼합물을 여과하였다. 여액을 감압하에 농축시켰다. 잔사를 플래쉬 크로마토그래피(EtOAc:헥산, EtOAc에 대해 4:1)로 정제하여 백색 고체로서의 표제 화합물 1076(154mg, 82% 수율)을 수득하였다.
실시예 7(화합물 번호 1077)
11-에틸-5,11-디하이드로-5-메틸-8-{2-[2-메틸-4-(4-메틸-1-옥시도-3-피리디닐)페녹시]에틸}-6H-디피리도[3,2-b:2',3'-e][1,4]디아제핀-6-온
CH2Cl2(10㎖) 중 5,11-디하이드로-11-에틸-5-메틸-8-{2-[2-메틸-4-(4-메틸-3-피리디닐)페녹시]에틸}-6H-디피리도[3,2-b:2',3'-e][1,4]디아제핀-6-온(114mg,0.24mmol) 및 MCPBA(62.6mg, 0.31mmol)의 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc(50㎖)로 희석하고 수득한 용액을 수성 10% Na2S2O3용액(3×10㎖), 수성 NaHCO3용액(3×10㎖), 물(10㎖) 및 염수(10㎖)로 세척한 후, 건조시키고(MgSO4), 여과시키고 감압하에 농축하였다. 잔사를 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체로서의 표제 화합물 1077(55mg, 47% 수율)을 수득하였다.
실시예 8(화합물 번호 1090)
11-에틸-5,11-디하이드로-5-메틸-8-{2-[4-(4-피리디닐)페녹시]에틸}-6H-디피리도[3,2-b:2',3'-e][1,4]디아제핀-6-온
a) 4-[4-(페닐메톡시)페닐]피리딘
Pd(PPh3)4(10.0mg, 0.01mmol)을 MeCN(4㎖) 중 4-(페닐메톡시)페닐보론산(230mg, 1.01mmol), 4-브로모피리딘 하이드로브로마이드(194mg, 1.00mmol) 및 수성 1M Na2CO3용액(4.0㎖)의 기체제거된(N2) 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 5시간 동안 85℃로 가열하였다. 냉각된 현탁액을 여과시키고 수득된 고체를 수성 MeCN로 세척하였다. 여액을 CH2Cl2로 추출하였다. 유기 층을 건조시키고(MgSO4), 여과시키고 감압하에 농축시켰다. 잔사를 플래쉬 크로마토그래피(EtOAc)으로 정제하고 여과에 의해 수득된 고체와 배합하여 백색 고체로서의 표제 화합물(247mg, 94% 수율)을 수득하였다.
b) 4-(4-하이드록시페닐)피리딘
MeOH(20㎖) 중 4-[4-(페닐메톡시)페닐]피리딘(120mg, 0.46mmol), Pd(OH)2/C(20% w/w, 10mg) 및 수성 1.0M HCl 용액(0.5㎖)의 용액을 수소 대기(50psi)하ㄹ에 25℃에서 17시간 동안 교반하였다. 촉매를 여과에 의해 제거하고, Et3N(0.1㎖)를 첨가하고 여액을 감압하에 농축시켰다. 잔사를 고온의 THF로 처리하였다. 수득된 현탁액을 여과하고 여액을 감압하에 농축시켜 베이지색 고체로서의 표제 화합물(69mg, 88% 수율)을 수득하였다.
c) 11-에틸-5,11-디하이드로-5-메틸-8-{2-[4-(4-피리디닐)페녹시]에틸}-6H-디피리도[3,2-b:2',3'-e][1,4]디아제핀-6-온
25℃에서 THF(5.0㎖) 중 11-에틸-5,11-디하이드로-8-(2-하이드록시에틸)-5-메틸-6H-디피리도[3,2-b:2',3'-e][1,4]디아제핀-6-온(100mg, 0.33mmol), 4-(4-하이드록시페닐)피리딘(61.0mg, 0.36mmol) 및 PPh3(132mg, 0.50mmol)의 용액에 THF(0.5㎖) 중 DIAD(96.9㎕, 0.50mmol)을 적가하였다. 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시키고 잔사를 플래쉬 크로마토그래피(EtOAc 대 EtOAc:THF, 4:1)로 정제하여 표제 화합물 1090(70mg, 46% 수율)을 수득하였다.
실시예 9(화합물 번호 1091)
11-에틸-5,11-디하이드로-5-메틸-8-{2-[4-(1-옥시도-4-피리디닐)페녹시]에틸}-6H-디피리도[3,2-b:2',3'-e][1,4]디아제핀-6-온
CH2Cl2(7㎖) 중 11-에틸-5,11-디하이드로-5-메틸-8-{2-[4-(4-피리디닐)페녹시]에틸}-6H-디피리도[3,2-b:2',3'-e][1,4]디아제핀-6-온(45.0mg, 0.10mmol) 및 MCPBA(37.0mg, 0.18mmol)의 용액을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압하에 농축시키고 잔사를 역상 HPLC(CombiPrep ADS-AQ 50×20mm, 5μ, 120A, MeCN + 0.10% TFA/물 + 0.10% TFA)로 정제하여 백색 고체로서의 표제 화합물 1091(25mg, 54% 수율)을 수득하였다.
실시예 10(화합물 번호 1093)
8-{2-[4-(2-아미노-4-티아졸릴)-2-메틸페녹시]에틸}-11-에틸-5,11-디하이드로-5-메틸-6H-디피리도[3,2-b:2',3'-e][1,4]디아제핀-6-온
a) 4-(2-아미노-4-티아졸릴)-2-메틸페놀
티오우레아(79.8mg, 1.05mmol)을 1,4-디옥산(15㎖) 중 2-브로모-1-(4-하이드록시-3-메틸페닐)에탄온(200mg, 0.87mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 24시간 동안 교반하였다. 수득한 현탁액을 여과하고 당해 고체를 1,4-디옥산으로 세척하고 감압하에 건조시켰다. 당해 고체를 물(30㎖)에 현탁시키고, pH 7 완충용액(15㎖)을 첨가하고 혼합물을 EtOAc로 추출하였다(3×50㎖). 배합된 유기 층을 연속적으로 물(20㎖) 및 염수(20㎖)로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과시키고 감압하에 농축시켰다. 잔사를 플래쉬 크로마토그래피(헥산:EtOAc, 1:1)로정제하여 표제 화합물(180mg, 100% 수율)을 수득하였다.
b) 8-{2-[4-(2-아미노-4-티아졸릴)-2-메틸페녹시]에틸}-11-에틸-5,11-디하이드로-5-메틸-6H-디피리도[3,2-b:2',3'-e][1,4]디아제핀-6-온
THF(10㎖) 중 11-에틸-5,11-디하이드로-8-(2-하이드록시에틸)-5-메틸-6H-디피리도[3,2-b:2',3'-e][1,4]디아제핀-6-온(274mg, 0.92mmol), 4-(2-아미노-4-티아졸릴)-2-메틸페놀(190mg, 0.92mmol) 및 PPh3(289mg, 1.10mmol)의 빙-냉 용액에 DEAD(192mg, 1.10mmol)을 적가하였다. 당해 반응 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반한 후, 감압하에 농축시켰다. 잔사를 역상 HPLC(CombiPrep ADS-AQ 50×20mm, 5μ, 120A, MeCN + 0.10% TFA/물 + 0.10% TFA)로 정제하여 백색 고체로서의 표제 화합물 1093(119mg, 27% 수율)의 트리플루오로아세트산 염을 수득하였다.
