JP2005522514A5

JP2005522514A5 -

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Publication number: JP2005522514A5
Application number: JP2003584086A
Authority: JP
Filing date: 2003-04-09
Publication date: 2006-04-27

Claims

（ａ）抗体軽鎖可変ドメインおよび／または（ｂ）抗体重鎖可変ドメインを含むポリペプチドであって、該抗体軽鎖可変ドメインは、配列番号１の超可変領域を含み、ここで、Ｋａｂａｔ番号付けシステムに従って番号付けられた、Ｑ２７（Ｖ_Ｌ）；Ｄ２８（Ｖ_Ｌ）、Ｎ３０（Ｖ_Ｌ）、Ｔ３１（Ｖ_Ｌ）、Ａ３２（Ｖ_Ｌ）、Ｙ４９（Ｖ_Ｌ）、Ｆ５３（Ｖ_Ｌ）、Ｙ５５（Ｖ_Ｌ）、Ｒ６６（Ｖ_Ｌ）、Ｈ９１（Ｖ_Ｌ）、Ｙ９２（Ｖ_Ｌ）、およびＴ９４（Ｖ_Ｌ）からなる群から選択される１つ以上のアミノ酸が、アラニン以外の任意のアミノ酸で置換され、該抗体重鎖可変ドメインは、配列番号２の超可変領域を含み、ここで、Ｋａｂａｔ番号付けシステムに従って番号付けられた、Ｗ９５（Ｖ _Ｈ）；Ｄ９８（Ｖ _Ｈ）、Ｆ１００（Ｖ _Ｈ）、Ｙ１００ａ（Ｖ _Ｈ）およびＹ１０２（Ｖ _Ｈ）からなる群から選択される１つ以上のアミノ酸が、アラニン以外の任意のアミノ酸で置換される、ポリペプチド。
配列番号１の前記超可変領域が、Ｎ３０（Ｖ_Ｌ）、Ｆ５３（Ｖ_Ｌ）、Ｙ５５（Ｖ_Ｌ）、Ｈ９１（Ｖ_Ｌ）、Ｙ９２（Ｖ_Ｌ）、およびＴ９４（Ｖ_Ｌ）からなる群から選択される１つ以上の位置におけるアミノ酸置換を含む、請求項１に記載のポリペプチド。
配列番号１の前記超可変領域が、Ｄ２８（Ｖ_Ｌ）Ｑ；Ｄ２８（Ｖ_Ｌ）Ｇ；Ｎ３０（Ｖ_Ｌ）Ｓ；Ｔ３１（Ｖ_Ｌ）Ｓ；Ａ３２（Ｖ_Ｌ）Ｇ；Ｙ４９（Ｖ_Ｌ）Ｗ、Ｙ４９（Ｖ_Ｌ）Ｄ、Ｙ４９（Ｖ_Ｌ）Ｖ；Ｆ５３（Ｖ_Ｌ）Ｗ、Ｆ５３（Ｖ_Ｌ）Ｖ、Ｆ５３（Ｖ_Ｌ）Ｑ、Ｙ５５（Ｖ_Ｌ）Ｗ、Ｒ６６（Ｖ_Ｌ）Ｎ、Ｈ９１（Ｖ_Ｌ）Ｆ、Ｈ９１（Ｖ_Ｌ）Ｙ、Ｙ９２（Ｖ_Ｌ）Ｗ、およびＴ９４（Ｖ_Ｌ）Ｓからなる群から選択される１つ以上のアミノ酸置換を含む、請求項１に記載のポリペプチド。
