JP2005523254A - グルココルチコイドレセプターのための非ステロイド性リガンド、その組成物および使用 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は一般に、グルココルチコイドレセプターの非ステロイド性リガンド、非ステロイド性リガンドの製造方法、非ステロイド性リガンド組成物、非ステロイド性リガンドの使用方法、および非ステロイド性リガンド組成物の使用方法に関する。より具体的には、本発明は、ウィーランド-ミーシャーケトンの誘導体、ウィーランド-ミーシャーケトン誘導体の製造方法、ウィーランド-ミーシャーケトン誘導体の組成物、ウィーランド-ミーシャーケトン誘導体の使用方法、およびウィーランド-ミーシャーケトン誘導体組成物の使用方法に関する。
A、BおよびCはそれぞれ独立に炭素、窒素、酸素または硫黄であるが、ただしA、BおよびCの少なくとも1つは窒素、酸素または硫黄であり、さらにA、BおよびCの2つ以上が酸素または硫黄であることはない;
Wは炭素、酸素、窒素または硫黄であり、Wが炭素および窒素以外のものであるときは、Wの正規の原子価が維持するためにR8、R9およびR10の1つまたは2つ以上が存在しない;
R1は水素、アルキル、置換アルキル、アシル、置換アシル、アシルアミノ、置換アシルアミノ、アミノ、アルキルアミノ、置換アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、置換ジアルキルアミノ、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アリールオキシカルボニル、置換アリールオキシカルボニル、カルバモイル、置換カルバモイル、カルボキシ、シアノ、ハロ、ヘテロアルキルもしくは置換ヘテロアルキル、ヘテロアリールアルキルもしくは置換ヘテロアリールアルキルであり;
R2、R3、R5、R6、R6'およびR7はそれぞれ独立に水素、アルキル、置換アルキル、アシル、置換アシル、アシルアミノ、置換アシルアミノ、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、置換アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、置換ジアルキルアミノ、アルキルスルホニル、置換アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、置換アルキルスルフィニル、アルキルチオ、置換アルキルチオ、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アリールオキシカルボニル、置換アリールオキシカルボニル、カルバモイル、置換カルバモイル、カルボキシ、シアノ、ハロ、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキルまたはヒドロキシであり;
R2'、R3'、R5'、R7'およびR8は存在しないか、またはそれぞれ独立に水素、アルキル、置換アルキル、アシル、置換アシル、アシルアミノ、置換アシルアミノ、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、置換アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、置換ジアルキルアミノ、アルキルスルホニル、置換アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、置換アルキルスルフィニル、アルキルチオ、置換アルキルチオ、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アリールオキシカルボニル、置換アリールオキシカルボニル、カルバモイル、置換カルバモイル、カルボキシ、シアノ、ハロ、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキルまたはヒドロキシであり;
R4は存在しないか、または水素、アルキル、置換アルキル、アシル、置換アシル、アシルアミノ、置換アシルアミノ、アミノ、アルキルアミノ、置換アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、置換ジアルキルアミノ、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アリールオキシカルボニル、置換アリールオキシカルボニル、カルバモイル、置換カルバモイル、カルボキシ、シアノ、ハロ、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリールアルキルまたは置換ヘテロアリールアルキルであり;
R9は水素、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、置換アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、置換ジアルキルアミノ、カルボキシ、シアノ、ハロ、オキソ、チオ、ヒドロキシであるか、または存在せず;
R10は水素、アルキル、置換アルキル、アシル、置換アシル、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アリールオキシカルボニル、置換アリールオキシカルボニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、置換シクロヘテロアルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキルであるか、または存在せず;
R10およびR2は互いに直接結合して1つの環を形成してもよく、さらにベンゼン環などの別の環がR10とR2の間の結合に縮合していてもよく、前記別の環それ自体はアルキル、アルコキシ、ハロ、アルキル、置換アルキル、アシル、置換アシル、シクロアルキルまたは置換シクロアルキルで置換されていてもよく;さらに
R11およびR12は、それぞれ独立に水素、アルキル、置換アルキル、アシル、置換アシル、アシルアミノ、置換アシルアミノ、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、置換アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、置換ジアルキルアミノ、アルキルスルホニル、置換アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、置換アルキルスルフィニル、アルキルチオ、置換アルキルチオ、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アリールオキシカルボニル、置換アリールオキシカルボニル、カルバモイル、置換カルバモイル、カルボキシ、シアノ、ハロ、オキソ、チオ、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキルまたはヒドロキシである。
“本発明の化合物”とは、本明細書に開示する構造式(I)に包含される化合物を指し、その構造が本明細書に開示される前記構造式に含まれる固有の化合物の一切が含まれる。本発明の化合物は、化学的構造および/または化学的名称によって特定することができる。化学的構造と化学的名称が矛盾を生じるときは、化学的構造が前記化合物の特定に決定力をもつ。本発明の化合物は1つまたは2つ以上のキラル中心および/または二重結合を有し、したがって立体異性体、例えば二重結合異性体(例えば幾何学異性体)、鏡像体またはジアステレオマーとして存在することができる。したがって、本明細書に示した化学的構造は表示の化合物の可能な全ての鏡像体および立体異性体を包含し、前記は、立体異性体として純粋な形態(例えば幾何学異性体として純粋、鏡像異性体として純粋、またはジアステレオマーとして純粋)並びに鏡像異性体および立体異性体の混合物を含む。鏡像異性体および立体異性体の混合物は、通常の技術を有する当業者に周知の分離技術またはキラル合成技術を用いて鏡像異性体または立体異性体のそれらの成分に分離させることができる。本発明の化合物はまたいくつかの互変異性型(エノール型、ケト型およびその混合物を含む)として存在することができる。したがって、本明細書に示した化学構造は表示の化合物の可能な全ての互変異性型を包含する。
本発明の化合物には下記式(I)の化合物または医薬的に利用可能なその塩、溶媒和物または水和物が含まれる:
A、BおよびCはそれぞれ独立に炭素、窒素、酸素または硫黄であるが、ただしA、BおよびCの少なくとも1つは窒素、酸素または硫黄であり、さらにA、BおよびCの2つ以上が酸素または硫黄であることはなく;
Wは炭素、酸素、窒素または硫黄であり、Wが炭素および窒素以外のものであるときは、Wの正規の原子価が維持するようR8、R9およびR10の1つまたは2つ以上は存在せず;
R1は水素、アルキル、置換アルキル、アシル、置換アシル、アシルアミノ、置換アシルアミノ、アミノ、アルキルアミノ、置換アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、置換ジアルキルアミノ、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アリールオキシカルボニル、置換アリールオキシカルボニル、カルバモイル、置換カルバモイル、カルボキシ、シアノ、ハロ、ヘテロアルキルもしくは置換ヘテロアルキル、ヘテロアリールアルキルもしくは置換ヘテロアリールアルキルであり;
R2、R3、R5、R6、R6'およびR7はそれぞれ独立に水素、アルキル、置換アルキル、アシル、置換アシル、アシルアミノ、置換アシルアミノ、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、置換アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、置換ジアルキルアミノ、アルキルスルホニル、置換アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、置換アルキルスルフィニル、アルキルチオ、置換アルキルチオ、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アリールオキシカルボニル、置換アリールオキシカルボニル、カルバモイル、置換カルバモイル、カルボキシ、シアノ、ハロ、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキルまたはヒドロキシであり;
R2'、R3'、R5'、R7'およびR8は存在しないか、またはそれぞれ独立に水素、アルキル、置換アルキル、アシル、置換アシル、アシルアミノ、置換アシルアミノ、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、置換アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、置換ジアルキルアミノ、アルキルスルホニル、置換アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、置換アルキルスルフィニル、アルキルチオ、置換アルキルチオ、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アリールオキシカルボニル、置換アリールオキシカルボニル、カルバモイル、置換カルバモイル、カルボキシ、シアノ、ハロ、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキルまたはヒドロキシであり;
R4は存在しないか、または水素、アルキル、置換アルキル、アシル、置換アシル、アシルアミノ、置換アシルアミノ、アミノ、アルキルアミノ、置換アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、置換ジアルキルアミノ、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アリールオキシカルボニル、置換アリールオキシカルボニル、カルバモイル、置換カルバモイル、カルボキシ、シアノ、ハロ、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリールアルキルまたは置換ヘテロアリールアルキルであり;
R9は水素、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、置換アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、置換ジアルキルアミノ、カルボキシ、シアノ、ハロ、オキソ、チオ、ヒドロキシであるか、または存在せず;
R10は水素、アルキル、置換アルキル、アシル、置換アシル、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アリールオキシカルボニル、置換アリールオキシカルボニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、置換シクロヘテロアルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキルであるか、または存在せず;
R10およびR2は互いに直接結合して1つの環を形成してもよく、さらにベンゼン環などの別の環がR10およびR2の間の結合に縮合していてもよく、前記別の環はそれ自体アルキル、アルコキシ、ハロ、アルキル、置換アルキル、アシル、置換アシル、シクロアルキルまたは置換シクロアルキルで置換されていてもよく;さらに
R11およびR12は、それぞれ独立に水素、アルキル、置換アルキル、アシル、置換アシル、アシルアミノ、置換アシルアミノ、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、置換アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、置換ジアルキルアミノ、アルキルスルホニル、置換アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、置換アルキルスルフィニル、アルキルチオ、置換アルキルチオ、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アリールオキシカルボニル、置換アリールオキシカルボニル、カルバモイル、置換カルバモイル、カルボキシ、シアノ、ハロ、オキソ、チオ、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキルまたはヒドロキシである。
