ES2315492T3 - Inhibidores no cucleosidos de transcriptasa inversa. - Google Patents
Inhibidores no cucleosidos de transcriptasa inversa. Download PDFInfo
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Abstract
Un compuesto representado por la fórmula I: (Ver fórmula) donde R 2 está escogido del grupo formado por H, alquilo (C1 - 4), halógeno, haloalquilo, OH, alcoxi (C1 - 6), NH(alquilo C1 - 4) o N(alquilo C1 - 4)2; R 4 es H o Me; R 5 es H o Me; R 11 es H, alquilo (C1 - 4), cicloalquilo (C3 - 4) o alquil-(C1 - 4)-cicloalquilo (C3 - 4); A es una cadena de unión alquilo (C1 - 3); B es O o S; n es 1; El anillo C es un arilo de 6-miembros, opcionalmente sustituido con uno 1 hasta 4 sustituyentes elegidos entre: halógeno y alquilo (C1 - 6) opcionalmente sustituido con OH; E es...
Description
Inhibidores no nucleósidos de transcriptasa
inversa.
La presente invención se refiere a nuevos
compuestos y a sus sales farmacéuticamente aceptables; a su uso
-solo o en combinación con otros agentes terapéuticos- para el
tratamiento o profilaxis de la infección por HIV; así como a
composiciones farmacéuticas que llevan estos compuestos.
La enfermedad conocida como el síndrome de
inmunodeficiencia adquirida (SIDA) es causada por el virus de la
inmunodeficiencia humana (VIH), en particular por la cepa denominada
VIH-1. Para que el VIH sea replicado por una célula
huésped, la información del genoma vírico debe integrarse en el ADN
de la célula huésped. Sin embargo el VIH es un retrovirus, lo cual
significa que su información genética está en forma de ARN. Por lo
tanto el ciclo de replicación del VIH requiere una etapa de
transcripción del genoma vírico (ARN) a ADN, el cual es el inverso
de la cadena normal de acontecimientos. Un enzima que se ha llamado
acertadamente transcriptasa inversa (TI) efectúa la transcripción
del ARN vírico a ADN. El virión del VIH incluye una copia de la TI
junto con el ARN
vírico.
vírico.
La transcriptasa inversa tiene tres funciones
enzimáticas conocidas; actúa como una ADN-polimerasa
dependiente de ARN, como una ribonucleasa y como una
ADN-polimerasa dependiente de ADN. Actuando como
ADN-polimerasa dependiente de ARN, la TI transcribe
una copia de ADN monocatenario del ARN vírico. Actuando como
ribonucleasa, la TI destruye el ARN vírico original y libera el ADN
recién producido a partir del ARN original. Por último, actuando
ADN-polimerasa dependiente de ADN, la TI crea una
segunda cadena de ADN complementaria empleando como molde la
primera cadena de ADN. Las dos cadenas forman ADN de doble cadena
que se integra en el genoma de la célula huésped mediante otro
enzima llamado integrasa.
Los compuestos que inhiban las funciones
enzimáticas de la transcriptasa inversa del VIH-1
inhibirán la replicación del VIH-1 en las células
infectadas. Dichos compuestos son útiles para la prevención o
tratamiento de la infección por VIH-1 en sujetos
humanos, lo cual ha quedado demostrado por conocidos inhibidores de
TI, tales como
3'-azido-3'-desoxitimidina
(AZT), 2',3'-didesoxiinosina (ddl),
2',3'-didesoxicitidina (ddC), d4T, 3TC, Nevirapina,
Delavirdina, Efavirenz y Abacavir, los principales fármacos
aprobados hasta ahora para ser usados en el tratamiento del
SIDA.
SIDA.
Como con cualquier terapia antivírica, el uso de
inhibidores de TI en el tratamiento del SIDA puede generar un virus
que sea menos sensible al fármaco en cuestión. La resistencia
(sensibilidad reducida) a estos fármacos es el resultado de
mutaciones producidas en el segmento de transcriptasa inversa del
gen pol. Se han descrito varias cepas mutantes de VIH y la
resistencia a agentes terapéuticos conocidos es debida a mutaciones
en el gen de TI. Algunos de los mutantes clínicamente observados
con más frecuencia son: el mutante Y181C, en el cual una tirosina
(Y) en el codón 181 se ha transformado en un resto de cisteína (C),
y el K103N, en el cual la lisina en la posición 103 ha sido
sustituida por asparagina (N). Otros mutantes que aparecen con
creciente frecuencia durante el tratamiento con antivíricos
conocidos son los mutantes simples V106A, G190A, Y188C y P236L, y
los mutantes dobles K103N/Y181C, K103N/P225H, K103N/V108I y
K103N/L100I.
Dado que la terapia y prevención de la infección
por VIH con antivíricos continúa, es de esperar que aumente la
aparición de nuevas cepas resistentes. Por tanto hay una necesidad
continua de nuevos inhibidores de TI con diferentes tipos de acción
contra los diversos mutantes.
En la patente U.S. nº 5,366,972 se describen
compuestos con estructuras tricíclicas, que inhiben la TI. Otros
inhibidores de la transcriptasa inversa están descritos en Hargrave
y otros, J. Med Chem., 34, 2231 (1991).
La patente U.S. nº 5,705,499 propone las
8-arilalquil- y
8-arilheteroalquil-5,11-dihidro-6H-dipirido[3,2-B:2',3'-E]-[1,4]diazepinas
como inhibidores de la TI.
Las patentes WO 01/96338 y US 6,420,359 revelan
estructuras de diazepina con sustituyentes de quinolina y
quinolin-N-óxido como inhibidores de TI. Los
compuestos presentados como ejemplos tienen actividad contra cepas
mutantes simples y dobles de VIH WT. Las patentes WO 02/076982 y WO
03/011862 también revelan estructuras de diazepina con
sustituyentes estructuralmente distintos de la presente
invención.
La presente invención proporciona nuevos
compuestos que son potentes inhibidores de la TI de cepas de
VIH-1 naturales y doble mutantes. Los compuestos de
la presente invención tienen la ventaja de inhibir con eficacia el
doble mutante K103N/Y181C clínicamente significativo.
\newpage
En un primer aspecto, la presente invención
proporciona un compuesto representado por la fórmula I:
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donde
R^{2} está escogido del grupo formado por H,
alquilo (C_{1-4}), halógeno, haloalquilo, OH,
alcoxi (C_{1-6}), NH(alquilo
C_{1-4}) o N(alquilo
C_{1-4})_{2};
R^{4} es H o Me;
R^{5} es H o Me;
R^{11} es H, alquilo
(C_{1-4}), cicloalquilo
(C_{3-4}) o
alquil-(C_{1-4})-cicloalquilo
(C_{3-4});
A es una cadena de unión alquilo
(C_{1-3});
B es O o S;
n es 1;
El anillo C es un arilo de
6-miembros, opcionalmente sustituido con uno 1 hasta
4 sustituyentes elegidos entre:
halógeno y alquilo (C_{1-6})
opcionalmente sustituido con OH;
E es un enlace simple o un grupo de unión
elegido entre:
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donde R^{22} es H o alquilo
(C_{1-6});
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donde R^{23} es H o alquilo
(C_{1-6});
\vskip1.000000\baselineskip
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donde R^{24} es H o alquilo
(C_{1-6});
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde R^{25} es H o alquilo
(C_{1-6});
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde R^{26} y R^{27} son H o
alquilo (C_{1-6}) cada
uno;
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde R^{28} es H o alquilo
(C_{1-6});
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde R^{29} es H o alquilo
(C_{1-6});
y
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
y el anillo D es un arilo de
6 o 10 miembros o un heterociclo de 5 o 6 miembros que lleva 1 hasta
4 heteroátomos elegidos del grupo formado por O, N y S, estando
dicho arilo y heterociclo sustituido opcionalmente con 1 hasta 5
sustituyentes elegidos
entre:
halógeno, NH_{2}, NO_{2}, COOH, OH,
COO-alquilo (C_{1-6}), alcoxi
(C_{1-6}),
alquenil-(C_{2-4})-COOH,
cicloalquil-(C_{3-7})-COOH y
alquilo (C_{1-6}) sustituido opcionalmente con
COOH o OH;
o una sal del mismo.
\vskip1.000000\baselineskip
Conforme a un segundo aspecto de la presente
invención, para el tratamiento o prevención de la infección por VIH
se ofrece una composición farmacéutica que contiene un compuesto de
la fórmula I como el aquí descrito o una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo, y un soporte farmacéuticamente aceptable.
Conforme a un tercer aspecto de la presente
invención, se ofrece el uso de un compuesto de la fórmula I como el
aquí descrito, para la elaboración de un medicamento destinado al
tratamiento o prevención de la infección por
VIH.
VIH.
Conforme a un cuarto aspecto de la presente
invención, se ofrece el uso de una composición farmacéutica como la
descrita aquí, para la elaboración de un medicamento destinado al
tratamiento o prevención de la infección por
VIH.
VIH.
Conforme a un quinto aspecto de la presente
invención, se ofrece el uso de un compuesto de la fórmula I o de
una sal farmacéuticamente aceptable como la descrita aquí, para la
elaboración de un medicamento destinado al tratamiento o prevención
de la infección por VIH, en combinación con un fármaco
antirretrovírico.
Conforme a un sexto aspecto de la presente
invención, se ofrece el uso de un compuesto de la fórmula I o de
una sal farmacéuticamente aceptable como la descrita aquí, y de un
soporte farmacéuticamente aceptable, para la elaboración de un
medicamento destinado a prevenir la transmisión perinatal del
VIH-1 de la madre al bebé.
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De no indicarse otra cosa se aplican las
siguientes definiciones:
Tal como se usan aquí, los términos "alquilo
(C_{1-4})" y "alquilo
(C_{1-6})", solos o combinados con otro
radical, quieren significar radicales alquilo acíclicos lineales o
ramificados, de uno hasta cuatro o de uno hasta seis átomos de
carbono respectivamente. Como ejemplos de dichos radicales cabe
mencionar metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo,
sec-butilo, terc-butilo, hexilo,
1-metiletilo, 1-metilpropilo,
2-metilpropilo,
1,1-dimetil-etilo.
Tal como se usan aquí, los términos
"cicloalquilo (C_{3-4})" y "cicloalquilo
(C_{3-7})", solos o combinados con otro
radical, quieren significar radicales de hidrocarburo cíclico
saturados, de tres a cuatro o de tres a siete átomos de carbono
respectivamente. Como ejemplos de dichos radicales cabe mencionar
ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y
cicloheptilo.
Tal como se utilizan aquí, los términos
"alcoxi (C_{1-6})" y
"O-alquilo (C_{1-6})" se
emplean indistintamente y quieren significar radicales alquilo
acíclicos, de uno a seis átomos de carbono, unidos por enlace
covalente a un átomo de oxígeno.
Tal como se utiliza aquí, el término "arilo de
6 o 10 miembros", solo en combinación con otro radical, significa
un radical aromático de seis o diez átomos de carbono, por ejemplo
fenilo o naftilo.
Tal como se usa aquí, el término
"heterociclo" o "Het", solo en combinación con otro
radical, significa un radical monovalente resultante de eliminar un
hidrógeno de un heterociclo de cinco, seis o siete miembros,
saturado o insaturado (incluyendo los aromáticos), que contiene uno
hasta cuatro heteroátomos escogidos entre nitrógeno, oxígeno y
azufre. Además, tal como se usa aquí, "Het" significa un
heterociclo como el definido arriba, fusionado con otro u otros
anillos, ya sean heterocíclicos o de cualquier otro tipo. Los
heterociclos pueden estar sustituidos. Como ejemplos de tales
sustituyentes cabe mencionar, sin limitación, halógeno, aminas,
hidracinas y N-óxidos. Son ejemplos apropiados de heterociclos:
pirrolidina, tetrahidrofurano, tiazolidina, pirrol, tiofeno,
diazepina, 1H-imidazol, isoxazol, tiazol, tetrazol,
piperidina, 1,4-dioxano,
4-morfolina, piridina, pirimidina,
tiazolo[4,5-b]-piridina,
quinolina, o indol, o los siguientes heterociclos:
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Tal como se emplea aquí, el término "halo"
significa un átomo de halógeno e incluye flúor, cloro, bromo y
yodo.
Tal como se emplea aquí, el término
"haloalquilo" quiere significar un alquilo como al arriba
descrito, en que cada átomo de hidrógeno puede estar sucesivamente
reemplazado por un átomo de halógeno, por ejemplo CH_{2}Br
o
CF_{3}.
CF_{3}.
Tal como se usa aquí, el término "sal
farmacéuticamente aceptable" incluye las derivadas de bases
farmacéuticamente aceptables y no son tóxicas. Los ejemplos de
bases adecuadas incluyen la colina, la etanolamina y la
etilendiamina. Las sales de Na^{+}, K^{+}, y Ca^{++} también
están contempladas en el marco de la presente invención (véase
también Pharmaceutical salts [Sales farmacéuticas], Birge, S.M. y
otros, J. Pharm. Sci., (1977), 66, 1-19,
incorporado aquí por referencia).
Tal como se usa aquí, el término
"profármaco"se refiere a derivados farmacológicamente
aceptables cuyo producto biotransformado es el fármaco activo tal
como se ha definido en los compuestos de la fórmula I. Los ejemplos
de estos derivados incluyen, sin limitación, ésteres y amidas (véase
Goodman y Gilman en The Pharmacological Basis of Therapeutics [Base
farmacológica de los medicamentos], 9ª ed.,
McGraw-Hill, Int. Ed. 1995, "Biotransformation of
Drugs" [Biotransformación de fármacos], p. 11-16,
incorporado aquí por referencia).
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Los compuestos de la presente invención tienen
preferiblemente la fórmula siguiente:
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R^{2} está seleccionado preferiblemente entre:
H, alquilo (C_{1-4}), halógeno, haloalquilo, OH o
alcoxi (C_{1-6}). Con mayor preferencia R^{2}
es H, Me, OMe, o halógeno. Sobre todo R^{2} es H, F o Cl. Aún con
mayor preferencia R^{2} es H.
R^{4} es preferiblemente H.
R^{5} es preferiblemente Me.
R^{11} es preferiblemente H, Et o cicloalquilo
(C_{3-4}). Con mayor preferencia R^{11} es Et o
ciclopropilo. Sobre todo R^{11} es Et.
El anillo C es preferiblemente fenilo
opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes elegidos del grupo
formado por halógeno y alquilo (C_{1-6})
sustituido opcionalmente con OH.
El anillo C es preferiblemente fenilo
opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes elegidos del grupo
formado por halógeno y alquilo (C_{1-6}).
\newpage
Con mayor preferencia el anillo C es
donde C^{i} es alquilo
(C_{1-6}) y C^{ii} H, halógeno o alquilo
(C_{1-6}). C^{i} es preferiblemente CH_{3}.
C^{ii} es preferiblemente H, Cl o CH_{3}. Con mayor preferencia
C^{ii} es
H.
