MXPA04010409A - Inhibidores de transcriptasa inversa no nucleosidos. - Google Patents

Abstract

Compuestos representados por la formula (I), en donde R2 se selecciona del grupo que consiste de H, alquilo de (C1-4), halo, haloalquilo, OH, alcoxi de (C1-6), NH(alquilo de C1-4) o N(alquilo de C1-4)2; R4 es H o Me; R5 es H o Me; R11 es H, alquilo de (C1-4) cicloalquilo de (C3-4) y alquilo de (C1-4)-cicloalquilo de (C3-4); A es una cadena de conexion de alquilo de (C1-3); B es O o S; n es 0 o 1; en donde, cuando n es 0: el anillo C es arilo de 6 o 10 miembros o un heterociclo de 5 o 6 miembros que tienen de 1 a 4 heteroatomos seleccionados del grupo que consiste de O, N y S, estando el arilo y el heterociclo opcionalmente sustituidos; y E es CONR12R13; CONHNR14R15; NR16COR17; NR18SO2alquilo de (C1-6); SO2NR19R20 o SO2R21; o cuando n es 1: el Anillo C es como se definio en lo anterior y E es un enlace sencillo o un grupo de conexion ; y el anillo D es un arilo de 6 o 10 miembros o un heterociclo de 5 o 6 miembros que tienen de 1 a 4 heteroatomos seleccionados del grupo que consiste de O, N y S, estando el arilo y el heterociclo opcionalmente sustituidos con 1 a 5 sustituyentes; o una sal o un profarmaco se proporcionan como inhibidores de transcriptasa inversa de VIH.

Description

INHIBIDORES DE TRANSCRIPTASA INVERSA NO NUCLEÓSIDOS CAMPO TÉCNICO DE LA INVENCIÓN La invención se relaciona a nuevos compuestos y a sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, su uso, ya sea solos o en combinación con otros agentes terapéuticos, en el tratamiento o infección de la profilaxis por VIH, y a composiciones farmacéuticas que comprenden estos compuestos.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La enfermedad conocida como síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA) , es provocada por el virus de inmunodeficiencia humano (VIH) , particularmente la cepa conocida como VIH-1. Con el fin de que VIH sea replicado por una célula huésped, la información del genoma viral debe ser integrada en el ADN de la célula huésped. Sin embargo, el VIH es un retrovirus, lo que significa que su información genética está en la forma de ARN. Por lo tanto, el ciclo de replicación del VIH requiere una etapa de transcripción del genoma viral (ARN) en el ADN, que es lo inverso de la cadena normal de sucesos. Una enzima, que ha sido aptamente apodada transcriptasa inversa (RT) consigue la transcripción del ARN viral en el ADN. El virión de VIH incluye una copia de RT junto con el ARN viral. La transcriptasa inversa tiene tres funciones enzimáticas conocidas; actúa como una ADN polimerasa dependiente de ARN, como una ribonucleasa, y como una ADN polimerasa dependiente de ADN. Al actuar como una ADN polimerasa dependiente de ARN, RT transcribe una copia de ADN de cadena sencilla del ARN viral. Al actuar como una ribonucleasa, RT destruye el ARN viral original y libera el ADN recién producido a partir del ARN original. Finalmente, al actuar como una ADN polimerasa dependiente de ADN, RT produce una segunda cadena de ADN complementaria utilizando la primera cadena de ADN como una plantilla. Las dos cadenas forman ADN de doble cadena, que son integradas en el genoma de la célula huésped por otra enzima denominada integrasa. Compuestos que inhiben las funciones enzimáticas de transcriptasa inversa de VIH-1 inhibirán la replicación de VIH-1 en células infestadas. Tales compuestos son útiles en la prevención o el tratamiento de infecciones por VIH-1 en sujetos humanos, como se demuestra por inhibidores de RT conocidos tales como 3 ' -azido-3 ' -deoxitimidina (AZT) , 2' , 3 ' -dideoxiinosina (ddl) , 2 ' , 3 ' -dideoxicitidina (ddC) , d4T, 3TC, Nevirapina, Delavirdina, Efavirenz Y Abacavir, los fármacos principales hasta ahora aprobados para uso en el tratamiento del SIDA. Al igual que con cualquier terapia antiviral, el uso de inhibidores de RT en el tratamiento del SIDA conduce finalmente a un virus que es menos sensible al fármaco administrado. La resistencia (sensibilidad reducida) a estos fármacos es el resultado de mutaciones que se producen en el segmento de transcriptasa inversa del gen pol. Se han caracterizado varias cepas mutantes de VIH, y la resistencia a agentes terapéuticos conocidos es debida a mutaciones en el gen RT. Alguno de los mutantes más comúnmente observados clínicamente son: el mutante Y181C, en el que una tirosina (Y) , en el codón 181, ha sido mutada en un residuo cisteína (C) , y K103N, en donde la lisina (K) en la posición 103 ha sido reemplazada por asparagina (N) . Otros mutantes que emergen con una frecuencia incrementada durante el tratamiento con agentes antivirales conocidos, incluyen los mutantes sencillos V106A, G190A, Y188C y P236L; y los dobles mutantes K103N/Y181C, K103N/P225H, K103N/V108I y K103N/L100I. Dado que continúa la terapia y prevención de infecciones por VIH utilizando agentes antivirales, se espera que aumente la emergencia de nuevas cepas resistentes. Por lo tanto, son una necesidad creciente nuevos inhibidores de RT con diferentes modelos de efectividad contra los diversos mutantes. En la patente Norteamericana No. 5,366,972 se describen compuestos con estructuras tricíclicas, que son inhibidores de VIH-1. Otros inhibidores de transcriptasa inversa de VIH-1 se describen en Hargrave et al., J. Med. Chem. , 34, 2231 (1991) . La patente Norteamericana No. 5,705,499 propone 8-arilalquil- y 8-arilheteroalquil-5, ll-dihidro-6H-dipirido [3 , 2-B:2',3'-E] [1 , 4] diazepinas como inhibidores de RT.

En la WO 01/96338 y en la patente Norteamericana No. 6,420,359 describen estructuras de diazepina con sustituyentes de quinolina y quinolina-N-óxido como inhibidores de RT. Los compuestos .ejemplificados tienen actividad contra VIH WT, cepas mutantes sencillas y dobles. La WO 02/076982 y la WO 03/011862 describen también estructuras de diazepina con sustituyentes estructuralmente diferentes de los de la presente invención.

RESUMEN DE LA INVENCIÓN La presente invención proporciona nuevos compuestos que son potentes inhibidores de cepas de tipo salvaje dobles mutantes de RT de VIH-1. Ventajosamente, los compuestos de la presente invención son efectivos a inhibir el doble mutante K103N/Y181C clínicamente importante. En un primer aspecto de la invención, se proporciona un compuesto representado por la fórmula I : en donde R2 se selecciona del grupo que consiste de H, alquilo de (Ci-4) , halo, haloalquilo, OH, alcoxi de (Ci-6) NH(alquilo de C1-4) o N (alquilo de Ci-4)2; R4 es H o Me; R5 es H o Me; R11 es H, alquilo de (Ci-4) , cicloalquilo de (C3-4) y alquilo de , (C1-4) -cicloalquilo de (C3.4) ; A es una cadena de conexión de alquilo de (Ci-3) ; B es 0 o S; n es 0 ó 1; en donde, cuando n es 0 : el Anillo C es arilo de 6 ó 10 miembros o un heterociclo de 5 ó 6 miembros que tienen de 1 a 4 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de 0, N y S, estando el arilo y el heterociclo opcionalmente sustituidos que tienen de 1 a 4 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de : halógeno y alquilo de (Ci-6) opcionalmente sustituido con OH; y E se selecciona de: (i) CO R12R13 en donde R12 y R13 son cada uno independientemente H, S02 (alquilo de Ci_e) , alquilo de (Ci_6) -COOH, alquilo de (Ci-6) -cicloalquilo de (C3-7) , estando el cicloalquilo opcionalmente sustituido con COOH; (ii) CO HNR14R15 en donde R14 y R15 son cada uno independientemente H o alquilo de (Ci-6) , opcionalmente sustituido con COOH; (iii) NR16COR17 en donde R16 es H o alquilo de (¾.ß) , opcionalmente sustituido con COOH o arilo de (C6-i0) -COOH; y R17 es alquenilo de (C2-4) -COOH, cicloalquilo de (C3_7) -COOH, H-alquilo de (C1-s) -COOH; alquilo de (01-6) opcionalmente sustituido ¡ con COOH o alquilo de (d-6) -cicloalquilo de (C3-7) estando el cicloalquilo opcionalmente sustituido con COOH; (iv) NR18S02-alquilo de (Ci-6) , en donde R18 es H o alquilo de (Ci-6) ; (v) S02 R19R20 en donde R19 es H o alquilo de (C1-6) ; y R20 es alquilo de (Ci-s) opcionalmente sustituido con COOH; y (vi) S02R21 en donde R21 es alquilo de (Ci-6) ; o cuando n es 1 : el Anillo C es como se definió en lo anterior; y E es un enlace sencillo o un grupo de conexión seleccionado de : de R es H o alquilo de (Ci-6) ; (ix) en donde R es H o alquilo de (Ci-6) ; 24 R (x) en donde R es H o alquilo de (Ci_6) ; en donde R25 es H o alquilo de (Ci-6) ; en donde R26 y R27 son cada uno H o alquilo de (Ci_6) ; en donde R" es H o alquilo de (Ci-6) ; en donde R es H o alquilo de (Ci-6) ; Y O (xvi) Y f y el Anillo D es un arilo de 6 ó 10 miembros o un heterociclo de 5 ó 6 miembros que tienen de 1 a 4 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de O, N y S, estando el arilo y el heterociclo opcionalmente sustituidos con 1 a 5 sustituyentes seleccionados de : halógeno, N¾, N02, COOH, OH, COO-alquilo de (Ci-6) , alcoxi de (Ci-6) , alquenilo de (C2-4) -COOH, cicloalquilo de (C3-7) -COOH y alquilo de (Ci-6) , opcionalmente sustituido con COOH u OH; o una sal o un profármaco del mismo. De acuerdo con un segundo aspecto de la invención, se proporciona una composición farmacéutica para el tratamiento o prevención de infecciones por VIH, que comprende un compuesto de la fórmula I, como se describe en la presente, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un portador farmacéuticamente aceptable. De acuerdo con un tercer aspecto de la invención, se proporciona un método para el tratamiento o prevención de infecciones por VIH, que comprende administrar a un paciente una cantidad inhibidora de VIH de un compuesto de la fórmula I, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o una composición farmacéutica como se describe en la presente. De acuerdo con un cuarto aspecto de la invención, se proporciona un método para tratar o prevenir infecciones por VIH, que comprende administrar un compuesto de la fórmula I, como se describe en la presente, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un portador farmacéuticamente aceptable, en combinación con un fármaco anti-retroviral . De acuerdo con un quinto aspecto de la invención, se proporciona un método para prevenir la transmisión perinatal de VIH-1 de la madre al bebé, que comprende administrar a la madre, antes del parto, un compuesto de la fórmula I, como se describe en la presente o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un portador farmacéuticamente aceptable. De acuerdo con un sexto aspecto de la invención, se proporciona el uso de un compuesto de la fórmula I, como se describe en la presente, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento o prevención de infecciones por VIH.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Definiciones A menos que se señale de otro modo, se emplean las siguientes definiciones: Como se utiliza en la presente, los términos "alquilo de (C1-4) " y "alquilo de (Ci-6)", solos o en combinación con otro radical, se pretenden para entender radicales alquilo acíclicos de cadena lineal o ramificados que contienen de uno a cuatro o de uno a seis átomos de carbono, respectivamente. Ejemplos de tales radicales incluyen metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, sec-butilo, ter-butilo, hexilo, 1-metiletilo, 1-metilpropilo, 2-metilpropilo, 1 , 1-dimetiletilo . Como se utiliza en la presente, los términos "cicloalquilo de (C3_4) " y "cicloalquilo de (C3-7)", solos o en combinación con otro radical, se pretenden para entender radicales hidrocarbonados cíclicos saturados que contienen de tres a cuatro o de tres a siete átomos de carbono, respectivamente. Ejemplos de tales radicales incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y cicloheptilo. Como se utilizan en la presente, los términos "alcoxi de (Ci-6) " u 0-alquilo de (Ci-6) " se utilizan de manera indistinta ? se pretenden para entender radicales alquilo acíclicos que contienen de uno a seis átomos de carbono, unidos covalentemente a un átomo de oxígeno. Gomo se utiliza en la presente, el término "arilo de 6 ó 10 miembros", sola o en combinación con otro radical, significa un radical aromático que contiene seis o diez átomos de carbono, por ejemplo, fenilo o naftilo. Como se utiliza en la presente, el término "heterociclo" o wHet", solo o en combinación con otro radical, significa un radical monovalente derivado de la separación de un hidrógeno a partir de un heterociclo de cinco, seis o siete miembros saturados o insaturados (incluyendo aromáticos) que contienen de uno a cuatro heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre. Además, "Het" como se utiliza en la presente, significa un heterociclo como se definió en lo anterior condensado a uno o más de otros ciclos, ya sea un heterociclo o cualquier otro ciclo. Los heterociclos pueden estar sustituidos. Ejemplos de tales sustituyentes incluyen, pero sin limitación a, halógeno, aminas, hidrazinas y N-óxido. Ejemplos de heterociclos adecuados incluyen: pirrolidina, tetrahidrofurano, tiazolidina, pirrol, tiofeno, diazepina, 1H-imidazol, isoxazol, tiazol, tetrazol, piperidina, 1,4-dioxano, 4-morfolina, piridina, pirimidina, tiazolo [ , 5-b] -piridina, quinolina o indol, o los siguientes heterociclos: Como se utiliza en la presente, el término "halo" significa un átomo de halógeno e incluye flúor, cloro, bromo y yodo. Como se utiliza en la presente, el término "haloalquilo" se pretende para entender un alquilo que está descrito en lo anterior, en el que cada átomo de hidrógeno puede estar sucesivamente reemplazado por un átomo de halógeno, por ejemplo CH2Br o CF3. Como se utiliza en la presente, el término "sal farmacéuticamente aceptable" incluye aquellos derivados de bases farmacéuticamente aceptables y es no tóxica. Ejemplos de bases adecuadas incluyen colina, etanolamina y etilendiamina. También se contemplan dentro del alcance de la invención sales de Na+, K+ y Ca++ (véase también Pharmaceutical salts, Birge, S.M. et al., J. Pharm. Sci., (1977), 66, 1-19, incorporado en la presente para referencia) . Como se utiliza en la presente, el término "profármaco" se refiere a derivados farmacológicamente aceptables, de modo que el producto de biotransformación resultante del derivado es el fármaco activo, como se define en compuestos de la fórmula I. Ejemplos de tales derivados incluyen, pero no se limitan a, ésteres y amidas, (véase Goodman y Gilman en The Pharmacological Basis of Therapeutics, 9 ed. , McGraw-Hill, Int. Ed. 1995, "Biotransformation of Drugs, páginas. 11-16, incorporado en la presente para referencia).

