JP3412198B2 - 変性マレイン酸共重合体および用途 - Google Patents
変性マレイン酸共重合体および用途Info
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- JP3412198B2 JP3412198B2 JP21671593A JP21671593A JP3412198B2 JP 3412198 B2 JP3412198 B2 JP 3412198B2 JP 21671593 A JP21671593 A JP 21671593A JP 21671593 A JP21671593 A JP 21671593A JP 3412198 B2 JP3412198 B2 JP 3412198B2
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Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明はフェニルボロン酸基を有
する変性マレイン酸共重合体、これを用いた薬物運搬体
および消化管指向性薬剤に関するものである。
する変性マレイン酸共重合体、これを用いた薬物運搬体
および消化管指向性薬剤に関するものである。
【０００２】
【従来の技術】従来、腸炎、大腸癌などの消化管疾患患
者への薬物投与は、主として経口によりカプセル剤、錠
剤、顆粒剤などの一般的な形態で投与する方法が行われ
ている。これらの場合には、患部へ有効な量を作用させ
るために患部に到達するまでに損失する量を考慮して多
量に投与されるため、無駄があるほか、副作用の発現な
どの問題があった。
者への薬物投与は、主として経口によりカプセル剤、錠
剤、顆粒剤などの一般的な形態で投与する方法が行われ
ている。これらの場合には、患部へ有効な量を作用させ
るために患部に到達するまでに損失する量を考慮して多
量に投与されるため、無駄があるほか、副作用の発現な
どの問題があった。
【０００３】消化器指向性を有する薬剤については、特
開平３−２０６０２９号に述べられており、カルボキシ
ル基を有する高分子が消化器系の疾患に対して有効であ
ると述べられているが、単に保持時間が長くなるだけで
あり、消化器系に対して選択的に効率良く作用するとい
う点では十分とは言えない。また、ボロン酸基を有する
高分子については特開平４−１２４１４４号、特開平４
−１２４１４５号に述べられている。この中では、ボロ
ン酸基を有する高分子自体が糖濃度に応じて状態変化す
ることを利用して糖尿病治療システムに用いており、高
分子自体を腸などの消化管に選択的に作用させることに
ついてはなんら示唆されていない。
開平３−２０６０２９号に述べられており、カルボキシ
ル基を有する高分子が消化器系の疾患に対して有効であ
ると述べられているが、単に保持時間が長くなるだけで
あり、消化器系に対して選択的に効率良く作用するとい
う点では十分とは言えない。また、ボロン酸基を有する
高分子については特開平４−１２４１４４号、特開平４
−１２４１４５号に述べられている。この中では、ボロ
ン酸基を有する高分子自体が糖濃度に応じて状態変化す
ることを利用して糖尿病治療システムに用いており、高
分子自体を腸などの消化管に選択的に作用させることに
ついてはなんら示唆されていない。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、指向
性を有し、目的とする場所に薬物を効率よく運搬する薬
物運搬体となる高分子を提供することである。本発明の
他の目的は、消化管に対して選択的に作用し、薬物投与
の効率化および副作用の低減が可能な消化管指向性薬剤
を提供することである。
性を有し、目的とする場所に薬物を効率よく運搬する薬
物運搬体となる高分子を提供することである。本発明の
他の目的は、消化管に対して選択的に作用し、薬物投与
の効率化および副作用の低減が可能な消化管指向性薬剤
を提供することである。
【０００５】
【課題を解決するための手段】本発明は次の変性マレイ
ン酸共重合体、薬物運搬体、および消化管指向性薬剤で
ある。 （１）下記一般式〔１〕
ン酸共重合体、薬物運搬体、および消化管指向性薬剤で
ある。 （１）下記一般式〔１〕
【化１１】
（式中、Ｒ1は
【化１２】
〔ただし、Ｒfは−Ｆ、−ＣbＦ2bＸ（ただし、ＸはＦ、
ＨまたはＣｌ）、または−ＣＦ（ＣＦ3）［ＯＣＦ2ＣＦ
（ＣＦ3）］cＯＣ3Ｆ7を示し、ａは１または２、ｂは１
〜１０の整数、ｃは０または１〜８の整数である。〕、
Ｒ2はＲ1またはＯＨである。）で示される構造単位と、
下記一般式〔２〕
ＨまたはＣｌ）、または−ＣＦ（ＣＦ3）［ＯＣＦ2ＣＦ
（ＣＦ3）］cＯＣ3Ｆ7を示し、ａは１または２、ｂは１
〜１０の整数、ｃは０または１〜８の整数である。〕、
Ｒ2はＲ1またはＯＨである。）で示される構造単位と、
下記一般式〔２〕
【化１３】
（式中、Ｍは
【化１４】
から選ばれる１種以上の単位である。）で示される構造
単位とを含み、一般式〔１〕の単位：一般式〔２〕の単
位のモル比が１：（０．０１〜１００）、分子量が１，
０００〜１，０００，０００のランダム共重合体からな
る変性マレイン酸共重合体。 （２）前記一般式〔１〕で示される構造単位と、前記一
般式〔２〕で示される構造単位と、下記一般式〔３〕
単位とを含み、一般式〔１〕の単位：一般式〔２〕の単
位のモル比が１：（０．０１〜１００）、分子量が１，
０００〜１，０００，０００のランダム共重合体からな
る変性マレイン酸共重合体。 （２）前記一般式〔１〕で示される構造単位と、前記一
般式〔２〕で示される構造単位と、下記一般式〔３〕
【化１５】
（式中、Ｎは
【化１６】
〔式中、ＹはＯＲ3またはＮＲ4Ｒ5（ただし、Ｒ3、
Ｒ4、Ｒ5はＨまたは１価の有機基）である。〕であ
る。）で示される構造単位とを含み、一般式〔１〕の単
位：一般式〔２〕の単位のモル比が１：（０．０１〜１
００）、（一般式〔１〕の単位＋一般式〔２〕の単
位）：一般式〔３〕の単位のモル比が１：（０．０１〜
１００）、分子量が１，０００〜１，０００，０００の
ランダム共重合体からなる変性マレイン酸共重合体。 （３）上記（１）または（２）記載の変性マレイン酸共
重合体からなる薬物運搬体。 （４）上記（１）または（２）記載の変性マレイン酸共
重合体と薬物の複合体からなる消化管指向性薬剤。
Ｒ4、Ｒ5はＨまたは１価の有機基）である。〕であ
る。）で示される構造単位とを含み、一般式〔１〕の単
位：一般式〔２〕の単位のモル比が１：（０．０１〜１
００）、（一般式〔１〕の単位＋一般式〔２〕の単
位）：一般式〔３〕の単位のモル比が１：（０．０１〜
１００）、分子量が１，０００〜１，０００，０００の
ランダム共重合体からなる変性マレイン酸共重合体。 （３）上記（１）または（２）記載の変性マレイン酸共
重合体からなる薬物運搬体。 （４）上記（１）または（２）記載の変性マレイン酸共
重合体と薬物の複合体からなる消化管指向性薬剤。
【０００６】一般式〔３〕中のＲ3、Ｒ4、Ｒ5で示され
る１価の有機基としては、メチル基、エチル基、プロピ
ル基等のアルキル基、アリール基およびアリールアルキ
ル基から選ばれる同一または異なる基などがあげられ
る。本発明の前記一般式〔１〕で示される構造単位と一
般式〔２〕で示される構造単位とを含む変性マレイン酸
共重合体、ならびに一般式〔１〕で示される構造単位と
一般式〔２〕で示される構造単位と一般式〔３〕で示さ
れる構造単位とを含む変性マレイン酸共重合体は、無水
マレイン酸および／またはマレイン酸と、Ｎ−ビニルピ
ロリドン、スチレン、酢酸ビニルおよびイソブテンから
選ばれる１種以上の単量体とのランダム共重合体である
マレイン酸共重合体に、下記一般式〔４〕
る１価の有機基としては、メチル基、エチル基、プロピ
ル基等のアルキル基、アリール基およびアリールアルキ
ル基から選ばれる同一または異なる基などがあげられ
る。本発明の前記一般式〔１〕で示される構造単位と一
般式〔２〕で示される構造単位とを含む変性マレイン酸
共重合体、ならびに一般式〔１〕で示される構造単位と
一般式〔２〕で示される構造単位と一般式〔３〕で示さ
れる構造単位とを含む変性マレイン酸共重合体は、無水
マレイン酸および／またはマレイン酸と、Ｎ−ビニルピ
ロリドン、スチレン、酢酸ビニルおよびイソブテンから
選ばれる１種以上の単量体とのランダム共重合体である
マレイン酸共重合体に、下記一般式〔４〕
【０００７】
【化１７】
〔式中、Ｒf、ａは前記と同じものを示す。〕で示され
るアミノ基を有するフッ素化フェニルボロン酸をアミド
化反応させて変性することにより製造することができ
る。
るアミノ基を有するフッ素化フェニルボロン酸をアミド
化反応させて変性することにより製造することができ
る。
【０００８】変性前のマレイン酸共重合体の一方の単量
体である無水マレイン酸およびマレイン酸はどちらを用
いてもよいが、無水マレイン酸を用いる方が好ましい。
他方の単量体であるＮ−ビニルピロリドン、スチレン、
酢酸ビニル、イソブテンは１種でもよく、２種以上を任
意に組合せて用いてもよい。無水マレイン酸またはマレ
イン酸と他の単量体の仕込量は、（無水）マレイン酸１
〜９９モル％、好ましくは１０〜９０モル％、他の単量
体１〜９９モル％、好ましくは１０〜９０モル％とする
のが適当である。
体である無水マレイン酸およびマレイン酸はどちらを用
いてもよいが、無水マレイン酸を用いる方が好ましい。
他方の単量体であるＮ−ビニルピロリドン、スチレン、
酢酸ビニル、イソブテンは１種でもよく、２種以上を任
意に組合せて用いてもよい。無水マレイン酸またはマレ
イン酸と他の単量体の仕込量は、（無水）マレイン酸１
〜９９モル％、好ましくは１０〜９０モル％、他の単量
体１〜９９モル％、好ましくは１０〜９０モル％とする
のが適当である。
【０００９】これらの各単量体からマレイン酸共重合体
を重合する方法は、これらの単量体混合物を有機過酸化
物、アゾ系触媒等を用いるラジカル重合法など、公知の
重合法を採用することができる。こうして得られるマレ
イン酸共重合体は分子量１，０００〜１，０００，００
０、好ましくは１，０００〜３００，０００のランダム
共重合体として得られる。この共重合体は、無水マレイ
ン酸またはマレイン酸と他の単量体との仕込量を１：１
にした場合には、基本的には交互共重合体となるが、仕
