JP2004523496A - Abca−1上昇性化合物 - Google Patents
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Abstract
Description
【0001】
本願は、2000年12月7日出願の米国仮出願第60/251916号及び2001年8月17日出願の第60/313274号に対する優先権を主張する。
【0002】
(発明の分野)
本発明は、哺乳動物における細胞のABCA−1産生を増加させるのに有用な化合物、及び冠状動脈疾患の治療におけるそのような化合物の使用方法に関する。また、本発明は、そのような化合物の調製方法及びそれらを含有する医薬組成物にも関する。
【0003】
(発明の背景)
コレステロールは高等生物の成長及び生存能力に必須である。それは真核生物(eukaryotic)の膜の流動性を調製する脂質であり、かつプロゲステロン、テストステロンのようなステロイドホルモンの前駆体である。コレステロールは食事から得ることができ、または肝臓及び腸において内部的に合成することができる。コレステロールはリポタンパク質によって体液中を特定の標的まで輸送され、これらは比重の増加によって分類される。例えば、低比重リポタンパク質コレステロール(LDL)は肝臓への、及び肝臓からの、並びに末梢組織細胞へのコレステロールの輸送の責を負い、そこでLDL受容体がLDLに結合して細胞内への侵入に介在する。
【0004】
コレステロールは哺乳動物における多くの生物学的プロセスに必須であるが、高血清濃度のLDLコレステロールは望ましいものではなく、身体全体にわたって動脈におけるアテローム硬化プラークの形成に寄与することが知られており、それは、例えば、冠状動脈疾患の発症につながり得る。反対に、高レベルの高比重リポタンパク質コレステロール(HDL−C)は、ヒト臨床データ及び動物モデル系に基づいて、冠状動脈疾患の発症を防御することが見出されている。
【0005】
一般に、過剰のコレステロールは、高比重リポタンパク質(HDLs)が関与する経路によって身体から除去される。コレステロールは、2つのプロセスのうちの一方によって−成熟HDLへの受動的移送またはアポリポタンパク質A−1への能動的移送のいずれかによって、細胞から「流出」する。後者のプロセスにはATP結合カセットトランスポーター1(ABC−1、または、その代わりに、ABCA−1として参照される)として知られるタンパク質が介在する。後者のプロセスにおいては、脂質の少ないHDL前駆体がリン脂質及びコレステロールを捕捉し、それが成熟(mature)HLD粒子の血漿濃度の増加につながる。HDLコレステロールは、最終的に「逆コレステロール移送」として知られるプロセスで肝臓に移送され、そこで再利用されるか、または胆汁として排泄される。
【0006】
動脈においてアテローム硬化プラークが形成される危険性を低下させることを目的とする治療方法の1つは血漿脂質濃度の低下に関連する。そのような方法には、食事の変更及び/または、コレステロールの細胞内合成を阻害するか、もしくはLDL受容体を介する取込みを阻害することにより血漿LDL濃度を低下させる薬物、例えば、フィブリン酸の誘導体(例えば、クロフィブレート、ゲムフィブロジル、及びフェノフィブレート)、ニコチン酸、並びにHMG−CoAレダクターゼ阻害剤、例えば、メビノリン、メバスタチン、プラバスタチン、シムバスタチン、フルバスタチン、及びロバスタチンを用いる治療が含まれる。加えて、胆汁酸結合樹脂、例えば、コレスチリン、コレスチポール及びプロブコールが、取込みを減少させ、かつ肝臓におけるLDL−コレステロールの異化を増大させることにより、LDL−コレステロールの濃度を低下させる。
【0007】
特にはHDL経路を介する動脈壁からのコレステロールの除去が不完全な個体において、動脈におけるアテローム硬化プラーク形成の危険性の低減を目的とする代替治療を提供することが望ましい。HDL濃度が一般にABCA−1の発現に関連すると仮定すると、HDL濃度を増加させる方法の1つはABCA−1の発現を増加させることである。したがって、哺乳動物におけるABCA−1の発現の強力な刺激剤であり、したがってコレステロールの流出を増加させ、かつ血中のHDLコレステロール濃度を高める化合物を提供することが望ましい。これは、低HDL濃度によって特徴づけられる様々な疾患状態、特には、冠状動脈疾患の治療に有用である。
【0008】
LDLコレステロール濃度を低下させる薬物とHDLコレステロールを増加させる薬物との組合せが有益であることも示されている;例えば、Arterioscler., Thromn., Vasc. Biol. (2001), 21(8), 1320-1326, by Marian C. Cheung ら.を参照のこと。したがって、ABCA−1の発現を刺激する化合物とLDLコレステロール濃度を低下させる化合物との組合せを提供することも望ましい。
【0009】
マクロファージにおけるABCA−1産生の増加が、血漿HDLコレステロールを大幅に増加させることなく、冠状動脈におけるコレステロール沈着を局部的に減少させることも示されている。この場合、ABCA−1発現の増加は、HDLコレステロールの増加がない状態であっても有益である。
【0010】
(発明の要約)
したがって、哺乳動物においてABCA−1遺伝子の細胞発現を増加させる化合物を提供することが本発明の目的である。したがって、第1の態様において、本発明はABCA−1の発現の増加に有用な式Iの化合物に関し:
R1−X−Y−Z−NR2R3 式I
ここで:
R1は、任意に置換されているアルキル、任意に置換されているアルケニル、任意に置換されているアルキニル、任意に置換されているシクロアルキル、任意に置換されているヘテロシクリル、任意に置換されているアリール、任意に置換されているアラルキル、任意に置換されているヘテロアリール、または任意に置換されているヘテロアラルキルであり;
R2及びR3は、独立に、水素、任意に置換されているアルキル、任意に置換されているアルケニル、任意に置換されているアルキニル、任意に置換されているシクロアルキル、任意に置換されているヘテロシクリル、任意に置換されているアリール、または任意に置換されているヘテロアリールであり;あるいは
R2及びR3は、それらが結合する窒素原子と一緒のとき、複素環部分を形成し;
Xは、酸素、イオウ、または−NR4−であり;
Yは、任意に置換されているアルキレンまたは共有結合であり;
ここで、R4は水素、任意に置換されているアルキル、任意に置換されているシクロアルキル、−S(O)2R5、−C(O)R5、または−C(O)NHR5であって、R5は任意に置換されている低級アルキル、任意に置換されているシクロアルキル、任意に置換されているヘテロシクリル、任意に置換されているアリール、または任意に置換されているヘテロアリールであり;及び
Zは、−C(O)−Z1−、−C(S)−Z1−、または−SO2−Z1−であり;
ここで、Z1は低級アルキレンまたは共有結合であり、ただし、R1、R2、またはR3がアルケニルまたはアルキニルであるとき、アルケニルの二重結合またはアルキニルの三重結合は窒素への結合から離れた少なくとも2つの炭素原子に位置する。
【0011】
第2の態様において、本発明は、HDLコレステロールの血清濃度を上昇させる化合物で有用に治療することができる、哺乳動物における疾患または状態の治療における式Iの化合物の使用方法であって、それらを必要とする哺乳動物に治療上有効な用量の式Iの化合物を投与することを含む方法に関する。そのような疾患には、それらに限定されるものではないが、動脈の疾患、特には、冠状動脈疾患が含まれる。
【0012】
第3の態様において、本発明は、細胞からのコレステロール流出を促進する化合物で有用に治療することができる、哺乳動物における疾患または状態の治療における式Iの化合物の使用方法であって、それらを必要とする哺乳動物に治療上有効な用量の式Iの化合物を投与することを含む方法に関する。そのような疾患には、これらに限定されるものではないが、動脈の疾患、特には、冠状動脈疾患が含まれる。
【0013】
第4の態様において、本発明は、HDLコレステロールの血清濃度を上昇させる化合物で有用に治療することができる、哺乳動物における低HDLコレステロールを特徴とする疾患または状態の治療における式Iの化合物の使用方法であって、それらを必要とする哺乳動物に治療上有効な用量の式Iの化合物を投与することを含む方法に関する。そのような疾患には、これらに限定されるものではないが、動脈の疾患、特には、冠状動脈疾患と糖尿病が含まれる。
【0014】
第5の態様において、本発明は、HDLコレステロールの血清濃度を上昇させる化合物及びLDLコレステロールを減少させる化合物の組合せで有用に治療することができる、哺乳動物における冠状動脈疾患に関連する状態の治療における式Iの化合物の使用方法であって、それらを必要とする哺乳動物に治療上有効な用量の式Iの化合物及びLDLコレステロールを減少させる化合物を投与することを含む方法に関する。
【0015】
本発明の第6の態様は、治療上有効な量の式Iの化合物及び少なくとも1種類の医薬適合性の賦形剤を含有する医薬処方に関する。
【0016】
本発明の第7の態様は、式Iの化合物の調製方法に関する。
【0017】
定義及び一般パラメータ
「アルキル」という用語は、1から20個の炭素原子を有するモノラジカル分岐または非分岐飽和炭化水素鎖を指す。この用語は、メチル、エチル、n−プロピル、イソ−プロピル、n−ブチル、イソ−ブチル、t−ブチル、n−ヘキシル.n−デシル、テトラデシルのような基によって例示される。
【0018】
「置換されているアルキル」という用語は以下のものを指す:
1)アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ケト、チオカルボニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、ヘテロシクリルチオ、チオール、アルキルチオ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、アミノスルホニル、アミノカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクロオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、−SO−アルキル、−SO−アリール、−SO−ヘテロアリール、−SO2−アルキル、SO2−アリール及び−SO2−ヘテロアリールからなる群より選択される1から5個の置換基、好ましくは1から3個の置換基を有する、上に定義されるアルキル基。定義によって他に制限されない限り、全ての置換基は、任意に、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、CF3、アミノ、置換されているアミノ、シアノ、または−S(O)nR(ここで、Rはアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、かつnは0、1または2である)でさらに置換されていてもよい;あるいは
2)酸素、イオウ及び−NRa−(ここで、Raは水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクリルから選択される)から独立に選択される1−5個の原子または基が割り込んでいる、上に定義されるアルキル基。全ての置換基は、任意に、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、CF3、アミノ、置換されているアミノ、シアノ、または−S(O)nR(ここで、Rはアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、かつnは0、1または2である)でさらに置換されていてもよい;あるいは
3)上に定義される1から5個の置換基を有し、かつ上に定義される1−5個の原子または基も割り込んでいる、上に定義されるアルキル基。
【0019】
「低級アルキル」という用語は、1から6個の炭素原子を有するモノラジカル分岐または非分岐飽和炭化水素鎖を指す。この用語は、メチル、エチル、n−プロピル、イソ−プロピル、n−ブチル、イソ−ブチル、t−ブチル、n−ヘキシル等によって例示される。
【0020】
「置換されている低級アルキル」という用語は、1から5個の、置換されているアルキル基について定義される置換基、好ましくは1から3個の置換基を有する、上に定義される低級アルキル、または置換されているアルキルについて定義される1−5個の原子が割り込んでいる、上に定義される低級アルキル基、または上に定義される1から5個の置換基を有し、かつ上に定義される1−5個の原子も割り込んでいる、上に定義される低級アルキル基を指す。
【0021】
「アルキレン」という用語は、1から20個の炭素原子、好ましくは1−10個の炭素原子、より好ましくは1−6個の炭素原子を有する分岐または非分岐飽和炭化水素鎖のジラジカルを指す。この用語は、メチレン(−CH2−)、エチレン(−CH2CH2−)、プロピレン異性体(例えば、−CH2CH2CH2−及び−CH(CH3)CH2−)のような基によって例示される。
【0022】
「低級アルキレン」という用語は、好ましくは1から6個の炭素原子を有する、分岐または非分岐飽和炭化水素鎖のジラジカルを指す。
【0023】
「置換されているアルキレン」という用語は、以下のものを指す:
(1)アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ケト、チオカルボニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、ヘテロシクリルチオ、チオール、アルキルチオ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、アミノスルホニル、アミノカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクロオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、−SO−アルキル、−SO−アリール、−SO−ヘテロアリール、−SO2−アルキル、SO2−アリール及び−SO2−ヘテロアリールからなる群より選択される1から5個の置換基を有する、上に定義されるアルキレン基。定義によって他に制限されない限り、全ての置換基は、任意に、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、CF3、アミノ、置換されているアミノ、シアノ、または−S(O)nR(ここで、Rはアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、かつnは0、1または2である)でさらに置換されていてもよい;あるいは
(2)酸素、イオウ、及びNRa−(ここで、Raは水素、任意に置換されているアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクリルから選択される)から独立に選択される1−5個の原子もしくは基、またはカルボニル、カルボキシエステル、カルボキシアミド及びスルホニルから選択される基が割り込んでいる、上に定義されるアルキレン基;あるいは
(3)上に定義される1から5個の置換基を有し、かつ上に定義される1−20個の原子も割り込む、上に定義されるアルキレン基。置換されているアルキレンの例は、クロロメチレン(−CH(Cl)−)、アミノエチレン(−CH(NH2)CH2−)、メチルアミノエチレン(−CH(NHMe)CH2−)、2−カルボキシプロピレン異性体(−CH2CH(CO2H)CH2−)、エトキシエチル(−CH2CH2O−CH2CH2−)、エチルメチルアミノエチル(−CH2CH2N(CH3)CH2CH2−)、1−エトキシ−2−(2−エトキシ−エトキシ)エタン(−CH2CH2O−CH2CH2−OCH2CH2−OCH2CH2−)等である。
【0024】
「アラルキル」という用語は、アルキレン基に共有結合しているアリール基を指し、ここでアリール及びアルキレンはここで定義される。「任意に置換されているアラルキル」は、任意に置換されているアルキレン基に共有結合する任意に置換されているアリール基を指す。そのようなアラルキル基は、ベンジル、フェニルエチル、3−(4−メトキシフェニル)プロピル等によって例示される。
【0025】