本発明の化合物は、それぞれ図1−7に表示した手法1−7に示した合成方法により得ることができる。本発明の化合物およびその中間体の製造に有用な出発物質は市販されているか、または周知の合成方法によって製造することができる。本明細書に記載した化合物の他の合成方法は当業界の文献に記載されているか、または当業界で周知の一般的な文献から技術を有する当業者には極めて明白であり(例えば以下を参照されたい:Green et al., "Protective Groups in Organic Chemistry", (Wiley, 2nd ed. 1991);Harrison et al., "Compendium of Synthetic Organic Methods", Vol1-8 (John Wiley and Sons, 1971-1996);"Beilstein Handbook of Organic Chemistry", Beilstein Institute of Organic Chenistry, Frankfurt, Germany;Feiser et al., "Reagents for Organic Synthesis", Vols1-17, Wiley Interscience;Trost et al., "Comprehensive Organic Synthesis", (Pergamon Press, 1991);"Theilheimer's Synthetic Methods of Organic Chemistry", Vol.1-45 (Karger, 1991);March, "Advanced Organic Chemistry",(Wiley Interscience, 1991);Larock "Comprehensive Organic Transformations",(VCH Publishers, 1989);Paquette, "Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis", (John Wiley & Sons, 1995))、前記を本発明の化合物の合成に用いることができる。さらにまた、インダン、デカリンおよびグアニンの合成のための特別な参考文献を通常の技術を有する当業者は容易に入手できるであろう。したがって、本明細書の手法に表示した方法は包括的というよりはむしろ例示である。
好ましくはRは以下である:
本発明の化合物および/または組成物は、生物のグルココルチコイド過剰または欠乏に附随する疾患の治療に用いることができる(例えば以下を参照されたい:Dow et al., 国際公開WO00/66522;Coughlan et al., 国際公開WO99/41257;Coughlan et al., 国際公開WO99/41256;Coughlan et al., 国際公開WO00/06317;Jones et al., et al., 国際公開WO96/19458)。
本発明の化合物および/または組成物は人間用医薬として有利に使用することができる。先行するセクションで既に述べたように、本発明の化合物および/または組成物は、肥満、糖尿病、抑うつ、神経変性または炎症性疾患(ただしこれらに限定されない)を含む疾患の治療または予防に有用である。
本組成物は、治療的に有効な量の1つまたは2つ以上の本発明の化合物を、好ましくは純粋な形態で適切な量の医薬的に許容できる担体とともに含み、その結果患者に適切に投与できる形態を提供する。患者に投与されたとき、本発明の化合物および医薬的に許容できる担体は好ましくは無菌的である。本発明の化合物を静脈内に投与するときは、水は好ましい担体である。食塩溶液並びにデキストロースおよびグリセロール水溶液もまた液性担体、特に注射溶液として用いることができる。適切な医薬担体にはまた賦形剤、例えば澱粉、グルコース、ラクトース、シュクロース、ゼラチン、モルト、米紛、小麦粉、白亜、シリカゲル、ステアリン酸ナトリウム、グリセロールモノステアレート、タルク、塩化ナトリウム、脱脂粉乳、グリセロール、プロピレンブリコール、水、エタノールなどが含まれる。所望する場合には、本組成物はまた微量の湿潤剤、乳化剤またはpH緩衝剤を含むことができる。さらにまた、補助剤、安定剤、増粘剤、滑沢剤および着色剤も用いることができる。
本発明の化合物および/または組成物は、一般的に意図する目的を達成するために有効な量で用いられるであろう。疾患もしくは異常(例えば肥満、糖尿病、抑うつ、神経変性または炎症性疾患)の治療または予防のために、本発明の化合物および/または組成物は治療的に有効な量で投与または適用される。
ある種の実施態様では、本発明の化合物は、少なくとも1つの他の治療物質を用いる併用療法で使用することができる。本発明の化合物および前記治療物質は累積的に、より好ましくは相乗的に作用することができる。好ましい態様では、本発明の化合物は別の治療物質の投与と同時に投与される。別の好ましい態様では、本発明の化合物を含む組成物は別の治療物質の投与と同時に投与され、前記治療物質は本発明の化合物と同じ組成物の一部分であっても、または別個の組成物の一部分であってもよい。別の実施態様では、本発明の化合物を含む組成物は、別の治療物質の投与前または投与後に投与される。本発明の化合物および/または組成物と一緒に用いることができる他の治療物質には、神経変性疾患(例えばアルツハイマー病またはパーキンソン病)、不安、抑うつ、精神病、糖尿病、肥満などの治療に用いられる薬剤が含まれるが、ただしこれらに限定されない(例えば以下を参照されたい:Dow et al, 国際公開WO00/66522)。
ウィーランド‐ミーシャーケトン(5.086g, 28.44mmol)、2-メチル-2-エチル-1,3-ジオキソラン(19.38mL, 155.0mmol)、エチレングリコール(0.358mL, 6.43mmol)およびp-トルエンスルホン酸一水和物(0.4g, 2.13mmol)の混合物を室温で30時間攪拌した。反応をトリエチルアミンの滴下添加により停止させ、20mLのベンゼンで希釈し、水で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、さらに真空下で濃縮した。生成物をヘキサン中で粉砕し、モノアセタール201(5.92g, 94%)を得た。1HNMR(CDCl3)δ1.36(s,3H), 1.6-2.0(m,5H), 2.2-2.5(m, 5H), 3.9-4.1(m, 4H), 5.80(d, J=Hz, 1H); 13CNMR(CDCl3)198.91, 167.55, 125.38, 125.37, 112.12, 65.16, 64.84, 44.81, 33.70, 31.22, 29.81, 26.62, 21.51, 20.27
実施例2:5,5-(エチレンジオキシ)-3-ヒドロキシメチレン-4a-メチル-4,4a,5,6,78-ヘキサヒドロ-3H-ナフタレン-2-オン(203)
THF(200mL)中の201(20g, 0.090mmol)の溶液を氷/メタノール浴中で-5℃に冷却した。NaOMe(19.45g, 0.306mol)を添加し、この混合物を30分攪拌した。60mLのTHF中のギ酸メチル(55.5mL, 0.900mol)の冷却溶液をゆっくりと添加した後、この混合物を室温で24時間攪拌した。前記混合物を氷‐水‐HCl(500mLのH2O中に約50mLの濃HCl)に注ぎ入れて5分攪拌し、続いて分離用ロートに移した。水層をエーテル(3x100mL)で抽出し、一緒にした有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥(MgSO4)させ濃縮した。黄色の残留物をフラッシュクロマトグラフィー(0−50%EtOAc−ヘキサン)にかけ、黄色の油として203(5.88g, 26%)を得た。1HNMR(CDCl3)δ1.22(s, 3H), 1.6-1.9(m, 4H), 2.02(d, J=14Hz, 1H), 2.2-2.5(2H), 2.91(d, J=14Hz,1H), 3.9-4.1(m, 4H), 5.86(d, J=2.0Hz, 1H), 7.37(s,1H); 13CNMR(CDCl3)188.72, 166.86, 165.35, 165.12, 124.59, 124.25, 111.92, 106.39, 65.33, 65.17, 65.04, 64.89, 46.00, 29.87, 21.33, 20.74, 20.59
実施例3:1-(4-フルオロ-フェニル)-4a-メチル-1,4,4a,6,7,8-ヘキサヒドロ-ベンゾ[f]インダゾール-5-オン(205)
ディーン‐スタークトラップおよびコンデンサーを取り付けた250mLの丸底フラスコで、150mLのベンゼン中の203(5.88g, 23.5mmol)、4-フルオロフェニルヒドラジンヒドロクロリド(3.93g, 24.2mmol)、酢酸ナトリウム(1.99g, 24.2mmol)および2mLの氷酢酸の混合物を加熱し、1時間還流させた。この間に、約1.2mLの水を収集した。続いて溶媒を蒸発させ、暗色の残留物をエーテルに溶解してろ過し、濃縮して8.4gの暗褐色の油を得た。
THF(40mL)中の(メトキシメチル)トリフェニルホスホニウムクロリド(13.85g, 40.4mmol)の冷(-30℃)溶液に、KHMDS(トルエン中で0.5M, 70.8mL, 35.4mmol)を添加した。得られた赤色溶液を0℃で15分攪拌し、その後THF(40mL)中の205(3g, 10.1mmol)の溶液で処理した。この混合物を室温で24時間攪拌した。THF中のメタノールの溶液(1:1, 40mL)および4NのHCl(30mL)を前記混合物に0℃で添加した。得られた溶液を室温で26時間攪拌し、続いて水(30mL)に注ぎいれ、エーテルで抽出した(4x50mL)。一緒にした有機層をブラインで洗浄し、乾燥(MgSO4)させ濃縮した。残留物のシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(0−50%EtOAc/ヘキサン)により2.2g(70%)の207を黄色の固体として得た。性状決定のために少量を重亜硫酸塩付加によりさらに精製した。1HNMR(CDCl3)δ1.12(s, 3H), 1.35-1.49(m, 1H), 1.67-1.8(m, 1H), 1.87-2.0(m, 2H), 2.28-2.48(m, 3H), 2.9(d, J=16.0Hz, 1H), 3.1(d, J=16.0Hz, 1H), 6.18(s, 1H), 7.16(t, J=8.5Hz, 2H), 7.42-7.48(m, 3H), 9.90(d, J=2.0Hz, 1H); 13CNMR(CDCl3)203.99, 162.64, 160.18, 147.26, 137.77, 136.35, 135.65, 135.62,125.36, 125.32, 125.24, 116.09, 115.87, 113.36, 109.93, 60.78, 39.90, 34.55, 32.10, 24.52, 22.62, 18.96
実施例5:(3-ブロモ-フェノキシ)-トリイソプロピル-シラン(209)の調製
6mLのDMF中の3-ブロモフェノール(1.00g, 5.78mmol)およびイミダゾール(984mg, 14.45mmol)の混合物を0℃に冷却してトリイソプロピルシリルクロリド(922μL, 6.94mmol)を添加し、さらに前記溶液を24時間攪拌した。反応を10mLの水および5mLの飽和飽和NaHCO3水溶液で停止させた。水層をエーテル(3x10mL)で抽出し、一緒にした有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥(MgSO4)させ濃縮した。生じた油のヘキサンによるシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによって209(1.50g, 79%)を得た。1HNMR(CDCl3)δ109(d, J=7.2Hz, 18H), 1.17-1.30(m, 3H), 6.75-6.81(m,1H), 7.00-7.10(m, 3H); 13CNMR(CDCl3)156.89, 130.26, 124.14, 123.29, 122.5,118.47
3-ブロモフェノールを4-ブロモ-3,5ジメチルフェノールに置き換えたこと以外は実施例5の方法にしたがい、211を93%の収量で得た。1HNMR(CDCl3)δ1.22(d, J=6.0Hz, 18H), 1.37(m, 3H), 2.46(s, 6H), 6.75(s, 2H); 13CNMR(CDCl3)154.54, 138.81, 119.65, 23.85, 17.92, 12.71
実施例7:(4-ブロモ-フェノキシ)-トリイソプロピル-シラン(213)
3-ブロモフェノールを4-ブロモフェノールに置き換えたこと以外は実施例5の方法にしたがい、213を94%の収量で得た。1HNMR(CDCl3)δ1.09(d, J=6.8Hz), 1.23(quint, J=7.6Hz, 3H), 6.74(d, J=8.0Hz, 2H), 7.28(d, J=8.0Hz, 2H); 13CNMR(CDCl3)155.17, 132.19, 121.56, 113.24, 17.83, 15.59
実施例8:(4-ヨード-2-メチル-フェノキシ)-トリイソプロピル-シラン(215)
3-ブロモフェノールを4-ヨード-2メチルフェノールに置き換えたこと以外は実施例5の方法にしたがい、215を57%の収量で得た。1HNMR(CDCl3)δ1.09(d, J=8.0Hz, 18H), 1.26(sext, J=8.0Hz, 3H), 2.18(s, 3H), 6.53(d, J=8.4Hz, 1H), 7.30(d,J=8.4Hz, 1H), 7.40(s, 1H); 13CNMR(CDCl3)154.23, 139.35, 135.36, 131.38, 119.93, 82.88, 17.97, 17.58, 16.67, 12.93
実施例9:4-ブロモ-2,6-ジメトキシ-フェノール(217)
コンデンサーを取り付けた500mLのフラスコに、2,6-ジメトキシフェノール(10g, 64.86mmol)および80mLのクロロホルム無水物を添加した。この溶液を-40℃に冷却し、NaH(鉱物油中60%分散液、26mg, 0.65mmol)を添加した。さらに20mLのクロロホルム無水物を添加し、続いて迅速にN-ブロモ-スクシンイミド(12.77g, 71.35mmol)を添加した。前記反応混合物を-35℃で1時間攪拌し、さらに30分室温に加温した。さらに30分加熱して還流させた。溶媒を真空下で一晩蒸発させた。褐色の固体を100mLのエーテルとともに攪拌し、混合物をろ過し残留物をエーテルで洗浄した。溶媒を真空下で蒸発させて褐色の固体を得た。続いてこの固体を沸騰ヘキサンに溶解した。この溶液を茶色の油からデカンテーションで除き、予め加熱したセリットのパッドで加熱したフラスコへろ過した。明黄色の溶液を室温で3時間冷却した。白色の羊毛様針状物をろ過して取り出し、乾燥させて217(3.22g, 22%)を得た。1HNMR(CDCl3)δ6.72(s, 2H), 5.44(s, 1H), 3.88(s, 6H); 13CNMR(CDCl3)147.47, 133.93, 110.88, 108.38, 56.33
実施例10:5-ブロモ-1,2,3-トリメトキシ-ベンゼン(219)
5-ブロモ-1,2,3-トリヒドロキシベンゼン(1.3g, 5.63mmol)および1MのNaOH(14mL)の混合物を10℃に冷却し、硫酸ジメチル(800μL, 16.89mmol)を添加した。この混合物を加熱して3時間還流させ、さらにまた硫酸ジメチル(800μL)を添加した。前記混合物をさらに3時間加熱して還流させた。前記混合物を一晩冷却し、灰色の固体をろ過して取り出し、前記を続いて約50mLのエーテルに溶解し、5%NaOH−H2O、水(2回)、ブラインで洗浄し、続いて乾燥(MgSO4)させ濃縮して219(1.39g, 76%)を得た。1HNMR(CDCl3)δ6.72(s, 2H), 3.85(s, 6H), 3.82(s, 3H); 13CNMR(CDCl3)136.67, 137.11, 115.92, 108.07, 60.58, 56.05
