JPH07330824A - 変性マレイン酸共重合体および用途 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【目的】 下式の化合物を導入した新規な変性マレイン
酸共重合体、これからなる指向性を有する薬物運搬体、
および消化管に対して選択的に作用し、薬物投与の効率
化と副作用の低減が可能な消化管指向性薬剤を得る。 【構成】 (無水)マレイン酸と、Ｎ−ビニルピロリド
ン、スチレン、酢酸ビニルまたはイソブチレンとの共重
合体に、下式のフッ素化フェニルボロン酸をアミド化反
応させて変性マレイン酸共重合体得、この薬物運搬体と
薬物との複合体を消化管指向性薬剤として用いる。 【化１】〔ａは１または２、Ｒ_fはＦまたはフルオロア
ルキル基、Ｒ³はＨまたは炭化水素基、ｎは０〜６〕

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明はフェニルボロン酸基を有
する変性マレイン酸共重合体、これを用いた薬物運搬体
および消化管指向性薬剤に関するものである。

【０００２】

【従来の技術】従来、腸炎、大腸癌などの消化管疾患患
者への薬物投与は、主として経口によりカプセル剤、錠
剤、顆粒剤などの一般的な形態で投与する方法が行われ
ている。これらの場合には、患部へ有効な量を作用させ
るために患部に到達するまでに損失する量を考慮して多
量に投与されるため、無駄があるほか、副作用の発現な
どの問題があった。

【０００３】消化器指向性を有する薬剤については、特
開平３−２０６０２９号に述べられており、カルボキシ
ル基を有する高分子が消化器系の疾患に対して有効であ
ると述べられているが、単に保持時間が長くなるだけで
あり、消化器系に対して選択的に効率良く作用するとい
う点では十分とは言えない。

【０００４】また、ボロン酸基を有する高分子について
は特開平４−１２４１４４号、特開平４−１２４１４５
号に述べられている。この中では、ボロン酸基を有する
高分子自体が糖濃度に応じて状態変化することを利用し
て糖尿病治療システムに用いており、高分子自体を腸な
どの消化管に選択的に作用させることについてはなんら
示唆されていない。

【０００５】また、特開平５−９３０１９号には、側鎖
にフェニルボロン酸基および３級アミノ基を有する糖応
答性高分子が記載されている。この高分子は３級アミノ
基を有しているので、ｐＨ６．５〜８．５の生体的ｐＨ
領域におけるボロン酸基の糖応答性が向上している。し
かし、多量のイオンが存在する生体内では、３級アミノ
基がこれらのイオンとイオン的に相互作用するため、３
級アミノ基導入の効果が小さくなる。このため生体内で
の使用には糖応答性のさらなる改善が要望される。また
この公報には、上記と同様に高分子自体を腸などの消化
管に選択的に作用させることについてはなんら示唆され
ていない。

【０００６】さらに、特開平５−２６２７７９号にもフ
ェニルボロン酸基を有する高分子が記載され、またフル
オロアルキル基などの電子吸引基の導入により、ボロン
酸基と多価水酸基との可逆的錯体形成をより低いｐＨに
おいて行うことができることが示唆されている。しか
し、この公報にも高分子自体を腸などの消化管に選択的
に作用させることについてはなんら示唆されていない。
またこの公報に記載されている高分子はビニル基を有す
るボロン酸基含有モノマーを重合させて製造しているの
で、ボロン酸基の導入量が調節しにくく、このため意図
した量でボロン酸基が導入されている高分子とはなりに
くいという問題点がある。

【０００７】

【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、意図
した量でボロン酸基が導入されており、しかも指向性を
有し、目的とする場所に薬物を効率よく運搬する薬物運
搬体となる高分子を提供することである。本発明の他の
目的は、上記薬物運搬体と薬物との複合体からなり、消
化管に対して選択的に作用し、薬物投与の効率化および
副作用の低減が可能な消化管指向性薬剤を提供すること
である。

【０００８】

【課題を解決するための手段】本発明は次の変性マレイ
ン酸共重合体、薬物運搬体、および消化管指向性薬剤で
ある。 （１）一般式〔１〕

【化１１】 ｛式中、Ｒ¹は

【化１２】 〔ただし、ａは１または２、Ｒ_fは−Ｆ、−Ｃ_bＦ_2bＸ
（ただし、ＸはＦ、ＨまたはＣｌ、ｂは１〜１０の整
数）、または−ＣＦ(ＣＦ₃)[ＯＣＦ₂ＣＦ(ＣＦ₃)]_cＯＣ
₃Ｆ₇（ただし、ｃは０または１〜８の整数）を示す。Ｒ
³はＨまたは炭素数１〜１０の炭化水素基、ｎは０〜６
の整数を示す。〕、Ｒ²はＲ¹またはＯＨである。｝で示
される構造単位と、 一般式〔２〕

【化１３】 （式中、Ｍは

【化１４】 から選ばれる１種以上の単位である。）で示される構造
単位とを含み、一般式〔１〕の単位：一般式〔２〕の単
位のモル比が１：（０．０１〜１００）、分子量が１，
０００〜１，０００，０００のランダム共重合体からな
る変性マレイン酸共重合体。 （２）前記一般式〔１〕で示される構造単位と、前記一
般式〔２〕で示される構造単位と、 一般式〔３〕

【化１５】 ｛式中、Ｌは

【化１６】 〔式中、ＹはＯＲ⁴またはＮＲ⁵Ｒ⁶（ただし、Ｒ⁴、
Ｒ⁵、Ｒ⁶はＨまたは１価の有機基）である。〕であ
る。｝で示される構造単位とを含み、一般式〔１〕の単
位：一般式〔２〕の単位のモル比が１：（０．０１〜１
００）、（一般式〔１〕の単位＋一般式〔２〕の単
位）：一般式〔３〕の単位のモル比が１：（０．０１〜
１００）、分子量が１，０００〜１，０００，０００の
ランダム共重合体からなる変性マレイン酸共重合体。 （３）上記（１）または（２）記載の変性マレイン酸共
重合体からなる薬物運搬体。 （４）上記（１）または（２）記載の変性マレイン酸共
重合体と薬物の複合体からなる消化管指向性薬剤。

【０００９】一般式〔１Ａ〕においてＲ³で示される炭
素数１〜１０の炭化水素基としては、メチル基、エチル
基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、
イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基
等のアルキル基；ベンジル基等の置換アルキル基などが
あげられる。

【００１０】一般式〔１Ａ〕において−ＨＮ−(ＣＨ₂)_n
−ＣＨ(Ｒ³)−ＣＯ−で表される２価の基の具体的なも
のとしては、次のようなアミノ酸に由来するアミノアシ
ル基などをあげることができる。

【化１７】

【００１１】上記以外にも、−ＨＮ−(ＣＨ₂)_n−ＣＨ
(Ｒ³)−ＣＯ−で表される２価の基の具体的なものとし
て、−ＨＮ−ＣＨ₂ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＣＯ−、−ＨＮ−Ｃ
Ｈ₂ＣＨ₂ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＣＯ−、−ＨＮ−ＣＨ₂ＣＨ₂Ｃ
Ｈ₂ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＣＯ−、−ＨＮ−ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂Ｃ
Ｈ₂ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＣＯ−、−ＨＮ−ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂Ｃ
Ｈ₂ＣＨ₂ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＣＯ−など、アミノ酸に由来す
るアミノアシル基をあげることができる。

【００１２】一般式〔３〕中のＲ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶で示され
る１価の有機基としては、メチル基、エチル基、プロピ
ル基等のアルキル基、アリール基およびアリールアルキ
ル基から選ばれる同一または異なる基などがあげられ
る。

【００１３】本発明の前記一般式〔１〕で示される構造
単位と一般式〔２〕で示される構造単位とを含む変性マ
レイン酸共重合体、ならびに一般式〔１〕で示される構
造単位と一般式〔２〕で示される構造単位と一般式
〔３〕で示される構造単位とを含む変性マレイン酸共重
合体は、無水マレイン酸および／またはマレイン酸と、
Ｎ−ビニルピロリドン、スチレン、酢酸ビニルおよびイ
ソブテンから選ばれる１種以上の単量体とのランダム共
重合体であるマレイン酸共重合体に、下記一般式〔４〕

【００１４】

【化１８】 〔式中、Ｒ_f、ａ、Ｒ³およびｎは前記と同じものを示
す。〕で示されるアミノ基を有するフッ素化フェニルボ
ロン酸をアミド化反応させて変性することにより製造す
ることができる。

【００１５】変性前のマレイン酸共重合体の一方の単量
体である無水マレイン酸およびマレイン酸はどちらを用
いてもよいが、無水マレイン酸を用いる方が好ましい。
他方の単量体であるＮ−ビニルピロリドン、スチレン、
酢酸ビニル、イソブテンは１種でもよく、２種以上を任
意に組合せて用いてもよい。無水マレイン酸またはマレ
イン酸と他の単量体の仕込量は、（無水）マレイン酸１
〜９９モル％、好ましくは１０〜９０モル％、他の単量
体１〜９９モル％、好ましくは１０〜９０モル％とする
のが適当である。

