JP2004515498A - Ａｂｃａ−１を上昇させる化合物 - Google Patents

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Abstract

本発明は、細胞からのコレステロール流出を促進し、そして哺乳動物、特にヒトの血漿におけるＨＤＬレベルを増大するＡＢＣＡ−１遺伝子の細胞発現を上昇させる化合物を提供する。この化合物は、冠状動脈疾患の処置に有用である。

Description

【０００１】
本出願は、２０００年１２月７日に出願された米国仮出願一連番号６０／２５１９１６および２００１年８月１７日に出願された米国仮出願一連番号６０／３１３２７４の優先権を主張する。
【０００２】
（発明の分野）
本発明は、哺乳動物における細胞性ＡＢＣＡ−１産生の上昇に有用な化合物、および冠状動脈疾患の処置においてこのような化合物を使用する方法に関する。本発明はまた、このような化合物の調製のための方法、およびこのような化合物を含む薬学的組成物に関する。
【０００３】
（発明の背景）
コレステロールは高等生物の成長および生存能力に不可欠である。コレステロールは真核生物の膜の流動性を調節する脂質であり、そしてプロゲステロン、テストステロンなどのようなステロイドホルモンに対する前駆体である。コレステロールは食事から得られうるか、または肝臓および腸において内部合成され得る。コレステロールは、体液においてリポタンパク質によって特定の標的に輸送され、このリポタンパク質は漸増密度（ｉｎｃｒｅａｓｉｎｇ ｄｅｎｓｉｔｙ）に従って分類される。例えば、低密度リポタンパク質コレステロール（ＬＤＬ）は、肝臓へのコレステロールの輸送および肝臓からのコレステロールの輸送、ならびに末梢組織細胞へのコレステロールの輸送を担い、ここでＬＤＬレセプターがＬＤＬを結合し、そして細胞へのその侵入を媒介する。
【０００４】
コレステロールは哺乳動物における多くの生物学的プロセスに不可欠であるが、上昇した血清レベルのＬＤＬコレステロールは、これが体中の動脈にアテローム硬化性斑の形成に寄与することが公知である点で望ましくなく、この斑の形成は例えば冠状動脈疾患の発生を導き得る。逆に、上昇したレベルの高密度リポタンパク質コレステロール（ＨＤＬ−Ｃ）が、冠状疾患の発生に対して保護することがヒト臨床データおよび動物モデル系に基づいて見出されている。
【０００５】
一般に過剰のコレステロールは、高密度リポタンパク質（ＨＤＬ）が関与する経路によって体から除去される。コレステロールは、２つのプロセス（成熟ＨＤＬへの受動輸送またはアポリポタンパク質Ａ−１への能動輸送によるいずれか）のうちの１つによって細胞から「流出」される。後者のプロセスは、ＡＴＰ結合カセットトランスポーター１（ＡＢＣ−１あるいはＡＢＣＡ−１と照会される）として公知のタンパク質によって媒介される。後者のプロセスにおいて脂質−原始型（ｐｏｏｒ）ＨＤＬ前駆体は、リン脂質およびコレステロールを獲得し、これは増大した血漿レベルの成熟ＨＤＬ粒子を導く。ＨＤＬコレステロールはついに「逆コレステロール輸送」として公知のプロセスにおいて肝臓に輸送され、ここでこのコレステロールは再循環されるかまたは胆汁として排出されるかのいずれかとなる。
【０００６】
動脈におけるアテローム硬化性斑の形成の危険性を減少させることを目標とする処置の１つの方法は、血漿脂質レベルの減少に関連する。このような方法は、食事変化ならびに／または薬物（例えばフィブリン酸の誘導体（クロフィブラート、ゲムフィブロジルおよびフェノフィブラート（ｆｅｎｏｆｉｂｒａｔｅ））、ニコチン酸ならびにＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビター（例えばメビノリン、メバスタチン、プラバスタチン、シンバスタチン、フルバスタチン（ｆｌｕｖａｓｔａｔｉｎ）およびロバスタチン））を用いた処置を含み、この薬物は、コレステロールの細胞内合成の阻害またはＬＤＬレセプターを介した取り込みの阻害のいずれかによって血漿ＬＤＬコレステロールレベルを減少する。さらに、胆汁酸結合樹脂（例えばコレスチラミン（ｃｈｏｌｅｓｔｙｒｉｎｅ）、コレスチポールおよびプロブコールは、腸内取り込みの減少および肝臓におけるＬＤＬコレステロールの異様化の増大によってＬＤＬコレステロールのレベルを減少する。
【０００７】
特にＨＤＬ経路を介した動脈壁からのコレステロールの除去に欠陥のある個体の動脈におけるアテローム硬化性斑の形成の危険性を減少させることを目標とする代替治療を提供することが所望される。ＨＤＬレベルが一般的にＡＢＣＡ−１の発現に関連すると仮定すると、ＨＤＬレベルを増大する１つの方法は、ＡＢＣＡ−１の発現を増大することである。従って、哺乳動物におけるＡＢＣＡ−１の発現の強力な刺激物質である化合物を提供し、従ってコレステロール流出を増大し、そして血液におけるＨＤＬコレステロールレベルを上昇させることが所望される。これは、低ＨＤＬレベルによって特徴付けられる種々の疾患状態、特に冠状動脈疾患の処置に有用である。
【０００８】
ＬＤＬコレステロールレベルを減少する薬物およびＨＤＬコレステロールを増大する薬物の組み合わせが有益であることが示されている。例えばＭａｒｉａｎ Ｃ．ＣｈｅｕｎｇらによるＡｒｔｅｒｉｏｓｃｌｅｒ．，Ｔｈｒｏｍｎ．，Ｖａｓｃ．Ｂｉｏｌ．（２００１）、２１（８）、１３２０〜１３２６を参照のこと。従って、ＬＤＬコレステロールレベルを低下させる化合物とのＡＢＣＡ−１の発現を刺激する化合物の組み合わせを提供することがまた所望される。
【０００９】
マクロファージにおけるＡＢＣＡ−１産生の上昇は、血漿ＨＤＬコレステロールの顕著な上昇を伴わずに冠状動脈におけるコレステロール堆積を局所的に減少することが示されていることに注目すべきである。この場合、ＡＢＣＡ−１発現の上昇は、ＨＤＬコレステロールが増大しなくても有益である。
【００１０】
（発明の要旨）
ＡＢＣ−１遺伝子の細胞発現を上昇させる化合物を提供し、従って血漿における高密度リポタンパク質コレステロール（ＨＤＬ−Ｃ）のレベルを増大し、そして哺乳動物における脂質レベルを低下させることが本発明の目的である。従って第一の態様において、本発明は以下の式Ｉで表される化合物に関する。
【００１１】
【化３】
Figure 2004515498
（式中、Ｒ１は水素、必要に応じて置換されるアルキル、必要に応じて置換されるアルケニル、必要に応じて置換されるアルキニル、必要に応じて置換されるシクロアルキル、必要に応じて置換されるヘテロシクリル、必要に応じて置換されるアリールまたは必要に応じて置換されるヘテロアリールであり、
Ａは共有結合、Ｃ（Ｘ１）−または−Ｃ（Ｘ１）−ＮＨ−であり（ここでＸ１は酸素または硫黄である）、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は独立して水素、必要に応じて置換されるアルキル、必要に応じて置換されるアルコキシ、ハロまたは必要に応じて置換されるシクロアルキルであり、
Ｘは酸素、硫黄、−Ｃ（Ｘ１）−または−ＮＨ−であり、
Ｙは、Ｘが酸素または硫黄である場合に必要に応じて置換される低級アルキレンであるか、あるいは、
Ｙは、Ｘが−Ｃ（Ｘ１）−である場合に−ＮＨ−であるか、あるいは、
Ｙは、Ｘが−ＮＨ−である場合に−Ｃ（Ｘ１）−であり、
ただしＸおよびＹは両方−ＮＨ−であることができず、
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は独立して水素、ハロ、必要に応じて置換されるアルキル、必要に応じて置換されるアルケニル、必要に応じて置換されるアルキニル、必要に応じて置換されるアルコキシ、必要に応じて置換されるシクロアルキル、必要に応じて置換されるヘテロシクリル、必要に応じて置換されるアリールまたは必要に応じて置換されるヘテロアリールであるか、あるいは、
Ｒ６およびＲ７、またはＲ７およびＲ８、またはＲ８およびＲ９、またはＲ９およびＲ１０はそれらに結合する炭素原子と合わせて５員または６員のヘテロシクリル、ヘテロアリール、シクロアルキルまたは芳香族炭素環状部分もしくは非芳香族炭素環状部分を形成し、これらのすべては必要に応じてハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシまたはシクロアルキルによって置換される。）
第二の態様において、本発明はＨＤＬコレステロールの血清レベルを上昇させる化合物を用いて有用に処置され得る哺乳動物の疾患または状態の処置において式Ｉの化合物を使用するための方法に関し、この方法はその処置を必要とする哺乳動物に治療有効用量の式Ｉの化合物を投与する工程を包含する。このような疾患は、動脈の疾患（特に冠状動脈疾患）および糖尿病を含むがこれらに限定されない。
【００１２】
第三の態様において、本発明は細胞からのコレステロール流出を促進する化合物を用いて有用に処置され得る哺乳動物の疾患または状態の処置において式Ｉの化合物を使用するための方法に関し、この方法はその処置を必要とする哺乳動物に治療有効用量の式Ｉの化合物を投与する工程を包含する。このような疾患は、動脈の疾患（特に冠状動脈疾患）および糖尿病を含むが、これらに限定されない。
【００１３】
第四の態様において、本発明はＨＤＬ−Ｃの血清レベルを上昇させる化合物を用いて有用に処置され得る哺乳動物において低ＨＤＬ−Ｃによって特徴付けられる疾患または状態の処置において式Ｉの化合物を使用するための方法に関し、この方法はその処置を必要とする哺乳動物に治療有効用量の式Ｉの化合物を投与する工程を包含する。このような疾患は、動脈の疾患（特に冠状動脈疾患）および糖尿病を含むが、これらに限定されない。
【００１４】
本発明の第五の態様は、治療有効量の式Ｉの化合物および少なくとも１つの薬学的に受容可能な賦形剤を含む薬学的処方物に関する。
【００１５】
本発明の第六の態様は、式Ｉの化合物を調製する方法に関する。
【００１６】
（定義および一般的パラメータ）
用語「アルキル」は、１〜２０の炭素原子を有するモノラジカルの分枝または未分枝の飽和炭化水素鎖をいう。この用語は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、２−メチルブチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−デシル、テトラデシルなどのような基によって例示される。
【００１７】
用語「置換されるアルキル」は以下をいう。
【００１８】
１）アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ケト、チオカルボニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、ヘテロシクリルチオ、チオール、アルキルチオ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、アミノスルホニル、アミノカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクロオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、−ＳＯ−アルキル、−ＳＯ−アリール、−ＳＯ−ヘテロアリール、−ＳＯ２−アルキル、−ＳＯ２−アリールおよび−ＳＯ２−ヘテロアリールからなる群より選択される１〜５の置換基、好ましくは１〜３の置換基を有する上記で規定されるようなアルキル基である。この定義によって別段束縛されない限りは、すべての置換基は、必要に応じてアルキル、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ３、アミノ、置換されるアミノ、シアノまたは−Ｓ（Ｏ）ｎＲ（これにおいてＲはアルキル、アリールもしくはヘテロアリールであり、そしてｎは０、１もしくは２である）によってさらに置換され得る、あるいは、
２）酸素、硫黄および−ＮＲａ−（ここでＲａは水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルから選択される）から独立して選択される１〜５の原子または基によって妨げられる上記で規定されるようなアルキル基である。すべての置換基は、必要に応じてアルキル、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ３、アミノ、置換されるアミノ、シアノまたは−Ｓ（Ｏ）ｎＲ（これにおいてＲはアルキル、アリールもしくはヘテロアリールであり、そしてｎは０、１もしくは２である）によってさらに置換され得る、あるいは、
３）上記で規定されるような１〜５の置換基を有することと上記で規定されるような１〜５の原子または基によってまた妨げられることの両方である上記で規定されるようなアルキル基である。
【００１９】
用語「低級アルキル」は、１〜６の炭素原子を有するモノラジカルの分枝または未分枝の飽和炭化水素鎖をいう。この用語は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ヘキシルなどのような基によって例示される。
【００２０】
用語「置換される低級アルキル」は、置換されるアルキルについて規定されるような１〜５の置換基、好ましくは１〜３の置換基を有する上記で規定されるような低級アルキル、あるいは置換されるアルキルについて規定されるような１〜５の原子によって妨げられる上記で規定されるような低級アルキル基、または上記で規定されるような１〜５の置換基を有することと上記で規定されるような１〜５の原子によってまた妨げられることの両方である上記で規定されるような低級アルキル基をいう。
【００２１】
用語「アルキレン」は、好ましくは１〜２０の炭素原子、好ましくは１〜１０の炭素原子、より好ましくは１〜６の炭素原子を有するジラジカルの分枝または未分枝の飽和炭化水素鎖をいう。この用語は、メチレン（−ＣＨ２−）、エチレン（−ＣＨ２ＣＨ２−）、プロピレン異性体（例えば−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−および−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−）などのような基によって例示される。
【００２２】
用語「低級アルキレン」は、好ましくは１〜６の炭素原子を有するジラジカルの分枝または未分枝の飽和炭化水素鎖をいう。
【００２３】
用語「置換されるアルキレン」は以下をいう。
【００２４】
（１）アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ケト、チオカルボニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、ヘテロシクリルチオ、チオール、アルキルチオ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、アミノスルホニル、アミノカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクロオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、−ＳＯ−アルキル、−ＳＯ−アリール、−ＳＯ−ヘテロアリール、−ＳＯ２−アルキル、−ＳＯ２−アリールおよび−ＳＯ２−ヘテロアリールからなる群より選択される１〜５の置換基を有する上記で規定されるようなアルキレン基である。この定義によって別段束縛されない限りは、すべての置換基は、必要に応じてアルキル、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ３、アミノ、置換されるアミノ、シアノまたは−Ｓ（Ｏ）ｎＲ（これにおいてＲはアルキル、アリールもしくはヘテロアリールであり、そしてｎは０、１もしくは２である）によってさらに置換され得る、あるいは、