5mLの脱水ジエチルエーテル中の3-ブロモ-ベンゾ[b]チオフェン(86.2μL, 0.659mmol)の溶液を-78℃に冷却し、tert-ブチルリチウム(ペンタン中で1.7M, 775μL, 1.318mmol)を添加し、この混合物を-78℃で15分、続いて室温で2時間攪拌した。アルデヒド207(10mLのエーテルに溶解)を-30℃で10分にわたって滴下して加え、この混合物を0.5時間攪拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を滴下して添加して反応を停止させた。水層をエーテルで抽出し(10mLで3回)、一緒にした有機抽出物を飽和NaHCO3水溶液、ブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(20%EtOAc-ヘキサン)、続いて調製用TLC(25%EtOAc-ヘキサン)で精製して221(18.1mg, 32%)を異性体混合物として得た。分画A:1HNMR(CDCl3)δ1.27(s, 3H), 1.70-1.92(m, 3H), 1.97(m, 1H), 2.25-2.5(m,3H), 2.74(d, J=15.2Hz, 1H), 3.14(d, J=15.2Hz, 1H), 3.41(d, J=1.6Hz, 1H), 5.44(d, J=5.2Hz, 1H), 6.13(d, J=2.0Hz, 1H), 7.16(t, J=8.4Hz, 2H), 7.21(s, 1H), 7.27-7.37(m, 2H),7.42-7.50(m, 3H), 7.72(d, J=8.0Hz, 1H), 7.80(d, J=8.0Hz, 1H);C27H25FN2OSの計算によるHR-MS: 444.1672, 計測値:444.1675;分画B:1HNMR(CDCl3)δ1.27(s, 3H), 1.80-2.10(m, 4H), 2.20-2.50(m, 3H), 2.58-2.65(m, 1H), 3.04(t, J=15.2Hz, 1H), 3.19(d, J=15.2Hz, 1H), 3.41(d, J=1.6Hz, 2H), 3.63(d, J=4.4Hz, 1H), 6.12(s, 1H), 7.11-7.18(m, 2H), 7.35-7.48(m, 4H), 7.49(s, 1H), 7.80(t, J=5.2Hz, 2H)
実施例12:[1-(4-フルオロ-フェニル)-4a-メチル-4,4a,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-1H-ベンゾ[f]インダゾール-5-イル]-(3,4,5-トリメトキシフェニル)-メタノール(223)
3-ブロモ-ベンゾ[b]チオフェンを5-ブロモ-1,2,3-トリメトキシ-ベンゼンに置き換えたことを除いて実施例11の方法にしたがい223を得た。1HNMR(CDCl3)δ1.26(s, 3H), 1.60-1.90(m, 4H), 2.00-2.20(m, 2H), 2.24-2.47(m, 2H), 2.73(d, J=15.2Hz, 1H), 3.20(d, J=15.2Hz, 1H), 3.80-3.90(m, 9H), 5.10(s, 1H), 6.12(s, 1H), 6.50-6.60(m, 2H), 7.10-7.20(m, 2H), 7.40-7.50(m, 2H); 13CNMR(CDCl3);C28H31FN2O4の計算によるHR-MS: 478.2268, 計測値:478.2261
3-ブロモ-ベンゾ[b]チオフェンを4-ブロモ-3,5-ジメチル-フェノキシ-トリイソプロピルシランに置き換えたことを除いて実施例11の方法にしたがい4-[[1-(4-フルオロ-フェニル)-4a-メチル-4,4a,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-1H-ベンゾ[f]インダゾール-5-イル]-ヒドロキシ-メチル]-3,5-ジメチル-フェノールのトリイソプロピルシリルエーテル225を得た。このシリルエーテル225(118.2mg, 0.201mmol)を2.5mLのTHFに溶解し、-78℃に冷却した。テトラブチルアンモニウムフルオリド(THF中で1M、273μL, 0.273mmol)を滴下添加し、この溶液を15分攪拌した。5mLの水で反応を停止させた。水層をエーテルで抽出し(4x5mL)、一緒にした有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)濃縮した。残留物をシリカゲルでフラッシュクロマトグラフィーで精製し(0-2%MeOH−CHCl3)、続いてオフホワイトの固体生成物をメタノールで洗浄して227(56mg, 64%)を白色固体として得た。1HNMR(CDCl3)δ1.20(s, 3H), 1.50-1.80(m, 4H), 2.34(s, 6H), 2.61(d, J=15.2Hz, 1H), 2.94(d, J=15.2Hz, 1H), 4.0(s, 2.5H), 5.26(d, J=2.8Hz, 1H), 6.15(s, 1H), 6.38(s, 2H), 7.32(t, J=8.8Hz), 7.43(s, 1H), 7.51(t, J=4.8Hz, 2H); 13CNMR(DMSO)161.96, 159.54, 154.92, 151.55, 137.86, 136.32, 135.87, 132.34, 125.24, 125.16, 116.34, 116.11, 113.86, 108.29,69.66, 52.89, 33.25, 32.55, 25.99, 22.47, 21.79, 19.75
実施例14:4-[[1-(4-フルオロ-フェニル)-4a-メチル-4,4a,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-1H-ベンゾ[f]インダゾール-5-イル]-ケト-メチル]-3,5-ジメチル-フェノール(228)
4-[[1-(4-フルオロ-フェニル)-4a-メチル-4,4a,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-1H-ベンゾ[f]インダゾール-5-イル]-ヒドロキシ-メチル]-3,5-ジメチル-フェノールのトリイソプロピルシリルエーテル(100mg, 0.17mmol)を8mLのCH2Cl2に溶解した。ピリジウムクロロクロメート(55mg, 0.255mmol)を前記溶液に添加し、これを室温で4.5時間アルゴン下で攪拌した。20mLのジエチルエーテルを前記混合物に添加し、真空下で揮発物を除去した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(10%EtOAc−ヘキサン)で精製して、透明な油として1(58.7mg, 59%)のシリルエーテルを得た。この油(58.7mg、0.10mmol)を6mLのTHFに溶解し、-78℃に冷却した。テトラブチルアンモニウムフルオリド(THF中で1M、140μL, 0.14mmol)を滴下添加し、この溶液を15分攪拌した。5mLの水で反応を停止させた。水層をエーテルで抽出し(5mLで4回)、一緒にした有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)濃縮した。残留物をシリカゲルによりフラッシュクロマトグラフィーで精製し(10-20%酢酸エチル−ベンゼン)、228(45mg, 100%)を得た。1HNMR(CDCl3)δ1.31(s, 3H), 1.41(m, 1H), 1.87(m, 3H), 2.23(s, 6H), 2.31(d, J=15.14Hz, 1H), 2.43(m, 1H), 2.62(d, J=16.11Hz, 1H), 3.04(m, 1H), 3.15(d, J=15.63Hz, 1H), 6.12(s, 1H), 6.44(s, 2H), 7.14(t, J=8.55Hz, 2H), 7.36(s, 1H), 7.39(s, 1H), 7.43(dd, J=8.79, 4.88Hz, 2H); 13CNMR(CDCl3)18.33, 20.48, 25.30, 26.11, 32.48, 33.76, 41.81, 61.53, 109.41, 113.94, 115.36, 116.04, 116.27, 125.57, 125.66, 128.32, 134.57, 135.35, 135.38, 135.91, 136.76, 137.79, 149.43, 156.49, 160.39, 210.97
4-[[1-(4-フルオロ-フェニル)-4a-メチル-4,4a,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-1H-ベンゾ[f]インダゾール-5-イル]-ヒドロキシ-メチル]-3,5-ジメチル-フェノールのトリイソプロピルシリルエーテル(20mg, 0.043mmol)を3mLのCH2Cl2に溶解し、-78℃に冷却した。トリエチルシラン(16μL, 0.102mmol)およびボロントリフルオリドエーテレート(19μL, 0.153mmol)を添加し、この溶液を室温で6時間アルゴン雰囲気下で攪拌した。2mLの飽和重炭酸ナトリウム水溶液で反応を停止させ、エーテルで抽出し(5mLで4回)、乾燥させ(MgSO4)濃縮して白色固体として23.3mgを得た。続いて230のシリルエーテルを実施例14の方法にしたがって脱保護し、230(16.2mg, 95%)を得た。1HNMR(CDCl3)δ1.04(s, 3H), 1.10(d, J=12.70Hz, 1H)、1.16(m, 1H), 1.30(m, 2H), 1.67(m, 2H), 2.21(d, J=5.37Hz, 6H), 2.29(m, 1H), 2.48(m, 1H), 2.70(m, 2H), 3.07(d, J-15.14Hz, 1H), 4.94(s, 1H), 6.06(d, J=1.95Hz, 1H), 6.44(s, 2H), 7.08(t, J=8.55Hz, 2H), 7.39(m, 3H); 13CNMR(CDCl3)12.29, 12.70, 17.42, 17.70, 17.98, 20.90, 26.23, 26.66, 28.61,33.39, 33.80, 41.63, 48.96, 109.19, 114.09, 115.11, 115.94, 116.16, 125.40, 125.48, 128.32, 129.57, 135.76, 137.01, 137.93, 138.24, 138.37, 150.74, 153.41, 160.26, 162.71
実施例16:4-[[1-(4-フルオロ-フェニル)-4a-メチル-4,4a,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-1H-ベンゾ[f]インダゾール-5-イル]-メトキシメトキシ-メチル]-3,5-ジメチル-フェノール(232)
4-[[1-(4-フルオロ-フェニル)-4a-メチル-4,4a,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-1H-ベンゾ[f]インダゾール-5-イル]-ヒドロキシ-メチル]-3,5-ジメチル-フェノールのトリイソプロピルシリルエーテル(50mg, 0.085mmol)を10mLのCH2Cl2に溶解した。ジイソプロピルエチルアミン(222μL, 1.275mmol)およびメトキシメチルクロリド(65μL, 0.850mmol)を添加し、この溶液を室温で10時間攪拌した。この混合物を30mLの酢酸エチルで希釈した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)濃縮して232のシリルエーテル(96.3mg)を得た。続いてこれを実施例14の方法にしたがって脱保護し、232(12.4mg, 59%)を得た。1HNMR(CDCl3)δ1.20(s, 3H), 1.29(m, 2H), 1.63(m, 2H), 1.89(d, J=13.18Hz, 1H), 2.14(m, 2H), 2.28(d, J=14.65Hz, 1H), 2.36(s, 3H), 2.39(s, 3H), 2.55(m, 1H), 3.39(s, 2H), 4.43(s, 2H), 5.11(d, J=6.35HZ, 1H), 6.08(s, 1H), 6.31(m, 1H), 6.47(s, 2H), 7.13(t, J=7.81Hz, 2H), 7.36(d, J=1.95Hz, 2H), 7.43(dd, J=6.84, 4.88Hz, 2H); 13CNMR(CDCl3)19.30, 21,22, 21.58, 24.29, 26.24, 33.23, 33.33, 42.16, 52.01,56.32, 74.08, 93.81, 108.73, 114.12, 115.40, 115.96, 116.19, 117.31, 125.35, 125.43, 128.33, 129.41, 135.62, 135.65, 136.78, 137.88, 138.41, 139.84, 151.68, 154.70, 160.25, 162.71
実施例17:化合物227、228、230および232の結合データ
4-[[1-(4-フルオロ-フェニル)-4a-メチル-4,4a,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-1H-ベンゾ[f]インダゾール-5-イル]-メチル]-3,5-ジメチル-フェノールおよび誘導体のグルココルチコイドレセプター(GR)結合データの代表的な結果を、デキサメタゾンと比較して表1に示す。
3-ブロモ-ベンゾ[b]チオフェンを3-ブロモ-フェノキシ-トリイソプロピルシランに置き換えたことを除いて実施例11の方法にしたがい3-[[1-(4-フルオロ-フェニル)-4a-メチル-4,4a,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-1H-ベンゾ[f]インダゾール-5-イル]-ヒドロキシ-メチル]-フェノールのトリイソプロピルシリルエーテル229を得た。前記を続いて実施例13の方法にしたがって脱保護した。1HNMR(CDCl3)δ1.14(s, 5H), 1.18-1.30(m, 7H), 1.36(s, 1H), 1.5-1.7(m, 5H), 1.8-1.95(m, 2H), 2.20-2.32(m, 3H), 2.60(d, J=15.9Hz, 0.5H), 2.71(d, J=15.4Hz, 0.5H), 2.78(d, J=16.2Hz, 1H), 2.98(s, 1H), 3.17(t, J=15.6Hz, 1H), 3.65(d, J=16.2Hz, 1H), 4.56(d, J=8.9Hz, 1H), 4.99(s, 0.5H), 5.09(s, 0.5H), 6.09(s, 0.3H), 6.11(s, 0.3H), 6.13(s, 1H), 6.15(s, 0.4H), 6.7-6.9(m, 6H), 7.1-7.22(m, 5H), 7.4-7.5(m,5H); 13CNMR(CDCl3)162.68, 160.22, 156.34, 155.97, 151.06, 147.46, 146.72, 138.20, 137.89, 137.44, 136.78, 135.61, 129.68, 129.58, 129.48, 125.38, 125.30, 125.26, 125.18, 119.34, 117.67, 116.30, 116.16, 115.93, 115.45, 115.04, 114.72, 114.05, 113.73, 112.72, 109.53, 109.46, 72.40, 71.91, 65.86, 56.53, 53.94, 50.70, 49.39, 41.52, 41.46, 41.29, 40.89, 35.79, 33.83, 30.30, 28.70, 27.57, 27.07, 25.34, 25.16, 23.59, 22.64, 21.33, 20.58, 17.84, 17.67, 15.22