Modalidades preferidas nción tie Preferiblemente, R2 se selecciona de: H, alquilo de (Ci-4) , halo, haloalquilo, OH o alcoxi de (Ci-6) . Más preferiblemente, R2 es H, Me, OMe o halo. Más preferiblemente, R2 es H, F o Cl. Aún más preferiblemente, R2 es H. Preferiblemente, R4 es H. Preferiblemente, R5 es Me. Preferiblemente, R11 es H, Et o cicloalquilo de (C3_4) . Más preferiblemente, R11 es Et o ciclopropilo . Más preferiblemente, R11 es Et . Cuando n = 0, preferiblemente el anillo C es fenilo opcionalmente sustituido con 1 a 2 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de: halógeno y alquilo de (Ci-6) opcionalmente sustituido con OH. Todavía, preferiblemente, el anillo C es fenilo opcionalmente sustituido con 1 a 2 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de: halógeno y alquilo de (Ci-6 ) · Más preferiblemente, el anillo C es fenilo opcionalmente sustituido con alquilo de (Ci-6 ) . Todavía, cuando n es 0, preferiblemente E se selecciona del grupo que consiste de: (i) CO HS02alquilo de (C1-6) , CONHalquilo de (d-e) -COOH o CONHalquilo de (Ci-S) -cicloalquilo de (C3-7) -COOH; (Ü) CONHNH2, CONHNHMe o CONHNHCH2COOH; (iii) NR16COR17, en donde R16 es H o alquilo de (¾.6) , opcionalmente sustituido con COOH o arilo de (C6-io) -COOH; y R17 alquenilo de (C2-4) -COOH, cicloalquilo de (C3-7) -COOH, NHalquilo de (Ci_6) -COOH; alquilo de (C1-6) -cicloalquilo de (C3.7) -COOH; o alquilo de (C1-6) opcionalmente sustituido con COOH; (iv) NHS02Me; (v) SO2NHCH2C0OH; y (vi) S02Me. Más preferiblemente, ? se selecciona del grupo que consiste de: (i) CONHS02alquilo de (C1-6) , CONHalquilo de (C1-6) -COOH o CONHalquilo de (Ci-6 ) -cicloalquilo de (C3.7)COOH; (ii) CONHNH2 , CONHNHMe, o CONHNHC¾COOH; (iii) NR16COR17 en donde R16 es H o alquilo de (Ci-6) , opcionalmente sustituido con COOH o arilo de (C6-io) -COOH; y R es alquenilo de (C2-4) -COOH, cicloalquilo de (C3.7) -COOH, NHalquilo de (Cx.6) -COOH; alquilo de (Ci-6) -cicloalquilo de (C3-7) -COOH; o alquilo de (C1-6) opcionalmente sustituido con COOH; (iv) NHS02Me; Todavía, cuando n = 0, preferiblemente E está en la posición para. Alternativamente, cuando n = 1, preferiblemente el anillo C es fenilo, opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de: halógeno y alquilo de (Ci-6) opcionalmente sustituido con OH. Alternativamente, cuando n = 1, preferiblemente el anillo C es fenilo, opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de: halógeno y alquilo de (Ci-6) · Más preferiblemente, el anillo en donde C1 es alquilo de (Ci-6) y C11 es H, halógeno, o alquilo de (C1-6) . Preferiblemente, C1 es CH3. Preferiblemente, C11 es H, Cl o CH3. Más preferiblemente, C11 es H. Todavía, cuando n es 1, E es un enlace sencillo o un grupo de conexión seleccionado de : (vii) de R22 es H o alquilo de (Ci_6) ; (ix) en donde R es H o alquilo de (Ci-6) ; .24 R (x) ^ en donde R24 es H o alquilo de (Ci-6) ; en donde R25 es H o alquilo de (Ci-6) ; en donde R26 y R27 son cada uno H o O- alquilo de (Ci_6) ; (xiii) Rl28 " en donde R28 es H o alquilo de (Ci-6) ; (xv) R29 en donde R29 es H o alquilo de (Ci-6) ; Alternativamente, E es preferiblemente un enlace sencillo o un grupo de conexión seleccionado de: (viii) ¾G "N * en donde R es H o Me; R22 (ix) en donde R23 es H o Me; R24 I (x) en donde R24 es H o Me; O (XÜ) A HNXNHA (xiv) \ M ; y Más preferiblemente, E es un grupo de conexión, seleccionado de: (viii) , en donde R es H o Me; R24 (x) z * , en donde R24 es H o Me; Todavía, cuando n es 1 , preferiblemente E está en la posición para. Preferiblemente, el anillo D es fenilo o un heterociclo de 5 ó 6 miembros que tienen de 1 a 4 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de O, N y S, estando el fenilo y el heterociclo opcionalmente sustituidos con 1 a 4 sustituyentes seleccionados de: halógeno, N¾ , N02 , COOH, OH, COOalquilo de (Ci-6) , alcoxi de (Ci-6) , alquenilo de (C2-4) -COOH; cicloalquilo de (C3.7) -COOH; o alquilo de (Ci-6) , opcionalmente sustituido con COOH u OH. Alternativamente, el anillo D es preferiblemente fenilo o un heterociclo de 5 ó 6 miembros que tienen de 1 a 4 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de O, N y S, estando el fenilo y el heterociclo opcionalmente sustituidos con 1 a 4 sustituyentes seleccionados de : halógeno, N¾ , N02 , COOH, OH, alcoxi de (Ci-S) , alquenilo de (C2-4) -COOH; cicloalquilo de (C3-7) -COOH; o alquilo de (C1-6) opcionalmente sustituido con COOH u OH. Más preferiblemente, el anillo D es fenilo, opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de: COOH, OH, alquilo de (¾-6) -COOH o alquilo de (C1-<;) (OH) -COOH, alquilo de (Ci-e) , halógeno, alcoxi de Todavía más preferiblemente, el anillo D es fenilo opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de: COOH, CH2COOH, CH2CH2COOH, CH3, F, Cl, OMe, N02, H2 u OH.

Más preferiblemente, D1 es COOH, alquilo de (Ci_6) , opcionalmente sustituido con COOH, o halógeno y D11 es COOH, OH, H2, halógeno, alquilo de (Ci-6) , opcionalmente sustituido con COOH, con la condición de que D1 y Did- no sean ambos COOH. Preferiblemente, D es COOH, -C¾COOH, Me, F, o Cl. Preferiblemente, D es OH, H2, F, Cl, -CH2COOH o COOH. Aún más preferiblemente, el anillo D es fenilo, mono-sustituido con COOH, CH2COOH o CH2CH2COOH en la posición para o meta. Alternativamente, de forma preferible, el anillo D es tiofeno, furano, tiazol, oxazol, isoxazol, pirazol, triazol, imidazol, piridina, piridina-2tf-óxido, piridinona, pirimidina o tetrazol , estando cada uno opcionalmente sustituido con 1 a 2 sustituyentes seleccionados de: halógeno, ¾ , COOH , OH , alcoxi de ( Ci-6 ) , alquilo de ( Ci_6 ) , opcionalmente sustituido con COOH u OH . Alternativamente, de forma preferible, el anillo D es tiofeno, furano, tiazol, oxazol, isoxazol, pirazol, triazol, imidazol, piridina, piridina-N-óxido, piridínona o pirimidina, estando cada uno opcionalmente sustituido como en lo anterior. Alternativamente, de forma preferible, el anillo D es tiofeno, furano o tiazol, cada uno opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de: H2 , COOH y alquilo de ( Ci-6) , opcionalmente sustituido con COOH . Más preferiblemente, el tiofeno, furano o tiazol están no sustituidos o están mono- o di -sustituidos con COOH , - C¾ -COOH o H2 . Alternativamente, de forma preferible, el anillo D es imidazol opcionalmente sustituido con 1 a 2 sustituyentes seleccionados de: alquilo de (Ci-6) . Más preferiblemente, el imidazol está no sustituido o mono-sustituido con Me. Alternativamente, de forma preferible, el anillo D es pirazol, opcionalmente sustituido con 1 a 2 sustituyentes seleccionados de: COOH , alquilo de (Ci-6 ) , opcionalmente sustituido con COOH . Más preferiblemente, el pirazol está no sustituido o mono- o di-sustituido con Me, COOH o - CH2 - COOH . Alternativamente, de forma preferible, el anillo D es triazol sustituido con COOH. Alternativamente, de forma preferible, el anillo D es isoxazol, opcionalmente sustituido con COOH. Alternativamente, de forma preferible, el anillo D es oxazol . Alternativamente, de forma preferible, el anillo D es piridina o piridina-N-óxido, opcionalmente sustituida con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de: COOH, alquilo de (Cx.e) , halógeno, NH2 OH. Más preferiblemente, la piridina o piridina-N-óxido está mono- o di-sustituida con Me, Cl, NH2 u OH. Más preferiblemente, el anillo D es piridina-N-óxido. Alternativamente, de forma preferible, el anillo D es pirimidina. Alterna ivamente, de forma preferible, el anillo D es piridinona, opcionalmente sustituida con 1 a 2 sustituyentes seleccionados de: alquilo de (Ci-6) , opcionalmente sustituido con COOH. Más preferiblemente, la piridinona está mono-sus ituida en el átomo de nitrógeno con -CH2-COOH. Alternativamente, de forma preferible, el anillo D es tetrazol. Cada uno de los compuestos específicos descritos en las Tablas 1 a 4 se comprenden también dentro de las modalidades preferidas de la presente invención.

Actividad antiviral Los compuestos de la presente invención son inhibidores efectivos de transcriptasa inversa de tipo salvaje de VIH-1, así como también el doble imitante K103N/Y181C clínicamente importante. Los compuestos también pueden ser inhibidores efectivos, por ejemplo, las enzimas mutantes sencillas Y181C, V106A e Y188C. Cuando se administran en formas de dosificación adecuadas, son útiles en el tratamiento del SIDA, ARC y trastornos relacionados asociados con la infección por VIH-1. Otro aspecto de la invención, por lo tanto, es un método para tratar infecciones por VIH-1 que comprende administrar a un ser humano, infectado por VIH-1, una cantidad terapéuticamente efectiva de un nuevo compuesto de la fórmula I, como se describe en lo anterior. Independientemente de que se denomine tratamiento o profilaxis, los compuestos también pueden utilizarse para prevenir la transmisión perinatal de VIH-1 de la madre al bebé, mediante administración a la madre antes del parto. Los compuestos de la fórmula I pueden administrarse en dosis sencillas o divididas por vías oral o parenteral . Una dosificación oral adecuada para un compuesto de la fórmula I estaría en el intervalo de aproximadamente 0.5 mg a 3 g por día. Una dosificación oral preferida para un compuesto de la fórmula I estaría en el intervalo de aproximadamente 100 mg a 800 mg por día para un paciente de un peso de 70 kg. En formulaciones parenterales, una unidad de dosificación adecuada puede contener de 0.1 a 250 mg de los compuestos, preferiblemente de 1 mg a 200 mg. Sin embargo, debería entenderse que la administración de dosificación variará de un paciente a otro y la dosificación para cualquier paciente particular dependerá del criterio del médico, quién utilizará como criterios para fijar una dosificación adecuada, el tamaño y la condición del paciente así como también la respuesta del paciente al fármaco. Cuando los compuestos de la presente invención han sido administrados por la vía oral, éstos pueden administrarse como medicamentos en forma de preparaciones farmacéuticas, que los contienen en asociación con un material portador farmacéutico compatible. Tal material portador puede ser un material portador orgánico o inorgánico inerte adecuado para la administración oral. Ejemplos de tales materiales portadores son agua, gelatina, talco, almidón, estearato de magnesio, goma arábiga, aceites vegetales, polialquilenglicoles, jalea de petróleo y similares. Los compuestos de la fórmula I pueden utilizarse en combinación con un fármaco anti-retroviral conocido por un experto en la técnica, como una prelación combinada útil para la administración simultánea, separada o secuencial para tratar o prevenir infecciones por VIH en un individuo. Ejemplos de fármacos anti-retrovirales que pueden utilizarse en terapia de combinación con compuestos de la fórmula I incluyen, pero no se limitan a, inhibidores de transcriptasa inversa nucleósidos/nucleótidos (tales como AZT y Tenofovir) , inhibidores de transcriptasa inversa no nucleósidos (tal como Nevirapina) , inhibidores de proteasa (tal como Ritonavir) , inhibidores de fusión viral (tal como T-20) , antagonistas CCR5 (tal como SCH-351125) ( antagonistas CXCR4 (tal como AMD-3100) , inhibidores de integrasa (tal como L-870, 810) , inhibidores TAT, otros fármacos de investigación (tales como PRO-542, BMS-806, TMC-114 o AI-183) , agentes antifúngicos o antibacterianos (tal como fluconazol) y agentes inmunomoduladores (tal como Levamisol) . Además, un compuesto de la fórmula I puede utilizarse con otro compuesto de la fórmula I. Las preparaciones farmacéuticas pueden prepararse de una manera convencional y formas de dosificación finales pueden ser formas de dosificación sólidas, por ejemplo, tabletas, grageas, cápsulas y similares, o formas de dosificación líquidas, por ejemplo, soluciones, suspensiones, emulsiones y similares. Las preparaciones farmacéuticas pueden someterse a operaciones farmacéuticas convencionales tal como esterilización. Además, las preparaciones farmacéuticas pueden contener adyuvantes convencionales tales como conservadores, estabilizadores, emulsificadores, mejoradores del sabor, agentes humectantes, reguladores, sales para variar la presión osmótica y similares. Un material portador sólido que puede utilizarse incluye, por ejemplo, almidón, lactosa, manitol, metilcelulosa, celulosa microcristalina, talco, sílice,- fosfato cálcico dibásico y polímeros de elevado peso molecular (tal como polietilenglicol) . Para el uso parenteral, un compuesto de la fórmula I puede administrarse en una solución, suspensión o emulsión acuosa o no acuosa en un aceite farmacéuticamente aceptable o en una mezcla de líquidos, que puede contener agentes bacteriostáticos, antioxidantes, conservadores, reguladores u otros solutos para isotonizar la solución con la sangre, agentes espesantes, agentes de suspensión u otros aditivos farmacéuticamente aceptables. Aditivos de este tipo incluyen, por ejemplo, reguladores tartrato, citrato y acetato, etanol, propilenglicol , polietilenglicol, formadores de complejos (tal como EDTA) , antioxidantes (tal como bisulfito de sodio, metabisulfito de sodio y ácido ascórbico) , polímeros de elevado peso molecular (tal como óxidos de polietileno líquidos) , para la regulación de viscosidad y otros derivados de polietileno de anhídridos de sorbitol. Si es necesario, también pueden agregarse conservadores tal como ácido benzoico, metilo o propilparabeno, cloruro de benzalconio y otros compuestos de amonio cuaternario . Los compuestos de esta invención también pueden administrarse como soluciones para la aplicación nasal y pueden contener además de los compuestos de esta invención, reguladores adecuados, ajustadores de tonicidad, conservadores microbianos, antioxidantes y agentes aumentadores de la viscosidad en un vehículo acuoso. Ejemplos de agentes utilizados para aumentar la viscosidad son polivinilalcohol , derivados de celulosa, polivinilpirrolidona, polisorbatos o glicerina. Conservadores microbianos agregados pueden incluir cloruro de benzalconio, timerosal, cloro-butanol o alcohol feniletílico . Adicionalmente, los compuestos proporcionados por la invención pueden administrarse mediante supositorios.