込量に応じて同じ単量体が重合する場合がある。
を重合する方法は、これらの単量体混合物を有機過酸化
物、アゾ系触媒等を用いるラジカル重合法など、公知の
重合法を採用することができる。こうして得られるマレ
イン酸共重合体は分子量１，０００〜１，０００，００
０、好ましくは１，０００〜３００，０００のランダム
共重合体として得られる。この共重合体は、無水マレイ
ン酸またはマレイン酸と他の単量体との仕込量を１：１
にした場合には、基本的には交互共重合体となるが、仕
込量に応じて同じ単量体が重合する場合がある。
【００１０】上記の変性前のマレイン酸共重合体の変性
に用いられる一般式〔４〕で表されるアミノ基を有する
フッ素化フェニルボロン酸としては、次のものが例示で
きる。 ３−アミノ−２−トリフルオロメチルフェニルボロン酸 ３−アミノ−４−トリフルオロメチルフェニルボロン酸 ３−アミノ−５−トリフルオロメチルフェニルボロン酸 ３−アミノ−６−トリフルオロメチルフェニルボロン酸 ３−アミノ−２，４−ビス（トリフルオロメチル）フェ
ニルボロン酸 ３−アミノ−２−ペンタフルオロエチルフェニルボロン
酸 ３−アミノ−４−ペンタフルオロエチルフェニルボロン
酸 ３−アミノ−５−ペンタフルオロエチルフェニルボロン
酸 ３−アミノ−６−ペンタフルオロエチルフェニルボロン
酸 ３−アミノ−２，５−ビス（ペンタフルオロエチル）フ
ェニルボロン酸 ３−アミノ−２−ヘプタフルオロプロピルフェニルボロ
ン酸 ３−アミノ−４−ヘプタフルオロプロピルフェニルボロ
ン酸 ３−アミノ−５−ヘプタフルオロプロピルフェニルボロ
ン酸 ３−アミノ−６−ヘプタフルオロプロピルフェニルボロ
ン酸 ３−アミノ−２，６−ビス（ヘプタフルオロプロピル）
フェニルボロン酸
に用いられる一般式〔４〕で表されるアミノ基を有する
フッ素化フェニルボロン酸としては、次のものが例示で
きる。 ３−アミノ−２−トリフルオロメチルフェニルボロン酸 ３−アミノ−４−トリフルオロメチルフェニルボロン酸 ３−アミノ−５−トリフルオロメチルフェニルボロン酸 ３−アミノ−６−トリフルオロメチルフェニルボロン酸 ３−アミノ−２，４−ビス（トリフルオロメチル）フェ
ニルボロン酸 ３−アミノ−２−ペンタフルオロエチルフェニルボロン
酸 ３−アミノ−４−ペンタフルオロエチルフェニルボロン
酸 ３−アミノ−５−ペンタフルオロエチルフェニルボロン
酸 ３−アミノ−６−ペンタフルオロエチルフェニルボロン
酸 ３−アミノ−２，５−ビス（ペンタフルオロエチル）フ
ェニルボロン酸 ３−アミノ−２−ヘプタフルオロプロピルフェニルボロ
ン酸 ３−アミノ−４−ヘプタフルオロプロピルフェニルボロ
ン酸 ３−アミノ−５−ヘプタフルオロプロピルフェニルボロ
ン酸 ３−アミノ−６−ヘプタフルオロプロピルフェニルボロ
ン酸 ３−アミノ−２，６−ビス（ヘプタフルオロプロピル）
フェニルボロン酸
【００１１】３−アミノ−６−ペルフルオロブチルフェ
ニルボロン酸 ３−アミノ−４，５−ビス（ペルフルオロブチル）フェ
ニルボロン酸 ３−アミノ−２−ペルフルオロペンチルフェニルボロン
酸 ３−アミノ−４，６−ビス（ペルフルオロペンチル）フ
ェニルボロン酸 ３−アミノ−４−ペルフルオロヘキシルフェニルボロン
酸 ３−アミノ−５，６−ビス（ペルフルオロヘキシル）フ
ェニルボロン酸 ３−アミノ−５−ペルフルオロヘプチルフェニルボロン
酸 ３−アミノ−２，４−ビス（ペルフルオロヘプチル）フ
ェニルボロン酸 ３−アミノ−６−ペルフルオロオクチルフェニルボロン
酸 ３−アミノ−２，５−ビス（ペルフルオロオクチル）フ
ェニルボロン酸 ３−アミノ−２−ペルフルオロノニルフェニルボロン酸 ３−アミノ−２，６−ビス（ペルフルオロノニル）フェ
ニルボロン酸 ３−アミノ−４−ペルフルオロデシルフェニルボロン酸 ３−アミノ−４，５−ビス（ペルフルオロデシル）フェ
ニルボロン酸 ３−アミノ−５−（１，１−ジフルオロメチル）フェニ
ルボロン酸 ３−アミノ−４，６−ビス（１，１−ジフルオロメチ
ル）フェニルボロン酸 ３−アミノ−６−（１，１，２，２−テトラフルオロエ
チル）フェニルボロン酸 ３−アミノ−５，６−ビス（１，１，２，２−テトラフ
ルオロエチル）フェニルボロン酸 ３−アミノ−２−（１，１，２，２，３，３−ヘキサフ
ルオロプロピル）フェニルボロン酸 ３−アミノ−２，４−ビス（１，１，２，２，３，３−
ヘキサフルオロプロピル）フェニルボロン酸
ニルボロン酸 ３−アミノ−４，５−ビス（ペルフルオロブチル）フェ
ニルボロン酸 ３−アミノ−２−ペルフルオロペンチルフェニルボロン
酸 ３−アミノ−４，６−ビス（ペルフルオロペンチル）フ
ェニルボロン酸 ３−アミノ−４−ペルフルオロヘキシルフェニルボロン
酸 ３−アミノ−５，６−ビス（ペルフルオロヘキシル）フ
ェニルボロン酸 ３−アミノ−５−ペルフルオロヘプチルフェニルボロン
酸 ３−アミノ−２，４−ビス（ペルフルオロヘプチル）フ
ェニルボロン酸 ３−アミノ−６−ペルフルオロオクチルフェニルボロン
酸 ３−アミノ−２，５−ビス（ペルフルオロオクチル）フ
ェニルボロン酸 ３−アミノ−２−ペルフルオロノニルフェニルボロン酸 ３−アミノ−２，６−ビス（ペルフルオロノニル）フェ
ニルボロン酸 ３−アミノ−４−ペルフルオロデシルフェニルボロン酸 ３−アミノ−４，５−ビス（ペルフルオロデシル）フェ
ニルボロン酸 ３−アミノ−５−（１，１−ジフルオロメチル）フェニ
ルボロン酸 ３−アミノ−４，６−ビス（１，１−ジフルオロメチ
ル）フェニルボロン酸 ３−アミノ−６−（１，１，２，２−テトラフルオロエ
チル）フェニルボロン酸 ３−アミノ−５，６−ビス（１，１，２，２−テトラフ
ルオロエチル）フェニルボロン酸 ３−アミノ−２−（１，１，２，２，３，３−ヘキサフ
ルオロプロピル）フェニルボロン酸 ３−アミノ−２，４−ビス（１，１，２，２，３，３−
ヘキサフルオロプロピル）フェニルボロン酸
【００１２】３−アミノ−４−（ω−ヒドロペルフルオ
ロブチル）フェニルボロン酸 ３−アミノ−２，５−ビス（ω−ヒドロペルフルオロブ
チル）フェニルボロン酸 ３−アミノ−５−（ω−ヒドロペルフルオロペンチル）
フェニルボロン酸 ３−アミノ−２，６−ビス（ω−ヒドロペルフルオロペ
ンチル）フェニルボロン酸 ３−アミノ−６−（ω−ヒドロペルフルオロヘキシル）
フェニルボロン酸 ３−アミノ−４，５−ビス（ω−ヒドロペルフルオロヘ
キシル）フェニルボロン酸 ３−アミノ−２−（ω−ヒドロペルフルオロヘプチル）
フェニルボロン酸 ３−アミノ−４，６−ビス（ω−ヒドロペルフルオロヘ
プチル）フェニルボロン酸 ３−アミノ−４−（ω−ヒドロペルフルオロオクチル）
フェニルボロン酸 ３−アミノ−５，６−ビス（ω−ヒドロペルフルオロオ
クチル）フェニルボロン酸 ３−アミノ−５−（ω−ヒドロペルフルオロノニル）フ
ェニルボロン酸 ３−アミノ−２，４−ビス（ω−ヒドロペルフルオロノ
ニル）フェニルボロン酸 ３−アミノ−６−（ω−ヒドロペルフルオロデシル）フ
ェニルボロン酸 ３−アミノ−２，５−ビス（ω−ヒドロペルフルオロデ
シル）フェニルボロン酸
ロブチル）フェニルボロン酸 ３−アミノ−２，５−ビス（ω−ヒドロペルフルオロブ
チル）フェニルボロン酸 ３−アミノ−５−（ω−ヒドロペルフルオロペンチル）
フェニルボロン酸 ３−アミノ−２，６−ビス（ω−ヒドロペルフルオロペ
ンチル）フェニルボロン酸 ３−アミノ−６−（ω−ヒドロペルフルオロヘキシル）
フェニルボロン酸 ３−アミノ−４，５−ビス（ω−ヒドロペルフルオロヘ
キシル）フェニルボロン酸 ３−アミノ−２−（ω−ヒドロペルフルオロヘプチル）
フェニルボロン酸 ３−アミノ−４，６−ビス（ω−ヒドロペルフルオロヘ
プチル）フェニルボロン酸 ３−アミノ−４−（ω−ヒドロペルフルオロオクチル）
フェニルボロン酸 ３−アミノ−５，６−ビス（ω−ヒドロペルフルオロオ
クチル）フェニルボロン酸 ３−アミノ−５−（ω−ヒドロペルフルオロノニル）フ
ェニルボロン酸 ３−アミノ−２，４−ビス（ω−ヒドロペルフルオロノ
ニル）フェニルボロン酸 ３−アミノ−６−（ω−ヒドロペルフルオロデシル）フ
ェニルボロン酸 ３−アミノ−２，５−ビス（ω−ヒドロペルフルオロデ
シル）フェニルボロン酸
【００１３】３−アミノ−２−（１−クロロ−１，１−
ジフルオロメチル）フェニルボロン酸 ３−アミノ−２，５−ビス（１−クロロ−１，１−ジフ
ルオロメチル）フェニルボロン酸 ３−アミノ−４−（２−クロロ−１，１，２，２−テト
ラフルオロエチル）フェニルボロン酸 ３−アミノ−２，６−ビス（２−クロロ−１，１，２，
２−テトラフルオロエチル）フェニルボロン酸 ３−アミノ−４−（３−クロロ−１，１，２，２，３，
３−ヘキサフルオロプロピル）フェニルボロン酸 ３−アミノ−２，６−ビス（３−クロロ−１，１，２，
２，３，３−ヘキサフルオロプロピル）フェニルボロン
酸
ジフルオロメチル）フェニルボロン酸 ３−アミノ−２，５−ビス（１−クロロ−１，１−ジフ
ルオロメチル）フェニルボロン酸 ３−アミノ−４−（２−クロロ−１，１，２，２−テト
ラフルオロエチル）フェニルボロン酸 ３−アミノ−２，６−ビス（２−クロロ−１，１，２，
２−テトラフルオロエチル）フェニルボロン酸 ３−アミノ−４−（３−クロロ−１，１，２，２，３，
３−ヘキサフルオロプロピル）フェニルボロン酸 ３−アミノ−２，６−ビス（３−クロロ−１，１，２，
２，３，３−ヘキサフルオロプロピル）フェニルボロン
酸
【００１４】３−アミノ−５−（ω−クロロペルフルオ
ロブチル）フェニルボロン酸 ３−アミノ−４，５−ビス（ω−クロロペルフルオロブ
チル）フェニルボロン酸 ３−アミノ−６−（ω−クロロペルフルオロペンチル）
フェニルボロン酸 ３−アミノ−４，６−ビス（ω−クロロペルフルオロペ
ンチル）フェニルボロン酸 ３−アミノ−２−（ω−クロロペルフルオロヘキシル）
フェニルボロン酸 ３−アミノ−５，６−ビス（ω−クロロペルフルオロヘ
キシル）フェニルボロン酸 ３−アミノ−４−（ω−クロロペルフルオロヘプチル）
フェニルボロン酸 ３−アミノ−２，４−ビス（ω−クロロペルフルオロヘ
プチル）フェニルボロン酸 ３−アミノ−５−（ω−クロロペルフルオロオクチル）
フェニルボロン酸 ３−アミノ−２，５−ビス（ω−クロロペルフルオロオ
クチル）フェニルボロン酸 ３−アミノ−６−（ω−クロロペルフルオロノニル）フ
