JP2005511503A - 過剰体重を防止または治療するためのオキシンソモジュリン - Google Patents
過剰体重を防止または治療するためのオキシンソモジュリン Download PDFInfo
- Publication number
- JP2005511503A JP2005511503A JP2003526432A JP2003526432A JP2005511503A JP 2005511503 A JP2005511503 A JP 2005511503A JP 2003526432 A JP2003526432 A JP 2003526432A JP 2003526432 A JP2003526432 A JP 2003526432A JP 2005511503 A JP2005511503 A JP 2005511503A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- oxm
- nmol
- glp
- oxyntomodulin
- saline
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/22—Hormones
- A61K38/26—Glucagons
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/22—Hormones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/02—Inorganic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/54—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound
- A61K47/543—Lipids, e.g. triglycerides; Polyamines, e.g. spermine or spermidine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/56—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule
- A61K47/59—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyureas or polyurethanes
- A61K47/60—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyureas or polyurethanes the organic macromolecular compound being a polyoxyalkylene oligomer, polymer or dendrimer, e.g. PEG, PPG, PEO or polyglycerol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Zoology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Child & Adolescent Psychology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Coloring Foods And Improving Nutritive Qualities (AREA)
Abstract
Description
His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr
Ser Lys Tyr Leu Asp Ser Arg Arg Ala Gln
Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asp Thr Lys
Arg Asn Lys Asn Asn Ile Ala、
以下のOXMアンコウ(angler fish)配列:
His Ser Glu Gly Thr Phe Ser Asn Asp Tyr
Ser Lys Tyr Leu Glu Asp Arg Lys Ala Gln
Glu Phe Val Arg Trp Leu Met Asn Asn Lys
Arg Ser Gly Val Ala Glu、
および、以下のウナギ(eel)OXM配列:
His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Asn Asp Tyr
Ser Lys Tyr Leu Glu Thr Arg Arg Ala Gln
Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Ser Lys
Arg Ser Gly Gly Pro Thr、
を特に含む、ここに列挙される全てのシーケンスに関する。
アラビアゴム(acacia gum)、カラヤゴム(karaya gum)、グアールガム(guar gum)、キサンタンガム(xanthan gum)、トラガカントゴム(tragacanth)、アルギン酸、カラギーナン(carrageenan)、アガロース、フルセララン(furcellarans)、デキストラン、デンプン、デンプン誘導体、ヒアルロン酸などの多糖、ポリエステル、ポリアミド、ポリ無水物(polyanhydrides)、およびポリオルトエステル(polyortho esters)に複合化され得る。
A− OXMは、ICVおよびiPVNの両方で注入されたとき、絶食誘発再摂食において大幅な低減を引き起こす。
GLP−1、グリセンチン、グルカゴン、およびSP−1は、Peninsula Laboratories, Inc. (St. Helens, UK)から購入した。OXMは、IAF BioChem Pharma (Laval, Canada)から購入した。エクセンジン−4(exendin-4)およびエクセンジン−(9−39)は、Medical Research Council, Hemostasis Unit, Clinical Sciences Center, Hammersmith Hospital, London, UK において、396MPSペプチド合成装置(396 MPS peptide synthesiser) (Advanced ChemTech, Inc.)にF−moc化学(F-moc chemistry)を用いて合成され、C8カラム(Phenomex, Macclesfield, UK)上の逆相HPLCにより精製された。正確な分子量は、質量分析法により確認された。全ての化学薬品は、特に言及しない限り、Merck & Co. (Lutterworth, Leicester, UK)から購入した。
大人のオスのウィスターラット(Wistar rats)(ICSM, Hammersmith Hospital)が、個々のケージ内において温度(21−23℃)および光(12hの光、12hの闇)の制御条件下で、食物(RM1 飼料(diet), Special Diet Services UK Ltd., Witham, UK)および水道水への随意(ad libitum)アクセスと共に維持された。動物は、手術からの回復後、研究の完了まで、毎日取り扱われた。実施した全ての動物の処置は、British Home Office Animals (Scientific Procedures Act 1986 (Project License PIL 90/1077)によって承認された。
動物は、永久ステンレス鋼ガイドカニューレ(Plastics One, Roanoke, VA)定位固定埋め込み(stereotactically implanted)ICVまたはiPVNを有した。全ての研究は、24h絶食後、0900−1100hの間、初期明相(light phase)において実行され、食物摂取は、注入後1、2、4、8、および24hにおいて測定された。
プログルカゴン誘導生成物および関連ペプチドの食物摂取に対する影響の比較。
His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr
Ser Lys Tyr Leu Asp Ser Arg Arg Ala Gln
Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asp Thr Lys
Arg Asn Lys Asn Asn Ile Ala、
を有する、ヒト(human)OXMが使用された。
His Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val
Ser Ser Tyr Leu Glu Gly Gln Ala Ala Lys
Glu Phe Ile Ala Trp Leu Val Lys Gly Arg、
を有する、ヒト(human)GLP−1が使用された。
研究2aにおいては、ラットは、食塩水、GLP−1(3nmol)、またはOXM(0.3、1、3、または10nmol;n=8/群)がICVで注入された。研究2bにおいては、ラットは、食塩水、GLP−1(1.0nmol)、またはOXM(0.1、0.3、または1.0nmol;n―12−15/群)がiPVNで注入された。OXMがGLP−1受容体を介して作用するか評価するために、GLP−1受容体アンタゴニストエクセンジン−(9−39)を用いた研究が行われた。
研究3. OXMが、非特異的な味覚嫌悪を介して食物摂取を阻害すること、および、それが、真の飽満因子でないこと、は可能性がある。従って、ICVカニューレが挿入されたラットは、暗相(dark phase)の開始(onset)において、GLP−1(3nmol)、OXM(3nmol)、または食塩水(n=6/群)を投与された。食物摂取は、注入後1hにおいて測定され(研究3a)、行動が評価された(研究3b)。ラットは、行動得点記入表(score sheet)を用いて注入後1hに観察された。
受容体結合アッセイが、最終体積の0.5mlのラット視床下部膜(200μgタンパク質)、500Bq(100pM)[125I]GLP−1、および指定されたような非標識競合ペプチド(GLP−1およびOXM)の中において実行された。膜は、室温で90分間培養された。結合および遊離放射能が、遠心分離(2分間、4℃)によって分離された。ペレット化された膜は、アッセイ緩衝液(0.5ml、氷冷(ice-cold))で洗浄され、膜は、上述したように遠心分離された。上澄みは除去され、ペレット内の放射能が、γ線計数器を用いて計数された。特異的(飽和できる)結合が、1μmGLP−1またはOXMの存在(飽和できない結合)と不存在(結合全体)の中に結合された[125I]GLP−1の量との間の差として計算された。全ての曲線は、三重(in triplicate)の点を用いて構成された。IC50値は、プリズム3プログラム(Prism 3 program)(GraphPad Software, Inc., San Diego, CA)を用いて計算された。
食物摂取分析では、データは、平均±SEMとして表示される。実験群の間の統計差は、ANOVAによって、続いて、事後最小有意差検定(post-hoc least significant difference test)(Systat8. 0, Evanston, IL)によって決定された。行動分析では、データは、範囲と各行動の出現の中央値(median)数として表示される。群間の比較は、Mann−Whitney U検定(Mann-Whitney U test)(Systat 8.0)を用いて行われた。全ての場合に、P<0.05が、統計的に有意であると見なされた。
プログルカゴン誘導生成物および関連ペプチドの食物摂取に対する影響の比較。
研究1aにおいては、OXMおよびGLP−1(3nmol)は、再 摂食を有意に低減した。この食物摂取の阻害は、注入後4hまで持続した(図1A)。グルカゴンおよびグリセンチン(3nmol)は、どの時点でも食物摂取に影響しなかった(図1A)。
研究1bにおいては、OXM、GLP−1(3nmol)、およびエクセンジン−4(0.03nmol)も、iPVNで投与されたときは、再摂食を阻害した。この阻害は、ICVで注入されたときより長く注入後少なくとも8h持続した(図1B)。グリセンチン、グルカゴン(1nmol)、およびSP−1(3nmol)は、iPVNで注入されたときは、どの時点でも食物摂取に影響しなかった。
研究2aにおいては、ICVで注入されたときは、OXMは、投与量に依存した仕方で再摂食を低減し、注入後1、2、および4hにおいて,3nmolの投与量で最大効果に到達した(図2A)。
研究2bにおいては、食物摂取は、iPVNで注入されたGLP−1およびOXM(両方とも1nmol)によって、注入後8hまで有意に低減された(図2B)。
暗相は、ラットの自然な摂食時間である。従って、このような時間において非絶食動物における推定飽満(putative satiety)因子の影響を評価することは、より生理的な影響を表すであろう。
研究3aにおいては、初期暗相において注入されるとき、GLP−1およびOXM(3nmol)の両方とも、注入後1hにおいて食塩水処置動物の食物摂取に比較して有意に食物摂取を低減した[図3A]。
初期暗相におけるOXM(3nmol)のICV投与は、摂食エピソード(episodes)(研究3a)における有意な低減、および、後ろ足で立つ(rearing)行動の増加(研究3b)となった[図3B]。毛づくろい(grooming)、静止(still)、項垂れ(head down)、穴掘り(burrowing)、または移動(locomotion)エピソードには変化はなかった。
GLP−1受容体アンタゴニストエクセンジン−(9−39)のGLP−1との10:1(アンタゴニスト/アゴニスト)の割合でのICV共投与(coadministration)は、GLP−1の食欲抑制効果を阻害した[図4A]。さらに、エクセンジン−(9−39)のOXMとの共投与は、OXMの食欲抑制効果の減衰となった[図4A]。
同様に、iPVNで投与されたときは、GLP−1およびOXMの両方の食欲抑制効果は、エクセンジン−(9−39)と共注入(coinjected)されるときに阻害される[図4B]。
ラット視床下部膜組織標本(preparations)内におけるGLP−1のGLP受容体に対する親和性(IC50)は、0.16nMであった(図5)。同じ膜組織標本内におけるOXMのGLP−1受容体に対する親和性は、8.2nMであった(図5)が、これは、GLP−1の親和性よりほぼ2桁弱い大きさである。
OXMは、ICVおよびiPVNの両方で注入されるとき、絶食誘発再摂食の大幅な低下を引き起こす。この効果は、注入後8hまで(iPVN)または4hまで(ICV)持続された。OXMの効果は、等モル投与量においてICVおよびiPVNで投与されるとき、GLP−1の効果とほぼ同じ大きさおよび時間経過である。さらに、OXMは、暗相の開始における非絶食ラットにおける食物摂取を阻害し、この時、これらのラットは、嫌悪行動の徴候を示さなかった。
OXMは、IAF BioChem Pharma (Laval, Canada)から購入した。GLP−1は、Peninsula Laboratories Inc. (St. Helens, UK)から購入した。エクセンジン(9−39)は、Medical Research Council, Hemostasis Unit, Clinical Sciences Centre, Hammersmith Hospital, London, UK において、396MPSペプチド合成装置(396 MPS peptide synthesizer) (Advanced ChemTech Inc., Louisville, KY)にF−moc化学(F-moc chemistry)を用いて合成され、0.1%トリフルオロ酢酸上へのアセトニトリルの勾配(gradient)を用いてC8カラム(Phenomex, Macclesfield, UK)上の逆相HPLCにより精製された。正確な分子量は、質量分析法により確認された。全ての化学薬品は、特に言及しない限り、Merck Eurolab Ltd. (Lutterworth, Leicestershire, UK)から購入した。
