JP2005519579A - 単量体ドメインのコンビナトリアルライブラリー - Google Patents
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Abstract
Description
本願は、以下の特許出願を参照することによって優先権の恩恵を主張し、かつ以下の特許出願は明白に本願に組み入れられる:2002年4月18日に出願された米国仮特許出願第60/___,___号(代理人整理番号18097A-034410US)、2001年4月26日に出願された米国仮特許出願第60/286,823号、2001年11月19日に出願された米国仮特許出願第60/337,209号、および2001年11月26日に出願された米国仮特許出願第60/333,359号。
米国特許法施行規則第1.7条(e)に従って、本特許書類の一部は、著作権保護の対象となる要素を含む。著作権者は、特許商標庁の特許ファイルまたは記録に見られるような特許書類または特許の開示の、何人によるファクシミリ複製にも反対するものではいが、他の点ではすべての著作権は絶対に保持される。
タンパク質配列および三次元構造の解析は、多くのタンパク質が多数の個別の単量体ドメインから構成されることを示してきた。個別の単量体ドメインの大部分は細胞外タンパク質であるか、または膜結合タンパク質の細胞外部分を構成する。
本発明は、標的分子に結合する多量体を同定するための方法を提供する。いくつかの態様において、本発明の方法は、単量体ドメインのライブラリーを提供する工程;標的分子への親和性について単量体ドメインのライブラリーをスクリーニングする工程;少なくとも1つの標的分子に結合する少なくとも1つの単量体ドメインを同定する工程;同定された単量体ドメインを連結して、多量体のライブラリーを形成する工程、標的分子に結合する能力について多量体のライブラリーをスクリーニングする工程;および標的分子に結合する多量体を同定する工程を包含する。
をさらに包含する。
他に明示しない限りは、以下の定義が当技術分野におけるそれに代わって用いられる。
本発明は、個別の単量体ドメインおよび/または免疫ドメインの特性を選択および最適化して多量体を作製するための強化したアプローチを提供する。特に、本開示は、所望のリガンドまたはリガンドの混合物に結合する個別の単量体ドメインおよび/または免疫ドメインを同定する、およびリンカーを介して連結する、2つまたはそれ以上の単量体ドメインおよび/または免疫ドメインを含む多量体(コンビナトリアルモザイクタンパク質またはリコンビナントモザイクタンパク質としても知られる)を作製するための、方法、組成物、およびキットを記載する。多量体は、個別の単量体ドメインと比較して、リガンドまたはリガンドの混合物について、改善された結合活性もしくは親和性または変化した特異性のような、改善された表現型を有する多量体を同定するためにスクリーニングされ得る。
単量体ドメインは、任意のサイズのポリペプチド鎖であり得る。いくつかの態様において、単量体ドメインは、約25〜約500、約39〜約200、約30〜約100、約90〜約200、約30〜約250、約30〜約60、約90〜約150、約100〜約150、約25〜約50、または約30〜約150のアミノ酸を有する。同様に、本発明の単量体ドメインは、例えば、約30〜約200アミノ酸;約25〜約180アミノ酸;約40〜約150アミノ酸;約50〜約130アミノ酸;または約75〜約125アミノ酸を含み得る。単量体ドメインおよび免疫ドメインは、代表的には、溶液中で安定な高次構造を維持し得る。時折、単量体ドメインおよび免疫ドメインは、独立して安定な高次構造に折り畳まれ得る。1つの態様において、安定な高次構造は、金属イオンによって安定化される。安定な高次構造は、選択的にジスルフィド結合(例えば、少なくとも1個、2個、または3個またはそれ以上のジスルフィド結合)を含み得る。ジスルフィド結合は、選択的に、2つのシステイン残基間で形成され得る。いくつかの態様において、単量体ドメインまたは単量体ドメインの改変体は、例示された配列(例えば、A、C2)または本明細書中に引用された配列と実質的に同一である。
