JP2004505897A

JP2004505897A - 特に性機能障害を抑えるための薬剤

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Publication number: JP2004505897A
Application number: JP2002517003A
Authority: JP
Inventors: フィリップ　ゴルニー; キャセリン　ポンス−ヒンバート; オリヴィアー　スタッカー
Original assignee: Adenomed BV
Current assignee: Adenomed BV
Priority date: 2000-08-08
Filing date: 2001-08-08
Publication date: 2004-02-26
Also published as: WO2002011665A2; WO2002011665A3; US20030139371A1; BR0112908A; CA2420066A1; CA2419042A1; IL154215A0; CN1468104A; US20030139368A1; EP1311273A2; WO2002011735A2; BR0112830A; NZ523906A; AU2001284126A1; FR2812812A1; JP2004505921A; ZA200300966B; IL154216A0; WO2002011735A3; EP1309331A2

Abstract

プリン及び非ステロイド系抗炎症薬（ＡＩＮＳ）を、製剤賦形剤及び／又はビヒクル中に組み合わせて含む薬剤。ＡＩＮＳは、男性又は女性の性機能障害の予防及び治療においてプリンの作用を強化する。

Description

【０００１】
本発明は、特に男性又は女性の性機能障害を予防又は治療するための薬剤に関する。本発明は特に、ヒトにおける性的刺激に対する生理学的及び／又は解剖学的反応障害を抑えることが可能な薬剤の製造に関する。かかる薬剤は、プリン及び非ステロイド系抗炎症剤を組み合わせて含む。
【０００２】
男性において、勃起のプロセスは、概略的に以下に示すものであることが知られている。海綿体と呼ばれる陰茎の勃起組織は、血液で満たされることが可能な海綿状組織である。静止状態で、陰茎の動脈は、いかなる著しい血流も海綿体を満たすようにならないよう、動脈を痙攣状態に保つアドレナリン作動性の緊張の従属下にある。適切な刺激の場合、勃起神経は、アドレナリン作動性の緊張を抑制し、陰茎の動脈拡張を促進するある種の伝達物質を放出し、それにより海綿体中に血液の蓄積が引き起こされる。海綿体は太くなり、他方その内圧の増加は、海綿体が硬くなるという結果になる。太くなると、海綿体は、海綿静脈を勃起体の外被に対して押圧し、海綿体が含む血液の排出を妨げ、それにより硬さの維持が確実に行われる。射精後、ノルアドレナリンが局所的に改めて放出され、動脈血の供給は直ちに減らされ、海綿体中の圧力は減少し、かつ海綿体中に蓄積した血液は、もはや圧縮されていない静脈から排出することができ、それにより硬さが失われることが引き起こされ、静止状態に戻る。
【０００３】
女性において、性的興奮は、生殖器に血液を循環させる血管拡張によって特に現れる。この血管拡張は、陰核の膨張及び勃起反応、並びに膣液の滲出を伴う膣壁の血管充血を特に引き起こす。
【０００４】
かなり高い割合の男性（調査した集団及び年齢層により、１０〜５０％）が永続性又は一時的勃起機能障害に苦しんでいることが、知られている。これらの障害は、器質由来であり得るが、その場合には各原因に適合した特殊な治療を必要とする。しかし、非器質性の、多くの場合心因由来の大部分の勃起機能障害も観察される；例えばＦｅｌｄｍａｎ　Ｈ．Ａ．ら、Ｊ．Ｕｒｏｌ．１５１；５４−６１（１９９４）参照。
【０００５】
同様に女性においても、性的刺激への生理学的反応、及びその解剖学的発現は、発見可能な器質性原因がなくてさえ、一時的に、かつ時には持続的に変化し得る。最も頻繁に確認される障害は、刺激の後でさえ性欲が欠如すること、オルガスムを得ることが困難なこと、性的快感の低さ、及び自然の膣潤滑の減少又はその欠如さえも含む。これらの障害は、多くの場合結果として、性的活動に対する興味の不足をもたらす。本出願において、「女性の性機能障害」と呼ばれるのは、性的刺激に対するこれらの生理学的及び／又は解剖学的反応障害である。幾つかの算定によれば、女性における一時的又は慢性的性機能障害の頻度は、男性における勃起機能障害のそれに等しい；例えば、Ｌａｕｍａｎｎ　Ｅ．Ｏ．，Ｊ．Ａ．Ｍ．Ａ．２８１；５３７−５４４（１９９９）参照。