大人のオスのウィスターラット(180−200g)が、個々のケージ内において温度(21−23℃)および光(12hの光、12hの闇)の制御条件下で、標準ラット食餌(standard rat chow)(RM1 飼料(diet), Special Diet Services UK Ltd., Witham, Essex, UK)および水への随意アクセスと共に維持された。実施した全ての動物の処置は、British Home Office Animals (Scientific Procedures) Act 1986 (Project Licenses PPL: 90/1077,70/5281 and 70/5516)によって承認された。
動物は、ブレグマ(bregma)に対して3.3mm後方かつ0.3mm側方であって頭蓋の外側表面の9.0mm下方に位置するカニューレを使用するカニューレ挿入プロトコルを用いて、視床下部の弓状核内へ定位固定埋め込みされた永久留置(indwelling)一側性(unilateral)ステンレス鋼ガイドカニューレ(Plastics One, Roanoke, VA)を有した。
全てのIP注入は、1ml注射器および25ゲージ(gauge)針を用いて供給された。注入の最大体積は、500μlであり、個々の動物の体重に従って調節された。全てのペプチドは、食塩水に溶解した。
1.OXMの末梢投与の、絶食動物における食物摂取に対する投与量応答影響の調査:
動物は、研究の前に24時間絶食させた。初期明相(light phase)の間(09.00−10.00hr)に、ラットには、500μlの体積で、食塩水、GLP−1(陽性の対照として、30nmol/kg体重)、またはOXM(10−300nmol/kg体重)(n=12毎群)の単一IP注入が与えられた。注入後、動物は、それらの元(home)のケージに戻され、前もって重量測定された量の食餌が与えられた。食物摂取は、注入後1、2、4、8、および24時間において測定された。
暗相は、ラットにとって「通常(normal)」の摂食時間である。従って、この時間における食物摂食のどのような阻害も、絶食後の再摂食に対する変化よりも生理的であると見なすことができた。動物は、消灯(lights out)前(18.00−19.00hr)に、食塩水、またはOXM(3−100nmol/kg体重)(n=12毎群)の単一IP注入を受けた。食物摂取は、消灯後1、2、4、8、および12時間において測定された。
45匹の動物たちは、体重により無作為に次の3つの群(n=15毎群):1)食塩水処置で、食物への随意アクセスの群、2)OXM処置(50nmol/kg体重毎注入−投与量は前の投与量応答実験に基づく)で、食物への随意アクセスの群、3)食塩水処置であるが、食物は、OXM処置群の平均明および暗相食物摂取に制限した群、に分けた。動物は、7日間、毎日2回(07.00および18.00hr)、注入された。食物摂取(g)、体重(g)、および水摂取(ml)が、毎日測定された。8日目に、動物は、断頭により殺された。精巣上体白色脂肪組織(epididymal white adipose tissue)(WAT)および肩甲骨間褐色脂肪組織(interscapular brown adipose tissue)(BAT)が、除去され、体脂肪過多症の評価として重量測定された。
動物は、胃を確実に空にするように36時間絶食させた。初期明相の間(09:00−10:00)に、前もって重量測定された量の標準ラット食餌が30分間許可された。この後、食物は、除去され、再び重量測定された。次に、動物は、食塩水、OXM(50nmol/kg体重)、またはCCK−8(15nmol/kg体重)が、IP注入された。次に、ラットは、前の摂食研究において用いたのと同じ時間:摂食後1、2、4、または8時間、において殺された(n=12毎群毎時点)。CCK−8群は、2時間の時点のみにおける実験のための陽性の対照として使用された。動物は、二酸化炭素窒息により殺された。開腹が迅速に行われ、胃が露出された。幽門接合部(pyloric junction)が、結紮され(2.0 Mersilk, Johnson & Johnson, Belgium)、次に、胃−食道接合部(gastro-oesophogeal junction)の結紮が続き、胃が除去された。次に、胃内容物が、除去され、前もって重量測定された計量用舟形容器に置かれ、48時間の空気乾燥に掛けられた。乾燥した後、内容物は、重量測定され、次に、ラット毎に胃内に残留する半時間再摂食時間中に消化された食餌のパーセンテージが、以下の式:
%胃内残留食物=(胃内容物の乾燥重量/消化された食物の重量)×100、
を用いて計算された。
弓状内(ARC内(Intra-ARC)(iARC))カニューレ挿入ラット(n=12−15毎群)が、重量により無作為に6つの群に分けられた。初期明相の間(0900−1000)に、24時間絶食ラットが、食塩水、OXM(0.01、0.03、0.1、0.3、または1.0nmoles)のiARC注入を受けた。食物摂取が、注入後1、2、4、8、および24時間において測定された。
弓状核内へカニューレ挿入されたラットが、無作為に6つの群(n=10−12毎群)に分けられた。初期明相の間(0900−1000)に、24時間絶食ラットが、食塩水、またはエクセンジン9-39(5nmoles)のiARC注入を受け、その後、15分間後に、食塩水、OXM(30nmoles/kg体重)、またはGLP−1(30nmoles/kg毎体重)のIP注入を受けた。注入の詳細は、以下の表1に記載される。
OXM(50nmol/kg)、CCK(15nmol/kg)、または食塩水のIP注入90分間後に、ラットは、末期的に麻酔(terminally anaesthetized)され、0.1Mリン酸塩緩衝食塩水(phosphate buffered saline)(PBS)、次に、4%PB−ホルマリン(PBF)が、心臓を通して灌流(transcardially perfused)された。脳は、除去され、PBF内で一夜、後固定(post-fixed)され、次に、一夜、PB−スクロース(20%w/v)に移された。脳および脳幹の40μm冠状切片が、凍結ミクロトーム上で切断され、アビチン−ビオチン−ペルオキシダーゼ法(avitin-biotin-peroxidase method)によりfos様(fos-like)免疫反応性(FLI)に対して染色された。次に、切片は、ポリ−L−リシン被覆スライドガラスに載せられ、増加する濃度のエタノール(50−100%)中で脱水され、キシレン中で脱脂(delipidated)され、DPX試料接着物質(mountant)を用いてカバーガラスで覆った。スライドガラスは、光学顕微鏡(Nikon Eclipse E-800)を用いてFLI陽性核が検査され、画像が、顕微画像装置(microimager)(Xillix Microlmager)を用いて撮影された。視床下部および脳幹内のFLI陽性核の数は、実験群に対しては予備知識のない(blinded)研究チームとは独立したメンバーにより計数された。切片毎のFLI陽性核平均数が、計算され、各動物に対して整数で表示された。
静止培養システムが行われた。オスのウィスターラットが、断頭により殺され、脳全体が直ちに除去された。脳は、腹面(ventral surface)を最も上にして載せられ、振動ミクロトーム(Microfield Scientific Ltd. , Dartmouth, UK)内に置かれた。1.7mmの薄片が、基底(basal)視床下部から取られ、ウィルス環(Circle of Willis)に対して側方に閉塞されて、95%O2および5%CO2と平衡に保たれた1mlの人工脳脊髄液を含む室(chambers)内で培養された。視床下部薄片は、内側視索前野(medial pre-optic area)、PVN(室傍視床下部核(paraventricular hypothalamic nucleus))、背内側核(dorsomedial nucleus)、腹内側核(ventromedial nucleus)、外側視床下部(lateral hypothalamus)、およびARCを含む。管は、37Cに維持された水浴中の乗せ台(platform)上に置かれた。最初の2時間の平衡時間後に、各外植片は、試験時間に掛けられる前に、600μlのaCSF内で45分間(基底時間)、培養された。OXM、100nMが、GLP−1受容体に対するそのIC50の濃度の10倍の濃度を表す投与量として使用された。組織の生存率は、56mM KClを含有するaCSFへの最後の45分間の曝露によって確認された。各実験時間の最後においては、aCSFは、除去され、ラジオイムノアッセイによるαMSH免疫反応性の測定まで、−20℃において貯蔵された。
αMSHは、Chemicon International Inc.からの抗体を使用して発現された組織内(in-house)ラジオイムノアッセイを用いて測定された。
IPおよびiARC摂食研究からのデータは、事後LSD(最小有意差)検定を用いるANOVAにより分析された。異なる処置群からの脂肪体(fat pad)重量が、不対(unpaired)t検定を用いて分析された。視床下部外植片培養研究からのデータは、各外植片がそれ自体の基底時間と比較され、対(paired)t検定により分析された。全ての場合に、P<0.05が、統計的に有意であると見なされた。
1.絶食動物におけるOXMの末梢投与の影響:
OXM(100nmol/kg、および300nmol/kg)の腹膜内投与は、食塩水対照と比較して、注入後1時間における24時間絶食動物の再摂食において有意な阻害を引き起こした(1時間:食塩水、6.3±0.2gに対して、OXM 100nmol/kg、5.4±0.2g(P<0.05)、300nmol/kg、4.5±0.2g(P<0.05))。100nmol/kgにより引き起こされた食物摂取の低減は、注入後8時間まで持続された。しかしながら、OXMの最大投与量(300nmol/kg)は、注入後24時間、食物摂取を有意に阻害し続けた(24時間:食塩水、17.5±0.7gに対して、OXM、300nmol/kg、9.5±0.6g;P<0.05)(図6a)。30nmol/kgおよび10nmol/kgは、調査されたどの時点でも食物摂取を変化させなかった。
OXM、3および10nmol/kgは、調査されたどの時点でも、暗相の直前に注入された夜間摂食(nocturnally feeding)ラットにおいて食物摂取に影響しなかった。しかしながら、OXM、30nmol/kgは、注入後2時間まで食物摂取を有意に阻害した(2時間:食塩水、5.8±0.4gに対して、OXM、30nmol/kg、4.5±0.4g;P<0.05)。食物摂取は、注入後4時間、低減されたが、これは、有意ではなかった。OXM、100nmol/kgは、暗相の全体を通して食物摂取を有意に阻害した(8時間:食塩水、16.9±0.5gに対して、OXM、100nmol/kg、14.1±0.8g;P<0.05)(図6b)。
OXM(50nmol/kg)の7日間、毎日2回のIP注入は、食塩処置対照動物に比較して、累積日毎(cumulative daily)の食物摂取における有意な低減を引き起こした(累積食物摂取7日目:食塩水、180±4.3gに対して、OXM、50nmol/kg、168±4.6g;P<0.01)(図7a)。さらに、OXM処置動物は、食塩水対照よりゆっくりと有意に体重が増加した(累積体重増加7日目:食塩水、37.6±1.9gに対して、OXM、50nmol/kg、21.0±1.5g;P<0.005)。また、食物制限「対飼育(pair fed)」動物は、同じ食物摂取を受けているにもかかわらず、OXM処置動物ほどゆっくりとは体重が増加しなかった(7日目:対飼育、33.5±2.0g;食塩水(随意摂食)に対して、P=NS、OXMに対して、P<0.05)(図7b)。さらに、長期に亘るOXMは、食塩水注入対飼育動物には見られない、脂肪過多症の低減を引き起こした(表2)。水摂取は、実験の1日目および2日目でOXM処置動物において有意に低減した(1日目:食塩水、28.1±1.33mlに対して、OXM、24.1±1.28ml;P<0.05)。その後の日においては、食塩水処置動物に比較して毎日の水摂取に増加はなかった(3−6日目)。しかしながら、7日目まで、食塩水およびOXM処置群の間には水摂取に差はなかった(図示せず)。
食物が36時間絶食させたラットに与えられた1時間後では、GLP−1処置動物の胃の内容物の乾燥重量(30分間の摂食時間中に消費された食物のパーセンテージとして)は、食塩水処置動物のものより有意に大きかった(1時間:食塩水、65.8±1.6gに対して、GLP−1、50nmol/kg、76.9±2.7g;P<0.01)が、これは、GLP−1が胃内容排出において有意な低減を引き起こしたことを示唆する。OXM処置動物の胃の内容物は、食塩水処置対照のものより多量であったが、これは、統計的に有意ではなかった(1時間:食塩水 65.8±1.6gに対して、OXM、50nmol/kg、72.0±1.4g;P=0.07)。摂食後2時間では、OXMは、食塩水処置動物に比較して、胃の内容物に影響しなかった。しかしながら、この時点での陽性の対照、CCK(15nmol/kg)が注入された動物は、有意により多量の胃内容物を有していた(2時間:食塩水、38.5gに対して、CCK、15nmol/kg、64.7±6.4g;P<0.01)が、これは、CCKが、胃内容排出の速度において有意な低減を引き起こしたことを示唆する。摂食後4または8時間においては、食塩水処置動物に比較して、胃の内容物に対するOXMの影響はなかった(図8)。
食物摂取は、24時間絶食後の再摂食の1時間目の間に、iARCで投与されたOXMの全ての投与量(0.01nmolesを除く)によって有意に阻害された(1時間:全て、食塩水、7.7±0.2gに対して、OXM 0.03nmoles、6.1±0.5g(P<0.05);0.1nmoles、5.6±0.4g(P<0.05);0.3nmoles、5.1±0.6g(P<0.01);1.0nmole、3.6±0.5g(P<0.005))(図9)。OXM0.3および1.0nmolesは、注入後8時間まで食物摂食を有意に阻害し続けた。注入後24時間では、食物摂取は、OXM1.0nモmolesにより阻害されたが、これは、有意ではなかった(24時間:食塩水、40.8±1.6gに対して、OXM、1.0nmole、37.8±3.0g;P=NS)。
GLP−1(30nmol/kg)およびOXM(30nmol/kg)の両方の腹膜内投与は、暗相内への1時間の食物摂取の有意な低減を引き起こした(1時間:食塩水、9.2±0.3gに対して、GLP−1、5.0±0.6g、OXM、5.1±0.4g)。しかしながら、OXMのIP投与により引き起こされた食欲不振は、ARC内へ直接注入されたGLP−1受容体アンタゴニスト、エクセンジン9−39(300nmol/kg)の前投与により阻害された(表3および図10)。IP GLP−1による食物摂取の阻害は、エクセンジン9−39の前iARC投与によっては影響されなかった。
IP OXM投与(50nmol/kg)後、FLIの濃厚(dense)な染色が、ほとんどもっぱら視床下部弓状核内において見出された(図11a)。他の視床下部核(PVN(室傍視床下部核)、DMH(背内側視床下部核(dorsomedial hypothalamic nucleus))、VMH(腹内側視床下部核)(ventromedial hypothalamic nucleus))は、特異的c−fos染色を示さなかった。
視床下部外植片とOXM(100nM)を培養することは、基底放出に比較して、α−MSHの放出において有意な増加を引き起こした(α−MSH:2.6±0.5fmol/外植片に対して、OXM、100nM、4.1±0.6fmol/外植片;P<0.005)。外植片生存率が、56mM KClと共に培養することにより評価され、生存率は、外植片の>80%において確認された。生存可能でない外植片は、分析から除外された。
OXMの末梢投与は、ラットにおいて食物摂取の低減を引き起こす。これは、明相における絶食に続き、夜間の摂食相の間に見られた。食欲抑制効果は、強力であり、24時間までの長さの時間、持続された。OXMの7日間、毎日2回のIP投与は、過耐性なしで、食塩水で処置されたものに比較して、毎日の食物摂取における低減を引き起こした。OXMで処置された動物は、2群とも同一の毎日のカロリーの摂取を受けているにもかかわらず、対飼育動物よりも体重増加が有意に少なかった。OXMの腹膜内投与は、水摂取を全く一過性で低減したとはいえ、これは持続されず、このことは、体重増加速度の低下が、脱水に起因しなかったことを示唆する。
Claims (17)