配列番号１の前記超可変領域が、Ｄ２８（Ｖ_Ｌ）Ｑ；Ｄ２８（Ｖ_Ｌ）Ｇ；Ｎ３０（Ｖ_Ｌ）Ｓ；Ｔ３１（Ｖ_Ｌ）Ｓ；Ａ３２（Ｖ_Ｌ）Ｇ；Ｙ４９（Ｖ_Ｌ）Ｗ、Ｙ４９（Ｖ_Ｌ）Ｄ、Ｙ４９（Ｖ_Ｌ）Ｖ；Ｆ５３（Ｖ_Ｌ）Ｗ、Ｆ５３（Ｖ_Ｌ）Ｖ、Ｆ５３（Ｖ_Ｌ）Ｑ、Ｙ５５（Ｖ_Ｌ）Ｗ、Ｒ６６（Ｖ_Ｌ）Ｎ、Ｈ９１（Ｖ_Ｌ）Ｆ、Ｈ９１（Ｖ_Ｌ）Ｙ、およびＹ９２（Ｖ_Ｌ）Ｗからなる群から選択される１つ以上のアミノ酸置換を含む、請求項３に記載のポリペプチド。
配列番号１の前記超可変領域が、Ｙ４９（Ｖ_Ｌ）Ｄ、Ｆ５３（Ｖ_Ｌ）Ｗ、およびＹ５５（Ｖ_Ｌ）Ｗからなる群から選択される１つ以上のアミノ酸置換を含む、請求項４に記載のポリペプチド。
２つまたは３つの前記アミノ酸置換を含む、請求項５に記載のポリペプチド。
前記アミノ酸置換の３つ全てを含む、請求項６に記載のポリペプチド。
配列番号１の前記超可変領域が、Ｎ３０（Ｖ_Ｌ）Ｓ、Ｆ５３（Ｖ_Ｌ）Ｗ、Ｙ５５（Ｖ_Ｌ）Ｗ、Ｈ９１（Ｖ_Ｌ）Ｆ、Ｙ９２（Ｖ_Ｌ）ＷおよびＴ９４（Ｖ_Ｌ）Ｓからなる群から選択される１つ以上のアミノ酸置換を含む、請求項３に記載のポリペプチド。
Ｎ３０（Ｖ_Ｌ）はＳと置換され、Ｈ９１（Ｖ_Ｌ）はＦと置換され、そしてＹ９２（Ｖ_Ｌ）はＷと置換される、請求項８に記載のポリペプチド。
配列番号２の前記超可変領域が、Ｗ９５（Ｖ_Ｈ）Ｙ、Ｄ９８（Ｖ_Ｈ）Ｗ、Ｄ９８（Ｖ_Ｈ）Ｒ、Ｄ９８（Ｖ_Ｈ）Ｋ、Ｄ９８（Ｖ_Ｈ）Ｈ、Ｆ１００（Ｖ_Ｈ）Ｐ、Ｆｌ００（Ｖ_Ｈ）Ｌ、Ｆ１００（Ｖ_Ｈ）Ｍ、Ｙ１００ａ（Ｖ_Ｈ）Ｆ、Ｙ１０２（Ｖ_Ｈ）Ｖ、Ｙ１０２（Ｖ_Ｈ）Ｋ、およびＹ１０２（Ｖ_Ｈ）Ｌからなる群から選択される１つ以上のアミノ酸置換を含む、請求項１に記載のポリペプチド。
配列番号２の前記超可変領域が、Ｄ９８（Ｖ_Ｈ）Ｗ、Ｙ１００ａ（Ｖ_Ｈ）Ｆ、およびＹ１０２（Ｖ_Ｈ）Ｖからなる群から選択される１つ以上のアミノ酸置換を含む、請求項１０に記載のポリペプチド。
配列番号２の前記超可変領域が、Ｆ１００（Ｖ_Ｈ）ＰおよびＹ１０２（Ｖ_Ｈ）Ｋからなる群から選択される１つ以上のアミノ酸置換を含む、請求項１０に記載のポリペプチド。