E es un enlace simple o un grupo de unión
elegido entre:
donde R^{22} es H o alquilo
(C_{1-6});
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\vskip1.000000\baselineskip
donde R^{23} es H o alquilo
(C_{1-6});
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde R^{24} es H o alquilo
(C_{1-6});
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde R^{25} es H o alquilo
(C_{1-6});
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde R^{26} y R^{27} son H o
alquilo (C_{1-6}) cada
uno;
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde R^{28} es H o alquilo
(C_{1-6});
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde R^{29} es H o alquilo
(C_{1-6}).
\vskip1.000000\baselineskip
Como alternativa, E es preferiblemente un enlace
simple o un grupo de unión elegido entre:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde R^{22} es H o
Me;
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde R^{23} es H o
Me;
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde R^{24} es H o
Me;
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
y
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Con mayor preferencia, E es un grupo de unión
elegido entre:
donde R^{22} es H o
Me;
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde R^{24} es H o Me;
y
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Preferiblemente E está en posición para.
Preferiblemente el anillo D es fenilo o
heterociclo de 5 o 6 miembros con 1 hasta 4 heteroátomos elegidos
del grupo formado por O, N y S, estando dicho fenilo y dicho
heterociclo opcionalmente sustituidos con 1 hasta 4 sustituyentes
elegidos entre:
halógeno, NH_{2}, NO_{2}, COOH, OH,
COO-alquilo (C_{1-6}), alcoxi
(C_{1-6}),
alquenil-(C_{2-4})-COOH;
cicloalquil-(C_{3-7})-COOH; o
alquilo (C_{1-6}) opcionalmente sustituido con
COOH o OH.
\vskip1.000000\baselineskip
Como alternativa, el anillo D es
preferiblemente fenilo o heterociclo de 5 o 6 miembros con 1 hasta 4
heteroátomos elegidos del grupo formado por O, N y S, estando dicho
fenilo y dicho heterociclo opcionalmente sustituidos con 1 hasta 4
sustituyentes elegidos entre:
halógeno, NH_{2}, NO_{2}, COOH, OH, alcoxi
(C_{1-6}),
alquenil-(C_{2-4})-COOH;
cicloalquil-(C_{3-7})-COOH; o
alquilo (C_{1-6}) opcionalmente sustituido con
COOH o OH.
\vskip1.000000\baselineskip
Con mayor preferencia el anillo D es
fenilo sustituido opcionalmente con 1 hasta 3 sustituyentes elegidos
del grupo formado por: COOH, OH,
alquil-(C_{1-6})-COOH o
alquil-(C_{1-6})(OH)-COOH, alquilo
(C_{1-6}), halógeno, alcoxi
(C_{1-6}), NH_{2} o NO_{2}.
Con aún mayor preferencia el anillo D es
fenilo sustituido opcionalmente con 1 o 2 sustituyentes
seleccionados del grupo formado por: COOH, CH_{2}COOH,
CH_{2}CH_{2}COOH, CH_{3}, F, Cl, OMe, NO_{2}, NH_{2} o
OH.
Sobre todo el anillo D es:
donde D^{i} es COOH, alquilo
(C_{1-6}) opcionalmente sustituido con COOH o
halógeno, y D^{ii} es COOH, OH, NH_{2}, halógeno, alquilo
(C_{1-6}) opcionalmente sustituido con COOH, con
la condición de que D^{i} y D^{ii} no sean ambos COOH.
Preferiblemente D^{i} es COOH, -CH_{2}COOH, Me, F, o Cl.
Preferiblemente D^{ii} es OH, NH_{2}, F, Cl, -CH_{2}COOH o
COOH.
Incluso con más preferencia, el anillo D
es fenilo monosustituido con COOH, CH_{2}COOH o
CH_{2}CH_{2}COOH en posición para o meta.
Como opción preferente, el anillo D es
tiofeno, furano, tiazol, oxazol, isoxazol, pirazol, triazol,
imidazol, piridina, piridina-N-óxido, piridinona, pirimidina
o tetrazol, cada uno de los cuales puede estar sustituido con 1
hasta 2 sustituyentes elegidos entre: halógeno, NH_{2}, COOH, OH,
alcoxi (C_{1-6}), alquilo
(C_{1-6}) opcionalmente sustituido con COOH o
OH.
Como opción preferente, el anillo D es
tiofeno, furano, tiazol, oxazol, isoxazol, pirazol, triazol,
imidazol, piridina, piridina-N-óxido, piridinona o
pirimidina, cada uno de los cuales puede estar sustituido del modo
arriba indicado.
Como opción preferente, el anillo D es
tiofeno, furano o tiazol, cada uno de los cuales puede estar
sustituido con 1 hasta 3 sustituyentes escogidos entre: NH_{2},
COOH y alquilo (C_{1-6}) opcionalmente sustituido
con COOH. Con mayor preferencia el tiofeno, furano o tiazol están
sin sustituir o mono- o disustituidos con COOH,
-CH_{2}-COOH o NH_{2}.
Como opción preferente, el anillo D es
imidazol opcionalmente sustituido con 1 a 2 sustituyentes escogidos
entre: alquilo (C_{1-6}). Con mayor preferencia el
imidazol está sin sustituir o monosustituido con Me.
Como opción preferente, el anillo D es
pirazol opcionalmente sustituido con 1 a 2 sustituyentes
seleccionados entre: COOH, alquilo (C_{1-6})
opcionalmente sustituido con COOH.
Con mayor preferencia el pirazol está sin
sustituir o mono- o disustituido con Me, COOH o
-CH_{2}-COOH.
Como opción preferente, el anillo D es
triazol sustituido con COOH.
Como opción preferente, el anillo D es
isoxazol opcionalmente sustituido con COOH.
Como opción preferente, el anillo D es
oxazol.
Como opción preferente, el anillo D es
piridina o piridin-N-óxido opcionalmente sustituido
con 1 a 3 sustituyentes elegidos entre: COOH, alquilo
(C_{1-6}), halógeno, NH_{2} o OH. Con mayor
preferencia la piridina o el piridin-N-óxido está
mono- o disustituido con Me, Cl, NH_{2} o OH. Sobre todo el
anillo D es piridin-N-óxido.
Como opción preferente, el anillo D es
pirimidina.
Como opción preferente, el anillo D es
piridinona opcionalmente sustituida con 1 a 2 sustituyentes elegidos
entre: alquilo (C_{1-6}) opcionalmente sustituido
con COOH. Con mayor preferencia la piridinona está monosustituida
en el átomo de nitrógeno con -CH_{2}-COOH.
Como opción preferente, el anillo D es
tetrazol.
Cada compuesto específico descrito en las tablas
1 a 3 también está incluido en las formas de ejecución preferidas
de la presente invención.
Los compuestos de la presente invención son
inhibidores eficaces de la transcriptasa inversa del VIH de tipo
natural y también del doble mutante K103N/Y181C clínicamente
significativo. Los compuestos también pueden ser inhibidores
eficaces de, por ejemplo, los enzimas de mutación simple Y181C,
V106A y Y188C.
Administrados en formas de dosificación
apropiadas son útiles para el tratamiento del SIDA, del ARC y de
trastornos relacionados con la infección por VIH-1.
Por lo tanto otro aspecto de la presente invención es un método para
tratar la infección por VIH-1, que comprende la
administración a un ser humano infectado por VIH-1
de una cantidad terapéuticamente efectiva de un nuevo compuesto de
formula I como el descrito arriba. Llámese tratamiento o
profilaxis, los compuestos también pueden emplearse para evitar la
transmisión perinatal del VIH-1 de la madre al
bebé, administrándolos a la madre antes de dar a luz.
Los compuestos de la formula I pueden
administrarse en dosis únicas o partidas, por vía oral o parenteral.
Una dosis oral adecuada de un compuesto de formula I sería de 0,5
mg hasta 3 g diarios. Una dosis oral preferida de un compuesto de
formula I estaría comprendida en el intervalo aproximado de 100 mg
hasta 800 mg diarios, para un paciente con un peso de 70 kg. En
formulaciones parenterales, una dosis unitaria adecuada puede
contener de 0,1 a 250 mg de dichos compuestos, preferiblemente de 1
mg hasta 200 mg. No obstante debe entenderse que la dosis
administrada variará según el paciente concreto, dependiendo del
dictamen del médico, quien, para fijar una dosis apropiada, usará
como criterios el peso y el estado del paciente, así como su
respuesta al fármaco.
Cuando los compuestos de la presente invención
son para administración por vía oral, se pueden administrar como
medicamentos en forma de preparados farmacéuticos que contienen los
compuestos junto a un material soporte farmacéuticamente
compatible. Dicho soporte puede ser un material inerte orgánico o
inorgánico, apto para la administración oral. Como ejemplos de
dichos materiales soporte cabe citar agua, gelatina, talco, almidón,
estearato de magnesio, goma arábiga, aceites vegetales,
polialquilenglicoles, vaselina y análogos.
Los compuestos de la fórmula I pueden emplearse
junto con un fármaco antirretrovírico conocido del especialista,
formando un preparado combinado que sea útil para la administración
simultánea, separada o secuencial destinada al tratamiento o
prevención de la infección por VIH en una persona. Como ejemplos de
fármacos antirretrovíricos utilizables en terapia combinada con
compuestos de la fórmula I cabe citar, sin limitarse a ellos,
inhibidores nucleósidos/nucleótidos de transcriptasa inversa (tales
como AZT y Tenofovir), inhibidores no nucleósidos de transcriptasa
inversa (tales como Nevirapina), inhibidores de proteasa (tales como
Ritonavir), inhibidores de la fusión vírica (tales como
T-20), antagonistas de CCR5 (tales como
SCH-351125), antagonistas de CXCR4 (tales como
AMD-3100), inhibidores de integrasa (tales como
L-870, 810), inhibidores de TAT, otros fármacos en
fase de investigación (tales como PRO-542,
BMS-806, TMC-114 o
Al-183), agentes fungicidas o antibacterianos
(tales como fluconazol) y agentes inmunomoduladores (tales como
Levamisol). Asimismo, un compuesto de la fórmula I se puede usar
con otro compuesto de la fórmula I.
Los preparados farmacéuticos pueden elaborarse
de manera convencional y las formas finales de dosificación pueden
ser sólidas, por ejemplo tabletas, grageas, cápsulas y análogas, o
líquidas, por ejemplo soluciones, suspensiones, emulsiones y
análogas. Los preparados farmacéuticos pueden someterse a
operaciones farmacéuticas convencionales tales como la
esterilización. Además los preparados farmacéuticos pueden llevar
aditivos convencionales tales como conservantes, estabilizadores,
emulsionantes, saborizantes, humectantes, tampones, sales para
variar la presión osmótica, y similares. Como material soporte
sólido puede emplearse, por ejemplo, almidón, lactosa, manita,
metilcelulosa, celulosa microcristalina, talco, sílice, fosfato
cálcico dibásico y polímeros de alto peso molecular (tales como
polietilenglicol).
Para uso parenteral, un compuesto de la fórmula
I puede administrarse en disolución acuosa o no acuosa, en
suspensión o en emulsión en un aceite o mezcla de aceites
farmacéuticamente aceptable que puede llevar agentes
bacteriostáticos, antioxidantes, conservantes, tampones u otros
solutos para hacer la solución isotónica con la sangre, espesantes,
agentes de suspensión u otros aditivos farmacéuticamente aceptables.
Este tipo de aditivos incluye, por ejemplo, tampones de tartrato,
citrato y acetato, etanol, propilenglicol, polietilenglicol,
formadores de complejos (tales como EDTA), antioxidantes (tales
como bisulfito sódico, metabisulfito sódico y ácido ascórbico),
polímeros de alto peso molecular (tales como óxidos de polietileno
líquidos) para regular la viscosidad y derivados polietilénicos de
anhídridos de sorbita. Si es necesario también pueden añadirse
conservantes, tales como ácido benzoico, metil o propilparabén,
cloruro de benzalconio y otros compuestos de amonio cuaternario.
Los compuestos de la presente invención también
pueden administrarse como soluciones de aplicación nasal, que
además de dichos compuestos pueden llevar tampones adecuados,
reguladores de tonicidad, agentes antimicrobianos, antioxidantes y
agentes para aumentar la viscosidad en un vehículo acuoso. Como
ejemplos de agentes empleados para incrementar la viscosidad cabe
mencionar polivinilalcohol, derivados de celulosa,
polivinilpirrolidona, polisorbatos o glicerina. Los agentes
antimicrobianos pueden incluir cloruro de benzalconio, timerosal,
clorobutanol o feniletil-alcohol.
Asimismo, los compuestos proporcionados por la
presente invención pueden administrarse mediante supositorios.
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Los ejemplos de esquemas de reacción revelados
en la patente WO 01/96338, cuyo contenido se incorpora aquí por
referencia, indican las múltiples vías de síntesis para el núcleo
tricíclico ilustrado de aquí en adelante. Los compuestos de la
presente invención se pueden preparar aplicando los conocimientos de
un químico experimentado en síntesis orgánica. Los ejemplos de
reacción están representados en los esquemas 1 a 8. Los
sustituyentes R^{2}, R^{4}, R^{5} y R^{11} son tal como se
han definido aquí.
Los esquemas 1 a 3 indican los métodos para la
preparación de aril- y heteroarilfenoles.
\newpage
Esquema
1
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde P o P' es un grupo protector
de hidroxilo y X es un grupo
saliente.
En resumen, el fenol protegido 1(i) puede
acoplarse a un heterociclo o arilo, por ejemplo mediante un
acoplamiento de Suzuki, para dar 1(ii), el cual, si es
preciso, se desprotege para dar 1(v). Como alternativa, el
fenol 1(iv) puede acoplarse a un derivado arílico o
heterocíclico 1(iii), por ejemplo mediante un acoplamiento de
Suzuki, para dar 1(v).
\newpage
Esquema
2
\vskip1.000000\baselineskip
En resumen, la
\alpha-bromometilcetona 2(i) se condensa
con un reactive apropiado, por ejemplo con formamida o
RªCSNH_{2}, para formar los correspondientes compuestos
heterocíclicos 2(ii), 2(iii) o 2(v). Si es
preciso, el heterociclo se puede proteger, dando 2(iv),
antes de condensarlo con el alcohol 4(i) abajo indicado.
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
3
\vskip1.000000\baselineskip
Alternativamente se puede introducir un
fragmento heterocíclico durante una formación in situ de
heterociclo. El aldehído 3(i) se puede condensar con
NH_{2}OH para dar 3(ii). La condensación posterior con un
alquinil-derivado da el heterociclo 3(ii),
que luego puede desprotegerse para dar 3(iv).
El esquema 4 presenta un método general para el
acoplamiento de fenoles sustituidos al núcleo tricíclico.
Esquema
4
En general el fenol 1(v) se puede
condensar con el alcohol 4(i) mediante una reacción, por
ejemplo, de tipo Mitsunobu, para dar 4 (ii). Luego el fragmento
heterocíclico se puede modificar adicionalmente, por ejemplo por
oxidación, o bien se puede desproteger el heterociclo para dar
compuestos de la fórmula I.