Metodología y síntesis Esquemas de reacción ejemplares descritos en la WO 01/96338, los contenidos que se incorporan en la presente para referencia, muestran las muchas vías de síntesis del núcleo tricíclico ilustradas más adelante. Los compuestos de la presente invención pueden prepararse utilizando las experiencias de un químico de síntesis orgánica. Esquemas de reacción ejemplares se ilustran en los Esquemas 1 a 8. Los sustituyentes R2, R4, R5 y R11 son como se definieron en la presente. Los Esquemas 1 a 3 muestran los métodos para la preparación de aril- y heteroaril-fenoles .

Esquema 1 Het en donde P o P' es un grupo protector de hidroxi y X es un grupo saliente Brevemente, el fenol l(i) protegido puede acoplarse a un heterociclo o un arilo, por ejemplo a través de un acoplamiento de Suzuki, para dar 1 (ii) , que se desprotege, si es necesario, para dar 1 (v) . Alternativamente, el fenol l(iv) se puede acoplar a arilo o al derivado heterocíclico l(iii) para dar 1 (v) .

Esquema 2 En síntesis, la a-bromometil-cetona 2 (i) se condensa con un reactivo apropiado, por ejemplo formamida, o RaCSN¾ para formar los correspondientes compuestos heterocíclicos 2(ii), 2(iii) o 2 (v) . Si es necesario, el heterociclo se puede proteger, dando 2 (iv) , antes de la condensación con alcohol 4 (i) mostrado en lo siguiente .

Esquema 3 Alternativamente, una mitad de heterocíclico puede introducirse mediante una formación in si tu del heterociclo. El aldehido 3 (i) puede condensarse con N¾OH para dar 3 (ii) . La condensación ulterior con un derivado de alquinilo da el heterociclo 3 (ii) , que después puede desprotegerse para dar 3(iv). El Esquema 4 muestra un método general para el acoplamiento de fenoles sustituidos al núcleo tricíclico.

Esquema 4 Compuestos de la fórmula I En general , el fenol 1 (v) puede condensarse con el alcohol 4 (i) utilizando, por ejemplo, una reacción de tipo Mitsunobu, para dar 4(ii). Después, la mitad del heterociclo puede modificarse ulteriormente, por ejemplo, por oxidación, o el heterociclo puede desprotegerse para dar compuestos de la fórmula I .

Alternativamente, los Esquemas 5 a 8 muestran el acoplamiento del núcleo tricíclico a fenoles que portan sustituyentes que son precursores de la porción E-D de compuestos de la fórmula I .

Esquema 5 Alternativamente, un compuesto 5 (i) que contiene boro puede condensarse con el alcohol 4 (i) para dar 5(ii). Después, la mitad del heterocíclico o arilo puede introducirse mediante un acoplamiento de Suzuki para dar 4(ii).

Esquema 6 Alternativamente, 6 (ii) puede producirse mediante una reacción de condensación como se describe en lo anterior, en el cual Z es un aldehido o un halógeno. La mitad del heterociclo puede introducirse luego mediante acoplamiento directo para producir 6(iii) o a través de una síntesis in situ para dar 6(iv) .

Esquema 7 Alternativamente, 4 (i) y 7 (i) pueden condensarse utilizando una reacción de Mitsunobu para dar 7 (ii) . Después, puede utilizarse el acoplamiento, saponificación o modificación del grupo funcional para convertir 7 (ii) en compuestos de la fórmula I.

Esquema 8 Compuestos d ela fórmula I 1. Pd aminación Ar-X o acoplan_ente(RCO,H) 2. modificaciones del grupo funcional o de desprotección I J » piii*y 8(111) En otro ejemplo, 8 (i) puede convertirse en su correspondiente amina mediante una reacción de aminacion mediada por paladio, seguida por las modificaciones del grupo funcional de desprotección para dar compuestos de la fórmula I . Alternativamente, la amina en 8(ii) puede convertirse en compuestos de la fórmula I mediante una serie de desprotecciones y/o modificaciones del grupo funcional . Utilizando el Ensayo de Transcriptasa Inversa (RT) descrito en lo siguiente, los compuestos se sometieron a ensayo en cuanto a su capacidad para inhibir la actividad de ADN polimerasa dependiente de ARN de RT de VIH-1. De esta forma, se sometieron a ensayo determinados compuestos específicos descritos en los Ejemplos y en las Tablas 1-4. Los resultados de este ensayo aparecen en la Tabla 5 como intervalos de IC50 (nM) y EC50 (nM) .

EJEMPLOS La presente invención se ilustra adicionalmente en detalle mediante los siguientes ejemplos no limitantes. Todas las reacciones se llevaron a cabo en una atmósfera de nitrógeno o argón, a menos que se establezca de otro modo. Las temperaturas se dan en grados Celsius. Los porcentajes o relaciones de solución expresan una relación volumen a volumen, a menos que se establezca de otro modo. Abreviaturas o, símbolos utilizados en la presente incluyen: BINAP: 2 , 2' -Bis (difenilfosfino) -1, 1' -binaftilo; Bis-Tris Propano: 1, 3 -Bis{tris (hidroximetil) -metilamino}propano; DCC: diciclohexilcarbodiimida; DEAD: azodicarboxilato de dietilo; DEPC: pirocarbonato de dietilo; DIAD: azodicarboxilato de diisopropilo; DIEA: diisopropiletilamina; DMAP: 4- (dimetilamino) piridina; D F: dimetilformamida; DMSO: dimetilsulfóxido; Dppf : 1, 1' -bis (difenilfosfino) ferroceno; DTT: ditiotreitol ; EDTA: etilendiaminotetraacetato; ES MS: espectrometría de masas por aspersión de electrones; Et : etilo; Et20: dietiléter; EtOAc : acetato de etilo; EtOH: etanol; GSH: glutatión reducido; HPLC: cromatografía líquida de alta resolución; iPr: isopropilo, CPBA: ácido meta-cloroperbenzoico; Me: metilo; MeC : acetonitrilo; MeOH: metanol; MES: ácido 2- (n-morfolino) etansulfónico; MCO: corte de peso molecular; NBS: N-bromosuccinimida; OBG: n-octil-3-D-glucósido. Pd2(dba)2: Tris (dibencilidenacetona) dipaladio (0) ; PdCl2 (dppf) : dicloruro de [1 , 1 ' -bis (difenilfosfino) ferroceno] aladio; PFU: unidades formadoras de placa; Ph: fenilo; SDS-PAGE: electroforesis en dodecilsulfato de sodio-gel de poliacrilamida; TBE: tris-borato-EDTA; TBTU: tetrafluoroborato de 2-{lH-benzotriazol-l-il) -?,?,?',jV'-tetrametiluronio; TFA: ácido trifluoroacético; THF: tetrahidrofurano; UMP: 5 ' -monofosfato de uridina; y UTP: 5' -trifosfato de uridina.

SÍNTESIS Los siguientes Ejemplos ilustran métodos para preparar compuestos de la invención.

EJEMPLO 1 (ENTRADA 1013) Ácido 4' - [2- (ll-Etil-6, ll-dihidro-5-metil- 6-oxo-5H-dipirido [3,2-b:2',3'-e] [1,4] diazepin-8-il) etoxi] -3'-metil- [1, 1' -bifenilj -3-carbox lico a) 2- (4-Metoxi-3-metilfenil) -4, 4, 5, 5-tetrametil-l, 3, 2-dioxoborolano Una mezcla de bis (pinacolato) diborano (10.7 g, 42.1 mmol) , 4-bromo-l-metoxi-2-metilbenceno (7.70 g, 38.3 mmol) y KOAc (10.9 g, 114 mmol) en D SO (200 mL) se desgasificó con argón durante 10 minutos. Seguidamente se agregó PdCl2dppf (complejo 1:1 con CH2C12/ 2.50 g, 3.06 mmol) y la mezcla de reacción se calentó hasta 80 °C durante 24 horas. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con CeH6 (3 x) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (MgS04) , se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía instantánea (HexanorEtOAc, 95:5) para proporcionar el título del compuesto (5.1 g, rendimiento del 54%) como un aceite incoloro. b) 4'-metoxi-3' -metil- [1,1' -bifenil] -3 -carboxilato de metilo A una mezcla desgasificada (argón, 10 minutos) de 2- (4-metoxi-3-metilfenil) -4,4,5, 5-tetrametil-l , 3 , 2-dioxoborolano (500 mg, 2.01 mmol) , ácido 3 -bromobenzoico (446 mg, 2.22 mmol) y solución acuosa de Na2C03 1 M (6.3 mL) en DMSO (20 mL) se agregó PdCl2dppf (complejo 1:1 con CH2C12, 132 mg, 0.16 mmol). La mezcla de reacción se calentó hasta 80°C durante 12 horas. La mezcla enfriada se acidificó con solución acuosa de HCl 1 N y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó (MgS04) , se filtró y se concentró bajo presión reducida. El ácido resultante bruto se disolvió en Et20 (150 mL) y se trató con solución etérea de CH2N2 en exceso (aproximadamente 0.6 M) . La mezcla se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía instantánea (HexanorEtOAc, 20:1) para dar el título del compuesto (350 mg, rendimiento del 68%) . c) 4' -hidroxi-3' -metil- [1, 1' -bifenil] -3-carboxilato de metilo Una solución de BBr3 1.0 M en CH2C12 (3.4 mL, 3.40 mmol) se agregó a una solución enfriada con hielo de 4'-metoxi-3' -metil- [1, 1' -bifenil] -3-carboxilato de metilo (345 mg, 1.35 mmol) en CH2C12 (13 mL) . La mezcla de reacción se agitó a 25 °G durante 2 horas y luego se enfrió hasta 0°C. Se agregó MeOH (5 mL) , y la mezcla se agitó a 0°C durante 15 minutos y luego se extrajo con CH2C12 (2 x) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (MgS04) , se filtraron y se concentraron bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía instantánea (EtOAc :Hexano, 10 a 15%) para proporcionar el título del compuesto (278 mg, rendimiento del 85%) como un sólido blanco. d) 4' - [2- (ll-etil-6/ll-dihidro-5-metil-6-oxo-5H-dipirido[3,2-b:2' ,3' -e] [1, 4] diazepin-8-il) etoxi] -3' -metil- [1,1' -bifenil] -3-carboxilato de metilo Una solución de DEAD (65 µ?, 0.41 mmol) en THF (0.15 mL) se agregó a lo largo de 2 horas a una solución enfriada con hielo de ll-etil-5 , ll-dihidro-8- (2-hidroxietil) -5-metil-6íí-dipirido [3,2-b:2' ,3' -e] [1 , 4] diazepin-6-ona (100 mg, 0.34 mmol : preparada de acuerdo con los métodos descritos en la O 01/96338, que se incorpora en la presente para referencia) , 4' -hidroxi-3' -metil- [1, 1' -bifenil] -4-carboxilato de metilo (100 mg, 0.41 mmol) y PPh3 (108 mg, 0.41 mmol) en THF (4.0 mL) . La mezcla de reacción se agitó durante 25°C durante 16 horas. Se agregó una cantidad adicional de DEAD (30 µ?, 0.19 mmol), y la mezcla de reacción se agitó a 25 °C durante 16 horas y luego se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía instantánea (tolueno :EtOAc, 85:15) para dar el título del compuesto (136 mg, rendimiento del 78%) como un sólido blanco. e) Ácido 4' - [2- (ll-etil-6, ll-dihidro-5-metil-6-oxo-5ff-dipirido [3,2-b:2' ,3' -e] [1, 4] diazepin-8-il) etoxi] -3 ' -metil- [1, 1' -bifenil] -3-carboxílico Una solución acuosa de NaOH 1 N (0.78 mL, 0.78 mmol) se agregó a una solución de 4' - [2- (ll-etil-6, ll-dihidro-5-metil-6-oxo-5H-dipirido [3 , 2-b:2 ' ,3' -e] [1 , 4] diazepin-8-il) -etoxi] -3' -metil- [1, 1' -bifenil] -3-carboxilato de metilo (136 mg, 0.26 mmol) en THF (2 mL) y MeOH (1.0 mL) . La mezcla se agitó a 25°C durante 1 horas. La solución resultante se acidificó con solución acuosa de HCl 1 -N y la mezcla se extrajo con EtOAc (3 x) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (MgS04) , se filtraron y se concentraron bajo presión reducida para dar el título del compuesto 1013 (108 mg, rendimiento del 77%) como un sólido blanco.

EJEMPLO 2 (ENTRADA 1034) Ácido 4-amino-4' - [2- (ll-etil-6, ll-dihidro-5-metil-6-oxo-5ff-dipirido[3,2-b:2' ,3' -e] [1, 4] diazepin-8-il) etoxi] -3' -metil- [1,1' -bifenil] -3-carboxílico a) 2- (4-hidroxi-3-metilfenil) -4, 4, 5,5-tetrametil-l,3,2-dioxoborolano Una mezcla de bis (pinacolato) diborano (19.6 g, 77.0 mmol), 4-bromo-2-metilfenol (12.00 g, 64.2 mmol) y KOAc (18.9 g, 192 mmol) en DMSO (300 mL) se desgasificó con argón durante 1 horas. Seguidamente se agregó PdCl2dppf (complejo 1:1 con CH2C12, 7.04 g, 9.6 mmol) y la mezcla de reacción se calentó hasta 80°C durante 10 horas. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (1 L) y la solución resultante se lavó con agua (3 x 500 mL) y salmuera (500 mL) , se secó (MgS04) , se filtró y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía instantánea (Hexano:EtOAc, 4:1) para dar el título del compuesto (6.76 g, rendimiento del 45%) como un aceite amarillo. b) 2-{4- [2- (ll-Etil-6,ll-dihidro-5-metil-6-oxo-5ff-dipirido[3,2-b:2',3'-e] [1, 4] diazepin-8-il) etoxi] -3-metilfenil] -4,4,5,5-tetrametil-1, 3 , 2-dioxoborolano DIAD (1.93 mL, 9.80 mmol) se agregó gota a gota a una solución de ll-etil-5, ll-dihidro-8- (2-hidroxietil) -5-metil-6H-dipirido [3 , 2-b: 2 ' , 3 ' -e] [1, 4] diazepin-6-ona (2.44 g, 8.19 mmol), 2- (4-hidroxi-metilfenil) -4,4,5, 5-tetrametil-l, 3 , 2-dioxoborolano (2.30 g, 9.83 mmol) y PPh3 (2.58 g, 9.82 mmol) en THF (33 mL) a 25°C. La mezcla de reacción se agitó a 25°C durante 72 horas. La mezcla se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía instantánea (Hexano :EtOAc, 3:2) para dar el título del compuesto (3.11 g, rendimiento del 74%) como una espuma blanca. c) Ácido 4-amino-4' - [2- (ll-etil-6, ll-dihidro-5-metil-6-oxo-5Jí-dipirido [3, 2-b:2' , 3 ' -e] [1 4] diazepin-8-il) etoxi] -3' -metil- [1,1'-bifenil] -3-carboxílico Una mezcla de 2- {4- [2- (ll-etil-6, ll-dihidro-5-metil-6- oxo-5tf-dipirido [3, 2-b:2' ,3' -e] [1, 4] diazepin-8-il) etoxi] -3-metilfenil] -4,4,5, 5-tetrametil-l, 3 , 2-dioxoborolano (160 mg, 0.31 mmol) , 5-bromo-2-aminobenzoato de metilo (143 mg, 0.62 mmol) y K3PO4 (247 mg, 1.17 mmol) en 1,4-díoxano (10 mL) se desgasificó con N2 durante 30 minutos. Seguidamente se agregaron PdCl2(dppf) (complejo 1:1 con CH2C12, 28.5 mg, 34.8 mol) y dppf (21.6 mg, 38.9 µp???) y la mezcla de reacción se calentó bajo N2 hasta 80°C durante 16 horas. La mezcla enfriada se concentró bajo presión reducida y el residuo se llevo acabo en EtOAc (50 mL) . La capa orgánica se lavó con agua (10 mL) y salmuera (10 mL) , se secó (MgS04) , se filtró y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía instantánea (EtOAc rHexano, 1:1). El éster metílico resultante se disolvió en MeOH (2 mL) y se agregaron THF (2 mL) y solución acuosa de NaOH 1 N (2.0 mL, 2.0 mmol) . La mezcla se agitó a 25°C durante 18 horas y luego se concentró bajo presión reducida. La solución acuosa residual se diluyó con solución acuosa de NaOH 1 N (50 mL) , y la solución resultante se lavó con Et20 (15 mL) . La capa acuosa se acidificó con solución acuosa de HCl 1 N y luego se extrajo con EtOAc (3 x 30 mL) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (15 mL) y salmuera (15 mL) , se secaron (MgS04) , se filtraron y se concentraron bajo presión reducida. El residuo se purificó por HPLC de fase inversa (CombiPrep ODS-AQ 50 x 20 mm, 5 µ, 120 A, MeCN/agua + TFA al 0.10%) para proporcionar el título del compuesto 1034 (60 mg) como un sólido amarillo. El ácido se trató con solución acuosa de NaOH 0.1 N (1.14 mL, 1 equivalente) en agua/MeCN (3:1, 5 mL) y la solución resultante se congeló y liofilizó para dar la sal de sodio del título del compuesto 1034 (56 mg, rendimiento del 33%) como un sólido blanco.