【０００６】
従って、これらの障害の重大さ及び／又は期間を減少させること、又はその出現を予防すること、満足のゆく性的関係の遂行能力を回復させることを、かかる障害を有する、又はその突発を恐れる患者、男性又は女性において可能にする治療を有することが望ましい。
【０００７】
勃起の生理学、かつより一般的には勃起体（陰茎、陰核）の腫脹現象は、神経及び血管伝達物質を組み合わせる複雑な現象である。勃起は、海綿体に付随する動脈及びこの海綿体の平滑筋の弛緩によって維持される。
【０００８】
弛緩を誘発する分子の中で、血管内皮及びＮＡＮＣ（非アドレナリン作動性非コリン作動性）タイプの神経線維によって放出される一酸化窒素（ＮＯ）がある。
【０００９】
一酸化窒素は、動脈の筋肉弛緩の有効作用物質である、サイクリックグアノシン一燐酸（又はＧＭＰｃ）の合成を刺激することが証明された。一酸化窒素が、海綿体及びその動脈に神経を分布させる非アドレナリン作動性及び非コリン作動性の末梢ニューロンによって利用される主要な生理学的神経伝達物質であること、及びエフェクターシナプスのレベルでの上記のその放出が勃起誘発における重要な要因であることも知られている；特に、ＢＵＲＮＥＴＴら、Ｓｃｉｅｎｃｅ　２５７：４０１−４０３（１９９２）及びＦＡＪＦＥＲら、ＮｅｗＥｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３２６：９０−９４（１９９２）参照。
【００１０】
プロスタグランジンが、血管拡張を誘発する（プロスタグランジンＩ２、プロスタグランジンＥ２）か、血管収縮を引き起こす（プロスタグランジンＦ２α）かして海綿筋肉の緊張に対して調節効果を有することは、知られている。
【００１１】
更に、プリンは、勃起の血管制御において重要な役割を同様に果たす。プリンは、特殊な受容体を介して特に介在する。ウサギにおいて、プリンが海綿体の弛緩を誘発可能であることが証明された；ＷＵＨ−Ｙら、Ｉｎｔ．Ｊ．Ｉｍｐｏｔｅｎｃｅ　Ｒｅｓ．５，１６１−１６７（１９９３）参照。アデノシン三燐酸の静脈内注射が、イヌにおいて勃起を誘発することも同様に証明された；ＴＡＫＡＨＡＳＨＩ　Ｙ．ら、Ｉｎｔ．Ｊ．Ｉｍｐｏｔｅｎｃｅ　Ｒｅｓ．４，２７−３４（１９９２）参照。
【００１２】
本発明の著者らは、他の伝達物質がプリンの作用に対して調節効果を有するか研究することを試みた。
【００１３】
使用したインビトロモデルは、器官室（ｃｈａｍｂｒｅｓ　ｄ’ｏｒｇａｎｅｓ）で隔離されたウサギの海綿体のそれである。良好な反応類似性が、ヒトの海綿体に対して証明された。実際、ヒトにおいて得られる結果と最良の相関関係が確認されたのは、ウサギにおいてである；例えばＢｕｓｈ　Ｐ．Ａ．，Ａｒｏｎｓｏｎ　ＷＪ，Ｂｕｇａ　ＧＭ，Ｒａｊｆｅｒ　Ｊ．，Ｉｇｎａｒｒｏ　ＬＪ　Ｊ．Ｕｒｏｌ．１４７−６）；１６５０−１６５５（１９９２）；Ｋｎｉｓｐｅｌ　ＨＨ．，Ｇｏｅｓｓｅｌ　Ｃ，Ｂｅｃｈｍａｎ　Ｒ，Ｕｒｏｌ．Ｒｅｓ　２０（４）；２５３−２５７（１９９２）；Ｈｏｌｍｑｕｉｓｔ　Ｆ，Ｈｅｄｌｕｎｄ　Ｈ，Ａｎｄｅｒｓｓｏｎ　ＫＥ，Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．（Ｌｏｎｄｏｎ）４４９；２９５−３１１（１９９２）；及びＣｅｌｌｅｋ　Ｓ．，Ｍｏｎｃａｄａ　Ｓ−Ｐｒｏｃ　Ｎａｔｌ　Ａｃａｄ　Ｓｃｉ　ＵＳＡ，９４（１５）；８２２６−８２３１（１９９７）参照。
【００１４】
ＮＯを生産するプリンによる調節が、プリンの弛緩効果の要素であるか調査するために、このモデルにおいてプリンの弛緩作用が、プリン単独によるにせよ、ＮＯ（Ｎ−ω−ニトロ−Ｌ−アルギニン、又はＬ−ＮＮＡ）の合成阻害剤によるにせよ、調査された。
【００１５】
この調査は、ＮＯ合成阻害剤の存在が、プリン単独により観察された効果を僅かに、約１５％だけ減少することを証明した。
【００１６】
同じようにして、プロスタグランジン合成阻害剤（シクロオキシゲナーゼ阻害剤）の存在が、プリンの効果を変更するか研究した。プリンの作用がプロスタグランジンを経由する間接的効果によって部分的に説明が付くのならば、シクロオキシゲナーゼ阻害剤の存在下でプリンの効果の減少が予期されるべきである。
【００１７】
しかるに本発明の著者らは、反対に、かつ意外にも、シクロオキシゲナーゼ阻害剤が、プリンの弛緩効果を強烈に強化し、かつカテコールアミンの血管収縮効果を減少させることを確認した。この発見は、シクロオキシゲナーゼ阻害剤のみでは、静止状態の平滑筋に対していかなる弛緩効果も有さないだけに一層意外である。
【００１８】