【００１６】これらの各単量体からマレイン酸共重合体
を重合する方法は、これらの単量体混合物を有機過酸化
物、アゾ系触媒等を用いるラジカル重合法など、公知の
重合法を採用することができる。こうして得られるマレ
イン酸共重合体は分子量１，０００〜１，０００，００
０、好ましくは１，０００〜３００，０００のランダム
共重合体として得られる。この共重合体は、無水マレイ
ン酸またはマレイン酸と他の単量体との仕込量を１：１
にした場合には、基本的には交互共重合体となるが、仕
込量に応じて同じ単量体が重合する場合がある。

【００１７】上記の変性前のマレイン酸共重合体の変性
に用いられる一般式〔４〕で表されるアミノ基を有する
フッ素化フェニルボロン酸としては、次のものが例示で
きる。３−アミノアセチルアミノ−２−トリフルオロメ
チルフェニルボロン酸、３−アミノプロピオニルアミノ
−２−トリフルオロメチルフェニルボロン酸、３−アミ
ノアセチルアミノ−４−トリフルオロメチルフェニルボ
ロン酸、３−アミノプロピオニルアミノ−４−トリフル
オロメチルフェニルボロン酸、３−アミノアセチルアミ
ノ−５−トリフルオロメチルフェニルボロン酸、３−ア
ミノプロピオニルアミノ−５−トリフルオロメチルフェ
ニルボロン酸、３−アミノアセチルアミノ−６−トリフ
ルオロメチルフェニルボロン酸、３−アミノプロピオニ
ルアミノ−６−トリフルオロメチルフェニルボロン酸、
３−アミノアセチルアミノ−２，４−ビス（トリフルオ
ロメチル）フェニルボロン酸、３−アミノプロピオニル
アミノ−２，４−ビス（トリフルオロメチル）フェニル
ボロン酸、３−アミノアセチルアミノ−２−ペンタフル
オロエチルフェニルボロン酸、３−アミノプロピオニル
アミノ−２−ペンタフルオロエチルフェニルボロン酸、
３−アミノアセチルアミノ−４−ペンタフルオロエチル
フェニルボロン酸、３−アミノプロピオニルアミノ−４
−ペンタフルオロエチルフェニルボロン酸、

【００１８】３−アミノアセチルアミノ−５−ペンタフ
ルオロエチルフェニルボロン酸、３−アミノプロピオニ
ルアミノ−５−ペンタフルオロエチルフェニルボロン
酸、３−アミノアセチルアミノ−６−ペンタフルオロエ
チルフェニルボロン酸、３−アミノプロピオニルアミノ
−６−ペンタフルオロエチルフェニルボロン酸、３−ア
ミノアセチルアミノ−２，５−ビス（ペンタフルオロエ
チル）フェニルボロン酸、３−アミノプロピオニルアミ
ノ−２，５−ビス（ペンタフルオロエチル）フェニルボ
ロン酸、３−アミノアセチルアミノ−２−ヘプタフルオ
ロプロピルフェニルボロン酸、３−アミノプロピオニル
アミノ−２−ヘプタフルオロプロピルフェニルボロン
酸、３−アミノアセチルアミノ−４−ヘプタフルオロプ
ロピルフェニルボロン酸、３−アミノプロピオニルアミ
ノ−４−ヘプタフルオロプロピルフェニルボロン酸、３
−アミノアセチルアミノ−５−ヘプタフルオロプロピル
フェニルボロン酸、３−アミノプロピオニルアミノ−５
−ヘプタフルオロプロピルフェニルボロン酸、３−アミ
ノアセチルアミノ−６−ヘプタフルオロプロピルフェニ
ルボロン酸、３−アミノプロピオニルアミノ−６−ヘプ
タフルオロプロピルフェニルボロン酸、

【００１９】３−アミノアセチルアミノ−２，６−ビス
（ヘプタフルオロプロピル）フェニルボロン酸、３−ア
ミノプロピオニルアミノ−２，６−ビス（ヘプタフルオ
ロプロピル）フェニルボロン酸、３−アミノアセチルア
ミノ−６−ペルフルオロブチルフェニルボロン酸、３−
アミノプロピオニルアミノ−６−ペルフルオロブチルフ
ェニルボロン酸、３−アミノアセチルアミノ−４，５−
ビス（ペルフルオロブチル）フェニルボロン酸、３−ア
ミノプロピオニルアミノ−４，５−ビス（ペルフルオロ
ブチル）フェニルボロン酸、３−アミノアセチルアミノ
−２−ペルフルオロペンチルフェニルボロン酸、３−ア
ミノプロピオニルアミノ−２−ペルフルオロペンチルフ
ェニルボロン酸、３−アミノアセチルアミノ−４，６−
ビス（ペルフルオロペンチル）フェニルボロン酸、３−
アミノプロピオニルアミノ−４，６−ビス（ペルフルオ
ロペンチル）フェニルボロン酸、３−アミノアセチルア
ミノ−４−ペルフルオロヘキシルフェニルボロン酸、３
−アミノプロピオニルアミノ−４−ペルフルオロヘキシ
ルフェニルボロン酸、３−アミノアセチルアミノ−５，
６−ビス（ペルフルオロヘキシル）フェニルボロン酸、
３−アミノプロピオニルアミノ−５，６−ビス（ペルフ
ルオロヘキシル）フェニルボロン酸、

【００２０】３−アミノアセチルアミノ−５−ペルフル
オロヘプチルフェニルボロン酸、３−アミノプロピオニ
ルアミノ−５−ペルフルオロヘプチルフェニルボロン
酸、３−アミノアセチルアミノ−２，４−ビス（ペルフ
ルオロヘプチル）フェニルボロン酸、３−アミノプロピ
オニルアミノ−２，４−ビス（ペルフルオロヘプチル）
フェニルボロン酸、３−アミノアセチルアミノ−６−ペ
ルフルオロオクチルフェニルボロン酸、３−アミノプロ
ピオニルアミノ−６−ペルフルオロオクチルフェニルボ
ロン酸、３−アミノアセチルアミノ−２，５−ビス（ペ
ルフルオロオクチル）フェニルボロン酸、３−アミノプ
ロピオニルアミノ−２，５−ビス（ペルフルオロオクチ
ル）フェニルボロン酸、３−アミノアセチルアミノ−２
−ペルフルオロノニルフェニルボロン酸、３−アミノプ
ロピオニルアミノ−２−ペルフルオロノニルフェニルボ
ロン酸、３−アミノアセチルアミノ−２，６−ビス（ペ
ルフルオロノニル）フェニルボロン酸、３−アミノプロ
ピオニルアミノ−２，６−ビス（ペルフルオロノニル）
フェニルボロン酸、

【００２１】３−アミノアセチルアミノ−４−ペルフル
オロデシルフェニルボロン酸、３−アミノプロピオニル
アミノ−４−ペルフルオロデシルフェニルボロン酸、３
−アミノアセチルアミノ−４，５−ビス（ペルフルオロ
デシル）フェニルボロン酸、３−アミノプロピオニルア
ミノ−４，５−ビス（ペルフルオロデシル）フェニルボ
ロン酸、３−アミノアセチルアミノ−５−（１，１−ジ
フルオロメチル）フェニルボロン酸、３−アミノプロピ
オニルアミノ−５−（１，１−ジフルオロメチル）フェ
ニルボロン酸、３−アミノアセチルアミノ−４，６−ビ
ス（１，１−ジフルオロメチル）フェニルボロン酸、３
−アミノプロピオニルアミノ−４，６−ビス（１，１−
ジフルオロメチル）フェニルボロン酸、３−アミノアセ
チルアミノ−６−（１，１，２，２−テトラフルオロエ
チル）フェニルボロン酸、３−アミノプロピオニルアミ
ノ−６−（１，１，２，２−テトラフルオロエチル）フ
ェニルボロン酸、３−アミノアセチルアミノ−５，６−
ビス（１，１，２，２−テトラフルオロエチル）フェニ
ルボロン酸、３−アミノプロピオニルアミノ−５，６−
ビス（１，１，２，２−テトラフルオロエチル）フェニ
ルボロン酸、３−アミノアセチルアミノ−２−（１，
１，２，２，３，３−ヘキサフルオロプロピル）フェニ
ルボロン酸、３−アミノプロピオニルアミノ−２−
（１，１，２，２，３，３−ヘキサフルオロプロピル）
フェニルボロン酸、

