HRP20041065A2 - Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors - Google Patents
Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors Download PDFInfo
- Publication number
- HRP20041065A2 HRP20041065A2 HR20041065A HRP20041065A HRP20041065A2 HR P20041065 A2 HRP20041065 A2 HR P20041065A2 HR 20041065 A HR20041065 A HR 20041065A HR P20041065 A HRP20041065 A HR P20041065A HR P20041065 A2 HRP20041065 A2 HR P20041065A2
- Authority
- HR
- Croatia
- Prior art keywords
- alkyl
- cooh
- optionally substituted
- image
- mmol
- Prior art date
Links
- 229940042402 non-nucleoside reverse transcriptase inhibitor Drugs 0.000 title description 2
- 239000002726 nonnucleoside reverse transcriptase inhibitor Substances 0.000 title description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 128
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 85
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 claims description 83
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 53
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 36
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 32
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 29
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims description 29
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 27
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 21
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 20
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 17
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N Furan Chemical compound C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 16
- 208000031886 HIV Infections Diseases 0.000 claims description 15
- MDFFNEOEWAXZRQ-UHFFFAOYSA-N aminyl Chemical compound [NH2] MDFFNEOEWAXZRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 14
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 13
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 13
- 208000037357 HIV infectious disease Diseases 0.000 claims description 12
- 241000725303 Human immunodeficiency virus Species 0.000 claims description 12
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 12
- 208000033519 human immunodeficiency virus infectious disease Diseases 0.000 claims description 12
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 12
- 241000713772 Human immunodeficiency virus 1 Species 0.000 claims description 10
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 10
- JCXJVPUVTGWSNB-UHFFFAOYSA-N Nitrogen dioxide Chemical compound O=[N]=O JCXJVPUVTGWSNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 9
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims description 9
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical compound C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 8
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 8
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- ILVXOBCQQYKLDS-UHFFFAOYSA-N pyridine N-oxide Chemical compound [O-][N+]1=CC=CC=C1 ILVXOBCQQYKLDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 claims description 8
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 7
- 125000005647 linker group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 claims description 6
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- UBQKCCHYAOITMY-UHFFFAOYSA-N pyridin-2-ol Chemical compound OC1=CC=CC=N1 UBQKCCHYAOITMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N Oxazole Chemical compound C1=COC=N1 ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N Pyrazole Chemical compound C=1C=NNC=1 WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 230000000798 anti-retroviral effect Effects 0.000 claims description 4
- CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N isoxazole Chemical compound C=1C=NOC=1 CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000003536 tetrazoles Chemical class 0.000 claims description 4
- 150000003852 triazoles Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims description 3
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 claims description 3
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 claims description 3
- 229910003204 NH2 Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 2
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 claims description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 2
- 230000005551 perinatal transmission Effects 0.000 claims description 2
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 213
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 97
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 80
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 73
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 72
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 72
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 64
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 53
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 52
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 51
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 46
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 33
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 32
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 32
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic acid Substances OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 108010092799 RNA-directed DNA polymerase Proteins 0.000 description 24
- 102100034343 Integrase Human genes 0.000 description 22
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 21
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 21
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 21
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- -1 3TC Chemical compound 0.000 description 17
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 17
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 101100030361 Neurospora crassa (strain ATCC 24698 / 74-OR23-1A / CBS 708.71 / DSM 1257 / FGSC 987) pph-3 gene Proteins 0.000 description 14
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 14
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 14
- LSDLBGOYTYAGQC-UHFFFAOYSA-N 11-ethyl-8-(2-hydroxyethyl)-5-methyldipyrido[2,3-d:2',3'-h][1,4]diazepin-6-one Chemical compound CN1C(=O)C2=CC(CCO)=CN=C2N(CC)C2=NC=CC=C21 LSDLBGOYTYAGQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 11
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 10
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 10
- WCYWZMWISLQXQU-UHFFFAOYSA-N methyl Chemical compound [CH3] WCYWZMWISLQXQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- VVWRJUBEIPHGQF-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl n-propan-2-yloxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CC(C)OC(=O)N=NC(=O)OC(C)C VVWRJUBEIPHGQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N diethyl azodicarboxylate Substances CCOC(=O)\N=N\C(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N 0.000 description 9
- FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N ethyl n-ethoxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CCOC(=O)N=NC(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 8
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene Chemical compound [Fe+2].C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 7
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 7
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 7
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 7
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 7
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 7
- JXYPNRIYAMXJSE-UHFFFAOYSA-N 1,4-diazepin-6-one Chemical compound O=C1C=NC=CN=C1 JXYPNRIYAMXJSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 6
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 6
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 6
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 6
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 6
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 6
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 5
- 150000002391 heterocyclic compounds Chemical class 0.000 description 5
- LULAYUGMBFYYEX-UHFFFAOYSA-N metachloroperbenzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 LULAYUGMBFYYEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 5
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 5
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 5
- 235000017550 sodium carbonate Nutrition 0.000 description 5
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N Benzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC=C1 KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 108020000999 Viral RNA Proteins 0.000 description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- QUPDWYMUPZLYJZ-UHFFFAOYSA-N ethyl Chemical compound C[CH2] QUPDWYMUPZLYJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 4
- POXWDTQUDZUOGP-UHFFFAOYSA-N 1h-1,4-diazepine Chemical class N1C=CC=NC=C1 POXWDTQUDZUOGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UDORKTOXFJWYDF-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1-(4-hydroxy-3-methylphenyl)ethanone Chemical compound CC1=CC(C(=O)CBr)=CC=C1O UDORKTOXFJWYDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IWJGMJHAIUBWKT-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-2-methylphenol Chemical compound CC1=CC(Br)=CC=C1O IWJGMJHAIUBWKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 3
- 102000053602 DNA Human genes 0.000 description 3
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N Pd(PPh3)4 Substances [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910002666 PdCl2 Inorganic materials 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 3
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 3
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUALRAIOVNYAIW-UHFFFAOYSA-N binap Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C(=C2C=CC=CC2=CC=1)C=1C2=CC=CC=C2C=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 MUALRAIOVNYAIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 3
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 3
- 229940071106 ethylenediaminetetraacetate Drugs 0.000 description 3
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 3
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 3
- RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N glutathione Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(=O)N[C@@H](CS)C(=O)NCC(O)=O RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 3
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 3
- NQDJXKOVJZTUJA-UHFFFAOYSA-N nevirapine Chemical compound C12=NC=CC=C2C(=O)NC=2C(C)=CC=NC=2N1C1CC1 NQDJXKOVJZTUJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L palladium(II) chloride Chemical compound Cl[Pd]Cl PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 3
- OQPCGMSAEJYWQU-UHFFFAOYSA-N 11-ethyl-5-methyl-8-[2-(4-pyridin-4-ylphenoxy)ethyl]dipyrido[2,3-d:2',3'-h][1,4]diazepin-6-one Chemical compound C=1N=C2N(CC)C3=NC=CC=C3N(C)C(=O)C2=CC=1CCOC(C=C1)=CC=C1C1=CC=NC=C1 OQPCGMSAEJYWQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LEBSEAOMMYDRMW-UHFFFAOYSA-N 11-ethyl-5-methyl-8-[2-[2-methyl-4-(1,3-oxazol-4-yl)phenoxy]ethyl]dipyrido[2,3-d:2',3'-h][1,4]diazepin-6-one Chemical compound C=1N=C2N(CC)C3=NC=CC=C3N(C)C(=O)C2=CC=1CCOC(C(=C1)C)=CC=C1C1=COC=N1 LEBSEAOMMYDRMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SIZQCIOSQWJNCT-UHFFFAOYSA-N 11-ethyl-5-methyl-8-[2-[2-methyl-4-(1-tritylimidazol-4-yl)phenoxy]ethyl]dipyrido[2,3-d:2',3'-h][1,4]diazepin-6-one Chemical compound C=1N=C2N(CC)C3=NC=CC=C3N(C)C(=O)C2=CC=1CCOC(C(=C1)C)=CC=C1C(N=C1)=CN1C(C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 SIZQCIOSQWJNCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YFUUMGHHQNMHGU-UHFFFAOYSA-N 11-ethyl-8-[2-[4-(1h-imidazol-2-yl)-2-methylphenoxy]ethyl]-5-methyldipyrido[2,3-d:2',3'-h][1,4]diazepin-6-one Chemical compound C=1N=C2N(CC)C3=NC=CC=C3N(C)C(=O)C2=CC=1CCOC(C(=C1)C)=CC=C1C1=NC=CN1 YFUUMGHHQNMHGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SXGZJKUKBWWHRA-UHFFFAOYSA-N 2-(N-morpholiniumyl)ethanesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)CC[NH+]1CCOCC1 SXGZJKUKBWWHRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZQLXEOLIOAHRLT-UHFFFAOYSA-N 2-amino-5-[4-[2-(11-ethyl-5-methyl-6-oxodipyrido[2,3-d:2',3'-h][1,4]diazepin-8-yl)ethoxy]-3-methylphenyl]benzoic acid Chemical compound C=1N=C2N(CC)C3=NC=CC=C3N(C)C(=O)C2=CC=1CCOC(C(=C1)C)=CC=C1C1=CC=C(N)C(C(O)=O)=C1 ZQLXEOLIOAHRLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VJCJGAZNBKGBPK-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-4-(1,3-oxazol-4-yl)phenol Chemical compound C1=C(O)C(C)=CC(C=2N=COC=2)=C1 VJCJGAZNBKGBPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WRMNZCZEMHIOCP-UHFFFAOYSA-N 2-phenylethanol Chemical compound OCCC1=CC=CC=C1 WRMNZCZEMHIOCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WVITWHHNKGAMLB-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[2-(11-ethyl-5-methyl-6-oxodipyrido[2,3-d:2',3'-h][1,4]diazepin-8-yl)ethoxy]-3-methylphenyl]-1,2-oxazole-5-carboxylic acid Chemical compound C=1N=C2N(CC)C3=NC=CC=C3N(C)C(=O)C2=CC=1CCOC(C(=C1)C)=CC=C1C=1C=C(C(O)=O)ON=1 WVITWHHNKGAMLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KEFSFWDBYUKMLS-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[2-(11-ethyl-5-methyl-6-oxodipyrido[2,3-d:2',3'-h][1,4]diazepin-8-yl)ethoxy]-3-methylphenyl]benzoic acid Chemical compound C=1N=C2N(CC)C3=NC=CC=C3N(C)C(=O)C2=CC=1CCOC(C(=C1)C)=CC=C1C1=CC=CC(C(O)=O)=C1 KEFSFWDBYUKMLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BMDRBIRUNXQCSB-UHFFFAOYSA-N 4-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)-2-methylphenol Chemical compound C1=C(O)C(C)=CC(C=2N=C(N)SC=2)=C1 BMDRBIRUNXQCSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JCQIAAIJMJAXCT-UHFFFAOYSA-N 4-(4-phenylmethoxyphenyl)pyridine Chemical compound C=1C=CC=CC=1COC(C=C1)=CC=C1C1=CC=NC=C1 JCQIAAIJMJAXCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YISNRQDIZMPVJB-UHFFFAOYSA-N 4-(methoxymethoxy)-3-methylbenzaldehyde Chemical compound COCOC1=CC=C(C=O)C=C1C YISNRQDIZMPVJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BAKYASSDAXQKKY-UHFFFAOYSA-N 4-Hydroxy-3-methylbenzaldehyde Chemical compound CC1=CC(C=O)=CC=C1O BAKYASSDAXQKKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ALDIZARVTSIHJR-UHFFFAOYSA-N 4-[2-(11-ethyl-5-methyl-6-oxodipyrido[2,3-d:2',3'-h][1,4]diazepin-8-yl)ethoxy]-3-methylbenzaldehyde Chemical compound C=1N=C2N(CC)C3=NC=CC=C3N(C)C(=O)C2=CC=1CCOC1=CC=C(C=O)C=C1C ALDIZARVTSIHJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSOUXLJIXTUXNU-UHFFFAOYSA-N 4-[2-(11-ethyl-5-methyl-6-oxodipyrido[2,3-d:2',3'-h][1,4]diazepin-8-yl)ethoxy]-3-methylbenzoic acid Chemical compound C=1N=C2N(CC)C3=NC=CC=C3N(C)C(=O)C2=CC=1CCOC1=CC=C(C(O)=O)C=C1C CSOUXLJIXTUXNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PBIAKECJQDBOEO-UHFFFAOYSA-N 4-[2-(11-ethyl-5-methyl-6-oxodipyrido[2,3-d:2',3'-h][1,4]diazepin-8-yl)ethoxy]-3-methylbenzoyl chloride Chemical compound C=1N=C2N(CC)C3=NC=CC=C3N(C)C(=O)C2=CC=1CCOC1=CC=C(C(Cl)=O)C=C1C PBIAKECJQDBOEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NDDFWZDUCAUBLT-UHFFFAOYSA-N 4-[3-[2-(11-ethyl-5-methyl-6-oxodipyrido[2,3-d:2',3'-h][1,4]diazepin-8-yl)ethoxy]phenyl]benzoic acid Chemical compound C=1N=C2N(CC)C3=NC=CC=C3N(C)C(=O)C2=CC=1CCOC(C=1)=CC=CC=1C1=CC=C(C(O)=O)C=C1 NDDFWZDUCAUBLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LTFHNKUKQYVHDX-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-3-methylbenzoic acid Chemical compound CC1=CC(C(O)=O)=CC=C1O LTFHNKUKQYVHDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DANMQSWQAGVFKV-UHFFFAOYSA-N 4-pyridin-4-ylphenol Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1=CC=NC=C1 DANMQSWQAGVFKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YHTZDGVHBUXXDE-UHFFFAOYSA-N 5-(4-hydroxy-3-methylphenyl)furan-2-carbaldehyde Chemical compound C1=C(O)C(C)=CC(C=2OC(C=O)=CC=2)=C1 YHTZDGVHBUXXDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UXBXHOGQVJGAJM-UHFFFAOYSA-N 5-[4-[2-(11-ethyl-5-methyl-6-oxodipyrido[2,3-d:2',3'-h][1,4]diazepin-8-yl)ethoxy]-3-methylphenyl]furan-2-carbaldehyde Chemical compound C=1N=C2N(CC)C3=NC=CC=C3N(C)C(=O)C2=CC=1CCOC(C(=C1)C)=CC=C1C1=CC=C(C=O)O1 UXBXHOGQVJGAJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OBTVSDSNGJKBPX-UHFFFAOYSA-N 5-[4-[2-(11-ethyl-5-methyl-6-oxodipyrido[2,3-d:2',3'-h][1,4]diazepin-8-yl)ethoxy]-3-methylphenyl]furan-2-carboxylic acid Chemical compound C=1N=C2N(CC)C3=NC=CC=C3N(C)C(=O)C2=CC=1CCOC(C(=C1)C)=CC=C1C1=CC=C(C(O)=O)O1 OBTVSDSNGJKBPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZZYGIPVRBBRSHN-UHFFFAOYSA-N 8-[2-(4-amino-2-methylphenoxy)ethyl]-11-ethyl-5-methyldipyrido[2,3-d:2',3'-h][1,4]diazepin-6-one Chemical compound C=1N=C2N(CC)C3=NC=CC=C3N(C)C(=O)C2=CC=1CCOC1=CC=C(N)C=C1C ZZYGIPVRBBRSHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NEKLRYSQASVKCW-UHFFFAOYSA-N 8-[2-(4-bromo-2-methylphenoxy)ethyl]-11-ethyl-5-methyldipyrido[2,3-d:2',3'-h][1,4]diazepin-6-one Chemical compound C=1N=C2N(CC)C3=NC=CC=C3N(C)C(=O)C2=CC=1CCOC1=CC=C(Br)C=C1C NEKLRYSQASVKCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- XCVNPADXAHRVPC-UHFFFAOYSA-N C=1N=C2N(CC)C3=NC=CC=C3N(C)C(=O)C2=CC=1CCOC(C(=C1)C)=CC=C1C(=O)NC1=CC=[N+]([O-])C=C1 Chemical compound C=1N=C2N(CC)C3=NC=CC=C3N(C)C(=O)C2=CC=1CCOC(C(=C1)C)=CC=C1C(=O)NC1=CC=[N+]([O-])C=C1 XCVNPADXAHRVPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010014303 DNA-directed DNA polymerase Proteins 0.000 description 2
- 102000016928 DNA-directed DNA polymerase Human genes 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- 108010024636 Glutathione Proteins 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101900297506 Human immunodeficiency virus type 1 group M subtype B Reverse transcriptase/ribonuclease H Proteins 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000006751 Mitsunobu reaction Methods 0.000 description 2
- 239000007832 Na2SO4 Substances 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000006382 Ribonucleases Human genes 0.000 description 2
- 108010083644 Ribonucleases Proteins 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- 238000006069 Suzuki reaction reaction Methods 0.000 description 2
- PGAVKCOVUIYSFO-XVFCMESISA-N UTP Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C=C1 PGAVKCOVUIYSFO-XVFCMESISA-N 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 2
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 2
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 2
- 230000036983 biotransformation Effects 0.000 description 2
- IPWKHHSGDUIRAH-UHFFFAOYSA-N bis(pinacolato)diboron Chemical compound O1C(C)(C)C(C)(C)OB1B1OC(C)(C)C(C)(C)O1 IPWKHHSGDUIRAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HHKZCCWKTZRCCL-UHFFFAOYSA-N bis-tris propane Chemical compound OCC(CO)(CO)NCCCNC(CO)(CO)CO HHKZCCWKTZRCCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N boron tribromide Chemical compound BrB(Br)Br ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N chlorobutanol Chemical compound CC(C)(O)C(Cl)(Cl)Cl OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 2
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 2
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 2
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 2
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 2
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 2
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 2
- 125000002576 diazepinyl group Chemical group N1N=C(C=CC=C1)* 0.000 description 2
- FFYPMLJYZAEMQB-UHFFFAOYSA-N diethyl pyrocarbonate Chemical compound CCOC(=O)OC(=O)OCC FFYPMLJYZAEMQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N diphenyl Chemical group C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- VHJLVAABSRFDPM-QWWZWVQMSA-N dithiothreitol Chemical compound SC[C@@H](O)[C@H](O)CS VHJLVAABSRFDPM-QWWZWVQMSA-N 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 238000002330 electrospray ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 230000009088 enzymatic function Effects 0.000 description 2
- MZTFQHKIUKWTHJ-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-(4-hydroxy-3-methylphenyl)-1,2-oxazole-5-carboxylate Chemical compound O1C(C(=O)OCC)=CC(C=2C=C(C)C(O)=CC=2)=N1 MZTFQHKIUKWTHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LMTFMERJFTUJPE-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-[4-(methoxymethoxy)-3-methylphenyl]-1,2-oxazole-5-carboxylate Chemical compound O1C(C(=O)OCC)=CC(C=2C=C(C)C(OCOC)=CC=2)=N1 LMTFMERJFTUJPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GQPGCYZJKOHJDT-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-[4-[2-(11-ethyl-5-methyl-6-oxodipyrido[2,3-d:2',3'-h][1,4]diazepin-8-yl)ethoxy]-3-methylphenyl]-1,2-oxazole-5-carboxylate Chemical compound O1C(C(=O)OCC)=CC(C=2C=C(C)C(OCCC=3C=C4C(=O)N(C)C5=CC=CN=C5N(CC)C4=NC=3)=CC=2)=N1 GQPGCYZJKOHJDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HOOXMKJYQNXIIY-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-(4-aminophenyl)-2-methylfuran-3-carboxylate Chemical compound O1C(C)=C(C(=O)OCC)C=C1C1=CC=C(N)C=C1 HOOXMKJYQNXIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XLPPLSBHUUSRQG-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-(4-hydroxyphenyl)-2-methylfuran-3-carboxylate Chemical compound O1C(C)=C(C(=O)OCC)C=C1C1=CC=C(O)C=C1 XLPPLSBHUUSRQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GZVWZKAGLDSFSC-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-[4-[2-(11-ethyl-5-methyl-6-oxodipyrido[2,3-d:2',3'-h][1,4]diazepin-8-yl)ethoxy]phenyl]-2-methylfuran-3-carboxylate Chemical compound O1C(C)=C(C(=O)OCC)C=C1C(C=C1)=CC=C1OCCC1=CN=C(N(CC)C=2C(=CC=CN=2)N(C)C2=O)C2=C1 GZVWZKAGLDSFSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- LEQAOMBKQFMDFZ-UHFFFAOYSA-N glyoxal Chemical compound O=CC=O LEQAOMBKQFMDFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920006158 high molecular weight polymer Polymers 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- IVVRRILLWUGDNG-UHFFFAOYSA-N methyl 3-(4-methoxy-3-methylphenyl)benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC(C=2C=C(C)C(OC)=CC=2)=C1 IVVRRILLWUGDNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MVDVECWLNNQYNK-UHFFFAOYSA-N methyl 3-[4-[2-(11-ethyl-5-methyl-6-oxodipyrido[2,3-d:2',3'-h][1,4]diazepin-8-yl)ethoxy]-3-methylphenyl]benzoate Chemical compound C=1N=C2N(CC)C3=NC=CC=C3N(C)C(=O)C2=CC=1CCOC(C(=C1)C)=CC=C1C1=CC=CC(C(=O)OC)=C1 MVDVECWLNNQYNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LIQIQAWUDHGWSL-UHFFFAOYSA-N methyl 4-(3-hydroxyphenyl)benzoate Chemical compound C1=CC(C(=O)OC)=CC=C1C1=CC=CC(O)=C1 LIQIQAWUDHGWSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QBMHMOKIFSCFCX-UHFFFAOYSA-N methyl 4-hydroxy-3-methylbenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C(C)=C1 QBMHMOKIFSCFCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002906 microbiologic effect Effects 0.000 description 2