ここで角括弧[]内の残基は、1つの位置で可能な残基を示す。「X(#)」は残基の数を示す。これらの残基は、任意のアミノ酸残基であり得る。2つの数字を含む丸括弧()は、その位置を占め得るアミノ酸の範囲をいう(例えば、「[DE]-X(1,5)―C」は、アミノ酸DEの後に1個、2個、3個、4個、または5個の残基が続き、その後にCが続くことを意味する)。この共通配列は、第3のシステインで開始するAドメインの部分のみを表す。第2の一致は以下である:
第2の一致は、6つすべてのシステイン残基にわたるアミノ酸残基を示す。いくつかの態様において、Aドメイン改変体は、上記の配列のいずれかと実質的に同一な配列を含む。
残基1〜16、29〜48、54〜77、および86〜123はループ領域1、2、および3の外側に局在する位置を、残基17〜28、49〜53、および78〜85はループ領域1、2、および3を、それぞれ構成する。
多量体を生成するための方法は、本発明の特徴である。多量体は、少なくとも2つの単量体ドメインおよび/または免疫ドメインを含む。例えば、本発明の多量体は、2〜約10個の単量体ドメインおよび/または免疫ドメイン、2〜約8個の単量体ドメインおよび/または免疫ドメイン、約3〜約10個の単量体ドメインおよび/または免疫ドメイン、約7個の単量体ドメインおよび/または免疫ドメイン、約6個の単量体ドメインおよび/または免疫ドメイン、約5個の単量体ドメインおよび/または免疫ドメイン、または約4個の単量体ドメインおよび/または免疫ドメインを含み得る。いくつかの態様において、多量体は、少なくとも3つの単量体ドメインおよび/または免疫ドメインを含む。代表的には、単量体ドメインは、関心対象の標的分子への結合についてあらかじめ選択される。
(1)ホモ多量体(同じドメインの多量体、すなわち、A1-A1-A1-A1);
(2)同じドメインクラスの異なるドメインのヘテロ多量体、例えば、A1-A2-A3-A4。例えば、ヘテロ多量体には、A1、A2、A3、およびA4が異なる、特にLDL受容体クラスAドメインの天然には存在しない改変体である多量体、または、A1、A2、A3、およびA4のいくつかが、LDL受容体クラスAドメインの天然に存在する改変体である多量体が含まれる(例えば、図10を参照されたい)。
(3)異なる単量体ドメインクラス(例えば、A1-B2-A2-B1)由来のドメインのヘテロ多量体。例えば、A1およびA2は、LDL受容体クラスA由来の2つの異なる単量体ドメイン(天然に存在するかまたは天然には存在しないかのいずれか)であり、B1およびB2は、EGF様ドメインクラス由来の2つの異なる単量体ドメイン(天然に存在するかまたは天然には存在しないかのいずれか)である場合。
または
などを形成するために必要である。このような環状構造の例は、図13Aに示されている。この環はまた、2つのポリペプチド鎖の混合によって形成され得る。ここで、各鎖は免疫ドメインの半分を含む。例えば、1つの鎖がVLドメインを含み、かつ他方の鎖がVHドメインを含み、その結果、VL/VHドメインの正確な対は、2つの鎖が結合する際に一緒に伴われる。鎖の環状化は、図13Bに示されるように、ドメインのフレームの順番を変化させることに委ねられ得る(すなわち、ポリペプチド1:
およびポリペプチド2
)。
本発明はまた、1つまたはそれ以上の、上記の本発明の核酸またはポリペプチド(または、薬学的に許容される賦形剤および1つまたはそれ以上のこのような核酸またはポリペプチドを含む組成物)をインビボまたはエキソビボで、被験体(例えば、哺乳動物(ヒト、霊長類、マウス、ブタ、ウシ、ヤギ、ウサギ、ラット、モルモット、ハムスター、ウマ、ヒツジを含む)または哺乳動物でない脊椎動物(例えば、鳥類(例えば、ニワトリまたはアヒル)、魚類、または無脊椎動物を含む)に投与することによって、疾患または障害を治療的または予防的に処置する方法を含む。