ェニルボロン酸 ３−アミノ−２，６−ビス（ω−クロロペルフルオロノ
ニル）フェニルボロン酸 ３−アミノ−２−（ω−クロロペルフルオロデシル）フ
ェニルボロン酸 ３−アミノ−４，５−ビス（ω−クロロペルフルオロデ
シル）フェニルボロン酸
ロブチル）フェニルボロン酸 ３−アミノ−４，５−ビス（ω−クロロペルフルオロブ
チル）フェニルボロン酸 ３−アミノ−６−（ω−クロロペルフルオロペンチル）
フェニルボロン酸 ３−アミノ−４，６−ビス（ω−クロロペルフルオロペ
ンチル）フェニルボロン酸 ３−アミノ−２−（ω−クロロペルフルオロヘキシル）
フェニルボロン酸 ３−アミノ−５，６−ビス（ω−クロロペルフルオロヘ
キシル）フェニルボロン酸 ３−アミノ−４−（ω−クロロペルフルオロヘプチル）
フェニルボロン酸 ３−アミノ−２，４−ビス（ω−クロロペルフルオロヘ
プチル）フェニルボロン酸 ３−アミノ−５−（ω−クロロペルフルオロオクチル）
フェニルボロン酸 ３−アミノ−２，５−ビス（ω−クロロペルフルオロオ
クチル）フェニルボロン酸 ３−アミノ−６−（ω−クロロペルフルオロノニル）フ
ェニルボロン酸 ３−アミノ−２，６−ビス（ω−クロロペルフルオロノ
ニル）フェニルボロン酸 ３−アミノ−２−（ω−クロロペルフルオロデシル）フ
ェニルボロン酸 ３−アミノ−４，５−ビス（ω−クロロペルフルオロデ
シル）フェニルボロン酸
【００１５】３−アミノ−４−（ペルフルオロ−１−メ
チル−２−オキサペンチル）フェニルボロン酸 ３−アミノ−４，６−ビス（ペルフルオロ−１−メチル
−２−オキサペンチル）フェニルボロン酸 ３−アミノ−５−（ペルフルオロ−１，４−ジメチル−
２，５−ジオキサオクチル）フェニルボロン酸 ３−アミノ−５，６−ビス（ペルフルオロ−１，４−ジ
メチル−２，５−ジオキサオクチル）フェニルボロン酸 ３−アミノ−６−（ペルフルオロ−１，４，７−トリメ
チル−２，５，８−トリオキサウンデシル）フェニルボ
ロン酸 ３−アミノ−２，４−ビス（ペルフルオロ−１，４，７
−トリメチル−２，５，８−トリオキサウンデシル）フ
ェニルボロン酸 ３−アミノ−２−（ペルフルオロ−１，４，７，１０−
テトラメチル−２，５，８，１１−テトラオキサテトラ
デシル）フェニルボロン酸 ３−アミノ−２，５−ビス（ペルフルオロ−１，４，
７，１０−テトラメチル−２，５，８，１１−テトラオ
キサテトラデシル）フェニルボロン酸 ３−アミノ−４−（ペルフルオロ−１，４，７，１０，
１３−ペンタメチル−２，５，８，１１，１４−ペンタ
オキサヘプタデシル）フェニルボロン酸 ３−アミノ−２，６−ビス（ペルフルオロ−１，４，
７，１０，１３−ペンタメチル−２，５，８，１１，１
４−ペンタオキサヘプタデシル）フェニルボロン酸 ３−アミノ−５−（ペルフルオロ−１，４，７，１０，
１３，１６−ヘキサメチル−２，５，８，１１，１４，
１７−ヘキサオキサエイコシル）フェニルボロン酸 ３−アミノ−４，５−ビス（ペルフルオロ−１，４，
７，１０，１３，１６−ヘキサメチル−２，５，８，１
１，１４，１７−ヘキサオキサエイコシル）フェニルボ
ロン酸
チル−２−オキサペンチル）フェニルボロン酸 ３−アミノ−４，６−ビス（ペルフルオロ−１−メチル
−２−オキサペンチル）フェニルボロン酸 ３−アミノ−５−（ペルフルオロ−１，４−ジメチル−
２，５−ジオキサオクチル）フェニルボロン酸 ３−アミノ−５，６−ビス（ペルフルオロ−１，４−ジ
メチル−２，５−ジオキサオクチル）フェニルボロン酸 ３−アミノ−６−（ペルフルオロ−１，４，７−トリメ
チル−２，５，８−トリオキサウンデシル）フェニルボ
ロン酸 ３−アミノ−２，４−ビス（ペルフルオロ−１，４，７
−トリメチル−２，５，８−トリオキサウンデシル）フ
ェニルボロン酸 ３−アミノ−２−（ペルフルオロ−１，４，７，１０−
テトラメチル−２，５，８，１１−テトラオキサテトラ
デシル）フェニルボロン酸 ３−アミノ−２，５−ビス（ペルフルオロ−１，４，
７，１０−テトラメチル−２，５，８，１１−テトラオ
キサテトラデシル）フェニルボロン酸 ３−アミノ−４−（ペルフルオロ−１，４，７，１０，
１３−ペンタメチル−２，５，８，１１，１４−ペンタ
オキサヘプタデシル）フェニルボロン酸 ３−アミノ−２，６−ビス（ペルフルオロ−１，４，
７，１０，１３−ペンタメチル−２，５，８，１１，１
４−ペンタオキサヘプタデシル）フェニルボロン酸 ３−アミノ−５−（ペルフルオロ−１，４，７，１０，
１３，１６−ヘキサメチル−２，５，８，１１，１４，
１７−ヘキサオキサエイコシル）フェニルボロン酸 ３−アミノ−４，５−ビス（ペルフルオロ−１，４，
７，１０，１３，１６−ヘキサメチル−２，５，８，１
１，１４，１７−ヘキサオキサエイコシル）フェニルボ
ロン酸
【００１６】３−アミノ−６−（ペルフルオロ−１，
４，７，１０，１３，１６，１９−ヘプタメチル−２，
５，８，１１，１４，１７，２０−ヘプタオキサトリコ
シル）フェニルボロン酸 ３−アミノ−４，６−ビス（ペルフルオロ−１，４，
７，１０，１３，１６，１９−ヘプタメチル−２，５，
８，１１，１４，１７，２０−ヘプタオキサトリコシ
ル）フェニルボロン酸 ３−アミノ−２−（ペルフルオロ−１，４，７，１０，
１３，１６，１９，２２−オクタメチル−２，５，８，
１１，１４，１７，２０，２３−オクタオキサヘキサコ
シル）フェニルボロン酸 ３−アミノ−５，６−ビス（ペルフルオロ−１，４，
７，１０，１３，１６，１９，２２−オクタメチル−
２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３−オクタオ
キサヘキサコシル）フェニルボロン酸 ３−アミノ−４−（ペルフルオロ−１，４，７，１０，
１３，１６，１９，２２，２５−ノナメチル−２，５，
８，１１，１４，１７，２０，２３，２６−ノナオキサ
ノナコシル）フェニルボロン酸 ３−アミノ−２，４−ビス（ペルフルオロ−１，４，
７，１０，１３，１６，１９，２２，２５−ノナメチル
−２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３，２６−
ノナオキサノナコシル）フェニルボロン酸
４，７，１０，１３，１６，１９−ヘプタメチル−２，
５，８，１１，１４，１７，２０−ヘプタオキサトリコ
シル）フェニルボロン酸 ３−アミノ−４，６−ビス（ペルフルオロ−１，４，
７，１０，１３，１６，１９−ヘプタメチル−２，５，
８，１１，１４，１７，２０−ヘプタオキサトリコシ
ル）フェニルボロン酸 ３−アミノ−２−（ペルフルオロ−１，４，７，１０，
１３，１６，１９，２２−オクタメチル−２，５，８，
１１，１４，１７，２０，２３−オクタオキサヘキサコ
シル）フェニルボロン酸 ３−アミノ−５，６−ビス（ペルフルオロ−１，４，
７，１０，１３，１６，１９，２２−オクタメチル−
２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３−オクタオ
キサヘキサコシル）フェニルボロン酸 ３−アミノ−４−（ペルフルオロ−１，４，７，１０，
１３，１６，１９，２２，２５−ノナメチル−２，５，
８，１１，１４，１７，２０，２３，２６−ノナオキサ
ノナコシル）フェニルボロン酸 ３−アミノ−２，４−ビス（ペルフルオロ−１，４，
７，１０，１３，１６，１９，２２，２５−ノナメチル
−２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３，２６−
ノナオキサノナコシル）フェニルボロン酸
【００１７】前記マレイン酸共重合体の変性は、マレイ
ン酸共重合体と前記アミノ基を有するフッ素化フェニル
ボロン酸とをアミド化反応させることにより行われる。
このときのフッ素化フェニルボロン酸の仕込量はマレイ
ン酸共重合体の無水マレイン酸またはマレイン酸単位１
モルに対して、０．０１〜２モル、好ましくは０．１〜
１．５モルとすることができる。
ン酸共重合体と前記アミノ基を有するフッ素化フェニル
ボロン酸とをアミド化反応させることにより行われる。
このときのフッ素化フェニルボロン酸の仕込量はマレイ
ン酸共重合体の無水マレイン酸またはマレイン酸単位１
モルに対して、０．０１〜２モル、好ましくは０．１〜
１．５モルとすることができる。
【００１８】この反応では溶媒としてベンゼン、トルエ
ン、四塩化炭素、クロロホルム、塩化メチレン、ジエチ
ルエーテル、アセトン、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢
酸ブチル、ジメチルホルムアミド、ジエチルアセトアミ
ド、ジメチルスルホキシド、Ｎ−メチル−２−ピロリド
ン等を用いることができる。
ン、四塩化炭素、クロロホルム、塩化メチレン、ジエチ
ルエーテル、アセトン、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢
酸ブチル、ジメチルホルムアミド、ジエチルアセトアミ
ド、ジメチルスルホキシド、Ｎ−メチル−２−ピロリド
ン等を用いることができる。
【００１９】また触媒あるいは縮合剤としてトリエチル
アミン、ピリジン、水酸化ナトリウム、水酸化カリウ
ム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、Ｎ，Ｎ′−ジシク
ロヘキシルカルボジイミド、コハク酸イミド類のほか、
パラニトロフェノール等を利用した活性化エステル化剤
などを利用することができる。その際の反応温度は−１
０℃〜＋２００℃、好ましくは０〜１２０℃、反応時間
は１分〜１５０時間、好ましくは１０分〜５０時間が適
当である。
アミン、ピリジン、水酸化ナトリウム、水酸化カリウ
ム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、Ｎ，Ｎ′−ジシク
ロヘキシルカルボジイミド、コハク酸イミド類のほか、
パラニトロフェノール等を利用した活性化エステル化剤
などを利用することができる。その際の反応温度は−１
０℃〜＋２００℃、好ましくは０〜１２０℃、反応時間
は１分〜１５０時間、好ましくは１０分〜５０時間が適
当である。
【００２０】上記の反応により、マレイン酸共重合体の
無水マレイン酸またはマレイン酸単位と、アミノ基を有
するフェニルボロン酸のアミド化反応が起こり、これに
よりマレイン酸共重合体が変性されて、フッ素化フェニ