EJEMPLO 3 (ENTRADA 1041) Ácido 3-{4- [2- (ll-Etil-6#ll-dihidro-5-metil-6-oxo-5ff-dipirido [3 , 2-b: 2' , 3 ' -e] [1, 4] diazepin-8-il) etoxi] -3-metilfenil}-5-isoxazolcarboxxlico a) 4- (metoximetoxi) -3-metilbenzaldehído A una solución de -hidroxi-3-metilbenzaldehído (900 mg, 6.61 mmol) en CH2C12 (19 mL) se agregó Et3N (5.90 mL, 42.3 mmol) y clorometilmetíléter (2.00 mL, 26.3 mmol). La reacción se agitó a 25 °C durante 16 horas. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y se lavó sucesivamente con solución acuosa de HC1 1 N, solución acuosa saturada de NaHC03, agua y salmuera, se secó (MgS04) , se filtró y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía instantánea (Hexano :EtOAc, 4:1) para dar el título del compuesto (630 mg, rendimiento del 53%) como un aceite claro. b) 4- (Metoximetoxi) -3-metilbenzaldehído-oxima Et3N (1.68 mL, 12.0 mmol) y clorhidrato de hidroxilamina (320 mg, 4.64 mmol) se agregaron a una solución de 4- (metoximetoxi) -3 -metilbenzaldehído (620 mg, 3.44 mmol) en 1, 4-dioxano (12 ttiL) . La mezcla de reacción se trató con ultrasonidos durante 10 minutos y se agitó a 25°C durante 3 días. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y se lavó sucesivamente con agua y salmuera, se secó (MgS04) , se filtró y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía instantánea (Hexano:EtOAc, 3:1) para proporcionar el título del compuesto (580 mg, rendimiento del 86%) como una goma clara. c) 3- [4- (metoximetoxi) -3-metilfenil] -5-isoxazolcarboxilato de etilo Propionato de etilo (0.60 mL, 5.88 mmol) y solución de NaOCl al 6% P/V en agua (10.8 mL) se agregaron a una solución de 4- (metoximetoxi) -3 -metilbenzaldehído-oxima (570 mg, 2.92 mmol) en THF (12 mL) . La mezcla de reacción se agitó a 25°C durante 2 horas y luego se diluyó con EtOAc. La solución resultante se lavó sucesivamente con solución acuosa de Na2S203 al 10%, agua y salmuera, se secó (MgS0) , se filtró y se concentró bajo presión reducida para proporcionar el título del compuesto (745 mg, rendimiento del 88%) como un sólido amarillo. d) 3- (4-hidroxi-3-metilfenil) -5-isoxazolcarboxilato de etilo Una solución de 3- [4- (metoximetoxi) -3-metilfenil] -5-isoxazolcarboxilato de etilo (725 mg, 2.49 mmol) y solución acuosa de HC1 4 N (6 mL) en THF (10 mL) se agitó a 25 °C durante 16 horas. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y se lavó sucesivamente con agua y salmuera, se secó (MgS04) , se filtró y se concentró bajo presión reducida para dar el título del compuesto (434 mg, rendimiento del 70%) como un sólido amarillo. e) 3-{4- [2- (ll-etil-6,ll-dihidro-5-metil-6-oxo-5ff-dipirido[3,2-b:2' ,3' -e] [1,4] diazepin-8-il) etoxi] -3-metilfenil}-5-isoxazolcarboxilato de etilo DEAD (55 µ?, 0.35 mmol) se agregó a lo largo de 30 minutos a una solución de ll-etil-5, ll-dihidro-8- (2-hidroxietil) -5-metil-6H-dipirido [3 , 2-b : 2 ' ,3' -e] [1, 4] diazepin-6-ona (70.0 mg, 0.23 mmol), 3- (4-hidroxi-3-metilfenil) -5-isoxazolcarboxilato de etilo (86.5 mg, 0.35 mmol) y PPh3 (91.8 mg, 0.35 mmol) en THF (2 mL) a 25°C. La mezcla de reacción se agitó a 25 °C durante 18 horas. La mezcla se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía instantánea (CH2Cl2:EtOAc, 10:1) para dar el título del compuesto (55 mg, rendimiento del 45%) . f) Ácido 3-{4- [2- (ll-Etil-6, ll-dihidro-5-metil-6-oxo-5ff-dipirido[3,2-b:2' ,3' -e] [1, 4] diazepin- 8-il) etoxi] -3-metilfenil}-5-isoxazolcarboxílico Una solución de 3- {4- [2- (ll-etil-6, ll-dihidro-5-metil-6-oxo-5H-dipirido [3 , 2-b : 2 ' , 3 ' -e] [1,4] diazepin-8-il) etoxi] -3-metilfenil} -5-isoxazolcarboxílato de etilo (50.0 mg, 0.090 mmol) y solución acuosa de NaOH 1 N (0.90 mL, 0.90 mmol) en THF (2 mL) y MeOH (0.5 mL) se agitó a 25 °C durante 1 horas. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida, se acidificó con solución acuosa de HCl 4 N y se extrajo con EtOAc (1 x) y CH2C12 (1 x) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua y salmuera, se secaron (MgS04) , se filtraron y se concentraron bajo presión reducida. El sólido resultante se trituró con EtOAc/Hexano para dar el título del compuesto (40 mg, rendimiento del 85%) como un sólido amarillo pálido. Se agregó una solución de NaOH 1 N (78 µ?, 0.078 mmol) a una solución del título del compuesto (39.0 mg, 0.078 mmol) en THF (3 mL) . Después de 45 minutos, la mezcla se concentró. El residuo se disolvió en agua y MeCN y luego la solución se congeló y liofilizó para dar la sal de sodio correspondiente del título del compuesto 1041 (40.5 mg, rendimiento del 100%) como un sólido blanco.

EJEMPLO 4 (ENTRADA 1046) Ácido 5-{4- 12- (ll-etil-6, ll-dihidro-5-metil-6-oxo-5H-dipirido [3, 2-b:2' ,3' -e] [1, 4] diazepin-8-il) etoxi] -3-metilfenil}-2-furancarboxílico a) 5- (4-Hidroxi-3-metilfenil) -2-furancarboxaldehído Pd(PPh3)4 (69.3 mg, 0.06 mmol) se agregó a una solución desgasificada (N2 durante 15 min) de 4-bromo-2-metilfenol (225 mg, 1.20 ramol) , ácido 2-formilfuran-5-bórico (177 mg, 1.26 mmol) y Na2C03 acuoso 0.4 M (6 mL) en MeCN (12 mL) . La mezcla se calentó a reflujo durante 12 horas. La mezcla caliente se filtró y la torta se lavó con MeCN (6 mL) . El filtrado se concentró hasta la mitad del volumen y se diluyó con EtOAc. La solución resultante se lavó con agua y salmuera, se secó (MgS04) , se filtró y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía instantánea (hexano:EtOAc, 7:3) para proporcionar el título del compuesto (115 mg, rendimiento del 47%) como un sólido amarillo. b) ll-Etil-5,ll-dihidro-8-{2- [4- (5-formil-2-furanil) -2-metilfenoxi] etil}-5-metil-6H-dipirido [3, 2-b:2' ,3' -e] [l,4]diazepin-6-ona DIAD (107 µ?, 0.54 mmol) se agregó gota a gota a una solución de ll-etil-5, ll-dihidro-8- (2-hidroxietil) -5-metil-6H-dipirido[3,2-b:2' ,3' -e] [1 , 4] diazepin-6-ona (135 mg, 0.45 mmol), 5- (4-hidroxi-3-metilfenil) -2-furancarboxaldehído (110 mg, 0.54 mol) y PPh3 (143 mg, 0.54 mmol) en THF (4 mL) a 25°C. La mezcla de reacción se agitó a 25 °C durante 18 horas. La mezcla se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía instantánea (hexano:EtOAc, 3:2) para dar el título del compuesto (147 mg, rendimiento del 67%) como una espuma amarilla pálida. c) Ácido 5-{4- [2- (ll-etil-6, ll-dihidro-5-metil-6-oxo-5H-dipirido[3,2-b:2' ,3' -e] [1, 4] diazepin-8-il) etoxi] -3-metilfenil}-2-furancarboxí1ico Una solución de NaCl02 (13.7 mg, 0.15 mmol) en agua (0.5 mL) se agregó a lo largo de 10 minutos a una solución enfriada con hielo de ll-etil-5, ll-dihidro-8- {2- [4- (5-formil-2-furanil) -2-metilfenoxi] etil } -5-metil-6H-dipirido [3 , 2-b : 2 ' ,3'-e] [1, 4] diazepin-6-ona (57.0 mg, 0.12 mmol), ácido sulfámico (16.7 mg, 0.17 mmol) y solución acuosa de Na¾P04 (63.2 mg, 0.46 mmol en 0.5 mi de agua) en 1,4-dioxano (2 mL) . La mezcla se agitó a 0°C durante 15 minutos, luego se agregó Na2S03 (17.3 mg, 0.14 mmol) . Después de 15 minutos, la mezcla de reacción se acidificó (pH 4) con solución acuosa de HCl 1 N y se extrajo con CH2C12 (50 mL) . La capa orgánica se lavó con agua (15 mL) y salmuera (15 mL) , se secó (MgS04) , se filtró y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por HPLC de fase inversa (CombiPrep ODS-AQ 50 x 20 tnm, 5 µ, 120 A, MeCN/agua + TFA al 0.10%) para dar el título del compuesto 1046 (34 mg) . El ácido se trató con solución acuosa de NaOH 1 N (67 µ?, 1 equivalente) en agua (15 mL) y eCN (10 mL) , y la solución resultante se congeló y liofilizó para dar la sal de sodio del título del compuesto 1046 (33 mg, rendimiento del 53%) como un sólido blanco.

EJEMPLO 5 (ENTRADA 1047) Ácido 5-{4- [2- (ll-etil-6,ll-dihidro-5-metil-6-oxo-5H-dipirido[3/2-b:2' ,3' -e] [1, 4] diazepin-8-il) etoxi] fenil}-2-metil-3- furancarboxílico a) 5- (4-aminofenil) -2-metil-3-furancarboxilato de etilo Una mezcla de 2-metil-5- (4-nitrofenil) -3-furancarboxílato de etilo (500 tng, 1.82 mmol) , polvo de hierro (malla 325, 811 mg, 14.5 mmol) y solución acuosa de HC1 1 N (0.36 mli, 0.36 mmol) en EtOH (5 mL) se calentó a reflujo durante 2 horas. La mezcla de reacción se filtró y se concentró bajo presión reducida para dar el título del compuesto (396 mg, rendimiento del 89%) en forma de un aceite pardo. b) 5- (4-hidroxifenil) -2-metil-3-furancarboxilato de etilo Una solución de NaN02 (111 mg, 1.61 mmol) en agua (1 mL) se agregó a lo largo de 5 minutos a una suspensión enfriada con hielo de 5- (4-aminofenil) -2-metil-3-furancarboxílato de etilo (395 mg, 1.61 mmol) en solución acuosa de H2S0 1 M (12 mL) . La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 20 minutos y luego se calentó hasta 90 °C durante 1 hora. La mezcla enfriada se extrajo con EtOAc . La capa orgánica se lavó con agua (2 x) y salmuera, se secó (MgS0 ) , se filtró y se concentró bajo presión reducida para proporcionar el título del compuesto (78 mg, rendimiento del 20%) como un sólido blanco. c) 5-{4- [2- (ll-etil-6, ll-dihidro-5-metil-6-oxo-5J¡T-dipirido [3,2-b:2' ,3' -e] [1,4] diazepin-8-il) etoxi] fenil}-2-metil-3- furancarboxilato de etilo DIAD (60 µ?, 0.31 mmol) se agregó gota a gota a una solución de ll-etil-5, ll-dihídro-8- (2-hidroxietil) -5-metil-6H-dipirido[3, 2-b:2' ,3' -e] [1, 4] diazepin-6-ona (75.8 mg, 0.25 mmol), 5- (4-hidroxifenil) -2-metil-3-furancarboxilato de etilo (75 mg, 0.30 mmol) y PPh3 (80.0 mg, 0.30 mmol) en THF (3 mL) a 25°C. La mezcla de reacción se agitó a 25°C durante 48 horas. La mezcla se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía instantánea (hexano:EtOAc, 3:2) para dar el título del compuesto (64 mg, rendimiento del 48%) como un aceite amarillo. d) Ácido 5-{4- [2- (ll-etil-6, ll-dihidro-5-metil-6-oxo-5íT-dipirido [3, 2 -b : 2 ' , 3 ' -e] [1,4] diazepin-8-il) etoxi] fenil}-2 -metil- 3 -furancarboxílico Una mezcla de 5- {4- [2- (ll-etil-6, ll-dihidro-5-metil-6-oxo-5fí-dipirido[3,2-b:2' ,3' -e] [1, 4] diazepin-8-il) etoxi] fenil} -2-metil-3-furancarboxilato de etilo (64.0 mg, 0.12 mmol) y solución acuosa de NaOH 1 N (2.00 mL, 2.00 mmol) en MeOH (2 mL) y THF (2 mL) se agitó a 25°C durante 3 horas. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida. El residuo se diluyó con agua y la solución resultante se lavó con Et20 (3 x) .