実施例19:4-[[1-(4-フルオロ-フェニル)-4a-メチル-4,4a,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-1H-ベンゾ[f]インダゾール-5-イル]-ヒドロキシ-メチル]-フェノール(231)
3-ブロモ-ベンゾ[b]チオフェンを4-ブロモ-フェノキシ-トリイソプロピルシランに置き換えたことを除いて実施例11の方法にしたがい4-[[1-(4-フルオロ-フェニル)-4a-メチル-4,4a,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-1H-ベンゾ[f]インダゾール-5-イル]-ヒドロキシ-メチル]-フェノールのトリイソプロピルシリルエーテル231を得た。前記を続いて実施例13の方法にしたがって脱保護した。1HNMR(CDCl3)δ1.00-1.13(m,12H), 1.24(s, 3H), 1.26-1.40(m,3H), 1.55-2.00(m, 7H), 2.25-2.50(m, 4H), 2.65-2.80(m, 2H), 3.20(d, J=15.9Hz, 1H), 3.65(d, J=15.9Hz, 1H), 5.07(s, 1H), 5.48(s, 0.5H), 6.07-6.17(m, 1.5H), 6.71-6.80(m, 2H), 7.17(j, J=8.6Hz, 3H), 7.26(t, J=8.6Hz, 3H), 7.39-7.49(m, 4H); 13CNMR(CDCl3)162.66, 160.20, 150.74, 149.99, 149.94, 144.08, 143.27, 138.26, 138.03, 137.99, 137.17, 136.71, 136.43, 135.82, 130.10, 129.97, 129.49, 125.66, 125.37, 125.29, 125.23, 125.14, 124.40, 124.33, 116.13, 116.09, 115.89, 115.87, 115.22, 114.65, 114.04, 109.83, 109.62, 109.28, 105.72, 105.42, 71.22, 69.29, 56.86, 55.24, 53.84, 48.85, 41.60, 41.58, 41.20, 35.71, 34.67, 33.69, 33.36, 27.69, 25.96, 25.63, 25.32, 23.74, 21.43, 20.58, 20.02, 18.09, 17.77
実施例20:4-[[1-(4-フルオロ-フェニル)-4a-メチル-4,4a,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-1H-ベンゾ[f]インダゾール-5-イル]-ヒドロキシ-メチル]-2-メチル-フェノール(235)
3-ブロモ-ベンゾ[b]チオフェンを(4-ブロモ-2-メチル-フェノキシ)-トリイソプロピルシランに置き換えたことを除いて実施例11の方法にしたがい4-[[1-(4-フルオロ-フェニル)-4a-メチル-4,4a,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-1H-ベンゾ[f]インダゾール-5-イル]-ヒドロキシ-メチル]-2-メチル-フェノールのトリイソプロピルシリルエーテル233を得た。前記を続いて実施例13の方法にしたがって脱保護して25%の収量で235を得た。1HNMR(CDCl3)δ1.25(3H), 1.50-1.80(m, 6H), 2.26(s, 3H), 2.27-2.47(m, 2H), 2.73(d, J=15.2Hz, 1H), 3.16(d, J=15.2Hz, 1H), 5.10(s, 1H), 6.10(s, 1H), 6.73(d, J=8.4Hz, 1H), 7.03(d, J=8.4Hz, 1H), 7.07(s, 1H), 7.14(t, J=8.0Hz, 2H), 7.40-7.50(m, 3H). 13CNMR(CDCl3)158.97, 149.16, 146.84, 134.20, 133.86, 124.28, 121.70, 121.62, 120.18, 119.94, 112.41, 112.18, 110.88, 110.17, 105.31, 68.02, 52.95, 47.28, 37.53, 31.34, 29.64, 27.18, 22.04, 16.24, 16.15, 12.22
3-ブロモ-ベンゾ[b]チオフェンを5-ブロモインドールに置き換えたことを除いて実施例11の方法にしたがい237を14%の収量で得た。1HNMR(CDCl3)δ1.26(s,3H), 1.50-1.80(m, 4H), 2.10-2.50(m, 3H), 2.77(d, J=15.2Hz, 1H), 3.16(d, J=15.2Hz, 1H), 5.24(d, J=2.4Hz, 1H), 6.08(d, J=2.0Hz, 1H), 6.53(s, 1H), 7.14-7.22(m, 4H), 7.32(d, J=8.4Hz, 1H), 7.40-7.50(m, 3H), 7.64(s, 1H), 8.52(s, 1H); 13CNMR(CDCl3)150.82, 137.92, 137.21, 136.94, 134.86, 127.61, 125.34, 125.26, 124.73, 119.87, 117.04, 116.07, 115.84, 115.80, 114.01, 110.76, 108.87, 102.41, 72.33, 60.37, 56.90, 41.29, 34.97, 33.89, 25.77, 19.94, 19.79, 14.13
実施例22:[1-(4-フルオロ-フェニル)-4a-メチル-4,4a,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-1H-ベンゾ[f]インダゾール-5-イル]-チオフェン-3-イル-メタノール(238)
3-ブロモ-ベンゾ[b]チオフェンを3-ブロモチオフェンに置き換えたことを除いて実施例11の方法にしたがい238を20%の収量で異性体の混合物として得た。1HNMR(CDCl3)δ1.22(s,3H), 1.70-1.94(m, 4H), 2.24-2.48(m, 2H), 2.96(d, J=15.3Hz, 1H), 2.99(s, 1H),3.13(d, J=15.3Hz, 1H), 5.42(d, J=3.7Hz, 1H), 6.10(d, J=2.3HZ, 1H), 6.93(d, J=5.2Hz, 1H), 7.14(m, 2H), 7.22(d, J=5.2Hz, 1H), 7.40-7.46(m, 3H); 13CNMR(CDCl3)150.21, 144.41, 137.94, 136.77, 135.75, 130.04, 125.39, 125.30, 124.25, 116.12, 115.89, 114.03, 109.15, 105.18, 69.09, 53.76, 41.58, 34.60, 33.26, 25.63, 20.57, 20.01
実施例23:4a'-メチル-(4'H,5'H,7'H)-スピロ[1,3-ジチオラン-2',2'-ナフタレン]-5'(6'H)-オン(239)
氷酢酸(40mL)中のウィーランド‐ミーシャーケトン(5.87g, 33.0mmol)の容液に、p-トルエンスルホン酸(2.94g)を添加し、続いて1,2-エタンジチオールを1時間かけて滴下した。この反応混合物を室温でさらに4時間攪拌し、30mLの水に注ぎいれ、15分攪拌した。白色固体をろ過して取り出し、水による洗浄、炭酸水素ナトリウム溶液による希釈、水による洗浄を連続して実施し、続いて乾燥させてチオケタール239(7.33g, 87.3%)を白色固体として得た。1HNMR(CDCl3)δ1.50-2.70(m, 10H), 3.20-3.40(m, 4H), 5.67(s, 1H); 13CNMR(CDCl3)212.92, 141.23, 128.04, 64.81, 49.43, 40.11, 39.62, 37.92, 37.57, 30.81, 30.69, 24.73, 24.57
実施例24: 4a'-メチル-(4'H,5'H,7'H)-スピロ[1,3-ジチオラン-2',2'-ナフタレン]-5'-カルボキシアルデヒド(241)
THF(40mL)中の(メトキシメチル)トリフェニルホスホニウムクロリド(6.753g, 19.7mmol)の冷溶液(-30℃)に、KHMDS(トルエン中で0.5M, 35.46mL, 17.73mmol)を添加した。得られた赤色溶液を0℃で15分攪拌し、その後THF(10mL)中の241(1g, 3.94mmol)の溶液で処理した。この混合物を室温で24時間攪拌した。THF中のメタノールの溶液(1:1、12mL)および4NのHCl(13mL)を前記反応混合物に0℃で添加した。得られた溶液を室温で36時間攪拌し、水(40mL)に注ぎいれ、エーテルで抽出した(30mLで4回)。一緒にした有機層をブラインで洗浄し、乾燥(MgSO4)させ濃縮した。残留物をシリカゲルでフラッシュクロマトグラフィーで精製し(1‐3%酢酸エチル‐ヘキサン)、241を783mg(74%)を得た。
1HNMR(CDCl3)δ1.14(s, 3H), 1.25-2.4(m, 11H), 3.20-3.45(m, 4H), 5.52(s, 1H), 9.81(d, J=2.0Hz, 1H); 13CNMR(CDCl3)200.71,139.59, 122.18, 61.37, 56.86, 36.40, 35.88, 33.56, 33.46, 33.06, 27.99, 22.15, 22.15, 18.36, 15.84
6mLの脱水ジエチルエーテルに溶解した5-ブロモ-1,2,3-トリメトキシ-ベンゼン(276mg, 1.12mmol)の溶液を-78℃に冷却し、tert-ブチルリチウム(ペンタン中で1.7M, 1.32mL, 2.24mmol)を添加した。この混合物を-78℃で15分、続いて室温で3時間攪拌した。-30℃の10mLのエーテル中のアルデヒド241(100mg, 0.373mmol)を10分にわたって滴下して加えた。この混合物を0.5時間攪拌し、飽和MH4 +Cl-水溶液を滴下添加して反応を停止させた。層を分離させ、水層をエーテルで抽出し(10mLで4回)、一緒にした有機抽出物を飽和NaHCO3水溶液、ブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)ろ過し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルでフラッシュクロマトグラフィー(25%EtOAc-ヘキサン)で精製し、243(119mg, 73%)を得た。
5-ブロモ-1,2,3-トリメトキシ-ベンゼンを3-ブロモ-フェノキシ-トリイソプロピル-シランに置き換えたことを除いて実施例25の方法にしたがい[4a'-メチル-(4'H,5'H,7'H)-スピロ[1,3-ジチオラン-2',2'-ナフタレン]-5'イル](3-トリイソプロピルヒドロキシフェニル)-メタノール(245)を得た。
5-ブロモ-1,2,3-トリメトキシ-ベンゼンを3-ブロモ-ベンゾ[b]チオフェンに置き換えたことを除いて実施例26の方法にしたがい249を54%の収量で得た。
アルデヒド241(200mg, 0.746mmol)を10mLのTHFに溶解し、-78℃に冷却した。フェニルマグネシウムブロミド(THF中に1M, 1.12mL, 1.12mmol)を前記溶液に滴下して加え、この混合物を2時間にわたって室温に温めた。続いて、前記反応混合物を0℃に冷却し、10mLの水で反応を停止させた。層を分離させ、水層をエーテルで抽出した(10mLで3回)。一緒にした有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)ろ過し、真空中で濃縮した。シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(10%EtOAc-ヘキサン)による精製でアルコール247(240mg, 93%)が白色固体として得られた。
チオケタール245(100mg, 0.288mmol)を3mLのクロロホルムおよび1mLのメタノールに溶解した。3mLのメタノール中のHg(ClO4)2(253mg, 0.633mmol)の溶液を滴下して加えた。室温で5分攪拌した後、この混合物をろ過し、ロ液を5mLの飽和NaHCO3溶液で中和した。層を分離させ、有機層をクロロホルムで抽出した(5mLで3回)。一緒にした有機抽出物を乾燥させ(MgSO4)、アルミナおよびセライトパッドでろ過した。ろ液をCH2Cl2で洗浄し、溶媒を真空中で蒸発させて251(78mg, 73%)を白色固体として得た。1HNMR(CDCl3)δ1.42(s, 3H), 1.50-2.60(m, 11H), 5.13(d, J=4.0Hz, 1H), 5.70(s, 1H), 7.20-7.40(m, 5H); 13CNMR(CDCl3);C18H22O2の計算によるHR-MS:270.1619、計測値:270.1621。
チオケタール245をチオケタール243に置き換えたことを除いて実施例29の方法にしたがいケトン253を87%の収量で得た。1HNMR(CDCl3)δ1.43(s, 3H), 1.50-2.70(m, 11H), 3.83(s, 3H), 3.86(s, 6H), 5.07(s, 1H), 5.73(s, 1H), 6.50(s, 2H); 13CNMR(CDCl3)195.66, 167.64, 149.51, 149.36, 137.56, 132.95, 120.19, 99.99, 98.56, 67.52, 57.09, 52.40, 52.27, 35.89, 32.56, 30.15, 29.76, 22.42, 15.67, 15.03;C21H28O5の計算によるHR-MS:360.1936、計測値:360.1935。
チオケタール245をチオケタール249に置き換えたことを除いて実施例29の方法にしたがいケトン255を87%の収量で得た。1HNMR(CDCl3)δ1.43(s, 3H), 1.70-2.00(m, 6H), 2.15(d, J=5.6Hz, 1H), 2.20-2.65(m, 7H), 5.41(d, J=5.2Hz, 1H), 5.76(s, 1H), 7.18(s, 1H), 7.27-7.40(m, 2H), 7.76(d, J=7.6Hz, 1H), 7.91(d, J=8.0Hz, 1H); 13CNMR(CDCl3);C22H22O2Sの計算によるHR-MS:326.1341、計測値:326.1348。
チオケタール245をチオケタール247に置き換えたことを除いて実施例29の方法にしたがい、続いて実施例13にしたがって257(53.8mg, 84%)を白色固体として得た。
1HNMR(CDCl3)δ1.36(s, 3H), 1.40-2.80(m, 12H), 5.01(d, J=2.0Hz, 1H), 5.70(s, 1H), 6.60-6.90(m, 2H), 7.15(t, J=8.0Hz, 1H), 7.62(s, 1H); 13CNMR(CDCl3);C18H22O3の計算によるHR-MS:286.1569、計測値:286.1570。