「アルコキシ」という用語は基R−O−(ここで、Rは任意に置換されているアルキルもしくは任意に置換されているシクロアルキルであるか、またはRは基−Y−Zであり、ここで、Yは任意に置換されているアルキレンであり、かつZは任意に置換されているアルケニル、任意に置換されているアルキニルである);または任意に置換されているシクロアルケニルであり、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル及びシクロアルケニルはここで定義されるとおりである。好ましいアルコキシ基は任意に置換されているアルキル−O−であり、例として、メトキシ、エトキシ、n−プロポキシ、イソ−プロポキシ、n−ブトキシ、tert−ブトキシ、sec−ブトキシ、n−ペントキシ、n−ヘキソシキ、1,2−ジメチルブトキシ、トリフルオロメトキシ等が含まれる。
【0026】
「アルキルチオ」という用語は基R−S−を指し、ここで、Rはアルコキシについて定義される通りである。
【0027】
「アルケニル」という用語は、好ましくは2から20この炭素原子、より好ましくは2から10個の炭素原子、さらに好ましくは2から6個の炭素原子を有し、かつ1−6、好ましくは1の二重結合(ビニル)を有する、分岐または非分岐飽和炭化水素基のモノラジカルを指す。好ましいアルケニル基には、エテニルもしくはビニル(−CH=CH2)、1−プロピレンもしくはアリル(−CH2CH=CH2)、イソプロピレン(−C(CH3)=CH2)、ビシクロ[2.2.1]ヘプテン等が含まれる。アルケニルが窒素に結合する場合、二重結合は窒素に対してアルファではあり得ない。
【0028】
「低級アルケニル」という用語は、2から6個の炭素原子を有する、上に定義されるアルケニルを指す。
【0029】
「置換されているアルケニル」という用語は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ケト、チオカルボニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、ヘテロシクリルチオ、チオール、アルキルチオ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、アミノスルホニル、アミノカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクロオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、−SO−アルキル、−SO−アリール,−SO−ヘテロアリール、−SO2−アルキル、SO2−アリール及び−SO2−ヘテロアリールからなる群より選択される1から5個の置換基、好ましくは1から3個の置換基を有する、上で定義されるアルケニル基を指す。全ての置換基は、任意に、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、CF3、アミノ、置換されているアミノ、シアノ、または−S(O)nR(ここで、Rはアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、nは0、1または2である)でさらに置換されていてもよい。
【0030】
「アルキニル」という用語は、好ましくは2から20個の炭素原子、より好ましくは2から10個の炭素原子、さらにより好ましくは2から6個の炭素原子を有し、かつ少なくとも1つの、好ましくは1−6部位のアセチレン(三重結合)不飽和を有する、不飽和炭化水素のモノラジカルを指す。好ましいアルキニル基にはエチニル、(−C≡CH)、プロパルギル(すなわち、プロプ−1−イン−3−イル、−CH2C≡CH)等が含まれる。アルキニルが窒素原子に結合する場合、三重結合はその窒素に対してアルファではあり得ない。
【0031】
「置換されているアルキニル」という用語は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ケト、チオカルボニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、ヘテロシクリルチオ、チオール、アルキルチオ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、アミノスルホニル、アミノカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクロオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、−SO−アルキル、−SO−アリール,−SO−ヘテロアリール、−SO2−アルキル、SO2−アリール及び−SO2−ヘテロアリールからなる群より選択される1から5個の置換基、好ましくは1から3個の置換基を有する、上で定義されるアルキニル基を指す。全ての置換基は、任意に、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、CF3、アミノ、置換されているアミノ、シアノ、または−S(O)nR(ここで、Rはアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、かつnは0、1または2である)でさらに置換されていてもよい。
【0032】
「アミノカルボニル」という用語は基−C(O)NRRを指し、ここで、各々のRは、独立に、水素、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルであるか、または両R基が接合して複素環基(例えば、モルホリノ)を形成する。全ての置換基は、任意に、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、CF3、アミノ、置換されているアミノ、シアノ、または−S(O)nR(ここで、Rはアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、かつnは0、1または2である)でさらに置換されていてもよい。
【0033】
「アシルアミノ」という用語は基−NRC(O)Rを指し、ここで、各々のRは、独立に、水素、アルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルである。全ての置換基は、任意に、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、CF3、アミノ、置換されているアミノ、シアノ、または−S(O)nR(ここで、Rはアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、かつnは0、1または2である)でさらに置換されていてもよい。
【0034】
「アシルオキシ」という用語は、基−O(O)C−アルキル、−O(O)C−シクロアルキル、−O(O)C−アリール、−O(O)C−ヘテロアリール、及び−O(O)C−ヘテロシクリルを指す。全ての置換基は、任意に、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、CF3、アミノ、置換されているアミノ、シアノ、または−S(O)nR(ここで、Rはアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、かつnは0、1または2である)でさらに置換されていてもよい。
【0035】
「アリール」という用語は、単一の環(例えば、フェニル)もしくは複数の環(例えば、ビフェニル)、または複数の縮合(融合)環(例えば、ナフチルまたはアントリル)を有する、6から20個の炭素原子を含む芳香族炭素環式の基を指す。好ましいアリールは、フェニル、ナフチル等である。
【0036】
アリール置換基の定義によって他に制限されない限り、そのようなアリール基は、任意に、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ケト、チオカルボニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、ヘテロシクリルチオ、チオール、アルキルチオ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、アミノスルホニル、アミノカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクロオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、−SO−アルキル、−SO−アリール,−SO−ヘテロアリール、−SO2−アルキル、SO2−アリール及び−SO2−ヘテロアリールからなる群より選択される1から5個の置換基、好ましくは1から3個の置換基で置換されていてもよい。全ての置換基は、任意に、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、CF3、アミノ、置換されているアミノ、シアノ、または−S(O)nR(ここで、Rはアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、かつnは0、1または2である)でさらに置換されていてもよい。
【0037】
「アリールオキシ」という用語は基アリール−O−(ここで、アリール基は上で定義される通りである)を指し、これには、これもまた上で定義される任意に置換されているアリール基が含まれる。
【0038】
「アリールチオ」という用語は、基R−S−(ここで、Rはアリールについて定義される通りである)を指す。
【0039】
「アミノ」という用語は、基−NH2を指す。
【0040】
「置換されているアミノ」という用語は、Rの両者が水素ではないという条件で基−NRR(ここで、各々のRは水素、アルキル、シクロアルキル、カルボキシアルキル(例えば、ベンジルオキシカルボニル)、アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクリルからなる群より独立に選択される)、または基−Y−Z(ここで、Yは任意に置換されているアルキレンであり、かつZはアルケニル、シクロアルケニル、またはアルキニルである)を指す。全ての置換基は、任意に、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、CF3、アミノ、置換されているアミノ、シアノ、または−S(O)nR(ここで、Rはアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、かつnは0、1または2である)でさらに置換されていてもよい。
【0041】
「カルボキシアルキル」という用語は、基−C(O)O−アルキル、−C(O)O−シクロアルキル(ここで、アルキル及びシクロアルキルはここで定義される通りである)を指し、かつ、任意に、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、ハロゲン、CF3、アミノ、置換されているアミノ、シアノ、または−S(O)nR(ここで、Rはアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、かつnは0、1または2である)でさらに置換されていてもよい。
【0042】
「シクロアルキル」という用語は、単一の環状環または複数の縮合環を有する、3から20個の炭素原子を含む環状アルキル基を指す。このようなシクロアルキル基には、例として、単環構造、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロオクチル等、または多環構造、例えば、アダマンタニル、ノルアダマンチル、ビシクロ[2.2.1]ヘプタン、1,3,3−トリメチルビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル、(2,3,3−トリメチルビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル)、またはアリール基が融合する環状アルキル基、例えば、インダン等が含まれる。
【0043】
「置換されているシクロアルキル」という用語は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ケト、チオカルボニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、ヘテロシクリルチオ、チオール、アルキルチオ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、アミノスルホニル、アミノカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクロオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、−SO−アルキル、−SO−アリール、−SO−ヘテロアリール、−SO2−アルキル、SO2−アリール及び−SO2−ヘテロアリールからなる群より選択される1から5個の置換基、好ましくは1から3個の置換基を有するシクロアルキル基を指す。全ての置換基は、任意に、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、CF3、アミノ、置換されているアミノ、シアノ、または−S(O)nR(ここで、Rはアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、かつnは0、1または2である)でさらに置換されていてもよい。
【0044】
「ハロゲン」または「ハロ」という用語は、フルオロ、ブロモ、クロロ、及びヨードを指す。
【0045】
「アシル」という用語は基−C(O)Rを表し、ここで、Rは水素、任意に置換されているアルキル、任意に置換されているシクロアルキル、任意に置換されているヘテロシクリル、任意に置換されているアリール、及び任意に置換されているヘテロアリールである。
【0046】
「ヘテロアリール」という用語は、1から15個の炭素原子並びに酸素、窒素及びイオウから選択される1から4個のヘテロ原子を少なくとも1つの環内に含む芳香族基(すなわち、不飽和)を指す。
【0047】
ヘテロアリール置換基の定義によって他に制限されない限り、そのようなヘテロアリール基は、任意に、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ケト、チオカルボニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、ヘテロシクリルチオ、チオール、アルキルチオ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、アミノスルホニル、アミノカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクロオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、−SO−アルキル、−SO−アリール、−SO−ヘテロアリール、−SO2−アルキル、SO2−アリール及び−SO2−ヘテロアリールからなる群より選択される1から5個の置換基、好ましくは1から3個の置換基で置換されていてもよい。全ての置換基は、任意に、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、CF3、アミノ、置換されているアミノ、シアノ、または−S(O)nR(ここで、Rはアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、かつnは0、1または2である)でさらに置換されていてもよい。そのようなヘテロアリール基は、単一の環(例えば、ピリジルもしくはフリル)または複数の縮合環(例えば、インドリジニル、ベンゾチアゾリル、またはベンゾチエニル)を有することができる。ヘテロアリールの例には、これらに限定されるものではないが、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、インドリジン、イソインドール、インドール、インダゾール、プリン、キノリジン、イソキノリン、キノリン、フタラジン、ナフチルピリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、プテリジン、カルバゾール、カルボリン、フェナントリジン、アクリジン、フェナントロリン、イソチアゾール、フェナジン、イソキサゾール、フェノキサジン、フェノチアジン、イミダゾリジン、イミダゾリン等に加えて、N−アルコキシ−窒素含有ヘテロアリール化合物が含まれる。
【0048】
「ヘテロアラルキル」という用語はアルキレン基に共有結合するヘテロアリール基を指し、ここで、ヘテロアリール及びアルキレンはここで定義される。「任意に置換されているヘテロアラルキル」という用語は、任意に置換されているアルキレン基に共有結合する任意に置換されているヘテロアリール基を指す。そのようなヘテロアラルキル基は、3−ピリジルメチル、キノリン−8−イルエチル、4−メトキシチアゾール−2−イルプロピル等によって例示される。
【0049】