La capa acuosa se acidificó con solución acuosa de HCl 1 N (pH 3) y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó (MgS04) , se filtró y se concentró bajo presión reducida. El título del compuesto (53 mg, 0.11 mmol) se suspendió en agua (5 mL.) y se trató con solución acuosa de NaOH 0.1 N (1.06 mL, 0.11 mmol) . La mezcla se diluyó con MeCN (2 mL) y la solución resultante se congeló y liofilizó para dar la sal de sodio correspondiente del título del compuesto 1047 (50 mg, rendimiento del 79%) como un sólido amarillo pálido.

EJEMPLO 6 (ENTRADA 1076) ll-Etil-5,ll-dihidro-5-metil-8-{2- [2 -metil-4- (4-metil-3-piridinil) fenoxi] etil}-6H-dipirido [3,2-b:2' ,3' -e] [1,4] -diazepin-6-ona Una mezcla de 2- (4- [2- (etil-6, ll-dihidro-5-metil-6-oxo-5H-dipirido [3 , 2-b: 2 ' , 3 ' -e] diazepin-8-il) etoxi] -3-metil-fenil}-4,4, 5, 5-tetrametil-l , 3 , 2-dioxoborolano (200 mg, 0.39 mmol), 3-bromo-4-metilpiridina (86.9 mg, 0.51 mmol) y K3P04 (248 mg, 1.17 mmol) en 1,4-dioxano (8.0 mL) se desgasificó con N2 durante 45 minutos. Seguidamente se agregaron PdCl2(dppf) (complejo 1:1 con CH2C12, 28.4 mg, 38.9 pmol) y dppf (21.6 mg, 38.9 µp???) , y la mezcla de reacción se agitó bajo N2 en un tubo a presión a 100 °C durante 16 horas. Se filtró la mezcla enfriada diluida con EtOAc (25 mL) . El filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía instantánea (EtOAc : Hexano, 4:1 a EtOAc) para dar el título del compuesto 1076 (154 mg, rendimiento del 82%) como un sólido blanco.

EJEMPLO 7 (ENTRADA 1077) ll-Etil-5,ll-dihidro-5-metil-8-{2- [2 -metil-4- (4-metil-l-óxido-3-piridinil) fenoxi] etil} -6H-dipirido [3,2-b:2' ,3' -e] [1,4] -diazepin-6-ona Una solución de 5, ll-dihidro-ll-etil-5-metil-8- {2- [2-metil-4- (4 -metil-3 -piridinil) fenoxi] etil } -6í."-dipirido [3,2-b:2' ,3' -e] [1,4] -diazepin-6-ona (114 mg, 0.24 mmol) y CPBA (62.6 mg, 0.31 mmol) en CH2C12 (10 mL) se agitó a la temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (50 mL) y la solución resultante se lavó con solución acuosa de Na2S203 al 10% (3 x 10 mL) , solución acuosa de NaHC03 (3 x 10 mL) , agua (10 mL) y salmuera (10 mL) , luego se secó (MgS04) , se filtró y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía instantánea para dar el título del compuesto 1077 (55 mg, rendimiento del 47%) como un sólido blanco.

EJEMPLO 8 (ENTRADA 1090) ll-Etil-5,ll-di idro-5-metil-8-{2- [4- (4-piridinil) fenoxi] etil}-6H-dipirido [3, 2-b:2' ,3' -e] [1,4] -diazepin-6-ona a) 4- [4- (Fenilmetoxi) fenil] piridina Pd(PPh3)4 (10.0 mg, 0.01 mmol) se agregó a una mezcla desgasificada (N2) de ácido 4- (fenilmetoxi) fenilbórico (230 mg, 1.01 mmol), hidrobromuro de 4-bromopiridina (194 mg, 1.00 mmol), solución acuosa de Na2C03 1 M (4.0 mL) en MeCN (4 mL) . La mezcla de reacción se calentó hasta 85 °C durante 5 horas. La suspensión enfriada se filtró y el sólido resultante se lavó con MeCN acuoso. El filtrado se extrajo con CH2C12. La capa orgánica se secó (MgS04) , se filtró y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía instantánea (EtOAc) y se combinó con el sólido obtenido por filtración para dar el título del compuesto (247 mg, rendimiento del 94%) como un sólido blanco. b) 4- (4-hidroxifenil)piridina Una solución de 4- [4- (fenilmetoxi) fenil] piridina (120 mg, 0.46 mmol), Pd(OH)2/C (20% p/p, 10 mg) y solución acuosa de HC1 1.0 M (0.5 mL) en MeOH (20 mL) se agitó bajo una atmósfera de hidrógeno (3.5 kg/cm2) durante 17 horas a 25°C. El catalizador se separó por filtración, se agregó Et3N (0.1 mL) y el filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo se trató con THF caliente. La suspensión resultante se filtró y el filtrado se concentró bajo presión reducida para dar el título del compuesto (69 mg, rendimiento del 88%) como un sólido beige. c) ll-Etil-5, ll-dihidro-5-metil-8- {2- [4- (4-piridinil) fenoxi] et- il}-6H-dipirido [3, 2-b: 2' , 3' -e] [1, 4] -diazepin-6-ona Una solución de DIAD (96.9 µ?, 0.50 mmol) en THF (0.5 mL) se agregó gota a gota a una solución de ll-etil-5, 11-dihidro-8- (2-hidroxietil) -5-metil-6JÍ-dipirido [3 , 2-b : 2 ' ,3' -e] [1, 4] -diazepin-6-ona (100 mg, 0.33 mmol), 4- (4-hidroxífen-iDpiridina (61.0 mg, 0.36 mmol) y PPh3 (132 mg, 0.50 mmol) en THF (5,0 mL) a 25°C. La mezcla se agitó a 25°C durante 16 horas. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía instantánea (EtOAc a EtOAc :THF, 4:1) para proporcionar el título del compuesto 1090 (70 mg, rendimiento del 46%) .

EJEMPLO 9 (ENTRADA 1091) ll-Etil-5/ll-dihidro-5-metil-8-{2- [4- (l-óxido-4-piridinil) feno-xi]etil}-6ff-dipirido[3,2-b:2' ,3' -e] [1,4] -diazepin-6-ona Una solución de ll-etil-5, ll-dihidro-5-metil-8- {2- [4- (4-piridinil) fenoxi] etil } -6H-dipirido [3, 2-b: 2' , 3' -e] [1,4]-diazepin-6-ona (45.0 mg, 0.10 mmol) y MCPBA (37.0 mg, 0.18 mmol) en CH2C12 (7 mL) se agitó a 25°C durante 2 horas. La mezcla se concentró bajo presión reducida, y el residuo se purificó por HPLC de fase inversa (CombiPrep ADS-AQ 50 x 20 mm, 5 µ, 120 A, eCN + TFA al 10%/agua + TFA al 0.10%) para dar el título del compuesto 1091 (25 mg, rendimiento del 54%) como un sólido blanco .

EJEMPLO 10 (ENTRADA 1093) 8-{2- [4- (2-amino-4-tiazolil) -2-metilfenoxi] etil}-ll-etil-5, 11-dihidro-5-metil-6ff-dipirido [3 , 2-b: 2 ' , 3 ' -e] [1,4] -diazepin-6-ona a) 4- (2-Amino-4-tiazolil) -2-metilfenol Tiourea (79.8 mg, 1.05 mmol) se agregó a una solución de 2-bromo-l- (4-hidroxi-3-metilfenil) etanona (200 mg, 0.87 mmol) en 1,4-dioxano (15 mL) . La mezcla de reacción se agitó a 25°C durante 24 horas. La suspensión resultante se filtró y el sólido se lavó con 1,4-dioxano y se secó bajo presión reducida. El sólido se suspendió en agua (30 mL) , se agregó solución tampón pH 7 (15 mL) y la mezcla se extrajo con EtOAc (3 x 50 mL) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron sucesivamente con agua (20 mL) y salmuera (20 mL) , se secaron (MgS04) , se filtraron y se concentraron bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía instantánea (Hexano :EtOAc, 1:1) para dar el título del compuesto (180 mg, rendimiento del 100%) . b) 8-{2- [4- (2-amino-4-tiazolil) -2-metilfenoxi] etil}-ll-etil-5, ll-dihidro-5-metil-6ií-dipirido [3 , 2-b: 2' , 3 ' -e] [1,4] -diazepin-6-ona DEAD (192 mg, 1.10 mmol) se agregó gota a gota a una solución enfriada con hielo de ll-etil-5, ll-dihidro-8- (2-hidroxietil) -5-metil-6H-dipirido[3,2-b:2' ,3' -e] [1,4] -diazepin-6-ona (274 mg, 0.92 mmol), 4- (2-amino-4-tiazolil) -2-metilfenol (190 mg, 0.92 mmol) y PPh3 (289 mg, 1.10 mmol) en THF (10 mL) . La mezcla de reacción se agitó a 25 CC durante 2 horas y luego se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por HPLC de fase inversa (CombiPrep ADS-AQ 50 x 20 mm, 5 µ, 120 A, MeCN + TFA al 10%/agua + TFA al 0.10%) para dar la sal de ácido trifluoroacético del título del compuesto 1093 (119 mg, rendimiento del 27%) como un sólido blanco.

EJEMPLO 11 (ENTRADA 1094) ll-Etil-5 ll-dihidro-8-{2- [4- (lff-imidazol-4-il) -2-metilfeno-xi] etil}-5-metil-6J-'-dipirido [3 , 2-b: 2' , 3 ' -e] [1/4] -diazepin-6-ona a) 2-metil-4- [1- (trifenilmetil) -lff-imidazol-4-il] fenol Una solución de 2-bromo-l- (4-hidroxi-3-metilfenil) etanona (400 mg, 1.75 mmol) en formamida (10 mL) se agitó a 190°C durante 5 horas. La formamida en exceso se destiló bajo presión reducida. El residuo se recogió en EtOAc (50 mL) , y la solución resultante se lavó sucesivamente con solución tampón pH 7.0 (10 mL) , agua (10 mL) y salmuera (10 mL) , luego se secó (MgS0) , se filtró y se concentró bajo presión reducida. Una solución del residuo, Et3N (0.88 g, 8.73 mmol) y cloruro de trifenilmetilo (584 mg, 2.10 mmol) en D F (10 mL) , se agitó a 60 °C durante 3 horas. La mezcla de reacción se enfrió hasta 25 °C, se acidificó con solución acuosa de HCl 1.0 N y se diluyó con EtOAc (200 mL) . La mezcla resultante se lavó sucesivamente con agua (3 x 50 mL) y salmuera (50 mL) , luego se secó (MgS04) , se filtró y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía instantánea (Hexano :EtOAc, 1:1) para proporcionar el título del compuesto (514 mg, rendimiento del 71%) . b) ll-Etil-5,ll-dihidro-8-{2-{2-metil-4- [1- (trifenilmetil) -lff-imidazol-4-il] fenoxi}e il}-5-metil- 6ír-dipirido [3 , 2-b;2 ' , 3 ' -e] [1, 43 -diazepin-6-ona DEAD (90.7 µ?,' 0.58 mmol) se agregó gota a gota a una solución de ll-etil-5 , ll-dihidro-5-metil-8- (2-hidroxietil) -5-metil-6JÍ-dipirido[3,2-b:2' ,3' -e] [1,4] -diazepin-6-ona (143 mg, 0.48 mmol) , 2-metil-4- [1- (trifenilmetil) -lH-imidazol-4-il) ] fenol (200 mg, 0.48 mmol) y PPh3 (151 mg, 0.58 mmol) en THF (10 mL) a 25°C. Después de agitar durante 2 horas a 25°C, la mezcla se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía instantánea (CH2C12 :MeOH, 95:5) para dar el título del compuesto (180 mg, rendimiento del 54%) . c) ll-Etil-5,ll-dihidro-8-{2- [4- (lH-iniidazol-4-il) -2-metilfenoxi] etil}-5-metil-6ff-dipirido [3 , 2-b:2' , 3' -e] [1,4] -diazepin-6-ona Una solución de ll-etil-5 , ll-dihidro-8- {2- {2-metil-4-[1- (trifenilmetil) -ÍH-imidazol-4- il] fenoxi}etil}-5-metil-6fí-dipirido[3,2-b:2' ,3' -e] [1,4] -diazepin-6-ona (180 mg, 0.26 mmol) y ácido trifluoroacético (8.0 mL) en CH2C12 (8.0 mL) se agitó a 25°C durante 3 horas. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por HPLC de fase inversa (CombiPrep ADS-AQ 50 x 20 roin, 5 µ, 120 A, MeCN + TFA al 10%/agua + TFA al 0.10%) para dar la sal de ácido trifluoroacético del título del compuesto 1094 (82 mg, rendimiento del 70%) como un sólido blanco.

EJEMPLO 12 (ENTRADA 1095) ll-Etil-5/ll-dihidro-5-metil-8-{2- [2-metil-4- (l-metil-ltf-imidazol-4-il) fenoxi] etil}-6ff-dipirido [3,2-b:2' ,3' -e] [1,4] -diazepin-6-ona Una dispersión al 60% en aceite de NaH (10.5 mg, 0.26 mmol) se agregó a una solución enfriada con hielo del compuesto 1094 (54.5 mg, 0.12 mmol) en THF (3.0 mL) . Después de 30 minutos, se agregó Mel (37 mg, 0.26 mmol), y la mezcla se agitó a 25°C durante 2 horas. A la mezcla de reacción se agregaron unas pocas gotas de AcOH. La mezcla se concentró bajo presión reducida y se purificó por HPLC de fase inversa (CombiPrep ADS-AQ 50 x 20 mm, 5 µ, 120 A, MeCN + TFA al 10%/agua + TFA al 0.10%) para dar la sal de ácido trifluoroacético del título del compuesto 1095 (31 mg, 56% de rendimiento) , que contiene 31% del isómero l-metil-lH-imidazol-5-ilo.