（２）酸素、硫黄および−ＮＲａ−（ここでＲａは水素、必要に応じて置換されるアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルから選択される）から独立して選択される１〜５の原子もしくは基、またはカルボニル、カルボキシエステル、カルボキシアミドおよびスルホニルから選択される基によって妨げられる上記で規定されるようなアルキレン基、あるいは、
（３）上記で規定されるような１〜５の置換基を有することと上記で規定されるような１〜２０の原子によってまた妨げられることの両方である上記で規定されるようなアルキレン基である。置換されるアルキレンの例は、クロロメチレン（−ＣＨ（Ｃｌ）−）、アミノエチレン（−ＣＨ（ＮＨ２）ＣＨ２−）、メチルアミノエチレン（−ＣＨ（ＮＨＭｅ）ＣＨ２−）、２−カルボキシプロピレン異性体（−ＣＨ２ＣＨ（ＣＯ２Ｈ）ＣＨ２−）、エトキシエチル（−ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２−）、エチルメチルアミノエチル（−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２−）、１−エトキシ−２−（２−エトキシ−エトキシ）エタン（−ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２−ＯＣＨ２ＣＨ２−ＯＣＨ２ＣＨ２−）などである。
【００２５】
用語「アラルキル」は、アルキレン基に共有結合したアリール基（ここでアリールおよびアルキレンは本明細書中で規定される）をいう。「必要に応じて置換されるアラルキル」は、必要に応じて置換されるアルキレン基に共有結合した必要に応じて置換されるアリール基をいう。このようなアラルキル基は、ベンジル、フェニルエチル、３−（４−メトキシフェニル）プロピルなどによって例示される。
【００２６】
用語「アルコキシ」は、基Ｒ−Ｏ−（ここでＲは必要に応じて置換されるアルキルもしくは必要に応じて置換されるシクロアルキルである）をいうか、あるいはＲは基−Ｙ−Ｚ（これにおいてＹは必要に応じて置換されるアルキレンであり、そしてＺは必要に応じて置換されるアルケニル、必要に応じて置換されるアルキニル、または必要に応じて置換されるシクロアルケニルである（ここでアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルおよびシクロアルケニルは本明細書中で規定される通りである））をいう。好ましいアルコキシ基は、必要に応じて置換されるアルキル−Ｏ−であり、そして例示としてメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｎ−ペントキシ、ｎ−ヘキシルオキシ、１，２−ジメチルブトキシ、トリフルオロメトキシなどが挙げられる。
【００２７】
用語「アルキルチオ」は、基Ｒ−Ｓ−（ここでＲはアルコキシについて規定される通りである）をいう。
【００２８】
用語「アルケニル」は、好ましくは２〜２０の炭素原子、より好ましくは２〜１０の炭素原子、そしてなおより好ましくは２〜６の炭素原子を有し、そして１〜６、好ましくは１つの二重結合（ビニル）を有するモノラジカルの分枝または未分枝の不飽和炭化水素基をいう。好ましいアルケニル基としては、エテニルまたはビニル（−ＣＨ＝ＣＨ２）、１−プロピレンまたはアリル（−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２）、イソプロピレン（−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ２）、ビシクロ［２．２．１］ヘプテンなどが挙げられる。アルケニルが窒素に結合する場合においては、この二重結合は窒素に対してαであることができない。
【００２９】
用語「低級アルケニル」は、２〜６の炭素原子を有する上記で規定されるようなアルケニルをいう。
【００３０】
用語「置換されるアルケニル」は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ケト、チオカルボニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、ヘテロシクリルチオ、チオール、アルキルチオ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、アミノスルホニル、アミノカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクロオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、−ＳＯ−アルキル、−ＳＯ−アリール、−ＳＯ−ヘテロアリール、−ＳＯ２−アルキル、−ＳＯ２−アリールおよび−ＳＯ２−ヘテロアリールからなる群より選択される１〜５の置換基、そして好ましくは１〜３の置換基を有する上記で規定されるようなアルケニル基をいう。すべての置換基は、必要に応じてアルキル、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ３、アミノ、置換されるアミノ、シアノまたは−Ｓ（Ｏ）ｎＲ（これにおいてＲはアルキル、アリールもしくはヘテロアリールであり、そしてｎは０、１もしくは２である）によってさらに置換され得る。
【００３１】
用語「アルキニル」は、好ましくは２〜２０の炭素原子、より好ましくは２〜１０の炭素原子、そしてなおより好ましくは２〜６の炭素原子を有し、そして少なくとも１、そして好ましくは１〜６のアセチレン（三重結合）不飽和部位を有するモノラジカルの不飽和炭化水素をいう。好ましいアルキニル基としては、エチニル（−Ｃ≡ＣＨ）、プロパルギル（またはプロパ−１−イン−３−イル、−ＣＨ２Ｃ≡ＣＨ）などが挙げられる。アルキニルが窒素に結合する場合においては、この三重結合は窒素に対してαであることができない。
【００３２】
用語「置換されるアルキニル」は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ケト、チオカルボニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、ヘテロシクリルチオ、チオール、アルキルチオ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、アミノスルホニル、アミノカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクロオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、−ＳＯ−アルキル、−ＳＯ−アリール、−ＳＯ−ヘテロアリール、−ＳＯ２−アルキル、−ＳＯ２−アリールおよび−ＳＯ２−ヘテロアリールからなる群より選択される１〜５の置換基、そして好ましくは１〜３の置換基を有する上記で規定されるようなアルキニル基をいう。すべての置換基は、必要に応じてアルキル、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ３、アミノ、置換されるアミノ、シアノまたは−Ｓ（Ｏ）ｎＲ（これにおいてＲはアルキル、アリールもしくはヘテロアリールであり、そしてｎは０、１もしくは２である）によってさらに置換され得る。
【００３３】
用語「アミノカルボニル」は、基−Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ（ここで各々のＲは独立して水素、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルであるか、またはここで両方のＲ基が結合して複素環式基（例えばモルホリノ）を形成する）をいう。すべての置換基は、必要に応じてアルキル、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ３、アミノ、置換されるアミノ、シアノまたは−Ｓ（Ｏ）ｎＲ（これにおいてＲはアルキル、アリールもしくはヘテロアリールであり、そしてｎは０、１もしくは２である）によってさらに置換され得る。
【００３４】
用語「アシルアミノ」は、基−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ（ここで各々のＲは独立して水素、アルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルである）をいう。すべての置換基は、必要に応じてアルキル、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ３、アミノ、置換されるアミノ、シアノまたは−Ｓ（Ｏ）ｎＲ（これにおいてＲはアルキル、アリールもしくはヘテロアリールであり、そしてｎは０、１もしくは２である）によってさらに置換され得る。
【００３５】
用語「アシルオキシ」は、基−Ｏ（Ｏ）Ｃ−アルキル、−Ｏ（Ｏ）Ｃ−シクロアルキル、−Ｏ（Ｏ）−アリール、−Ｏ（Ｏ）Ｃ−ヘテロアリールおよび−Ｏ（Ｏ）Ｃ−ヘテロシクリルをいう。すべての置換基は、必要に応じてアルキル、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ３、アミノ、置換されるアミノ、シアノまたは−Ｓ（Ｏ）ｎＲ（これにおいてＲはアルキル、アリールもしくはヘテロアリールであり、そしてｎは０、１もしくは２である）によってさらに置換され得る。
【００３６】
用語「アリール」は、単一の環（例えばフェニル）または複数の環（例えばビフェニル）あるいは複数の縮合（ｃｏｎｄｅｎｓｅｄ）（縮合（ｆｕｓｅｄ））環（例えばナフチルまたはアントリル）を有する６〜２０の炭素原子の芳香族炭素環式基をいう。好ましいアリールとしては、フェニル、ナフチルなどが挙げられる。
【００３７】
このアリール置換基についての定義によって別段束縛されない限りは、このようなアリール基は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ケト、チオカルボニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、ヘテロシクリルチオ、チオール、アルキルチオ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、アミノスルホニル、アミノカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクロオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、−ＳＯ−アルキル、−ＳＯ−アリール、−ＳＯ−ヘテロアリール、−ＳＯ２−アルキル、ＳＯ２−アリールおよび−ＳＯ２−ヘテロアリールからなる群より選択される１〜５の置換基、好ましくは１〜３の置換基で必要に応じて置換され得る。すべての置換基は、必要に応じてアルキル、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ３、アミノ、置換されるアミノ、シアノまたは−Ｓ（Ｏ）ｎＲ（これにおいてＲはアルキル、アリールもしくはヘテロアリールであり、そしてｎは０、１もしくは２である）によってさらに置換され得る。
【００３８】
用語「アリールオキシ」は、基アリール−Ｏ−（ここでこのアリール基は上記で規定される通りである）をいい、そしてまた上記で規定されるように必要に応じて置換されるアリール基を含む。用語「アリールチオ」は、基Ｒ−Ｓ−（ここでＲはアリールについて規定される通りである）をいう。
【００３９】
用語「アミノ」は、基−ＮＨ２をいう。
【００４０】
用語「置換されるアミノ」は、基−ＮＲＲ（ここで各々のＲは、両方のＲ基が水素でないという条件で、独立して水素、アルキル、シクロアルキル、カルボキシアルキル（例えばベンジルオキシカルボニル）、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルからなる群より選択される）あるいは基−Ｙ−Ｚ（これにおいて、Ｙは必要に応じて置換されるアルキレンであり、そしてＺはアルケニル、シクロアルケニルまたはアルキニルである）をいう。すべての置換基は、必要に応じてアルキル、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ３、アミノ、置換されるアミノ、シアノまたは−Ｓ（Ｏ）ｎＲ（これにおいてＲはアルキル、アリールもしくはヘテロアリールであり、そしてｎは０、１もしくは２である）によってさらに置換され得る。
【００４１】
用語「カルボキシアルキル」は、基−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−シクロアルキル（ここでアルキルおよびシクロアルキルは、本明細書中で規定される通りである）をいい、そして必要に応じてアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ３、アミノ、置換されるアミノ、シアノまたは−Ｓ（Ｏ）ｎＲ（これにおいてＲはアルキル、アリールもしくはヘテロアリールであり、そしてｎは０、１もしくは２である）によってさらに置換され得る。
【００４２】
用語「シクロアルキル」は、単一の環状環または複数の縮合環を有する３〜２０の炭素原子の環状アルキル基をいう。このようなシクロアルキル基としては、例示として単一の環構造（例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロオクチルなど）または複数の環構造（例えばアダマンタニルおよびビシクロ［２．２．１］ヘプタン）あるいはアリール基と縮合した環状アルキル基（例えばインダンなど）が挙げられる。
【００４３】
用語「置換されるシクロアルキル」は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ケト、チオカルボニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、ヘテロシクリルチオ、チオール、アルキルチオ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、アミノスルホニル、アミノカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクロオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、−ＳＯ−アルキル、−ＳＯ−アリール、−ＳＯ−ヘテロアリール、−ＳＯ２−アルキル、−ＳＯ２−アリールおよび−ＳＯ２−ヘテロアリールからなる群より選択される１〜５の置換基、そして好ましくは１〜３の置換基を有するシクロアルキル基をいう。すべての置換基は、必要に応じてアルキル、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ３、アミノ、置換されるアミノ、シアノまたは−Ｓ（Ｏ）ｎＲ（これにおいてＲはアルキル、アリールもしくはヘテロアリールであり、そしてｎは０、１もしくは２である）によってさらに置換され得る。
【００４４】
本明細書中で使用される場合、用語「非芳香族炭素環化合物」は、０〜２の二重結合を含む炭素および水素からなる５員または６員の炭素環式基をいう。
【００４５】
用語「ハロゲン」または「ハロ」は、フルオロ、ブロモ、クロロおよびヨードをいう。
【００４６】
用語「アシル」は、基−Ｃ（Ｏ）Ｒ（これにおいてＲは水素、必要に応じて置換されるアルキル、必要に応じて置換されるシクロアルキル、必要に応じて置換されるヘテロシクリル、必要に応じて置換されるアリールおよび必要に応じて置換されるヘテロアリールである）を意味する。