Alternativamente los esquemas 5 a 8 muestran el
acoplamiento del núcleo tricíclico a fenoles con sustituyentes que
son precursores de la porción E-D de los compuestos
de la fórmula I.
Esquema
5
Alternativamente, un compuesto que contenga boro
5(i) se puede condensar con el alcohol 4(i) para dar
5(ii). Luego se puede insertar el fragmento heterocíclico o
arílico mediante un acoplamiento de Suzuki, dando lugar a
4(ii).
Esquema
6
6(ii) se puede producir
alternativamente mediante una reacción como la descrita arriba,
donde Z es un aldehído o un halógeno. El fragmento heterocíclico
puede introducirse luego por acoplamiento directo, para producir
6(iii), o a través de una síntesis in situ, para dar
6(iv).
Esquema
7
Alternativamente, 4(i) y 7(i) se
pueden condensar mediante una reacción de Mitsunobu, para dar
7(ii). Luego puede efectuarse un acoplamiento,
saponificación o modificación de grupos funcionales, para convertir
7(ii) en compuestos de la fórmula I.
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Esquema
8
En otro ejemplo, 8(i) se puede convertir
en su correspondiente amina por una reacción de aminación mediante
paladio, seguida de desprotección o de modificaciones de grupos
funcionales, para dar los compuestos de la fórmula I. Como
alternativa, la amina en 8(ii) se puede convertir en
compuestos de la fórmula I mediante una serie de desprotecciones
y/o modificaciones de grupos funcionales.
Usando el ensayo de transcriptasa inversa (TI)
descrito más adelante, se probó la capacidad de los compuestos para
inhibir la actividad ADN polimerasa dependiente de ARN de la TI de
VIH-1. Así se ensayaron algunos compuestos
específicos descritos en los ejemplos y en las tablas
1-3. Los resultados figuran en la tabla 4 como
niveles de IC_{50} (nM) y EC_{50} (nM).
La presente invención se ilustra más
detalladamente con los siguientes ejemplos no limitativos. Todas las
reacciones se efectuaron en una atmósfera de nitrógeno o de argón,
a no ser que esté indicado de otra manera. Las temperaturas están
expresadas en grados Celsius. Los porcentajes o proporciones en
solución expresan una relación volumen/volumen, a no ser que esté
indicado de otra manera.
Las abreviaturas y símbolos empleados aquí
incluyen:
BINAP:
2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftilo;
Bis-Tris Propano:
1,3-bis{tris(hidroximetil)-metilamino}propano;
DCC: diciclohexilcarbodiimida; DEAD: dietilazodicarboxilato; DEPC:
dietilpirocarbonato; DIAD: diisopropilazodicarboxilato; DIEA:
diisopropiletilamina; DMAP: 4-(dimetilamino)piridina; DMF:
dimetilformamida; DMSO: dimetilsulfóxido; Dppf:
1,1'-bis-(difenilfosfino)ferroceno; DTT:
ditiotreitol; EDTA: etilendiaminotetraacetato; ES MS: espectrometría
de masas mediante electroespray; Et: etilo; Et_{2}O: dietiléter;
EtOAc: acetato de etilo; EtOH: etanol; GSH: glutatión reducido;
HPLC: cromatografía líquida de alto rendimiento; iPr:
isopropilo; MCPBA: ácido metacloroperbenzoico; Me: metilo; MeCN:
acetonitrilo; MeOH: metanol; MES: ácido
2-(n-morfolino)etanosulfónico; MWCO: corte
de peso molecular; NBS: N-bromosuccinimida; OBG:
n-octil-\beta-D-glucósido;
Pd_{2}(dba)_{3}: tris (dibencilidenacetona)
dipaladio (0); PdCl_{2}(dppf):
[1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio
dicloruro; PFU: unidades formadoras de placa; Ph: fenilo;
SDS-PAGE: gel de dodecilsulfato
sódico-poliacrilamida para electroforesis; TBE:
tris-borato-EDTA; TBTU:
2-(1H-benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio
tetrafluoroborato; TFA: ácido trifluoroacético; THF:
tetrahidrofurano; UMP:
uridina-5'-monofosfato; y UTP:
uridina-5'-trifosfato.
Los siguientes ejemplos explican métodos para
preparar compuestos según la presente invención.
(Registro
1013)
a)
2-(4-Metoxi-3-metilfenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxoborolano.
Una mezcla de A bis(pinacolato)diborano
(10,7 g, 42,1 mmoles), 4-bromo-1-metoxi-2-metilbenceno (7,70 g, 38,3 mmoles) y KOAc (10,9 g, 114 mmoles) en DMSO (200 ml) se desgasificó con argón durante 10 min. Luego se añadió PdCl_{2}dppf (complejo 1:1 con CH_{2}Cl_{2}, 2,50 g, 3,06 mmoles) y la mezcla de reacción se calentó a 80ºC durante 24 h. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con C_{6}H_{6} (3x). Las capas orgánicas reunidas se lavaron con salmuera, se secaron (sobre MgSO_{4}), se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía flash (de media presión) (hexano:EtOAc, 95:5), dando el compuesto epigrafiado (5,1 g, 54% de rendimiento) en forma de aceite incoloro.
(10,7 g, 42,1 mmoles), 4-bromo-1-metoxi-2-metilbenceno (7,70 g, 38,3 mmoles) y KOAc (10,9 g, 114 mmoles) en DMSO (200 ml) se desgasificó con argón durante 10 min. Luego se añadió PdCl_{2}dppf (complejo 1:1 con CH_{2}Cl_{2}, 2,50 g, 3,06 mmoles) y la mezcla de reacción se calentó a 80ºC durante 24 h. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con C_{6}H_{6} (3x). Las capas orgánicas reunidas se lavaron con salmuera, se secaron (sobre MgSO_{4}), se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía flash (de media presión) (hexano:EtOAc, 95:5), dando el compuesto epigrafiado (5,1 g, 54% de rendimiento) en forma de aceite incoloro.
b)
4'-Metoxi-3'-metil-[1,1'-bifenil]-3-carboxilato
de metilo. A una mezcla desgasificada (argón, 10 min.) de
2-(4-metoxi-3-metilfenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxoborolano
(500 mg, 2,01 mmoles), ácido 3-bromobenzoico (446
mg, 2,22 mmoles) y solución acuosa de Na_{2}CO_{3} 1 M (6,3 ml)
en DMSO (20 ml) se le añadió PdCl_{2}dppf (complejo 1:1 con
CH_{2}Cl_{2}, 132 mg, 0,16 mmoles). La mezcla de reacción se
calentó a 80ºC durante 12 h. La mezcla enfriada se aciduló con
solución acuosa de HCl 1 N y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica
se lavó con salmuera, se secó (MgSO_{4}), se filtró y se concentró
a presión reducida. El ácido crudo resultante se disolvió en
Et_{2}O (150 ml) y se trató con exceso de solución de
CH_{2}N_{2} en éter (aprox. 0,6 M). La mezcla se concentró a
presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía flash (de
media presión) (con hexano:EtOAc, 20:1) dando el compuesto
epigrafiado (350 mg, 68% de rendimiento).
c)
4'-Hidroxi-3'-metil-[1,1'-bifenil]-3-carboxilato
de metilo. Una solución de BBr_{3} 1,0 M en CH_{2}Cl_{2}
(3,4 ml, 3,40 mmoles) se añadió a una solución de
4'-metoxi-3'-metil-[1,1'-bifenil]-3-carboxilato
de metilo (345 mg, 1,35 mmoles) en CH_{2}Cl_{2} (13 ml)
enfriada con hielo. La mezcla de reacción se agitó a 25ºC durante 2
h y luego se enfrió a 0ºC. Se agregó MeOH (5 ml) y la mezcla se
agitó a 0ºC durante 15 min. y luego se extrajo con CH_{2}Cl_{2}
(2 x). Las capas orgánicas reunidas se lavaron con salmuera, se
secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se concentraron a presión
reducida. El residuo se purificó por cromatografía flash (de media
presión) (EtOAc:hexano, 10 a 15%) dando el compuesto epigrafiado
(278 mg, 85% de rendimiento) en forma de sólido blanco.
\global\parskip1.000000\baselineskip
d)
4'-[2-(11-Etil-6,11-dihidro-5-metil-6-oxo-5H-dipirido[3,2-b:2,3'-e][1,4]diazepin-8-il)etoxi]-3'-metil-[1,1-bifenil]-3-carboxilato
de metilo. Una disolución de DEAD (65 \mul, 0,41 mmoles) en
THF (0,15 ml) se añadió a lo largo de 2 h a una solución de
11-etil-5,11-dihidro-8-(2-hidroxietil)-5-metil-6H-dipirido[3,2-b:2',3'-e][1,4]diazepin-6-ona
(100 mg, 0,34 mmoles: preparada según los métodos descritos en la
patente WO 01/96338, los cuales se incorporan aquí como
referencia),
4'-hidroxi-3'-metil-[1,1'-bifenil]-4-carboxilato
de metilo (100 mg, 0,41 mmoles) y PPh_{3} (108 mg, 0,41 mmoles)
en THF (4,0 ml) enfriada con hielo. La mezcla de reacción se agitó a
25ºC durante 16 h. Se agregó una cantidad adicional de DEAD (30
\mul, 0,19 mmoles) y la mezcla de reacción se agitó a 25ºC
durante 16 h y después se concentró a presión reducida. El residuo
se purificó por cromatografía flash (a media presión)
(tolueno:EtOAc, 85:15), dando el compuesto epigrafiado (136 mg, 78%
de rendimiento) en forma de sólido blanco.
e) Ácido
4'-[2-(11-etil-6,11-dihidro-5-metil-6-oxo-5H-dipirido[3,2-b:2',3'-e][1,4]diazepin-8-il)etoxi]-3'-metil-
[1,1'-bifenil]-3-carboxílico.
Una solución acuosa de NaOH 1 N (0,78 ml, 0,78 mmoles) se añadió a
una solución de
4'-[2-(11-etil-6,11-dihidro-5-metil-6-oxo-5H-dipirido[3,2-b:2',3'-e]-[1,4]diazepin-8-il)etoxi]-3'-metil-[1,1'-bifenil]-3-carboxilato
de metilo (136 mg, 0,26 mmoles) en THF (2 ml) y MeOH (1,0 ml). La
mezcla se agitó a 25ºC durante 1 h. La solución resultante se
aciduló con solución acuosa de HCl 1 N y la mezcla se extrajo con
EtOAc (3 x). Las capas orgánicas reunidas se lavaron con salmuera,
se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se concentraron a presión
reducida para dar el compuesto epigrafiado 1013 (108 mg, 77% de
rendimiento) en forma de un sólido blanco.
\vskip1.000000\baselineskip
(Registro
1034)
a)
2-(4-Hidroxi-3-metilfenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxoborolano.
Una mezcla de bis(pinacolato)diborano (19,6 g, 77,0
mmoles),
4-bromo-2-metilfenol
(12,00 g, 64,2 mmoles) y KOAc (18,9 g, 192 mmoles) en DMSO (300 ml)
se desgasificó con argón durante 1 h. Luego se añadió PdCl_{2}dppf
(complejo 1:1 con CH_{2}Cl_{2}, 7,04 g, 9,6 mmoles) y la mezcla
de reacción se calentó a 80ºC durante 10 h. La mezcla de reacción se
diluyó con EtOAc (1 l) y la disolución resultante se lavó con agua
(3 x 500 ml) y salmuera (500 ml), se secó (MgSO_{4}), se filtró y
se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por
cromatografía flash (de media presión) (hexano:EtOAc, 4:1) y dio el
compuesto epigrafiado (6,76 g, 45% de rendimiento) en forma de un
aceite amarillo.
b)
2-{4-[2-(11-Etil-6,11-dihidro-5-metil-6-oxo-5H-dipirido-[3,2-b:2',3'-e][1,4]diazepin-8-il)etoxi]-3-metilfenil}-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxoborolano.
Se añadió gota a gota DIAD (1,93 ml, 9,80 mmoles) a una solución de
11-etil-5,11-dihidro-8-(2-hidroxietil)-5-metil-6H-dipirido[3,2-b:2',3'-e]-[1,4]diazepin-6-ona
(2,44 g, 8,19 mmoles),
2-(4-hidroxi-3-metilfenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxoborolano
(2,30 g, 9,83 mmol) y PPh_{3} (2,58 g, 9,82 mmoles) en THF (33
ml) a 25ºC. La mezcla de reacción se agitó a 25ºC durante 72 h. La
mezcla se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por
cromatografía flash (a media presión) (hexano:EtOAc, 3:2) dando el
compuesto epigrafiado (3,11 g, 74% de rendimiento) en forma de una
espuma blanca.
c) Ácido
4-amino-4'-[2-(11-etil-6,11-dihidro-5-metil-6-oxo-5H-dipirido[3,2-b:2',3'-e][1,4]diazepin-8-il)etoxi]-3'-metil-[1,1'-bifenil]-3-carboxílico.
Una mezcla de
2-{4-[2-(11-etil-6,11-dihidro-5-metil-6-oxo-5H-dipirido[3,2-b:
2',3'-e][1,4]-diazepin-8-il)etoxi]-3-metilfenil}-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxoborolano (160 mg, 0,31 mmoles), 5-bromo-2-aminobenzoato de metilo (143 mg, 0,62 mmoles) y K_{3}PO_{4} (247 mg, 1,17 mmoles) en 1,4-dioxano (10 ml) se desgasificó con N_{2} durante 30 min. Luego se añadió PdCl_{2}(dppf) (complejo 1:1 con CH_{2}Cl_{2}, 28,5 mg, 34,8 \mumoles) y dppf (21,6 mg, 38,9 \mumoles) y la mezcla reaccionante se calentó bajo N_{2} a 80ºC durante 16 h. La mezcla enfriada se concentró a presión reducida y el residuo se disolvió en EtOAc (50 ml). La capa orgánica se lavó con agua (10 ml) y salmuera (10 ml), se secó (MgSO_{4}), se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía flash (de media presión) (EtOAc:hexano, 1:1). El éster metílico resultante se disolvió en MeOH (2 ml) y en THF (2 ml) y se agregó solución acuosa de NaOH 1 N (2,0 ml, 2,0 mmoles). La mezcla se agitó a 25ºC durante 18 h y luego se concentró a presión reducida. La solución acuosa residual se diluyó con solución acuosa de NaOH 1 N (50 ml) y la solución resultante se lavó con Et_{2}O (15 ml). La capa acuosa se acidificó con solución acuosa de HCl 1 N y se extrajo con EtOAc (3 x 30 ml). Las fases orgánicas reunidas se lavaron con agua (15 ml) y salmuera (15 ml), se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por HPLC de fase inversa (CombiPrep ODS-AO 50 x 20 mm, 5 \mu, 120 A, MeCN/agua + 0,10% de TFA) dando el compuesto epigrafiado 1034 (60 mg) en forma de sólido amarillo. El ácido se trató con solución acuosa de NaOH 0,1 N (1,14 ml, 1 equiv.) en agua/MeCN (3:1, 5 ml) y la solución resultante fue congelada y liofilizada, para dar la sal sódica del compuesto epigrafiado 1034 (56 mg, 33% de rendimiento) en forma de un sólido blanco.