EJEMPLO 13 (ENTRADA 1096) ll-Etil-5,ll-dihidro-8-{2- [4- (1H-imidazol-2 -il) -2-metilfenoxi] -etil}-5-metil-6H-dipirido [3 , 2-b:2' , 3 ' -e] [1,4] -diazepin-6-ona a) ll-Etil-8- [2- (4-formil-2-metilfenoxi) etil] -5, 11-dihidro-5-metil-6H-dipirido [3, 2-b: 2 ' , 3 ' -e] [1, 4] -diazepin-6-ona Una solución de DIAD (395 µ?, 2.15 mmol) en THF (0.8 mL) se agregó gota a gota a una solución de ll-etil-5, 11-dihidro-8- (2 -hidroxietil) -5-metil-6H-dipirido [3 , 2-b : 2 ' ,3' -e] [1,4] -diazepin-6-ona (430 mg, 1.44 mmol), 4-hidroxi-3-metilbenzaldehído (200 mg, 1.47 mmol) y PPh3 (564 mg, 2,15 mmol) en THF (15 mL) a 25°C. La mezcla se agitó a 25°C durante 16 horas. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía instantánea (EtOAc: tolueno, 1:3) para proporcionar el título del compuesto (385 mg, rendimiento del 64%) . b) ll-Etil-5, ll-dihidro-8-{2- [4- (1H-imidazol-2 -il) -2-metilfenoxi] etil}-5-metil-6i-"-dipirido [3, 2-b: 2' ,3' -e] [1,43 -diazepin-6-ona Una solución de ll-etil-8- [2- (4-formil-2-metilfenoxi) etil] -5, 11 -dihidro-5-metil-6H-dipirido [3 , 2-b: 2' , 3' -e] [1, 4] -diazepin-6-ona (107 mg, 0.26 mmol), glioxal (40% p/p, 0.20 mL, 1.25 mmol), solución acuosa de NH40H 15 M (3.0 mL) y NaOAc (84.0 mg, 1.02 mmol) en MeOH (6.0 mL) se agitó a 25°C durante 21 horas. Se agregó solución acuosa de Na2C03 1.0 M, y la mezcla se extrajo con EtOAc (2 x) . Las capas orgánicas combinadas se secaron (Na2S04) , se filtraron y se concentraron bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía instantánea (EtOAc a EtOAc : THF, 7:3) para dar el título del compuesto 1096 (30 mg, rendimiento del 26%) como un sólido amarillo pálido.

EJEMPLO 14 (ENTRADA 1097) ll-Etil-5,ll-dihidro-5-metil-8-{2- [2-metil-4- (1-metil-lff-imidazol-2-il) fenoxi] etil} -6fl"-dipirido [3,2-b:2' ,3' -e] [1,4] -diazepin-6-ona Una mezcla de ll-etil-5, ll-dihidro-8- {2- [4- {1H-imidazol-2-il) -2-metilfenoxi] etil } -5-metil-6H-dipírido [3,2-b:2' ,3'-e] [1,4] -diazepin-6-ona (20.0 mg, 0.04 mmol) , solución acuosa de NaOH 5 M (15 µ?, 0.05 mmol) y el (10 µ?, 0.16 mmol) en MeCN (2.0 mL) se agitó a 25°C durante 1 hora. La mezcla se concentró bajo presión reducida, se vertió en agua y se extrajo con EtOAc (2 x) . Las capas orgánicas combinadas se secaron (Na2S0) , se filtraron y se concentraron bajo presión reducida. El residuo se purificó por HPLC de fase inversa (CombiPrep ADS-AQ 50 x 20 mm, 5 µ, 120 A, MeCN + TFA al 10%/agua + TFA al 0.10%) para dar la sal de ácido trifluoroacético del compuesto del título 1097 (6.0 mg, rendimiento del 30%) como un sólido blanco.

EJEMPLO 15 (ENTRADA 1098) ll-Etil-5, ll-dihidro-8-{2- [4- (lff-imidazol-l-il) -2-metilfeno-xi] etil}-5-metil-6H-dipirido [3, 2-b:2' , 3 ' -e] [1,4] -diazepin-6-ona a) 8- [2- (4-Bromo-2-metilfenoxi) etil] -ll-etil-5, ll-dihidro-5-metil-6ff-dipirido [3, 2-b:2' , 3' -e] [1,4] -diazepin-6-ona Una solución de DIAD (0.44 mL, 2.40 mmol) en THF (1.0 mL) se agregó gota a gota a una solución enfriada con hielo de ll-etil-5, ll-dihidro-8- (2-hidroxietil) -5-metil-6H-dipirido [3, 2-b:2' ,3' -e] [1,4] -diazepin-6-ona (480 mg, 1.61 mmol), 4-bromo-2-metilfenol (318 mg, 1.70 mmol) y PPh3 (629 mg, 2.40 mmol) en THF (20 mL) a 25°C. La mezcla se agitó a 0°C durante 3 horas. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía instantánea (Hexano:EtOAc, 7:3) para proporcionar el título del compuesto (437 mg, rendimiento del 58%) como un sólido blanco. b) Etil-5, ll-dihidro-8-{2- [4- (HT-imidazol-l-il) -2-metilfeno-xi] etil}-5-metil-6H-dipirido[3,2-b:2' ,3' -e] [1,4] -diazepin-6-ona Una solución del 8- [2- (4-bromo-2-metilfenoxi) etil] -ll-etil-5 , ll-dihidro-5-metil-6H-dipirido [3 , 2-b :2 ' ,3' -e] [1,4] -diaze pin-6-ona (30 mg, 0.06 mmol), imidazol (7.0 mg, 0.10 mmol), CuBr (2 mg, 0.014 mmol) ? CsC03 (23 mg, 0.07 mmol) en nitrobenceno (0.8 mL) se desgasificó bajo vacío y argón. La solución se calentó hasta 180 °C durante 36 horas. La mezcla se diluyó con CH2C12 y se filtró. La solución resultante se lavó con agua, se secó (Na2S04) , filtró y concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía instantánea (EtOAc a THF : EtOAc , 1:3), seguido por HPLC de fase inversa (CombiPrep ADS-AQ 50 x 20 mm, 5 µ, 120 A, MeCN + TFA al 0.10%/agua + TFA al 0.10%) para dar la sal de ácido trifluoroacético del compuesto del título 1098 (28 rag, rendimiento del 77%) en forma de una goma amarilla.

EJEMPLO 16 (ENTRADA 1099) ll-Etil-5, ll-dihidro-5-metil-8-{2- [2-metil-4- (4-oxazolil) feno-xi] etil}-6H-dipirido[3,2-b:2' ,3' -e] [1,4] -diazepin-6-ona a) 4- (4-Oxazolil) -2-metilfenol Una solución de 2-bromo-l- (4 -hidroxi-3-metilfenil) etanona (200 mg, 0.87 mmol) en formamida (10 mL) se calentó hasta 110°C durante 24 horas. La formamida en exceso se removió por destilación bajo presión reducida. El residuo resultante se repartió entre una solución tampón pH 7.0 (10 mL) y EtOAc (50 mL) . La capa orgánica se lavó con agua (10 mL) y salmuera (10 mL) , se secó (MgS04) , se filtró y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía instantánea (Hexano:EtOAc, 1:3) para proporcionar el título del compuesto (51 mg, rendimiento del 33%) . b) ll-Etil-5, ll-dihidro-5-metil-8-{2- [2-metil-4- (4-oxazolil) fe-noxi] etil}-6ff-dipirido [3, 2-b:2' , 3 ' -e] [1,4] -diazepin-6-ona DEAD (51.0 mg, 0.29 mmol) se agregó gota a gota a una solución de ll-etil-5, 11 -dihidro- 8- (2-hidroxietil) -5-metil-6H-dipirido[3,2-b:2' ,3' -e] [1,4] -diazepin-6-ona (72.8 mg, 0.24 mmol), 4- (4-oxazolil) -2-metilfenol (51.0 mg, 0.29 mmol) y PPII3 (76.8 mg, 0.29 mmol) en THF (4 mL) a 25°C. Después de agitar durante 2 horas a 25°C, la mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía instantánea (CH2C12 : acetona, 95:5) para dar el título del compuesto 1099 (23.3 mg, rendimiento del 21%) en forma de un amarillo pálido.

EJEMPLO 17 (ENTRADA 2001) Ácido 3' - [2- (ll-etil-6,ll-dihidro-5-metil-6-oxo-5ff-dipirido [3,2-b:2',3'-e] [1,4] -diazepin-8-il) etoxi] - [1, 1' -bifenil] -4-carboxílico a) 3' -hidroxi- [1, 1' -bifenil] -4-carboxilato de metilo Una solución acuosa de Na2C03 0.4 M (21.7 mL) se agregó a una solución de 3-bromofenol (500 mg, 2.89 mmol) y ácido 4-boronobenzoico (480 mg, 2.89 mmol) en MeCN (14.5 mL) . La mezcla se desgasificó con argón (10 minutos) y luego se agregó Pd(PPh3)4 (168 mg, 0.14 mmol). La mezcla de reacción se calentó SI hasta 90 °C durante 12 horas. La mezcla enfriada se acidificó con solución acuosa de HCl 1 N y se extrajo con EtOAc . La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó (MgS04) , se filtró y se concentró bajo presión reducida. Una solución del residuo en Et20 (150 mL) se trató con solución etérea de CH2N2 en exceso (aproximadamente 0.6 M) y luego se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía instantánea (Hexano:EtOAc, 85:15) para dar el título del compuesto (375 mg, rendimiento del 57%) como un sólido amarillo. b) 3 - [2- (ll-Etil-6,ll-dihidro-5-metil-6-oxo-5i5r-dipirido[3,2-b:2',3'-e] [1, 4] -diazepin-8-il) etoxi] - [1, 1' -bifenil] -4-carboxilato de metilo Una solución de DEAD (84 µ?, 0.54 mmol) en THF (0.5 mL) se agregó a lo largo de 2 horas a una solución enfriada con hielo de ll-etil-5, ll-dihidro-8- (2-hidroxietil) -5-metil-6H-dipirido [3, 2-b:2' ,3' -e] [1,4] -diazepin-6-ona (100 mg, 0.34 mmol), 3' -hidroxi- [1, 1' -bifenil] -4-carboxilato de metilo (123 mg, 0.54 mmol) y PPh3 (141 mg, 0.54 mmol) en THF (3.4 mL) . La mezcla de reacción se agitó a 25°C durante 12 horas y luego se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía instantánea (tolueno :EtOAc, 85:15) para dar el título del compuesto (74 mg, rendimiento del 43%) como un sólido blanco pegajoso. c) Ácido 3' - [2- (ll-etil-6, ll-dihidro-5-metil-6-oxo-5ff-dipirido [3, 2-b:2' , 3' -e] [1,4] -diazepin-8-il) etoxi] -[1,1'-bifenil] -4-carbox£lico Una solución acuosa de NaOH 1 N (3.0 mL, 3.00 mmol) se agregó a una solución de 3 '- [2- (ll-etil-6 , ll-dihid o-5-metil-6-oxo-5fí-dipirido [3 , 2-b : 2 ' , 3 ' -e] [1,4] -diazepin-8-il) -etoxi] -[1,1'-bifenil] -4-carboxilato de metilo (74 mg, 0.15 mmol) en una mezcla 2:1 de THF y MeOH (3.4 mL) . La mezcla se agitó a 25°C durante 2 horas. La solución resultante se acidificó con solución acuosa de HC1 1 N, y la mezcla se extrajo con EtOAc (3 x) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (MgS04) , se filtraron y se concentraron bajo presión reducida para dar el título del compuesto 2001 (35 mg, rendimiento del 49%) como un sólido blanco.

EJEMPLO 18 (ENTRADA 3001) Ácido 4-{{4- [2- (ll-etil-6, ll-dihidro-5-metil-6-oxo-5H-dipiri-do [3,2-b:2# ,3' -e] [1,4] diazepin-8-il) etoxi] -3-metilbenzoil}ami-no}bexizoico a) 4- idroxi-3-metilbenzoato de metilo Una solución de ácido 4-hidroxi-3 -metilbenzoico (5.13 g, 33.7 mmol) y solución acuosa de HCl 12 N (1.0 mL) en MeOH (100 mL) se calentó a reflujo durante 16 horas. La mezcla de reacción enfriada se concentró bajo presión reducida y el residuo se recogió en EtOAc. La solución resultante se lavó con solución acuosa saturada de NaHC03 y salmuera, se secó (MgS0 ) , se filtró y se concentró bajo presión reducida. El residuo se trituró con hexano:EtOAc (9:1) para dar el título del compuesto (4.70 g, rendimiento del 84%) como un sólido beige. b) 4- [2- (ll-Etil-6#ll-dihidro-5-metil-6-oxo-5JÍ-dipirido[3 2-b:2',3'-e] [1, 4] diazepin.-8-il) etoxi] -3-metilbenzoato de metilo Una solución de DIAD (250 µ?, 1.27 mmol) en THF (1 mL) se agregó gota a gota a una solución de ll-etil-5 , ll-dihidro-8- (2-hidroxietil) -5-metil-6H-dipirido [3,2-b:2' ,3'-e] [1,4] -diazepin -6-ona (346 mg, 1.16 mmol), 4 -hidroxi-3-metilbenzoato de metilo (212 mg, 1.27 mmol) y PPh3 (333 mg, 1.27 mmol) en THF (5 mL) a 25 °C. La mezcla de reacción se agitó a 25 °C durante 1 hora. La mezcla se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía instantánea (Hexano:EtOAc, 1:1) para dar el título del compuesto (471 mg, rendimiento del 91%) como un sólido blanco. c) Ácido 4- [2- (ll-etil-6,ll-dihidro-5-metil-6-oxo-5ff-dipirido [3 , 2-b:2' , 3' -e] [1,4] diazepin-8-il) etoxi] -3-metilbenzoico Una solución de 4- [2- (ll-etil-6 , ll-dihidro-5-metil-6-oxo-5H-dipirido [3, 2-b:2' ,3' -e] [1 , 4] diazepin-8-il) etoxi] -3-metil benzoato de metilo (471 mg, 1.05 mmol) y solución acuosa de NaOH 1 N (5.0 mL, 5.0 mmol) en MeOH (10 mL) y THF (5 mL) se calentó hasta 50 °C durante 5 horas. A la mezcla de reacción enfriada se agregó solución acuosa de HC1 1 N (6 mL) . La suspensión resultante se filtró y el sólido se lavó con agua y se secó para dar el título del compuesto (382 mg, rendimiento del 83%) como un sólido blanco. d) Cloruro de 4- [2- (ll-etil-6, ll-dihidro-5-metil-6-oxo-5ff-dipirido [3,2-b:2' , 3' -e] [1,4] diazepin-8-il) etoxi] -3-metilbenzoílo (COCI) 2 (25 µ?, 0.87 mmol) y DMF (10 µ?) se agregaron a una solución de 4- [2- (ll-etil-6, ll-dihidro-5-metil-6-oxo-5H-dipirido [3 , 2-b: 2 ' ,3' -e] [1, 4] diazepin-8-il) etoxi] -3 -metilbenzoico (52.8 mg, 0.12 mmol) en C¾C12 (5 mL) . La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 1 hora. La mezcla enfriada se concentró bajo presión reducida para dar el título del compuesto (55 mg, rendimiento del 100%) que se utilizó sin purificación adicional . e) 4-{{4- [2- (ll-Etil-6#ll-dihidro-5-metil-6-oxo-5JT-dipirido[3,2-b:2',3'-e] [1, 4] diazepin-8-il) etoxi] -3-metilbenzoil}benzoato de metilo Una solución de 4- [2- (ll-etil-6, ll-dihidro-5-metil-6-oxo-5H-dipirido[3,2-b:2' ,3' -e] [1, 4] diazepin-8-il) etoxi] -3-metilbenzoílo (47.0 mg, 0.11 mmol), 4-aminobenzoato de metilo (15.8 mg, 0.11 mmol) y Et3N (15.3 µ?, 0.11 mmol) en C¾C12 (4 mL) se agit a 25°C durante 5 horas. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc, y la solución resultante se lavó sucesivamente con solución acuosa saturada de NaHC03 y salmuera, se secó (MgS04) , se filtró y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía instantánea (Hexano:EtOAc, 1:1) para dar el título del compuesto (45 mg, rendimiento del 76%) como un sólido blanco. f) Ácido 4-{{4- [2- (ll-etil-6,ll-dihidro-5-metil-6-oxo-5ff-dipirido [3, 2-b:2' , 3' -e] [1,4] diazepin-8-il) etoxi] -3-metilbenzoil}amino}benzoico Una mezcla de 4- { {4- [2- (ll-etil-6, ll-dihidro-5-metil-6-oxo-5i7-dipirido [3, 2-b:2' , 3 ' -e] [1,4] diazepin-8-il) etoxi] -3-metilbenzoil}benzoato de metilo (43.0 mg, 0.076 mmol) y solución acuosa de NaOH 1 N (0.5 mL, 0.5 mmol) en MeCN (4 mL) y agua (0.2 mL) se agitó a 25°C durante 48 horas. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida y la fase acuosa residual se acidificó con solución acuosa de HC1 1 N. La suspensión resultante se filtró y el sólido recuperado se secó para dar el título del compuesto 3001 (22 mg) . La correspondiente sal de sodio se obtuvo por tratamiento con solución acuosa de NaOH 1 N (18 mg, rendimiento del 42%) como un sólido blanco.