【００４７】
用語「ヘテロアリール」は、少なくとも１つの環内に１〜１５の炭素原子、ならびに酸素、窒素および硫黄から選択される１〜４のヘテロ原子を含む芳香族基（すなわち不飽和）をいう。
【００４８】
このヘテロアリール置換基についての定義によって別段束縛されない限りは、このようなヘテロアリール基は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ケト、チオカルボニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、ヘテロシクリルチオ、チオール、アルキルチオ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、アミノスルホニル、アミノカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクロオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、−ＳＯ−アルキル、−ＳＯ−アリール、−ＳＯ−ヘテロアリール、−ＳＯ２−アルキル、ＳＯ２−アリールおよび−ＳＯ２−ヘテロアリールからなる群より選択される１〜５の置換基、好ましくは１〜３の置換基で必要に応じて置換され得る。すべての置換基は、必要に応じてアルキル、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ３、アミノ、置換されるアミノ、シアノまたは−Ｓ（Ｏ）ｎＲ（これにおいてＲはアルキル、アリールもしくはヘテロアリールであり、そしてｎは０、１もしくは２である）によってさらに置換され得る。このようなヘテロアリール基は、単一の環（例えばピリジルまたはフリル）あるいは複数の縮合環（例えばインドリジニル、ベンゾチアゾリルまたはベンゾチエニル）を有し得る。窒素複素環およびヘテロアリールの例としては、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、インドリジン、イソインドール、インドール、インダゾール、プリン、キノリジン、イソキノリン、キノリン、フタラジン、ナフチルピリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、プテリジン、カルバゾール、カルボリン、フェナントリジン、アクリジン、フェナントロリン、イソチアゾール、フェナジン、イソオキサゾール、フェノキサジン、フェノチアジン、イミダゾリジン、イミダゾリンなど、ならびにヘテロアリール化合物を含むＮ−アルコキシ−窒素が挙げられるがこれらに限定されない。
【００４９】
用語「ヘテロアリールオキシ」は、基ヘテロアリール−Ｏ−をいう。
【００５０】
用語「ヘテロシクリル」は、環内に１〜４０の炭素原子ならびに窒素、硫黄、リンおよび／または酸素から選択される１〜１０のヘテロ原子、好ましくは１〜４のヘテロ原子を有する単一の環または複数の縮合環を有するモノラジカルの飽和基または部分不飽和基をいう。
【００５１】
この複素環式置換基についての定義によって別段束縛されない限りは、このような複素環式基は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ケト、チオカルボニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、ヘテロシクリルチオ、チオール、アルキルチオ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、アミノスルホニル、アミノカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクロオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、−ＳＯ−アルキル、−ＳＯ−アリール、−ＳＯ−ヘテロアリール、−ＳＯ２−アルキル、−ＳＯ２−アリールおよび−ＳＯ２−ヘテロアリールからなる群より選択される１〜５の置換基、そして好ましくは１〜３の置換基で必要に応じて置換され得る。すべての置換基は、必要に応じてアルキル、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ３、アミノ、置換されるアミノ、シアノまたは−Ｓ（Ｏ）ｎＲ（これにおいてＲはアルキル、アリールもしくはヘテロアリールであり、そしてｎは０、１もしくは２である）によってさらに置換され得る。複素環式基は、単一の環または複数の縮合環を有し得る。好ましい複素環式基としては、テトラヒドロフラニル、モルホリノ、ピペリジニルなどが挙げられる。
【００５２】
用語「チオール」は、基−ＳＨをいう。
【００５３】
用語「置換されるアルキルチオ」は、基−Ｓ−置換されるアルキルをいう。
【００５４】
用語「ヘテロアリールチオール」は、基−Ｓ−ヘテロアリール（ここでこのヘテロアリール基は、上記で規定される通りであり、また上記で規定されるように必要に応じて置換されるヘテロアリール基を含む）をいう。
【００５５】
用語「スルホキシド」は、基−Ｓ（Ｏ）Ｒ（これにおいてＲはアルキル、アリールまたはヘテロアリールである）をいう。「置換されるスルホキシド」は、基−Ｓ（Ｏ）Ｒ（これにおいてＲは、本明細書中で規定されるように、置換されるアルキル、置換されるアリールまたは置換されるヘテロアリールである）をいう。
【００５６】
用語「スルホン」は、基−Ｓ（Ｏ）２Ｒ（これにおいてＲはアルキル、アリールまたはヘテロアリールである）をいう。「置換されるスルホン」は、基−Ｓ（Ｏ）２Ｒ（これにおいてＲは、本明細書中で規定されるように、置換されるアルキル、置換されるアリールまたは置換されるヘテロアリールである）をいう。
【００５７】
用語「ケト」は、基−Ｃ（Ｏ）−をいう。用語「チオカルボニル」は、基−Ｃ（Ｓ）−をいう。用語「カルボキシ」は、基−Ｃ（Ｏ）−ＯＨをいう。
【００５８】
「任意の」または「必要に応じて」は、引き続いて記載される事象または状況が生じるかもしれないし、または生じないかもしれないことを意味し、そしてこの記述が、上記の事象または状況が生じる場合の例、そしてこの事象または状況が生じない場合の例を含むことを意味する。
【００５９】
用語「式Ｉの化合物」は、開示されるような本発明の化合物、ならびにこのような化合物の薬学的に受容可能な塩、このような化合物の薬学的に受容可能なエステルおよびこのような化合物のプロドラッグを包含することが意図される。さらに本発明の化合物は、１つ以上の不斉中心を有し得、そしてラセミ混合物として産生され得るか、あるいは個々のエナンチオマーまたはジアステレオマーとして産生され得る。任意の所定の式Ｉの化合物に存在する立体異性体の数は、存在する不斉中心の数に依存する（２ｎの立体異性体が存在し得る（ｎは不斉中心の数である））。個々の立体異性体は、合成のいくつかの適当な段階における中間体のラセミ混合物または非ラセミ混合物の分解によってか、あるいは従来手段による式Ｉの化合物の分解によって得られ得る。この個々の立体異性体（個々のエナンチオマーおよびジアステレオマーを含む）ならびに立体異性体のラセミ混合物および非ラセミ混合物は本発明の範囲内に包含され、これらのすべては特に別段の指示がない限り、本明細書の構造によって描かれることが意図される。
【００６０】
「異性体」は、同じ分子式を有するが異なる化合物である。
【００６１】
「立体異性体」は、原子が空間に配置される様式のみ異なる異性体である。
【００６２】
「エナンチオマー」は、互いの重ね合わせることのできない鏡像である一対の立体異性体である。一対のエナンチオマーの１：１混合物が、「ラセミ」混合物である。用語「（±）」は、適切な場合のラセミ混合物を表すために使用される。
【００６３】
「ジアステレオ異性体」は、少なくとも２つの不斉原子を有するが、互いの鏡像ではない立体異性体である。
【００６４】
絶対立体配置は、カーン−インゴールド−プレローグＲ−Ｓ系に従って明記される。化合物が純粋なエナンチオマーである場合、各々のキラル炭素における立体化学はＲまたはＳのいずれかによって特定され得る。絶対配置が未知である分解された化合物は、ナトリウムＤ線の波長での偏光面が回転する方向（右旋または左旋）に依存して、（＋）または（−）と表される。
【００６５】
用語「治療有効量」は、このような処置を必要とする哺乳動物に投与する場合に、以下に規定されるような処置を達成するに十分な式Ｉの化合物の量をいう。この治療有効量は、処置されている被験体および疾患状態、被験体の体重および年齢、疾患状態の重篤度、投与の様式などに依存して変化し、これは当業者によって容易に決定され得る。
【００６６】
用語「冠状動脈疾患」は、冠状動脈の「硬化」（アテローム硬化）が存在する慢性疾患を意味する。
【００６７】
用語「アテローム性動脈硬化症」は、コレステロール、リポイド物質および脂肪貪食細胞を含む帯黄色斑の沈着が、大きな動脈および中位の動脈の最も内部の中膜および内部の中膜内に形成される動脈硬化の形態をいう。
【００６８】
用語「処置」または「処置する」は、哺乳動物における疾患の任意の処置を意味し、以下の工程を包含する。
【００６９】
（ｉ）疾患を妨げる工程、すなわち疾患の臨床症状を発達させないようにする工程、
（ｉｉ）疾患を阻害する工程、すなわち臨床症状の発達を抑える工程、および／または
（ｉｉｉ）疾患を軽減する工程、すなわち臨床症状の後退を引き起こす工程。
【００７０】
多くの場合において、本発明の化合物は、アミノ基および／またはカルボキシル基あるいはそれに類似の基の存在によって酸塩および／または塩基塩を形成し得る。用語「薬学的に受容可能な塩」は、式Ｉの化合物の生物学的有効性および性質を保持する塩をいい、そして生物学的または他の点で有害ではない塩をいう。薬学的に受容可能な塩基付加塩は、無機塩基および有機塩基から調製され得る。無機塩基から誘導される塩としては、例示のみとしてナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩、アンモニウム塩、カルシウム塩およびマグネシウム塩が挙げられる。有機塩基から誘導される塩としては、第一級アミンの塩、第二級アミンの塩および第三級アミンの塩（例えばアルキルアミン、ジアルキルアミン、トリアルキルアミン、置換されるアルキルアミン、ジ（置換されるアルキル）アミン、トリ（置換されるアルキル）アミン、アルケニルアミン、ジアルケニルアミン、トリアルケニルアミン、置換されるアルケニルアミン、ジ（置換されるアルケニル）アミン、トリ（置換されるアルケニル）アミン、シクロアルキルアミン、ジ（シクロアルキル）アミン、トリ（シクロアルキル）アミン、置換されるシクロアルキルアミン、ニ置換されるシクロアルキルアミン、三置換されるシクロアルキルアミン、シクロアルケニルアミン、ジ（シクロアルケニル）アミン、トリ（シクロアルケニル）アミン、置換されるシクロアルケニルアミン、二置換されるシクロアルケニルアミン、三置換されるシクロアルケニルアミン、アリールアミン、ジアリールアミン、トリアリールアミン、ヘテロアリールアミン、ジヘテロアリールアミン、トリヘテロアリールアミン、複素環式アミン、二複素環式（ｄｉｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ）アミン、三複素環式（ｔｒｉｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ）アミン、アミン上の少なくとも２つの置換基が異なり、そしてアルキル、置換されるアルキル、アルケニル、置換されるアルケニル、シクロアルキル、置換されるシクロアルキル、シクロアルケニル、置換されるシクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、複素環などからなる群より選択される場合の混合されるジアミンおよびトリアミンが挙げられるがこれらに限定されない。また、アミノ窒素と合わせて２つまたは３つの置換基が複素環式基またはヘテロアリール基を形成する場合のアミンが挙げられる。
【００７１】
適切なアミンの特定の例としては、例示のみとしてイソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリ（イソ−プロピル）アミン、トリ（ｎ−プロピル）アミン、エタノールアミン、２−ジメチルアミノエタノール、トロメタミン、リジン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、ヒドラバミン（ｈｙｄｒａｂａｍｉｎｅ）、コリン、ベタイン、エチレンジアミン、グルコサミン、Ｎ−アルキルグルカミン、テオブロミン、プリン、ピペラジン、ピペリジン、モルホリン、Ｎ−エチルピペリジンなどが挙げられる。
【００７２】
また、アミノ窒素と合わせて２つまたは３つの置換基が複素環式基またはヘテロアリール基を形成する場合のアミンが挙げられる。
【００７３】
本開示は以下の定義を含む、Ｒ６およびＲ７、またはＲ７およびＲ８、またはＲ８およびＲ９、またはＲ９およびＲ１０はそれらに結合する炭素原子と合わせて５員または６員のヘテロシクリル、ヘテロアリール、シクロアルキルまたは芳香族炭素環状部分もしくは非芳香族炭素環状部分を形成する。従って、Ｒ６およびＲ７がそれらに結合する炭素原子と合わせて６員のヘテロシクリルを形成し得る式Ｉの化合物は、以下に示される通りである。
【００７４】
【化４】
Figure 2004515498
他のこのような部分としては以下が挙げられるがこれらに限定されない。
【００７５】
【化５】
Figure 2004515498
薬学的に受容可能な酸付加塩は、無機酸および有機酸から調製され得る。無機酸から誘導される塩としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などが挙げられる。有機酸から誘導される塩としては、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、リンゴ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエン−スルホン酸、サリチル酸などが挙げられる。
【００７６】
本明細書中で使用される場合、「薬学的に受容可能なキャリア」は、任意かつすべての溶媒、分散媒、コーティング、抗菌剤および抗真菌剤等張剤および吸収遅延剤などを含む。薬学的に活性な物質に対するこのような媒体および因子の使用は当該分野で周知である。任意の従来の媒体または因子がこの活性成分と配合禁忌である範囲を除いて、治療的組成物におけるこの使用が意図される。補充活性成分がまた、この組成物に組込まれ得る。
【００７７】
（命名法）
本発明の化合物の命名および番号付けは、以下の代表的な式Ｉの化合物を用いて例示される。
【００７８】
【化６】
Figure 2004515498
（式中、ＡはＣ（Ｘ１）（ここで、Ｘ１は酸素である）であり、Ｒ１はトリクロロメチルであり、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５はすべて水素である。Ｘは硫黄であり、Ｙはメチレンであり、Ｒ６およびＲ７はそれらに結合する炭素原子と合わせて１，３−ジオキサンを形成し、Ｒ８およびＲ１０は水素であり、そしてＲ９は塩素であり、これは以下と命名される。２，２，２−トリクロロ−Ｎ−｛２−［６−クロロ（２Ｈ，４Ｈ−ベンゾ［ｅ］１，３−ジオキシン−８−イル）メチルチオ］フェニル｝アセトアミド。）
（合成反応パラメータ）