【００２２】３−アミノアセチルアミノ−２，４−ビス
（１，１，２，２，３，３−ヘキサフルオロプロピル）
フェニルボロン酸、３−アミノプロピオニルアミノ−
２，４−ビス（１，１，２，２，３，３−ヘキサフルオ
ロプロピル）フェニルボロン酸、３−アミノアセチルア
ミノ−４−（ω−ヒドロペルフルオロブチル）フェニル
ボロン酸、３−アミノプロピオニルアミノ−４−（ω−
ヒドロペルフルオロブチル）フェニルボロン酸、３−ア
ミノアセチルアミノ−２，５−ビス（ω−ヒドロペルフ
ルオロブチル）フェニルボロン酸、３−アミノプロピオ
ニルアミノ−２，５−ビス（ω−ヒドロペルフルオロブ
チル）フェニルボロン酸、３−アミノアセチルアミノ−
５−（ω−ヒドロペルフルオロペンチル）フェニルボロ
ン酸、３−アミノプロピオニルアミノ−５−（ω−ヒド
ロペルフルオロペンチル）フェニルボロン酸、３−アミ
ノアセチルアミノ−２，６−ビス（ω−ヒドロペルフル
オロペンチル）フェニルボロン酸、３−アミノプロピオ
ニルアミノ−２，６−ビス（ω−ヒドロペルフルオロペ
ンチル）フェニルボロン酸、３−アミノアセチルアミノ
−６−（ω−ヒドロペルフルオロヘキシル）フェニルボ
ロン酸、３−アミノプロピオニルアミノ−６−（ω−ヒ
ドロペルフルオロヘキシル）フェニルボロン酸、３−ア
ミノアセチルアミノ−４，５−ビス（ω−ヒドロペルフ
ルオロヘキシル）フェニルボロン酸、

【００２３】３−アミノプロピオニルアミノ−４，５−
ビス（ω−ヒドロペルフルオロヘキシル）フェニルボロ
ン酸、３−アミノアセチルアミノ−２−（ω−ヒドロペ
ルフルオロヘプチル）フェニルボロン酸、３−アミノプ
ロピオニルアミノ−２−（ω−ヒドロペルフルオロヘプ
チル）フェニルボロン酸、３−アミノアセチルアミノ−
４，６−ビス（ω−ヒドロペルフルオロヘプチル）フェ
ニルボロン酸、３−アミノプロピオニルアミノ−４，６
−ビス（ω−ヒドロペルフルオロヘプチル）フェニルボ
ロン酸、３−アミノアセチルアミノ−４−（ω−ヒドロ
ペルフルオロオクチル）フェニルボロン酸、３−アミノ
プロピオニルアミノ−４−（ω−ヒドロペルフルオロオ
クチル）フェニルボロン酸、３−アミノアセチルアミノ
−５，６−ビス（ω−ヒドロペルフルオロオクチル）フ
ェニルボロン酸、３−アミノプロピオニルアミノ−５，
６−ビス（ω−ヒドロペルフルオロオクチル）フェニル
ボロン酸、３−アミノアセチルアミノ−５−（ω−ヒド
ロペルフルオロノニル）フェニルボロン酸、３−アミノ
プロピオニルアミノ−５−（ω−ヒドロペルフルオロノ
ニル）フェニルボロン酸、３−アミノアセチルアミノ−
２，４−ビス（ω−ヒドロペルフルオロノニル）フェニ
ルボロン酸、３−アミノプロピオニルアミノ−２，４−
ビス（ω−ヒドロペルフルオロノニル）フェニルボロン
酸、３−アミノアセチルアミノ−６−（ω−ヒドロペル
フルオロデシル）フェニルボロン酸、３−アミノプロピ
オニルアミノ−６−（ω−ヒドロペルフルオロデシル）
フェニルボロン酸、

【００２４】３−アミノアセチルアミノ−２，５−ビス
（ω−ヒドロペルフルオロデシル）フェニルボロン酸、
３−アミノプロピオニルアミノ−２，５−ビス（ω−ヒ
ドロペルフルオロデシル）フェニルボロン酸、３−アミ
ノアセチルアミノ−２−（１−クロロ−１，１−ジフル
オロメチル）フェニルボロン酸、３−アミノプロピオニ
ルアミノ−２−（１−クロロ−１，１−ジフルオロメチ
ル）フェニルボロン酸、３−アミノアセチルアミノ−
２，５−ビス（１−クロロ−１，１−ジフルオロメチ
ル）フェニルボロン酸、３−アミノプロピオニルアミノ
−２，５−ビス（１−クロロ−１，１−ジフルオロメチ
ル）フェニルボロン酸、３−アミノアセチルアミノ−４
−（２−クロロ−１，１，２，２−テトラフルオロエチ
ル）フェニルボロン酸、３−アミノプロピオニルアミノ
−４−（２−クロロ−１，１，２，２−テトラフルオロ
エチル）フェニルボロン酸、３−アミノアセチルアミノ
−２，６−ビス（２−クロロ−１，１，２，２−テトラ
フルオロエチル）フェニルボロン酸、３−アミノプロピ
オニルアミノ−２，６−ビス（２−クロロ−１，１，
２，２−テトラフルオロエチル）フェニルボロン酸、３
−アミノアセチルアミノ−４−（３−クロロ−１，１，
２，２，３，３−ヘキサフルオロプロピル）フェニルボ
ロン酸、３−アミノプロピオニルアミノ−４−（３−ク
ロロ−１，１，２，２，３，３−ヘキサフルオロプロピ
ル）フェニルボロン酸、

【００２５】３−アミノアセチルアミノ−２，６−ビス
（３−クロロ−１，１，２，２，３，３−ヘキサフルオ
ロプロピル）フェニルボロン酸、３−アミノプロピオニ
ルアミノ−２，６−ビス（３−クロロ−１，１，２，
２，３，３−ヘキサフルオロプロピル）フェニルボロン
酸、３−アミノアセチルアミノ−５−（ω−クロロペル
フルオロブチル）フェニルボロン酸、３−アミノプロピ
オニルアミノ−５−（ω−クロロペルフルオロブチル）
フェニルボロン酸、３−アミノアセチルアミノ−４，５
−ビス（ω−クロロペルフルオロブチル）フェニルボロ
ン酸、３−アミノプロピオニルアミノ−４，５−ビス
（ω−クロロペルフルオロブチル）フェニルボロン酸、
３−アミノアセチルアミノ−６−（ω−クロロペルフル
オロペンチル）フェニルボロン酸、３−アミノプロピオ
ニルアミノ−６−（ω−クロロペルフルオロペンチル）
フェニルボロン酸、３−アミノアセチルアミノ−４，６
−ビス（ω−クロロペルフルオロペンチル）フェニルボ
ロン酸、３−アミノプロピオニルアミノ−４，６−ビス
（ω−クロロペルフルオロペンチル）フェニルボロン
酸、３−アミノアセチルアミノ−２−（ω−クロロペル
フルオロヘキシル）フェニルボロン酸、３−アミノプロ
ピオニルアミノ−２−（ω−クロロペルフルオロヘキシ
ル）フェニルボロン酸、

【００２６】３−アミノアセチルアミノ−５，６−ビス
（ω−クロロペルフルオロヘキシル）フェニルボロン
酸、３−アミノプロピオニルアミノ−５，６−ビス（ω
−クロロペルフルオロヘキシル）フェニルボロン酸、３
−アミノアセチルアミノ−４−（ω−クロロペルフルオ
ロヘプチル）フェニルボロン酸、３−アミノプロピオニ
ルアミノ−４−（ω−クロロペルフルオロヘプチル）フ
ェニルボロン酸、３−アミノアセチルアミノ−２，４−
ビス（ω−クロロペルフルオロヘプチル）フェニルボロ
ン酸、３−アミノプロピオニルアミノ−２，４−ビス
（ω−クロロペルフルオロヘプチル）フェニルボロン
酸、３−アミノアセチルアミノ−５−（ω−クロロペル
フルオロオクチル）フェニルボロン酸、３−アミノプロ
ピオニルアミノ−５−（ω−クロロペルフルオロオクチ
ル）フェニルボロン酸、３−アミノアセチルアミノ−
２，５−ビス（ω−クロロペルフルオロオクチル）フェ
ニルボロン酸、３−アミノプロピオニルアミノ−２，５
−ビス（ω−クロロペルフルオロオクチル）フェニルボ
ロン酸、３−アミノアセチルアミノ−６−（ω−クロロ
ペルフルオロノニル）フェニルボロン酸、３−アミノプ
ロピオニルアミノ−６−（ω−クロロペルフルオロノニ
ル）フェニルボロン酸、

【００２７】３−アミノアセチルアミノ−２，６−ビス
（ω−クロロペルフルオロノニル）フェニルボロン酸、
３−アミノプロピオニルアミノ−２，６−ビス（ω−ク
ロロペルフルオロノニル）フェニルボロン酸、３−アミ
ノアセチルアミノ−２−（ω−クロロペルフルオロデシ
ル）フェニルボロン酸、３−アミノプロピオニルアミノ
−２−（ω−クロロペルフルオロデシル）フェニルボロ
ン酸、３−アミノアセチルアミノ−４，５−ビス（ω−
クロロペルフルオロデシル）フェニルボロン酸、３−ア
ミノプロピオニルアミノ−４，５−ビス（ω−クロロペ
ルフルオロデシル）フェニルボロン酸、３−アミノアセ
チルアミノ−４−（ペルフルオロ−１−メチル−２−オ
キサペンチル）フェニルボロン酸、３−アミノプロピオ
ニルアミノ−４−（ペルフルオロ−１−メチル−２−オ
キサペンチル）フェニルボロン酸、３−アミノアセチル
アミノ−４，６−ビス（ペルフルオロ−１−メチル−２
−オキサペンチル）フェニルボロン酸、３−アミノプロ
ピオニルアミノ−４，６−ビス（ペルフルオロ−１−メ
チル−２−オキサペンチル）フェニルボロン酸、３−ア
ミノアセチルアミノ−５−（ペルフルオロ−１，４−ジ
メチル−２，５−ジオキサオクチル）フェニルボロン
酸、３−アミノプロピオニルアミノ−５−（ペルフルオ
ロ−１，４−ジメチル−２，５−ジオキサオクチル）フ
ェニルボロン酸、