上記に述べたように、本発明のポリペプチドは改変され得る。これらのポリペプチドをコードする修飾または改変された核酸配列を生成するための種々の多様な生成手段の記載は、上記ならびに以下の刊行物およびそこに引用される参照文献中に記載される:
上記の方法の多くに関するさらなる詳細は、Methods in Enzymology 第154巻に見い出され得、これはまた、種々の変異誘発方法に伴う問題解決のための有用な標準をまた記載する。
本発明の方法において必要とされる成分(代表的には、混合していない形態で)およびキットの成分(パッケージング材料、成分および/または方法を使用するための指示書、成分を保持するための1つまたはそれ以上の容器(反応チューブ、カラムなど))を含むキットは、本発明の特徴である。本発明のキットは、多量体ライブラリー、または単一の型のライブラリーを含み得る。キットはまた、標的分子の結合を促進するために適切な試薬(例えば、検出可能に標識した分子を含む、検出を容易にする緩衝剤または試薬)を含み得る。単量体ドメインなどへのリガンドの結合を較正するための標準もまた、本発明のキットに含まれ得る。
本発明は、単量体ドメイン、選択された単量体ドメイン、多量体、および/または選択された多量体、ならびにこのようなポリペプチドをコードする核酸に対応する文字列を含む、コンピュータ、コンピュータ読み取り可能な媒体、および集積システムを提供する。これらの配列は、インシリコシャッフリング方法によって、または標準的な配列のアライメントもしくはワードプロセッシングソフトウェアによって操作され得る。
以下の実施例は例示のために提供され、特許請求の範囲を制限するためではない。
本実施例は、単量体ドメインの選択および多量体の作製を記載する。
本実施例は、C2ドメインからなる多量体のライブラリーの開発を記載する。
である。
ストップ1:
ストップ2:
本実施例は、LDL受容体Aドメインからなる三量体のライブラリーの開発を記載する。
である。
ここで、R=A/G、Y=C/T、M=A/C、K=G/T、S=C/G、W=A/T、B=C/G/T、D=A/G/T、H=A/C/T、V=A/C/G、およびN=A/C/G/Tである。
ストップ1:
ストップ2:
Claims (92)
- 標的分子に結合する多量体を同定するための方法であって、
単量体ドメインのライブラリーを提供する工程;
第1の標的分子への親和性について単量体ドメインのライブラリーをスクリーニングする工程;
少なくとも1つの標的分子に結合する少なくとも1つの単量体ドメインを同定する工程;
同定された単量体ドメインを連結して、多量体のライブラリーを形成する工程、ここで各多量体が少なくとも2つのドメインを含む;
第1の標的分子に結合する能力について多量体のライブラリーをスクリーニングする工程;ならびに
第1の標的分子に結合する多量体を同定する工程、
を包含する、方法。 - 単量体ドメインが25〜500アミノ酸である、請求項1に記載の方法。
- 単量体ドメインが100〜150アミノ酸である、請求項1に記載の方法。
- 単量体ドメインが25〜50アミノ酸である、請求項1に記載の方法。
- 選択された多量体の各単量体ドメインが同じ標的分子に結合する、請求項1に記載の方法。
- 選択された多量体が少なくとも3つの単量体ドメインを含有する、請求項1に記載の方法。
- 選択された多量体が3〜10個の単量体ドメインを含有する、請求項1に記載の方法。
- 少なくとも3つの単量体ドメインが同じ標的分子に結合する、請求項1に記載の方法。
- 単量体ドメイン単独の結合活性と比較して、標的に対する結合活性が改善されている多量体を同定する工程を包含する、請求項8に記載の方法。
- 多量体の結合活性が単量体ドメイン単独の結合活性の少なくとも2倍である、請求項9に記載の方法。
- 単量体ドメインのライブラリーのスクリーニングおよび単量体ドメインの同定を同時に行う、請求項1に記載の方法。
- 多量体のライブラリーのスクリーニングおよび多量体の同定を同時に行う、請求項1に記載の方法。