非ステロイド系抗炎症薬（ＡＩＮＳ）は、種々の特性、及び特にはシクロオキシゲナーゼの阻害活性を共同して有する。上記に示した調査が最初に行われたのは、著名な非ステロイド系抗炎症薬、アスピリンによってである。結果は、他のＡＩＮＳ、特にサリチル酸、メフェナム酸及びインドメタシンで確認された。
【００１９】
このようにしてプリン活性及び非ステロイド系抗炎症剤活性を組み合わせることにより、ヒト（男性又は女性）において性的刺激への生理学的及び解剖学的反応障害の予防及び治療で有利な結果を得ること、及び従って、相乗効果により前記障害を抑えることが可能になる。
【００２０】
従って、本発明は、プリン活性及びＡＩＮＳ活性を組み合わせ、かつ製剤賦形剤又はビヒクルを更に含む薬剤を対象とする。
【００２１】
本発明の薬剤は、一般的に少なくとも１種のプリン及び少なくとも１種のＡＩＮＳを含む。
【００２２】
本出願において、「プリン」とは、プリン塩基、特にアデニン、プリン塩基を有するヌクレオシド及び特にアデノシン、並びに対応する燐酸塩、特にＡＭＰ、ＡＤＰ及びＡＴＰ、又はグアニン、グアノシン、ＧＭＰ、ＧＤＰ、ＧＴＰ及びそれらの誘導体、特に薬学上許容し得るそれらの塩（例えば塩酸アデニン若しくはアデノシン、又はアデノシン燐酸ナトリウム塩）を意味する。より一般的には、「プリン」とはプリン受容体（ＡＭＰ及びアデノシンを感知するＰ１受容体又はＡＤＰ及びＡＴＰを感知するＰ２受容体）に作用することが可能なあらゆる物質を同様に意味する。かかる物質は、公知であるか、公知の方法により研究され得る。プリン活性は、定義したようなプリンの存在によって得られる活性である。
【００２３】
非ステロイド系抗炎症薬又はＡＩＮＳは、抗炎症薬の公知の分類を構成する；例えばＴＨＥ　ＭＥＲＣＫ　ＩＮＤＥＸ、第１２版参照、（データ及び参照を含む）そのＡＩＮＳに関する内容は、参考に本明細書に加える。ＡＩＮＳは、共同で幾つかの特性、及び最初に、プロスタグランジン合成を阻害する能力を与えるシクロオキシゲナーゼの阻害活性を有する。ＡＩＮＳは、共同で他の特性、及び特に、酸化的燐酸化デカップリング、カルシウムイオンの細胞内運動の変更、誘導可能なＮＯシンターゼの合成の活性化、カッパ核因子に対する作用等を有する。これらの特性の１つが、プリンに対するＡＩＮＳの強化効果の原因であることは、あり得るが、公知又は公知でない他の特性が含まれることも同様にあり得る。ＡＩＮＳ活性は、ＡＩＮＳに共通の特性の少なくとも１つを有する生成物の存在により得られる活性である。
【００２４】
使用可能なＡＩＮＳの中で、特に下記のものが挙げられる：
−　アセチルサリチル酸（アスピリン）、サリチル酸メチル、サリチル酸、２−アセトキシ安息香酸２−（２−ニトロキシ）−ブチル及び２−　アセトキシ安息香酸２（２−ニトロキシメチル）フェニルのようなサリチル誘導体；
−　フェニルブタゾン、トルメチン、アンチピリン、ノルアミドピリン、ジピロン、オキシフェンブタゾン、アザプロパゾン、ブマジゾン（ｂｕｍａｄｉｚｏｎｅ）、クロフェゾン、ケブゾン、モフェブタゾン、プロキシフェゾン、ピラジノフェナゾン、スキシブゾンのようなピラゾール誘導体；
−　メフェナム酸、フルフェナム酸、ニフルム酸、トルフェナム酸、メクロフェナム酸、エトフェナム酸のような（フェナマートとも呼ばれる）アントラニル酸誘導体；
−　イブプロフェン、ケトプロフェン、マプロキセン（ｍａｐｒｏｘｅｎ）、フェノプロフェン、フルルビプロフェン、チアプロフェン酸、ナプロキセンのようなプロピオン酸誘導体；
−　メチアジン酸又はプロチジン酸のようなフェノチアジン誘導体；
−　ブクロキシ酸、ジクロフェナク又はピロキシカムのようなその他の有機酸誘導体；
−　インドメタシン又はスリンダクのようなインドール誘導体；
−　ロフェコキシブ（ｒｏｆｅｃｏｘｉｂ）、セレコキシブ（ｃｅｌｅｃｏｘｉｂ）又はナブメトンのような２−シクロオキシゲナーゼ（又は２−Ｃｏｘ）を選択的に又は優先的に阻害するＡＩＮＳ；
−　並びにＡＩＮＳから誘導された一酸化窒素供与体、特に硝酸エステル、並びに特許及び特許願ＥＰ０６７０８２５、ＵＳ５７００９４７、ＷＯ９５／３０６４１、ＵＳ５７０３０７３、ＵＳ６０４３２３２及びＵＳ６０４３２３３（これらの内容は、参考に本明細書に加える）に記載されたような、ＡＩＮＳのニトロ及びニトロソ誘導体。
【００２５】
当然に、ＴＨＥ　ＭＥＲＣＫ　ＩＮＤＥＸ、第１２版に記載されたＡＩＮＳのような（プリン作用を強化する能力を有する）他のあらゆるＡＩＮＳを使用することができる。
【００２６】