ルボロン酸基が導入され、本発明の変性マレイン酸共重
合体が得られる。
無水マレイン酸またはマレイン酸単位と、アミノ基を有
するフェニルボロン酸のアミド化反応が起こり、これに
よりマレイン酸共重合体が変性されて、フッ素化フェニ
ルボロン酸基が導入され、本発明の変性マレイン酸共重
合体が得られる。
【００２１】こうして得られる変性マレイン酸共重合体
は、そのままで薬物運搬体として用いることができる
が、変性前のマレイン酸共重合体および／または変性マ
レイン酸共重合体を、蛍光試薬あるいはラジオアイソト
ープ（ＲＩ）等によりラベル化することにより、診断薬
として用いることも可能になる。
は、そのままで薬物運搬体として用いることができる
が、変性前のマレイン酸共重合体および／または変性マ
レイン酸共重合体を、蛍光試薬あるいはラジオアイソト
ープ（ＲＩ）等によりラベル化することにより、診断薬
として用いることも可能になる。
【００２２】蛍光ラベル化の方法としては、変性前のマ
レイン酸共重合体中の無水環、あるいは変性マレイン酸
共重合体中のカルボキシル基と反応可能な蛍光試薬を用
いることによってラベル化が可能である。蛍光試薬とし
ては、例えば９−アンスリルジアゾメタンなどが挙げら
れる。蛍光ラベル化はＵＶで感知できる量であればよ
く、共重合体に対し１×１０-6〜１０重量％、好ましく
は１×１０-5〜１重量％が適当である。
レイン酸共重合体中の無水環、あるいは変性マレイン酸
共重合体中のカルボキシル基と反応可能な蛍光試薬を用
いることによってラベル化が可能である。蛍光試薬とし
ては、例えば９−アンスリルジアゾメタンなどが挙げら
れる。蛍光ラベル化はＵＶで感知できる量であればよ
く、共重合体に対し１×１０-6〜１０重量％、好ましく
は１×１０-5〜１重量％が適当である。
【００２３】ＲＩラベル化は［3Ｈ］，［14Ｃ］，［125
Ｉ］などでラベル化された公知のものを適宜選択するこ
とができる。変性前のマレイン酸共重合体および／また
は変性マレイン酸共重合体のＲＩラベル化法としては、
公知のクロラミンＴや、グルコースオキシダーゼなどに
よる 125Ｉ標識法や、チロシン化合物などを導入した後
これを125Ｉ標識する方法、さらに125Ｉ標識物を共有結
合させる方法などを用いることができる。ＲＩラベル化
は、γ−カウンターで感知できる量であればよく、共重
合体に対し１×１０-7〜１％、好ましくは１×１０-6〜
０．１％が適当である。このほか、ＲＩラベル化無水マ
レイン酸共重合体を得る方法としては、無水マレイン酸
共重合体を重合する際に、極微量のＲＩ標識された不飽
和単量体を同時に重合させることができる。ＲＩ標識さ
れた不飽和単量体としては、例えば［3Ｈ］Ｎ−エチル
マレイミド等が挙げられる。ＲＩ標識のために用いる不
飽和単量体の量は、無水マレイン酸共重合体に対し１×
１０-6〜１０重量％、好ましくは１×１０-5〜１重量％
が適当である。
Ｉ］などでラベル化された公知のものを適宜選択するこ
とができる。変性前のマレイン酸共重合体および／また
は変性マレイン酸共重合体のＲＩラベル化法としては、
公知のクロラミンＴや、グルコースオキシダーゼなどに
よる 125Ｉ標識法や、チロシン化合物などを導入した後
これを125Ｉ標識する方法、さらに125Ｉ標識物を共有結
合させる方法などを用いることができる。ＲＩラベル化
は、γ−カウンターで感知できる量であればよく、共重
合体に対し１×１０-7〜１％、好ましくは１×１０-6〜
０．１％が適当である。このほか、ＲＩラベル化無水マ
レイン酸共重合体を得る方法としては、無水マレイン酸
共重合体を重合する際に、極微量のＲＩ標識された不飽
和単量体を同時に重合させることができる。ＲＩ標識さ
れた不飽和単量体としては、例えば［3Ｈ］Ｎ−エチル
マレイミド等が挙げられる。ＲＩ標識のために用いる不
飽和単量体の量は、無水マレイン酸共重合体に対し１×
１０-6〜１０重量％、好ましくは１×１０-5〜１重量％
が適当である。
【００２４】このようにして得られた変性マレイン酸共
重合体は、未反応の無水環を有するものは加水分解によ
り開環させることにより、フッ素化フェニルボロン酸基
と側鎖にカルボキシル基を有する共重合体となる。これ
らの共重合体は、指向性を有し、薬物運搬体として利用
でき、治療薬あるいは診断薬等の薬物と複合させること
により、消化管指向性薬剤として利用できる。
重合体は、未反応の無水環を有するものは加水分解によ
り開環させることにより、フッ素化フェニルボロン酸基
と側鎖にカルボキシル基を有する共重合体となる。これ
らの共重合体は、指向性を有し、薬物運搬体として利用
でき、治療薬あるいは診断薬等の薬物と複合させること
により、消化管指向性薬剤として利用できる。
【００２５】この際用いられる治療薬は、どのような薬
物でも用いることが可能であるが、特に消化器系の疾患
に対して直接的に薬効を有するものが好ましい。例えば
消化性潰瘍治療薬である臭化エチルピペタメート、ヨウ
化オキサビウム、臭化プロパンテリン、臭化メチルベナ
クチジン、塩化パパベリン、プリママイド、メチアマイ
ド、シメチジン、ウロガストロン、スルピリド、硝酸硫
酸エステルアルミニウム、ゲフェルネート等や、潰瘍性
大腸炎の治療薬であるサラゾスルファピリジン等や、抗
ガン剤であるブレオマイシン、マイトマイシン、ＫＦ−
１１８、５−フルオロウラシル誘導体、６−メルカプト
プリン誘導体等があげられる。
物でも用いることが可能であるが、特に消化器系の疾患
に対して直接的に薬効を有するものが好ましい。例えば
消化性潰瘍治療薬である臭化エチルピペタメート、ヨウ
化オキサビウム、臭化プロパンテリン、臭化メチルベナ
クチジン、塩化パパベリン、プリママイド、メチアマイ
ド、シメチジン、ウロガストロン、スルピリド、硝酸硫
酸エステルアルミニウム、ゲフェルネート等や、潰瘍性
大腸炎の治療薬であるサラゾスルファピリジン等や、抗
ガン剤であるブレオマイシン、マイトマイシン、ＫＦ−
１１８、５−フルオロウラシル誘導体、６−メルカプト
プリン誘導体等があげられる。
【００２６】変性マレイン酸共重合体と薬物との複合の
方法には制限はなく、単に両者をブレンドさせることの
他に、共有結合、イオン結合、配位結合、シッフ塩の形
成等を利用することができ、各々の薬物に応じた最適な
方法を選択できる。この際、変性共重合体中に薬物を導
入するには、変性共重合体中のカルボキシル基と、薬物
のアミノ基、水酸基、チオール基などの官能基とを反応
させることによって複合体が得られる。
方法には制限はなく、単に両者をブレンドさせることの
他に、共有結合、イオン結合、配位結合、シッフ塩の形
成等を利用することができ、各々の薬物に応じた最適な
方法を選択できる。この際、変性共重合体中に薬物を導
入するには、変性共重合体中のカルボキシル基と、薬物
のアミノ基、水酸基、チオール基などの官能基とを反応
させることによって複合体が得られる。
【００２７】これらの反応の際、触媒あるいは縮合剤と
してトリエチルアミン、ピリジン、水酸化ナトリウム、
水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、Ｎ，
Ｎ′−ジシクロヘキシルカルボジイミドおよびコハク酸
イミド類、パラニトロフェノール等を利用した活性化エ
ステル化剤等を利用することができる。また必要によ
り、溶剤として水、ベンゼン、トルエン、四塩化炭素、
クロロホルム、塩化メチレン、ジエチルエーテル、アセ
トン、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ブチル、ジメチ
ルホルムアミド、ジエチルアセトアミド、ジメチルスル
ホキシド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン等を用いること
ができる。反応温度は−１０℃〜＋２００℃、好ましく
は０〜１２０℃、反応時間は１分〜１５０時間、好まし
くは１０分〜２４時間が適当である。
してトリエチルアミン、ピリジン、水酸化ナトリウム、
水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、Ｎ，
Ｎ′−ジシクロヘキシルカルボジイミドおよびコハク酸
イミド類、パラニトロフェノール等を利用した活性化エ
ステル化剤等を利用することができる。また必要によ
り、溶剤として水、ベンゼン、トルエン、四塩化炭素、
クロロホルム、塩化メチレン、ジエチルエーテル、アセ
トン、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ブチル、ジメチ
ルホルムアミド、ジエチルアセトアミド、ジメチルスル
ホキシド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン等を用いること
ができる。反応温度は−１０℃〜＋２００℃、好ましく
は０〜１２０℃、反応時間は１分〜１５０時間、好まし
くは１０分〜２４時間が適当である。
【００２８】本発明の薬剤は、マレイン酸共重合体にフ
ッ素化フェニルボロン酸基を導入する前に無水環を加水
分解により開環させ、その後アミノ基を有するフッ素化
フェニルボロン酸と薬物とを同時に導入する方法によっ
ても製造できるが、フッ素化フェニルボロン酸基の含量
および薬物の導入量をコントロールするには、前述のフ
ッ素化フェニルボロン酸基を導入した後に薬物を導入す
る方法が好ましい。
ッ素化フェニルボロン酸基を導入する前に無水環を加水
分解により開環させ、その後アミノ基を有するフッ素化
フェニルボロン酸と薬物とを同時に導入する方法によっ
ても製造できるが、フッ素化フェニルボロン酸基の含量
および薬物の導入量をコントロールするには、前述のフ
ッ素化フェニルボロン酸基を導入した後に薬物を導入す
る方法が好ましい。
【００２９】本発明の薬剤は、様々な剤形に成形可能で
ある。例えば水溶液、懸濁液、乳化液、カプセル剤、油
剤、軟膏剤等があげられる。また本発明の薬剤は、経口
投与可能であり、投与量は含有させた薬物の通常の使用
範囲を任意に定めることができる。
ある。例えば水溶液、懸濁液、乳化液、カプセル剤、油
剤、軟膏剤等があげられる。また本発明の薬剤は、経口
投与可能であり、投与量は含有させた薬物の通常の使用
範囲を任意に定めることができる。
【００３０】