- QTPUQIPDECAPGQ-UHFFFAOYSA-N n-[[4-(methoxymethoxy)-3-methylphenyl]methylidene]hydroxylamine Chemical compound COCOC1=CC=C(C=NO)C=C1C QTPUQIPDECAPGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1 LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEGSGKPQLMEBJL-RKQHYHRCSA-N octyl beta-D-glucopyranoside Chemical compound CCCCCCCCO[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O HEGSGKPQLMEBJL-RKQHYHRCSA-N 0.000 description 2
- 150000002989 phenols Chemical class 0.000 description 2
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M potassium acetate Chemical compound [K+].CC([O-])=O SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 2
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 2
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 238000002415 sodium dodecyl sulfate polyacrylamide gel electrophoresis Methods 0.000 description 2
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- FHHHCMBPEXQVMF-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[4-[2-(11-ethyl-5-methyl-6-oxodipyrido[2,3-d:2',3'-h][1,4]diazepin-8-yl)ethoxy]-3-methylphenyl]carbamate Chemical compound C=1N=C2N(CC)C3=NC=CC=C3N(C)C(=O)C2=CC=1CCOC1=CC=C(NC(=O)OC(C)(C)C)C=C1C FHHHCMBPEXQVMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 2
- UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N thiourea Chemical compound NC(N)=S UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 2
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 2
- DJJCXFVJDGTHFX-XVFCMESISA-N uridine 5'-monophosphate Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](COP(O)(O)=O)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C=C1 DJJCXFVJDGTHFX-XVFCMESISA-N 0.000 description 2
- PGAVKCOVUIYSFO-UHFFFAOYSA-N uridine-triphosphate Natural products OC1C(O)C(COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)OC1N1C(=O)NC(=O)C=C1 PGAVKCOVUIYSFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CNPVJJQCETWNEU-CYFREDJKSA-N (4,6-dimethyl-5-pyrimidinyl)-[4-[(3S)-4-[(1R)-2-methoxy-1-[4-(trifluoromethyl)phenyl]ethyl]-3-methyl-1-piperazinyl]-4-methyl-1-piperidinyl]methanone Chemical compound N([C@@H](COC)C=1C=CC(=CC=1)C(F)(F)F)([C@H](C1)C)CCN1C(CC1)(C)CCN1C(=O)C1=C(C)N=CN=C1C CNPVJJQCETWNEU-CYFREDJKSA-N 0.000 description 1
- DMJHEIDWSIAXCS-UHFFFAOYSA-N (4-phenylmethoxyphenyl)boronic acid Chemical compound C1=CC(B(O)O)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 DMJHEIDWSIAXCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXDWYQAXEGVSPS-GFUIURDCSA-N (4s)-6-chloro-4-[(e)-2-cyclopropylethenyl]-4-(trifluoromethyl)-1,3-dihydroquinazolin-2-one Chemical compound C(/[C@]1(C2=CC(Cl)=CC=C2NC(=O)N1)C(F)(F)F)=C\C1CC1 UXDWYQAXEGVSPS-GFUIURDCSA-N 0.000 description 1
- JUWYQISLQJRRNT-UHFFFAOYSA-N (5-formylfuran-2-yl)boronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=C(C=O)O1 JUWYQISLQJRRNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- LRANPJDWHYRCER-UHFFFAOYSA-N 1,2-diazepine Chemical compound N1C=CC=CC=N1 LRANPJDWHYRCER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OGYGFUAIIOPWQD-UHFFFAOYSA-N 1,3-thiazolidine Chemical compound C1CSCN1 OGYGFUAIIOPWQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKGPFTLYBPQBIX-CQSZACIVSA-N 1-[(2r)-4-benzoyl-2-methylpiperazin-1-yl]-2-(4-methoxy-1h-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl)ethane-1,2-dione Chemical compound C1=2C(OC)=CC=NC=2NC=C1C(=O)C(=O)N([C@@H](C1)C)CCN1C(=O)C1=CC=CC=C1 OKGPFTLYBPQBIX-CQSZACIVSA-N 0.000 description 1
- ATHDJABEBMACPI-UHFFFAOYSA-N 11-ethyl-5-methyl-8-[2-[2-methyl-4-(1-methylimidazol-4-yl)phenoxy]ethyl]dipyrido[2,3-d:2',3'-h][1,4]diazepin-6-one Chemical compound C=1N=C2N(CC)C3=NC=CC=C3N(C)C(=O)C2=CC=1CCOC(C(=C1)C)=CC=C1C1=CN(C)C=N1 ATHDJABEBMACPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SPPNQSVDJVKCMV-UHFFFAOYSA-N 11-ethyl-5-methyl-8-[2-[4-(1-oxidopyridin-1-ium-4-yl)phenoxy]ethyl]dipyrido[2,3-d:2',3'-h][1,4]diazepin-6-one Chemical compound C=1N=C2N(CC)C3=NC=CC=C3N(C)C(=O)C2=CC=1CCOC(C=C1)=CC=C1C1=CC=[N+]([O-])C=C1 SPPNQSVDJVKCMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDELTXNPUXUBMU-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[bis(carboxymethyl)amino]ethyl-(carboxymethyl)amino]acetic acid boric acid Chemical compound OB(O)O.OB(O)O.OB(O)O.OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KDELTXNPUXUBMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IKVYWORUXFUWIZ-UHFFFAOYSA-N 2-ethyl-8-[2-(4-imidazol-1-yl-2-methylphenoxy)ethyl]-5-methyl-11h-dipyrido[3,2-[1,4]diazepin-6-one Chemical compound C=1N=C2NC3=NC(CC)=CC=C3N(C)C(=O)C2=CC=1CCOC(C(=C1)C)=CC=C1N1C=CN=C1 IKVYWORUXFUWIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GKWYYXXAZJSOKT-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-4-(1-tritylimidazol-4-yl)phenol Chemical compound C1=C(O)C(C)=CC(C=2N=CN(C=2)C(C=2C=CC=CC=2)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1 GKWYYXXAZJSOKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GSQZOLXWFQQJHJ-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-4-methylpyridine Chemical compound CC1=CC=NC=C1Br GSQZOLXWFQQJHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VOIZNVUXCQLQHS-UHFFFAOYSA-N 3-bromobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC(Br)=C1 VOIZNVUXCQLQHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MNOJRWOWILAHAV-UHFFFAOYSA-N 3-bromophenol Chemical compound OC1=CC=CC(Br)=C1 MNOJRWOWILAHAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WREGKURFCTUGRC-UHFFFAOYSA-N 4-Amino-1-[5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]pyrimidin-2-one Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1C1OC(CO)CC1 WREGKURFCTUGRC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IRDJBBRBTAQSBX-UHFFFAOYSA-N 4-[2-(11-ethyl-5-methyl-6-oxodipyrido[2,3-d:2',3'-h][1,4]diazepin-8-yl)ethoxy]-3-methyl-n-methylsulfonylbenzamide Chemical compound C=1N=C2N(CC)C3=NC=CC=C3N(C)C(=O)C2=CC=1CCOC1=CC=C(C(=O)NS(C)(=O)=O)C=C1C IRDJBBRBTAQSBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NUKYPUAOHBNCPY-UHFFFAOYSA-N 4-aminopyridine Chemical compound NC1=CC=NC=C1 NUKYPUAOHBNCPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UDLRGQOHGYWLCS-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-1-methoxy-2-methylbenzene Chemical compound COC1=CC=C(Br)C=C1C UDLRGQOHGYWLCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SMSVBXDZZQOTGB-UHFFFAOYSA-N 4-bromopyridine;hydrobromide Chemical compound Br.BrC1=CC=NC=C1 SMSVBXDZZQOTGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SIAVMDKGVRXFAX-UHFFFAOYSA-N 4-carboxyphenylboronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=C(C(O)=O)C=C1 SIAVMDKGVRXFAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DIDKWCOCQJWMDJ-UHFFFAOYSA-N 5-(1,1-dioxothiazinan-2-yl)-n-[(4-fluorophenyl)methyl]-8-hydroxy-1,6-naphthyridine-7-carboxamide Chemical compound C12=CC=CN=C2C(O)=C(C(=O)NCC=2C=CC(F)=CC=2)N=C1N1CCCCS1(=O)=O DIDKWCOCQJWMDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KLAYEHYEXXONMZ-UHFFFAOYSA-N 5-[4-[2-(11-ethyl-5-methyl-6-oxodipyrido[2,3-d:2',3'-h][1,4]diazepin-8-yl)ethoxy]phenyl]-2-methylfuran-3-carboxylic acid Chemical compound C=1N=C2N(CC)C3=NC=CC=C3N(C)C(=O)C2=CC=1CCOC(C=C1)=CC=C1C1=CC(C(O)=O)=C(C)O1 KLAYEHYEXXONMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JHKWFUQHMDOJGA-UHFFFAOYSA-N 8-[2-[4-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)-2-methylphenoxy]ethyl]-11-ethyl-5-methyldipyrido[2,3-d:2',3'-h][1,4]diazepin-6-one Chemical compound C=1N=C2N(CC)C3=NC=CC=C3N(C)C(=O)C2=CC=1CCOC(C(=C1)C)=CC=C1C1=CSC(N)=N1 JHKWFUQHMDOJGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N Asparagine Natural products OC(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910015845 BBr3 Inorganic materials 0.000 description 1
- ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N Boron Chemical compound [B] ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100035875 C-C chemokine receptor type 5 Human genes 0.000 description 1
- 101710149870 C-C chemokine receptor type 5 Proteins 0.000 description 1
- 108010036239 CD4-IgG(2) Proteins 0.000 description 1
- PTHCMJGKKRQCBF-UHFFFAOYSA-N Cellulose, microcrystalline Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 PTHCMJGKKRQCBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XJUZRXYOEPSWMB-UHFFFAOYSA-N Chloromethyl methyl ether Chemical compound COCCl XJUZRXYOEPSWMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 108020004705 Codon Proteins 0.000 description 1
- 108020004635 Complementary DNA Proteins 0.000 description 1
- 229910021589 Copper(I) bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- BXZVVICBKDXVGW-NKWVEPMBSA-N Didanosine Chemical compound O1[C@H](CO)CC[C@@H]1N1C(NC=NC2=O)=C2N=C1 BXZVVICBKDXVGW-NKWVEPMBSA-N 0.000 description 1
- 239000004097 EU approved flavor enhancer Substances 0.000 description 1
- XPOQHMRABVBWPR-UHFFFAOYSA-N Efavirenz Natural products O1C(=O)NC2=CC=C(Cl)C=C2C1(C(F)(F)F)C#CC1CC1 XPOQHMRABVBWPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000166102 Eucalyptus leucoxylon Species 0.000 description 1
- 235000004694 Eucalyptus leucoxylon Nutrition 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 108010061833 Integrases Proteins 0.000 description 1
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- HLFSDGLLUJUHTE-SNVBAGLBSA-N Levamisole Chemical compound C1([C@H]2CN3CCSC3=N2)=CC=CC=C1 HLFSDGLLUJUHTE-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229910017912 NH2OH Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910019093 NaOCl Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 1
- GIIWGCBLYNDKBO-UHFFFAOYSA-N Quinoline 1-oxide Chemical group C1=CC=C2[N+]([O-])=CC=CC2=C1 GIIWGCBLYNDKBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150104269 RT gene Proteins 0.000 description 1
- 108020004682 Single-Stranded DNA Proteins 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- XNKLLVCARDGLGL-JGVFFNPUSA-N Stavudine Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@H]1C=C[C@@H](CO)O1 XNKLLVCARDGLGL-JGVFFNPUSA-N 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012317 TBTU Substances 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Natural products NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DJJCXFVJDGTHFX-UHFFFAOYSA-N Uridinemonophosphate Natural products OC1C(O)C(COP(O)(O)=O)OC1N1C(=O)NC(=O)C=C1 DJJCXFVJDGTHFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 1
- BBAWTPDTGRXPDG-UHFFFAOYSA-N [1,3]thiazolo[4,5-b]pyridine Chemical compound C1=CC=C2SC=NC2=N1 BBAWTPDTGRXPDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CLZISMQKJZCZDN-UHFFFAOYSA-N [benzotriazol-1-yloxy(dimethylamino)methylidene]-dimethylazanium Chemical compound C1=CC=C2N(OC(N(C)C)=[N+](C)C)N=NC2=C1 CLZISMQKJZCZDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004748 abacavir Drugs 0.000 description 1
- MCGSCOLBFJQGHM-SCZZXKLOSA-N abacavir Chemical compound C=12N=CN([C@H]3C=C[C@@H](CO)C3)C2=NC(N)=NC=1NC1CC1 MCGSCOLBFJQGHM-SCZZXKLOSA-N 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000008351 acetate buffer Substances 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 125000002015 acyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 238000005576 amination reaction Methods 0.000 description 1
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000000843 anti-fungal effect Effects 0.000 description 1
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 description 1
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 239000008135 aqueous vehicle Substances 0.000 description 1
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000009582 asparagine Nutrition 0.000 description 1
- 229960001230 asparagine Drugs 0.000 description 1
- 125000000613 asparagine group Chemical group N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)* 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000022 bacteriostatic agent Substances 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 1
- 229960004365 benzoic acid Drugs 0.000 description 1
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000010804 cDNA synthesis Methods 0.000 description 1
- FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L calcium hydrogenphosphate Chemical compound [Ca+2].OP([O-])([O-])=O FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 108091092356 cellular DNA Proteins 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 229960004926 chlorobutanol Drugs 0.000 description 1
- 229940061627 chloromethyl methyl ether Drugs 0.000 description 1
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001231 choline Drugs 0.000 description 1
- 239000007979 citrate buffer Substances 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 1
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 1
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 1
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 1
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000009352 congenital transmission Effects 0.000 description 1
- 229940121384 cxc chemokine receptor type 4 (cxcr4) antagonist Drugs 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- NXQGGXCHGDYOHB-UHFFFAOYSA-L cyclopenta-1,4-dien-1-yl(diphenyl)phosphane;dichloropalladium;iron(2+) Chemical compound [Fe+2].Cl[Pd]Cl.[CH-]1C=CC(P(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1.[CH-]1C=CC(P(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1 NXQGGXCHGDYOHB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 1
- CJBJHOAVZSMMDJ-HEXNFIEUSA-N darunavir Chemical compound C([C@@H]([C@H](O)CN(CC(C)C)S(=O)(=O)C=1C=CC(N)=CC=1)NC(=O)O[C@@H]1[C@@H]2CCO[C@@H]2OC1)C1=CC=CC=C1 CJBJHOAVZSMMDJ-HEXNFIEUSA-N 0.000 description 1
- 229960005107 darunavir Drugs 0.000 description 1
- WHBIGIKBNXZKFE-UHFFFAOYSA-N delavirdine mesylate Natural products CC(C)NC1=CC=CN=C1N1CCN(C(=O)C=2NC3=CC=C(NS(C)(=O)=O)C=C3C=2)CC1 WHBIGIKBNXZKFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019700 dicalcium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 229940095079 dicalcium phosphate anhydrous Drugs 0.000 description 1
- 229940042399 direct acting antivirals protease inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- XPOQHMRABVBWPR-ZDUSSCGKSA-N efavirenz Chemical compound C([C@]1(C2=CC(Cl)=CC=C2NC(=O)O1)C(F)(F)F)#CC1CC1 XPOQHMRABVBWPR-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- 229960003804 efavirenz Drugs 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- ZOFJPHGCPKKPJE-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-methyl-5-(4-nitrophenyl)furan-3-carboxylate Chemical compound O1C(C)=C(C(=O)OCC)C=C1C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 ZOFJPHGCPKKPJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PAKNBBYTINAKGJ-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-[4-[2-(11-ethyl-5-methyl-6-oxodipyrido[2,3-d:2',3'-h][1,4]diazepin-8-yl)ethoxy]-3-methylanilino]benzoate Chemical compound C1=CC(C(=O)OCC)=CC=C1NC(C=C1C)=CC=C1OCCC1=CN=C(N(CC)C=2C(=CC=CN=2)N(C)C2=O)C2=C1 PAKNBBYTINAKGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XZIAFENWXIQIKR-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-bromobenzoate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=C(Br)C=C1 XZIAFENWXIQIKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FMVJYQGSRWVMQV-UHFFFAOYSA-N ethyl propiolate Chemical compound CCOC(=O)C#C FMVJYQGSRWVMQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004979 fampridine Drugs 0.000 description 1
- RFHAOTPXVQNOHP-UHFFFAOYSA-N fluconazole Chemical compound C1=NC=NN1CC(C=1C(=CC(F)=CC=1)F)(O)CN1C=NC=N1 RFHAOTPXVQNOHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004884 fluconazole Drugs 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 235000019264 food flavour enhancer Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 1
- 229960003180 glutathione Drugs 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 229940015043 glyoxal Drugs 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000012456 homogeneous solution Substances 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002519 immonomodulatory effect Effects 0.000 description 1
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000002850 integrase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940124524 integrase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 229960001614 levamisole Drugs 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- HNQIVZYLYMDVSB-UHFFFAOYSA-N methanesulfonimidic acid Chemical compound CS(N)(=O)=O HNQIVZYLYMDVSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- QVNYNHCNNGKULA-UHFFFAOYSA-N methyl 2-amino-5-bromobenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC(Br)=CC=C1N QVNYNHCNNGKULA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JGNBKQHCVAPTTM-UHFFFAOYSA-N methyl 4-(4-hydroxy-3-methylphenyl)benzoate Chemical compound C1=CC(C(=O)OC)=CC=C1C1=CC=C(O)C(C)=C1 JGNBKQHCVAPTTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRGINELWXHKNRP-UHFFFAOYSA-N methyl 4-[2-(11-ethyl-5-methyl-6-oxodipyrido[2,3-d:2',3'-h][1,4]diazepin-8-yl)ethoxy]-3-methylbenzoate Chemical compound C=1N=C2N(CC)C3=NC=CC=C3N(C)C(=O)C2=CC=1CCOC1=CC=C(C(=O)OC)C=C1C GRGINELWXHKNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WMNCGTXYOLBFLV-UHFFFAOYSA-N methyl 4-[3-[2-(11-ethyl-5-methyl-6-oxodipyrido[2,3-d:2',3'-h][1,4]diazepin-8-yl)ethoxy]phenyl]benzoate Chemical compound C=1N=C2N(CC)C3=NC=CC=C3N(C)C(=O)C2=CC=1CCOC(C=1)=CC=CC=1C1=CC=C(C(=O)OC)C=C1 WMNCGTXYOLBFLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BPYXKGORHVXRAC-UHFFFAOYSA-N methyl 4-[[4-[2-(11-ethyl-5-methyl-6-oxodipyrido[2,3-d:2',3'-h][1,4]diazepin-8-yl)ethoxy]-3-methylbenzoyl]amino]benzoate Chemical compound C=1N=C2N(CC)C3=NC=CC=C3N(C)C(=O)C2=CC=1CCOC(C(=C1)C)=CC=C1C(=O)NC1=CC=C(C(=O)OC)C=C1 BPYXKGORHVXRAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019799 monosodium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960000689 nevirapine Drugs 0.000 description 1
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 229940042404 nucleoside and nucleotide reverse transcriptase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N p-hydroxybenzoic acid methyl ester Natural products COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- NXJCBFBQEVOTOW-UHFFFAOYSA-L palladium(2+);dihydroxide Chemical compound O[Pd]O NXJCBFBQEVOTOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000000137 peptide hydrolase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000009984 peri-natal effect Effects 0.000 description 1
- 229940112041 peripherally acting muscle relaxants other quaternary ammonium compound in atc Drugs 0.000 description 1
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 229940067107 phenylethyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- YIQPUIGJQJDJOS-UHFFFAOYSA-N plerixafor Chemical compound C=1C=C(CN2CCNCCCNCCNCCC2)C=CC=1CN1CCCNCCNCCCNCC1 YIQPUIGJQJDJOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002169 plerixafor Drugs 0.000 description 1
- 108700004029 pol Genes Proteins 0.000 description 1
- 101150088264 pol gene Proteins 0.000 description 1
- 229920001515 polyalkylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 229940068965 polysorbates Drugs 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 239000003419 rna directed dna polymerase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- UKLNMMHNWFDKNT-UHFFFAOYSA-M sodium chlorite Chemical compound [Na+].[O-]Cl=O UKLNMMHNWFDKNT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M sodium dihydrogen phosphate Chemical compound [Na+].OP(O)([O-])=O AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- SRRKNRDXURUMPP-UHFFFAOYSA-N sodium disulfide Chemical compound [Na+].[Na+].[S-][S-] SRRKNRDXURUMPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N sodium hypochlorite Chemical compound [Na+].Cl[O-] SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 1
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000010265 sodium sulphite Nutrition 0.000 description 1
- MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N sodium tert-butoxide Chemical compound [Na+].CC(C)(C)[O-] MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011343 solid material Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 235000011149 sulphuric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 229960004556 tenofovir Drugs 0.000 description 1
- VCMJCVGFSROFHV-WZGZYPNHSA-N tenofovir disoproxil fumarate Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O.N1=CN=C2N(C[C@@H](C)OCP(=O)(OCOC(=O)OC(C)C)OCOC(=O)OC(C)C)C=NC2=C1N VCMJCVGFSROFHV-WZGZYPNHSA-N 0.000 description 1
- UFESVLDYFSGBGZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-(4-hydroxy-3-methylphenyl)carbamate Chemical compound CC1=CC(NC(=O)OC(C)(C)C)=CC=C1O UFESVLDYFSGBGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L thimerosal Chemical compound [Na+].CC[Hg]SC1=CC=CC=C1C([O-])=O RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940033663 thimerosal Drugs 0.000 description 1
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 description 1
- JBWKIWSBJXDJDT-UHFFFAOYSA-N triphenylmethyl chloride Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(Cl)C1=CC=CC=C1 JBWKIWSBJXDJDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229910000404 tripotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019798 tripotassium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 description 1
- 241001430294 unidentified retrovirus Species 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 210000002845 virion Anatomy 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D471/14—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Virology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- AIDS & HIV (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Description
Tehničko područje izuma
Izum se odnosi na nove spojeve i njihove farmaceutski prihvatljive soli, njihovu primjenu, bilo pojedinačno ili u kombinaciji sa drugim terapijskim sredstvima, u liječenju ili prevenciji HIV infekcije, te na farmaceutske pripravke koji sadrže navedene spojeve.