【００２８】３−アミノアセチルアミノ−５，６−ビス
（ペルフルオロ−１，４−ジメチル−２，５−ジオキサ
オクチル）フェニルボロン酸、３−アミノプロピオニル
アミノ−５，６−ビス（ペルフルオロ−１，４−ジメチ
ル−２，５−ジオキサオクチル）フェニルボロン酸、３
−アミノアセチルアミノ−６−（ペルフルオロ−１，
４，７−トリメチル−２，５，８−トリオキサウンデシ
ル）フェニルボロン酸、３−アミノプロピオニルアミノ
−６−（ペルフルオロ−１，４，７−トリメチル−２，
５，８−トリオキサウンデシル）フェニルボロン酸、３
−アミノアセチルアミノ−２，４−ビス（ペルフルオロ
−１，４，７−トリメチル−２，５，８−トリオキサウ
ンデシル）フェニルボロン酸、３−アミノプロピオニル
アミノ−２，４−ビス（ペルフルオロ−１，４，７−ト
リメチル−２，５，８−トリオキサウンデシル）フェニ
ルボロン酸、３−アミノアセチルアミノ−２−（ペルフ
ルオロ−１，４，７，１０−テトラメチル−２，５，
８，１１−テトラオキサテトラデシル）フェニルボロン
酸、３−アミノプロピオニルアミノ−２−（ペルフルオ
ロ−１，４，７，１０−テトラメチル−２，５，８，１
１−テトラオキサテトラデシル）フェニルボロン酸、３
−アミノアセチルアミノ−２，５−ビス（ペルフルオロ
−１，４，７，１０−テトラメチル−２，５，８，１１
−テトラオキサテトラデシル）フェニルボロン酸、３−
アミノプロピオニルアミノ−２，５−ビス（ペルフルオ
ロ−１，４，７，１０−テトラメチル−２，５，８，１
１−テトラオキサテトラデシル）フェニルボロン酸、

【００２９】３−アミノアセチルアミノ−４−（ペルフ
ルオロ−１，４，７，１０，１３−ペンタメチル−２，
５，８，１１，１４−ペンタオキサヘプタデシル）フェ
ニルボロン酸、３−アミノプロピオニルアミノ−４−
（ペルフルオロ−１，４，７，１０，１３−ペンタメチ
ル−２，５，８，１１，１４−ペンタオキサヘプタデシ
ル）フェニルボロン酸、３−アミノアセチルアミノ−
２，６−ビス（ペルフルオロ−１，４，７，１０，１３
−ペンタメチル−２，５，８，１１，１４−ペンタオキ
サヘプタデシル）フェニルボロン酸、３−アミノプロピ
オニルアミノ−２，６−ビス（ペルフルオロ−１，４，
７，１０，１３−ペンタメチル−２，５，８，１１，１
４−ペンタオキサヘプタデシル）フェニルボロン酸、３
−アミノアセチルアミノ−５−（ペルフルオロ−１，
４，７，１０，１３，１６−ヘキサメチル−２，５，
８，１１，１４，１７−ヘキサオキサエイコシル）フェ
ニルボロン酸、３−アミノプロピオニルアミノ−５−
（ペルフルオロ−１，４，７，１０，１３，１６−ヘキ
サメチル−２，５，８，１１，１４，１７−ヘキサオキ
サエイコシル）フェニルボロン酸、３−アミノアセチル
アミノ−４，５−ビス（ペルフルオロ−１，４，７，１
０，１３，１６−ヘキサメチル−２，５，８，１１，１
４，１７−ヘキサオキサエイコシル）フェニルボロン
酸、３−アミノプロピオニルアミノ−４，５−ビス（ペ
ルフルオロ−１，４，７，１０，１３，１６−ヘキサメ
チル−２，５，８，１１，１４，１７−ヘキサオキサエ
イコシル）フェニルボロン酸、３−アミノアセチルアミ
ノ−６−（ペルフルオロ−１，４，７，１０，１３，１
６，１９−ヘプタメチル−２，５，８，１１，１４，１
７，２０−ヘプタオキサトリコシル）フェニルボロン
酸、３−アミノプロピオニルアミノ−６−（ペルフルオ
ロ−１，４，７，１０，１３，１６，１９−ヘプタメチ
ル−２，５，８，１１，１４，１７，２０−ヘプタオキ
サトリコシル）フェニルボロン酸、

【００３０】３−アミノアセチルアミノ−４，６−ビス
（ペルフルオロ−１，４，７，１０，１３，１６，１９
−ヘプタメチル−２，５，８，１１，１４，１７，２０
−ヘプタオキサトリコシル）フェニルボロン酸、３−ア
ミノプロピオニルアミノ−４，６−ビス（ペルフルオロ
−１，４，７，１０，１３，１６，１９−ヘプタメチル
−２，５，８，１１，１４，１７，２０−ヘプタオキサ
トリコシル）フェニルボロン酸、３−アミノアセチルア
ミノ−２−（ペルフルオロ−１，４，７，１０，１３，
１６，１９，２２−オクタメチル−２，５，８，１１，
１４，１７，２０，２３−オクタオキサヘキサコシル）
フェニルボロン酸、３−アミノプロピオニルアミノ−２
−（ペルフルオロ−１，４，７，１０，１３，１６，１
９，２２−オクタメチル−２，５，８，１１，１４，１
７，２０，２３−オクタオキサヘキサコシル）フェニル
ボロン酸、３−アミノアセチルアミノ−５，６−ビス
（ペルフルオロ−１，４，７，１０，１３，１６，１
９，２２−オクタメチル−２，５，８，１１，１４，１
７，２０，２３−オクタオキサヘキサコシル）フェニル
ボロン酸、３−アミノプロピオニルアミノ−５，６−ビ
ス（ペルフルオロ−１，４，７，１０，１３，１６，１
９，２２−オクタメチル−２，５，８，１１，１４，１
７，２０，２３−オクタオキサヘキサコシル）フェニル
ボロン酸、３−アミノアセチルアミノ−４−（ペルフル
オロ−１，４，７，１０，１３，１６，１９，２２，２
５−ノナメチル−２，５，８，１１，１４，１７，２
０，２３，２６−ノナオキサノナコシル）フェニルボロ
ン酸、３−アミノプロピオニルアミノ−４−（ペルフル
オロ−１，４，７，１０，１３，１６，１９，２２，２
５−ノナメチル−２，５，８，１１，１４，１７，２
０，２３，２６−ノナオキサノナコシル）フェニルボロ
ン酸、３−アミノアセチルアミノ−２，４−ビス（ペル
フルオロ−１，４，７，１０，１３，１６，１９，２
２，２５−ノナメチル−２，５，８，１１，１４，１
７，２０，２３，２６−ノナオキサノナコシル）フェニ
ルボロン酸、３−アミノプロピオニルアミノ−２，４−
ビス（ペルフルオロ−１，４，７，１０，１３，１６，
１９，２２，２５−ノナメチル−２，５，８，１１，１
４，１７，２０，２３，２６−ノナオキサノナコシル）
フェニルボロン酸。

【００３１】一般式〔４〕で表されるフッ素化フェニル
ボロン酸は、一般式〔５〕

【化１９】 〔式中、Ｒ_fおよびａは前記と同じである。〕で表され
るフッ素化アミノフェニルボロン酸と、アミノ基を保護
したアミノ酸とを、カルボニルジイミダゾール、ジシク
ロヘキシルカルボジイミド、Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ’
−（２−モルホリノエチル）カルボジイミド−メソ−ｐ
−トルエンスルホネートなどのカップリング剤の存在下
に反応させて中間体を得た後、この中間体からアミノ基
の保護基を除去することにより製造することができる。

【００３２】アミノ基を保護したアミノ酸としては、一
般式〔６〕

【化２０】 〔式中、Ｒ³およびｎは前記と同じである。〕で表され
るアミノ酸のアミノ基を、ベンジルオキシカルボニル
基、ｔ−ブトキシカルボニル基、９−フルオレニルメト
キシカルボニル基などの保護基により保護したアミノ酸
などがあげられる。

【００３３】上記一般式〔６〕で表されるアミノ酸の具
体的なものとしては、α−アミノ酪酸、アラニン、β−
アラニン、アロイソロイシン、イソロイシン、グリシ
ン、ノルバリン、ノルロイシン、バリン、フェニルアラ
ニン、４−アミノブタン酸、５−アミノペンタン酸、６
−アミノヘキサン酸、７−アミノヘプタン酸、８−アミ
ノオクタン酸などがあげられる。これらはＬ−体、Ｄ体
−またはＤＬ−体のいずれのものでも使用できる。