- 哺乳動物の過剰体重の防止または治療における使用のための、オキシントモジュリンを含むことを特徴とする組成物。
- 前記過剰体重は、肥満であることを特徴とする、請求項1に記載の使用のための、オキシントモジュリンを含む組成物。
- 製薬上許容可能な賦形剤と組み合わせることを特徴とする、請求項1または2に記載の使用のための、オキシントモジュリンを含む組成物。
- 液体、固体、または半固体の形態であることを特徴とする、請求項1〜3のいずれか1つに記載の使用のための、オキシントモジュリンを含む組成物。
- 前記哺乳動物は、ヒトであることを特徴とする、請求項1〜4のいずれか1つに記載の使用のための、オキシントモジュリンを含む組成物。
- オキシントモジュリンを含む組成物を哺乳動物に投与することを含むことを特徴とする、 哺乳動物の過剰体重の防止または治療のための方法。
- 前記過剰体重は、肥満であることを特徴とする、請求項6記載の方法。
- オキシントモジュリンを含む組成物を哺乳動物に投与することを含むことを特徴とする、哺乳動物の美容用体重減少のための方法。
- 前記組成物は、オキシントモジュリンと、製薬上許容可能な賦形剤または担体とを含むことを特徴とする、請求項6〜8のいずれか1つに記載の方法。
- 前記体重減少は、減少された食物摂取の結果であることを特徴とする、請求項6〜9のいずれかに記載の方法。
- 過剰体重の防止または治療のための医薬の製造における、オキシントモジュリンの使用。
- 哺乳動物の食物摂取を阻害する薬剤を同定するための、オキシントモジュリンの使用。
- オキシントモジュリンの機能的特性および構造的特性の少なくとも一方についてであることを特徴とする、請求項12記載の使用。
- オキシントモジュリンの電気的に生成されたモデルについてであることを特徴とする、請求項12または13記載の使用。
- 前記オキシントモジュリンの特性は、その一次、二次、三次構造薬物体、およびX線結晶構造の少なくとも1つであることを特徴とする、請求項12〜14のいずれか1つに記載の使用。
- 本願明細書の実施例において記載されたような、哺乳動物の過剰体重の防止または治療における使用のための、オキシントモジュリンを含むことを特徴とする組成物。
- 実施例を参照して記載されたことを特徴とする、哺乳動物の過剰体重の防止または治療のための方法。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB0121709.0 | 2001-09-07 | ||
GBGB0121709.0A GB0121709D0 (en) | 2001-09-07 | 2001-09-07 | Food inhibition agent |
PCT/GB2002/004082 WO2003022304A1 (en) | 2001-09-07 | 2002-09-09 | Oxynthomodulin for preventing or treating excess weight |
Related Child Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2009114118A Division JP5792925B2 (ja) | 2001-09-07 | 2009-05-11 | 過剰体重を防止または治療するためのオキシンソモジュリン |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2005511503A true JP2005511503A (ja) | 2005-04-28 |
JP2005511503A5 JP2005511503A5 (ja) | 2006-01-05 |
JP4980554B2 JP4980554B2 (ja) | 2012-07-18 |
Family
ID=9921723
Family Applications (3)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2003526432A Expired - Fee Related JP4980554B2 (ja) | 2001-09-07 | 2002-09-09 | 過剰体重を防止または治療するためのオキシントモジュリン |
JP2009114118A Expired - Fee Related JP5792925B2 (ja) | 2001-09-07 | 2009-05-11 | 過剰体重を防止または治療するためのオキシンソモジュリン |
JP2013098484A Pending JP2013151562A (ja) | 2001-09-07 | 2013-05-08 | 過剰体重を防止または治療するためのオキシンソモジュリン |
Family Applications After (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2009114118A Expired - Fee Related JP5792925B2 (ja) | 2001-09-07 | 2009-05-11 | 過剰体重を防止または治療するためのオキシンソモジュリン |
JP2013098484A Pending JP2013151562A (ja) | 2001-09-07 | 2013-05-08 | 過剰体重を防止または治療するためのオキシンソモジュリン |
Country Status (20)
Country | Link |
---|---|
US (3) | US7666835B2 (ja) |
EP (2) | EP2343082A1 (ja) |
JP (3) | JP4980554B2 (ja) |
KR (2) | KR20090089918A (ja) |
CN (2) | CN101057968B (ja) |
AU (1) | AU2002324155B2 (ja) |
BR (1) | BR0212374A (ja) |
CA (1) | CA2459862C (ja) |
DK (1) | DK1427437T3 (ja) |
ES (1) | ES2399741T3 (ja) |
GB (1) | GB0121709D0 (ja) |
HK (1) | HK1066471A1 (ja) |
HU (1) | HUP0501116A3 (ja) |
IL (2) | IL160713A0 (ja) |
MX (1) | MXPA04002142A (ja) |
NZ (1) | NZ531609A (ja) |
PL (1) | PL367274A1 (ja) |
RU (1) | RU2351359C2 (ja) |
WO (1) | WO2003022304A1 (ja) |
ZA (1) | ZA200401804B (ja) |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2015027543A (ja) * | 2009-03-04 | 2015-02-12 | マンカインド コーポレイション | 改善された乾燥粉末薬物送達システム |
JP2015524427A (ja) * | 2012-07-25 | 2015-08-24 | ハンミ ファーマシューティカル カンパニー リミテッド | オキシントモジュリン誘導体を含む高脂血症の治療のための組成物 |
Families Citing this family (165)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20050272652A1 (en) | 1999-03-29 | 2005-12-08 | Gault Victor A | Peptide analogues of GIP for treatment of diabetes, insulin resistance and obesity |
US9006175B2 (en) | 1999-06-29 | 2015-04-14 | Mannkind Corporation | Potentiation of glucose elimination |
GB0121709D0 (en) * | 2001-09-07 | 2001-10-31 | Imp College Innovations Ltd | Food inhibition agent |
US7459432B2 (en) | 2001-09-24 | 2008-12-02 | Imperial College Innovations Ltd. | Modification of feeding behavior |
US8058233B2 (en) * | 2002-01-10 | 2011-11-15 | Oregon Health And Science University | Modification of feeding behavior using PYY and GLP-1 |
SI1494732T1 (sl) | 2002-03-20 | 2008-08-31 | Mannking Corp | Inhalacijski aparat |
US7731947B2 (en) | 2003-11-17 | 2010-06-08 | Intarcia Therapeutics, Inc. | Composition and dosage form comprising an interferon particle formulation and suspending vehicle |
GB0300571D0 (en) * | 2003-01-10 | 2003-02-12 | Imp College Innovations Ltd | Modification of feeding behaviour |
WO2005035761A1 (en) * | 2003-10-16 | 2005-04-21 | Compugen Ltd. | Splice variants of preproglucagon, glucagon-like peptide-1 and oxyntomodulin |
EP2298337B1 (en) | 2003-12-09 | 2017-02-22 | Novo Nordisk A/S | Regulation of food preference using GLP-1 agonists |
US8076288B2 (en) | 2004-02-11 | 2011-12-13 | Amylin Pharmaceuticals, Inc. | Hybrid polypeptides having glucose lowering activity |
WO2005077072A2 (en) | 2004-02-11 | 2005-08-25 | Amylin Pharmaceuticals, Inc. | Hybrid polypeptides with selectable properties |
US8410047B2 (en) | 2004-06-11 | 2013-04-02 | Novo Nordisk A/S | Counteracting drug-induced obesity using GLP-1 agonists |
EP1786784B1 (en) | 2004-08-20 | 2010-10-27 | MannKind Corporation | Catalysis of diketopiperazine synthesis |
KR101306384B1 (ko) | 2004-08-23 | 2013-09-09 | 맨카인드 코포레이션 | 약물 전달용 디케토피페라진염, 디케토모르포린염 또는디케토디옥산염 |
WO2006083761A2 (en) | 2005-02-03 | 2006-08-10 | Alza Corporation | Solvent/polymer solutions as suspension vehicles |
US11246913B2 (en) | 2005-02-03 | 2022-02-15 | Intarcia Therapeutics, Inc. | Suspension formulation comprising an insulinotropic peptide |
KR20070115947A (ko) | 2005-02-11 | 2007-12-06 | 아밀린 파마슈티칼스, 인크. | 선택가능한 특성들을 가지는 gip 유사체 및 하이브리드폴리펩타이드 |
US8263545B2 (en) | 2005-02-11 | 2012-09-11 | Amylin Pharmaceuticals, Inc. | GIP analog and hybrid polypeptides with selectable properties |
AU2006258841B2 (en) * | 2005-06-13 | 2012-05-03 | Imperial Innovations Limited | Oxyntomodulin analogues and their effects on feeding behaviour |
GB0511986D0 (en) * | 2005-06-13 | 2005-07-20 | Imp College Innovations Ltd | Novel compounds and their effects on feeding behaviour |
AU2006279680B2 (en) | 2005-08-11 | 2012-12-06 | Amylin Pharmaceuticals, Llc | Hybrid polypeptides with selectable properties |
EP2330125A3 (en) | 2005-08-11 | 2012-12-12 | Amylin Pharmaceuticals, Inc. | Hybrid polypeptides with selectable properties |
AU2006290227B2 (en) | 2005-09-14 | 2012-08-02 | Mannkind Corporation | Method of drug formulation based on increasing the affinity of crystalline microparticle surfaces for active agents |
EP2570133B1 (en) * | 2005-11-07 | 2016-03-23 | Indiana University Research and Technology Corporation | Glucagon analogs exhibiting physiological solubility and stability |
US8048849B2 (en) | 2006-02-03 | 2011-11-01 | Modigene, Inc. | Long-acting polypeptides and methods of producing same |
WO2007092252A2 (en) | 2006-02-03 | 2007-08-16 | Modigene Inc | Long-acting polypeptides and methods of producing same |
US8759292B2 (en) | 2006-02-03 | 2014-06-24 | Prolor Biotech, Llc | Long-acting coagulation factors and methods of producing same |
US8450269B2 (en) | 2006-02-03 | 2013-05-28 | Prolor Biotech Ltd. | Long-acting growth hormone and methods of producing same |
US10351615B2 (en) | 2006-02-03 | 2019-07-16 | Opko Biologics Ltd. | Methods of treatment with long-acting growth hormone |
US8946155B2 (en) | 2006-02-03 | 2015-02-03 | Opko Biologics Ltd. | Long-acting polypeptides and methods of producing and administering same |