「ヘテロアリールオキシ」という用語は、基ヘテロアリール−O−を指す。
【0050】
「ヘテロシクリル」という用語は、1から40個の炭素原子並びに窒素、イオウ、リン、及び/または酸素から選択される1から10個のヘテロ原子、好ましくは1から4個のヘテロ原子を環内に有する、単一の環または複数の縮合環を有する飽和または部分的に不飽和のモノラジカルを指す。
【0051】
複素環置換基の定義によって他に制限されない限り、そのような複素環基は、任意に、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ケト、チオカルボニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、ヘテロシクリルチオ、チオール、アルキルチオ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、アミノスルホニル、アミノカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクロオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、−SO−アルキル、−SO−アリール,−SO−ヘテロアリール、−SO2−アルキル、SO2−アリール及び−SO2−ヘテロアリールからなる群より選択される1から5個、好ましくは1から3個の置換基で置換されていてもよい。全ての置換基は、任意に、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、CF3、アミノ、置換されているアミノ、シアノ、または−S(O)nR(ここで、Rはアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、かつnは0、1または2である)でさらに置換されていてもよい。複素環基は単一の環または複数の縮合環を有することができる。好ましい複素環には、テトラヒドロフラニル、モルホリノ、ピペリジニル等が含まれる。
【0052】
「チオール」という用語は、基−SHを指す。
【0053】
「置換されているアルキルチオ」という用語は、基−S−置換されているアルキルを指す。
【0054】
「ヘテロアリールチオ」という用語は基−S−ヘテロアリールを指し、ここで、ヘテロアリール基は、これも上で定義される任意に置換されているヘテロアリールを含んで、上で定義される通りである。
【0055】
「スルホキシド」という用語は基−S(O)Rを指し、ここで、Rはアルキル、アリール、またはヘテロアリールである。「置換されているスルホキシド」は基−S(O)Rを指し、ここで、Rはここで定義される置換されているアルキル、置換されているアリール、または置換されているヘテロアリールである。
【0056】
「スルホン」という用語は基−S(O)2Rを指し、ここで、Rはアルキル、アリール、またはヘテロアリールである。「置換されているスルホン」は基−S(O)2Rを指し、ここで、Rはここで定義される置換されているアルキル、置換されているアリール、または置換されているヘテロアリールである。
【0057】
「ケト」という用語は基−C(O)−を指す。「チオカルボニル」という用語は基−C(S)−を指す。「カルボキシ」という用語は基−C(O)−OHを指す。
【0058】
「任意の」または「任意に」は、続いて記載される現象または状況が生じても生じなくてもよく、かつその記載がその現象または状況が生じる場合及びそれが生じない場合を含むことを意味する。
【0059】
「式Iの化合物」という用語は、開示される本発明の化合物、そのような化合物の医薬適合性の塩、医薬適合性のエステル、及びプロドラッグを包含することが意図される。したがって、本発明の化合物は1以上の不斉中心を有することができ、ラセミ混合物または個々の鏡像体もしくはジアステレオ異性体として生成することができる。所定の式Iの化合物に存在する立体異性体の数は存在する不斉中心の数に依存する(nが不斉中心の数であるとき、2n個の可能な立体異性体が存在する)。個々の立体異性体は、合成の適切な段階で中間体のラセミまたは非ラセミ混合物を分割することによって、または通常の手段で式Iの化合物を分割することによって得ることができる。加えて立体異性体のラセミ及び非ラセミ混合物と同様に、個々の立体異性体(個々の鏡像異性体及びジアステレオ異性体を含む)は本発明の範囲内に包含され、それらの全ては、他に具体的に指示されない限り、本明細書の構造によって示されることが意図される。
【0060】
「異性体」は同じ分子式を有する異なる化合物である。
【0061】
「立体異性体」は、原子が空間に配置される点でのみ異なる異性体である。
【0062】
「鏡像異性体」は、互いの重なり得ない鏡像である立体異性体の対である。鏡像体の対の1:1混合物は「ラセミ」混合物である。「(±)」という用語は、適切であれば、ラセミ混合物を指示するのに用いられる。
【0063】
「ジアステレオ異性体」は、少なくとも2つの不斉中心を有するが、互いの鏡像ではない立体異性体である。
【0064】
絶対立体化学はCahn-Ingold-Prelog R-S系に従って特定される。化合物が純粋な鏡像体である場合、各々のキラル炭素での立体化学はRまたはSのいずれかによって特定される。絶対配置が不明である分割された化合物は、それらがナトリウムD線の波長の偏光面を回転させる方向(右旋性または左旋性)に依存して(+)または(−)に指定される。
【0065】
「治療上有効な量」という用語は、以下で定義される治療を、そのような治療を必要とする哺乳動物に投与したときに達成するのに十分である、式Iの化合物の量を指す。治療上有効な量は、被検体及び治療する疾患状態、被検体の体重及び年齢、疾患状態の重篤度、投与様式等に依存して変化し、当該技術分野における通常の技術を有するものが容易に決定することができる。
【0066】
「冠状動脈疾患」という用語は、冠状動脈の「硬化」(アテローム性動脈硬化症)が存在する慢性疾患を意味する。
【0067】
「アテローム性動脈硬化症」という用語は、大及び中サイズの動脈の脈管内膜及び中膜内にコレステロール、リポイド物質、及びリポファージを含有する黄色がかったプラークの沈着が形成される動脈硬化の形態を指す。
【0068】
「治療」または「治療する」という用語は哺乳動物における疾患のあらゆる治療を意味し、これには以下のものが含まれる:
(i)疾患の予防、すなわち、疾患の臨床症状を発症させない;
(ii)疾患の阻止、すなわち、臨床症状の発症の停止;及び/または
(iii)疾患の緩和、すなわち、臨床症状の緩解。
【0069】
多くの場合、本発明の化合物は、アミノ及び/またはカルボニル基またはそれらに類似する基の存在によって酸及び/または塩基塩を形成することが可能である。「医薬適合性の塩」という用語は、式Iの化合物の生物学的有効性及び特性を保持し、かつ生物学的に、または他の点で望ましからざるものではない塩を指す。医薬適合性の塩基付加塩は無機及び有機塩基から調製することができる。無機塩基から誘導される塩には、例のみとして、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム及びマグネシウム塩が含まれる。有機塩基から誘導される塩には、これらに限定されるものではないが、一級、二級及び三級アミンの塩、例えば、アルキルアミン、ジアルキルアミン、トリアルキルアミン、置換されているアルキルアミン、ジ(置換されているアルキル)アミン、トリ(置換されているアルキル)アミン、アルケニルアミン、ジアルケニルアミン、トリアルケニルアミン、置換されているアルケニルアミン、ジ(置換されているアルケニル)アミン、トリ(置換されているアルケニル)アミン、シクロアルキルアミン、ジ(シクロアルキル)アミン、トリ(シクロアルキル)アミン、置換されているシクロアルキルアミン、二置換されているシクロアルキルアミン、三置換されているシクロアルキルアミン、シクロアルケニルアミン、ジ(シクロアルケニル)アミン、トリ(シクロアルケニル)アミン、置換されているシクロアルケニルアミン、二置換されているシクロアルケニルアミン、三置換されているシクロアルケニルアミン、アリールアミン、ジアリールアミン、トリアリールアミン、ヘテロアリールアミン、ジヘテロアリールアミン、トリヘテロアリールアミン、複素環アミン、二複素環アミン、三複素環アミン、混合ジ−及びトリ−アミン(ここで、アミンの置換基の少なくとも2つは異なり、かつアルキル、置換されているアルキル、アルケニル、置換されているアルケニル、シクロアルキル、置換されているシクロアルキル、シクロアルケニル、置換されているシクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、複素環等からなる群より選択される)が含まれる。また、2個または3個の置換基がアミノ基を有する窒素と一緒になって複素環またはヘテロアリール基を形成するアミンも含まれる。
適切なアミンの具体的な例には、例のみとして、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリ(イソ−プロピル)アミン、トリ(n−プロピル)アミン、エタノールアミン、2−ジメチルアミノエタノール、トロメタミン、リジン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、ヒドラバミン、コリン、ベタイン、エチレンジアミン、グルコサミン、N−アルキルグルカミン、テオブロミン、プリン、ピペラジン、ピペリジン、モルホリン、N−エチルピペリジン等が含まれる。
【0070】
医薬適合性の酸付加塩は無機及び有機酸から調製することができる。無機酸から誘導される塩には、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等が含まれる。有機酸から誘導される塩には、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、リンゴ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸、サリチル酸等が含まれる。
【0071】
ここで用いられる場合、「医薬適合性の担体」にはあらゆる全ての溶媒、分散媒体、コーティング、抗菌及び抗真菌剤、等張及び吸収遅延剤等が含まれる。そのような媒体及び薬剤の薬学的に活性な物質の使用は当該技術分野において公知である。あらゆる通常の媒体または薬剤が活性成分と不適合である範囲を除いて、治療用組成物におけるその使用が考慮される。補足活性成分を組成物に組み込むこともできる。
【0072】
命名法
本発明の化合物の命名を、R1が1,3,3−トリメチルビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イルであり、R2がシクロヘキシルであり、R3がフェニルであり、XがNR4であって、R4が水素であり、Yがメチレンであり、かつZが−C(O)−である代表的な式Iの化合物
【化1】
で説明すると、これは以下のように命名される:2−(1,3,3−トリメチルビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イルアミノ)N−シクロヘキシル−N−フェニルアセトアミド。
【0073】
合成反応パラメータ
「溶媒」、「不活性有機溶媒」または「不活性溶媒」という用語は、それと併せて説明されている反応の条件下で不活性の溶媒を意味する[例えば、ベンゼン、トルエン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン(「THF」)、ジメチルホルムアミド(「DMF」)、クロロホルム、塩化メチレン(またはジクロロメタン、DCM)、ジエチルエーテル、メタノール、ピリジン等を含む]。反対に指定されない限り、本発明の反応において用いられる溶媒は不活性有機溶媒である。
【0074】
「q.s.」という用語は、言及される機能を達成するのに、例えば、溶液を所望の容積(すなわち、100%)にするのに十分な量を添加することを意味する。
【0075】
式Iの化合物の合成
Xが−NR4−であり、かつZが−C(O)−である式Iの化合物の調製方法を反応スキームIに示す。
【化2】
ここで、Yは任意に置換されているアルキレンである
式Iの調製
式(1)の化合物は商業的に入手可能であるか、または当該技術分野において公知手段によって調製される。式(1)の化合物を式R1TNHR4のアミンと、プロトン性溶媒、例えば、イソプロパノール中、三級塩基、例えば、トリエチルアミンの存在下、約25°から100℃の温度で約8から48時間反応させる。反応が実質的に完了したとき、式Iの化合物を通常の手段、例えば、減圧下で溶媒を除去し、次いでシリカゲルでの残渣のクロマトグラフィーによって単離する。
【0076】
式(1)の化合物の調製の例を以下に示す:
【化3】
式R2R3NHの化合物を塩化クロロアセチルと、塩基、好ましくは、炭酸ナトリウムの存在下で反応させる。この反応は不活性溶媒、好ましくは、ジエチルエーテル中、約0−30℃の温度で、約4−24時間行う。反応が実質的に完了したとき、式(1)の生成物を通常の手段、例えば、減圧下で溶媒を除去し、次いでシリカゲルでの残渣のクロマトグラフィーによって単離する。
【0077】
式Iの化合物の合成
Xが−NR4−であり、かつZが−C(O)CH2−である式Iの化合物の調製方法を反応スキームIIに示す。
【化4】
式(2)の化合物は、式(1)の化合物について上に示されるものと同様の様式で、式R1NR4Hのアミンを塩化クロロアセチルと反応させることによって調製する。
【0078】
次に、式(2)の化合物を、上で反応スキームIにおいて示されるものと同じ様式で、すなわち、プロトン性溶媒、例えば、イソプロパノール中、三級塩基、例えば、トリエチルアミンの存在下で式R2R3NHのアミンと反応させる。
【0079】
式Iの化合物の合成
Xが−NR4−であり、Yが共有結合であり、かつZが−C(S)−または−C(S)CH2−である式Iの化合物は、Xが−NR4−であり、Yが共有結合であり、かつZが−C(O)−または−C(O)CH2−である式Iの化合物をLawesson試薬と反応させることによって調製することができる。この反応は、不活性溶媒、例えば、クロロベンゼン中、約80°から120℃の温度で約30分から6時間行う。反応が実質的に完了したとき、式Iの生成物を通常の手段により、例えば、減圧下での溶媒の除去とそれに続くシリカゲルでの残渣のクロマトグラフィーによって単離する。
【0080】
式Iの化合物の合成
Xが−NR4−であって、R4が−C(X1)NHR5であり、X1がイオウまたは酸素である式Iの化合物を調製するため、反応スキームIIIに示されるように、R4が水素である式Iの化合物をイソシアネートまたはイソチオシアネートと反応させる。
【0081】
【化5】
R4が水素である式Iの化合物を式R5NCX1(ここで、X1は酸素またはイオウである)のイソシアネートまたはイソチオシアネートと、触媒量の4−ジメチルアミノピリジン(DMAP)及び三級塩基、好ましくは、トリエチルアミンの存在下で反応させる。この反応は、不活性溶媒、例えば、アセトニトリル中、約0−30℃の温度、好ましくは、ほぼ室温で、約4−24時間行う。反応が実質的に完了したとき、R4がR5NHC(X1)−である式Iの生成物を通常の手段により、例えば、減圧下での溶媒の除去とそれに続くシリカゲルでの残渣のクロマトグラフィーによって単離する。
【0082】
式Iの化合物の合成
Xが−NR4−であって、R4が−C(X1)R5であり、X1がイオウまたは酸素である式Iの化合物を調製するため、反応スキームIVに示されるように、R4が水素である式Iの化合物を式R5C(X1)Clの化合物と反応させる。
【化6】
まず、R4が水素である式Iの化合物を強塩基、好ましくは、水素化ナトリウムと反応させる。この反応は不活性溶媒、好ましくは、テトラヒドロフラン中、約0℃の温度で、約1−30分間行う。この後、式R5C(X1)Cl(ここで、X1は酸素またはイオウである)を添加し、その混合物を約8−24時間ほぼ室温まで暖める。反応が実質的に完了したとき、R4がR5C(X1)−である式Iの生成物を通常の手段により、例えば、減圧下での溶媒の除去とそれに続くシリカゲルでの残渣のクロマトグラフィーによって単離する。
【0083】
式Iの化合物の合成
Xが−NH−であり、Yが共有結合であり、かつZが−C(O)−または−C(S)−である式Iの化合物の調製方法を反応スキームVに示す。
【化7】
式R2R3NHのアミンを式R1NCX(ここで、Xは酸素またはイオウである)のイソシアネートまたはイソチオシアネートと、触媒量の4−ジメチルアミノピリジン(DMAP)の存在下で反応させる。この反応は不活性溶媒、例えば、アセトニトリル中、約0−30℃の温度、好ましくはほぼ室温で、約4−24時間行う。反応が実質的に完了したとき、式Iの生成物を通常の手段により、例えば、減圧下での溶媒の除去とそれに続くシリカゲルでの残渣のクロマトグラフィーによって単離する。