用語「溶媒」、「不活性有機溶媒」または「不活性溶媒」は、それとともに記載されている反応条件下で不活性である溶媒［例えば、ベンゼン、トルエン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン（「ＴＨＦ」）、ジメチルホルムアミド（「ＤＭＦ」）、クロロホルム、塩化メチレン（またはジクロロメタン）、ジエチルエーテル、メタノール、ピリジンなどを含む］を意味する。それと反対に明記されない限り、本発明の反応において使用される溶媒は不活性有機溶媒である。
【００７９】
用語「十分な量（ｑ．ｓ．）」は、述べられる機能を達成するに十分な量を付加すること、例えば溶液を所望の容量にすること（すなわち、１００％）を意味する。
【００８０】
（式Ｉの化合物の合成）
Ｘが酸素であり、そしてＹが低級アルキレンである場合の式Ｉの化合物の調製についての方法の例を、反応スキームＩに示す。
【００８１】
（反応スキームＩ）
【化７】
Figure 2004515498
（ステップ１−式（３）の調製）
式（３）の化合物を、式（２）の化合物との式（１）の化合物の反応によって調製し、これらは市販されるか、または当該分野で周知の手段によって調製され得るかのいずれかである。この反応を、不活性溶媒（例えばアセトンまたはジメチルホルムアミド）においておよそ５０〜１００℃の温度でおよそ１２〜２０時間行う。この反応が実質的に完了するとき、次の反応を精製せずに行う。
【００８２】
（ステップ２−Ａが共有結合であり、そしてＲ１が水素である場合の式（Ｉ）の調製）
式（Ｉ）の化合物を、式（３）の化合物の触媒還元によって調製する。式（３）の化合物をプロトン性溶媒（例えばエタノール）に溶解し、そして水素の理論量が吸収されるまで（通常およそ１２〜２０時間）およそ室温下水素雰囲気下で撹拌する。この反応をＰｔＯ２触媒の存在下で行い、この触媒を、反応が完了するときに濾過によって除去する。式（Ｉ）の生成物を、従来手段（例えば、減圧下での溶媒の除去、およびシリカゲルに対する残渣のクロマトグラフィー）によって単離する。
【００８３】
（ステップ３．Ａが−Ｃ（Ｘ１）−であり、そしてＲ１が水素でない場合の式（Ｉ）の調製）
Ａが−Ｃ（Ｘ１）−であり、そしてＲ１が水素でない場合の式Ｉの化合物を、第三級アミン（好ましくはＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン）の存在下で式Ｒ１Ｃ（Ｘ１）−Ｃｌの化合物とのＡが共有結合であり、そしてＲ１が水素である場合の式Ｉの化合物の反応によって調製する。この反応を、およそ０〜４０℃の温度（好ましくはおよそ室温）でおよそ１２〜２０時間、不活性溶媒（好ましくはテトラヒドロフラン）中で行う。この反応が実質的に完了するとき、この生成物を従来手段（例えばシリカゲルに対するクロマトグラフィー）によって単離する。
【００８４】
Ｘがカルボニルであり、そしてＹが−ＮＨ−である場合の式Ｉの化合物の調製を、反応スキームＩＩに示す。
【００８５】
（反応スキームＩＩ）
【化８】
Figure 2004515498
（式（７）の化合物の調製−ステップ１）
式（７）の化合物を、第三級アミン（好ましくはＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン）の存在下で、式（６）の化合物との式（５）の化合物の反応によって調製する。この反応を、２０℃と７０℃との間の温度（好ましくはおよそ５０℃）でおよそ１２〜２０時間、不活性溶媒（好ましくはＴＨＦ）中で行う。この反応が実質的に完了するとき、次の反応をこの生成物を精製せずに行う。
【００８６】
式（５）の化合物および式（６）の化合物は、市販されるか、または当該分野で周知の手段によって調製され得るかのいずれかである。
【００８７】
（Ａが共有結合であり、そしてＲ１が水素である場合の式（Ｉ）の化合物の調製−ステップ２）
式（Ｉ）の化合物を、式（７）の化合物の触媒還元によって調製する。式（７）の化合物をプロトン性溶媒（例えばエタノール）に溶解し、そして水素の理論量が吸収されるまで（通常およそ１２〜２０時間）、およそ室温下水素雰囲気下で撹拌する。この反応をＰｔＯ２触媒の存在下で行い、この触媒を、反応が完了するときに濾過によって除去する。式（Ｉ）の生成物を、従来手段（例えば、減圧下での溶媒の除去、およびシリカゲルに対する残渣のクロマトグラフィー）によって単離する。
【００８８】
（Ａが−Ｃ（Ｘ１）−である場合の式Ｉの化合物の調製−ステップ３）
式Ｉの化合物を、第三級アミン（好ましくはＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン）の存在下で、式Ｒ１Ｃ（Ｘ１）−Ｃｌの化合物とのＡが共有結合であり、そしてＲ１が水素である場合の式（Ｉ）の化合物の反応によって調製する。この反応を、およそ０〜４０℃の温度（好ましくはおよそ室温）でおよそ１２〜２０時間、不活性溶媒（好ましくはＴＨＦ）中で行う。この反応が実質的に完了するとき、この生成物を従来手段（例えばシリカゲルに対するクロマトグラフィー）によって単離する。
【００８９】
Ｘが−ＮＨ−であり、そしてＹが−Ｃ（Ｘ１）−（これにおいてＸ１は酸素または硫黄である）である場合の式Ｉの化合物の調製を、反応スキームＩＩＩに示す。
【００９０】
（反応スキームＩＩＩ）
【化９】
Figure 2004515498
この反応を、反応スキームＩＩに示されるものと同じ様式で行い、式（９）の１−アミノ−２−ニトロフェニル化合物から始めて、そして式（１０）の塩化ベンゾイルまたはチオベンゾイル誘導体と反応させる。このような化合物を、反応スキームＩＩにおいて以下に示されるように、Ａが−Ｃ（Ｘ１）−である場合の式Ｉの化合物に転換する。
【００９１】
Ａが−Ｃ（Ｘ１）−ＮＨ−である場合の式Ｉの化合物の調製を、反応スキームＩＶに示す。
【００９２】
（反応スキームＩＶ）
【化１０】
Figure 2004515498
Ａが共有結合であり、そしてＲ１が水素である場合の式Ｉの化合物を、触媒量の４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）および第三級塩基（好ましくはトリエチルアミン）の存在下で式Ｒ１ＮＣＸ１（ここで、Ｘ１は酸素または硫黄である）のイソシアナートまたはイソチオシアナートと反応させる。この反応を、およそ０〜３０℃の温度（好ましくはおよそ室温）でおよそ４〜２４時間、不活性溶媒（例えばアセトニトリル）中で行う。この反応が実質的に完了するとき、Ｒ４がＲ１ＮＨＣ（Ｘ１）−である場合の式Ｉの生成物を、従来手段（例えば、減圧下での溶媒の除去、その後のシリカゲルに対する残渣のクロマトグラフィー）によって単離する。
【００９３】
（有用性、試験および投与）
（一般的有用性）
式Ｉの化合物は、哺乳動物細胞におけるＡＢＣＡ−１発現を刺激し、従ってコレステロール流出を増大し、そして血漿におけるＨＤＬレベルを上昇させる。従って、式Ｉの化合物は、哺乳動物における高コレステロール／低ＨＤＬレベルに関連する状態（糖尿病を含む冠状動脈疾患が挙げられるがこれらに限定されない）の処置に有用である。
【００９４】
（試験）
活性試験を、上記で参照される特許および特許出願に記載されるように、そして以下の実施例に記載されるように、そして当業者に明らかな方法によって行う。
【００９５】
（薬学的組成物）
式Ｉの化合物は、通常薬学的組成物の形態で投与される。従って本発明は、活性成分として１つ以上の式Ｉの化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくはエステル、ならびに１つ以上の薬学的に受容可能な賦形剤、キャリア（不活性固形希釈剤およびフィラーを含む）、希釈剤（滅菌水溶液および種々の有機溶媒を含む）、透過増強剤、可溶化剤および補助薬を含む薬学的組成物を提供する。式Ｉの化合物は、単独または他の治療的因子と組み合わせて投与され得る。このような組成物は、薬学的分野で周知の様式で調製される（例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｍａｃｅ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．、Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ、ＰＡ 第１７版（１９８５）および「Ｍｏｄｅｒｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ」、Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．第３版（Ｇ．Ｓ．ＢａｎｋｅｒおよびＣ．Ｔ．Ｒｈｏｄｅｓ編）を参照のこと）。
【００９６】
（投与）
式Ｉの化合物は、類似の有用性（例えば参考として援用される特許および特許出願に記載されるような有用性）を有する因子の投与の容認される様式のいずれかによって（直腸経路、頬経路、鼻内経路および経皮経路、動脈内注入によって、静脈内、腹腔内、非経口、筋肉内、皮下、経口、局所、吸入剤として、あるいは受精デバイスまたは被覆デバイスを介して（例えばステントまたは動脈に挿入される円柱状ポリマーのような）を含む）、単回用量または複数回用量のいずれかで投与され得る。
【００９７】
投与についての１つの様式は、非経口（ｐａｒｅｎｔａｌ）、特に注入による。本発明の新規の組成物が注入による投与について組込まれ得る形態としては、ゴマ油、トウモロコシ油、綿実油またはラッカセイ油およびエリキシル、マンニトール、デキストロースまたは滅菌水溶液との水性または油性の懸濁液または乳剤、ならびに類似の薬学的ビヒクルが挙げられる。生理食塩水における水溶液がまた、注入について従来通り使用されるが、本発明の文脈においてはあまり好ましくない。エタノール、グリセロール、プロピレングリコール、液体ポリエチレングリコールなど（およびそれらの適切な混合物）、シクロデキストリン誘導体ならびに植物油がまた利用され得る。適切な流動性は、例えばレシチンのようなコーティングの使用、分散の場合においては必要とされる粒子サイズの維持、および界面活性剤の使用によって維持され得る。微生物の活動の予防が、種々の抗菌剤および抗真菌剤（例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸、チメロサールなど）によって成し遂げられ得る。
【００９８】
滅菌注入可能溶液は、必要であれば適切な溶媒中の必要量における式Ｉの化合物を上記で列挙されるような種々の他の成分に組込み、その後濾過滅菌することによって調製される。一般的に分散は、種々の滅菌活性成分を一般的な分散媒を含む滅菌ビヒクルおよび上記で列挙される成分からの必要とされる他の成分に組込むことによって調製される。滅菌注入可能溶液の調製についての滅菌粉末の場合においては、調製の好ましい方法は、真空乾燥技術および凍結乾燥技術であり、この技術は、あらかじめ滅菌濾過されるその溶液から活性成分および任意のさらなる所望の成分の粉末をもたらす。
【００９９】
経口投与は、式Ｉの化合物の投与についての別の経路である。投与は、カプセルまたは腸溶性錠剤などを介し得る。少なくとも１つの式Ｉの化合物を含む薬学的組成物の作製において、この活性成分は通常賦形剤によって希釈され、そして／またはカプセル、サシェ（ｓａｃｈｅｔ）、紙もしくは他の容器の形態にあり得るようなキャリア内に封入される。賦形剤が希釈剤として役立つ場合、これは、（上記のような）固形物質、半固形物質または液体物質であり得、この物質は、活性成分についてのビヒクル、キャリアまたは媒体として作用する。従って、この組成物は錠剤、丸剤、粉末、ロゼンジ、サシェ、カシェ剤、エリキシル、懸濁液、乳剤、溶液、シロップ、エーロゾル（固体としてまたは液体媒体において）、例えば活性化合物の１０％重量までを含む軟膏、ソフトゼラチンカプセルおよびハードゼラチンカプセル、滅菌注入可能溶液ならびに滅菌包装粉末の形態にあり得る。
【０１００】
適切な賦形剤のいくつかの例としては、ラクトース、デキストロース、スクロース、ソルビトール、マンニトール、デンプン、アラビアゴム、リン酸カルシウム、アルギナート、トラガカント、ゼラチン、ケイ酸カルシウム、微結晶性セルロース、ポリビニルピロリドン、セルロース、滅菌水、シロップおよびメチルセルロースが挙げられる。この処方物はさらに以下を含み得る。タルク、ステアリン酸マグネシウムおよび鉱油のような潤滑剤、湿潤剤、乳化剤および懸濁剤、安息香酸メチルおよびプロピルヒドロキシベンゾアートのような防腐剤、甘味剤、ならびに香味剤。
【０１０１】
本発明の組成物は、当該分野で公知の手順の利用による患者への投与後の活性成分の迅速な放出、徐放性放出または遅延性放出を提供するように処方され得る。経口投与のための徐放性薬物送達システムとしては、浸透ポンプシステムおよび溶解システム（ポリマーコーティングレザバーまたは薬物−ポリマーマトリックス処方物を含む）が挙げられる。徐放システムの例は、米国特許第３，８４５，７７０号、同第４，３２６，５２５号、同第４，９０２，５１４号、および同第５，６１６，３４５号に与えられる。本発明の方法における使用のための別の処方は、経皮送達デバイス（「パッチ」）を利用する。このような経皮パッチを使用して、制御された量で本発明の化合物の連続的注入または断続的注入を提供し得る。薬学的因子の送達のための経皮パッチの構築および使用は、当該分野で周知である。例えば、米国特許第５，０２３，２５２号、同第４，９９２，４４５号および同第５，００１，１３９号を参照のこと。このようなパッチは、薬学的因子の連続的送達、拍動性送達または要求送達について構築され得る。
【０１０２】
この組成物は、好ましくは単位投薬形態において処方される。用語「単位投薬形態」は、単位投薬としてヒト被験体および他の哺乳動物に適切な物理的に別個の単位をいい、各々の単位は、適切な薬学的賦形剤と共同して、所望の治療効果を生み出すために計算されたあらかじめ決定される量の活性物質を含む（例えば錠剤、カプセル、アンプル）。式Ｉの化合物は、広範な投薬範囲にわたって有効であり、そして一般的に薬学的に有効な量において投与される。好ましくは、経口投与について各々の投薬単位は、１０ｍｇ〜２ｇの式Ｉの化合物、より好ましくは１０ｍｇ〜７００ｍｇの式Ｉの化合物を含み、そして非経口投与については、好ましくは１０ｍｇ〜７００ｍｇの式Ｉの化合物、より好ましくはおよそ５０ｍｇ〜２００ｍｇの式Ｉの化合物を含む。しかし、実際に投与される式Ｉの化合物の量は、処置されるべき状態、投与の選択経路、投与される実際の化合物およびその相対活性、個々の患者の年齢、体重および応答、患者の症状の重篤度などを含む関連事情に鑑みて医師によって決定されることが理解される。
【０１０３】
錠剤のような固形組成物の調製について、主要な活性成分が薬学的賦形剤と混合されて、本発明の化合物の相同混合物を含む固形の事前処方組成物を形成する。これらの事前処方組成物を相同という場合、活性成分が組成物の全体にわたって等しく分散され、その結果この組成物が等しく有効な単位投薬形態（例えば錠剤、丸剤およびカプセル）に容易に分割され得ることが意味される。
【０１０４】
本発明の錠剤または丸剤は、コーティングまたはそうでなければ混合されて、延長作用という利点を提供する投薬形態を提供し得るか、または胃の酸性状態から保護し得る。例えば、この錠剤または丸剤は、内部投薬成分および外部投薬成分を含み得、この外部投薬成分は、内部投薬成分を覆う包被の形態にある。この２つの成分は、胃での崩壊の阻止に役立ち、そしてこの内部成分が十二指腸へ無傷で移ることを可能にするか、または放出の遅延に役立つ腸溶層によって分離され得る。種々の物質が、このような腸溶層またはコーティングについて使用され得、このような物質は、多くのポリマー酸（ｐｏｌｙｍｅｒｉｃ ａｃｉｄ）、ならびにシェラック、セチルアルコールおよび酢酸セルロースのような物質とのポリマー酸の混合物を含む。
【０１０５】