2',3'-e][1,4]-diazepin-8-il)etoxi]-3-metilfenil}-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxoborolano (160 mg, 0,31 mmoles), 5-bromo-2-aminobenzoato de metilo (143 mg, 0,62 mmoles) y K_{3}PO_{4} (247 mg, 1,17 mmoles) en 1,4-dioxano (10 ml) se desgasificó con N_{2} durante 30 min. Luego se añadió PdCl_{2}(dppf) (complejo 1:1 con CH_{2}Cl_{2}, 28,5 mg, 34,8 \mumoles) y dppf (21,6 mg, 38,9 \mumoles) y la mezcla reaccionante se calentó bajo N_{2} a 80ºC durante 16 h. La mezcla enfriada se concentró a presión reducida y el residuo se disolvió en EtOAc (50 ml). La capa orgánica se lavó con agua (10 ml) y salmuera (10 ml), se secó (MgSO_{4}), se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía flash (de media presión) (EtOAc:hexano, 1:1). El éster metílico resultante se disolvió en MeOH (2 ml) y en THF (2 ml) y se agregó solución acuosa de NaOH 1 N (2,0 ml, 2,0 mmoles). La mezcla se agitó a 25ºC durante 18 h y luego se concentró a presión reducida. La solución acuosa residual se diluyó con solución acuosa de NaOH 1 N (50 ml) y la solución resultante se lavó con Et_{2}O (15 ml). La capa acuosa se acidificó con solución acuosa de HCl 1 N y se extrajo con EtOAc (3 x 30 ml). Las fases orgánicas reunidas se lavaron con agua (15 ml) y salmuera (15 ml), se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por HPLC de fase inversa (CombiPrep ODS-AO 50 x 20 mm, 5 \mu, 120 A, MeCN/agua + 0,10% de TFA) dando el compuesto epigrafiado 1034 (60 mg) en forma de sólido amarillo. El ácido se trató con solución acuosa de NaOH 0,1 N (1,14 ml, 1 equiv.) en agua/MeCN (3:1, 5 ml) y la solución resultante fue congelada y liofilizada, para dar la sal sódica del compuesto epigrafiado 1034 (56 mg, 33% de rendimiento) en forma de un sólido blanco.
\newpage
(Registro
1041)
a)
4-(Metoximetoxi)-3-metilbenzaldehído.
A una solución de
4-hidroxi-3-metilbenzaldehído
(900 mg, 6,61 mmoles) en CH_{2}Cl_{2} (19 ml) se le añadió
Et_{3}N (5,90 ml, 42,3 mmoles) y clorometil metiléter (2,00 ml,
26,3 mmoles). La reacción se agitó a 25ºC durante 16 h. La mezcla de
reacción se diluyó con EtOAc y se lavó sucesivamente con solución
acuosa de HCl 1 N, solución acuosa saturada de NaHCO_{3}, agua y
salmuera, se secó (MgSO_{4}), se filtró y se concentró a presión
reducida. El residuo se purificó por cromatografía flash (de media
presión) (hexano: EtOAc, 4:1), dando el compuesto epigrafiado (630
mg, 53% de rendimiento) en forma de un aceite transparente.
b)
4-(Metoximetoxi)-3-metilbenzaldehído
oxima. Se añadió Et_{3}N (1,68 ml, 12,0 mmoles) e
hidroxilamina hidrocloruro (320 mg, 4,64 mmol) a solución de
4-(metoximetoxi)-3-metilbenzaldehído
(620 mg, 3,44 mmoles) en 1,4-dioxano (12 ml). La
mezcla de reacción se trató con ultrasonidos durante 10 min. y se
agitó a 25ºC durante 3 d. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc
y se lavó sucesivamente con agua y salmuera, se secó (MgSO_{4}),
se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó
por cromatografía flash (de media presión) (hexano: EtOAc, 3:1)
para dar el compuesto epigrafiado (580 mg, 86% de rendimiento) en
forma de una goma transparente.
c)
3-[4-(Metoximetoxi)-3-metilfenil]-5-isoxazolcarboxilato
de etilo. Se añadió propiolato de etilo (0,60 ml, 5,88 mmoles)
y solución acuosa de NaOCl al 6% en peso (10,8 ml) a una solución de
4-(metoximetoxi)-3-metilbenzaldehído
oxima (570 mg, 2,92 mmoles) en THF (12 ml). La mezcla de reacción
se agitó a 25ºC durante 2 h y después se diluyó con EtOAc. La
solución resultante se lavó sucesivamente con solución acuosa al 10%
de Na_{2}S_{2}O_{3}, agua y salmuera, se secó (MgSO_{4}),
se filtró y se concentró a presión reducida, dando el compuesto
epigrafiado (745 mg, 88% de rendimiento) en forma de un sólido
amarillo.
d)
3-(4-Hidroxi-3-metilfenil)-5-isoxazolcarboxilato
de etilo. Una solución de
3-[4-(metoximetoxi)-3-metilfenil]-5-isoxazolcarboxilato
de etilo (725 mg, 2,49 mmoles) y solución acuosa de HCl 4 N (6 ml)
en THF (10 ml) se agitó a 25ºC durante 16 h. La mezcla de reacción
se diluyó con EtOAc y se lavó sucesivamente con agua y salmuera, se
secó (MgSO_{4}), se filtró y se concentró a presión reducida,
dando el compuesto epigrafiado (434 mg, 70% de rendimiento) en
forma de un sólido amarillo.
e)
3-{4-[2-(11-Etil-6,11-dihidro-5-metil-6-oxo-5H-dipirido-[3,2-b:2',3'-e][1,4]diazepin-8-il)etoxi]-3-metilfenil}-5-isoxazolcarboxilato
de etilo. Se añadió DEAD (55 \mul, 0,35 mmoles) a lo largo de
30 min. a una solución de
11-etil-5,11-dihidro-8-(2-hidroxietil)-5-metil-6H-dipirido[3,2-b:2',3'-e]-[1,4]diazepin-6-ona
(70,0 mg, 0,23 mmoles),
3-(4-hidroxi-3-metilfenil)-5-isoxazolcarboxilato
de etilo (86,5 mg, 0,35 mmoles) y PPh_{3} (91,8 mg, 0,35 mmoles)
en THF (2 ml) a 25ºC. La mezcla de reacción se agitó a 25ºC durante
18 h. La mezcla se concentró a presión reducida. El residuo se
purificó por cromatografía flash (de media presión)
(CH_{2}Cl_{2}:EtOAc, 10:1), dando el compuesto epigrafiado (55
mg, 45% de rendimiento).
f) Ácido
3-{4-[2-(11-etil-6,11-dihidro-5-metil-6-oxo-5H-dipirido[3,2-b:2',3'-e][1,4]diazepin-8-il)etoxi]-3-metil-
fenil}-5-isoxazolcarboxílico. Una solución de
3-{4-[2-(11-etil-6,11-dihidro-5-metil-6-oxo-5H-dipirido[3,2-b:2',3'-e]
[1,4]diazepin-8-il)etoxi]-3-metilfenil}-5-isoxazolcarboxilato de etilo (50,0 mg, 0,090 mmoles) y solución acuosa de NaOH 1 N (0,90 ml, 0,90 mmoles) en THF (2 ml) y MeOH (0,5 ml) se agitó a 25ºC durante 1 h. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida, se aciduló con solución acuosa de HCl 4 N y se extrajo con EtOAc (1 x) y CH_{2}Cl_{2} (1 x). Las capas orgánicas reunidas se lavaron con agua y salmuera, se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se concentraron a presión reducida. El sólido resultante se trituró con EtOAc/hexano, para dar el compuesto epigrafiado (40 mg, 85% de rendimiento) en forma de un sólido amarillo pálido. A una disolución del compuesto epigrafiado (39,0 mg, 0,078 mmoles) en THF (3 ml) se le añadió una solución de NaOH 1 N (78 \mul, 0,078 mmoles). Después de 45 min. se concentró la mezcla. El residuo se disolvió en agua y MeCN, luego la solución se congeló y liofilizó para dar la correspondiente sal sódica del compuesto epigrafiado 1041 (40,5 mg, 100% de rendimiento) en forma de un sólido blanco.
[1,4]diazepin-8-il)etoxi]-3-metilfenil}-5-isoxazolcarboxilato de etilo (50,0 mg, 0,090 mmoles) y solución acuosa de NaOH 1 N (0,90 ml, 0,90 mmoles) en THF (2 ml) y MeOH (0,5 ml) se agitó a 25ºC durante 1 h. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida, se aciduló con solución acuosa de HCl 4 N y se extrajo con EtOAc (1 x) y CH_{2}Cl_{2} (1 x). Las capas orgánicas reunidas se lavaron con agua y salmuera, se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se concentraron a presión reducida. El sólido resultante se trituró con EtOAc/hexano, para dar el compuesto epigrafiado (40 mg, 85% de rendimiento) en forma de un sólido amarillo pálido. A una disolución del compuesto epigrafiado (39,0 mg, 0,078 mmoles) en THF (3 ml) se le añadió una solución de NaOH 1 N (78 \mul, 0,078 mmoles). Después de 45 min. se concentró la mezcla. El residuo se disolvió en agua y MeCN, luego la solución se congeló y liofilizó para dar la correspondiente sal sódica del compuesto epigrafiado 1041 (40,5 mg, 100% de rendimiento) en forma de un sólido blanco.
\vskip1.000000\baselineskip
(Registro
1046)
a)
5-(4-Hidroxi-3-metilfenil)-2-furanocarboxaldehído.
Se añadió Pd(PPh_{3})_{4} (69,3 mg, 0,06 mmoles)
a una solución desgasificada (N_{2} durante 15 min.) de
4-bromo-2-metilfenol
(225 mg, 1,20 mmoles), ácido
2-formilfuran-5-borónico
(177 mg, 1,26 mmoles) y Na_{2}CO_{3} 0,4 M acuoso(6 ml)
en MeCN (12 ml). La mezcla se calentó a reflujo durante 12 h. La
mezcla caliente se filtró y la torta se lavó con MeCN (6 ml). El
filtrado se concentró a la mitad del volumen y se diluyó con EtOAc.
La disolución resultante se lavó con agua y salmuera, se secó
(MgSO_{4}), se filtró y se concentró a presión reducida. El
residuo se purificó por cromatografía flash (de media presión)
(hexano:EtOAc, 7:3), para obtener el compuesto epigrafiado (115 mg,
47% de rendimiento) en forma de un sólido amarillo.
b)
11-Etil-5,11-dihidro-8-{2-[4-(5-formil-2-furanil)-2-metilfenoxi]etil}-5-metil-6H-dipirido[3,2-b:2',3'-e][1,4]
diazepin-6-ona. Se adicionó
gota a gota DIAD (107 \mul, 0,54 mmoles) a una disolución de
11-etil-5,11-dihidro-8-(2-hidroxietil)-5-metil-6H-dipirido[3,2-b:2',3'-e][1,4]diazepin-6-ona
(135 mg, 0,45 mmoles),
5-(4-hidroxi-3-metilfenil)-2-furanocarboxaldehído
(110 mg, 0,54 mmoles) y PPh_{3} (143 mg, 0,54 mmoles) en THF (4
ml) a 25ºC. La mezcla de reacción se agitó a 25ºC durante 18 h. La
mezcla se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por
cromatografía flash (de media presión) (hexano: EtOAc, 3:2) dando
el compuesto epigrafiado (147 mg, 67% de rendimiento) en forma de
una espuma amarillo pálido.
c) Ácido
5-{4-[2-(11-etil-6,11-dihidro-5-metil-6-oxo-5H-dipirido[3,2-b:2',3'-e][1,4]diazepin-8-il)etoxi]-3-metil-
fenil}-2-furanocarboxílico. Una solución de
NaClO_{2} (13,7 mg, 0,15 mmoles) en agua (0,5 ml) se añadió a lo
largo de 10 min. a una disolución enfriada con hielo de
11-etil-5,11-dihidro-8-{2-[4-(5-formil-2-furanil)-2-metilfenoxi]etil}-5-metil-6H-dipirido[3,2-b:2',3'-e][1,4]diazepin-6-ona
(57,0 mg, 0,12 mmoles), ácido sulfámico (16,7 mg, 0,17 mmoles) y
solución acuosa de NaH_{2}PO_{4} (63,2 mg, 0,46 mmoles en 0,5
ml de agua) en 1,4-dioxano (2 ml). La mezcla se
agitó a 0ºC durante 15 min. y luego se agregó Na_{2}SO_{3}
(17,3 mg, 0,14 mmoles). Después de 15 min. la mezcla de reacción se
acidificó (pH 4) con solución acuosa de HCl 1 N y se extrajo con
CH_{2}Cl_{2} (50 ml). La capa orgánica se lavó con agua (15 ml)
y salmuera (15 ml), se secó (MgSO_{4}), se filtró y se concentró a
presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía HPLC de
fase inversa (CombiPrep ODS-AQ 50 x 20 mm, 5 \mu,
120 A, MeCN/agua + 0,10% de TFA) para dar el compuesto epigrafiado
1046 (34 mg). El ácido se trató con disolución acuosa de NaOH 1 N
(67 \mul, 1 equiv.) en agua (15 ml) y MeCN (10 ml) y la solución
resultante se congeló y se liofilizó para dar la sal sódica del
compuesto epigrafiado 1046 (33 mg, 53% de rendimiento) en forma de
un sólido blanco.
\vskip1.000000\baselineskip
(Registro
1047)
a)
5-(4-Aminofenil)-2-metil-3-furanocarboxilato
de etilo. Una mezcla de
2-metil-5-(4-nitrofenil)-3-furanocarboxilato
de etilo (500 mg, 1,82 mmoles), hierro en polvo (malla de 325, 811
mg, 14,5 mmoles) y solución acuosa de HCl 1 N (0,36 ml, 0,36
mmoles) en EtOH (5 ml) se calentó a reflujo durante 2 h. La mezcla
de reacción se filtró y se concentró a presión reducida, para dar
el compuesto epigrafiado (396 mg, 89% de rendimiento) en forma de
un aceite marrón.
b)
5-(4-Hidroxifenil)-2-metil-3-furanocarboxilato
de etilo. Una solución de NaNO_{2} (111 mg, 1,61 mmoles) en
agua (1 ml) se adicionó en el transcurso 5 min. a una suspensión
enfriada con hielo de
5-(4-aminofenil)-2-metil-3-furanocarboxilato
de etilo (395 mg, 1,61 mmoles) en solución acuosa de
H_{2}SO_{4} 1 M (12 ml). La mezcla de reacción se agitó a 0ºC
durante 20 min. y luego se calentó a 90ºC durante 1 h. La mezcla
enfriada se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con agua (2
x) y salmuera, se secó (MgSO_{4}), se filtró y se concentró a
presión reducida, para dar el compuesto epigrafiado (78 mg, 20% de
rendimiento) en forma de un sólido blanco.
c)
5-{4-[2-(11-Etil-6,11-dihidro-5-metil-6-oxo-5H-dipirido-[3,2-b:2',3'-e][1,4]diazepin-8-il)etoxi]fenil}-2-metil-3-furanocarboxilato
de etilo. Se añadió por goteo DIAD (60 \mul, 0,31 mmoles) a
una disolución de
11-etil-5,11-dihidro-8-(2-hidroxietil)-5-metil-6H-dipirido[3,2-b:2',3'-e][1,4]diazepin-6-ona
(75,8 mg, 0,25 mmoles),
5-(4-hidroxifenil)-2-metil-3-furanocarboxilato
de etilo (75 mg, 0,30 mmoles) y PPh_{3} (80,0 mg, 0,30 mmoles) en
THF (3 ml) a 25ºC. La mezcla de reacción se agitó a 25ºC durante 48
h. La mezcla se concentró a presión reducida. El residuo se
purificó por cromatografía flash (de media presión) (hexano:EtOAc,
3:2), dando el compuesto epigrafiado (64 mg, 48% de rendimiento) en
forma de aceite amarillo.
d) Ácido
5-{4-[2-(11-etil-6,11-dihidro-5-metil-6-oxo-5H-dipirido[3,2-b:2',3'-e][1,4]diazepin-8-il)etoxi]fenil}-2-metil-3-furanocarboxílico.