실시예 11(화합물 번호 1094)
11-에틸-5,11-디하이드로-8-{2-[4-(1H-이미다졸-4-일)-2-메틸페녹시]에틸}-5-메틸-6H-디피리도[3,2-b:2',3'-e][1,4]디아제핀-6-온
a) 2-메틸-4-[1-(트리페닐메틸)-1H-이미다졸-4-일]페놀
포름아미드(10㎖) 중 2-브로모-1-(4-하이드록시-3-메틸페닐)에탄온(400mg, 1.75mmol)의 용액을 190℃에서 5시간 동안 교반하였다. 과량의 포름아미드를 감압하에 증류시켰다. 잔사를 EtOAc(50㎖)에 용해시키고 수득한 용액을 pH 7.0 완충 용액(10㎖), 물(10㎖) 및 염수(10㎖)로 연속적으로 세척한후, 건조시키고(MgSO4),여과하고 감압하에 농축시켰다. DMF(10㎖) 중 잔사, Et3N(0.88g, 8.73mmol) 및 트리페닐메틸 클로라이드(584mg, 2.10mmol)의 용액을 60℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 25℃로 냉각시키고, 수성 1.0N HCl 용액으로 산성화시키고 EtOAc(200㎖)로 희석시켰다. 수득된 혼합물을 물(3×50㎖) 및 염수(50㎖)로 연속적으로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고 감압하에 농축시켰다. 잔사를 플래쉬 크로마토그래피(헥산:EtOAc, 1:1)로 정제하여 표제 화합물(514mg, 71%)를 수득하였다.
b) 11-에틸-5,11-디하이드로-8-{2-{2-메틸-4-[1-(트리페닐메틸)-1H-이미다졸-4-일]페녹시}에틸}-5-메틸-6H-디피리도[3,2-b:2',3'-e][1,4]디아제핀-6-온
25℃에서 THF(10㎖) 중 11-에틸-5,11-디하이드로-8-(2-하이드록시에틸)-5-메틸-6H-디피리도[3,2-b:2',3'-e][1,4]디아제핀-6-온(143mg, 0.48mmol), 2-메틸-4-[1-(트리페닐메틸)-1H-이미다졸-4-일)]페놀(200mg, 0.48mmol) 및 PPh3(151mg, 0.58mmol)의 용액에 DEAD(90.7㎕, 0.58mmol)을 적가하였다. 25℃에서 2시간 동안 교반한 후, 당해 혼합물을 감압하에 농축시켰다. 잔사를 플래쉬 크로마토그래피(CH2Cl2:MeOH, 95:5)로정제하여 표제 화합물(180mg, 54% 수율)을 수득하였다.
c) 11-에틸-5,11-디하이드로-8-{2-[4-(1H-이미다졸-4-일]-2-메틸페녹시]에틸}-5-메틸-6H-디피리도[3,2-b:2',3'-e][1,4]디아제핀-6-온
CH2Cl2(8.0㎖) 중 11-에틸-5,11-디하이드로-8-{2-{2-메틸-4-[1-(트리페닐메틸)-1H-이미다졸-4-일]페녹시}에틸}-5-메틸-6H-디피리도[3,2-b:2',3'-e][1,4]디아제핀-6-온(180mg, 0.26mmol) 및 트리플루오로아세트산(8.0㎖)의 용액을 25℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시켰다. 잔사를 역상 HPLC(CombiPrep ADS-AQ 50×20mm, 5μ, 120A, MeCN + 0.10% TFA/물 + 0.10% TFA)로 정제하여 백색 고체로서의 표제 화합물 1094(82mg, 70% 수율)의 트리플루오로아세트산 염을 수득하였다.
실시예 12(화합물 번호 1095)
11-에틸-5,11-디하이드로-5-메틸-8-{2-[2-메틸-4-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)페녹시]에틸}-6H-디피리도[3,2-b:2',3'-e][1,4]디아제핀-6-온
NaH(10.5mg, 0.26mmol)의 오일 중 60% 분산액을 THF(3.0㎖) 중 화합물 1094(54.5mg, 0.12mmol)의 빙-냉 용액에 첨가하였다. 30분 후, Mel(37mg, 0.26mmol)을 첨가하고 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. AcOH 몇 방울을 반응 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 감압하에 농축시키고 역상 HPLC(CombiPrep ADS-AQ 50×20mm, 5μ, 120A, MeCN + 0.10% TFA/물 + 0.10% TFA)로 정제하여 1-메틸-1H-이미다졸-5-일 이성체 31%를 함유하는, 표제 화합물 1095(31mg, 56% 수율)의 트리플루오로아세트산 염을 수득하였다.
실시예 13(화합물 번호 1096)
11-에틸-5,11-디하이드로-8-{2-[4-(1H-이미다졸-2-일)-2-메틸페녹시]에틸}-5-메틸-6H-디피리도[3,2-b:2',3'-e][1,4]디아제핀-6-온
a) 11-에틸-8-[2-(4-포밀-2-메틸페녹시)에틸]-5,11-디하이드로-5-메틸-6H-디피리도[3,2-b:2',3'-e][1,4]디아제핀-6-온
25℃에서 THF(15㎖) 중 11-에틸-5,11-디하이드로-8-(2-하이드록시에틸)-5-메틸-6H-디피리도[3,2-b:2',3'-e][1,4]디아제핀-6-온(430mg, 1.44mmol), 4-하이드록시-3-메틸벤즈알데하이드(200mg, 1.47mmol) 및 PPh3(564mg, 2.15mmol)의 용액에 THF(0.8㎖) 중 DIAD(395㎕, 2.15mmol)의 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시키고 잔사를 플래쉬 크로마토그래피(EtOAc:톨루엔, 1:3)로 정제하여 표제 화합물(385mg, 64% 수율)을 수득하였다.
b) 11-에틸-5,11-디하이드로-8-{2-[4-(1H-이미다졸-2-일)-2-메틸페녹시]에틸}-5-메틸-6H-디피리도[3,2-b:2',3'-e][1,4]디아제핀-6-온
MeOH(6.0㎖) 중 11-에틸-8-[2-(4-포밀-2-메틸페녹시)에틸]-5,11-디하이드로-5-메틸-6H-디피리도[3,2-b:2',3'-e][1,4]디아제핀-6-온(107mg, 0.26mmol), 글리옥살(40% w/w, 0.20㎖, 1.25mmol), 수성 15M NH4OH 용액(3.0㎖) 및 NaOAc(84.0mg, 1.02mmol)의 용액을 25℃에서 21시간 동안 교반하였다. 수성 1.0M Na2CO3용액을 첨가하고 혼합물을 EtOAc(2×)로 추출하였다. 배합된 유기 층을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고 감압하에 농축시켰다. 잔사를 플래쉬 크로마토그래피(EtOAc 대 EtOAc:THF, 7:3)으로 정제하여 담황색 고체로서의 표제 화합물 1096(30mg, 26% 수율)을 수득하였다.
실시예 14(화합물 번호 1097)
11-에틸-5,11-디하이드로-5-메틸-8-{2-[2-메틸-4-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)페녹시]에틸}-6H-디피리도[3,2-b:2',3'-e][1,4]디아제핀-6-온
MeCN(2.0㎖) 중 11-에틸-5,11-디하이드로-8-{2-[4-(1H-이미다졸-2-일)-2-메틸페녹시]에틸}-5-메틸-6H-디피리도[3,2-b:2',3'-e][1,4]디아제핀-6-온(20.0mg, 0.04mmol), 수성 5M NaOH 용액(15㎕, 0.05mmol) 및 Mel(10㎕, 0.16mmol)의 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압하에 농축시키고, 물에 부어 EtOAc로 추출하였다(2×). 배합된 유기 층을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고 감압하에 농축시켰다. 잔사를 역상 HPLC(CombiPrep ADS-AQ 50×20mm, 5μ, 120A, MeCN + 0.10% TFA/물 + 0.10% TFA)로 정제하여 백색 고체로서의 표제 화합물 1097(6.0mg, 30% 수율)의 트리플루오로아세트산 염을 수득하였다.