吸入または通気のための組成物としては、薬学的に受容可能な水性溶媒または有機溶媒における溶液および懸濁液あるいはそれらの混合物、ならびに粉末が挙げられる。この液体組成物または固形組成物は、上記のような適切な薬学的に受容可能な賦形剤を含み得る。好ましくはこの組成物は、局所効果または全身性効果のために口呼吸経路または鼻呼吸経路によって投与される。好ましくは薬学的に受容可能な溶媒における組成物は、不活性ガスの使用によって霧状にされ得る。霧状溶液は、噴霧デバイスから直接吸入され得るか、またはこの噴霧デバイスは、フェースマスクテントもしくは間欠的陽圧呼吸機械に接続され得る。溶液組成物、懸濁液組成物または粉末組成物は、適切な様式で処方物を送達するデバイスから好ましくは口または鼻を通して投与され得る。
【０１０６】
以下の実施例は、本発明の好ましい実施形態を実証するために含められる。続く実施例に開示される技術が、本発明の実施において良好に機能するために本発明者によって発見される技術を代表し、従ってその実施についての好ましい形態を構成すると見なされ得ることが当業者によって認識されるべきである。しかし当業者は本開示に鑑みて、多くの変化が本発明の趣旨および範囲から逸脱することなく、開示される特定の実施形態においてなされ得、そしてなお同等または類似の結果を獲得し得ることを認識するべきである。
【０１０７】
（実施例１）
（式（３）の化合物の調製）
（Ａ．Ｒ６およびＲ７がそれらに結合する炭素と合わせて１，３ジオキサンを形成し、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８が水素であり、Ｒ９が塩素であり、Ｘが酸素であり、そしてＹがメチレンである場合の式（３）の化合物の調製）
【化１１】
Figure 2004515498
アセトン（１００ｍｌ）における２−ニトロフェノール（１．２７ｇ、９．１３ｍｍｏｌ）の溶液に固体炭酸カリウム（１．２７ｇ、９．１３ｍｍｏｌ）を添加し、その後６−クロロ−８−（クロロメチル）ベンゾ−１，３−ジオキサン（１．０ｇ、４．５７ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの溶液を１６時間還流した。溶媒を蒸発させ、そしてこの残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、１−［（６−クロロ（２Ｈ，４Ｈ−ベンゾ［ｅ］１，３−ジオキシン−８−イル））メトキシ］−２−ニトロベンゼンである式（３）の化合物を与えた。
【０１０８】
（Ｂ．Ｒ６およびＲ７がそれらに結合する炭素と合わせて１，３ジオキサンを形成し、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８が水素であり、Ｒ９が塩素であり、Ｘが硫黄であり、そしてＹがメチレンである場合の式（３）の化合物の調製）
同様に上記の１Ａの手順に従うが、２−ニトロフェノールを２−ニトロチオフェノールで置換し、１−［（６−クロロ（２Ｈ，４Ｈ−ベンゾ［ｅ］１，３−ジオキシン−８−イル））メチルチオ］−２−ニトロベンゼンを調製した。
【０１０９】
（Ｂ．Ｘ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０を変更する式（３）の化合物の調製）
同様に上記の１Ａの手順に従うが、必要に応じて２−ニトロフェノールを式（１）の他の化合物で置換し、そして必要に応じて６−クロロ−８−（クロロメチル）ベンゾ−１，３−ジオキサンを式（２）の他の化合物で置換し、以下の式（３）の化合物を調製する。
【０１１０】
１−［（６−フルオロ（２Ｈ，４Ｈ−ベンゾ［ｅ］１，３−ジオキシン−８−イル））メトキシ］−２−ニトロベンゼン、
１−［５，６，７，８−テトラヒドロナフチル−１−イル）メトキシ］−２−ニトロベンゼン、
１−［３−フルオロナフチル−１−イル）メトキシ］−２−ニトロベンゼン、
１−［（３−メトキシ（５−イソキノリル））メトキシ］−２−ニトロ−３−メチルベンゼン、
１−（２Ｈ，３Ｈ−ベンゾ［３，４−ｅ］１，４−ジオキサン−６−イル）メトキシ］−２−ニトロベンゼン、
１−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メトキシ｝−２−ニトロベンゼン、
１−（２−５，６−ジヒドロナフチルメトキシ）−２−ニトロベンゼン、
１−［（６−クロロ（２Ｈ，４Ｈ−ベンゾ［ｅ］１，３−ジオキシン−８−イル））エトキシ］−２−ニトロベンゼン、
１−［（６−クロロ（２Ｈ，４Ｈ−ベンゾ［ｅ］１，３−ジオキシン−７−イル））プロポキシ］−２−ニトロベンゼン、
１−［５，６，７，８−テトラヒドロナフチル−１−イル）メチルチオ］−２−ニトロベンゼン、
１−［３−フルオロナフチル−１−イル）メチルチオ］−２−ニトロベンゼン、１−［（３−メトキシ（５−イソキノリル））メチルチオ］−２−ニトロ−３−メチルベンゼン、
１−（２Ｈ，３Ｈ−ベンゾ［３，４−ｅ］１，４−ジオキサン−６−イル））メチルチオ］−２−ニトロベンゼン、
１−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチルチオ｝−２−ニトロベンゼン、
１−（２−５，６−ジヒドロナフチルメチルチオ）−２−ニトロベンゼン、
１−［（６−クロロ（２Ｈ，４Ｈ−ベンゾ［ｅ］１，３−ジオキシン−８−イル））エチルチオ］−２−ニトロベンゼン、および
１−［（６−クロロ（２Ｈ，４Ｈ−ベンゾ［ｅ］１，３−ジオキシン−７−イル））プロピルチオ］−２−ニトロベンゼン。
【０１１１】
（実施例２）
（式（Ｉ）の化合物の調製）
（Ａ．Ｒ６およびＲ７がそれらに結合する炭素と合わせて１，３ジオキサンを形成し、Ｒ９が塩素であり、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８が水素であり、Ａが共有結合であり、そしてＲ１が水素である場合の式（Ｉ）の化合物の調製）
【化１２】
Figure 2004515498
エタノールにおける１−［（６−クロロ（２Ｈ，４Ｈ−ベンゾ［ｅ］１，３−ジオキシン−８−イル））メトキシ］−２−ニトロベンゼンである式（３）の化合物の溶液にＰｔＯ２を添加し、そしてこの混合物を水素雰囲気下で１６時間撹拌した。酸化白金を濾過によって除去し、そして溶媒を減圧下で蒸発させた。この残渣を酢酸エチルに溶解し、そして１０％のＨＣｌで洗浄した。この水層を塩基で中和し、そして酢酸エチルで抽出した。この有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発させ、そしてカラムクロマトグラフィーによって精製して、２−［（６−クロロ−２Ｈ，４Ｈ−ベンゾ［ｅ］１，３−ジオキシン−８−イル）メトキシ］フェニルアミンを与えた。
【０１１２】
（Ｂ．Ａが共有結合であり、そしてＲ１が水素であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０を変更する場合の式Ｉの化合物の調製）
同様に上記の２Ａの手順に従うが、１−［（６−クロロ（２Ｈ，４Ｈ−ベンゾ［ｅ］１，３−ジオキシン−８−イル））メトキシ］−２−ニトロベンゼンを式（３）の他の化合物で置換し、以下の式Ｉの化合物を調製する。
【０１１３】
２−［（６−フルオロ−２Ｈ，４Ｈ−ベンゾ［ｅ］１，３−ジオキシン−８−イル）メトキシ］フェニルアミン、
１−［５，６，７，８−テトラヒドロナフチル−１−イル）メトキシ］−２−フェニルアミン、
１−［３−フルオロナフチル−１−イル）メトキシ］−２−フェニルアミン、
１−［（３−メトキシ（５−イソキノリル））メトキシ］−２−（３−メチルフェニル）アミン、
１−（２Ｈ，３Ｈ−ベンゾ［３，４−ｅ］１，４−ジオキサン−６−イル））メトキシ］−２−フェニルアミン、
１−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メトキシ｝−２−フェニルアミン、
１−（２−５，６−ジヒドロナフチルメトキシ）−２−フェニルアミン、
１−［（６−クロロ（２Ｈ，４Ｈ−ベンゾ［ｅ］１，３−ジオキシン−８−イル））エトキシ］−２−フェニルアミン、
１−［（６−クロロ（２Ｈ，４Ｈ−ベンゾ［ｅ］１，３−ジオキシン−７−イル））プロポキシ］−２−フェニルアミン、
１−［５，６，７，８−テトラヒドロナフチル−１−イル）メチルチオ］−２−フェニルアミン、
１−［３−フルオロナフチル−１−イル）メチルチオ］−２−フェニルアミン、
１−［（３−メトキシ（５−イソキノリル）メチルチオ］−２−（３−メチルフェニル）アミン、
１−（２Ｈ，３Ｈ−ベンゾ［３，４−ｅ］１，４−ジオキサン−６−イル））メチルチオ］−２−フェニルアミン、
１−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチルチオ｝−２−フェニルアミン、
１−（２−５，６−ジヒドロナフチルメチルチオ）−２−フェニルアミン、
１−［（６−クロロ（２Ｈ，４Ｈ−ベンゾ［ｅ］１，３−ジオキシン−８−イル））エチルチオ］−２−フェニルアミン、および、
１−［（６−クロロ（２Ｈ，４Ｈ−ベンゾ［ｅ］１，３−ジオキシン−７−イル））プロピルチオ］−２−フェニルアミン。
【０１１４】
（実施例３）
（Ａ．Ｒ６およびＲ７がそれらに結合する炭素と合わせて１，３ジオキサンを形成し、Ｒ９が塩素であり、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８が水素であり、Ａが−Ｃ（Ｘ１）−であり、そしてＲ１がトリクロロメチルである場合の式Ｉの化合物の合成）
【化１３】
Figure 2004515498
無水テトラヒドロフラン（２ｍＬ）における２−［（６−クロロ−２Ｈ，４Ｈ−ベンゾ［ｅ］１，３−ジオキシン−８−イル）メトキシ］フェニルアミン（７５ｍｇ、０．２５７ｍｍｏｌ）の溶液にＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０９０ｍＬ、０．５１４ｍｍｏｌ）を添加し、その後トリクロロアセチルクロリド（０．０５８ｍＬ、０．５１４ｍｍｏｌ）を添加した。この得られる混合物を室温で１６時間撹拌した。この溶媒を減圧下で蒸発させ、そしてこの残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、２，２，２−トリクロロ−Ｎ−｛２−［（６−クロロ（２Ｈ，４Ｈ−ベンゾ［ｅ］１，３−ジオキシン−８−イル））メトキシ］フェニル｝アセトアミド、Ｍ＋１＝４３８．１を与えた。
【０１１５】
（Ｂ．Ａ、Ｘ、ＹおよびＲ１を変更する式Ｉの化合物の合成）
同様にトリクロロアセチルクロリドを式Ｒ１Ｃ（Ｘ１）Ｃｌ（ここでＸ１は酸素または硫黄である）の他の化合物で置換し、以下の式Ｉの化合物を作製した。
【０１１６】
２，２，２−トリクロロ−Ｎ−｛２−［（６−フルオロ（２Ｈ，４Ｈ−ベンゾ［ｅ］１，３−ジオキシン−８−イル））メトキシ］フェニル｝アセトアミド、
Ｎ−｛２−［（６−クロロ−２Ｈ，４Ｈ−ベンゾ［ｅ］１，３−ジオキシン−８−イル）メトキシ］フェニル｝アセトアミド、
Ｎ−｛２−［（６−クロロ（２Ｈ，４Ｈ−ベンゾ［ｅ］１，３−ジオキシン−８−イル））メトキシ］フェニル｝−２，２−ジメチルプロパンアミド、
Ｎ−｛２−［（６−クロロ−２Ｈ，４Ｈ−ベンゾ［ｅ］１，３−ジオキシン−８−イル）メチルチオ］フェニル｝アセトアミド、および
Ｎ−｛２−［（６−クロロ（２Ｈ，４Ｈ−ベンゾ［ｅ］１，３−ジオキシン−８−イル））メチルチオ］フェニル｝−２，２−ジメチルプロパンアミド。
【０１１７】
（Ｃ．Ａ、Ｘ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０を変更する式Ｉの化合物の調製）
同様に上記の３Ａの手順に従うが、２−［（６−クロロ−２Ｈ，４Ｈ−ベンゾ［ｅ］１，３−ジオキシン−８−イル）メトキシ］フェニルアミンを式Ｉの他の化合物（これにおいてＡは共有結合であり、そしてＲ１は水素である）で置換し、以下の式Ｉの化合物を調製する。
【０１１８】
２，２，２−トリクロロ−Ｎ−｛２−［（５，６，７，８−テトラヒドロナフタ−１−イル）メトキシ］フェニル｝アセトアミド、
２，２，２−トリクロロ−Ｎ−｛２−［（３−フルオロナフタ−１−イル）メトキシ］フェニル｝アセトアミド、
２，２，２−トリクロロ−Ｎ−｛２−［（３−メトキシ（５−イソキノリル］メトキシ］フェニル｝アセトアミド、
２，２，２−トリクロロ−Ｎ−｛２−［（２Ｈ，３Ｈ−ベンゾ［３，４−ｅ］１，４−ジオキサン−６−イル）］メトキシ］フェニル｝アセトアミド、
２，２，２−トリクロロ−Ｎ−｛２−［（４−（トリフルオロメチル）フェニル］メトキシ］フェニル｝アセトアミド、
２，２，２−トリクロロ−Ｎ−｛２−［（２−５，６−ジヒドロナフチルメトキシ）フェニル｝アセトアミド、
２，２，２−トリクロロ−Ｎ−｛２−（６−クロロ（２Ｈ，４Ｈ−ベンゾ［ｅ］１，３−ジオキシン−８−イル））エトキシ）フェニル｝アセトアミド、
２，２，２−トリクロロ−Ｎ−｛２−（６−クロロ（２Ｈ，４Ｈ−ベンゾ［ｅ］１，３−ジオキシン−８−イル））プロポキシ）フェニル｝アセトアミド、
２，２，２−トリクロロ−Ｎ−｛２−［（５，６，７，８−テトラヒドロナフタ−１−イル）メチルチオ］フェニル｝アセトアミド、
２，２，２−トリクロロ−Ｎ−｛２−［（３−フルオロナフタ−１−イル）メチルチオ］フェニル｝アセトアミド、
２，２，２−トリクロロ−Ｎ−｛２−［（３−メトキシ（５−イソキノリル］メチルチオ］フェニル｝アセトアミド、
２，２，２−トリクロロ−Ｎ−｛２−［（２Ｈ，３Ｈ−ベンゾ［３，４−ｅ］１，４−ジオキサン−６−イル）］メチルチオ］フェニル｝アセトアミド、
２，２，２−トリクロロ−Ｎ−｛２−［（４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチルチオ］フェニル｝アセトアミド、
２，２，２−トリクロロ−Ｎ−｛２−［（２−５，６−ジヒドロナフチルメチルチオ）フェニル］アセトアミド、
２，２，２−トリクロロ−Ｎ−｛２−（６−クロロ（２Ｈ，４Ｈ−ベンゾ［ｅ］１，３−ジオキシン−８−イル））エチルチオ｝フェニル｝アセトアミド、および、
２，２，２−トリクロロ−Ｎ−｛２−（６−クロロ（２Ｈ，４Ｈ−ベンゾ［ｅ］１，３−ジオキシン−８−イル））プロピルチオ）フェニル｝アセトアミド。
【０１１９】
（実施例４）
（式Ｉの化合物の調製）
（Ａ．Ｒ６およびＲ７がそれらに結合するフェニルと合わせてナフタレンを形成し、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９が水素であり、Ａが共有結合であり、Ｒ１が水素であり、Ｘがカルボニルであり、そしてＹが−ＮＨ−である場合の式Ｉの化合物の調製）
【化１４】
Figure 2004515498
１）無水ＴＨＦ（５ｍＬ）における２−ニトロベンゾイルクロリドの溶液にＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２３５ｍＬ、１．３５ｍｍｏｌ）を添加し、その後１−アミノナフタレン（１９２．９ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの溶液を４０℃で１６時間撹拌した。この溶媒を蒸発させて、Ｎ−ナフチル（２−ニトロフェニル）カルボキサミドである式（７）の化合物を与え、これを精製せずに次のステップについて使用した。
【０１２０】
２）エタノールにおけるＮ−ナフチル（２−ニトロフェニル）カルボキサミドの溶液にＰｄ／Ｃを添加し、そしてこの混合物を水素雰囲気下で１６時間撹拌した。Ｐｄ／Ｃを濾過によって除去し、そしてこの溶媒を蒸発させた。この得られる油を酢酸エチルに溶解し、そしてＨＣｌ水溶液で抽出した。この水層を中和し、そして酢酸エチルで抽出した。この有機層を分離し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして濃縮して（２−アミノフェニル）−Ｎ−ナフチルカルボキサミドである式Ｉの化合物を与えた。