Pozadina izuma
Bolest poznata kao sindrom stečenog deficita imunosti (AIDS) je uzrokovana ljudskim virusom imundeficijencije (HIV), osobito sojem poznatim kao HIV-1. Kako bi se HIV mogao umnažati u stanici domaćina, informacija o virusnom genomu se mora integrirati u staničnu DNK domaćina. Unatoč tome, HIV predstavlja retrovirus, što znači da njegova genska informacija dolazi u obliku RNK. Replikacijski ciklus HIV-a zbog toga zahtijeva korak transkripcije virusnog genoma (RNK) u DNK, što je u suprotnosti s uobičajenim slijedom događaja. Enzim se naziva reverzna transkriptaza (RT), a dovodi do transkripcije virusne RNK u DNK. HIV virion sadrži kopiju RT zajedno sa virusnom RNK.
Reverzna transkriptaza ima tri poznate enzimatske funkcije; djeluje kao RNK-ovisna DNK polimeraza, djeluje kao ribonukleaza i kao DNK-ovisna DNK polimeraza. Djelujući kao RNK-ovisna DNK polimeraza, RT prepisuje virusnu RNK u jednolančanu DNK kopiju. Djelujući kao ribonukleaza, RT uništava originalnu virusnu RNK, te oslobađa DNK upravo proizvedenu u originalnoj RNK. Konačno, djelujući kao DNK-ovisna DNK polimeraza, RT stvara drugi, komplementarni lanac DNK, primjenom prvog lanca DNK kao uzorka. Dva lanca tvore dvostruku uzvojnicu DNK, koja je integrirana u genom stanice domaćina putem drugog enzima poznatog kao integraza.
Spojevi koji inhibiraju enzimatske funkcije HIV-1 reverzne transkriptaze dovode do inhibicije replikacije HIV-1 u inficiranim stanicama. Navedeni spojevi se koriste u prevenciji ili liječenju HIV-1 infekcije kod ljudi, kao što je dokazano poznatim RT inhibitorima, na primjer, 3'-azido-3'-deoksitiraidin (AZT), 2',3'-dideoksiinozin (ddI), 2',3'-dideoksicitidin (ddC), d4T, 3TC, Nevirapin, Delaviridin, Efavirenz i Abacavir, glavni lijekovi do sada odobreni u liječenju AIDS.
Kao u svakoj drugoj antivirusnoj terapiji, primjena RT inhibitora u liječenju AIDS-a na kraju dovodi do nastanka manje osjetljivog virusa na primjenjeni lijek. Rezistencija (smanjena osjetljivost) na navedene lijekove nastaje kao rezultat mutacija do kojih dolazi u segmentu reverzne transkriptaze pol gena. Opisano je nekoliko mutiranih sojeva HIV-a, a rezistencija na poznata terapijska sredstva nataje zbog mutacija u RT genu. Neke od najčešće klinički zamijećenih mutacija su: Y181C mutant, u kojem je tirozin (Y) na kodonu 181 mutacijom promijenjen u cisteinski (C) ostatak i K103N, u kojem je lizin (K) na položaju 103 zamijenjen sa asparaginom (N). Druge mutacije, broj kojih se povećava sve većom učestalošću, tijekom liječenja sa poznatim antivirusnim sredstvima, obuhvaćaju mutante V106A, G190A, Y188C i P236L; i dvostruke mutante K103N/Y181C, K103N/P225H, K103N/V108I, te K103N/L100I.
Budući da se liječenje i prevencija HIV infekcije primjenom antivirusnih sredstava nastavlja, očekuje se porast novih rezistentnih sojeva HIV-a. Zbog toga postoji stalna potreba za novim inhibitorima RT, različitih načina djelovanja na različite mutante.
Spojevi tricikličke strukture, inhibitori HIV-1, su opisani u U.S. Pat. Br. 5,366,972. Drugi inhibitori HIV-1 reverzne transkriptaze su opisani u Hargrave i sur, J. Med. Chem, 34, 2231 (1991).
U.S. Pat. Br. 5,705,499 predlaže 8-arilalkil- i 8-arilheteroalkil-5,11-dihidro-6H-dipirido[3,2-B:2',3'-E] [1,4]-diazepine kao inhibitore RT.
WO 01/96338 i US patent 6,420,359 prikazuju diazepinske strukture koje sadrže kinolin i kinolin-N-oksidne supstituente kao inhibitore RT. Primjeri navedenih spojeva djeluju na HIV WT, sojeve jednostrukih i dvostrukih mutanata. WO 02/076982 i WO 03/011862 isto tako prikazuju diazepinske strukture koje sadrže strukturno različite supstituente od onih iz prikazanog izuma.
Sažetak izuma
Prikazani izum predstavlja nove spojeve, potentne inhibitore divljeg tipa i dvostrukih sojeva mutanata HIV-1 RT. Prednost spojeva izuma je da učinkovito inhibiraju klinički značajnu dvostruku mutaciju K1O3N/Y181C.
U prvom ostvarenju izuma, pripravljen je spoj prikazan slijedećom formulom I:
[image]
u kojoj je
R2 odabran iz skupine koja sadrži H, (C1-4)alkil, halo, haloalkil, OH, (C1-6)alkoksi, NH (C1-4alkil) ili N (C1-4alkil)2;
R4 predstavlja H ili Me;
R5 predstavlja H ili Me;
R11 predstavlja H, (C1-4)alkil, (C3-4)cikloalkil i (C1-4)alkil-(C3-4)cikloalkil;
A predstavlja lanac na koji je vezan (C1-3)alkil;
B predstavlja O ili S;
n je 0 ili 1;
kada n predstavlja 0:
Prsten C je 6- ili 10-člani aril ili 5- ili 6-člani heterocikl koji sadrži od 1 do 4 heteroatoma odabrana iz skupine koja sadrži O, N i S,
navedeni aril i heterocikl su po izboru supstituirani sa 1 do 4 supstituenata odabranih iz skupine koja sadrži:
halogen i (C1-6)alkil po izboru supstituiran sa OH;
a E je odabran između:
(i) CONR12R13 u kojem R12 i R13 svaki nezavisno predstavlja H, SO2(C1-6)alkil, (C1-6)alkil-COOH, (C1-6)alkil-(C3-7)cikloalkil, a navedeni cikloalkil je po izboru supstituiran sa COOH;
(ii) CONHR14R15 u kojem R14 i R15 svaki nezavisno predstavlja H ili (C1-6)alkil po izboru supstituiran sa COOH ;
(iii) NR16COR17 u kojem R16 predstavi ja H ili (C1-6)alkil po izboru supstituiran sa COOH ili (C6-10)aril-COOH; a
R17 predstavlja (C2-4)alkenil-COOH, (C3-7)cikloalkil-COOH, NH (C1-6)alkil-COOH; (C1-6)alkil po izboru supstituiran sa COOH; ili (C1-6)alkil-(C3-7)cikloalkil, a navedeni je cikloalkil po izboru supstituiran sa COOH;
(iv) NR18SO2(C1-6)alkil u kojem R18 predstavlja H ili (C1-6)alkil;
(v) SO2NR19R20 u kojem R19 predstavlja H ili (C1-6)alkil; a R20 predstavlja (C1-6)alkil po izboru supstituiran sa COOH; i
(vi) SO2R21 u kojem R21 predstavlja (C1-6)alkil;
ili
kada n predstavlja 1:
Prsten C je u skladu s prethodno navedenom definicijom; a
E predstavlja jednostruku vezu ili skupinu za vezanje odabranu između:
(vii)
[image]
(viii)
[image]
u kojoj R22 predstavlja H ili (C1-6)alkil;
(ix)
[image]
u kojoj R23 predstavlja H ili (C1-6)alkil;
(x)
[image]
u kojoj R24 predstavlja H ili (C1-6)alkil;
(xi)
[image]
u kojoj R25 predstavlja H ili (C1-6)alkil;
(xii)
[image]
u kojoj R26 i R27 svaki predstavlja H ili (C1-6)alkil;
(xiii)
[image]
u kojoj R28 predstavlja H ili (C1-6)alkil;
(xiv)
[image]
(xv)
[image]
u kojoj R29 predstavlja H ili (C1-6)alkil; i
(xvi)
[image]
i
Prsten D je 6- ili 10-člani aril ili 5- ili 6-člani heterocikl koji sadrži od 1 do 4 heteroatoma odabrana iz skupine koja sadrži O, N i S, a navedeni aril i heterocikl su po izboru supstituirani sa 1 do 5 supstituenata odabranih između: halogena, NH2, NO2, COOH, OH, COO(C1-6)alkila, (C1-6)alkoksi, (C2-4)alkenil-COOH, (C3-7)cikloalkil-COOH i (C1-6)alkil po izboru supstituiran sa COOH ili OH;
ili njihova sol ili predlijek.
U skladu s drugim ostvarenjem izuma, predstavljen je farmaceutski pripravak za liječenje ili prevenciju HIV infekcije, koji sadrži spoj formule I, u skladu s prethodno navedenim opisom, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu sol i farmaceutski prihvatljivi nosač.
U skladu sa trećim ostvarenjem izuma, predstavljen je postupak liječenja ili prevencije HIV infekcije, a obuhvaća primjenu, kod bolesnika, HIV inhibirajuće količine spoja formule I, njegove farmaceutski prihvatljive soli ili farmaceutskog pripravka kao što je ovdje opisano.
U skladu s četvrtim ostvarenjem izuma, predstavljen je postupak liječenja ili prevencije HIV infekcije koji obuhvaća primjenu spoja formule I, kao što je ovdje opisano, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli i farmaceutski prihvatljivog nosača, u kombinaciji sa antiretrovirusnim lijekom.
U skladu s petim ostvarenjem izuma, predstavljen je postupak prevencije perinatalne transmisije HIV-1 od majke na dijete, a koji obuhvaća primjenu spoja formule I, kao što je ovdje opisano, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli i farmaceutski prihvatljivog nosača, kod majke prije poroda.
U skladu sa šestim ostvarenjem izuma, predstavljena je primjena spoja formule I, kao što je ovdje opisano, u proizvodnji lijeka za liječenje ili prevenciju HIV infekcije.
Detaljan opis izuma
Definicije
Slijedeće se definicije mogu primijeniti ako drugačije nije navedeno:
Kao što se ovdje koristi, nazivi «(C1-4)alkil» i «(C1-6)alkil», bilo sami ili u kombinaciji sa drugim radikalom, označavaju acikličke ravne ili razgranate alkilne radikale koji sadrže od jedan do četiri ili od jedan do šest atoma ugljika. Primjeri navedenih radikala obuhvaćaju metil, etil, propil, izopropil, butil, sek-butil, terc-butil, heksil, 1-metiletil, 1-metilpropil, 2-metilpropil i 1,1-dimetiletil.
Kao što se ovdje koristi, nazivi «(C3-4)cikloalkil» i «(C3-7)cikloalkil», bilo sami ili u kombinaciji sa drugim radikalom, označavaju zasićene cikličke ugljikovodikove radikale koji sadrže od tri do četiri ili od tri do sedam atoma ugljika. Primjeri navedenih radikala obuhvaćaju ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil i cikloheptil.
Kao što se ovdje koristi, nazivi «(C1-6)alkoksi« ili «O(C1-6)alkil», su korišteni naizmjenično, a označavaju acikličke alkilne radikale, koji sadrže od jednog do šest atoma ugljika, kovalentno vezana na atom kisika.
Kao što se ovdje koristi, naziv «6- ili 10-člani aril», bilo sam ili u kombinaciji s drugim radikalom označava aromatski radikal koji sadrži šest ili deset atoma ugljika, na primjer fenil ili naftil.
Kao što se ovdje koristi, naziv «heterocikl» ili «Het», bilo sam ili u kombinaciji sa drugim radikalom, označava monovalentni radikal dobiven uklanjanjem vodika iz petero, šestero il sedmero članog zasićenog ili nezasićenog (uključujući aromatski) heterocikla koji sadrži od jednog do četiri heteroatoma odabrana između dušika, kisika i sumpora.
Nadalje, «Het» kao što se ovdje koristi, označava heterocikl u skladu s prethodno navedenom definicijom vezan na jednu ili više cikličkih struktura, bilo heterocikla ili nekog drugog cikla. Heterocikli mogu biti supstituirani. Primjeri navedenih supstituenata obuhvaćaju, no bez obraničenja, halogen, aiuine, hidrazine i N-oksido. Primjeri prikladnih heterocikla obuhvaćaju: pirolidin, tetrahidrofuran, tiazolidin, pirol, tiofen, diazepin, 1H-imidazol, izoksazol, tiazol, tetrazol, piperidin, 1,4-dioksan, 4-morfolin, piridin, pirimidin, tiazolo[4,5-b]-piridin, kinolin ili indol, ili slijedeće heterocikle:
[image]
Kao što se ovdje koristi, naziv «halo» označava halogeni atom, a predstavlja fluor, klor, brom i jod.
Kao što se ovdje koristi, naziv «haloalkil» označava prethodno opisani alkil u kojem svaki atom vodika u slijedu može biti zamijenjen halogenim atomom, na primjer CH2Br ili CF3.
Kao što se ovdje koristi, naziv «farmaceutski prihvatljiva sol» obuhvaća soli porijeklom iz farmaceutski prihvatljivih baza i nije toksična. Primjeri prikladnih baza obuhvaćaju kolin, etanolamin i etilendiamin. Na+, K+ i Ca++ soli isto tako pripadaju dosegu izuma (vidi isto tako Pharmaceutical salts, Birge, S.M. i sur, J. Pharm. Sci, (1977), 66, 1-19, ovdje obuhvaćen referencama).
Kao što se ovdje koristi, naziv «predlijek» se odnosi na farmakološki prihvatljive derivate, tako da je dobiven aktivni lijek kao produkt biotransformacije derivata, u skladu s definicijom spojeva formule I. Primjeri navedenih derivata obuhvaćaju, bez ograničenja, estere i amide. (vidi Goodman and Gilman u The Pharmacological Basis of Therapeutics, 9. izdanje, McGraw-Hill, Int. Ed. 1995, «Biotransformation of Drugs, str. 11-16, obuhvaćeno ovdje referencama).
Prikladna ostvarenja
Prikladno, spojevi prikazanog izuma se biraju iz skupine spojeva prikazanih slijedećom formulom:
[image]
Prikladno, R2 odabran iz skupine koja sadrži H, (C1-4)alkil, halo, haloalkil, OH, ili (C1-6)alkoksi. Prikladnije, R2 predstavlja H, Me, OMe ili halo. Najprikladnije R2 predstavlja H, F li Cl. Najprikladnije isto tako R2 predstavlja H.
Prikladno, R4 je H.
Prikladno, R5 je Me.
Prikladno, R11 predstavlja H, Et ili (C3-4)cikloalkil.
Prikladnije, R11 predstavlja Et ili ciklopropil.
Najprikladnije, R11 predstavlja Et.
Kada je n=0, prikladno, prsten C predstavlja fenil po izboru supstituiran sa 1 ili 2 supstituenta odabrana iz skupine koja sadrži:
halogen i (C1-6)alkil po izboru supstituiran sa OH.
Još prikladnije, prsten C je fenil po izboru supstituiran sa 1 do 2 supstituenta odabrana iz skupine koja sadrži: halogen i (C1-6)alkil.
Prikladnije, Prsten C je fenil po izboru supstituiran sa (C1-6)alkilom.
Ipak, kada n predstavlja 0, prikladno je E odabran iz skupine koja sadrži:
(i) CONHSO2(C1-6)alkil, CONH (C1-6)alkil-COOH, ili CONH (C1-6)alkil- (C3-7)cikloalkil-COOH;
(ii) CONHNH2, CONHNHMe ili CONHNHCH2COOH;
(iii) NR16COR17 u kojem R16 predstavlja H ili (C1-6)alkil po izboru supstituiran sa COOH ili (C6-10)aril-COOH; a
R17 predstavlja (C2-4)alkenil-COOH, (C3-7)cikloalkil-COOH, NH (C1-6)alkil-COOH, (C1-6)alkil-(C3-7)cikloalkil-COOH; ili (C1-6)alkil po izboru supstituiran sa COOH;
(iv) NHSO2Me;
(v) SO2NHCH2COOH; i
(vi) SO2Me.
Prikladnije, E je odabran iz skupine koja sadrži:
(i) CONHSO2(C1-6)alkil, CONH (C1-6)alkil-COOH, ili CONH (C1-6)alkil- (C3-7)cikloalkil-COOH;
(ii) CONHNH2, CONHNHMe ili CONHNHCH2COOH;
(iii) NR16COR17 u kojem R16 predstavlja H ili (C1-6)alkil po izboru supstituiran sa COOH ili (C6-10)aril-COOH; a
R17 predstavlja (C2-4)alkenil-COOH, (C3-7)cikloalkil-COOH, NH (C1-6)alkil-COOH, (C1-6)alkil-(C3-7)cikloalkil-COOH; ili (C1-6)alkil po izboru supstituiran sa COOH;
(iv) NHSO2Me.
Isto tako, kada je prikladno n=0, E se nalazi na para položaju.
Na drugi način, kada je n=1, prikladno, Prsten C je fenil po izboru supstituiran sa 1 ili 2 supstituenta odabrana iz skupine koja sadrži: halogen i (C1-6)alkil po izboru supstituiran sa OH.
Na drugi način, kada je n=1, prikladno, Prsten C je fenil po izboru supstituiran sa 1 ili 2 supstituenta odabrana iz skupine koja sadrži: halogen i (C1-6)alkil.
Prikladnije, Prsten C predstavlja
[image]
u kojoj Ci predstavlja (C1-6)alkil, a Cii predstavlja H, halogen, ili (C1-6)alkil. Prikladno, Ci predstavlja CH3. Prikladno, Cii predstavlja H, Cl, ili CH3. Prikladnije, Cii predstavlja H.
Isto tako, kada n predstavlja 1, E je jednostruka veza ili skupina za vezanje odabrana između:
(vii)
[image]
(viii)
[image]
u kojoj R22 predstavlja H ili (C1-6)alkil;
(ix)
[image]
u kojoj R23 predstavlja H ili (C1-6)alkil;
(x)
[image]
u kojoj R24 predstavlja H ili (C1-6)alkil;
(xi)
[image]
u kojoj R25 predstavlja H ili (C1-6)alkil;
(xii)
[image]
u kojoj R26 i R27 svaki predstavlja H ili (C1-6)alkil;
(xiii)
[image]
u kojoj R28 predstavlja H ili (C1-6)alkil;
(xiv)
[image]
(xv)
[image]
u kojoj R predstavlja H ili (C1-6)alkil;
Na drugi način, E predstavlja jednostruku vezu ili skupinu za vezanje odabranu između:
(vii)
[image]
(viii)
[image]
u kojoj R22 predstavlja H ili Me;
(ix)
[image]
u kojoj R23 predstavlja H ili Me;
(x)
[image]
u kojoj R24 predstavlja H ili Me;
(xi)
[image]
(xii)
[image]
(xiv)
[image]
(xv)
[image]
(xvi)
[image]
Najprikladnije, E predstavlja skupinu za vezanje odabranu između:
(viii)
[image]
u kojoj R22 predstavlja H ili Me;
(x)
[image]
u kojoj R24 predstavlja H ili Me; i
(xi)
[image]
Isto tako kada n predstavlja 1, prikladno, E se nalazi u para položaju.
Prikladno, Prsten D predstavlja fenil ili 5- ili 6-člani heterocikl koji sadrži od 1 do 4 heteroatoma odabrana iz skupine koja sadrži O, N i S, a navedeni fenil i heterocikl su po izboru supstituirani sa 1 do 4 supstituenta odabrana između:
halogena, NH2, NO2, COOH, OH, COO(C1-6)alkila, (C1-6)alkoksi, (C2-4)alkenil-COOH, (C3-7)cikloalkil-COOH ili (C1-6)alkila po izboru supstituiranog sa COOH ili OH.
Na drugi način, Prsten D prikladno označava fenil ili 5- ili 6-člani heterocikl koji sadrži od 1 do 4 heteroatoma odabrana iz skupine koja sadrži O, N i S, a navedeni fenil i heterocikl su po izboru supstituirani sa 1 do 4 supstituenata odabrana između:
halogena, NH2, NO2, COOH, OH, (C1-6)alkoksi, (C2-4)alkenil-COOH; (C3-7)cikloalkil-COOH; ili (C1-6)alkila po izboru supstituiranog sa COOH ili OH.
Prikladnije, Prsten D predstavlja fenil po izboru supstituiran sa 1 do 3 supstituenta odabrana iz skupine koja sadrži: COOH, OH, (C1-6)alkil-COOH, ili (C1-6)alkil (OH)-COOH, (C1-6)alkil, halogen, (C1-6)alkoksi, NH2 li NO2.
Još je prikladnije kada Prsten D predstavlja fenil po izboru supstituiran sa 1 ili 2 supstituenta odabrana iz skupine koja sadrži: COOH, CH2COOH, CH2CH2COOH, CH3, F, Cl, OMe, NO2, NH2 ili OH.