【0084】
式Iの化合物の合成
Xが酸素またはイオウである式Iの化合物の調製方法を反応スキームVIに示す。
【化8】
式R1XH(ここで、Xは酸素またはイオウである)の化合物(例えば、フェノールまたはチオフェノール)を式(1)の化合物と、強無機塩基、例えば、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムの存在下で反応させる。この反応は不活性溶媒、例えば、テトラヒドロフラン中、約0−30℃の温度、好ましくはほぼ室温で、約4−24時間行う。反応が実質的に完了したとき、式Iの化合物を通常の手段により、例えば、減圧下での溶媒の除去とそれに続くシリカゲルでの残渣のクロマトグラフィーによって単離する。
【0085】
R1が芳香族基ではない、例えば、R1がアルキルまたはシクロアルキルである類似化合物を調製するには、水素化ナトリウムを用いてアニオンを形成すること以外はこの反応を同様に行い、または、Xが−NH−である場合、この反応をプロトン性溶媒、好ましくはイソプロパノール中、三級塩基、好ましくはトリエチルアミンの存在下で行う。
【0086】
式Iの化合物の合成
Xが−NR4−であって、R4が−SO2R5である式Iの化合物の調製方法を反応スキームVIIに示す。
【化9】
R4が水素である式Iの化合物を式R5SO2Clの塩化スルホニルと反応させる。この反応は不活性溶媒中、例えば、塩化メチレン中、三級塩基の存在下、約0−30℃の温度、好ましくはほぼ室温で、約8−24時間行う。反応が実質的に完了したとき、R4がR5SO2−である式Iの生成物を通常の手段、例えば、減圧下での溶媒の除去とそれに続くシリカゲルでの残渣のクロマトグラフィーによって単離する。
【0087】
式Iの化合物の合成
Xが−NR4−であって、R4が任意に置換されているアルキルである式Iの化合物の調製方法を反応スキームVIIに示す。
【化10】
R4が任意に置換されているアルキルである式Iの化合物を、R4が水素である式Iの化合物から通常の還元アミノ化手順によって調製する。例えば、ホルムアルデヒド/水素化シアノホウ素ナトリウムとの反応が、R4がメチルである式Iの化合物をもたらす。ベンズアルデヒド/水素化シアノホウ素ナトリウムとの反応は、R4がベンジル(すなわち、フェニルで置換されているメチル)である式Iの化合物をもたらす。この反応は不活性溶媒、例えば、アセトニトリル中、約2のpH、約0−30℃の温度、好ましくはほぼ室温で、約8−24時間行う。反応が実質的に完了したとき、R4が任意に置換されているアルキルである式Iの生成物を通常の手段により、例えば、減圧下での溶媒の除去とそれに続くシリカゲルでの残渣のクロマトグラフィーによって単離する。
【0088】
有用性、試験及び投与
一般的な有用性
式Iの化合物は哺乳動物細胞におけるABCA−1の発現を刺激し、それ故、コレステロール流出を増加させ、かつ血漿中のHDL濃度を高める。したがって、式Iの化合物は、哺乳動物において高コレステロール/低HDL濃度に関連する状態の治療に有用であり、この状態には、これらに限定されるものではないが、糖尿病によって生じるものを含む冠状動脈疾患等が含まれる。
【0089】
試験
活性試験は、上で参照される特許及び特許出願、並びに下記実施例において説明される通りに、当該技術分野における熟練者に明らかな方法によって行う。
【0090】
医薬組成物
式Iの化合物は、通常、医薬組成物の形態で投与する。したがって、本発明は、1種類以上の式Iの化合物またはそれらの医薬適合性の塩もしくはエステルを活性成分として、並びに1種類以上の医薬適合性の賦形剤、担体(不活性固体希釈剤及び充填材を含む)、希釈剤(無菌の水溶液及び様々な有機溶媒を含む)、透過性賦活剤、可溶化剤及び佐剤を含有する医薬組成物を提供する。式Iの化合物は単独で、または他の治療薬と組み合わせて投与することができる。このような組成物は、医薬技術分野において公知の様式で調製される(例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences, Mace Publishing Co., Philadelphia, PA 17th Ed. (1985)及び"Modern Pharmaceutics", Marcel Dekker, Inc. 3rd Ed. (G.S. Banker & C.T. Rhodes, Eds.)を参照)。
【0091】
投与
式Iの化合物は、単一または複数用量のいずれかで、同様の有用性を有する薬剤の許容し得る投与方法のいずれによっても、例えば、参照することにより組み込まれる特許及び特許出願に記載される通りに投与することができ、これには直腸、頬、鼻内及び経皮経路、動脈内注射、静脈内、腹腔内、非経口、筋肉内、皮下、経口、局所によるもの、吸入剤としてのもの、あるいは含浸もしくは被覆装置、例えばステント、または動脈挿入円筒形ポリマーを介するものが含まれる。
【0092】
投与方法の1つは非経口、特には、注射によるものである。注射による投与のために本発明の新規組成物を組み込むことができる形態には、水性またはゴマ油、コーン油、綿実油、もしくはラッカセイ油に加えて、エリキシル、マンニトール、デキストロースを含む油性懸濁液、またはエマルジョン、あるいは無菌の水溶液、及び類似の医薬ビヒクルが含まれる。生理食塩水中の水溶液も慣例的に注射に用いられるが、本発明の脈絡においては好ましさに劣る。エタノール、グリセロール、プロピレングリコール、液体ポリエチレングリコール等(及びそれらの適切な混合物)、シクロデキストリン誘導体、及び植物油を用いることもできる。適切な流動性は、例えば、レシチンのようなコーティングの使用により、分散液の場合には必要な粒子径を維持することにより、及び界面活性剤の使用により維持することができる。微生物の作用の防止は、様々な抗菌及び抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸、チメロサール等によって達成することができる。
【0093】
無菌の注射溶液は、必要な量の式Iの化合物を、必要に応じて上述の様々な他の成分を含む適切な溶液に含め、次いで濾過無菌化することによって調製する。一般には、分散液は、塩基性分散媒体及び上述のものからの必要な他の成分を含有する無菌のビヒクルに様々な無菌活性成分を含めることによって調製する。無菌注射溶液を調製するための無菌粉末の場合、好ましい調製方法は、活性成分に加えてそれらの予め無菌濾過した溶液からのさらなる望ましい成分の粉末を生じる、真空乾燥及び凍結乾燥技術である。
【0094】
経口投与は、式Iの化合物を投与するための他の経路である。投与はカプセルまたは腸溶被覆錠等によるものであり得る。少なくとも1種類の式Iの化合物を含む医薬組成物の作製においては、通常、活性成分を賦形剤で希釈し、及び/またはカプセル、サシェイ(sachet)、紙もしくは他の容器の形態であり得るような担体内に封入する。賦形剤が希釈剤として機能する場合、それは、活性成分のビヒクル、担体または媒体として作用する(上述のような)固体、半固体、または液体材料であり得る。それ故、これらの組成物は、例えば10重量%までの活性化合物を含有する、錠剤、ピル、粉末、ロゼンジ、サシェイ、カシェイ、エリキシル、懸濁液、エマルジョン、溶液、シロップ、(固体としての、または液体媒体中の)エアロゾル、ソフト及びハードゼラチンカプセル、無菌注射溶液、並びに無菌包装済み粉末の形態であり得る。
【0095】
適切な賦形剤の幾つかの例には、ラクトース、デキストロース、スクロース、ソルビトール、マンニトール、デンプン、アラビアゴム、リン酸カルシウム、アルギン酸塩、トラガカントゴム、ゼラチン、ケイ酸カルシウム、微結晶セルロース、ポリビニルピロリドン、セルロース、無菌の水、シロップ、及びメチルセルロースが含まれる。これらの配合物は、さらに以下のものを含むことができる:潤滑剤、例えば、タルク、ステアリン酸マグネシウム、及び鉱物油;湿潤剤;乳化剤及び懸濁剤;保存剤、例えば、メチル−及びプロピルヒドロキシ−ベンゾエート;甘味料;並びに香味料。
【0096】
本発明の組成物は、当該技術分野において公知の手順を用いることにより、患者に投与した後に活性成分の迅速、持続性、または遅延放出をもたらすように配合することができる。経口投与用の制御放出薬物送達系には、浸透圧ポンプ系及びポリマー被覆リザーバまたは薬物−ポリマーマトリックス配合物を含む溶解系が含まれる。制御放出系の例は米国特許第3,845,770号;第4,326,525号;第4,902514号;及び第5,616,345号に示される。本発明の方法において用いるための別の配合物は、経皮送達装置(「パッチ」)を用いる。そのような経皮パッチは、制御された量の本発明の化合物の連続または非連続注入をもたらすのに用いることができる。医薬を送達するための経皮パッチの構成及び使用は当該技術分野において公知である。例えば、米国特許第5,023,252号,第4,992,445号及び第5,001,139号を参照のこと。そのようなパッチは医薬の連続的な、パルス状(pulatile)、またはオン・デマンド送達用に構成することができる。
【0097】
これらの組成物は、好ましくは、単位投与形態に処方される。「単位投与形態」という用語は、ヒト被験者及び他の哺乳動物への単位投与として適切である物理的に分離された単位を指し、各々の単位は所望の治療効果を生じるように算出された予め決定された量の活性成分を適切な医薬賦形剤とと共に含む(例えば、錠剤、カプセル、アンプル)。式Iの化合物は広範な投与量範囲にわたって有効であり、一般には、薬学的に有効な量で投与される。好ましくは、経口投与については、各々の投与量単位は10mgから2gの式Iの化合物、より好ましくは10から700mgを含み、非経口投与については、好ましくは10から700mgの式Iの化合物、より好ましくは約50−200mgを含む。しかしながら、実際に投与される式Iの化合物の量は、治療しようとする状態、選択された投与経路、投与される実際の化合物及びその相対活性、個々の患者の年齢、体重、及び応答、患者の症状の重篤度等を含む関連状況に照らして医師が決定することは理解されるであろう。
【0098】
錠剤のような固体組成物を調製するため、主活性成分を医薬賦形剤と混合して本発明の化合物の均一混合物を含有する固体予備処方組成物を形成する。これらの予備処方組成物を均一と呼ぶとき、それは、活性成分が組成物全体にわたって均一に分散され、それによりその組成物を等しく有効な単位投与量形態、例えば、錠剤、ピル及びカプセルに容易に細分可能であることを意味する。
【0099】
本発明の錠剤またはピルはコートするか、または他の方法で配合して、長期間の作用の利点を付与する投与形態を提供するか、または胃の酸性条件から保護することができる。例えば、錠剤またはピルは内部投与成分及び外部投与成分を含むことができ、後者は前者を覆う外被の形態である。これらの2つの成分は腸溶層によって分離することができ、この層は胃における崩壊に抵抗し、かつ内部成分を未変性のまま十二指腸に渡すか、もしくは放出を遅らせる。様々な材料をそのような腸溶層またはコーティングに用いることができ、そのような材料には幾つかのポリマー酸及びポリマー酸とセラック、セチルアルコール、及び酢酸セルロースのような材料との混合物が含まれる。
【0100】
吸入または吹き込み用の組成物には、医薬適合性の水性もしくは有機溶媒、またはそれらの混合液中の溶液及び懸濁液、並びに粉末が含まれる。これらの液体または固体組成物は前述の適切な医薬適合性の賦形剤を含むことができる。好ましくは、これらの組成物は局所または全身効果のために経口または鼻呼吸の経路によって投与される。好ましくは医薬適合性の溶媒中の、組成物を不活性気体によって霧状にすることができる。霧状にされた溶液を噴霧装置から直接吸入することができ、または噴霧装置をフェースマスクテントもしくは間欠的陽圧呼吸器に取り付けることができる。溶液、懸濁液、または粉末組成物は、その配合物を適切な様式で送達する装置から、好ましくは経口または経鼻で、投与することができる。
【0101】
以下の例は本発明の好ましい実施形態を示すために含まれる。以下の例に開示される技術が本発明の実施において十分機能することが本発明者によって発見された技術を代表し、それ故、それを実施するための好ましい形態を構成するものと考え得ることは当該技術分野における熟練者に理解されるはずである。しかしながら、当該技術分野における熟練者は、本発明の開示に鑑み、本発明の精神及び範囲から逸脱することなしに開示される具体的な実施形態において多くの変更をなすことができ、それでも同様の結果を得ることができることを理解するはずである。
【0102】
(実施例1)
式(1)及び(2)の化合物の調製
A.R1が1,3,3−トリメチル−ビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イルであり、かつR4が水素である式(2)の化合物の調製
【化11】
A.塩化メチレン(20ml)及びトリエチルアミン(4ml)中の1,3,3−トリメチルビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イルアミン(5g、26.3ミリモル)の溶液に塩化クロロアセチル(2.1ml、26.4ミリモル)を滴下により添加した。得られた溶液を12時間攪拌した後、溶媒を減圧下で除去した。その残渣を酢酸エチル及び水に分配し、有機層を食塩水で洗浄して硫酸マグネシウムで乾燥させた。その酢酸エチル溶液をシリカゲルに吸収させ、それを10%酢酸エチル/ヘキサンで溶出して2−クロロ−N−(1,3,3−トリメチルビシクロ[2,2,1]ヘプト−2−イル)アセトアミドを白色固体として得た。
【0103】
B.R1がシクロヘキシルであり、かつR2がフェニルである式(1)の化合物の調製
【化12】
飽和炭酸ナトリウム水溶液(200ml)と混合したジエチルエーテル(20ml)中のN−シクロヘキシルアニリン(4ml、0.023モル)の氷冷溶液に塩化クロロアセチル(4ml、0.042モル)を滴下により添加した。その混合物を室温まで暖め、16時間攪拌した。有機層を分離し、水層をジエチルエーテル(2×100ml)で抽出した。合わせた有機層を水で洗浄して無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させて2−クロロ−N−シクロヘキシル−N−フェニルアセトアミドを白色固体として得た。
【0104】
C.R4が変化する式(1)及び(2)の化合物の調製
同様に、1,3,3−トリメチルビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イルアミンを式(R1T)R4NHの他のアミンで置き換えるか、またはN−シクロヘキシルアニリンを式HNR1R2の他のアミンで置き換えることを除いて、上記1Aまたは1Bの手順に従って以下の式(1)及び(2)の化合物を調製する:
2−クロロ−N−(アダマンタン−1−イル)アセトアミド;
2−クロロ−N−(ビシクロ[2.2.1]ヘプチル)アセトアミド;
2−クロロ−N−(1,3,3−トリメチルビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル)アセトアミド;
2−クロロ−N−((2,3,3−トリメチルビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル))アセトアミド;
2−クロロ−N−シクロヘキシル−N−(4−フルオロフェニル)アセトアミド;
2−クロロ−N−シクロヘキシル−N−(4−メトキシフェニル)アセトアミド;
2−クロロ−N−シクロヘキシル−N−(3,5−ジクロロフェニル)アセトアミド;
2−クロロ−N−シクロペンチル−N−フェニルアセトアミド;
2−クロロ−N−テトラヒドロピラン−4−イル−N−フェニルアセトアミド;
2−クロロ−N−テトラヒドロフラン−3−イル−N−フェニルアセトアミド;
2−クロロ−N−ピペリジン−4−イル−N−フェニルアセトアミド;
2−クロロ−N−ヘキシル−N−フェニルアセトアミド;及び
2−クロロ−N−シクロヘキシル−4−イル−N−ピリジン−3−イルアセトアミド。
【0105】
(実施例2)
式Iの化合物の調製
A.R1が1.3.3−トリメチル−ビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イルであり、R2がシクロヘキシルであり、R3がフェニルであり、Xが−NH−であり、Yが共有結合であり、かつZが−C(O)CH2−である式Iの化合物の調製
【化13】