실시예 15(화합물 번호 1098)
11-에틸-5,11-디하이드로-8-{2-[4-(1H-이미다졸-1-일)-2-메틸페녹시]에틸}-5-메틸-6H-디피리도[3,2-b:2',3'-e][1,4]디아제핀-6-온
a) 8-[2-(4-브로모-2-메틸페녹시)에틸]-11-에틸-5,11-디하이드로-5-메틸-6H-디피리도[3,2-b:2',3'-e][1,4]디아제핀-6-온
25℃에서 THF(20㎖) 중 11-에틸-5,11-디하이드로-8-(2-하이드록시에틸)-5-메틸-6H-디피리도[3,2-b:2',3'-e][1,4]디아제핀-6-온(480mg, 1.61mmol), 4-브로모-2-메틸페놀(318mg, 1.70mmol) 및 PPh3(629mg, 2.40mmol)의 용액에 THF(1.0㎖) 중 DIAD(0.44㎖, 2.40mmol)의 용액을 적가하였다. 혼합물을 0℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시키고 잔사를 플래쉬 크로마토그래피(헥산:EtOAc, 7:3)로 정제하여 백색 고체로서의 표제 화합물(437mg, 58% 수율)을 수득하였다.
b) 에틸-5,11-디하이드로-8-{2-[4-(1H-이미다졸-1-일)-2-메틸페녹시]에틸}-5-메틸-6H-디피리도[3,2-b:2',3'-e][1,4]디아제핀-6-온
니트로벤젠(0.8㎖) 중 8-[2-(4-브로모-2-메틸페녹시)에틸]-11-에틸-5,11-디하이드로-5-메틸-6H-디피리도[3,2-b:2',3'-e][1,4]디아제핀-6-온(30mg, 0.06mmol), 이미다졸(7.0mg, 0.10mmol), CuBr(2mg, 0.014mmol) 및 CsCO3(23mg, 0.07mmol)을 진공 및 아르곤 하에 기체제거하였다. 당해 용액을 180℃로 36시간 동안 가열하였다. 당해 혼합물을 CH2Cl2로 희석하고 여과하였다. 수득한 용액을 물로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고 감압하에 농축시켰다. 잔사를 플래쉬 크로마토그래피(EtOAc 대 THF:EtOAc, 1:3)으로 정제하여 역상 HPLC(CombiPrep ODS-AQ 50×20mm, 5μ, 120A, MeCN + 0.10% TFA/물 + 0.10% TFA)로 정제하여 황색 고무로서의 표제 화합물 1098(28mg, 77% 수율)의 트리플루오로아세트산 염을 수득하였다.
실시예 16(화합물 번호 1099)
11-에틸-5,11-디하이드로-5-메틸-8-{2-[2-메틸-4-(4-옥사졸릴)페녹시]에틸}-6H-디피리도[3,2-b:2',3'-e][1,4]디아제핀-6-온
a) 4-(4-옥사졸릴)-2-메틸페놀
포름아미드(10㎖) 중 2-브로모-1-(4-하이드록시-3-메틸페닐)에탄온(200mg, 0.87mmol)의 용액을 24시간 동안 110℃로 가열하였다. 과량의 포름아미드를 감압하에 증류시켜 제거하였다. 수득한 잔사를 pH 7.0 완충 용액(10㎖) 및 EtOAc(50㎖) 사이에 분배시켰다. 유기 층을 물(10㎖) 및 염수(10㎖)로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고 감압하에 농축시켰다. 잔사를 플래쉬 크로마토그래피(헥산:EtOAc, 1:1)로 정제하여 표제 화합물(51mg, 33% 수율)을 수득하였다.
b) 11-에틸-5,11-디하이드로-5-메틸-8-{2-[2-메틸-4-(4-옥사졸릴)페녹시]에틸}-6H-디피리도[3,2-b:2',3'-e][1,4]디아제핀-6-온
25℃에서 THF(4㎖) 중 11-에틸-5,11-디하이드로-8-(2-하이드록시에틸)-5-메틸-6H-디피리도[3,2-b:2',3'-e][1,4]디아제핀-6-온(72.8mg, 0.24mmol), 4-(4-옥사졸릴)-2-메틸페놀(51.0mg, 0.29mmol) 및 PPh3(76.8mg, 0.29mmol)의 용액에 DEAD(51.0mg, 0.29mmol)을 적가하였다. 25℃에서 2시간 동안 교반한 후, 당해 혼합물을 감압하에 농축시켰다. 잔사를 플래쉬 크로마토그래피(CH2Cl2:아세톤, 95:5)로 정제하여 담황색 고체로서의 표제 화합물 1099(23.3mg, 21% 수율)을 수득하였다.
실시예 17(화합물 번호 2001)
3'-[2-(11-에틸-6,11-디하이드로-5-메틸-6-옥소-5H-디피리도[3,2-b:2',3'-e][1,4]디아제핀-8-일)에톡시]-[1,1'-바이페닐]-4-카복실산
a) 메틸 3'-하이드록시-[1,1'-바이페닐]-4-카복실레이트
수성 0.4M Na2CO3용액(21.7㎖)을 MeCN(14.5㎖) 중 3-브로모페놀(500mg, 2.89mmol) 및 4-보로벤조산(480mg, 2.89mmol) 의 용액에 첨가하였다. 당해 혼합물을 아르곤으로 기체제거한 후(10분) Pd(PPh3)4(168mg, 0.14mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 90℃로 12시간 동안 가열하였다. 냉각된 혼합물을 수성 1N HCl 용액으로 산성화시키고 EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고 감압하에 농축시켰다. Et2O(150㎖) 중 잔사의 용액을 과량의 에테르성 CH2N2용액(약 0.6M)로 처리한 후 감압하에 농축시켰다. 잔사를 플래쉬 크로마토그래피(헥산:EtOAc, 85:15)로 정제하여 황색 고체로서의 표제 화합물(375mg, 57%)을 수득하였다.
b) 메틸 3'-[2-(11-에틸-6,11-디하이드로-5-메틸-6-옥소-5H-디피리도[3,2-b:2',3'-e][1,4]디아제핀-8-일)에톡시]-[1,1'-바이페닐]-4-카복실레이트
THF(3.4㎖) 중 11-에틸-5,11-디하이드로-8-(2-하이드록시에틸)-5-메틸-6H-디피리도[3,2-b:2',3'-e][1,4]디아제핀-6-온(100mg, 0.34mmol), 메틸 3'-하이드록시-[1,1'-바이페닐]-4-카복실레이트(123mg, 0.54mmol) 및 PPh3(141mg, 0.54mmol)의 용액에 DEAD(84㎕, 0.54mmol)의 용액을 2시간에 걸쳐 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반한 후, 감압하에 농축시켰다. 잔사를 플래쉬 크로마토그래피(톨루엔:EtOAc, 85:15)로 정제하여 백색 점착성 고체로서의 표제 화합물(74mg, 43% 수율)을 수득하였다.
c) 3'-[2-(11-에틸-6,11-디하이드로-5-메틸-6-옥소-5H-디피리도[3,2-b:2',3'-e][1,4]디아제핀-8-일)에톡시]-[1,1'-바이페닐]-4-카복실산
수성 1N NaOH 용액(3.0㎖, 3.00mmol)을 THF 및 MeOH(3.4㎖)의 2:1 혼합물 중 메틸 3'-[2-(11-에틸-6,11-디하이드로-5-메틸-6-옥소-5H-디피리도[3,2-b:2',3'-e][1,4]디아제핀-8-일)에톡시]-[1,1'-바이페닐]-4-카복실레이트(74mg, 0.15mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 수득된 용액을 수성 1N HCl 용액으로 산성화시키고 혼합물을 EtOAc로 추출하였다(3×). 배합된 유기 층을 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고 감압하에 농축시켜 백색 고체로서의 표제 화합물 2001(35mg, 49% 수율)을 수득하였다.