本出願において一般的に、活性生成物の原子若しくは原子団、又は化学官能の変更によって得られ、かつ活性生成物と同一のタイプの生理学的活性を有するあらゆる生成物を「誘導体」と呼ぶ。例として、酸基を有する活性生成物の誘導体は、特に塩（例えばナトリウム塩若しくは他のアルカリ金属塩、又はピペラジン若しくはリシン塩のようなアミン塩）、又はアルコールと前記酸により形成されるエステル、又はアミンとこれらの酸により形成されるアミドであり得る；アミン基を有する活性生成物の誘導体は、特に酸とこれらのアミンによって形成された付加塩及びアミドである；アルコール基を有する活性生成物の誘導体は、特に酸と前記アルコールによって形成されたエステルである。
【００２７】
男性及び女性において性的刺激に対する生理学的及び解剖学的反応障害を抑えるための作用物質の効果を調査するために、文献中に記載された公知の方法、例えばＢｏｏｌｅｌｌ　Ｍ．ら、Ｉｎｔｅｒｎ．Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　ｉｍｐｏｔｅｎｃｅ　Ｒｅｓｅａｒｃｈ　８；４７−５２（１９９６）及びＧｏｌｄｓｔｅｉｎ　Ｉ．，　Ｎｅｗ　Ｅｎｇｌａｎｄ　Ｊ．ｏｆ　Ｍｅｄｉｃｉｎｅ　３３８；２０，１３９７−１４０４（１９９８）によって記載されたもの、又は本明細書の続きにおいて言及される器官室の技術を使用することができる。
【００２８】
例えば、今までに言及したテストを利用して、型どおりの簡単な実験により決定され得る有効分量を被治療者に投与するようにして、本発明の薬剤が使用される。その上、幾つかのプリンの活性分量が、公知であることに注目すべきである。更にこのようなテストを用いて、有効分量を決定することは容易である。ＡＩＮＳの分量は、ウサギの隔離された器官に対する、以下に記載するテストを含む型どおりのテストによって容易に決定され得る。
【００２９】
従って本発明は、性的刺激に対する生理学的及び／又は解剖学的反応障害を含む男性又は女性の性機能障害を抑え、かつ特に非器質性勃起機能障害を予防又は治療するための薬剤の製造において、プリン活性及びＡＩＮＳ活性を組み合わせて使用することを対象とする。この薬剤は、それを必要とする患者、すなわちかかる障害を被った又は心配する人に治療又は予防で、投与され得る。
【００３０】
本発明に従って得られた薬剤の活性成分は、別々に、各々が適切な製剤形状で、かつ同一の包装中に集められて提供され得る。
【００３１】
しかし、活性成分の同時投与を容易にするために、２つの活性成分を含む唯一の製剤形状で薬剤、並びに場合により適切な製剤賦形剤を製造することが一般的に好まれる。
【００３２】
当然に、プリン活性及びＡＩＮＳ活性を同時に有する化合物は、２つのタイプの活性を有する化合物をそれだけで構成しているとみなされるべきであり、かつ従って、唯一の活性成分として、本発明により使用され得る。例えば、プリン及びＡＩＮＳは、２つの分子間に化学結合を作って組み合わされ得る。特に、例えばアセチルサリチル酸又はメフェナム酸のようなＡＩＮＳ中に存在する酸基でプリン塩基のアミン基をアミド化することができる。このようにしてプリン活性及びＡＩＮＳ活性を同時に有するアミド化生成物が得られる。
【００３３】
従って、プリン及びＡＩＮＳの組み合わせを、プリン又はプリンの類似体が、場合により少なくとも１つのスペーサアームを介してＡＩＮＳに共有原子価により結合される、単一の生成物に代えることができる。
【００３４】
これらの生成物は、特に式（Ｉ）：
（式中、ＡはＡＩＮＳの分子の残余であり、Ｂは、プリンの残余であり、かつＸはＡ及びＢの間の共有結合か、少なくとも１種のＡ残余を少なくとも１種のＢ残余に結合するスペーサアームを示し、ｍは１から３に至り得る整数であり、ｎは１から３に至り得る整数であり、かつｐはゼロか、数ｍ及びｎの大きいほうに多くとも等しい整数を示す）に対応する生成物である。実際、場合により、単一のスペーサアームに対して１つ又は幾つかのＡ及び／又はＢ残余を付け加えるか、１つのＢ残余に対して１つ又は幾つかのＡ−Ｘ−基を付け加えるか（かつその場合、ｍ＝ｐかつｎ＝１）、１つのＡ残余に対して１つ又は幾つかの−Ｘ−Ｂ基を付け加える（かつその場合、ｎ＝ｐかつｍ＝１）ことができる。ｐ＝ゼロのとき、１つ又は幾つかのＡ残余が１つのＢ残余に結合される（かつｎ＝１）か、１つ又は幾つかのＢ残余が１つのＡ残余に結合される（かつｍ＝１）。
【００３５】
【数１】

【００３６】
式Ｉの生成物は、塩の形、特にナトリウム又はカリウム塩のようなアルカリ金属塩の形で使用され得る；これらの塩は例えば、存在するならば、燐酸基、フェノール基（サリチル酸の場合）等のそれである。式Ｉの生成物がアミン基を含むとき、必要な場合、式Ｉの生成物を付加塩の形で（例えば塩酸塩の形で）同様に使用できる。