Najprikladnije, Prsten D predstavlja:
[image]
u kojoj Di
predstavlja COOH, (C1-6)alkil po izboru supstituiran sa COOH, halogenom, a Dii predstavlja COOH, OH, NH2, halogen, (C1-6)alkil po izboru supstituiran sa COOH, uz uvjet da oba Di i Dii ne predstavljaju COOH. Prikladno, Di predstavlja COOH, -CH2COOH, Me, F ili Cl. Prikladno Di predstavlja OH, NH2, F, Cl, -CH2COOH ili COOH.
Ipak je najprikladnije kada Prsten D predstavlja fenil mono-supstituiran sa COOH, CH2COOH ili CH2CH2COOH na para položaju.
Na drugi je način prikladno kada Prsten D predstavlja tiofen, furan, tiazol, oksazol, izoksazol, pirazol, triazol, imidazol, piridin, piridin-N-oksid, piridinon, pirimidin ili tetrazol od kojih je svaki po izboru supstituiran sa 1 do 2 supstituenta odabrana između: halogena, NH2, COOH, OH, (C1-6)alkoksi, (C1-6)alkil po izboru supstituiran sa COOH ili OH.
Na drugi je način prikladno kada Prsten D predstavlja tiofen, furan, tiazol, oksazol, izoksazol, pirazol, triazol, imidazol, piridin, piridin-N-oksid, piridinon ili pirimidin od kojih je svaki po izboru supstituiran kao što je prethodno navedeno.
Na drugi način prikladno, Prsten D predstavlja tiofen, furan ili tiazol, od kojih je svaki po izboru supstituiran sa 1 do 3 supstituenta odabrana između: NH2, COOH, a (C1-6)alkil po izboru supstituiran sa COOH. Prikladnije, tiofen, furan ili tiazol su nesupstituirani ili mono- ili di-supstituirani sa COOH, -CH2-COOH, ili NH2.
Na drugi način prikladno, Prsten D predstavlja imidazol po izboru supstituiran sa 1 do 2 supstituenta odabrana između: (C1-β)alkila. Prikladnije, imidazol je nesupstituiran ili mono-supstituiran sa Me.
Na drugi način prikladno, Prsten D predstavlja pirazol po izboru supstituiran sa 1 do 2 supstituenta odabrana između: COOH, (C1-6)alkila po izboru supstituiranog sa COOH.
Prikladnije, pirazol je nesupstituirani ili mono- ili di-supstituiran sa Me, COOH ili -CH2-COOH.
Na drugi način prikladno, Prsten D predstavlja triazol supstituiran sa COOH.
Na drugi način prikladno, Prsten D predstavlja izoksazol po izboru supstituiran sa COOH.
Na drugi način prikladno, Prsten D predstavlja oksazol.
Na drugi način prikladno, Prsten D predstavlja piridin ili piridin-N-oksid po izboru supstituiran sa 1 do 3 supstituenta odabrana između: COOH, (C1-6)alkilom, halogenom, NH2 ili OH. Prikladnije, piridin ili piridin-N-oksid je mono- ili di-supstituiran sa Me, Cl, NH2 ili OH. Najprikladnije, prsten D predstavlja piridin-N-oksid.
Na drugi način prikladno, Prsten D predstavlja pirimidin.
Na drugi način prikladno, Prsten D predstavlja piridinon po izboru supstituiran sa 1 do 2 supstituenta odabrana između: (C1-6)alkila supstituiranog sa COOH. Prikladnije, piridinon je mono-supstituiran na atomu dušika sa -CH2-COOH.
Na drugi način prikladno, Prsten D predstavlja tetrazol.
Isto tako u prikladna ostvarenja prikazanog izuma pripada svaki specifičan spoj opisan u Tabelama 1 do 4.
Antivirusno djelovanje
Spojevi prikazanog izuma su učinkoviti inhibitori HIV-1 divljeg tipa reverzne transkriptaze kao i u klinički važnog dvostrukog mutanta K1O3N/Y181C. Spojevi isto tako mogu učinkovito inhibirati, na primjer, pojedinačne mutirane enzime Y181C, V106A i Y188C.
Primijenjeni u prikladnim oblicima doze, mogu se koristiti u liječenju AIDS-a, ARC i drugih poremećaja povezanih sa HIV-1 infekcijom. Drugi aspekt izuma, na taj način predstavlja postupak liječenja HIV-1 infekcije koji obuhvaća primjenu kod čovjeka inficiranog HIV-1, terapijski učinkovite količine novog spoja formule I, kao što je prethodno opisano. Bilo da se radi o liječenju ili prevenciji, spojevi se mogu koristiti u sprječavanju perinatalnog prijenosa HIV-1 od majke na dijete, primjenom kod majke prije poroda.
Spojevi formule I se mogu primijeniti jednokratno ili u podijeljenim dozama, oralnim ili parenteralnim putem. Prikladna oralna doza spoja formule I će se kretati u rasponu od približno 0.5 mg do 3 g na dan. Povoljna oralna doza spoja formule I će se kretati u rasponu od približno 100 mg do 800 mg na dan za bolesnika težine 70 kg. U parenteralnim formulacijama, prikladna jedinična doza može sadržavati od 0.1 do 250 mg navedenih spojeva, prikladno od 1 mg do 200 mg. Premda je potrebno uzeti u obzir, da primjenjena doza varira od bolesnika do bolesnika, a primijenjena doza će ovisiti o prosudbi kliničara, koji će kao kriterij za određivanje ispravne doze koristiti težinu i stanje bolesnika, kao i odgovor bolesnika na lijek.
Kada se spojevi prikazanog izuma primjenjuju oralnim putem, mogu se primijeniti kao lijekovi u obliku farmaceutskih pripravaka koji ih sadrže u kombinaciji sa odgovarajućim farmaceutskim nosačem. Navedeni nosač može predstavljati inertni organski ili anorganski nosač prikladan za oralnu primjenu. Primjeri materijala koji se koriste za nosače su voda, gelatina, talk, škrob, magnezijev stearat, arabična guma, biljna ulja, polialkilen-glikoli, petrolejski gel i slično.
Spojevi formule I se mogu koristiti u kombinaciji sa antiretrovirusnim lijekom poznatim osobi iz struke, kao što je kombinirani pripravak za istovremenu, odvojenu ili primjenu u slijedu lijeka za liječenje ili prevenciju HIV infekcije kod pojedinca. Primjeri antiretrovirusnih lijekova koji se mogu koristiti u kombiniranoj terapiji sa spojevima formule I, obuhvaćaju, no bez ograničenja, nukleozidne/nukleotidne inhibitore reverzne transkriptaze (kao što je AZT I Tenofovir), ne-nukleozidne inhibitore reverzne transkriptaze (kao što Nevirapin), inhibitore proteaze (kao što je Ritanovir), inhibitore virusne fuzije (kao što je T-20), CCR5 antagoniste (kao što je SCH-351125), CXCR4 antagoniste (kao što je AMD-3100), inhibitore integraze (kao što je L-870,810), TAT inhibitore, druge lijekove koji su u istraživanju (kao što je PRO-542, BMS-806, TMC-114 ili AI-183), antifungalna ili antibakterijska sredstva (kao što je flukonazol), te imunomodulatorska sredstva (kao što je Levamisole). Štoviše, spoj formule I se može koristiti u kombinaciji sa drugim spojem formule I.
Farmaceutski pripravci se mogu pripraviti na uobičajeni način, a konačni oblici doze mogu biti kruti oblici, na primjer, tablete, dragee, kapsule i slično, ili tekući oblici, na primjer otopine, suspenzije, emulzije i slično. Farmaceutski pripravci mogu biti izloženi uobičajenim farmaceutskim operacijama kao što je sterilizacija. Nadalje, farmaceutski pripravci mogu sadržavati uobičajene adjuvanse kao što su konzervansi, sredstva za stabilizaciju, elulzifikatori, sredstva za poboljšanje okusa, sredstva za vlaženje, pufere, soli različitog osmotskog tlaka i slično. Nosač od krutog materijala koji se može koristiti obuhvaća, na primjer, škrob, laktozu, manitol, metil celulozu, mikrokristalinicnu celulozu, talk, silicij, dibazični kalcijev fosfat, te visokomolekulske polimere (kao što je polietilen glikol).
Za parenteralnu primjenu, spoj formule I se može primijeniti u vodenoj ili ne-vodenoj otopini, suspenziji ili emulziji u farmaceutski prihvatljivom ulju ili smjesi tekućina, koja može sadržavati bakteriostatska sredstva, antioksidanse, konzervanse, pufere ili druge sastojke koji će otopinu održati izotoničnom sa krvi, zatim sredstva za povećanje gustoće, sredstva za otapanje ili druge farmaceutski prihvatljive aditive. Navedeni aditivi obuhvaćaju, na primjer, tartaratne, citratne i acetatne pufere, etanol, propilen glikol, polietilen glikol, složena sredstva za oblikovanje (kao što je EDTA), antioksidanse (kao što je natrijev disulfid, natrijev metadisulfid i askorbinska kiselina), visokomolekulske polimere (kaošto su tekući polietilenski oksidi) za regulaciju viskoznosti i polietilenske derivate sorbitolnih anhidrida. Ako je neophodno, isto se tako mogu dodati konzervansi, kao što je benzojeva kiselina, metil ili propil paraben, benzalkonijev klorid i drugi kvaterni amonijevi spojevi.
Spojevi prikazanog izuma se isto tako mogu primijeniti u obliku otopina za nazalnu primjenu i mogu sadržavati, pored spojeva prikazanog izuma, prikladne pufere, sredstva za prilagodbu toniciteta, mikrobiološke konzervanse, antioksidanse i sredstva za povećanje viskoznosti u vodenom vehiklu. Primjeri sredstava za povećanje viskoznosti su poliviniIni alkohol, derivati celuloze, polivinilpirolidon, polisorbati ili glicerin. Dodani mikrobiološki konzervansi obuhvaćaju banzalkonijev klorid, timerosal, kloro-butanol ili feniletilni alkohol.
Pored toga, spojevi prikazani izumom se mogu primijeniti i u obliku supozitorija.
Metodologija i sinteza
Primjeri reakcijskih shema, prikazani u W0 01/96338, sadržaj kojih je obuhvaćen referencama, pokazuju mnoge sintetske putove do nastanka tricikličke jezgre kao što slijedi. Spojevi prikazanog izuma se mogu pripraviti primjenom vještina sintetskog organskog kemičara. Primjeri reakcijskih shema su ilustrirani u Shemama 1 do 8. Supstituenti R2, R4, R5 i R11 su u skladu s navedenim definicijama.
Sheme 1 do 3 pokazuju postupke pripravljanja arilnih i heteroarilnih fenola.
Shema 1
[image]
u kojoj P ili P' predstavlja hidroksi zaštitnu skupinu, a X je izlazna skupina
Ukratko, zaštićeni fenol 1(i) se može vezati na heterocikl ili aril, na primjer, Suzuki vezanjem, do nastanka l(ii), koji se može deprotektirati ako je neophodno, do nastanka 1(v). Na drugi način, fenol l(iv) se može vezati na arilni ili heterociklički derivat l(iii) do nastanka 1 (v).
Shema 2
[image]
u kojoj P predstavlja zaštitnu skupinu, a Ra je N, NH2, NHCl-6alkil ili C1-6alkil
Ukratko, α-bromometilni keton 2(i) je kondenziran sa prikladnim reagensom, na primjer formamidom, ili RaCSNH2, do nastanka odgovarajućih heterocikličkih spojeva 2(ii), 2 (iii) ili 2 (v). Ako je neophodno, heterocikl može biti zaštićen, do nastanka spoja 2(iv), prije kondenzacije s alkoholom 4(i) kao što slijedi.
Shema 3
[image]
Na drugi način, heterociklički spoj se može uvesti stvaranjem heterocikla in situ. Aldehid 3(i) može biti kondenziran sa NH2OH do nastanka 3(ii). Daljnja kondenzacija sa alkinilnim derivatom daje heterocikl 3(ii), koji može zatim biti deprotektiran do nastanka 3(iv).
Shema 4 prikazuje opći postupak za vezanje supstituiranih fenola u tricikličku jezgru.
Shema 4
[image]
Općenito, fenol 1(v) se može kondenzirati sa alkoholom 4 (i) primjenom, na primjer, Mitsunobu reakcije, do nastanka 4 (ii). Nakon toga, heterociklički spoj može biti dalje modificiran, na primjer oksidacijom, ili heterociklički spoj može biti deprotektiran do nastanka spojeva formule I.
Na drugi način Sheme 5 do 8 prikazuju vezanje tricikličke jezgre fenola koji nose supstituente prekursore E-D dijela spojeva formule I.
Shema 5
[image]
Na drugi način, spoj koji sadrži bor 5(i) se može kondenzirati sa alkoholom A (i) do nastanka 5(ii). Nakon toga, heterociklički ili arilni spoj se može uvesti u Suzuki reakciju vezanja do nastanka 4(ii).
Shema 6
[image]
Na drugi način, 6(ii) se može pripraviti prethodno opisanom reakcijom kondenzacije, u kojoj je Z bilo aldehid ili halogen. Heterociklički spoj može zatim biti uveden izravnim vezanjem dajući 6(iii) ili putem in situ sinteze dajući 6(iv).
Shema 7
[image]
Na drugi način, 4 (i) i 7(i) se mogu kondenzirati primjenom Mitsunobu reakcije do nastanka 7(ii). Nakon toga se mogu koristiti vezanje, saponifikacija ili modifikacija funkcionalne skupine u pretvorbi 7(ii) u spojeve formule I.
Shema 8
[image]
U drugom primjeru, 8 (i) se može pretvoriti u njegov odgovarajući amin putem paladijem posredovane reakcije aminacije, nakon koje slijedi bilo deprotekcija ili modifikacije funkcionalne skupine, do nastanka spoja formule I. Na drugi način, amin u 8(ii) se može pretvoriti u spojeve formule I serijom reakcija deprotekcije i/ili modifikacija funkcionalne skupine.
Primjenom testa reverzne transkriptaze (RT), kao što slijedi u opisu, ispitana je sposobnost inhibicije aktivnosti RNK-ovisne DNK polimeraze HIV-1 RT spojevima izuma. Tako su ispitani određeni specifični spojevi opisani u Primjerima i Tabelama 1-4. Rezultati ispitivanja su prikazani u Tabeli 5 u obliku raspona IC50 (nM) i EC50 (nM).
PRIMJERI
Prikazani izum je detaljno ilustriran slijedećim, ne-ograničavajućim primjerima. Sve su reakcije izvedene pod atmosferom dušika ili argona ako drugačije nije navedeno. Temperature su prikazane u stupnjevima Celzijusa. Postotci otopine ili omjeri su izraženi u omjeru volumen naspram volumena, ako drugačije nije navedeno.
Skraćenice ili simboli koji se ovdje koriste obuhvaćaju: BINAP: 2,2'-Bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftil; Bis-Tris Propan: 1,3-Bis{tris(hidroksimetil)-metilamino}propan; DCC: dicikloheksilkarbodiimid; DEAD: dietilni azodikarboksilat; DEPC: dietilni pirokarbonat; DIAD: diizopropilni azodikarboksilat; DIEA: diizopropiletilamin; DMAP: 4-(dimetilamino) piridin; DMF: dimetilformamid; DMSO: dimetilsulfoksid; Dppf: 1,1'-bis(difenil-fosfino)ferocen; DTT: ditiotreitol; EDTA: etilendiamintetraacetat; ES MS: elektroraspršivač spektrometrija mase; Et: etil; Et2O: dietilni eter; EtOAc: etilni acetat; EtOH: etanol; GSH: reducirani glutation; HPLC: tekuća kromatografija visoke učinkovitosti; iPr: izopropil; MCPBA: meta-kloroperbenzojeva kiselina; Me: metil; MeCN: acetonitril; MeOH: metanol; MES: 2-(n-morfolino)etansulfonska kiselina; MWCO: skraćenica molekulske mase; NBS: N-bromosukcinimid; OBG: n-Oktil-β-D-glukozid. Pd2(dba)3: Tris(dibenziiidenaceton)dipaladij (0); PdCl2 (dppf): [1,1'-bis(difenilfosfino)ferocen]paladijev diklorid; PFU: jedinice koje formiraju plak; Ph: fenil; SDS-PAGE: natrijev dodecil sulfat-poliakrilamidni gel elektroforeza; TBE: tris-borat-EDTA; TBTU: 2-(1H-benzotriazol-1-il)-N, N,N',N'-tetrametiluronijev tetrafluoroborat; TFA: trifluorooctena kiselina; THF: tetrahidrofuran; UMP: uridin 5'-monofosfat; UTP: uridin 5'-trifosfat.
SINTEZE
Slijedeći primjeri ilustriraju postupke pripravljanja spojeva prikazanog izuma.
PRIMJER 1 (UNOS 1013)
4'-[2-(11-Etil-6,11-dihidro-5-metil-6-okso-5H-dipirido[3,2-b:2',3'-e][1,4]diazepin-8-il)etoksi]-3'-metil-[1,1'-bifenil]-3-karboksilna kiselina
a) 2-(4-Metoksi-3-metilfenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksoborolan
Iz smjese bis (pinacolato)diborana (10.7 g, 42.1 mmol), 4-bromo-1-metoksi-2-metilbenzena (7.70 g, 38.3 mmol) i KOAc (10.9 g, 114 mmol) u DMSO (200 mL) je uklonjen plin izlaganjem argonu tijekom 10 minuta. PdCl2dppf (1:1 kompleks sa CH2Cl2, 2.50 g, 3.06 mmol) je potom dodano i reakcijska smjesa je zagrijavana na 80°C tijekom 24 sata. Reakcijska smjesa je razrijeđena vodom i ekstrahirana sa C6H6 (3 x). Kombinirani organski slojevi su isprani fiziološkom otopinom, isušeni (MgSO4), filtrirani i koncentrirani pod sniženim tlakom. Ostatak je pročišćen fleš kromatografijom (Heksan:EtOAc, 95:5) do nastanka spoja iz naslova (5.1 g, 45% donos) u obliku bezbojnog ulja.
b) Metil 4'-metoksi-3'-metil-[1,1'-bifenil]-3-karboksilat
Smjesi iz koje je uklonjen plin (argon, 10 min) od 2-(4-metoksi-3-metilfenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksoborolana (500 mg, 2.01 mmol), 3-bromobenzojeve kiseline (446 mg, 2.22 mmol) i vodene otopine 1 M Na2CO3 u DMSO (20 mL) je dodan PdCl2dppf (1:1 kompleks sa CH2Cl2, 132 mg, 0.16 mmol). Reakcijska smjesa je zagrijavana na 80°C tijekom 12 sati. Ohlađena smjesa je zakiseljena sa vodenom otopinom 1 N HCl i ekstrahirana sa EtOAc. Organski sloj je ispran fiziološkom otopinom, isušen (MgSO4), filtriran i koncentriran pod sniženim tlakom. Nepročišćena kiselina je otopljena u Et2O (150 mL) i obrađena sa otopinom eterskog CH2N2 u suvišku (ca. 0.6 M). Smjesa je koncentrirana pod sniženim tlakom. Ostatak je pročišćen fleš kromatografijom (Heksan:EtOAc, 20:1) do nastanka spoja iz naslova (350 mg, 68% donos).
c) Metil 4'-hidroksi-3l-metil-[1,1'-bifenil]-3-karboksilat
1.0 M BBr3 otopina u CH2Cl2 (3.4 mL, 3.40 mraol) je dodana u ledom ohlađenu otopinu metil 4'-metoksi-3'-metil-[1,1'-bifenil]-3-karboksilata (345 mg, 1.35 mmol) u CH2Cl2 (13 mL). Reakcijska smjesa je miješana na 25°C tijekom 2 sata zatim je ohlađena na 0°C. Dodan je MeOH (5 mL) i smjesa je miješana na 0°C tijekom 15 minuta, zatim je ekstrahirana sa CH2Cl2 (2 x). Kombinirani organski slojevi su isprani fiziološkom otopinom, isušeni (MgSO4), filtrirani i koncentrirani pod sniženim tlakom. Ostatak je pročišćen fleš kromatografijom (EtOAc:Heksanf 10 do 15%) do nastanka spoja iz naslova (278 mg, 85% donos) u obliku bijele krute tvari.
d) Metil 4'-[2-(11-etil-6,11-dihidro-5-metil-6-okso-5H-dipirido[3,2-b:2',3'-e][1,4]diazepin-8-il)etoksi]-3'-metil-[1,1'-bifenil]-3-karboksilat
Otopina DEAD (65 μL, 0.41 mmol) u THF (0.15 mL) je dodavana tijekom 2 sata u ledom ohlađenu otopinu 11-etil-5,11-dihidro-8-(2-hidroksietil)-5-metil-6H-dipirido[3,2-b:2',3'-e][1,4]diazepin-6-ona (100 mg, 0.34 mmol: pripravljen u skladu sa postupcima opisanim u WO 01/96338, koji je obuhvaćen referencama), metil 4'-hidroksi-3'-metil-[1,1'-bifenil]-4-karboksilata (100 mg, 0.41 mmol) i PPh3 (108 mg, 0.41 mmol) u THF (4.0 mL). Reakcijska smjesa je miješana na temperaturi od 25°C tijekom 16 sati. Dodana je dodatna količina DEAD (30 μL, 0.19 mmol) i reakcijska smjesa je miješana na 25°C tijekom 16 sati, zatim je koncentrirana pod sniženim tlakom. Ostatak je pročišćen fleš kromatografijom (toluen:EtOAc, 85:15) do nastanka spoja iz naslova (136 mg, 78% donos) u obliku bijele krute tvari.
e) 4'-[2-(11-Etil-6,11-dihidro-5-metil-6-okso-5H-dipirido[3,2-b:2',3'-e][1,4]diazepin-8-il)etoksi]-3'-metil-[1,1'-bifenil]-3-karboksilna kiselina
Vodena otopina 1N NaOH (0.78 mL, 0.78 mmol) je dodavana otopini metilnog 4'-[2-(11-etil-6,11-dihidro-5-metil-6-okso-5H-dipirido[3,2-b:2',3'-e][1,4]diazepin-8-il)etoksi]-3'-metil-[1,1'-bifenil]-3-karboksilata (136 mg, 0.26 mmol) u THF (2 mL) i MeOH (1.0 mL)- Smjesa je miješana na 25°C tijekom 1 sata. Dobivena otopina je zakiseljena 1N vodenom otopinom HCl i smjesa je ekstrahirana sa EtOAc (3 x). Kombinirani organski slojevi su isprani fiziološkom otopinom, isušeni (MgSO4), filtrirani i koncentrirani pod sniženim tlakom do nastanka spoja iz naslova 1013 (10B mg, 77% donos) u obliku bijele krute tvari.