US20140113860A1 (en) | 2006-02-03 | 2014-04-24 | Prolor Biotech Ltd. | Long-acting polypeptides and methods of producing and administering same |
US9249407B2 (en) | 2006-02-03 | 2016-02-02 | Opko Biologics Ltd. | Long-acting coagulation factors and methods of producing same |
US10221228B2 (en) | 2006-02-03 | 2019-03-05 | Opko Biologics Ltd. | Long-acting polypeptides and methods of producing and administering same |
US20150038413A1 (en) | 2006-02-03 | 2015-02-05 | Opko Biologics Ltd. | Long-acting polypeptides and methods of producing and administering same |
US8476234B2 (en) * | 2006-02-03 | 2013-07-02 | Prolor Biotech Inc. | Long-acting coagulation factors and methods of producing same |
US8304386B2 (en) * | 2006-02-03 | 2012-11-06 | Prolor Biotech, Inc. | Long-acting growth hormone and methods of producing same |
US8048848B2 (en) | 2006-02-03 | 2011-11-01 | Prolor Biotech Ltd. | Long-acting interferons and derivatives thereof and methods thereof |
US9458444B2 (en) | 2006-02-03 | 2016-10-04 | Opko Biologics Ltd. | Long-acting coagulation factors and methods of producing same |
RU2403059C2 (ru) | 2006-02-22 | 2010-11-10 | Маннкайнд Корпорейшн | Способ улучшения фармацевтических свойств микрочастиц, содержащих дикетопиперазин и активный агент |
US7928058B2 (en) * | 2006-02-22 | 2011-04-19 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Pharmaceutical composition comprising oxyntomodulin derivatives and a method for reducing body weight using the composition |
MX2008014870A (es) | 2006-05-30 | 2009-02-12 | Intarcia Therapeutics Inc | Modulador de flujo para sistema de suministro osmotico con canal interno de dos piezas. |
ES2422864T3 (es) | 2006-08-09 | 2013-09-16 | Intarcia Therapeutics, Inc | Sistemas de liberación osmótica y unidades de pistón |
US8497240B2 (en) | 2006-08-17 | 2013-07-30 | Amylin Pharmaceuticals, Llc | DPP-IV resistant GIP hybrid polypeptides with selectable properties |
GB0624868D0 (en) * | 2006-12-13 | 2007-01-24 | Imp Innovations Ltd | Novel compounds and their effects on feeding behaviour |
TWI428346B (zh) * | 2006-12-13 | 2014-03-01 | Imp Innovations Ltd | 新穎化合物及其等對進食行為影響 |
US8669228B2 (en) | 2007-01-05 | 2014-03-11 | Indiana University Research And Technology Corporation | Glucagon analogs exhibiting enhanced solubility in physiological pH buffers |
KR20150116465A (ko) | 2007-02-15 | 2015-10-15 | 인디애나 유니버시티 리서치 앤드 테크놀로지 코퍼레이션 | 글루카곤/glp-1 수용체 공동-항진물질 |
AU2008244523B2 (en) | 2007-04-23 | 2012-02-16 | Intarcia Therapeutics, Inc. | Suspension formulations of insulinotropic peptides and uses thereof |
ATE520714T1 (de) * | 2007-06-15 | 2011-09-15 | Zealand Pharma As | Glucagonanaloga |
EP2025684A1 (en) * | 2007-08-15 | 2009-02-18 | Zealand Pharma A/S | Glucagon analogues |
WO2009046859A2 (en) * | 2007-09-11 | 2009-04-16 | Mondobiotech Laboratories Ag | Use of af12198 and dago as therapeutic agents |
US8980830B2 (en) * | 2007-10-30 | 2015-03-17 | Indiana University Research And Technology Corporation | Peptide compounds exhibiting glucagon antagonist and GLP-1 agonist activity |
WO2009058662A2 (en) | 2007-10-30 | 2009-05-07 | Indiana University Research And Technology Corporation | Glucagon antagonists |
AU2009210570B2 (en) * | 2008-01-30 | 2014-11-20 | Indiana University Research And Technology Corporation | Ester-based insulin prodrugs |
US8343140B2 (en) | 2008-02-13 | 2013-01-01 | Intarcia Therapeutics, Inc. | Devices, formulations, and methods for delivery of multiple beneficial agents |
US8485180B2 (en) | 2008-06-13 | 2013-07-16 | Mannkind Corporation | Dry powder drug delivery system |
KR101629154B1 (ko) | 2008-06-13 | 2016-06-21 | 맨카인드 코포레이션 | 건조 분말 흡입기 및 약물 투여 시스템 |
KR20110039230A (ko) | 2008-06-17 | 2011-04-15 | 인디애나 유니버시티 리서치 앤드 테크놀로지 코퍼레이션 | 생리학적 pH 완충액에서 강화된 용해도 및 안정성을 나타내는 글루카곤 유사체 |
JP5775450B2 (ja) | 2008-06-17 | 2015-09-09 | インディアナ ユニバーシティー リサーチ アンド テクノロジー コーポレーションIndiana University Research And Technology Corporation | グルカゴン/glp−1受容体コアゴニスト |
BRPI0915282A2 (pt) | 2008-06-17 | 2017-02-07 | Univ Indiana Res & Tech Corp | agonistas mistos baseados no gip para o tratamento de distúrbios metabólicos e obesidade |
DK2300083T3 (da) | 2008-06-20 | 2013-07-22 | Mannkind Corp | Interaktivt apparat og fremgangsmåde til realtids-profilering af inhalationsforsøg |
TWI614024B (zh) | 2008-08-11 | 2018-02-11 | 曼凱公司 | 超快起作用胰島素之用途 |
JO2870B1 (en) | 2008-11-13 | 2015-03-15 | ميرك شارب اند دوهم كورب | Amino Tetra Hydro Pirans as Inhibitors of Peptide Dipeptide IV for the Treatment or Prevention of Diabetes |
CN102282167B (zh) | 2008-12-15 | 2014-08-13 | 西兰制药公司 | 胰高血糖素类似物 |
CA2747112A1 (en) | 2008-12-15 | 2010-06-24 | Zealand Pharma A/S | Glucagon analogues |
NZ593813A (en) | 2008-12-15 | 2013-02-22 | Zealand Pharma As | Glucagon analogues |
ES2439499T3 (es) | 2008-12-15 | 2014-01-23 | Zealand Pharma A/S | Análogos de glucagón |
TWI489992B (zh) | 2008-12-19 | 2015-07-01 | 印地安那大學研究及技術公司 | 醯胺系胰高血糖素超級家族之胜肽前驅藥物 |
US8314106B2 (en) | 2008-12-29 | 2012-11-20 | Mannkind Corporation | Substituted diketopiperazine analogs for use as drug delivery agents |
MX2011009512A (es) | 2009-03-11 | 2011-11-29 | Mannkind Corp | Aparato, sistema y metodo para medir la resistencia de un inhalador. |
SG176738A1 (en) | 2009-06-12 | 2012-01-30 | Mannkind Corp | Diketopiperazine microparticles with defined specific surface areas |
IN2012DN00377A (ja) | 2009-06-16 | 2015-08-21 | Univ Indiana Res & Tech Corp | |
US9663778B2 (en) | 2009-07-09 | 2017-05-30 | OPKO Biologies Ltd. | Long-acting coagulation factors and methods of producing same |
NZ597981A (en) | 2009-07-13 | 2014-02-28 | Zealand Pharma As | Acylated glucagon analogues |
CN101608172B (zh) * | 2009-07-24 | 2013-01-23 | 南京华贞生物医药科技有限公司 | 一种用于减肥降脂的转化体及其制备方法 |
EP2473047B1 (en) | 2009-09-02 | 2014-08-13 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Aminotetrahydropyrans as dipeptidyl peptidase-iv inhibitors for the treatment or prevention of diabetes |
EP3735944A1 (en) | 2009-09-28 | 2020-11-11 | Intarcia Therapeutics, Inc. | Rapid establishment and/or termination of substantial steady-state drug delivery |
CA2778698A1 (en) | 2009-11-03 | 2011-05-12 | Mannkind Corporation | An apparatus and method for simulating inhalation efforts |
US8703701B2 (en) | 2009-12-18 | 2014-04-22 | Indiana University Research And Technology Corporation | Glucagon/GLP-1 receptor co-agonists |
AR079345A1 (es) | 2009-12-22 | 2012-01-18 | Lilly Co Eli | Analogo peptidico de oxintomodulina |
AR079344A1 (es) | 2009-12-22 | 2012-01-18 | Lilly Co Eli | Analogo peptidico de oxintomodulina, composicion farmaceutica que lo comprende y uso para preparar un medicamento util para tratar diabetes no insulinodependiente y/u obesidad |
KR20120128129A (ko) | 2010-01-20 | 2012-11-26 | 질랜드 파마 에이/에스 | 심장 병태의 치료 |
EP2528618A4 (en) | 2010-01-27 | 2015-05-27 | Univ Indiana Res & Tech Corp | GLUCAGON ANTAGONISTE AND GIP AGONISTS CONJUGATES AND COMPOSITIONS FOR THE TREATMENT OF METABOLISM DISEASES AND ADIPOSITAS |
EP2538783B1 (en) | 2010-02-22 | 2016-06-01 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Substituted aminotetrahydrothiopyrans and derivatives thereof as dipeptidyl peptidase-iv inhibitors for the treatment of diabetes |
EA023925B1 (ru) | 2010-04-27 | 2016-07-29 | Зилэнд Фарма А/С | Пептидные конъюгаты агонистов рецептора glp-1 и их применение |