3-ブロモ-ベンゾ[b]チオフェンを9-ブロモフェナントレンに置き換えたことを除いて実施例11の方法にしたがい259を32%の収量で得た。1HNMR(CDCl3)δ1.41(s, 3H), 1.80(m, 4H), 1.95(d, J=11.72Hz, 1H), 2,27(m, 1H), 2.42(m, 1H), 3.13(d, J=14.65Hz, 1H), 3.45(d, J=14.65Hz, 1H), 6.03(d, J=2.93, 1H), 6.12(d, J=1.95Hz, 1H), 7.15(t, J=8.79Hz, 2H), 7.47(dd, J=9.03, 4.64Hz, 2H), 7.59(s, 1H), 7.65(m, 4H), 7.94(d, J=7.32Hz, 1H), 8.02(s, 1H), 8.08(d, J=7.81Hz, 1H), 8.68(d, J=7.81Hz, 1H), 8.78(d, J=6.84Hz, 1H); 13CNMR(CDCl3)20.31, 20.38, 25.66, 33.32, 34.75, 42.62, 52.26, 69.15, 108.97, 113.82, 115.92, 116.14, 122.41, 123.27, 123.56, 125.01, 125.26, 125.34, 126.24, 126.61, 126.64, 126.84, 128.79, 129.24, 129.85, 130.74, 131.12, 135.84, 136.94, 137.97, 138.1, 151.08, 160.19
実施例34:4a-メチル-1-(3-フェニルエチニル-フェニル)-1-4,4a,6,7,8-ヘキサヒドロ-ベンゾ[f]インダゾール-5-オン(261)
4-フルオロフェニルヒドラジンヒドロクロリドを(3-フェニルエチニル-フェニル)-ヒドラジンヒドロクロリドに置き換えたことを除いて実施例3の方法にしたがい261を26%の収量で2つの工程の間に得た。1HNMR(CDCl3)δ1.25(s, 3H), 1.68(m, 1H), 2.08(m, 1H), 2.61(m, 4H), 2.90(d, J=2.93Hz, 2H), 6.38(d, J=1.47Hz, 1H), 7.35(m, 3H), 7.46(m, 2H), 7.49(s, 1H), 7.51(s, 1H), 7.54(dd, J=6.59Hz, 3.17Hz, 2H), 7.66(s, 1H); 13CNMR(CDCl3)22.6, 23.2, 28.2, 31.5, 38.5, 50.6, 88.3, 90.3, 110.9, 114.3, 122.7, 123.2, 124.4, 126.2, 128.3, 128.5, 129.2, 130.1, 131.5, 135.8, 138.6, 139.6, 145.7, 212.5
化合物261はGR結合アッセイでIC50が174.4nMであった。
4-フルオロフェニルヒドラジンヒドロクロリドを4-ブロモ-フェニルヒドラジンヒドロクロリドに置き換えたことを除いて実施例3の方法にしたがい263を24%の収量で得た。1HNMR(CDCl3)δ1.37(s, 3H), 2.65(m, 3H), 2.79(d, J=15.63Hz, 1H), 2.94(dd, J=13.18, 3.91Hz, 1H), 3.00(d, J=15.14Hz, 1H), 6.40(s,1H), 7.14(d, J=3.42Hz, 1H), 7.17(d, J=3.42Hz, 1H), 7.22(m, 1H), 7.36(s,1H), 7.49(m, 3H), 7.61(d, J=1.95Hz, 1H), 8.28(s, 1H); 13CNMR(CDCl3)21.7, 24.7, 31.1, 33.4,37.7, 108.8, 110.7, 112.1, 112.5, 114.4, 116.1, 116.3, 121.0, 124.2, 125.4, 125.4, 128.3, 128.6, 134.9, 135.5, 137.1, 137.9, 141.6, 147.5
実施例36:3-(4-フルオロ-フェニル)-8-メトキシ-11b-メチル-5,6,12-トリヒドロ-インダゾロ[5,6-a]カルバゾール(265)
4-フルオロフェニルヒドラジンヒドロクロリドを4-メトキシ-フェニルヒドラジンヒドロクロリドに置き換えたことを除いて実施例3の方法にしたがい265を16.8%の収量で得た。1HNMR(CDCl3)δ1.39(s, 3H), 2.69(m, 3H), 2.82(d, J=15.14Hz, 1H), 2.99(m, 2H), 3.86(s, 3H), 6.41(s,1H), 6.83(dd, J=8.79, 2.44Hz, 1H), 6.96(d, J=2.44Hz, 1H), 7.18(m, 2H), 7.22(d, J=8.79Hz, 1H), 7.51(m,3H), 7.88(s, 1H); 13CNMR(CDCl3)22.0, 24.8, 31.3, 33.6, 37.7, 56.0, 100.8, 109.1, 110.6, 111.4, 114.6, 116.0, 116.2, 125.3, 125.3, 127.2, 128.3, 131.3, 135.7, 135.8, 137.1, 138.0, 141.2, 147.9, 154.1, 160.3, 162.8
実施例37:3-(4-フルオロ-フェニル)-8-フルオロ-11b-メチル-5,6,12-トリヒドロ-インダゾロ[5,6-a]カルバゾール(267)
ディーン‐スタークトラップおよびコンデンサーを取り付けた50mLの丸底フラスコで、ケトン(205)(150mg, 0.51mmol)、4-フルオロフェニルヒドラジンヒドロクロリド(91mg, 0.56mmol)および酢酸ナトリウム(46mg, 0.56mmol)の混合物を10mLの氷酢酸に溶解し、3時間100℃に加熱した。室温に冷却した後、溶媒を蒸発させ、残留物をフラッシュクロマトグラフィー(30%EtOAc/ベンゼン)で精製して(269)を得た(67.8mg, 34%)。1HNMR(CDCl3)δ1.40(s, 3H), 2.67(m, 3H), 2.84(d, J=15.14Hz, 1H), 2.95(t, J=4.88, 1H), 3.03(d, J=15.14Hz, 1H), 6.42(s,1H), 6.91(td, J=9.16, 2.69Hz, 1H), 7.13(dd, J=9.77, 2.44Hz, 1H), 7.19(t, J=8.30Hz, 2H), 7.24(dd, J=8.79, 4.39Hz, 1H), 7.50(t, J=4.39Hz, 2H), 7.53(s,1H), 7.93(s, 1H); 13CNMR(CDCl3)21.9, 24.8, 31.2, 33.6, 37.7, 103.4, 103.6, 109.5, 109.5, 109.8, 110.8, 111.2, 111.3, 114.4, 116.0, 116.3, 125.3, 125.4, 127.2, 127.3, 132.6, 137.0, 138.0, 142.2, 147.4, 156.7, 159.1, 160.3, 162.8
実施例38:6-アントラセン-9-イルメチレン-1-(4-フルオロ-フェニル)-4a-メチル-1,4,4a,6,7,8-ヘキサヒドロ-ベンゾ[f]インダゾール-5-オン(269)
100mLの丸底フラスコでアルデヒド(207)(100mg, 0.337mmol)およびアントラセン-9-カルボキシアルデヒド(349mg, 1.69mmol)を10mLのTHFに溶解し、0℃に冷却した。リチウムヘキサメチルジシリルアミド(LHMDS)(370μL, 0.370mmol)を滴下して加え、この溶液を室温で16時間攪拌した。反応を5mLの飽和塩化アンモニウム水溶液で停止させた。水層をエーテル(10mLで3回)で抽出し、一緒にした有機抽出物をブライン(10mL)で洗浄し、乾燥(MgSO4)させ濃縮した。残留物のフラッシュクロマトグラフィー(0−25%EtOAc−ヘキサン)を実施して(269)(127.9mg, 78%)を得た。1HNMR(CDCl3)δ1.45(s, 3H), 2.19(m, 1H), 2.35(m, 2H), 2.47(m, 1H), 3.04(d, J=16.11Hz, 1H), 3.15(d, J=16.11Hz, 1H), 6.25(s, 1H), 7.13(t, J=8.55Hz, 2H), 7.47(m, 6H), 7.55(s, 1H), 7.87(m, 1H), 8.00(m, 3H), 8.39(s, 1H), 8.43(s, 1H); 13CNMR(CDCl3)23.5, 27.2, 29.7, 30.2, 49.4, 110.4, 114.0, 115.9, 116.1, 125.0, 125.1, 125.2, 125.3, 125.5, 126.1, 127.5, 128.8, 128.9, 128.9, 129.0, 129.7, 131.1, 131.1, 135.5, 135.7, 136.4, 138.5, 139.1, 145.2, 160.2, 162.6, 202.8
実施例39:化合物263、265、267および269の結合データ
実施例35から38の化合物のグルココルチコイドレセプター(GR)結合データの代表的な結果は、デキサメタゾンと比較して表2に示されている。
実施例11から13、18から22および33の化合物のグルココルチコイドレセプター(GR)結合データの代表的な結果は、デキサメタゾンおよび他の化合物と比較して表3から表5に示されている。
4:プロゲステロン 5:ジヒドロテストステロン(DHT)
リガンド結合実験のためにグルココルチコイドレセプターコンペティターアッセイキット(Panvera Corp, Madison, WI)を用いた。全ての被検リガンドについて推奨の室温プロトコルにしたがった。
Claims (37)
- 下記構造式の化合物または医薬的に利用可能なその塩、溶媒和物または水和物。
Wは炭素、酸素、窒素または硫黄であり、Wが炭素および窒素以外のものであるときは、Wの正規の原子価が維持するようR8、R9およびR10の1つまたは2つ以上は存在せず、
R1は水素、アルキル、置換アルキル、アシル、置換アシル、アシルアミノ、置換アシルアミノ、アミノ、アルキルアミノ、置換アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、置換ジアルキルアミノ、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アリールオキシカルボニル、置換アリールオキシカルボニル、カルバモイル、置換カルバモイル、カルボキシ、シアノ、ハロ、ヘテロアルキルもしくは置換ヘテロアルキル、ヘテロアリールアルキルもしくは置換ヘテロアリールアルキルであり、
R2、R3、R5、R6、R6'およびR7はそれぞれ独立に水素、アルキル、置換アルキル、アシル、置換アシル、アシルアミノ、置換アシルアミノ、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、置換アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、置換ジアルキルアミノ、アルキルスルホニル、置換アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、置換アルキルスルフィニル、アルキルチオ、置換アルキルチオ、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アリールオキシカルボニル、置換アリールオキシカルボニル、カルバモイル、置換カルバモイル、カルボキシ、シアノ、ハロ、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキルまたはヒドロキシであり;
R2'、R3'、R5'、R7'およびR8は存在しないか、またはそれぞれ独立に水素、アルキル、置換アルキル、アシル、置換アシル、アシルアミノ、置換アシルアミノ、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、置換アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、置換ジアルキルアミノ、アルキルスルホニル、置換アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、置換アルキルスルフィニル、アルキルチオ、置換アルキルチオ、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アリールオキシカルボニル、置換アリールオキシカルボニル、カルバモイル、置換カルバモイル、カルボキシ、シアノ、ハロ、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキルまたはヒドロキシであり;
R4は存在しないか、または水素、アルキル、置換アルキル、アシル、置換アシル、アシルアミノ、置換アシルアミノ、アミノ、アルキルアミノ、置換アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、置換ジアルキルアミノ、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アリールオキシカルボニル、置換アリールオキシカルボニル、カルバモイル、置換カルバモイル、カルボキシ、シアノ、ハロ、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリールアルキルまたは置換ヘテロアリールアルキルであり;
R9は水素、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、置換アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、置換ジアルキルアミノ、カルボキシ、シアノ、ハロ、オキソ、チオ、ヒドロキシであるか、または存在せず;
R10は水素、アルキル、置換アルキル、アシル、置換アシル、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アリールオキシカルボニル、置換アリールオキシカルボニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、置換シクロヘテロアルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキルであるか、または存在せず;
R10およびR2は互いに直接結合して1つの環を形成することができ、ベンゼン環などのさらに別の環がR10およびR2間の結合と縮合していてもよく、前記別の環はそれ自体アルキル、アルコキシ、ハロ、アルキル、置換アルキル、アシル、置換アシル、シクロアルキルまたは置換シクロアルキルで置換されていてもよく、さらに
R11およびR12は、それぞれ独立に水素、アルキル、置換アルキル、アシル、置換アシル、アシルアミノ、置換アシルアミノ、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、置換アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、置換ジアルキルアミノ、アルキルスルホニル、置換アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、置換アルキルスルフィニル、アルキルチオ、置換アルキルチオ、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アリールオキシカルボニル、置換アリールオキシカルボニル、カルバモイル、置換カルバモイル、カルボキシ、シアノ、ハロ、オキソ、チオ、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキルまたはヒドロキシであり、
一本線および点線で示されている式(I)中の結合の1つは二重結合であるが、ただし環内原子の正規の原子価の要件が満たされることを条件とする)。 - A、BおよびCが炭素または窒素である請求項1の化合物。