−78℃のテトラヒドロフラン(4ml)中のN−シクロヘキシルアニリン(100mg、0.56ミリモル)の溶液にLiHMDS(テトラヒドロフラン中の1M溶液1ml)を滴下により添加した。その溶液を0℃に暖めた後に−78℃に再冷却し、テトラヒドロフラン(1ml)中の2−クロロ−N−(1,3,3−トリメチルビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル)アセトアミド(124mg、0.56ミリモル)の溶液を滴下により添加した。その混合物を室温まで暖め、1時間攪拌した。水を添加し、その混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。その酢酸エチル溶液をシリカゲルに吸収させ、それを3%メタノール/塩化メチレンで溶出して2−(シクロヘキシルフェニルアミノ)−N−(1,3,3−トリメチルビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル)アセトアミドを得た。
【0106】
B.Xが−NH−であり、Yが共有結合であり、R1、R2、R3、及びZが変化する式Iの化合物の調製
同様に、LiHMDS/テトラヒドロフランをトリエチルアミン/イソプロパノールで置き換え、及び任意に、N−シクロヘキシルアニリンを式R1NH2またはR2R3NHの他のアミンで置き換え、及び任意に、2−クロロ−N−(1,3,3−トリメチルビシクロ[2,2,1]ヘプト−2−イル)アセトアミドを式(1)または(2)の他の化合物で置き換えることを除いて、上記2Aの手順に従って以下の式Iの化合物を調製した:
2−(1−メチルアダマンタン−2−イルアミノ))−N−シクロヘキシル−N−フェニルアセトアミド;
2−(ノルアダマンタン−3−イルアミノ))−N−シクロヘキシル−N−フェニルアセトアミド;
2−[(7,7−ジメチルビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル)アミノ]−N−シクロヘキシル−N−フェニルアセトアミド;
2−[(5S,2R)−5−メチル−2−イソプロピルシクロヘキシルアミノ]−N−シクロヘキシル−N−フェニルアセトアミド;
2−[(1R,2R)−2−メチルシクロヘキシルアミノ]−N−シクロヘキシル−N−フェニルアセトアミド;
2−[((1S,3S,4S)−3,5,5−トリメチルビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル)アミノ]−N−シクロヘキシル−N−フェニルアセトアミド;
2−[2−(フェニルエチル)アミノ]−N−シクロヘキシル−N−フェニルアセトアミド;
2−(シクロヘキシルアミノ)−N−シクロヘキシル−N−フェニルアセトアミド;
2−(シクロペンチルアミノ)−N−シクロヘキシル−N−フェニルアセトアミド;
2−(ベンジルアミノ)−N−シクロヘキシル−N−フェニルアセトアミド;
2−[(1,3,3−トリメチルビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル)アミノ]−N−シクロヘキシル−N−フェニルアセトアミド;
2−[(1,2,2−トリメチルプロピル)アミノ]−N−シクロヘキシル−N−フェニルアセトアミド;
2−(シクロヘキシルフェニルアミノ)−N−(アダマンタン−1−イル)アセトアミド;
2−(シクロヘキシルフェニルアミノ)−N−(ビシクロ[2.2.1]ヘプチル)アセトアミド;及び
2−(シクロヘキシルフェニルアミノ)−N−(2,3,3−トリメチルビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル)アセトアミド。
【0107】
C.Xが−NH−であり、Yが共有結合であり、R1、R2、R3、及びZが変化する式Iの化合物の調製
同様に、任意にN−シクロヘキシルアニリンを式R1NH2またはR2R3NHの他のアミンで置き換え、及び任意に、2−クロロ−N−(1,3,3−トリメチルビシクロ[2,2,1]ヘプト−2−イル)アセトアミドを式(1)または(2)の他の化合物で置き換えることを除いて、上記2Aの手順に従って以下の式Iの化合物を調製する:
2−[3,5,5−トリメチルビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル)アミノ]−N−シクロヘキシル−N−(4−フルオロフェニル)アセトアミド;
2−[3,5,5−トリメチルビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル)アミノ]−N−シクロヘキシル−N−(4−メトキシフェニル)アセトアミド;
2−[3,5,5−トリメチルビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル)アミノ]−N−シクロヘキシル−N−(3,5−ジクロロフェニル)アセトアミド;
2−[3,5,5−トリメチルビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル)アミノ]−N−シクロペンチル−N−フェニルアセトアミド;
2−[3,5,5−トリメチルビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル)アミノ]−N−(テトラヒドロピラン−4−イル)−N−(4−フルオロフェニル)アセトアミド;
2−[3,5,5−トリメチルビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル)アミノ]−N−(テトラヒドロフラン−3−イル)−N−(4−フルオロフェニル)アセトアミド;
2−[3,5,5−トリメチルビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル)アミノ]−N−(ピペリジン−4−イル)−N−フェニルアセトアミド;
2−[3,5,5−トリメチルビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル)アミノ]−N−ヘキシル−N−フェニルアセトアミド;及び
2−[3,5,5−トリメチルビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル)アミノ]−N−シクロヘキシル−N−(ピリジン−3−イル)アセトアミド。
【0108】
(実施例3)
式Iの化合物の調製
A.R1が1,3,3−トリメチルビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イルであり、R2がシクロヘキシルであり、R3がフェニルであり、R4が−C(O)R5であり、R5が2−フルオロフェニルであり、Xが−NH−であり、Yが共有結合であり、かつZが−C(O)−である式Iの化合物の調製
【化14】
無水テトラヒドロフラン中の2−[(1,3,3−トリメチルビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル)アミノ]−N−シクロヘキシル−N−フェニルアセトアミド(その塩酸塩として50mg、0.124ミリモル)の冷却溶液に鉱物油中の水素化ナトリウム(11mg、0.275ミリモル)を添加し、その混合物を0℃で10分間、窒素の下で攪拌した。この混合物に、テトラヒドロフラン(1ml)中の2−フルオロベンゾイルクロライド(30μl、0.246ミリモル)の溶液を徐々に添加した。その混合物を室温まで暖めた後、一晩攪拌した。その反応生成物を減圧下で濃縮することで黄色油を得、それを飽和塩化アンモニウムで失活させて酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和重炭酸ナトリウム溶液、次いで食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、その残渣を、10%酢酸エチル/ヘキサンを溶媒として用いる調製用シリカゲルプレートで精製して2−[(2−フルオロフェニル)−N−(1,3,3−トリメチルビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル}カルボニルアミノ]−N−シクロヘキシル−N−フェニルアセトアミドを得た。
【0109】
B.R1が1,3,3−トリメチルビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イルであり、R2がシクロヘキシルであり、R3がフェニルであり、Xが−NH−であり、Yが共有結合であり、かつZが−C(O)−であり、R4が変化する式Iの化合物の調製
同様に、2−フルオロベンゾイルクロライドを式R5C(X1)Clの他の化合物に置き換えることを除いて、上記3Aの手順に従って以下の式Iの化合物を調製した:
2−[トリフルオロメチル−N−(1,3,3−トリメチルビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル]カルボニルアミノ]−N−シクロヘキシル−N−フェニルアセトアミド;
2−[フェニル−N−(1,3,3−トリメチルビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル}カルボニルアミノ]−N−シクロヘキシル−N−フェニルアセトアミド;
2−[N−(1,3,3−トリメチルビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル}アセチルアミノ]−N−シクロヘキシル−N−フェニルアセトアミド;及び
2−{[4−メトキシフェニル]−N−1,3,3−トリメチルビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル}カルボニルアミノ]−N−シクロヘキシル−N−フェニルアセトアミド。
【0110】
C.R1、R2、R3、R4、X、−NH−、Y、及びZが変化する式Iの化合物の調製
同様に、任意に2−フルオロベンゾイルクロライドを式R5C(X1)Clの他の化合物で置き換え、及び任意に、2−[(1,3,3−トリメチルビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル)アミノ]−N−シクロヘキシル−N−フェニルアセトアミドをR4が水素である式Iの他の化合物で置き換えることを除いて、上記3Aの手順に従って式Iの他の化合物を調製する。
【0111】
(実施例4)
式Iの化合物の調製
A.R1がベンジルであり、R2がシクロヘキシルであり、R3がフェニルであり、R4が水素であり、Xが−NH−であり、Yが共有結合であり、かつZが−C(S)−である式Iの化合物の調製
【化15】
アセトニトリル(4ml)中のN−シクロヘキシルアニリン(0.1ml、0.57ミリモル)の溶液に触媒量の4−(ジメチルアミノ)ピリジン(5mg、0.04ミリモル)を添加した。この混合物にベンジルイソチオシアネート(0.11ml、0.83ミリモル)を滴下により添加し、その混合物を室温で16時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を、20%酢酸エチル/ヘキサンで展開する調製用シリカゲルプレートで精製して(シクロヘキシルフェニルアミノ)−N−ベンジルチオカルボキサミドを白色固体として得た、(M+1)=324.8。
【0112】
B.R1がベンジルであり、R2がシクロヘキシルであり、R4が水素であり、Xが−NH−であり、Yが共有結合であり、かつZが−C(O)または−C(S)−であり、R3が変化する式Iの化合物の調製
同様に、ベンジルイソチオシアネートを式R1TNCX(ここで、Xは酸素またはイオウである)の他の化合物で置き換えることを除いて、上記4Aの手順に従って以下の式Iの化合物を調製した:
(シクロヘキシルフェニルアミノ)−N−ベンジルカルボキサミド;
(シクロヘキシルフェニルアミノ)−N−(2−フルオロフェニル)チオカルボキサミド;
(シクロヘキシルフェニルアミノ)−N−フェニルチオカルボキサミド;
(シクロヘキシルフェニルアミノ)−N−フェニルカルボキサミド;
(シクロヘキシルフェニルアミノ)−N−(ビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル)チオカルボキサミド);
(シクロヘキシルフェニルアミノ)−N−(2,3,3−トリメチルビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル)チオカルボキサミド;
C.R1、R2、R3、R4、X、−NH−、T、Y、及びZが変化する式Iの化合物の調製
同様に、任意にN−シクロヘキシルアニリンを式R2R3NHの他の化合物で置き換え、及び任意に、ベンジルイソチオシアネートを式R1TNCX(ここで、Xは酸素またはイオウである)の別の化合物で置き換えることを除いて、上記4Aの手順に従って他の式Iの化合物を調製する。
【0113】
(実施例5)
式Iの化合物の調製
A.R1が1,3,3−トリメチル−ビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イルであり、R2がシクロヘキシルであり、R3がフェニルであり、R4がメチルアミノカルボニルであり、Xが−NR4−であり、Yがメチレンであり、かつZが−C(O)−である式Iの化合物の調製
【化16】
アセトニトリル(5ml)中の塩酸塩としての2−[(1,3,3−トリメチルビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル)アミノ]−N−シクロヘキシル−N−フェニルアセトアミド(93mg、0.23ミリモル)の溶液にトリエチルアミン(0.04ml、0.29ミリモル)及び触媒量の4−(ジメチルアミノ)ピリジン(5mg、0.04ミリモル)を添加した。メチルイソシアネート(500mg、8.8ミリモル)を滴下により添加し、その溶液を室温で16時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、その残渣を10%酢酸エチル/ヘキサンを用いる調製用プレートで精製して、2−[(メチルアミノ)−N−(1,3,3−トリメチルビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル)カルボニルアミノ]−N−シクロヘキシル−N−フェニルアセトアミドを得た;
B.R1が1,3,3−トリメチル−ビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル、R2がシクロヘキシルであり、R3がフェニルであり、R4がメチルアミノカルボニルであり、Xが−NR4−であり、Yがメチレンであり、かつZが−C(S)−である式Iの化合物の調製
同様に、上記5Aの手順に従い、メチルイソチアネートをメチルイソチオシアネートで置き換えて2−[(メチルアミノ)−N−(1,3,3−トリメチルビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル)チオカルボニルアミノ]−N−シクロヘキシル−N−フェニルアセトアミドを調製した。
【0114】
C.R4がXが−O−または−S−であり、R1、R2、R3、R4、X、−NH−、Y、及びZが変化する式Iの化合物の調製
同様に、任意に2−[(1,3,3−トリメチルビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル)アミノ]−N−シクロヘキシル−N−フェニルアセトアミドをR4が水素である式Iの他の化合物で置き換え、及び任意に、メチルイソシアネートを式R5NCX1(ここで、X1は酸素またはイオウである)の他の化合物で置き換えることを除いて、上記5Aの手順に従って以下の式Iの化合物を調製する:
2−[(メチルアミノ)−N−(1−メチルアダマンタン−2−イル)カルボニルアミノ]−N−シクロヘキシル−N−フェニルアセトアミド;
2−[(メチルアミノ)−N−((5S,2R)−5−メチル−2−イソプロピルシクロヘキシル)カルボニルアミノ]−N−シクロヘキシル−N−フェニルアセトアミド;
2−[(メチルアミノ)−N−(2−メチルシクロヘキシル)カルボニルアミノ]−N−シクロヘキシル−N−フェニルアセトアミド;
2−[(メチルアミノ)−N−(3,5,5−トリメチルビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル))カルボニルアミノ]−N−シクロヘキシル−N−フェニルアセトアミド;
2−[(メチルアミノ)−N−(2−フェニルエチル)カルボニルアミノ]−N−シクロヘキシル−N−フェニルアセトアミド;
2−[(メチルアミノ)−N−(シクロヘキシル)カルボニルアミノ]−N−シクロヘキシル−N−フェニルアセトアミド;
2−[(メチルアミノ)−N−(シクロペンチル)カルボニルアミノ]−N−シクロヘキシル−N−フェニルアセトアミド;
2−[(メチルアミノ)−N−(1,2,2−トリメチルプロピル)カルボニルアミノ]−N−シクロヘキシル−N−フェニルアセトアミド;