【００３７】
スペーサアーム及びＡ及びＢ残余の間の結合は、共有結合である。（ｐ＝ゼロのとき）Ａ及びＢの間に、又は（ｐがゼロと異なるとき）Ｘ及びＢの間に若しくはＡ及びＸの間に結合を作る化学基は、例えばカルボン酸エステル、カルボン酸アミド、チオカルボン酸エステル、又はチオカルボン酸アミド基である。
【００３８】
式Ｉにおいて、Ａは、カルボキシル基を有するＡＩＮＳのアシル残余を特に示すことができ（従ってＡＩＮＳは、Ａ−ＯＨを式とする）、かつＢは、プリン塩基の第１アミンの窒素を介して及び／又はプリン塩基を有するヌクレオシド又はヌクレオチドのヒドロキシル基の酸素を介して（スペーサアームがない場合に）Ａに結合されたか、Ｘに結合されたプリン塩基を有するヌクレオシド又はヌクレオチドの残余を示すことができる；例えば、１つ又は幾つかの基Ａ又はＡ−Ｘ−が、前記ヌクレオシドの第１アルコールの酸素を介して及び／又は前記ヌクレオチドの少なくとも１種の第２アルコールの酸素を介して、Ｂに結合され得る。これらの場合、Ｂが誘導されるプリンは、明らかにＢＨを式とする。
【００３９】
式Ｉにおいて、前記ヌクレオシド又はヌクレオチドは、特にリボヌクレオシド又はリボヌクレオチドである。プリンは、アデノシン、グアノシン及びイノシン、並びに対応する５’−一燐酸、二燐酸、及び三燐酸から選択され得る。
【００４０】
スペーサアームは、特に２官能脂肪族化合物（すなわちＡ及びＢとの共有結合を形成することを各々が可能にする反応性官能基を各端部に有する化合物）の２価残余であり得る。これらの化合物は、例えば、アミノ基及びカルボキシル（又はチオカルボキシル）基を同時に有する化合物、又はアミノ基及びヒドロキシル基を同時に有する化合物であり得る。
【００４１】
式Ｉにおいて、基Ｘ（端部のその官能基は考慮に入れない）は、１つ又は幾つかのヘテロ原子−Ｏ−若しくは−Ｓ−、又は１つ又は幾つかのヘテロ原子基−ＮＨ−若しくは−ＣＯ−ＮＨ−により、場合によって中断される２価脂肪族基を特に示す。
【００４２】
スペーサ作用物質、すなわち式Ｉ（式中、Ａ及びＢは、スペーサアームによって結合される）の生成物をプリン及びＡＩＮＳとの反応の後に与えることが可能な化合物は、例えば、アルカンカルボキシルα−、β−又はγ−アミノ酸、特にグリシン、アラニン、バリン若しくはロイシン、又はペプチド、特にジペプチド若しくはトリペプチドのような天然のα−アミノ酸である。
【００４３】
スペーサ作用物質は同様に、ヒドロキシカルボン酸、例えば乳酸、グリコール酸、アルドン酸（グルコン酸、マンノン酸、ガラクトン酸、リボン（ｒｉｂｏｎｉｑｕｅ）酸、アラビノン酸、キシロン酸、及びエリトロン酸）、並びに対応するラクトン又はジラクトン（例えばラクチド、グリコリド、δ−グルコロナクトン（ｇｌｕｃｏｌｏｎａｃｔｏｎｅ）、δ−バレロナクトン（ｖａｌｅｒｏｎａｃｔｏｎｅ））、又はアルダン酸でも良い。
【００４４】
場合によりスペーサアームに存在し、かつ要素Ａ又はＢとの結合中に含まれない官能基は、ｍ及び／又はｎが１より大きい式Ｉの化合物を得るように他の残余Ａ及び／又はＢを付け加えるために使用され得る。例えばヒドロキシ酸のヒドロキシル基、カルボン２酸アミノ酸の第２カルボキシル基、ジアミノアミノ酸の第２アミノ基、ヒドロキシルアミノ酸のヒドロキシル基等には、それが当てはまる。
【００４５】
式Ｉの化合物を製造するために、従来の有機合成法を使用する。例えば、アミド又はエステルを製造するためには、カルボキシル化合物（ＡＩＮＳ又はスペーサ作用物質）を、ハロゲン化カルボン（又はチオカルボン）酸の形で、又は混成無水物の形で、又は活性化エステル、例えばｐ−ニトロフェニルエステルの形で反応させることができる。ジシクロヘキシルカルボジイミドのようなカップリング剤を用いて酸を活性させることも同様にできる。
【００４６】
式Ｉの化合物が、ヌクレオシド又はヌクレオチドの残余を含むので、例えばＫｏｃｈｅｔｋｏｃ及びＢｕｄｏｖｓｋｉｉの著作物，Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　ｏｆ　Ｎｕｃｌｅｉｃ　Ａｃｉｄｓ，Ｐｌｅｎｕｍ　Ｐｒｅｓｓ，１９７１（２巻）（その内容は、参考に本明細書に加える）に記載された、核酸化学において公知の方法を特に使用してそれらを製造することができる。
【００４７】