Una mezcla de
5-{4-[2-(11-etil-6,11-dihidro-5-metil-6-oxo-5H-dipirido[3,2-b:2',3'-e][1,4]diazepin-8-il)etoxi]fenil}-2-metil-3-furanocarboxilato
de etilo (64,0 mg, 0,12 mmoles) y solución acuosa de NaOH 1 N (2,00
ml, 2,00 mmoles) en MeOH (2 ml) y THF (2 ml) se agitó a 25ºC
durante 3 h. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida.
El residuo se diluyó con agua y la solución resultante se lavó con
Et_{2}O (3 x). La capa acuosa se acidificó con solución acuosa de
HCl 1 N (pH 3) y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con
agua y salmuera, se secó (MgSO_{4}), se filtró y se concentró a
presión reducida. El compuesto epigrafiado (53 mg, 0,11 mmol) se
suspendió en agua (5 ml) y se trató con solución acuosa de NaOH 0,1
N (1,06 ml, 0,11 mmoles). La mezcla se diluyó con MeCN (2 ml) y la
solución resultante se congeló y se liofilizó, para dar la
correspondiente sal del compuesto epigrafiado 1047 (50 mg, 79% de
rendimiento) en forma de sólido amarillo pálido.
\newpage
(Registro
1076)
Una mezcla de
2-{4-[2-(etil-6,11-dihidro-5-metil-6-oxo-5H-dipirido[3,2-b:2',3'-e]diazepin-8-il)etoxi]-3-metil-
fenil}-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxoborolano (200 mg, 0,39 mmoles), 3-bromo-4-metilpiridina (86,9 mg, 0,51 mmoles) y K_{3}PO_{4} (248 mg, 1,17 mmoles) en 1,4-dioxano (8,0 ml) se desgasificó con N_{2} durante 45 min. Luego se agregó PdCl_{2}(dppf) (complejo 1:1 con CH_{2}Cl_{2}, 28,4 mg, 38,9 \mumoles) y dppf (21,6 mg, 38,9 \mumoles) y la mezcla de reacción se agitó bajo N_{2} en un tubo de presión a 100ºC durante 16 h. La mezcla enfriada y diluida con EtOAc (25 ml) se filtró. El filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía flash (de media presión) (EtOAc:hexano, 4:1 a EtOAc), para dar el compuesto epigrafiado 1076 (154 mg, 82% de rendimiento) en forma de un sólido blanco.
fenil}-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxoborolano (200 mg, 0,39 mmoles), 3-bromo-4-metilpiridina (86,9 mg, 0,51 mmoles) y K_{3}PO_{4} (248 mg, 1,17 mmoles) en 1,4-dioxano (8,0 ml) se desgasificó con N_{2} durante 45 min. Luego se agregó PdCl_{2}(dppf) (complejo 1:1 con CH_{2}Cl_{2}, 28,4 mg, 38,9 \mumoles) y dppf (21,6 mg, 38,9 \mumoles) y la mezcla de reacción se agitó bajo N_{2} en un tubo de presión a 100ºC durante 16 h. La mezcla enfriada y diluida con EtOAc (25 ml) se filtró. El filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía flash (de media presión) (EtOAc:hexano, 4:1 a EtOAc), para dar el compuesto epigrafiado 1076 (154 mg, 82% de rendimiento) en forma de un sólido blanco.
\vskip1.000000\baselineskip
(Registro
1077)
Una solución de
5,11-dihidro-11-etil-5-metil-8-{2-[2-metil-4-(4-metil-3-piridinil)fenoxi]etil}-6H-dipirido[3,2-b:
2',3'-e][1,4]diazepin-6-ona (114 mg, 0,24 mmol) y MCPBA (62,6 mg, 0,31 mmoles) en CH_{2}Cl_{2} (10 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (50 ml) y la solución resultante se lavó con solución acuosa de Na_{2}S_{2}O_{3} al 10% (3 x 10 ml), solución acuosa de NaHCO_{3} (3 x 10 ml), agua (10 ml) y salmuera (10 ml), luego se secó (MgSO_{4}), se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía flash (de media presión), para dar el compuesto epigrafiado 1077 (55 mg, 47% de rendimiento) en forma de un sólido blanco.
2',3'-e][1,4]diazepin-6-ona (114 mg, 0,24 mmol) y MCPBA (62,6 mg, 0,31 mmoles) en CH_{2}Cl_{2} (10 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (50 ml) y la solución resultante se lavó con solución acuosa de Na_{2}S_{2}O_{3} al 10% (3 x 10 ml), solución acuosa de NaHCO_{3} (3 x 10 ml), agua (10 ml) y salmuera (10 ml), luego se secó (MgSO_{4}), se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía flash (de media presión), para dar el compuesto epigrafiado 1077 (55 mg, 47% de rendimiento) en forma de un sólido blanco.
\vskip1.000000\baselineskip
(Registro
1090)
a)
4-[4-(Fenilmetoxi)fenil]piridina. Se adicionó
Pd(PPh_{3})_{4} (10,0 mg, 0,01 mmoles) a una
mezcla desgasificada (con N_{2}) de ácido
4-(fenilmetoxi)fenilborónico (230 mg, 1,01 mmoles),
4-bromopiridina hidrobromuro (194 mg, 1,00 mmoles)
y solución acuosa de Na_{2}CO_{3} 1 M (4,0 ml) en MeCN (4 ml).
La mezcla de reacción se calentó a 85ºC durante 5 h. La suspensión
enfriada se filtró y el sólido resultante se lavó con solución
acuosa de MeCN. El filtrado se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. La capa
orgánica se secó (MgSO_{4}), se filtró y se concentró a presión
reducida. El residuo se purificó por cromatografía flash (de media
presión) (EtOAc) y se juntó con el sólido obtenido por filtración,
para dar el compuesto epigrafiado (247 mg, 94% de rendimiento), en
forma de un sólido blanco.
b)
4-(4-Hidroxifenil)piridina. Una
solución de
4-[4-(fenil-metoxi)fenil]piridina (120
mg, 0,46 mmoles),
Pd(OH)_{2}/C (20% p/p, 10 mg) y solución acuosa de HCl 1,0 M (0,5 ml) en MeOH (20 ml) se agitó en atmósfera de hidrógeno (50 psi) durante 17 h a 25ºC. El catalizador se eliminó por filtración, se añadió Et_{3}N (0,1 ml) y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se trató con THF caliente. La suspensión resultante se filtró y el filtrado se concentró a presión reducida, para dar el compuesto epigrafiado (69 mg, 88% de rendimiento) en forma de un sólido de color beige.
Pd(OH)_{2}/C (20% p/p, 10 mg) y solución acuosa de HCl 1,0 M (0,5 ml) en MeOH (20 ml) se agitó en atmósfera de hidrógeno (50 psi) durante 17 h a 25ºC. El catalizador se eliminó por filtración, se añadió Et_{3}N (0,1 ml) y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se trató con THF caliente. La suspensión resultante se filtró y el filtrado se concentró a presión reducida, para dar el compuesto epigrafiado (69 mg, 88% de rendimiento) en forma de un sólido de color beige.
c)
11-Etil-5,11-dihidro-5-metil-8-{2-[4-(4-piridinil)fenoxi]-etil}-6H-dipirido[3,2-b:2',3'-e][1,4]diazepin-6-ona.
Una disolución de DIAD (96,9 \mul, 0,50 mmoles) en THF (0,5 ml) se añadió gota a gota a una solución de 11-etil-5,11-dihidro-8-(2-hidroxietil)-5-metil-6H-dipirido[3,2-b:2',3'-e][1,4]diazepin-6-ona (100 mg, 0,33 mmoles), 4-(4-hidroxifenil)piridina (61,0 mg, 0,36 mmoles) y PPh_{3} (132 mg, 0,50 mmoles) en THF (5,0 ml) a 25ºC. La mezcla se agitó a 25ºC durante 16 h. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía flash (de media presión) (EtOAc a EtOAc:THF, 4:1), para dar el compuesto epigrafiado 1090 (70 mg, 46% de rendimiento).
Una disolución de DIAD (96,9 \mul, 0,50 mmoles) en THF (0,5 ml) se añadió gota a gota a una solución de 11-etil-5,11-dihidro-8-(2-hidroxietil)-5-metil-6H-dipirido[3,2-b:2',3'-e][1,4]diazepin-6-ona (100 mg, 0,33 mmoles), 4-(4-hidroxifenil)piridina (61,0 mg, 0,36 mmoles) y PPh_{3} (132 mg, 0,50 mmoles) en THF (5,0 ml) a 25ºC. La mezcla se agitó a 25ºC durante 16 h. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía flash (de media presión) (EtOAc a EtOAc:THF, 4:1), para dar el compuesto epigrafiado 1090 (70 mg, 46% de rendimiento).
\newpage
(Registro
1091)
Una disolución de
11-etil-5,11-dihidro-5-metil-8-{2-[4-(4-piridinil)fenoxi]etil}-6H-dipirido[3,2-b:2',3'-e][1,4]
diazepin-6-ona (45,0 mg, 0,10 mmoles) y MCPBA (37,0 mg, 0,18 mmoles) en CH_{2}Cl_{2} (7 ml) se agitó a 25ºC durante 2 h. La mezcla se concentró a presión reducida y el residuo se purificó por HPLC de fase inversa (CombiPrep ADS-AQ 50 x 20 mm, 5 \mu, 120 A, MeCN + 0,10% de TFA/agua + 0,10% de TFA), para dar el compuesto epigrafiado 1091 (25 mg, 54% de rendimiento) en forma de un sólido blanco.
diazepin-6-ona (45,0 mg, 0,10 mmoles) y MCPBA (37,0 mg, 0,18 mmoles) en CH_{2}Cl_{2} (7 ml) se agitó a 25ºC durante 2 h. La mezcla se concentró a presión reducida y el residuo se purificó por HPLC de fase inversa (CombiPrep ADS-AQ 50 x 20 mm, 5 \mu, 120 A, MeCN + 0,10% de TFA/agua + 0,10% de TFA), para dar el compuesto epigrafiado 1091 (25 mg, 54% de rendimiento) en forma de un sólido blanco.
(Registro
1093)
a)
4-(2-Amino-4-tiazolil)-2-metilfenol.
Se adicionó tiourea (79,8 mg, 1,05 mmoles) a una disolución de
2-bromo-1-(4-hidroxi-3-metilfenil)etanona
(200 mg, 0,87 mmoles) en 1,4-dioxano (15 ml). La
mezcla de reacción se agitó a 25ºC durante 24 h. La suspensión
resultante se filtró y el sólido se lavó con
1,4-dioxano y se secó a presión reducida. El sólido
se suspendió en agua (30 ml), se agregó disolución tampón de pH 7
(15 ml) y la mezcla se extrajo con EtOAc (3 x 50 ml). Las capas
orgánicas reunidas se lavaron sucesivamente con agua (20 ml) y
salmuera (20 ml), se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se
concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por
cromatografía flash (de presión media) (hexano: EtOAc, 1:1), para
dar el compuesto epigrafiado (180 mg, 100% de rendimiento).
b)
8-{2-[4-(2-Amino-4-tiazolil)-2-metilfenoxi]etil}-11-etil-5,11-dihidro-5-metil-6H-dipirido[3,2-b:2',3'-e][1,4]
diazepin-6-ona. Se añadió gota
a gota DEAD (192 mg, 1,10 mmoles) a una disolución enfriada con
hielo de
11-etil-5,11-dihidro-8-(2-hidroxietil)-5-metil-6H-dipirido[3,2-b:2,3'-e][1,4]diazepin-6-ona
(274 mg, 0,92 mmoles),
4-(2-amino-4-tiazolil)-2-metil-fenol
(190 mg, 0,92 mmoles) y PPh_{3} (289 mg, 1,10 mmoles) en THF (10
ml). La mezcla de reacción se agitó 2 h a 25ºC y después se
concentró a presión reducida. El residuo se purificó por HPLC de
fase inversa (CombiPrep ADS-AQ 50 x 20 mm, 5 \mu,
120 A, MeCN + 0,10% de TFA/agua + 0,10% de TFA) para dar la sal de
ácido trifluoroacético del compuesto epigrafiado 1093 (119 mg, 27%
de rendimiento) en forma de un sólido blanco.
(Registro
1094)
a)
2-Metil-4-[1-(trifenilmetil)-1H-imidazol-4-il]fenol.
Una disolución de
2-bromo-1-(4-hidroxi-3-metilfenil)etanona
(400 mg, 1,75 mmoles) en formamida (10 ml) se agitó a 190ºC durante
5 h. El exceso de formamida se destiló a presión reducida. El
residuo se disolvió en EtOAc (50 ml) y la disolución resultante se
lavó sucesivamente con solución tampón de pH 7,0 (10 ml), agua (10
ml) y salmuera (10 ml), después se secó (MgSO_{4}), se filtró y
se concentró a presión reducida. Una disolución del residuo,
Et_{3}N (0,88 g, 8,73 mmoles) y cloruro de trifenilmetilo (584
mg, 2,10 mmoles) en DMF (10 ml) se agitó a 60ºC durante 3 h. La
mezcla de reacción se enfrió a 25ºC, se acidificó con solución
acuosa de HCl 1,0 N y se diluyó con EtOAc (200 ml). La mezcla
resultante se lavó sucesivamente con agua (3x50 ml) y salmuera (50
ml), luego se secó (MgSO_{4}), se filtró y se concentró a presión
reducida. El residuo se purificó por cromatografía flash (de media
presión) (hexano:EtOAc, 1:1) dando el compuesto epigrafiado (514
mg, 71% de rendimiento).
b)
11-Etil-5,11-dihidro-8-{2-{2-metil-4-[1-(trifenilmetil)-1H-imidazol-4-il]fenoxi)etil}-5-metil-6H-dipirido[3,2-
b:2',3'-e][1,4]diazepin-6-ona.