MX2012013001A (es) | 2010-05-13 | 2013-02-26 | Univ Indiana Res & Tech Corp | Peptidos de la superfamilia de glucagon que presentan actividad del receptor nuclear de hormonas. |
CN103179976A (zh) | 2010-05-13 | 2013-06-26 | 印第安纳大学研究及科技有限公司 | 呈现g蛋白偶联受体活性的胰高血糖素超家族肽 |
WO2011146358A1 (en) | 2010-05-21 | 2011-11-24 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Substituted seven-membered heterocyclic compounds as dipeptidyl peptidase-iv inhibitors for the treatment of diabetes |
BR112012033060A2 (pt) | 2010-06-21 | 2018-02-27 | Mannkind Corp | métodos de sistema de liberação de fármaco em pó seco |
AR081975A1 (es) | 2010-06-23 | 2012-10-31 | Zealand Pharma As | Analogos de glucagon |
NZ604208A (en) | 2010-06-24 | 2014-10-31 | Zealand Pharma As | Glucagon analogues |
CN103179979A (zh) | 2010-06-24 | 2013-06-26 | 印第安纳大学研究及科技有限公司 | 基于酰胺的胰高血糖素超家族肽前药 |
SG191194A1 (en) | 2010-12-22 | 2013-07-31 | Univ Indiana Res & Tech Corp | Glucagon analogs exhibiting gip receptor activity |
GB201101459D0 (en) | 2011-01-27 | 2011-03-16 | Imp Innovations Ltd | Novel compounds and thier effects on fedding behaviour |
US20120208755A1 (en) | 2011-02-16 | 2012-08-16 | Intarcia Therapeutics, Inc. | Compositions, Devices and Methods of Use Thereof for the Treatment of Cancers |
CN105667994B (zh) | 2011-04-01 | 2018-04-06 | 曼金德公司 | 用于药物药盒的泡罩包装 |
US10166295B2 (en) | 2011-06-02 | 2019-01-01 | Opko Biologics Ltd. | Pegylated OXM variants |
KR101502299B1 (ko) | 2011-06-10 | 2015-03-11 | 한미사이언스 주식회사 | 신규한 옥신토모듈린 유도체 및 이를 포함하는 비만 치료용 조성물 |
MY164680A (en) * | 2011-06-17 | 2018-01-30 | Hanmi Science Co Ltd | A conjugate comprising oxyntomodulin and an immunoglobulin fragment, and use thereof |
WO2012174472A1 (en) | 2011-06-17 | 2012-12-20 | Mannkind Corporation | High capacity diketopiperazine microparticles |
US20140221283A1 (en) | 2011-06-22 | 2014-08-07 | Indiana University Research And Technology Corporation | Glucagon/glp-1 receptor co-agonists |
KR20140043793A (ko) | 2011-06-22 | 2014-04-10 | 인디애나 유니버시티 리서치 앤드 테크놀로지 코퍼레이션 | 글루카곤/glp-1 수용체 공동-작용물질 |
AU2012311484B2 (en) | 2011-09-23 | 2017-04-13 | Novo Nordisk A/S | Novel glucagon analogues |
US9233159B2 (en) | 2011-10-24 | 2016-01-12 | Mannkind Corporation | Methods and compositions for treating pain |
JP6359972B2 (ja) | 2011-11-03 | 2018-07-18 | ジーランド ファーマ アクティーゼルスカブ | Glp−1受容体アゴニストペプチドガストリンコンジュゲート |
JP6324315B2 (ja) | 2011-11-17 | 2018-05-16 | インディアナ ユニバーシティー リサーチ アンド テクノロジー コーポレーションIndiana University Research And Technology Corporation | グルココルチコイド受容体の活性を示すグルカゴンスーパーファミリーのペプチド |
AP2014007797A0 (en) | 2011-12-23 | 2014-07-31 | Boehringer Ingelheim Int | Glucagon analogues |
EP2838906A4 (en) | 2012-04-16 | 2015-07-15 | Kaneq Pharma Inc | FUSED AROMATIC PHOSPHONATE DERIVATIVES AS PRECURSORS OF PTP-1B INHIBITORS |
EP2838552A4 (en) | 2012-04-19 | 2016-05-18 | Opko Biolog Ltd | OXYNTOMODULIN VARIANTS WITH EXTENDED ACTION AND PROCESSES FOR PRODUCING SAME |
NZ702333A (en) | 2012-05-03 | 2017-06-30 | Zealand Pharma As | Gip-glp-1 dual agonist compounds and methods |
US10537646B2 (en) | 2012-06-04 | 2020-01-21 | Opko Biologics Ltd. | Pegylated OXM variants |
CN104583232B (zh) | 2012-06-21 | 2018-04-13 | 印第安纳大学研究及科技有限公司 | 展现gip受体活性的胰高血糖素类似物 |
SG10201605800UA (en) | 2012-07-12 | 2016-09-29 | Mannkind Corp | Dry powder drug delivery system and methods |
BR112015001451B1 (pt) | 2012-07-23 | 2022-03-29 | Zealand Pharma A/S | Composto, construção de ácido nucleico, vetor de expressão, célula hospedeira, composição farmacêutica, utilização de um composto ou de seu sal ou solvato farmaceuticamente aceitável |
TWI608013B (zh) | 2012-09-17 | 2017-12-11 | 西蘭製藥公司 | 升糖素類似物 |
AR092873A1 (es) | 2012-09-26 | 2015-05-06 | Cadila Healthcare Ltd | Peptidos como agonistas triples de los receptores de gip, glp-1 y glugagon |
EP2911690A1 (en) | 2012-10-26 | 2015-09-02 | MannKind Corporation | Inhalable influenza vaccine compositions and methods |
AU2013342321B2 (en) | 2012-11-06 | 2017-09-28 | Hanmi Pharm. Co., Ltd. | Liquid formulation of protein conjugate comprising the oxyntomodulin and an immunoglobulin fragment |
KR101993393B1 (ko) | 2012-11-06 | 2019-10-01 | 한미약품 주식회사 | 옥신토모듈린 유도체를 포함하는 당뇨병 또는 비만성 당뇨병 치료용 조성물 |
SG10202010383YA (en) | 2012-11-20 | 2020-11-27 | Opko Biologics Ltd | Method of increasing the hydrodynamic volume of polypeptides by attaching to gonadotrophin carboxy terminal peptides |
US20160024169A1 (en) | 2013-03-14 | 2016-01-28 | Indiana University Research And Technology Corporation | Insulin-incretin conjugates |
JP6523247B2 (ja) | 2013-03-15 | 2019-05-29 | マンカインド コーポレイション | 微結晶性ジケトピペラジン粒子の製造方法および乾燥粉末組成物の製造方法 |
RS59124B1 (sr) | 2013-04-18 | 2019-09-30 | Novo Nordisk As | Stabilni, produženi koagonisti glp-1/glukagonskih receptora za medicinsku upotrebu |
CN114848614A (zh) | 2013-07-18 | 2022-08-05 | 曼金德公司 | 热稳定性干粉药物组合物和方法 |
CA2920488C (en) | 2013-08-05 | 2022-04-26 | Mannkind Corporation | Insufflation apparatus and methods |
US9988429B2 (en) | 2013-10-17 | 2018-06-05 | Zealand Pharma A/S | Glucagon analogues |
MY176022A (en) | 2013-10-17 | 2020-07-21 | Boehringer Ingelheim Int | Acylated glucagon analogues |
US20150158926A1 (en) | 2013-10-21 | 2015-06-11 | Opko Biologics, Ltd. | Long-acting polypeptides and methods of producing and administering same |
EP3065767B1 (en) | 2013-11-06 | 2020-12-30 | Zealand Pharma A/S | Gip-glp-1 dual agonist compounds and methods |
AU2014345570B2 (en) | 2013-11-06 | 2019-01-24 | Zealand Pharma A/S | Glucagon-GLP-1-GIP triple agonist compounds |
WO2015148905A1 (en) | 2014-03-28 | 2015-10-01 | Mannkind Corporation | Use of ultrarapid acting insulin |
EP3151852A1 (en) | 2014-06-04 | 2017-04-12 | Novo Nordisk A/S | Glp-1/glucagon receptor co-agonists for medical use |
TWI772252B (zh) | 2014-09-16 | 2022-08-01 | 南韓商韓美藥品股份有限公司 | 長效glp-1/高血糖素受體雙促效劑治療非酒精性脂肝疾病之用途 |
JP6657230B2 (ja) | 2014-09-24 | 2020-03-04 | インディアナ ユニヴァーシティ リサーチ アンド テクノロジー コーポレイション | インクレチン−インスリンコンジュゲート |
US9889085B1 (en) | 2014-09-30 | 2018-02-13 | Intarcia Therapeutics, Inc. | Therapeutic methods for the treatment of diabetes and related conditions for patients with high baseline HbA1c |
US10561806B2 (en) | 2014-10-02 | 2020-02-18 | Mannkind Corporation | Mouthpiece cover for an inhaler |
JP6581656B2 (ja) | 2014-10-24 | 2019-09-25 | メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーションMerck Sharp & Dohme Corp. | グルカゴンおよびglp−1受容体のコアゴニスト |
EP3212218B1 (en) | 2014-10-29 | 2021-06-30 | Zealand Pharma A/S | Gip agonist compounds and methods |
KR102418477B1 (ko) | 2014-12-30 | 2022-07-08 | 한미약품 주식회사 | 글루카곤 유도체 |
CA2980978A1 (en) | 2015-04-16 | 2016-10-20 | Zealand Pharma A/S | Acylated glucagon analogue |
EP4278996A3 (en) | 2015-06-03 | 2024-01-24 | i2o Therapeutics, Inc. | Implant placement systems |
WO2016203482A2 (en) | 2015-06-19 | 2016-12-22 | Opko Biologics Ltd. | Long-acting coagulation factors and methods of producing same |
US10800826B2 (en) | 2015-10-05 | 2020-10-13 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Antibody peptide conjugates that have agonist activity at both the glucagon and glucagon-like peptide 1 receptors |
WO2017074798A2 (en) | 2015-10-27 | 2017-05-04 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Long-acting co-agonists of the glucagon and glp-1 receptors |