当然に、式ＩのＡ、Ｂ又はＸが誘導される化合物が、反応することが可能な幾つかの官能基を含むとき、（反応させたいと思うＡ及び／又はＢの前駆生成物の数に応じた）化学量論的比率で反応体を使用するか、反応することを望まない反応性官能基を一時的に保護するかして、作業すべきである。そのために、前記反応性官能基を一時的に保護する方法を使用する。これらの一時的に保護する方法は、特にペプチド合成に関する研究の際に開発されたものが著名である。例えば、−ＮＨ_２基は、カルボベンゾキシ、フタロイル、ｔ−ブトキシカルボニル、トリフルオロアセチル、トルエンスルホニル基によって保護され得る；カルボキシル基は、ベンジルエステル、テトラヒドロピラニルエステル、又はｔ−ブチルエステルの形で保護され得る；アルコールは、エステル（例えばアセテート）の形で、テトラヒドロピラニルエーテル、ベンジルエーテル若しくはトリチルエーテルの形で、又は（近接グリコールの場合にアセトニドの形を含む）アセタールの形で保護され得る。種々の化学基の保護及び場合によって起こり得る保護取消の反応は、公知であり、かつ例えば著作物Ａｄｖａｎｃｅｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｍｅｔｈｏｄｓ　ａｎｄ　Ｒｅｓｕｌｔｓ，Ｖｏｌ．３，Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ　Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ（１９６３）１５９ページ以下、及び１９１ページ以下、並びにＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎの著作物，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ　Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ（１９９１）に記載されている。これらの著作物の内容は、参考に本明細書に加える。
【００４８】
ヌクレオチド又はヌクレオシドの第１アルコールの燐酸処理又は脱燐酸処理の反応は、天然酵素（例えばホスファターゼ、ホスホキナーゼ）を使用して実施され得る。
【００４９】
式Ｉの生成物の中で、式（Ｉａ）：
（式中、Ａ及びＢは、前述のように定義され、Ａはカルボキシル基を有するＡＩＮＳのアシル残余を特に示し、Ｂとの結合は、例えば、式がＢＨであるプリンのそれぞれアミン又はアルコール基によるアミド又はエステルの形成によってなされる）に対応するものを特に挙げる。
【００５０】
【数２】

【００５１】
式Ｉ又はＩａの生成物の中で、特にサリチル酸、アセチルサリチル酸、ジクロフェナク、イブプロフェン、ナプロキセン又はスリンダクのＡアシル残余により、かつアデノシン又はＡＭＰから誘導されたＢ残余によって形成されたアミド及びエステルを挙げる。
【００５２】
当然に、式Ｉの生成物の中から、そのプリン及びＡＩＮＳ成分に対して相乗強化効果を有するものを選択することは、特に興味深い。かかる生成物は、型どおりの簡単な実験によって選択され得る。
【００５３】
更に、式Ｉ又はＩａの生成物が一般的に、それらが誘導されるＡＩＮＳに対して改善された胃耐性を有することに注目した。
【００５４】
式Ｉの生成物の中で、特にサリチル酸又はアセチルサリチル酸によるＡＭＰのアミド化生成物、及びサリチル酸によるアデノシンのアミド化生成物を挙げる。
【００５５】
本発明により得られる薬剤は、経口、舌下、経鼻、肺内、膣内、直腸内、経皮により、又は海綿体内注射により投与され得る。
【００５６】
このために、薬剤は、経口投与が可能なあらゆる形（特にカプセル、内服用溶液又は乳液、粉末、ゲル、細粒、タブレット又は錠剤の形）で、経鼻（例えば滴又は噴霧の形で投与する溶液）、肺内（エアゾール用加圧フラスコの溶液）、直腸内（坐薬）、皮膚（例えば軟膏又はシール若しくはパッチとも呼ばれる経皮装置）、又は例えば舌下（加圧フラスコの溶液、口腔内崩壊性の錠剤）若しくは膣内（特に婦人科用クリーム又は卵型坐薬）のような経粘液、又は海綿体内（注射可能な懸濁液又は溶液）投与が可能なあらゆる形で提供され得る。
【００５７】
これらの製剤形状は、通常どおりに製造され、かつ適切な従来の賦形剤又はビヒクルを含み得る。
【００５８】
本発明の薬剤は、一時的勃起機能障害に苦しむ男性において、及び慢性的勃起機能障害にかかった患者においても有利な結果を得ることを可能にする。女性においては、改善は、以下の障害の少なくとも１つに関して特に観察され得る：性欲喪失又は減退、オルガスム欠如又はオルガスムを得ることが困難なこと、膣乾燥、性的快感の強さの減退等。
【００５９】
本発明により得られる薬剤は、慢性勃起機能障害の場合は長期間にわたって（例えば、１年に数回、数週間の治療）、一時的及び／又は最近の勃起機能障害の治療では時々の治療で、又は局限的に使用され得る。
【００６０】