2−[(メチルアミノ)−N−(1−メチルアダマンタン−2−イル)チオカルボニルアミノ]−N−シクロヘキシル−N−フェニルアセトアミド;
2−[(メチルアミノ)−N−((5S,2R)−5−メチル−2−イソプロピルシクロヘキシル)チオカルボニルアミノ]−N−シクロヘキシル−N−フェニルアセトアミド;
2−[(メチルアミノ)−N−(2−メチルシクロヘキシル)チオカルボニルアミノ]−N−シクロヘキシル−N−フェニルアセトアミド;
2−[(メチルアミノ)−N−(3,5,5−トリメチルビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル))チオカルボニルアミノ]−N−シクロヘキシル−N−フェニルアセトアミド;
2−[(メチルアミノ)−N−(2−フェニルエチル)チオカルボニルアミノ]−N−シクロヘキシル−N−フェニルアセトアミド;
2−[(メチルアミノ)−N−(シクロヘキシル)チオカルボニルアミノ]−N−シクロヘキシル−N−フェニルアセトアミド;
2−[(メチルアミノ)−N−(シクロペンチル)チオカルボニルアミノ]−N−シクロヘキシル−N−フェニルアセトアミド;及び
2−[(メチルアミノ)−N−(1,2,2−トリメチルプロピル)チオカルボニルアミノ]−N−シクロヘキシル−N−フェニルアセトアミド。
【0115】
(実施例6)
式Iの化合物の調製
A.R1が4−フルオロフェニルであり、R2がシクロヘキシルであり、R3がフェニルであり、R4がメチルアミノカルボニルであり、Xが−S−であり、Yがメチレンであり、かつZが−C(O)−である式Iの化合物の調製
【化17】
テトラヒドロフラン(4ml)中の4−フルオロチオフェノール(0.13ml、1.2ミリモル)の攪拌溶液に15%水酸化ナトリウム水溶液を添加した。2−クロロ−N−シクロヘキシル−N−フェニルアセトアミド(320mg、1.3ミリモル)を添加し、その溶液を室温で16時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を20%酢酸エチル/ヘキサンを用いる調製用プレートで精製して2−(4−フルオロフェニルチオ)−N−シクロヘキシル−N−フェニルアセトアミドを白色固体として得た。(M+1)=343.9。
【0116】
B.R1が4−フルオロフェニルであり、R2がシクロヘキシルであり、R3がフェニルであり、R4がメチルアミノカルボニルであり、Xが−O−であり、Yがメチレンであり、かつZが−C(O)−である式Iの化合物の調製
同様に、フルオロチオフェノールをフェノールで置き換えることを除いて、上記6Aの手順に従って2−フェノキシ−N−シクロヘキシル−N−フェニルアセトアミドを調製した。
【0117】
C.Xが−O−または−S−であり、R1、R2、R3、R4、−NH−、Y、及びZが変化する式Iの化合物の調製
同様に、フルオロチオフェノールを式R1TXHの他の化合物で置き換えることを除いて、上記6Aの手順に従って以下の式Iの化合物を調製する:
2−(フェニルチオ)−N−シクロヘキシル−N−フェニルアセトアミド;
2−(4−メトキシフェニルチオ)−N−シクロヘキシル−N−フェニルアセトアミド;
2−(4−トリフルオロメチルフェニルチオ)−N−シクロヘキシル−N−フェニルアセトアミド;
2−(4−フルオロフェニルチオ)−N−シクロヘキシル−N−フェニルアセトアミド;
2−(3,5−ジクロロフェニルチオ)−N−シクロヘキシル−N−フェニルアセトアミド;
2−(フェノキシ)−N−シクロヘキシル−N−フェニルアセトアミド;
2−(4−メトキシフェノキシ)−N−シクロヘキシル−N−フェニルアセトアミド;
2−(4−トリフルオロメチルフェノキシ)−N−シクロヘキシル−N−フェニルアセトアミド;
2−(4−フルオロフェノキシ)−N−シクロヘキシル−N−フェニルアセトアミド;及び
2−(3,5−ジクロロフェノキシ)−N−シクロヘキシル−N−フェニルアセトアミド。
【0118】
(実施例7)
式Iの化合物の調製
A.R1が1,3,3−トリメチルビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イルであり、R2がシクロヘキシルであり、R3がフェニルであり、R4がトルエンスルホニルであり、Xが−N−であり、Yがメチレンであり、かつZが−C(O)−である式Iの化合物の調製
【化18】
塩化メチレン(5ml)中の2−[(1,3,3−トリメチルビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル)アミノ]−N−シクロヘキシル−N−フェニルアセトアミド(30mg、0.07ミリモル)の溶液にp−トルエンスルホニルクロライド(14mg、0.07ミリモル)を添加した。得られた溶液を室温で18時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、その残渣を酢酸エチル及び水に分配した。有機層を水、次いで食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。得られた溶液を、その溶液をシリカゲルに吸収させ、20%酢酸エチル/ヘキサンで溶出することにより、10%酢酸エチル/ヘキサンを用いる調製用プレートで精製し、2−{[(4−メチルフェニル)スルホニル](1,3,3−トリメチルビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル)カルボニルアミノ}−N−シクロヘキシル−N−フェニルアセトアミドを得た;
B.R1が1,3.3−トリメチルビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イルであり、R2がシクロヘキシルであり、R3がフェニルであり、R4がフェニルスルホニルであり、Xが−N−であり、Yがメチレンであり、かつZが−C(O)−である式Iの化合物の調製
同様に、上記7Aの手順に従い、p−トルエンスルホニルクロライドをフェニルスルホニルクロライドで置き換えて2−[(フェニルスルホニル)(1,3,3−トリメチルビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル)カルボニルアミノ]−N−シクロヘキシル−N−フェニルアセトアミドを調製した。
【0119】
C.Xが−N−であり、かつR4が−SO2R5であり、R1、R2、R3、R5、T、Y、及びZが変化する式Iの化合物の調製
同様に、任意にp−トルエンスルホニルクロライドを式R5SO2Clの他の化合物で置き換え、及び任意に、2−[(1,3,3−トリメチルビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル)アミノ]−N−シクロヘキシル−N−フェニルアセトアミドをR4が水素である式Iの他の化合物で置き換えることを除いて、上記7Aの手順に従って式Iの他の化合物を調製する。
【0120】
(実施例8)
式Iの化合物の調製
A.R1が1,3,3−トリメチルビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イルであり、R2がシクロヘキシルであり、R3がフェニルであり、Xが−NH−であり、Yがメチレンであり、かつZが−C(S)−である式Iの化合物の調製
【化19】
クロロベンゼン(3mL)中の2−[(1,3,3−トリメチルビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル)アミノ]−N−シクロヘキシル−N−フェニルアセトアミド(110mg、0.272ミリモル)の攪拌溶液にLawesson試薬(70mg、0.17ミリモル)を添加した。その溶液を120℃で2時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、その残渣を調製用プレートで15%酢酸エチル/ヘキサンを用いて精製し、2−[(1,3,3−トリメチルビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル)アミノ]−N−シクロヘキシル−N−フェニルチオアセトアミドを黄色固体として得た。(M+1)=385.0]
B.Zが−C(S)−である式Iの化合物の調製
同様に、2−[(1,3,3−トリメチルビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル)アミノ]−N−シクロヘキシル−N−フェニルアセトアミドをZが−C(O)−である式Iの他の化合物で置き換えることを除いて、上記8Aの手順に従って以下の式Iの化合物を調製する:
2−(1−メチルアダマンタン−2−イルアミノ))−N−シクロヘキシル−N−フェニルチオアセトアミド;
2−[(5S,2R)−5−メチル−2−イソプロピルシクロヘキシルアミノ]−N−シクロヘキシル−N−フェニルチオアセトアミド;
2−[(1R,2R)−2−メチルシクロヘキシルアミノ]−N−シクロヘキシル−N−フェニルチオアセトアミド;
2−[((1S,3S,4S)−3,5,5−トリメチルビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル)アミノ]−N−シクロヘキシル−N−フェニルチオアセトアミド;
2−[2−(フェニルエチル)アミノ]−N−シクロヘキシル−N−フェニルチオアセトアミド;
2−(シクロヘキシルアミノ)−N−シクロヘキシル−N−フェニルチオアセトアミド;
2−(シクロペンチルアミノ)−N−シクロヘキシル−N−フェニルチオアセトアミド;
2−(ベンジルアミノ)−N−シクロヘキシル−N−フェニルチオアセトアミド;
2−[(1,3,3−トリメチルビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル)アミノ] −N−シクロヘキシル−N−フェニルチオアセトアミド;
2−[(1,2,2−トリメチルプロピル)アミノ]−N−シクロヘキシル−N−フェニルチオアセトアミド;
2−(シクロヘキシルフェニルアミノ)−N−(アダマンタン−1−イル)チオアセトアミド;
2−(シクロヘキシルフェニルアミノ)−N−(ビシクロ[2.2.1]ヘプチル)チオアセトアミド;
2−(シクロヘキシルフェニルアミノ)−N−(2,3,3−トリメチルビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル)チオアセトアミド;
2−[3,5,5−トリメチルビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル)アミノ]−N−シクロヘキシル−N−(4−フルオロフェニル)チオアセトアミド;
2−[3,5,5−トリメチルビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル)アミノ]−N−シクロヘキシル−N−(4−メトキシフェニル)チオアセトアミド;
2−[3,5,5−トリメチルビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル)アミノ]−N−シクロヘキシル−N−(3,5−ジクロロフェニル)チオアセトアミド;
2−[3,5,5−トリメチルビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル)アミノ]−N−シクロペンチル−N−フェニルチオアセトアミド;
2−[3,5,5−トリメチルビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル)アミノ]−N−(テトラヒドロピラン−4−イル)−N−(4−フルオロフェニル)チオアセトアミド;
2−[3,5,5−トリメチルビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル)アミノ]−N−(テトラヒドロフラン−3−イル)−N−(4−フルオロフェニル)チオアセトアミド;
2−[3,5,5−トリメチルビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル)アミノ]−N−(ピペリジン−4−イル)−N−フェニルチオアセトアミド;
2−[3,5,5−トリメチルビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル)アミノ]−N−ヘキシル−N−フェニルチオアセトアミド;及び
2−[3,5,5−トリメチルビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル)アミノ]−N−シクロヘキシル−N−(ピリジン−3−イル)チオアセトアミド。
【0121】
(実施例9)
式Iの化合物の調製
A.R1が1,3,3−トリメチルビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イルであり、R2がシクロヘキシルであり、R3がフェニルであり、R4がメチルであり、Xが−N−であり、Yがメチレンであり、かつZが−C(O)−である式Iの化合物の調製
【化20】
A.アセトニトリル(1mL)中の2−[(1,3,3−トリメチルビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル)アミノ]−N−シクロヘキシル−N−フェニルアセトアミド(50mg、0.124ミリモル)の溶液にホルムアルデヒド(40%水溶液;0.150mL)、次いで水素化シアノホウ素ナトリウム(20mg)を添加した。HCl水溶液を添加することにより溶液のpHを2に調整し、その反応混合物を16時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、酢酸エチルを溶媒として用いる調製用TLCによって生成物を精製して、2−[(1,3,3−トリメチルビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル)メチルアミノ]−N−シクロヘキシル−N−フェニルアセトアミドを得た。M+1=383.0。
【0122】
B.R1が1,3,3−トリメチルビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イルであり、R2がシクロヘキシルであり、R3がフェニルであり、R4がベンジルであり、Xが−N−であり、Yがメチレンであり、かつZが−C(O)−である式Iの化合物の調製
同様に、上記9Aの手順に従い、ホルムアルデヒドをベンズアルデヒドで置き換えて2−[(1,3,3−トリメチルビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル)ベンジルアミノ]−N−シクロヘキシル−N−フェニルアセトアミドを調製した。
【0123】
C.R4が任意に置換されているアルキルであり、かつZが−C(S)−である式Iの化合物の調製
同様に、2−[(1,3,3−トリメチルビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル)アミノ]−N−シクロヘキシル−N−フェニルアセトアミドをZが−C(O)−である式Iの他の化合物で置き換えることを除いて、上記9Aの手順に従って式Iの他の化合物を調製する。
【0124】
(実施例10)
pGL3ルシフェラーゼアッセイ
この例は、ABCA−1プロモーターの制御の下でのレポーター遺伝子の発現を測定する組換えプラスミドの創出にpGL3ルシフェラーゼレポーターベクター系(Promega、Madison、WI)を用いて、ABCA−1遺伝子発現に対する本発明の化合物の効果を示す。
【0125】
レポータープラスミドの構築:
プラスミドpGL3-Basic(Promega、Madison、WI;Cat. #E1751)を、プロモーターレス・ルシフェラーゼ遺伝子を含む対照プラスミドとして用いた。ABCA−1プロモーター及びルシフェラーゼ遺伝子を含むレポーター構築体を、ABCA−1遺伝子の5’フランキング領域に由来するゲノム断片(hAPR1 5’プロモーター、配列番号3のヌクレオチド1080−1643に対応)をGL3−BasicプラスミドのSacI部位にクローニングしてプラスミドGL−6aを産生することによって作製した。次に、プラスミドGL−6aをSpeI及びAcc65Iで消化した。配列番号3のヌクレオチド1−1534に対応するABCA−1ゲノム配列を表す、ラムダサブクローンから切り出したBsiWI−SpeI断片を、この消化によって産生される残りのベクター/ABCA−1プロモーター断片にライゲート(ligate)した。得られたプラスミドpAPR1は、1.75kbのヒトABCA−1プロモーター配列の転写制御の下にルシフェラーゼレポーター遺伝子をコードする。
【0126】