【００３４】保護基の除去方法としては、１）パラジウ
ム黒や５〜１０％パラジウム炭素を触媒とする接触還元
法；２）トリフルオロ酢酸、無水フッ化水素またはトリ
フルオロメタンスルホン酸等の酸を用いた酸処理法；
３）水素化合物および触媒の存在下において水素を直接
保護基の結合した中間体に転移させて除去するＣＴＨ(C
atalytic Transfer Hydrogenation)法など公知の方法が
採用できる。

【００３５】前記マレイン酸共重合体の変性は、マレイ
ン酸共重合体と前記一般式〔４〕で表されるフッ素化フ
ェニルボロン酸とをアミド化反応させることにより行わ
れる。このときのフッ素化フェニルボロン酸の仕込量は
マレイン酸共重合体の無水マレイン酸またはマレイン酸
単位１モルに対して、０．０１〜２モル、好ましくは
０．１〜１．５モルとすることができる。一般式〔４〕
で表されるフッ素化フェニルボロン酸はマレイン酸共重
合体に対してほぼ９０〜１００％の反応率で反応するの
で、仕込みモル比を調節することにより、意図した量で
ボロン酸基が導入された変性マレイン酸共重合体が得ら
れる。

【００３６】この反応では溶媒としてベンゼン、トルエ
ン、四塩化炭素、クロロホルム、塩化メチレン、ジエチ
ルエーテル、アセトン、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢
酸ブチル、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミ
ド、ジメチルスルホキシド、Ｎ−メチル−２−ピロリド
ン等を用いることができる。

【００３７】また触媒あるいは縮合剤としてトリエチル
アミン、ピリジン、水酸化ナトリウム、水酸化カリウ
ム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、Ｎ，Ｎ′−ジシク
ロヘキシルカルボジイミド、コハク酸イミド類のほか、
パラニトロフェノール等を利用した活性化エステル化剤
などを利用することができる。その際の反応温度は−１
０℃〜＋２００℃、好ましくは０〜１２０℃、反応時間
は１分間〜１５０時間、好ましくは１０分間〜５０時間
が適当である。

【００３８】上記の反応により、マレイン酸共重合体の
無水マレイン酸またはマレイン酸単位と、アミノ基を有
するフェニルボロン酸のアミド化反応が起こり、これに
よりマレイン酸共重合体が変性されて、フッ素化フェニ
ルボロン酸基が導入され、本発明の変性マレイン酸共重
合体が得られる。

【００３９】こうして得られる変性マレイン酸共重合体
は、そのままで薬物運搬体として用いることができる
が、変性前のマレイン酸共重合体および／または変性マ
レイン酸共重合体を、蛍光試薬あるいはラジオアイソト
ープ（ＲＩ）等によりラベル化することにより、診断薬
として用いることも可能になる。

【００４０】蛍光ラベル化の方法としては、変性前のマ
レイン酸共重合体中の無水環、あるいは変性マレイン酸
共重合体中のカルボキシル基と反応可能な蛍光試薬を用
いることによってラベル化が可能である。蛍光試薬とし
ては、例えば９−アンスリルジアゾメタンなどが挙げら
れる。蛍光ラベル化はＵＶで感知できる量であればよ
く、共重合体に対して１×１０^-6〜１０重量％、好まし
くは１×１０^-5〜１重量％が適当である。

【００４１】ＲＩラベル化は［³Ｈ］，［¹⁴Ｃ］，［¹²⁵
Ｉ］などでラベル化された公知のものを適宜選択するこ
とができる。変性前のマレイン酸共重合体および／また
は変性マレイン酸共重合体のＲＩラベル化法としては、
公知のクロラミンＴや、グルコースオキシダーゼなどに
よる ¹²⁵Ｉ標識法や、チロシン化合物などを導入した後
これを¹²⁵Ｉ標識する方法、さらに¹²⁵Ｉ標識物を共有結
合させる方法などを用いることができる。ＲＩラベル化
は、γ−カウンターで感知できる量であればよく、共重
合体に対して１×１０ ^-7〜１％、好ましくは１×１０^-6
〜０．１％が適当である。

【００４２】このほか、ＲＩラベル化無水マレイン酸共
重合体を得る方法としては、無水マレイン酸共重合体を
重合する際に、極微量のＲＩ標識された不飽和単量体を
同時に重合させることができる。ＲＩ標識された不飽和
単量体としては、例えば［³Ｈ］Ｎ−エチルマレイミド
等が挙げられる。ＲＩ標識のために用いる不飽和単量体
の量は、無水マレイン酸共重合体に対して１×１０^-6〜
１０重量％、好ましくは１×１０^-5〜１重量％が適当で
ある。

【００４３】このようにして得られた変性マレイン酸共
重合体は、未反応の無水環を有するものは加水分解によ
り開環させることにより、フッ素化フェニルボロン酸基
と側鎖にカルボキシル基を有する共重合体となる。これ
らの変性共重合体は、指向性を有し、薬物運搬体として
利用でき、治療薬あるいは診断薬等の薬物と複合させる
ことにより、消化管指向性薬剤として利用できる。

【００４４】この際用いられる治療薬は、どのような薬
物でも用いることが可能であるが、特に消化器系の疾患
に対して直接的に薬効を有するものが好ましい。例えば
消化性潰瘍治療薬である臭化エチルピペタメート、ヨウ
化オキサビウム、臭化プロパンテリン、臭化メチルベナ
クチジン、塩化パパベリン、プリママイド、メチアマイ
ド、シメチジン、ウロガストロン、スルピリド、硝酸硫
酸エステルアルミニウム、ゲフェルネート等や、潰瘍性
大腸炎の治療薬であるサラゾスルファピリジン等や、抗
ガン剤であるブレオマイシン、マイトマイシン、ＫＦ−
１１８、５−フルオロウラシル誘導体、６−メルカプト
プリン誘導体等があげられる。

【００４５】変性マレイン酸共重合体と薬物との複合の
方法には制限はなく、単に両者をブレンドさせることの
他に、共有結合、イオン結合、配位結合、シッフ塩の形
成等を利用することができ、各々の薬物に応じた最適な
方法を選択できる。この際、変性共重合体中に薬物を導
入するには、変性共重合体中のカルボキシル基と、薬物
のアミノ基、水酸基、チオール基などの官能基とを反応
させることによって複合体が得られる。

【００４６】これらの反応の際、触媒あるいは縮合剤と
してトリエチルアミン、ピリジン、水酸化ナトリウム、
水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、Ｎ，
Ｎ′−ジシクロヘキシルカルボジイミドおよびコハク酸
イミド類、パラニトロフェノール等を利用した活性化エ
ステル化剤等を利用することができる。また必要によ
り、溶剤として水、ベンゼン、トルエン、四塩化炭素、
クロロホルム、塩化メチレン、ジエチルエーテル、アセ
トン、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ブチル、ジメチ
ルホルムアミド、ジエチルアセトアミド、ジメチルスル
ホキシド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン等を用いること
ができる。反応温度は−１０℃〜＋２００℃、好ましく
は０〜１２０℃、反応時間は１分間〜１５０時間、好ま
しくは１０分間〜２４時間が適当である。

【００４７】本発明の消化管指向性薬剤は、マレイン酸
共重合体にフッ素化フェニルボロン酸基を導入する前に
無水環を加水分解により開環させ、その後アミノ基を有
するフッ素化フェニルボロン酸と薬物とを同時に導入す
る方法によっても製造できるが、フッ素化フェニルボロ
ン酸基の含量および薬物の導入量をコントロールするに
は、前述のフッ素化フェニルボロン酸基を導入した後に
薬物を導入する方法が好ましい。

【００４８】本発明の消化管指向性薬剤は、様々な剤形
に成形可能である。例えば水溶液、懸濁液、乳化液、カ
プセル剤、油剤、軟膏剤等があげられる。また本発明の
薬剤は、経口投与可能であり、投与量は含有させた薬物
の通常の使用範囲を任意に定めることができる。

【００４９】

【作用】消化管内のｐＨは部位によって異なり、胃では
胃酸分泌の関係でｐＨ１〜３．５であるが、小腸へ移る
と腸液の分泌によって次第にアルカリ側へ傾くことが知
られている。本発明では、このような消化管内のｐＨ勾
配と、ボロン酸が糖の多価水酸基とコンプレックスを形
成する際のｐＨ依存性との二つに着目し、ボロン酸基を
有するポリマーを、消化管粘膜中に存在する糖鎖との結
合によって消化管へ接着させるものである。すなわち、
ボロン酸基のみを有しフルオロアルキル基は有しない従
来の変性マレイン酸共重合体では、胃から小腸までの酸
性ではもちろん中性の部位でも、ボロン酸基が３価構造
を取り、糖鎖の水酸基と結合しないため速やかに移動
し、弱アルカリ性の消化管ではじめて、ボロン酸基が４
価構造を取り、糖鎖との結合によって消化管粘膜に接着
する。