このような薬剤は、１回若しくは２回の服用でＡＭＰ５０〜１０００ｍｇ、又は等しい分量の他のプリンの投与を可能し、かつ１回若しくは２回の服用でＡＩＮＳの十分な分量、例えばアスピリン１日５０〜５００ｍｇの分量、又は等しい分量の他のＡＩＮＳの投与を更に可能にする製剤形状で例えば製造され得る。
【００６１】
例として、２〜４週間続けねばならない治療に対し、成人においてＡＭＰ５０〜１０００ｍｇ及びアスピリン１日５０〜５００ｍｇの分量を投与することができる。局限的な使用では、考慮される性的関係の前、約３０分〜２時間に、１回のみの服用でＡＭＰ２００〜１０００ｍｇ及びアスピリン１００〜３００ｍｇを例えば経口又は舌下で投与することができる。
【００６２】
ＡＭＰは、特に等しい量のＡＴＰに代えることができる。
【００６３】
ＡＭＰの代わりに他のプリンを及び／又はアスピリンの代わりに他のＡＩＮＳを用いることを望むのなら、一定分量のＡＭＰを等しい分量の他のプリンに代えて、及び／又は一定分量のアスピリンを等しい分量の他のＡＩＮＳに代えて、前述の分量の範囲を容易に適合させることができる。一定のＡＭＰ分量に等しいプリン分量は、例えば、器官室のウサギの隔離された（予めフェニレフリンで収縮した）海綿体の平滑筋の弛緩を誘導することが可能なプリンの分量であり、この弛緩は、特に、ＨＯＬＭＱＵＩＳＴら、Ｊ．Ｕｒｏｌ．１４４，１４６−１５１（１９９０）；ＢＲＯＤＥＲＩＣＫら、Ｎｅｕｒｏ．Ｕｒｏｌ．Ｕｒｏｄｙｎ　１０，５０７−５１５（１９９１）；ＢＵＳＨら、１４７，１６５０−５５（１９９２）；ＨＳＩ　Ｙａｎｇ　Ｙｕ．Ｉｎｔ　Ｊ．Ｉｍｐｏｔ．Ｒｅｓ．５，１６１−１６７（１９９３）；ＳＡＥＮＺ　ＤＥ　ＴＥＪＡＤＡら、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｒｅａｔ　２９０（１），１−８（１９９９）によって記載された公知の技術を使用するテストにおいて前記一定分量のＡＭＰによって得られるそれと比較し得る。アスピリンの一定分量に等しいＡＩＮＳの分量は、例えば、プリンと組み合わせて、海綿体の平滑筋の弛緩を誘導することが可能な分量であり、その弛緩は、今までに言及した技術の１つを使用するテストにおいて同一のプリンに組み合わされた前記分量のアスピリンによって得られる弛緩と比較し得る。
【００６４】
本発明は、薬剤を、上記に定義したように投与する、男性又は女性の性機能障害の予防又は治療法にも同様に関する。
【００６５】
本発明は、性欲及び／又は性的能力を増大させる及び／又は性的活動を促進する及び／又は性的快感の強さを改善する及び／又は満足のゆく性的関係の遂行を促進するための非治療的方法であって、上記に定義したような性機能障害に苦しんではいないが、上述のことを望む人における方法にも関する。この方法は、考慮される性的関係の前、例えば２時間〜３０分の間にプリン及びＡＩＮＳ（又はプリン活性及びＡＩＮＳ活性を組み合わせた組成物）、特にＡＭＰ及びアスピリンをかかる人に投与することを含む。投与される分量は、上記に示した分量の範囲から選択され得る。
【００６６】
以下の実施例は、本発明を例証する。
【００６７】
実施例：内服用懸濁液の粉末袋
−　ＡＭＰ：　　　　　　　４００ｍｇ
−　アスピリン：　　　　　２５０ｍｇ
−　香りを付けた賦形剤：　５００ｍｇ
を含む粉末袋を作成した。
【００６８】
ＡＭＰを等しい量のＡＴＰに代え、かつアスピリンを等しい分量のメファナム酸、サリチル酸、ジクロフェナク、イブプロフェン、ナプロキセン、スリンダク、又はインドメタシンに代えることができる。
【００６９】
袋の中身を、水中に懸濁させた後に毎日嚥下することを勧める。考慮される性的活動の前３０分〜２時間に追加の袋の中身を更に嚥下することもできる。
【００７０】
薬学的調査：
この調査は、雄及び雌のウサギの海綿体の平滑筋に対してインビトロで行われた。技術は、器官室のそれである。
【００７１】
この調査の目的は、フェニレプリンでの予めの収縮後の海綿体弛緩に対するプリン（ＡＭＰ及びＡＴＰ）の効果の研究及びアスピリンによるこのプリンの効果の場合によって起こり得る変更の研究である。調査は、雄及び雌のウサギにおいてなされた。
【００７２】
この実験テストにおいて、ＡＭＰは、１０^−３Ｍで７０％に達するので、雄のウサギの海綿体の平滑筋の大きな弛緩を誘発した。１０^−３Ｍのアスピリンは、組み合わせにより、９２％の弛緩に達するので、このＡＭＰの効果を強化する。この強化効果は、ＡＭＰへの反応及びアスピリンへの反応を足し合わせることによっては、説明が付かない。なぜなら、後者は、このモデルに関してそれ自体として血管作動性効果を有さないからである。