PRIMJER 2 (UNOS 1034)
4-Amino-4'-[2-(11-etil-6,11-dihidro-5-metil-6-okso-5H-dipirido[3,2-b:2',3'-e][1,4]diazepin-8-il)etoksi]-3'-metil-[1,1'-bifenil]-3-karboksilna kiselina
a) 2-(Hidroksi-3-metilfenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksoboran
Smjesa bis(pinakolato)diborana (19.6 g, 77.0 mmol), 4-bromo-2-metilfenola (12.00 g, 64.2 mmol) i KOAc (18.9 g, 192 mmol) u DMSO (300 mL) je degazirana sa argonom tijekom 1 sata. Potom je dodan PdCl2dppf (1:1 kompleks sa CH2Cl2, 7.04 g, 9.6 mmol) i reakcijska smjesa je zagrijavana na 80°C tijekom 10 sati. Reakcijska smjesa je razrijeđena sa EtOAc (1 L), a dobivena otopina je isprana vodom (3 x 500 mL) i fiziološkom otopinom (500 mL), isušena (MgSO4), filtrirana i koncentrirana pod sniženim tlakom. Ostatak je pročišćen fleš kromatografijom (Heksan:EtOAc, 4:1) do nastanka spoja iz naslova (6.76 g, 45% donos) u obliku žutog ulja.
b) 2-{4-[2-(11-Etil-6,11-dihidro-5-metil-6-okso-5H-dipirido[3,2-b:2',3'-β][1,4]diazepin-8-il)etoksiJ-3-metil-fenil}-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksoborolan
DIAD (1.93 mL, 9.80 mmol) je dodavan kap po kap otopini 11-etil-5,11-dihidro-8-(2-hidroksietil)-5-metil-6H-dipirido[3,2-b:2,3'-e][1,4]diazepin-6-ona (2.44 g, 8.19 mmol), 2-(4-nidroksi-3-metilfenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksoborolana (2.30 g, 9.83 mmol) i PPh3 (2.58 g, 9.82 mmol) u THF (33 mL) na temperaturi od 25°C. Reakcijska smjesa je miješana na temperaturi od 25°C tijekom 72 sata. Smjesa je koncentrirana pod sniženim tlakom. Ostatak je pročišćen fleš kromatografijom (Heksan:EtOAc, 3:2) do nastanka spoja iz naslova (3.11 g, 74% donos) u obliku bijele pjene.
c) 4-Amino-4'-[2-(11-etil-6,11-dihidro-5-metil-6-okso-5H-dipirido[3,2-b:2',3'-e][1,4]diazepin-8-il)etoksi]-3'-metil-[1,1'-bifenil]-3-karboksilna kiselina
Smjesa 2-{4-[2-(11-etil-6,11-dihidro-5-metil-6-okso-5H-dipirido[3,2-b:2',3'-e][1,4]diazepin-8-il)etoksi]-3-metil-fenil}-4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioksoborolana (160 mg, 0.31 mmol), metil 5-bromo-2-aminobenzoata (143 mg, 0.62 mrαol) i K3PO4 (247 mg, 1.17 mmol) u 1,4-dioksanu (10 mL) je degazirana sa N2 tijekom 30 minuta. Potom je dodan PdCl2 (dppf) (1:1 kompleks sa CH2Cl2, 28.5 mg, 34.8 μmol) i dppf (1.6 mg, 38.9 μmol) i reakcijska smjesa je zagrijavana pod atmosferom N2 na 80°C tijekom 16 sati. Ohlađena reakcijska smjesa je koncentrirana pod sniženim tlakom, a ostatak je obrađen u EtOAc (50 mL). Organski sloj je ispran vodom (10 mL) i fiziološkom otopinom (10 mL), isušen (MgSO4), filtriran i koncentriran pod sniženim tlakom. Ostatak je pročišćen fleš kromatografijom (EtOAc:Heksan, 1:1). Dobiveni metilni ester je otopljen u MeOH (2 mL) i THF (2 mL) i dodanaje 1N vodena otopina NaOH (2.0 mL, 2.0 mmol). Smjesa je miješana na 25°C tijekom 18 sati, zatim je koncentrirana pod sniženim tlakom. Ostatak vodene otopine je razrijeđen 1N vodenom otopinom NaOH (50 mL), a dobivena otopina je isprana sa Et2O (15 mL). Vodeni sloj je održavan kiselim sa 1N vodenom otopinom HCl i ekstrahiran je sa EtOAc (3 x 30 mL). Kombinirane organske faze su isprane vodom (15 mL) i fiziološkom otopinom (15 mL), isušene (MgSO4), filtrirane i koncentrirane pod sniženim tlakom. Ostatak je pročišćen HPLC reverzne faze (CombiPrep ODS-AQ 50 x 20 mm, 5 μ, 120 A, MeCN / voda + 0.10% TFA) do nastanka spoja iz naslova 1034 (60 mg) u obliku žute krute tvari. Kiselina je obrađena sa 0.1 N vodene otopine NaOH (1.14 mL, 1 ekviv.) u vodi / MeCN (3:1, 5 mL), a dobivena otopina je zamrznuta i liofilizirana do nastanka natrijeve soli 1034 spoja iz naslova (56 mg, 33% donos) u obliku bijele krute tvari.
PRIMJER 3 (UNOS 1041)
3-{4-[2-(11-Etil-6,11-dihidro-5-metil-6-okso-5H-dipirido[3,2-b:2',3'-e][1,4]diazepin-8-il)etoksi]-3-metilfenil}-5-izoksazolkarboksilna kiselina
a) 4-(Metoksimetoksi)-3-metilbenzaldehid
Otopini 4-hidroksi-3-metilbenzaldehida (900 mg, 6.61 mmol) u CH2Cl2 (19 mL) je dodan Et3N (5.90 mL, 42.3 mmol) i klorometil metilni eter (2.00 mL, 26.3 mmol). Reakcijska smjesa je miješana na 25°C tijekom 16 sati. Reakcijska smjesa je razrijeđena sa EtOAc i u slijedu isprana sa 1N vodene otopine HCl, zasićenom vodenom otopinom NaHCO3, vodom i fiziološkom otopinom, isušena (MgSO4), filtrirana i koncentrirana pod sniženim tlakom. Ostatak je pročišćen fleš kromatografijom (Heksan:EtOAc, 4:1) do nastanka spoja iz naslova (630 mg, 53% donos) u obliku bistrog ulja.
b) 4-(Metoksimetoksi)-3-metilbenzaldehid oksim
Et3N (1.68 mL, 12.0 mmol) i hidroksilamin hidroklorid (320 mg, 4.64 mmol) su dodani otopini 4-(metoksimetoksi)-3-metilbenzaldehida (620 mg, 3.44 mmol) u 1,4-dioksanu (12 mL). Reakcijska smjesa je izložena ultrazvuku tijekom 10 minuta i miješana na 25°C tijekom 3 dana. Reakcijska smjesa je razrijeđena sa EtOAc i isprana u slijedu sa vodom i fiziološkom otopinom, isušena (MgSO4), filtrirana i koncentrirana pod sniženim tlakom. Ostatak je pročišćen fleš kromatografijom (Heksan:EtOAc, 3:1) do nastanka spoja iz naslova (580 mg, 86% donos) u obliku prozirne gume.
c) Etil 3-[4-(metoksimetoksi)-3-metilfenil]-5-izoksazolkarboksilat
Etilni propiolat (0.60 mL, 5.88 mmol) i 6% W/V NaOCl otopina u vodi (10.8 mL) su dodani otopini 4-(metoksimetoksi)-3-metil-benzaldehidnog oksima (570 mg, 2.92 mmol) u THF (12 mL). Reakcijska smjesa je miješana na temperaturi od 25°C tijekom 2 sata, zatim je razrijeđena sa EtOAc. Dobivena otopina je isprana u slijedu sa 10% vodenom otopinom Na2S2O3, vodom i fiziološkom otopinom, isušena (MgSO4), filtrirana i koncentrirana pod sniženim tlakom do nastanka spoja iz naslova (745 mg, 88% donos) u obliku žute krute tvari.
d) Etil 3-(4-hidroksi-3-metilfenil)-5-izoksazolkarboksilat
Otopina etilnog 3-[4-(metoksimetoksi)-3-metilfenil]-5-izoksazolkarboksilata (725 mg, 2.49 mmol) i 4N vodena otopina HCl (6 mL) u THF (10 mL) su miješane na 25°C tijekom 16 sati. Reakcijska smjesa je razrijeđena sa EtOAc i isprana u slijedu sa vodom i fiziološkom otopinom, isušena (MgSO4), filtrirana i koncentrirana pod sniženim tlakom do nastanka spoja iz naslova (434 mg, 70% donos) u obliku žute krute tvari.
f) Etil 3-{4-[2-(11-etil-6,11-dihidro-5-metil-6-okso-5H-dipirido[3,2-b:2',3'-e][1,4]diazepin-8-il)etoksi]-3-metilfenil}-5-izoksazolkarboksilat
DEAD (55 μL, 0.35 mmol) je dodavan tijekom 30 minuta otopini 11-etil-5,11-dihidro-8-(2-hidroksietil)-5-metil-6H-dipirido[3,2-b:2',3'-e][1,4]diazepin-6-on (70.0 mg, 0.23 mmol), etil 3-(4-hidroksi-3-metilfenil)-5-izoksazolkarboksilata (86.5 mg, 0.35 mmol) i PPh3 (91.8 mg, 0.35 mmol) u THF (2 mL) na 25°C. Reakcijska smjesa je miješana na 25°C tijekom 18 sati. Smjesa je koncentrirana pod sniženim tlakom. Ostatak je pročišćen fleš kromatografijom (CH2Cl2:EtOAc, 10:1) do nastanka spoja iz naslova (55 mg, 45% donos).
f) 3-{4-[2-(11-Etil-6,11-dihidro-5-metil-6-okso-5H-dipirido[3,2-b:2',3'-e][1,4]diazepin-8-il)etoksi]-3-metilfenil}-5-izoksazolkarboksilna kiselina
Otopina etilnog 3-{4-[2-(11-etil-6,11-dihidro-5-metil-6-okso-5H-dipirido[3,2-b:2',3'-e][1,4]diazepin-8-il)etoksi]-3-metilfenil}-5-izoksazolkarboksilata (50.0 mg, 0.090 mmol) i 1N vodene otopine NaOH (0.90 mL, 0.90 mmol) u THF (2 mL) i MeOH (0.5 mL) je miješana na 25°C tijekom 1 sata. Reakcijska smjesa je koncentrirana pod sniženim tlakom, zakiseljena 4N vodenom otopinom HCl i ekstrahirana sa EtOAc (1 x) i CH2Cl2 (1 x). Kombinirani organski slojevi su isprani vodom i fiziološkom otopinom, isušeni (MgSO4), filtrirani i koncentrirani pod sniženim tlakom. Dobivena kruta tvar je triturirana sa EtOAc/ Heksanom do nastanka spoja iz naslova (40 mg, 85% donos) u obliku svijetložute krute tvari. Dodana je 1N otopina NaOH (78 μL, 0.078 rnmol) u otopinu spoja iz naslova (39.0 mg, 0.078 mmol) u THF (3 mL). Nakon 45 minuta, smjesa je koncentrirana. Ostatak je otopljen u vodi i MeCN, zatim je otopina zamrznuta i liofilizirana do nastanka odgovarajuće natrijeve soli spoja iz naslova 1041 (40.5 mg, 100% donos) u obliku bijele krute tvari.
PRIMJER 4 (UNOS 1046)
5-{4-[2-(11-Etil-6,11-dihidro-5-metil-6-okso-5H-dipirido[3,2-b:2',3'-e][1,4]diazepin-8-il)etoksi]-3-metilfenil}-2-furankarboksilna kiselina
a) 5-(4-Hidroksi-3-metilfenil)-2-furankarboksaldehid
Pd(PPh3)4 (69.3 mg, 0.06 mmol) je dodan degaziranoj (N2 tijekom 15 min) otopini 4-bromo-2-metilfenola (225 mg, 1.20 mmol), 2-formilfuran-5-boronske kiseline (177 mg, 1.26 mmol) i 0.4 M vodene otopine Na2CO3 (6 mL) u MeCN (12 mL). Smjesa je zagrijavana do refluksa tijekom 12 sati. Vruća smjesa je filtrirana do polovine volumena i razrijeđena je sa EtOAc. Dobivena otopina je isprana sa vodom i fiziološkom otopinom, isušena (MgSO4), filtrirana i koncentrirana pod sniženim tlakom. Ostatak je pročišćen fleš kromatografijom (Heksan:EtOAc, 7:3) do nastanka spoja iz naslova (115 mg, 47% donos) u obliku žute krute tvari.
b) 11-Etil-5,11-dihidro-8-{2-[4-(5-formil-2-furanil)-2-metilfenoksi]etil}-5-metil-6H-dipirido[3,2-b:2',3'-e][1,4]diazepin-6-on
DIAD (107 μl, 0.54 mmol) je dodavan kap po kap otopini 11-etil-5,11-dihidro-8-(2-hidroksietil)-5-metil-6H-dipirido[3,2-b:2',3'-e][1,4]diazepin-6-ona (135 mg, 0.45 mmol), 5-(4-hidroksi-3-metilfenil)-2-furankarboksaldehida (110 mg, 0.54 mmol) i PPh3 (143 mg, 0.54 mmol) u THF (4 mL) na 25°C. Reakcijska smjesa je miješana na 25°C tijekom 18 sati. Smjesa je koncentrirana pod sniženim tlakom. Ostatak je pročišćen fleš kromatografijom (HeksanrEtOAc, 3:2) do nastanka spoja iz naslova (147 mg, 67% donos) u obliku blijedožute pjene.
c) 5-{4-[2-(11-Etil-6,11-dihidro-5-metil-6-okso-5H-dipirido[3,2-b:2',3'-e][1,4]diazepin-8-il)etoksi]-3-metilfenil}-2-furankarboksilna kiselina
Otopina NaClO2 (13.7 mg, 0.15 mmol) u vodi (0.5 mL) je dodavana tijekom 10 minuta ledom ohlađenoj otopini 11-etil-5,11-dihidro-8-{2-[4-(5-formil-2-furanil)-2-metilfenoksi]etil}-5-metil-6H-dipirido[3,2-b:2',3'-e][1,4]diazepin-6-ona 57.0 mg, 0.12 mmol), sulfamatne kiseline (16.7 mg, 0.17 mmol) i vodenoj otopini NaH2PO4 (63.2 mg, 0.46 mmol u 0.5 mL vode) u 1,4-dioksanu (2 mL). Smjesa je miješana na 0°C tijekom 15 minuta, zatim je dodan Na2SO3 (17.3 mg, 0.14 mmol). Nakon 15 minuta, reakcijska smjesa je održavana kiselom (pH 4) sa 1N vodenom otopinom HCl i ekstrahirana sa CH2Cl2 (50 mL). Organski sloj je ispran sa vodom (15 mL) i fiziološkom otopinom (15 mL), isušen (MgSO4), filtriran i koncentriran pod sniženim tlakom. Ostatak je pročišćen HPLC reverzne faze (CombiPrep ODS-AQ 50 x 20 mm, 5 μ, 120 A, MeCN / voda + 0.10% TFA) do nastanka spoja iz naslova 1046 (34 mg). Kiselina je obrađena sa 1N vodenom otopinom NaOH (67 μL, 1 ekviv.) u vodi (15 mL) i MeCN (10 mL), a dobivena otopina je zamrznuta i liofilizirana do nastanka natrijeve soli spoja iz naslova 1046 (33 mg, 53% donos) u obliku bijele krute tvari.
PRIMJER 5 (UNOS 1047)
5-{4-[2-(11-Etil-6,11-dihidro-5-metil-6-okso-5H-dipirido[3,2-b:2',3'-e][1,4]diazβpin-8-il)etoksi]fenil}-2-metil-3-furankarboksilna kiselina
a) Etil 5-(4-aminofenil)-2-metil-3-furankarboksilat
Smjesa etil 2-metil-5-(4-nitrofenil)-3-furankarboksilat (500 mg, 1.82 mmol), željeznog praha (325 okna, 811 mg, 14.5 mmol) i 1N vodene otopine Hcl (0.36 mL, 0.36 mmol) u EtOH (5 mL) je zagrijavana do refluksa tijekom 2 sata. Reakcijska smjesa je filtrirana i koncentrirana pod sniženim tlakom do nastanka spoja iz naslova (396 mg, 89% donos) u obliku smeđeg ulja.
b) Etil 5-(4-hidroksifenil)-2-metil-3-furankarboksilat
Otopina NaNO2 (111 mg, 1.61 mmol) u vodi (1 mL) je dodavana tijekom 5 minuta u ledom ohlađenu suspenziju etilnog 5-(4-aminofenil)-2-metil-3-furankarboksilata (395 mg, 1.61 mmol) u IM vodenoj otopini H2SO4 (12 mL). Reakcijska smjesa je miješana na 0°C tijekom 20 minuta, zatim je zagrijavana do 90°C tijekom 1 sata. Ohlađena smjesa je ekstrahirana sa EtOAc. Organski sloj je ispran vodom (2 x) i fiziološkom otopinom, isušen (MgSO4), filtriran i koncentriran pod sniženim tlakom do nastanka spoja iz naslova (78 mg, 20% donos) u obliku bijele krute tvari.
c) Etil 5-{4-[2-(11-Etil-6,11-dihidro-5-metil-6-okso-5H-dipirido[3,2-b:2',3'-e][1,4]diazepin-8-il)etoksi]fenil}-2-metil-3-furankarboksilat
DIAD (60 μL, 0.31 mmol) je dodavan kap po kap otopini 11-etil-5,11-dihidro-8-(2-hidroksietil)-5-metil-6H-dipirido[3,2-b:2',3'-e][1,4]diazepin-6-ona (75.8 mg, 0.25 mmol), etil 5-(4-hidroksifenil)-2-metil-3-furankarboksilata (75 mg, 0.30 mmol) i PPh3 (80.0 mg, 0.30 mmol) u THF (3 mL) na 25°C. Reakcijska smjesa je miješana na 25°C tijekom 48 sati. Smjesa je koncentrirana pod sniženim tlakom. Ostatak je pročišćen fleš kromatografijom (HeksanrEtOAc, 3:2) do nastanka spoja iz naslova (64 mg, 48% donos) u obliku žutog ulja.
d) 5-{4-[2-(11-Etil-6,11-dihidro-5-metil-6-okso-5H-dipirido[3,2-b:2',3'-e][1,4]diazepin-8-il)etoksi]fenil}-2-metil-3-furankarboksilna kiselina
Smjesa etil 5-{4-[2-(11-etil-6,11-dihidro-5-metil-6-okso-5H-dipirido[3,2-b:2',3'-e][1,4]diazepin-8-il)etoksi]fenil}-2-metil-3-furankarboksilata (64.0 mg, 0.12 mmol) i 1 N vodene otopine NaOH (2.00 mL, 2.00 mmol) u MeOH (2 mL) i THF (2 mL) je miješana na 25°C tijekom 3 sata. Reakcijska smjesa je koncentrirana pod sniženim tlakom. Ostatak je razrijeđen vodom, a dobivena otopina je isprana sa Et2O (3 x). Vodeni sloj je zakiseljen sa 1N vodene otopine HCl (pH 3) i ekstrahiran sa EtOAc. Organski sloj je ispran vodom i fiziološkom otopinom, isušen (MgSO4), filtriran i koncentriran pod sniženim tlakom. Spoj iz naslova (53 mg, 0.11 mmol) je suspendiran u vodi (5 mL) i obrađen sa 0.1 N vodenom otopinom NaOH (1.06 mL, 0.11 mmol). Smjesa je razrijeđena sa MeCN (2 mL), a dobivena otopina je zamrznuta i liofilizirana do nastanka odgovarajuće natrijeve soli spoja iz naslova 1047 (50 mg, 79% donos) u obliku svijetložute krute tvari.
PRIMJER 6 (UNOS 1076)
11-Etil-5,11-dihidro-5-metil-8-{2-[2-inetil-4-(4-metil-3-piridinil)fenoksi]etil)-SH-dipirido[3,2-b:2',3'-e][1,4]diazepin-6-on
Smjesa 2-{4-[2-(etil-6,11-dihidro-5-metil-6-okso-5H-dipirido[3,2-b:2',3'-e]diazepin-8-il)etoksi]-3-metilfenil}-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksoborolan (200 mg, 0.39 mmol), 3-bromo-4-metilpiridin (86.9 mg, 0.51 mmol) i K3POa (248 mg, 1.17 mmol) u 1,4-dioksanu (8.0 mL) je degazirana sa N2 tijekom 45 minuta. Zatim su dodani PdCl2 (dppf) (1:1 kompleks sa CH2Cl2, 28.4 mg, 38.9 μmol) i dppf (21.6 mg, 38.9 μmol) i reakcijska smjesa je zagrijavana pod atmosferom N2 na 100°C tijekom 16 sati. Ohlađena reakcijska smjesa razrijeđena sa EtOAc (25 mL) je filtrirana. Filtrat je koncentriran pod sniženim tlakom. Ostatak je pročišćen fleš kromatografijom (EtOAc:Heksan, 4:1 do EtOAc) do nastanka spoja iz naslova 1076 (154 mg, 82% donos) u obliku bijele krute tvari.