- Aが炭素であり、BおよびCが窒素である請求項2の化合物。
- R1およびR4が、それぞれ独立に水素、アルキル、置換アルキル、アシル、置換アシル、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、カルボキシ、シアノ、カルバモイル、置換カルバモイル、ヘテロアルキルおよび置換ヘテロアリールアルキルである請求項1の化合物。
- R1およびR4が、それぞれ独立に水素、アルカニルまたは置換アルカニルである請求項1の化合物。
- R1およびR4が、それぞれ独立に水素またはメチルである請求項1の化合物。
- R2、R3、R5、R6、R6'およびR7がそれぞれ独立に水素、アルキル、置換アルキル、アシル、置換アシル、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、カルバモイル、置換カルバモイル、カルボキシ、シアノ、ハロ、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキルまたはヒドロキシである請求項1の化合物。
- R2、R2'、R3、R5、R6、R6'、R7およびR8がそれぞれ独立に水素、アルカニルまたは置換アルカニルである請求項1の化合物。
- R2、R2'、R3、R5、R6、R6'、R7およびR8が水素、アルカニルまたはメチルである請求項1の化合物。
- R4およびR5'が存在しない請求項1の化合物。
- R4およびR7'が存在しない請求項1の化合物。
- R3'およびR7'が存在しない請求項1の化合物。
- R3'、R5'およびR7'がそれぞれ独立に水素、アルキル、置換アルキル、アシル、置換アシル、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、カルバモイル、置換カルバモイル、カルボキシ、シアノ、ハロ、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキルまたはヒドロキシである請求項1の化合物。
- R3'、R5'およびR7'がそれぞれ独立に水素、アルカニルまたは置換アルカニルである請求項1の化合物。
- R3'、R5'およびR7'が水素またはメチルである請求項1の化合物。
- R9が水素、アルコキシ、置換アルコキシ、ハロ、オキソ、チオ、ヒドロキシであるか、または存在しない請求項1の化合物。
- R9がアルコキシ、オキソまたはヒドロキシである請求項1の化合物。
- R10が水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、置換へテロアリールアルキルであるか、または存在しない請求項1の化合物。
- R10がアリール、置換アリール、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールである請求項1の化合物。
- R11およびR12がそれぞれ独立に水素、アルキル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、アルキルチオ、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、カルバモイル、カルボキシ、シアノ、ハロ、オキソ、チオ、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキルまたはヒドロキシである請求項1の化合物。
- R11およびR12がそれぞれ独立に水素、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、オキソ、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキルまたはヒドロキシである請求項1の化合物。
- R11およびR12がそれぞれ独立に水素、アリールまたは置換アリールである請求項1の化合物。
- R1、R2、R2'、R3、R3'、R5、R6、R6'、R7、R7'およびR8が水素、アルキルまたはアリールアルキルであり、さらにR4およびR5'が存在しない請求項1の化合物。
- R1がメチルであり、R2、R2'、R3、R3'、R5、R6、R6'、R7、R7'およびR8が水素であり、さらにR4およびR5'が存在しない請求項1の化合物。
- R9がアルコキシ、オキソまたはヒドロキシである請求項23または24の化合物。
- R10がアリール、置換アリール、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールである請求項23または24の化合物。
- Aが炭素であり、BおよびCが窒素であり、R11が水素であり、さらにR12がアリール、置換アリール、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールである請求項23または24の化合物。
- R1がメチルであり、R2、R2'、R3、R3'、R5、R6、R6'、R7、R7'およびR8が水素であり、R4およびR5'が存在せず、R9がアルコキシ、オキソまたはヒドロキシであり、R10がアリール、置換アリール、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールであり、Aが炭素であり、BおよびCが窒素であり、R11が水素であり、さらにR12がアリール、置換アリール、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールである請求項1の化合物。
- 肥満、糖尿病、不安、抑うつ、神経変性または炎症性疾患を治療または予防する方法であって、前記の治療または予防を必要とする患者に請求項1に記載の化合物の治療的に有効な量を投与することを含む前記方法。
- 請求項1の化合物を含む組成物。
- 肥満、糖尿病、不安、抑うつ、神経変性または炎症性疾患を治療または予防する方法であって、前記の治療または予防を必要とする患者に請求項31に記載の組成物の治療的に有効な量を投与することを含む前記方法。
- 患者のグルココルチコイドレセプターの活性化、抑制、アゴニズムおよびアンタゴニズム作用を選択的に調節する方法であって、前記患者に請求項31に記載の組成物の治療的に有効な量を投与することを含む前記方法。
- 患者のグルココルチコイドレセプターの活性化、抑制、アゴニズムおよびアンタゴニズム作用を選択的に調節する方法であって、前記患者に請求項1に記載の化合物の治療的に有効な量を投与することを含む前記方法。
- 肥満、糖尿病、不安、抑うつ、神経変性または炎症性疾患の治療を必要とする患者で前記疾病を治療または予防することを目的とする請求項1の化合物を含む組成物。
- グルココルチコイドレセプターのアンタゴニストである請求項1に記載の化合物。
- グルココルチコイドレセプターのアゴニストである請求項1に記載の化合物。
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---|---|---|---|
JP2010006117A Pending JP2010132672A (ja) | 2002-01-22 | 2010-01-14 | グルココルチコイドレセプターのための非ステロイド性リガンド、その組成物および使用 |
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---|---|
US (4) | US6831093B2 (ja) |
EP (1) | EP1467730A4 (ja) |
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CA (1) | CA2473886C (ja) |
WO (1) | WO2003061651A1 (ja) |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2005528385A (ja) * | 2002-04-11 | 2005-09-22 | メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド | 選択的糖質コルチコイド受容体モジュレーターとしての1H−ベンゾ[f]インダゾール−5−イル誘導体 |
JP2009506077A (ja) * | 2005-08-26 | 2009-02-12 | ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ カリフォルニア | 非ステロイド性抗アンドロゲン剤 |
Families Citing this family (84)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP4745609B2 (ja) * | 2002-01-22 | 2011-08-10 | ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ カリフォルニア | グルココルチコイドレセプターのための非ステロイド性リガンド、その組成物および使用 |
US20040220153A1 (en) * | 2002-09-24 | 2004-11-04 | Jost-Price Edward Roydon | Methods and reagents for the treatment of diseases and disorders associated with increased levels of proinflammatory cytokines |
JP4648303B2 (ja) * | 2003-02-25 | 2011-03-09 | メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション | 選択的非ステロイド系糖質コルチコイド受容体調節剤 |
US20070088042A1 (en) | 2004-09-09 | 2007-04-19 | Meissner Robert S | Fluorinated 4-azasteroid derivatives as androgen receptor modulators |
EP1617806B1 (en) * | 2003-04-23 | 2009-11-04 | Merck & Co., Inc. | Selective spirocyclic glucocorticoid receptor modulators |
GB0316290D0 (en) | 2003-07-11 | 2003-08-13 | Glaxo Group Ltd | Novel compounds |
TW200517114A (en) | 2003-10-15 | 2005-06-01 | Combinatorx Inc | Methods and reagents for the treatment of immunoinflammatory disorders |
RU2006121978A (ru) | 2003-11-21 | 2007-12-27 | Комбинаторкс, Инкорпорейтед (Us) | Способы и реагенты для лечения воспалительных нарушений |
ATE407934T1 (de) * | 2004-03-09 | 2008-09-15 | Corcept Therapeutics Inc | Azadecalinverbindungen mit kondensiertem ring als glucocorticoidrezeptormodulatoren |
US20060047855A1 (en) * | 2004-05-13 | 2006-03-02 | Microsoft Corporation | Efficient chunking algorithm |
AR049384A1 (es) | 2004-05-24 | 2006-07-26 | Glaxo Group Ltd | Derivados de purina |
TWI307630B (en) | 2004-07-01 | 2009-03-21 | Glaxo Group Ltd | Immunoglobulins |
US7579335B2 (en) | 2005-01-10 | 2009-08-25 | Glaxo Group Limited | Androstane 17α-carbonate derivatives for use in the treatment of allergic and inflammatory conditions |
PE20100737A1 (es) | 2005-03-25 | 2010-11-27 | Glaxo Group Ltd | Nuevos compuestos |
AR053450A1 (es) | 2005-03-25 | 2007-05-09 | Glaxo Group Ltd | Derivados de 3,4-dihidro-pirimido(4,5-d)pirimidin-2-(1h)-ona 1,5,7 trisustituidos como inhibidores de la quinasa p38 |
US7888381B2 (en) | 2005-06-14 | 2011-02-15 | Bristol-Myers Squibb Company | Modulators of glucocorticoid receptor, AP-1, and/or NF-κB activity, and use thereof |
GB0514809D0 (en) | 2005-07-19 | 2005-08-24 | Glaxo Group Ltd | Compounds |
BRPI0618643A2 (pt) | 2005-11-09 | 2011-09-06 | Combinatorx Inc | composição compreendendo um par de fármacos, composição compreendendo um corticosteróide e um imunossupressor dependente de imunofilina não-esteróide, kits e uso |
PE20071068A1 (es) | 2005-12-20 | 2007-12-13 | Glaxo Group Ltd | Acido 3-(4-{[4-(4-{[3-(3,3-dimetil-1-piperidinil)propil]oxi}fenil)-1-piperidinil]carbonil}-1-naftalenil)propanoico o propenoico, sales de los mismos, como antagonistas de los receptores h1 y h3 |
PE20071227A1 (es) | 2006-04-20 | 2008-02-18 | Glaxo Group Ltd | Compuestos derivados de indazol como moduladores del receptor de glucocorticoides |
GB0611587D0 (en) | 2006-06-12 | 2006-07-19 | Glaxo Group Ltd | Novel compounds |
CA2667007A1 (en) * | 2006-10-23 | 2008-05-02 | Merck & Co., Inc. | 2-[1-phenyl-5-hydroxy or methoxy-4alpha-methyl-hexahydrocyclopenta[f]indazol-5-yl]ethyl phenyl derivatives as glucocorticoid receptor ligands |