Se adicionó gota a gota DEAD (90,7 \muL, 0,58 mmoles) a una
disolución de
11-etil-5,11-dihidro-8-(2-hidroxietil)-5-metil-6H-dipirido[3,2-b:2',3'-e]-[1,4]diazepin-6-ona
(143 mg, 0,48 mmoles),
2-metil-4-[1-(trifenilmetil)-1H-imidazol-4-il)]fenol
(200 mg, 0,48 mmoles) y PPh_{3} (151 mg, 0,58 mmoles) en THF (10
ml) a 25ºC. Después de agitar a 25ºC durante 2 h, la mezcla se
concentró a presión reducida. El residuo se purificó por
cromatografía flash (de media presión) (CH_{2}Cl_{2}:MeOH,
95:5), dando el compuesto epigrafiado (180 mg, 54% de
rendimiento).
c)
11-Etil-5,11-dihidro-8-{2-[4-(1H-imidazol-4-il)-2-metilfenoxi]etil}-5-metil-6H-dipirido[3,2-b:2',3'-e][1,4]diazepin-6-ona.
Una solución de
11-etil-5,11-dihidro-8-{2-{2-metil-4-[1-(trifenilmetil)-1H-imidazol-4-il]fenoxi}etil}-5-metil-6H-dipirido[3,2-b:2',3'-e][1,4]diazepin-6-ona
(180 mg, 0,26 mmoles) y ácido trifluoroacético (8,0 ml) en
CH_{2}Cl_{2} (8,0 ml) se agitó a 25ºC durante 3 h. La mezcla de
reacción se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por
HPLC de fase inversa) (CombiPrep ADS-AQ 50 x 20 mm,
5 \mu, 120 A, MeCN + 0,10% de TFA/agua + 0,10% de TFA), para dar
la sal de ácido trifluoroacético del compuesto epigrafiado 1094 (82
mg, 70% de rendimiento) en forma de un sólido blanco.
(Registro
1095)
Una dispersión al 60% en aceite de NaH (10,5 mg,
0,26 mmoles) se añadió a una solución del compuesto 1094 (54,5 mg,
0,12 mmoles) en THF (3,0 ml), enfriada con hielo. Después de 30 min.
se agregó Mel (37 mg, 0,26 mmoles) y la mezcla se agitó a 25ºC
durante 2 h. Se añadieron unas gotas de AcOH a la mezcla de
reacción. La mezcla se concentró a presión reducida y se purificó
por HPLC de fase inversa) (CombiPrep ADS-AQ 50 x 20
mm, 5 \mu, 120 A, MeCN + 0,10% de TFA/agua + 0,10% de TFA), para
dar la sal de ácido trifluoroacético del compuesto epigrafiado 1095
(31 mg, 56% de rendimiento), que contiene un 31% del isómero
1-metil-1H-imidazol-5-ilo.
(Registro
1096)
a)
11-Etil-8-[2-(4-formil-2-metilfenoxi)etil]-5,11-dihidro-5-metil-6H-dipirido[3,2-b:2',3'-e][1,4]diazepin-6-ona.
Una disolución de DIAD (395 \mul, 2,15 mmoles) en THF (0,8 ml) se
añadió gota a gota a una disolución de
11-etil-5,11-dihidro-8-(2-hidroxietil)-5-metil-6H-dipirido[3,2-b:2',3'-e][1,4]diazepin-6-ona
(430 mg, 1,44 mmoles),
4-hidroxi-3-metilbenzaldehído
(200 mg, 1,47 mmoles) y PPh_{3} (564 mg, 2,15 mmoles) en THF (15
ml) a 25ºC. La mezcla se agitó a 25ºC durante 16 h. La mezcla de
reacción se concentró a presión reducida y el residuo se purificó
por cromatografía flash (de media presión) (EtOAc: tolueno, 1:3)
para dar el compuesto epigrafiado (385 mg, 64% de
rendimiento).
rendimiento).
b)
11-Etil-5,11-dihidro-8-{2-[4-(1H-imidazol-2-il)-2-metilfenoxi]etil}-5-metil-6H-dipirido[3,2-b:2',3'-e][1,4]diazepin-6-ona.
Una solución de
11-etil-8-[2-(4-formil-2-metilfenoxi)-etil]-5,11-dihidro-5-metil-6H-dipirido[3,2-b:2',3'-e][1,4]diazepin-6-ona
(107 mg, 0,26 mmoles), glioxal (40% p/p, 0,20 ml, 1,25 mmoles),
solución acuosa de NH_{4}OH 15 M (3,0 ml) y NaOAc (84,0 mg, 1,02
mmoles) en MeOH (6,0 ml) se agitó a 25ºC durante 21 h. Se añadió
solución acuosa de Na_{2}CO_{3} 1,0 M y la mezcla se extrajo
con EtOAc (2 x). Las capas orgánicas reunidas se secaron
(Na_{2}SO_{4}), se filtraron y se concentraron a presión
reducida. El residuo se purificó por cromatografía flash (de media
presión) (EtOAc a EtOAc:THF, 7:3), para dar el compuesto epigrafiado
1096 (30 mg, 26% de rendimiento) en forma de un sólido amarillo
pálido.
(Registro
1097)
Una mezcla de
11-etil-5,11-dihidro-8-{2-[4-(1H-imidazol-2-il)-2-metilfenoxi]etil}-5-metil-6H-dipirido[3,2-b:
2',3'-e]-[1,4]diazepin-6-ona (20,0 mg, 0,04 mmoles), solución acuosa de NaOH 5 M (15 \mul, 0,05 mmoles) y Mel (10 \mul, 0,16 mmoles) en MeCN (2,0 ml) se agitó a 25ºC durante 1 h. La mezcla se concentró a presión reducida, se vertió en agua y se extrajo con EtOAc (2 x). Las capas orgánicas reunidas se secaron (Na_{2}SO_{4}), se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por HPLC de fase inversa (CombiPrep ADS-AQ 50 x 20 mm, 5 \mu, 120 A, MeCN + 0,10% de TFA/agua + 0,10% de TFA), para dar la sal de ácido trifluoroacético del compuesto epigrafiado 1097 (6,0 mg, 30% de rendimiento) en forma de un sólido blanco.
2',3'-e]-[1,4]diazepin-6-ona (20,0 mg, 0,04 mmoles), solución acuosa de NaOH 5 M (15 \mul, 0,05 mmoles) y Mel (10 \mul, 0,16 mmoles) en MeCN (2,0 ml) se agitó a 25ºC durante 1 h. La mezcla se concentró a presión reducida, se vertió en agua y se extrajo con EtOAc (2 x). Las capas orgánicas reunidas se secaron (Na_{2}SO_{4}), se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por HPLC de fase inversa (CombiPrep ADS-AQ 50 x 20 mm, 5 \mu, 120 A, MeCN + 0,10% de TFA/agua + 0,10% de TFA), para dar la sal de ácido trifluoroacético del compuesto epigrafiado 1097 (6,0 mg, 30% de rendimiento) en forma de un sólido blanco.
(Registro
1098)
a)
8-[2-(4-Bromo-2-metilfenoxi)etil]-11-etil-5,11-dihidro-5-metil-6H-dipirido[3,2-b:2',3'-e][1,4]diazepin-6-ona.
Una disolución de DIAD (0,44 ml, 2,40 mmoles) en THF (1,0 ml) se
añadió gota a gota a una solución enfriada con hielo de
11-etil-5,11-dihidro-8-(2-hidroxietil)-5-metil-6H-dipirido[3,2-b:2',3'-e][1,4]diazepin-6-ona
(480 mg, 1,61 mmoles),
4-bromo-2-metilfenol
(318 mg, 1,70 mmoles) y PPh_{3} (629 mg, 2,40 mmoles) en THF (20
ml) a 25ºC. La mezcla se agitó a 0ºC durante 3 h. La mezcla de
reacción se concentró a presión reducida y el residuo se purificó
por cromatografía flash (de media presión) (hexano:EtOAc, 7:3), para
dar el compuesto epigrafiado (437 mg, 58% de rendimiento) en forma
de un sólido blanco.
b)
Etil-5,11-dihidro-8-{2-[4-(1H-imidazol-1-il)-2-metilfenoxi]etil}-5-metil-6H-dipirido[3,2-b:2',3'-e][1,4]diazepin-6-ona.
Una disolución de
8-[2-(4-bromo-2-metilfenoxi)etil]-11-etil-5,11-dihidro-5-metil-6H-dipirido[3,2-b:2',3'-e][1,4]diazepin-6-ona
(30 mg, 0,06 mmoles), imidazol (7,0 mg, 0,10 mmoles), CuBr (2 mg,
0,014 mmoles) y CsCO_{3} (23 mg, 0,07 mmoles) en nitrobenceno
(0,8 ml) se desgasificó a vacío y en atmósfera de argón. La
disolución se calentó a 180ºC durante 36 h. La mezcla se diluyó con
CH_{2}Cl_{2} y se filtró. La solución resultante se lavó con
agua, se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se concentró a presión
reducida. El residuo se purificó por cromatografía flash (de media
presión) (EtOAc a THF:EtOAc, 1:3), seguida de HPLC de fase inversa
(CombiPrep ODS-AQ 50 x 20 mm, 5 \mu, 120 A, MeCN
+ 0,10% de TFA/agua + 0,10% de TFA), dando la sal de ácido
trifluoroacético del compuesto epigrafiado 1098 (28 mg, 77% de
rendimiento), en forma de goma de color amarillo.
\vskip1.000000\baselineskip
(Registro
1099)
a)
4-(4-Oxazolil)-2-metilfenol.
Una solución de
2-bromo-1-(4-hidroxi-3-metilfenil)etanona
(200 mg, 0,87 mmoles) en formamida (10 ml) se calentó a 110ºC
durante 24 h. El exceso de formamida se eliminó por destilación a
presión reducida. El residuo resultante se repartió entre una
solución tampón de pH 7,0 (10 ml) y EtOAc (50 ml). La capa orgánica
se lavó con agua (10 ml) y salmuera (10 ml), se secó (MgSO_{4}),
se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó
por cromatografía flash (de media presión) (hexano:EtOAc, 1:1),
dando el compuesto epigrafiado (51 mg, 33% de rendimiento).
b)
11-Etil-5,11-dihidro-5-metil-8-{2-[2-metil-4-(4-oxazolil)-fenoxi]etil}-6H-dipirido[3,2-b:2',3'-e][1,4]diazepin-6-ona.
Se añadió gota a gota DEAD (51,0 mg, 0,29 mmoles) a una solución de
11-etil-5,11-dihidro-8-(2-hidroxietil)-5-metil-6H-dipirido[3,2-b:2',3'-e][1,4]diazepin-6-ona
(72,8 mg, 0,24 mmoles),
4-(4-oxazolil)-2-metilfenol
(51,0 mg, 0,29 mmoles) y PPh_{3} (76,8 mg, 0,29 mmoles) en THF (4
ml) a 25ºC. Después de agitar durante 2 h a 25ºC, la mezcla se
concentró a presión reducida. El residuo se purificó por
cromatografía flash (de media presión) (CH_{2}Cl_{2}:acetona,
95:5), para dar el compuesto epigrafiado 1099 (23,3 mg, 21% de
rendimiento) en forma de un sólido amarillo pálido.
\vskip1.000000\baselineskip
(Registro
2001)
a)
3'-Hidroxi-[1,1'-bifenil]-4-carboxilato
de metilo. Una solución acuosa de Na_{2}CO_{3} 0,4 M (21,7
ml) se añadió a una disolución de 3-bromofenol (500
mg, 2,89 mmoles) y de ácido 4-boronobenzoico (480
mg, 2,89 mmoles) en MeCN (14,5 ml). La mezcla se desgasificó con
argón (10 min.) y luego se agregó Pd(PPh_{3})_{4}
(168 mg, 0,14 mmoles). La mezcla de reacción se calentó a 90ºC
durante 12 h. La mezcla enfriada se aciduló con solución acuosa de
HCl 1 N y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con
salmuera, se secó (MgSO_{4}), se filtró y se concentró a presión
reducida. Una disolución del residuo en Et_{2}O (150 ml) se trató
con exceso de solución de CH_{2}N_{2} en éter (aprox. 0,6 M) y
luego se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por
cromatografía flash (de media presión) (hexano:EtOAc, 85:15), dando
el compuesto epigrafiado (375 mg, 57% de rendimiento) en forma de
un sólido amarillo.
b)
3'-[2-(11-Etil-6,11-dihidro-5-metil-6-oxo-5H-dipirido[3,2-b:2',3'-e][1,4]diazepin-8-il)etoxi]-[1,1'-bifenil]-4-carboxilato
de metilo. Una solución de DEAD (84 \muL, 0,54 mmoles) en THF
(0,5 ml) se añadió en el transcurso de 2 h a una disolución
enfriada con hielo de
11-etil-5,11-dihidro-8-(2-hidroxi-etil)-5-metil-6H-dipirido[3,2-b:2',3'-e][1,4]diazepin-6-ona
(100 mg, 0,34 mmoles),
3'-hidroxi-[1,1'-bifenil]-4-carboxilato
de metilo (123 mg, 0,54 mmoles) y PPh_{3} (141 mg, 0,54 mmoles)
en THF (3,4 ml). La mezcla de reacción se agitó a 25ºC durante 12 h
y luego se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por
cromatografía flash (de media presión) (tolueno:EtOAc, 85:15) dando
el compuesto epigrafiado (74 mg, 43% de rendimiento) en forma de un
sólido blanco gomoso.
c) Ácido
3'-[2-(11-etil-6,11-dihidro-5-metil-6-oxo-5H-dipirido[3,2-b:2',3'-e][1,4]diazepin-8-il)etoxi]-[1,1'-bifenil]-4-carboxílico.
Una solución acuosa de NaOH 1 N (3,0 ml, 3,00 mmoles) se añadió a
una solución de
3'-[2-(11-etil-6,11-dihidro-5-metil-6-oxo-5H-dipirido[3,2-b:2',3'-e][1,4]diazepin-8-il)etoxi]-[1,1'-bifenil]-4-carboxilato
de metilo (74 mg, 0,15 mmoles) en una mezcla 2:1 de THF y MeOH (3,4
ml). La mezcla se agitó a 25ºC durante 2 h. La solución resultante
se acidificó con solución de acuosa de HCl 1 N y la mezcla se
extrajo con EtOAc (3 x). Las capas orgánicas reunidas se lavaron
con salmuera, se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se
concentraron a presión reducida, para dar el compuesto epigrafiado
2001 (35 mg, 49% de rendimiento) en forma de un sólido blanco.