前記アミノ酸置換Ｆ１００（Ｖ_Ｈ）ＰおよびＹ１０２（Ｖ_Ｈ）Ｋを含む、請求項１２に記載のポリペプチド。
配列番号２の前記超可変領域が、Ｆ１００（Ｖ_Ｈ）ＰおよびＹ１０２（Ｖ_Ｈ）Ｌからなる群から選択される１つ以上のアミノ酸置換を含む、請求項１０に記載のポリペプチド。
Ｆ１００（Ｖ_Ｈ）ＰおよびＹ１０２（Ｖ_Ｈ）Ｌのアミノ酸置換を含む、請求項１４に記載のポリペプチド。
抗体である、請求項１〜１５のうちいずれか１項に記載のポリペプチド。
ヒト化抗体である、請求項１６に記載のポリペプチド。
ヒト抗体である、請求項１６に記載のポリペプチド。
Ｆｖフラグメント、Ｆａｂフラグメント、Ｆａｂ’フラグメントおよびＦ（ａｂ’）_２フラグメントからなる群から選択される抗体フラグメントである、請求項１６に記載のポリペプチド。
ＨＥＲ２の細胞外ドメインに結合可能な、請求項１６に記載の抗体。
ヒト化抗体である、請求項２０に記載の抗体。
ヒト抗体である、請求項２０に記載の抗体。
Ｆｖフラグメント、Ｆａｂフラグメント、Ｆａｂ’フラグメントおよびＦ（ａｂ’） _２フラグメントからなる群から選択される抗体フラグメントである、請求項２０に記載の抗体。
請求項２０に記載の抗体であって、該抗体は、配列番号１および配列番号２の超可変領域を含み、ここで、Ｋａｂａｔ番号付けシステムに従って番号付けられた、Ｄ２８（Ｖ_Ｌ）、Ｎ３０（Ｖ_Ｌ）、Ｔ３１（Ｖ_Ｌ）、Ａ３２（Ｖ_Ｌ）、Ｙ４９（Ｖ_Ｌ）、Ｆ５３（Ｖ_Ｌ）、Ｙ５５（Ｖ_Ｌ）、Ｒ６６（Ｖ_Ｌ）、Ｈ９１（Ｖ_Ｌ）、Ｙ９２（Ｖ_Ｌ）、Ｔ９４（Ｖ_Ｌ）、Ｗ９５（Ｖ_Ｈ）、Ｄ９８（Ｖ_Ｈ）、Ｆ１００（Ｖ_Ｈ）；Ｙ１００ａ（Ｖ_Ｈ）、およびＹ１０２（Ｖ_Ｈ）からなる群から選択される１つ以上のアミノ酸が、アラニン以外の任意のアミノ酸で置換される、抗体。
配列番号１および配列番号２の前記超可変領域が、Ｎ３０（Ｖ_Ｌ）Ｓ、Ｆ５３（Ｖ_Ｌ）Ｗ、Ｙ５５（Ｖ_Ｌ）Ｗ、Ｈ９１（Ｖ_Ｌ）Ｆ、Ｙ９２（Ｖ_Ｌ）Ｗ、Ｔ９４（Ｖ_Ｌ）Ｓ、Ｄ９８（Ｖ_Ｈ）Ｗ、Ｙ１００ａ（Ｖ_Ｈ）Ｆ、およびＹ１０２（Ｖ_Ｈ）Ｖからなる群から選択される１つ以上のアミノ酸置換を含む、請求項２４に記載の抗体。