실시예 18(화합물 번호 3001)
4-{{4-[2-(11-에틸-6,11-디하이드로-5-메틸-6-옥소-5H-디피리도[3,2-b:2',3'-e][1,4]디아제핀-8-일)에톡시]-3-메틸벤조일}아미노}벤조산
a) 메틸 4-하이드록시-3-메틸벤조에이트
MeOH(100㎖) 중 4-하이드록시-3-메틸벤조산(5.13g, 33.7mmol) 및 수성 12NHCl 용액(1.0㎖)을 환류에서 16시간 동안 가열하였다. 냉각된 반응 혼합물을 감압하에 농축시키고 잔사를 EtOAc에 용해시켰다. 수득된 용액을 수성 포화 NaHCO3용액 및 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고 감압하에 농축시켰다. 잔사를 헥산:EtOAc(9:1)로 분쇄하여 베이지색 고체로서의 표제 화합물(4.70g, 84% 수율)을 수득하였다.
b) 메틸 4-[2-(11-에틸-6,11-디하이드로-5-메틸-6-옥소-5H-디피리도[3,2-b:2',3'-e][1,4]디아제핀-8-일)에톡시]-3-메틸벤조에이트
25℃에서 THF(5㎖) 중 11-에틸-5,11-디하이드로-8-(2-하이드록시에틸)-5-메틸-6H-디피리도[3,2-b:2',3'-e][1,4]디아제핀-6-온(346mg, 1.16mmol), 메틸 4-하이드록시-3-메틸벤조에이트(212mg, 1.27mmol) 및 PPh3(333mg, 1.27mmol)의 용액에 THF(1㎖) 중 DIAD(250㎕, 1.27mmol)의 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압하에 농축시켰다. 잔사를 플래쉬 크로마토그래피(헥산:EtOAc, 1:1)로 정제하여 백색 고체로서의 표제 화합물(471mg, 91% 수율)을 수득하였다.
c) 4-[2-(11-에틸-6,11-디하이드로-5-메틸-6-옥소-5H-디피리도[3,2-b:2',3'-e][1,4]디아제핀-8-일)에톡시]-3-메틸벤조산
MeOH(10㎖) 및 THF(5㎖) 중 메틸 4-[2-(11-에틸-6,11-디하이드로-5-메틸-6-옥소-5H-디피리도[3,2-b:2',3'-e][1,4]디아제핀-8-일)에톡시]-3-메틸벤조에이트(471mg, 1.05mmol) 및 수성 1N NaOH 용액(5.0㎖, 5.0mmol)을 50℃로 5시간 동안 가열하였다. 수성 1N HCl 용액(6㎖)을 냉각시킨 반응 혼합물에 첨가하였다. 수득한 현탁액을 여과하고 고체를 물로 세척하고 건조시켜 백색 고체로서의 표제 화합물(382mg, 83% 수율)을 수득하였다.
d) 4-[2-(11-에틸-6,11-디하이드로-5-메틸-6-옥소-5H-디피리도[3,2-b:2',3'-e][1,4]디아제핀-8-일)에톡시]-3-메틸벤조일 클로라이드
(COCl)2(25㎕, 0.87mmol) 및 DMF(10㎕)을 CH2Cl2(5㎖) 중 4-[2-(11-에틸-6,11-디하이드로-5-메틸-6-옥소-5H-디피리도[3,2-b:2',3'-e][1,4]디아제핀-8-일)에톡시]-3-메틸벤조산(52.8mg, 0.12mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류로 1시간 동안 가열하였다. 냉각시킨 혼합물을 감압하에 농축시켜 표제 화합물(55mg, 100%)를 수득하였고, 이를 추가의 정제 없이 사용하였다.
e) 메틸 4-{{4-[2-(11-에틸-6,11-디하이드로-5-메틸-6-옥소-5H-디피리도[3,2-b:2',3'-e][1,4]디아제핀-8-일)에톡시]-3-메틸벤조일}아미노}벤조에이트
CH2Cl2(4㎖) 중 4-[2-(11-에틸-6,11-디하이드로-5-메틸-6-옥소-5H-디피리도[3,2-b:2',3'-e][1,4]디아제핀-8-일)에톡시]-3-메틸벤조일 클로라이드(47.0mg, 0.11mmol), 메틸 4-아미노벤조에이트(15.8mg, 0.11mmol) 및 Et3N(15.3㎕, 0.11mmol)을 25℃에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석시키고 수득한 용액을 수성 포화 NaHCO3용액 및 염수로 연속적으로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고 감압하에 농축시켰다. 잔사를 플래쉬 크로마토그래피(헥산:EtOAc, 1:1)로 정제하여 백색 고체로서의 표제 화합물(45mg, 76% 수율)을 수득하였다.
f) 4-{{4-[2-(11-에틸-6,11-디하이드로-5-메틸-6-옥소-5H-디피리도[3,2-b:2',3'-e][1,4]디아제핀-8-일)에톡시]-3-메틸벤조일}아미노}벤조산
MeCN(4㎖) 및 물(0.2㎖) 중 메틸 4-{{4-[2-(11-에틸-6,11-디하이드로-5-메틸-6-옥소-5H-디피리도[3,2-b:2',3'-e][1,4]디아제핀-8-일)에톡시]-3-메틸벤조일}아미노}벤조에이트(43.0mg, 0.076mmol) 및 수성 1N NaOH 용액(0.5㎖, 0.5mmol)의 혼합물을 25℃에서 48시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시키고 잔류성 수성 상을 수성 1N HCl 용액으로 산성화시켰다. 수득된 현탁액을 여과하고 회수된 고체를 건조시켜 표제 화합물 3001(22mg)을 수득하였다. 수성 1N NaOH 용액으로 처리하여 백색 고체로서의 상응하는 나트륨 염(18mg, 42% 수율)을 수득하였다.
실시예 19(화합물 번호 3004)
4-[2-(11-에틸-6,11-디하이드로-5-메틸-6-옥소-5H-디피리도[3,2-b:2',3'-e][1,4]디아제핀-8-일)에톡시]-3-메틸-N-(1-옥시도-4-피리디닐)벤즈아미드
a) 4-[2-(11-에틸-6,11-디하이드로-5-메틸-6-옥소-5H-디피리도[3,2-b:2',3'-e][1,4]디아제핀-8-일)에톡시]-3-메틸-N-(4-피리디닐)벤즈아미드
CH2Cl2(4㎖) 중 4-[2-(11-에틸-6,11-디하이드로-5-메틸-6-옥소-5H-디피리도[3,2-b:2',3'-e][1,4]디아제핀-8-일)에톡시]-3-메틸벤조일 클로라이드(47.4mg, 0.11mmol), 4-아미노피리딘(9.88mg, 0.11mmol) 및 Et3N(15.3㎕, 0.11mmol)을 25℃에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석시키고 수득한 용액을 수성 포화 NaHCO3용액 및 염수로 연속적으로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고 감압하에 농축시켜 무색의 오일로서의 표제 화합물(58mg, 100% 수율)을 수득하였다.