- 請求項1に記載の方法であって、単量体ドメインが、EGF様ドメイン、クリングルドメイン、I型フィブロネクチンドメイン、II型フィブロネクチンドメイン、III型フィブロネクチンドメイン、PANドメイン、Glaドメイン、SRCRドメイン、クニッツ/ウシ膵臓トリプシンインヒビタードメイン、カザル型セリンプロテアーゼインヒビタードメイン、トレフォイル(P型)ドメイン、C型フォンウィルブランド因子ドメイン、アナフィラトキシン様ドメイン、CUBドメイン、I型サイログロブリン反復、LDL受容体クラスAドメイン、スシドメイン、リンクドメイン、I型トロンボスポンジンドメイン、免疫グロブリン様ドメイン、C型レクチンドメイン、MAMドメイン、A型フォンウィルブランド因子ドメイン、ソマトメジンBドメイン、WAP型4ジスルフィドコアドメイン、C型F5/8ドメイン、ヘモペキシンドメイン、SH2ドメイン、SH3ドメイン、ラミニン型EGF様ドメイン、およびC2ドメインからなる群より選択される、方法。
- 少なくとも1つの単量体ドメインを変異させ、それによって変異した単量体ドメインを含有するライブラリーを提供する工程をさらに包含する、請求項1に記載の方法。
- 変異工程が、ポリペプチドドメインをコードする少なくとも1つのポリヌクレオチドの、複数のポリヌクレオチド断片を組換える工程を包含する、請求項14に記載の方法。
- 変異工程が方向付けられた進化を包含する、請求項14に記載の方法。
- 変異工程が部位特異的変異誘発を包含する、請求項14に記載の方法。
- 請求項1に記載の方法であって、
第2の標的分子に対する親和性について単量体ドメインのライブラリーをスクリーニングする工程;
第2の標的分子に結合する、単量体ドメインを同定する工程;
第1の標的分子についての親和性を有する少なくとも1つの単量体ドメインを、第2の標的分子についての親和性を有する少なくとも1つの単量体ドメインと連結して、それによって多量体のライブラリーを形成する工程;
第1の標的分子および第2の標的分子に結合する能力について多量体のライブラリーをスクリーニングする工程;ならびに
第1の標的分子および第2の標的分子に結合する多量体を同定する工程、
をさらに包含する、方法。 - 請求項1に記載の方法であって、
単量体ドメインの第2のライブラリーを提供する工程;
少なくとも第2の標的分子に対する親和性について単量体ドメインの第2のライブラリーをスクリーニングする工程;
第2の標的分子に結合する第2の単量体ドメインを同定する工程;
第1の標的分子または第2の標的分子に結合する選択された単量体ドメインを連結し、それによって多量体のライブラリーを形成する工程;
第1の標的分子または第2の標的分子に結合する能力について、多量体のライブラリーをスクリーニングする工程;ならびに
第1の標的分子および第2の標的分子に結合する多量体を同定する工程、
をさらに包含する、方法。 - 請求項1に記載の方法であって、標的分子が、ウイルス抗原、細菌抗原、真菌抗原、酵素、酵素基質、細胞表面タンパク質、酵素阻害剤、レポーター分子、および受容体からなる群より選択される、方法。
- ウイルス抗原がウイルス複製に必要とされるポリペプチドである、請求項20に記載の方法。
- 第1の標的分子および少なくとも第2の標的分子が、同じウイルス複製系の異なる成分である、請求項18に記載の方法。
- 選択された多量体が同じウイルスの少なくとも2つの血清型に結合する、請求項18に記載の方法。
- 多量体のライブラリーがファージディスプレイ、リボソームディスプレイ、または細胞表面ディスプレイとして発現される、請求項1に記載の方法。
- 多量体のライブラリーがマイクロアレイ上に提示される、請求項1に記載の方法。
- 単量体ドメインがポリペプチドリンカーによって連結されている、請求項1に記載の方法。
- ポリペプチドリンカーが単量体ドメインと天然に結合している、請求項26に記載の方法。
- ポリペプチドリンカーが単量体ドメインと天然に結合しているリンカーの改変体である、請求項26に記載の方法。