Ｎ３０（Ｖ_Ｌ）はＳで置換され、Ｈ９１（Ｖ_Ｌ）はＦで置換され、Ｙ９２（Ｖ_Ｌ）はＷで置換され、Ｔ９４（Ｖ_Ｌ）はＳで置換され、Ｄ９８（Ｖ_Ｈ）はＷで置換され、Ｙ１００ａ（Ｖ_Ｈ）はＦで置換され、そしてＹ１０２（Ｖ_Ｈ）はＶで置換される、請求項２５に記載の抗体。
Ｄ９８（Ｖ_Ｈ）はＷで置換される、請求項２５に記載の抗体。
配列番号１および配列番号２の前記超可変領域が、Ｄ２８（Ｖ_Ｌ）Ｑ；Ｄ２８（Ｖ_Ｌ）Ｇ；Ｎ３０（Ｖ_Ｌ）Ｓ；Ｔ３１（Ｖ_Ｌ）Ｓ；Ａ３２（Ｖ_Ｌ）Ｇ；Ｙ４９（Ｖ_Ｌ）Ｗ、Ｙ４９（Ｖ_Ｌ）Ｄ、Ｙ４９（Ｖ_Ｌ）Ｖ；Ｆ５３（Ｖ_Ｌ）Ｗ、Ｆ５３（Ｖ_Ｌ）Ｖ、Ｆ５３（Ｖ_Ｌ）Ｑ、Ｙ５５（Ｖ_Ｌ）Ｗ、Ｒ６６（Ｖ_Ｌ）Ｎ、Ｈ９１（Ｖ_Ｌ）Ｆ、Ｈ９１（Ｖ_Ｌ）Ｙ、Ｙ９２（Ｖ_Ｌ）Ｗ、Ｔ９４（Ｖ_Ｌ）Ｓ、Ｗ９５（Ｖ_Ｈ）Ｙ、Ｄ９８（Ｖ_Ｈ）Ｗ、Ｄ９８（Ｖ_Ｈ）Ｒ、Ｄ９８（Ｖ_Ｈ）Ｋ、Ｄ９８（Ｖ_Ｈ）Ｈ、Ｆ１００（Ｖ_Ｈ）Ｐ、Ｆ１００（Ｖ_Ｈ）Ｌ、Ｆ１００（Ｖ_Ｈ）Ｍ、Ｙ１００ａ（Ｖ_Ｈ）Ｆ、Ｙ１０２（Ｖ_Ｈ）Ｖ、Ｙ１０２（Ｖ_Ｈ）Ｋ、およびＹ１０２（Ｖ_Ｈ）Ｌからなる群から選択される１つ以上のアミノ酸置換を含む、請求項２４に記載の抗体。
配列番号１および配列番号２の前記超可変領域が、Ｙ４９（Ｖ_Ｌ）Ｄ、Ｆ５３（Ｖ_Ｌ）Ｗ、Ｙ５５（Ｖ_Ｌ）Ｗ、Ｄ９８（Ｖ_Ｈ）Ｗ、Ｆ１００（Ｖ_Ｈ）Ｐ、およびＹ１０２（Ｖ_Ｈ）Ｌからなる群から選択される１つ以上のアミノ酸置換を含む、請求項２４に記載の抗体。
配列番号１および配列番号２の前記超可変領域が、以下の置換：Ｙ４９（Ｖ_Ｌ）Ｄ、Ｆ５３（Ｖ_Ｌ）Ｗ、Ｙ５５（Ｖ_Ｌ）Ｗ、Ｆ１００（Ｖ_Ｈ）Ｐ、およびＹ１０２（Ｖ_Ｈ）Ｌを含む、請求項２９に記載の抗体。
配列番号２の前記超可変領域が、置換Ｄ９８（Ｖ_Ｈ）Ｗをさらに含む、請求項３０に記載の抗体。
配列番号１および配列番号２の前記超可変領域が、以下の置換：Ｙ４９（Ｖ_Ｌ）Ｄ、Ｆ５３（Ｖ_Ｌ）Ｗ、Ｙ５５（Ｖ_Ｌ）Ｗ、Ｆ１００（Ｖ_Ｈ）Ｐ、およびＹ１０２（Ｖ_Ｈ）Ｋを含む、請求項２９に記載の抗体。
配列番号２の前記超可変領域が、置換Ｄ９８（Ｖ_Ｈ）Ｗをさらに含む、請求項３２に記載の抗体。
請求項３３に記載の抗体であって、ここで、ＨＥＲ２細胞外ドメインに対する該抗体の結合親和性は、該ＨＥＲ２細胞外ドメインに対するヒト化モノクロ−ナル抗体４Ｄ５−８の結合親和性より少なくとも約３倍高い、抗体。