レポーター構築体の形質変換:上記対照またはpAPR1プラスミドを、10%ウシ胎児血清を含有するDMEM中に維持されたRAW264.7細胞の集密培養物に形質変換した。12ウェル皿の各々のウェルをpGL3−Basic、pGL3−PromoterもしくはpAPR1 DNAのいずれか(1μg)、ルシフェラーゼプラスミドDNA(1μg)、及び12μlのGeneporter試薬(Gene Therapy Systems, San Diego, CA; Cat. #T201007)で5時間形質変換した。加えて、0.1μgのpCMVβプラスミドDNA(Clontech, Palo Alto, CA, Cat. #6177-1)を形質変換効率の対照として添加した。5時間後、アセチル化LDL(100μg/ml)の存在または不在下において培養培地を血清非含有DMEM/BSAと置き換え、24時間インキュベートした。
【0127】
高スループット・スクリーニングにおける付加された利便性のため、以下の手順を用いてレポータープラスミドを培養細胞に安定に形質変換することができる。まず、50μlのGenepoter形質変換試薬(Gene Therapy Systems、San Diego、CA)を含有する血清非含有DMEM 10ml中に9μgのpAPRIプラスミド及びpCMVscript(Stratagene、LaJolla、CA)を収容する60mm皿において5時間、5×106個のRAW264.7細胞に形質変換する。次に、その形質変換培地を完全培地で置き換え、細胞を37℃で一晩インキュベートする。続いて、細胞を別の皿に1:5から1:1000の範囲の希釈で移し、800μg/ml G418(Life Technologies、Bethesda、MD)を含有する選択培地において20日間インキュベートする。目に見えるコロニーを取り出して拡大させ、以下に説明されるようにルシフェラーゼ活性についてアッセイする。この方法を用いて、ルシフェラーゼ活性について陽性である5つのクローン細胞株を高スループットアッセイにおいて用いるために同定した。
【0128】
ルシフェラーゼ活性:形質変換の後、各々のウェルにおける細胞を70μlの1×細胞溶解試薬(Promega、Madison、WI、Cat. #E3971)で溶解して凍結−解凍サイクルに1回処し、その溶解物を12,000gで5分間の遠心分離によって清透化した。遠心分離後、100μlのルシフェラーゼアッセイ試薬(Promega、Madison、WI;Cat. #E1501)を10μlの溶解物に添加した。各々の溶解物のルシフェラーゼ活性を、照度計を用いて光単位として測定した。加えて、Galacto−lightキット内に供給される化学ルミネッセンスアッセイ試薬を製造者の指示に従って用いて(Tropix Inc.、Bedford、MA:Cat. #BL100G)、各々の溶解物のβ−ガラクトシダーゼ活性を測定した。ルシフェラーゼ活性値を決定されたβ−ガラクトシダーゼ値で除することにより各々の溶解物の標準化されたルシフェラーゼ活性を決定し、相対光単位として報告した。
【0129】
示される本発明の化合物は、このアッセイにおいてABCA−1遺伝子の発現を増加させた。
【0130】
(実施例11)
mRNAアッセイ
本発明の化合物によるABCA−1 mRNAレベルの発現の調節を以下のアッセイにおいて決定した。
【0131】
定量的PCR
THPの培養物をDMEM/10%FBSにおいて、次いでDMEM/BSA及び指示される添加物に置き換えて24または48時間、亜集密まで成長させた。標準法を用いるRNA。
【0132】
GeneAmp 5700 Sequence Detection System(Perkin-Elmer Applied Biosystems、Foster City、CA)を用いて定量的PCRを行った。簡潔に述べると、500ngのDNAse処理mRNAを、ランダム6量体プライマーを2.5μMで用いて逆転写した。この反応物の約5%を、SYBRグリーン・コア・キット(PE Applied Biosystems、Foster City、CA;Cat. #4304886)並びにヒトABCA−1プライマーLF:5’−CCTCTCATTACACAAAAACCAGAC(配列番号11)及びLR:5’−GCTTTCTTTCACTTCTCATCCTG(配列番号12)を用いるPCRによって増幅し、ヒトABCA−1のヌクレオチド7018−7099に対応する82bp断片を得た。PCRサイクル条件は以下の通りであった:10分、95℃;続いて95℃の40サイクル、15秒;及び60℃、60秒。各々の試料中のmRNAを、各々のPCRサイクルの間に生じた二本鎖増幅産生物に結合するSYBRグリーンによって生じる蛍光の増加を検出することによって定量した。全ての試料を3回づつ行い、プライマーアクチンF:5’−TCACCCACACTGTGCCATCTACGA(配列番号54)及びアクチンB:5’−CAGCGGAACCGCTCATTGCCAATGG(配列番号55)を用いる平行反応において増幅されたβ−アクチンmRNAに対して標準化した。ABCA−1及びβ−アクチンの両者について同じPCRプレートで標準曲線を作製した。
【0133】
mRNAレベルの変化は、RAW264.7細胞を用いてBayerからのQuantiGene(登録商標) Expression Kitでも決定した。
【0134】
本発明の化合物は、このアッセイにおいてABCA−1 mRNAレベルの発現を調節した。
【0135】
(実施例12)
脂質流出アッセイ
この例は、原形質膜におけるABCA−1の発現の強化が脂質流失と関連することを示す。
【0136】
原形質膜におけるABCA−1タンパク質の発現の増加がコレステロール流出の増加に相関するかどうかを決定するのに細胞表面標識及び免疫沈殿を用いる。未変性細胞上の表面タンパク質を膜非浸透性剤スルホ−NHS−ビオチンと架橋させ、次いで膜安定化、ABCA−1抗体を用いる免疫沈殿、SDS−PAGE、及びストレプトアビジンを用いる検出の工程を行うことによって細胞表面上のABCA−1の相対量を決定する。
【0137】
細胞培養:線維芽細胞を対照条件及びコレステロール流出を増加させることが公知である条件下で培養する(Oramら., J. Lip. Res.,40:1769-1781(1999))。対照細胞をDMEM/10%FBS中で集密まで成長させた後、添加物なしにDMEM/BSA中で18時間インキュベートする(対照)。cAMP処理細胞をDMEM/10%FBS中で集密まで成長させた後、1mM 8−Br−cAMP(cAMP)と共にDMEM/BSA中で18時間インキュベートする。コレステロール負荷細胞をDMEM/10%FBS中で集密まで成長させた後、30μg/mlのコレステロールと共に48時間、それに加えて添加物なしで18時間、DMEM/BSA中でインキュベートする(コレステロール)。cAMPで処理したコレステロール負荷細胞をDMEM/10%FBS中で集密まで成長させた後、30μg/mlコレステロール共に48時間、それに加えて1mM 8−Br−cAMPと共に18時間、DMEM/BSA中でインキュベートする(コレステロール+cAMP)。
【0138】
細胞表面標識:原形質膜ABCA−1の選択的標識のため、細胞を1mg/mlスルホ−NHS−ビオチン(Pierce、Rockford、IL;Cat. #21217)を含有するPBSと共に0℃で30分間インキュベートして細胞表面のタンパク質をビオチニル化した(Walker ら., Biochemistry, 50:14009-14014 (1993)を参照)。
【0139】
免疫沈殿:ヒトABCA−1のC末端に位置する推定ペプチドKNQTVVDAVLTSFLQDEKVKESに対応する合成ペプチドに対してABCA−1のウサギ抗血清を産生させる。1%Triton X−100(Sigma、St. Louis、MO)並びにプロテアーゼ阻害剤ロイペプシン(1mM)、ペプスタチン(1mM)、及びアプロチニン(1mM)を含有するPBSに細胞を溶解することによって免疫沈殿を行う。その細胞抽出物を1:200希釈の抗ABCA−1抗血清と共に4℃で一晩、次いで5μlプロテインA被覆磁気ビーズ(Dynal、Lake Success、NY;Cat. #1001.01)と共にさらに1時間インキュベートする。抗体−抗原複合体を磁石で沈降させ、1%Triton−X/PBSで2回洗浄し、タンパク質を1%酢酸で溶出する。
【0140】
ABCA−1タンパク質の検出:溶離したビオチニル化タンパク質をSDS−PAGE(6%ゲル;150V、5時間)にかけ、ニトロセルロース膜に移す(200mA、18時間)。そのニトロセルロースを300倍に希釈したストレプトアビジン−セイヨウワサビペルオキシダーゼ(Amersham Pharmacia、Piscataway、NJ;Cat. #RPN 1231)でプローブし、供給元(Amersham Pharmacia、Piscataway、NJ)のプロトコルに従って拡張化学ルミネッセンス標識(ECL)によって検出する。細胞内タンパク質のビオチニル化の可能性について試験するため、免疫沈殿後の上清を細胞内タンパク質β−COPに対するマウスモノクローナル抗体で処理し、免疫沈殿したビオチニル化β−COPをストレプトアビジンブロッティングによってアッセイする。
【0141】
(実施例13)
細胞からのコレステロール流出を刺激する本発明の化合物の能力を以下のアッセイで決定した。
【0142】
Smithら J. Biol. Chem., 271:30647-30655 (1996)に記載されるようにRAW264.7細胞にコレステロール負荷をかけた。簡潔に述べると、48ウェル皿に塗布した半集密細胞を、4.5g/Lグルコース、0.1g/Lピルビン酸ナトリウム及び0.584g/Lグルタミン、10%ウシ胎児血清、50μg/mlアセチル化低比重リポタンパク質(AcLDL)及び0.5μCi/mlの[3H]−コレステロールを補足した0.2mlのDMEM中でインキュベートした。18時間後、1%BSAを含有するPBSで細胞を2回洗浄し、DMEM/1%BSA中で一晩(16−18時間)インキュベートしてコレステロールプールを平衡化した。その後、細胞をPBS/BSAで4回すすぎ、DMEM/BSAと共に37℃で1時間インキュベートした。アルブミン単独(対照)、アルブミンに加えてHDL(40μgタンパク質/ml)、またはアルブミンに加えてapo A−I(20μg/ml、Biodesign International、Kennebunk、ME)のいずれかを含有する流出培地(DMEM/BSA)を添加し、細胞を4、24、または48時間インキュベートした。
【0143】
培地を除去し、細胞層を洗浄して細胞を抽出することによりコレステロール流出を測定した。0.5mlの0.2M NaOH中に可溶化した後(Smithら., J. Biol. Chem., 271:30647-30655(1996))またはFrancisら., J. Clin. Invest., 96, 78-87 (1995)に記載される通りにヘキサン:イソプロパノール(3:2 v/v)で抽出した後、シンチレーション計数によって細胞の放射能を測定した。培地中に残留する標識リン脂質も液体シンチレーション計数によって決定した。コレステロールの流出を、細胞及び培地から回収されるトリチウム化脂質カウントの合計に対する培地中のトリチウム化脂質カウントのパーセンテージとして表した(cpm培地/cpm(培地+溶解物)×100)。
【0144】
コレステロール流出をTHP細胞においても決定した。THP細胞の複製培養物を記載される方法を用いて48ウェル皿に塗布した(Kritharides ら Thrombo Vasc Biol 18, 1589-1599, 1998を参照)。細胞は500,000細胞/ウェルの初期濃度で塗布した。PMA(100ng/ml)を添加した後、培養物を37℃で48時間インキュベートした。培地を吸引し、2mg/mlのFAFA、50μg/mlのアセチル化LDL及び3μCi/mlの放射標識コレステロールを含有するRPMI−1640培地と置き換えた。一晩のインキュベーションの後、培地を吸引し、ウェルをPBSで徹底的に洗浄した。2mg/mlのFAFAを含有する0.2mlのRPMI−1640培地を各ウェルに添加した。関心化合物を10μMの最終濃度まで添加した。4時間後、アポリポタンパク質A1(10μg/ml)を同じウェルに添加し、培養物を24時間インキュベートした。培地を回収し、放射能についてアッセイした。0.2mlの2M NaOHを添加し、溶解した細胞をカウントすることにより、細胞層における放射能の量を確認した。コレステロール流出パーセントを上述のように算出した。
【0145】
本発明の化合物はこのアッセイにおいてコレステロール流出を刺激した。
【0146】
(実施例14)
ABCA−1の発現とHDL濃度との関係を以下のイン・ビボアッセイにおいて決定する。
【0147】
イン・ビトロでABCA−1の発現を増加させ、かつイン・ビボで薬理学的に活性で利用可能である候補化合物を、7週齢オスC57B1/6マウスに、腹腔内注射により、または10%Cremaphore(BASF)/食塩水中に含めて強制給餌することにより、予め決定された投与量で毎日投与する。最終注射の3から4時間後、絶食(fasted)EDTA−血漿及び適切な組織を分析のために集める。ホスホタングステン酸沈殿(Sigma)によって血漿HDLを単離し、HDLコレステロール、総コレステロール及びトリアシルグリセロールをキット(Roche Diagnostics)を用いて酵素的に決定する。直列に接続した2本のSuperose 6/30カラムを用いるFPLCにより、溶出画分中のコレステロールを酵素的に検出して、HDLコレステロールへの変化及びサイズをさらに分析する。候補組織から単離したRNAのRT-PCR分析によりABCA−1遺伝子発現のイン・ビボ変化をさらに確認する。
【0148】
このアッセイにおいてABCA−1の発現とHDL濃度との相関が観察された。
Claims (64)
- ABCA−1の発現を増加させることが可能な薬剤で治療することによって緩和可能である哺乳動物における疾患状態の治療方法であって、それらを必要とする哺乳動物に治療上有効な用量の式Iの化合物を投与することを含む方法。
R1−X−Y−Z−NR2R3 式I
(ここで:
R1は、任意に置換されているアルキル、任意に置換されているアルケニル、任意に置換されているアルキニル、任意に置換されているシクロアルキル、任意に置換されているヘテロシクリル、任意に置換されているアリール、任意に置換されているアラルキル、任意に置換されているヘテロアリール、または任意に置換されているヘテロアラルキルであり;
R2及びR3は、独立に、水素、任意に置換されているアルキル、任意に置換されているアルケニル、任意に置換されているアルキニル、任意に置換されているシクロアルキル、任意に置換されているヘテロシクリル、任意に置換されているアリール、または任意に置換されているヘテロアリールであり;あるいは
R2及びR3は、それらが結合する窒素原子と一緒のとき、複素環部分を形成し;
Xは、酸素、イオウ、または−NR4−であり;
Yは、任意に置換されているアルキレンまたは共有結合であり;
ここで、R4は水素、任意に置換されているアルキル、任意に置換されているシクロアルキル、−S(O)2R5、−C(O)R5、または−C(O)NHR5であって、R5は任意に置換されている低級アルキル、任意に置換されているシクロアルキル、任意に置換されているヘテロシクリル、任意に置換されているアリール、または任意に置換されているヘテロアリールであり;及び
Zは、−C(O)−Z1−、−C(S)−Z1−、または−SO2−Z1−であり;
ここで、Z1は低級アルキレンまたは共有結合であり;
ただし、R1、R2、またはR3がアルケニルまたはアルキニルであるとき、アルケニルの二重結合またはアルキニルの三重結合は窒素への結合から離れた少なくとも2つの炭素原子に位置する) - Yが任意に置換されているアルキレンであり、かつZが−C(O)−Z1−または−C(S)−Z1−(ここで、Z1は共有結合である)である、請求項1の方法。
- Xが−NR4であって、R4が水素、任意に置換されているアルキル、任意に置換されているアシル、または−C(O)NHR5である、請求項2の方法。
- R1及びR2が任意に置換されているシクロアルキルであり、かつR3が任意に置換されているアリールまたは任意に置換されているヘテロアリールである、請求項3の方法。
- R2が任意に置換されているシクロヘキシルであり、R3が任意に置換されているフェニルであり、かつYがメチレンである、請求項4の方法。
- Zが−C(O)−である請求項5の方法。
- R4が水素である請求項6の方法。