- 連結工程が、単量体ドメインを異なる長さおよび組成の種々のリンカーと連結させることを含む、請求項1に記載の方法。
- 単量体ドメインが、ジスルフィド結合の形成により二次構造を形成する、請求項1に記載の方法。
- 多量体が、ポリペプチドリンカーによって単量体ドメインに連結されているAドメインを含む、請求項1に記載の方法。
- リンカーが1〜20アミノ酸である、請求項31に記載の方法。
- リンカーが5〜7アミノ酸である、請求項31に記載の方法。
- リンカーが6アミノ酸である、請求項31に記載の方法。
- リンカーが以下の配列A1A2A3A4A5A6を含む、請求項31に記載の方法であって、
A1がアミノ酸A、P、T、Q、E、およびKから選択され;
A2およびA3がC、F、Y、W、またはM以外の任意のアミノ酸であり;
A4がアミノ酸S、G、およびRから選択され;
A5がアミノ酸H、P、およびRから選択され;
A5がアミノ酸Tである、
方法。 - リンカーが、第1のAドメインのC末端システインと第2のAドメインのN末端システインとの間の天然に存在する配列を含む、請求項31に記載の方法。
- 多量体が、ポリペプチドリンカーによって単量体ドメインに連結されたC2ドメインを含む、請求項1に記載の方法。
- リンカーが1〜20アミノ酸である、請求項37に記載の方法。
- リンカーが10〜12アミノ酸である、請求項37に記載の方法。
- リンカーが11アミノ酸である、請求項37に記載の方法。
- 請求項1に記載の方法によって選択された多量体を含むポリペプチド。
- 請求項1に記載の方法によって選択された多量体をコードするポリヌクレオチド。
- 請求項1に記載の方法によって形成された多量体のライブラリー。
- 少なくとも1つの標的分子に結合する多量体を同定するための方法であって、
多量体のライブラリーを提供する工程、ここで各多量体が少なくとも2つの単量体ドメインを含み、各単量体ドメインが標的分子についての結合特異性を示す工程;および
標的分子結合多量体についての多量体のライブラリーをスクリーニングする工程、
を包含する、方法。 - 標的分子についての単一の単量体ドメインの結合活性よりも大きい、標的分子についての結合活性を有する標的分子結合多量体を同定する工程をさらに包含する、請求項44に記載の方法。
- 1つまたはそれ以上の多量体が、第2の標的分子に特異的に結合する単量体ドメインを含む、請求項44に記載の方法。
- 多量体のライブラリーであって、
各多量体が、リンカーによって連結された少なくとも2つの単量体ドメインを含み;かつ
各単量体ドメインが、標的分子についての結合特異性を示す、
ライブラリー。 - 多量体の各単量体ドメインが天然には存在しない単量体ドメインである、請求項47に記載の方法。
- 単量体ドメインが25〜500アミノ酸である、請求項47に記載の方法。
- 単量体ドメインが100〜150アミノ酸である、請求項47に記載の方法。
- 単量体ドメインが25〜50アミノ酸である、請求項47に記載の方法。
- 請求項47に記載のライブラリーであって、ポリペプチドドメインが、EGF様ドメイン、クリングルドメイン、I型フィブロネクチンドメイン、II型フィブロネクチンドメイン、III型フィブロネクチンドメイン、PANドメイン、Glaドメイン、SRCRドメイン、クニッツ/ウシ膵臓トリプシンインヒビタードメイン、カザル型セリンプロテアーゼインヒビタードメイン、トレフォイル(P型)ドメイン、C型フォンウィルブランド因子ドメイン、アナフィラトキシン様ドメイン、CUBドメイン、I型サイログロブリン反復、LDL受容体クラスAドメイン、スシドメイン、リンクドメイン、I型トロンボスポンジンドメイン、免疫グロブリン様ドメイン、C型レクチンドメイン、MAMドメイン、A型フォンウィルブランド因子ドメイン、ソマトメジンBドメイン、WAP型4ジスルフィドコアドメイン、C型F5/8ドメイン、ヘモペキシンドメイン、SH2ドメイン、SH3ドメイン、ラミニン型EGF様ドメイン、およびC2ドメインからなる群より選択される、ライブラリー。