【０１２１】
（Ｂ．Ａが共有結合であり、Ｒ１が水素であり、Ｘがカルボニルであり、そしてＹが−ＮＨ−であり、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０を変更する場合の式Ｉの化合物の調製）
同様に上記の４Ａの手順に従うが、必要に応じて２−ニトロベンゾイルクロリドを式（５）の他の化合物で置換し、そして必要に応じて１−アミノナフタレンを式（６）の他の化合物で置換し、以下の式Ｉの化合物を調製した。
【０１２２】
（２−アミノフェニル）−Ｎ−（５，６，７，８−テトラヒドロナフチル）カルボキサミド、
（２−アミノフェニル）−Ｎ−（５−キノリル）カルボキサミド、
（２−アミノフェニル）−Ｎ−（５−イソキノリル）カルボキサミド、
（２−アミノフェニル）−Ｎ−［２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１，１−ビス（トリフルオロメチル）エチル］フェニル｝カルボキサミド。
【０１２３】
（Ｃ．Ａが共有結合であり、Ｒ１が水素であり、Ｘが−Ｃ（Ｘ１）−であり、Ｙが−ＮＨ−であり、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０を変更する場合の式Ｉの化合物の調製）
同様に上記の４Ａの手順に従うが、必要に応じて２−ニトロベンゾイルクロリドを式（５）の他の化合物で置換し、そして必要に応じて１−アミノナフタレンを式（６）の他の化合物で置換し、以下の式Ｉの化合物を調製する。
【０１２４】
（２−アミノフェニル）−Ｎ−（５，６，７，８−テトラヒドロナフタ−１−イル）カルボキサミド、
（２−アミノフェニル）−Ｎ−（３−フルオロナフチル−１−イル）カルボキサミド、
（２−アミノフェニル）−Ｎ−（３−メトキシ−イソキノール−５−イル）カルボキサミド、
（２−アミノフェニル）−Ｎ−（２Ｈ，３Ｈ−ベンゾ［３，４−ｅ］１，４−ジオキサン−６−イル）カルボキサミド、
（２−アミノフェニル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）カルボキサミド、
（２−アミノフェニル）−Ｎ−（６−クロロ（２Ｈ，４Ｈ−ベンゾ［ｅ］１，３−ジオキシン−８−イル）カルボキサミド、
（２−アミノフェニル）−Ｎ−（２−５，６−ジヒドロナフチル）カルボキサミド、
（２−アミノフェニル）−Ｎ−（６−クロロ（２Ｈ，４Ｈ−ベンゾ［ｅ］１，３−ジオキシン−７−イル）カルボキサミド、
（２−アミノフェニル）−Ｎ−ナフチルカルボキサミド、
（２−アミノフェニル）−Ｎ−（５，６，７，８−テトラヒドロナフタ−１−イル）チオカルボキサミド、
（２−アミノフェニル）−Ｎ−（３−フルオロナフチル−１−イル）チオカルボキサミド、
（２−アミノフェニル）−Ｎ−（３−メトキシ−イソキノール−５−イル）チオカルボキサミド、
（２−アミノフェニル）−Ｎ−（２Ｈ，３Ｈ−ベンゾ［３，４−ｅ］１，４−ジオキサン−６−イル）チオカルボキサミド、
（２−アミノフェニル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）チオカルボキサミド、
（２−アミノフェニル）−Ｎ−（６−クロロ（２Ｈ，４Ｈ−ベンゾ［ｅ］１，３−ジオキシン−８−イル）チオカルボキサミド、
（２−アミノフェニル）−Ｎ−（２−５，６−ジヒドロナフチル）チオカルボキサミド、
（２−アミノフェニル）−Ｎ−（６−クロロ（２Ｈ，４Ｈ−ベンゾ［ｅ］１，３−ジオキシン−７−イル）チオカルボキサミド、および、
（２−アミノフェニル）−Ｎ−ナフチルチオカルボキサミド。
【０１２５】
以下の実施例は、式Ｉの化合物を含む代表的な薬学的処方物の調製を例示する。
【０１２６】
（実施例８）
以下の成分を含むハードゼラチンカプセルを調製する。
【０１２７】
Figure 2004515498
上記の成分を混合し、そしてハードゼラチンカプセルに入れる。
【０１２８】
（実施例９）
錠剤処方物を以下の成分を用いて調製する。
【０１２９】
Figure 2004515498
この成分を混合し、そして圧縮して錠剤を形成する。
【０１３０】
（実施例１０）
以下の成分を含む乾燥粉末吸入器処方物を調製する。
【０１３１】
Figure 2004515498
この活性成分をラクトースと混合し、そしてこの混合物を乾燥粉末吸入器具に添加する。
【０１３２】
（実施例１１）
３０ｍｇの活性成分を各々含む錠剤を以下の通りに調製する。
【０１３３】
Figure 2004515498
この活性成分、デンプンおよびセルロースを２０番メッシュのＵ．Ｓ．篩に通し、そして完全に混合する。このポリビニルピロリドンの溶液を得られる粉末と混合し、次いでこれを１６メッシュのＵ．Ｓ．篩に通す。このように産生される顆粒を５０℃〜６０℃で乾燥し、そして１６メッシュのＵ．Ｓ．篩に通す。次いで、あらかじめ３０番メッシュのＵ．Ｓ．篩に通したデンプングリコール酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウムおよびタルクをこの顆粒に添加し、混合後これを錠剤機械上で圧縮して、各々１２０ｍｇ重量の錠剤を得る。
【０１３４】
（実施例１２）
２５ｍｇの活性成分を各々含む坐剤を以下の通りに作製する。
【０１３５】
Figure 2004515498
この活性成分を６０番メッシュのＵ．Ｓ．篩に通し、そして必要最低限の熱を用いてあらかじめ融解される飽和脂肪酸グリセリドに懸濁する。次いでこの混合物を公称２．０ｇ容量の坐剤鋳型に注ぎ、そして冷却する。
【０１３６】
（実施例１３）
５．０ｍＬ用量当たり５０ｍｇの活性成分を各々含む懸濁液を以下の通りに作製する。
【０１３７】
Figure 2004515498
この活性成分、スクロースおよびキサンタンガムを混合し、１０番メッシュのＵ．Ｓ．篩に通し、次いであらかじめ作製された水中の微結晶性セルロースおよびカルボキシメチルセルロースナトリウム溶液と混合する。安息香酸ナトリウム、香味料および着色料をいくらかの水で希釈し、そして撹拌しながら添加する。次いで十分な水を添加して必要量を産生する。
【０１３８】
（実施例１４）
皮下処方物を以下の通りに調製し得る。
【０１３９】
Figure 2004515498
（実施例１５）
以下の組成物を有する注入可能製剤を調製する。
【０１４０】
Figure 2004515498
（実施例１６）
以下の組成物を有する局所製剤を調製する。
【０１４１】
Figure 2004515498
水を除くすべての上記の成分を化合し、そして撹拌しながら６０℃まで加熱する。次いで６０℃における十分な量の水を激しく撹拌しながら添加してこの成分を乳化し、次いで水を十分な量１００ｇ添加する。
【０１４２】
（実施例１７）
（徐放性組成物）
Figure 2004515498
本発明の徐放性処方物を以下の通りに調製する。化合物およびｐＨ依存性結合剤ならびに任意の賦形剤を十分に混合する（乾燥混合）。次いでこの乾燥混合される混合物を混合粉末に噴霧される強塩基水溶液の存在下で粒状化する。この粒状体を乾燥し、スクリーニングし、任意の潤滑剤（例えばタルクまたはステアリン酸マグネシウム）と混合し、そして錠剤に圧縮する。好ましい強塩基水溶液は、水中（必要に応じて２５％までの水混和性溶媒（例えば低級アルコール）を含む）におけるアルカリ金属水酸化物の溶液（例えば水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウム、好ましくは水酸化ナトリウム）である。
【０１４３】
この得られる錠剤は、識別のため、味を消す目的のため、そして嚥下の容易さの改善のために任意の被膜形成因子でコーティングされ得る。この被膜形成因子は、代表的には錠剤重量の２％と４％との間の範囲の量で存在する。適切な被膜形成因子は当該分野で周知であり、そしてヒドロキシプロピルメチルセルロース、カチオン性メタクリレートコポリマー（メタクリル酸ジメチルアミノエチル／メタクリル酸メチル−メタクリル酸ブチルコポリマー−Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｅ−Ｒｏｅｈｍ．Ｐｈａｒｍａ）などが挙げられる。これらの被膜形成因子は、必要に応じて着色料、可塑剤および他の補足成分を含み得る。
【０１４４】
この圧縮される錠剤は、好ましくは８Ｋｐ圧縮に耐えるに十分な堅さを有する。この錠剤サイズは、主に錠剤中の化合物の量に依存する。この錠剤は、３００ｍｇ〜１１００ｍｇの化合物遊離塩基を含む。好ましくはこの錠剤は、４００ｍｇ〜６００ｍｇ、６５０ｍｇ〜８５０ｍｇおよび９００ｍｇ〜１１００ｍｇの範囲の化合物遊離塩基の量を含む。
【０１４５】
溶解速度に影響を与えるために、化合物を含む粉末を湿潤混合する時間を制御する。好ましくはこの合計の粉末混合時間、すなわちこの粉末が水酸化ナトリウム溶液に曝露される時間は、１分〜１０分、そして好ましくは２分〜５分の範囲である。粒状化後、この粒子を造粒機から取り出し、そして乾燥のためにおよそ６０℃で流動床乾燥器に配置する。
【０１４６】
（実施例１８）
（ｐＧＬ３ルシフェラーゼアッセイ）
本実施例は、ＡＢＣＡ−１プロモーターの制御下でレポーター遺伝子発現を測定する組換えプラスミドを作製するためのｐＧＬ３ルシフェラーゼレポーターベクター系（Ｐｒｏｍｅｇａ、Ｍａｄｉｓｏｎ、ＷＩ）を用いて、本発明の化合物のＡＢＣＡ−１遺伝子発現に対する効果を示す。
【０１４７】
（レポータープラスミドの構築）
プラスミドｐＧＬ３−Ｂａｓｉｃ（Ｐｒｏｍｅｇａ、Ｍａｄｉｓｏｎ、ＷＩ、カタログ番号Ｅ１７５１）を、プロモーターのないルシフェラーゼ遺伝子を含むコントロールプラスミドとして使用した。ＡＢＣＡ−１プロモーターおよびルシフェラーゼ遺伝子を含むレポーター構築物を、ＡＢＣＡ−１遺伝子の５’フランキング領域（ｈＡＰＲ１ ５’プロモーター、配列番号３のヌクレオチド１０８０〜１６４３番に対応する）からＧＬ３−ＢａｓｉｃプラスミドのＳａｃＩ部位にゲノムフラグメントをクローニングすることによって作製し、プラスミドＧＬ−６ａを作製した。次に、プラスミドＧＬ−６ａをＳｐｅＩおよびＡｃｃ６５Ｉで消化した。λサブクローンから切り出されるＢｓｉＷＩ−ＳｐｅＩフラグメント（配列番号３のヌクレオチド１〜１５３４番に対応するＡＢＣＡ−１ゲノム配列を表す）を、この消化によって産生される残りのベクター／ＡＢＣＡ−１プロモーターフラグメントに連結した。この得られるプラスミド、ｐＡＰＲ１は、１．７５ｋｂのヒトＡＢＣＡ−１プロモーター配列の転写制御下でルシフェラーゼレポーター遺伝子をコードする。
【０１４８】
（レポーター構築物のトランスフェクション）：上記のコントロールプラスミドまたはｐＡＰＲ１プラスミドを、１０％ウシ胎仔血清を含むＤＭＥＭ中に維持されるＲＡＷ ２６４．７細胞のコンフルエントな培養物にトランスフェクトした。１２ウェル皿の各々のウェルを、ｐＧＬ３−Ｂａｓｉｃ、ｐＧＬ３−ＰｒｏｍｏｔｅｒまたはｐＡＰＲ１ ＤＮＡ（１μｇ）、ルシフェラーゼプラスミドＤＮＡ（１μｇ）および１２μｌのＧｅｎｅｐｏｒｔｅｒ試薬（Ｇｅｎｅ Ｔｈｅｒａｐｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ、Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ、カタログ番号Ｔ２０１００７）のいずれかで５時間トランスフェクトした。さらに、０．１μｇのｐＣＭＶβプラスミドＤＮＡ（Ｃｌｏｎｔｅｃｈ、Ｐａｌｏ Ａｌｔｏ、ＣＡ、カタログ番号６１７７−１）を、トランスフェクション効率のためのコントロールとして加えた。５時間後、この培養培地をアセチル化ＬＤＬ（１００μｇ／ｍｌ）の存在下または非存在下の無血清ＤＭＥＭ／ＢＳＡで置換し、そして２４時間インキュベートした。
【０１４９】
ハイスループットスクリーニングにおける便宜を付加するために、培養細胞を以下の手順を用いてレポータープラスミドで安定にトランスフェクトし得る。第一に、５×１０６ ＲＡＷ ２６４．７細胞を５時間、６０ｍｍ皿において、５０μｌのＧｅｎｅｐｏｒｔｅｒトランスフェクション試薬（Ｇｅｎｅ Ｔｈｅｒａｐｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ、Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ）を含む１０ｍｌの無血清ＤＭＥＭにおける９μｇのｐＡＰＲ１プラスミドおよびｐＣＭＶスクリプト（Ｓｔｒａｔａｇｅｎｅ、ＬａＪｏｌｌａ、ＣＡ）でトランスフェクトする。その後、このトランスフェクション培地を完全培地で置換し、そして細胞を３７℃で一晩インキュベートする。続いて、この細胞を別個の皿に１：５〜１：１０００の範囲の希釈で移し、そして８００μｇ／ｍｌのＧ４１８（Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、Ｂｅｔｈｅｓｄａ、ＭＤ）を含む選択培地において２０日間インキュベートする。目に見えるコロニーを選び、拡張し、そして以下に記載されるようにルシフェラーゼ活性についてアッセイする。この方法を用いて、ルシフェラーゼ活性に対して陽性の５つのクローン細胞系をハイスループットアッセイにおける使用について同定した。
【０１５０】
（ルシフェラーゼアッセイ）：トランスフェクション後、各々のウェルにおける細胞を、７０μｌの１×細胞溶解試薬（Ｐｒｏｍｅｇａ、Ｍａｄｉｓｏｎ、ＷＩ、カタログ番号Ｅ３９７１）において溶解し、１回の凍結融解サイクルに供し、そしてこの溶解物を、１２，０００ｇでの５分間の遠心分離によって清浄にした。遠心分離後、１００μｌのルシフェラーゼアッセイ試薬（Ｐｒｏｍｅｇａ、Ｍａｄｉｓｏｎ、ＷＩ、カタログ番号Ｅ１５０１）を１０μｌの溶解物に添加した。各々の溶解物のルシフェラーゼ活性を、照度計を用いて光単位として測定した。さらに、各々の溶解物のβガラクトシダーゼ活性を、製造業者の指示書に従ってＧａｌａｃｔｏ−ｌｉｇｈｔキットにおいて供給される化学ルミネセンスアッセイ試薬（Ｔｒｏｐｉｘ Ｉｎｃ．，Ｂｅｄｆｏｒｄ、ＭＡ：カタログ番号ＢＬ１００Ｇ）を用いて測定した。各々の溶解物についての正規化されるルシフェラーゼ活性を、ルシフェラーゼ活性値を決定されるβガラクトシダーゼ値で割ることによって決定し、そして相対的光単位として報告した。
【０１５１】
本発明の化合物は、このアッセイにおいてＡＢＣＡ−１遺伝子発現の増大を実証した。
【０１５２】
（実施例１９）
（ｍＲＮＡアッセイ）
本発明の化合物によるＡＢＣＡ−１ ｍＲＮＡレベルの発現の調節を、以下のアッセイにおいて決定した。
【０１５３】
（定量ＰＣＲ）
ＴＨＰの培養物を、ＤＭＥＭ／ＢＳＡおよび指示添加剤での置換前に、２４時間または４８時間、ＤＭＥＭ／１０％ ＦＢＳにおいてほぼコンフルエンスになるまで増殖した。ＲＮＡを用いる標準的方法。
【０１５４】