【作用】消化管内のｐＨは部位によって異なり、胃では
胃酸分泌の関係でｐＨ１〜３．５であるが、小腸へ移る
と腸液の分泌によって次第にアルカリ側へ傾くことが知
られている。本発明では、このような消化管内のｐＨ勾
配と、ボロン酸が糖の多価水酸基とコンプレックスを形
成する際のｐＨ依存性との二つに着目し、ボロン酸基を
有するポリマーを、消化管粘膜中に存在する糖鎖との結
合によって消化管へ接着させるものである。すなわち、
ボロン酸基を有する変性マレイン酸共重合体は、胃から
小腸までの酸性から中性の部位では、ボロン酸基が３価
構造を取り、糖鎖と結合しないため速やかに移動する。
これに対して弱アルカリ性の消化管では、ボロン酸基が
４価構造を取り、糖鎖との結合によって消化管粘膜に接
着するようになる。
胃酸分泌の関係でｐＨ１〜３．５であるが、小腸へ移る
と腸液の分泌によって次第にアルカリ側へ傾くことが知
られている。本発明では、このような消化管内のｐＨ勾
配と、ボロン酸が糖の多価水酸基とコンプレックスを形
成する際のｐＨ依存性との二つに着目し、ボロン酸基を
有するポリマーを、消化管粘膜中に存在する糖鎖との結
合によって消化管へ接着させるものである。すなわち、
ボロン酸基を有する変性マレイン酸共重合体は、胃から
小腸までの酸性から中性の部位では、ボロン酸基が３価
構造を取り、糖鎖と結合しないため速やかに移動する。
これに対して弱アルカリ性の消化管では、ボロン酸基が
４価構造を取り、糖鎖との結合によって消化管粘膜に接
着するようになる。
【００３１】一方、フェニルボロン酸基にフルオロアル
キル基などの電子吸引基を導入してフッ素化しているた
め、中性の環境にある腸粘膜に変性マレイン酸共重合体
が効率良く特異的に接着し、薬物を集中的に作用させる
ことができる。これにより治療薬や診断薬等の薬物を、
腸などの消化管に対し選択的に運搬することが可能とな
り、従って、消化管において治療薬や診断薬の必要とす
る量を効率良く作用させることができるとともに、他の
臓器等での副作用の発現を低減させることができる。
キル基などの電子吸引基を導入してフッ素化しているた
め、中性の環境にある腸粘膜に変性マレイン酸共重合体
が効率良く特異的に接着し、薬物を集中的に作用させる
ことができる。これにより治療薬や診断薬等の薬物を、
腸などの消化管に対し選択的に運搬することが可能とな
り、従って、消化管において治療薬や診断薬の必要とす
る量を効率良く作用させることができるとともに、他の
臓器等での副作用の発現を低減させることができる。
【００３２】
【発明の効果】本発明によれば、フッ素化フェニルボロ
ン酸基を有する新規かつ有用な変性マレイン酸共重合体
が得られる。本発明の薬物運搬体は、上記変性マレイン
酸共重合体からなるため、指向性を有し、薬物を目的と
する場所に効率よく運搬して作用させることができる。
本発明の消化管指向性薬剤は、上記変性マレイン酸共重
合体と薬物からなるため、消化管に対して選択的に作用
し、薬物投与の効率化および副作用の低減が可能とな
る。
ン酸基を有する新規かつ有用な変性マレイン酸共重合体
が得られる。本発明の薬物運搬体は、上記変性マレイン
酸共重合体からなるため、指向性を有し、薬物を目的と
する場所に効率よく運搬して作用させることができる。
本発明の消化管指向性薬剤は、上記変性マレイン酸共重
合体と薬物からなるため、消化管に対して選択的に作用
し、薬物投与の効率化および副作用の低減が可能とな
る。
【００３３】
【実施例】次に実施例により本発明をさらに詳細に説明
するが、これによって本発明はなんら限定されるもので
はない。
するが、これによって本発明はなんら限定されるもので
はない。
【００３４】参考例１
無水マレイン酸０．４９１ｇ（５ｍｍｏｌ）とＮ−ビニ
ルピロリドン０．５５５ｇ（５ｍｍｏｌ）とをアセトン
５ｍｌ中に溶解させ、開始剤としてアゾビスイソブチロ
ニトリル８２．１１ｍｇ（０．５ｍｍｏｌ）を加えた。
脱気を３回行った後に封管中５０℃で４時間反応させ
た。これをエーテル中に滴下して再沈澱精製を行った。
得られた共重合体の収率は４３％、分子量はＧＰＣ測定
により８０００であった。共重合体の元素分析およびＩ
Ｒの結果を次に示す。 元素分析（ｗｔ％）； Ｃ：５７．２９、Ｈ：５．２３、Ｎ：６．５７ ＩＲ（薄膜法、ｃｍ-1）； １８６０、１７８０（無水環のＣ＝Ｏ） １６８０（Ｃ＝Ｏ） 得られた共重合体は、無水マレイン酸単位を５１．０モ
ル％、Ｎ−ビニルピロリドン単位を４９．０モル％含む
ことがわかった。
ルピロリドン０．５５５ｇ（５ｍｍｏｌ）とをアセトン
５ｍｌ中に溶解させ、開始剤としてアゾビスイソブチロ
ニトリル８２．１１ｍｇ（０．５ｍｍｏｌ）を加えた。
脱気を３回行った後に封管中５０℃で４時間反応させ
た。これをエーテル中に滴下して再沈澱精製を行った。
得られた共重合体の収率は４３％、分子量はＧＰＣ測定
により８０００であった。共重合体の元素分析およびＩ
Ｒの結果を次に示す。 元素分析（ｗｔ％）； Ｃ：５７．２９、Ｈ：５．２３、Ｎ：６．５７ ＩＲ（薄膜法、ｃｍ-1）； １８６０、１７８０（無水環のＣ＝Ｏ） １６８０（Ｃ＝Ｏ） 得られた共重合体は、無水マレイン酸単位を５１．０モ
ル％、Ｎ−ビニルピロリドン単位を４９．０モル％含む
ことがわかった。
【００３５】参考例２
共重合可能な不飽和単量体として、Ｎ−ビニルピロリド
ンの代わりにスチレン０．５２１ｇ（５ｍｍｏｌ）を用
い、溶媒をベンゼンに代えた以外は、参考例１と全く同
様の方法で重合、精製を行い共重合体を得た。得られた
共重合体の収率は７８％、分子量はＧＰＣ測定により１
１０００であった。共重合体の元素分析およびＩＲの結
果を次に示す。 元素分析（ｗｔ％）； Ｃ：７０．２７、Ｈ：４．８４、Ｎ：ＮＤ ＩＲ（薄膜法、ｃｍ-1）； １８５５、１７８０（無水環のＣ＝Ｏ） １５００、１４５５（芳香環） 得られた共重合体は、無水マレイン酸単位を５２．４モ
ル％、スチレン単位を４７．６モル％含むことがわかっ
た。
ンの代わりにスチレン０．５２１ｇ（５ｍｍｏｌ）を用
い、溶媒をベンゼンに代えた以外は、参考例１と全く同
様の方法で重合、精製を行い共重合体を得た。得られた
共重合体の収率は７８％、分子量はＧＰＣ測定により１
１０００であった。共重合体の元素分析およびＩＲの結
果を次に示す。 元素分析（ｗｔ％）； Ｃ：７０．２７、Ｈ：４．８４、Ｎ：ＮＤ ＩＲ（薄膜法、ｃｍ-1）； １８５５、１７８０（無水環のＣ＝Ｏ） １５００、１４５５（芳香環） 得られた共重合体は、無水マレイン酸単位を５２．４モ
ル％、スチレン単位を４７．６モル％含むことがわかっ
た。
【００３６】参考例３
共重合可能な不飽和単量体として、Ｎ−ビニルピロリド
ンの代わりに酢酸ビニル０．４３２ｇ（５ｍｍｏｌ）を
用いた以外は、参考例１と全く同様の方法で重合、精製
を行い共重合体を得た。得られた共重合体の収率は８５
％、分子量はＧＰＣ測定により３８０００であった。共
重合体の元素分析およびＩＲの結果を次に示す。 元素分析（ｗｔ％）； Ｃ：５２．２７、Ｈ：４．３６、Ｎ：ＮＤ ＩＲ（薄膜法、ｃｍ-1）； １８６０、１７８０（無水環のＣ＝Ｏ） １７４０（Ｃ＝Ｏ） 得られた共重合体は、無水マレイン酸単位を５０．２モ
ル％、酢酸ビニル単位を４９．８モル％含むことがわか
った。
ンの代わりに酢酸ビニル０．４３２ｇ（５ｍｍｏｌ）を
用いた以外は、参考例１と全く同様の方法で重合、精製
を行い共重合体を得た。得られた共重合体の収率は８５
％、分子量はＧＰＣ測定により３８０００であった。共
重合体の元素分析およびＩＲの結果を次に示す。 元素分析（ｗｔ％）； Ｃ：５２．２７、Ｈ：４．３６、Ｎ：ＮＤ ＩＲ（薄膜法、ｃｍ-1）； １８６０、１７８０（無水環のＣ＝Ｏ） １７４０（Ｃ＝Ｏ） 得られた共重合体は、無水マレイン酸単位を５０．２モ
ル％、酢酸ビニル単位を４９．８モル％含むことがわか
った。
【００３７】参考例４
共重合可能な不飽和単量体として、Ｎ−ビニルピロリド
ンの代わりにイソブテン０．２８２ｇ（５ｍｍｏｌ）を
用い、溶媒をベンゼンに代えた以外は、参考例１と全く
同様の方法で重合、精製を行い共重合体を得た。得られ
た共重合体の収率は４８％、分子量はＧＰＣ測定により
１００００であった。共重合体の元素分析およびＩＲの
結果を次に示す。 元素分析（ｗｔ％）； Ｃ：６１．４９、Ｈ：６．２１、Ｎ：ＮＤ ＩＲ（薄膜法、ｃｍ-1）； １８６０、１７８０（無水環のＣ＝Ｏ） １４７０、１３９５、１３６５ 得られた共重合体は、無水マレイン酸単位を５２．８モ
ル％、イソブテン単位を４７．２モル％含むことがわか
った。
ンの代わりにイソブテン０．２８２ｇ（５ｍｍｏｌ）を
用い、溶媒をベンゼンに代えた以外は、参考例１と全く
同様の方法で重合、精製を行い共重合体を得た。得られ
た共重合体の収率は４８％、分子量はＧＰＣ測定により
１００００であった。共重合体の元素分析およびＩＲの
結果を次に示す。 元素分析（ｗｔ％）； Ｃ：６１．４９、Ｈ：６．２１、Ｎ：ＮＤ ＩＲ（薄膜法、ｃｍ-1）； １８６０、１７８０（無水環のＣ＝Ｏ） １４７０、１３９５、１３６５ 得られた共重合体は、無水マレイン酸単位を５２．８モ
ル％、イソブテン単位を４７．２モル％含むことがわか
った。
【００３８】参考例５
無水マレイン酸０．８８３ｇ（９ｍｍｏｌ）とスチレン
０．１０４ｇ（１ｍｍｏｌ）とをベンゼン５ｍｌ中に溶
解させ、開始剤として過酸化ベンゾイル０．２４２ｇ
（１ｍｍｏｌ）を加えた。脱気を３回行った後に封管中
６０℃で８時間反応させた。これをエーテル中に滴下し
て再沈澱精製を行った。得られた共重合体の収率は２４
％、分子量はＧＰＣ測定により３０００であった。共重
合体の元素分析およびＩＲの結果を次に示す。 元素分析（ｗｔ％）； Ｃ：５５．３７、Ｈ：２．６２、Ｎ：ＮＤ ＩＲ（薄膜法、ｃｍ-1）； １８５５、１７８０（無水環のＣ＝Ｏ） １５００、１４５５（芳香族） 得られた共重合体は、無水マレイン酸単位を９０．６モ
ル％、スチレン単位を９．４モル％含むことがわかっ
た。
０．１０４ｇ（１ｍｍｏｌ）とをベンゼン５ｍｌ中に溶
解させ、開始剤として過酸化ベンゾイル０．２４２ｇ
（１ｍｍｏｌ）を加えた。脱気を３回行った後に封管中
６０℃で８時間反応させた。これをエーテル中に滴下し
て再沈澱精製を行った。得られた共重合体の収率は２４
％、分子量はＧＰＣ測定により３０００であった。共重