【００７３】
アスピリンは、雄のウサギにおいて、同一のテストに関し、ＡＴＰの効果を同様に強化するが、ＡＴＰの効果は、ＡＭＰの効果よりも低かった（ＡＴＰ１０^−３Ｍでは３５％の弛緩、アスピリン１０^−３Ｍの存在下で５７％に達する）。
【００７４】
雌のウサギに関して、ＡＭＰ（１０^−３Ｍ）は、２０％の、アスピリンの存在下で３６％に達する弛緩を誘発する。ＡＴＰ（１０^−３Ｍ）は、３１％の、アスピリンの存在下で５０％に達する、少しはより大きな弛緩を引き起こすように見える。
【００７５】
あらゆる場合において、アスピリンは、調査したプリン（ＡＭＰ及びＡＴＰ）の弛緩反応を増加する。この増加は、１．５〜２に至るファクタを有する。
【００７６】
類似する強化効果が、アスピリンをメファナム酸、サリチル酸、及びインドメタシンに代えると観察された。

Claims

プリン活性及びＡＩＮＳ活性を組み合わせ、かつ製剤賦形剤及び／又はビヒクルを更に含む薬剤。
以下の特徴：
−　少なくとも１種のプリン及び少なくとも１種のＡＩＮＳを組み合わせて含むこと；
−　プリンは、アデニン、アデノシン、グアニン、グアノシン、ＡＭＰ、ＡＤＰ、ＡＴＰ、ＧＭＰ、ＧＤＰ及びＧＴＰから選択されること；
−　ＡＩＮＳは、以下の抗炎症薬から選択されること：サリチル酸誘導体、ピラゾール誘導体、アントラニル酸誘導体、プロピオン酸誘導体、フェノチアジン誘導体及びインドール誘導体、並びにブクロキシ酸、ジクロフェナク又はピロキシカムのようなその他の有機酸誘導体；
−　前記薬剤は、同一の包装中に、別々に前記活性成分を含むこと；
−　前記薬剤は、２つの活性成分を含む単一の製剤形状で提供されること；
−　前記薬剤は、カプセル、内服用溶液又は乳液、細粒、ゲル、クリーム、粉末、タブレット、錠剤、軟膏、経皮装置、婦人科用卵型坐薬、坐薬、経鼻若しくは肺内投与用の、場合によっては加圧フラスコの溶液、又は海綿体内の注射可能な溶液又は懸濁液の形で提供されることの少なくとも１つを有する請求項１に記載の薬剤。
前記プリンは、アデノシン、ＡＭＰ、ＡＤＰ及びＡＴＰから選択される請求項１又は２に記載の薬剤。
前記プリンは、ＡＭＰ又はＡＴＰである請求項１から３のいずれかに記載の薬剤。
１回若しくは２回の服用でプリン５０〜１０００ｍｇの分量の投与を可能にする製剤形状の請求項１から４のいずれかに記載の薬剤。
１回若しくは２回の服用でアスピリン５０〜５００ｍｇ、又は他のＡＩＮＳの等しい分量の投与を可能にする製剤形状の請求項１から５のいずれかに記載の薬剤。
男性又は女性の性機能障害を抑えるための薬剤の製造において、プリン活性及びＡＩＮＳ活性の組み合わせた使用。
以下の特徴：
−　組成物は、少なくとも１種のプリン及び少なくとも１種のＡＩＮＳを含むこと；
−　プリンは、アデニン、アデノシン、ＡＭＰ、ＡＤＰ、ＡＴＰ、グアニン、グアノシン、ＧＭＰ、ＧＤＰ及びＧＴＰ又はそれらの誘導体から選択されること；
−　前記プリンは、ＡＭＰ又はＡＴＰであること；
−　プリンは、毎日１回若しくは２回の服用でＡＭＰ５０〜１０００ｍｇの分量に等しい分量で投与されること；
−　ＡＩＮＳは、以下の抗炎症薬から選択されること：サリチル酸誘導体、ピラゾール誘導体、アントラニル酸誘導体、プロピオン酸誘導体、フェノチアジン誘導体及びインドール誘導体；
−　ＡＩＮＳは、毎日１回若しくは２回の服用でアスピリン５０〜５００ｍｇの分量に等しい分量で投与されることの少なくとも１つを有する請求項７に記載の使用。
性機能障害に苦しんでいない人において、性欲を増大させる及び／又は性的活動を促進する及び／又は性的能力を増大させる及び／又は性的活動を促進する及び／又は性的快感の強さを改善する及び／又は満足のゆく性的関係の遂行を促進するための非治療的方法であって、プリン活性及びＡＩＮＳ活性を組み合わせた組成物を前記の人に投与する方法。
以下の特徴：
−　組成物は、少なくとも１種のプリン及び少なくとも１種のＡＩＮＳを含むこと；
−　プリンは、アデニン、アデノシン、ＡＭＰ、ＡＤＰ、ＡＴＰ、グアニン、グアノシン、ＧＭＰ、ＧＤＰ及びＧＴＰ又はそれらの誘導体から選択されること；
−　前記プリンは、ＡＭＰ又はＡＴＰであること；
−　プリンは、毎日１回若しくは２回の服用でＡＭＰ５０〜１０００ｍｇの分量に等しい分量で投与されること；
−　ＡＩＮＳは、以下の抗炎症薬から選択されること：サリチル酸誘導体、ピラゾール誘導体、アントラニル酸誘導体、プロピオン酸誘導体、フェノチアジン誘導体及びインドール誘導体；
−　ＡＩＮＳは、毎日１回若しくは２回の服用でアスピリン５０〜５００ｍｇの分量に等しい分量で投与されることの少なくとも１つを有する請求項９に記載の方法。