b) 4-[2-(11-에틸-6,11-디하이드로-5-메틸-6-옥소-5H-디피리도[3,2-b:2',3'-e][1,4]디아제핀-8-일)에톡시]-3-메틸-N-(1-옥시도-4-피리디닐)벤즈아미드
CH2Cl2(4㎖) 중 4-[2-(11-에틸-6,11-디하이드로-5-메틸-6-옥소-5H-디피리도[3,2-b:2',3'-e][1,4]디아제핀-8-일)에톡시]-3-메틸-N-(4-피리디닐)벤즈아미드(52.0mg, 0.10mmol) 및 80% MCPBA(35mg, 0.16mmol)의 용액을 25℃에서 4시간 동안 교반하였다. 수성 포화 NaHCO3용액을 첨가하고 상을 분리하였다. 유기 층을 건조시키고(MgSO4), 여과하고 감압하에 농축시켰다. 잔사를 TFA(0.06%)를 함유하는 MeCN/물의 구배를 사용하는 역상 HPLC(CombiPrep ODS-AQ 50×20mm, 5μ, 120A) 로 정제하여 백색 고체로서의 표제 화합물 3004(19mg, 36% 수율)을 수득하였다.
실시예 20(화합물 번호 3022)
4-{{4-[2-(11-에틸-6,11-디하이드로-5-메틸-6-옥소-5H-디피리도[3,2-b:2',3'-e][1,4]디아제핀-8-일)에톡시]-3-메틸페닐}아미노}벤조산
a) 1,1-디메틸에틸 N-{4-[2-(11-에틸-6,11-디하이드로-5-메틸-6-옥소-5H-디피리도[3,2-b:2',3'-e][1,4]디아제핀-8-일)에톡시]-3-메틸페닐}카바메이트
25℃에서 THF(12㎖) 중 11-에틸-5,11-디하이드로-8-(2-하이드록시에틸)-5-메틸-6H-디피리도[3,2-b:2',3'-e][1,4]디아제핀-6-온(300mg, 1.01mmol), 1,1-디메틸에틸 N-(4-하이드록시-3-메틸페닐)카바메이트(225mg, 1.01mmol) 및 PPh3(343mg, 1.31mmol)의 용액에 THF(4㎖) 중 DIAD(258㎕, 1.31mmol)의 용액을 2시간에 걸쳐 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압하에 농축시켰다. 잔사를 플래쉬 크로마토그래피(헥산:EtOAc, 7:3 내지 1:1)로 정제하여 백색 고체로서의 표제 화합물(230mg, 45% 수율)을 수득하였다.
b) 11-에틸-5,11-디하이드로-8-[2-(4-아미노-2-메틸페녹시)에틸]-5-메틸-6H-디피리도[3,2-b:2',3'-e][1,4]디아제핀-6-온
1,4-디옥산(5.0㎖, 20mmol) 중 1,1-디메틸에틸 N-{4-[2-(11-에틸-6,11-디하이드로-5-메틸-6-옥소-5H-디피리도[3,2-b:2',3'-e][1,4]디아제핀-8-일)에톡시]-3-메틸페닐}카바메이트(540mg, 1.07mmol) 및 4N HCl의 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시켰다. 잔사를 물(6㎖)에 용해시키고 수득한 용액을 EtOAc로 세척하였다. 수성 층을 수성 2N NaOH 용액으로 염기성화시키고(pH 9) 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 건조시키고(MgSO4), 여과하고 감압하에 농축시켜 베이지색 발포체로서의 표제 화합물(398mg, 92%)를 수득하였다.
c) 에틸 4-{{4-[2-(11-에틸-6,11-디하이드로-5-메틸-6-옥소-5H-디피리도[3,2-b:2',3'-e][1,4]디아제핀-8-일)에톡시]-3-메틸페닐}아미노}벤조에이트
톨루엔(8㎖) 중 11-에틸-5,11-디하이드로-8-[2-(4-아미노-2-메틸페녹시)에틸]-5-메틸-6H-디피리도[3,2-b:2',3'-e][1,4]디아제핀-6-온(100mg, 0.25mmol), 에틸 4-브로모벤조에이트(61.0㎕, 0.37mmol), t-BuONa(36.0mg, 0.37mmol), Pd2(dba)3(2.5mg, 2.7μmol) 및 (+/-)-BINAP(5.0mg, 8.0μmol)을 질소하에 105℃로 48시간 동안 가열하였다. 냉각된 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 규조토의 단패드를 통해 여과하고 감압하에 농축시켰다. 잔사를 플래쉬 크로마토그래피(헥산:EtOAc, 1:1)로 정제하여 백색 고체로서의 표제 화합물(55mg, 40% 수율)을 수득하였다.
d) 4-{{4-[2-(11-에틸-6,11-디하이드로-5-메틸-6-옥소-5H-디피리도[3,2-b:2',3'-e][1,4]디아제핀-8-일)에톡시]-3-메틸페닐}아미노}벤조산
THF(3㎖) 및 MeOH(1㎖) 중 에틸 4-{{4-[2-(11-에틸-6,11-디하이드로-5-메틸-6-옥소-5H-디피리도[3,2-b:2',3'-e][1,4]디아제핀-8-일)에톡시]-3-메틸페닐}아미노}벤조에이트(55.0mg, 0.10mmol) 및 수성 1N LiOH 용액(1.0㎖, 1.0mmol)의 용액을 25℃에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 수성 1N HCl 용액을 사용하여 산성화시키고(pH 6.5) EtOAc(2×)으로 추출하였다. 배합된 유기 층을 건조시키고(MgSO4), 여과하고 감압하에 농축시켰다. 잔사를 TFA(0.06%)를 함유하는 MeCN/물의 구배를 사용하는 역상 HPLC(CombiPrep ODS-AQ 50×20mm, 5μ, 120A) 로 정제하였다. 수득된 고체(트리플루오로아세트산 염) EtOAc에 용해시키고 당해 용액을 수성 1.0N HCl 용액으로 추출하였다(2×). 배합된 수성 층의 pH를 1N NaOH 용액을 사용하여 6.0-6.5로 적정하고 수득된 용액을 EtOAc로 추출하였다(2×). 배합된 유기층을 건조시키고(MgSO4), 여과하고 감압하에 농축시켰다. 잔사(17mg, 32μmol)을 MeCN(3㎖)에 현탁시키고, 수성 0.02N NaOH 용액(1.62㎖, 32μmol)을 첨가하고 당해 혼합물을 균일한 용액이 수득될 때까지 초음파분해 했다. 당해 용액을 동결 및 동결건조시켜 백색 고체로서의 표제 화합물 3022(15mg, 29% 수율)의 나트륨 염을 수득하였다.
실시예 21(화합물 번호 4011)
4-[2-(11-에틸-6,11-디하이드로-5-메틸-6-옥소-5H-디피리도[3,2-b:2',3'-e][1,4]디아제핀-8-일)에톡시]-3-메틸벤조산 하이드라지드
EtOH(10㎖) 중 메틸 4-[2-(11-에틸-6,11-디하이드로-5-메틸-6-옥소-5H-디피리도[3,2-b:2',3'-e][1,4]디아제핀-8-일)에톡시]-3-메틸벤조에이트(55.0mg, 0.12mmol) 및 하이드라진(130㎕, 4.14mmol)의 용액을 환류로 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시켰다. 잔사를 TFA(0.06%)를 함유하는 MeCN/물의 구배를 사용하는 역상 HPLC(CombiPrep ODS-AQ 50×20mm, 5μ, 120A) 로 정제하여 트리플루오로아세트산 염으로서의 표제 화합물 4011(23mg, 42%)를 수득하였다.