\newpage
(Registro
3001)
a)
4-Hidroxi-3-metilbenzoato
de metilo. Una solución de ácido
4-hidroxi-3-metilbenzoico
(5,13 g, 33,7 mmoles) y solución acuosa de HCl 12 N (1,0 ml) en
MeOH (100 ml) se calentó a reflujo durante 16 h. La mezcla de
reacción enfriada se concentró a presión reducida y el residuo se
disolvió en EtOAc. La solución resultante se lavó con disolución
acuosa saturada de NaHCO_{3} y con salmuera, se secó (MgSO_{4}),
se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se trituró
con hexano:EtOAc (9:1) dando el compuesto epigrafiado (4,70 g, 84%
de rendimiento) en forma de un sólido de color beige.
b)
4-[2-(11-Etil-6,11-dihidro-5-metil-6-oxo-5H-dipirido[3,2-b:2',3'-e][1,4]diazepin-8-il)etoxi]-3-metilbenzoato
de metilo. Una solución de DIAD (250 \mul, 1,27 mmol) en THF
(1 ml) se añadió gota a gota a una disolución de
11-etil-5,11-dihidro-8-(2-hidroxietil)-5-metil-6H-dipirido[3,2-b:2',3'-e][1,4]diazepin-6-ona
(346 mg, 1,16 mmoles),
4-hidroxi-3-metilbenzoato
de metilo (212 mg, 1,27 mmoles) y PPh_{3} (333 mg, 1,27 mmoles)
en THF (5 ml) a 25ºC. La mezcla de reacción se agitó a 25ºC durante
1 h. La mezcla se concentró a presión reducida. El residuo se
purificó por cromatografía flash (de media presión) (hexano:EtOAc,
1:1), para dar el compuesto epigrafiado (471 mg, 91% de
rendimiento) en forma de un sólido blanco.
c) Ácido
4-[2-(11-etil-6,11-dihidro-5-metil-6-oxo-5H-dipirido[3,2-b:2',3'-e][1,4]diazepin-8-il)etoxi]-3-metilbenzoico.
Una disolución de
4-[2-(11-etil-6,11-dihidro-5-metil-6-oxo-5H-dipirido[3,2-b:2',3'-e][1,4]diazepin-8-il)etoxi]-3-metilbenzoato
de metilo (471 mg, 1,05 mmoles) y solución acuosa de NaOH 1 N (5,0
ml, 5,0 mmoles) en MeOH (10 ml) y THF (5 ml) se calentó a 50ºC
durante 5 h. Se agregó solución acuosa de HCl 1 N (6 ml) a la mezcla
de reacción enfriada. La suspensión resultante se filtró y el
sólido se lavó con agua y se secó, dando el compuesto epigrafiado
(382 mg, 83% de rendimiento) en forma de un sólido blanco.
d) Cloruro de
4-[2-(11-etil-6,11-dihidro-5-metil-6-oxo-5H-dipirido[3,2-b:2',3'-e][1,4]diazepin-8-il)etoxi]-3-metilbenzoílo.
Se adicionó (COCl)_{2} (25 \mul, 0,87 mmoles) y DMF (10
\mul) a una disolución de ácido
4-[2-(11-etil-6,11-dihidro-5-metil-6-oxo-5H-dipirido[3,2-b:2',3'-e][1,4]diazepin-8-il)-etoxi]-3-metilbenzoico
(52,8 mg, 0,12 mmoles) en CH_{2}Cl_{2} (5 ml). La mezcla de
reacción se calentó a reflujo durante 1 h. La mezcla enfriada se
concentró a presión reducida, para dar el compuesto epigrafiado (55
mg, 100% de rendimiento), que se empleó sin más purificación.
e)
4-{{4-[2-(11-Etil-6,11-dihidro-5-metil-6-oxo-5H-dipirido-[3,2-b:2',3'-e][1,4]diazepin-8-il)etoxi]-3-metilben-
zoíl}-amino}benzoato de metilo. Una disolución de cloruro de
4-[2-(11-etil-6,11-dihidro-5-metil-6-oxo-5H-dipirido[3,2-b:2',3'-e][1,4]diazepin-8-il)etoxi]-3-metilbenzoílo
(47,0 mg, 0,11 mmoles), 4-aminobenzoato de metilo
(15,8 mg, 0,11 mmoles) y Et_{3}N (15,3 \muL, 0,11 mmoles) en
CH_{2}Cl_{2} (4 ml) se agitó a 25ºC durante 5 h. La mezcla de
reacción se diluyó con EtOAc y la disolución resultante se lavó
sucesivamente con disolución acuosa saturada de NaHCO_{3} y
salmuera, se secó (MgSO_{4}), se filtró y se concentró a presión
reducida. El residuo se purificó por cromatografía flash (de media
presión) (hexano: EtOAc, 1:1), para dar el compuesto epigrafiado
(45 mg, 76% de rendimiento) en forma de un sólido blanco.
f) Ácido
4-{{4-[2-(11-etil-6,11-dihidro-5-metil-6-oxo-5H-dipirido[3,2-b:2',3'-e][1,4]diazepin-8-il)etoxi]-3-metilbenzoíl}amino}benzoico.
Una mezcla de
4-{{4-[2-(11-etil-6,11-dihidro-5-metil-6-oxo-5H-dipirido[3,2-b:2',3'-e][1,4]diazepin-8-il)etoxi]-3-metilbenzoíl}amino}benzoato
de metilo (430 mg, 0,076 mmoles) y solución acuosa de NaOH 1 N (0,5
ml, 0,5 mmoles) en MeCN (4 ml) y agua (0,2 ml) se agitó 25ºC
durante 48 h. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida
y la fase acuosa residual se acidificó con disolución acuosa de HCl
1 N. Se filtró la suspensión resultante y el sólido recuperado se
secó para dar el compuesto epigrafiado 3001 (22 mg). La
correspondiente sal sódica se obtuvo por tratamiento con solución
acuosa de NaOH 1 N (18 mg, 42% de rendimiento) en forma de un sólido
blanco.
(Registro
3004)
a)
4-[2-(11-Etil-6,11-dihidro-5-metil-6-oxo-5H-dipirido[3,2-b:2',3'-e][1,4]diazepin-8-il)etoxi]-3-metil-N-(4-piridinil)-benzamida.
Una disolución de cloruro de
4-[2-(11-etil-6,11-dihidro-5-metil-6-oxo-5H-dipirido[3,2-b:2',3'-e]
[1,4]diazepin-8-il)etoxi]-3-metilbenzoílo (47,4 mg, 0,11 mmoles), 4-aminopiridina (9,88 mg, 0,11 mmoles) y Et_{3}N (15,3 \mul, 0,11 mmoles) en CH_{2}Cl_{2} (4 ml) se agitó a 25ºC durante 5 h. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y la solución resultante se lavó sucesivamente con solución acuosa saturada de NaHCO_{3} y salmuera, se secó (MgSO_{4}), se filtró y se concentró a presión reducida, para dar el compuesto epigrafiado (58 mg, 100% de rendimiento) en forma de un aceite incoloro.
[1,4]diazepin-8-il)etoxi]-3-metilbenzoílo (47,4 mg, 0,11 mmoles), 4-aminopiridina (9,88 mg, 0,11 mmoles) y Et_{3}N (15,3 \mul, 0,11 mmoles) en CH_{2}Cl_{2} (4 ml) se agitó a 25ºC durante 5 h. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y la solución resultante se lavó sucesivamente con solución acuosa saturada de NaHCO_{3} y salmuera, se secó (MgSO_{4}), se filtró y se concentró a presión reducida, para dar el compuesto epigrafiado (58 mg, 100% de rendimiento) en forma de un aceite incoloro.
b)
4-[2-(11-Etil-6,11-dihidro-5-metil-6-oxo-5H-dipirido[3,2-b:2',3'-e][1,4]diazepin-8-il)etoxi]-3-metil-N-(1-
óxido-4-piridinil)benzamida.
Una solución de
4-[2-(11-etil-6,11-dihidro-5-metil-6-oxo-5H-dipirido[3,2-b:2',3'-e]
[1,4]diazepin-8-il)etoxi]-3-metil-N-(4-piridinil)benzamida (52,0 mg, 0,10 mmoles) y MCPBA al 80% (35 mg, 0,16 mmoles) en CH_{2}Cl_{2} (4 ml) se agitó a 25ºC durante 4 h. Se agregó solución acuosa de NaHCO_{3} y se separaron las fases. La capa orgánica se secó (MgSO_{4}), se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por HPLC de fase inversa (CombiPrep ODS- AQ 50 x 20 mm, 5 \mu, 120 A), usando un gradiente de MeCN/agua que contenía TFA (0,06%), para dar el compuesto epigrafiado 3004 (19 mg, 36%) en forma de un sólido blanco.
[1,4]diazepin-8-il)etoxi]-3-metil-N-(4-piridinil)benzamida (52,0 mg, 0,10 mmoles) y MCPBA al 80% (35 mg, 0,16 mmoles) en CH_{2}Cl_{2} (4 ml) se agitó a 25ºC durante 4 h. Se agregó solución acuosa de NaHCO_{3} y se separaron las fases. La capa orgánica se secó (MgSO_{4}), se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por HPLC de fase inversa (CombiPrep ODS- AQ 50 x 20 mm, 5 \mu, 120 A), usando un gradiente de MeCN/agua que contenía TFA (0,06%), para dar el compuesto epigrafiado 3004 (19 mg, 36%) en forma de un sólido blanco.
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(Registro
3022)
a) 1,1-Dimetiletil
N-{4-[2-(11-etil-6,11-dihidro-5-metil-6-oxo-5H-dipirido[3,2:b:2',3'-e][1,4]diazepin-8-il)etoxi]-3-metilfenil}carbamato.
A solución de DIAD (258 \mul, 1,31 mmoles) en THF (4 ml) se
añadió durante 2 h a una disolución de
11-etil-5,11-dihidro-8-(2-hidroxietil)-5-metil-6H-dipirido-[3,2-b:2',3'-e][1,4]diazepin-6-ona
(300 mg, 1,01 mmoles), 1,1-dimetiletil
N-(4-hidroxi-3-metilfenil)carbamato
(225 mg, 1,01 mmoles) y PPh_{3} (343 mg, 1,31 mmoles) en THF (12
ml) a 25ºC. La mezcla de reacción se agitó a 25ºC durante 1 h. La
mezcla se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por
cromatografía flash (a media presión) (hexano:EtOAc, 7: 3 hasta 1:
1), para dar el compuesto epigrafiado (230 mg, 45% de rendimiento)
en forma de sólido blanco.
b)
11-Etil-5,11-dihidro-8-[2-(4-amino-2-metilfenoxi)etil]-5-metil-6H-dipirido[3,2-b:2',3'-e][1,4]diazepin-6-ona.
Una mezcla de 1,1-dimetiletil
N-{4-[2-(11-etil-6,11-dihidro-5-metil-6-oxo-5H-dipirido[3,2-b:2',3'-e][1,4]diazepin-
8-il)etoxi]-3-metilfenil}carbamato (540 mg, 1,07 mmoles) y HCl 4 N en 1,4-dioxano (5,0 ml, 20 mmoles) se agito a 25ºC durante 2 h. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida. El residuo se disolvió en agua (6 ml) y la disolución resultante se lavó con EtOAc. La capa acuosa se alcalinizó (pH 9) con solución acuosa de NaOH 2 N y la mezcla se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se secó (MgSO_{4}), se filtró y se concentró a presión reducida, para dar el compuesto epigrafiado (398 mg, 92% de rendimiento) en forma de una espuma beige.
8-il)etoxi]-3-metilfenil}carbamato (540 mg, 1,07 mmoles) y HCl 4 N en 1,4-dioxano (5,0 ml, 20 mmoles) se agito a 25ºC durante 2 h. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida. El residuo se disolvió en agua (6 ml) y la disolución resultante se lavó con EtOAc. La capa acuosa se alcalinizó (pH 9) con solución acuosa de NaOH 2 N y la mezcla se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se secó (MgSO_{4}), se filtró y se concentró a presión reducida, para dar el compuesto epigrafiado (398 mg, 92% de rendimiento) en forma de una espuma beige.
c)
4-{{4-[2-(11-Etil-6,11-dihidro-5-metil-6-oxo-5H-dipirido-[3,2-b:2',3'-e][1,4]diazepin-8-il)etoxi]-3-metilfe-
nil}amino}-benzoato de etilo. Una mezcla desgasificada de
11-etil-5,11-dihidro-8-[2-(4-amino-2-metilfenoxi)etil]-5-metil-6H-dipirido[3,2-b:2',3'-e][1,4]diazepin-6-ona
(100 mg, 0,25 mmoles), 4-bromobenzoato de etilo
(61,0 \mul, 0,37 mmoles), t-BuONa (36,0 mg, 0,37 mmoles),
Pd_{2}(dba)_{3} (2,5 mg, 2,7 mmoles) y de
(+/-)-BINAP (5,0 mg, 8,0 mmoles) en tolueno (8 ml)
se calentó a 105ºC en atmósfera de nitrógeno durante 48 h. La
mezcla de reacción enfriada se diluyó con EtOAc, se filtró a través
de un pequeño bloque de tierra de diatomeas y se concentró a presión
reducida. El residuo se purificó por cromatografía flash (de media
presión) (hexano:EtOAc, 1: 1), para dar el compuesto epigrafiado (55
mg, 40% de rendimiento) en forma de un sólido blanco.
d) Ácido
4-{{4-[2-(11-etil-6,11-dihidro-5-metil-6-oxo-5H-dipirido[3,2-b:2',3'-e][1,4]diazepin-8-il)etoxi]-3-me-
tilfenil}-amino}benzoico. Una disolución de
4-{{4-[2-(11-etil-6,11-dihidro-5-metil-6-oxo-5H-dipirido[3,2-b:2',3'-e]
[1,4]diazepin-8-il)etoxi]-3-metilfenil}amino}benzoato de etilo (55,0 mg, 0,10 mmoles) y disolución acuosa de LiOH 1 N (1,0 ml, 1,0 mmoles) en THF (3 ml) y MeOH (1 ml) se agitó a 25ºC durante 18 h. La mezcla de reacción se aciduló (pH 6,5) con solución acuosa de HCl 1 N y se extrajo con EtOAc (2 x). Las capas orgánicas reunidas se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por HPLC de fase inversa (CombiPrep ODS-AQ 50 x 20 mm, 5 \mu, 120 A) con un gradiente de MeCN/agua que contenía TFA (0,06%). El sólido resultante (sal del ácido trifluoroacético) se disolvió en EtOAc y la disolución se extrajo con solución acuosa de HCl 1,0 N (2 x). El pH de las capas acuosas reunidas se ajustó a 6,0 - 6,5 con disolución acuosa de NaOH 1 N y la disolución resultante se extrajo con EtOAc (2 x). Las capas orgánicas reunidas se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo (17 mg, 32 mmoles) se suspendió en MeCN (3 ml), se agregó solución acuosa de NaOH 0,02 N (1,62 ml, 32 mmoles) y la mezcla se trató con ultrasonidos, hasta obtener una solución homogénea. La solución se congeló y se liofilizó, para dar la sal sódica del compuesto epigrafiado 3022 (15 mg, 29% de rendimiento) en forma de un sólido blanco.