PRIMJER 7 (UNOS 1077)
11-Etil-5,11-dihidro-5-metil-8-{2-[2-metil-4-(4-metil-1-oksido-3-piridinil)fenoksi]etil}-6H-dipirido[3,2-b:2',3'-
e][1,4]diazepin-6-on
Otopina 5,11-dihidro-5-metil-8-{2-[2-metil-4-(4-metil-3-piridinil)fenoksi]etil}-6H-dipirido[3,2-b:2',3'-e] [1,4]diazepin-6-ona (114 mg, 0.24 mmol) i MCPBA (62.6 mg, 0.31 mmol) u CH2Cl2 (10 mL) je miješana na sobnoj temperaturi tijekom 2 sata. Reakcijska smjesa je razrijeđena sa EtOAc (50 mL), a dobivena otopina je isprana sa 10% vodenom otopinom Na2S2O3 (3 x 10 mL), vodenom otopinom NaHCO3 (3 x 10 mL), vodom (10 mL) i fiziološkom otopinom (10 mL), zatim je isušena (MgSO4), filtrirana i koncentrirana pod sniženim tlakom. Ostatak je pročišćen fleš kromatografijom do nastanka spoja iz naslova 1077 (55 mg, 47% donos) u obliku bijele krute tvari.
PRIMJER 8 (UNOS 1090)
11-Etil-5,11-dihidro-5-metil-8-{2-[4-(4-piridinil)-fenoksi]etil}-6H-dipirido[3,2-b:2',3'-e][1,4]diazepin-6-on
a) 4-[4-(Fenilmetoksi)fenil]piridin
Pd(PPh3)4 (10.0 mg, 0.01 mmol) je dodan degaziranoj (N2) smjesi 4-(fenilmetoksi)fenilboronske kiseline (230 mg, 1.01 mmol), 4-bromopiridin hidrobromida (194 mg, 1.00 mmol) i 1 M vodene otopine Na2CO3 (4.0 mL) u MeCN (4 mL). Reakcijska smjesa je zagrijavana na 85°C tijekom 5 sati. Ohlađena suspenzija je filtrirana, a dobivena kruta tvar je isprana sa vodenom otopinom MeCN. Filtrat je ekstrahiran sa CH2Cl2. Organski sloj je isušen (MgSO4), filtriran i koncentriran pod sniženim tlakom. Ostatak je pročišćen fleš kromatografijom (EtOAc) i kombiniran sa krutom tvari dobivenom filtracijom, do nastanka spoja iz naslova (247 mg, 94% donos) u obliku bijele krute tvari.
b) 4-(4-Hidroksifenil)piridin
Otopina 4-[4-(fenilmetoksi)fenil]piridina (120 mg, 0.46 mmol), Pd(OH)2/C (20% w/w, 10 mg) i 1.0 M vodene otopine HCl (0.5 mL) u MeOH je miješana pod atmosferom vodika (50 psi) tijekom 17 sati na temperaturi od 25°C. Katalizator je uklonjen filtracijom, Et3N (0.1 mL) je dodan i filtrat je koncentriran pod sniženim tlakom. Ostatak je obrađen sa vrućim THF. Dobivena suspenzija je filtrirana, a filtrat je koncentriran pod sniženim tlakom do nastanka spoja iz naslova (69 mg, 88% donos) u obliku bež krute tvari.
c) 11-Etil-5,11-dihidro-5-metil-8-{2-[4-(4-piridinil)-fenoksi]etil}-6H-dipirido[3,2-b:2',3'-e][1,4]diazepin-6-on
Otopina DIAD (96.9 μL, 0.50 mmol) u THF (0.5 mL) je dodavana kap po kap otopini 11-etil-5,11-dihidro-8-(2-hidroksietil)-5-metil-6H-dipirido[3,2-b:2',3'-e][1,4]diazepin-6-ona (100 mg, 0.33 mmol), 4-(4-hidroksifenil)piridina (61.0 mg, 0.36 mmol) i PPh3 (132 mg, 0.50 mmol) u THF (5.0 mL) na 25°C. Smjesa je miješana na 25°C tijekom 16 sati. Reakcijska smjesa je koncentrirana pod sniženim tlakom, a ostatak je pročišćen fleš kromatografijom (EtOAc do EtOAc: THF, 4:1) do nastanka spoja iz naslova 1090 (70 mg, 46% donos).
PRIMJER 9 (UNOS 1091)
11-Etil-5,11-dihidro-5-metil-8-(2-[4-(1-oksido-4-piridinil)-fenoksi]etil}-6H-dipirido[3,2-b:2',3'-e][1,4]diazepin-6-on
Otopina 11-etil-5,11-dihidro-5-metil-8-{ 4-[4-(4-piridinil)fenoksi]etil}-6H-dipirido[3,2-b:2',3'-e][1,4]diazepin-6-ona (45.0 mg, 0.10 mmol) i MCPBA (37.0 mg, 0.18 mmol) u CH2Cl2 (7 mL) je miješana na 25°C tijekom 2 sata. Reakcijska smjesa je koncentrirana pod sniženim tlakom, a ostatak je pročišćen HPLC reverzne faze (CombiPrep ADS-AQ 50 x 20 mm, 5 μ, 120 A, MeCN + 0.10% TFA / voda + 0.10% TFA) do nastanka spoja 1091 (25 mg, 54% donos) u obliku bijele krute tvari.
PRIMJER 10 (UNOS 1093)
8-{2-[4-(2-Amino-4-tiazolil)-2-metilfenoksi]etxl)-11-etil-5,11-dihidro-5-metil-6H-dipirido[3,2-b:2',3'-β][1,4]diazepin-6-on
a) 4-(2-Amino-4-tiazolil)-2-metilfβnol
Tiourea (79.8 mg, 1.05 mmol) je dodavana otopini 2-bromo-1-(4-hidroksi-3-metilfenil)etanona (200 mg, 0.87 mmol) u 1,4-dioksanu (15 mL). Reakcijska smjesa je miješana na temperaturi od 25°C tijekom 24 sata. Dobivena suspenzija je filtrirana, a kruta tvar je isprana sa 1,4-dioksanom i isušena pod sniženim tlakom. Kruta tvar je suspendirana u vodi (30 mL), dodana je pH 7 puferska otopina (15 mL) i smjesa je ekstrahirana s EtOAc (3 x 50 mL). Kombinirani organski slojevi su u slijedu isprani vodom (20 mL) i fiziološkom otopinom (20 mL), isušeni (MgSO4), filtrirani i koncentrirani pod sniženim tlakom. Ostatak je pročišćen fleš kromatografijom (Heksan:EtOAc, 1:1) do nastanka spoja iz naslova (180 mg, 100% donos).
b) 8-{2-[4-(2-Amino-4-tiazolil)-2-metilfenoksi]etil)-11-etil-5,11-dihidro-5-metil-6H-dipirido[3,2-b:2',3'-e][1,4]diazepin-6-on
DEAD (192 mg, 1.10 mmol) je dodavan kap po kap u ledom ohlađenu otopinu 11-etil-5,11-dihidro-8-(2-hidroksietil)-5-metil-6H-dipirido[3,2-b:2',3'-e][1,4]diazepin-6-ona (274 mg, 0.92 mmol, 4-(2-amino-4-tiazolil)-2-metilfenola (190 mg, 0.92 mmol) i PPh3 (289 mg, 1.10 mmol) u THF (10 mL). Reakcijska smjesa je miješana na temperaturi od 25°C tijekom 2 sata, potom je koncentrirana pod sniženim tlakom. Ostatak je pročišćen HPLC reverzne faze (CombiPrep ADS-AQ 50 x 20 mm, 5 μ, 120 A, MeCN + 0.10% TFA / voda + 0.10% TFA) do nastanka soli trifluorooctene kiseline spoja iz naslova 1093 (119 mg, 27% donos) u obliku bijele krute tvari.
PRIMJER 11 (UNOS 1094)
11-Etil-5,11-dihidro-β-{2-[4-(lH-imidazol-4-il)-2-metilfenoksi]etil)-5-metil-6H-dipirido[3,2-b:2',3'-e][1,4]diazepin-6-on
a) 2-Metil-4-[1-(trifenilmetil)-1H-imidazol-4-il]fenol
Otopina 2-bromo-1-(4-hidroksi-3-metilfenil)etanona (400 mg, 1.75 mmol) u formamidu (10 rnL) je miješana na 190°C tijekom 5 sati. Suvišak formamida je destiliran pod sniženim tlakom. Ostatak je obrađen sa EtOAc (50 mL), a dobivena otopina je isprana u slijedu sa pH 7.0 puferskom otopinom (10 mL), vodom (10 mL) i fiziološkom otopinom (10 mL), zatim je isušena (MgSO4, filtrirana i koncentrirana pod sniženim tlakom. Otopina ostatka, Et3N (0.88 g, 8.73 mmol) i trifenilmetilnog klorida (584 mg, 2.10 mmol) u DMF (10 mL) je miješana na 60°C tijekom 3 sata. Reakcijska smjesa je ohlađena na 25°C, zakiseljena 1.0 N vodenom otopinom HCl i razriješena sa EtOAc (200 mL). Dobivena smjesa je isprana u slijedu sa vodom (3 x 50 mL) i fiziološkom otopinom (50 mL), zatim je isušena (MgSO4), filtrirana i koncentrirana pod sniženim tlakom. Ostatak je pročišćen fleš kromatografijom (Heksan:EtOAc, 1:1) do nastanka spoja iz naslova (524 g, 71% donos).
b) 11-Etil-5,11-dihidro-8-{2-{2-metil-4-[1-(trifenilmetil)-1H-imidazol-4-il]fenoksi}etil)-5-metil-6H-dipirido[3,2-b:2',3'-e][1,4]diazepin-6-on
DEAD (90.7 μL, 0.58 mmol) je dodavan kap po kap otopini 11-etil-5,11-dihidro-8-(2-hidroksietil)-5-metil-6H-dipirido[3,2-b:2',3'-e][1,4]diazepin-6-ona (143 mg, 0.48 mmol), 2-metil-4-[1-(trifenilmetil)-1H-imidazol-4-il)]fenola (200 mg, 0.48 mmol) i PPh3 (151 mg, 0.58 mmol) u THF (10 mL) na 25°C. Nakon miješanja tijekom 2 sata na 25°C, smjesa je koncentrirana pod sniženim tlakom. Ostatak je pročišćen fleš kromatografijom (CH2Cl2:MeOH, 95:5) do nastanka spoja iz naslova (180 mg, 54% donos).
c) 11-Etil-5,11-dihidro-8-{2-[4-(1H-imidazol-4-il)-2-metilfenoksi]etil}-5-metil-5H-dipirido[3,2-b:2',3'-e][1,4]diazepin-6-on
Otopina 11-etil-5,11-dihidro-8-{2-{2-metil-4-[1-(trifenilmetil)-1H-imidazol-4-il] fenoksi}etil}-5-metil-6H-dipirido [3,2-b:2’,3’-e][1,4]diazepin-6-ona (180 mg, 0.26 mmol) i trifluorooctene kiseline (8.0 mL) u CH2Cl2 (8.0 mL) je miješana na 25°C tijekom 3 sata. Reakcijska smjesa je koncentrirana pod sniženim tlakom. Ostatak je pročišćen HPLC reverzne faze (CombiPrep ADS-AQ 50 x 20 mm, 5 μ, 120 A, MeCN + 0.10% TFA/voda + 0.10% TFA) do nastanka trifluoroacetata spoja iz naslova 1094 (82 mg, 70% donos) u obliku bijele krute tvari.
PRIMJER 12 (UNOS 1095)
11-Etil-5,11-dihidro-5-metil-8-{2-[2-metil-4-(1-metil-1H-imidazol-4-il)fenoksi]etil}-6H-dipirido[3,2-b:2',3'-e][1,4]diazepin-6-on
60% disperzija NaH u ulju (10.5 mg, 0.26 mmol) je dodana u ledom ohlađenu otopinu spoja 1094 (54.5 mg, 0.12 mmol) u THF (3.0 mL). Nakon 30 min, dodan je Mel (37 mg, 0.26 mmol) i smjesa je miješana na 25°C tijekom 2 sata. Reakcijskoj smjesi je dodano nekoliko kapi AcOH. Smjesa je koncentrirana pod sniženim tlakom i pročišćena HPLC reverzne faze (CombiPrep ADS-AQ 50 x 20 mm, 5 μ, 120 A, MeCN + 0.10% TFA / voda + 0.10% TFA) do nastanka trifluoroacetata spoja iz naslova 1095 (31 mg, 5 6% donos), a koji sadrži 31% l-metil-1H-imidazol-5-il izomera.
PRIMJER 13 (UNOS 1096)
11-Etil-5,11-dihidro-8-{2-[4-(1H-imidazol-2-il)-2-metilfenoksi]etil}-5-metil-6H-dipirido[3,2-b:2',3'-e] [1,4]diazepin-6-on
a) 11-Etil-8-[2-(4-formil-2-metilfenoksi)etil]-5,11-dihidro-5-metil-6H-dipirido[3,2-b:2',3'-e][1,4]diazepin-6-on
Otopina DIAD (395 μL, 2.15 mmol) u THF (0.8 mL) je dodavana kap po kap otopini 11-etil-5,11-dihidro-8-(2-hidroksietil)-5-metil-6H-dipirido[3,2-b:2',3'-e][1,4] diazepin-6-ona (430 mg, 1.44 mmol), 4-hidroksi-3-metilbenzaldehida (200 mg, 1.47 mmol) i PPh3 (564 mg, 2.15 mmol) u THF (15 mL) na 25°C. Smjesa je miješana na 25°C tijekom 16 sati. Reakcijska smjesa je koncentrirana pod sniženim tlakom, a ostatak je pročišćen fleš kromatografijom (EtOAc:toluen, 1:3) do nastanka spoja iz naslova (385 mg, 64% donos).
b) 11-Etil-5,11-dihidro-8-{2-[4-(1H-imidazol-2-il)-2-metilfenoksi]etil}-5-metil-6H-dipirido[3,2-b:2',3'-e][1,4]diazepin-6-on
Otopina 11-etil-8-[2-(4-formil-2-metilfenoksi)etil]-5,11-dihidro-5-metil-6H-dipirido[3,2-b:2',3'-e][1,4]diazepin-6-ona (107 mg, 0.26 mmol), glioksala (40% w/w, 0.20 mL, 1.25 mmol), vodena otopina 15M NH4OH (3.0 mL) i NaOAc (84.0 mg, 1.02 mmol) u MeOH (6.0 mL) je miješana na 25°C tijekom 21 sata. Dodana je 1.0 M vodena otopina Na2CO3 i smjesa je ekstrahirana sa EtOAc (2 x). Kombinirani organski slojevi su isušeni, filtrirani i koncentrirani pod sniženim tlakom. Ostatak je pročišćen fleš kromatografijom (EtOAc do EtOAc:THF, 7:3) do nastanka spoja iz naslova 1096 (30 mg, 26% donos) u obliku svijetložute krute tvari
PRIMJER 14 (UNOS 1097)
11-Etil-5,11-dihidro-5-metil-8-{2-[2-metil-4-(1-metil-2H-imidazol-2-il)fenoksi]etil}-6H-dipirido[3,2-b:2',3'-e][1,4]diazepin-6-on
Smjesa 11-etil-5,11-dihidro-8-{2-[4-(lH-imidazol-2-il)-2-metilfenoksi]etil)-5-metil-gH-dipirido[3,2-b:2',3'-e][1,4]diazepin-6-ona (20.0 mg, 0.04 mmol), 5M vodene otopine NaOH (15 μL, 0.05 mmol) i Mel (10 μL, 0.16 mmol) u MeCN (2.0 mL) je miješana na 25°C tijekom 1 sata. Smjesa je koncentrirana pod sniženim tlakom, ulivena u vodu i ekstrahirana sa EtOAc (2 x). Kombinirani organski slojevi su isušeni (Na2SO4), filtrirani i koncentrirani pod sniženim tlakom. Ostatak je pročišćen putem HPLC reverzne faze (CombiPrep ADS-AQ 50 x 20 mm, 5 μ, 120 A, MeCN + 0.10% TFA / voda + 0.10% TFA) do nastanka trifluoroacetata spoja iz naslova 1097 (6.0 mg, 30% donos) u obliku bijele krute tvari.
PRIMJER 15 (UNOS 1098)
11-Etil-5,11-dihidro-8-{2-[4-(2H-imidazol-1-il)-2-metilfenoksi]etil}-5-metil-etil-dipirido[3,2-b:2',3'-e][1,4]diazepin-6-on
a) 8-[2-(4-Bromo-2-metilfenoksi)etil]-11-etil-5,11-dihidro-5-metil-6H-dipirido[3,2-b:2',3'-e][1,4]diazepin-6-on
Otopina DIAD (0.44 mL, 2.40 mmol) u THF (1.0 mL) je dodavana kap po kap ledom ohlađenoj otopini 11-etil-5,11-dihidro-8-(2-hidroksietil)-5-metil-6H-dipirido[3,2-b:2',3'-e][1,4]diazepin-6-ona (480 mg, 1.61 mmol), 4-bromo-2-metilfenola (318 mg, 1.70 mmol) i PPh3 (629 mg, 2.40 mmol) u THF (20 mL) na 25°C. Smjesa je miješana na 0°C tijekom 3 sata. Reakcijska smjesa je koncentrirana pod sniženim tlakom, a ostatak je pročišćen fleš kromatografijom (Heksan:EtOAc, 7:3) do nastanka spoja iz naslova (437 mg, 58% donos) u obliku bijele krute tvari.
b) Etil-5,11-dihidro-8-{2-[4-(lH-imidazol-1-il)-2-metilfenoksi]etil}-5-metil-6H-dipirido[3,2-b:2',3'-e][1,4]diazepin-6-on
Otopina 8-[2-(4-bromo-2-metilfenoksi)etil]-11-etil-5, 11-dihidro-5-metil-6H-dipirido[3,2-b:2',3'-e][1,4]diazepin-6-ona (30 mg, 0.06 tnmol), imidazola (7.0 mg, 0.10 iranol), CuBr (2 mg, 0.014 mmol) i CsCO3 (23 mg, 0.07 mmol) u nitrobenzenu (0.8 mL) je otopljena pod vakuumom i argonom. Otopina je zagrijavana na 180°C tijekom 36 sati. Smjesa je razrijeđena sa CH2Cl2 i filtrirana. Dobivena otopina je isprana vodom, isušena (Na2SO4), filtrirana i koncentrirana pod sniženim tlakom. Ostatak je pročišćen fleš kromatografijom (EtOAc do THF:EtOAc, 1:3) potom HPLC reverzne faze (CombiPrep ADS-AQ 50 x 20 mm, 5 μ, 120 A, MeCN + 0.10% TFA / voda + 0.10% TFA) do nastanka trifluoroacetata spoja iz naslova 1098 (28 mg, 77% donos) u obliku žute gume.
PRIMJER 16 (UNOS 1099)
11-Etil-5,11-dihidro-5-metil-8-{2-[2-metil-4-(4-oksazolil)-fenoksi]etil}-6H-dipirido[3,2-b:2',3'-e][1,4]diazepin-6-on
a) 4-(4-oksazolil)-2-metilfenol
Otopina 2-bromo-1-(4-hidroksi-3-metilfenil)etanona (200 mg, 0.87 mmol) u formamidu (10 mL) je zagrijavana na 110°C tijekom 24 sata. Suvišak formamida je uklonjen destilacijom pod sniženim tlakom. Dobiveni ostatak je razdijeljen između pH 7.0 puferske otopine (10 mL) i EtOAc (50 mL). Organski sloj je ispran vodom (10 mL) i fiziološkom otopinom (10 mL), isušen (MgSO4), filtriran i koncentriran pod sniženim tlakom. Ostatak je pročišćen fleš kromatografijom (Heksan:EtOAc, 1:1) do nastanka spoja iz naslova (51 mg, 33% donos).
b) 11-Etil-5,11-dihidro-5-metil-8-{2-[2-metil-4-(4-oksazolil)-fenoksi]etil}-6H-dipirido[3,2-b:2',3'-e][1,4]diazepin-6-on
DEAD (51.0 mg, 0.29 mmol) je dodavan kap po kap otopini 11-etil-5, 11-dihidro-8-(2-hidroksietil)-5-metil-6H-dipirido[3,2-b:2',3'-e][1,4]diazepin-6-ona (72.8 mg, 0.24 mmol), 4-(4-oksazolil)-2-metilfenola (51.0 mg, 0.29 mmol) i PPh3 (76.8 mg, 0.29 mmol) u THF (4 mL) na 25°C. Nakon miješanja tijekom 2 sata na 25°C, smjesa je koncentrirana pod sniženim tlakom. Ostatak je pročišćen fleš kroraatografijom (CH2Cl2: aceton, 95:5) do nastanka spoja iz naslova 1099 (23.3 mg, 21% donos) u obliku svijetložute krute tvari.