실시예 22(화합물 번호 4013)
4-[2-(11-에틸-6,11-디하이드로-5-메틸-6-옥소-5H-디피리도[3,2-b:2',3'-e][1,4]디아제핀-8-일)에톡시]-3-메틸-N-(메틸설포닐)벤즈아미드
CH2Cl2(0.25㎖, 0.25mmol) 중 DCC의 1.0M 용액을 THF(5㎖) 중 4-[2-(11-에틸-6,11-디하이드로-5-메틸-6-옥소-5H-디피리도[3,2-b:2',3'-e][1,4]디아제핀-8-일)에톡시]-3-메틸벤조산(50.0mg, 0.11mmol), DMAP(24mg, 0.19mmol) 및 MeSO2NH2(55mg, 0.58mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 25℃에서 72시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 수성 1N HCl 용액으로 산성화시키고 EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고 감압하에 농축시켰다. 잔사를 플래쉬 크로마토그래피(1% AcOH를 함유하여, EtOAc:헥산, 50% 대 100%)로 정제하여 표제 화합물 4013(25mg, 42% 수율)을 수득하였다.
역전사효소(RT) 검정방법
당해 검정방법은 본원에 참조로서 인용되어 있는 내용인, 제WO 01/96338호에기술되어 있는 바와 같다.
결과는 IC50(nM) 및 EC50(nM)으로서, 표 5에 나열되어 있다.
표 설명:
IC50: A=>100nM; B=100nM-50nM; C=<50nM;
EC50: A=>50nM; B=50nM-10nM; C=<10nM; 및
NT=시험하지 않음

Claims (19)

  1. 화학식 I의 화합물 또는 이의 염 또는 프로드럭.
    화학식 I
    상기 식에서,
    R2는 H, (C1-4)알킬, 할로, 할로알킬, OH, (C1-6)알콕시, NH(C1-4알킬) 또는 N(C1-4알킬)2로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;
    R4는 H 또는 Me이고;
    R5는 H 또는 Me이고;
    R11은 H, (C1-4)알킬, (C3-4)사이클로알킬 및 (C1-4)알킬-(C3-4)사이클로알킬이고;
    A는 (C1-3)알킬의 연결쇄이고;
    B는 O 또는 S이고;
    n은 0 또는 1[여기서, n이 0일 때, 환 C는 6- 또는 10원 아릴 또는 O, N 및S 중에서 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5- 또는 6원 헤테로사이클이고, 당해 아릴 및 헤테로사이클은 할로겐 및 OH로 임의 치환된 (C1-6)알킬 중에서 선택된 1 내지 4개의 치환체로 임의 치환되며; E는 (i) R12및 R13이 각각 독립적으로 H, S02(C1-6)알킬, (C1-6)알킬-COOH, (C1-6)알킬-(C3-7)사이클로알킬(당해 사이클로알킬은 COOH로 임의 치환된다)인 CONR12R13, (ii) R14및 R15가 각각 독립적으로 H 또는 COOH로 임의 치환된 (C1-6)알킬인 CONHNR14R15, (iii) R16이 H 또는 COOH 또는 (C6-10)아릴-COOH로 임의 치환된 (C1-6)알킬이고, R17이 (C2-4)알케닐-COOH, (C3-7)사이클로알킬-COOH, NH(C1-6)알킬-COOH, COOH로 임의 치환된 (C1-6)알킬, 또는 (C1-6)알킬-(C3-7)사이클로알킬(당해 사이클로알킬은 COOH로 임의 치환된다)인 NR16COR17, (iv) R18이 H 또는 (C1-6)알킬인 NR18S02(C1-6)알킬, (v) R19가 H 또는 (C1-6)알킬이고, R20이 COOH로 임의 치환된 (C1-6)알킬인 SO2NR19R20, 및 (vi) R21이 (C1-6)알킬인 SO2R21중에서 선택되거나;
    n이 1인 경우, 환 C는 상기한 바와 같으며; E는 단일 결합, 또는 (vii), (viii)(여기서, R22는 H 또는 (C1-6)알킬이다), (ix)(여기서, R23은 H 또는 (C1-6)알킬이다), (x)(여기서, R24는 H 또는 (C1-6)알킬이다), (xi)(여기서, R25는 H 또는 (C1-6)알킬이다), (xii)(여기서, R26및 R27은 각각 H 또는 (C1-6)알킬이다), (xiii)(여기서, R28는 H 또는 (C1-6)알킬이다), (xiv), (xv)(여기서, R29는 H 또는 (C1-6)알킬이다), 및 (xvi)중에서 선택된 연결 그룹이며; 환 D는 6- 또는 10원 아릴 또는 O, N 및 S로 이루어진 그룹 중에서 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5- 또는 6원 헤테로사이클(여기서, 당해 아릴 및 헤테로사이클은 할로겐, NH2, NO2, COOH, OH, COO(C1-6)알킬, (C1-6)알콕시, (C2-4)알케닐-COOH, (C3-7)사이클로알킬-COOH, 및 COOH 또는 OH로 임의 치환된 (C1-6)알킬 중에서 선택된 1 내지 5개의 치환체로 임의 치환된다)이다]이다.
  2. 제1항에 있어서,
    R2는 H, (C1-4)알킬, 할로, 할로알킬, OH 또는 (C1-6)알콕시 중에서 선택되고; n이 0인 경우, 환 C는 할로겐 및 (C1-6)알킬로 임의 치환되고; E는 (i) R12및 R13이 각각 독립적으로 H, S02(C1-6)알킬, (C1-6)알킬-COOH, (C1-6)알킬-(C3-7)사이클로알킬(당해 사이클로알킬은 COOH로 임의 치환된다)인 CONR12R13, (ii) R14및 R15가 각각 독립적으로 H, 또는 COOH로 임의 치환된 (C1-6)알킬인 CONHNR14R15, (iii) R16이 H, 또는 COOH 또는 (C6-10)아릴-COOH로 임의 치환된 (C1-6)알킬이고, R17이 (C2-4)알케닐-COOH, (C3-7)사이클로알킬-COOH, NH(C1-6)알킬-COOH, COOH로 임의 치환된 (C1-6)알킬; 또는 (C1-6)알킬-(C3-7)사이클로알킬(당해 사이클로알킬은 COOH로 임의 치환된다)인 NR16COR17및 (iv) R18이 H 또는 (C1-6)알킬인 NR18S02(C1-6)알킬이거나, n이 1인 경우, E가 단일 결합 또는 (vii), (viii)(여기서, R22는 H 또는 (C1-6)알킬이다), (ix)(여기서, R23은 H 또는 (C1-6)알킬이다), (x)(여기서, R24는 H 또는 (C1-6)알킬이다), (xi)(여기서, R25는 H 또는 (C1-6)알킬이다); (xii)(여기서, R26및 R27은 각각 H 또는 (C1-6)알킬이다); (xiii)(여기서, R28는 H 또는 (C1-6)알킬이다), (xiv), 및 (xv)(여기서, R29는 H 또는 (C1-6)알킬이다) 중에서 선택된 연결 그룹이며; 환 D는 할로겐, NH2, NO2, COOH, OH, (C1-6)알콕시, (C2-4)알케닐-COOH, (C3-7)사이클로알킬-COOH 및 COOH 또는 OH로 임의 치환된 (C1-6)알킬로 임의 치환되는 화합물.