- 単量体ドメインがポリペプチドリンカーによって連結している、請求項47記載のライブラリー。
- リンカーが少なくとも3アミノ酸残基を含む、請求項53に記載のライブラリー。
- リンカーが少なくとも6アミノ酸残基を含む、請求項53に記載のライブラリー。
- リンカーが少なくとも10アミノ酸残基を含む、請求項53に記載のライブラリー。
- ポリペプチドリンカーが単量体ドメインと天然に結合している、請求項53に記載のライブラリー。
- ポリペプチドリンカーが単量体ドメインと天然に結合しているリンカーの改変体である、請求項53に記載のライブラリー。
- 多量体が、異なる長さおよび組成の種々のリンカーと連結している単量体ドメインを含む、請求項47に記載のライブラリー。
- 単量体ドメインが、ジスルフィド結合の形成により二次構造を形成する、請求項47に記載のライブラリー。
- 多量体が、ポリペプチドリンカーによって単量体ドメインに連結されているAドメインを含有する、請求項60に記載のライブラリー。
- リンカーが以下の配列A1A2A3A4A5A6を含む、請求項61に記載のライブラリーであって、
A1がアミノ酸A、P、T、Q、E、およびKから選択され;
A2およびA3がC、F、Y、W、またはM以外の任意のアミノ酸であり;
A4がアミノ酸S、G、およびRから選択され;
A5がアミノ酸H、P、およびRから選択され;
A5がアミノ酸Tである、
ライブラリー。 - 多量体が、ポリペプチドリンカーによって単量体ドメインに連結されているC2ドメインを含有する、請求項47に記載のライブラリー。
- リンカーが11アミノ酸である、請求項47に記載のライブラリー。
- 異種リンカーによって分離された少なくとも2つの単量体ドメインを含むポリペプチドであって、各単量体ドメインが標的分子に特異的に結合する、ポリペプチド。
- 各単量体ドメインが天然には存在しないタンパク質単量体ドメインである、請求項65に記載のポリペプチド。
- ポリペプチドが、第1の標的分子を結合する第1の単量体ドメインおよび第2の標的分子を結合する第2の単量体ドメインを含む、請求項65に記載のポリペプチド。
- ポリペプチドが2つの単量体ドメインを含み、各単量体ドメインが第1の標的分子上の異なる部位について特異的な結合を有する、請求項65に記載のポリペプチド。
- 単量体ドメインが少なくとも70%同一である、請求項65に記載のポリペプチド。
- 単量体ドメインが25〜500アミノ酸である、請求項65に記載のポリペプチド。
- ポリペプチドが少なくとも3つの単量体ドメインを含む、請求項65に記載のポリペプチド。
- ポリペプチドが3〜10個の単量体ドメインを含む、請求項65に記載のポリペプチド。
- 少なくとも3つの単量体ドメインが同じ標的分子に結合する、請求項65に記載のポリペプチド。
- ポリペプチドが、標的分子に対する結合活性について、単量体ドメイン単独の結合活性と比較して改善されていることを含む、請求項73に記載のポリペプチド。
- ポリペプチドの結合活性が、単量体ドメイン単独の結合活性の少なくとも2倍である、請求項74に記載のポリペプチド。
- 請求項65に記載のポリペプチドであって、ポリペプチドドメインが、EGF様ドメイン、クリングルドメイン、I型フィブロネクチンドメイン、II型フィブロネクチンドメイン、III型フィブロネクチンドメイン、PANドメイン、Glaドメイン、SRCRドメイン、クニッツ/ウシ膵臓トリプシンインヒビタードメイン、カザル型セリンプロテアーゼインヒビタードメイン、トレフォイル(P型)ドメイン、C型フォンウィルブランド因子ドメイン、アナフィラトキシン様ドメイン、CUBドメイン、I型サイログロブリン反復、LDL受容体クラスAドメイン、スシドメイン、リンクドメイン、I型トロンボスポンジンドメイン、免疫グロブリン様ドメイン、C型レクチンドメイン、MAMドメイン、A型フォンウィルブランド因子ドメイン、ソマトメジンBドメイン、WAP型4ジスルフィドコアドメイン、C型F5/8ドメイン、ヘモペキシンドメイン、SH2ドメイン、SH3ドメイン、ラミニン型EGF様ドメイン、およびC2ドメインからなる群より選択される、ポリペプチド。