ヒト化抗体である、請求項２４、請求項３０または請求項３２に記載の抗体。
ヒト抗体である、請求項２４、請求項３０または請求項３２に記載の抗体。
Ｆｖフラグメント、Ｆａｂフラグメント、Ｆａｂ’フラグメントおよびＦ（ａｂ’）_２フラグメントからなる群から選択される抗体フラグメントである、請求項２４、請求項３０または請求項３２に記載の抗体。
請求項２０に記載の抗体であって、該抗体は、配列番号１の軽鎖可変ドメインを含み、ここで、Ｋａｂａｔ番号付けシステムに従って番号付けられた、Ｑ２７（Ｖ_Ｌ）、Ｎ３０（Ｖ_Ｌ）、Ｙ４９（Ｖ_Ｌ）、Ｆ５３（Ｖ_Ｌ）、Ｙ５５（Ｖ_Ｌ）、Ｈ９１（Ｖ_Ｌ）、Ｙ９２（Ｖ_Ｌ）、およびＴ９４（Ｖ_Ｌ）からなる群から選択される１つ以上のアミノ酸が、アラニン以外の任意のアミノ酸で置換される、抗体。
配列番号１の前記軽鎖可変ドメインが、Ｎ３０（Ｖ_Ｌ）Ｓ、Ｙ４９（Ｖ_Ｌ）Ｆ、Ｙ４９（Ｖ_Ｌ）Ｗ、Ｆ５３（Ｖ_Ｌ）Ｗ、Ｙ５５（Ｖ_Ｌ）Ｗ、Ｈ９１（Ｖ_Ｌ）Ｆ、Ｙ９２（Ｖ_Ｌ）Ｗ、およびＴ９４（Ｖ_Ｌ）Ｓからなる群から選択される１つ以上のアミノ酸置換を含む、請求項３８に記載の抗体。
Ｎ３０（Ｖ_Ｌ）はＳで置換され、Ｈ９１（Ｖ_Ｌ）はＦで置換され、そしてＹ９２（Ｖ_Ｌ）はＷで置換される、請求項３９に記載の抗体。
Ｋａｂａｔ番号付けシステムに従って番号付けられた、Ｎ３０（Ｖ_Ｌ）Ｓ、Ｙ４９（Ｖ_Ｌ）Ｆ、Ｙ４９（Ｖ_Ｌ）Ｗ、Ｆ５３（Ｖ_Ｌ）Ｗ、Ｙ５５（Ｖ_Ｌ）Ｗ、Ｈ９１（Ｖ_Ｌ）Ｆ、Ｙ９２（Ｖ_Ｌ）Ｗ、Ｔ９４（Ｖ_Ｌ）Ｓ、Ｆ１００（Ｖ_Ｌ）Ｗ、Ｄ９８（Ｖ_Ｈ）Ｗ、Ｙ１００ａ（Ｖ_Ｈ）Ｆ、およびＹ１０２（Ｖ_Ｈ）Ｖからなる群から選択される１つ以上のアミノ酸置換を含む、ヒト化抗ＨＥＲ２抗体４Ｄ５−８。
Ｙ４９（Ｖ_Ｌ）Ｄ、Ｆ５３（Ｖ_Ｌ）Ｗ、Ｙ５５（Ｖ_Ｌ）Ｗ、Ｆ１００（Ｖ_Ｈ）Ｐ、Ｙ１０２（Ｖ_Ｈ）ＫおよびＹ１０２（Ｖ_Ｈ）Ｌからなる群から選択される１つ以上のアミノ酸置換を含む、ヒト化抗ＨＥＲ２抗体４Ｄ５−８。
アミノ酸置換Ｄ９８（Ｖ_Ｈ）Ｗをさらに含む、請求項４２に記載の抗体。
Ｙ４９（Ｖ_Ｌ）Ｄ、Ｆ５３（Ｖ_Ｌ）ＷおよびＹ５５（Ｖ_Ｌ）Ｗからなる群から選択される１つ以上のアミノ酸置換を含む、請求項４２に記載の抗体。