- R1が(2S,1R,4R)ビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イルであり、R2がシクロヘキシルであり、かつR3がフェニルである、すなわち、2−[(2S,1R,4R)ビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イルアミノ)−N−シクロヘキシル−N−フェニルアセトアミドである、請求項7の方法。
- R1が1−アダマンチルであり、R2がシクロヘキシルであり、かつR3がフェニルである、すなわち、2−(アダマント−1−イルアミノ)−N−シクロヘキシル−N−フェニルアセトアミドである、請求項7の方法。
- R1が1,3,3−トリメチルビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イルであり、R2がシクロヘキシルであり、かつR3がフェニルである、すなわち、2−(1,3,3−トリメチルビシクロ[2.2,1]ヘプト−2−イルアミノ)−N−シクロヘキシル−N−フェニルアセトアミドである、請求項7の方法。
- R1が(1S,3S,4S)−3,5,5−トリメチルビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イルであり、R2がシクロヘキシルであり、かつR3がフェニルである、すなわち、2−[((1S,3S,4S)−3,5,5−トリメチルビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル)アミノ]−N−シクロヘキシル−N−フェニルアセトアミドである、請求項7の方法。
- R1が7,7−ジメチルビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イルであり、R2がシクロヘキシルであり、かつR3がフェニルである、すなわち、2−[(7,7−ジメチルビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル)アミノ]−N−シクロヘキシル−N−フェニルアセトアミドである、請求項7の方法。
- R1が(1R,2R)−2−メチルシクロヘキシルであり、R2がシクロヘキシルであり、かつR3がフェニルである、すなわち、2−[(1R,2R)−2−メチルシクロヘキシルアミノ]−N−シクロヘキシル−N−フェニルアセトアミドである、請求項7の方法。
- R1が(5S,2R)−5−メチル−2−イソプロピルシクロヘキシルであり、R2がシクロヘキシルであり、かつR3がフェニルである、すなわち、2−[(5S,2R)−5−メチル−2−イソプロピルシクロヘキシルアミノ]−N−シクロヘキシル−N−フェニルアセトアミドである、請求項7の方法。
- R4が−C(X1)NHR5である請求項6の方法。
- R5が低級アルキルである請求項15の方法。
- R1が1,3,3−トリメチルビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イルであり、R2がシクロヘキシルであり、R3がフェニルであり、かつR4が−C(O)NHR5(ここで、R5はメチル)である、すなわち、2−[(メチルアミノ)−N−(1,3,3−トリメチルビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル)カルボニルアミノ]−N−シクロヘキシル−N−フェニルアセトアミドである、請求項16の方法。
- R1が1,3,3−トリメチルビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イルであり、R2がシクロヘキシルであり、R3がフェニルであり、かつR4が−C(S)NHR5(ここで、R5はメチル)である、すなわち、2−[(メチルアミノ)−N−(1,3,3−トリメチルビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル)チオカルボニルアミノ]−N−シクロヘキシル−N−フェニルアセトアミドである、請求項16の方法。
- Zが−C(S)−である請求項5の方法。
- R4が水素である請求項19の方法。
- R1が1,3,3−トリメチルビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イルであり、R2がシクロヘキシルであり、かつR3がフェニルである、すなわち、2−[(1,3,3−トリメチルビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル)アミノ]−N−シクロヘキシル−N−フェニルチオアセトアミドである、請求項20の方法。
- Zが−C(O)−Z1−または−C(S)−Z1−であり、Z1が低級アルキレンである、請求項1の方法。
- Xが−NR4であり、R4が水素、任意に置換されているアルキル、−C(O)R5、または−C(O)NHR5である、請求項22の方法。
- R1及びR2が任意に置換されているシクロアルキルであり、かつR3が任意に置換されているアリールまたは任意に置換されているヘテロアリールである、請求項23の方法。
- R2が任意に置換されているシクロヘキシルであり、R3が任意に置換されているフェニルであり、かつYがメチレンである、請求項24の方法。
- Zが−C(O)−であり、かつR4が水素である、請求項25の方法。
- R1が1,3,3−トリメチルビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イルであり、R2がシクロヘキシルであり、かつR3がフェニルである、すなわち、2−(シクロヘキシルフェニルアミノ)−N−(1,3,3−トリメチルビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル)アセトアミドである、請求項26の方法。
- HDLコレステロールの血清濃度を上昇させる化合物で有用に治療することができる哺乳動物における疾患または状態の治療方法であって、それらを必要とする哺乳動物に治療上有効な用量の式Iの化合物を投与することを含む方法。
- 疾患状態または状態が冠状動脈疾患またはアテローム性動脈硬化症である、請求項28の方法。
- 低HDLコレステロール濃度に関連する哺乳動物における疾患または状態の治療方法であって、それらを必要とする哺乳動物に治療上有効な用量の式Iの化合物を投与することを含む方法。
- 疾患状態または状態が冠状動脈疾患またはアテローム性動脈硬化症である、請求項30の方法。
- 細胞からのコレステロール流出を促進する化合物で有用に治療することができる哺乳動物における疾患または状態の治療方法であって、それらを必要とする哺乳動物に治療上有効な用量の式Iの化合物を投与することを含む方法。
- 疾患状態または状態が冠状動脈疾患またはアテローム性動脈硬化症である、請求項32の方法。
- HDLコレステロールの血清濃度を上昇させる化合物及びLDLコレステロールを減少させる化合物の組合せで有用に治療することができる、哺乳動物における冠状動脈疾患に関連する状態の治療方法であって、それらを必要とする哺乳動物に治療上有効な用量の式Iの化合物及びLDLコレステロールを減少させる化合物を投与することを含む方法。
- LDLコレステロール減少性化合物がクロフィブレート、ゲムフィブロジル、及びフェノフィブレート、ニコチン酸、メビノリン、メバスタチン、プラバスタチン、シムバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、コレスチリン、コレスチポール及びプロブコールから選択される、請求項34の方法。
- 式Iの化合物。
R1−X−Y−Z−NR2R3 式I
(ここで:
R1は、任意に置換されているアルキル、任意に置換されているアルケニル、任意に置換されているアルキニル、任意に置換されているシクロアルキル、任意に置換されているヘテロシクリル、任意に置換されているアリール、任意に置換されているアラルキル、任意に置換されているヘテロアリール、または任意に置換されているヘテロアラルキルであり;
R2は、任意に置換されているフェニルであり;
R3は、任意に置換されているアルキル、任意に置換されているアルケニル、任意に置換されているアルキニル、任意に置換されているシクロアルキル、任意に置換されているヘテロシクリル、任意に置換されているアリール、または任意に置換されているヘテロアリールであり;あるいは
R2及びR3は、独立に、水素、任意に置換されているアルキル、任意に置換されているアルケニル、任意に置換されているアルキニル、任意に置換されているシクロアルキル、任意に置換されているヘテロシクリル、任意に置換されているアリール、または任意に置換されているヘテロアリールであり;あるいは
R2及びR3は、それらが結合する窒素原子と一緒のとき、複素環部分を形成し;
Xは、酸素、イオウ、または−NR4−であり;
Yは、任意に置換されているアルキレンまたは共有結合であり;
ここで、R4は水素、任意に置換されているアルキル、任意に置換されているシクロアルキル、−S(O)2R5、−C(O)R5、または−C(O)NHR5であって、R5は任意に置換されている低級アルキル、任意に置換されているシクロアルキル、任意に置換されているヘテロシクリル、任意に置換されているアリール、または任意に置換されているヘテロアリールであり;及び
Zは、−C(O)−Z1−、−C(S)−Z1−、または−SO2−Z1−であり;
ここで、Z1は低級アルキレンまたは共有結合であり;
ただし、R1、R2、またはR3がアルケニルまたはアルキニルであるとき、アルケニルの二重結合またはアルキニルの三重結合は窒素への結合から離れた少なくとも2つの炭素原子に位置し;及び
R2が水素であり、R3がフェニルであり、Xが−NR4であり、Yが共有結合であり、かつZが−C(S)−CH2−であるとき、R1はメチルまたはハロで任意に置換されているフェニルではあり得ず;及び
R2が水素であり、R3がフェニルであり、Xが−NR4であり、Yがメチレンであり、かつZが−C(S)−であるとき、R1がシクロヘキシルである場合にR4はメチルまたはエチルではあり得ない) - Yが任意に置換されているアルキレンであり、かつZが−C(O)−Z1−または−C(S)−Z1−(ここで、Z1は共有結合である)である、請求項36の化合物。
- Xが−NR4であって、R4が水素、任意に置換されているアルキル、任意に置換されているアシル、または−C(O)NHR5である、請求項37の化合物。
- R1及びR2が任意に置換されているシクロアルキルである、請求項38の化合物。
- R2が任意に置換されているシクロヘキシルであり、かつYがメチレンである、請求項39の化合物。
- Zが−C(O)−である請求項40の化合物。
- R4が水素である請求項41の化合物。
- R1が(2S,1R,4R)ビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イルであり、R2がシクロヘキシルであり、かつR3がフェニルである、すなわち、2−[(2S,1R,4R)ビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イルアミノ)−N−シクロヘキシル−N−フェニルアセトアミドである、請求項42の化合物。
- R1が1−アダマンチルであり、R2がシクロヘキシルであり、かつR3がフェニルである、すなわち、2−(アダマント−1−イルアミノ)−N−シクロヘキシル−N−フェニルアセトアミドである、請求項42の化合物。
- R1が1,3,3−トリメチルビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イルであり、R2がシクロヘキシルであり、かつR3がフェニルである、すなわち、2−(1,3,3−トリメチルビシクロ[2.2,1]ヘプト−2−イルアミノ)−N−シクロヘキシル−N−フェニルアセトアミドである、請求項42の化合物。
- R1が(1S,3S,4S)−3,5,5−トリメチルビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イルであり、R2がシクロヘキシルであり、かつR3がフェニルである、すなわち、2−[((1S,3S,4S)−3,5,5−トリメチルビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル)アミノ]−N−シクロヘキシル−N−フェニルアセトアミドである、請求項42の化合物。
- R1が7,7−ジメチルビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イルであり、R2がシクロヘキシルであり、かつR3がフェニルである、すなわち、2−[(7,7−ジメチルビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル)アミノ]−N−シクロヘキシル−N−フェニルアセトアミドである、請求項42の化合物。
- R1が(1R,2R)−2−メチルシクロヘキシルであり、R2がシクロヘキシルであり、かつR3がフェニルである、すなわち、2−[(1R,2R)−2−メチルシクロヘキシルアミノ]−N−シクロヘキシル−N−フェニルアセトアミドである、請求項42の化合物。
- R1が(5S,2R)−5−メチル−2−イソプロピルシクロヘキシルであり、R2がシクロヘキシルであり、かつR3がフェニルである、すなわち、2−[(5S,2R)−5−メチル−2−イソプロピルシクロヘキシルアミノ]−N−シクロヘキシル−N−フェニルアセトアミドである、請求項42の化合物。
- R4が−C(X1)NHR5である請求項41の化合物。
- R5が低級アルキルである請求項50の化合物。
- R1が1,3,3−トリメチルビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イルであり、R2がシクロヘキシルであり、R3がフェニルであり、かつR4が−C(O)NHR5(ここで、R5はメチル)である、すなわち、2−[(メチルアミノ)−N−(1,3,3−トリメチルビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル)カルボニルアミノ]−N−シクロヘキシル−N−フェニルアセトアミドである、請求項51の化合物。
- R1が1,3,3−トリメチルビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イルであり、R2がシクロヘキシルであり、R3がフェニルであり、かつR4が−C(S)NHR5(ここで、R5はメチル)である、すなわち、2−[(メチルアミノ)−N−(1,3,3−トリメチルビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル)チオカルボニルアミノ]−N−シクロヘキシル−N−フェニルアセトアミドである、請求項52の化合物。
- Zが−C(S)−である請求項40の化合物。
- R4が水素である請求項54の化合物。
- R1が1,3,3−トリメチルビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イルであり、R2がシクロヘキシルであり、かつR3がフェニルである、すなわち、2−[(1,3,3−トリメチルビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル)アミノ]−N−シクロヘキシル−N−フェニルチオアセトアミドである、請求項55の化合物。
- Zが−C(O)−Z1−または−C(S)−Z1−であり、Z1が低級アルキレンである、請求項36の化合物。
- Xが−NR4であり、R4が水素、任意に置換されているアルキル、−C(O)R5、または−C(O)NHR5である、請求項57の化合物。
- R1及びR2が任意に置換されているシクロアルキルであり、かつR3が任意に置換されているアリールまたは任意に置換されているヘテロアリールである、請求項58の化合物。
- R2が任意に置換されているシクロヘキシルであり、R3が任意に置換されているフェニルであり、かつYがメチレンである、請求項59の化合物。
- Zが−C(O)−であり、かつR4が水素である、請求項60の化合物。
- R1が1,3,3−トリメチルビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イルであり、R2がシクロヘキシルであり、かつR3がフェニルである、すなわち、2−(シクロヘキシルフェニルアミノ)−N−(1,3,3−トリメチルビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル)アセトアミドである、請求項61の化合物。
- 少なくとも1種類の医薬適合性の賦形剤及び治療上有効な量の式Iの化合物を含有する医薬組成物。
- 少なくとも1種類の医薬適合性の賦形剤及び治療上有効な量の請求項36の化合物を含有する医薬組成物。
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