- 請求項65に記載のポリペプチドであって、標的分子が、ウイルス抗原、細菌抗原、真菌抗原、酵素、細胞表面タンパク質、酵素阻害剤、レポーター分子、および受容体からなる群より選択される、ポリペプチド。
- ウイルス抗原がウイルス複製に必要とされるポリペプチドである、請求項77に記載のポリペプチド。
- 第1の標的分子および第2の標的分子が、同じウイルス複製系の異なる成分である、請求項67に記載のポリペプチド。
- 選択された多量体が同じウイルスの少なくとも2つの血清型に結合する、請求項67に記載のポリペプチド。
- 単量体ドメインがポリペプチドリンカーによって連結されている、請求項65に記載のポリペプチド。
- ポリペプチドリンカーが単量体ドメインと結合している天然に存在するリンカー、請求項65に記載のポリペプチド。
- ポリペプチドリンカーが単量体ドメインと結合している天然に存在するリンカーの改変体である、請求項81に記載のポリペプチド。
- ドメインが、ジスルフィド結合の形成により二次構造を形成する、請求項81に記載のポリペプチド。
- 多量体が、ポリペプチドリンカーによって単量体ドメインに連結されているAドメインを含む、請求項81に記載のポリペプチド。
- リンカーが1〜20アミノ酸である、請求項85に記載のポリペプチド。
- リンカーが5〜7アミノ酸である、請求項85に記載のポリペプチド。
- リンカーが6アミノ酸である、請求項85に記載のポリペプチド。
- リンカーが以下の配列A1A2A3A4A5A6を含む、請求項85に記載のポリペプチドであって、
A1がアミノ酸A、P、T、Q、E、およびKから選択され;
A2およびA3がC、F、Y、W、またはM以外の任意のアミノ酸であり;
A4がアミノ酸S、G、およびRから選択され;
A5がアミノ酸H、P、およびRから選択され;
A5がアミノ酸Tである、
ポリペプチド。 - 第1のAドメインのC末端システインが、第2のAドメインのN末端システインに共有結合的に連結されている、請求項85に記載のポリペプチド。
- 標的分子に結合する多量体を同定するための方法であって、
免疫ドメインのライブラリーを提供する工程;
第1の標的分子に対する親和性について免疫ドメインのライブラリーをスクリーニングする工程;
少なくとも1つの標的分子に結合する1つまたはそれ以上(例えば、2つまたはそれ以上)の免疫ドメインを同定する工程;
同定した単量体ドメインを連結して多量体のライブラリーを形成する工程、ここで各多量体が、少なくとも3つの免疫ドメイン(例えば、4つまたはそれ以上、5つまたはそれ以上、6つまたはそれ以上など)を含む;
第1の標的分子に結合する能力について多量体のライブラリーをスクリーニングする工程;および
第1の標的分子に結合する多量体を同定する工程、
を包含する、方法。 - 標的分子に結合するヘテロ免疫多量体を同定するための方法であって、
免疫ドメインのライブラリーを提供する工程;
第1の標的分子に対する親和性について免疫ドメインのライブラリーをスクリーニングする工程;
単量体ドメインのライブラリーを提供する工程;
第1の標的分子に対する親和性について単量体ドメインのライブラリーをスクリーニングする工程;
少なくとも1つの標的分子に結合する少なくとも1つの免疫ドメインを同定する工程;
少なくとも1つの標的分子に結合する少なくとも1つの単量体ドメインを同定する工程;
同定した免疫ドメインと同定した単量体ドメインを連結して多量体のライブラリーを形成する工程、ここで各多量体が、少なくとも2つのドメインを含む;
第1の標的分子に結合する能力について多量体のライブラリーをスクリーニングする工程;および
第1の標的分子に結合する多量体を同定する工程、
を包含する、方法。
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