WO2017100107A2 (en) | 2015-12-09 | 2017-06-15 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Co-agonists of the glucagon and glp-1 receptors |
AU2017268161B2 (en) | 2016-05-16 | 2020-03-12 | Intarcia Therapeutics, Inc. | Glucagon-receptor selective polypeptides and methods of use thereof |
USD860451S1 (en) | 2016-06-02 | 2019-09-17 | Intarcia Therapeutics, Inc. | Implant removal tool |
USD840030S1 (en) | 2016-06-02 | 2019-02-05 | Intarcia Therapeutics, Inc. | Implant placement guide |
WO2017212494A1 (en) | 2016-06-09 | 2017-12-14 | Opko Biologics Ltd. | Long-acting oxyntomodulin formulation and methods of producing and administering same |
CA3030533A1 (en) | 2016-07-11 | 2018-01-18 | Oren HERSHKOVITZ | Long-acting coagulation factor vii and methods of producing same |
DK3551651T3 (da) | 2016-12-09 | 2024-05-13 | Zealand Pharma As | Acylerede glp-1/glp-2-dobbeltagonister |
CA3049034A1 (en) | 2017-01-03 | 2018-07-12 | Intarcia Therapeutics, Inc. | Methods comprising continuous administration of a glp-1 receptor agonist and co-adminstration of a drug |
AU2018338184B2 (en) | 2017-09-25 | 2023-04-13 | Merck Sharp & Dohme Llc | Long-acting co-agonists of the glucagon and GLP-1 receptors |
WO2019173505A1 (en) * | 2018-03-06 | 2019-09-12 | Zafgen, Inc. | Methods of treating disorders related to glycemic control |
KR101990075B1 (ko) | 2018-07-19 | 2019-06-18 | ㈜ 디앤디파마텍 | 폴리펩티드를 포함하는 비만 예방 또는 치료용 약학 조성물 |
BR112021000933A2 (pt) | 2018-07-19 | 2021-04-27 | D&D Pharmatech Inc. | polipeptídeo, composição farmacêutica, método de preparação dela e método de prevenção ou tratamento de doenças |
KR20200135618A (ko) | 2019-05-23 | 2020-12-03 | ㈜ 디앤디파마텍 | 폴리펩티드를 포함하는 비알코올성 지방간 질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물 |
CA3116023A1 (en) | 2018-10-11 | 2020-04-16 | Intarcia Therapeutics, Inc. | Human amylin analog polypeptides and methods of use |
US20200262887A1 (en) | 2018-11-30 | 2020-08-20 | Opko Ireland Global Holdings, Ltd. | Oxyntomodulin peptide analog formulations |
KR102094103B1 (ko) | 2019-05-08 | 2020-03-27 | ㈜ 디앤디파마텍 | 폴리펩티드를 포함하는 당뇨병 예방 또는 치료용 약학 조성물 |
EP3842449A1 (en) | 2019-12-23 | 2021-06-30 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Stapled olefin co-agonists of the glucagon and glp-1 receptors |
EP3842060A1 (en) | 2019-12-23 | 2021-06-30 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Stapled lactam co-agonists of the glucagon and glp-1 receptors |
EP3842061A1 (en) | 2019-12-23 | 2021-06-30 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Stapled triazole co-agonists of the glucagon and glp-1 receptors |
WO2021235915A1 (ko) | 2020-05-22 | 2021-11-25 | 한미약품 주식회사 | 액상 제제 |
Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1996014336A1 (fr) * | 1994-11-07 | 1996-05-17 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | Nouvelle oxyntomoduline |
Family Cites Families (102)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US585975A (en) * | 1897-07-06 | Weighing-machine | ||
US3773919A (en) * | 1969-10-23 | 1973-11-20 | Du Pont | Polylactide-drug mixtures |
US4179337A (en) * | 1973-07-20 | 1979-12-18 | Davis Frank F | Non-immunogenic polypeptides |
US4223017A (en) * | 1975-04-15 | 1980-09-16 | Burroughs Wellcome Co. | Biologically active amides |
US4175122A (en) * | 1975-04-15 | 1979-11-20 | Burroughs Wellcome Co. | Biologically active amides |
GB1560933A (en) * | 1975-04-15 | 1980-02-13 | Wellcome Found | Biologically activy polypeptides |
US4002531A (en) * | 1976-01-22 | 1977-01-11 | Pierce Chemical Company | Modifying enzymes with polyethylene glycol and product produced thereby |
US4220653A (en) * | 1979-01-24 | 1980-09-02 | Vivino A Earl | Administration of cimetidine to reduce appetite and facilitate weight loss in persons suffering from excessive weight |
US4485045A (en) * | 1981-07-06 | 1984-11-27 | Research Corporation | Synthetic phosphatidyl cholines useful in forming liposomes |
DE3374837D1 (en) * | 1982-02-17 | 1988-01-21 | Ciba Geigy Ag | Lipids in the aqueous phase |
US4544545A (en) * | 1983-06-20 | 1985-10-01 | Trustees University Of Massachusetts | Liposomes containing modified cholesterol for organ targeting |
ATE159858T1 (de) * | 1983-09-26 | 1997-11-15 | Ehrenfeld Udo | Mittel und erzeugnis für die diagnose und therapie von tumoren sowie zur behandlung von schwächen der zelligen und humoralen immunabwehr |
US4701441A (en) * | 1985-02-11 | 1987-10-20 | University Of Florida | Methods and compositions for stimulation of appetite |
US4698327A (en) * | 1985-04-25 | 1987-10-06 | Eli Lilly And Company | Novel glycopeptide derivatives |
CA1257199A (en) * | 1986-05-20 | 1989-07-11 | Paul Y. Wang | Preparation containing bioactive macromolecular substance for multi-months release in vivo |
HU196755B (en) * | 1986-09-16 | 1989-01-30 | Gyogyszerkutato Intezet | Process for production of new substituated amilid derivatives and medical compositions containing them |
US5026685A (en) * | 1988-07-15 | 1991-06-25 | The Salk Institute For Biological Studies | NPY peptide analogs |
US5349052A (en) * | 1988-10-20 | 1994-09-20 | Royal Free Hospital School Of Medicine | Process for fractionating polyethylene glycol (PEG)-protein adducts and an adduct for PEG and granulocyte-macrophage colony stimulating factor |
US5122614A (en) * | 1989-04-19 | 1992-06-16 | Enzon, Inc. | Active carbonates of polyalkylene oxides for modification of polypeptides |
SE9002278L (sv) * | 1990-06-28 | 1991-12-29 | Perstorp Ab | Anvaendning av inositoltrisfosfat foer framstaellning av ett laekemedel |
IT1243390B (it) * | 1990-11-22 | 1994-06-10 | Vectorpharma Int | Composizioni farmaceutiche in forma di particelle atte al rilascio controllato di sostanze farmacologicamente attive e procedimento per la loro preparazione. |
IT1250075B (it) * | 1991-12-18 | 1995-03-30 | Serono Cesare Ist Ricerca | Composizioni farmaceutiche contenenti gonadotropine. |
JP3285583B2 (ja) | 1992-10-28 | 2002-05-27 | 株式会社クラレ | ポリウレタン及び該ポリウレタンを使用した皮革様シート |
JP2961045B2 (ja) * | 1993-02-24 | 1999-10-12 | 日清製粉株式会社 | 腸管粘膜増強促進剤 |
AU685803B2 (en) * | 1993-03-29 | 1998-01-29 | University Of Cincinnati, The | Analogs of peptide YY and uses thereof |
AU7113594A (en) * | 1993-06-21 | 1995-01-17 | Enzon, Inc. | Site specific synthesis of conjugated peptides |
US5965566A (en) * | 1993-10-20 | 1999-10-12 | Enzon, Inc. | High molecular weight polymer-based prodrugs |
US5880131A (en) * | 1993-10-20 | 1999-03-09 | Enzon, Inc. | High molecular weight polymer-based prodrugs |
US5643575A (en) * | 1993-10-27 | 1997-07-01 | Enzon, Inc. | Non-antigenic branched polymer conjugates |
US5545549A (en) * | 1994-02-03 | 1996-08-13 | Synaptic Pharmaceutical Corporation | DNA encoding a human neuropeptide Y/peptide YY (Y2) receptor and uses thereof |
US5512549A (en) * | 1994-10-18 | 1996-04-30 | Eli Lilly And Company | Glucagon-like insulinotropic peptide analogs, compositions, and methods of use |
US5696093A (en) * | 1994-10-28 | 1997-12-09 | Crc For Biopharmaceutical Research Pty Limited | Method of treating nasal congestion using neuropeptide Y Y2 agonist peptides |
WO1996014331A1 (en) * | 1994-11-07 | 1996-05-17 | Merck & Co., Inc. | Modified neuropeptide y receptors |
US5574010A (en) * | 1994-11-14 | 1996-11-12 | The Regents Of The University Of California | Treatment of pancreatic tumors with peptide YY and analogs thereof |