【００５０】これに対して、本発明の変性マレイン酸共
重合体では、フェニルボロン酸基にフルオロアルキル基
などの電子吸引基を導入してフッ素化しているため、ｐ
Ｈ６．５〜８程度の中性の部位でもボロン酸が糖鎖の水
酸基と結合するようになる。すなわち、中性の環境にあ
る腸粘膜に変性マレイン酸共重合体が効率良く特異的に
接着し、薬物を集中的に作用させることができる。これ
により治療薬や診断薬等の薬物を、腸などの消化管に対
し選択的に運搬することが可能となり、従って、消化管
において治療薬や診断薬の必要とする量を効率良く作用
させることができるとともに、他の臓器等での副作用の
発現を低減させることができる。

【００５１】

【発明の効果】本発明によれば、フッ素化フェニルボロ
ン酸基を有する新規かつ有用な変性マレイン酸共重合体
が得られる。本発明の薬物運搬体は、上記変性マレイン
酸共重合体からなるため、意図した量でボロン酸基が導
入されており、しかも指向性を有し、薬物を目的とする
場所に効率よく運搬して作用させることができる。本発
明の消化管指向性薬剤は、上記変性マレイン酸共重合体
と薬物からなるため、消化管に対して選択的に作用し、
薬物投与の効率化および副作用の低減が可能となる。

【００５２】

【実施例】次に実施例により本発明をさらに詳細に説明
するが、これによって本発明は何ら限定されるものでは
ない。 参考例１ 無水マレイン酸９．８０６ｇ（０．１ｍｏｌ）とＮ−ビ
ニルピロリドン１１．１１４ｇ（０．１ｍｏｌ）とをア
セトン２０ｍｌ中に溶解させ、開始剤としてアゾビスイ
ソブチロニトリル０．３２８ｇ（２ｍｍｏｌ）を加え
た。脱気を３回行った後、封管中５０℃で４時間反応さ
せた。これをエーテル中に滴下して再沈澱精製を行っ
た。得られた共重合体の収率は２４％、分子量はＧＰＣ
測定により４００００であった。共重合体の元素分析お
よびＩＲの結果を次に示す。

【００５３】元素分析（ｗｔ％）； Ｃ：５７．４０、Ｈ：５．２８、Ｎ：６．６５ ＩＲ（ＫＢｒ、ｃｍ^-1）； １８４０、１７７０（無水環のＣ＝Ｏ） １６６０（−ＣＯＮＲ₂） １２２０（Ｃ−Ｏ−Ｃ） ２９５０−２９００（ＣＨ₂，ＣＨ） 得られた共重合体は、無水マレイン酸単位を５０．３モ
ル％、Ｎ−ビニルピロリドン単位を４９．７モル％含む
ことがわかった。

【００５４】参考例２ 共重合可能な不飽和単量体として、Ｎ−ビニルピロリド
ンの代わりにスチレン１０．４１４ｇ（０．１ｍｏｌ）
を用い、溶媒をベンゼンに代えた以外は、参考例１と全
く同様の方法で重合、精製を行い共重合体を得た。得ら
れた共重合体の収率は４８％、分子量はＧＰＣ測定によ
り５２０００であった。共重合体の元素分析およびＩＲ
の結果を次に示す。

【００５５】元素分析（ｗｔ％）； Ｃ：７０．５３、Ｈ：４．８８、Ｎ：ＮＤ ＩＲ（ＫＢｒ、ｃｍ^-1）； １８５０、１７７５（無水環のＣ＝Ｏ） １５００、１４５５（芳香環） 得られた共重合体は、無水マレイン酸単位を５１．８モ
ル％、スチレン単位を４８．２モル％含むことがわかっ
た。

【００５６】参考例３ 共重合可能な不飽和単量体として、Ｎ−ビニルピロリド
ンの代わりに酢酸ビニル８．６２９ｇ（０．１ｍｏｌ）
を用いた以外は、参考例１と全く同様の方法で重合、精
製を行い共重合体を得た。得られた共重合体の収率は６
６％、分子量はＧＰＣ測定により６３０００であった。
共重合体の元素分析およびＩＲの結果を次に示す。

【００５７】元素分析（ｗｔ％）； Ｃ：５２．２５、Ｈ：４．３５、Ｎ：ＮＤ ＩＲ（ＫＢｒ、ｃｍ^-1）； １８４０、１７７０（無水環のＣ＝Ｏ） １７４０（Ｃ＝Ｏ） 得られた共重合体は、無水マレイン酸単位を５０．４モ
ル％、酢酸ビニル単位を４９．６モル％含むことがわか
った。

【００５８】参考例４ 共重合可能な不飽和単量体として、Ｎ−ビニルピロリド
ンの代わりにイソブテン５．６３０ｇ（０．１ｍｏｌ）
を用い、溶媒をベンゼンに代えた以外は、参考例１と全
く同様の方法で重合、精製を行い共重合体を得た。得ら
れた共重合体の収率は２７％、分子量はＧＰＣ測定によ
り２５０００であった。共重合体の元素分析およびＩＲ
の結果を次に示す。

【００５９】元素分析（ｗｔ％）； Ｃ：６１．５９、Ｈ：６．２４、Ｎ：ＮＤ ＩＲ（ＫＢｒ、ｃｍ^-1）； １８６０、１７８０（無水環のＣ＝Ｏ） １４７０、１３９５、１３６５ 得られた共重合体は、無水マレイン酸単位を５２．５モ
ル％、イソブテン単位を４７．５モル％含むことがわか
った。

【００６０】参考例５ 無水マレイン酸１７．６８６ｇ（０．１８ｍｏｌ）とス
チレン２．０８３ｇ（０．０２ｍｏｌ）とをベンゼン２
０ｍｌ中に溶解させ、開始剤として過酸化ベンゾイル
４．８４ｇ（０．０２ｍｏｌ）を加えた。脱気を３回行
った後、封管中６０℃で８時間反応させた。これをエー
テル中に滴下して再沈澱精製を行った。得られた共重合
体の収率は２１％、分子量はＧＰＣ測定により８０００
であった。共重合体の元素分析およびＩＲの結果を次に
示す。

【００６１】元素分析（ｗｔ％）； Ｃ：５３．４６、Ｈ：２．６３、Ｎ：ＮＤ ＩＲ（ＫＢｒ、ｃｍ^-1）； １８５０、１７７５（無水環のＣ＝Ｏ） １５００、１４５５（芳香族） 得られた共重合体は、無水マレイン酸単位を９０．４モ
ル％、スチレン単位を９．６モル％含むことがわかっ
た。

【００６２】参考例６ 無水マレイン酸１．９６５ｇ（０．０２ｍｏｌ）とＮ−
ビニルピロリドン２０．００６ｇ（０．１８ｍｏｌ）と
をアセトン２０ｍｌに溶解させた以外は参考例５と同様
にして重合、精製を行い共重合体を得た。得られた共重
合体の収率は５１％、分子量はＧＰＣ測定により１６０
００であった。共重合体の元素分析およびＩＲの結果を
次に示す。

【００６３】元素分析（ｗｔ％）； Ｃ：６３．３３、Ｈ：７．５８、Ｎ：１１．４０ ＩＲ（ＫＢｒ、ｃｍ^-1）； １８４０、１７７０（無水環のＣ＝Ｏ） １６６０（Ｃ＝Ｏ），１２２０（Ｃ−Ｏ−Ｃ） 得られた共重合体は、無水マレイン酸単位を１０．７モ
ル％、Ｎ−ビニルピロリドン単位を８９．３モル％含む
ことがわかった。

【００６４】参考例７ 無水マレイン酸０．９８３ｇ（０．０１ｍｏｌ）とＮ−
ビニルピロリドン１．１１１ｇ（０．０１ｍｏｌ）とを
アセトン１０ｍｌ中に溶解させ、開始剤としてアゾビス
イソブチロニトリル０．１６４ｇ（１ｍｍｏｌ）を加え
た。この溶液１ｍｌに［³Ｈ］Ｎ−エチルマレイミド
１．２μｇ（５０μＣｉ）を加え、脱気を２回行った
後、封管中５０℃で４時間反応させた。これをジメチル
ホルムアミド１ｍｌで希釈し、無水マレイン酸共重合体
の溶液を得た。標識効率（加えた［³Ｈ］Ｎ−エチルマ
レイミドの放射活性に対する共重合体の放射活性の比）
は３．５％であった。得られた共重合体を凍結乾燥した
後、分子量を測定したところ、ＧＰＣより９０００であ
った。共重合体の元素分析およびＩＲの結果を次に示
す。

【００６５】元素分析（ｗｔ％）； Ｃ：５７．３７、Ｈ：５．２６、Ｎ：６．６３ ＩＲ（ＫＢｒ、ｃｍ^-1）； １８４０、１７７０（無水環のＣ＝Ｏ） １６６０（Ｃ＝Ｏ） 得られた共重合体は、無水マレイン酸単位を５０．５モ
ル％、Ｎ−ビニルピロリドン単位を４９．５モル％含む
ことがわかった。