PE20081889A1 (es) | 2007-03-23 | 2009-03-05 | Smithkline Beecham Corp | Indol carboxamidas como inhibidores de ikk2 |
SG190667A1 (en) | 2008-05-23 | 2013-06-28 | Panmira Pharmaceuticals Llc | 5-lipoxygenase-activating protein inhibitor |
JP5502858B2 (ja) | 2008-06-05 | 2014-05-28 | グラクソ グループ リミテッド | Pi3キナーゼの阻害剤として有用な4−カルボキサミドインダゾール誘導体 |
JP5502077B2 (ja) | 2008-06-05 | 2014-05-28 | グラクソ グループ リミテッド | 新規な化合物 |
WO2010021681A2 (en) * | 2008-08-18 | 2010-02-25 | Combinatorx (Singapore) Pte. Ltd. | Compositions and methods for treatment of viral diseases |
US7741350B1 (en) | 2009-01-28 | 2010-06-22 | Cara Therapeutics, Inc. | Bicyclic pyrazolo-heterocycles |
WO2010094643A1 (en) | 2009-02-17 | 2010-08-26 | Glaxo Group Limited | Quinoline derivatives and their uses for rhinitis and urticaria |
WO2010102958A1 (en) | 2009-03-09 | 2010-09-16 | Glaxo Group Limited | 4-oxadiazol-2 -yl- indazoles as inhibitors of p13 kinases |
EP2406249A1 (en) | 2009-03-10 | 2012-01-18 | Glaxo Group Limited | Indole derivatives as ikk2 inhibitors |
US20120058984A1 (en) | 2009-03-17 | 2012-03-08 | Catherine Mary Alder | Pyrimidine derivatives used as itk inhibitors |
US20120035247A1 (en) | 2009-03-19 | 2012-02-09 | Merck Sharp & Dohme Corp. | RNA Interference Mediated Inhibition of Signal Transducer and Activator of Transcription 6 (STAT6) Gene Expression Using Short Interfering Nucleic Acid (siNA) |
EP2408916A2 (en) | 2009-03-19 | 2012-01-25 | Merck Sharp&Dohme Corp. | RNA INTERFERENCE MEDIATED INHIBITION OF CONNECTIVE TISSUE GROWTH FACTOR (CTGF) GENE EXPRESSION USING SHORT INTERFERING NUCLEIC ACID (siNA) |
WO2010107957A2 (en) | 2009-03-19 | 2010-09-23 | Merck Sharp & Dohme Corp. | RNA INTERFERENCE MEDIATED INHIBITION OF GATA BINDING PROTEIN 3 (GATA3) GENE EXPRESSION USING SHORT INTERFERING NUCLEIC ACID (siNA) |
EP2408917A2 (en) | 2009-03-19 | 2012-01-25 | Merck Sharp&Dohme Corp. | RNA INTERFERENCE MEDIATED INHIBITION OF BTB AND CNC HOMOLOGY 1, BASIC LEUCINE ZIPPER TRANSCRIPTION FACTOR 1 (BACH 1) GENE EXPRESSION USING SHORT INTERFERING NUCLEIC ACID (siNA) SEQUENCE LISTING |
US20120004281A1 (en) | 2009-03-27 | 2012-01-05 | Merck Sharp & Dohme Corp | RNA Interference Mediated Inhibition of the Nerve Growth Factor Beta Chain (NGFB) Gene Expression Using Short Interfering Nucleic Acid (siNA) |
JP2012521760A (ja) | 2009-03-27 | 2012-09-20 | メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション | 低分子干渉核酸(siNA)を用いたアポトーシスシグナル調節キナーゼ1(ASK1)遺伝子発現のRNA干渉媒介性阻害 |
JP2012521764A (ja) | 2009-03-27 | 2012-09-20 | メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション | 低分子干渉核酸(siNA)を用いた胸腺間質性リンパ球新生因子(TSLP)遺伝子発現のRNA干渉媒介性阻害 |
WO2010111471A2 (en) | 2009-03-27 | 2010-09-30 | Merck Sharp & Dohme Corp. | RNA INTERFERENCE MEDIATED INHIBITION OF SIGNAL TRANSDUCER AND ACTIVATOR OF TRANSCRIPTION 1 (STAT1) GENE EXPRESSION USING SHORT INTERFERING NUCLEIC ACID (siNA) |
EP2411517A2 (en) | 2009-03-27 | 2012-02-01 | Merck Sharp&Dohme Corp. | RNA INTERFERENCE MEDIATED INHIBITION OF THE INTERCELLULAR ADHESION MOLECULE 1 (ICAM-1)GENE EXPRESSION USING SHORT INTERFERING NUCLEIC ACID (siNA) |
US20120035237A1 (en) | 2009-04-24 | 2012-02-09 | Diane Mary Coe | Pyrazole and triazole carboxamides as crac chann el inhibitors |
EP2421835A1 (en) | 2009-04-24 | 2012-02-29 | Glaxo Group Limited | N-pyrazolyl carboxamides as crac channel inhibitors |
ME02900B (me) | 2009-04-30 | 2018-04-20 | Glaxo Group Ltd | Indazoli supstituisani oksazolom kao inhibitori pi3-kinaze |
US20120238571A1 (en) | 2009-12-03 | 2012-09-20 | Glaxo Group Limited | Indazole derivatives as pi 3-kinase |
WO2011067364A1 (en) | 2009-12-03 | 2011-06-09 | Glaxo Group Limited | Novel compounds |
JP2013512879A (ja) | 2009-12-03 | 2013-04-18 | グラクソ グループ リミテッド | Pi3キナーゼの阻害剤としてのベンズピラゾール誘導体 |
EP3020393B1 (en) | 2009-12-16 | 2020-10-07 | 3M Innovative Properties Company | Formulations and methods for controlling mdi particle size delivery |
CN101768608B (zh) * | 2009-12-31 | 2012-02-08 | 杭州师范大学 | 一种一锅法合成维兰德-米歇尔酮类化合物的方法 |
US9845512B2 (en) * | 2010-01-15 | 2017-12-19 | Rigel Pharmaceuticals, Inc. | Screening assay employing Dex and GDF8 |
WO2011110575A1 (en) | 2010-03-11 | 2011-09-15 | Glaxo Group Limited | Derivatives of 2-[2-(benzo- or pyrido-) thiazolylamino]-6-aminopyridine, useful in the treatment of respiratoric, allergic or inflammatory diseases |
GB201007203D0 (en) | 2010-04-29 | 2010-06-16 | Glaxo Group Ltd | Novel compounds |
US9326987B2 (en) | 2010-09-08 | 2016-05-03 | Glaxo Group Limited | Indazole derivatives for use in the treatment of influenza virus infection |
JP5965402B2 (ja) | 2010-09-08 | 2016-08-03 | グラクソスミスクライン、インテレクチュアル、プロパティー、ディベロップメント、リミテッドGlaxosmithkline Intellectual Property Development Limited | N−[5−[4−(5−{[(2r,6s)−2,6−ジメチル−4−モルホリニル]メチル}−1,3−オキサゾール−2−イル)−1h−インダゾール−6−イル]−2−(メチルオキシ)−3−ピリジニル]メタンスルホンアミドの多形体および塩 |
WO2012035055A1 (en) | 2010-09-17 | 2012-03-22 | Glaxo Group Limited | Novel compounds |
EP2630127A1 (en) | 2010-10-21 | 2013-08-28 | Glaxo Group Limited | Pyrazole compounds acting against allergic, inflammatory and immune disorders |
ES2532213T3 (es) | 2010-10-21 | 2015-03-25 | Glaxo Group Limited | Compuestos de pirazol que actúan contra afecciones alérgicas, inmunitarias e inflamatorias |
GB201018124D0 (en) | 2010-10-27 | 2010-12-08 | Glaxo Group Ltd | Polymorphs and salts |
AU2012204232A1 (en) | 2011-01-07 | 2013-06-27 | Corcept Therapeutics, Inc. | Combination steroid and glucocorticoid receptor antagonist therapy |
GB201104153D0 (en) | 2011-03-11 | 2011-04-27 | Glaxo Group Ltd | Novel compounds |
JP2014507458A (ja) | 2011-03-11 | 2014-03-27 | グラクソ グループ リミテッド | Sykインヒビターとしてのピリド[3,4−B]ピラジン誘導体 |
US8859774B2 (en) | 2012-05-25 | 2014-10-14 | Corcept Therapeutics, Inc. | Heteroaryl-ketone fused azadecalin glucocorticoid receptor modulators |
MX2016003456A (es) | 2013-09-22 | 2017-05-25 | Calitor Sciences Llc | Compuestos aminopirimidina sustituidos y metodos de uso. |
JP2016537327A (ja) | 2013-10-17 | 2016-12-01 | グラクソスミスクライン、インテレクチュアル、プロパティー、ディベロップメント、リミテッドGlaxosmithkline Intellectual Property Development Limited | 呼吸器疾患の治療のためのpi3k阻害剤 |
RU2016112266A (ru) | 2013-10-17 | 2017-11-20 | Глаксосмитклайн Интеллекчуал Проперти Дивелопмент Лимитед | Ингибитор PI3K для лечения респираторного заболевания |
EP3560493B1 (en) | 2013-11-25 | 2021-03-31 | Corcept Therapeutics Incorporated | Octahydro fused azadecalin glucocorticoid receptor modulators |
EP3312164B1 (en) | 2014-03-28 | 2020-12-09 | Calitor Sciences, LLC | Substituted heteroaryl compounds and methods of use |
CN107072976A (zh) | 2014-05-12 | 2017-08-18 | 葛兰素史克知识产权第二有限公司 | 用于治疗传染性疾病的包含Danirixin的药物组合物 |
US9938257B2 (en) | 2015-09-11 | 2018-04-10 | Calitor Sciences, Llc | Substituted heteroaryl compounds and methods of use |
GB201602527D0 (en) | 2016-02-12 | 2016-03-30 | Glaxosmithkline Ip Dev Ltd | Chemical compounds |
EP3497100A1 (en) | 2016-08-08 | 2019-06-19 | GlaxoSmithKline Intellectual Property Development Limited | Chemical compounds |