PRIMJER 17 (UNOS 2001)
3'-[2-(11-Etil-6,11-dihidro-5-metil-6-okso-5H-dipirido[3,2-b:2',3'-e][1,4]diazepin-8-il)etoksi]-[1,1'-bifenil]-4-karboksilna kiselina
a) Metil 3'-hidroksi-[1,1'-bifenil]-4-karboksilat
Vodena otopina 0.4 M Na2CO3 (21.7 mL) je dodana otopini 3-bromofenola (500 mg, 2.89 mmol) i 4-boronobenzojeve kiseline (480 mg, 2.89 mmol) u MeCN (14.5 mL). Smjesa je otplinjena argonom (10 min), zatim je dodan Pd(PPh3)4 (168 mg, 0.14 mmol). Reakcijska smjesa je zagrijavana na 90°C tijekom 12 sati. Ohlađena smjesa je zakiseljena sa 1 N vodenom otopinom HCl i ekstrahirana sa EtOAc. Organski sloj je ispran fiziološkom otopinom, isušen (MgSO4), filtriran i koncentriran pod sniženim tlakom. Otopina ostatka u Et2O (150 mL) je obrađena sa suviškom eterske otopine CH2N2 (ca. 0.6 M), zatim je koncentrirana pod sniženim tlakom. Ostatak je pročišćen fleš kroraatografijom (Heksan:EtOAc, 85:15) do nastanka spoja iz naslova (375 mg, 57% donos) u obliku žute krute tvari.
b) Metil 3'-[2-(11-etil-6,11-dihidro-5-metil-6-okso-5H-dipirido[3,2-b:2',3'-e][1,4]diazepin-8-il)etoksi]-[1,1'-bifenil]-4-karboksilat
Otopina DEAD (84 μL, 0.54 mmol) u THF (0.5 mL) je dodavana tijekom 2 sata ledom ohlađenoj otopini 11-etil-5,11-dihidro-8-(2-hidroksietil)-5-metil-6H-dipirido[3, 2-b: 2',3'-e] [1,4]diazepin-6-ona (100 mg, 0.34 mmol), metilnog 3'-hidroksi-[1,1'-bifenil]-4-karboksilata (123 mg, 0.54 mmol) i PPh3 (141 mg, 0.54 mmol) u THF (3.4 mL). Reakcijska smjesa je miješana na 25°C tijekom 12 sati, zatim je koncentrirana pod sniženim tlakom. Ostatak je pročišćen fleš kromatografijom (toluen:EtOAc, 85:15) do nastanka spoja iz naslova (74 mg, 43% donos) u obliku bijele gumaste krute tvari.
c) 3'-[2-(11-Etil-6,11-dihidro-5-metil-6-okso-5H-dipirido[3,2-b:2',3'-e][1,4]diazepin-8-il)etoksi]-[1,1'-bifenil]-4-karboksilna kiselina
1 N vodena otopina NaOH (3.0 mL, 3.00 mmol) je dodana otopini metilnog 3'-[2-(11-etil-6,11-dihidro-5-metil-6-okso-5if-dipirido[3,2-b:2',3'-e] [1,4]diazepin-8-il)etoksi]-[1,l'-bifenil]-4-karboksilata (74 mg, 0.15 mmol) u 2:1 smjesi THF i MeOH (3.4 mL). Smjesa je miješana na 25°C tijekom 2 sata. Dobivena otopina je zakiseljena sa 1 N vodenom otopinom HCl i smjesa je ekstrahirana sa EtOAc (3 x). Kombinirani organski slojevi su isprani fiziološkom otopinom, isušeni (MgSO4), filtrirani i koncentrirani pod sniženim tlakom do nastanka spoja iz naslova 2001 (35 mg, 49% donos) u obliku bijele krute tvari.
PRIMJER 18 (UNOS 3001)
4-{{4-[2-(11-Etil-6,11-dihidro-5-metil-6-okso-5H-dipiridot3,2-b:2',3'-e][1,4]diazepin-8-il)etoksi]-3-metilbenzoil}amino)-benzojeva kiselina
a) Metil 4-hidroksi-3-metilbenzoat
Otopina 4-hidroksi-3-metilbenzojeve kiseline (5.13 g, 33.7 mmol) i 12 N vodene otopine HCl (1.0 mL) u MeOH je zagrijavana do refluksa tijekom 16 sati. Ohlađena reakcijska smjesa je koncentrirana pod sniženim tlakom, a ostatak je obrađen sa EtOAc. Dobivena otopina je isprana sa zasićenom vodenom otopinom NaHCO3 i fiziološkom otopinom, isušena (MgSO4), filtrirana i koncentrirana pod sniženim tlakom. Ostatak je trituriran sa Heksanom:EtOAc (9:1) do nastanka spoja iz naslova (4.70 g, 84% donos) u obliku bež krute tvari.
b) Metil 4-[2-(11-etil-6,11-dihidro-5-metil-6-okso-5H-dipirido[3,2-b:2',3'-e][1,4]diazepin-8-il)etoksi]-3-metilbenzoata
Otopina DIAD (250 μL, 1.27 mmol) THF (1 mL) je dodavana kap po kap otopini 11-etil-5,11-dihidro-8-(2-hidroksietil)-5-metil-6H-dipirido[3,2-b:2',3'-e] [1,4]diazepin-6-ona (34 6 mg, 1.16 mmol), metil 4-hidroksi-3-metilbenzoata (212 mg, 1.27 mmol) i PPh3 (333 mg, 1.27 mmol) u THF (5 mL) na 25°C. Reakcijska smjesa je miješana na 25°C tijekom 1 sata. Smjesa je koncentrirana pod sniženim tlakom. Ostatak je pročišćen fleš kromatografijom (HeksanrEtOAc, 1:1) do nastanka spoja (471 mg, 91% donos) u obliku bijele krute tvari.
c) 4-[2-(11-Etil-6,11-dihidro-5-metil-6-okso-5H-dipirido[3,2-b:2',3'-e][1,4]diazepin-8-il)etoksi]-3-metilbenzojeva kiselina
Otopina metilnog 4-[2-(11-etil-6,11-dihidro-5-metil-6-okso-5H-dipirido[3,2-b:2',3'-e] [1,4]diazepin-8-il)etoksi]-3-metilbenzoata (471 mg, 1.05 mmol) i 1 N vodene otopine NaOH (5.0 mL, 5.0 mmol) u MeOH (10 mL) i THF (5 mL) je zagrijavana na 50°C tijekom 5 sati. 1 N vodena otopina HCl (6 mL) je dodavana ohlađenoj reakcijskoj smjesi. Dobivena suspenzija je filtrirana, a kruta tvar je isprana vodom i isušena do nastanka spoja iz naslova (382 mg, 83%) u obliku bijele krute tvari.
d) 4-[2-(11-Etil-6,11-dihidro-5-metil-6-okso-5H-dipirido[3,2-b:2',3'-e][1,4]diazepin-8-il)etoksi]-3-metilbenzoilni klorid
(COCl)2 (25 μL, 0.87 mmol) i DMF (10 μL) je dodano otopini 4--6,11-dihidro-5-metil-6-okso-5H-dipirido[3,2-b:2',3'-e] [1,4]diazepin-8-il)etoksi]-3-metilbenzojeve kiseline (52.8 mg, 0.12 mmol) u CH2Cl2 (5 mL). Reakcijska smjesa je zagrijavana do refluksa tijekom 1 sata. Ohlađena smjesa je koncentrirana pod sniženim tlakom do nastanka spoja iz naslova (55 mg, 100% donos), koji je korišten dalje bez pročišćavanja.
e) Metil 4-{{4-[2-(11-etil-6,11-dihidro-5-metil-6-okso-5H-dipirido[3,2-b:2',3'-β][1,4]diazepin-8-il)etoksi]-3-metilbenzoil}amino}benzoat
Otopina 4-[2-(11-etil-6,11-dihidro-5-metil-6-okso-5H-dipirido[3,2-b:2',3'-e][1,4]diazepin-8-il)etoksi]-3-metilbenzoilnog klorida (47.0 mg, 0.11 mmol), metil-4-arainobenzoata (15.8 mg, 0.11 mmol) i Et3N (15.3 μL, 0.11 mmol) u CH2Cl2 (4 mL) je miješana na 25°C tijekom 5 sati. Reakcijska smjesa je razrijeđena sa EtOAc, a dobivena otopina je isprana u slijedu sa vodenom otopinom NaHCO3 i fiziološkom otopinom, isušena (MgSO4), filtrirana i koncentrirana pod sniženim tlakom. Ostatak je pročišćen fleš kromatografijom (Heksan:EtOAc, 1:1) do nastanka spoja iz naslova (45 mg, 76% donos} u obliku bijele krute tvari.
f) 4-{{4-[2-(11-Etil-6,11-dihidro-5-metil-6-okso-5H-dipirido[3,2-b:2',3'-e][1,4]diazepin-8-il)etoksi]-3-metilbenzoil}amino}enzojeva kiselina
Smjesa metil 4-{{4-[2-(11-etil-6,11-dihidro-5-metil-6-okso-5H-dipirido[3,2-b:2',3'-e] [1,4]diazepin-8-il)etoksi]-3-metilbenzoil}amino}benzoata {43.0 mg, 0.076 mmol) i 1 N vodene otopine NaOH (0.5 mL, 0.5 mmol) u MeCN (4 mL) i vode (0.2 mL) je miješana na 25°C tijekom 48 sati. Reakcijska smjesa je koncentrirana pod sniženim tlakom, a ostatak vodene faze je zakiseljen sa 1N vodene otopine HCl. Dobivena suspenzija je filtrirana, a sakupljena kruta tvar isušena do nastanka spoja iz naslova 3001 (22 mg). Odgovarajuća natrijeva sol je dobivena obradom sa 1 N vodene otopine NaOH (18 mg, 42% donos) u obliku bijele krute tvari.
PRIMJER 19 (UNOS 3004)
4-[2-(11-Etil-6,11-dihidro-5-metil-6-okso-5H-dipirido[3,2-b:2',3'-e][1,4]diazepin-8-il)etoksi]-3-metil-N-(1-oksido-4-piridinil)benzamid
a) 4-[2-(11-Etil-6,11-dihidro-5-metil-6-okso-5H-dipirido[3,2-b:2',3'-e] [1,4] diazepin-8-il)etoksi]-3-N-(4-piridinil)benzamid
Otopina 4-[2-(11-etil-6,11-ciihidro-5-metil-6-okso-5H-dipirido[3,2-b:2',3'-e][1,4]diazepin-8-il)etoksi]-3-metilbenzoilnog klorida (47.4 mg, 0.11 minol), 4-aminopiridina (9.88 mg, 0.11 mmol) i Et3N (15.3 μL, 0.11 mmol) u CH2Cl2 (4 mL) je miješana na 25°C tijekom 5 sati. Reakcijska smjesa je razrijeđena sa EtOAc, a dobivena otopina je isprana u slijedu sa zasićenom vodenom otopinom NaHCO3 i fiziološkom otopinom, isušena (MgSO4), filtrirana i koncentrirana pod sniženim tlakom do nastanka spoja iz naslova (58 mg, 100% donos) u obliku bezbojnog ulja.
b) 4-[2-(11-Etil-6,11-dihidro-5-metil-6-okso-5H-dipirido[3,2-b:2',3'-e][1,4]diazepin-8-il)etoksi]-3-metil-N-(1-oksido-4-piridinil)benzamid
Otopina 4-[2-(11-etil-6,11-dihidro-5-metil-6-okso-5H-dipirido[3,2-b:2',3'-e][1,4]diazepin-8-il)etoksi]-3-N-(4-piridinil)benzamida (52.0 mg, 0.10 mmol) i 80% MCPBA (35 mg, 0.16 mmol) u CH2Cl2 (4 mL) je miješana na 25°C tijekom 4 sata. Dodana je zasićena vodena otopina NaHCO3 i faze su razdvojene. Organski sloj je isušen (MgSO4), filtriran i koncentriran pod sniženim tlakom. Ostatak je pročišćen HPLC reverzne faze (CombiPrep ODS-AQ 50 x 20 mm, 5 μ, 120 A) primjenom gradijenta MeCN/voda koji sadrži TFA (0.06%) do nastanka spoja iz naslova 3004 (19 mg, 36%) u obliku bijele krute tvari.
PRIMJER 20 (UNOS 3022)
4-{{4-[2-(11-Etil-6,11-dihidro-5-metil-6-okso-5H-dipirido[3,2-b:2',3'-e][1,4]diazepin-8-il)etoksi]-3-metilfenil}-aminojbenzojeva kiselina
a) 1,1-Dimetiletil N-{4-[2-(11-etil-6,11-dihidro-5-metil-6-okso-5H-dipirido[3,2-b:2',3'-e] [1,4]diazepin-8-il)etoksi]-3-metilfenil}karbamat
Otopina DIAD (258 μL, 1.31 nunol) u THF (4 mL) je dodavana tijekom 2 sata otopini 11-etil-5,11-dihidro-8-(2-hidroksietil)-5-metil-6H-dipirido[3,2-b:2',3'-e][1,4]diazepin-6-ona (300 mg, 1.01 mmol), 1,1-dimetiletil N-(4-hidroksi-3-metilfenil)karbamata (225 mg, 1.01 mmol) i PPh3 (343 mg, 1.31 mmol) u THF (12 mL) na 25°C. Reakcijska smjesa je miješana na 25°C tijekom 1 sata. Smjesa je koncentrirana pod sniženim tlakom. Ostatak je pročišćen fleš kromatografijom (Heksan:EtOAc, 7:3 do 1:1) do nastanka spoja iz naslova (230 mg, 45% donos) u obliku bijele krute tvari.
b) 11-Etil-5,11-dihidro-8-[2-(4-amino-2-metilfenoksi)etil]-5-metil-6H-dipirido[3,2-b:2',3'-e][1,4]diazepin-6-on
Smjesa 1,1-dimetiletil N-{4-[2-(11-etil-6,11-dihidro-5-metil-6-okso-5H-dipirido[3,2-b:2',3'-e][1,4]diazepin-8-il)etoksi]-3-metilfenil}karbamata (540 mg, 1.07 mmol) i 4 N HCl u 1,4-dioksanu (5.0 mL, 20 mmol) je miješana na 25°C tijekom 2 sata. Reakcijska smjesa je koncentrirana pod sniženim tlakom. Ostatak je obrađen vodom (6 mL), a dobivena otopina je isprana sa EtOAc. Vodeni sloj je održavan bazičnim (pH 9) sa 2 N vodenom otopinom NaOH i smjesa je ekstrahirana sa EtOAc. Organski sloj je isušen (MgSO4), filtriran i koncentriran pod sniženim tlakom do nastanka spoja iz naslova (398 mg, 92% donos) u obliku bež pjene.
c) Etil 4-{{4-[2-(11-etil-6,11-dihidro-5-metil-6-okso-5H-dipirido[3,2-b:2',3'-e][1,4]diazepin-8-il)etoksi]-3-metilfenil}amino}benzoat
Otplinjena otopina 11-etil-5,11-dihidro-8-[2-(4-amino-2-metilfenoksi)etil]-5-metil-6H-dipirido[3,2-b:2',3'-e][1,4]diazepin-6-ona (100 mg, 0.25 mmol), etil 4-bromobenzoata (61.0 μL, 0.37 mmol), t-BuONa (36.0, mg, 0.37 mmol), Pd2(dba)3 (2.5 mg, 2.7 μmol) i (+/-)-BINAP (5.0 mg, 8.0 μmol) u toluenu (8 mL) je zagrijavana do 105°C pod dušikom tijekom 48 sati. Ohlađena reakcijska smjesa je razrijeđena sa EtOAc, filtrirana kroz kratku ploču dijatomejske zemlje i koncentrirana pod sniženim tlakom. Ostatak je pročišćen fleš kromatografijom (Heksan:EtOAc, 1:1) do nastanka spoja iz naslova (55 mg, 40% donos) u obliku bijele krute tvari.
d) 4-{{4-[2-(11-Etil-6,11-dihidro-5-metil-6-okso-5H-dipirido[3,2-b:2',3'-e][1,4]diazepin-8-il)etoksi]-3-
metilfenil}-amino}benzojeva kiselina
Otopina etilnog 4-{{4-[2-(11-etil-6,11-dihidro-5-metil-6-okso-5H-dipirido[3,2-b:2f,3'-e][1,4]diazepin-8-il)etoksi]-3-metilfenil}amino}benzoata (55.0 mg, 0.10 mmol) i vodena otopina 1 N LiOH (1.0 mL, 1.0 mmol) u THF (3 mL) i MeOH (1 mL) je miješana na 25°C tijekom 18 sati. Reakcijska smjesa je održavana kiselom (pH 6.5) sa vodenom otopinom 1 N HCl i ekstrahirana sa EtOAc (2 x). Kombinirani organski slojevi su isušeni (MgSO4), filtrirani i koncentrirani pod sniženim tlakom. Ostatak je pročišćen HPLC reverzne faze (CombiPrep ODS-AQ 50 x 20 mm, 5 μ, 120 A) primjenom gradijenta MeCN/voda koji sadrži TFA (0.06%). Dobivena kruta tvar (sol trifluorooctene kiseline) je otopljena u EtOAc, a otopina je ekstrahirana sa vodenom otopinom 1.0 N HCl (2 x). Vrijednost pH kombiniranih vodenih slojeva je prilagođena na 6.0 do 6.5 sa vodenom otopinom 1 N NaOH, a dobivena otopina je ekstrahirana sa EtOAc (2 x). Kombinirani organski slojevi su isušeni (MgSO4), filtrirani i koncentrirani pod sniženim tlakom. Ostatak (17 mg, 32 μmol) je suspendiran u MeCN (3 mL), dodana je vodena otopina 0.02 N NaOH (1.62 mL, 32 μmol) i smjesa je ultrazvučno obrađena do nastanka homogene otopine. Otopina je zamrznuta i liofilizirana do nastanka natrijeve soli spoja iz naslova 3022 {15 mg, 29% donos) u obliku bijele krute tvari.
PRIMJER 21 (UNOS 4011)
4-[2-(11-Etil-6,11-dihidro-5-metil-6-okso-5H-dipirido[3,2-b:2',3'-β][1,4]diazepin-8-il)etoksi]-3-metilbenzojeva kiselina hidrazid
Otopina metilnog 4-[2-(11-etil-6,11-dihidro-5-metil-6-okso-5H-dipirido[3,2-b:2!,3'-e][1,4]diazepin-8-il)etoksi]-3-metilbenzoata (55.0 mg, 0.12 mmol) i hidrazina (130 μL, 4.14 mmol) u EtOH (10 mL) je zagrijavana pod refluksom tijekom 16 sati. Reakcijska smjesa je koncentrirana pod sniženim tlakom. Ostatak je pročišćen HPLC reverzne faze (CombiPrep ODS-AQ 50 x 20 mm, 5 μ, 120 A), primjenom gradijenta MeCN/voda koji sadrži TFA (0.06%) do nastanka spoja iz naslova 4011 (23 mg, 42%) u obliku soli trifluorooctene kiseline.
PRIMJER 22 (UNOS 4013)
4-[2-(11-Etil-6,11-dihidro-5-metil-6-okso-5H-dipirido[3,2-b:2',3'-e][1,4]diazepin-8-il)etoksi]-3-metil-N-(metilsulfonil)benzamid
Otopina 1.0 M otopine DCC u CH2Cl2 (0.25 mL, 0.25 mmol) je dodana smjesi 4-[2-(11-etil-6,11-dihidro-5-metil-6-okso-5H-dipirido[3,2-b:2',3'-e] [1,4]diazepin-8-il)etoksi]-3-metilbenzojeve kiseline (50.0 mg, 0.11 mmol), DMAP (24 mg, 0.19 mmol) i MeSO2NH2 (55 mg, 0.58 mmol) u THF (5 mL). Nakon miješanja na 25°C tijekom 72 sata, reakcijska smjesa je zakiseljena sa 1 N vodenom otopinom HCl i ekstrahirana sa EtOAc. Organski sloj je ispran sa fiziološkom otopinom, isušen (MgSO4), filtriran i koncentriran pod sniženim tlakom. Ostatak je pročišćen fleš kromatografijom (EtOAc:Heksan, 50% do 100% koji sadrži 1% AcOH) do nastanka spoja iz naslova 4013 (25 mg, 42% donos).
TABELA 1
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
TABELA 2
[image]
[image]
TABELA 3
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
TABELA 4
[image]
[image]
[image]
ISPITIVANJA REVERZNE TRANSKRIPTAZE (RT)
Ispitivanja su opisana u W0 01/96338, sadržaj kojeg je obuhvaćen referencom.
Rezultati su navedeni u Tabeli 5, u obliku IC50 (nM) i EC50 (nM).