【００６６】実施例１− 参考例１で得られた共重合体９２．５ｍｇ（無水マレイ
ン酸残基が０．４４２ｍｍｏｌ）を、ジメチルホルムア
ミド２．５ｍｌ中に３−アミノアセチルアミノ−６−ヘ
プタフルオロプロピルフェニルボロン酸４０ｍｇ（０．
１１０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン０．１２３ｍ
ｌ（０．８８２ｍｍｏｌ）を加えて溶解した溶液に加
え、４０℃で２４時間反応させ、共重合体を変性した。
反応溶液をジエチルエーテル中に滴下して再沈澱精製を
行い、淡褐色の粉末１０１．３ｍｇを得た。得られた変
性共重合体９０ｍｇを０．１Ｍ炭酸水素ナトリウム水溶
液１０ｍｌ中に加え、恒温槽中（６０℃）で３時間撹拌
することによって未反応の無水環を開環させた。透析４
８時間およびイオン交換により精製した後、凍結乾燥し
た。未反応のフェニルボロン酸が存在しないことは、Ｈ
ＰＬＣ測定（移動相；ＰＢＳ，流速；０．５ｍｌ／ｍｉ
ｎ，検出；ＵＶ λ＝２５４ｎｍ）することによって確
認した。この変性共重合体中のマレイン酸残基に対する
ボロン酸基含有率は、原子吸光分析の結果から、２５％
であり、仕込んだフッ素化フェニルボロン酸の１００％
が反応した。またＩＲの結果を次に示す。

【００６７】ＩＲ（ＫＢｒ、ｃｍ^-1）； ３５００〜２５００（−Ｏ−Ｈ） １７００（Ｃ＝Ｏ） １６５０，１５４０（−ＣＯ−ＮＨＲ） １３４０（ＣＦ₃） １２２０（ＣＦ₂） ８８０，８３０（芳香環１，２，４置換体）

【００６８】実施例１− 参考例２で得た共重合体に実施例１−と同様の方法で
フッ素化フェニルボロン酸を導入した。得られた変性共
重合体中のマレイン酸残基に対するボロン酸基含有率
は、原子吸光分析の結果から、２５％であり、仕込んだ
フッ素化フェニルボロン酸の１００％が反応した。また
ＩＲの結果は次の通りである。

【００６９】ＩＲ（ＫＢｒ、ｃｍ^-1）； ３５００〜２５００（−Ｏ−Ｈ） １７１０（Ｃ＝Ｏ） １６５０（−ＣＯ−ＮＨＲ） １３４０（ＣＦ₃） １２２０（ＣＦ₂）

【００７０】実施例１− 参考例３で得た共重合体に実施例１−と同様の方法で
フッ素化フェニルボロン酸を導入した。得られた変性共
重合体中のマレイン酸残基に対するボロン酸基含有率
は、原子吸光分析の結果から、２５％であり、仕込んだ
フッ素化フェニルボロン酸の１００％が反応した。また
ＩＲの結果は次の通りである。

【００７１】ＩＲ（ＫＢｒ、ｃｍ^-1）； ３５００〜２５００（−Ｏ−Ｈ） １７００（Ｃ＝Ｏ） １６５０，１５４０（−ＣＯ−ＮＨＲ） １３５０（Ｂ−Ｏ）

【００７２】実施例１− 参考例４で得た共重合体に実施例１−と同様の方法で
フッ素化フェニルボロン酸を導入した。得られた変性共
重合体中のマレイン酸残基に対するボロン酸基含有率
は、原子吸光分析の結果から、２５％であり、仕込んだ
フッ素化フェニルボロン酸の１００％が反応した。また
ＩＲの結果は次の通りである。

【００７３】ＩＲ（ＫＢｒ、ｃｍ^-1）； ３５００〜２５００（−Ｏ−Ｈ） １７００（Ｃ＝Ｏ） １６５０，１５４０（−ＣＯ−ＮＨＲ） １３５０（Ｂ−Ｏ）

【００７４】実施例１− 参考例５で得た共重合体２１８．６ｍｇ（無水マレイン
酸残基が２ｍｍｏｌ）を、ジメチルホルムアミド５ｍｌ
中に３−アミノアセチルアミノ−４−ヘプタフルオロプ
ロピルフェニルボロン酸３６２ｍｇ（１ｍｍｏｌ）およ
びトリエチルアミン１３９μｌを加えて溶解した溶液に
加え、４５℃で２時間反応させて共重合体を変性した。
得られた変性共重合体の溶液に０．１Ｍ炭酸水素ナトリ
ウム水溶液６ｍｌを加え、恒温槽中（６０℃）で一時間
反応させ、透析２４時間およびイオン交換により精製し
た後、凍結乾燥した。未反応のフェニルボロン酸が存在
しないことは、実施例１−と同様にして確認した。得
られた変性共重合体中のマレイン酸残基に対するボロン
酸基含有率は、原子吸光分析の結果から、５０％であ
り、仕込んだフッ素化フェニルボロン酸の１００％が反
応した。またＩＲの結果は次の通りである。

【００７５】ＩＲ（ＫＢｒ、ｃｍ^-1）； ３５００〜２５００（−Ｏ−Ｈ） １７１０（Ｃ＝Ｏ） １６５０，１５４０（−ＣＯ−ＮＨＲ） １３５０（Ｂ−Ｏ）

【００７６】実施例１− 参考例６で得た共重合体２５６．４ｍｇ（無水マレイン
酸残基が０．２５ｍｍｏｌ）を、ジメチルホルムアミド
５ｍｌ中に３−アミノアセチルアミノ−６−ヘプタフル
オロプロピルフェニルボロン酸９０．５ｍｇ（０．２５
ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン３５μｌ（０．２５
ｍｍｏｌ）を加えて溶解した溶液に加えた以外は実施例
１−と同様にしてフッ素化フェニルボロン酸を導入し
た。得られた変性共重合体中のマレイン酸残基に対する
ボロン酸基含有率は、原子吸光分析の結果から、１０．
７％であり、仕込んだフッ素化フェニルボロン酸の１０
０％が反応した。またＩＲの結果は次の通りである。

【００７７】ＩＲ（ＫＢｒ、ｃｍ^-1）； ３５００〜２５００（−Ｏ−Ｈ） １７００（Ｃ＝Ｏ） １６５０，１５４０（−ＣＯ−ＮＨＲ） １３５０（Ｂ−Ｏ）

【００７８】実施例１− 参考例１で得た共重合体９２．５ｍｇを、ジメチルホル
ムアミド２．５ｍｌ中に３−アミノアセチルアミノ−４
−ヘプタフルオロプロピルフェニルボロン酸１６０ｍｇ
（０．４４２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン６２μ
ｌ（０．４４２ｍｍｏｌ）を加えて溶解した溶液に加え
た以外は実施例１−と同様にしてフッ素化フェニルボ
ロン酸を導入した。得られた変性共重合体中のマレイン
酸残基に対するボロン酸基含有率は、原子吸光分析の結
果から、９５％であった。またＩＲの結果は次の通りで
ある。

【００７９】ＩＲ（ＫＢｒ、ｃｍ^-1）； ３５００〜２５００（−Ｏ−Ｈ） １７００（Ｃ＝Ｏ） １６５０，１５４０（−ＣＯ−ＮＨＲ） １３４０（ＣＦ₃） １２２０（ＣＦ₂）

【００８０】実施例１− 実施例１−における３−アミノアセチルアミノ−６−
ヘプタフルオロプロピルフェニルボロン酸を３−アミノ
アセチルアミノ−４，６−ビス（ヘプタフルオロプロピ
ル）フェニルボロン酸５８．３ｍｇ（０．１１０ｍｍｏ
ｌ）に代えた以外は同様にしてフッ素化フェニルボロン
酸を導入した。得られた変性共重合体中のマレイン酸残
基に対するボロン酸基含有率は、原子吸光分析の結果か
ら、２２．５％であり、仕込んだフェニルボロン酸の９
０％が反応した。またＩＲの結果は次の通りである。

