JP2004535452A - 肥満症の治療のためのアリールボロン酸 - Google Patents
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Abstract
構造式（I）：により表されるフェニルボロン酸化合物が開示される。Arは置換または非置換のアリール基である。ＺおよびZ'は独立して、-O-、-NH-または-S-である。Ｘは電子吸引基である。Ｒは、１つ以上のアミン、アンモニウム、エステル、チオエーテルまたはフェニレン結合基を任意に含む置換または非置換の直鎖ヒドロカルビル基であり、Ｙは-H、アミン、-[NH-(NH2)q]-NH2、ハロゲン、-CF3、チオール、アンモニウム、アルコール、-COOH、-SO3H、-OSO3HまたはＲの末端位に共有結合したホスホニウム基である。-[NH-(NH2)q]-NH2の各-NH-は任意にN-アルキル化またはN,N-ジアルキル化されており、-[NH-(NH2)q]-NH2の-NH2は、任意に、N-アルキル化、N,N-ジアルキル化またはN,N,N-トリアルキル化されている。ｑは２〜約10の整数であり、ｒは１〜約５の整数である。R1およびR1'は、独立して、-H、脂肪族基、置換脂肪族基、アリール基または置換アリール基、または一緒になって、アミン結合基-[N+(R1a)-]を任意に含むNH2C2-C5置換または非置換のアルキレン基である。構造式（I）の各R1は、好ましくは、-Hである。R1aは-H、アルキル、置換アルキル、フェニルまたは置換フェニルである。構造式（I）により表される化合物ならびに該化合物および薬学的に許容されうる担体または希釈剤を含む医薬組成物の有効量を投与することにより被験体の肥満症を処置する方法もまた開示される。
Description
【０００１】
発明の背景
ヒト肥満症は、合衆国における臨床的に太りすぎであるとみなされる約9700万人が有する健康問題であると認められる。種々の化学的アプローチが肥満症を処置するために使用されている。１つのかかるアプローチでは、リパーゼを阻害する薬物が肥満患者に投与される。リパーゼは、ジグリセリドおよびトリグリセリドをモノグリセリドおよび脂肪酸に分解する消化系における鍵となる酵素である。ジグリセリドおよびトリグリセリドは、高カロリー含量を有するが、リパーゼにより分解されるまで小腸により吸収されない。それゆえ、消化系内のリパーゼの阻害は、脂肪の吸収の減少を生じ、結果的にカロリー摂取を減少させる。XENICALは、肥満症を治療するために使用される市販のリパーゼインヒビターの一例である。
【０００２】
しかし、改善されたリパーゼインヒビターが依然として必要とされている。例えば、
リパーゼインヒビターの投与は、未消化のジグリセリドおよびトリグリセリドに由来する高い脂肪または油含量を有する糞便を生じる。糞便が高い脂肪または油含量を有する場合、糞便からの油の漏出は不快な副作用である。この状態は、「油状便」または「漏出性便」と呼ばれる。脂肪結合ポリマーは、リパーゼインヒビターと同時投与された場合、油と結合するか、または油を「安定化」し、それにより糞便から油の漏出を低減または排除することが米国出願第09/166,453号に報告された。リパーゼインヒビターおよび脂肪結合剤の両方である単一の化合物を開発することが望ましい。さらに、リパーゼインヒビターは、全身性の副作用を防止するために小腸による吸収が最小限であるべきである。他の望ましい特徴としては、製造の容易さおよび経済性が挙げられる。
【０００３】
発明の要旨
本発明は、有効なリパーゼインヒビターである新規アリールボロン酸およびその誘導体（実施例11および12）に関する。これらの化合物の多くは、ボロネートエステル、ボロネートチオエステルおよび／またはボロンアミド結合によってアルコールまたはジオール官能性を含む脂肪結合ポリマーに容易に付加される。これらの結合は、インビボで加水分解され、それにより胃腸管へのリパーゼインヒビターおよび脂肪結合ポリマーの送達を生じると考えられる。これらの発見に基づき、新規アリールボロン酸およびその誘導体、これらのアリールボロン酸および誘導体を含有する医薬組成物ならびに新規アリールボロン酸またはその誘導体で肥満症を処置する方法が本明細書中に開示される。
【０００４】
本発明の１つの態様は、構造式（I）：
【化１】
により表される化合物である。
【０００５】
ＺおよびZ'は、独立して、-O-、-NH-または-S-である。好ましくは、ＺおよびZ'は両方とも-O-である。
【０００６】
Arは、置換（例えば、モノ置換またはポリ置換）または非置換のアリール基である。
【０００７】
Ｘは、電子吸引基である。
【０００８】
Ｒは、１つ以上のアミン、アンモニウム、エーテル、チオエーテルまたはフェニレン結合基であり、ＹはＲの末端位に共有結合した-H、アミン、-[NH-(CH2)q]r-NH2、ハロゲン、-CF3、チオール、アンモニウム、アルコール、-COOH、-SO3H、-OSO3Hまたはホスホニウム基である。好ましくは、Ｙが-Hであり、Ｒが直鎖のヒドロカルビル基である場合、Ｒは１〜30炭素原子、好ましくは４〜30炭素原子（より好ましくは６〜30炭素原子、さらにより好ましくは８〜30炭素原子、さらにより好ましくは10〜30炭素原子）を有する。-[NH-(CH2)q]r-NH2の各-NH-は、任意にN-アルキル化またはN,N-ジアルキル化され、-[NH-(CH2)q]r-NH2の-NH2-は、任意にN-アルキル化、N,N-ジアルキル化またはN,N,N-トリアルキル化される。
【０００９】
R1およびR1'は、独立して、-H、脂肪族基、置換脂肪族基、アリール基または置換アリール基、または一緒になって、アミン結合基[-N+(R1a)-]を任意に含むC2-C5の置換または非置換のアルキレン基である。好ましくは、構造式（I）のR1およびR1'は両方とも-Hである。
【００１０】
R1aは、-H、アルキル、置換アルキル、フェニルまたは置換フェニルである。
【００１１】
ｑは２〜約10の整数であり、ｒは１〜約５の整数である。
【００１２】
本発明の別の態様は医薬組成物である。医薬組成物は、上記の化合物および薬学的に許容されうる担体または希釈剤を含有する。好ましくは、医薬組成物は、化合物の有効濃度を含む。
【００１３】
本発明の別の態様は、胃腸管から脂肪を除去する処置を必要とする患者（例えば、例えば、肥満症について被験体を処置する）の胃腸管からの脂肪の除去方法（または胃腸管における脂肪の取り込みの阻害）である。本発明は、被験体に上記化合物の有効量を投与することを含む。
【００１４】
本発明のアリールボロン酸およびアリールボロン酸誘導体は強力なリパーゼインヒビターである。従って、それらは、肥満症の処置に有効である。さらに、これらの化合物の多くは、脂肪結合ポリマーに付加されうる。これらのボロン官能基ポリマーはまた、肥満症を処置するために使用されうるが、リパーゼインヒビターで通常付随する「油状便」を引き起こさない利点を有する。従って、本明細書中に開示されるアリールボロン酸およびアリールボロン酸誘導体は、これらの改善されたポリマー薬物の前駆体である。
【００１５】
発明の詳細な説明
本発明は、アリールボロン酸およびアリールボロネートエステル（すなわち、ＺおよびZ'は両方とも-O-である）に関して以下に記載される。これらの記載は、対応するボロンアミドおよびボロネートチオエステル（thiester）（すなわち、ＺおよびZ'の一方または両方が-NH-または-S-である）
【００１６】
構造式（I）のArは、置換されているか、または置換されていない。Arは、ボロン酸基および-X-R-Y基に加えて少なくとも１つの置換基を含む場合、「置換されている」。適切な置換基はアリール基について以下に記載されるとおりである。
【００１７】
-X-は、電子吸引基である。本明細書中で使用される「電子吸引基」は、それが存在しない場合よりも存在する場合で低い電子密度を有するフェニル環を生じる置換基である。電子吸引基は、１より大きいHammetシグマ値を有する（例えば、C.Hansch,A. LeoおよびD.Hoeckman, "Exploring QSAR Hydrophobic, Electronic and StericConstants", American Chemical Society (1995), 217-32頁参照）。Ｘに関する適切な値の例としては、-CHZ-、-CZ2-、-COO-、-CON(R1b)-、-CO-または-SO2-が挙げられる。Ｚはハロゲンであり、R1bは-H、アルキルまたは置換アルキル（好ましくは-R-Y）である。本発明の化合物において、フェニル環Ａは、好ましくは、-X-に加えて、１つ以上の電子吸引基で置換される。適切な例としては、ハロゲン、-NO2および-CNが挙げられ；フッ素が好ましい例である。
【００１８】
「直鎖ハイドロカルビル基」は、アルキレン基、すなわち、-(CH2)x-、式中、ｘは正の整数（例えば、１〜約30）であり、好ましくは約６〜約30であり、より好ましくは約６〜約15である、である。「結合基(linkinggroup)」は、直鎖ヒドロカルビルのメチレンを置換する官能基をいう。適切な結合基の例としては、アルケン、アルキン、フェニレン、エーテル(-O-)、チオエーテル(-S-)、アミン[-N+(Ra)]-またはアンモニウム[-N+(RaRb)-]が挙げられる。RaおよびRbは、独立して、-H、アルキル、置換アルキル、フェニル、置換フェニル、またはそれらが結合する窒素原子とともに、非芳香族、窒素含有複素環である。好ましくは、RaおよびRbはＨではない。より好ましくは、RaおよびRbは両方ともアルキル基であり、さらにより好ましくは、両方ともメチルである。RaおよびRbは同一であっても異なっていてもよいが、好ましくは同一である。
【００１９】
用語「末端位」または「末端」は、Arから最も遠い直鎖ヒドロカルビル基のメチレン炭素をいう。直鎖ヒドロカルビル基の末端位の置換基は、本明細書中では「末端置換基」と呼ばれる。上記のように、本発明の化合物の多数は、Ｒにより表されるヒドロカルビル基の末端置換基として、アミン(-NRcRd)またはアンモニウム（-N+RcRdRe）基を有する。アンモニウム基中のRc、RdおよびReは、独立して、-H、アルキル、置換アルキル、フェニル、置換フェニル、またはそれらが結合する窒素原子とともに、窒素含有、非芳香族複素環基である。好ましくは、Rc、RdおよびReは-Hではない。より好ましくは、Rc、RdおよびReは、全てアルキル基（すなわち、トリアルキルアンモニウム基）であり、さらにより好ましくは、全てメチル（すなわち、トリメチルアンモニウム基）である。Rc、RdおよびReは同一であっても異なっていてもよいが、好ましくは全て同一である。
【００２０】
１つの例では、Ｙは、YHが、スペルミン、スペルミジン、1,2-ジアミノエタン、1,3-ジアミノプロパンまたは1,4-ジアミノブタン等の低分子ポリアミン(H-[NH-(CH2)q]r-NH2)であるように選択される。任意に、１つ以上の二級アミンは、N-アルキル化またはN,N-ジアルキル化されうる；一級アミンは任意にN-アルキル化、N,N-ジアルキル化またはN,N,N-トリアルキル化される。
【００２１】
「置換ヒドロカルビル基」は、末端以外の１つ以上の位置で結合した１つ以上の置換基を有する。適切な置換基は、リパーゼ阻害活性またはポリマーの脂肪結合能を有意には低下させない（例えば、約２倍以上はいずれの活性をも低下させない）ものである。適切な置換基の例としては、C1〜C3直鎖または分枝のアルキル、C1〜C3直鎖または分枝のハロアルキル、-OH、ハロゲン（-Br、-Cl、-Iおよび-F）、-O（C1〜C3直鎖または分枝のアルキル）または-O（C1〜C3直鎖または分枝のハロアルキル）が挙げられる。
【００２２】
好ましい態様では、本発明の化合物は構造式(II)：
【化２】
により表される。
【００２３】
フェニル環Ａは置換されているか、または置換されてない。Arは、フェニル環Ａがボロネートエステル基および-X-R-Y基に加えて少なくとも１つの置換基を含む場合、Arおよびフェニル環Ａは「置換」されている。適切な置換基は、アリール基について下記に記載されるとおりである。
【００２４】
構造式（II）のＲ、R1、R'1、ＸおよびＹは、構造式（I）について記載されるとおりである。好ましくは、-Y-R-X-は-B(OR1)(OR'1)に対してパラである。
【００２５】
より好ましい態様では、本発明の化合物は、構造式（III）：
【化３】
により表される。
【００２６】
構造式（III）のフェニル環Ａ、ＲおよびＹは構造式（II）について上記されたとおりである。フェニル環Ａは、好ましくは、０、１つ以上のR2により表される選択された電子吸引基で置換される。
【００２７】
構造式（II）および（III）のＲは、任意に１つ以上のエーテル、チオエーテル、フェニレン、アミン、またはアンモニウム結合基を含む置換または非置換の直鎖ヒドロカルビル基である。構造式（II）および（III）のＲについて好ましい結合基はエーテルまたはチオエーテルである。あるいは、構造式（II）および（III）のＲは、-CH2-O[(CH2)pO]m-(CH2)p-または-CH2-S[-(CH2)pO]m-(CH2)p-であり；ｐは２または３であり、ｍは１〜８の整数である。
【００２８】
構造式（II）および（III）のＹは、Ｒの末端位に共有結合したアミンまたはアンモニウム基、より好ましくは、Ｒの末端位に結合したトリアルキルアンモニウム基、さらにより好ましくは、Ｒの末端位に結合したトリメチルアンモニウムである。
【００２９】
さらに好ましい態様では、本発明の化合物は、構造式（IV）および（Ｖ）：
【化４】
により表される。
【００３０】
構造式（IV）および（Ｖ）のフェニル環Ａは構造式（II）〜（III）について記載されたとおりである。
【００３１】
構造式（IV）および（Ｖ）のＹは、トリアルキルアンモニウム基である。
【００３２】
ｎは約６〜約30の整数であり、好ましくは約６〜約15である。
【００３３】
好ましくは、構造式（IV）および（Ｖ）において、Ｙはトリメチルアンモニウムであり、フェニル環Ａは１つまたは２つのフッ素基で置換されており、ｎは上記のとおりである。フェニル環Ａに関する適切な置換パターンとしては、3-フルオロおよび2,5-ジフルオロが挙げられ、ここでホウ素に結合した炭素は炭素１と見なされる。
【００３４】
構造式（III）〜（Ｖ）により表されるボロン酸のボロネートエステルもまた本発明に含まれる。ボロネートエステルは、構造式（I）および（II）に記載される、ボロン酸水素原子の一方または両方をR1で置換することにより得られる。ボロネートエステルは胃腸管において加水分解されて、ボロン酸が形成され、これは次いでリパーゼインヒビターとして作用すると考えられる。
【００３５】
前のパラグラフに記載されるボロネートエステルに対応するボロンアミドまたはボロネートチオエステルもまた本発明に含まれる。ボロンアミドまたはボロネートエイトエステルは、両方のボロネートエステル酸素原子を-S-または-NH-で独立して置換されることにより得られる。
【００３６】
本明細書中で使用される場合、脂肪族基は、完全に飽和しているか、または不飽和の１つ以上の単位を含む直鎖、分岐鎖または環状のC1〜C30（好ましくはC1〜C15）炭化水素を含む。好ましい脂肪族基は、完全に飽和された、非環状、すなわち、直鎖または分枝アルキル基もしくはアルキレン基である。脂肪基の適切な置換基は、ポリマーのリパーゼ阻害活性または脂肪結合活性を有意には低下させないもの、例えば、約２倍以上はいずれの活性も低下させないものである。例としては、-OH、ハロゲン（-Br、-Cl、-Iおよび-F）、-O(R')、-O-CO-(R')、-CN、-NO2、-COOH、=O、-NH2、-NH(R')、-N(R')2、-COO(R')、-CONH2、-CONH(R')、-CON(R')2、-SHおよび-S(R')が挙げられる。各R'は、独立してアルキル基またはアリール基である。置換脂肪族基は、１つより多くの置換基を有しうる。
【００３７】
アリール基としては、フェニルおよびナフチル等の炭素環式芳香族基、イミダゾリル、チエニル、フラニル、ピリジル、ピリミジ、ピラニル、ピラゾリル、ピラジニル、チアゾール、オキサゾリル等のヘテロアリール基、および炭素環式芳香族環またはヘテロアリール環が１つ以上の他のヘテロアリール環に融合されている融合多環式芳香族環系（例えば、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、インドリル、キノリニル、ベンゾチアゾール、ベンゾオキサゾール、ベンズイミダゾールおよびキノリニル）が挙げられる。アリール基の適切な置換基は、ポリマーのリパーゼ阻害能力または脂肪結合能力を有意には低下させないもの、例えば、約２倍以上はいずれの活性も低下させないものである。例としては、アルキル、ハロゲン化アルキル、-OH、ハロゲン（-Br、-Cl、-Iおよび-F）、-O'(R')、-O-CO-(R')、-CN、-NO2、-COOH、-NH2、-NH(R')、-N(R')2、-COO(R')、-CONH2、-CONH(R')、-CON(R')2、-SHおよび-S(R')が挙げられる。各R'は、独立して、アルキル基またはアリール基である。置換アリール基は１つ以上の置換基を有しうる。