定量ＰＣＲを、ＧｅｎｅＡｍｐ ５７００ Ｓｅｑｕｅｎｃｅ Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ Ｓｙｓｔｅｍ（Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ、Ｆｏｓｔｅｒ Ｃｉｔｙ、ＣＡ）を用いて行った。手短に言えば、５００ｎｇのＤＮＡｓｅ処理ｍＲＮＡを、２．５μＭでランダムヘキサマープライマーを用いて逆転写した。およそ５％のこの反応物を、ＳＹＢＲ ｇｒｅｅｎ ｃｏｒｅキット（ＰＥ Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ、Ｆｏｓｔｅｒ Ｃｉｔｙ、ＣＡ、カタログ番号４３０４８８６）、ならびにヒトＡＢＣＡ−１プライマー、ＬＦ：５’−ＣＣＴＣＴＣＡＴＴＡＣＡＣＡＡＡＡＡＣＣＡＧＡＣ（配列番号１１）およびＬＲ：５’−ＧＣＴＴＴＣＴＴＴＣＡＣＴＴＣＴＣＡＴＣＣＴＧ（配列番号１２）を用いたＰＣＲによって増幅して、ヒトＡＢＣＡ−１のヌクレオチド７０１８〜７０９９番に対応する８２ｂｐフラグメントを生じた。ＰＣＲサイクル条件は以下の通りであった。９５℃、１０分間、その後の９５℃、１５秒間を４０サイクル、および６０℃、６０秒間。各々のサンプルにおけるｍＲＮＡを、各々のＰＣＲサイクルの間に作製される二本鎖増幅産物に結合するＳＹＢＲ ｇｒｅｅｎによって引き起こされる蛍光の増大を検出することによって定量した。すべてのサンプルを三部で流し（ｒｕｎ）、そしてプライマー、アクチンＦ：５’−ＴＣＡＣＣＣＡＣＡＣＴＧＴＧＣＣＡＴＣＴＡＣＧＡ（配列番号５４）およびアクチンＢ：５’−ＣＡＧＣＧＧＡＡＣＣＧＣＴＣＡＴＴＧＣＣＡＡＴＧＧ（配列番号５５）との並行反応において増幅されるβアクチンｍＲＮＡに対して正規化した。標準曲線を同じＰＣＲプレート上のＡＢＣＡ−１およびβアクチンの両方について流した。
【０１５５】
ｍＲＮＡレベルの変化をまた、バイエル社からのＱｕａｎｔｉＧｅｎｅ（登録商標）Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ＫｉｔとともにＲＡＷ ２６４．７細胞を用いて決定した。
【０１５６】
本発明の化合物は、このアッセイにおいてＡＢＣＡ−１ ｍＲＮＡレベルの発現を調節した。
【０１５７】
（実施例２０）
（脂質流出アッセイ）
本実施例は、細胞膜におけるＡＢＣＡ−１タンパク質の発現の増強が脂質流出に関連することを実証する。
【０１５８】
細胞表面標識および免疫沈降を使用して、細胞膜におけるＡＢＣＡ−１タンパク質の発現の増大がコレステロール流出の増大に相関するか否かを決定する。細胞表面上のＡＢＣＡ−１の相対量を、膜不浸透性因子であるスルホ−ＮＨＳ−ビオチンとのインタクトな細胞上の表面タンパク質の架橋、その後の膜可溶化ステップ、ＡＢＣＡ−１抗体との免疫沈降ステップ、ＳＤＳ−ＰＡＧＥステップおよびストレプトアビジンを用いた検出ステップによって決定する。
【０１５９】
（細胞培養）：線維芽細胞を、コントロール条件下、およびコレステロール流出を増大することが公知の条件下（Ｏｒａｍら、Ｊ．Ｌｉｐ．Ｒｅｓ．、４０：１７６９〜１７８１（１９９９））で培養する。コントロール細胞を、ＤＭＥＭ／１０％ ＦＢＳにおいてコンフルエンスになるまで増殖し、次いで添加剤を加えずにＤＭＥＭ／ＢＳＡにおいて１８時間インキュベートする（コントロール）。ｃＡＭＰ処理細胞を、ＤＭＥＭ／１０％ ＦＢＳにおいてコンフルエンスになるまで増殖し、次いで１ｍＭ ８−Ｂｒ−ｃＡＭＰとともにＤＭＥＭ／ＢＳＡにおいて１８時間インキュベートする（ｃＡＭＰ）。コレステロールロード細胞を、ＤＭＥＭ／１０％ ＦＢＳにおいてコンフルエンスになるまで増殖し、次いで３０μｇ／ｍｌ コレステロールとともにＤＭＥＭ／ＢＳＡにおいて４８時間、そして添加剤を加えずに１８時間インキュベートする（コレステロール）。ｃＡＭＰで処理されるコレステロールロード細胞を、ＤＭＥＭ／１０％ ＦＢＳにおいてコンフルエンスになるまで増殖し、次いで３０μｇ／ｍｌ コレステロールとともにＤＭＥＭ／ＢＳＡにおいて４８時間、そして１ｍＭ ８−Ｂｒ−ｃＡＭＰとともに１８時間インキュベートする（コレステロール＋ｃＡＭＰ）。
【０１６０】
（細胞表面標識）：細胞膜のＡＢＣＡ−１の選択的標識について、細胞を３０分間０℃で、１ｍｇ／ｍｌ スルホ−ＮＨＳ−ビオチン（Ｐｉｅｒｃｅ、Ｒｏｃｋｆｏｒｄ、ＩＬ、カタログ番号２１２１７）を含むＰＢＳとともにインキュベートして、細胞表面タンパク質をビオチン化する（Ｗａｌｋｅｒら、Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、５０：１４００９〜１４０１４（１９９３）を参照のこと）。
【０１６１】
（免疫沈降）：ＡＢＣＡ−１に対するウサギ抗血清を、ヒトＡＢＣＡ−１のＣ末端に位置する推定ペプチドＫＮＱＴＶＶＤＡＶＬＴＳＦＬＱＤＥＫＶＫＥＳに対応する合成ペプチドに対して惹起する。免疫沈降を、１％ Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ−１００（Ｓｉｇｍａ、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ）ならびにプロテアーゼインヒビターであるロイペプチン（１ｍＭ）、ペプスタチン（１ｍＭ）およびアプロチニン（１ｍＭ）を含むＰＢＳにおいて細胞を可溶化することによって行う。この細胞抽出物を、４℃で一晩、１：２００希釈での抗ＡＢＣＡ−１抗血清とともにインキュベートし、その後５μｌ プロテインＡコート磁気ビーズ（Ｄｙｎａｌ、Ｌａｋｅ Ｓｕｃｃｅｓｓ、ＮＹ、カタログ番号１００１．０１）とともにさらに１時間インキュベートする。磁石を用いてこの抗体−抗原複合体を沈殿させ、このビーズを１％ Ｔｒｉｔｏｎ−Ｘ／ＰＢＳで２回洗浄（ｉｓｈｅｄ）し、そしてこのタンパク質を１％ 酢酸で抽出する。
【０１６２】
（ＡＢＣＡ−１タンパク質の検出）：この溶出されるビオチン化タンパク質を、ＳＤＳ−ＰＡＧＥに供し（６％ゲル、１５０Ｖ、５時間）、そしてニトロセルロース膜に移す（２００ｍＡ、１８時間）。このニトロセルロースを、３００倍に希釈したストレプトアビジン−西洋ワサビペルオキシダーゼ（Ａｍｅｒｓｈａｍ Ｐｈａｒｍａｃｉａ、Ｐｉｓｃａｔａｗａｙ、ＮＪ、カタログ番号ＲＰＮ１２３１）とともにプローブ化し、そして売り主のプロトコルに従って増強化学ルミネセンス標識（ＥＣＬ）（Ａｍｅｒｓｈａｍ Ｐｈａｒｍａｃｉａ、Ｐｉｓｃａｔａｗａｙ、ＮＪ）によって検出する。細胞内タンパク質の可能なビオチン化について試験するために、免疫沈降後の上清を、細胞内タンパク質β−ＣＯＰに対するマウスモノクローナル抗体で処理し、そして免疫沈降されるビオチン化β−ＣＯＰを、ストレプトアビジンブロッティングによってアッセイする。
【０１６３】
（実施例２１）
本発明の化合物が細胞からのコレステロール流出を刺激する能力を、以下のアッセイにおいて決定した。
【０１６４】
ＲＡＷ ２６４．７細胞を、Ｓｍｉｔｈら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、２７１：３０６４７〜３０６５５（１９９６）において記載されるようにコレステロールとともにロードした。手短に言えば、４８ウェル皿にプレーティングされるほぼコンフルエントな細胞を、４．５ｇ／Ｌ グルコース、０．１ｇ／Ｌ ピルビン酸ナトリウムおよび０．５８４ｇ／Ｌのグルタミン、１０％ ウシ胎仔血清、５０μｇ／ｍｌ アセチル化低密度リポタンパク質（ＡｃＬＤＬ）ならびに０．５μＣｉ／ｍｌの［３Ｈ］−コレステロールを補充される０．２ｍｌのＤＭＥＭにおいてインキュベートした。１８時間後、細胞を１％ ＢＳＡを含むＰＢＳで２回洗浄し、そしてＤＭＥＭ／１％ ＢＳＡにおいて一晩（１６〜１８時間）インキュベートして、コレステロールプールの平衡を見込んだ。次いでこの細胞を、ＰＢＳ／ＢＳＡで４回リンスし、そしてＤＭＥＭ／ＢＳＡとともに３７℃で１時間インキュベートした。アルブミン単独（コントロール）、アルブミンおよびＨＤＬ（４０μｇタンパク質／ｍｌ）またはアルブミンおよびアポＡ−Ｉ（２０μｇ／ｍｌ、Ｂｉｏｄｅｓｉｇｎ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ、Ｋｅｎｎｅｂｕｎｋ、ＭＥ）のいずれかを含む流出培地（ＤＭＥＭ／ＢＳＡ）を添加し、そしてこの細胞を、４時間、２４時間または４８時間インキュベートした。
【０１６５】
コレステロール流出を、培地の除去、細胞層の洗浄および細胞の抽出によって測定した。細胞放射能を、０．５ｍｌの０．２Ｍ ＮａＯＨにおける可溶化後のシンチレーション計数（Ｓｍｉｔｈら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、２７１：３０６４７〜３０６５５（１９９６））またはＦｒａｎｃｉｓら、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．、９６、７８〜８７（１９９５）に記載されるようなヘキサン：イソプロパノール（３：２ ｖ／ｖ）における抽出によって測定した。この培地に残存する標識されるリン脂質をまた、液体シンチレーション計数によって決定した。コレステロールの流出を、培地におけるトリチウム化脂質計数を細胞および培地から回収される合計のトリチウム化脂質計数で割ったパーセンテージ（ｃｐｍ培地／ｃｐｍ（培地＋溶解物）×１００）として表した。
【０１６６】
コレステロール流出をまた、ＴＨＰ細胞において決定した。ＴＨＰ細胞の複製培養物を、記載される方法（Ｋｒｉｔｈａｒｉｄｅｓら、Ｔｈｒｏｍｂｏ Ｖａｓｃ Ｂｉｏｌ １８、１５８９〜１５９９、１９９８を参照のこと）を用いて４８ウェル皿においてプレーティングした。細胞を、１ウェル当たり５００，０００細胞の初期密度でプレーティングした。ＰＭＡの添加後（１００ｎｇ／ｍｌ）、この培養物を３７℃で４８時間インキュベートした。この培地を吸引し、そして２ｍｇ／ｍｌのＦＡＦＡ、５０μｇ／ｍｌのアセチル化ＬＤＬおよび３μＣｉ／ｍｌの放射能標識されるコレステロールを含むＲＰＭＩ−１６４０培地で置換した。一晩のインキュベーション後、この培地を吸引し、このウェルを広範にＰＢＳで洗浄した。２ｍｇ／ｍｌのＦＡＦＡを含む０．２ｍｌのＲＰＭＩ−１６４０培地を、各々のウェルに添加した。目的の化合物を、１０μＭの最終濃度に添加した。４時間後、アポリポタンパク質Ａ１（１０μｇ／ｍｌ）をいくつかのウェルに添加し、そしてこの培養物を２４時間インキュベートした。この培地を採取し、そして放射能についてアッセイした。細胞層における放射能の量を、０．２ｍｌの２Ｍ ＮａＯＨの添加および溶解細胞の計数によって確認した。パーセントコレステロール流出を上記のように計算した。
【０１６７】
本発明の化合物は、このアッセイにおいてコレステロール流出を刺激した。
【０１６８】
（実施例２２）
ＡＢＣＡ−１発現とＨＤＬレベルとの間の関係を、以下のインビボアッセイにおいて決定する。
【０１６９】
インビトロでＡＢＣＡ−１発現を増大し、そして薬理学的に活性かつインビボで利用可能な候補化合物を、腹腔内注入または１０％ Ｃｒｅｍａｐｈｏｒｅ（ＢＡＳＦ）／生理食塩水における栄養のいずれかによって、７週齢の雄性Ｃ５７Ｂ１／６マウスにあらかじめ決定される投薬量で毎日投与する。最終注入の３〜４時間後、抵抗性の（ｆａｓｔｅｄ）ＥＤＴＡ−血漿および適切な組織を分析のために収集する。血漿ＨＤＬを、リンタングステン酸沈殿（Ｓｉｇｍａ）によって単離し、そしてＨＤＬコレステロール、合計のコレステロールおよびトリアシルグリセロールを、キット（Ｒｏｃｈｅ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ）を用いて酵素的に決定する。ＨＤＬコレステロールに対する変化およびサイズを、連続して接続される２つのＳｕｐｅｒｏｓｅ ６／３０カラムを用いたＦＰＬＣによって、酵素的に検出される溶出画分におけるコレステロールを用いてさらに分析する。ＡＢＣＡ−１遺伝子発現におけるインビボ変化を、候補組織から単離されるＲＮＡのＲＴ−ＰＣＲ分析によってさらに確認する。
【０１７０】
ＡＢＣＡ−１発現とＨＤＬレベルとの間の相関を、このアッセイにおいて観察した。

Claims (71)

  1. ＡＢＣＡ−１発現を増大し得る因子を用いた処置によって緩和され得る哺乳動物における疾患状態を処置する方法であって、その処置を必要とする哺乳動物に治療有効用量の以下の式Ｉで表された化合物を投与するステップを包含する方法。
    Figure 2004515498
    （式中、Ｒ１は水素、必要に応じて置換されるアルキル、必要に応じて置換されるアルケニル、必要に応じて置換されるアルキニル、必要に応じて置換されるシクロアルキル、必要に応じて置換されるヘテロシクリル、必要に応じて置換されるアリールまたは必要に応じて置換されるヘテロアリールであり、
    Ａは共有結合で、Ｃ（Ｘ１）−または−Ｃ（Ｘ１）−ＮＨ−であり、ここでＸ１は酸素または硫黄であり、
    Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は独立して水素、必要に応じて置換されるアルキル、必要に応じて置換されるアルコキシ、ハロまたは必要に応じて置換されるシクロアルキルであり、
    Ｘは酸素、硫黄で、−Ｃ（Ｘ１）−または−ＮＨ−であり、
    Ｙは、Ｘが酸素または硫黄である場合に必要に応じて置換される低級アルキレンであるか、あるいは、
    Ｙは、Ｘが−Ｃ（Ｘ１）−である場合に−ＮＨ−であるか、あるいは、
    Ｙは、Ｘが−ＮＨ−である場合に−Ｃ（Ｘ１）−であり、
    ただしＸおよびＹは両方−ＮＨ−であることができず、
    Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は独立して水素、ハロ、必要に応じて置換されるアルキル、必要に応じて置換されるアルケニル、必要に応じて置換されるアルキニル、必要に応じて置換されるアルコキシ、必要に応じて置換されるシクロアルキル、必要に応じて置換されるヘテロシクリル、必要に応じて置換されるアリールまたは必要に応じて置換されるヘテロアリールであるか、あるいは、
    Ｒ６およびＲ７、またはＲ７およびＲ８、またはＲ８およびＲ９、またはＲ９およびＲ１０はそれらに結合する炭素原子と合わせて５員または６員のヘテロシクリル、ヘテロアリール、シクロアルキルまたは芳香族炭素環状部分もしくは非芳香族炭素環状部分を形成し、これらのすべては必要に応じてハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシまたはシクロアルキルによって置換される。）
  2. Ｘが酸素であることと、Ｙがメチレンであることと、を特徴とする請求項１に記載の方法。
  3. Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ８およびＲ１０が水素であることを特徴とする請求項２に記載の方法。
  4. Ｒ６およびＲ７がそれらに結合する炭素原子と合わせて６員のヘテロシクリルを形成することを特徴とする請求項３に記載の方法。
  5. ヘテロシクリルが必要に応じて置換される１，３ジオキサンであることを特徴とする請求項４に記載の方法。
  6. Ａが共有結合であることと、Ｒ１が水素であることと、Ｒ９がクロロであること、すなわち２−［（６−クロロ−２Ｈ，４Ｈ−ベンゾ［ｅ］１，２−ジオキシン−８−イル）メトキシ］−フェニルアミンを特徴とする請求項５に記載の方法。
  7. Ａが−Ｃ（Ｘ１）−であることと、Ｒ１が必要に応じて置換されるアルキルであることと、を特徴とする請求項５に記載の方法。
  8. Ｘ１が酸素であることと、Ｒ１がトリクロロメチルであることと、Ｒ９がクロロであること、すなわち２，２，２−トリクロロ−Ｎ−｛２−［６−クロロ（２Ｈ，４Ｈ−ベンゾ［ｅ］１，３−ジオキシン−８−イル）メトキシ］フェニル｝アセトアミドを特徴とする請求項７に記載の方法。
  9. Ｘ１が酸素であることと、Ｒ１がメチルであることと、Ｒ９がクロロであること、すなわちＮ−｛２−［６−クロロ（２Ｈ，４Ｈ−ベンゾ［ｅ］１，３−ジオキシン−８−イル）メトキシ］フェニル｝アセトアミドを特徴とする請求項７に記載の方法。
  10. Ｘ１が酸素であることと、Ｒ１がジメチルプロピルであることと、Ｒ９がクロロであること、すなわちＮ−｛２−［６−クロロ（２Ｈ，４Ｈ−ベンゾ［ｅ］１，３−ジオキシン−８−イル）メトキシ］フェニル｝−２，２−ジメチルプロパンアミドを特徴とする請求項７に記載の方法。