  3. 제1항에 있어서, A가 -CH2-CH2-이고; B가 O이고; R2가 H, Me, OMe 또는 할로이고; R4가 H이고; R5가 Me이고; R11이 H, Et 또는 (C3-4)사이클로알킬이고; n이 0인 경우, 환 C는 할로겐 및 OH로 임의 치환된 (C1-6)알킬 중에서 선택된 1개 또는 2개의 치환체로 임의 치환된 페닐이거나; n이 1인 경우, 환 C는 할로겐 및 OH로 임의 치환된 (C1-6)알킬 중에서 선택된 1개 또는 2개의 치환체로 임의 치환된 페닐이고; 환 D는 페닐 또는 O, N 및 S 중에서 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5-또는 6원 헤테로사이클(여기서, 당해 페닐 및 헤테로사이클은 할로겐, NH2, NO2, COOH, OH, COO(C1-6)알킬, (C1-6)알콕시, COOH 또는 OH로 임의 치환된 (C1-6)알킬, 및 (C2-4)알케닐-COOH 또는 (C3-7)사이클로알킬-COOH 중에서 선택된 1 내지 4개의 치환체로 임의 치환된다)이거나; 환 D는 각각, 할로겐, NH2, COOH, OH, (C1-6)알콕시, COOH 또는 OH로 임의 치환된 (C1-6)알킬 중에서 선택된 1개 또는 2개의 치환체로 임의 치환된 티오펜, 푸란, 티아졸, 옥사졸, 이속사졸, 피라졸, 트리아졸, 이미다졸, 피리딘, 피리딘-N-옥사이드, 피리디논, 피리미딘 또는 테트라졸인 화합물.
  4. 제3항에 있어서, R2가 H, F 또는 Cl이고; R11은 Et 또는 사이클로프로필이고; n은 0이며 환 C는 (C1-6)알킬로 임의 치환된 페닐이거나; n은 1이고 환 C는(여기서, Cⅰ은 (C1-6)알킬이고 Cⅱ는 H, 할로겐 또는 (C1-6)알킬이다)이고; 환 D는
    - COOH, OH, (C1-6)알킬-COOH 또는 (C1-6)알킬(OH)-COOH, (C1-6)알킬, 할로겐, (C1-6)알콕시, NH2및 NO2중에서 선택된 1개 내지 3개의 치환체로 임의 치환된 페닐;
    - NH2, COOH 및 COOH로 임의 치환된 (C1-6)알킬 중에서 선택된 1개 내지 3개의 치환체로 각각 임의 치환된 티오펜, 푸란 또는 티아졸;
    - 1개 또는 2개의 (C1-6)알킬 치환체로 임의 치환된 이미다졸;
    - COOH, COOH로 임의 치환된 (C1-6)알킬 중에서 선택된 1개 또는 2개의 치환체로 임의 치환된 피라졸;
    - COOH로 치환된 트리아졸;
    - COOH로 임의 치환된 이속사졸;
    - 옥사졸;
    - 각각 COOH, (C1-6)알킬, 할로겐, NH2및 OH 중에서 선택된 1개 내지 3개의 치환체로 임의 치환된 피리딘 또는 피리딘-N-옥사이드;
    - 피리미딘;
    - COOH로 임의 치환된 (C1-6)알킬 중에서 선택된 1개 또는 2개의 치환체로 임의 치환된 피리디논; 또는
    - 테트라졸 중에서 선택된 화합물.
  5. 제4항에 있어서, R2가 H이고; R11이 Et이고; Cⅰ가 CH3이고 Cⅱ가 H, Cl 또는 CH3이며; 환 D는
    - COOH, CH2COOH, CH2CH2COOH, CH3, F, Cl, OMe, NO2, NH2및 OH 중에서 선택된 1개 또는 2개의 치환체로 임의 치환된 페닐;
    - 각각 치환되지 않거나 COOH, -CH2-COOH 또는 NH2로 단일- 또는 이중 치환된 티오펜, 푸란 또는 티아졸;
    - 치환되지 않거나 Me로 단일-치환된 이미다졸;
    - 치환되지 않거나 Me, COOH 또는 -CH2-COOH로 단일- 또는 이중 치환된 피라졸;
    - 각각 Me, Cl, NH2또는 OH로 단일- 또는 이중 치환된 피리딘 또는 피리딘-N-옥사이드; 및
    - -CH2-COOH로 질소 원자상에서 단일 치환된 피리디논 중에서 선택된 화합물.
  6. 제5항에 있어서, 환 D가(여기서, Dⅰ는 COOH, COOH로 임의 치환된 (C1-6)알킬 또는 할로겐이고, Dⅱ는 COOH, OH, NH2, 할로겐, COOH로 임의 치환된 (C1-6)알킬이며, 단, Dⅰ및 Dⅱ둘 다가 COOH는 아니다)인 화합물.
  7. 제6항에 있어서, Dⅰ는 COOH, -CH2COOH, Me, F 또는 Cl이고, Dⅱ는 OH, NH2, F, Cl, -CH2COOH 또는 COOH인 화합물.
  8. 제5항에 있어서, 환 D가 COOH, CH2COOH 또는 CH2CH2COOH로 단일 치환된 페닐인 화합물.
  9. 제1항 또는 제3항 내지 제8항 중의 어느 한 항에 있어서, n이 0이고 E는 CONHSO2(C1-6)알킬, CONH(C1-6)알킬-COOH 또는 CONH(C1-6)알킬-(C3-7)사이클로알킬-COOH; CONHNH2, CONHNHMe 또는 CONHNHCH2COOH; NR16COR17(여기서, R16은 H, 또는 COOH 또는 (C6-10)아릴-COOH로 임의 치환된 (C1-6)알킬이고, R17은 (C2-4)알케닐-COOH, (C3-7)사이클로알킬-COOH, NH(C1-6)알킬-COOH, (C1-6)알킬-(C3-7)사이클로알킬-COOH 또는 COOH로 임의 치환된 (C1-6)알킬, NHSO2Me, SO2NHCH2COOH 및 SO2Me이다)중에서 선택된 화합물.
  10. 제9항에 있어서, E가 파라 위치에 있는 화합물.
  11. 제1항 또는 제3항 내지 제10항 중의 어느 한 항에 있어서, n이 1이고 E가 단일 결합 또는 -C(O)-, -C(O)-N(R22)-(여기서, R22는 H 또는 Me이다), -C(O)-N(R23)-(C1-6알킬)-(여기서, R23은 H 또는 Me이다), -N(R24)-(여기서, R24는 H 또는 Me이다), -NH-C(O)-, -NH-C(O)-NH-, -SO2-, -SO2-NH- 및 -C(O)-NH-SO2- 중에서 선택된 연결 그룹인 화합물.
  12. 제11항에 있어서, E가 -C(O)-N(R22)-(여기서, R22는 H 또는 Me이다), -N(R24)-(여기서, R24는 H 또는 Me이다), 및 -NH-C(O)- 중에서 선택된 연결 그룹인 화합물.
  13. 제12항에 있어서, E가 파라 위치에 있는 화합물.
  14. 제1항 내지 제13항 중의 어느 한 항에 따르는 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는, HIV 감염의 치료 또는 예방을 위한 약제학적 조성물.
  15. 제1항 내지 제13항 중의 어느 한 항에 따르는 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염의 HIV 억제량을 환자에게 투여함을 포함하여, HIV 감염을 치료 또는 예방하는 방법.
  16. 제14항에 따르는 약제학적 조성물의 HIV 억제량을 환자에게 투여함을 포함하여, HIV 감염을 치료 또는 예방하는 방법.
  17. 제1항 내지 제13항 중의 어느 한 항에 따르는 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 및 약제학적으로 허용되는 담체를 항레트로바이러스 약물과 함께 투여함을 포함하여, HIV 감염을 치료 또는 예방하는 방법.