【００３８】
非芳香族窒素含有複素環は、少なくとも１つの窒素原子、および任意に１つ以上の他のヘテロ原子、例えば、環の酸素または硫黄を含む非芳香族炭素環である。前記環は、５、６、７または８員環でありうる。例としては、モルホリノ、チオモルホリノ、ピロリジニル、ピペラジニルおよびピペリジニルが挙げられる。
【００３９】
開示される化合物の薬学的に許容されうる塩もまた本発明に含まれる。例えば、酸官能基がアニオン性、または共役塩基に存在する酸官能基を有する化合物は、カチオンと組み合わせて形成される。適切なカチオンとしては、ナトリウムおよびカリウムイオンなどのアルカリ土類金属イオン、カルシウムおよびマグネシウムイオンなどのアルカリ土類イオン、ならびに非置換および置換（１級、２級、３級および４級）のアンモニウムイオンが挙げられる。アミン等の塩基性基を有するポリマーはまた、塩素、臭素、酢酸塩、ギ酸塩、クエン酸塩、アスコルビン酸塩、硫酸塩またはリン酸塩等の薬学的に許容されうる対アニオンでプロトン化されうる。同様に、アンモニウム基は、薬学的に許容されうる対アニオンを含む。ボロン酸基は、水酸化ナトリウムもしくは水酸化カリウム、アルコキシドまたはカルボン酸塩等のアニオンと反応し、-B-(OH)3Na+、-B-(OH)3K+、-B-(OH)2(OCH3)Na+、-B-(OH)2(OCH3)K+、-B-(OH)2(OCOCH3)Na+、-B-(OH)2(OCOCH3)K+等のような塩が形成されうる。
【００４０】
「被験体」は、好ましくは、ヒトなどの哺乳動物であるが、肥満の処置を必要とする、コンパニオン動物（例えば、イヌ、ネコなど）、家畜動物（例えば、ウシ、ヒツジ、ブタ、ウマなど）または実験用動物（例えば、ラット、マウス、モルモットなど）でもあり得る。
【００４１】
本発明の化合物は、被験体において減量を促進すための医薬として好適である。なぜなら、これらは、胃腸管においてリパーゼに結合するからである。そのため、これらは、消化中に胃腸管に達するのに適した様式で投与される。したがって、これらは、好ましくは、食事の約１時間前から食後約１時間後までに経口投与される。経直腸、経鼻、経肺および局所投与を含む、投与の別の様式も可能である。
【００４２】
本発明の化合物は、胃腸管における脂肪の取り込みを阻害するため（または胃腸管からの脂肪の除去を促進するため）に投与される。したがって、これらはまた、１つ以上の以下の症状：肥満、II型（インスリン非依存性）糖尿病、グルコース寛容減損、高血圧症、環状動脈血栓症、心臓発作、脂質症候群、高血糖症、高トリグリセリド血症、高脂血症、睡眠時無呼吸、裂孔ヘルニア、逆流性食道炎、変形性関節炎、通風、体重増加に関連する癌、胆石、腎臓結石、肺高血圧症、不妊、心臓血管疾患、正常体重超過、および正常脂質レベル超過の処置において；または被験体が血小板粘着性の低下、妊娠後の体重減少、脂質レベルの低下、尿酸レベルの低下またはシュウ酸レベルの低下から恩恵を被る場合に有利に使用されうる。これらの症状の１つ以上を有する患者は、胃腸管からの脂肪の吸収を阻害する薬剤で「処置を必要とする」と言われる。
【００４３】
前記化合物は、肥満症の処置のための医薬組成物の一部として許容される薬学的担体と組み合わせて被験体に投与されうる。製剤は、選択される投与の経路に従って変化するが、典型的には、経口投与のためにはカプセル、錠剤または粉体である。溶液およびエマルジョンも可能である。適切な医薬的担体は、前記化合物と相互作用しない不活性成分を含みうる。Remington's Pharmaceutical Sciences, Mark Publishing Company,Easton, PAに記載されるもの等の標準的な製剤化技術が使用され得る。組成物をカプセル化するための方法（固いゼラチンまたはシクロデキストランの被覆等）は当該分野で公知である（Bakerら、"ControlledRelease of Biological Active Agents", John Wiley and Sons, 1986）。
【００４４】
「有効量」は、被験体が肥満症についてアリールボロン酸薬物で処置される期間にわたり、かかる処置の非存在下での相当する時間と比べて、減量の増大を生じる化合物の量である。典型的な用量は、約５ミリグラム／日〜約１０グラム／日、好ましくは約５ミリグラム／日〜約５グラム／日の範囲である。前記化合物は、単独で、または前記化合物、許容されうる担体もしくは希釈剤および、任意に１つ以上のさらなる薬物、典型的には減量のために使用される１つ以上のさらなる薬物（例えば、XENICALまたはMERIDIA）を含有する医薬組成物で投与されうる。被験体に投与される薬物の正確な量は、個体に基づいて決定され、少なくとも部分的に、一般健康状態、年齢、性別、体重および薬物に対する耐容性、被験体の肥満度および目標とする体重減量、などの被験体の個々の特徴に依存する。
【００４５】
「有効濃度」は、単位投与形態に分割された場合に、化合物の有効量を提供する医薬組成物に存在する化合物の濃度である。
【００４６】
本発明のアリールボロン酸はまた、ボロネートエステルを形成するように、遊離アルコールまたはジオール基を有する薬学的に許容されうるポリマーと反応し、ポリマー薬剤として投与されうる。ボロネートエステル結合を形成するための反応は、当該分野で周知であり、適切な溶媒（例えば、アルコール、トルエン、塩化メチレン、テトラヒドロフラン(THF)またはジメチルスルフォキシド(DMSO)）中でボロン酸およびジオールを還流することを含む。あるいは、アリールボロン酸は、D.H.KinderおよびM.M. Ames, Journal of Organic Chemistry 52:2452 (1987)およびD.S. MattesonおよびR.Ray,Journal of American Chemical Society 102:7590 (1980)（これらの文献の全教示は参照により本明細書に援用される）に記載されるように、エステル交換反応により遊離アルコールまたはジオール基を有するポリマーになりうる。
【００４７】
これらのポリマー薬物のボロネートエステルは、胃腸管において加水分解され、アリールボロン酸を放出すると考えられ、これは、リパーゼ酵素を阻害するように作用しうる。好ましくは、ポリマーは脂肪結合ポリマーである。アリールボロン酸を放出するためのアリールボロネートエステルの加水分解後、脂肪結合ポリマーは、放出されたアリールボロン酸によるリパーゼ酵素の阻害の結果として消化されないままであるジグリセリドおよびトリグリセリドを吸着するために利用可能である。それにより、「油状便」の好ましくない副作用は、これらのポリマー薬物の使用により最小化されるか、または排除される。「脂肪結合ポリマー」は、脂肪を吸収するか、結合するかまたは会合し、それにより胃腸管における脂肪の消化、加水分解、または吸収を阻害（部分的または完全に）し、および／または消化の前に身体からの脂肪の除去を促進する。脂肪結合ポリマーは、一般に、１つ以上の脂肪結合領域を含む。「脂肪結合領域」は、正に荷電した領域、任意に、疎水性領域、または正に荷電し、かつ疎水性である領域を含む。脂肪結合領域は、その領域が胃腸管に存在する条件下で正の電荷を有する四級アミン等のイオン性基またはアミンの窒素等の原子を含む場合、正の電荷を有する。脂肪結合ポリマーへのアリールボロン酸リパーゼインヒビターの付着および抗肥満薬物としてのこれらのポリマーの使用は、同時係属中の2001年６月29日に出願された"Aryl Boronate Functionalized Polymers forTreating Obesity,"のタイトルの米国仮出願第60/302,221号および2002年２月22日に出願された"ArylBoronate Functionalized Polymers for Treating Obesity"のタイトルの米国仮出願第60/359,473号に記載されている。これらの出願の全体の教示は参考として本明細書中に援用される。
【００４８】
代表的なフェニルボロン酸化合物の調製は、実施例１〜10に記載されており、図１〜３に模式的に示されている。当業者は、適切な出発物質を選択し、必要である場合には日常の実験を越えずに、反応条件を改良するために、種々の出発物質を用いてこれらの反応を行った場合、所望のアリールボロン酸を得ることとができる。例えば、図２の4-ブロモアセトフェノン（化合物７）は、臭素またはヨウ素およびアセチルで置換された任意の適切なアリール化合物で置換されうる。例えば、2-アセチル-5-ブロモチオフェンは、AldrichChemical Co., Milwaukee, WIから市販されている。アリールボロン酸のヒドロカルビル基の長さは1,ω-アルカンチオアルコールの長さに従って変化しうる。
【００４９】
実施例に記載される方法に従って調製された本発明の代表的なボロン酸は図４に示される。
【００５０】
本発明は、何ら限定を意図しない以下の実施例によりさらに説明される。
【実施例】
【００５１】
実施例１ − ４−（１４’−トリメチルアンモニウム−３’−チア−ケトテトラデシル）−３−フルオロフェニルボロン酸塩化物（６）
化合物（６）の合成を図１に概略的に示す。手順を以下に詳細に記載する。
【００５２】
工程１． ４−アセチル−３−フルオロフェニルボロン酸（１）の合成
オーブン乾燥した３リットル容３ツ口丸底フラスコ（窒素導入管、滴下漏斗およびオーバーヘッドスターラーを備える）に５０グラム（０．２５モル）の臭素化４−シアノ−３−フルオロフェニルを入れた。無水テトラヒドロフラン（２００ミリリットル）をフラスコに添加すると、透明な溶液となった。氷浴を用いて溶液を０℃に冷却した。この温度で、１２５ミリリットルの３．０Ｍ ＣＨ３ＭｇＢｒエーテル溶液（１．５当量、０．３７５モル）を、滴下漏斗を用いてゆっくりと反応フラスコに添加した。反応混合物をゆっくりと室温まで昇温させ、４８時間攪拌した。薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）により出発物質が消費されたことが示された。４８時間後、イソプロパノール／ドライアイス浴を用いて反応を−７８℃まで冷却した。−７８℃では、攪拌を継続しながら、ブチルリチウムの１０．０Ｍヘキサン溶液（２．０当量、０．５モル）５０ミリリットルを反応混合物に添加した。さらに４００ミリリットルのＴＨＦを添加して確実に反応混合物を均一にし、充分に攪拌した。反応混合物を−７８℃で３時間攪拌した。この反応混合物に、滴下漏斗を用いて１７０ミリリットルのトリメチルボレート（６．０当量、１．５モル）をゆっくりと添加し、温度を−７８℃に維持した。攪拌しながら、一晩、反応混合物を室温まで昇温させた。反応の進行をＴＬＣによりモニターした。反応混合物を０℃まで（氷浴を用いて）冷却した後、内容物を５リットル容ビーカーに移した。フラスコを１００ミリリットルのメタノールでリンスし、洗浄液を反応混合物と合わせた。反応混合物に５００ミリリットルの１Ｎ ＨＣｌをゆっくりと添加した。続いて、濃ＨＣｌの添加により、混合物のｐＨを４にした。反応混合物を３時間攪拌した。有機溶媒を回転式エバポレーターにて除去した。濃縮された水性内容物をエーテル（２５０ミリリットル×６）で抽出した。合わせた有機層をブライン溶液で（２００ミリリットル×２）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。濾過後、エーテルを回転式エバポレーターにて除去した。残渣を熱水で再結晶させ、オフホワイト固形物を得た。収量：２２グラム（５０％）。
【００５３】
工程２． ４−（２’−ブロモアセチル）−３−フルオロフェニルボロン酸（２）の合成
オーブン乾燥した５００ミリリットル容３ツ口丸底フラスコに、窒素雰囲気下で、５グラム（２７．４ミリモル）の４−アセチル−３−フルオロフェニルボロン酸および２５ミリリットルのメタノールを入れた。氷浴を用いて溶液を０℃に冷却した。この溶液に０．２ミリリットル（０．５５当量）の氷酢酸を添加した。１００ミリリットル容の三角フラスコに、４ミリリットルの低温メタノールにヨウ素元素を溶解したもの１．２７ミリリットル（３．９５グラム、２４ミリモル、０．９当量）を入れた。このヨウ素溶液を、滴下漏斗を用いて上述の溶液に０℃で添加した。Ｂｒ２を添加すると、溶液はゆっくりと淡橙色に変化し、滴下の終了時、最終的に濃橙色になった。約５〜６時間後、反応の進行をＮＭＲによりモニターした。溶液を０℃に冷却した後、反応の進行に応じてさらに１０〜２０モル％のヨウ素を添加した。全反応時間は約２４時間であった。
【００５４】
反応の終了後、回転式エバポレーターを用いて溶媒を除去した。残渣を２００ミリリットルの酢酸エチルに溶解した。これを脱イオン水（５０ミリリットル×３）およびブライン（５０ミリリットル×２）で洗浄した。有機層を回収し、無水硫酸ナトリウムで１時間乾燥した。溶液を濾過し、回転式エバポレーターを用いて溶媒を除去した。残渣を高温酢酸エチルで再結晶させた。収量＝７グラム（９７％）。
【００５５】
工程３． ４−（１４’−ヒドロキシ−３’−チア−１’−ケトテトラデシル）−３−フルオロフェニルボロン酸（３）の合成
オーブン乾燥した５００ミリリットル容３ツ口丸底フラスコに、５グラム（１９．１５ミリモル）の４−（２’−ブロモアセチル）−３−フルオロフェニルボロン酸（２）および５０ミリリットルの無水ＴＨＦを入れた。溶液にＮ２を少なくとも３０分間吹き付けた(flash)。この溶液に３．９グラム（１９．１５ミリモル、１当量）の１１−メルカプトウンデカノールを添加した。Ｎ２下で攪拌しながら、６．６２ミリリットル（３８．３ミリモル、２当量）のジイソプロピルエチルアミンをゆっくりと添加した。反応混合物を、窒素雰囲気下、２４時間室温で攪拌した。（１Ｎ ＨＣｌでアリコートを洗浄した後）反応の進行をＴＬＣおよびＮＭＲによりモニターした。反応が完了していない場合は、さらに（所望により）１１−メルカプトウンデカノールを添加し、さらに２４時間反応を進行させた。反応の終了後、溶媒をエバポレートした。残渣を２００ミリリットルの酢酸エチルに溶解し、水（５０ミリリットル×３）および１Ｎ ＨＣｌ（５０ミリリットル×３）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで１時間乾燥した。濾過後、溶媒を回転式エバポレーターにより除去した。残渣を高温酢酸エチルで再結晶させた。収量：５グラム（７２％）。
【００５６】
工程４． ネオペンチルグリコール保護４−（１４’−ヒドロキシ−３’−チア−１’−ケトテトラデシル）−３−フルオロフェニルボロン酸（４）の合成
オーブン乾燥した５００ミリリットル容３ツ口丸底フラスコに、上記のようにして調製した３を５グラム（１５ミリモル）入れた。１００ミリリットルの無水ジクロロメタンを添加し、分散液を作製した。攪拌しながら、この分散液に１．４２グラム（１３．６５ミリモル、１．０５当量）のネオペンチルグリコールを添加した。数分後、透明な溶液を得た。攪拌反応混合物を加熱還流した。冷却器および共沸脱水装置を用いてジクロロメタン−水共沸混合物を除去した。加熱を約３時間継続した。
【００５７】
還流の終了時、反応混合物を室温まで冷却し、回転式エバポレーターを用いて溶媒を除去した。無水トルエン（５０ミリリットル）を残渣に添加し、回転式エバポレーターを用いてトルエンを除去した。このトルエン処理プロセスをもう１度繰り返した。残渣を５ミリリットルのジクロロメタンに溶解し、この溶液にヘキサンを（攪拌しながら）、曇りが生じるまで（約１５０ミリリットル）添加した。再結晶化のため、溶液をフリーザー内で維持した。数時間後、生成物が結晶化し、濾過により単離した。収量＝５．１３グラム（８７％）。
【００５８】
工程５． ネオペンチルグリコール保護４−（１４’−ブロモ−３’−チア−１’−ケトテトラデシル）−３−フルオロフェニルボロン酸（５）の合成
反応をＮ２雰囲気下で行なった。
オーブン乾燥した５００ミリリットル容３ツ口丸底フラスコに、窒素雰囲気下で、５．１３グラム（１１．３３ミリモル）のネオペンチルグリコール保護４−（１４’−ヒドロキシ−３’−チア−１’−ケトテトラデシル）−３−フルオロフェニルボロン酸（４）および５０ミリリットルの無水ジクロロメタンを添加した。この溶液に７．５２グラム（２２．６７ミリモル、２当量）の四臭化炭素を添加した。得られた溶液を、氷浴を用いて０℃で攪拌した。１０ミリリットルの無水ジクロロメタンに５．９５グラム（２２．６７ミリモル、２当量）のトリフェニルホスフィンを溶解した溶液を、滴下漏斗を用いてゆっくりと反応混合物に添加した。反応混合物を０℃で攪拌し、室温までゆっくりと昇温させた。全反応時間は約２４時間であった。反応の終了後、２０ミリリットルのメタノールを反応混合物に添加した。１時間攪拌後、回転式エバポレーターにより溶媒を除去した。残渣を２００ミリリットルのジエチルエーテルで処理し、３０分間攪拌した。混合物を濾過し、溶媒を減圧下で除去した。残渣を、上記のようにしてさらにエーテル処理し、溶媒を除去した。溶媒系としてヘキサン／酢酸エチル（９８／２）を用い、得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィーに供した。溶媒の除去後、生成物をオフホワイト固体として単離した。収量＝４．３グラム（７４％）。