Ｆ１００（Ｖ_Ｈ）Ｐ、Ｙ１０２（Ｖ_Ｈ）ＫおよびＹ１０２（Ｖ_Ｈ）Ｌからなる群から選択される１つ以上のアミノ酸置換を含む、請求項４２に記載の抗体。
以下のアミノ酸置換：Ｙ４９（Ｖ_Ｌ）Ｄ、Ｆ５３（Ｖ_Ｌ）Ｗ、Ｙ５５（Ｖ_Ｌ）Ｗ、Ｆ１００（Ｖ_Ｈ）Ｐ、およびＹ１０２（Ｖ_Ｈ）Ｋを含む、請求項４２に記載の抗体。
以下のアミノ酸置換：Ｙ４９（Ｖ_Ｌ）Ｄ、Ｆ５３（Ｖ_Ｌ）Ｗ、Ｙ５５（Ｖ_Ｌ）Ｗ、Ｆ１００（Ｖ_Ｈ）Ｐ、Ｙ１０２（Ｖ_Ｈ）ＬおよびＤ９８（Ｖ _Ｈ）Ｗを含む、請求項４３に記載の抗体。
容器、そこに含まれる組成物、および該組成物がＨＥＲ２の過剰発現によって特徴付けられる癌を処置するために使用され得ることを示すパッケ−ジ挿入物またはラベルを含む製品であって、該組成物は、請求項４１〜４７のいずれか１項に記載の抗体を含有する、製品。
前記癌が乳癌である、請求項４８に記載の製品。
ＨＥＲ２に結合する親抗体の抗体改変体であって、その重鎖可変ドメインの９８位にアミノ酸置換を含み、そしてここで、該抗体改変体のＨＥＲ２に対する結合親和性は、該親抗体のＨＥＲ２に対する結合親和性より高い、抗体改変体。
前記９８位のアミノ酸がＷと置換される、請求項５０に記載の抗体改変体。
前記親抗体がヒト化抗体である、請求項５０に記載の抗体改変体。
ヒト化抗ＨＥＲ２抗体の高親和性改変体を単離するための方法であって、該方法は、以下：
（ａ）配列番号１および配列番号２の超可変領域内において、Ｑ２７（Ｖ_Ｌ）、Ｄ２８（Ｖ_Ｌ）、Ｎ３０（Ｖ_Ｌ）、Ｔ３１（Ｖ_Ｌ）、Ａ３２（Ｖ_Ｌ）、Ｙ４９（Ｖ_Ｌ）、Ｆ５３（Ｖ_Ｌ），Ｙ５５（Ｖ_Ｌ）、Ｒ６６（Ｖ_Ｌ）、Ｈ９１（Ｖ_Ｌ）、Ｙ９２（Ｖ_Ｌ）、Ｔ９４（Ｖ_Ｌ）、Ｗ９５（Ｖ_Ｈ）、Ｄ９８（Ｖ_Ｈ）、Ｆ１００（Ｖ_Ｈ）、Ｙ１００ａ（Ｖ_Ｈ）、およびＹ１０２（Ｖ_Ｈ）からなる群から選択される１つ以上のアミノ酸における置換により抗ＨＥＲ２改変体を産生する工程であって、ここで、番号付けはＫａｂａｔ番号付けシステムに従う、工程；
（ｂ）（ａ）において産生された該改変体のＨＥＲ２細胞外ドメインに対する結合親和性を測定する工程；ならびに
（ｃ）高親和性改変体を選択する工程
を包含する、方法。