  11. Ｘが硫黄であることと、Ｙがメチレンであることと、を特徴とする請求項１に記載の方法。
  12. Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ８およびＲ１０が水素であることを特徴とする請求項１１に記載の方法。
  13. Ｒ６およびＲ７がそれらに結合する炭素原子と合わせて６員のヘテロシクリルを形成することを特徴とする請求項１２に記載の方法。
  14. ヘテロシクリルが必要に応じて置換される１，３ジオキサンであることを特徴とする請求項１３に記載の方法。
  15. Ａが共有結合であることと、Ｒ１が水素であることと、Ｒ９がクロロであること、すなわち２−［（６−クロロ−２Ｈ，４Ｈ−ベンゾ［ｅ］１，３−ジオキシン−８−イル）メチルチオ］−フェニルアミンを特徴とする請求項１４に記載の方法。
  16. Ａが共有結合であることと、Ｒ１が水素であることと、Ｒ９がフルオロであること、すなわち２−［（６−フルオロ−２Ｈ，４Ｈ−ベンゾ［ｅ］１，３−ジオキシン−８−イル）メチルチオ］−フェニルアミンを特徴とする請求項１４に記載の方法。
  17. Ａが−Ｃ（Ｘ１）であることと、Ｒ１が必要に応じて置換されるアルキルであることと、を特徴とする請求項１４に記載の方法。
  18. Ｘ１が酸素であることと、Ｒ１がメチルであることと、Ｒ９がクロロであること、すなわちＮ−｛２−［６−クロロ（２Ｈ，４Ｈ−ベンゾ［ｅ］１，３−ジオキシン−８−イル）メチルチオ］フェニル｝アセトアミドを特徴とする請求項１７に記載の方法。
  19. Ｘ１が酸素であることと、Ｒ１がジメチルプロピルであることと、Ｒ９がクロロであること、すなわちＮ−｛２−［６−クロロ（２Ｈ，４Ｈ−ベンゾ［ｅ］１，３−ジオキシン−８−イル）メチルチオ］フェニル−２，２−ジメチルプロパンアミドを特徴とする請求項１７に記載の方法。
  20. Ｘ１が酸素であることと、Ｒ１がトリクロロメチルであることと、Ｒ９がクロロであること、すなわち２，２，２−トリクロロ−Ｎ−｛２−［６−クロロ（２Ｈ，４Ｈ−ベンゾ［ｅ］１，３−ジオキシン−８−イル）メチルチオ］フェニル｝アセトアミドを特徴とする請求項１７に記載の方法。
  21. Ｘがカルボニルであることと、Ｙが−ＮＨ−であることと、を特徴とする請求項１に記載の方法。
  22. Ａが共有結合であることと、Ｒ１が水素であることと、を特徴とする請求項２１に記載の方法。
  23. Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０が水素であることを特徴とする請求項２２に記載の方法。
  24. Ｒ６およびＲ７がそれらに結合するフェニル基と合わせてナフチル−１−イルを形成すること、すなわち２アミノフェニル−Ｎ−ナフチルカルボキサミドを特徴とする請求項２２に記載の方法。
  25. Ｒ６およびＲ７がそれらに結合するフェニル基と合わせて１，２，３，４−テトラヒドロナフチル（ｔｅｔｒａｈｄｒｏｎａｐｈｔｈｙｌ）−５−イルを形成すること、すなわち２（２アミノフェニル）−Ｎ−（５，６，７，８−テトラヒドロナフチル）カルボキサミドを特徴とする請求項２２に記載の方法。
  26. Ｒ６およびＲ７がそれらに結合するフェニル基と合わせて５−キノリルを形成すること、すなわち（２アミノフェニル）−Ｎ−（５−キノリル）カルボキサミドを特徴とする請求項２２に記載の方法。
  27. Ｒ６およびＲ７がそれらに結合するフェニル基と合わせて５−イソキノリルを形成すること、すなわち（２アミノフェニル）−Ｎ−（５−イソキノリル）カルボキサミドを特徴とする請求項２２に記載の方法。
  28. Ａが−Ｃ（Ｘ１）−であることと、Ｒ１が置換されるアルキルであることと、を特徴とする請求項２１に記載の方法。
  29. Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ９およびＲ１０が水素であることを特徴とする請求項２７に記載の方法。
  30. Ｘ１が酸素であることと、Ｒ１がトリクロロメチルであること、すなわち２，２，２−トリクロロ−Ｎ−［２−［（Ｎ−ナフチルカルバモイル）フェニル］アセトアミドを特徴とする請求項２８に記載の方法。
  31. Ｒ８が１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−フェニルプロパン−２−オールであること、すなわち２（２−アミノフェニル）−Ｎ−｛４−［２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）エチル］フェニル｝カルボキサミドを特徴とする請求項２８に記載の方法。
  32. ＨＤＬコレステロールの血清レベルを上昇させる化合物を用いて有用に処置され得る哺乳動物の疾患または状態（状況）の処置についての方法であって、その処置を必要とする哺乳動物に治療有効用量の式Ｉの化合物を投与するステップを包含する方法。
  33. 前記疾患状態または状況が冠状動脈疾患またはアテローム性動脈硬化症であることを特徴とする請求項３１に記載の方法。
  34. 低ＨＤＬコレステロールレベルに関連する哺乳動物の疾患または状況の処置についての方法であって、その処置を必要とする哺乳動物に治療有効用量の式Ｉの化合物を投与するステップを包含する方法。
  35. 前記疾患状態または状況が冠状動脈疾患またはアテローム性動脈硬化症であることを特徴とする請求項３３に記載の方法。
  36. 細胞からのコレステロール流出を促進する化合物を用いて有用に処置され得る哺乳動物の疾患または状態（状況）の処置についての方法であって、その処置を必要とする哺乳動物に治療有効用量の式Ｉの化合物を投与するステップを包含する方法。
  37. 前記疾患状態または状況が冠状動脈疾患またはアテローム性動脈硬化症であることを特徴とする請求項３５に記載の方法。
  38. ＨＤＬコレステロールの血清レベルを上昇させる化合物およびＬＤＬコレステロールを低下させる化合物との組み合わせを用いて有用に処置され得る哺乳動物の冠状動脈疾患に関連する状態の処置についての方法であって、その処置を必要とする哺乳動物に治療有効用量の式Ｉの化合物およびＬＤＬコレステロールを低下させる化合物を投与するステップを包含する方法。
  39. 前記ＬＤＬコレステロール低下化合物が、クロフィブレート、ゲムフィブロジルおよびフェノフィブラート（ｆｅｎｏｆｉｂｒａｔｅ）、ニコチン酸、メビノリン、メバスタチン（ｍｅｖａｓｔａｔｉｎ）、プラバスタチン、シンバスタチン、フルバスタチン（ｆｌｕｖａｓｔａｔｉｎ）、ロバスタチン、コレスチラミン（ｃｈｏｌｅｓｔｙｒｉｎｅ）、コレスチポールおよびプロブコールから選択されることを特徴とする請求項３６に記載の方法。
  40. 以下で表された式Ｉの化合物。
    Figure 2004515498
    （式中、Ｒ１は水素、必要に応じて置換されるアルキル、必要に応じて置換されるアルケニル、必要に応じて置換されるアルキニル、必要に応じて置換されるシクロアルキル、必要に応じて置換されるヘテロシクリル、必要に応じて置換されるアリールまたは必要に応じて置換されるヘテロアリールであり、
    Ａは共有結合、Ｃ（Ｘ１）−または−Ｃ（Ｘ１）−ＮＨ−であり、ここでＸ１は酸素または硫黄であり、
    Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は独立して水素、必要に応じて置換されるアルキル、必要に応じて置換されるアルコキシ、ハロまたは必要に応じて置換されるシクロアルキルであり、
    Ｘは酸素、硫黄、−Ｃ（Ｘ１）−または−ＮＨ−であり、
    Ｙは、Ｘが酸素または硫黄である場合に必要に応じて置換される低級アルキレンであるか、あるいは、
    Ｙは、Ｘが−Ｃ（Ｘ１）−である場合に−ＮＨ−であるか、あるいは、
    Ｙは、Ｘが−ＮＨ−である場合に−Ｃ（Ｘ１）−であり、
    ただしＸおよびＹは両方−ＮＨ−であることができず、
    Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は独立して水素、ハロ、必要に応じて置換されるアルキル、必要に応じて置換されるアルケニル、必要に応じて置換されるアルキニル、必要に応じて置換されるアルコキシ、必要に応じて置換されるシクロアルキル、必要に応じて置換されるヘテロシクリル、必要に応じて置換されるアリールまたは必要に応じて置換されるヘテロアリールであるか、あるいは、
    Ｒ６およびＲ７、またはＲ７およびＲ８、またはＲ８およびＲ９、またはＲ９およびＲ１０はそれらに結合する炭素原子と合わせて５員または６員のヘテロシクリル、ヘテロアリール、シクロアルキルまたは芳香族炭素環状部分もしくは非芳香族炭素環状部分を形成し、これらのすべては必要に応じてハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシまたはシクロアルキルによって置換される。）
  41. Ｘが酸素であることと、Ｙがメチレンであることと、を特徴とする請求項３９に記載の化合物。
  42. Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ８およびＲ１０が水素であることを特徴とする請求項４０に記載の化合物。
  43. Ｒ６およびＲ７がそれらに結合する炭素原子と合わせて６員のヘテロシクリルを形成することを特徴とする請求項４２に記載の化合物。
  44. ヘテロシクリルが必要に応じて置換される１，３ジオキサンであることを特徴とする請求項４２に記載の化合物。
  45. Ａが共有結合であることと、Ｒ１が水素であることと、Ｒ９がクロロであること、すなわち２−［（６−クロロ−２Ｈ，４Ｈ−ベンゾ［ｅ］１，２−ジオキシン−８−イル）メトキシ］−フェニルアミンを特徴とする請求項４３に記載の化合物。
  46. Ａが−Ｃ（Ｘ１）−であることと、Ｒ１が必要に応じて置換されるアルキルであることと、を特徴とする請求項４３に記載の化合物。
  47. Ｘ１が酸素であることと、Ｒ１がトリクロロメチルであることと、Ｒ９がクロロであること、すなわち２，２，２−トリクロロ−Ｎ−｛２−［６−クロロ（２Ｈ，４Ｈ−ベンゾ［ｅ］１，３−ジオキシン−８−イル）メトキシ］フェニル｝アセトアミドを特徴とする請求項４５に記載の化合物。
  48. Ｘ１が酸素であることと、Ｒ１がメチルであることと、Ｒ９がクロロであること、すなわちＮ−｛２−［６−クロロ（２Ｈ，４Ｈ−ベンゾ［ｅ］１，３−ジオキシン−８−イル）メトキシ］フェニル｝アセトアミドを特徴とする請求項４５に記載の化合物。
  49. Ｘ１が酸素であることと、Ｒ１がジメチルプロピルであることと、Ｒ９がクロロであること、すなわちＮ−｛２−［６−クロロ（２Ｈ，４Ｈ−ベンゾ［ｅ］１，３−ジオキシン−８−イル）メトキシ］フェニル｝−２，２−ジメチルプロパンアミドを特徴とする請求項４５に記載の化合物。
  50. Ｘが硫黄であることと、Ｙがメチレンであることと、を特徴とする請求項３９に記載の化合物。
  51. Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ８およびＲ１０が水素であることを特徴とする請求項４９に記載の化合物。
  52. Ｒ６およびＲ７がそれらに結合する炭素原子と合わせて６員のヘテロシクリルを形成することを特徴とする請求項５０に記載の化合物。
  53. ヘテロシクリルが必要に応じて置換される１，３ジオキサンであることを特徴とする請求項５１に記載の化合物。
  54. Ａが共有結合であることと、Ｒ１が水素であることと、Ｒ９がクロロであること、すなわち２−［（６−クロロ−２Ｈ，４Ｈ−ベンゾ［ｅ］１，３−ジオキシン−８−イル）メチルチオ］−フェニルアミンを特徴とする請求項５２に記載の化合物。
  55. Ａが共有結合であることと、Ｒ１が水素であることと、Ｒ９がフルオロであること、すなわち２−［（６−フルオロ−２Ｈ，４Ｈ−ベンゾ［ｅ］１，３−ジオキシン−８−イル）メチルチオ］−フェニルアミンを特徴とする請求項５３に記載の化合物。
  56. Ａが−Ｃ（Ｘ１）であることと、Ｒ１が必要に応じて置換されるアルキルであることと、を特徴とする請求項５２に記載の化合物。
  57. Ｘ１が酸素であることと、Ｒ１がメチルであることと、Ｒ９がクロロであること、すなわちＮ−｛２−［６−クロロ（２Ｈ，４Ｈ−ベンゾ［ｅ］１，３−ジオキシン−８−イル）メチルチオ］フェニル｝アセトアミドを特徴とする請求項５５に記載の化合物。
  58. Ｘ１が酸素であることと、Ｒ１がジメチルプロピルであることと、Ｒ９がクロロであること、すなわちＮ−｛２−［６−クロロ（２Ｈ，４Ｈ−ベンゾ［ｅ］１，３−ジオキシン−８−イル）メチルチオ］フェニル−２，２−ジメチルプロパンアミドを特徴とする請求項５５に記載の化合物。
  59. Ｘ１が酸素であることと、Ｒ１がトリクロロメチルであることと、Ｒ９がクロロであること、すなわち２，２，２−トリクロロ−Ｎ−｛２−［６−クロロ（２Ｈ，４Ｈ−ベンゾ［ｅ］１，３−ジオキシン−８−イル）メチルチオ］フェニル｝アセトアミドを特徴とする請求項５５に記載の化合物。
  60. Ｘがカルボニルであることと、Ｙが−ＮＨ−であることと、を特徴とする請求項３９に記載の化合物。
  61. Ａが共有結合であることと、Ｒ１が水素であることと、を特徴とする請求項５９に記載の化合物。
  62. Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０が水素であることを特徴とする請求項６０に記載の化合物。
  63. Ｒ６およびＲ７がそれらに結合するフェニル基と合わせてナフチル−１−イルを形成すること、すなわち２アミノフェニル−Ｎ−ナフチルカルボキサミドを特徴とする請求項６１に記載の化合物。
  64. Ｒ６およびＲ７がそれらに結合するフェニル基と合わせて１，２，３，４−テトラヒドロナフチル（ｔｅｔｒａｈｄｒｏｎａｐｈｔｈｙｌ）−５−イルを形成すること、すなわち２（２アミノフェニル）−Ｎ−（５，６，７，８−テトラヒドロナフチル）カルボキサミドを特徴とする請求項６２に記載の化合物。
  65. Ｒ６およびＲ７がそれらに結合するフェニル基と合わせて５−キノリルを形成すること、すなわち（２アミノフェニル）−Ｎ−（５−キノリル）カルボキサミドを特徴とする請求項６２に記載の化合物。
  66. Ｒ６およびＲ７がそれらに結合するフェニル基と合わせて５−イソキノリルを形成すること、すなわち（２アミノフェニル）−Ｎ−（５−イソキノリル）カルボキサミドを特徴とする請求項６２に記載の化合物。
  67. Ａが−Ｃ（Ｘ１）−であることと、Ｒ１が置換されるアルキルであることと、を特徴とする請求項５９に記載の化合物。
  68. Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ９およびＲ１０が水素であることを特徴とする請求項６６に記載の化合物。
  69. Ｘ１が酸素であることと、Ｒ１がトリクロロメチルであること、すなわち２，２，２−トリクロロ−Ｎ−［２−［（Ｎ−ナフチルカルバモイル）フェニル］アセトアミドを特徴とする請求項６７に記載の化合物。
  70. Ｒ８が１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−フェニルプロパン−２−オールであること、すなわち２（２−アミノフェニル）−Ｎ−｛４−［２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）エチル］フェニル｝カルボキサミドを特徴とする請求項６８に記載の化合物。
  71. 少なくとも１つの薬学的に受容可能な賦形剤および治療有効量の請求項３９に記載の化合物を含んでなる薬学的組成物。
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