合体の元素分析およびＩＲの結果を次に示す。 元素分析（ｗｔ％）； Ｃ：５５．３７、Ｈ：２．６２、Ｎ：ＮＤ ＩＲ（薄膜法、ｃｍ-1）； １８５５、１７８０（無水環のＣ＝Ｏ） １５００、１４５５（芳香族） 得られた共重合体は、無水マレイン酸単位を９０．６モ
ル％、スチレン単位を９．４モル％含むことがわかっ
た。
【００３９】参考例６
無水マレイン酸９８．１ｍｇ（１ｍｍｏｌ）とＮ−ビニ
ルピロリドン１．００ｇ（９ｍｍｏｌ）とをアセトン５
ｍｌを用いた以外は参考例５と同様にして重合、精製を
行い共重合体を得た。得られた共重合体の収率は６６
％、分子量はＧＰＣ測定により７５００であった。共重
合体の元素分析およびＩＲの結果を次に示す。 元素分析（ｗｔ％）； Ｃ：６３．３９、Ｈ：７．６０ Ｎ：１１．４４ ＩＲ（薄膜法、ｃｍ-1）； １８６０、１７８０（無水環のＣ＝Ｏ） １６８０（Ｃ＝Ｏ） 得られた共重合体は、無水マレイン酸単位を１０．３モ
ル％、Ｎ−ビニルピロリドン単位を８９．７モル％含む
ことがわかった。
ルピロリドン１．００ｇ（９ｍｍｏｌ）とをアセトン５
ｍｌを用いた以外は参考例５と同様にして重合、精製を
行い共重合体を得た。得られた共重合体の収率は６６
％、分子量はＧＰＣ測定により７５００であった。共重
合体の元素分析およびＩＲの結果を次に示す。 元素分析（ｗｔ％）； Ｃ：６３．３９、Ｈ：７．６０ Ｎ：１１．４４ ＩＲ（薄膜法、ｃｍ-1）； １８６０、１７８０（無水環のＣ＝Ｏ） １６８０（Ｃ＝Ｏ） 得られた共重合体は、無水マレイン酸単位を１０．３モ
ル％、Ｎ−ビニルピロリドン単位を８９．７モル％含む
ことがわかった。
【００４０】参考例７
無水マレイン酸９８．１ｍｇ（１ｍｍｏｌ）とＮ−ビニ
ルピロリドン１１１．１ｍｇ（１ｍｍｏｌ）とをアセト
ン１ｍｌ中に溶解させ、開始剤としてアゾビスイソブチ
ロニトリル１６．４２ｍｇ（０．１ｍｍｏｌ）を加え
た。この溶液０．１ｍｌに［3Ｈ］Ｎ−エチルマレイミ
ド０．１２μｇ（５０μＣｉ）を加え、脱気を２回行っ
た後に封管中５０℃で４時間反応させた。これをジメチ
ルホルムアミド０．１ｍｌで希釈し、無水マレイン酸共
重合体の溶液を得た。標識効率（加えた［3Ｈ］Ｎ−エ
チルマレイミドの放射活性に対する共重合体の放射活性
の比）は３．３％であった。得られた共重合体を凍結乾
燥した後、分子量を測定したところ、ＧＰＣより８５０
０であった。共重合体の元素分析およびＩＲの結果を次
に示す。 元素分析（ｗｔ％）； Ｃ：５７．３４、Ｈ：５．２５、Ｎ：６．６０ ＩＲ（薄膜法、ｃｍ-1）； １８６０、１７８０（無水環のＣ＝Ｏ） １６８０（Ｃ＝Ｏ） 得られた共重合体は、無水マレイン酸単位を５０．７モ
ル％、Ｎ−ビニルピロリドン単位を４９．３モル％含む
ことがわかった。
ルピロリドン１１１．１ｍｇ（１ｍｍｏｌ）とをアセト
ン１ｍｌ中に溶解させ、開始剤としてアゾビスイソブチ
ロニトリル１６．４２ｍｇ（０．１ｍｍｏｌ）を加え
た。この溶液０．１ｍｌに［3Ｈ］Ｎ−エチルマレイミ
ド０．１２μｇ（５０μＣｉ）を加え、脱気を２回行っ
た後に封管中５０℃で４時間反応させた。これをジメチ
ルホルムアミド０．１ｍｌで希釈し、無水マレイン酸共
重合体の溶液を得た。標識効率（加えた［3Ｈ］Ｎ−エ
チルマレイミドの放射活性に対する共重合体の放射活性
の比）は３．３％であった。得られた共重合体を凍結乾
燥した後、分子量を測定したところ、ＧＰＣより８５０
０であった。共重合体の元素分析およびＩＲの結果を次
に示す。 元素分析（ｗｔ％）； Ｃ：５７．３４、Ｈ：５．２５、Ｎ：６．６０ ＩＲ（薄膜法、ｃｍ-1）； １８６０、１７８０（無水環のＣ＝Ｏ） １６８０（Ｃ＝Ｏ） 得られた共重合体は、無水マレイン酸単位を５０．７モ
ル％、Ｎ−ビニルピロリドン単位を４９．３モル％含む
ことがわかった。
【００４１】実施例１−
参考例１で得られた共重合体２０９．２ｍｇ（無水マレ
イン酸残基が１ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド５ｍ
ｌ中に３−アミノ−４−ヘプタフルオロプロピルフェニ
ルボロン酸３０５ｍｇ（１ｍｍｏｌ）、トリエチルアミ
ン１３９μｌを加えて溶解したものに加え、４５℃で２
時間反応させた。得られた変性共重合体の溶液に０．１
Ｍ炭酸水素ナトリウム水溶液６ｍｌを加え、恒温槽中
（６０℃）で一時間反応させ、透析２４時間およびイオ
ン交換により精製して凍結乾燥した。未反応のフェニル
ボロン酸が存在しないことは、ＨＰＬＣ測定（移動相；
ＰＢＳ，流速；０．５ｍｌ／ｍｉｎ，検出；ＵＶ λ＝
２５４ｎｍ）することによって確認した。この変性共重
合体中のマレイン酸残基に対するボロン酸基含有率は、
原子吸光分析の結果から、６２％であった。またＩＲの
結果を次に示す。 ＩＲ（薄膜法、ｃｍ-1）； ３５００〜２５００（−Ｏ−Ｈ） １７２５（Ｃ＝Ｏ） １６８０（−ＣＯ−ＮＨＲ） １３５０（Ｂ−Ｏ）
イン酸残基が１ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド５ｍ
ｌ中に３−アミノ−４−ヘプタフルオロプロピルフェニ
ルボロン酸３０５ｍｇ（１ｍｍｏｌ）、トリエチルアミ
ン１３９μｌを加えて溶解したものに加え、４５℃で２
時間反応させた。得られた変性共重合体の溶液に０．１
Ｍ炭酸水素ナトリウム水溶液６ｍｌを加え、恒温槽中
（６０℃）で一時間反応させ、透析２４時間およびイオ
ン交換により精製して凍結乾燥した。未反応のフェニル
ボロン酸が存在しないことは、ＨＰＬＣ測定（移動相；
ＰＢＳ，流速；０．５ｍｌ／ｍｉｎ，検出；ＵＶ λ＝
２５４ｎｍ）することによって確認した。この変性共重
合体中のマレイン酸残基に対するボロン酸基含有率は、
原子吸光分析の結果から、６２％であった。またＩＲの
結果を次に示す。 ＩＲ（薄膜法、ｃｍ-1）； ３５００〜２５００（−Ｏ−Ｈ） １７２５（Ｃ＝Ｏ） １６８０（−ＣＯ−ＮＨＲ） １３５０（Ｂ−Ｏ）
【００４２】実施例１−
参考例２で得た共重合体を実施例１−と同様の方法で
フッ素化フェニルボロン酸を導入した。得られた変性共
重合体中のマレイン酸残基に対するボロン酸基含有率
は、原子吸光分析の結果から、６７％であった。またＩ
Ｒの結果は次の通りである。 ＩＲ（薄膜法、ｃｍ-1）； ３５００〜２５００（−Ｏ−Ｈ） １７２５（Ｃ＝Ｏ） １６８０（−ＣＯ−ＮＨＲ） １３５０（Ｂ−Ｏ）
フッ素化フェニルボロン酸を導入した。得られた変性共
重合体中のマレイン酸残基に対するボロン酸基含有率
は、原子吸光分析の結果から、６７％であった。またＩ
Ｒの結果は次の通りである。 ＩＲ（薄膜法、ｃｍ-1）； ３５００〜２５００（−Ｏ−Ｈ） １７２５（Ｃ＝Ｏ） １６８０（−ＣＯ−ＮＨＲ） １３５０（Ｂ−Ｏ）
【００４３】実施例１−
参考例３で得た共重合体を実施例１−と同様の方法で
フッ素化フェニルボロン酸を導入した。得られた変性共
重合体中のマレイン酸残基に対するボロン酸基含有率
は、原子吸光分析の結果から、４２％であった。またＩ
Ｒの結果は次の通りである。 ＩＲ（薄膜法、ｃｍ-1）； ３５００〜２５００（−Ｏ−Ｈ） １７２５（Ｃ＝Ｏ） １６８０（−ＣＯ−ＮＨＲ） １３５０（Ｂ−Ｏ）
フッ素化フェニルボロン酸を導入した。得られた変性共
重合体中のマレイン酸残基に対するボロン酸基含有率
は、原子吸光分析の結果から、４２％であった。またＩ
Ｒの結果は次の通りである。 ＩＲ（薄膜法、ｃｍ-1）； ３５００〜２５００（−Ｏ−Ｈ） １７２５（Ｃ＝Ｏ） １６８０（−ＣＯ−ＮＨＲ） １３５０（Ｂ−Ｏ）
【００４４】実施例１−
参考例４で得た共重合体を実施例１−と同様の方法で
フッ素化フェニルボロン酸を導入した。得られた変性共
重合体中のマレイン酸残基に対するボロン酸基含有率
は、原子吸光分析の結果から、４７％であった。またＩ
Ｒの結果は次の通りである。 ＩＲ（薄膜法、ｃｍ-1）； ３５００〜２５００（−Ｏ−Ｈ） １７２５（Ｃ＝Ｏ） １６８０（−ＣＯ−ＮＨＲ） １３５０（Ｂ−Ｏ）
フッ素化フェニルボロン酸を導入した。得られた変性共
重合体中のマレイン酸残基に対するボロン酸基含有率
は、原子吸光分析の結果から、４７％であった。またＩ
Ｒの結果は次の通りである。 ＩＲ（薄膜法、ｃｍ-1）； ３５００〜２５００（−Ｏ−Ｈ） １７２５（Ｃ＝Ｏ） １６８０（−ＣＯ−ＮＨＲ） １３５０（Ｂ−Ｏ）
【００４５】実施例１−
参考例５で得た共重合体２１７．９ｍｇ（無水マレイン
酸残基が２ｍｍｏｌ）を、ジメチルホルムアミド５ｍｌ
中に３−アミノ−４−ヘプタフルオロプロピルフェニル
ボロン酸３０５ｍｇ（１ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン
１３９μｌを加えて溶解したものに加え、４５℃で２時
間反応させた。得られた共重合体の溶液に０．１Ｍ炭酸
水素ナトリウム水溶液６ｍｌを加え、恒温槽中（６０
℃）で一時間反応させ、透析２４時間およびイオン交換
により精製して凍結乾燥した。未反応のフェニルボロン
酸が存在しないことは、実施例１−と同様にして確認
した。得られた変性共重合体中のマレイン酸残基に対す
るボロン酸基含有率は、原子吸光分析の結果から、４０
％であった。またＩＲの結果は次の通りである。 ＩＲ（薄膜法、ｃｍ-1）； ３５００〜２５００（−Ｏ−Ｈ） １７２５（Ｃ＝Ｏ） １６８０（−ＣＯ−ＮＨＲ） １３５０（Ｂ−Ｏ）
酸残基が２ｍｍｏｌ）を、ジメチルホルムアミド５ｍｌ
中に３−アミノ−４−ヘプタフルオロプロピルフェニル
ボロン酸３０５ｍｇ（１ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン
１３９μｌを加えて溶解したものに加え、４５℃で２時
間反応させた。得られた共重合体の溶液に０．１Ｍ炭酸
水素ナトリウム水溶液６ｍｌを加え、恒温槽中（６０
℃）で一時間反応させ、透析２４時間およびイオン交換
により精製して凍結乾燥した。未反応のフェニルボロン
酸が存在しないことは、実施例１−と同様にして確認
した。得られた変性共重合体中のマレイン酸残基に対す
るボロン酸基含有率は、原子吸光分析の結果から、４０
％であった。またＩＲの結果は次の通りである。 ＩＲ（薄膜法、ｃｍ-1）； ３５００〜２５００（−Ｏ−Ｈ） １７２５（Ｃ＝Ｏ） １６８０（−ＣＯ−ＮＨＲ） １３５０（Ｂ−Ｏ）
【００４６】実施例１−
参考例６で得た共重合体２６６．５ｍｇ（無水マレイン