【００８１】ＩＲ（ＫＢｒ、ｃｍ^-1）； ３５００〜２５００（−Ｏ−Ｈ） １７００（Ｃ＝Ｏ） １６５０，１５４０（−ＣＯ−ＮＨＲ） １３３０（ＣＦ₃） １２１０（ＣＦ₂）

【００８２】実施例１− 参考例７で得た共重合体の溶液の１／２０量に、ジメチ
ルホルムアミド０．２ｍｌ中に３−アミノアセチルアミ
ノ−６−ヘプタフルオロプロピルフェニルボロン酸３
６．２ｍｇ（０．１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン
１３．９μｌ（０．１ｍｍｏｌ）を加えて溶解した溶液
を加え、室温で４８時間反応させて共重合体を変性し
た。得られた反応物は、０．１Ｍ炭酸水素ナトリウム水
溶液０．３ｍｌを加え、恒温槽中（６０℃）で一時間反
応させ加水分解した。さらに、減圧濃縮して水０．６ｍ
ｌに溶解し、ゲルろ過（Ｇ−５０）した後、凍結乾燥し
た。得られたポリマーを水１０ｍｌに溶解してイオン交
換樹脂５ｍｌを加え、２０分後に水溶液を取り出して再
度凍結乾燥した。未反応のフェニルボロン酸が存在しな
いことは、１ｍｇ／ｍｌのポリマー水溶液を調製してＨ
ＰＬＣ測定（移動相；ＰＢＳ，流速；０．５ｍｌ／ｍｉ
ｎ，検出；ＵＶ λ＝２５４ｎｍ）することによって確
認した。また、遊離した［³Ｈ］Ｎ−エチルマレイミド
が存在しないことは、同様のポリマー水溶液をＨＰＬＣ
によって分取し、その放射活性を調べることにより確認
した。変性共重合体の中のマレイン酸残基に対するボロ
ン酸基含有率は、原子吸光分析の結果から、８０％であ
った。またＩＲの結果は次の通りである。

【００８３】ＩＲ（ＫＢｒ、ｃｍ^-1）； ３５００〜２５００（−Ｏ−Ｈ） １７００（Ｃ＝Ｏ） １６５０，１５４０（−ＣＯ−ＮＨＲ） １３４０（ＣＦ₃） １２２０（ＣＦ₂） ８８０，８３０（芳香環１，２，４置換体）

【００８４】実施例２− 実施例１−ないし１−で得た変性共重合体１ｍｇに
ジメチルホルムアミド１００μｌおよび水５０μｌを加
えて溶解し、これに蛍光試薬である９−アンスリルジア
ゾメタン（ＡＤＡＭ）の０．１％メタノール溶液１０μ
ｌを加え、室温にて１時間反応させた。得られたポリマ
ーは、ゲルろ過（Ｇ−５０）、限外ろ過（分画５０，０
００）によって精製した。次に、ＨＰＬＣ測定（移動
相；ＰＢＳ，流速；０．５ｍｌ／ｍｉｎ，検出；ＵＶ
λ＝２５４ｎｍ）により未反応のＡＤＡＭが存在しない
ことを確認した後、凍結乾燥した。

【００８５】得られた各変性マレイン酸共重合体の大腸
への接着性の評価を、Ｗｉｓｔｅｒラット（５週齢）の
大腸を取り出して反転し、両端を結紮して作成した約２
ｃｍのループ状にしたものを用いて行った。まず、得ら
れた変性マレイン酸共重合体をダルベッコ ＰＢＳ
（＋）溶液（ｐＨ７．４）に溶解して０．０１ｍｇ／ｍ
ｌの溶液を調製し、その蛍光強度を測定した。次に、Ｗ
ｉｓｔｅｒラットの大腸をループ状にしたものを、変性
マレイン酸共重合体を溶解したＰＢＳ溶液（１０ｍｌ、
ｐＨ７．４）に入れ、ＣＯ₂、Ｏ₂混合ガスを送りながら
１時間放置した。その後ループを取り出し、上澄みの蛍
光強度を測定した。予め、数種類の濃度の変性マレイン
酸共重合体溶液の蛍光強度を測定して検量線を作成して
おき、ループを入れる前と入れた後の溶液の蛍光強度か
ら濃度の減少量、すなわち変性マレイン酸共重合体の大
腸ループへの接着量を求めた。その結果を表１に示す。

【００８６】実施例２− 実施例１−得られた変性マレイン酸共重合体を用いて
大腸への接着性の評価を次のようにして行った。まず、
マウス（ｄｄＹ、オス、５週、絶食２４時間）をウレタ
ン麻酔下で開腹し、大腸の両端を結紮してループを作成
した。ループ内に変性マレイン酸共重合体のＰＢＳ（リ
ン酸緩衝液）溶液（０．２２５ｍｇ／ｄｌ、ｐＨ７．
４）を５０μｌ投与し、１時間後にループを開いてＰＢ
Ｓで軽くゆすいだ。そして、ループ内の放射活性を測定
することにより大腸への接着性を調べた。その結果を表
２に示す。

【００８７】比較例１− 参考例１で得られた共重合体の溶液に０．１Ｍ炭酸水素
ナトリウム水溶液６ｍｌを加え、恒温槽中（６０℃）で
一時間反応させ、透析２４時間およびイオン交換により
精製した後、凍結乾燥した。さらに、このポリマー１ｍ
ｇにジメチルホルムアミド１００μｌおよび水５０μｌ
を加えて溶解し、これに蛍光試薬である９−アンスリル
ジアゾメタン（ＡＤＡＭ）の０．１％メタノール溶液１
０μｌを加え、室温にて１時間反応させた。得られたポ
リマーは、ゲルろ過（Ｇ−５０）、限外ろ過（分画５
０，０００）によって精製した後、凍結乾燥した。得ら
れた共重合体の大腸への接着性の評価を、実施例２−
と同様にして行った。その結果を表１に示す。

【００８８】比較例１− 実施例１−における３−アミノ−４−ヘプタフルオロ
プロピルフェニルボロン酸を３−アミノフェニルボロン
酸１３６．９ｍｇ（１ｍｍｏｌ）に代えた以外は同様の
方法で変性マレイン酸共重合体を得た。得られた共重合
体の大腸への接着性の評価を、実施例２−と同様にし
て行った。その結果を表１に示す。

【００８９】比較例１− 参考例１で得られた共重合体の溶液の残りの１／２０量
に０．１Ｍ炭酸水素ナトリウム水溶液０．３ｍｌを加
え、恒温槽中（６０℃）で一時間反応させた。得られた
共重合体の大腸への接着性の評価を、実施例２−と同
様にして行った。その結果を表２に示す。

【００９０】

【表１】

【００９１】

【表２】

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 片岡 一則 千葉県柏市大室1083−４ (72)発明者 小山 義之 神奈川県川崎市宮前区鷺沼１−18−11− 403 (72)発明者 石原 章次 千葉県船橋市西船３−７−25

Claims (4)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 一般式〔１〕 【化１】 ｛式中、Ｒ¹は 【化２】 〔ただし、ａは１または２、Ｒ_fは−Ｆ、−Ｃ_bＦ_2bＸ
   （ただし、ＸはＦ、ＨまたはＣｌ、ｂは１〜１０の整
   数）、または−ＣＦ(ＣＦ₃)[ＯＣＦ₂ＣＦ(ＣＦ₃)]_cＯＣ
   ₃Ｆ₇（ただし、ｃは０または１〜８の整数）を示す。Ｒ
   ³はＨまたは炭素数１〜１０の炭化水素基、ｎは０〜６
   の整数を示す。〕、 Ｒ²はＲ¹またはＯＨである。｝で示される構造単位と、 一般式〔２〕 【化３】 （式中、Ｍは 【化４】 から選ばれる１種以上の単位である。）で示される構造
   単位とを含み、 一般式〔１〕の単位：一般式〔２〕の単位のモル比が
   １：（０．０１〜１００）、分子量が１，０００〜１，
   ０００，０００のランダム共重合体からなる変性マレイ
   ン酸共重合体。
2. 【請求項２】 一般式〔１〕 【化５】 ｛式中、Ｒ¹は 【化６】 〔ただし、ａは１または２、Ｒ_fは−Ｆ、−Ｃ_bＦ_2bＸ
   （ただし、ＸはＦ、ＨまたはＣｌ、ｂは１〜１０の整
   数）、または−ＣＦ(ＣＦ₃)[ＯＣＦ₂ＣＦ(ＣＦ₃)]_cＯＣ
   ₃Ｆ₇（ただし、ｃは０または１〜８の整数）を示す。Ｒ
   ³はＨまたは炭素数１〜１０の炭化水素基、ｎは０〜６
   の整数を示す。〕、 Ｒ²はＲ¹またはＯＨである。｝で示される構造単位と、 一般式〔２〕 【化７】 （式中、Ｍは 【化８】 から選ばれる１種以上の単位である。）で示される構造
   単位と、 一般式〔３〕 【化９】 ｛式中、Ｌは 【化１０】 〔式中、ＹはＯＲ⁴またはＮＲ⁵Ｒ⁶（ただし、Ｒ⁴、
   Ｒ⁵、Ｒ⁶はＨまたは１価の有機基）である。〕であ
   る。｝で示される構造単位とを含み、 一般式〔１〕の単位：一般式〔２〕の単位のモル比が
   １：（０．０１〜１００）、（一般式〔１〕の単位＋一
   般式〔２〕の単位）：一般式〔３〕の単位のモル比が
   １：（０．０１〜１００）、分子量が１，０００〜１，
   ０００，０００のランダム共重合体からなる変性マレイ
   ン酸共重合体。
3. 【請求項３】 請求項１または２記載の変性マレイン酸
   共重合体からなる薬物運搬体。
4. 【請求項４】 請求項１または２記載の変性マレイン酸
   共重合体と薬物の複合体からなる消化管指向性薬剤。