【００５９】
工程６． ４−（１４’−トリメチルアンモニウム−３’−チア−１’−ケトテトラデシル）−３−フルオロフェニルボロン酸（６）の合成
１００ミリリットル容丸底フラスコに、４．３グラム（８．３ミリモル）のボロン酸誘導体（５）および４０ミリリットルのエタノールを添加した。この溶液に４０ミリリットルのトリメチルアミン水溶液（４０％、アルドリッチ）を添加した。反応混合物を７０℃で２４時間攪拌した。室温まで冷却後、回転式エバポレーターによりエタノールを除去した。残留した水溶液を０℃まで冷却し、１８０ミリリットルの１Ｎ ＨＣｌをゆっくりと攪拌溶液に添加した。沈殿が生じた場合、透明な溶液が形成されるまで、いくらかのメタノールを添加した。５時間攪拌した後、溶液（混濁）をクロロホルム（３×２００ミリリットル）で抽出した。有機層を回収し、硫酸ナトリウムで乾燥した。クロロホルムをエバポレートし、残渣をメタノール（２０ミリリットル）に溶解した。塩化ナトリウム溶液（１０％ ｗ／ｗ、２００ミリリットル）をメタノール溶液に添加し、１時間攪拌した。この時点で、回転式エバポレーターを用いて有機溶媒を除去し、クロロホルム（３×２００ミリリットル）で水溶液から化合物を抽出した。有機層を回収し、硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、回転式エバポレーターを用いて溶媒を除去し、残渣を６００ミリリットルエーテルに添加し、混合物を３時間フリーザー内で維持した。溶媒をデカントして生成物を単離した。収量＝２グラム。
【００６０】
実施例２ − ２，５−ジフルオロ−４−（１４’−ヒドロキシ−３’−チア−１’−ケトテトラデシル）フェニルボロン酸（１１）の合成
化合物（１１）の合成を図２に概略的に示す。手順を以下に詳細に記載する。
【００６１】
工程１ − ４−ブロモ−２，５−ジフルオロアセトフェノン（７）の合成
窒素で覆い、濃縮器を備えた乾燥丸底フラスコ内で、無水塩化アルミニウム（５グラム、３７．５ミリモル、２．４当量）を、１−ブロモ−２，５−ジフルオロベンゼンと混合した。混合物を６０℃まで加熱し、塩化アセチル（１．７ミリリットル、２３．３ミリモル、１．５当量）をシリンジで添加した。黄色湿潤固体は、次いで朱色溶液に変わり、これを９０℃で１時間加熱した。反応混合物を３８グラムの氷の上に注ぎ、ＨＣｌ（３ミリリットル、３７％濃度）を添加し、混合物をエーテルで抽出した。粗製物質を硫酸マグネシウムで乾燥し、エバポレートした。粗製物質をカラムクロマトグラフィーにより精製するか、または蒸留した。生成物（１．２グラム、３１％）を黄色油として得た。
【００６２】
工程２ − ネオペンチルグリコール保護４−アセチル−２，５−ジフルオロフルオロフェニルボロン酸（８）の合成
ジクロロ［（１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセネ）］パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加物（１．７グラム、２．３ミリモル、５モル％）を、４−ブロモ−２，５ジフルオロアセトフェノン（７）（１０．５グラム、４６．３８ミリモル、１当量）、ビス（ネオペンチルグリコラト）ジボロン（１２．５７グラム、５５．６５ミリモル、１．２当量）および酢酸カリウム（１３．６６グラム、１３９．１３ミリモル、３当量）を無水ＤＭＳＯ（１００ミリリットル）に懸濁した液に添加した。懸濁液を窒素下で１時間８０℃まで加熱した（J. Org. Chem. 60:7508 (1995)）。１時間後、ＴＬＣは、出発物質の完全な変換を示し、反応混合物を室温まで冷却し、トルエンで抽出し、水で３回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。フラッシュカラムクロマトグラフィーを用いて粗生成物を精製した（４．２グラム、３２％）。
【００６３】
工程３ − ネオペンチルグリコール保護４−（２’−ブロモアセチル）−２，５−ジフルオロフェニルボロン酸（９）の合成
ボロネートエステル（８）（４．１グラム、１４．９３ミリモル、１当量）を塩化メチレン（５０ミリリットル）に溶解し、−１０℃に冷却した。酢酸（０．８２ミリリットル、１４．３２ミリモル、１当量）の後、臭素（０．７ミリリットル、１３．４ミリモル、０．９当量）を添加し、反応物を室温まで昇温させた。２時間攪拌した後、反応混合物を塩化メチレンでさらに希釈し、水で１回ブラインで１回洗浄した。粗生成物を硫酸マグネシウムで乾燥し、エバポレートし、さらに精製せずに次の工程で使用した。
【００６４】
工程４ − ネオペンチルグリコール保護２，５−ジフルオロ−４−（１４’−ヒドロキシ−３’−チア−１’−ケトテトラデシル）フェニルボロン酸（１０）の合成
粗化合物（９）（１４．９３ミリモル）を無水メタノール（５０ミリリットル）に溶解し、溶液中で窒素ガスを２０分間起泡させ、混合物を脱気した。１１−メルカプトウンデカノール（３．１グラム、１４．９３ミリモル、１当量）を反応物に添加し、溶液を窒素下で５分間攪拌した後、無水ジイソプロピルアミン（５．２ミリリットル、２９．９ミリモル、２当量）を添加した。反応物を一晩窒素下で攪拌し、反応混合物をエバポレートして乾燥し、酢酸エチル（１００ミリリットル）中ＴＨＦ１０％混合物を再溶解することにより粗生成物を調製した。次いで、この有機層を２００ミリリットルの水で洗浄し、水層を分離し、同じＴＨＦ／酢酸エチル混合物の新しい画分（各１００ミリリットル）で３回洗浄した。粗製有機層を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥し、エバポレートした。フラッシュカラムクロマトグラフィーを用いて粗生成物を精製し、オフホワイト固体を得た（３．５グラム、５０％）。
【００６５】
工程５ − ２，５−ジフルオロ−４−（１４’−ヒドロキシ−３’−チア−１’−ケトテトラデシル）フェニルボロン酸（１１）の合成
化合物（１１）を得るための化合物（１０）のネオペンチル基の脱保護を、化合物（１０）をメタノールに溶解し、ＨＣｌを数滴添加することにより行なった。約１時間撹拌した後、粗生成物を回転式エバポレーターにて濃縮し、最終化合物を高温酢酸エチルで再結晶した。
実施例３ − ２，５−ジフルオロ−４−（１３’−トリメチルアンモニウム−３’−チア−１’−ケトトリデシル）フェニル（ネオペンチルグリコラト）ホウ素塩化物（１４）の合成
化合物（１４）の合成を図３に概略的に示す。手順を以下に詳細に記載する。
【００６６】
工程１ − 臭化１０−ブロモデシルトリメチルアンモニウムの合成
１，１０−ジブロモデカン（２０グラム、６６．７ミリモル）およびＴＨＦ（１００ミリリットル）を５００ｍＬ容３ツ口フラスコに入れた。氷水浴にて溶液を０℃に冷却した。トリメチルアミンガスを約１５分間ゆっくりと起泡させることにより、無水トリメチルアミン（３グラム、５０．８ミリモル）を混合物に添加した。次いで、反応混合物を室温まで昇温させ、室温で一晩撹拌した。固形物質を濾過し、ＴＨＦ（５×３０ミリリットル）で洗浄した。一晩真空乾燥させた後、１２．５グラム（３４．８２ミリモル、使用したアミンの６９％）の生成物を白色個体として得た。
【００６７】
工程２ − 臭化１０−メルカプトデシルトリメチルアンモニウムの合成
５０ｍＬのメタノールに加えた臭化１０−ブロモデシルトリメチルアンモニウム（１０グラム、２７．９ミリモル）を２５０ミリリットル容３ツ口フラスコに入れた。３０分間窒素を起泡させることにより混合物を激しく脱気した。チオ酢酸カリウム（３．８グラム、３３．５ミリモル、１．２当量）を反応混合物に添加した。混合物を５０℃にて１２時間窒素下で加熱した。反応混合物を氷水欲で０℃まで冷却し、脱気した水酸化ナトリウム（５０％、２．７グラム、３３．５ミリモル、１．２当量）を添加し、混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を０℃まで冷却し、ｐＨが２になるまで脱気した濃塩酸を滴加した。脱気したメタノール（１００ミリリットル）を反応混合物に添加した後、４０グラムの硫酸マグネシウムを添加した。硫酸マグネシウムを濾別し、メタノールで洗浄した。メタノール溶液を約２０ミリリットルまで濃縮し、エーテル（３００ミリリットル）を混合物に添加した。フラスコを密封し、フリーザー内に入れた。生成物を白色固体の結晶として得た。生成物を濾過し、エーテルで洗浄し、真空乾燥した。生成物（７．５グラム、２４．０ミリモル、８６％）を白色吸湿性(hydroscopic)固体として得た。
【００６８】
工程３ − ２，５−ジフルオロ−４−（１３’−トリメチルアンモニウム−３’−チア−１’−ケトトリデシル）フルオロフェニルボロン酸臭化物
４−（２’−ブロモアセチル）−２，５−ジフルオロフェニル（ネオペンチルグリコラト）ホウ素（化合物９）（１ミリモル）を無水メタノール（１０ミリリットル）に溶解し、溶液内で窒素ガスを２０分間起泡させて混合物を脱気した。臭化１０−メルカプトデシルトリメチルアンモニウム（０．１９グラム、０．８ミリモル、０．８当量）を反応物に添加し、溶液を窒素下で５分間撹拌した後、無水ジイソプロピルアミン（０．１４ミリリットル、１ミリモル、１当量）を添加した。反応物を窒素下で一晩撹拌し、回転式エバポレーターにで濃縮した後、調製用逆相ＰＬＣにより精製した。
【００６９】
実施例４ − ４−（１４’−トリメチルアンモニウム−３’−チア−１’−ケトテトラデシル）フェニルボロン酸塩化物の合成
【００７０】
【化５】
【００７１】
工程１．４−（２’−ブロモアセチル）フェニルボロン酸の合成
オーブン乾燥した２リットル容３ツ口丸底フラスコに４−アセチル−フェニルボロン酸（５０グラム、０．１５２モル）を入れた。撹拌しながら、１７５ｍｌのＴＨＦを反応混合物に添加した後、７００ｍｌのクロロホルムを添加した。得られた溶液に５ｍｌの氷酢酸を添加した。ヨウ素のクロロホルム溶液（７ｍｌのヨウ素を３０ｍｌのクロロホルムに溶解することにより調製）を約５℃でゆっくりと反応混合物に添加した。ヨウ素の添加終了後、反応混合物を室温まで昇温し、室温で１６時間撹拌した。溶媒を回転式エバポレーターにより除去し、残渣を１リットルの酢酸エチルに溶解した。得られた溶液を脱イオン水（３×２００ｍｌ）およびブライン（２×１００ｍｌ）で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで１時間乾燥した。次いで、溶液を濾過し、約３分の１の容積まで濃縮した。得られた溶液をフリーザー内に維持して生成物を結晶化させた。固体を濾過してオフホワイト固体を得た。収量＝１６グラム。
【００７２】
工程２．４−（１４’−ヒドロキシ−３’−チア−１’−ケトテトラデシル）フェニルボロン酸の合成
５００ミリリットル容３ツ口丸底フラスコに、１５グラムの４−（２’−ブロモアセチル）フェニルボロン酸および３００ｍｌの無水ＴＨＦを入れた。窒素雰囲気下で撹拌しながら、１２．２６グラムの１１−メルカプトウンデカノール、続いて３２．３５ｍｌのジイソプロピルエチルアミンを反応混合物に添加した。反応混合物を窒素雰囲気下で４８時間撹拌した。回転式エバポレーションにより溶媒を除去した後、残渣を５００ｍｌの酢酸エチルに溶解した。有機相を脱イオン水（２×２００ｍｌ）、１Ｎ ＨＣｌ（３×２００ｍｌ）、脱イオン水（２００ｍｌ）、およびブライン（２００ｍｌ）で洗浄した。次いで、洗浄した有機層を無水硫酸ナトリウムで１５分間乾燥した。溶液を濾過し、約４分の１の容積まで濃縮した。撹拌しながら、持続的に曇りが現れるまで、この溶液にヘキサンをゆっくりと添加した。溶液をフリーザー内に維持し、生成物を結晶化させた。濾過後、残渣を室温で真空乾燥し、１７グラムの生成物をオフホワイト固体として得た。
【００７３】
工程３．（ネオペンチルグリコラト）４−（１４’−ヒドロキシ−３’−チア−１’−ケトテトラデシル）フェニルボロネートエステルの合成
オーブン乾燥した５００ｍｌ容３ツ口丸底フラスコに、５グラムの４−（１４’−ヒドロキシ−３’−チア−１−ケト）テトラデシルフェニルボロン酸および１００ｍｌの無水ジクロロメタンを添加した。攪拌しながら、１グラムのネオペンチルグリコールを添加し、反応混合物を攪拌下に加熱還流した。水を共沸蒸留しながら加熱を３時間継続した。反応混合物を室温まで冷却させ、回転式エバポレーターを用いて溶媒を除去した。無水トルエン（５０ｍｌ）を残渣に添加し、回転式エバポレーターを用いてトルエンを除去した。このトルエン処理プロセスをもう１度繰り返した。残渣を５ミリリットルのジクロロメタンに溶解し、この溶液にヘキサンを（攪拌しながら）、曇りが生じるまで（約１５０ミリリットル）添加した。再結晶化のため、溶液をフリーザー内で維持した。生成物を濾過により単離し、乾燥させると、４．８グラムの化合物がオフホワイト固体として得られた。
【００７４】
工程４．（ネオペンチルグリコラト）４−（１４’−ブロモ−３’−チア−１’−ケトテトラデシル）フェニルボロネートエステルの合成
オーブン乾燥した５００ｍｌ容３ツ口丸底フラスコに、５．１３グラムの（ネオペンチルグリコラト）４−（１４’−ヒドロキシ−３’−チア−１’−ケトテトラデシル）フェニルボロネートエステルおよび５０ｍｌの無水ジクロロメタンを添加した。この溶液に７．５２グラムの四臭化炭素を添加し、得られた反応混合物を、氷浴を用いて０℃で攪拌した。１０ｍｌの無水ジクロロメタンに５．９５グラムのトリフェニルホスフィンを溶解した溶液を、滴下漏斗を用いてゆっくりと反応混合物に添加した。反応混合物を０℃で攪拌し、室温までゆっくりと昇温させた。１６時間後、２０ｍｌのメタノールを反応混合物に添加した。１時間攪拌後、回転式エバポレーターにより溶媒を除去した。残渣を２００ｍｌのジエチルエーテルで処理し、３０分間攪拌した。混合物を濾過し、溶媒を減圧下で除去した。残渣を再度エーテルで処理し、溶媒を除去した。ヘキサン／酢酸エチル（９８／２）を用い、得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィーに供した。溶媒の除去後、生成物をオフホワイト固体として単離した（収量：４．５グラム）。
【００７５】
工程５． ４−（１４’−トリメチルアンモニウム−３’−チア−１’−ケト−テトラデシル）フェニルボロン酸塩化物の合成
１００ｍｌ容丸底フラスコに、５００ｍｇの（ネオペンチルグリコラト）４−（１４’−ブロモ−３’−チア−１’−ケトテトラデシル）フェニルボロネートエステルおよび５ｍｌのエタノールを入れた。この溶液に５ｍｌの４０％トリメチルアミン水溶液を添加した。反応混合物を７０℃で２４時間攪拌した。室温まで冷却後、減圧下で溶媒を除去した。残渣を５ｍｌのメタノールおよび２０ｍｌの２Ｎ ＨＣｌに溶解した。２４時間攪拌後、溶液を酢酸エチル（２×１００ｍｌ）で抽出してネオペンチルグリコールを除去した。水溶液をクロロホルム（３×５０ｍｌ）で抽出した。クロロホルム抽出物を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。濾過後、減圧下で溶媒を除去し、残渣を真空乾燥させ、３００ｍｇのゴム状固体を得た。
【００７６】
実施例５ （ネオペンチルグリコラト）４−（１４’−ジメチルアミノ−３’−チア−１’−ケトテトラデシル）フェニルボロネートエステルの合成
【００７７】
【化６】
【００７８】
オーブン乾燥した２５０ｍｌ容３ツ口丸底フラスコに、２．５グラムの（ネオペンチルグリコラト）４−（１４’−ブロモ−３’−チア−１’−ケト）テトラデシルフェニルボロネートエステル（実施例４、工程４に記載のようにして調製）および２５ｍｌの無水テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）を入れた。この混合物に８ｍｌの２Ｍ ジメチルアミンＴＨＦ溶液を添加した。室温で４８時間攪拌後、減圧下で溶媒を除去した。残渣を１００ｍｌの５％重炭酸ナトリウム水溶液とともに１時間攪拌し、次いで酢酸エチル（２×２００ｍｌ）で抽出した。硫酸ナトリウムで乾燥させた後、減圧下で溶媒を除去し、１．７ｇの化合物をゴム状固体として得た。
【００７９】
実施例６ ４−｛１４’（３’’−クロロトリメチルアンモニウム）ジメチルプロピルアンモニウム−３’−チア−１’−ケトテトラデシル｝フェニルボロン酸塩化物の合成
【００８０】
【化７】
【００８１】
１００ｍｌ容丸底フラスコに、７００ｍｇの（ネオペンチルグリコラト）４−（１４’−ジメチルアミノ−３’−チア−１’−ケトテトラデシル）フェニルボロネートエステル（実施例５に記載のようにして調製）、４００ｍｇの臭化３−ブロモプロピルトリメチルアンモニウムおよび１０ｍｌのエタノールを入れた。この反応混合物を７０℃で２４時間攪拌した。室温まで冷却後、減圧下で溶媒を除去した。残渣を５ｍｌのメタノールおよび４０ｍｌの２Ｎ ＨＣｌに溶解した。２４時間攪拌後、溶液を酢酸エチル（２×１００ｍｌ）で抽出してネオペンチルグリコールを除去した。酸性化水溶液をフリーザー内に維持した。次いで、溶媒を除去して真空乾燥することにより、沈殿した固体を単離し、４００ｍｇの低融点固体を得た。