酸残基が０．２５ｍｍｏｌ）を、ジメチルホルムアミド
５ｍｌ中に３−アミノ−６−ヘプタフルオロプロピルフ
ェニルボロン酸７６．２ｍｇ（０．２５ｍｍｏｌ）、ト
リエチルアミン３５μｌ（０．２５ｍｍｏｌ）に代えた
以外は実施例１−と同様にしてフッ素化フェニルボロ
ン酸を導入した。得られた変性共重合体中のマレイン酸
残基に対するボロン酸基含有率は、原子吸光分析の結果
から、８％であった。またＩＲの結果は次の通りであ
る。 ＩＲ（薄膜法、ｃｍ-1）； ３５００〜２５００（−Ｏ−Ｈ） １７２５（Ｃ＝Ｏ） １６８０（−ＣＯ−ＮＨＲ） １３５０（Ｂ−Ｏ）
酸残基が０．２５ｍｍｏｌ）を、ジメチルホルムアミド
５ｍｌ中に３−アミノ−６−ヘプタフルオロプロピルフ
ェニルボロン酸７６．２ｍｇ（０．２５ｍｍｏｌ）、ト
リエチルアミン３５μｌ（０．２５ｍｍｏｌ）に代えた
以外は実施例１−と同様にしてフッ素化フェニルボロ
ン酸を導入した。得られた変性共重合体中のマレイン酸
残基に対するボロン酸基含有率は、原子吸光分析の結果
から、８％であった。またＩＲの結果は次の通りであ
る。 ＩＲ（薄膜法、ｃｍ-1）； ３５００〜２５００（−Ｏ−Ｈ） １７２５（Ｃ＝Ｏ） １６８０（−ＣＯ−ＮＨＲ） １３５０（Ｂ−Ｏ）
【００４７】実施例１−
参考例１で得た共重合体を実施例１−における３−ア
ミノ−４−ヘプタフルオロプロピルフェニルボロン酸７
６．２ｍｇ（０．２５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン３
５μｌ（０．２５ｍｍｏｌ）に代えた以外は同様にして
フッ素化フェニルボロン酸を導入した。得られた変性共
重合体中のマレイン酸残基に対するボロン酸基含有率
は、原子吸光分析の結果から、１９％であった。またＩ
Ｒの結果は次の通りである。 ＩＲ（薄膜法、ｃｍ-1）； ３５００〜２５００（−Ｏ−Ｈ） １７２５（Ｃ＝Ｏ） １６８０（−ＣＯ−ＮＨＲ） １３５０（Ｂ−Ｏ）
ミノ−４−ヘプタフルオロプロピルフェニルボロン酸７
６．２ｍｇ（０．２５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン３
５μｌ（０．２５ｍｍｏｌ）に代えた以外は同様にして
フッ素化フェニルボロン酸を導入した。得られた変性共
重合体中のマレイン酸残基に対するボロン酸基含有率
は、原子吸光分析の結果から、１９％であった。またＩ
Ｒの結果は次の通りである。 ＩＲ（薄膜法、ｃｍ-1）； ３５００〜２５００（−Ｏ−Ｈ） １７２５（Ｃ＝Ｏ） １６８０（−ＣＯ−ＮＨＲ） １３５０（Ｂ−Ｏ）
【００４８】実施例１−
実施例１−における３−アミノ−４−ヘプタフルオロ
プロピルフェニルボロン酸を３−アミノ−６−（ペルフ
ルオロ−１，４，７−トリメチル−２，５，８−トリオ
キサウンデシル）フェニルボロン酸５ｍｍｏｌに代えた
以外は同様の方法で作製した。得られた変性共重合体中
のマレイン酸残基に対するボロン酸基含有率は、原子吸
光分析の結果から、５６％であった。またＩＲの結果は
次の通りである。 ＩＲ（薄膜法、ｃｍ-1）； ３５００〜２５００（−Ｏ−Ｈ） １７２５（Ｃ＝Ｏ） １６８０（−ＣＯ−ＮＨＲ） １３５０（Ｂ−Ｏ）
プロピルフェニルボロン酸を３−アミノ−６−（ペルフ
ルオロ−１，４，７−トリメチル−２，５，８−トリオ
キサウンデシル）フェニルボロン酸５ｍｍｏｌに代えた
以外は同様の方法で作製した。得られた変性共重合体中
のマレイン酸残基に対するボロン酸基含有率は、原子吸
光分析の結果から、５６％であった。またＩＲの結果は
次の通りである。 ＩＲ（薄膜法、ｃｍ-1）； ３５００〜２５００（−Ｏ−Ｈ） １７２５（Ｃ＝Ｏ） １６８０（−ＣＯ−ＮＨＲ） １３５０（Ｂ−Ｏ）
【００４９】実施例１−
参考例７で得た共重合体の溶液の１／２量に、ジメチル
ホルムアミド０．２ｍｌ中に３−アミノ−６−ヘプタフ
ルオロプロピルフェニルボロン酸３０．５ｍｇ（０．１
ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン１３．９μｌ（０．１ｍ
ｍｏｌ）を加えて溶解したものを加え、室温で４８時間
反応させた。得られた反応物は、０．１Ｍ炭酸水素ナト
リウム水溶液０．３ｍｌを加え、恒温槽中（６０℃）で
一時間反応させ加水分解した。さらに、減圧濃縮して水
０．６ｍｌに溶解し、ゲルろ過（Ｇ−５０）した後に凍
結乾燥した。得られたポリマーを水１０ｍｌに溶解して
イオン交換樹脂５ｍｌを加え、２０分後に水溶液を取り
出して再度凍結乾燥した。未反応のフェニルボロン酸が
存在しないことは、１ｍｇ／ｍｌのポリマー水溶液を調
製してＨＰＬＣ測定（移動相；ＰＢＳ，流速；０．５ｍ
ｌ／ｍｉｎ，検出；ＵＶ λ＝２５４ｎｍ）することに
よって確認した。また、遊離した［3Ｈ］Ｎ−エチルマ
レイミドが存在しないことは、同様のポリマー水溶液を
ＨＰＬＣによって分取し、その放射活性を調べることに
より確認した。変性共重合体の中のマレイン酸残基に対
するボロン酸基含有率は、原子吸光分析の結果から、５
８％であった。またＩＲの結果は次の通りである。 ＩＲ（薄膜法、ｃｍ-1）； ３５００〜２５００（−Ｏ−Ｈ） １７２５（Ｃ＝Ｏ） １６８０（−ＣＯ−ＮＨＲ） １３５０（Ｂ−Ｏ）
ホルムアミド０．２ｍｌ中に３−アミノ−６−ヘプタフ
ルオロプロピルフェニルボロン酸３０．５ｍｇ（０．１
ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン１３．９μｌ（０．１ｍ
ｍｏｌ）を加えて溶解したものを加え、室温で４８時間
反応させた。得られた反応物は、０．１Ｍ炭酸水素ナト
リウム水溶液０．３ｍｌを加え、恒温槽中（６０℃）で
一時間反応させ加水分解した。さらに、減圧濃縮して水
０．６ｍｌに溶解し、ゲルろ過（Ｇ−５０）した後に凍
結乾燥した。得られたポリマーを水１０ｍｌに溶解して
イオン交換樹脂５ｍｌを加え、２０分後に水溶液を取り
出して再度凍結乾燥した。未反応のフェニルボロン酸が
存在しないことは、１ｍｇ／ｍｌのポリマー水溶液を調
製してＨＰＬＣ測定（移動相；ＰＢＳ，流速；０．５ｍ
ｌ／ｍｉｎ，検出；ＵＶ λ＝２５４ｎｍ）することに
よって確認した。また、遊離した［3Ｈ］Ｎ−エチルマ
レイミドが存在しないことは、同様のポリマー水溶液を
ＨＰＬＣによって分取し、その放射活性を調べることに
より確認した。変性共重合体の中のマレイン酸残基に対
するボロン酸基含有率は、原子吸光分析の結果から、５
８％であった。またＩＲの結果は次の通りである。 ＩＲ（薄膜法、ｃｍ-1）； ３５００〜２５００（−Ｏ−Ｈ） １７２５（Ｃ＝Ｏ） １６８０（−ＣＯ−ＮＨＲ） １３５０（Ｂ−Ｏ）
【００５０】実施例２−
実施例１−ないし１−で得た変性共重合体１ｍｇに
ジメチルホルムアミド１００μｌ，水５０μｌを加えて
溶解し、これに蛍光試薬である９−アンスリルジアゾメ
タン（ＡＤＡＭ）の０．１％メタノール溶液１０μｌを
加えて室温にて１時間反応させた。得られたポリマー
は、ゲルろ過（Ｇ−５０），限外ろ過（分画５０，００
０）によって精製し、ＨＰＬＣ測定（移動相；ＰＢＳ，
流速；０．５ｍｌ／ｍｉｎ，検出；ＵＶ λ＝２５４ｎ
ｍ）することによって未反応のＡＤＡＭが存在しないこ
とを確認した後に凍結乾燥した。
ジメチルホルムアミド１００μｌ，水５０μｌを加えて
溶解し、これに蛍光試薬である９−アンスリルジアゾメ
タン（ＡＤＡＭ）の０．１％メタノール溶液１０μｌを
加えて室温にて１時間反応させた。得られたポリマー
は、ゲルろ過（Ｇ−５０），限外ろ過（分画５０，００
０）によって精製し、ＨＰＬＣ測定（移動相；ＰＢＳ，
流速；０．５ｍｌ／ｍｉｎ，検出；ＵＶ λ＝２５４ｎ
ｍ）することによって未反応のＡＤＡＭが存在しないこ
とを確認した後に凍結乾燥した。
【００５１】得られた各変性マレイン酸共重合体の大腸
への接着性の評価は、Ｗｉｓｔｅｒラット（５週齢）の
大腸を取り出して反転し、両端を結紮して作成した約２
ｃｍのループ状にしたものを用いて行った。まず、得ら
れた変性マレイン酸共重合体をダルベッコ ＰＢＳ
（＋）溶液に溶解して０．０１ｍｇ／ｍｌの溶液を調製
し、その蛍光強度を測定した。次に、Ｗｉｓｔｅｒラッ
トの大腸をループ状にしたものを共重合体を溶かしたＰ
ＢＳ溶液（１０ｍｌ）に入れ、ＣＯ2，Ｏ2混合ガスを送
りながら１時間放置した後にループを取り出し、上澄み
の蛍光強度を測定した。予め、数種類の濃度の共重合体
溶液の蛍光強度を測定して検量線を作成しておき、ルー
プを入れる前と入れた後の溶液の蛍光強度から濃度の減
少量すなわち共重合体の大腸ループへの接着量を求め
た。その結果を表１に示す。
への接着性の評価は、Ｗｉｓｔｅｒラット（５週齢）の
大腸を取り出して反転し、両端を結紮して作成した約２
ｃｍのループ状にしたものを用いて行った。まず、得ら
れた変性マレイン酸共重合体をダルベッコ ＰＢＳ
（＋）溶液に溶解して０．０１ｍｇ／ｍｌの溶液を調製
し、その蛍光強度を測定した。次に、Ｗｉｓｔｅｒラッ
トの大腸をループ状にしたものを共重合体を溶かしたＰ
ＢＳ溶液（１０ｍｌ）に入れ、ＣＯ2，Ｏ2混合ガスを送
りながら１時間放置した後にループを取り出し、上澄み
の蛍光強度を測定した。予め、数種類の濃度の共重合体
溶液の蛍光強度を測定して検量線を作成しておき、ルー
プを入れる前と入れた後の溶液の蛍光強度から濃度の減
少量すなわち共重合体の大腸ループへの接着量を求め
た。その結果を表１に示す。
【００５２】実施例２−
実施例１−得られたマレイン酸共重合体を用いて大腸
への接着性の評価を行った。大腸への接着性の評価方法
としては、マウス（ｄｄＹ、オス、５週、絶食２４時
間）をウレタン麻酔下で開腹し、大腸に両端を結紮して
ループを作成した。ループ内に得られた共重合体のＰＢ
Ｓ（リン酸緩衝液）溶液（０．２２５ｍｇ／ｄｌ）を５
０μｌ投与し、１時間後にループを開いてＰＢＳで軽く
ゆすいだ。そして、ループ内の放射活性を測定すること
により大腸への接着性を調べた。その結果を表２に示
す。
への接着性の評価を行った。大腸への接着性の評価方法
としては、マウス（ｄｄＹ、オス、５週、絶食２４時
間）をウレタン麻酔下で開腹し、大腸に両端を結紮して
ループを作成した。ループ内に得られた共重合体のＰＢ
Ｓ（リン酸緩衝液）溶液（０．２２５ｍｇ／ｄｌ）を５
０μｌ投与し、１時間後にループを開いてＰＢＳで軽く