[1,4]diazepin-8-il)etoxi]-3-metilfenil}amino}benzoato de etilo (55,0 mg, 0,10 mmoles) y disolución acuosa de LiOH 1 N (1,0 ml, 1,0 mmoles) en THF (3 ml) y MeOH (1 ml) se agitó a 25ºC durante 18 h. La mezcla de reacción se aciduló (pH 6,5) con solución acuosa de HCl 1 N y se extrajo con EtOAc (2 x). Las capas orgánicas reunidas se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por HPLC de fase inversa (CombiPrep ODS-AQ 50 x 20 mm, 5 \mu, 120 A) con un gradiente de MeCN/agua que contenía TFA (0,06%). El sólido resultante (sal del ácido trifluoroacético) se disolvió en EtOAc y la disolución se extrajo con solución acuosa de HCl 1,0 N (2 x). El pH de las capas acuosas reunidas se ajustó a 6,0 - 6,5 con disolución acuosa de NaOH 1 N y la disolución resultante se extrajo con EtOAc (2 x). Las capas orgánicas reunidas se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo (17 mg, 32 mmoles) se suspendió en MeCN (3 ml), se agregó solución acuosa de NaOH 0,02 N (1,62 ml, 32 mmoles) y la mezcla se trató con ultrasonidos, hasta obtener una solución homogénea. La solución se congeló y se liofilizó, para dar la sal sódica del compuesto epigrafiado 3022 (15 mg, 29% de rendimiento) en forma de un sólido blanco.
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Los ensayos son los descritos en la patente WO
01/96338, cuyo contenido se incorpora aquí por referencia.
Los resultados figuran en la tabla 4 como
IC_{50}(nM) y EC_{50}(nM).
IC_{50}: A = > 100 nM; B = 100 nM - 50 nM;
C = < 50 nM;
EC_{50}: A = > 50 nM; B = 50 nM - 10 nM; C
= < 10 nM; y
NT = no probado
Claims (16)
1. Un compuesto representado por la fórmula
I:
donde
R^{2} está escogido del grupo formado por H,
alquilo (C_{1-4}), halógeno, haloalquilo, OH,
alcoxi (C_{1-6}), NH(alquilo
C_{1-4}) o N(alquilo
C_{1-4})_{2};
R^{4} es H o Me;
R^{5} es H o Me;
R^{11} es H, alquilo
(C_{1-4}), cicloalquilo
(C_{3-4}) o
alquil-(C_{1-4})-cicloalquilo
(C_{3-4});
A es una cadena de unión alquilo
(C_{1-3});
B es O o S;
n es 1;
El anillo C es un arilo de
6-miembros, opcionalmente sustituido con uno 1 hasta
4 sustituyentes elegidos entre:
halógeno y alquilo (C_{1-6})
opcionalmente sustituido con OH;
E es un enlace simple o un grupo de unión
elegido entre:
donde R^{22} es H o alquilo
(C_{1-6});
donde R^{23} es H o alquilo
(C_{1-6});
donde R^{24} es H o alquilo
(C_{1-6});
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donde R^{25} es H o alquilo
(C_{1-6});
\vskip1.000000\baselineskip
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donde R^{26} y R^{27} son H o
alquilo (C_{1-6}) cada
uno;
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donde R^{28} es H o alquilo
(C_{1-6});
\vskip1.000000\baselineskip
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donde R^{29} es H o alquilo
(C_{1-6});
y
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y el anillo D es un arilo de 6 o 10
miembros o un heterociclo de 5 o 6 miembros que lleva 1 hasta 4
heteroátomos elegidos del grupo formado por O, N y S, estando dicho
arilo y heterociclo sustituido opcionalmente con 1 hasta 5
sustituyentes elegidos
entre:
halógeno, NH_{2}, NO_{2}, COOH, OH,
COO-alquilo (C_{1-6}), alcoxi
(C_{1-6}),
alquenil-(C_{2-4})-COOH,
cicloalquil-(C_{3-7})-COOH y
alquilo (C_{1-6}) sustituido opcionalmente con
COOH o OH;
o una sal del mismo.
\vskip1.000000\baselineskip
2. El compuesto según la reivindicación 1, en
que:
R^{2} está escogido entre H, alquilo
(C_{1-4}), halógeno, haloalquilo, OH y alcoxi
(C_{1-6})
E es un enlace simple o un grupo de unión
elegido entre:
\vskip1.000000\baselineskip
donde R^{22} es H o alquilo
(C_{1-6});
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donde R^{23} es H o alquilo
(C_{1-6});
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donde R^{24} es H o alquilo
(C_{1-6});
\vskip1.000000\baselineskip
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donde R^{25} es H o alquilo
(C_{1-6});
\vskip1.000000\baselineskip
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donde R^{26} y R^{27} son H o
alquilo (C_{1-6}) cada
uno;
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde R^{28} es H o alquilo
(C_{1-6});
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
y
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde R^{29} es H o alquilo
(C_{1-6});
y el anillo D está sustituido opcionalmente con:
halógeno, NH_{2}, NO_{2}, COOH, OH, alcoxi
(C_{1-6}),
alquenil-(C_{2-4})-COOH;
cicloalquil-(C_{3-7})-COOH y
alquilo (C_{1-6}) opcionalmente sustituido con
COOH o OH.
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3. El compuesto de la fórmula I según la
reivindicación 1, en que A es -CH_{2}-CH_{2}-; B
es O; R^{2} es H, Me, OMe o halógeno; R^{4} es H, R^{5} es
Me; R^{11} es H, Et o cicloalquilo (C_{3-4}); el
anillo C es fenilo opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes
elegidos entre: halógeno y alquilo (C_{1-6})
opcionalmente sustituido con OH; el anillo D es un fenilo o un
heterociclo de 5 o 6 miembros con 1 hasta 4 heteroátomos
seleccionados entre: O, N y S, estando dicho fenilo y dichos
heterociclo opcionalmente sustituidos con 1 hasta 4 sustituyentes
elegidos entre:
halógeno, NH_{2}, NO_{2}, COOH, OH,
COO-alquilo (C_{1-6}), alcoxi
(C_{1-6}), alquilo (C_{1-6})
opcionalmente sustituido con COOH o OH y
alquenil-(C_{2-4})-COOH o
cicloalquil-(C_{3-7})-COOH;
o el anillo D es tiofeno, furano, tiazol,
oxazol, isoxazol, pirazol, triazol, imidazol, piridina,
piridina-N-óxido, piridinona, pirimidina o tetrazol, cada
uno de los cuales puede estar sustituido con 1 o 2 sustituyentes
seleccionados entre: halógeno, NH_{2}, COOH, OH, alcoxi
(C_{1-6}), alquilo (C_{1-6})
opcionalmente sustituido con COOH o OH.
\vskip1.000000\baselineskip
4. El compuesto según la reivindicación 3, en
que R^{2} es H, F o Cl; R^{11} es Et o ciclopropilo; el anillo
C es:
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\vskip1.000000\baselineskip
donde C^{i} es alquilo
(C_{1-6}) y C^{ii} H, halógeno o alquilo
(C_{1-6}); y el anillo D está escogido
entre:
- -
- fenilo sustituido opcionalmente con 1 hasta 3 sustituyentes seleccionados entre: COOH, OH, alquil-(C_{1-6})-COOH o alquil-(C_{1-6})(OH)-COOH, alquilo (C_{1-6}), halógeno, alcoxi (C_{1-6}), NH_{2} y NO_{2};
- -
- tiofeno, furano o tiazol, cada uno opcionalmente sustituido con 1 hasta 3 sustituyentes elegidos entre: NH_{2}, COOH y alquilo (C_{1-6}) opcionalmente sustituido con COOH;
- -
- imidazol opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes alquilo (C_{1-6});
- -
- pirazol opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes elegidos entre: COOH, alquilo (C_{1-6}) sustituido opcionalmente con COOH;
- -
- triazol sustituido con COOH;
- -
- isoxazol opcionalmente sustituido con COOH;
- -
- oxazol;
- -
- piridina o piridin-N-óxido, opcionalmente sustituidos con 1 hasta 3 sustituyentes seleccionados entre: COOH, alquilo (C_{1-6}), halógeno, NH_{2} y OH;
- -
- pirimidina;
- -
- piridinona opcionalmente sustituida con 1 o 2 sustituyentes elegidos entre: alquilo (C_{1-6}) sustituido opcionalmente con COOH; o
- -
- tetrazol.
\vskip1.000000\baselineskip
5. El compuesto según la reivindicación 4, en
que R^{2} es H; R^{11} es Et; C^{i} es CH_{3} y C^{ii} es
H, Cl o CH_{3}; y el anillo D está seleccionado entre:
- -
- fenilo sustituido opcionalmente con 1 o 2 sustituyentes seleccionados entre: COOH, CH_{2}COOH, CH_{2}CH_{2} COOH, CH_{3}, F, Cl, OMe, NO_{2}, NH_{2} y OH;
- -
- tiofeno, furano o tiazol, cada uno sin sustituir o bien mono- o disustituidos con COOH, -CH_{2}COOH o NH_{2};
- -
- imidazol sin sustituir o monosustituido con Me;
- -
- pirazol sin sustituir o bien mono- o disustituido con Me, COOH o -CH_{2}COOH;
- -
- piridina o piridin-N-óxido mono- o disustituidos con Me, Cl, NH_{2} o OH; y
- -
- piridinona monosustituida en el átomo de nitrógeno con -CH_{2}COOH.
\newpage
6. El compuesto conforme a la reivindicación 4,
en que el anillo D es
donde D^{i} es COOH, alquilo
(C_{1-6}) sustituido opcionalmente con COOH o
halógeno, y D^{ii} es COOH, OH, NH_{2}, halógeno, alquilo
(C_{1-6}) sustituido opcionalmente con COOH, con
la condición de que D^{i} y D^{ii} no sean ambos
COOH.
7. El compuesto conforme a la reivindicación 6,
en el cual D^{i} es COOH, -CH_{2}COOH, Me, F o Cl y D^{ii} es
OH, NH_{2}, F, Cl, -CH_{2}COOH o COOH.
8. El compuesto conforme a la reivindicación 5,
en el cual el anillo D es fenilo monosustituido con COOH,
CH_{2}COOH o CH_{2}CH_{2}COOH.
9. El compuesto según la reivindicación 1 o
cualquiera de las reivindicaciones 3 a 8, en el cual E es un enlace
simple o un grupo de unión escogido entre: -C(O)-;
-C(O)-N(R^{22})-, en que R^{22} es
H o Me; -C(O)-N(R^{23})-(alquilo
C_{1-6})-, en que R^{23} es H o Me;
-N(R^{24})-, en que R^{24} es H o Me;
-NH-C(O)-;
-NH-C(O)-NH-; -SO_{2}-,
-SO_{2}-NH- y
-C(O)-NH-SO_{2}-.
10. El compuesto según la reivindicación 9, en
que E es un grupo de unión elegido entre:
-C(O)-N(R^{22})-, en que R^{22}
es H o Me; -N(R^{24})-, en que R^{24} es H o Me; y
NH-C(O)-.
11. El compuesto según la reivindicación 10, en
que E está en posición para.
12. Una composición farmacéutica para
tratamiento o prevención de la infección por VIH, que contiene un
compuesto de la fórmula I según una o más de las reivindicaciones 1
hasta 11 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un
soporte farmacéuticamente aceptable.
13. Uso de un compuesto de la fórmula I según
una o más de las reivindicaciones 1 a 11 o de una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo, para elaborar un medicamento
destinado al tratamiento o prevención de la infección por VIH.
14. Uso de una composición farmacéutica según la
reivindicación 12 para elaborar un medicamento destinado al
tratamiento o prevención de la infección por VIH.
15. Uso de un compuesto de la fórmula I según
una o más de las reivindicaciones 1 a 11 o de una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo, y de un soporte
farmacéuticamente aceptable, para elaborar un medicamento destinado
al tratamiento o prevención de la infección por VIH en combinación
con un fármaco antirretrovírico.
16. Uso de un compuesto de la fórmula I según
una o más de las reivindicaciones 1 a 11 o de una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo, y de un soporte
farmacéuticamente aceptable, para elaborar un medicamento destinado
a evitar la transmisión perinatal del VIH-1 de la
madre al bebé.
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| WO2004087169A1 (en) * | 2003-03-27 | 2004-10-14 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Antiviral combination of nevirapine and a further antiretroviral compound |
| US7348338B2 (en) | 2003-07-17 | 2008-03-25 | Plexxikon, Inc. | PPAR active compounds |
| CA2532403A1 (en) * | 2003-07-17 | 2005-02-03 | James Arnold | Ppar active compounds |
| DE102004051277A1 (de) * | 2004-10-21 | 2006-04-27 | Merck Patent Gmbh | Heterocyclische Carbonylverbindungen |
| JP2008521829A (ja) * | 2004-11-30 | 2008-06-26 | プレキシコン，インコーポレーテッド | Ｐｐａｒ活性化合物 |
| AU2006287513A1 (en) * | 2005-09-07 | 2007-03-15 | Plexxikon, Inc. | 1, 3-disubstituted indole derivatives for use as PPAR modulators |
| BRPI0615948A2 (pt) * | 2005-09-07 | 2011-05-31 | Plexxikon Inc | composto ativo de ppar, sua composição, seu kit e seu uso |
| EP1931658A2 (en) * | 2005-09-07 | 2008-06-18 | Plexxikon, Inc. | 1 , 4 and 1 , 5-disubstituted indole derivatives for use as ppar active compounds |
| WO2008051197A2 (en) | 2005-09-20 | 2008-05-02 | Mayo Foundation For Medical Education And Research | Small-molecule botulinum toxin inhibitors |
| PE20090159A1 (es) * | 2007-03-08 | 2009-02-21 | Plexxikon Inc | COMPUESTOS DERIVADOS DE ACIDO INDOL-PROPIONICO COMO MODULADORES PPARs |
| WO2016083276A1 (de) | 2014-11-25 | 2016-06-02 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Substituierte pyridobenzodiazepinon-derivate und ihre verwendung |
| KR20200030584A (ko) | 2017-07-21 | 2020-03-20 | 앤타바이오 에스에이에스 | 화합물 |
| PT3762368T (pt) | 2018-03-08 | 2022-05-06 | Incyte Corp | Compostos de aminopirazina diol como inibidores de pi3k-y |
| WO2020010003A1 (en) | 2018-07-02 | 2020-01-09 | Incyte Corporation | AMINOPYRAZINE DERIVATIVES AS PI3K-γ INHIBITORS |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5366972A (en) | 1989-04-20 | 1994-11-22 | Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. | 5,11-dihydro-6H-dipyrido(3,2-B:2',3'-E)(1,4)diazepines and their use in the prevention or treatment of HIV infection |
| US5705499A (en) | 1995-10-06 | 1998-01-06 | Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. | 8-arylalkyl- and 8-arylheteroalkyl-5,11-dihydro-6H-dipyrido 3,2-B:2',3'-e! 1!diazepines and their use in the treatment of HIV-1 infection |
| TWI270547B (en) | 2000-06-16 | 2007-01-11 | Boehringer Ingelheim Ca Ltd | Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors |
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