US5602024A (en) * | 1994-12-02 | 1997-02-11 | Synaptic Pharmaceutical Corporation | DNA encoding a hypothalamic atypical neuropeptide Y/peptide YY receptor (Y5) and uses thereof |
US5989920A (en) * | 1994-12-02 | 1999-11-23 | Synaptic Pharmaceutical Corporation | Methods of modifying feeding behavior compounds useful in such methods and DNA encoding a hypothalmic atypical neuropeptide Y/peptide YY receptor Y5 |
US5907030A (en) * | 1995-01-25 | 1999-05-25 | University Of Southern California | Method and compositions for lipidization of hydrophilic molecules |
US5912227A (en) * | 1995-01-27 | 1999-06-15 | North Carolina State University | Method of enhancing nutrient uptake |
US5635503A (en) * | 1995-06-07 | 1997-06-03 | Bristol-Myers Squibb Company | Dihydropyridine npy antagonists: piperazine derivatives |
WO1997019682A1 (en) * | 1995-12-01 | 1997-06-05 | Synaptic Pharmaceutical Corporation | Aryl sulfonamide and sulfamide derivatives and uses thereof |
ES2233768T3 (es) * | 1996-02-02 | 2005-06-16 | Alza Corporation | Liberacion prolongada de un agente activo utilizando un sistema implantable. |
US5962270A (en) * | 1996-02-06 | 1999-10-05 | Bionebraska, Inc. | Recombinant preparation of calcitonin fragments and use thereof in the preparation of calcitonin and related analogs |
DK0891378T3 (da) * | 1996-03-01 | 2003-01-06 | Novo Nordisk As | Anvendelse af farmaceutisk formulering omfattende et appetitundertrykkende peptid |
US5912229A (en) * | 1996-03-01 | 1999-06-15 | Novo Nordisk Als | Use of a pharmaceutical composition comprising an appetite-suppressing peptide |
US5919901A (en) * | 1996-04-08 | 1999-07-06 | Bayer Corporation | Neuropeptide Y receptor Y5 and nucleic acid sequences |
US5965392A (en) * | 1996-04-08 | 1999-10-12 | Bayer Corporation | Neuropeptide Y receptor Y5 and nucleic acid sequences |
US6254854B1 (en) * | 1996-05-24 | 2001-07-03 | The Penn Research Foundation | Porous particles for deep lung delivery |
US6355478B1 (en) * | 1996-06-17 | 2002-03-12 | Eli Lilly And Company | Rhesus monkey neuropeptide Y Y2 receptor |
US6268343B1 (en) * | 1996-08-30 | 2001-07-31 | Novo Nordisk A/S | Derivatives of GLP-1 analogs |
US6458924B2 (en) * | 1996-08-30 | 2002-10-01 | Novo Nordisk A/S | Derivatives of GLP-1 analogs |
UA65549C2 (uk) | 1996-11-05 | 2004-04-15 | Елі Ліллі Енд Компані | Спосіб регулювання ожиріння шляхом периферійного введення аналогів та похідних glp-1 (варіанти) та фармацевтична композиція |
AU739020B2 (en) * | 1997-01-07 | 2001-10-04 | Amylin Pharmaceuticals, Inc. | Use of exendins and agonists thereof for the reduction of food intake |
US6048900A (en) * | 1998-02-13 | 2000-04-11 | Bayer Corporation | Amide derivatives and methods for using the same as selective neuropeptide Y receptor antagonists |
US6001836A (en) * | 1997-05-28 | 1999-12-14 | Bristol-Myers Squibb Company | Dihydropyridine NPY antagonists: cyanoguanidine derivatives |
US5889016A (en) * | 1997-06-26 | 1999-03-30 | Bristol-Myers Squibb Company | Dihydropyrimidone derivatives as NPY antagonists |
RU2223970C2 (ru) * | 1997-09-08 | 2004-02-20 | Метаболик Фармасьютикалз Лтд. | Лечение ожирения |
US6093692A (en) * | 1997-09-25 | 2000-07-25 | The University Of Southern California | Method and compositions for lipidization of hydrophilic molecules |
US6803357B1 (en) * | 1998-02-02 | 2004-10-12 | New England Medical Center Hospitals, Inc. | Method of regulating glucose metabolism, and reagents related thereto |
FR2774674B1 (fr) * | 1998-02-10 | 2000-03-24 | Atochem Elf Sa | Procede de preparation d'une solution aqueuse de peroxyde d'hydrogene directement a partir d'hydrogene et d'oxygene et dispositif permettant sa mise en oeuvre |
JP2002512175A (ja) * | 1998-02-27 | 2002-04-23 | ノボ ノルディスク アクティーゼルスカブ | Glp−1類似体の誘導体類 |
US6046167A (en) * | 1998-03-25 | 2000-04-04 | University Of Cincinnati | Peptide YY analogs |
FR2777283B1 (fr) * | 1998-04-10 | 2000-11-24 | Adir | Nouveaux composes peptidiques analogues du glucagon-peptide- 1 (7-37), leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
US5993414A (en) * | 1998-04-23 | 1999-11-30 | Medtronic, Inc. | Implantable device |
PL194839B1 (pl) * | 1998-04-29 | 2007-07-31 | Ortho Mcneil Pharm Inc | Nowa N-podstawiona aminotetralina, kompozycja farmaceutyczna zawierająca ją i zastosowanie jej w leczeniu otyłości i innych zaburzeń |
AU763886B2 (en) * | 1998-10-07 | 2003-07-31 | Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. | N-aralkylaminotetralins as ligands for the neuropeptide Y Y5 receptor |
US7396809B1 (en) * | 1999-02-10 | 2008-07-08 | Curis, Inc. | Methods and reagents for treating glucose metabolic disorders |
US6407120B1 (en) * | 1999-02-18 | 2002-06-18 | Pfizer Inc. | Neuropeptide Y antagonists |
US6340683B1 (en) * | 1999-04-22 | 2002-01-22 | Synaptic Pharmaceutical Corporation | Selective NPY (Y5) antagonists (triazines) |
US6218408B1 (en) * | 1999-06-30 | 2001-04-17 | Synaptic Pharmaceutical Corporation | Selective NPY (Y5) antagonists (bicyclics) |
US7601691B2 (en) * | 1999-05-17 | 2009-10-13 | Conjuchem Biotechnologies Inc. | Anti-obesity agents |
US6225330B1 (en) * | 1999-06-30 | 2001-05-01 | Synaptic Pharmaceutical Corporation | Selective NPY (Y5) antagonists (tricyclics) |
US6399631B1 (en) * | 1999-07-23 | 2002-06-04 | Pfizer Inc. | Carbazole neuropeptide Y5 antagonists |
DE60023148T2 (de) * | 1999-07-28 | 2006-07-06 | Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. | Amine and amide als ligande für den neuropeptid-y y5 rezeptor, und ihre anwendung zur behandlung von fettleibigkeit und anderen erkrankungen |
EP1207161B1 (en) * | 1999-08-25 | 2006-01-18 | Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. | Novel isoindole derivatives |
CA2381111A1 (en) * | 1999-08-26 | 2001-03-01 | Leah M. Giupponi | Npy antagonists: spiroisoquinolinone derivatives |
WO2001023387A2 (en) * | 1999-09-30 | 2001-04-05 | Neurogen Corporation | CERTAIN ALKYLENE DIAMINE-SUBSTITUTED PYRAZOLO[1,5,-a]-1,5-PYRIMIDINES AND PYRAZOLO[1,5-a]-1,3,5-TRIAZINES |
US6436091B1 (en) * | 1999-11-16 | 2002-08-20 | Microsolutions, Inc. | Methods and implantable devices and systems for long term delivery of a pharmaceutical agent |
SI2014285T1 (sl) * | 1999-11-26 | 2010-08-31 | Shionogi & Co | Antagonisti NPYY5 |
IL142707A0 (en) * | 2000-04-27 | 2002-03-10 | Pfizer Prod Inc | Methods of treating obesity using a neurotensin receptor ligand |
US6444675B2 (en) * | 2000-05-10 | 2002-09-03 | Bristol-Myers Squibb Company | 4-alkyl and 4-cycloalkyl derivatives of dihydropyridine NPY antagonists |
US6432960B2 (en) * | 2000-05-10 | 2002-08-13 | Bristol-Myers Squibb Company | Squarate derivatives of dihydropyridine NPY antagonists |
US6391881B2 (en) * | 2000-05-19 | 2002-05-21 | Bristol-Myers Squibb Company | Thiourea derivatives of dihydropyridine NPY antagonists |
US7084243B2 (en) * | 2000-06-16 | 2006-08-01 | Eli Lilly And Company | Glucagon-like peptide-1 analogs |
US6586403B1 (en) * | 2000-07-20 | 2003-07-01 | Salpep Biotechnology, Inc. | Treating allergic reactions and inflammatory responses with tri-and dipeptides |
US6900226B2 (en) * | 2000-09-06 | 2005-05-31 | Hoffman-La Roche Inc. | Neuropeptide Y antagonists |
US20020156010A1 (en) * | 2000-11-20 | 2002-10-24 | Lustig Robert H. | Method of treating obesity in adult patients exhibiting primary insulin hypersecretion |