【００８２】
実施例７ ４−（１４’−スルファト−３’−チア−１’−ケトテトラデシル）フェニルボロン酸ナトリウム塩の合成
【００８３】
【化８】
【００８４】
１００ｍｌ容丸底フラスコに、３グラムの４−（１４’−ヒドロキシ−３’−チア−１’−ケトテトラデシル）フェニルボロン酸（実施例４、工程２に記載のようにして調製）および２５ｍｌのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）を入れた。この溶液に１．６グラムの三酸化硫黄：ＤＭＦ複合体を添加し、得られた反応混合物を室温で２４時間攪拌した。この反応混合物に、２グラムのＮａＯＨを水：メタノール混合物（１：１）に溶解した溶液１００ｍｌを添加し、１時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を１００ｍｌのメタノールで処理した。1時間攪拌した後、反応混合物を濾過した。濾液を回転式エバポレーターに供して乾燥させ、１．５グラムのオフホワイト固体を得た。
【００８５】
実施例８ ４−（１１’−ヒドロキシウンデシル）カルボキシフェニルホウ酸の調製
【００８６】
【化９】
【００８７】
４−カルボキシフェニルボロン酸（１．０グラム）、炭酸水素カリウム（２．０１ｇ）、１１−ブロモ−１−ウンデカノール、およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６０ｍＬ）の混合物を窒素雰囲気下、６０℃で１８時間加熱した。加熱時間後、混合物を室温まで冷却させた。次いで、混合物を濾過し、濾液を回転式エバポレーターにて濃縮した。濃縮した濾液を酢酸エチル（５００ｍＬ）で希釈し、この酢酸エチルを飽和重炭酸ナトリウム水溶液（３×３００ｍＬ）、続いて飽和塩化ナトリウム水溶液（３００ｍＬ）で逐次洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥した後、酢酸エチル抽出物を回転式エバポレーターにて濃縮し、減圧下で乾燥させ、２．２グラムの所望の生成物を淡黄色粘性油（放置すると白色粉末に固化）を得た。
【００８８】
以下の化合物を同様の手順を用いて合成した。
【００８９】
４−カルボキシフェニルボロン酸およびヨードオクタデカンから
【００９０】
【化１０】
【００９１】
４−カルボキシフェニルボロン酸およびドコシルメタンスルホネートから
【００９２】
【化１１】
【００９３】
ブロモオクタデカンおよび（３−カルボキシ−５−ニトロフェニル）ボロン酸から
【００９４】
【化１２】
【００９５】
１−ブロモデカンおよび（３−カルボキシフェニル）ボロン酸から
【００９６】
【化１３】
【００９７】
４−カルボキシフェニルボロン酸および臭化（３−クロロプロピル）ジメチルオクタデシルアンモニウムから
【００９８】
【化１４】
【００９９】
および
４−カルボキシフェニルボロン酸およびペンテチレングリコールモノトシレートから
【０１００】
【化１５】
【０１０１】
実施例９ ［４−（Ｎ，Ｎ−ジオクタデシルカルバモイル）フェニル］ホウ酸の合成
工程１． ２−（４−カルボキシフェニル）−１，３−ジオキサ−２−ボリナンの合成
【０１０２】
【化１６】
【０１０３】
４−カルボキシフェニルボロン酸（５．０グラム）および１，３−プロパンジオール（２．５グラム）を含むトルエン（３００ｍＬ）の混合物を共沸脱水装置で６時間還流した。加熱時間後、反応溶液を回転式エバポレーターにて濃縮し、減圧下で乾燥させ、６．３９グラムの所望の生成物を白色固体として得た。
【０１０４】
工程２． ２−（４−カルボニルクロリド）−１，３−ジオキサ−２−ボリナンの合成
上記のプロパンジオール保護４−カルボキシフェニルボロン酸（１．０グラム）のクロロホルム（５ｍＬ）溶液に、塩化チオニル（３．０ｍＬ）およびジメチルホルムアミド（１００マイクロリットル）を添加した。溶液を２時間加熱還流した。加熱時間後、混合物を室温まで冷却させ、減圧下で回転式エバポレーターにて濃縮した。残渣にクロロホルム（８ｍＬ）を添加し、得られた溶液を回転式エバポレーターにて濃縮した。クロロホルム（８ｍＬ）の添加および溶液の濃縮をもう２回繰り返した。粗製物質を真空下で乾燥させ、１．０９グラムの所望の生成物をオフホワイト固体として得た。
【０１０５】
工程３． ［４−（Ｎ，Ｎ−ジオクタデシルカルバモイル）フェニル］ボロン酸の合成
２−（４−カルボニルクロリド）−１，３−ジオキサ−２−ボリナン（０．８グラム）のクロロホルム（３０ｍＬ）溶液に、窒素下で、ジオクタデシルアミン（１．９３グラム）、トリエチルアミン（１．０ｍＬ）およびクロロホルム（１０ｍＬ）を添加した。反応混合物を一晩攪拌し、その後、クロロホルム（２００ｍＬ）で希釈した。クロロホルム溶液を分離漏斗内で、以下の水溶液：１０％ＨＣｌ（３×１００ｍＬ）、飽和重炭酸ナトリウム（３×１００ｍＬ）および飽和塩化ナトリウム（１００ｍＬ）で逐次洗浄した。クロロホルム抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過および減圧下での回転式エバポレーターにおける濃縮の後、２．４１グラムの粗製物質を単離した。溶離液として酢酸エチルおよびヘキサンの混合物を用い、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより所望の生成物を精製した。
【０１０６】
実施例１０ ４−（１３’−カルボキシ−３’−チア−１’−ケトトリデシル）フェニルボロン酸の合成
【０１０７】
【化１７】
【０１０８】
１００ｍＬ容３ツ口フラスコに、４−（２’−ブロモアセチル）フェニルボロン酸（０．９５ｇ、３．９１ｍｍｏｌ）および２０ｍＬ ＴＨＦを入れた。反応混合物中で窒素を２０分間起泡させることにより混合物を脱気した。窒素下で攪拌しながら１１−メルカプトウンデカン酸（０．９ｇ、４．１ｍｍｏｌ）を反応物に添加した。次いで、ジイソプロピルエチルアミン（１．５２ｇ、２．０５ｍＬ、１１．８ｍｍｏｌ）をシリンジにより５分かけて添加した。反応混合物を室温で窒素下にて７２時間攪拌した。溶媒を真空除去し、残渣を酢酸エチル（１００ｍＬ）と水（１００ｍＬ）との間に分配した。有機抽出物を１Ｎ 塩酸（３×１００ｍＬ）、水（１００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄した。有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、次いで濾過した。次いで濾液を真空下で濃縮した。残渣を約２５ｍＬの高温酢酸エチルに溶解した。混合物を室温まで冷却し、フリーザー内に入れた。生成物が溶液から結晶化した。白色の結晶性物質を濾過し、低温酢酸エチルで洗浄し、真空乾燥した。０．９３ｇ（２．４５ｍｍｏｌ）の純生成物を得た。収率：６２．５％。
【０１０９】
実施例１１ − 本発明のフェニルボロン酸はインビトロでリパーゼ活性を阻害する
膵臓リパーゼ活性のインビトロアッセイを用いてリパーゼ阻害性化合物の有効性を測定した。ブタ膵臓リパーゼ（２３単位／ミリリットル）を、１０ｍＭ ＣａＣｌ２、１０９ｍＭ ＮａＣｌおよび８ｍＭ タウロコレート酸ナトリウムを含有する３００ｍＭ ＢＥＳバッファー（ｐＨ７．０）中の７２ｍＭ トリグリセリド（オリーブ油／アラビアゴムエマルジョンとして）とともに３７℃で４時間インキュベートした。ＨＣｌでの酸性化により反応を停止し、脂質を Folchら, J. Biol. Chem. 226:497 (1957) に開示のようにして抽出した後、ＨＰＬＣにより解析した。クロロホルム層のアリコートをエバポレートし、ヘキサン中で再構築し、YMCPVA Sil 3 x 50 ミリリットルカラムを用い、Sedex 55 Evaporative Light Scattering 検出器を備えたWatersAlliance 2690 HPLC にて試料を解析した。移動層は、０．５ミリリットル／分の流速での直線勾配で移動させるヘキサンおよびメチルｔ−ブチルエーテルから構成された。トリグリセリド、ジグリセリド、および脂肪酸の定量のために外部標準を使用し、脂質溶解割合を測定した。リパーゼインヒビター有効性の評価のため、化合物をＤＭＳＯまたは別の適切な溶媒に溶解し、インキュベーション前にアッセイ混合物に直接添加した。対照インキュベーションに対する阻害を測定し、阻害％対インヒビター濃度のプロットからＩＣ５０値を計算した。ＩＣ５０値を表に示す。表から分かるように、テストしたポリマーはリパーゼの有効なインヒビターである。
【０１１０】
実施例１２ − 本発明のフェニルボロン酸はインビボで脂質溶解を阻害する
リパーゼ阻害による脂肪吸収の阻害におけるインビボ有効性を測定するため、ラットにおいて化合物を評価した。ラットをワイヤーボトムケージ内で約１週間施設に馴化させ、標準飼料食餌および水を随意に提供した。次いでラットを無作為に４匹の群に割り当てた。１８時間の絶食後、それらに（午前７〜８時）に４ミリリットルのアラビアゴムで乳化したオリーブ油を薬物とともに、またはなしで強制的に与えた。試験化合物をＤＭＳＯまたは脱イオン水に溶解した。投与直前にオリーブ油エマルジョン中で薬物溶液を充分混合した。８時間後、ラットをＣＯ２で安楽死させ、腸を取り出した。小腸の下半分および盲嚢から腸内容物を回収した。すべての試料の最終凍結まで凍結温度を維持するために（ドライアイス／アルコール浴）内で予め重量測定した別の１５ミリリットルのコニカルスクリューキャップチューブ内に内容物を配置した。試料を凍結乾燥するまで−８０℃で保存した。
【０１１１】
試料を凍結乾燥し、粉砕し、トリグリセリドおよび脂肪酸について解析した。
【０１１２】
各試料の２０ミリグラムアリコートを計量し、１５ミリリットル容コニカルチューブに移した。３ミリリットルのヘキサンを各チューブに添加し、これに蓋をし、高速で１５秒間ボルテックスした。３ミリリットルの１Ｎ ＨＣｌを添加し、手首の運動により１時間振とうした。試料を次いで、３５００ｒｐｍで５分間遠心し、ヘキサ層を回収した。ヘキサン層のアリコートをヘキサンで希釈し、トリグリセリド、ジグリセリドおよび脂肪酸について、上述のようにしてＨＰＣＬで解析した。
【０１１３】
データを以下の通り示す。抽出された腸内容物のミリグラムおよび回収されたミリグラムの合成数を記録した。ＨＰＬＣ解析から得られたミリグラム／ミリリットル値を入力した。個々の脂質成分を計算し、回収された合計ミリグラムとして示した。投与単位を、各ラットに投与したオリーブ油１ｇ当たりの薬物のミリグラムとして示す。アッセイにおいて回収可能なトリグリセリドの得られ得る最大の半分での投与量値を外挿することによりＥＤ５０を測定した。結果を表に示す。表からわかるように、ポリマーは、インビボ脂質溶解の阻害において有効である。
【０１１４】
【表１】
【０１１５】
本発明は、その好ましい態様を参照して、詳細に示され、そして記載されているが、形態および詳細における種々の変化が、添付の特許請求の範囲によって包含される本発明の範囲から逸脱せずに、その中でなされ得ることは、当業者によって理解される。
【図面の簡単な説明】
【０１１６】
【図１】図１は、4-(14'-トリメチルアンモニウム-3'-チア-1'-ケトテトラデシル)-3-フルオロフェニルボロン酸クロリド（６）の合成を示す模式図である。
【図２】図２は、4-(14'-ヒドロキシ-3'-チア-1'-ケトテトラデシル)-2,5-ジフルオロフェニルボロン酸（11）
【図３】図３は、(ネオペンチルグリコラト)4-(14'-トリメチルアンモニウム-3'-チア-1'-ケトトリデシル)-2,5-ジフルオロフェニルボロネートエステルクロライド(14)の合成を示す模式図である。
【図４】図4A-4Fは、本発明のボロン酸を表す構造式の編集である。図４中のＲはC12直鎖アルキル基である。
発明の背景
ヒト肥満症は、合衆国における臨床的に太りすぎであるとみなされる約9700万人が有する健康問題であると認められる。種々の化学的アプローチが肥満症を処置するために使用されている。１つのかかるアプローチでは、リパーゼを阻害する薬物が肥満患者に投与される。リパーゼは、ジグリセリドおよびトリグリセリドをモノグリセリドおよび脂肪酸に分解する消化系における鍵となる酵素である。ジグリセリドおよびトリグリセリドは、高カロリー含量を有するが、リパーゼにより分解されるまで小腸により吸収されない。それゆえ、消化系内のリパーゼの阻害は、脂肪の吸収の減少を生じ、結果的にカロリー摂取を減少させる。XENICALは、肥満症を治療するために使用される市販のリパーゼインヒビターの一例である。
【０００２】
しかし、改善されたリパーゼインヒビターが依然として必要とされている。例えば、
リパーゼインヒビターの投与は、未消化のジグリセリドおよびトリグリセリドに由来する高い脂肪または油含量を有する糞便を生じる。糞便が高い脂肪または油含量を有する場合、糞便からの油の漏出は不快な副作用である。この状態は、「油状便」または「漏出性便」と呼ばれる。脂肪結合ポリマーは、リパーゼインヒビターと同時投与された場合、油と結合するか、または油を「安定化」し、それにより糞便から油の漏出を低減または排除することが米国出願第09/166,453号に報告された。リパーゼインヒビターおよび脂肪結合剤の両方である単一の化合物を開発することが望ましい。さらに、リパーゼインヒビターは、全身性の副作用を防止するために小腸による吸収が最小限であるべきである。他の望ましい特徴としては、製造の容易さおよび経済性が挙げられる。
【０００３】
発明の要旨
本発明は、有効なリパーゼインヒビターである新規アリールボロン酸およびその誘導体（実施例11および12）に関する。これらの化合物の多くは、ボロネートエステル、ボロネートチオエステルおよび／またはボロンアミド結合によってアルコールまたはジオール官能性を含む脂肪結合ポリマーに容易に付加される。これらの結合は、インビボで加水分解され、それにより胃腸管へのリパーゼインヒビターおよび脂肪結合ポリマーの送達を生じると考えられる。これらの発見に基づき、新規アリールボロン酸およびその誘導体、これらのアリールボロン酸および誘導体を含有する医薬組成物ならびに新規アリールボロン酸またはその誘導体で肥満症を処置する方法が本明細書中に開示される。
【０００４】
本発明の１つの態様は、構造式（I）：
【化１】
【０００５】
ＺおよびZ'は、独立して、-O-、-NH-または-S-である。好ましくは、ＺおよびZ'は両方とも-O-である。
【０００６】
Arは、置換（例えば、モノ置換またはポリ置換）または非置換のアリール基である。
【０００７】
Ｘは、電子吸引基である。
【０００８】
Ｒは、１つ以上のアミン、アンモニウム、エーテル、チオエーテルまたはフェニレン結合基であり、ＹはＲの末端位に共有結合した-H、アミン、-[NH-(CH2)q]r-NH2、ハロゲン、-CF3、チオール、アンモニウム、アルコール、-COOH、-SO3H、-OSO3Hまたはホスホニウム基である。好ましくは、Ｙが-Hであり、Ｒが直鎖のヒドロカルビル基である場合、Ｒは１〜30炭素原子、好ましくは４〜30炭素原子（より好ましくは６〜30炭素原子、さらにより好ましくは８〜30炭素原子、さらにより好ましくは10〜30炭素原子）を有する。-[NH-(CH2)q]r-NH2の各-NH-は、任意にN-アルキル化またはN,N-ジアルキル化され、-[NH-(CH2)q]r-NH2の-NH2-は、任意にN-アルキル化、N,N-ジアルキル化またはN,N,N-トリアルキル化される。
【０００９】
R1およびR1'は、独立して、-H、脂肪族基、置換脂肪族基、アリール基または置換アリール基、または一緒になって、アミン結合基[-N+(R1a)-]を任意に含むC2-C5の置換または非置換のアルキレン基である。好ましくは、構造式（I）のR1およびR1'は両方とも-Hである。
【００１０】
R1aは、-H、アルキル、置換アルキル、フェニルまたは置換フェニルである。
【００１１】
ｑは２〜約10の整数であり、ｒは１〜約５の整数である。
【００１２】
本発明の別の態様は医薬組成物である。医薬組成物は、上記の化合物および薬学的に許容されうる担体または希釈剤を含有する。好ましくは、医薬組成物は、化合物の有効濃度を含む。
【００１３】
本発明の別の態様は、胃腸管から脂肪を除去する処置を必要とする患者（例えば、例えば、肥満症について被験体を処置する）の胃腸管からの脂肪の除去方法（または胃腸管における脂肪の取り込みの阻害）である。本発明は、被験体に上記化合物の有効量を投与することを含む。
【００１４】
本発明のアリールボロン酸およびアリールボロン酸誘導体は強力なリパーゼインヒビターである。従って、それらは、肥満症の処置に有効である。さらに、これらの化合物の多くは、脂肪結合ポリマーに付加されうる。これらのボロン官能基ポリマーはまた、肥満症を処置するために使用されうるが、リパーゼインヒビターで通常付随する「油状便」を引き起こさない利点を有する。従って、本明細書中に開示されるアリールボロン酸およびアリールボロン酸誘導体は、これらの改善されたポリマー薬物の前駆体である。
【００１５】
発明の詳細な説明
本発明は、アリールボロン酸およびアリールボロネートエステル（すなわち、ＺおよびZ'は両方とも-O-である）に関して以下に記載される。これらの記載は、対応するボロンアミドおよびボロネートチオエステル（thiester）（すなわち、ＺおよびZ'の一方または両方が-NH-または-S-である）
【００１６】
構造式（I）のArは、置換されているか、または置換されていない。Arは、ボロン酸基および-X-R-Y基に加えて少なくとも１つの置換基を含む場合、「置換されている」。適切な置換基はアリール基について以下に記載されるとおりである。
【００１７】
-X-は、電子吸引基である。本明細書中で使用される「電子吸引基」は、それが存在しない場合よりも存在する場合で低い電子密度を有するフェニル環を生じる置換基である。電子吸引基は、１より大きいHammetシグマ値を有する（例えば、C.Hansch,A. LeoおよびD.Hoeckman, "Exploring QSAR Hydrophobic, Electronic and StericConstants", American Chemical Society (1995), 217-32頁参照）。Ｘに関する適切な値の例としては、-CHZ-、-CZ2-、-COO-、-CON(R1b)-、-CO-または-SO2-が挙げられる。Ｚはハロゲンであり、R1bは-H、アルキルまたは置換アルキル（好ましくは-R-Y）である。本発明の化合物において、フェニル環Ａは、好ましくは、-X-に加えて、１つ以上の電子吸引基で置換される。適切な例としては、ハロゲン、-NO2および-CNが挙げられ；フッ素が好ましい例である。
【００１８】
「直鎖ハイドロカルビル基」は、アルキレン基、すなわち、-(CH2)x-、式中、ｘは正の整数（例えば、１〜約30）であり、好ましくは約６〜約30であり、より好ましくは約６〜約15である、である。「結合基(linkinggroup)」は、直鎖ヒドロカルビルのメチレンを置換する官能基をいう。適切な結合基の例としては、アルケン、アルキン、フェニレン、エーテル(-O-)、チオエーテル(-S-)、アミン[-N+(Ra)]-またはアンモニウム[-N+(RaRb)-]が挙げられる。RaおよびRbは、独立して、-H、アルキル、置換アルキル、フェニル、置換フェニル、またはそれらが結合する窒素原子とともに、非芳香族、窒素含有複素環である。好ましくは、RaおよびRbはＨではない。より好ましくは、RaおよびRbは両方ともアルキル基であり、さらにより好ましくは、両方ともメチルである。RaおよびRbは同一であっても異なっていてもよいが、好ましくは同一である。
【００１９】
用語「末端位」または「末端」は、Arから最も遠い直鎖ヒドロカルビル基のメチレン炭素をいう。直鎖ヒドロカルビル基の末端位の置換基は、本明細書中では「末端置換基」と呼ばれる。上記のように、本発明の化合物の多数は、Ｒにより表されるヒドロカルビル基の末端置換基として、アミン(-NRcRd)またはアンモニウム（-N+RcRdRe）基を有する。アンモニウム基中のRc、RdおよびReは、独立して、-H、アルキル、置換アルキル、フェニル、置換フェニル、またはそれらが結合する窒素原子とともに、窒素含有、非芳香族複素環基である。好ましくは、Rc、RdおよびReは-Hではない。より好ましくは、Rc、RdおよびReは、全てアルキル基（すなわち、トリアルキルアンモニウム基）であり、さらにより好ましくは、全てメチル（すなわち、トリメチルアンモニウム基）である。Rc、RdおよびReは同一であっても異なっていてもよいが、好ましくは全て同一である。
【００２０】
１つの例では、Ｙは、YHが、スペルミン、スペルミジン、1,2-ジアミノエタン、1,3-ジアミノプロパンまたは1,4-ジアミノブタン等の低分子ポリアミン(H-[NH-(CH2)q]r-NH2)であるように選択される。任意に、１つ以上の二級アミンは、N-アルキル化またはN,N-ジアルキル化されうる；一級アミンは任意にN-アルキル化、N,N-ジアルキル化またはN,N,N-トリアルキル化される。
【００２１】
「置換ヒドロカルビル基」は、末端以外の１つ以上の位置で結合した１つ以上の置換基を有する。適切な置換基は、リパーゼ阻害活性またはポリマーの脂肪結合能を有意には低下させない（例えば、約２倍以上はいずれの活性をも低下させない）ものである。適切な置換基の例としては、C1〜C3直鎖または分枝のアルキル、C1〜C3直鎖または分枝のハロアルキル、-OH、ハロゲン（-Br、-Cl、-Iおよび-F）、-O（C1〜C3直鎖または分枝のアルキル）または-O（C1〜C3直鎖または分枝のハロアルキル）が挙げられる。
【００２２】
好ましい態様では、本発明の化合物は構造式(II)：
【化２】
【００２３】
フェニル環Ａは置換されているか、または置換されてない。Arは、フェニル環Ａがボロネートエステル基および-X-R-Y基に加えて少なくとも１つの置換基を含む場合、Arおよびフェニル環Ａは「置換」されている。適切な置換基は、アリール基について下記に記載されるとおりである。
【００２４】
構造式（II）のＲ、R1、R'1、ＸおよびＹは、構造式（I）について記載されるとおりである。好ましくは、-Y-R-X-は-B(OR1)(OR'1)に対してパラである。
【００２５】
より好ましい態様では、本発明の化合物は、構造式（III）：
【化３】
【００２６】
構造式（III）のフェニル環Ａ、ＲおよびＹは構造式（II）について上記されたとおりである。フェニル環Ａは、好ましくは、０、１つ以上のR2により表される選択された電子吸引基で置換される。
【００２７】
構造式（II）および（III）のＲは、任意に１つ以上のエーテル、チオエーテル、フェニレン、アミン、またはアンモニウム結合基を含む置換または非置換の直鎖ヒドロカルビル基である。構造式（II）および（III）のＲについて好ましい結合基はエーテルまたはチオエーテルである。あるいは、構造式（II）および（III）のＲは、-CH2-O[(CH2)pO]m-(CH2)p-または-CH2-S[-(CH2)pO]m-(CH2)p-であり；ｐは２または３であり、ｍは１〜８の整数である。
【００２８】
構造式（II）および（III）のＹは、Ｒの末端位に共有結合したアミンまたはアンモニウム基、より好ましくは、Ｒの末端位に結合したトリアルキルアンモニウム基、さらにより好ましくは、Ｒの末端位に結合したトリメチルアンモニウムである。
【００２９】
さらに好ましい態様では、本発明の化合物は、構造式（IV）および（Ｖ）：
【化４】
【００３０】
構造式（IV）および（Ｖ）のフェニル環Ａは構造式（II）〜（III）について記載されたとおりである。
【００３１】
構造式（IV）および（Ｖ）のＹは、トリアルキルアンモニウム基である。
【００３２】
ｎは約６〜約30の整数であり、好ましくは約６〜約15である。
【００３３】
好ましくは、構造式（IV）および（Ｖ）において、Ｙはトリメチルアンモニウムであり、フェニル環Ａは１つまたは２つのフッ素基で置換されており、ｎは上記のとおりである。フェニル環Ａに関する適切な置換パターンとしては、3-フルオロおよび2,5-ジフルオロが挙げられ、ここでホウ素に結合した炭素は炭素１と見なされる。
【００３４】
構造式（III）〜（Ｖ）により表されるボロン酸のボロネートエステルもまた本発明に含まれる。ボロネートエステルは、構造式（I）および（II）に記載される、ボロン酸水素原子の一方または両方をR1で置換することにより得られる。ボロネートエステルは胃腸管において加水分解されて、ボロン酸が形成され、これは次いでリパーゼインヒビターとして作用すると考えられる。
【００３５】
前のパラグラフに記載されるボロネートエステルに対応するボロンアミドまたはボロネートチオエステルもまた本発明に含まれる。ボロンアミドまたはボロネートエイトエステルは、両方のボロネートエステル酸素原子を-S-または-NH-で独立して置換されることにより得られる。
【００３６】
本明細書中で使用される場合、脂肪族基は、完全に飽和しているか、または不飽和の１つ以上の単位を含む直鎖、分岐鎖または環状のC1〜C30（好ましくはC1〜C15）炭化水素を含む。好ましい脂肪族基は、完全に飽和された、非環状、すなわち、直鎖または分枝アルキル基もしくはアルキレン基である。脂肪基の適切な置換基は、ポリマーのリパーゼ阻害活性または脂肪結合活性を有意には低下させないもの、例えば、約２倍以上はいずれの活性も低下させないものである。例としては、-OH、ハロゲン（-Br、-Cl、-Iおよび-F）、-O(R')、-O-CO-(R')、-CN、-NO2、-COOH、=O、-NH2、-NH(R')、-N(R')2、-COO(R')、-CONH2、-CONH(R')、-CON(R')2、-SHおよび-S(R')が挙げられる。各R'は、独立してアルキル基またはアリール基である。置換脂肪族基は、１つより多くの置換基を有しうる。
【００３７】
アリール基としては、フェニルおよびナフチル等の炭素環式芳香族基、イミダゾリル、チエニル、フラニル、ピリジル、ピリミジ、ピラニル、ピラゾリル、ピラジニル、チアゾール、オキサゾリル等のヘテロアリール基、および炭素環式芳香族環またはヘテロアリール環が１つ以上の他のヘテロアリール環に融合されている融合多環式芳香族環系（例えば、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、インドリル、キノリニル、ベンゾチアゾール、ベンゾオキサゾール、ベンズイミダゾールおよびキノリニル）が挙げられる。アリール基の適切な置換基は、ポリマーのリパーゼ阻害能力または脂肪結合能力を有意には低下させないもの、例えば、約２倍以上はいずれの活性も低下させないものである。例としては、アルキル、ハロゲン化アルキル、-OH、ハロゲン（-Br、-Cl、-Iおよび-F）、-O'(R')、-O-CO-(R')、-CN、-NO2、-COOH、-NH2、-NH(R')、-N(R')2、-COO(R')、-CONH2、-CONH(R')、-CON(R')2、-SHおよび-S(R')が挙げられる。各R'は、独立して、アルキル基またはアリール基である。置換アリール基は１つ以上の置換基を有しうる。
【００３８】
非芳香族窒素含有複素環は、少なくとも１つの窒素原子、および任意に１つ以上の他のヘテロ原子、例えば、環の酸素または硫黄を含む非芳香族炭素環である。前記環は、５、６、７または８員環でありうる。例としては、モルホリノ、チオモルホリノ、ピロリジニル、ピペラジニルおよびピペリジニルが挙げられる。
【００３９】
開示される化合物の薬学的に許容されうる塩もまた本発明に含まれる。例えば、酸官能基がアニオン性、または共役塩基に存在する酸官能基を有する化合物は、カチオンと組み合わせて形成される。適切なカチオンとしては、ナトリウムおよびカリウムイオンなどのアルカリ土類金属イオン、カルシウムおよびマグネシウムイオンなどのアルカリ土類イオン、ならびに非置換および置換（１級、２級、３級および４級）のアンモニウムイオンが挙げられる。アミン等の塩基性基を有するポリマーはまた、塩素、臭素、酢酸塩、ギ酸塩、クエン酸塩、アスコルビン酸塩、硫酸塩またはリン酸塩等の薬学的に許容されうる対アニオンでプロトン化されうる。同様に、アンモニウム基は、薬学的に許容されうる対アニオンを含む。ボロン酸基は、水酸化ナトリウムもしくは水酸化カリウム、アルコキシドまたはカルボン酸塩等のアニオンと反応し、-B-(OH)3Na+、-B-(OH)3K+、-B-(OH)2(OCH3)Na+、-B-(OH)2(OCH3)K+、-B-(OH)2(OCOCH3)Na+、-B-(OH)2(OCOCH3)K+等のような塩が形成されうる。
【００４０】
「被験体」は、好ましくは、ヒトなどの哺乳動物であるが、肥満の処置を必要とする、コンパニオン動物（例えば、イヌ、ネコなど）、家畜動物（例えば、ウシ、ヒツジ、ブタ、ウマなど）または実験用動物（例えば、ラット、マウス、モルモットなど）でもあり得る。
【００４１】
本発明の化合物は、被験体において減量を促進すための医薬として好適である。なぜなら、これらは、胃腸管においてリパーゼに結合するからである。そのため、これらは、消化中に胃腸管に達するのに適した様式で投与される。したがって、これらは、好ましくは、食事の約１時間前から食後約１時間後までに経口投与される。経直腸、経鼻、経肺および局所投与を含む、投与の別の様式も可能である。
【００４２】
本発明の化合物は、胃腸管における脂肪の取り込みを阻害するため（または胃腸管からの脂肪の除去を促進するため）に投与される。したがって、これらはまた、１つ以上の以下の症状：肥満、II型（インスリン非依存性）糖尿病、グルコース寛容減損、高血圧症、環状動脈血栓症、心臓発作、脂質症候群、高血糖症、高トリグリセリド血症、高脂血症、睡眠時無呼吸、裂孔ヘルニア、逆流性食道炎、変形性関節炎、通風、体重増加に関連する癌、胆石、腎臓結石、肺高血圧症、不妊、心臓血管疾患、正常体重超過、および正常脂質レベル超過の処置において；または被験体が血小板粘着性の低下、妊娠後の体重減少、脂質レベルの低下、尿酸レベルの低下またはシュウ酸レベルの低下から恩恵を被る場合に有利に使用されうる。これらの症状の１つ以上を有する患者は、胃腸管からの脂肪の吸収を阻害する薬剤で「処置を必要とする」と言われる。
【００４３】
前記化合物は、肥満症の処置のための医薬組成物の一部として許容される薬学的担体と組み合わせて被験体に投与されうる。製剤は、選択される投与の経路に従って変化するが、典型的には、経口投与のためにはカプセル、錠剤または粉体である。溶液およびエマルジョンも可能である。適切な医薬的担体は、前記化合物と相互作用しない不活性成分を含みうる。Remington's Pharmaceutical Sciences, Mark Publishing Company,Easton, PAに記載されるもの等の標準的な製剤化技術が使用され得る。組成物をカプセル化するための方法（固いゼラチンまたはシクロデキストランの被覆等）は当該分野で公知である（Bakerら、"ControlledRelease of Biological Active Agents", John Wiley and Sons, 1986）。
【００４４】
「有効量」は、被験体が肥満症についてアリールボロン酸薬物で処置される期間にわたり、かかる処置の非存在下での相当する時間と比べて、減量の増大を生じる化合物の量である。典型的な用量は、約５ミリグラム／日〜約１０グラム／日、好ましくは約５ミリグラム／日〜約５グラム／日の範囲である。前記化合物は、単独で、または前記化合物、許容されうる担体もしくは希釈剤および、任意に１つ以上のさらなる薬物、典型的には減量のために使用される１つ以上のさらなる薬物（例えば、XENICALまたはMERIDIA）を含有する医薬組成物で投与されうる。被験体に投与される薬物の正確な量は、個体に基づいて決定され、少なくとも部分的に、一般健康状態、年齢、性別、体重および薬物に対する耐容性、被験体の肥満度および目標とする体重減量、などの被験体の個々の特徴に依存する。
【００４５】
「有効濃度」は、単位投与形態に分割された場合に、化合物の有効量を提供する医薬組成物に存在する化合物の濃度である。
【００４６】
本発明のアリールボロン酸はまた、ボロネートエステルを形成するように、遊離アルコールまたはジオール基を有する薬学的に許容されうるポリマーと反応し、ポリマー薬剤として投与されうる。ボロネートエステル結合を形成するための反応は、当該分野で周知であり、適切な溶媒（例えば、アルコール、トルエン、塩化メチレン、テトラヒドロフラン(THF)またはジメチルスルフォキシド(DMSO)）中でボロン酸およびジオールを還流することを含む。あるいは、アリールボロン酸は、D.H.KinderおよびM.M. Ames, Journal of Organic Chemistry 52:2452 (1987)およびD.S. MattesonおよびR.Ray,Journal of American Chemical Society 102:7590 (1980)（これらの文献の全教示は参照により本明細書に援用される）に記載されるように、エステル交換反応により遊離アルコールまたはジオール基を有するポリマーになりうる。
【００４７】
これらのポリマー薬物のボロネートエステルは、胃腸管において加水分解され、アリールボロン酸を放出すると考えられ、これは、リパーゼ酵素を阻害するように作用しうる。好ましくは、ポリマーは脂肪結合ポリマーである。アリールボロン酸を放出するためのアリールボロネートエステルの加水分解後、脂肪結合ポリマーは、放出されたアリールボロン酸によるリパーゼ酵素の阻害の結果として消化されないままであるジグリセリドおよびトリグリセリドを吸着するために利用可能である。それにより、「油状便」の好ましくない副作用は、これらのポリマー薬物の使用により最小化されるか、または排除される。「脂肪結合ポリマー」は、脂肪を吸収するか、結合するかまたは会合し、それにより胃腸管における脂肪の消化、加水分解、または吸収を阻害（部分的または完全に）し、および／または消化の前に身体からの脂肪の除去を促進する。脂肪結合ポリマーは、一般に、１つ以上の脂肪結合領域を含む。「脂肪結合領域」は、正に荷電した領域、任意に、疎水性領域、または正に荷電し、かつ疎水性である領域を含む。脂肪結合領域は、その領域が胃腸管に存在する条件下で正の電荷を有する四級アミン等のイオン性基またはアミンの窒素等の原子を含む場合、正の電荷を有する。脂肪結合ポリマーへのアリールボロン酸リパーゼインヒビターの付着および抗肥満薬物としてのこれらのポリマーの使用は、同時係属中の2001年６月29日に出願された"Aryl Boronate Functionalized Polymers forTreating Obesity,"のタイトルの米国仮出願第60/302,221号および2002年２月22日に出願された"ArylBoronate Functionalized Polymers for Treating Obesity"のタイトルの米国仮出願第60/359,473号に記載されている。これらの出願の全体の教示は参考として本明細書中に援用される。
【００４８】
代表的なフェニルボロン酸化合物の調製は、実施例１〜10に記載されており、図１〜３に模式的に示されている。当業者は、適切な出発物質を選択し、必要である場合には日常の実験を越えずに、反応条件を改良するために、種々の出発物質を用いてこれらの反応を行った場合、所望のアリールボロン酸を得ることとができる。例えば、図２の4-ブロモアセトフェノン（化合物７）は、臭素またはヨウ素およびアセチルで置換された任意の適切なアリール化合物で置換されうる。例えば、2-アセチル-5-ブロモチオフェンは、AldrichChemical Co., Milwaukee, WIから市販されている。アリールボロン酸のヒドロカルビル基の長さは1,ω-アルカンチオアルコールの長さに従って変化しうる。
【００４９】
実施例に記載される方法に従って調製された本発明の代表的なボロン酸は図４に示される。
【００５０】
本発明は、何ら限定を意図しない以下の実施例によりさらに説明される。
【実施例】
【００５１】
実施例１ − ４−（１４’−トリメチルアンモニウム−３’−チア−ケトテトラデシル）−３−フルオロフェニルボロン酸塩化物（６）
化合物（６）の合成を図１に概略的に示す。手順を以下に詳細に記載する。
【００５２】
工程１． ４−アセチル−３−フルオロフェニルボロン酸（１）の合成
オーブン乾燥した３リットル容３ツ口丸底フラスコ（窒素導入管、滴下漏斗およびオーバーヘッドスターラーを備える）に５０グラム（０．２５モル）の臭素化４−シアノ−３−フルオロフェニルを入れた。無水テトラヒドロフラン（２００ミリリットル）をフラスコに添加すると、透明な溶液となった。氷浴を用いて溶液を０℃に冷却した。この温度で、１２５ミリリットルの３．０Ｍ ＣＨ３ＭｇＢｒエーテル溶液（１．５当量、０．３７５モル）を、滴下漏斗を用いてゆっくりと反応フラスコに添加した。反応混合物をゆっくりと室温まで昇温させ、４８時間攪拌した。薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）により出発物質が消費されたことが示された。４８時間後、イソプロパノール／ドライアイス浴を用いて反応を−７８℃まで冷却した。−７８℃では、攪拌を継続しながら、ブチルリチウムの１０．０Ｍヘキサン溶液（２．０当量、０．５モル）５０ミリリットルを反応混合物に添加した。さらに４００ミリリットルのＴＨＦを添加して確実に反応混合物を均一にし、充分に攪拌した。反応混合物を−７８℃で３時間攪拌した。この反応混合物に、滴下漏斗を用いて１７０ミリリットルのトリメチルボレート（６．０当量、１．５モル）をゆっくりと添加し、温度を−７８℃に維持した。攪拌しながら、一晩、反応混合物を室温まで昇温させた。反応の進行をＴＬＣによりモニターした。反応混合物を０℃まで（氷浴を用いて）冷却した後、内容物を５リットル容ビーカーに移した。フラスコを１００ミリリットルのメタノールでリンスし、洗浄液を反応混合物と合わせた。反応混合物に５００ミリリットルの１Ｎ ＨＣｌをゆっくりと添加した。続いて、濃ＨＣｌの添加により、混合物のｐＨを４にした。反応混合物を３時間攪拌した。有機溶媒を回転式エバポレーターにて除去した。濃縮された水性内容物をエーテル（２５０ミリリットル×６）で抽出した。合わせた有機層をブライン溶液で（２００ミリリットル×２）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。濾過後、エーテルを回転式エバポレーターにて除去した。残渣を熱水で再結晶させ、オフホワイト固形物を得た。収量：２２グラム（５０％）。
【００５３】
工程２． ４−（２’−ブロモアセチル）−３−フルオロフェニルボロン酸（２）の合成
オーブン乾燥した５００ミリリットル容３ツ口丸底フラスコに、窒素雰囲気下で、５グラム（２７．４ミリモル）の４−アセチル−３−フルオロフェニルボロン酸および２５ミリリットルのメタノールを入れた。氷浴を用いて溶液を０℃に冷却した。この溶液に０．２ミリリットル（０．５５当量）の氷酢酸を添加した。１００ミリリットル容の三角フラスコに、４ミリリットルの低温メタノールにヨウ素元素を溶解したもの１．２７ミリリットル（３．９５グラム、２４ミリモル、０．９当量）を入れた。このヨウ素溶液を、滴下漏斗を用いて上述の溶液に０℃で添加した。Ｂｒ２を添加すると、溶液はゆっくりと淡橙色に変化し、滴下の終了時、最終的に濃橙色になった。約５〜６時間後、反応の進行をＮＭＲによりモニターした。溶液を０℃に冷却した後、反応の進行に応じてさらに１０〜２０モル％のヨウ素を添加した。全反応時間は約２４時間であった。
【００５４】
反応の終了後、回転式エバポレーターを用いて溶媒を除去した。残渣を２００ミリリットルの酢酸エチルに溶解した。これを脱イオン水（５０ミリリットル×３）およびブライン（５０ミリリットル×２）で洗浄した。有機層を回収し、無水硫酸ナトリウムで１時間乾燥した。溶液を濾過し、回転式エバポレーターを用いて溶媒を除去した。残渣を高温酢酸エチルで再結晶させた。収量＝７グラム（９７％）。
【００５５】
工程３． ４−（１４’−ヒドロキシ−３’−チア−１’−ケトテトラデシル）−３−フルオロフェニルボロン酸（３）の合成
オーブン乾燥した５００ミリリットル容３ツ口丸底フラスコに、５グラム（１９．１５ミリモル）の４−（２’−ブロモアセチル）−３−フルオロフェニルボロン酸（２）および５０ミリリットルの無水ＴＨＦを入れた。溶液にＮ２を少なくとも３０分間吹き付けた(flash)。この溶液に３．９グラム（１９．１５ミリモル、１当量）の１１−メルカプトウンデカノールを添加した。Ｎ２下で攪拌しながら、６．６２ミリリットル（３８．３ミリモル、２当量）のジイソプロピルエチルアミンをゆっくりと添加した。反応混合物を、窒素雰囲気下、２４時間室温で攪拌した。（１Ｎ ＨＣｌでアリコートを洗浄した後）反応の進行をＴＬＣおよびＮＭＲによりモニターした。反応が完了していない場合は、さらに（所望により）１１−メルカプトウンデカノールを添加し、さらに２４時間反応を進行させた。反応の終了後、溶媒をエバポレートした。残渣を２００ミリリットルの酢酸エチルに溶解し、水（５０ミリリットル×３）および１Ｎ ＨＣｌ（５０ミリリットル×３）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで１時間乾燥した。濾過後、溶媒を回転式エバポレーターにより除去した。残渣を高温酢酸エチルで再結晶させた。収量：５グラム（７２％）。
【００５６】
工程４． ネオペンチルグリコール保護４−（１４’−ヒドロキシ−３’−チア−１’−ケトテトラデシル）−３−フルオロフェニルボロン酸（４）の合成
オーブン乾燥した５００ミリリットル容３ツ口丸底フラスコに、上記のようにして調製した３を５グラム（１５ミリモル）入れた。１００ミリリットルの無水ジクロロメタンを添加し、分散液を作製した。攪拌しながら、この分散液に１．４２グラム（１３．６５ミリモル、１．０５当量）のネオペンチルグリコールを添加した。数分後、透明な溶液を得た。攪拌反応混合物を加熱還流した。冷却器および共沸脱水装置を用いてジクロロメタン−水共沸混合物を除去した。加熱を約３時間継続した。
【００５７】
還流の終了時、反応混合物を室温まで冷却し、回転式エバポレーターを用いて溶媒を除去した。無水トルエン（５０ミリリットル）を残渣に添加し、回転式エバポレーターを用いてトルエンを除去した。このトルエン処理プロセスをもう１度繰り返した。残渣を５ミリリットルのジクロロメタンに溶解し、この溶液にヘキサンを（攪拌しながら）、曇りが生じるまで（約１５０ミリリットル）添加した。再結晶化のため、溶液をフリーザー内で維持した。数時間後、生成物が結晶化し、濾過により単離した。収量＝５．１３グラム（８７％）。
【００５８】
工程５． ネオペンチルグリコール保護４−（１４’−ブロモ−３’−チア−１’−ケトテトラデシル）−３−フルオロフェニルボロン酸（５）の合成
反応をＮ２雰囲気下で行なった。
オーブン乾燥した５００ミリリットル容３ツ口丸底フラスコに、窒素雰囲気下で、５．１３グラム（１１．３３ミリモル）のネオペンチルグリコール保護４−（１４’−ヒドロキシ−３’−チア−１’−ケトテトラデシル）−３−フルオロフェニルボロン酸（４）および５０ミリリットルの無水ジクロロメタンを添加した。この溶液に７．５２グラム（２２．６７ミリモル、２当量）の四臭化炭素を添加した。得られた溶液を、氷浴を用いて０℃で攪拌した。１０ミリリットルの無水ジクロロメタンに５．９５グラム（２２．６７ミリモル、２当量）のトリフェニルホスフィンを溶解した溶液を、滴下漏斗を用いてゆっくりと反応混合物に添加した。反応混合物を０℃で攪拌し、室温までゆっくりと昇温させた。全反応時間は約２４時間であった。反応の終了後、２０ミリリットルのメタノールを反応混合物に添加した。１時間攪拌後、回転式エバポレーターにより溶媒を除去した。残渣を２００ミリリットルのジエチルエーテルで処理し、３０分間攪拌した。混合物を濾過し、溶媒を減圧下で除去した。残渣を、上記のようにしてさらにエーテル処理し、溶媒を除去した。溶媒系としてヘキサン／酢酸エチル（９８／２）を用い、得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィーに供した。溶媒の除去後、生成物をオフホワイト固体として単離した。収量＝４．３グラム（７４％）。
【００５９】
工程６． ４−（１４’−トリメチルアンモニウム−３’−チア−１’−ケトテトラデシル）−３−フルオロフェニルボロン酸（６）の合成
１００ミリリットル容丸底フラスコに、４．３グラム（８．３ミリモル）のボロン酸誘導体（５）および４０ミリリットルのエタノールを添加した。この溶液に４０ミリリットルのトリメチルアミン水溶液（４０％、アルドリッチ）を添加した。反応混合物を７０℃で２４時間攪拌した。室温まで冷却後、回転式エバポレーターによりエタノールを除去した。残留した水溶液を０℃まで冷却し、１８０ミリリットルの１Ｎ ＨＣｌをゆっくりと攪拌溶液に添加した。沈殿が生じた場合、透明な溶液が形成されるまで、いくらかのメタノールを添加した。５時間攪拌した後、溶液（混濁）をクロロホルム（３×２００ミリリットル）で抽出した。有機層を回収し、硫酸ナトリウムで乾燥した。クロロホルムをエバポレートし、残渣をメタノール（２０ミリリットル）に溶解した。塩化ナトリウム溶液（１０％ ｗ／ｗ、２００ミリリットル）をメタノール溶液に添加し、１時間攪拌した。この時点で、回転式エバポレーターを用いて有機溶媒を除去し、クロロホルム（３×２００ミリリットル）で水溶液から化合物を抽出した。有機層を回収し、硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、回転式エバポレーターを用いて溶媒を除去し、残渣を６００ミリリットルエーテルに添加し、混合物を３時間フリーザー内で維持した。溶媒をデカントして生成物を単離した。収量＝２グラム。
【００６０】
実施例２ − ２，５−ジフルオロ−４−（１４’−ヒドロキシ−３’−チア−１’−ケトテトラデシル）フェニルボロン酸（１１）の合成
化合物（１１）の合成を図２に概略的に示す。手順を以下に詳細に記載する。
【００６１】
工程１ − ４−ブロモ−２，５−ジフルオロアセトフェノン（７）の合成
窒素で覆い、濃縮器を備えた乾燥丸底フラスコ内で、無水塩化アルミニウム（５グラム、３７．５ミリモル、２．４当量）を、１−ブロモ−２，５−ジフルオロベンゼンと混合した。混合物を６０℃まで加熱し、塩化アセチル（１．７ミリリットル、２３．３ミリモル、１．５当量）をシリンジで添加した。黄色湿潤固体は、次いで朱色溶液に変わり、これを９０℃で１時間加熱した。反応混合物を３８グラムの氷の上に注ぎ、ＨＣｌ（３ミリリットル、３７％濃度）を添加し、混合物をエーテルで抽出した。粗製物質を硫酸マグネシウムで乾燥し、エバポレートした。粗製物質をカラムクロマトグラフィーにより精製するか、または蒸留した。生成物（１．２グラム、３１％）を黄色油として得た。
【００６２】
工程２ − ネオペンチルグリコール保護４−アセチル−２，５−ジフルオロフルオロフェニルボロン酸（８）の合成
ジクロロ［（１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセネ）］パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加物（１．７グラム、２．３ミリモル、５モル％）を、４−ブロモ−２，５ジフルオロアセトフェノン（７）（１０．５グラム、４６．３８ミリモル、１当量）、ビス（ネオペンチルグリコラト）ジボロン（１２．５７グラム、５５．６５ミリモル、１．２当量）および酢酸カリウム（１３．６６グラム、１３９．１３ミリモル、３当量）を無水ＤＭＳＯ（１００ミリリットル）に懸濁した液に添加した。懸濁液を窒素下で１時間８０℃まで加熱した（J. Org. Chem. 60:7508 (1995)）。１時間後、ＴＬＣは、出発物質の完全な変換を示し、反応混合物を室温まで冷却し、トルエンで抽出し、水で３回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。フラッシュカラムクロマトグラフィーを用いて粗生成物を精製した（４．２グラム、３２％）。
【００６３】
工程３ − ネオペンチルグリコール保護４−（２’−ブロモアセチル）−２，５−ジフルオロフェニルボロン酸（９）の合成
ボロネートエステル（８）（４．１グラム、１４．９３ミリモル、１当量）を塩化メチレン（５０ミリリットル）に溶解し、−１０℃に冷却した。酢酸（０．８２ミリリットル、１４．３２ミリモル、１当量）の後、臭素（０．７ミリリットル、１３．４ミリモル、０．９当量）を添加し、反応物を室温まで昇温させた。２時間攪拌した後、反応混合物を塩化メチレンでさらに希釈し、水で１回ブラインで１回洗浄した。粗生成物を硫酸マグネシウムで乾燥し、エバポレートし、さらに精製せずに次の工程で使用した。
【００６４】
工程４ − ネオペンチルグリコール保護２，５−ジフルオロ−４−（１４’−ヒドロキシ−３’−チア−１’−ケトテトラデシル）フェニルボロン酸（１０）の合成
粗化合物（９）（１４．９３ミリモル）を無水メタノール（５０ミリリットル）に溶解し、溶液中で窒素ガスを２０分間起泡させ、混合物を脱気した。１１−メルカプトウンデカノール（３．１グラム、１４．９３ミリモル、１当量）を反応物に添加し、溶液を窒素下で５分間攪拌した後、無水ジイソプロピルアミン（５．２ミリリットル、２９．９ミリモル、２当量）を添加した。反応物を一晩窒素下で攪拌し、反応混合物をエバポレートして乾燥し、酢酸エチル（１００ミリリットル）中ＴＨＦ１０％混合物を再溶解することにより粗生成物を調製した。次いで、この有機層を２００ミリリットルの水で洗浄し、水層を分離し、同じＴＨＦ／酢酸エチル混合物の新しい画分（各１００ミリリットル）で３回洗浄した。粗製有機層を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥し、エバポレートした。フラッシュカラムクロマトグラフィーを用いて粗生成物を精製し、オフホワイト固体を得た（３．５グラム、５０％）。
【００６５】
工程５ − ２，５−ジフルオロ−４−（１４’−ヒドロキシ−３’−チア−１’−ケトテトラデシル）フェニルボロン酸（１１）の合成
化合物（１１）を得るための化合物（１０）のネオペンチル基の脱保護を、化合物（１０）をメタノールに溶解し、ＨＣｌを数滴添加することにより行なった。約１時間撹拌した後、粗生成物を回転式エバポレーターにて濃縮し、最終化合物を高温酢酸エチルで再結晶した。
実施例３ − ２，５−ジフルオロ−４−（１３’−トリメチルアンモニウム−３’−チア−１’−ケトトリデシル）フェニル（ネオペンチルグリコラト）ホウ素塩化物（１４）の合成
化合物（１４）の合成を図３に概略的に示す。手順を以下に詳細に記載する。
【００６６】
工程１ − 臭化１０−ブロモデシルトリメチルアンモニウムの合成
１，１０−ジブロモデカン（２０グラム、６６．７ミリモル）およびＴＨＦ（１００ミリリットル）を５００ｍＬ容３ツ口フラスコに入れた。氷水浴にて溶液を０℃に冷却した。トリメチルアミンガスを約１５分間ゆっくりと起泡させることにより、無水トリメチルアミン（３グラム、５０．８ミリモル）を混合物に添加した。次いで、反応混合物を室温まで昇温させ、室温で一晩撹拌した。固形物質を濾過し、ＴＨＦ（５×３０ミリリットル）で洗浄した。一晩真空乾燥させた後、１２．５グラム（３４．８２ミリモル、使用したアミンの６９％）の生成物を白色個体として得た。
【００６７】
工程２ − 臭化１０−メルカプトデシルトリメチルアンモニウムの合成
５０ｍＬのメタノールに加えた臭化１０−ブロモデシルトリメチルアンモニウム（１０グラム、２７．９ミリモル）を２５０ミリリットル容３ツ口フラスコに入れた。３０分間窒素を起泡させることにより混合物を激しく脱気した。チオ酢酸カリウム（３．８グラム、３３．５ミリモル、１．２当量）を反応混合物に添加した。混合物を５０℃にて１２時間窒素下で加熱した。反応混合物を氷水欲で０℃まで冷却し、脱気した水酸化ナトリウム（５０％、２．７グラム、３３．５ミリモル、１．２当量）を添加し、混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を０℃まで冷却し、ｐＨが２になるまで脱気した濃塩酸を滴加した。脱気したメタノール（１００ミリリットル）を反応混合物に添加した後、４０グラムの硫酸マグネシウムを添加した。硫酸マグネシウムを濾別し、メタノールで洗浄した。メタノール溶液を約２０ミリリットルまで濃縮し、エーテル（３００ミリリットル）を混合物に添加した。フラスコを密封し、フリーザー内に入れた。生成物を白色固体の結晶として得た。生成物を濾過し、エーテルで洗浄し、真空乾燥した。生成物（７．５グラム、２４．０ミリモル、８６％）を白色吸湿性(hydroscopic)固体として得た。
【００６８】
工程３ − ２，５−ジフルオロ−４−（１３’−トリメチルアンモニウム−３’−チア−１’−ケトトリデシル）フルオロフェニルボロン酸臭化物
４−（２’−ブロモアセチル）−２，５−ジフルオロフェニル（ネオペンチルグリコラト）ホウ素（化合物９）（１ミリモル）を無水メタノール（１０ミリリットル）に溶解し、溶液内で窒素ガスを２０分間起泡させて混合物を脱気した。臭化１０−メルカプトデシルトリメチルアンモニウム（０．１９グラム、０．８ミリモル、０．８当量）を反応物に添加し、溶液を窒素下で５分間撹拌した後、無水ジイソプロピルアミン（０．１４ミリリットル、１ミリモル、１当量）を添加した。反応物を窒素下で一晩撹拌し、回転式エバポレーターにで濃縮した後、調製用逆相ＰＬＣにより精製した。
【００６９】
実施例４ − ４−（１４’−トリメチルアンモニウム−３’−チア−１’−ケトテトラデシル）フェニルボロン酸塩化物の合成
【００７０】
【化５】
工程１．４−（２’−ブロモアセチル）フェニルボロン酸の合成
オーブン乾燥した２リットル容３ツ口丸底フラスコに４−アセチル−フェニルボロン酸（５０グラム、０．１５２モル）を入れた。撹拌しながら、１７５ｍｌのＴＨＦを反応混合物に添加した後、７００ｍｌのクロロホルムを添加した。得られた溶液に５ｍｌの氷酢酸を添加した。ヨウ素のクロロホルム溶液（７ｍｌのヨウ素を３０ｍｌのクロロホルムに溶解することにより調製）を約５℃でゆっくりと反応混合物に添加した。ヨウ素の添加終了後、反応混合物を室温まで昇温し、室温で１６時間撹拌した。溶媒を回転式エバポレーターにより除去し、残渣を１リットルの酢酸エチルに溶解した。得られた溶液を脱イオン水（３×２００ｍｌ）およびブライン（２×１００ｍｌ）で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで１時間乾燥した。次いで、溶液を濾過し、約３分の１の容積まで濃縮した。得られた溶液をフリーザー内に維持して生成物を結晶化させた。固体を濾過してオフホワイト固体を得た。収量＝１６グラム。
【００７２】
工程２．４−（１４’−ヒドロキシ−３’−チア−１’−ケトテトラデシル）フェニルボロン酸の合成
５００ミリリットル容３ツ口丸底フラスコに、１５グラムの４−（２’−ブロモアセチル）フェニルボロン酸および３００ｍｌの無水ＴＨＦを入れた。窒素雰囲気下で撹拌しながら、１２．２６グラムの１１−メルカプトウンデカノール、続いて３２．３５ｍｌのジイソプロピルエチルアミンを反応混合物に添加した。反応混合物を窒素雰囲気下で４８時間撹拌した。回転式エバポレーションにより溶媒を除去した後、残渣を５００ｍｌの酢酸エチルに溶解した。有機相を脱イオン水（２×２００ｍｌ）、１Ｎ ＨＣｌ（３×２００ｍｌ）、脱イオン水（２００ｍｌ）、およびブライン（２００ｍｌ）で洗浄した。次いで、洗浄した有機層を無水硫酸ナトリウムで１５分間乾燥した。溶液を濾過し、約４分の１の容積まで濃縮した。撹拌しながら、持続的に曇りが現れるまで、この溶液にヘキサンをゆっくりと添加した。溶液をフリーザー内に維持し、生成物を結晶化させた。濾過後、残渣を室温で真空乾燥し、１７グラムの生成物をオフホワイト固体として得た。
【００７３】
工程３．（ネオペンチルグリコラト）４−（１４’−ヒドロキシ−３’−チア−１’−ケトテトラデシル）フェニルボロネートエステルの合成
オーブン乾燥した５００ｍｌ容３ツ口丸底フラスコに、５グラムの４−（１４’−ヒドロキシ−３’−チア−１−ケト）テトラデシルフェニルボロン酸および１００ｍｌの無水ジクロロメタンを添加した。攪拌しながら、１グラムのネオペンチルグリコールを添加し、反応混合物を攪拌下に加熱還流した。水を共沸蒸留しながら加熱を３時間継続した。反応混合物を室温まで冷却させ、回転式エバポレーターを用いて溶媒を除去した。無水トルエン（５０ｍｌ）を残渣に添加し、回転式エバポレーターを用いてトルエンを除去した。このトルエン処理プロセスをもう１度繰り返した。残渣を５ミリリットルのジクロロメタンに溶解し、この溶液にヘキサンを（攪拌しながら）、曇りが生じるまで（約１５０ミリリットル）添加した。再結晶化のため、溶液をフリーザー内で維持した。生成物を濾過により単離し、乾燥させると、４．８グラムの化合物がオフホワイト固体として得られた。
【００７４】
工程４．（ネオペンチルグリコラト）４−（１４’−ブロモ−３’−チア−１’−ケトテトラデシル）フェニルボロネートエステルの合成
オーブン乾燥した５００ｍｌ容３ツ口丸底フラスコに、５．１３グラムの（ネオペンチルグリコラト）４−（１４’−ヒドロキシ−３’−チア−１’−ケトテトラデシル）フェニルボロネートエステルおよび５０ｍｌの無水ジクロロメタンを添加した。この溶液に７．５２グラムの四臭化炭素を添加し、得られた反応混合物を、氷浴を用いて０℃で攪拌した。１０ｍｌの無水ジクロロメタンに５．９５グラムのトリフェニルホスフィンを溶解した溶液を、滴下漏斗を用いてゆっくりと反応混合物に添加した。反応混合物を０℃で攪拌し、室温までゆっくりと昇温させた。１６時間後、２０ｍｌのメタノールを反応混合物に添加した。１時間攪拌後、回転式エバポレーターにより溶媒を除去した。残渣を２００ｍｌのジエチルエーテルで処理し、３０分間攪拌した。混合物を濾過し、溶媒を減圧下で除去した。残渣を再度エーテルで処理し、溶媒を除去した。ヘキサン／酢酸エチル（９８／２）を用い、得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィーに供した。溶媒の除去後、生成物をオフホワイト固体として単離した（収量：４．５グラム）。
【００７５】
工程５． ４−（１４’−トリメチルアンモニウム−３’−チア−１’−ケト−テトラデシル）フェニルボロン酸塩化物の合成
１００ｍｌ容丸底フラスコに、５００ｍｇの（ネオペンチルグリコラト）４−（１４’−ブロモ−３’−チア−１’−ケトテトラデシル）フェニルボロネートエステルおよび５ｍｌのエタノールを入れた。この溶液に５ｍｌの４０％トリメチルアミン水溶液を添加した。反応混合物を７０℃で２４時間攪拌した。室温まで冷却後、減圧下で溶媒を除去した。残渣を５ｍｌのメタノールおよび２０ｍｌの２Ｎ ＨＣｌに溶解した。２４時間攪拌後、溶液を酢酸エチル（２×１００ｍｌ）で抽出してネオペンチルグリコールを除去した。水溶液をクロロホルム（３×５０ｍｌ）で抽出した。クロロホルム抽出物を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。濾過後、減圧下で溶媒を除去し、残渣を真空乾燥させ、３００ｍｇのゴム状固体を得た。
【００７６】
実施例５ （ネオペンチルグリコラト）４−（１４’−ジメチルアミノ−３’−チア−１’−ケトテトラデシル）フェニルボロネートエステルの合成
【００７７】
【化６】
オーブン乾燥した２５０ｍｌ容３ツ口丸底フラスコに、２．５グラムの（ネオペンチルグリコラト）４−（１４’−ブロモ−３’−チア−１’−ケト）テトラデシルフェニルボロネートエステル（実施例４、工程４に記載のようにして調製）および２５ｍｌの無水テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）を入れた。この混合物に８ｍｌの２Ｍ ジメチルアミンＴＨＦ溶液を添加した。室温で４８時間攪拌後、減圧下で溶媒を除去した。残渣を１００ｍｌの５％重炭酸ナトリウム水溶液とともに１時間攪拌し、次いで酢酸エチル（２×２００ｍｌ）で抽出した。硫酸ナトリウムで乾燥させた後、減圧下で溶媒を除去し、１．７ｇの化合物をゴム状固体として得た。
【００７９】
実施例６ ４−｛１４’（３’’−クロロトリメチルアンモニウム）ジメチルプロピルアンモニウム−３’−チア−１’−ケトテトラデシル｝フェニルボロン酸塩化物の合成
【００８０】
【化７】
１００ｍｌ容丸底フラスコに、７００ｍｇの（ネオペンチルグリコラト）４−（１４’−ジメチルアミノ−３’−チア−１’−ケトテトラデシル）フェニルボロネートエステル（実施例５に記載のようにして調製）、４００ｍｇの臭化３−ブロモプロピルトリメチルアンモニウムおよび１０ｍｌのエタノールを入れた。この反応混合物を７０℃で２４時間攪拌した。室温まで冷却後、減圧下で溶媒を除去した。残渣を５ｍｌのメタノールおよび４０ｍｌの２Ｎ ＨＣｌに溶解した。２４時間攪拌後、溶液を酢酸エチル（２×１００ｍｌ）で抽出してネオペンチルグリコールを除去した。酸性化水溶液をフリーザー内に維持した。次いで、溶媒を除去して真空乾燥することにより、沈殿した固体を単離し、４００ｍｇの低融点固体を得た。
【００８２】
実施例７ ４−（１４’−スルファト−３’−チア−１’−ケトテトラデシル）フェニルボロン酸ナトリウム塩の合成
【００８３】
【化８】
１００ｍｌ容丸底フラスコに、３グラムの４−（１４’−ヒドロキシ−３’−チア−１’−ケトテトラデシル）フェニルボロン酸（実施例４、工程２に記載のようにして調製）および２５ｍｌのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）を入れた。この溶液に１．６グラムの三酸化硫黄：ＤＭＦ複合体を添加し、得られた反応混合物を室温で２４時間攪拌した。この反応混合物に、２グラムのＮａＯＨを水：メタノール混合物（１：１）に溶解した溶液１００ｍｌを添加し、１時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を１００ｍｌのメタノールで処理した。1時間攪拌した後、反応混合物を濾過した。濾液を回転式エバポレーターに供して乾燥させ、１．５グラムのオフホワイト固体を得た。
【００８５】
実施例８ ４−（１１’−ヒドロキシウンデシル）カルボキシフェニルホウ酸の調製
【００８６】
【化９】
４−カルボキシフェニルボロン酸（１．０グラム）、炭酸水素カリウム（２．０１ｇ）、１１−ブロモ−１−ウンデカノール、およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６０ｍＬ）の混合物を窒素雰囲気下、６０℃で１８時間加熱した。加熱時間後、混合物を室温まで冷却させた。次いで、混合物を濾過し、濾液を回転式エバポレーターにて濃縮した。濃縮した濾液を酢酸エチル（５００ｍＬ）で希釈し、この酢酸エチルを飽和重炭酸ナトリウム水溶液（３×３００ｍＬ）、続いて飽和塩化ナトリウム水溶液（３００ｍＬ）で逐次洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥した後、酢酸エチル抽出物を回転式エバポレーターにて濃縮し、減圧下で乾燥させ、２．２グラムの所望の生成物を淡黄色粘性油（放置すると白色粉末に固化）を得た。
【００８８】
以下の化合物を同様の手順を用いて合成した。
【００８９】
４−カルボキシフェニルボロン酸およびヨードオクタデカンから
【００９０】
【化１０】
４−カルボキシフェニルボロン酸およびドコシルメタンスルホネートから
【００９２】
【化１１】
ブロモオクタデカンおよび（３−カルボキシ−５−ニトロフェニル）ボロン酸から
【００９４】
【化１２】
１−ブロモデカンおよび（３−カルボキシフェニル）ボロン酸から
【００９６】
【化１３】
４−カルボキシフェニルボロン酸および臭化（３−クロロプロピル）ジメチルオクタデシルアンモニウムから
【００９８】
【化１４】
および
４−カルボキシフェニルボロン酸およびペンテチレングリコールモノトシレートから
【０１００】
【化１５】
実施例９ ［４−（Ｎ，Ｎ−ジオクタデシルカルバモイル）フェニル］ホウ酸の合成
工程１． ２−（４−カルボキシフェニル）−１，３−ジオキサ−２−ボリナンの合成
【０１０２】
【化１６】
４−カルボキシフェニルボロン酸（５．０グラム）および１，３−プロパンジオール（２．５グラム）を含むトルエン（３００ｍＬ）の混合物を共沸脱水装置で６時間還流した。加熱時間後、反応溶液を回転式エバポレーターにて濃縮し、減圧下で乾燥させ、６．３９グラムの所望の生成物を白色固体として得た。
【０１０４】
工程２． ２−（４−カルボニルクロリド）−１，３−ジオキサ−２−ボリナンの合成
上記のプロパンジオール保護４−カルボキシフェニルボロン酸（１．０グラム）のクロロホルム（５ｍＬ）溶液に、塩化チオニル（３．０ｍＬ）およびジメチルホルムアミド（１００マイクロリットル）を添加した。溶液を２時間加熱還流した。加熱時間後、混合物を室温まで冷却させ、減圧下で回転式エバポレーターにて濃縮した。残渣にクロロホルム（８ｍＬ）を添加し、得られた溶液を回転式エバポレーターにて濃縮した。クロロホルム（８ｍＬ）の添加および溶液の濃縮をもう２回繰り返した。粗製物質を真空下で乾燥させ、１．０９グラムの所望の生成物をオフホワイト固体として得た。
【０１０５】
工程３． ［４−（Ｎ，Ｎ−ジオクタデシルカルバモイル）フェニル］ボロン酸の合成
２−（４−カルボニルクロリド）−１，３−ジオキサ−２−ボリナン（０．８グラム）のクロロホルム（３０ｍＬ）溶液に、窒素下で、ジオクタデシルアミン（１．９３グラム）、トリエチルアミン（１．０ｍＬ）およびクロロホルム（１０ｍＬ）を添加した。反応混合物を一晩攪拌し、その後、クロロホルム（２００ｍＬ）で希釈した。クロロホルム溶液を分離漏斗内で、以下の水溶液：１０％ＨＣｌ（３×１００ｍＬ）、飽和重炭酸ナトリウム（３×１００ｍＬ）および飽和塩化ナトリウム（１００ｍＬ）で逐次洗浄した。クロロホルム抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過および減圧下での回転式エバポレーターにおける濃縮の後、２．４１グラムの粗製物質を単離した。溶離液として酢酸エチルおよびヘキサンの混合物を用い、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより所望の生成物を精製した。
【０１０６】
実施例１０ ４−（１３’−カルボキシ−３’−チア−１’−ケトトリデシル）フェニルボロン酸の合成
【０１０７】
【化１７】
１００ｍＬ容３ツ口フラスコに、４−（２’−ブロモアセチル）フェニルボロン酸（０．９５ｇ、３．９１ｍｍｏｌ）および２０ｍＬ ＴＨＦを入れた。反応混合物中で窒素を２０分間起泡させることにより混合物を脱気した。窒素下で攪拌しながら１１−メルカプトウンデカン酸（０．９ｇ、４．１ｍｍｏｌ）を反応物に添加した。次いで、ジイソプロピルエチルアミン（１．５２ｇ、２．０５ｍＬ、１１．８ｍｍｏｌ）をシリンジにより５分かけて添加した。反応混合物を室温で窒素下にて７２時間攪拌した。溶媒を真空除去し、残渣を酢酸エチル（１００ｍＬ）と水（１００ｍＬ）との間に分配した。有機抽出物を１Ｎ 塩酸（３×１００ｍＬ）、水（１００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄した。有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、次いで濾過した。次いで濾液を真空下で濃縮した。残渣を約２５ｍＬの高温酢酸エチルに溶解した。混合物を室温まで冷却し、フリーザー内に入れた。生成物が溶液から結晶化した。白色の結晶性物質を濾過し、低温酢酸エチルで洗浄し、真空乾燥した。０．９３ｇ（２．４５ｍｍｏｌ）の純生成物を得た。収率：６２．５％。
【０１０９】
実施例１１ − 本発明のフェニルボロン酸はインビトロでリパーゼ活性を阻害する
膵臓リパーゼ活性のインビトロアッセイを用いてリパーゼ阻害性化合物の有効性を測定した。ブタ膵臓リパーゼ（２３単位／ミリリットル）を、１０ｍＭ ＣａＣｌ２、１０９ｍＭ ＮａＣｌおよび８ｍＭ タウロコレート酸ナトリウムを含有する３００ｍＭ ＢＥＳバッファー（ｐＨ７．０）中の７２ｍＭ トリグリセリド（オリーブ油／アラビアゴムエマルジョンとして）とともに３７℃で４時間インキュベートした。ＨＣｌでの酸性化により反応を停止し、脂質を Folchら, J. Biol. Chem. 226:497 (1957) に開示のようにして抽出した後、ＨＰＬＣにより解析した。クロロホルム層のアリコートをエバポレートし、ヘキサン中で再構築し、YMCPVA Sil 3 x 50 ミリリットルカラムを用い、Sedex 55 Evaporative Light Scattering 検出器を備えたWatersAlliance 2690 HPLC にて試料を解析した。移動層は、０．５ミリリットル／分の流速での直線勾配で移動させるヘキサンおよびメチルｔ−ブチルエーテルから構成された。トリグリセリド、ジグリセリド、および脂肪酸の定量のために外部標準を使用し、脂質溶解割合を測定した。リパーゼインヒビター有効性の評価のため、化合物をＤＭＳＯまたは別の適切な溶媒に溶解し、インキュベーション前にアッセイ混合物に直接添加した。対照インキュベーションに対する阻害を測定し、阻害％対インヒビター濃度のプロットからＩＣ５０値を計算した。ＩＣ５０値を表に示す。表から分かるように、テストしたポリマーはリパーゼの有効なインヒビターである。
【０１１０】
実施例１２ − 本発明のフェニルボロン酸はインビボで脂質溶解を阻害する
リパーゼ阻害による脂肪吸収の阻害におけるインビボ有効性を測定するため、ラットにおいて化合物を評価した。ラットをワイヤーボトムケージ内で約１週間施設に馴化させ、標準飼料食餌および水を随意に提供した。次いでラットを無作為に４匹の群に割り当てた。１８時間の絶食後、それらに（午前７〜８時）に４ミリリットルのアラビアゴムで乳化したオリーブ油を薬物とともに、またはなしで強制的に与えた。試験化合物をＤＭＳＯまたは脱イオン水に溶解した。投与直前にオリーブ油エマルジョン中で薬物溶液を充分混合した。８時間後、ラットをＣＯ２で安楽死させ、腸を取り出した。小腸の下半分および盲嚢から腸内容物を回収した。すべての試料の最終凍結まで凍結温度を維持するために（ドライアイス／アルコール浴）内で予め重量測定した別の１５ミリリットルのコニカルスクリューキャップチューブ内に内容物を配置した。試料を凍結乾燥するまで−８０℃で保存した。
【０１１１】
試料を凍結乾燥し、粉砕し、トリグリセリドおよび脂肪酸について解析した。
【０１１２】
各試料の２０ミリグラムアリコートを計量し、１５ミリリットル容コニカルチューブに移した。３ミリリットルのヘキサンを各チューブに添加し、これに蓋をし、高速で１５秒間ボルテックスした。３ミリリットルの１Ｎ ＨＣｌを添加し、手首の運動により１時間振とうした。試料を次いで、３５００ｒｐｍで５分間遠心し、ヘキサ層を回収した。ヘキサン層のアリコートをヘキサンで希釈し、トリグリセリド、ジグリセリドおよび脂肪酸について、上述のようにしてＨＰＣＬで解析した。
【０１１３】
データを以下の通り示す。抽出された腸内容物のミリグラムおよび回収されたミリグラムの合成数を記録した。ＨＰＬＣ解析から得られたミリグラム／ミリリットル値を入力した。個々の脂質成分を計算し、回収された合計ミリグラムとして示した。投与単位を、各ラットに投与したオリーブ油１ｇ当たりの薬物のミリグラムとして示す。アッセイにおいて回収可能なトリグリセリドの得られ得る最大の半分での投与量値を外挿することによりＥＤ５０を測定した。結果を表に示す。表からわかるように、ポリマーは、インビボ脂質溶解の阻害において有効である。
【０１１４】
【表１】
本発明は、その好ましい態様を参照して、詳細に示され、そして記載されているが、形態および詳細における種々の変化が、添付の特許請求の範囲によって包含される本発明の範囲から逸脱せずに、その中でなされ得ることは、当業者によって理解される。
【図面の簡単な説明】
【０１１６】
【図１】図１は、4-(14'-トリメチルアンモニウム-3'-チア-1'-ケトテトラデシル)-3-フルオロフェニルボロン酸クロリド（６）の合成を示す模式図である。
【図２】図２は、4-(14'-ヒドロキシ-3'-チア-1'-ケトテトラデシル)-2,5-ジフルオロフェニルボロン酸（11）
【図３】図３は、(ネオペンチルグリコラト)4-(14'-トリメチルアンモニウム-3'-チア-1'-ケトトリデシル)-2,5-ジフルオロフェニルボロネートエステルクロライド(14)の合成を示す模式図である。
【図４】図4A-4Fは、本発明のボロン酸を表す構造式の編集である。図４中のＲはC12直鎖アルキル基である。
Claims (57)
- 以下の構造式：
Arは置換または非置換のアリール基であり；
Ｘは電子吸引基であり；
Ｒは、任意に１つ以上のアミン、アンモニウム、エーテル、チオエーテルまたはフェニレン結合基を含む置換または非置換の直鎖ヒドロカルビル基であり、
Ｙは、Ｒの末端位に共有結合した-H、アミン、-[NH-(CH2)q]r-NH2、ハロゲン、-CF3、チオール、アンモニウム、アルコール、-COOH、-SO3H、-OSO3Hまたはホスホニウム基であり、ただし、Ｙが-Hであり、Ｒが直鎖ヒドロカルビル基である場合、Ｒは１〜30炭素原子を有し、ただし、-[NH-(CH2)q]r-NH2の各-NHが任意にN-アルキル化またはN,N-ジアルキル化されており、-[NH-(CH2)q]r-NH2の-NH2が任意にN-アルキル化、N,N-ジアルキル化またはN,N,N-トリアルキル化されている；
ｑは２〜約10の整数であり；
ｒは１〜約５の整数であり；
R1およびR1'は、独立して-H、脂肪族基、置換脂肪族基、アリール基または置換アリール基または一緒になって、任意にアミン結合基[-N+(R1a)-]を含むC2〜C5の置換または非置換のアルキレン基であり；
R1aは-H、アルキル、置換アルキル、フェニルまたは置換フェニルである、
により表される化合物またはその薬学的に許容されうる塩。 - ＺおよびZ'が両方とも-O-である請求項１記載の化合物。
- Arが置換または非置換のフェニル基である請求項２記載の化合物。
- R1およびR1'が両方とも-Hである請求項３記載の化合物。
- Ｘが-CZ2-、-CHZ-、-COO-、-CONR1b-、-CO-、-S(O)-、-S(O)2O-または-SO2-であり；R1bが-H、アルキルまたは置換アルキルであり；Ｚがハロゲンであり、-X-R-YがB(OH)2に対してパラである請求項４記載の化合物。
- Ｘが-CZ2-、-CHZ-、-COO-、-CONR1b-、-CO-または-SO2-である請求項５記載の化合物。
- Ｘが-CO-であり、Ｒが、１つ以上のアミンまたはアンモニウム結合基を含む置換または非置換の直鎖ヒドロカルビル基であり、Ｙが-H、アミンまたはアンモニウム基である請求項６記載の化合物。
- Ｒが、１つのアンモニウム結合基を含む非置換の直鎖ヒドロカルビル基であり；Ｙが-Hであり；フェニル環Ａが１つ以上の基R2で置換されており、各R2が、電子吸引基であり、独立して選ばれるものである請求項７記載の化合物。
- 以下の構造式：
Ｒは、任意に１つ以上のエーテル、チオエーテル、フェニレン、アミン、またはアンモニウム結合基を含む、置換または非置換の直鎖ヒドロカルビル基であり、ＹはＲの末端位に共有結合したアミンまたはアンモニウム基である、
により表される化合物またはその薬学的に許容されうる塩。 - Ｒが、-CH2-O[-(CH2)pO]m-(CH2)p-または-CH2-S[-(CH2)pO]m-(CH2)p-であり；ｐが２または３であり；ｍは１〜８の整数である請求項９記載の化合物。
- Ｒが任意に１つ以上のエーテルまたはチオエーテル結合基を含む直鎖ヒドロカルビル基である請求項９記載の化合物。
- フェニル環Ａが１つ以上の基R2であり、各R2が、電子吸引基であり、独立して選ばれる請求項１１記載の化合物。
- Ｒが、任意に１つのエーテルまたは１つのチオエーテル結合基を含む非置換の直鎖ヒドロカルビル基であり、Ｙがトリアルキルアンモニウム基である請求項１２記載の化合物。
- フェニル環Ａが１つまたは２つの基R2で置換されており、各R2が-Fである請求項１２記載の化合物。
- 以下：
から選ばれる構造式により表される化合物およびその薬学的に許容されうる塩。 - Ｙがトリメチルアンモニウム基であり、フェニル環Ａは２つまでのフッ素基で置換される請求項１５記載の化合物。
- 以下の構造式：
により表される請求項１６記載の化合物。 - 以下の構造式：
により表される化合物およびその薬学的に許容されうる塩。 - 以下の構造式：
Arは、置換または非置換のアリール基であり；
Ｘは電子吸引基であり；
Ｒは、任意に１つ以上のアミン、アンモニウム、エーテル、チオエーテルまたはフェニレン結合基を含む置換または非置換の直鎖ヒドロカルビル基であり；
Ｙは、Ｒの末端位に共有結合した-H、アミン、-[NH-(CH2)q]r-NH2、ハロゲン、-CF3、チオール、アンモニウム、アルコール、-COOH、-SO3H、-OSO3Hまたはホスホニウム基であり、ただし、Ｙが-Hであり、Ｒが直鎖ヒドロカルビル基である場合、Ｒは１〜30炭素原子を有し、ただし、-[NH-(CH2)q]r-NH2の各-NHは任意にN-アルキル化またはN,N-ジアルキル化されており、-[NH-(CH2)q]r-NH2の-NH2は任意にN-アルキル化、N,N-ジアルキル化またはN,N,N-トリアルキル化されている；
ｑは２〜約10の整数であり；
ｒは１〜約５の整数であり；
R1およびR1'は、独立して、-H、脂肪族基、置換脂肪族基、アリール基または置換アリール基、または一緒になって、任意にアミン結合基[-N+(R1a)-]を含むC2〜C5の置換または非置換のアルキレン基であり；
R1aは、-H、アルキル、置換アルキル、フェニルまたは置換フェニルである、
により表される化合物またはその薬学的に許容されうる塩の有効量を被験体に投与することを含む肥満症について被験体を処置する方法。 - Ｙが-Hであり、Ｒが直鎖のヒドロカルビル基である場合、Ｒは４〜30炭素原子を有してなる請求項１９記載の方法。
- ＺおよびZ'が両方とも-O-である請求項２０記載の方法。
- Arが置換または非置換のフェニル基である請求項２１記載の方法。
- R1およびR1'が両方とも-Hである請求項２２記載の方法。
- Ｘが、-CZ''2-、-CHZ''-、-COO-、-CONR1b-、-CO-、-S(O)-、-S(O)2O-または-SO2-であり；R1bが-H、アルキルまたは置換アルキルであり；Z''がハロゲンであり、-X-R-Yが-B(OH)2に対してパラである請求項２３記載の方法。
- Ｘが、-CZ''2-、-CHZ''-、-COO-、-CONR1b-、-CO-または-SO2-である請求項２４記載の方法。
- Ｘが-CO-であり、Ｒが、１つ以上のアミンまたはアンモニウム結合基を含む置換または非置換の直鎖ヒドロカルビル基であり、Ｙが-H、アミンまたはアンモニウム基である請求項２４記載の方法。
- Ｒが１つのアンモニウム結合基を含む非置換の直鎖ヒドロカルビル基であり；Ｙが-Hであり；フェニル環Ａが１つ以上の基R2で置換されており、各R2は電子吸引基であり、独立して選ばれる請求項２６記載の方法。
- 以下の構造式：
Ｒは、任意に１つ以上のエーテル、チオエーテル、フェニレン、アミンまたはアンモニウム結合基を含む置換または非置換の直鎖ヒドロカルビル基であり；ＹはＲの末端位に共有結合したアミンまたはアンモニウム基である、
により表される化合物またはその薬学的に許容されうる塩の有効量を被験体に投与することを含む、胃腸管における脂肪の取り込みを阻害する処置を必要する被験体の胃腸管において脂肪の取り込みを阻害する方法。 - 被験体が肥満症について治療される請求項２８記載の方法。
- Ｒが、-CH2-O[-(CH2)pO]m-(CH2)pまたは-CH2-S[-(CH2)pO]m-(CH2)p-であり；ｐが２または３であり；ｍが１〜８の整数である請求項２９記載の方法。
- Ｒが、任意に１つ以上のエーテルまたはチオエーテル結合基を含む直鎖ヒドロカルビル基である請求項３０記載の方法。
- フェニル環Ａが１つ以上の基R2で任意に置換されており、各R2が、電子吸引基であり、独立して選ばれる請求項３１記載の方法。
- Ｒが、任意に１つのエーテルまたは１つのチオエーテル結合基を含む非置換の直鎖ヒドロカルビル基であり、Ｙがトリアルキルアンモニウム基である請求項３２記載の方法。
- フェニル環Ａが１つまたは２つの基R2で置換されており、各R2が-Fである請求項２８記載の方法。
- 以下の構造式：
により表される化合物またはその薬学的に許容されうる塩の有効量を被験体に投与することを含む肥満症について被験体を処置する方法。 - Ｙがトリメチルアンモニウム基であり、フェニル環Ａが２つまでのフッ素基で置換されている請求項３５記載の方法。
- 以下の構造式：
により表される請求項３６記載の方法。 - 以下の構造式：
により表される化合物またはその薬学的に許容されうる塩の有効量を被験体に投与することを含む肥満症について被験体を処置する方法。 - 薬学的に許容されうる担体または希釈剤および以下の構造式：
Arは置換または非置換のアリール基であり；
Ｘは電子吸引基であり；
Ｒは、任意に１つ以上のアミン、アンモニウム、エーテル、チオエーテルまたはフェニレン結合基を含む置換または非置換の直鎖ヒドロカルビル基であり、
Ｙは、Ｒの末端位に共有結合した-H、アミン、ハロゲン、-[NH-(CH2)q]r-NH2、-CF3、チオール、アンモニウム、アルコール、-COOH、-SO3H、-OSO3Hまたはホスホニウム基であり、ただし、Ｙが-Hであり、Ｒが直鎖ヒドロカルビル基である場合、Ｒは１〜30炭素原子を有し、ただし、-[NH-(CH2)q]r-NH2の各-NHが任意にN-アルキル化またはN,N-ジアルキル化されており、-[NH-(CH2)q]r-NH2の-NH2が任意にN-アルキル化、N,N-ジアルキル化またはN,N,N-トリアルキル化されており、
ｑは２〜約10の整数であり；
ｒは１〜約５の整数であり；
R1およびR1'は独立して、-H、脂肪族基、置換脂肪族基、アリール基もしくは置換アリール基、または一緒になって任意にアミン結合基[-N+(R1a)-]を含むC2〜C5の置換または非置換のアルキレン基であり；
R1aは-H、アルキル、置換アルキル、フェニルまたは置換フェニルである、
により表される化合物およびその薬学的に許容されうる塩を含有してなる医薬組成物。 - Ｙが-Hであり、Ｒが直鎖のヒドロカルビル基である場合、Ｒは４〜30炭素原子を有してなる請求項３９記載の医薬組成物。
- ＺおよびZ'が両方とも-O-である請求項４０記載の医薬組成物。
- Arが置換または非置換のフェニル基である請求項４１記載の医薬組成物。
- ＺおよびZ'が両方とも-Hである請求項４２記載の医薬組成物。
- Ｘが-CZ2-、-CHZ-、-COO-、-CONR1b-、-CO-、-S(O)-、-S(O)2O-または-SO2-であり；R1bが-H、アルキルまたは置換アルキルであり；Ｚがハロゲンであり、-X-R-YがB(OH)2に対してパラである請求項４３記載の医薬組成物。
- Ｘが-CZ2-、-CHZ-、-COO-、-CONR1b-、-CO-または-SO2-である請求項４４記載の医薬組成物。
- Ｘが-CO-であり、Ｒが、１つ以上のアミンまたはアンモニウム結合基を含む置換または非置換の直鎖ヒドロカルビル基であり、Ｙが-H、アミンまたはアンモニウム基である請求項４１記載の医薬組成物。
- Ｒが、１つのアンモニウム結合基を含む非置換の直鎖ヒドロカルビル基であり；Ｙが-Hであり；フェニル環Ａが１つ以上の基R2で置換されており、各R2が、電子吸引基であり、独立して選ばれるものである請求項４６記載の化合物。
- 薬学的に許容されうる担体または希釈剤および以下の構造式：
Ｒは、任意に１つ以上のエーテル、チオエーテル、フェニレン、アミン、またはアンモニウム結合基を含む、置換または非置換の直鎖ヒドロカルビル基であり；ＹはＲの末端位に共有結合したアミンまたはアンモニウムである、
により表される化合物またはその薬学的に許容されうる塩を含有してなる医薬組成物。 - Ｒが、-CH2-O[-(CH2)pO]m-(CH2)p-または-CH2-S[-(CH2)pO]m-(CH2)p-であり；ｐが２または３であり；ｍが１〜８の整数である請求項４８記載の医薬組成物。
- Ｒが、任意に１つ以上のエーテルまたはチオエーテル結合基を含む直鎖ヒドロカルビル基である請求項４８記載の医薬組成物。
- フェニル環Ａが任意に１つ以上の基R2で置換され、各R2が、電子吸引基であり、独立して選ばれる請求項５０記載の医薬組成物。
- Rが、任意に１つのエーテルまたは１つのチオエーテル結合基を含む非置換の直鎖ヒドロカルビル基であり、Ｙがトリアルキルアンモニウム基である請求項５１記載の医薬組成物。
- フェニル環Ａが１つまたは２つのR2で置換されており、各R2が-Fである請求項５２記載の医薬組成物。
- 薬学的に許容されうる担体または希釈剤および以下の構造式：
により表される化合物またはその薬学的に許容されうる塩を含有してなる医薬組成物。 - Ｙがトリメチルアンモニウム基であり、フェニル環Ａが２つまでのフッ素基で置換されている請求項５４記載の医薬組成物。
- 以下の構造式：
により表される請求項５５記載の医薬組成物。 - 薬学的に許容されうる担体または希釈剤および以下の構造式：
により表される化合物またはその薬学的に許容されうる塩を含有してなる医薬組成物。
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