EJEMPLO 19 (ENTRADA 3004) 4- [2- (ll-Etil-6,ll-dihidro-5-metil-6-oxo-5H-dipirido [3,2-b:2',3'-e] [1,4] diazepin-8-il) etoxi] -3-metil-.V- (l-óxido-4-piridinil) benzamida a) 4- [2- (ll-Etil-6,ll-dihidro-5-metil-6-oxo-5Jí-dipirido[3,2-b:2' ,3' -e] [1,4] diazepin-8-il) etoxi] -3-metil-jW- (4-piridinil) -benzamida Una solución de cloruro de 4- [2- (ll-etil-6, 11-dihidro-5-metil-6-oxo-5H-dipirido [3,2-b:2' ,3'-e] [1 , 4] diazepin-8-il) etoxi] -3-metilbenzoílo (47.4 mg, 0.11 mmol), 4-aminopiridina (9.88 mg, 0.11 mmol) y Et3N (15.3 µ?, 0.11 mmol) en CH2C12 (4 mL) se agitó a 25°C durante 5 horas. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y la solución resultante se lavó sucesivamente con solución acuosa saturada de NaHC03 y salmuera, se secó (MgS04) , se filtró y se concentró bajo presión reducida para dar el título del compuesto (58 mg, rendimiento del 100%) como un aceite incoloro. b) 4- [2- (ll-etil-6, ll-dihidro-5-metil-6-oxo-5H-dipirido [3,2-b:2' ,3 ' -e] [1,4] diazepin-8-il) etoxi] -3-metil-iV- (l-óxido-4-piridinil)benzamida Una solución de 4- [2- (ll-etil-6 , ll-dihidro-5-metil-6-oxo-5H-dipirido [3 , 2-b:2' , 3 ' -e] [1, 4] diazepin-8-il) etoxi] -3-metil-N- (4-piridinil) benzamida (52.0 mg, 0.10 mmol) y CPBA al 80% (35 mg, 0.16 mmol) en CH2C12 (4 mL) se agitó a 25°C durante 4 horas. Se agregó solución acuosa saturada de HC03, y las fases se separaron. La capa orgánica se secó (MgS04) , se filtró y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por HPLC de fase inversa (CombiPrep ODS-AQ x 20 mm, 5 µ, 120 A) utilizando un gradiente de MeCN/agua que contiene TFA (0.06%) para proporcionar el título del compuesto 3004 (19 mg, 36%) como un sólido blanco.

EJEMPLO 20 (ENTRADA 3022) Ácido 4-{{4- [2- (ll-etil-6, ll-dihidro-5-metil-6-oxo-5ff-dipirido [3, 2-b:2' , 3' -e] [1,4] diazepin-8-il) etoxi] -3 -metilfenil} -amino}benzoico a) iV-{4- [2- (ll-etil-6, ll-dihidro-5-metil-6-oxo-5H-dipirido [3,2-b:2',3'-e] [1, 4] diazepin-8-il) etoxi] -3-metil£enil}carbamato de 1, 1-dimetiletilo Una solución de DIAD (258 µ?, 1.31 mmol) en THF (4 mL) se agregó a lo largo de 2 horas a una solución de ll-etil-5 , 11-dihidro-8- (2-hidroxietil) -5-metil-6H-dipirido [3 , 2-b :2 ' ,3' -e] [1,4] -diazepin-6-ona (300 mg, 1.01 mmol), N- (4-hidroxi-3-metilfenil) carbamato de 1 , 1-dimetiletilo (225 mg, 1.01 mmol) y PPh3 (343 mg, 1.31 mmol) en THF (12 mL) a 25°C. La mezcla de reacción se agitó a 25 °C durante 1 hora. La mezcla se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía instantánea (hexano:EtOAc, 7:3 a 1:1) para proporcionar el título del compuesto (230 mg, rendimiento del 45%) como un sólido blanco. b) ll-Etil-5, ll-dihidro-8- [2- (4-amino-2-metilfenoxi) etil] -5-metil-6H-dipirido [3,2-b:2' ,3' -e] [1, 4] diazepin-6-ona Una mezcla de N- {4- [2- (ll-etil-6, ll-dihidro-5-metil-6-oxo-5H-dipirido [3,2-b:2' , 3' -e] [1, 4] diazepin-8-il) etoxi] -3-metilfeniljcarbamato de 1, 1-dimetiletilo (540 mg, 1.07 ramol) y HC1 4 N en 1,4-dioxano (5.0 mL, 20 mmol) se agitó a 25°C durante 2 horas. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida. El residuo se recogió en agua (6 mL) y la solución resultante se lavó con EtOAc . La capa acuosa se basificó (pH 9) con solución acuosa de NaOH 2 N, y la mezcla se extrajo con EtOAc . La capa orgánica se secó (MgS04) , se filtró y se concentró bajo presión reducida para proporcionar el título del compuesto (398 mg, rendimiento del 92%) en forma de una espuma beige. c) 4-{{4- [2- (ll-Etil-6,ll-dihidro-5-metil-6-oxo-5H-dipirido[3,2-b:2' ,3' -e] [1, 4] diazepin-8-il) etoxi] -3 -metilfenil}amino}benzoato de etilo Una mezcla desgasificada de ll-etil-5, ll-dihidro-8- [2- (4 -amino-2 -metilfenoxi) etil] -5-metil-6H-dipirido [3,2-b:2' ,3' -e] [1 , 4] diazepin-6-ona (100 mg, 0.25 mmol), 4-bromo-benzoato de etilo (61.0 µ?, 0.37 mmol), t-BuONa (36.0 mg, 0.37 mmol), Pd2(dba)3 (2.5 mg, 2.7 µp???) y (+/-) -BINAP (5.0 mg, 8.0 ymol) en tolueno (8 mL) se calentó hasta 105 °C bajo nitrógeno durante 48 horas. La mezcla de reacción enfriada se diluyó con EtOAc, se filtró a través de una corta almohadilla de tierra de diatomeas y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía instantánea (hexano: EtOAc, 1:1) para dar el título del compuesto (55 mg, rendimiento del 40%) como un sólido blanco. d) Ácido 4-{{4- [2- (ll-etil-6, ll-dihidro-5-metil-6-oxo-5H-dipirido [3,2-b:2' ,3' -e] [1,4] diazepin-8-il) etoxi] -3-metilfenil}amino}benzoico Una solución de 4- { {4- [2- (ll-etil-6, ll-dihidro-5-metil-6-oxo-5H-dipirido [3 , 2-b : 2 ' , 3 ' -e] [1,4] diazepin-8-il) -etoxi] -3-metilfenil}amino}benzoato de etilo (55.0 mg, 0.10 mmol) y solución acuosa de LiOH 1 N (1.0 mL, 1.0 mmol) en THF (3 mL) y MeOH (1 mL) se agitó a 25 °C durante 18 h. La mezcla de reacción se acidificó (pH 6.5) con solución acuosa de HCl 1 N y se extrajo con EtOAc (2 x) . Las capas orgánicas combinadas se secaron (MgS04) , se filtraron y se concentraron bajo presión reducida. El residuo se purificó por HPLC de fase inversa (CombiPrep ODS-AQ x 20 mm, 5 µ, 120 A) utilizando un gradiente de MeCN/agua que contiene TFA (0.06%). El sólido resultante (sal de ácido trifluor'oacético) se disolvió en EtOAc, y la solución se extrajo con solución acuosa de HCl 1.0 N (2 x) . El pH de las capas acuosas reunidas se ajustó a 6.0-6.5 con solución acuosa de NaOH 1 N y la solución resultante se extrajo con EtOAc (2 x) .

Las capas orgánicas combinadas se secaron (MgS04) , se filtraron y se concentraron bajo presión reducida. El residuo (17 mg, 32 µ????) se suspendió en MeCN (3 mL) , se agregó solución acuosa de NaOH 0;.02 N (1.62 mL, 32 µ????) y la mezcla se trató con ultrasonidos hasta que se obtuvo una solución homogénea. La solución se congeló y se liofilizó para dar la sal de sodio del título del compuesto 3022 (15 mg, rendimiento del 29%) como un sólido blanco.

EJEMPLO 21 (ENTRADA 4011) Hidrazida de ácido 4- [2- (ll-etil-6, ll-dihidro-5-metil-6-oxo-5H-dipirido [3, 2-b:2' ,3' -e] [1, 4] diazepin-8-il) etoxi] -3-metil-benzoico Una solución de 4- [2- (ll-etil-6 , ll-dihidro-5-metil-6-oxo-5íí-dipirido [3 , 2 -b : 2 ' , 3 ' -e] [1,4] diazepin-8-il) etoxi] -3-metil benzoato de metilo (55.0 mg, 0.12 mmol) e hidrazina (130 µ?, 4.14 mmol) en EtOH (10 mL) se calentó a reflujo durante 16 horas. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por HPLC de fase inversa (CombiPrep ODS-AQ x 20 mm, 5 µ, 120 A) utilizando un gradiente de MeCN/agua que contiene TFA (0.06%) para proporcionar el título del compuesto 4011 (23 mg, 42%) como la sal de ácido trifluoroacético .

EJEMPLO 22 (ENTRADA 4013) 4- [2- (ll-Etil-6,ll-dihidro-5-metil-6-oxo-5ff-dipirido [3,2-b:2' ,3'-e] [1,4] diazepin-8-il) etoxi] -3 -metil-iV- (metilsulfon.il) -benzamida Una solución 1.0 de DCC en CH2C12 (0.25 mL, 0.25 mmol): se agregó a una mezcla de ácido 4- [2- (ll-etil-6, 11-dihidro-5-metil-6-oxo-5H-dipirido [3,2-b:2',3'-e] [1,4] diazepin-8-il) etoxi] -3-metilbenzoico (50.0 mg, 0.11 mmol), DMAP (24 mg, 0.19 mmol) y MeS02NH2 (55 mg, 0.58 mmol) en THF (5 mL) . Después de agitar a 25 °C durante 72 horas, la mezcla de reacción se acidificó con solución acuosa de HCl 1 N y se extrajo con EtOAc . La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó (MgS04) , se filtró y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía instantánea (EtOAc :Hexano, 50% a 100% que contiene 1% de AcOH) para proporcionar el título del compuesto 4013 (25 mg, 42% de rendimiento) .

TABLA 1 TABLA 2 25 TABLA 3 TABLA 4 Comp. R4 Rs E m/z entrada# ( H)+ 4010 H Me NH 502 0 4011 H Me CONHNH2 447 4012 H Me CONH-C( e)2-COOH 518 4013 H Me CONH-S02-Me 510 4014 H Me CONH-CH2-C(Et)2-COOH 560 4015 H Me CONH-NH-CHrCOOH 527 4016 H Me CONH-NH-Me 461 4017 H Me CONH-C( e)2-CH2-COOH 532 4018 H Me 558 CONH^COOH 4019 Me H CONH-NH2 447 4020 H Me SO2NH-CH2-COOH 526 ENSAYOS DE TRANSCRIPTASA INVERSA (RT) Los ensayos son como se describen en la WO 01/96338. cuyos contenidos se incorporan en la presente para referencia. Los resultados se listan en la Tabla 5, como IC50 (nM) y EC50 (nM) .