  18. 제1항 내지 제13항 중의 어느 한 항에 따르는 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 및 약제학적으로 허용되는 담체를 출산 전 모체에 투여함을 포함하여, 모체로부터 태아로의 HIV-1의 출생전후 전달을 예방하는 방법.
  19. 제1항 내지 제13항 중의 어느 한 항에 따르는 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염의 HIV 감염의 치료 또는 예방용 약제의 제조를 위한 용도.
KR10-2004-7018428A 2002-05-16 2003-05-14 비-뉴클레오사이드 역전사효소 억제제 KR20050008716A (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US38088602P 2002-05-16 2002-05-16
US60/380,886 2002-05-16
PCT/CA2003/000718 WO2003097644A2 (en) 2002-05-16 2003-05-14 Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20050008716A true KR20050008716A (ko) 2005-01-21

Family

ID=29550032

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR10-2004-7018428A KR20050008716A (ko) 2002-05-16 2003-05-14 비-뉴클레오사이드 역전사효소 억제제

Country Status (29)

Country Link
US (1) US6806265B2 (ko)
EP (1) EP1506195B1 (ko)
JP (1) JP4230448B2 (ko)
KR (1) KR20050008716A (ko)
CN (1) CN1318421C (ko)
AR (1) AR040027A1 (ko)
AT (1) ATE412653T1 (ko)
AU (1) AU2003229186A1 (ko)
BR (1) BR0310033A (ko)
CA (1) CA2485916C (ko)
DE (1) DE60324418D1 (ko)
EA (1) EA009178B1 (ko)
EC (1) ECSP045432A (ko)
ES (1) ES2315492T3 (ko)
HK (1) HK1080849A1 (ko)
HR (1) HRP20041065A2 (ko)
IL (1) IL163753A0 (ko)
MX (1) MXPA04010409A (ko)
MY (1) MY134646A (ko)
NO (1) NO20044104L (ko)
NZ (1) NZ536736A (ko)
PE (1) PE20040365A1 (ko)
PL (1) PL371663A1 (ko)
RS (1) RS98004A (ko)
TW (1) TW200404071A (ko)
UA (1) UA79285C2 (ko)
UY (1) UY27809A1 (ko)
WO (1) WO2003097644A2 (ko)
ZA (1) ZA200406912B (ko)

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2004087169A1 (en) * 2003-03-27 2004-10-14 Boehringer Ingelheim International Gmbh Antiviral combination of nevirapine and a further antiretroviral compound
US7348338B2 (en) 2003-07-17 2008-03-25 Plexxikon, Inc. PPAR active compounds
JP4845730B2 (ja) 2003-07-17 2011-12-28 プレキシコン，インコーポレーテッド Ｐｐａｒ活性化合物
DE102004051277A1 (de) * 2004-10-21 2006-04-27 Merck Patent Gmbh Heterocyclische Carbonylverbindungen
US7531568B2 (en) * 2004-11-30 2009-05-12 Plexxikon, Inc. PPAR active compounds
US20070072904A1 (en) * 2005-09-07 2007-03-29 Jack Lin PPAR active compounds
TW200800872A (en) * 2005-09-07 2008-01-01 Plexxikon Inc PPAR active compounds
US20080234349A1 (en) * 2005-09-07 2008-09-25 Jack Lin PPAR active compounds
US8492428B2 (en) 2005-09-20 2013-07-23 Mayo Foundation For Medical Education And Research Small-molecule botulinum toxin inhibitors
PE20090159A1 (es) * 2007-03-08 2009-02-21 Plexxikon Inc COMPUESTOS DERIVADOS DE ACIDO INDOL-PROPIONICO COMO MODULADORES PPARs
WO2016083276A1 (de) 2014-11-25 2016-06-02 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituierte pyridobenzodiazepinon-derivate und ihre verwendung
CN115745910A (zh) 2017-07-21 2023-03-07 安塔比奥公司 化学化合物
MA54133B1 (fr) 2018-03-08 2022-01-31 Incyte Corp Composés d'aminopyrazine diol utilisés comme inhibiteurs de pi3k-y
WO2020010003A1 (en) 2018-07-02 2020-01-09 Incyte Corporation AMINOPYRAZINE DERIVATIVES AS PI3K-γ INHIBITORS

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5366972A (en) 1989-04-20 1994-11-22 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. 5,11-dihydro-6H-dipyrido(3,2-B:2',3'-E)(1,4)diazepines and their use in the prevention or treatment of HIV infection
US5705499A (en) * 1995-10-06 1998-01-06 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. 8-arylalkyl- and 8-arylheteroalkyl-5,11-dihydro-6H-dipyrido 3,2-B:2',3'-e! 1!diazepines and their use in the treatment of HIV-1 infection
TWI270547B (en) * 2000-06-16 2007-01-11 Boehringer Ingelheim Ca Ltd Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors
US6716836B2 (en) 2001-03-22 2004-04-06 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors
US6673791B2 (en) 2001-07-30 2004-01-06 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
CA2485916A1 (en) 2003-11-27
HK1080849A1 (en) 2006-05-04
IL163753A0 (en) 2005-12-18
EA009178B1 (ru) 2007-12-28
ECSP045432A (es) 2005-01-03
BR0310033A (pt) 2005-02-15
EP1506195B1 (en) 2008-10-29
WO2003097644A2 (en) 2003-11-27
ATE412653T1 (de) 2008-11-15
UA79285C2 (en) 2007-06-11
TW200404071A (en) 2004-03-16
NO20044104L (no) 2004-12-01
CN1318421C (zh) 2007-05-30
AU2003229186A1 (en) 2003-12-02
CN1653066A (zh) 2005-08-10
MY134646A (en) 2007-12-31
PL371663A1 (en) 2005-06-27
CA2485916C (en) 2009-12-08
WO2003097644A3 (en) 2004-02-05
UY27809A1 (es) 2003-12-31
MXPA04010409A (es) 2005-02-17
AR040027A1 (es) 2005-03-09
JP4230448B2 (ja) 2009-02-25
PE20040365A1 (es) 2004-07-22
EA200401482A1 (ru) 2005-06-30
DE60324418D1 (de) 2008-12-11
ZA200406912B (en) 2006-06-28
JP2005526851A (ja) 2005-09-08
NZ536736A (en) 2006-11-30
HRP20041065A2 (en) 2005-04-30
RS98004A (en) 2006-12-15
ES2315492T3 (es) 2009-04-01
US6806265B2 (en) 2004-10-19
US20040006071A1 (en) 2004-01-08
EP1506195A2 (en) 2005-02-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR20050008716A (ko) 비-뉴클레오사이드 역전사효소 억제제
US7951956B2 (en) Benzoimidazole compound capable of inhibiting prostaglandin D synthetase
JP5036543B2 (ja) 非ヌクレオシド逆転写酵素インヒビターとしてのベンゾフェノンのアルキニル誘導体
WO2008157273A1 (en) Chemical compounds
JP4391426B2 (ja) 非ヌクレオシド逆転写酵素インヒビター
KR910006637B1 (ko) 트립타민 유도체의 제조방법
JP2006505532A (ja) 非ヌクレオシド逆転写酵素インヒビター
US6673791B2 (en) Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors
US6716836B2 (en) Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors
TWI840723B (zh) 吡咯衍生物及製備方法和用途
CN107406461B (zh) 杂环炔烃衍生物及其作为mGluR5受体调节剂的用途
CN117756812A (zh) 一类prmt5抑制剂及其用途
AU2003215466A1 (en) Dipyridodiazepinones as reverse transcriptase inhibitors

Legal Events

Date Code Title Description
WITN Application deemed withdrawn, e.g. because no request for examination was filed or no examination fee was paid