MXPA03005388A (es) * | 2000-12-14 | 2003-09-25 | Amylin Pharmaceuticals Inc | Peptido yy y agonistas de peptido yy para el tratamiento de desordenes metabolicos. |
CN1558764A (zh) * | 2001-07-26 | 2004-12-29 | ���鹫˾ | 取代脲类神经肽yy5受体拮抗剂 |
GB0121709D0 (en) * | 2001-09-07 | 2001-10-31 | Imp College Innovations Ltd | Food inhibition agent |
US7459432B2 (en) | 2001-09-24 | 2008-12-02 | Imperial College Innovations Ltd. | Modification of feeding behavior |
WO2003057235A2 (en) | 2002-01-10 | 2003-07-17 | Imperial College Innovations Ltd | Modification of feeding behavior |
US8058233B2 (en) | 2002-01-10 | 2011-11-15 | Oregon Health And Science University | Modification of feeding behavior using PYY and GLP-1 |
US7166575B2 (en) * | 2002-12-17 | 2007-01-23 | Nastech Pharmaceutical Company Inc. | Compositions and methods for enhanced mucosal delivery of peptide YY and methods for treating and preventing obesity |
GB0300571D0 (en) * | 2003-01-10 | 2003-02-12 | Imp College Innovations Ltd | Modification of feeding behaviour |
SI1620118T1 (sl) * | 2003-04-08 | 2014-11-28 | Yeda Research And Development Co., Ltd. | Reverzibilna pegilirana zdravila |
US20050000469A1 (en) * | 2003-06-17 | 2005-01-06 | Petrak, Llc | Programming fixture for a virtual fencing system |
RU2006103860A (ru) * | 2003-08-21 | 2006-07-27 | Ново Нордиск А/С (DK) | Способ разделения полипептидов, содержащих рацемическую аминокислоту |
US20060205037A1 (en) * | 2003-08-28 | 2006-09-14 | Homayoun Sadeghi | Modified transferrin fusion proteins |
AU2006258841B2 (en) | 2005-06-13 | 2012-05-03 | Imperial Innovations Limited | Oxyntomodulin analogues and their effects on feeding behaviour |
US7928058B2 (en) | 2006-02-22 | 2011-04-19 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Pharmaceutical composition comprising oxyntomodulin derivatives and a method for reducing body weight using the composition |
GB0613196D0 (en) | 2006-07-03 | 2006-08-09 | Imp Innovations Ltd | Novel compounds and their effects on feeding behaviour |
TWI428346B (zh) | 2006-12-13 | 2014-03-01 | Imp Innovations Ltd | 新穎化合物及其等對進食行為影響 |
-
2001
- 2001-09-07 GB GBGB0121709.0A patent/GB0121709D0/en not_active Ceased
-
2002
- 2002-09-09 KR KR1020097015843A patent/KR20090089918A/ko not_active Application Discontinuation
- 2002-09-09 BR BR0212374-6A patent/BR0212374A/pt not_active IP Right Cessation
- 2002-09-09 KR KR1020047003458A patent/KR100925017B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2002-09-09 CN CN2007101013206A patent/CN101057968B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2002-09-09 IL IL16071302A patent/IL160713A0/xx unknown
- 2002-09-09 EP EP10186109A patent/EP2343082A1/en not_active Withdrawn
- 2002-09-09 EP EP02758573A patent/EP1427437B1/en not_active Revoked
- 2002-09-09 JP JP2003526432A patent/JP4980554B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2002-09-09 WO PCT/GB2002/004082 patent/WO2003022304A1/en active Application Filing
- 2002-09-09 AU AU2002324155A patent/AU2002324155B2/en not_active Ceased
- 2002-09-09 RU RU2004110726/15A patent/RU2351359C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2002-09-09 CA CA2459862A patent/CA2459862C/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-09-09 NZ NZ531609A patent/NZ531609A/en not_active IP Right Cessation
- 2002-09-09 HU HU0501116A patent/HUP0501116A3/hu unknown
- 2002-09-09 PL PL02367274A patent/PL367274A1/xx unknown
- 2002-09-09 CN CNB028172795A patent/CN1319594C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2002-09-09 DK DK02758573.6T patent/DK1427437T3/da active
- 2002-09-09 ES ES02758573T patent/ES2399741T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-09-09 MX MXPA04002142A patent/MXPA04002142A/es active IP Right Grant
- 2002-09-09 US US10/488,341 patent/US7666835B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2004
- 2004-03-03 IL IL160713A patent/IL160713A/en not_active IP Right Cessation
- 2004-03-04 ZA ZA200401804A patent/ZA200401804B/en unknown
- 2004-11-26 HK HK04109357.4A patent/HK1066471A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2009
- 2009-05-11 JP JP2009114118A patent/JP5792925B2/ja not_active Expired - Fee Related
-
2010
- 2010-01-29 US US12/696,493 patent/US20110034374A1/en not_active Abandoned
-
2013
- 2013-05-08 JP JP2013098484A patent/JP2013151562A/ja active Pending
-
2014
- 2014-06-03 US US14/294,950 patent/US20150024066A1/en not_active Abandoned
Patent Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1996014336A1 (fr) * | 1994-11-07 | 1996-05-17 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | Nouvelle oxyntomoduline |
Cited By (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2015027543A (ja) * | 2009-03-04 | 2015-02-12 | マンカインド コーポレイション | 改善された乾燥粉末薬物送達システム |
JP2015524427A (ja) * | 2012-07-25 | 2015-08-24 | ハンミ ファーマシューティカル カンパニー リミテッド | オキシントモジュリン誘導体を含む高脂血症の治療のための組成物 |
JP2018090595A (ja) * | 2012-07-25 | 2018-06-14 | ハンミ ファーマシューティカル カンパニー リミテッド | オキシントモジュリン誘導体を含む高脂血症の治療のための組成物 |
JP2019108394A (ja) * | 2012-07-25 | 2019-07-04 | ハンミ ファーマシューティカル カンパニー リミテッド | オキシントモジュリン誘導体を含む高脂血症の治療のための組成物 |
JP2021107403A (ja) * | 2012-07-25 | 2021-07-29 | ハンミ ファーマシューティカル カンパニー リミテッド | オキシントモジュリン誘導体を含む高脂血症の治療のための組成物 |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP4980554B2 (ja) | 過剰体重を防止または治療するためのオキシントモジュリン | |
JP5645339B2 (ja) | 摂食行動の修正 | |
AU2002324155A1 (en) | Oxyntomodulin for preventing or treating excess weight | |
JP5993147B2 (ja) | 糖尿病およびメタボリックシンドロームの治療 | |
JP2009280598A (ja) | 胃腸管上部の機能を強化する方法 | |
US20150197550A1 (en) | Therapeutic Uses of Dogfish Glucagon and Analogues Thereof |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20050908 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20050908 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20081111 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20090210 |
|
A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20090218 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20090310 |
|
A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20090317 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20090410 |
|
A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20090417 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20090511 |
|
A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20090630 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20091030 |
|
A911 | Transfer to examiner for re-examination before appeal (zenchi) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A911 Effective date: 20100126 |
|
A912 | Re-examination (zenchi) completed and case transferred to appeal board |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A912 Effective date: 20100219 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20111101 |
|
A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20111107 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20111202 |
|
A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20111207 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20111228 |
|
A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20120106 |
|
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20120419 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20150427 Year of fee payment: 3 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 4980554 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |