ES2275888T3

ES2275888T3 - Acidos aril-boronicos para el tratamiento de la obesidad.

Info

Publication number: ES2275888T3
Application number: ES02746808T
Authority: ES
Inventors: Stephen Randall Holmes-Farley; W. Harry Mandeville, Iii; Chad Cori Huval; Xinhua Li; Pradeep K. Dhal
Original assignee: Genzyme Corp
Current assignee: Genzyme Corp
Priority date: 2001-06-29
Filing date: 2002-07-01
Publication date: 2007-06-16
Anticipated expiration: 2022-07-01
Also published as: CY1105829T1; DE60214713T2; EP1404685A1; AU2002316499B2; HK1065046A1; US7049304B2; US6858592B2; PT1404685E; US20060128664A1; EP1404685B1; CA2489681A1; JP2004535452A; US20050107336A1; US7456156B2; WO2003002570A1; DE60214713D1; ATE339426T1; AU2005220192A1; DK1404685T3; US20030064963A1

Abstract

Un compuesto representado por la fórmula estructural siguiente: o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde: el anillo fenilo A está sustituido o no sustituido; X es -CZ''''2-, -CHZ''''-, -CO- o -SO2-; R es un grupo hidrocarbilo de cadena recta sustituida o no sustituida que incluye de manera opcional una o más grupos de conjugación amina, amonio, éter, tioéter o fenileno; Y es -H, un grupo amina, -[NH-(CH2)q]r-NH2, halógeno, -CF3, tiol, amonio, -OH, -COOH, -SO3H, -OSO3H o fosfonio, unido de manera covalente a la posición terminal de R, de manera que cuando Y es -H y R es un grupo hidrocarbilo de cadena recta, entonces R tiene entre 1 y 30 átomos de carbono, y de manera que cada -NH- en -[NH-(CH2)q]r-NH2 está de modo opcional N-alquilado o N, N-dialquilado y el -NH2 en -[NH-(CH2)q]r-NH2 está de modo opcional N-alquilado, N, N-dialquilado o N, N, N-trialquilado; Z'''' es un halógeno; q es un entero entre 2 y 10; y r es un entero entre 1 y 5, con las condiciones de que: cuando el anillofenilo A está no sustituido, Y es Br y R es CH2, entonces X no es -CHBr-; y cuando el anillo fenilo A está no sustituido, Y es H y R es CH2, entonces X no es -CO-.

Description

Ácidos aril-borónicos para el tratamiento de la obesidad.

Antecedentes de la invención

La obesidad humana es un problema de salud reconocido, con aproximadamente noventa y siete millones de personas consideradas clínicamente en sobrepeso en los Estados Unidos. Se han empleado varias estrategias químicas para el tratamiento de la obesidad. En una de tales estrategias se administra al paciente obeso un medicamento que inhibe las lipasas. Las lipasas son enzimas clave en el sistema digestivo, que degradan los diglicéridos y triglicéridos a monoglicéridos y ácidos grasos. Los diglicéridos y los triglicéridos tienen un elevado contenido calórico, pero no se absorben por el intestino delgado hasta que son degradados por las lipasas. Por tanto, la inhibición de las lipasas en el sistema digestivo tiene como resultado una reducción de la absorción de la grasa y, por consecuencia, una disminución de la ganancia en calorías. El XENICAL es un ejemplo de un inhibidor de lipasa disponible comercialmente, que se usa para el tratamiento de la obesidad.

Environ. Heath. Perspect. Suppl. (1994), 102 (Suppl. 7), 21-30, Hall et al, revela las propiedades hipolipidémicas, antiobesidad, antiinflamatorias, antiosteoporósicas, y antineoplásicas de los aminocarboranos.

Sin embargo, todavía existe una necesidad de inhibidores de lipasas mejorados. Por ejemplo, la administración de inhibidores de lipasas tiene como consecuencia la aparición de heces con alto contenido de grasa o aceite, debido a los diglicéridos y triglicéridos no digeridos. La pérdida de aceite por parte de las heces es un efecto colateral desagradable que ocurre cuando las heces tienen un elevado contenido de grasa o aceite. A esta condición se le da el nombre de "heces aceitosas" o "heces goteantes". Se ha reportado en US Application No. 09/166,453 que cuando se administran polímeros que unen grasa, en conjunto con los inhibidores de lipasas, estos pueden unirse a o "estabilizar" el aceite y, de ese modo, reducir o eliminar el goteo de aceite por parte de las heces. Sería deseable desarrollar un compuesto único que sea tanto un inhibidor de lipasa, como un adherente de grasa. Además, un inhibidor de lipasa debe ser absorbido mínimamente por los intestinos, para prevenir los efectos colaterales sistémicos. Otras características deseables incluyen la facilidad y la economía de la fabricación.

Resumen de la invención

La presente invención se dirige a novedosos ácidos aril-borónicos y sus derivados, que son inhibidores efectivos de lipasa (Ejemplos 11 y 12). Muchos de estos compuestos se unen fácilmente a polímeros que unen grasa y que contienen funcionalidades alcohol o diol, por medio de enlaces éster boronato, tioéster boronato, y/o boronamida. Se piensa que estos enlaces se hidrolizan in vivo, dando como resultado, de ese modo, la liberación de un inhibidor de la lipasa y un polímero que une grasa al tracto gastrointestinal. Sobre la base de estos descubrimientos, en este documento se presentan nuevos ácidos aril-borónicos y derivados de los mismos, composiciones farmacéuticas que contienen dichos ácidos aril-borónicos y derivados, y métodos para el tratamiento de la obesidad con un nuevo ácido aril-borónico o un derivado del mismo. La invención se relaciona con un compuesto, como se define en la reivindicación 1. Otras realizaciones se definen en las reivindicaciones 2 a 14.

Un aspecto de la presente invención es el uso de un compuesto representado por la Fórmula Estructural (I), como se define en la reivindicación 15;

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Z y Z' son, independientemente, -O-, -NH- o -S-. De preferencia, Z y Z' son ambos -O-.

Ar es un grupo arilo sustituido (p.e., monosustituido o polisustituido) o insustituido.

X es un grupo de extracción de electrones.

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R es un grupo hidrocarbilo de cadena recta sustituido o insustituido, que contiene uno o más de los grupos de unión: amina, amonio, éter, tioéter, o fenileno, y Y es: -H, un grupo amino, -[NH-(CH_{2})_{q}]_{r}-NH_{2}, halógeno, -CF_{3}, tiol, amonio, -OH, -COOH, -SO_{3}H, -OSO_{3}H o fosfonio, unido de manera covalente a la posición terminal de R. De preferencia, cuando Y es -H y R es un grupo hidrocarbilo de cadena recta, entonces R tiene de 1 a 30 átomos de carbono, de preferencia, de 4 a 30 átomos de carbono, (con mayor preferencia, de 6 a 30 átomos de carbono, con mayor preferencia aun, de 8 a 30 átomos de carbono y con mayor preferencia aun, de 10 a 30 átomos de carbono). Cada -NH- en -[NH-(CH_{2})_{q}]_{r}-NH_{2} se encuentra opcionalmente N-alquilado o N,N-dialquilado, y -NH_{2} en -[NH-(CH_{2})_{q}]_{r}-
NH_{2} se encuentra opcionalmente N-alquilado, N,N-dialquilado o N,N,N-trialquilado.

R_{1} y R_{1}' son, de manera independiente, -H, un grupo alifático, un grupo alifático sustituido, un grupo arilo o un grupo arilo sustituido, o, por completo, un grupo alquileno C2-C5 sustituido o insustituido que contiene, de manera opcional un grupo de unión a amino [-N^{+}(R^{1a})-]. De preferencia, R_{1} y R_{1}' en la Fórmula Estructural (I) son, ambos, -H.

R^{1a} es -H, un alquilo, un alquilo sustituido, un fenilo, o un fenilo sustituido.

q es un entero de 2 a 10 y r es un entero de 1 a cinco.

Otra realización de la presente invención es una composición farmacéutica, como se define en la reivindicación 27; en las reivindicaciones 28 y 29 se definen otras realizaciones. La composición farmacéutica contiene el compuesto descrito con anterioridad y un transportador o diluyente farmacéuticamente aceptable. De preferencia, la composición farmacéutica contiene una composición eficaz del compuesto.

Otra realización de la presente invención es un método para la remoción de la grasa del tracto gastrointestinal (o la inhibición de la toma de grasa por el tracto gastrointestinal) de un sujeto que requiera tal tratamiento (p.e., tratamiento de un sujeto por obesidad). El método incluye el paso de administración al sujeto de una cantidad efectiva del compuesto descrito anteriormente.

Los ácidos aril-borónicos, y los derivados de ácido aril-borónico de la presente invención son poderosos inhibidores de lipasa. Por tanto, son eficaces para el tratamiento de la obesidad. Además, muchos de estos compuestos pueden conjugarse a polímeros que unen grasa. Estos polímeros con funciones de boro también pueden emplearse para el tratamiento de la obesidad, pero tienen la ventaja de no causar las "heces grasientas" normalmente asociadas con los inhibidores de lipasas. Los ácidos aril-borónicos y los derivados de ácido aril-borónico presentados aquí son, por tanto, precursores de estos fármacos poliméricos mejorados.

Breve descripción de las figuras

La Figura 1 es una representación esquemática de la síntesis de cloruro ácido 4-(14'-trimetilamonio-3'-tia-1'-cetotetradecil)-3-fluorofenilborónico (6).

La Figura 2 es una representación esquemática de la síntesis de ácido 4-(14'-hidroxi-3'-tia-1'-cetotetradecil)-2,5-difluorofenilborónico (11).

La Figura 3 es una representación esquemática de la síntesis de (neopentil glicolato) 4-(14'-trimetilamonio-3'-tia-1'-cetotridecil)-2, 5-difluorofenilboronato) éster cloruro (14).

Las Figuras 4A-4F son una compilación de fórmulas estructurales, que representan ácidos borónicos de la presente invención. R en la Figura 4 es un grupo alquílico de cadena recta C12.

Descripción detallada de la invención

La invención se describe a continuación, con respecto a los ácidos aril-borónicos y ésteres aril-boronato, o sea, en los cuales Z y Z' son ambos -O-. Debe comprenderse que estas descripciones se aplican a las correspondientes boronamidas y tioésteres de boronato, o sea, en las que uno o ambos, Z y Z' son -NH- o -S-.

Ar es la Fórmula Estructural (1) está sustituido o insustituido. Ar está "sustituido" cuando contiene al menos un sustituyente además del grupo del borónico y del grupo -X-R-Y-. Los sustituyentes adecuados son los que se describen a continuación para los grupos arilo.

-X- es un grupo extractor de electrones. Como se utiliza en este documento, un "grupo extractor de electrones" es un sustituyente que da como resultado un anillo fenilo que tiene menor densidad electrónica cuando el grupo se encuentra presente que cuando se encuentra ausente. Los grupos extractores de electrones tienen un valor sigma de Hammet mayor que uno (ver, por ejemplo, C. Hausch, A. Leo and D, Hoeckman, "Exploring QSAR Hydrophobic, Electronic and Steric Constants", American Chemical Society (1995), páginas 217-32). Ejemplos de valores adecuados de X incluyen -CHZ''-, -CZ''_{2}-, -COO-, -CON(R^{1b})-, -CO- o -SO_{2}-. Otros valores adecuados de X incluyen -S(O)- y -S(O)_{2}O-, Z'' es un halógeno y R^{1b} es -H, un alquilo, o un alquilo sustituido (de preferencia -R-Y). En los compuestos de la presente invención, el anillo fenilo A se encuentra preferentemente sustituido con uno o más grupos de extracción de electrones, además de -X-. Ejemplos adecuados incluyen halógenos, -NO_{2} y -CN; el fluoruro es un ejemplo
preferido.

Un "grupo hidrocarbilo de cadena recta" es un grupo alquileno, o sea, -(CH_{2})_{x}- donde x es un entero positivo (p.e., de 1 hasta alrededor de 30), de preferencia entre 6 y alrededor de 30, con mayor preferencia, entre 6 y alrededor de 15. Un "grupo de conjugación" se refiere a un grupo funcional que remplaza un metileno en un hidrocarbilo de cadena recta. Ejemplos de grupos de conjugación adecuados incluyen un alqueno, alquileno, fenileno, éter (-S-), tioéter, amino [-N^{+}(R^{a})-] o amonio [-N^{+}(R^{a}R^{b})-]. R^{a} y R^{b} son, de manera independiente -H, alquilo, alquilo sustituido, fenilo, fenilo sustituido o, de manera conjunta con el átomo de nitrógeno al que se encuentran unidos, un grupo heterocíclico no aromático que contiene nitrógeno. De preferencia, R^{a} y R^{b} no son -H. Con mayor preferencia, R^{a} y R^{b} son ambos grupos alquílicos y con mayor preferencia aun, ambos son metilo. R^{a} y R^{b} pueden ser iguales o diferentes, pero de preferencia, son iguales.

Los términos "posiciones terminales" o "terminaciones" se refieren al carbono metilénico del grupo hidrocarbilo de cadena recta más distante de Ar. A los sustituyentes en la posición terminal de un grupo hidrocarbilo de cadena recta se les hace referencia en este documento, como "sustituyentes terminales". Como se señaló anteriormente, un número de compuestos de la presente invención posee un grupo amino (-NR^{c}R^{d}) o amonio (-N^{+}R^{c}R^{d}R^{e}) como sustituyente terminal del grupo hidrocarbilo representado por R. R^{c}, R^{d} y R^{e} en un grupo amonio son, de modo independiente, -H, un grupo alquilo, alquilo sustituido, fenilo, fenilo sustituido, o, de conjunto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un grupo heterocíclico no aromático que contiene nitrógeno. De preferencia, R^{c}, R^{d} y R^{e} no son -H. Con mayor preferencia, R^{c}, R^{d} y R^{e} son todos grupos alquilícos (o sea, un grupo trialquilamonio) y con mayor preferencia aun, todos metilo (o sea, un grupo trimetilamonio). R^{c}, R^{d} y R^{e} pueden ser iguales o diferentes, pero, de preferencia, son iguales.

En un ejemplo, Y se selecciona de manera tal que YH sea una molécula de poliamina pequeña (H-[NH-(CH_{2})_{q}]_{r}-NH_{2}), tal como la espermina, la espermidina, el 1,2-diaminoetano, el 1,3-diaminopropano o el 1,4-diaminobutano. De manera opcional, una o más de las aminas secundarias puede estar N-alquilada o N,N-dialquilada; la amina primaria se encuentra opcionalmente N-alquilada, N,N-dialquilada, o N,N,N-trialquilada.

Un "grupo hidrocarbilo sustituido" tiene uno o más sustituyentes unidos a una o más posiciones diferentes de la terminación. Los sustituyentes adecuados son aquellos que no disminuyen de manera significativa la capacidad de inhibición de lipasas o la capacidad de unir grasas del polímero, por ejemplo, no disminuye ninguna de las dos actividades por más de un factor de alrededor de dos. Ejemplos de sustituyentes adecuados incluyen alquilos C1-C3 de cadena recta o ramificados, haloalquilos C1-C3 de cadena recta o ramificada, -OH, halógenos (-Br, -Cl,
-I y -F), -O(alquilos C1-C3 de cadena abierta o ramificados) o -O(haloalquilos C1-C3 de cadena recta o ramifica-
dos).

En una realización preferida, el compuesto de la presente invención se representa mediante la Fórmula Estructural (II):

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El anillo fenilo A está sustituido o insustituido. El Anillo Fenilo A está "sustituido" cuando incluye al menos un sustituyente además del grupo de ácido borónico y el grupo -X-R-Y. Los sustituyentes adecuados son los que se describen más adelante para los grupos arilo.

R, R_{1}, R_{1}', X y Y en la Fórmula Estructural (II) son como se describe para la Fórmula Estructural (I). De preferencia, Y-R-X- se encuentra en posición para con respecto a -B(OR_{1})(OR'_{1}).

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Es una realización de mayor preferencia, el compuesto de la presente invención se representa mediante la Fórmula Estructural (III):

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Los Anillos fenilo A, R y Y en la Fórmula Estructural (III) son los que se describe con anterioridad para la Fórmula Estructural (II). El Anillo fenilo A se encuentra sustituido de manera preferencial por cero, uno o más grupos extractores de electrones seleccionados de manera independiente, representados por R_{2}.

R en las Fórmulas Estructurales (II) y (III) es un grupo hidrocarbilo de cadena recta sustituido o no sustituido que comprende, de manera opcional, uno o más grupos de conjugación éter, tioéter, fenileno, amino o amonio. Los grupos de conjugación preferidos para R en las Fórmulas Estructurales (II) y (III) son éter o tioéter. De manera alternativa R, en las Fórmulas Estructurales (II) y (III) es -CH_{2}-O[-(CH_{2})pO]_{m}-(CH_{2})_{p}- o -CH_{2}-S[-(CH_{2})_{p}O]_{m}-(CH_{2})_{p}-; p es 2 ó 3; y m es un entero entre 1 y 8.

Y en las Fórmulas Estructurales (II) y (III) es, de preferencia, un grupo amino o amonio, covalentemente unido a la posición terminal de R, con mayor preferencia un grupo trialquilamonio unido a la posición terminal de R y con mayor preferencia aun, un grupo trimetialamonio unido a la posición terminal de R.

En una realización de mayor preferencia, el compuesto de la presente invención se representa mediante las Fórmulas Estructurales (IV) y (V):

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El Anilo fenilo en las Fórmulas Estructurales (IV) y (V) es el que se describe para las Fórmulas Estructurales (II)-(III).

Y en las Fórmulas Estructurales (IV) y (V) es un grupo trialquilamonio.

n es un entero de entre alrededor de 6 y alrededor de 30, de preferencia de entre alrededor de 6 y alrededor de
15.

De preferencia, en las Fórmulas Estructurales (IV) y (V), Y es trimetialmonio, el Anillo Fenilo A se encuentra sustituido con uno o dos grupos fluoruro, y n es como se definió anteriormente. Ejemplos de patrones de sustitución adecuados para el Anillo Fenilo A incluyen 3-fluoro y 2,5-difluoro, en los que el carbono unido al boro se considera el carbono 1.

Se incluyen también en la presente invención ésteres de boronato de los ácidos borónicos representados por las Fórmulas Estructurales (III)-(V). Un éster de boronato se obtiene mediante el reemplazo de uno o los dos átomos de hidrógeno del ácido borónico con R_{1}, como se describió en las Fórmulas Estructurales (I) y (II). Se piensa que los ésteres de boronato se hidrolizan en el tracto gastrointestinal para formar ácidos borónicos, que luego actúan como inhibidores de lipasas.

También se incluyen en la presente invención las boronamidas o tioésteres de boronato correspondientes a los ésteres de boronato descritos en el párrafo anterior. La boronamida o tioéster de boronato se obtiene mediante un remplazo independiente de uno o ambos átomos de oxígeno del éster de boronato con -S- o -NH-.

Como se usan en este documento, los grupos alifáticos incluyen hidrocarburos de cadena recta, ramificada o cíclica de C1-C30 (de preferencia C1-C15) que están completamente saturados o que contienen una o más unidades de instauración. Los grupos alifáticos preferidos son grupos alquílicos o alquilenos completamente saturados y acíclicos, o sea, de cadena recta o ramificada. Sustituyentes adecuados para un grupo alifático son aquellos que no disminuyen de manera significativa la actividad inhibidora de lipasa del compuesto, por ejemplo, no disminuyen dicha actividad en un factor mayor que aproximadamente dos. Ejemplos incluyen -OH, halógenos (-Br, -Cl, -I y -F), -O(R'), -O-CO-(R'), -CN, -NO_{2}, -COOH, =O, -NH_{2}, -NH(R'), -N(R')_{2}, -COO(R'), -CONH_{2}, -CONH(R'), -CON(R')_{2}, -SH y -S(R'). Cada R' es, de manera independiente, un grupo alquilo, o un grupo arilo. Un grupo alifático sustituido puede tener más de un sustituyente.

Los grupos arilo incluyen grupos carbocíclicos aromáticos, tales como fenilo y naftilo, grupos heteroarilos tales como imidazol, tienil, furanil, piridil, pirimidil, piranil, pirazolil, pirazinil, tiazol, oxazolil y sistemas de anillos policíclicos aromáticos fusionados (p.e., benzotienil, benzofuranil, indolil, quinolinil, benzotiazol, benzooxazol, benzimidazol y quinolinil). Son sustituyentes adecuados para un grupo arilo aquellos que no disminuyen de manera significativa la capacidad de inhibición de la lipasa por parte del compuesto, por ejemplo, no disminuyen dicha actividad en más de un factor de aproximadamente dos. Ejemplos de esto incluyen alquilos, alquilos halogenados, -OH, halógenos (-Br, -Cl, -I y -F), -O(R'), -O-CO-(R'), -CN, -NO_{2}, -COOH, -NH_{2}, -NH(R'), -N(R')_{2}, -COO(R'), -CONH_{2}, -CONH(R'), -CON(R')_{2}, -SH y -S(R'). Cada R' es, de manera independiente, un grupo alquilo o arilo. Un grupo arilo sustituido puede tener más de un sustituyente.

Los anillos no aromáticos heterocíclicos, que contienen nitrógeno son anillos carbocíclicos aromáticos que incluyen al menos un átomo de nitrógeno y, de modo opcional, uno o más otros heteroátomos, tales como oxígeno o azufre, en el anillo. El anillo puede tener cinco, seis, siete u ocho miembros. Ejemplos de esto incluyen morfolino, tiomorfolino, pirrolidinil, piperazinil y piperidinil.

También se incluyen en la presente invención sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos presentados. Por ejemplo, compuestos que tienen grupos funcionales ácidos pueden presentarse en la forma aniónica o de base conjugada, en combinación con un catión. Los cationes adecuados incluyen los iones de metales alcalinos, tales como iones sodio y potasio, iones alcalinotérreos, tales como iones calcio y magnesio, así como iones amonio no sustituidos y sustituidos (primarios, secundarios, terciarios y cuaternarios). Los compuestos que poseen grupos básicos, tales como las aminas pueden presentarse en una forma protonada, junto con contranión farmacéuticamente aceptable, tal como cloruro, bromuro, acetato, formiato, citrato, ascorbato, sulfato o fosfato. De manera similar, los grupos amonios incluyen un contranión farmacéuticamente aceptable. Los grupos de los ácidos borónicos pueden reaccionar con aniones tales como hidróxido, alcóxido o carboxilato de sodio o potasio, para formar una sal tal como -B-(OH)_{3} Na^{+}, -B-(OH)_{3}
K^{+}, -B-(OH)_{2}(OCH3)Na^{+}, -B-(OH)_{2}(OCH_{3})K^{+},

\hbox{-B-(OH) _{2} (OCOCH _{3} )Na ^{+} ,
-B-(OH) _{2} (OCOCH _{3} )K ^{+} , y
similares.}

Un "sujeto" es, de preferencia, un mamífero, tal como un humano, pero puede ser también un animal afectivo (p.e., perros, gatos, y similares), animales de cría (p.e., vacas, ovejas, cerdos, caballos y similares), o animales de laboratorio (p.e., ratas, ratones, cobayos, y similares) que requieran un tratamiento para la obesidad.

Los compuestos de la presente invención son adecuados como medicamentos para promover la reducción de peso en sujetos porque inhiben las lipasas en el tracto gastrointestinal. Como tal, son administrados de una manera adecuada para alcanzar el tracto gastrointestinal durante la digestión. Por tanto, son administrados, de preferencia, por vía oral como mínimo hasta aproximadamente una hora antes de una comida y como máximo hasta aproximadamente una hora después de una comida. También son posibles modos alternativos de administración, que incluyen la administración rectal, nasal, pulmonar y tópica.

Los compuestos de la presente invención se administran para inhibir la entrada de grasa al organismo en el tracto gastrointestinal (o para provocar la eliminación de grasa del tracto gastrointestinal). Por tanto, también pueden ser utilizados de forma ventajosa en el tratamiento de una o más de las dolencias siguientes: obesidad, diabetes mellitus tipo II (no insulino dependiente), tolerancia disminuida a la glucosa, hipertensión, trombosis coronaria, apoplejía, síndromes lipídicos, hiperglicemia, hipertrigliceridemia, hiperlipidemia, apnea de sueño, hernia hiatal, reflujo esofágico, osteoartritis, gota, cánceres asociados al aumento de peso, cálculos biliares, cálculos renales, hipertensión pulmonar, infertilidad, enfermedad cardiovascular, peso por encima de lo normal y niveles de lípidos por encima de lo normal; o en caso de que el sujeto se beneficie de adhesividad de plaquetas reducida, pérdida de peso después del parto, disminución de los niveles de lípidos, disminución de los niveles de ácido úrico o disminución de los niveles de oxalato. Se dice que un sujeto con una o más de estas dolencias se encuentra "en necesidad de tratamiento" con un agente que inhibe la absorción de grasa por parte del tracto gastrointestinal.

Los compuestos pueden administrarse a los sujetos juntos un portador farmacéuticamente aceptable, como parte de una composición farmacéuticamente aceptable para el tratamiento de la obesidad. Las formulaciones varían de acuerdo con la vía de administración seleccionada, pero son por lo regular cápsulas, tabletas, o polvo para la administración oral. También son posibles soluciones o emulsiones. Los portadores farmacéuticamente aceptables pueden contener ingredientes inertes que no interactúan con el compuesto. Pueden emplearse técnicas clásicas de formulación farmacéutica, tales como las descritas en Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, PA. Los métodos para la encapsulación de composiciones (tales como el recubrimiento de gelatina dura o ciclodextrano) son conocidos en la técnica (Baker, et al., "Controlled Release of Biological Active Agents", John Wiley and Sons, 1986).

Una "cantidad efectiva" es la cantidad de compuesto que tiene como resultado una mayor disminución de peso durante el período en el cual el sujeto se encuentra bajo tratamiento con el fármaco de ácido aril-borónico para la obesidad en comparación con un período de tiempo similar en ausencia de dicho tratamiento. Dosificaciones típicas van desde aproximadamente 5 mg/día hasta 10 gramos/día, de preferencia desde aproximadamente 5 mg/día hasta aproximadamente 5 gramos/día. El compuesto puede administrarse solo o en una composición farmacéutica que incluye el compuesto, un portador o diluyente aceptable y, de manera opcional, una o más fármacos adicionales, por lo regular uno o más fármacos adicionales usados en la reducción de peso (p.e., XENICAL o MERIDIA). La cantidad exacta de fármaco que se administra a un sujeto se determinará sobre bases individuales y dependerá, al menos en parte, de las características individuales del sujeto, tales como salud general, edad, sexo, peso corporal y tolerancia a los fármacos, y el grado al que llega el sobrepeso del sujeto y el monto de la disminución de peso buscada.

Una "concentración efectiva" es la concentración de compuesto presente en una composición farmacéutica que, cuando se divide en forma de dosis unitarias, proporciona una cantidad efectiva del compuesto.

Los compuestos de ácidos aril-borónicos de la presente invención pueden también hacerse reaccionar para formar ésteres de boronato con polímeros farmacéuticamente aceptables que presenten grupos alcohol o diol libres y se administren como fármacos poliméricos. Las reacciones para la formación de enlaces éster boronatos son bien conocidas en la técnica e incluyen el reflujo del ácido borónico y el diol en un solvente adecuado (p.e., alcohol, tolueno, cloruro de metileno, tetrahidrofurano (THF) o dimetil sulfóxido (DMSO)). De manera alternativa, un ácido aril-borónico puede hacerse reaccionar con un polímero que posee grupos alcohol o diol libres por medio de una reacción de transesterificación, como se describe en D. H. Kinder y M. M. Ames, Journal of Organic Chemistry 52:2452 (1987) y D. S. Matteson y R. Ray, Journal of American Chemical Society 102:7590 (1980), cuyas enseñanzas se incorporan aquí mediante referencia.

Se piensa que el éster de boronato de estos fármacos poliméricos sea hidrolizado en el tracto gastrointestinal para liberar el ácido aril-borónico, que a continuación puede actuar para inhibir las enzimas lipasas. De preferencia, el polímero es un polímero que une grasa. Después de la hidrólisis del éster de aril-boronato para liberar el ácido aril-borónico, el polímero que une grasa se encuentra activo entonces para absorber los diglicéridos y triglicéridos que quedan sin digerir por efecto de la inhibición de las enzimas lipasas por parte del ácido aril-borónico liberado. De esa manera el efecto colateral no deseado de "heces grasas" se minimiza mediante el uso de dichos fármacos poliméricos. Los "polímeros que unen grasa" son polímeros que absorben, se unen a, o se asocian de alguna manera a la grasa inhibiendo de esa manera (parcial o totalmente) la digestión, hidrólisis o absorción de las grasas en el tracto gastrointestinal y/o facilitan la eliminación de las grasas del organismo antes de la digestión. Los polímeros que unen grasa por lo general incluyen una o más regiones de unión a grasa. Las "regiones de unión a grasa" incluyen una región cargada positivamente y, de manera opcional, una región hidrofóbica, o una región que está cargada positivamente y es, además, hidrofóbica. La región de unión a grasa tiene carga positiva cuando la región incluye un grupo iónico tal como una amina cuaternaria o un átomo, por ejemplo, el nitrógeno de una amina, que posee una carga positiva bajo las condiciones presentes en el tracto gastrointestinal. La conjugación de inhibidores de lipasa de tipo ácido aril-borónico a polímeros que unen grasa y el uso de dichos polímeros como fármacos antiobesidad se describen en la Solicitud Provisional U.S. pendiente, Número de Serie 60/302,221, titulada "Aryl Boronate Functionalized Polymers for Treating Obesity," presentada el 29 de junio de 2001, y la Solicitud Provisional U.S. Número de Serie 60/359,473, titulada "Aryl Boronate Functionalized Polymers for Treating Obesity," presentada el 22 de febrero de 2002. Las enseñanzas de estas solicitudes se incorporan todas aquí mediante referencia.

La preparación de compuestos fenil-borónicos representativos se describe en los Ejemplos 1-10 y se muestra de manera esquemática en las Figuras 1-3. La persona con aptitudes ordinarias para la técnica será capaz de seleccionar materiales de partida adecuados para modificar las condiciones de reacción, de ser ello necesario, utilizando no más que experimentación de rutina. Por ejemplo, la 4-bromoacetofenona de la Figura 2 (Compuesto 7) puede remplazarse con cualquier compuesto arílico sustituido con bromo, iodo y acetilo. Por ejemplo, el 2-acetilo-5-bromotiofeno puede obtenerse comercialmente de la Aldrich Chemical Co., Milwaukee, WI. La longitud del grupo hidrocarbilo en los ácidos aril-borónicos puede variarse de acuerdo a la longitud del 1,\omega-alcanotioalcohol.

En la Figura 4 se muestran ácidos aril-borónicos representativos que han sido preparados de acuerdo a métodos descritos en los ejemplos.

La invención se ilustra más ampliamente mediante los ejemplos siguientes que no pretende ser, de ninguna manera, limitativos.

Ejemplificación Ejemplo 1 Cloruro ácido 4-(14'-trimetilamonio-3'-tio-1'-cetotetradecil)-3-fluorofenilborónico (6)

La síntesis del Compuesto (6) se muestra de manera esquemática en la Figura 1. Más adelante se proporciona una descripción detallada del procedimiento.

Paso 1

Síntesis del ácido 4-acetil-3-fluorofenilborónico (1)

Un frasco de fondo redondeado (con una entrada de nitrógeno encajada, un embudo adicional y un mezclador superior), secado en horno, de tres litros y tres entradas se cargó con 50 gamos (0,25 moles) de 4-ciano-3-fluorofenil bromuro. Se añadió tetrahidrofurano anhidro (200 mililitros) al frasco, dando como resultado una solución clara. La solución se enfrió a 0ºC utilizando un baño de hielo. A esta temperatura se añadió lentamente 125 mililitros de una solución 3,0 M de CH_{3}MgBr en éter (1,5 equivalentes, 0,375 moles) al frasco de reacción utilizando un embudo de adición. Se permitió que la mezcla de reacción se calentara lentamente hasta temperatura ambiente y se agitó durante 48 horas. Una cromatografía de capa fina (TLC) indicó que el material de partida se había consumido. Después de 48 horas, la reacción se enfrió a -78ºC utilizando un baño de isopropilo/hielo seco. A -78ºC se añadieron 50 mililitros de una solución 10,0 M de butilitio en hexano (2,0 equivalentes, 0,5 moles) a la mezcla de reacción con agitación continua. Se añadieron 400 mililitros adicionales de THF para asegurar que la mezcla de reacción fuese homogénea y se estuviese agitando bien. La mezcla de reacción se agitó a -78ºC durante 3 horas. A la mezcla de reacción se añadieron 170 mililitros de trimetilborato (6,0 equivalentes, 1,5 moles) lentamente, utilizando un embudo de adición y se mantuvo la temperatura a -78ºC. Durante la agitación, se permitió a la mezcla de reacción calentarse lentamente hasta temperatura ambiente durante la noche. El avance de la reacción se monitoreó mediante TLC. Después de enfriar la mezcla de reacción a 0ºC (utilizando un baño de hielo) el contenido se transfirió a un beaker de 5 litros. El frasco se enjuagó con 100 mililitros de metanol y el lavado se combinó con la mezcla de reacción. A la mezcla de reacción se añadieron 500 mililitros de HCL 1 N lentamente. A continuación, se ajustó el pH de la mezcla a 4 mediante la adición de HCl concentrado. La mezcla de reacción se agitó durante 3 horas. El solvente orgánico se eliminó mediante rotoevaporación. El contenido acuoso concentrado se extrajo con éter (250 mililitros X 6). La capa orgánica combinada se lavó con solución de salmuera (200 mililitros X 2) y se lavó sobre MgSO_{4}. Después de filtrar, se eliminó el éter mediante rotoevaporación. El residuo se recristalizó a partir de agua caliente rindiendo un sólido blanco opaco. Rendimiento: 22 gramos (50%).

Paso 2

Síntesis de ácido 4-(2'-bromoacetil)-3-fluorofenilborónico (2)

Un frasco de fondo redondeado, secado en horno, de 500 mililitros y tres entradas se cargó con 5 gramos (27,4 milimoles) de ácido 4-acetil-3-fluorofenilborónico y 52 mililitros de metanol bajo una atmósfera de nitrógeno. La solución se enfrió a 0ºC usando un baño de hielo. A esta solución se añadieron 0,2 mililitros (0,55 equivalentes) de ácido acético glacial. En un frasco Erlenmeyer de 100 mililitros se tomaron 1,27 mililitros (3,95 gramos, 24 milimoles, 0,9 equivalentes) de bromo elemental, disuelto en 4 mililitros de metanol frío. La solución de bromo se añadió mediante goteo a la solución anterior a 0ºC usando un embudo de adición. Con la adición de Br_{2}, al solución lentamente tomó color naranja claro y finalmente naranja oscuro cuando se completó la adición. Luego de 5-6 horas se monitoreó el avance de la reacción mediante RMN. En dependencia del avance de la reacción se añadieron otros 10-20 moles % de bromo luego de enfriar la solución a 0ºC. El tiempo total de reacción fue de aproximadamente 24 horas.

Luego de terminar al reacción, se eliminó el solvente utilizando un rotoevaporador. Se disolvió el residuo en 200 mililitros de acetato de etilo. Se lavó con agua desionizada (50 mililitros X 3) y con salmuera (50 mililitros X 2). Se colectó la capa orgánica y se lavó sobre sulfato de sodio anhidro durante 1 hora. Se filtró la solución y se eliminó el solvente mediante rotoevaporación. El residuo se recristalizó a partir de acetato de etilo. Rendimiento = 7 gramos (97%).

Paso 3

Síntesis de ácido 4-(14'-hidroxi-3'-tia-1'-cetotetradecil)-3-fluorofenilborónico (3)

Un frasco de fondo redondeado, secado en horno, de 500 mililitros y tres entradas se cargó con 5 gramos (19,15 milimoles) de ácido 4-(2'-bromoacetil)-3-fluorofenilborónico (2) y 50 mililitros de THF anhidro. La solución se burbujeó con N_{2} durante al menos 30 minutos. A esta solución se añadieron 3,9 gramos (19,15 milimoles, 1 equivalente) de 11-mercaptoundecanol. Mientras se agitaba bajo el N_{2}, se añadieron lentamente 6,62 mililitros (38,3 milimoles, 2 equivalentes) de diisopropiletilamina. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas bajo atmósfera de nitrógeno. El avance de la reacción se monitoreó mediante TLC y RMN (luego de lavar la alícuota con HCL 1 N). Si la reacción no se había completado se añadió 11-mercaptoundecanol (según el requerimiento) y se permitió la continuación de la reacción durante otras 24 horas. Luego de la terminación de la reacción se evaporó el solvente. El residuo se disolvió en 200 mililitros de acetato de etilo y se lavó con agua (50 mililitros X 3), HCL 1 N (50 mililitros X 3) y con salmuera (50 mililitros X 2). Se secó la capa orgánica sobre sulfato de sodio anhidro durante 1 hora. Después de filtrar se eliminó el solvente mediante rotoevaporación. El residuo se recristalizó a partir de acetato de etilo. Rendimiento: 5 gramos (72%).

Paso 4

Síntesis de ácido 4-(14'-hidroxi-3'-tia-1'-cetotetradecil)-3-fluorofenilborónico protegido por neopentil glicol (4)

Un frasco de fondo redondeado, secado en horno, de 500 mililitros y tres entradas se cargó con 5 gramos (13 milimoles) de 3 como se preparó anteriormente. La adición de 100 mililitros de diclorometano anhidro produjo una dispersión. Mientras se agitaba, se añadieron 1,42 gramos (13,65 milimoles, 1,05 equivalentes) de neopentilglicol a esta dispersión. Al cabo de pocos minutos, se obtuvo una solución clara. La mezcla de reacción en agitación se calentó a reflujo. Se utilizaron un congelador y un aparato de Dean Stara para eliminar el azeotropo diclorometano-agua. El calentamiento continuó durante aproximadamente 3 horas.

Al final del reflujo, se permitió a la mezcla de reacción enfriarse hasta temperatura ambiente y se eliminó el solvente mediante un rotoevaporador. Se añadió tolueno anhidro (50 mililitros) al residuo, y se eliminó el tolueno mediante un rotoevaporador. Este proceso de tratamiento con tolueno se repitió una vez más. El residuo se disolvió en 5 mililitros de diclorometano, y a esta solución se añadió hexano (con agitación) hasta que apareció turbidez (alrededor de 150 mililitros). Se mantuvo la solución en refrigeración para la recristalización. Luego de varias horas el producto cristalizó y fue aislado mediante filtración. Rendimiento = 5,13 gramos (87%).

Paso 5

Síntesis de ácido 4-(14'-bromo-3'-tia-1'-cetotetradecil)-3-fluorofenilborónico protegido por neopentil glicol (5)

La reacción se llevó a cabo bajo atmósfera de N_{2}.

Un frasco de fondo redondeado, secado en horno, de 500 mililitros y tres entradas se cargó con 5,13 gramos (11,33 milimoles) del ácido borónico protegido por neopentil glicol (4) y 50 mililitros de diclorometano anhidro bajo atmósfera de nitrógeno. A esta solución se añadieron 7,52 gramos (22,67 milimoles, 2 equivalentes) de tetrabromuro de carbono. La solución resultante se enfrió a 0ºC mediante un baño de hielo. Se añadió lentamente a la mezcla de reacción una solución de 5,95 gramos (22,67 milimoles, 2 equivalentes) de trifenilfosfina disueltos en 10 mililitros de diclorometano anhidro mediante un embudo de adición. Se agitó la mezcla de reacción a 0ºC y se le permitió calentarse lentamente hasta temperatura ambiente. El tiempo de reacción total fue de aproximadamente 24 horas. Al final de la reacción se añadieron 20 mililitros de metanol a la mezcla de reacción. Luego de agitar durante 1 hora, se eliminó el solvente mediante rotoevaporación. El residuo se trató con 200 mililitros de éter dietílico y se agitó durante 30 minutos. Se filtró la mezcla y se eliminó el solvente bajo presión reducida. Se dio al residuo otro tratamiento de éter de la forma anterior y se eliminó el solvente. Al residuo resultante se le aplicó una cromatografía flash utilizando hexano/acetato de etilo (98/2) como sistema de solventes. Luego de eliminar el solvente se aisló el producto que resultó ser sólido blanco opaco. Rendimiento = 4,3 gramos (74%).

Paso 6

Síntesis de ácido 4-(14'-trimetilamonio-3'-tia-1'-cetotetradecil)-3-fluorofenilborónico cloruro (5)

Un frasco de fondo redondeado, de 100 mililitros se cargó con 4,3 gramos (8,3 milimoles) del derivado (5) de ácido borónico, y 40 mililitros de etanol. A esta solución se añadieron 40 mililitros de una solución acuosa de trimetilamina (40%, Aldrich). La mezcla de reacción se agitó a 70ºC durante 24 horas. Luego de enfriar hasta temperatura ambiente, se eliminó el etanol mediante rotoevaporación. La solución acuosa resultante se enfrió a 0ºC y añadieron 180 mililitros de HCl 1 N lentamente a la solución en agitación. Si ocurría precipitación, se añadió cierta cantidad de metanol hasta que se formó una solución clara. Luego de agitar durante 5 horas, se extrajo al solución (turbia) con cloroformo (3 x 200 mililitros). Se colectaron las capas orgánicas y se secaron sobre sulfato de sodio. Se evaporó el cloroformo y se disolvió el residuo en metanol (20 mililitros). Se añadió una solución de cloruro de sodio (10% w/w, 200 mililitros) a la solución metabólica y se agitó durante 1 hora. En este punto, se eliminó el solvente orgánico mediante rotoevaporación y se extrajo el compuesto de la solución acuosa con cloroformo (3 x 200 mililitros). Se colectaron las capas orgánicas y se secaron sobre sulfato de sodio. Después de la filtración se eliminó el solvente mediante rotoevaporación. Se añadió el residuo a 600 mililitros de éter y se mantuvo al mezcla en un congelador durante 3 horas. Se decantó el solvente para aislar el producto. Rendimiento = 2 gramos.

Ejemplo 2 Síntesis de ácido 2,5-difluoro-4-(14'-hidroxi-3'-tia-1'-cetotetradecil)fenilborónico (11)

La síntesis del compuesto (11) se muestra esquemáticamente en la Figura 2. A continuación se proporciona una descripción detallada del procedimiento.

Paso 1

Síntesis de 4-bromo-2,5-difluoroacetofenona (7)

Se mezcló cloruro de aluminio anhidro (5 gramos, 37,5 milimoles, 2,4 equivalentes) con 1-bromo-2,5 difluorobenceno en un frasco de fondo redondo, seco, envuelto en nitrógeno y ajustado a un condensador. Se calentó la mezcla a 60ºC y se añadió cloruro de acetilo (1,7 mililitros, 23,3 milimoles, 1,5 equivalentes) mediante una jeringuilla. El sólido amarillo húmedo se convirtió entonces en una solución escarlata y se calentó a 90ºC durante 1 hora. La mezcla de reacción se vertió sobre 38 gramos de hielo, se le añadió HCl (3 mililitros, 37% de concentración) y se extrajo la mezcla con éter. El material crudo se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó. Se purificó el material crudo mediante cromatografía en columna o mediante destilación. El producto (1,2 gramos, 31%) se obtuvo como un aceite amarillo.

Paso 2

Síntesis de ácido 4-acetil-2,5-difluorofenilborónico protegido por neopentil glicol (8)

Se añadió el aducto dicloro [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno] paladio (II) diclorometano (1,7 gramos, 2,3 milimoles, 5% mole) a una suspensión de 4-bromo-2,5 difluorocetofenona (7) (10,5 gramos, 46,38 milimoles, 1 equivalente), bis(neopentil glicolato)diboro (12,57 gramos, 55,65 milimoles, 1,2 equivalentes) y acetato de potasio (13,66 gramos, 139,13 milimoles, 3 equivalentes) en DMSO anhidro (100 mililitros). Se calentó la suspensión a 80ºC, bajo nitrógeno durante 1 hora (J. Org. Chem. 60:7508 (1995). Al cabo de 1 hora, una TLC mostró que había ocurrido una conversión completa del material de partida y se permitió a la mezcla de reacción enfriarse y se extrajo con tolueno, se lavó tres veces con agua y se secó sobre sulfato de magnesio. Se utilizó una cromatografía de columna flash para purificar el crudo (4,2 gramos, 32%).

Paso 3

Síntesis de ácido 4-(2'-bromoacetil)-2,5-difluorofenilborónico (9)

El éster borónico (8) (4,1 gramos, 14,93 milimoles, 1 equivalente) se disolvió en cloruro de metileno (50 mililitros) y se enfrió a -10ºC. Se añadió ácido acético (0,82 mililitros, 14,32 milimoles, 1 equivalente), seguido por bromo (0,7 mililitros, 13,4 milimoles, 0,9 equivalentes) y se calentó la reacción hasta temperatura ambiente. Después de agitar durante dos horas se diluyó la mezcla de reacción con más cloruro de metileno y se lavó una vez con agua y una vez con salmuera. El crudo se secó sobre sulfato de magnesio, se evaporó y se usó en la etapa siguiente sin más purificación.

Paso 4

Síntesis de ácido 2,5-difluoro-4-(14'-hidroxi-tia-1'-cetotetradecil)fenilborónico protegido por neopentil glicol (10)

El compuesto (9) crudo (14,93 milimoles) se disolvió en metanol anhidro (50 mililitros) y se burbujeó nitrógeno gaseoso en la solución durante 2º minutos, para desgasificar la mezcla. Se añadió 11-mercaptoundecanol (3,1 gramos, 14,93 milimoles, 1 equivalente) a la reacción y se permitió a la solución removerse bajo el nitrógeno durante cinco minutos antes de añadir la diisopropilamina anhidra (5,2 mililitros, 29,9 milimoles, 2 equivalentes). Se dejó la reacción para agitarse bajo nitrógeno durante toda la noche y se trabajó el crudo mediante evaporación de la mezcla de reacción hasta sequedad y su redisolución en una mezcla al 10% de THF en acetato de etilo (100 mililitros). Esta capa orgánica se lavó luego con 200 mililitros de agua y la capa acuosa se separó y se lavó con tres nuevas fracciones de la misma mezcla de THF/acetato de etilo (100 mililitros de cada uno). Se combinaron las capas orgánicas crudas, se secaron sobre sulfato de magnesio y se evaporaron. Se utilizó cromatografía flash para purificar el crudo y se obtuvo un sólido blanco opaco (3,5 gramos, 50%).

Paso 5

Síntesis de ácido 2,5-difluoro-4-(14'-hidroxi-3'-tia-1'-cetotetradecil) fenilborónico (11)

Se llevó a cabo la desprotección del grupo neopentilo en el compuesto (10) para dar origen al compuesto (11) disolviendo el compuesto (10) en metanol y añadiendo algunas gotas de HCl. Después de agitar durante aproximadamente una hora se concentró el producto crudo en un rotoevaporador y se recristalizó el compuesto final a partir de acetato de etilo caliente.

Ejemplo 3 Síntesis de cloruro de 2,5-difluoro-4-(13'-trimetilamonio-3'-tia-1-cetotridecil)fenil (neopentil glicolato) boro (14)

La síntesis del compuesto (14) se muestra de manera esquemática en la Figura 3. A continuación se proporciona una descripción del procedimiento.

Paso 1

Síntesis de bromuro de 10-bromodeciltrimetilamonio

Se situaron 1,10-dibromodecano (20 gramos, 66,7 mmoles) y THF (100 mililitros) en un frasco de 500 mL, de tres entradas. Se enfrió la solución a 0ºC con un baño de agua helada. Se añadió trimetilamina anhidra (3 gramos, 50,8 mmoles) a la mezcla mediante un burbujeo lento de trimetilamina gaseosa durante alrededor de 15 minutos. Luego se permitió a la mezcla de reacción calentarse hasta temperatura ambiente y ase agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se filtró el material sólido y se lavó con THF (5 x 30 mililitros). Luego de un secado in vacuo durante la noche se obtuvieron 12,5 gramos (34,82 mmoles, 69% basado en la amina utilizada) del producto, en forma de un sólido blanco opaco.

Paso 2

Síntesis de bromuro de 10-mercaptodeci trimetilamonio

Se situó bromuro de 10-bromodeciltrimetilamonio (10 gramos, 27,9 mmoles) en 50 mL de metanol en un frasco de 250 mililitros de tres aberturas. De desgasificó la mezcla vigorosamente mediante burbujeo de nitrógeno por 30 min. Se añadió tioacetato de potasio (3,8 gramos, 33,5 mmoles, 1,2 equivalentes) a la mezcla de reacción. Se calentó la mezcla hasta 50ºC durante 12 horas bajo nitrógeno. La mezcla de reacción se enfrió a 0ºC con un baño de agua helada, se añadió hidróxido de sodio desgasificado (50%, 2,7 gramos, 33,5 mmoles, 1,2 equivalentes), y se agitó la mezcla durante 1h a temperatura ambiente. Se enfrió la mezcla hasta 0ºC, y se añadió mediante goteo ácido clorhídrico concentrado desgasificado para alcanzar pH 2. Se añadió metanol desgasificado (100 mililitros) a la mezcla de reacción, seguido por la adición de 40 gramos de sulfato de magnesio. Se filtró el sulfato de magnesio y se lavó con metanol. La solución de metanol se concentró hasta aproximadamente 20 mililitros, y se añadió éter (300 mililitros) a la mezcla. Se selló el frasco y se situó en un congelador. El producto cristalizó como un sólido blanco opaco. Se filtró el producto, se lavó con éter y se secó in vacuo. Se obtuvo el producto (7,5 gramos, 24,0 mmoles, 86%) como un sólido blanco opaco hidroscópico.

Paso 3

Síntesis de bromuro ácido 2,5-difluoro-4-(13'-trimetilamonio-3'-tia-1'-cetotridecil)fluorofenilborónico

Se disolvió 4-(2'-bromoacetil)-2,5-difluorofenil (neopentil glicolato) boro (compuesto 9) (1 milimole) en metanol anhidro (10 mililitros) y se burbujeó nitrógeno gaseoso en la solución durante 20 minutos, para desgasificar la mezcla. Se añadió bromuro de 10-mercaptodeciltrimetilamonio (0,19, 0,8 milimoles, 0,8 equivalentes) a la reacción y se agitó la solución bajo nitrógeno durante cinco minutos antes de la adición de diisopropilamina anhidra (0,14 mililitros, 1 milimole, 1 equivalente). Se agitó la reacción bajo nitrógeno durante la noche y, luego de concentrar en un rotoevaporador, se purificó mediante PLC preparativa de fase reversa.

Ejemplo 4 Síntesis de cloruro de ácido 4-(14'-trimetilamonio-3'-tia-1'-cetotetradecil) fenilborónico

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Paso 1

Síntesis de ácido 4-(2'-bromoacetil) fenilborónico

Un frasco de fondo redondeado, de dos litros, secado en horno, con tres aberturas se cargó con ácido 4-acetil-fenilborónico (20 gramos, 0,152 moles). Mientras se agitaba, se añadieron 175 ml de THF a la mezcla de reacción, seguidos por 700 ml de cloroformo. A la solución resultante se le añadieron 5 ml de ácido acético glacial. Una solución clorofórmica de bromo (preparada por la disolución de 7 ml de bromo en 30 ml de cloroformo) se añadió lentamente a la mezcla de reacción a aproximadamente 5ºC. Luego de terminar la adición de bromo, se permitió a la mezcla de reacción calentarse hasta temperatura ambiente y se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. Se eliminó el solvente mediante rotoevaporación y se disolvió el residuo en 1 litro de acetato de etilo. La solución resultante se extrajo con agua desionizada (3 X 200 ml) y salmuera (2 X 100 ml). La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro durante 1hora. Luego se filtró la solución y se concentró hasta aproximadamente 1/3 de su volumen. La solución resultante se mantuvo en un congelador para cristalizar el producto. Se filtró el sólido para rendir un sólido blanco opaco. Rendimiento = 16 gramos.

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Paso 2

Ácido 4-(14'-hidroxi-3'-tia-1'-cetotetradecil) fenilborónico

Un frasco de fondo redondeado, de 500 ml, de tres aberturas se cargó con 15 gramos de ácido 4-(2'-bromoacetil) fenilborónico y 300 ml de THF anhidro. Mientras se agitaba bajo atmósfera de nitrógeno, se añadieron 12,26 gramos de 11-mercaptoundecanol a la mezcla de reacción, seguidos por 32,35 ml de diisopropiletilamina. La mezcla de reacción se agitó bajo una atmósfera de nitrógeno durante 48 horas. Luego de remover el solvente mediante rotoevaporación, se disolvió el residuo en 500 ml de acetato de etilo. Se lavó la fase orgánica con agua desionizada (2 X 200 ml), HCL 1 N (3 X 200 ml), agua desionizada (200 ml), y salmuera (200 ml). La capa orgánica lavada se secó luego sobre sulfato de sodio anhidro durante 15 minutos. Se filtró al solución y se concentró hasta un cuarto de su volumen. Mientras se agitaba, se añadió hexano lentamente a esta solución hasta que apareció una turbidez permanente. Se mantuvo la solución en un congelador para cristalizar el producto. Después de la filtración, se secó el residuo al vacío a temperatura ambiente rindiendo 17 gramos del producto, en forma de un sólido blanco
opaco.

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Paso 3

Síntesis de éster (neopentil glicolato) 4-(14'-hidroxi-3-tia-1'-cetotetradecil) fenilboronato

Un frasco de fondo redondeado, de 500 ml, de tres aberturas se cargó con 5 gramos de ácido 4-(14'-hidroxi-3-tia-1-ceto)tetradecilfenilborónico y 100 ml de diclorometano anhidro. Mientras se agitaba, se añadió 1 gramo de neopentil glicol y se calentó la mezcla de reacción a reflujo con agitación. El calentamiento continuó durante 3 horas con destilación azeotrópica de agua. Se permitió a la mezcla de reacción enfriarse hasta temperatura ambiente y se eliminó el solvente usando un rotoevaporador. Se añadió tolueno anhidro (50 ml) al residuo y se eliminó el tolueno usando un rotoeavaporador. Este proceso de tratamiento con tolueno se repitió una vez más. El residuo se disolvió en 5 ml de diclorometano y se añadió hezano a esta solución (con agitación) hasta que apareció turbidez. La solución se mantuvo en un congelador para su recristalización. Se aisló el producto mediante filtración, y al secarse, se obtuvieron 4,8 gramos del compuesto, en forma de un sólido blanco opaco.

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Paso 4

Síntesis de éster (neopentil glicolato) 4-(14'-bromo-3-tia-1'-cetotetradecil) fenilboronato

Un frasco de fondo redondeado, de 500 ml, de tres aberturas se cargó con 5,13 gramos del éster (neopentil glicolato) 4-(14'-hidroxi-3-tia-1-cetotetradecil) fenilboronato y 50 ml de diclorometano anhidro. A esta solución se añadieron 7,52 gramos de carbontetrabromuro, y la mezcla de reacción resultante se permitió enfriar a 0ºC mediante un baño de hielo. Se añadió lentamente a la mezcla de reacción una solución de 5,95 gramos de trifenilfosfina disueltos en 10 ml de diclorometano anhidro mediante un embudo adicional. La mezcla de reacción se agitó a 0ºC y luego se le permitió calentar hasta temperatura ambienta lentamente. Después de 16 horas, se añadieron 20 ml de metanol a la mezcla de reacción. Después de agitar durante 1 hora, se eliminó el solvente mediante un rotoevaporador. Se trató el residuo con 200 ml de éter dietílico y se agitó durante 30 minutos. Se filtró la mezcla y se eliminó el solvente bajo presión reducida. Nuevamente se trató el residuo con éter y se eliminó el solvente. El residuo resultante se sometió a una cromatografía flash utilizando hexano/acetato de etilo (98/2). Luego de la eliminación del solvente, se aisló el producto en la forma de un sólido blanco opaco (rendimiento = 4,5 gramos).

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Paso 5

Cloruro ácido 4-(14'-trimetilamonio-3'-tia-1'-ceto-tetradecil) fenilborónico

Un frasco de fondo redondeado, de 100 ml se cargó con 5,13 gramos del éster (neopentil glicolato) 4-(14'-hidroxi-3-tia-1-cetotetradecil) fenilboronato y 5 ml de etanol. A esta solución se añadieron 5 ml de una solución acuosa de trimetilamina al 40%. La mezcla de reacción se agitó a 70ºC durante 24 horas. Después de enfriar hasta temperatura ambiente se eliminó el solvente bajo presión reducida. Se disolvió el residuo en 5 ml de metanol y 20 ml de HCl 2 N. Luego de agitar durante 24 horas, se extrajo la solución con acetato de etilo (2 x 100 ml) para eliminar el neopentil glicol. Se extrajo la solución acuosa con cloroformo (3 x 50 ml). Los extractos clorofórmicos se combinaron y secaron sobre MgSO_{4}. Después de filtrar, es eliminó el solvente bajo presión reducida y se secó el residuo bajo vacío, para rendir 300 mg de un sólido gomoso.

Ejemplo 5 Síntesis de éster (neopentil glicolato) 4-(14'-dimetilamino-3'-tia-1'-cetotetradecil) fenilboronato

6

Un frasco de fondo redondeado, de 250 ml, de tres aberturas, secado en un horno, se cargó con 2,5 gramos del éster (neopentil glicolato) 4-(14'-bromo-3'-tia-1'-cetotetradecil) fenilboronato (preparado como se describió en el Ejemplo 4, paso 4) y 25 ml de tetrahidrofurano (THF) anhidro. A esta mezcla se añadieron 8 ml de dimetilamina 2 M en THF. Luego de agitar a temperatura ambiente durante 48 horas, se eliminó el solvente bajo presión reducida. Se agitó el residuo con 100 ml de una solución acuosa de bicarbonato de sodio al 5% durante 1 hora y luego se extrajo con acetato de etilo (2 X 200 ml). Luego de secar sobre sulfato de sodio anhidro, se eliminó el solvente bajo presión reducida para rendir 1,7 gramos del compuesto, en la forma de un sólido gomoso.

Ejemplo 6 Síntesis del cloruro ácido 4-{14'(3''-clorometilamonio)dimetil-propilamonio-3'-tia-1'-cetotetradecil} fenilborónico

7

Un frasco de 100 ml, de fondo redondeado se cargó con 700 mg de éster (neopentil glicolato) 4-(14'-dimetilamino-3'-tia-1'-cetotetradecil) fenilboronato (preparado como se describe en el Ejemplo 5), 400 mg de bromuro de 3-bromopropiltrimetilamonio, y 10 ml de etanol. La mezcla de reacción se agitó a 70ºC durante 24 horas. Luego de enfriarse hasta temperatura ambiente, se eliminó el solvente bajo presión reducida. Se disolvió el residuo en 5 ml de etanol y 40 ml de HCl 2 N. Luego de agitar durante 24 horas se extrajo la solución con acetato de etilo (2 X 100 ml) para eliminar el neopentil glicol. La solución acuosa acidificada se mantuvo en refrigeración. Luego se aisló el sólido precipitado mediante remoción del solvente y secado al vacío para rendir 400 mg de un sólido de bajo punto de fusión.

Ejemplo 7 Síntesis de al sal de sodio del ácido 4-(14'-sulfato-3'-tia-1'-cetotetradecil) fenilborónico

8

Un frasco de 100 ml de fondo redondeado se cargó con 3 gramos de ácido 4-(14'-hidroxi-3'-tia-1'-cetotetradecil) fenilborónico (preparado como se describe en el Ejemplo 4, paso 2) y 25 ml de N,N-dimetilformamida (DMF). A esta solución se añadieron 1,6 gramos de complejo trióxido de azufre:DMF y la mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. A la mezcla de reacción se añadió una solución de 2 gramos de NaOH disuelto en 100 ml de una mezcla agua:metanol (1:1) y se agitó durante 1 hora. Se eliminó el solvente bajo presión y se trató el residuo con 100 ml de metanol. Luego de agitar durante 1 hora, se filtró la mezcla de reacción. El filtrado se rotoevaporó hasta sequedad, rindiendo 1,5 gramos de un sólido blanco opaco.

Ejemplo 8 Preparación de ácido 4-(11'-hidroxiundecil) carboxifenilborónico

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9

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Una mezcla de ácido 4-carboxifenilborónico (1,0 gramos), hidrógenocarbonato de potasio (2,01 g), 11-bromo-1-undecanol, y N,N-dimetilformamida (60 ml) se calentó a 60ºC bajo una atmósfera de nitrógeno durante 18 horas. Luego del período de calentamiento, se permitió a l a mezcla enfriarse hasta temperatura ambiente. Luego se filtró la mezcla y el filtrado se concentró en un rotoevaporador. El filtrado concentrado se diluyó con acetato de etilo (500 mL) y el acetato de etilo se lavó sucesivamente con bicarbonato de sodio acuoso saturado (3 X 300 mL), seguido por cloruro de sodio acuoso saturado (300 mL). Luego de secar sobre sulfato de sodio, el extracto de acetato de etilo se concentró en un rotoevaporador y se secó bajo presión reducida para conseguir 2,2 gramos del producto deseado en la forma de un aceite viscoso de color amarillo claro, que solidificó hasta convertirse en un polvo
blanco.

Usando procedimientos similares se sintetizaron los compuestos siguientes:

10

a partir del ácido 4-carboxifenilborónico y el iodooctadecano;

11

a partir del ácido 4-carboxifenilborónico y el docosil metano sulfonato;

12

a partir del bromooctadecano y el ácido (3-carboxi-5-nitrofenil) borónico;

13

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a partir del 1-bromodecano y el ácido (3-carboxifenil) borónico;

14

a partir del ácido 4-carboxifenilborónico y el bromuro de (4-cloropropil) dimetiloctadecilamonio; y

15

a partir del ácido 4-carboxifenilborónico y el monotosilato de pentetilénglicol.

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Ejemplo 9

Síntesis de ácido [4-(N,N-dioctadecilcarbamoil) fenil] borónico

Paso 1

Síntesis del 2-(4-carboxifenil)-1,3-dioxa-2-borinano

16

Una mezcla de ácido 4-carboxifenilborónico (5,0 gramos) y 1,3-propanodiol en tolueno (300 mL) se mantuvo en reflujo con un aparato de Dean-Sturk durante 6 horas. Luego del período de calentamiento la solución de reacción se concentró en un rotoevaporador y se secó bajo presión reducida para conseguir 6,39 gramos del producto deseado, en forma de un sólido blanco.

Paso 2

Síntesis del 2-(4-carbonilcloruro)-1,3-dioxa-2-borinano

A una solución del ácido 4-carboxifenilborónico anterior, protegido con propanodiol (1,0 gramos) en cloroformo (5 mL) se añadió cloruro de tionilo (3,0 mL) y dimetilformamida (100 microlitros). La solución se calentó a reflujo durante 2 horas. Luego del período de calentamiento, se permitió que la solución de reacción se enfriara hasta temperatura ambiente, y se concentró en un rotoevaporador bajo presión reducida. Al residuo se añadió cloroformo (8 mL) y la solución resultante se concentró en un rotoevaporador. La adición de cloroformo (8 mL) y la concentración de la solución se repitieron dos veces más. El material crudo se secó bajo vacío para conseguir 1,09 gramos del producto deseado, en forma de un sólido blanco opaco.

Paso 3

Síntesis de ácido [4-(N,N-dioctadecilcarbamoil) fenil] borónico

A una solución de 2-(4-carbonilcloruro)-1,3-dioxa-2-borinano (0,8 gramos) en cloroformo (30 mL) bajo nitrógeno, se añadió dioctadecilamina (1,93 gramos), trietilamina (1,0 mL), y cloroformo (10 mL). La mezcla de reacción se dejó agitando durante la noche, luego de lo cual se diluyó con cloroformo (200 mL). La solución de cloroformo se lavó en un embudo separador sucesivamente con las siguientes soluciones acuosas: HCl 10% (3 X 100 mL), bicarbonato de sodio saturada (3 X 100 mL), y cloruro de sodio saturada (100 mL). El extracto clorofórmico se secó sobre sulfato de sodio. Se aislaron 2,41 gramos de material crudo luego de la filtración y la concentración en un rotoevaporador bajo presión reducida. El producto deseado se purificó mediante una cromatografía en columna sobre sílica gel utilizando una mezcla de acetato de etilo y hexano como eluyente.

Ejemplo 10 Síntesis de ácido 4-(13'-carboxi-3'-tia-1'-cetotridecil) fenilborónico

17

Un frasco de 100 mL, de tres entradas se cargó con ácido 4-(2'-bromoacetil) fenil borónico (0,95 g, 3,91 mmol) y 20 mL de THF. La mezcla se desgasificó mediante burbujeo de nitrógeno a través de la mezcla de reacción durante aproximadamente 20 minutos. Se añadió ácido 11-mercaptoundecanoico (0.9 g, 4,1 mmol) a la mezcla de reacción mientras se agitaba bajo nitrógeno. Se añadió diisopropiletilamina (1,52 g, 2,05 mL, 11,8 mmol) mediante una jeringuilla en el curso de 5 minutos. La mezcla de reacción se agitó durante 72 horas bajo nitrógeno a temperatura ambiente. Se eliminó el solvente in vacuo, y se particionó el residuo entre acetato de etilo (100 mL) y agua (100 mL). El extracto orgánico se lavó con ácido clorhídrico 1 N (3 X 100 mL), agua (100 mL) y salmuera (100 mL). El extracto orgánico se secó sobre sulfato de magnesio y luego se filtró. El filtrado se concentró entonces in vacuo. El residuo se disolvió en aproximadamente 25 mL de acetato de etilo caliente. Cuando la mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se colocó en un congelador. El producto cristalizó a partir de la solución. El material blanco cristalino se filtró, se lavó con acetato de etilo frío y se secó in vacuo. Se obtuvieron 0,93 g (2,45 mmol) del producto puro. Rendimiento: 62,5%.

Ejemplo 11 Los ácidos fenil borónicos de la presente invención inhiben la lipólisis in vitro

Se utilizó un ensayo in vitro de actividad de la lipasa pancreática para determinar la eficacia de los compuestos inhibidores de lipasa. Se incubó lipasa pancreática porcina (23 unidades/mililitro) durante 4 horas a 37ºC con 72 mM de triglicéridos (en forma de emulsión de aceite de oliva/goma arábiga) en 5,5 mililitros de tampón BES 300 mM, de pH 7,0, que contenía CaCl_{2} 10 mM, NaCl 109 mM, y taurocolato de sodio, 8 mM. Se detuvo la reacción mediante acidificación con HCl y se extrajeron los lípidos mediante el método presentado en Folch, et al., J. Biol. Chem. 226:497 (1957), antes de un análisis mediante HPLC. Se evaporó una alícuota de la capa clorofórmica y se reconstituyó en hexano, y las muestras se analizaron en un HPLC Water Alliance 2690 con un detector Sedex 55 de dispersión de luz evaporativa, empleando una columna YMC PVA Sil de 3 x 50 milímetros. La fase móvil estaba constituida por hexano y éter metil-t-butil, suministrada en un gradiente lineal a una velocidad de flujo de 0,5 milímetros/minuto. Se utilizaron estándares externos para la cuantificación de triglicéridos, diglicéridos y ácidos grasos, y se determinó el por ciento de lipólisis. Para la evaluación de la eficacia del inhibidor de lipasa, se disolvieron los compuestos en DMSO u otro solvente adecuado y se añadieron directamente a la mezcla de ensayo antes de la incubación. Se determinó la inhibición relativa a una incubación control y se calcularon los valores IC_{50} a partir de un ploteo de % de inhibición vs. Concentración de inhibidor. Estos resultados se muestran en la Tabla. Como puede apreciarse, los compuestos ácidos borónicos de la presente invención son inhibidores de lipasa eficaces.

Ejemplo 12 Los ácidos fenilborónicos de la presente invención inhiben la lipólisis in vivo

Se evaluaron los compuestos en ratas para determinar su potencia in vivo en la inhibición de la absorción de grasas mediante la inhibición de las lipasas. Las ratas se aclimataron al local durante aproximadamente 1 semana en jaulas individuales de fondo de alambre y se les proporcionó una dieta estándar de comida y agua ad limitum. Luego, las ratas se asignaron de manera aleatoria a grupos de 4. Se les suministraron a las 7-8 am 4 mililitros de aceite de oliva emulsionado con goma arábiga, con o sin el fármaco después de un ayuno de 18 horas. Los compuestos de prueba se disolvieron en DMSO o agua desionizada. Las soluciones de los fármacos se mezclaron completamente en la emulsión de aceite de oliva justo antes de la administración. Después de 8 horas, a las ratas se les practicó eutanasia con CO_{2} y se extrajeron los intestinos. Se colectó el contenido intestinal a partir de la parte baja del intestino delgado y el caecum. Los contenidos se colocaron en tubos cónicos con tapa de rosca, de 15 mililitros, pesados con anterioridad en un baño (de hielo seco/alcohol) para mantener la temperatura de congelación hasta la congelación final de todas las muestras. Las muestras se almacenaron a -80ºC hasta su liofilización.

Las muestras se secaron y congelaron y se molieron, luego se analizaron los contenidos de triglicéridos y ácidos grasos.