Leyenda de la Tabla: IC50:A = > 100 nM; B = 100 nM - 50 nM; C = < 50 nM; EC50:A = > 50 nM; B = 50 nM - 10 nM; C = < 10 nM; y NT = no probado TABLA 5 Inhibición de cepas de RT de tipo salvaje y mutantes para compuestos de la fórmula I Comp . IC50 ICso EC50 EC50 entr. N° WT RT K103N/Y181C WT RT (nM) K103N/Y181 (nM) (nM) C (nM) 1001 C B C A 1002 c C c NT 1003 c C c C 1004 c A c A 1005 c A B A 1006 c B B A 1007 c B B A 1008 c C C C 1009 c C B B 1010 c C NT B 1011 c C C B 1012 c A C B 1013 c C C B 1014 c A C B 1015 c C C C 1016 c B NT NT 1017 c C NT NT 1018 c C NT NT 1019 c B B A 1020 c C NT NT 1021 c C NT B 1022 NT C C C 1023 NT B NT NT 1024 c C NT B 1025 c C NT NT 1026 c C NT B 1027 c B NT NT 1028 c A NT B Comp. IC50 IC50 EC50 EC50 entr. N° WT RT K103N/Y181C WT RT (nM) K103N/Y181 (NM) (NM) C (nM) 1029 C B NT NT 1030 c A NT NT 1031 c A C NT 1032 c B NT B 1033 c B NT A 1034 c C C C 1035 c C NT A 1036 c B NT B 1037 c B NT B 1038 c C NT B 1039 c A NT NT 1040 c A NT NT 1041 c C A A 1042 c B B B 1043 c C C B 1044 c C C B 1045 c B NT NT 1046 c A C A 1047 c A B A 1048 c A NT NT 1049 c A NT NT 1050 A NT NT NT 1051 c A A A 1052 c A B A 1053 c B A A 1054 c C NT B 1055 NT C C C 1056 NT C NT NT 1057 C C NT NT 1058 c B C B 1059 c A C A Comp. IC50 IC50 EC50 EC50 entr. N° WT RT K103N/Y181C WT RT (nM) K103N/Y181 ( M) (NM) C (nM) 1060 C C B B 1061 c A NT NT 1062 c A NT NT 1063 NT C C C 1064 NT C C c; 1065 C C NT NT 1066 B NT NT NT 1067 C C NT C 1068 C c C C 1069 C A C B 1070 NT C NT C 1071 NT B- C B 1072 NT C NT C 1073 C C C C 1074 C C NT NT 1075 C C C C 1076 C C NT NT 1077 C C NT NT 1078 C C NT NT 1079 C C NT NT 1080 C C NT NT 1081 C c NT NT 1082 C c NT NT 1083 C c C C 1084 c c NT NT 1085 c c NT NT 1086 c c NT NT 1087 c c NT NT 1088 c c NT NT 1089 NT c NT C 1090 C B C B Comp. IC50 IC50 EC50 EC50 entr. N° WT RT K103N/Y181C WT RT (nM) K103N/Y181 (NM) ( ) C (nM) 1091 C c C C 1092 c A NT NT 1093 c C C C 1094 c C C C 1095 c C C C 1096 c C NT C 1097 c B NT B 1098 NT C NT c 1099 C C C c 1100 C NT C B 1101 C B C A 1102 c C C C 1103 c B NT NT 1104 c C C B 1105 c C NT NT 1106 c B B A 1107 c A NT NT 1108 c C B B 1109 c C A A 1110 c A NT NT 2001 A NT NT NT 2002 A NT NT NT 2003 C A NT NT 3001 C C C B 3002 C C NT NT 3003 C B .5 NT NT 3004 C C C C 3005 C C C B 3006 c B NT NT 3007 c C B A 3008 c B B NT Comp . IC50 IC50 EC50 EC50 entr . N° WT RT K103N/Y181C WT RT (nM) K103N/Y181 (NM) (NM) C (nM) 3009 C A B A 3010 c C B B 3011 c A B A 3012 c B A A > 3013 c C . 5 NT NT 3014 c C NT B 3015 c C NT NT 3016 c B NT B 3017 c C B A 3018 c C B A 3019 c B C C 3020 c C C C 3021 c C C C 3022 c C C B 3023 c B NT NT 3024 c C C C 3025 NT C NT B 3026 NT B C B 3027 C B C B 3028 C C NT A 3029 NT C NT A 3030 C C A A 3031 C C B A 3032 C C B A 3033 C A C B 3034 C C NT A 3035 C C NT NT 3036 NT C NT C 3037 NT C NT C 4001 C B . 5 NT NT 4002 C A NT NT Comp. IC50 IC50 EC50 EC50 entr. N° WT RT K103N/Y181C WT RT (nM) K103N/Y181 (NM) (NM) C (nM) 4003 B A NT NT 4004 C A B NT 4005 C C NT NT 4006 C B B A 4007 C A C C 4008 C A C B 4009 C A C A 4010 C B A NT 4011 C C C C 4012 c B B A 4013 c A B A 4014 C C C B 4015 C A B NT 4016 c C C C 4017 c A C A 4018 c A C B 4019 c B NT NT 4020 c C A A de ( Ci-6) , opcionalmente sustituido con COOH o arilo de (C6-io ) -COOH ; y R17 es alquenilo de (C2- ) -COOH , cicloalquilo de (C3-7) -COOH, NH-alquilo de (Ci_6) -COOH ; alquilo de ( Ci-6) opcionalmente sustituido , con COOH ; o alquilo de ( Ci_6) -cicloalquilo de (C3_7) , estando el cicloalquilo opcionalmente sustituido con COOH ; (iv) NR13S02-alquilo de ( Ci-6) , en donde R18 es H o alquilo de (Ci-6 ) ; (v) S02NR19R20 en donde R19 es H o alquilo de ( C1-6) ; y R20 es alquilo de ( Ci-6) opcionalmente sustituido con COOH; y (vi) S02R21 en donde R21 es alquilo de (Ci_g) ; o cuando n es 1, el Anillo C es como se definió en lo anterior; y E es un enlace sencillo o un grupo de conexión seleccionado de: de R es H o alquilo de (Ci-6) ; (ix) en donde R es H o alquilo de (Ci_6) ; en donde R es H o alquilo de (Ci-6) ; en donde R es H o alquilo de ( Ci_6) ;

Claims (1)

1. 97 REIVINDICACIONES Compuesto representado por la fórmula I en donde R2 se selecciona de H, alquilo de (Ci_ ) , halo, haloalquilo, OH, alcoxi de (Ci-6) , NH(alquilo de Ci- ) o N(alquilo de Ci- )2; R4 es H o Me; R5 es H o Me; R11 es H, alquilo de (Ci-4) , cicloalquilo de (C3- ) y alquilo de (Ci_4) -cicloalquilo de (C3- ) ; A es una cadena de conexión de alquilo de (Ci_3) ; B es O o S; n es 0 ó 1; en donde, cuando n es 0, el Anillo C es arilo de 6 ó 10 miembros o un heterociclo de 5 ó 6 miembros que tienen de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de O, N y S, estando el arilo y el heterociclo opcionalmente sustituidos que tienen de 1 a 4 sustituyentes seleccionados de: halógeno y alquilo de (C1-6) opcionalmente sustituido con OH; y E se selecciona de: (i) CONR12R13 en donde R12 y R13 son cada uno independientemente H, S02 (alquilo de Ci_6) , alquilo de (Ci-6) -COOH, alquilo de (Ci-6) -cicloalquilo de (C3_7) , estando el cicloalquilo opcionalmente sustituido con COOH; (ii) C0 H R14R15 en donde R14 y R15 son cada uno independientemente H o alquilo de (Ci-6) , opcionalmente sustituido con COOH; (iii) NR16COR17 en donde R16 es H o alquilo (xii) ¿26 ¿27 en donde R26 y R27 son cada uno H o alquilo de (Ci-6) ; (xiii) en donde R 28 ¿ae es H o alquilo de (Ci-6) ; R (xv) R29 en donde R29 es H o ¡alquilo de (Ci-6) y . el Anillo D es un arilo de 6 ó 10 miembros o un heterociclo de 5 ó 6 miembros que tienen de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de 0, N y S, estando el arilo y el heterociclo opcionalmente sustituidos con 1 a 5 sustituyentes seleccionados de: halógeno, H2, N02, COOH, OH, COO-alquilo de (C1-6) , alcoxi de (Ci-6) , alquenilo de (C2- ) -C00H, cicloalquilo de (C3-7) -C00H y alquilo de (Ci-6) , opcionalmente sustituido con C00H u OH; o una sal o un profármaco del mismo. 2. Compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde: R2 se selecciona de: H, alquilo de (Ci- ) , halo, haloalquilo, OH o alcoxi de (C1-6) ; en donde n = 0, el anillo C está opcionalmente sustituido con: halógeno y alquilo de (Ci-6) ; E se selecciona de: (i) CONR12R13 en donde R12 y R13 son "cada uno independientemente H, S02 (alquilo de Ci-6) , alquilo de (Ci_6) -COOH, alquilo de (¾-6) -cicloalquilo de (C3-7) , estando el cicloalquilo opcionalmente sustituido con COOH; (ii) CONHNR14R15 en donde R14 y R15 son cada uno independientemente H o alquilo de (Cx-s) , opcionalmente sustituido con COOH; (iii) NR16C0R17 en donde R16 es H o alquilo de (Ci-6) , opcionalmente sustituido con COOH o arilo de (C6_i0) -COOH; y R17 es alquenilo de (C2-4) -COOH, cicloalquilo de (C3-7) -COOH, H-alquilo de (Ci-6) -COOH; alquilo de (C1-6) opcionalmente sustituido con COOH o alquilo de (Ci_6) -cicloalquilo de (C3-7) , estando el cicloalquilo opcionalmente sustituido con COOH; y (iv) NR18S02-alquilo de (Cx-e) , en donde R18 es H o alquilo de (Ci_s) ; o en donde n es 1, E es un enlace sencillo o un grupo de conexionb seleccionado de: de " es H o alquilo de (Ci_6) ; (ix) en donde R23 es H o alquilo de (Ci-6) ; R24 I (x) ? en donde R24 es H o alquilo de (Ci-6) ; (xi) en donde R es H o alquilo de (Ci-6) ; en donde R26 y R27 son cada uno alquilo de (Ci-6) ; en donde R es H o alquilo de (Ci-6) ; en donde R es H o alquilo de (Ci_6) ; y el Anillo D está opcionalmente sustituido: halógeno, N¾, N02, COOH, OH, alcoxi de (Ci-6) , COO-alquenilo de (C2-4) , cicloalquilo de (C3-7) -COOH y alquilo de (C1-6) , opcionalmente sustituido con COOH u OH; 3. Compuesto de la fórmula I de acuerdo con reivindicación 1, en donde A es -CH2-C¾-; B es O; R2 es H, Me, OMe o halo; R4 es H; R5 es Me; R11 es H, Et o cicloalquilo de (C3-4) ; cuando n es 0, el anillo C es fenilo opcionalmente sutituido con 1 a 2 sustituyentes seleccionados de: halógeno y alquilo de (Ci-6) opcionalmente sustituido con OH; y/o cuando n es 1, el anillo C está opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de: halógeno y alquilo de (??_6) opcionalmente sustituido con OH; el anillo D es un fenilo o un heterociclo de 5 ó 6 miembros que tienen de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de: O, N y S, estando el fenilo y el heterociclo opcionalmente sustituidos con 1 a 4 sustituyentes, seleccionados de: halógeno, N¾, N02, COOH, OH, COO-alquilo de ( X-s) , alcoxi de (Ci-6) , alquilo de (Ci-6) , opcionalmente sustituido con COOH u OH; y alquenilo de (C2-4) -COOH o cicloalquilo de (C3-7) -COOH; o el anillo D es tiofeno, furano, tiazol, oxazol, isoxazol, pirazol, triazol, ímidazol, piridina, piridina-N-óxido, piridinona, pirimidina o tetrazol, estando cada uno opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de: halógeno, N¾, COOH, OH, alcoxi de (C1-6) , alquilo de (Ci-6) opcionalmente sustituido con COOH u OH. 4. Compuesto de acuerdo con la reivindicación 3, en donde R2 es H, F o Cl ; R11 es Et o ciclopropilo; n es 0 y el anillo C está opcionalmente sustituido con alquilo de (Ci_6) ; o n es 1 y el anillo C es: en donde C1 es alquilo de (Ci-6) y C11 es H, halógeno o alquilo de (Ci-6) ; y el anillo D se selecciona de: - fenilo, opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de: COOH, OH, alquilo de (Ci-6) -COOH o alquilo de (d-6) (OH) -COOH, alquilo de (C1-6) , halógeno, alcoxi de (Ci-6) , N¾ y N02; opcionalmen-te sustituido con COOH; - tiofeno, furano o tiazol, cada uno opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionado de: NH2, COOH y alquilo de (Ci-6) , opcionalmente sustituido con COOH; - imidazol, opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes alquilo de (Ci_6) ; - pirazol, opcionalmente sustituido con 1 a 2 sustituyentes seleccionados de: COOH, alquilo de (Ci-S) , opcionalmente sustiutido con COOH; - triazol, sustituido con COOH; - isoxazol, opcionalmente sustituido con COOH; - oxazol; - piridina o piridina-N-óxido, cada uno opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de: COOH, alquilo de (Ci_6) , halógeno, NH2 y OH; - pirimidina; -piridinona, opcionalmente sustituido con 1 a 2 sustituyentes seleccionado de: alquilo de (Ci-6) , opcionalmente sustituido con COOH; o - tetrazol. 5. Compuesto de acuerdo con la reivindicación 4, en donde R2 es H; R11 es Et; C1 es CH3 y C es H, Cl o CH3; el anillo D se selecciona de: - fenilo, opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de: COOH, CH2CO0H, CH2CH2COOH, CH3, F, Cl, OMe, N02, NH2 y OH; - tiofeno, furano o tiazol, cada uno está no sustituido o está mono- o di-sustituido con COOH, -CH2-COOH o ¾; - imidazol, no sustituido o monosustituido con Me; - pirazol, no sustituido o mono- o di-sustituido con Me, COOH o -C¾-COOH; - piridina o piridina-N-óxido, está mono- o di-sustituido con Me, Cl, NH2 u OH; el anillo D es piridina-N-óxido ; y - piridinona está monosustituido con -CH2-COOH. 6. Compuesto de acuerdo con la reivindicación 5, en donde el anillo D es : en donde Dx es COOH, alquilo de (Ci-6) , opcionalmente sustituido con COOH, o halógeno, y D es COOH, OH, N¾, halógeno, alquilo de (Cx-S) , opcionalmente sustituido con COOH, con la condición de que D1 y D11 no sean ambos COOH. 7. Compuesto de acuerdo con la reivindicación 6, en donde D1 es COOH, -CH2COOH, Me, F o Cl y Dii es OH, NH2, F, Cl, -C¾COOH o COOH. 8. Compuesto de acuerdo con la reivindicación 5, en donde el anillo D es fenilo mono-sustituido con COOH, CH2COOH o CH2CH2COOH. 9. Compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o con cualquiera de una de las reivindicaciones 3 a 8, en donde n es 0 y E se selecciona de: CONHS02alquilo de (Ci-6) , CO Halquilo de (Ci-S) -COOH o CONHalquilo de (Ci-6) -cicloalquilo de (C3-7)COOH; CON-HN-H2), CONH HMe o CONHNHCH2-COOH; NR16COR17, en donde R16 es H o alquilo de (Ci-6) , opcionalmente sustituido con COOH o arilo de (C6-io) -COOH; y R17 es alquenilo de (C2-4) -COOH, cicloalquilo de (C3_7) -COOH, NHalquilo de (Ci-6) -COOH; alquilo de (Ci-6) -cicloalquilo de (C3_7) -COOH; o alquilo de (Ci-6) , opcionalmente sustituido con COOH; NHS02Me ; S02NHC¾COOH y S02Me . 10. Compuesto de acuerdo con la reivindicación 9, en donde E está en posición para. 11. Compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o una cualquiera de las reivindicaciones 3 a 10, en donde n es 1 y E es un enlace sencillo o un grupo de conexión seleccionado de -C(O)-; -C (O) -N (R22) - , en donde R es H o Me; -C (O) -N (R ) - (alquilo de Ci-6) , en donde R23 es H o Me; -N(R24)-, en donde R24 es H o Me; -NH-C (O) -NH-; -S02-; -S02-NH- y -C (O) -NH-S02- . 12. Compuesto de acuerdo con la reivindicación 11, en donde E es un grupo de conexión seleccionado de: -C (O) -N (R22) - , en donde R22 es H o Me; -N(R24)-, en donde R24 es H o Me; y - H-C(0). 13. Compuesto de acuerdo con la reivindicación 12, en donde E está en posición para. 14. Composición farmacéutica para el tratamiento o la prevención de una infección por VIH, que comprende un compuesto de la fórmula I de acuerdo con una o más de las reivindicaciones 1 a 13, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un portador farmacéuticamente aceptable. 15. Método para el tratamiento o la prevención de una infección por VIH, que comprende administrar a un paciente una cantidad inhibidora de un compuesto de la fórmula I, de acuerdo con una o más de las reivindicaciones 1 a 13 , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 16. Método para el tratamiento o la prevención de una infección por VIH, que comprende administrar a un paciente una cantidad inhibidora de una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 14. 17. Método para tratar o prevenir una infección por VIH, que comprende administrar un compuesto de la fórmula I, de acuerdo con una o más de las reivindicaciones 1 a 13, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un portador farmacéuticamente aceptable, en combinación con un fármaco anti-retroyiral . 18. Método para prevenir la transmisión perinatal de VIH-1 de la madre al bebé, que comprende administrar a la madre, antes del parto, un compuesto de la fórmula I de acuerdo con una o más de las reivindicaciones 1 a 13, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un portador farmacéuticamente aceptable. 19. Uso de un compuesto de la fórmula I de acuerdo con una o más de las reivindicaciones 1 a 13 , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento o la prevención de una infección por VIH.