ゆすいだ。そして、ループ内の放射活性を測定すること
により大腸への接着性を調べた。その結果を表２に示
す。
【００５３】比較例１−
参考例１で得られた共重合体の溶液に０．１Ｍ炭酸水素
ナトリウム水溶液６ｍｌを加え、恒温槽中（６０℃）で
一時間反応させ、透析２４時間およびイオン交換により
精製して凍結乾燥した。さらに、このポリマー１ｍｇに
ジメチルホルムアミド１００μｌ、水５０μｌを加えて
溶解し、これに蛍光試薬である９−アンスリルジアゾメ
タン（ＡＤＡＭ）の０．１％メタノール溶液１０μｌを
加えて室温にて１時間反応させた。得られたポリマー
は、ゲルろ過（Ｇ−５０），限外ろ過（分画５０，００
０）によって精製した後に凍結乾燥した。得られた共重
合体は、実施例２−と同様な方法を用いて大腸への接
着性の評価を行った。その結果を表１に示す。
ナトリウム水溶液６ｍｌを加え、恒温槽中（６０℃）で
一時間反応させ、透析２４時間およびイオン交換により
精製して凍結乾燥した。さらに、このポリマー１ｍｇに
ジメチルホルムアミド１００μｌ、水５０μｌを加えて
溶解し、これに蛍光試薬である９−アンスリルジアゾメ
タン（ＡＤＡＭ）の０．１％メタノール溶液１０μｌを
加えて室温にて１時間反応させた。得られたポリマー
は、ゲルろ過（Ｇ−５０），限外ろ過（分画５０，００
０）によって精製した後に凍結乾燥した。得られた共重
合体は、実施例２−と同様な方法を用いて大腸への接
着性の評価を行った。その結果を表１に示す。
【００５４】比較例１−
実施例１−における３−アミノ−４−ヘプタフルオロ
プロピルフェニルボロン酸を３−アミノフェニルボロン
酸１３６．９ｍｇ（１ｍｍｏｌ）に代えた以外は同様の
方法で共重合体を得た。得られた共重合体は、実施例２
−と同様な方法を用いて大腸への接着性の評価を行っ
た。その結果を表１に示す。
プロピルフェニルボロン酸を３−アミノフェニルボロン
酸１３６．９ｍｇ（１ｍｍｏｌ）に代えた以外は同様の
方法で共重合体を得た。得られた共重合体は、実施例２
−と同様な方法を用いて大腸への接着性の評価を行っ
た。その結果を表１に示す。
【００５５】比較例１−
参考例１で得られた共重合体の溶液の残りの１／２量を
０．１Ｍ炭酸水素ナトリウム水溶液０．３ｍｌを加え、
恒温槽中（６０℃）で一時間反応させた。得られた共重
合体は、実施例２−と同様な方法を用いて大腸への接
着性の評価を行った。その結果を表２に示す。
０．１Ｍ炭酸水素ナトリウム水溶液０．３ｍｌを加え、
恒温槽中（６０℃）で一時間反応させた。得られた共重
合体は、実施例２−と同様な方法を用いて大腸への接
着性の評価を行った。その結果を表２に示す。
【００５６】
【表１】
【００５７】
【表２】
─────────────────────────────────────────────────────
フロントページの続き
(51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ
Ｃ０８Ｆ 226/10 Ｃ０８Ｆ 226/10
(72)発明者 小山 義之
千葉県野田市岩名２−42−26
(72)発明者 石原 章次
千葉県野田市山崎2453−30
(56)参考文献 特開 昭62−112608（ＪＰ，Ａ)
特開 平５−93019（ＪＰ，Ａ)
特開 平５−262779（ＪＰ，Ａ)
特開 昭60−217206（ＪＰ，Ａ)
特開 昭59−223706（ＪＰ，Ａ)
特開 昭55−66910（ＪＰ，Ａ)
特開 昭63−234006（ＪＰ，Ａ)
特開 昭61−129154（ＪＰ，Ａ)
特開 昭46−3739（ＪＰ，Ａ)
特開 平４−124144（ＪＰ，Ａ)
特開 平４−124145（ＪＰ，Ａ)
(58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名)
C08F 8/00 - 8/50
ＷＰＩ（ＤＩＡＬＯＧ)
Claims (4)
- 【請求項１】 下記一般式〔１〕 【化１】 （式中、Ｒ1は 【化２】 〔ただし、Ｒfは−Ｆ、−ＣbＦ2bＸ（ただし、ＸはＦ、
ＨまたはＣｌ）、または−ＣＦ（ＣＦ3）［ＯＣＦ2ＣＦ
（ＣＦ3）］cＯＣ3Ｆ7を示し、ａは１または２、ｂは１
〜１０の整数、ｃは０または１〜８の整数である。〕、
Ｒ2はＲ1またはＯＨである。）で示される構造単位と、 下記一般式〔２〕 【化３】 （式中、Ｍは 【化４】 から選ばれる１種以上の単位である。）で示される構造
単位とを含み、 一般式〔１〕の単位：一般式〔２〕の単位のモル比が
１：（０．０１〜１００）、分子量が１，０００〜１，
０００，０００のランダム共重合体からなる変性マレイ
ン酸共重合体。 - 【請求項２】 下記一般式〔１〕 【化５】 （式中、Ｒ1は 【化６】 〔ただし、Ｒfは−Ｆ、−ＣbＦ2bＸ（ただし、ＸはＦ、
ＨまたはＣｌ）、または−ＣＦ（ＣＦ3）［ＯＣＦ2ＣＦ
（ＣＦ3）］cＯＣ3Ｆ7を示し、ａは１または２、ｂは１
〜１０の整数、ｃは０または１〜８の整数である。〕、
Ｒ2はＲ1またはＯＨである。）で示される構造単位と、 下記一般式〔２〕 【化７】 （式中、Ｍは 【化８】 から選ばれる１種以上の単位である。）で示される構造
単位と、 下記一般式〔３〕 【化９】 （式中、Ｎは 【化１０】 〔式中、ＹはＯＲ3またはＮＲ4Ｒ5（ただし、Ｒ3、
Ｒ4、Ｒ5はＨまたは１価の有機基）である。〕であ
る。）で示される構造単位とを含み、 一般式〔１〕の単位：一般式〔２〕の単位のモル比が
１：（０．０１〜１００）、（一般式〔１〕の単位＋一
般式〔２〕の単位）：一般式〔３〕の単位のモル比が
１：（０．０１〜１００）、分子量が１，０００〜１，
０００，０００のランダム共重合体からなる変性マレイ
ン酸共重合体。 - 【請求項３】 請求項１または２記載の変性マレイン酸
共重合体からなる薬物運搬体。 - 【請求項４】 請求項１または２記載の変性マレイン酸
共重合体と薬物の複合体からなる消化管指向性薬剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP21671593A JP3412198B2 (ja) | 1993-08-31 | 1993-08-31 | 変性マレイン酸共重合体および用途 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP21671593A JP3412198B2 (ja) | 1993-08-31 | 1993-08-31 | 変性マレイン酸共重合体および用途 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0762023A JPH0762023A (ja) | 1995-03-07 |
| JP3412198B2 true JP3412198B2 (ja) | 2003-06-03 |
Family
ID=16692788
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP21671593A Expired - Fee Related JP3412198B2 (ja) | 1993-08-31 | 1993-08-31 | 変性マレイン酸共重合体および用途 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP3412198B2 (ja) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2015520197A (ja) * | 2012-06-20 | 2015-07-16 | フランク・グー | 粘膜付着性ナノ粒子送達系 |
| US9878000B2 (en) | 2012-06-20 | 2018-01-30 | University Of Waterloo | Mucoadhesive nanoparticle composition comprising immunosuppresant and methods of use thereof |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6858592B2 (en) * | 2001-06-29 | 2005-02-22 | Genzyme Corporation | Aryl boronic acids for treating obesity |
| GB0123232D0 (en) | 2001-09-26 | 2001-11-21 | Smith & Nephew | Polymers |
-
1993
- 1993-08-31 JP JP21671593A patent/JP3412198B2/ja not_active Expired - Fee Related
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2015520197A (ja) * | 2012-06-20 | 2015-07-16 | フランク・グー | 粘膜付着性ナノ粒子送達系 |
| EP2863892A4 (en) * | 2012-06-20 | 2016-01-20 | Frank Gu | MUKOADHESIVE NANOPARTICLE RELIEF SYSTEM |
| US9878000B2 (en) | 2012-06-20 | 2018-01-30 | University Of Waterloo | Mucoadhesive nanoparticle composition comprising immunosuppresant and methods of use thereof |
| US9993439B2 (en) | 2012-06-20 | 2018-06-12 | University Of Waterloo | Mucoadhesive nanoparticle delivery system |
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| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH0762023A (ja) | 1995-03-07 |
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