Se pesó y transfirió una alícuota de 20 miligramos de cada muestra a un tubo cónico de 15 mililitros. Se añadieron 3 mililitros de hexano a cada tubo, y luego se taparon estos y se agitaron en un vortex durante 5 segundos a alta velocidad. Se añadieron 3 mililitros de HCl 1 N a las muestras que fueron luego sometidas a agitación manual durante 1 hora. Las muestras fueron luego centrifugadas durante 5 minutos a 3500 rpm y se colectó la capa de hexano. Se diluyó una alícuota de la capa de hexano en hexano y se analizó su contenido de triglicéridos, diglicéridos y ácidos grasos mediante HPLC, como se describió anteriormente.

Los datos se expresaron de la forma siguiente. Se registraron los miligramos de contenidos intestinales que fueron extraídos y el número total de miligramos colectados. Se incorporaron los valores de miligramos/mililitro del análisis de HPLC. Los componentes lipídicos individuales se calcularon y expresaron como miligramos totales recuperados. Las unidades de las dosis se expresan como los miligramos de fármacos por gramo de aceite administrado a cada rata. Se determinaron los ED_{50} mediante la extrapolación del valor de la dosis a la mitad del máximo obtenible de triglicéridos recuperable en el ensayo. Los resultados se muestran en la Tabla. Como puede verse, los compuestos de ácidos borónicos de la presente invención son eficaces inhibidores de las lipasas in vivo.

TABLA Inhibición de la lipólisis in vitro e in vivo

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En tanto se ha mostrado y descrito de manera particular esta invención en referencia a estas realizaciones, las personas versadas en la técnica comprenderán que pueden realizarse a las mismas cambios diversos en la forma y los detalles sin apartarse del alcance de la invención contenida por las reivindicaciones adjuntas.

Claims

1. Un compuesto representado por la fórmula estructural siguiente:

19

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde:

: el anillo fenilo A está sustituido o no sustituido;

: X es -CZ''_{2}-, -CHZ''-, -CO- o -SO_{2}-;

: R es un grupo hidrocarbilo de cadena recta sustituida o no sustituida que incluye de manera opcional una o más grupos de conjugación amina, amonio, éter, tioéter o fenileno;

: Y es -H, un grupo amina, -[NH-(CH_{2})_{q}]_{r}-NH_{2}, halógeno, -CF_{3}, tiol, amonio, -OH, -COOH, -SO_{3}H, -OSO_{3}H o fosfonio, unido de manera covalente a la posición terminal de R, de manera que cuando Y es -H y R es un grupo hidrocarbilo de cadena recta, entonces R tiene entre 1 y 30 átomos de carbono, y de manera que cada -NH- en -[NH-(CH_{2})_{q}]_{r}-NH_{2} está de modo opcional N-alquilado o N,N-dialquilado y el -NH_{2} en -[NH-(CH_{2})_{q}]_{r}-NH_{2} está de modo opcional N-alquilado, N,N-dialquilado o N,N,N-trialquilado;

: Z'' es un halógeno;

: q es un entero entre 2 y 10; y

: r es un entero entre 1 y 5,

con las condiciones de que:

: cuando el anillo fenilo A está no sustituido, Y es Br y R es CH_{2}, entonces X no es -CHBr-; y

: cuando el anillo fenilo A está no sustituido, Y es H y R es CH_{2}, entonces X no es -CO-.

2. El compuesto de la Reivindicación 1, en el que el grupo hidrocarbilo de cadena recta sustituida o no sustituida es -(CH_{2})_{x}- y x está entre 6 y 30.

3. El compuesto de la Reivindicación 1 o la Reivindicación 2, en el que X es -CO-, R s un grupo hidrocarbilo de cadena recta, sustituida o no sustituida que contiene uno o más grupos de conjugación amino o amonio, y Y es -H, un grupo amino o un grupo amonio.

4. El compuesto de la Reivindicación 3, en el que R es un grupo hidrocarbilo de cadena recta, no sustituida que contiene un grupo amonio de conjugación; Y es -H; y el anillo fenilo A está sustituido por uno o más grupos R_{2}, donde cada R_{2} es un grupo extractor de electrones y se selecciona de modo independiente

5. El compuesto de la Reivindicación 1 o la Reivindicación 2 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde X es -CO-; y R es un grupo hidrocarbilo de cadena recta, sustituida o no sustituida, que contiene, de manera opcional, uno o más grupos de conjugación éter, tioéter, fenileno, amino, o amonio; y Y es un grupo amino o amonio unido de forma covalente a la posición terminal de R.

6. El compuesto de la Reivindicación 5, donde R es -CH_{2}-O[-(CH_{2})_{p}O]_{m} -(CH_{2})_{p}- o -CH_{2}-S[-(CH_{2})_{p}O]_{m}-(CH_{2})_{p}-; p es 2 ó 3; y m es un entero entre 1 y 8.

7. El compuesto de la Reivindicación 5, donde R es un grupo hidrocarbilo de cadena recta que contiene de manera opcional uno o más grupos de conjugación éter o tioéter.

8. El compuesto de la Reivindicación 7, donde el anillo fenilo A está sustituido de modo opcional por uno o más grupos R_{2}, donde cada R_{2} es un grupo extractor de electrones y se selecciona de manera independiente.

9. El compuesto de la Reivindicación 8, donde R es un grupo hidrocarbilo de cadena recta no sustituido que contiene de manera opcional un grupo de conjugación éter o tioéter y Y es un grupo trialquilamonio.

10. El compuesto de la Reivindicación 8, donde el anillo fenilo A está sustituido por uno o dos grupos R_{2} y cada R_{2} es -F.

11. El compuesto de las Reivindicación 1 o la Reivindicación 2, representado por una fórmula estructural seleccionada de:

20

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde Y es un grupo trialquilamonio; n es un entero entre 6 y 30; y el anillo fenilo A está sustituido con uno o dos grupos R_{2}, donde cada R_{2} es un grupo extractor de electrones y se selecciona de manera independiente.

12. El compuesto de la Reivindicación 11, donde Y es un grupo trimetilamonio y el anillo fenilo A está sustituido con hasta dos grupos flúor.

13. El compuesto de la Reivindicación 12, donde el compuesto se representa mediante la siguiente fórmula estructural:

21

donde R_{3} es -H o -F.

14. El compuesto de la Reivindicación 11, representado por la siguiente fórmula estructural:

22

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde R_{3} es -H o -F; n es un entero entre 6 y 15; y Y es un grupo trimetilamonio.

15. El uso de un compuesto representado por la siguiente fórmula estructural:

23

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde:

: Z y Z' son, de manera independiente, -O-, -NH- o -S-;

: Ar es un grupo arilo sustituido o no sustituido;

: X es un grupo extractor de electrones;

: q es un entero entre 2 y 10; y

: r es un entero entre 1 y 5,

: R_{1} y R_{1}' son, de manera independiente, un grupo alifático, un grupo alifático sustituido, un grupo arilo, un grupo arilo o un grupo arilo sustituido o, de manera conjunta, son un grupo alquileno de C2 a C5 sustituido o no sustituido que contiene, de modo opcional, un grupo de conjugación amino [-N^{+}(R^{1a})-]; y

: R^{1a} es -H, alquilo, alquilo sustituido, fenilo, o fenilo sustituido, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de un sujeto por obesidad o para la inhibición de la asimilación de grasa en el tracto gastrointestinal del sujeto.

16. El uso de la Reivindicación 15, dado que cuando Y es -H y R es un grupo hidrocarbilo de cadena recta, entonces R tiene entre 4 y 30 átomos de carbono.

17. El uso de la Reivindicación 16, donde Z y Z' son ambos -O-.

18. El uso de la Reivindicación 17, donde Ar es un grupo fenilo sustituido o no sustituido.

19. El uso de la Reivindicación 18, donde R_{1} y R_{1}' son ambos -H.

20. El uso de la Reivindicación 19, donde X es -CZ''_{2}-, -CHZ''-, -CONR^{1b}-, -CO-, -S(O)-, -S(O)_{2}O- o -SO_{2}-; R^{1b} es -H, alquilo o alquilo sustituido; Z'' es un halógeno y -X-R-Y está en posición para con respecto a -B(OH)_{2}.

21. El uso de la Reivindicación 20, donde X es -CZ''_{2}-, -CHZ''-, -COO-, -CONR^{1b}-, -CO-, o -SO_{2}-.

22. El uso de la Reivindicación 20, donde X es -CO-, R es un grupo hidrocarbilo de cadena recta, sustituida o no sustituida, que comprende uno o más grupos de conjugación amino o amonio, y Y es -H, una amina o un grupo amonio.

23. El uso de la Reivindicación 22, donde R es un grupo hidrocarbilo de cadena recta no sustituida que contiene un grupo de conjugación amonio; Y es -H; y el anillo fenilo A está sustituido por uno o más grupos R_{2}, donde cada R_{2} es un grupo extractor de electrones y se selecciona de manera independiente.

24. El uso de un compuesto de una cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 14, sin las condiciones, en la fabricación de un medicamento para inhibir la asimilación de grasa en el tracto gastrointestinal de un sujeto.

25. El uso de la Reivindicación 24 donde el sujeto está bajo tratamiento por obesidad.

26. El uso de acuerdo a la reivindicación 24, donde el sujeto está bajo tratamiento por diabetes mellitas Tipo II (no insulínico dependiente), tolerancia disminuida a la glucosa, hipertensión, trombosis coronaria, apoplejía, síndromes lipídicos, hiperglicemia, hipertrigliceridemia, hiperlipidemia, apnea de sueño, hernia hiatal, reflujo esofágico, osteoartritis, gota, cánceres asociados con el aumento de peso, cálculos biliares, cálculos renales, hipertensión pulmonar, infertilidad o enfermedad cardiovascular.

27. Una composición farmacéutica que contiene un portador o diluyente farmacéuticamente aceptable y un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, sin las condiciones.

28. La composición farmacéutica de la reivindicación 27, donde el compuesto es una sal farmacéuticamente aceptable, seleccionada de una: sal de cloruro, bromuro, acetato, formiato, citrato, ascorbato, sulfato, o fosfato.

29. La composición farmacéutica de la reivindicación 28, donde la sal farmacéuticamente aceptable es una sal de cloruro.

30. Compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, sin las condiciones, para uso en la medicina.