Legenda tabele:
IC50: A=>100nM; B = 100 nM-50nM i EC50 (nM);
EC50: A=>50nM; B = 50nM-10nM; C=<10nM; i
NT = nije testirano
TABELA 5 Inhibicija divlje vrste mutantnih sojeva RT spojeva formule I
[image] [image] [image]
Claims (19)
1. Spoj, naznačen time, da se bira iz skupine spojeva prikazanih formulom I:
[image]
u kojoj je
R2 odabran iz skupine koja sadrži H, (C1-4)alkil, halo, haloalkil, OH, (C1-6)alkoksi, NH (C1-4alkil) ili N (C1-4alkil)2;
R4 predstavlja H ili Me;
R5 predstavlja H ili Me;
R11 predstavlja H, (C1-4)alkil, (C3-4)cikloalkil i (C1-4)alkil-(C3-4)cikloalkil;
A predstavlja lanac na koji je vezan (C1-3)alkil;
B predstavlja O ili S;
n je 0 ili 1;
kada n predstavlja 0: prsten C je 6- ili 10-člani aril ili 5- ili 6-člani heterocikl koji sadrži od 1 do 4 heteroatoma odabrana iz skupine koja sadrži O, N i S,
navedeni aril i heterocikl su po izboru supstituirani sa 1 do 4 supstituenata odabranih iz skupine koja sadrži:
halogen i (C1-6)alkil po izboru supstituiran sa OH;
a E je odabran između:
(i) CONR12R13 u kojem R12 i R13 svaki nezavisno predstavlja H, SO2 (C1-6)alkil, (C1-6)alkil-COOH, (C1-6)alkil-(C3-7)cikloalkil, a navedeni cikloalkil je po izboru supstituiran sa COOH;
(ii) CONHR14R15 u kojem R14 i R15 svaki nezavisno predstavlja H ili (C1-6)alkil po izboru supstituiran sa COOH ;
(iii) NR16COR17 u kojem R16 predstavi ja H ili (C1-6)alkil po izboru supstituiran sa COOH ili (C6-10)aril-COOH; a
R17 predstavlja (C2-4)alkenil-COOH, (C3-7)cikloalkil-COOH, NH (C1-6)alkil-COOH; (C1-6)alkil po izboru supstituiran sa COOH; ili (C1-6)alkil-(C3-7)cikloalkil, a navedeni je cikloalkil po izboru supstituiran sa COOH;
(iv) NR18SO2(C1-6)alkil u kojem R18 predstavlja H ili (C1-6)alkil;
(v) SO2NR19R20 u kojem R19 predstavlja H ili (C1-6)alkil; a R20 predstavlja (C1-6)alkil po izboru supstituiran sa COOH; i(vi) SO2R21 u kojem R21 predstavlja (C1-6)alkil;
ili
kada n predstavlja 1: prsten C je u skladu s prethodno navedenom definicijom; a E predstavlja jednostruku vezu ili skupinu za vezanje odabranu između:
(vii)
[image]
(viii)
[image]
u kojoj R22 predstavlja H ili (C1-6)alkil;
(ix)
[image]
u kojoj R23 predstavlja H ili (C1-6)alkil;
(x)
[image]
u kojoj R24 predstavlja H ili (C1-6)alkil;
(xi)
[image]
u kojoj R25 predstavlja H ili (C1-6)alkil;
(xii)
[image]
u kojoj R26 i R27 svaki predstavlja H ili (C1-6)alkil;
(xiii)
[image]
u kojoj R28 predstavlja H ili (C1-6)alkil;
(xiv)
[image]
(xv)
[image]
u kojoj R29 predstavlja H ili (C1-6)alkil; i
(xvi)
[image]
i
Prsten D je 6- ili 10-člani aril ili 5- ili 6-člani heterocikl koji sadrži od 1 do 4 heteroatoma odabrana iz skupine koja sadrži O, N i S, a navedeni aril i heterocikl su po izboru supstituirani sa 1 do 5 supstituenata odabranih između: halogena, NH2, NO2, COOH, OH, COO(C1-6)alkila, (C1-6)alkoksi, (C2-4)alkenil-COOH, (C3-7)cikloalkil-COOH i (C1-6)alkil po izboru supstituiran sa COOH ili OH;
ili njihova sol ili predlijek.
2. Spoj u skladu sa zahtjevom 1, naznačen time, da se bira iz skupine spojeva u kojima je:
R2 odabran iz skupine koja sadrži H, (C1-4)alkil, halo, haloalkil, OH, (C1-6)alkoksi;
kada n predstavlja 0, prsten C je po izboru supstituiran sa:
halogenom i (C1-6)alkilom; a E je odabran između:
(i) CONR12R13 u kojem R12 i R13 svaki nezavisno predstavlja H, SO2 (C1-6)alkil, (C1-6)alkil-COOH, (C1-6)alkil-(C3-7)cikloalkil, a navedeni cikloalkil je po izboru supstituiran sa COOH;
(ii) CONHR14R15 u kojem R14 i R15 svaki nezavisno predstavlja H ili (C1-6)alkil po izboru supstituiran sa COOH;
(iii) NR16COR17 u kojem R16 predstavlja H ili (C1-6)alkil po izboru supstituiran sa COOH ili (C6-10)aril-COOH; a R17 predstavlja (C2-4)alkenil-COOH, (C3. 7)cikloalkil-COOH, NH (C1-6)alkil-COOH; (C1-6)alkil po izboru supstituiran sa COOH; ili (C1-6)alkil-(C3-7)cikloalkil, a navedeni je cikloalkil po izboru supstituiran sa COOH; i
(iv) NR18SO2(C1-6)alkil u kojem R18 predstavlja H ili (C1-6)alkil;
ili
kada n predstavlja 1, E je jednostruka veza ili skupina za vezanje odabrana između:
(vii)
[image]
(viii)
[image]
u kojoj R22 predstavlja H ili (C1-6)alkil;
(ix)
[image]
u kojoj R23 predstavlja H ili (C1-6)alkil;
(x)
[image]
u kojoj R24 predstavlja H ili (C1-6)alkil;
(xi)
[image]
u kojoj R25 predstavlja H ili (C1-6)alkil;
(xii)
[image]
u kojoj R26 i R27 svaki predstavlja H ili (C1-6)alkil;
(xiii)
[image]
u kojoj R28 predstavlja H ili (C1-6)alkil;
(xiv)
[image]
(xv)
[image]
u kojoj R29 predstavlja H ili (C1-6)alkil;
i
Prsten D je po izboru supstituiran sa: halogenom, NH2, NO2, COOH, OH, COO(C1-6)alkila, (C1-6)alkoksi, (C2-4)alkenil-COOH, (C3-7)cikloalkil-COOH ili (C1-6)alkilom po izboru supstituiranim sa COOH ili OH.
3. Spoj u skladu sa zahtjevom 1, naznačen time, da A predstavlja -CH2CH2-; B je O; R2 je H, Me, OMe ili halo; R4 je H; R5 je Me; R11 je H, Et ili (C3-4)cikloalkil; kada n predstavlja O, prsten C je fenil po izboru supstituiran sa 1 do 2 supstituenta odabrana između: halogena i (C1-6)alkila po izboru supstituiranog sa OH; a kada n predstavlja 1, prsten C je fenil po izboru supstituiran sa 1 ili 2 supstituenta odabrana između: halogena, (C1-6)alkila po izboru supstituiranog sa OH; prsten D predstavlja fenil ili 5- ili 6-člani heterocikl koji sadrži od 1 do 4 heteroatoma odabrana iz skupine koja sadrži: O, N i S, a navedeni fenil i heterocikl su po izboru supstituirani sa 1 do 4 supstituenta odabrana između:
halogena, NH2, NO2, COOH, OH, COO (C1-6)alkila, (C1-6)alkoksi, (C1-6)alkila, po izboru supstituiranog sa COOH ili OH; i (C2-4)alkenil-COOH ili (C3-7)cikloalkil-COOH. ili prsten D predstavlja tiofen, furan, tiazol, oksazol, izoksazol, pirazol, triazol, imidazol, piridin, piridin-N-oksid, piridinon, pirimidin ili tetrazol, od kojih je svaki po izboru supstituiran sa 1 do 2 supstituenta odabrana između: halogena, NH2, COOH, OH, (C1-6)alkoksi, (C1-6)alkil po izboru supstituiran sa COOH ili OH.
4. Spoj u skladu sa zahtjevom 3, naznačen time, da R2predstavlja H, F ili Cl; R11 predstavlja Et ili ciklopropil; n je 0, a prsten C predstavlja fenil po izboru supstituiran sa (C1-6)alkilora; ili n predstavlja 1, a prsten C je:
[image]
u kojoj Ci predstavlja (C1-6)alkil, a Cii predstavlja H, halogen, ili (C1-6)alkil; i prsten D je odabran između:
- fenila po izboru supstituiranog sa 1 do 3 supstituenata odabrana između: COOH, OH, (C1-6)alkil-COOH, ili
(C1-6)alkil (OH)-COOH, (C1-6)alkila, halogena, (C1-6)alkoksi, NH2 i NO2;
- tiofena, furana ili tiazola, od kojih je svaki po izboru supstituiran sa 1 do 3 supstituenta odabrana između: NH2, COOH, a (C1-6)alkil po izboru supstituiran sa COOH;
- imidazola po izboru supstituiranog sa 1 do 2 (C1-6)alkilna supstituenta;
- pirazola po izboru supstituiranog sa 1 do 2 supstituenata odabrana između: COOH, (C1-6)alkila po izboru supstituiranog sa COOH.
- tirazola supstituiranog sa COOH;
- izoksazola po izboru supstituiranog sa COOH;
- oksazola;
- piridina ili piridin-N-oksida, od kojih je svaki po izboru supstituiran sa 1 do 3 supstituenta odabrana između: COOH, (C1-6)alkila, halogena, NH2 i OH;
- pirimidina;
- piridinona po izboru supstituiranog sa 1 do 2 supstituenta odabrana između: (C1-6)alkila po izboru supstituiranog sa COOH; ili
- tetrazola.
5. Spoj u skladu sa zahtjevom 4, naznačen time, da R2 predstavlja H; R11 predstavlja Et; Ci je CH3, a Cii je H, Cl, ili CH3; prsten D je odabran između:
- fenila po izboru supstituiranog sa 1 ili 2 supstituenta odabrana iz skupine koja sadrži: COOH, CH2COOH, CH2CH2COOH, CH3, F, Cl, OHe, NO2, NH2 ili OH;
- tiofena, furana ili tiazola, od kojih je svaki mono- ili di-supstituiran sa COOH, -CH2-COOH ili NH2;
- imidazola nesupstituiranog ili mono-supstituiranog sa Me;
- pirazola nesupstituiranog ili mono- ili di-supstituiranog sa Me, COOH ili -CH2-COOH;
- piridina ili piridin-N-oksida, od kojih je svaki mono-ili di-supstituiran sa Me, Cl, NH2 ili OH; i
- piridinona mono-supstituiranog na atomu dušika sa -CH2-COOH.
6. Spoj u skladu sa zahtjevom 5, naznačen time, da je prsten D prikazan formulom:
[image]
u kojoj Di predstavlja COOH, (C1-6)alkil po izboru supstituiran sa COOH ili halogen, a Dii predstavlja COOH, OH, NH2, halogen, (C1-6)alkil po izboru supstituiran sa COOH, uz uvjet da oba Di i Dii ne predstavljaju COOH.
7. Spoj u skladu sa zahtjevom 6, naznačen time, da Di predstavlja COOH, -CH2COOH, Me, F ili Cl, a Dii predstavlja OH, NH2, F, Cl, -CH2COOH ili COOH.
8. Spoj u skladu sa zahtjevom 5, naznačen time, da prsten D predstavlja fenil mono-supstituiran sa COOH, CH2COOH ili CH2CH2COOH.
9. Spoj u skladu sa zahtjevom 1 ili bilo kojim od zahtjeva 3 do 8, naznačen time, da n predstavlja 0, a E je odabran između: CONHSO2 (C1-6)alkila, CONH (C1-6)alkil-COOH, ili CONH (C1-6)alkil-(C3-7)cikloalkil-COOH; CONHNH2, CONHNHMe ili CONHNHCH2COOH; NR16COR17 u kojoj R16 predstavlja H ili (C1-6)alkil po izboru supstituiran sa COOH ili (C6-10)aril-COOH; a R17 predstavlja (C2-4)alkenil-COOH, (C3-7)cikloalkil-COOH, NH (C1-6)alkil-COOH; (C1-6)alkil- (C3-7)cikloalkil-COOH; ili (C1-6)alkil po izboru supstituiran sa COOH; NHSO2Me; SO2NHCH2COOH i SO2Me;
10. Spoj u skladu sa zahtjevom 9, naznačen time, da se E nalazi na para položaju.
11. Spoj u skladu sa zahtjevom 1 ili bilo kojim od zahtjeva 3 do 10, naznačen time, da n predstavlja 1, a
E predstavlja jednostruku vezu ili skupinu za vezanje odabranu između: -C(O)-; -C(O)-N(R22)- u kojoj R22 predstavlja H ili Me; -C(O)-N(R23)-(C1-6alkil)- u kojem R23 predstavlja H ili Me; -N(R24)- u kojem R24 predstavlja H ili Me; -NH-C(O)-; -NH-C(O)-; -NH-C(O)-NH-; -SO2-; -SO2-NH- i -C(O)-NH-SO2;
12. Spoj u skladu sa zahtjevom 11, naznačen time, da E predstavlja skupinu za vezanje odabranu između: -C(O)-N(R22)- u kojoj R22 predstavlja H ili Me; -N(R24)- u kojem R24 predstavlja H ili Me; i NH-C(O)-.
13. Spoj u skladu sa zahtjevom 12, naznačen time, da se E nalazi na para položaju.
14. Farmaceutski pripravak, naznačen time, da je za liječenje ili prevenciju HIV infekcije, a sadrži spoj formule I u skladu s jednim ili više zahtjeva 1 do 13, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu sol i farmaceutski prihvatljivi nosač.
15. Postupak liječenja ili prevencije HIV infekcije, naznačen time, da obuhvaća primjenu, kod bolesnika, HIV inhibirajuće količine spoja formule I, u skladu s jednim ili više zahtjeva 1 do 13, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu sol.
16. Postupak liječenja ili prevencije HIV infekcije, naznačen time, da obuhvaća primjenu, kod bolesnika, HIV inhibirajuće količine farmaceutskog pripravka u skladu sa zahtjevom 14.
17. Postupak liječenja ili prevencije HIV infekcije, naznačen time, da obuhvaća primjenu spoja formule I u skladu sa jednim ili više zahtjeva 1 do 13, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli i farmaceutski prihvatljivog nosača, u kombinaciji sa antiretrovirusnim lijekom.
18. Postupak prevencije perinatalnog prijenosa HIV-1 od majke na dijete, naznačen time, da obuhvaća primjenu spoja formule I, u skladu s jednim ili više zahtjeva 1 do 13, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli i farmaceutski prihvatljivog nosača, kod majke prije poroda.
19. Primjena spoja formule I u skladu sa jednim ili više zahtjeva 1 do 13, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, naznačenih time, da su za proizvodnju lijeka za liječenje ili prevenciju HIV infekcije.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US38088602P | 2002-05-16 | 2002-05-16 | |
| PCT/CA2003/000718 WO2003097644A2 (en) | 2002-05-16 | 2003-05-14 | Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HRP20041065A2 true HRP20041065A2 (en) | 2005-04-30 |
Family
ID=29550032
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HR20041065A HRP20041065A2 (en) | 2002-05-16 | 2004-11-15 | Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors |
Country Status (29)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6806265B2 (hr) |
| EP (1) | EP1506195B1 (hr) |
| JP (1) | JP4230448B2 (hr) |
| KR (1) | KR20050008716A (hr) |
| CN (1) | CN1318421C (hr) |
| AR (1) | AR040027A1 (hr) |
| AT (1) | ATE412653T1 (hr) |
| AU (1) | AU2003229186A1 (hr) |
| BR (1) | BR0310033A (hr) |
| CA (1) | CA2485916C (hr) |
| DE (1) | DE60324418D1 (hr) |
| EA (1) | EA009178B1 (hr) |
| EC (1) | ECSP045432A (hr) |
| ES (1) | ES2315492T3 (hr) |
| HK (1) | HK1080849A1 (hr) |
| HR (1) | HRP20041065A2 (hr) |
| IL (1) | IL163753A0 (hr) |
| MX (1) | MXPA04010409A (hr) |
| MY (1) | MY134646A (hr) |
| NO (1) | NO20044104L (hr) |
| NZ (1) | NZ536736A (hr) |
| PE (1) | PE20040365A1 (hr) |
| PL (1) | PL371663A1 (hr) |
| RS (1) | RS98004A (hr) |
| TW (1) | TW200404071A (hr) |
| UA (1) | UA79285C2 (hr) |
| UY (1) | UY27809A1 (hr) |
| WO (1) | WO2003097644A2 (hr) |
| ZA (1) | ZA200406912B (hr) |
Families Citing this family (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2004087169A1 (en) * | 2003-03-27 | 2004-10-14 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Antiviral combination of nevirapine and a further antiretroviral compound |
| US7348338B2 (en) | 2003-07-17 | 2008-03-25 | Plexxikon, Inc. | PPAR active compounds |
| JP4845730B2 (ja) | 2003-07-17 | 2011-12-28 | プレキシコン，インコーポレーテッド | Ｐｐａｒ活性化合物 |
| DE102004051277A1 (de) * | 2004-10-21 | 2006-04-27 | Merck Patent Gmbh | Heterocyclische Carbonylverbindungen |
| US7531568B2 (en) * | 2004-11-30 | 2009-05-12 | Plexxikon, Inc. | PPAR active compounds |
| US20070072904A1 (en) * | 2005-09-07 | 2007-03-29 | Jack Lin | PPAR active compounds |
| TW200800872A (en) * | 2005-09-07 | 2008-01-01 | Plexxikon Inc | PPAR active compounds |
| US20080234349A1 (en) * | 2005-09-07 | 2008-09-25 | Jack Lin | PPAR active compounds |
| US8492428B2 (en) | 2005-09-20 | 2013-07-23 | Mayo Foundation For Medical Education And Research | Small-molecule botulinum toxin inhibitors |
| PE20090159A1 (es) * | 2007-03-08 | 2009-02-21 | Plexxikon Inc | COMPUESTOS DERIVADOS DE ACIDO INDOL-PROPIONICO COMO MODULADORES PPARs |
| WO2016083276A1 (de) | 2014-11-25 | 2016-06-02 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Substituierte pyridobenzodiazepinon-derivate und ihre verwendung |
| CN115745910A (zh) | 2017-07-21 | 2023-03-07 | 安塔比奥公司 | 化学化合物 |
| MA54133B1 (fr) | 2018-03-08 | 2022-01-31 | Incyte Corp | Composés d'aminopyrazine diol utilisés comme inhibiteurs de pi3k-y |
| WO2020010003A1 (en) | 2018-07-02 | 2020-01-09 | Incyte Corporation | AMINOPYRAZINE DERIVATIVES AS PI3K-γ INHIBITORS |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5366972A (en) | 1989-04-20 | 1994-11-22 | Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. | 5,11-dihydro-6H-dipyrido(3,2-B:2',3'-E)(1,4)diazepines and their use in the prevention or treatment of HIV infection |
| US5705499A (en) * | 1995-10-06 | 1998-01-06 | Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. | 8-arylalkyl- and 8-arylheteroalkyl-5,11-dihydro-6H-dipyrido 3,2-B:2',3'-e! 1!diazepines and their use in the treatment of HIV-1 infection |
| TWI270547B (en) * | 2000-06-16 | 2007-01-11 | Boehringer Ingelheim Ca Ltd | Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors |
| US6716836B2 (en) | 2001-03-22 | 2004-04-06 | Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. | Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors |
| US6673791B2 (en) | 2001-07-30 | 2004-01-06 | Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. | Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors |
-
2003
- 2003-05-06 US US10/430,116 patent/US6806265B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2003-05-13 MY MYPI20031796A patent/MY134646A/en unknown
- 2003-05-14 DE DE60324418T patent/DE60324418D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2003-05-14 WO PCT/CA2003/000718 patent/WO2003097644A2/en active Application Filing
- 2003-05-14 CA CA002485916A patent/CA2485916C/en not_active Expired - Fee Related
- 2003-05-14 AU AU2003229186A patent/AU2003229186A1/en not_active Abandoned
- 2003-05-14 EP EP03724719A patent/EP1506195B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2003-05-14 JP JP2004505376A patent/JP4230448B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2003-05-14 UA UA20041210291A patent/UA79285C2/uk unknown
- 2003-05-14 BR BR0310033-2A patent/BR0310033A/pt not_active IP Right Cessation
- 2003-05-14 PL PL03371663A patent/PL371663A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2003-05-14 KR KR10-2004-7018428A patent/KR20050008716A/ko not_active Application Discontinuation
- 2003-05-14 EA EA200401482A patent/EA009178B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2003-05-14 ES ES03724719T patent/ES2315492T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2003-05-14 AT AT03724719T patent/ATE412653T1/de active
- 2003-05-14 PE PE2003000461A patent/PE20040365A1/es not_active Application Discontinuation
- 2003-05-14 IL IL16375303A patent/IL163753A0/xx unknown
- 2003-05-14 MX MXPA04010409A patent/MXPA04010409A/es active IP Right Grant
- 2003-05-14 CN CNB038111187A patent/CN1318421C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2003-05-14 NZ NZ536736A patent/NZ536736A/en unknown
- 2003-05-14 RS YU98004A patent/RS98004A/sr unknown
- 2003-05-15 UY UY27809A patent/UY27809A1/es not_active Application Discontinuation
- 2003-05-15 TW TW092113234A patent/TW200404071A/zh unknown
- 2003-05-16 AR ARP030101708A patent/AR040027A1/es unknown
-
2004
- 2004-08-31 ZA ZA200406912A patent/ZA200406912B/xx unknown
- 2004-09-27 NO NO20044104A patent/NO20044104L/no unknown
- 2004-11-15 HR HR20041065A patent/HRP20041065A2/hr not_active Application Discontinuation
- 2004-11-16 EC EC2004005432A patent/ECSP045432A/es unknown
-
2006
- 2006-01-18 HK HK06100818A patent/HK1080849A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US7273861B2 (en) | Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors | |
| EP1554276B1 (en) | Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors | |
| HRP20041065A2 (en) | Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors | |
| CA2450868C (en) | Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors | |
| WO2002000658A1 (en) | Cyclic gmp-specific phosphodiesterase inhibitors | |
| US6911542B2 (en) | Pyrazino[1′,2′:1,6]pyrido[3,4b]indole derivatives | |
| EP1373267B1 (en) | Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors | |
| EP1305313A1 (en) | Fused heterocyclic derivatives as phosphodiesterase inhibitors | |
| CA2479216C (en) | Dipyridodiazepinones as reverse transcriptase inhibitors |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A1OB | Publication of a patent application | ||
| ARAI | Request for the grant of a patent on the basis of the submitted results of a substantive examination of a patent application | ||
| ODRP | Renewal fee for the maintenance of a patent |
Payment date: 20070503 Year of fee payment: 5 |
|
| OBST | Application withdrawn |