UA127409C2 (uk) | 2017-03-31 | 2023-08-16 | Корцепт Терап'Ютікс, Інк. | Модулятори глюкокортикоїдного рецептора для лікування раку шийки матки |
WO2018191283A1 (en) * | 2017-04-11 | 2018-10-18 | Oric Pharmaceuticals, Inc. | Glucocorticoid receptor modulators |
GB201706102D0 (en) | 2017-04-18 | 2017-05-31 | Glaxosmithkline Ip Dev Ltd | Chemical compounds |
GB201712081D0 (en) | 2017-07-27 | 2017-09-13 | Glaxosmithkline Ip Dev Ltd | Chemical compounds |
WO2019099311A1 (en) | 2017-11-19 | 2019-05-23 | Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. | Substituted heteroaryl compounds and methods of use |
CA3083040A1 (en) | 2018-01-20 | 2019-07-25 | Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. | Substituted aminopyrimidine compounds and methods of use |
US11234971B2 (en) | 2018-12-19 | 2022-02-01 | Corcept Therapeutics Incorporated | Methods of treating cancer comprising administration of a glucocorticoid receptor modulator and a cancer chemotherapy agent |
MX2021007322A (es) | 2018-12-19 | 2021-07-07 | Corcept Therapeutics Inc | Formulaciones farmaceuticas que contienen relacorilant, un compuesto de azadecalina fusionado con heteroaril-cetona. |
US11389432B2 (en) | 2018-12-19 | 2022-07-19 | Corcept Therapeutics Incorporated | Methods of treating cancer comprising administration of a glucocorticoid receptor modulator and a cancer chemotherapy agent |
SG11202108964YA (en) | 2019-02-22 | 2021-09-29 | Corcept Therapeutics Inc | Therapeutic uses of relacorilant, a heteroaryl-ketone fused azadecalin glucocorticoid receptor modulator |
AU2020400061A1 (en) | 2019-12-11 | 2022-04-14 | Corcept Therapeutics Incorporated | Methods of treating antipsychotic-induced weight gain with miricorilant |
BR112022019245A2 (pt) | 2020-03-26 | 2022-11-16 | Glaxosmithkline Ip Dev Ltd | Inibidores de catepsina para prevenir ou tratar infecções virais |
CN113563163A (zh) * | 2021-07-07 | 2021-10-29 | 南京伊派森化学科技有限公司 | 一种5-溴-1,2,3-三甲氧基苯的合成方法 |
Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB934574A (en) * | 1961-01-18 | 1963-08-21 | Lepetit Spa | Steroids |
DE1169442B (de) * | 1962-05-05 | 1964-05-06 | Schering Ag | Verfahren zur Herstellung von Steroidthioaethern bzw. Aminothiazolosteroiden |
US3135743A (en) * | 1960-06-29 | 1964-06-02 | Sterling Drug Inc | Steroido[2. 3-d]isoxazoles and preparation thereof |
GB1071124A (en) * | 1965-05-11 | 1967-06-07 | Biorex Laboratories Ltd | Derivatives of pyrazolo-[4',5'-b]-11-oxo-18ª‡- and 18ª‰-olean-12-en-30-oic acid |
EP0102404A1 (en) * | 1982-09-02 | 1984-03-14 | Sterling Drug Inc. | Novel polycyclic fused pyrazole compounds useful as antiinflammatory agents and preparation thereof |
Family Cites Families (22)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4412995A (en) | 1981-02-19 | 1983-11-01 | Sterling Drug Inc. | Pentacyclic phenylpyrazole compounds as anti-inflammatory agents |
CA1178965A (en) | 1982-09-13 | 1984-12-04 | Sterling Drug Inc. | Polycyclic fused pyrazole compounds useful as anti- inflammatory agents and preparation thereof |
US6139873A (en) | 1996-07-10 | 2000-10-31 | Cedars-Sinai Medical Center | Combined pharmaceutical estrogen-androgen-progestin |
ATE249217T1 (de) * | 1997-10-06 | 2003-09-15 | Abbott Gmbh & Co Kg | Indeno(1,2-c)-,naphtho(1,2-c)-und benzo(6, 7)cyclohepta(1,2-c)pyrazolderivate |
ZA9811898B (en) | 1997-12-29 | 2000-06-28 | Ortho Mcneil Pharm Inc | Anti-Inflammatory Compounds. |
US6380207B2 (en) | 1998-02-13 | 2002-04-30 | Abbott Laboratories | Glucocortiocoid-selective antiinflammatory agents |
JP4676061B2 (ja) | 1998-07-30 | 2011-04-27 | アボット・ラボラトリーズ | グルココルチコイド選択性薬剤 |
GB9816935D0 (en) | 1998-08-05 | 1998-09-30 | Karobio Ab | Novel glucocortoid and thyroid receptor ligands for the treatment of metabolic disorders |
US6462036B1 (en) * | 1998-11-06 | 2002-10-08 | Basf Aktiengesellschaft | Tricyclic pyrazole derivatives |
US6518294B2 (en) * | 2001-01-24 | 2003-02-11 | Yung Shin Pharmaceutical Ind. Co. | Fused pyrazolyl compounds |
US7026484B2 (en) * | 2001-02-23 | 2006-04-11 | Ligand Pharmaceuticals Incorporated | Tricyclic androgen receptor modulator compounds and methods |
BR0212829A (pt) * | 2001-09-26 | 2004-08-03 | Bayer Pharmaceuticals Corp | Derivados de 1,8-naftiridina e seu uso para tratar diabetes e distúrbios relacionados |
DE10164564B4 (de) * | 2001-12-14 | 2007-05-16 | Zentaris Gmbh | Tetrahydrocarbazolderivate als Liganden für G-Protein gekoppelte Rezeptoren (GPCR) |
JP4745609B2 (ja) | 2002-01-22 | 2011-08-10 | ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ カリフォルニア | グルココルチコイドレセプターのための非ステロイド性リガンド、その組成物および使用 |
EP1496892B1 (en) | 2002-04-11 | 2011-01-26 | Merck Sharp & Dohme Corp. | 1h-benzo(f)indazol-5-yl derivatives as selective glucocorticoid receptor modulators |
EP1947102A1 (en) * | 2003-01-09 | 2008-07-23 | Pfizer, Inc. | Compositions comprising diazepinoindole derivatives as kinase inhibitors |
EP1587818A4 (en) | 2003-01-21 | 2010-10-13 | Merck Sharp & Dohme | 17-CARBAMOYLOXY CORTISOL DERIVATIVES AS SELECTIVE GLUCOCORTICOID RECEPTOR MODULATORS |
JP4648303B2 (ja) | 2003-02-25 | 2011-03-09 | メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション | 選択的非ステロイド系糖質コルチコイド受容体調節剤 |
EP1617806B1 (en) | 2003-04-23 | 2009-11-04 | Merck & Co., Inc. | Selective spirocyclic glucocorticoid receptor modulators |
US7071333B2 (en) * | 2003-07-30 | 2006-07-04 | Bristol-Myers Squibb Company | Triazolopurine-based tricyclic compounds and pharmaceutical compositions comprising same |
ATE463479T1 (de) | 2005-05-18 | 2010-04-15 | Merck Sharp & Dohme | D-homoandrosta-17-yl-carbamat-derivate als selektive glucocorticoid-rezeptor-liganden |
AU2006282767A1 (en) * | 2005-08-26 | 2007-03-01 | The Regents Of The University Of California | Non-steroidal antiandrogens |
-
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Patent Citations (5)
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---|---|---|---|---|
US3135743A (en) * | 1960-06-29 | 1964-06-02 | Sterling Drug Inc | Steroido[2. 3-d]isoxazoles and preparation thereof |
GB934574A (en) * | 1961-01-18 | 1963-08-21 | Lepetit Spa | Steroids |
DE1169442B (de) * | 1962-05-05 | 1964-05-06 | Schering Ag | Verfahren zur Herstellung von Steroidthioaethern bzw. Aminothiazolosteroiden |
GB1071124A (en) * | 1965-05-11 | 1967-06-07 | Biorex Laboratories Ltd | Derivatives of pyrazolo-[4',5'-b]-11-oxo-18ª‡- and 18ª‰-olean-12-en-30-oic acid |
EP0102404A1 (en) * | 1982-09-02 | 1984-03-14 | Sterling Drug Inc. | Novel polycyclic fused pyrazole compounds useful as antiinflammatory agents and preparation thereof |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2005528385A (ja) * | 2002-04-11 | 2005-09-22 | メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド | 選択的糖質コルチコイド受容体モジュレーターとしての1H−ベンゾ[f]インダゾール−5−イル誘導体 |
JP2009506077A (ja) * | 2005-08-26 | 2009-02-12 | ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ カリフォルニア | 非ステロイド性抗アンドロゲン剤 |
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